CN114907375A - 杂环化合物、其制备方法、药物组合物及应用 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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- C07B2200/07—Optical isomers
Abstract
本发明公开了一种杂环化合物、其制备方法、药物组合物及应用。具体公开了如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐。本发明化合物结构新颖，活性和选择性较好。
Description
技术领域
本发明涉及一种杂环化合物、其制备方法、药物组合物及应用。
背景技术
造血祖细胞激酶1(HPK1，又称MAP4K1)是MAP4K家族的成员之一，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶。主要表达在免疫细胞中，具有调节免疫细胞功能的作用。
在T细胞中，T细胞受体(TCR)信号通路活化导致胞质内的HPK1被招募到细胞膜，与接头蛋白SLP76结合并对其磷酸化，促进SLP76与E3连接酶14-3-3的结合，导致SLP76/LAT信号体的降解，进而对T细胞受体(TCR)通路进行负调节，抑制T细胞活化以及效应T细胞功能。与野生型相比，HPK1敲除(HPK1-/-)和HPK1激酶失活(HPK1 KD)的T细胞呈现出较强的增殖能力和较高的细胞因子表达水平。系统性红斑狼疮患者的CD4+T细胞中HPK1的mRNA和蛋白表达水平也显著降低。
HPK1可通过T细胞依赖的方式控制抗肿瘤免疫机制，在HPK1-/-和HPK1 KD的荷瘤鼠中，T细胞具有较强的肿瘤细胞杀伤能力，而表达免疫抑制分子PGE2的肿瘤细胞在HPK1-/-和HPK1 KD小鼠中较野生型相比生长更慢。对HPK1 KD小鼠的肿瘤微环境进行分析发现，参与抗肿瘤免疫作用的主要免疫细胞生物标志物显著提高，如CD4、CD8、IFNγ、Granzyme B等，包括趋化因子CXCL14等在内的促炎通路的相关基因表达也显著增加，而与Th2和Treg相关基因表达下降。
在25种人类癌症中，HPK1的表达与T细胞耗竭标志物PD-1成显著正相关，并在多种肿瘤中与其他T细胞耗竭标志物TIGIT、CTLA-4、LAG3等正相关。在低级胶质瘤(LGG)和肾透明细胞癌(KIRC)中HPK1表达降低与患者生存期延长相关，而在胰腺癌(PAAD)和扩散性乳腺癌(BRAC)中HPK1扩增与患者不良预后相关。
此外HPK1也是B细胞和树突细胞活化的负调控因子，并对Treg细胞功能维持起重要作用。综上，HPK1具有多方面的抗肿瘤免疫促进作用，是肿瘤免疫治疗和自身免疫疾病的潜在治疗靶点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有HPK1抑制剂结构较为单一的缺陷，提供了一种杂环化合物、其制备方法、药物组合物及其应用，本发明化合物结构新颖，活性和选择性较好。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题：
本发明提供了如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为OH、卤素、CN、被一个或多个R3-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R3-1取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、被一个或多个R3-1取代的C3-C6环烷基或C3-C6环烷基；
各R3-1独立地为氧代、卤素、OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6烯基或NR3-1-1R3 -1-2；R3-1-1和R3-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
R2为-C(＝Z5)-R2-1或R2-2；
Z5为O、S或NH；
R2-1为被一个或多个R2-1-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R2-1-1取代的C2-C6烯基、C2-C6烯基、被一个或多个R2-1-1取代的C2-C6炔基、C2-C6炔基、被一个或多个R2-1-1取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、-OR2-1-2、-NHR2-1-3或-(CH2)m-R2-1-11；
R2-1-2和R2-1-3独立地为被一个或多个R2-1-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R2-1-1取代的C2-C6烯基、C2-C6烯基、被一个或多个R2-1-1取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R2-1-1取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
m为1或2；
R2-1-11为被一个或多个R2-1-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R2-1-1取代的C2-C6烯基、C2-C6烯基、被一个或多个R2-1-1取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R2-1-1取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
R2-2为H、被一个或多个R2-1-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、被一个或多个R2-1-1取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、被一个或多个R2-1-1取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R2-1-1取代的“与5-6元杂芳基、5-10元杂环烷基、C6-C10芳基、或C3-C8环烷基环稠合的5-10元杂芳基”、“与5-6元杂芳基、5-10元杂环烷基、C6-C10芳基、或C3-C8环烷基环稠合的5-10元杂芳基”或
各R2-1-1独立地为NH2、卤素、OH、CN、被一个或多个R2-1-1-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-C(＝O)R2-1-1-2；各R2-1-1-1独立地为卤素或OH；R2-1-1-2为C1-C6烷基；
n为0或1；
Z1为O、S或NR2-1-4；
Z2为CR2-1-5R2-1-6；
Z3为NR2-1-4或CR2-1-7R2-1-8；
Z4为NR2-1-4或CR2-1-9R2-1-10；
各R2-1-4独立地为H或C1-C4烷基；
R2-1-5、R2-1-6、R2-1-7、R2-1-8、R2-1-9和R2-1-10独立地为H、NH2、卤素、OH、CN、C1-C6烷基、被一个或多个R2-1-1-3取代的C1-C6烷基、-C(O)R2-1-5-1或C3-C12环烷基；各R2-1-1-3独立地为卤素或OH；
或者，“R2-1-5和R2-1-6”、“R2-1-7和R2-1-8”或“R2-1-9和R2-1-10”与它们相连的碳原子一起形成羰基、硫羰基、被一个或多个R2-1-5-2取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R2-1-5-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
或者，“R2-1-5和R2-1-7”或“R2-1-7和R2-1-9”与它们相连的碳原子一起形成被一个或多个R2-1-5-2取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R2-1-5-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
各R2-1-5-1为NH2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
各R2-1-5-2独立地为NH2、卤素、OH、CN、被一个或多个R2-1-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、-C(O)R2-1-5-1或C3-C12环烷基；
R3为H、OH、卤素、CN、被一个或多个R3-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R3-1取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R3-1取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、被一个或多个R3-1取代的C1-C6杂烷基、C1-C6杂烷基、被一个或多个R3-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
R4为(a)、(b)或(c)：
(a)被一个或多个R4-1取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基、被一个或多个R4-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元单环杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元单环杂芳基”；
(b)被一个或多个R4-1取代的“与5-6元杂芳基、5-10元杂环烷基、C6-C10芳基、或C3-C8环烷基环稠合的5-10元杂芳基”或“与5-6元杂芳基、5-10元杂环烷基、C6-C10芳基、或C3-C8环烷基环稠合的5-10元杂芳基”；
(c)H、OH、卤素、CN、被一个或多个R4-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R4-1取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、被一个或多个R4-1取代的C2-C6烯基、C2-C6烯基、被一个或多个R4-1取代的C2-C6炔基、C2-C6炔基、被一个或多个R4-1取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R4-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、-O-C3-C12环烷基、被一个或多个R4-1取代的-O-C3-C12环烷基、-C(O)C1-C6烷基、NH2、-C(O)NR4-2R4-3、-SR4-2、-S(O)R4-2、-S(O)2-R4-2、-S(O)2NR4-2R4-3、-NR4-3C(O)NR4-2R4-3或-NR4-3C(O)OR4-2；
R4-2和R4-3独立地为H、C1-C6烷基或-C0-C6亚烷基-R4-2-1；或者，R4-2和R4-3与它们相连的N原子一起形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
R4-2-1为C6-C10芳基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
各R4-1独立地为氧代、卤素、NR4-1-1R4-1-2、OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、被一个或多个R3-1取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基、被一个或多个R3-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R3-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、被一个或多个R3-1取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、-S(O)2NR4-1-1R4-1-2、-C(O)NR4-1-1R4-1-2、-OC(O)NR4-1-1R4-1-2、-C(O)R4-1-3、-OC(O)R4-1-3、-C(O)OR4-1-4、-OR4-1-4、-SR4-1-4、-S(O)R4-1-5、-S(O)2R4-1-5或-S(O)(＝NH)R4-1-5；
R4-1-1和R4-1-2独立地为H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、C6-C10芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”；
R4-1-3为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C12环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、C6-C10芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”；
R4-1-4为H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、C6-C10芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”；
R4-1-5为C1-C6烷基、C3-C12环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、C6-C10芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”；
X为N或CR6；
R6为H、OH、卤素、CN、被一个或多个R3-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R3-1取代的C2-C6烯基、C2-C6烯基、被一个或多个R3-1取代的C2-C6炔基、C2-C6炔基、被一个或多个R3-1取代的C3-C12环烷基或C3-C12环烷基；
R5为H、NH2、卤素、CN、OH、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基。
本发明提供了如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为OH、卤素、CN、被一个或多个R3-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R3-1取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、被一个或多个R3-1取代的C3-C6环烷基或C3-C6环烷基；
各R3-1独立地为氧代、卤素、OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6烯基或NR3-1-1R3 -1-2；R3-1-1和R3-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
R2为-C(＝Z5)-R2-1或R2-2；
Z5为O、S或NH；
R2-1为被一个或多个R2-1-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R2-1-1取代的C2-C6烯基、C2-C6烯基、被一个或多个R2-1-1取代的C2-C6炔基、C2-C6炔基、被一个或多个R2-1-1取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、-OR2-1-2或-NHR2-1-3；
R2-1-2和R2-1-3独立地为被一个或多个R2-1-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R2-1-1取代的C2-C6烯基、C2-C6烯基、被一个或多个R2-1-1取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R2-1-1取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
R2-2为H、被一个或多个R2-1-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、被一个或多个R2-1-1取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、被一个或多个R2-1-1取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R2-1-1取代的“与5-6元杂芳基、5-10元杂环烷基、C6-C10芳基、或C3-C8环烷基环稠合的5-10元杂芳基”、“与5-6元杂芳基、5-10元杂环烷基、C6-C10芳基、或C3-C8环烷基环稠合的5-10元杂芳基”或
各R2-1-1独立地为NH2、卤素、OH、CN、被一个或多个R2-1-1-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-C(＝O)R2-1-1-2；各R2-1-1-1独立地为卤素或OH；R2-1-1-2为C1-C6烷基；
n为0或1；
Z1为O、S或NR2-1-4；
Z2为CR2-1-5R2-1-6；
Z3为NR2-1-4或CR2-1-7R2-1-8；
Z4为NR2-1-4或CR2-1-9R2-1-10；
各R2-1-4独立地为H或C1-C4烷基；
R2-1-5、R2-1-6、R2-1-7、R2-1-8、R2-1-9和R2-1-10独立地为H、NH2、卤素、OH、CN、C1-C6烷基、被一个或多个R2-1-1-3取代的C1-C6烷基、-C(O)R2-1-5-1或C3-C12环烷基；各R2-1-1-3独立地为卤素或OH；
或者，“R2-1-5和R2-1-6”、“R2-1-7和R2-1-8”或“R2-1-9和R2-1-10”与它们相连的碳原子一起形成羰基、硫羰基、被一个或多个R2-1-5-2取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R2-1-5-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
或者，“R2-1-5和R2-1-7”或“R2-1-7和R2-1-9”与它们相连的碳原子一起形成被一个或多个R2-1-5-2取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R2-1-5-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
各R2-1-5-1为NH2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
各R2-1-5-2独立地为NH2、卤素、OH、CN、被一个或多个R2-1-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、-C(O)R2-1-5-1或C3-C12环烷基；
R3为H、OH、卤素、CN、被一个或多个R3-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R3-1取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R3-1取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、被一个或多个R3-1取代的C1-C6杂烷基、C1-C6杂烷基、被一个或多个R3-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
R4为(a)、(b)或(c)：
(a)被一个或多个R4-1取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基、被一个或多个R4-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元单环杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元单环杂芳基”；
(b)被一个或多个R4-1取代的“与5-6元杂芳基、5-10元杂环烷基、C6-C10芳基、或C3-C8环烷基环稠合的5-10元杂芳基”或“与5-6元杂芳基、5-10元杂环烷基、C6-C10芳基、或C3-C8环烷基环稠合的5-10元杂芳基”；
(c)H、OH、卤素、CN、被一个或多个R4-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R4-1取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、被一个或多个R4-1取代的C2-C6烯基、C2-C6烯基、被一个或多个R4-1取代的C2-C6炔基、C2-C6炔基、被一个或多个R4-1取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R4-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、-O-C3-C12环烷基、被一个或多个R4-1取代的-O-C3-C12环烷基、-C(O)C1-C6烷基、NH2、-C(O)NR4-2R4-3、-SR4-2、-S(O)R4-2、-S(O)2-R4-2、-S(O)2NR4-2R4-3、-NR4-3C(O)NR4-2R4-3或-NR4-3C(O)OR4-2；
R4-2和R4-3独立地为H、C1-C6烷基或-C0-C6亚烷基-R4-2-1；或者，R4-2和R4-3与它们相连的N原子一起形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
R4-2-1为C6-C10芳基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
各R4-1独立地为氧代、卤素、NR4-1-1R4-1-2、OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、被一个或多个R3-1取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基、被一个或多个R3-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R3-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、被一个或多个R3-1取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、-S(O)2NR4-1-1R4-1-2、-C(O)NR4-1-1R4-1-2、-OC(O)NR4-1-1R4-1-2、-C(O)R4-1-3、-OC(O)R4-1-3、-C(O)OR4-1-4、-OR4-1-4、-SR4-1-4、-S(O)R4-1-5、-S(O)2R4-1-5或-S(O)(＝NH)R4-1-5；
R4-1-1和R4-1-2独立地为H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、C6-C10芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”；
R4-1-3为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C12环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、C6-C10芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”；
R4-1-4为H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、C6-C10芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”；
R4-1-5为C1-C6烷基、C3-C12环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、C6-C10芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”；
X为N或CR6；
R6为H、OH、卤素、CN、被一个或多个R3-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R3-1取代的C2-C6烯基、C2-C6烯基、被一个或多个R3-1取代的C2-C6炔基、C2-C6炔基、被一个或多个R3-1取代的C3-C12环烷基或C3-C12环烷基；
R5为H、NH2、卤素、CN、OH、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义，未提及的基团同本发明任一方案所述，R2-1为-(CH2)m-R2 -1-11；m为1或2；
R2-1-11为被一个或多个R2-1-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R2-1-1取代的C2-C6烯基、C2-C6烯基、被一个或多个R2-1-1取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R2-1-1取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”。
本发明还提供了如式II所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
Y为N或CR1-1；
R1-1为H、OH、卤素、CN、被一个或多个R3-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R3-1取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、被一个或多个R3-1取代的C3-C6环烷基或C3-C6环烷基；
各R3-1独立地为氧代、卤素、OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6烯基或NR3-1-1R3 -1-2；R3-1-1和R3-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
n为0或1；
Z1为O、S或NR2-1-4；
Z2为CR2-1-5R2-1-6；
Z3为NR2-1-4或CR2-1-7R2-1-8；
Z4为NR2-1-4或CR2-1-9R2-1-10；
各R2-1-4独立地为H或C1-C4烷基；
R2-1-5、R2-1-6、R2-1-7、R2-1-8、R2-1-9和R2-1-10独立地为H、NH2、卤素、OH、CN、C1-C6烷基、被一个或多个R2-1-1-3取代的C1-C6烷基、-C(O)R2-1-5-1或C3-C12环烷基；各R2-1-1-3独立地为卤素或OH；
或者，“R2-1-5和R2-1-6”、“R2-1-7和R2-1-8”或“R2-1-9和R2-1-10”与它们相连的碳原子一起形成羰基、硫羰基、被一个或多个R2-1-5-2取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R2-1-5-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
或者，“R2-1-5和R2-1-7”或“R2-1-7和R2-1-9”与它们相连的碳原子一起形成被一个或多个R2-1-5-2取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R2-1-5-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
各R2-1-5-1为NH2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
各R2-1-5-2独立地为NH2、卤素、OH、CN、被一个或多个R2-1-1-3取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、-C(O)R2-1-5-1或C3-C12环烷基；
R3为H、OH、卤素、CN、被一个或多个R3-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R3-1取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R3-1取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、被一个或多个R3-1取代的C1-C6杂烷基、C1-C6杂烷基、被一个或多个R3-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
R4为(a)、(b)或(c)：
(a)被一个或多个R4-1取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基、被一个或多个R4-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元单环杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元单环杂芳基”；
(b)被一个或多个R4-1取代的“与5-6元杂芳基、5-10元杂环烷基、C6-C10芳基、或C3-C8环烷基环稠合的5-10元杂芳基”或“与5-6元杂芳基、5-10元杂环烷基、C6-C10芳基、或C3-C8环烷基环稠合的5-10元杂芳基”；
(c)H、OH、卤素、CN、被一个或多个R4-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R4-1取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、被一个或多个R4-1取代的C2-C6烯基、C2-C6烯基、被一个或多个R4-1取代的C2-C6炔基、C2-C6炔基、被一个或多个R4-1取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R4-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、-O-C3-C12环烷基、被一个或多个R4-1取代的-O-C3-C12环烷基、-C(O)C1-C6烷基、NH2、-C(O)NR4-2R4-3、-SR4-2、-S(O)R4-2、-S(O)2R4-2、-S(O)2NR4-2R4-3、-NR4-3C(O)NR4-2R4-3或-NR4-3C(O)OR4-2；
R4-2和R4-3独立地为H、C1-C6烷基或-C0-C6亚烷基-R4-2-1；或者，R4-2和R4-3与它们相连的N原子一起形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
R4-2-1为C6-C10芳基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
各R4-1独立地为氧代、卤素、NR4-1-1R4-1-2、OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、被一个或多个R3-1取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基、被一个或多个R3-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R3-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、被一个或多个R3-1取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、-S(O)2NR4-1-1R4-1-2、-C(O)NR4-1-1R4-1-2、-OC(O)NR4-1-1R4-1-2、-C(O)R4-1-3、-OC(O)R4-1-3、-C(O)OR4-1-4、-OR4-1-4、-SR4-1-4、-S(O)R4-1-5、-S(O)2R4-1-5或-S(O)(＝NH)R4-1-5；
R4-1-1和R4-1-2独立地为H、C1-C4烷基、C3-C12环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、C6-C10芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”；
R4-1-3为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C12环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、C6-C10芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”；
R4-1-4为H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、C6-C10芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”；
R4-1-5为C1-C6烷基、C3-C12环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、C6-C10芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”；
X为N或CR6；
R6为H、OH、卤素、CN、被一个或多个R3-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R3-1取代的C2-C6烯基、C2-C6烯基、被一个或多个R3-1取代的C2-C6炔基、C2-C6炔基、被一个或多个R3-1取代的C3-C12环烷基或C3-C12环烷基；
R5为H、NH2、卤素、CN、OH、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式I或II所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义，未提及的基团同本发明任一方案所述(简称“在本发明某一方案中”)，
Y为CR1-1。
在本发明某一方案中，R1-1为H。
在本发明某一方案中，R1为卤素、C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
在本发明某一方案中，Z5为O。
在本发明某一方案中，R2-1为-OR2-1-2、-NHR2-1-3或-(CH2)m-R2-1-11。
在本发明某一方案中，R2-1为-OR2-1-2或-NHR2-1-3。
在本发明某一方案中，R2-1-2为被一个或多个R2-1-1取代的C3-C12环烷基、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”。
在本发明某一方案中，R2-1-3为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”。
在本发明某一方案中，m为1。
在本发明某一方案中，R2-1-11为被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”。
在本发明某一方案中，R2-2为H、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或
在本发明某一方案中，各R2-1-1独立地为NH2、CN、C1-C6烷基或被一个或多个R2-1-1-1取代的C1-C6烷基。
在本发明某一方案中，Z2为CR2-1-5R2-1-6。
在本发明某一方案中，Z3为CR2-1-7R2-1-8。
在本发明某一方案中，Z4为CR2-1-9R2-1-10。
在本发明某一方案中，R2-1-5、R2-1-6、R2-1-7、R2-1-8、R2-1-9和R2-1-10独立地为H、卤素、OH、CN、C1-C6烷基、被一个或多个R2-1-1-3取代的C1-C6烷基、-C(O)R2-1-5-1或C3-C12环烷基；
或者，“R2-1-5和R2-1-6”、“R2-1-7和R2-1-8”或“R2-1-9和R2-1-10”与它们相连的碳原子一起形成羰基、被一个或多个R2-1-5-2取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R2-1-5-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
或者，“R2-1-5和R2-1-7”与它们相连的碳原子一起形成C3-C12环烷基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”。
在本发明某一方案中，各R2-1-5-1为NH2。
在本发明某一方案中，各R2-1-5-2独立地为被一个或多个R2-1-1-3取代的C1-C6烷基或C1-C6烷基。
在本发明某一方案中，R3为H。
在本发明某一方案中，R4为被一个或多个R4-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元单环杂芳基”或被一个或多个R4-1取代的“与5-10元杂环烷基环稠合的5-10元杂芳基”。
在本发明某一方案中，各R4-1独立地为NR4-1-1R4-1-2或C1-C6烷基。
在本发明某一方案中，R4-1-1和R4-1-2独立地为H。
在本发明某一方案中，X为CR6。
在本发明某一方案中，R5为NH2。
在本发明某一方案中，R6为卤素。
在本发明某一方案中，当R1为卤素时，所述卤素为F或Cl，优选为F。
在本发明某一方案中，当R1为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当R1为C3-C6环烷基时，所述C3-C6环烷基为C3-C4环烷基，例如环丙基。
在本发明某一方案中，当R2-1-2为被一个或多个R2-1-1取代的C3-C12环烷基时，所述C3-C12环烷基为环丁烷或金刚烷。
在本发明某一方案中，当R2-1-2为被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为四氢呋喃基(例如
)、四氢吡喃基(例如
)、吗啉基(例如
)、
在本发明某一方案中，当R2-1-3为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-6元杂环烷基”，例如吗啉基(例如
)。
在本发明某一方案中，当R2-1-11为被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为吗啉基(例如
)或
在本发明某一方案中，当R2-2为被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”时，所述被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-6杂芳基”，例如吡唑基(例如
)。
在本发明某一方案中，当各R2-1-1独立地为被一个或多个R2-1-1-1取代的C1-C6烷基或C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，例如甲基、乙基或异丙基。
在本发明某一方案中，当各R2-1-1-1独立地为卤素时，所述卤素为F。
在本发明某一方案中，当R2-1-5、R2-1-6、R2-1-7、R2-1-8、R2-1-9和R2-1-10独立地为卤素时，所述卤素为F。
在本发明某一方案中，当R2-1-5、R2-1-6、R2-1-7、R2-1-8、R2-1-9和R2-1-10独立地为被一个或多个R2-1-1-3取代的C1-C6烷基或C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，例如甲基、乙基或异丙基。
在本发明某一方案中，当R2-1-5、R2-1-6、R2-1-7、R2-1-8、R2-1-9和R2-1-10独立地为C3-C12环烷基时，所述C3-C12环烷基为金刚烷。
在本发明某一方案中，“R2-1-5和R2-1-6”、“R2-1-7和R2-1-8”或“R2-1-9和R2-1-10”与它们相连的碳原子一起形成被一个或多个R2-1-5-2取代的C3-C12环烷基或C3-C12环烷基时，所述C3-C12环烷基为C3-C6环烷基，例如环丙基、环丁基或环戊基。
在本发明某一方案中，“R2-1-5和R2-1-6”、“R2-1-7和R2-1-8”或“R2-1-9和R2-1-10”与它们相连的碳原子一起形成被一个或多个R2-1-5-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-6元杂环烷基”，例如恶丁啶、四氢呋喃基或四氢吡喃基。
在本发明某一方案中，“R2-1-5和R2-1-7”或“R2-1-7和R2-1-9”与它们相连的碳原子一起形成C3-C12环烷基时，所述C3-C12环烷基为C3-C6环烷基，例如环戊基。
在本发明某一方案中，“R2-1-5和R2-1-7”或“R2-1-7和R2-1-9”与它们相连的碳原子一起形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-6元杂环烷基”，例如四氢呋喃基或四氢吡喃基。
在本发明某一方案中，各R2-1-5-2独立地为被一个或多个R2-1-1-3取代的C1-C6烷基或C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当R4为被一个或多个R4-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元单环杂芳基”时，所述被一个或多个R4-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元单环杂芳基”为被一个或多个R4 -1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-6元单环杂芳基”，例如吡啶基(例如
)。
在本发明某一方案中，当R4为被一个或多个R4-1取代的“与5-10元杂环烷基环稠合的5-10元杂芳基”时，所述“与5-10元杂环烷基环稠合的5-10元杂芳基”为
在本发明某一方案中，Y为CH。
在本发明某一方案中，R1为F、Cl、甲基或环丙基。
在本发明某一方案中，R2-1-5、R2-1-6、R2-1-7、R2-1-8、R2-1-9和R2-1-10独立地为H、卤素、被一个或多个R2-1-1-3取代的C1-C6烷基；或者，“R2-1-5和R2-1-6”、“R2-1-7和R2-1-8”或“R2-1-9和R2 -1-10”与它们相连的碳原子一起形成羰基。
在本发明某一方案中，各R2-1-1-3独立地为OH。
在本发明某一方案中，Z1为O或S。
在本发明某一方案中，所述如式I所示的杂环化合物中，R2为H、
在本发明某一方案中，所述如式II所示的杂环化合物中，
为
在本发明某一方案中，R4为被一个或多个R4-1取代的“与5-10元杂环烷基环稠合的5-10元杂芳基”。
在本发明某一方案中，R4为
在本发明某一方案中，X为CF。
在本发明某一方案中，所述I所示的杂环化合物为
R4为
其中，R1和R2的定义如前任一项所述。
在本发明某一方案中，所述II所示的杂环化合物为
R4为
其中，n、Z1、Z2、Z3和Z4的定义如前任一项所述。
在本发明某一方案中，所述的如式I所示的杂环化合物选自如下任一化合物：
在本发明某一方案中，所述的如式II所示的杂环化合物选自如下任一化合物：
本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述的如式I或II所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐，以及药用辅料。
本发明还提供了上述的如式I或II所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐、或上述药物组合物在制备药物中的应用。较佳地，所述的药物用于预防和/或治疗由HPK1介导的相关疾病。所述由HPK1介导的相关疾病包括但不限于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鳞状上皮细胞癌、头颈癌、口腔癌、咽癌、甲状腺癌、食管癌、胃癌、胃肠道间质瘤、肝癌、结肠癌、直肠癌、大肠绒毛腺瘤、乳腺癌、乳腺导管癌、卵巢癌、腹膜癌、子宫内膜癌、宫体癌、宫颈癌、肾癌、肾盂癌、前列腺癌、膀胱癌、神经纤维瘤病、骨癌、脑癌、睾丸癌、神经胶质瘤、皮肤癌、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、骨髓增生异常综合症。
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本发明描述基团的结构式中所使用的
是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
本文中，所使用的术语前面和/或后面可以加单破折号“-”，或双破折号“＝”，表明被命名取代基与母体部分之间键的键序；单破折号表示单键，双破折号表示双键。在没有单破折号或双破折号时，可以认为在取代基及其母体部分之间形成单键；此外，取代基是被“从左到右”阅读，除非另有指示。
术语“多个”是指2个、3个、4个或5个，优选为2个或3个。
一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“化合物”和“药学上可接受的盐”如存在互变异构体，则可以以单一的互变异构体或它们的混合物的形式存在，较佳地以较稳定的互变异构体为主的形式存在。
术语“化合物”和“药学上可接受的盐”中的原子可以以其天然丰度或非天然丰度的形式存在。以氢原子为例，其天然丰度的形式是指其中约99.985％为氕、约0.015％为氘；其非天然丰度的形式是指其中约95％为氘。也即，术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的一个或多个原子可为以非天然丰度的形式存在的原子。
术语“卤素”选自于F，Cl，Br或I，尤其指F或Cl。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其类似烷基。
术语“烷氧基”是指基团-O-RX，其中，RX为如上文所定义的烷基。
术语“环烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成的单环或者多环取代基，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接；当为多环时，可为并环连接或螺环连接(即，碳原子上的两个偕氢被亚烷基取代)的桥环体系或螺环体系。环烷基取代基可以经任何适宜的碳原子连接在中心分子上。在一些实施例中，具有3-8个碳原子的环可以表示为C3-C8环烷基。在一些实施例中，C3～C6的环烷基包括环丙基(C3)、环丁基(C4)、环戊基(C5)、双环[1.1.1]戊烷(C5)及环己基(C6)。
术语“杂环烷基”意指由1-4个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至12元的单环或者多环环状基团；当为多环时，可为并环连接或螺环连接的桥环体系或螺环体系。示例性3-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环丙基、环氧乙烷基以及硫杂环丙烷基，或者其立体异构体；示例性4-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环丁烷基，环氧丙烷基，硫杂环丁烷基，或者其同分异构体和立体异构体；示例性5-元杂环基基团包括但不限于，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，二氧戊环基，氧杂硫呋喃基，二硫呋喃基，或者其同分异构体和立体异构体。示例性6-元杂环基基团包括但不限于，哌啶基，四氢吡喃基，硫化环戊烷基，吗啉基，硫代吗啉基，二噻烷基，二噁烷基，哌嗪基，三嗪烷基，或者其同分异构体和立体异构体；示例性7-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环庚烷基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，以及二氮杂环庚基，或者其同分异构体和立体异构体。
术语“芳基”是指是指具有6-10个环原子且具有零个杂原子芳族单环的或多环，当为双环时，至少有一个环具有芳香性，例如苯基、萘基、
术语“杂芳基”是指含有杂原子的芳香基团，优选含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的芳族5-6元单环或9-10元双环，当为双环时，至少有一个环具有芳香性，例如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异唑基、噁唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、喹啉基、异喹啉基等。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009Sixth Edition)。
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种活性较佳的结构新颖的HPK1抑制剂。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1化合物I-1、I-1-A和I-1-B的合成
在100mL的玻璃瓶中，氮气条件下，将化合物1(2.1g,3.99mmol,1.00equiv)，选择性氟试剂(2.1g,5.98mmol,1.5equiv)溶在氯仿/水(20mL/20mL)中，反应混合物在室温下搅拌36小时。反应混合物用二氯甲烷(2x100 mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干有机相过柱子得到黄色固体化合物2(640mg)。MS(ESI):[M+H]+＝544。
在20mL的玻璃瓶中，固体光气(218.37mg,0.736mmol,1.00equiv)溶在二氯甲烷(2mL)中，在0℃氮气下，将上述溶液滴加到N,N-二异丙基乙胺(380.43mg,2.943mmol,4.00equiv)，化合物2(400mg,0.736mmol,1.00equiv)，反式醇(600mg crude)的二氯甲烷(10mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌30分钟，浓缩反应液，过柱子纯化得到黄色固体化合物3(300mg)。MS(ESI):[M+H]+＝672。
在20mL的封管中，氮气条件下，三氟乙酸(3mL)滴加到化合物3(300mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌60分钟，浓缩反应液，通过高压制备(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30×150mm 5um；流动相A:Water(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3·H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:15 B to 35 B in 8min,35 B to B inmin,B to B in min,B to B in min,B to B in min；254；220nm；RT1:7.35)得到白色固体化合物I-1(70mg)。MS(ESI):[M+H]+＝472。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm)9.05(s,1H),7.28(s,1H),7.03(d,J＝6.4Hz,1H),4.84–4.82(m,1H),4.30(t,J＝4.4Hz,2H),3.99–3.93(m,2H),3.80–3.76(m,1H),3.40–3.35(m,3H),2.37–2.32(m,1H),1.91(s,3H),1.02(d,J＝7.2Hz,3H)。
19F NMR(376MHz,CD3OD):δ-140.48,-141.85.
化合物I-1(60mg)通过手性分离(PREP_CHIRAL_HPLC(Column:CHIRAL ARTCellulose-SB,2*25cm,5um；流动相A:MTBE(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC,流动相B:EtOH--HPLC；流速:20mL/min；梯度:10 B to 10 B in 19min；220/254nm；RT1:10.372；RT2:13.198)得到化合物I-1-A(14.1mg)和I-1-B(12.8mg)。
I-1-A:保留时间为10.372min，MS(ESI):[M+H]+＝472。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm)9.05(s,1H),7.27(s,1H),7.02(d,J＝6.0Hz,1H),4.84–4.82(m,1H),4.30(t,J＝4.4Hz,2H),3.98–3.93(m,2H),3.79–3.76(m,1H),3.39–3.34(m,3H),2.38–2.33(m,1H),1.91(s,3H),1.03(d,J＝7.2Hz,3H)。
19F NMR(376MHz,CD3OD):δ-140.45,-141.81.
I-1-B:保留时间为13.198min，MS(ESI):[M+H]+＝472。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm)9.05(s,1H),7.27(s,1H),7.02(d,J＝6.0Hz,1H),4.84–4.82(m,1H),4.30(t,J＝4.4Hz,2H),3.98–3.93(m,2H),3.79–3.76(m,1H),3.40–3.35(m,3H),2.37–2.32(m,1H),1.91(s,3H),1.02(d,J＝7.2Hz,3H)。
19F NMR(376MHz,CD3OD):δ-140.46,-141.83.
实施例2化合物I-2的合成
在50mL的封管中，将化合物1(300mg，0.53mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，室温下加入N,N-二异丙基乙胺(157mg，1.2mmol)和反式醇混合物(415mg，4.0mmol)，置换氮气，然后用适量二氯甲烷将固体光气(84mg,0.28mmol)溶解，在0℃下逐滴加入，滴加结束后恢复至室温搅拌0.5h。反应完毕后用薄层色谱法纯化，得到黄色固体化合物2(200mg)。MS(ESI):m/z,[M+H]+＝689。
将化合物2(80mg,0.11mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，于室温加入三氟乙酸(2mL),反应体系于室温搅拌1h。反应完毕后浓缩，粗品经高压制备液相纯化(Column:XBridgePrep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:Water(0.05％TFA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:18％B to 25％B in 8min,25％B；波长:254nm)，得到橘黄色固状化合物I-2(6mg)。MS(ESI):m/z,[M+H]+＝488。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),9.43(s,1H),7.41(s,1H),7.06(d,J＝6.5Hz,1H),4.81(d,J＝4.0Hz,1H),4.34(s,3H),3.94(q,J＝7.6,7.0Hz,6H),3.72(d,J＝10.7Hz,2H),3.31(s,1H),1.95(s,3H),1.18(d，J＝7.2Hz，3H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-138.65。
实施例3化合物I-3、I-3-A和I-3-B的合成
在100毫升的单口瓶中，氮气环境下，N-溴代丁二酰亚胺(600mg,3.2mmol)加入到化合物1(1.4g,2.66mmol,1.0equiv)的四氢呋喃(20mL)溶液中,反应混合物在室温下搅拌3小时。反应结束后，用100毫升水淬灭，经乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩得到的粗品经柱层析纯化得到棕色固体化合物2(1.5g,产率47.8％)。m/z(ES+),[M+H]+＝606。
在40毫升的封管中，化合物2(1.4g,2.32mmol,1.0equiv),甲基硼酸(1g,16.66mmol)，醋酸钯(54mg,0.23mmol),RuPhos(214mg,0.46mmol)和碳酸铯(2.268g,6.96mmol)溶在甲苯/水(20/2mL)溶液中。置换氮气环境，反应混合物在95℃下搅拌6小时。反应结束后浓缩反应液，得到的粗品经柱层析纯化得到化合物3(800mg)。m/z(ES+),[M+H]+＝540.
在40mL的封管中，固体光气(304.1mg,1.03mmol,0.7equiv)溶在二氯甲烷(1mL)中，于0℃氮气环境下滴加到化合物3(790mg,1.464mmol,1.0equiv),反式醇(1.5g,14.64mmol,10.0equiv)和N,N-二异丙基乙胺(567.6mg,4.392mmol,3.0equiv)的二氯甲烷(10mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌30分钟，反应结束后，反应体系浓缩，粗品经柱层析纯化得到黄色固体化合物4和I-3的混合物(580mg,产率59.33％)。m/z(ES+),[M+H]+＝668。
在40毫升的封管中，三氟乙酸(5mL)滴加到化合物4/I-3混合物(580mg,0.87mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，室温下搅拌2个小时。反应结束后，旋干溶剂，粗品经高压制备液相纯化(Column:XBridge Prep C18 OBD Column,19×150mm 5um；流动相A:undefined,流动相B:undefined；流速:20mL/min；梯度:15 B to 40 B in 7min,40 B to B in min,B toB in min,B to B in min,B to B in min；254nm；)得到白色固体化合物(+/-)5 425mg.(ES+),[M+H]+＝468。
250mg化合物I-3经手性柱层析纯化(Column:CHIRAL ART Cellulose-SB,5*25cm,5um；流动相A:Hex(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC,流动相B:EtOH--HPLC；流速:20mL/min；梯度:20 B to 20 B in 23min；254/220nm；RT1(min):18.119；RT2(min):20.955)得到异构体I-3-A和异构体I-3-B:
异构体I-3-A：
保留时间为18.119min，
(ES+),[M+H]+＝468.1H NMR(CD3OD-d4,400MHz):δ(ppm)1.13(d,J＝7.2Hz,3H),2.05(s,3H),2.43-2.48(m，1H)，2.52(s，3H)，3.44–3.48(m，1H)，3.53-3.55(m，2H)3.90(dd，J＝10.5，1.9Hz，1H)，4.02–4.09(m,2H),4.48(t,J＝4.4Hz,2H),4.92-4.93(m,1H),7.18(d,J＝6.0Hz,1H),7.45(s,1H),9.32(s,1H).
19F NMR(376MHz,CD3OD-d4):δ-141.56。
异构体I-3-B：
保留时间为20.955min，
(ES+),[M+H]+＝468.1H NMR(CD3OD-d4,400MHz):δ(ppm)1.13(d,J＝7.2Hz,3H),2.05(s,3H),2.43-2.48(m,1H),2.52(s,3H),3.44–3.48(m,1H),3.53-3.55(m,2H),3.90(dd,J＝10.5,1.9Hz,1H),4.02–4.09(m,2H),4.48(t,J＝4.4Hz,2H),4.92-4.93(m,1H),7.18(d,J＝6.0Hz,1H),7.45(s,1H),9.32(s,1H).
19F NMR(376MHz,CD3OD-d4):δ-141.56。
实施例4化合物I-4的合成
在50mL的反应瓶中，将化合物1(500mg，0.82mmol)，硼酸(142mg，1.65mmol)，磷酸钾(526mg，2.47mmol)，醋酸钯(37mg,0.16mmol)以及Ruphos(154mg，0.33mmol)溶于甲苯(5mL)与水(1mL)的混合溶剂中，置换氮气，反应体系于95℃搅拌5小时。反应完毕后将反应体系冷却至室温并浓缩，粗品经柱层析纯化得到褐色固体化合物2(230mg,97％)。MS(ESI):m/z,[M+H]+＝566.
在50mL的反应瓶中，将化合物2(230mg，0.4mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，于室温加入N,N-二异丙基乙胺(157mg，1.2mmol)和反式醇混合物(415mg，4.0mmol)，置换氮气，用适量二氯甲烷将固体光气(84mg,0.28mmol)溶解，并于0℃下逐滴加入至反应混合物中，加入完毕后恢复至室温搅拌0.5h。反应完毕后经薄层色谱法纯化，得到黄色固体化合物3(220mg,产率80％)。MS(ESI):m/z,[M+H]+＝694。
将化合物3(80mg,0.09mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，于室温下加入三氟乙酸(2mL)并搅拌1h。反应完毕后浓缩反应体系，粗品经高压制备液相纯化(Column:XBridge PrepOBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:Water(0.1％FA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:15％B to 50％B in 8min,50％B；波长:254nm)，得到橘黄色固体化合物(+/-)I-4(16.9mg)。MS(ESI):m/z,[M+H]+＝494。1H (300MHz,DMSO-d6):δ9.31(s,1H),7.40(s,1H),7.38(s,1H),4.82(d,J＝2.1Hz,1H),4.81-4.82(m,2H),3.94-3.99(m，2H)，3.74-3.76(m，1H)，3.33-3.40(m，3H)，2.32-2.39(m，2H)，1.97(s，3H)，1.93-1.96(m，1H)，1.03-1.06(m,4H),0.46-0.48(m,2H).
19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-140.49。
实施例5化合物I-5的合成
在10mL的封管中，三乙胺(77.14mg,0.762mmol,3.50equiv)和EDCI加到化合物1(140.00mg,0.218mmol,1.00equiv)的乙腈(4.00mL)溶液中，反应混合物在40℃下搅拌过夜，旋干过柱子得到棕色固体化合物2(60mg)。MS(ESI):[M+H]+＝609.
在8mL封管中，将化合物2(160mg)溶于二氯甲烷(4mL)中，吹入氮气，室温搅拌下加入三氟乙酸(1.2mL)搅拌反应两个小时。反应完毕后，旋干反应液，用通过高压液相制备纯化(Column:X Bridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:Water(10MMOL/LNH4HCO3+0.1％NH3·H2O),流动相B:MeOH--HPLC；流速:60mL/min；梯度:23％B to 43％B in8min,43％B；波长:254；220nm；RT1(min):8.48)得到淡黄色固体化合物I-5(33.3mg)。MS(ESI):[M+H]+＝409.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.29(s,1H),7.37(s,1H),7.15(d,J＝6.0Hz,1H),4.41–4.39(m,2H),4.06(t,J＝8.4Hz,2H),3.71–3.54(m,2H),3.49–3.47(m,2H),2.55(s,3H),2.00(s,3H)。
19F NMR(376MHz,CD3OD):δ-141.49.
实施例6化合物I-6的合成
将化合物1(110mg,0.202mmol,1.0equiv)，化合物SM1(147.44mg,0.606mmol,3.0equiv)和DIPEA(104.43mg,0.808mmol,4.0equiv)溶于二氯甲烷(5mL)，在反应液于冰浴中加入固体光气(89.99mg,0.303mmol,1.5equiv)，然后于氮气保护下常温搅拌4小时，反应液通过高压制备纯化，冷冻干燥，得到化合物黄色固体状化合物2(191mg)。MS(ESI):[M+H]+＝813。
将化合物2(196mg,0.233mmol,1.0equiv)溶于二氯甲烷(2mL)，在反应液中加入三氟乙酸(2mL)于氮气保护下常温搅拌两个小时，反应液通过高压制备纯化，冷冻干燥，得到化合物黄色固体化合物I-6(12.8mg)。MS(ESI):[M+H]+＝513；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.05(s,1H),7.26(s,1H),7.00(d,J＝6.0Hz,1H),5.29–5.25(m,1H),4.29(t,J＝4.4Hz,2H),4.03–3.88(m,2H),3.38–3.28(m,3H),3.25–3.13(m,2H),2.96–2.92(m,1H),2.36–2.31(m,1H),2.19–2.10(m,1H),2.02–1.85(m,5H)。
19F NMR(376MHz,CD3OD):δ-140.20,-141.61.
实施例7化合物I-7的合成
在40mL的封管中，固体光气(82mg,0.416mmol,1.50equiv)溶在二氯甲烷(1ml)中，将上述溶液滴加至化合物1(150mg,0.277mmol,1.00equiv)，SM1(202mg,0.831mmol,3.00equiv)和DIEA(143mg,1.108mmol,4.00equiv)的二氯甲烷(2mL)溶液中。室温下搅拌3小时，旋干浓缩，通过制备薄层色谱法分离得到黄色固体化合物2(80mg)。MS(ESI):[M+H]+＝813。
将化合物1(70.00mg,0.086mmol,1.00equiv)溶于二氯甲烷(3mL)，在反应液中加入三氟乙酸(1mL)，于氮气保护下常温搅拌两个小时，旋干反应液，通过高压制备纯化(Column:CHIRALPAK IC,2*25cm,5μm；流动相A:Hex(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC,流动相B:EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流速:20mL/min；梯度:80％B to 80％B in 15min；波长:220/254nm；RT1(min):5.54；RT2(min):11.69)得到白色固体化合物I-7(15.0mg)。MS(ESI):[M+H]+＝513；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.08(s,1H),7.28(s,1H),7.05–7.03(m,1H),5.05–4.94(m,1H),4.30(t,J＝4.4Hz,2H),4.09(t,J＝10.8Hz,2H),3.81(d,J＝10.8Hz,2H),3.39(t,J＝4.4Hz,2H),3.28–3.20(m,2H),3.04–2.98(m,2H),1.91(s,3H),1.85–1.74(m,2H)。
19F NMR(376MHz,CD3OD):δ-140.33,-141.59.
实施例8化合物I-8的合成
将化合物1(10g,40.118mmol,1.00equiv)溶于THF(200mL)中，置换氮气，反应体系于-78℃,将LIHMDS(60.42mL,361.062mmol,9equiv)缓缓加入体系中。在0℃下搅拌15分钟后，将体系降温至-78℃，然后将SM1(10.49g,60.177mmol,1.5equiv)缓缓(滴加5分钟)滴加到反应体系中，在室温下搅拌两个小时。反应结束后用水(400mL)淬灭反应体系。用乙酸乙酯(2x200mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(2x200mL)洗，之后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液得到粗品，粗品经硅胶正相色谱柱(PE/EA＝4:1)得到黄色油状化合物2(6g,产率35.31％)。m/z(ES+)[M+H]+＝424。
将化合物2(5.5g，12.985mmol，1.00equiv)和LiBH4(565.71mg，25.97mmol，2equiv)溶于四氢呋喃(30mL)中，置换氮气，于室温下搅拌2小时。反应完毕后，在0℃使用1N的氢氧化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(2x200mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(2x200mL)洗，之后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液得到粗品的黄色油状化合物3(3g,产率58.41％)。m/z(ES+),[M+H]+＝396。
将化合物3(2.5g,6.320mmol,1.00equiv)和四丁基氟化铵(20mL,76.493mmol,12.10equiv)溶于THF(20mL)中，置换氮气，于室温下搅拌1小时。反应结束后用水(200mL)淬灭反应体系。用乙酸乙酯(2x200mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(2x200mL)洗，之后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液得到粗品，粗品经硅胶正相色谱柱(CHCl3/MeOH＝5:1)得到黄色油状化合物4(1.1g,产率61.87％)。m/z(ES+),[M+H]+＝282。
将化合物4(1.1g,3.910mmol,1.00equiv)和SM2(22mg,0.088mmol,0.02equiv)溶于THF(10mL)中，置换氮气，在0℃下缓缓加入TSCl(792mg,4.154mmol,1.06equiv)。然后在相同温度下缓慢加入三乙胺(0.5mL,4.941mmol,1.26equiv)，加入时间要超过30秒。将反应体系在室温下反应16小时。结束后用水(200mL)淬灭反应体系，用乙酸乙酯(2x200 mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(2x200mL)洗，之后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液得到粗品，粗品经硅胶正相色谱柱(PE/EA＝1:2)得到黄色固体化合物5(578mg,产率56.14％)。m/z(ES+),[M+H]+＝264。
将化合物5(55mg,0.209mmol,1.00equiv)，三光气(124.90mg,0.230mmol,1.1equiv)和DIEA(81.00mg,0.627mmol,3equiv)溶于二氯甲烷(1mL)中，置换氮气，在0℃缓缓加入三光气(92.98mg,0.314mmol,1.5equiv)。将反应体系在室温下反应4小时。反应结束后浓缩反应体系得到粗品，粗品经硅胶正相色谱柱(PE/EA＝2:1)得到亮黄色固体化合物6(50mg,产率28.74％)。m/z(ES+),[M+H]+＝833。
将化合物6(47mg,0.056mmol,1.00equiv)溶于三氟乙酸(2mL)中，置换氮气，将反应体系在55℃下反应1小时。反应完成后，浓缩反应液，得到的粗品经反相制备液相纯化(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:Water(10mmol/LNH4HCO3),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:5％B to 30％B in 8min,30％B；波长:220nm)得到黄绿色固体化合物I-8(3.8mg，产率11.81％)。(ES+),[M+H]+＝499。1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ9.21(s,1H),7.39(s,1H),7.15(d,J＝6.0Hz,1H),5.48–5.42(m,1H),4.42(t,J＝4.4Hz,2H),4.29(d,J＝10.9Hz,1H),4.13(td,J＝11.2,5.5Hz,3H),4.04–3.87(m,4H),3.51(s,2H),2.03(s,3H).19F NMR(376MHz,CD3OD-d4):δ-140.11,-141.92.
实施例9化合物I-9的合成
将化合物1(200mg,0.368mmol,1.00equiv),SM1(409.03mg,1.104mmol,3equiv)和N,N-二异丙基乙胺(142.66mg,1.104mmol,3equiv)溶解于二氯甲烷(10mL)中，于0℃加入固体光气(76.42mg,0.258mmol,0.7equiv)的二氯甲烷(1mL)溶液，室温搅拌2h。反应完成后，浓缩反应液，粗品经薄层色谱法纯化得到黄色固体化合物2(180mg,产率43.71％)。MS(ESI):m/z,[M+H]+＝941。
将化合物2(170mg,0.181mmol,1.00equiv)溶解于4mol/L，的盐酸甲醇(10mL)溶液中，于室温搅拌过夜。反应完成后，浓缩反应液，混合物经薄层色谱法纯化得到的粗品再用高压制备液相(Column:Xselect CSH OBD Column 30*150mm 5um,n；流动相A:Water(0.05％TFA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:5％B to 28％B in 7min；波长:254nm)纯化得到黄色固体化合物I-9(4.8mg,产率5.05％)。MS(ESI):m/z,[M+H]+＝502。1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ9.20(d,J＝0.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.20(dd,J＝6.1,0.8Hz,1H),4.69(td,J＝9.6,4.8Hz,1H),4.58(t,J＝4.5Hz,2H),4.13(dd,J＝10.6,4.8Hz,1H),3.98–3.90(m,1H),3.74(dd,J＝11.1,3.4Hz,1H),3.67–3.58(m,3H),3.45(td,J＝11.6,2.2Hz,1H),3.27(dd,J＝10.7,9.5Hz,1H),2.12(s,3H),1.97–1.83(m,2H),1.70–1.56(m,1H).19F NMR(400MHz,CD3OD-d4):δ-141.18，-141.47.
实施例10化合物I-10的合成
将化合物1(70mg,0.129mmol,1.00equiv)溶于二氯甲烷(3mL,0.035mmol,0.27equiv)中，向反应体系中加入三氟乙酸(3mL,0.026mmol,0.20equiv)。氮气保护在室温下反应2小时。旋干反应液，通过高压制备纯化(Column:Xselect CSH OBD Column 30*150mm 5um,n；流动相A:Water(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:10％B to 40％B in 8min,40％B；波长:254nm；RT1(min):6)得到橙色固体产物I-10(22.3mg)。MS(ESI):[M+H]+＝344,1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.89(s,1H),7.41(s,1H),6.90(d,J＝6.0Hz,1H),4.45(t,J＝4.4Hz,2H),3.52(t,J＝4.4Hz,2H),2.05(s,3H)。
19F NMR(376MHz,CD3OD):δ-146.94,-157.95.
实施例11化合物I-11的合成
在40mL的封管中，将化合物1(100mg,0.184mmol,1.00equiv)和SM1(187.90mg,1.840mmol,10equiv)溶于8mL四氢呋喃中，向反应体系中加入固体光气(56.0mg,0.368mmol,2equiv)和吡啶(21.83mg,0.276mmol,1.5equiv)。氮气保护下反应3小时。利用TLC薄层色谱法(二氯甲烷/甲醇:10:1)分离纯化反应体系。得到黄色固体化合物2(85mg，产率68.78％)。m/z(ES+),[M+H]+＝672。
在40毫升的封管中，三氟乙酸(3mL)滴加到化合物2(85.00mg,0.126mmol,1.00equiv)的二氯甲烷(5mL)溶液中，于室温搅拌2个小时。反应结束后，旋干溶剂，粗品经高压制备液相(Column:Sunfire prep C18 column，30*150mm，5μm；流动相A:Water(0.05％TFA)，流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:8％B to 25％B in 8min,25％B,in 1min；波长:254nm)得到黄色固体化合物I-11(8.6mg，产率14.41％)。m/z(ES+),[M+H]+＝472.1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ9.18(s,1H),7.40(s,1H),7.15(d,J＝6.0Hz,1H),4.50–4.35(m,2H),3.73-3.98(m,4H),3.51(t,J＝4.4Hz,2H),3.20-2.70(m,4H),2.03(s,3H).19F NMR(376MHz,CD3OD-d4):δ-140.57，-158.28.
实施例12化合物I-12的合成
在40mL封管中，称取100mg的化合物1，148mg的SM1，t-BubrettPhos Pd G3(68mg,0.075mmol,0.41equiv)和t-BubrettPhos(44.58mg,0.092mmol,0.5equiv)和180mg的碳酸铯，溶于4mL的1,4-二氧六环中，吹入氮气，置于110℃过夜反应。反应完成后，用二氯甲烷：甲醇＝10:1通过制备型薄层色谱法分离纯化，得到黄色固体化合物2(130mg)。MS(ESI):[M+H]+＝624。
在8mL封管中，将化合物2(130mg)溶于二氯甲烷(3mL)中，吹入氮气，室温搅拌下加入三氟乙酸(1mL)搅拌反应两个小时。反应完毕后，旋干反应液，通过高压制备纯化(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:Water(10mmol/LNH4HCO3+0.1％NH3·H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:15％B to 50％B in 8min,50％B；波长:254nm；RT1(min):7.55)得到黄色固体化合物I-12(10.9mg)。MS(ESI):[M+H]+＝424.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),8.62(s,1H),7.94(s,1H),7.55(s,1H),7.36(s,1H),6.74(d,J＝5.6Hz,1H),6.25(s,2H),5.68(s,1H),4.30(s,2H),3.83(s,3H),3.38(s,2H),1.94(s,3H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-145.08,-155.35.
实施例13化合物I-13的合成
在40mL的封管中，氮气条件下，0℃下将固体光气(150mg,0.250mmol,1.0equiv)加入到化合物1(150mg,0.250mmol,1.0equiv)，化合物SM1(150mg,0.250mmol,1.0equiv)和DIPEA(150mg,0.250mmol,1.0equiv)的二氯甲烷(2mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌3小时，旋蒸浓缩后通过制备薄层色谱法得到固体化合物2(80mg)。MS(ESI):[M+H]+＝630。
在20mL封管中，三氟乙酸(1mL)滴加到化合物2(80mg,0.127mmol,1.0equiv)的二氯甲烷(2mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时，旋干溶剂经高压液相制备(Column:YMC-Actus Triart C18 ExRS,30*150mm,5μm；流动相A:Water(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:20％B to 32％B in 7min,32％B；波长:254/220nm；RT1(min):7.72)得到白色固体化合物I-13(1.6mg)。MS(ESI):[M+H]+＝430；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.19(s，1H)，8.04(s，1H)，7.76(s,1H),7.17(d,J＝6.0Hz,1H),4.11–4.05(m,2H),3.90(d,J＝10.8Hz,1H),3.50–3.47(m,1H),2.47–2.44(m,1H),2.06(s,3H),1.14(d,J＝7.2Hz,3H)。
19F NMR(376MHz,CD3OD):δ-140.86,-141.77.
实施例14化合物I-14的合成
将化合物1(140mg,0.258mmol,1.00equiv)，化合物SM1(210mg,0.774mmol,3.00equiv)和DIEA(135mg,1.04mmol,4equiv)溶于二氯甲烷(5mL)，在反应液于冰浴中加入固体光气(115mg,0.387mmol,1.5equiv)，然后于氮气保护下常温搅拌4小时，反应液通过高压制备纯化，冷冻干燥，得到化合物黄色固体状化合物2(196mg)。MS(ESI):[M+H]+＝841。
将化合物2(196mg,0.233mmol,1.00equiv)溶于二氯甲烷(2mL)，在反应液中加入三氟乙酸(2mL)于氮气保护下常温搅拌两个小时，反应液通过高压制备纯化，冷冻干燥，得到化合物黄色固体状化合物I-14(12.8mg)。MS(ESI):[M+H]+＝541；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.07(s,1H),7.27(s,1H),7.03(d,J＝6.0Hz,1H),4.55(d,J＝4.8Hz,1H),4.30(t,J＝4.4Hz,2H),3.85–3.80(m,2H),3.52(d,J＝8.8Hz,1H),3.39(t,J＝4.4Hz,2H),2.92–2.72(m,4H),1.91(s,3H),1.79–1.50(m,4H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H)。
19F NMR(376MHz,CD3OD):δ-140.24,-141.52.
实施例15化合物I-15的合成
将化合物1(200mg)和三乙胺(118mg)溶于二氯甲烷(8mL)中，氮气环境下置于冰水浴中降温冷却。待温度稳定后，将溴乙酰氯(100mg)缓慢滴入反应液中。之后室温搅拌2小时。反应结束后浓缩反应体系，粗品经薄层色谱(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)纯化得到淡棕色固体化合物2(114mg)。m/z(ES+)，[M+H]+＝648。
将化合物2(144mg)与化合物SM2(90mg)共同溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，向反应体系中加入N,N-二异丙基乙胺(86.4mg)，氮气环境下于60℃反应过夜。反应结束后，加水淬灭，再用乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，粗品经薄层色谱法(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化，得到淡棕色固体化合物3(110mg)。m/z(ES+),[M+H]+＝794。
将化合物3(110mg)和三氟乙酸(3mL)溶于二氯甲烷(3mL)中，氮气环境下于室温搅拌2小时。反应结束后，用三乙胺将反应体系的pH值调整至8，再用乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，得到化合物4(49mg)。m/z(ES+),[M+H]+＝494。
将化合物4(29mg)溶于甲醇(5mL)中，加入40％的甲醛水溶液(8.9mg),氮气环境下于室温搅拌两小时。再向反应体系中加入氰基硼氢化钠(8.8mg)，继续在氮气环境下于室温搅拌1小时。反应结束后，浓缩反应混合物，粗品经反相液相纯化，得到淡黄色固体化合物I-15(2.4mg)。m/z(ES+),[M+H]+＝508。1H NMR(400MHz,CD3OD-d4):δ9.20(s,1H),8.32(s,1H),7.26(s,1H),6.87(d,J＝6.4Hz,1H),4.30(t,J＝4.4Hz,2H),4.08(d,J＝4.5Hz,2H),3.82(d,J＝4.5Hz,2H),3.72(s,2H),3.41(t,J＝4.4Hz,2H),2.94(d,J＝4.5Hz,2H),2.75-2.79(m,2H),2.27(s,3H),1.97(s,3H),1.49-1.52(m,2H)。19F NMR(376MHz,CD3OD-d4):δ-142.50.
实施例16化合物I-16的合成
将化合物1(200mg,1.00equiv)和化合物SM 1(54mg,2.00equiv)溶于8mL DMF中，将DIEA(120mg,3.00equiv)加入到反应体系中，氮气保护在室温下反应4小时。反应结束后通过制备型薄层色谱法(CH2Cl2/MeOH＝10:1)分离纯化得到棕色固体产物2(102mg)。MS(ESI):[M+H]+＝653。
将化合物2(100mg,1.00equiv)溶于8mL二氯甲烷中，向反应体系中加入5mL三氟乙酸。氮气保护在室温下反应1小时。旋干，通过高压制备纯化(Column:XBridge Shield RP18OBD Column,30*150mm,5μm；Mobile Phase A:Water(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),Mobile Phase B:ACN；Flow rate:60mL/min；Gradient:24％B to 34％B in 8min,34％B；Wave Length:254；220nm；RT1(min):7.3)得到白色固体产物I-16(47.5mg)。MS(ESI):[M+H]+＝453,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),9.39(s,1H),8.29(s,1H),7.33(s,1H),6.89(d,J＝6.0Hz,1H),6.27(s,2H),5.69(s,1H),4.29(s,2H),3.65(t,J＝4.4Hz,4H),3.37(s,2H),3.23(s,2H),2.56(t,J＝4.4Hz,4H),1.92(s,3H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-141.25。
实施例II-1化合物II-1的合成
中间体合成步骤参考化合物II-9。在8mL的封管中，将化合物1(80mg)溶于二氯甲烷(3mL)中，置换氮气，于室温加入三氟乙酸(1mL)并搅拌2小时。反应完毕后，反应液浓缩，粗品经反相制备液相纯化(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:Water(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:MeOH--HPLC；流速:60mL/min；梯度:25％B to 50％Bin 10min,50％B；波长:254nm)得到黄色固体化合物II-1(14.5mg)。MS(ESI):m/z[M+H]+＝409.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.25(s,1H),7.32(s,1H),7.24(s,1H),6.71(d,J＝6.2Hz,1H),6.08(s,2H),5.66(s,1H),4.23-4.29(m,4H),3.42(t,J＝6.0Hz,3H),1.90(s,3H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-143.80.
实施例II-2化合物II-2的合成
在40mL的封管中，对硝基苯基氯甲酸酯(241.6mg,1.20mmol,3.0eq)溶在四氢呋喃(2mL)中，于0℃滴加到化合物1(210.0mg,0.4mmol,1.0eq)和吡啶(126.42mg,1.6mmol,4.0eq)的四氢呋喃溶液(4mL)中，反应体系于室温搅拌2小时，得到棕色固体化合物2(200mg,产率72.47％)。MS(ESI):m/z[M+H]+＝691.
在40mL的封管中，3-甲基-3-胺甲基-1-氧杂环丁烷(81mg,0.801mmol,1.32eq)和N,N-二异丙基乙胺(155mg,1.2mmol,1.97eq)溶于四氢呋喃(2mL)中，再加入化合物2(420mg,0.608mmol,1.0eq)中，反应体系于室温搅拌2小时，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩有机相，粗品经柱层析纯化得到固体化合物3(100mg,产率25.19％).MS(ESI):m/z[M+H]+＝653。
在10mL的封管中，三氟乙酸(1mL)加入到化合物3(50mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中，反应体系于室温搅拌2小时。反应结束后反应混合物浓缩，粗品经反相制备液相纯化(XBridge Prep OBD C18 Column,
150mm 5um；流动相A:undefined,流动相B:undefined；流速:60mL/min；梯度:15 B to 30 B in 8min,30 B to B in min,B to B inmin,B to B in min,B to B in min；254nm)得到黄色固体化合物II-2(2.6mg).MS(ESI):m/z[M+H]+＝453.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),7.40(s,1H),7.35(s,1H),6.98(d,J＝6.2Hz,1H),4.49(d,J＝10.8Hz,1H),4.40–4.20(m,3H),3.52(d,J＝13.2Hz,1H),3.43–3.26(m,5H),1.92(s,3H),1.02(s,3H).
19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-139.74。
实施例II-3化合物II-3的合成
在40mL的封管中，将化合物1(314mg)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，加入SM1(138.2mg)，置换氮气，置于60℃搅拌2小时。反应完毕后，将反应液缓慢滴加进冰水中，边滴加边摇晃，离心，收集的固体干燥，得到棕褐色固体化合物2(250mg，产率86％)。MS(ESI):m/z[M+H]+＝713.
在40mL的封管中，将化合物2(250mg)和EDCI(165mg)溶于乙腈(5mL)中，置换氮气，加入三乙胺(127mg)，搅拌过夜。反应完成后，将反应液旋干，粗品用薄层色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝12:1)，得到黄色固体化合物3(165mg,产率92％)。MS(ESI):m/z[M+H]+＝679.
在8mL封管中，将化合物3(80mg)溶于二氯甲烷(3mL)中，置换氮气，加入三氟乙酸(1mL)，反应体系于室温搅拌2小时。反应完毕后，反应液浓缩，粗品用二氯甲烷(3x10mL)淋洗，干燥，经高压制备纯化(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:Water(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:MeOH--HPLC；流速:60mL/min；梯度:30％B to 50％Bin 13min,50％B；波长:254nm)得到淡黄色固体化合物II-3(45.4mg 98％)。MS(ESI):m/z[M+H]+＝479.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.24(s,1H),7.32(s,2H),6.76(d,J＝6.3Hz,1H),4.30(t,J＝4.4Hz,2H),4.08(s,2H),3.57-3.68(m,4H),3.35–3.37(m,4H),1.93(s,3H),1.41-1.52(m,4H).
19F NMR(376MHz,CD3OD-d4):δ-141.67.
实施例II-4化合物II-4的合成
在50mL的反应瓶中，将化合物1(300mg,0.45mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，在室温下加入SM1(100mg,0.90mmol)，置换氮气，于60℃搅拌反应3h。反应完毕后，反应液用冰水稀释，乙酸乙酯萃取(3x10mL)，合并的有机相依次用饱和氯化钠溶液(2x20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，得到棕色固体化合物2(246mg,产率80.2％)。MS(ESI):m/z[M+H]+＝679.
在50mL的反应瓶中，将化合物2(246mg,0.36mmol)溶于乙腈(5mL)中，在室温下加入EDCI(173mg,0.91mmol)和三乙胺(146mg,1.44mmol)。置换氮气，反应体系于40℃搅拌12小时。反应结束后，反应混合物浓缩得到粗品经薄层色谱法纯化，得到黄色固体化合物3(200mg,产率85.1％)。MS(ESI):m/z[M+H]+＝645.
在10mL反应瓶中，将化合物3(200mg,0.31mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温下加入三氟乙酸(2mL)。反应体系于室温搅拌1小时。反应结束后，体系旋干，粗品用反相制备液相纯化(Column:XBridge Prep C18 OBD Column,30*100mm,5um；流动相A:ACN,流动相B:Water(10mmol/L NH4HCO3；流速:50mL/min)，得到黄色固体化合物II-4(2.5mg)。MS(ESI):m/z[M+H]+＝445；1H NMR(300MHz,CD3OD-d4):δ9.36(s,1H),7.46(s,2H),7.37(s,1H),4.41(t,J＝4.4Hz,2H),3.79(dt,J＝17.3,13.6Hz,4H),3.50(t,J＝4.4Hz,2H),2.02(s,3H).19F NMR(376MHz,CD3OD-d4):δ-115.14,-115.55,-144.40.实施例II-5化合物II-5的合成
在40mL封管中，将化合物1(314mg)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，加入SM1(125.6mg)，置换氮气，置于60℃搅拌2小时。反应完毕后，将反应液缓慢加入冰水中，边滴加边摇晃，离心后收集固体旋干，得到黄色固体化合物2(250mg,产率76％)。MS(ESI):m/z,[M+H]+＝699.
在40mL封管中，将化合物2(250mg)和EDCI(165mg)溶于乙腈(5mL)中，置换氮气，加入三乙胺(127mg)，反应体系于40℃搅拌过夜。反应完成后，将反应液旋干，粗品经薄层色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝12:1)，得到黄色固体化合物3(165mg，产率82％)。MS(ESI):m/z,[M+H]+＝665.
在8ml封管中，将化合物3(150mg)溶于二氯甲烷(3.5mL)中，置换氮气，室温搅拌下加入三氟乙酸(1.1ml)，室温搅拌反应两个小时。反应完毕后，旋干反应液，粗品经用二氯甲烷(3x10 mL)淋洗，旋干，通过反相制备液相纯化(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:Water(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:MeOH--HPLC；流速:60mL/min；梯度:30％B to 50％B in 10min,50％B；波长:254nm)得到黄色固体化合物II-5(40.9mg，产率83％)。MS(ESI):m/z,[M+H]+＝465.1H NMR(400MHz,CD3OD-d4):δ9.19(s,1H),7.35(s,2H),6.84(d,J＝6.4Hz,1H),4.38-4.43(m,4H),4.11-4.17(m,1H),3.99-4.05(m,1H),3.72-3.80(m,2H),3.47(t,J＝4.8Hz,2H),2.10-2.25(m,4H),2.00(s,3H).
19F NMR(376MHz,CD3OD-d4):δ-144.65.
实施例II-6化合物II-6的合成
将化合物1(250mg,0.378mmol,1.0equiv),醇(79.44mg,0.756mmol,2.0equiv)溶于DMF(2.0mL)中，反应体系在60℃下搅拌3个小时。反应完成后，反应混合物用水稀释，乙酸乙酯多次萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗，再经无水硫酸钠干燥，旋干，得到黄色固体化合物2(300mg)。m/z(ES+),[M+H]+＝673。
将化合物2(340.0mg,0.505mmol,1.0equiv)，EDC.HCl(232.5mg,1.22mmol,2.4equiv)溶于乙腈(8mL)中，在室温条件下将三乙胺(179mg,1.769mmol,3.5equiv)加入到反应液中，反应体系在40℃下搅拌12小时。反应结束后，浓缩的粗品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝0～10％)得到黄色固体化合物3(160mg，产率40.15％)。m/z(ES+),[M+H]+＝639。
在10mL反应瓶中，将化合物3(70.0mg,0.11mmol,1.0equiv)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌1h。反应结束后，浓缩反应体系，粗品经反相制备液相纯化(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,
150mm 5um；流动相A:Water(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:10 B to 60 B in 15min,60 Bto B in min,254nm)得到浅黄色固体化合物II-6(11mg)。m/z(ES+),[M+H]+＝439。
1H NMR(300MHz,CD3OD-d4):δ1.95(s,3H),2.00-2.07(m,1H),2.11-2.12(m,1H),3.39-3.61(m,4H),3.80(t,J＝4.8Hz,2H),4.39(t,J＝4.5Hz,3H),6.86(d,J＝6.3Hz,1H),7.19(s,1H),7.37(s,1H),9.19(s,1H).
实施例II-7化合物II-7的合成
在50mL的反应瓶中，将化合物1(300mg,0.45mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，于室温加入SM1(118mg,0.90mmol)，置换氮气，反应体系于60℃搅拌2h。反应完毕后将反应液用冰水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(2x20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到棕色固体化合物2(250mg,产率79.1％)。MS(ESI):m/z[M+H]+＝699。
在50mL的反应瓶中，将化合物2(250mg,0.34mmol)溶于乙腈(5mL)中，于室温加入EDCI(162mg,0.85mmol)，三乙胺(137mg,1.36mmol)，反应体系置换氮气，于40℃搅拌4h。反应结束后，反应液经薄层色谱法纯化，得到黄色固体化合物3(226mg,产率97.2％)。MS(ESI):m/z[M+H]+＝665.
在10mL的反应瓶中，将化合物3(140mg)溶于二氯甲烷(4mL)中,加入三氟乙酸(2mL)，反应体系于室温搅拌1小时。反应结束后，反应混合物浓缩，粗品用反相制备液相纯化(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30×150mm 5um；流动相A:Water(10mmol/LNH4HCO3),流动相B:MeOH--HPLC；流速:60mL/min；梯度:30 B to 50 B in 10min,50 B toB in min)，得到黄色固体化合物II-7(40.4mg)。MS(ESI):m/z[M+H]+＝465。1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ9.18(s,1H),7.36(s,1H),7.22(s,1H),6.86(d,J＝6.2Hz,1H),4.48–4.34(m,2H),4.19–3.98(m,3H),3.82(d,J＝9.9Hz,1H),3.68–3.55(m,2H),3.50(dd,J＝5.4,3.4Hz,2H),2.34(ddd,J＝13.4,6.7,3.6Hz,1H),2.18-2.25(m,3H),2.02(s,3H).
19F NMR(376MHz,CD3OD-d4):δ-144.68.
实施例II-8化合物II-8的合成
在100mL的反应瓶中，将化合物1(500mg,1.0equiv)和吡啶(226mg,3.0equiv)溶于四氢呋喃(35mL)中,在氮气环境，0℃下加入苯基氯硫代甲酸酯(213mg,1.3equiv)。反应体系在0℃搅拌1.5小时，反应完成后过滤，滤液浓缩，得到红色固体化合物2(809mg,产率86％)。m/z(ES+),[M+H]+＝662。
在100mL的反应瓶中，将化合物2(314mg,0.474mmol,1.0equiv)和醇(214mg,1.484mmol,3.13equiv)溶于DMF(2.5mL)中，氮气环境，60℃下加入三乙胺(119.5mg)。反应体系在60℃搅拌2小时。反应液用冰水淬灭，固体过滤，滤液干燥浓缩，得到黄色固体化合物3(330mg,产率80.1％)。m/z(ES+),[M+H]+＝713.
在100mL的反应瓶中，将化合物3(330mg)和EDCI(213mg)溶于乙腈(5mL)中，在氮气环境下加入三乙胺(164mg)。反应体系在40℃搅拌过夜，反应液直接用薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝12:1)纯化，得到黄色固体化合物4(155mg，产率76％)。m/z(ES+),[M+H]+＝679.
在100mL的反应瓶中，将化合物4(155mg)溶于二氯甲烷(4mL)中，氮气保护，室温下加入三氟乙酸(2mL)，反应体系在室温下搅拌2小时，反应完成后，旋干溶剂。粗品用反相制备液相纯化(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:Water(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:MeOH--HPLC；流速:60mL/min；梯度:30％B to 50％B in13min,50％B；波长:254nm)得到浅黄色固体化合物II-8(22.5mg)。MS(ESI):m/z＝479.1HNMR(300MHz,CD3OD-d4):δ1.80-1.90(m,4H),2.00(s,3H),2.02-2.04(m,2H),3.48(t,J＝4.5Hz,2H),3.56(t,J＝6.3Hz,2H),3.77-3.95(m,4H),4.39(t,J＝4.5Hz,2H),6.85(d,J＝6.3Hz,1H),7.21(s,1H),7.35(s,1H),9.20(s,1H).19F NMR(282MHz,CD3OD-d4):δ-144.45.
实施例II-9化合物II-9的合成
在50mL的反应瓶中，将化合物1(300mg,0.45mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，在室温下加入SM1(55mg,0.90mmol)，置换氮气，反应体系于60℃搅拌3小时。反应完毕后将反应液用冰水稀释，乙酸乙酯萃取(3x10mL)，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(2x20mL)洗涤，干燥，过滤，滤液浓缩，得到棕色固体化合物2(274mg,产率80.2％)。MS(ESI):m/z[M+H]+＝629.
在50mL的反应瓶中，将化合物2(320mg,0.51mmol)溶于乙腈(5mL)中，于室温加入EDCI(242mg,1.27mmol)，三乙胺(206mg,2.04mmol)，置换氮气，反应体系于40℃搅拌12小时。反应结束后，反应混合物经薄层色谱法纯化，得到黄色固体化合物3(190mg,产率56.1％)。MS(ESI):m/z[M+H]+＝595.
在10mL的反应瓶中，将化合物3(140mg),溶于二氯甲烷(4mL)中,加入三氟乙酸(2mL)，反应体系于室温搅拌1小时。反应结束后，反应体系浓缩，粗品用反相制备液相纯化(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30×150mm 5um；流动相A:Water(10mmol/LNH4HCO3),流动相B:MeOH--HPLC；流速:60mL/min；梯度:30 B to 45 B in 8min；254nm)，得到黄色固体化合物II-9(54.7mg)。MS(ESI):m/z[M+H]+＝395。
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4):δ9.26(s,1H),7.35(s,1H),7.24(s,1H),6.88(d,J＝6.2Hz,1H),4.55(t,J＝8.2Hz,2H),4.38(t,J＝4.5Hz,2H),3.90(t,J＝8.2Hz,2H),3.47(t,J＝4.4Hz,2H),1.99(s,3H).
19F NMR(376MHz,CD3OD-d4):δ-143.78.
实施例II-10化合物II-10的合成
在40mL的封管中，将化合物1(300mg)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入SM1(68.4mg)，置换氮气，反应体系置于60℃搅拌2小时。反应完毕后，将反应液缓慢加入冰水中，边加边摇晃，离心，收集的固体旋干，得到棕褐色固体化合物2(405.7mg，产率89％)。MS(ESI):m/z,[M+H]+＝643.
在40mL的封管中，将化合物2(290mg)和EDCI(216mg)溶于乙腈(6mL)中，置换氮气，加入三乙胺(168mg)，搅拌过夜。反应完成后，将反应液旋干，粗品经薄层色谱法纯化(二氯甲烷：甲醇＝12:1)，得到黄色固体化合物4(225.8mg产率68％)。MS(ESI):m/z,[M+H]+＝609.
在8mL的封管中，将化合物3(230mg)溶于二氯甲烷(3mL)中，置换氮气，室温搅拌下加入三氟乙酸(1mL),反应2小时。反应完毕后，旋干反应液，粗品用二氯甲烷(3x10mL)淋洗，旋干，通过高压制备液相纯化(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:Water(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:32％B to 50％B in10min,50％B；波长:254nm)得到黄色固体化合物II-10(53.3mg)MS(ESI):m/z,[M+H]+＝409.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.31(s,1H),7.32(s,1H),6.75(d,J＝6.2Hz,1H),6.12(s,2H),5.66(s,1H),4.27–4.30(m,4H),3.66-3.90(m,1H),3.34(d,J＝4.5Hz,2H),1.92(s,3H),1.23(s,3H).
19F NMR(376MHz,CD3OD-d4):δ-143.19.
实施例II-11化合物II-11的合成
在50mL的反应瓶中，将化合物1(300mg,0.45mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，在室温下加入SM1(106mg,0.90mmol)，置换氮气，反应体系于60℃搅拌2h。反应完毕后将反应液用冰水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(2x20mL)洗涤，过滤，滤液浓缩，得到棕色固状化合物2(327mg,产率86.1％)。MS(ESI):m/z,[M+H]+＝685.
在50mL的反应瓶中，将化合物2(320mg,0.46mmol)溶于乙腈(5mL)中，在室温下加入EDCI(217mg,1.12mmol),三乙胺(166mg,1.63mmol)，置换氮气，反应体系于40℃搅拌4h。反应混合物浓缩后的粗品经薄层色谱法纯化，得到黄色固状化合物3(226mg,产率97.2％)。MS(ESI):m/z,[M+H]+＝651.
在50mL的反应瓶中，将化合物3(226mg,0.40mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在室温下加入三氟乙酸(3mL)，反应体系于室温搅拌1h。反应完毕后将反应液浓缩，粗品通过高压制备液相纯化(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:Water(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:MeOH--HPLC；流速:60mL/min；梯度:35％B to 55％B in8min,55％B；波长:254nm)得到黄色固状化合物II-11(54.4mg)。MS(ESI):m/z(ES+),[M+H]+＝451..1H NMR(400MHz,CD3OD-d4):δ9.22(s,1H),7.35(s,1H),7.21(s,1H),6.99(d,J＝6.3Hz,1H),4.37-4.40(m,4H),4.04-4.6(m,1H),4.01-4.03(m,1H),3.77-3.95(m,2H),3.47(t,J＝4.3Hz,2H),2.28-2.33(m,1H),2.15-2.18(m,1H),2.00(s,3H).19F NMR(376MHz,CD3OD-d4):δ-144.04.
实施例II-12化合物II-12的合成
将化合物1(300mg,0.453mmol,1.0equiv)和SM1(68.10mg,0.906mmol,2.0equiv)溶解于DMF(3mL)中，置换氮气，反应体系于60℃搅拌3小时。反应完毕后，将反应体系冷却至室温，加入40mL水，用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水洗三次，干燥，过滤，滤液浓缩，得到黄色油状化合物2(327mg)。MS(ESI):m/z[M+H]+＝643。
将化合物2(300mg,0.467mmol,1.0equiv)和EDCI(214.74mg,1.12mmol,2.4equiv)溶于乙腈(3mL)中，置换氮气，在室温下缓慢加入三乙胺(165.31mg,1.635mmol,3.5equiv)。反应体系于40℃下搅拌3小时。反应完毕后，将反应体系冷却至室温再浓缩反应液，得到的粗品经薄层色谱法纯化得到黄色固体化合物3(118.5mg,产率41.71％)。MS(ESI):m/z[M+H]+＝609。
将化合物3(118mg,0.194mmol,1.0equiv)和三氟乙酸(3mL)溶于二氯甲烷(3mL)中，置换氮气，于室温搅拌1小时。反应结束后，浓缩反应液，得到的粗品经反相制备液相纯化(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:Water(10mmol/LNH4HCO3+0.1％NH3·H2O),流动相B:MeOH--HPLC；流速:60mL/min；梯度:27％B to 57％B in8min,57％B；波长:254；220nm)得到黄色固体化合物II-12(44.9mg,产率55.97％)。MS(ESI):m/z[M+H]+＝409。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.13(s,1H),7.25(s,1H),7.10(s,1H),6.77(d,J＝6.4Hz,1H),4.29(t,J＝4.4Hz,2H),3.82-3.87(m,1H),3.38(t,J＝4.4Hz,2H),3.30-3.34(m,2H),1.90(s,3H),1.38(d,J＝6.0Hz,3H)。
19F NMR(282MHz,CD3OD-d4):δ-144.38.
实施例II-13化合物II-13的合成
将化合物1(300mg,0.453mmol,1.0equiv)和SM1(80.7mg,0.91mmol,2.0equiv)溶于DMF(3mL)中，置换氮气，反应体系于60℃搅拌3小时。反应完毕后，将反应体系冷却至室温，加入40mL水并用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。合并的有机相用饱和食盐水反洗(10mL*3),无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到黄色油状化合物2(150mg,产率50.3％)。MS(ESI):m/z[M+H]+＝657。
将化合物2(130mg,0.198mmol,1.0equiv)和EDCI(91.7mg,0.475mmol,2.4equiv)溶于乙腈(3mL)中，置换氮气，室温下缓慢加入三乙胺(70.2mg,0.693mmol,3.5equiv)。反应体系于40℃搅拌3小时。反应完毕后，将反应体系冷却至室温并浓缩，粗品经薄层色谱法纯化得到黄色固体化合物3(49.3mg,产率40.1％)。MS(ESI):m/z[M+H]+＝623。
将化合物3(49.3mg,0.079mmol,1.0equiv)和三氟乙酸(3mL)溶于二氯甲烷(3mL)中，置换氮气，于室温下搅拌1小时。反应结束后，反应体系浓缩，得到的粗品经反相制备液相纯化(Column:XBridge Shield RP18 OBD Column,30*150mm,5μm；流动相A:Water(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3·H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:44％B to 54％Bin 8min,54％B；波长:254/220nm；)得到黄色固体化合物II-13(10.4mg,产率31.5％)。MS(ESI):m/z[M+H]+＝423。1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ9.22(s,1H),7.35(s,1H),7.19(s,1H),6.85(d,J＝6.3Hz,1H),4.39(t,J＝4.5Hz,2H),3.60(s,2H),3.47(t,J＝4.5Hz,2H),2.00(s,3H),1.53(s,6H).19F NMR(282MHz,CD3OD-d4):δ-144.45.
实施例II-14化合物II-14的合成
将化合物1(300mg,0.453mmol,1.0equiv)和SM1(117.6mg,0.906mmol,2.0equiv)溶于DMF(3mL)中，置换氮气，反应体系于60℃搅拌3小时。反应完毕后，将反应体系冷却至室温，加入40mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。合并的有机相用饱和食盐水洗三次(10mL*3),经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到黄色油状化合物2(322mg)。MS(ESI):m/z[M+H]+＝671。
将化合物2(300mg,0.447mmol,1.0equiv)和EDCI(206mg,1.073mmol,2.4equiv)溶于乙腈(3mL)中，置换氮气，于室温缓慢加入三乙胺(158.2mg,1.57mmol,3.5equiv)，反应体系于40℃搅拌3小时。反应完毕后，将反应体系冷却至室温，浓缩反应液，粗品经薄层色谱纯化得到黄色固体化合物3(154mg,产率54％)。MS(ESI):m/z[M+H]+＝637。
将化合物3(150mg,0.235mmol,1.0equiv)和三氟乙酸(3mL)溶二氯甲烷(3mL)中，置换氮气，反应体系于室温搅拌1小时。反应完成后，浓缩反应液，得到的粗品经反相制备液相纯化(Column:XBridge Shield RP18 OBD Column,30*150mm,5μm；流动相A:Water(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3·H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:48％B to 63％Bin 8min,63％B；波长:254/220nm)得到黄色固体化合物II-14(53.6mg,产率52％)。MS(ESI):m/z[M+H]+＝437。1H NMR(400MHz,CD3OD-d4):δ9.12(s,1H),7.25(s,1H),7.10(s,1H),6.75(d,J＝6.4Hz,1H),4.32–4.38(m,1H),4.29(t,J＝4.8Hz,2H),3.75(t,J＝8.8Hz,1H),3.46(t,J＝8.8Hz,1H),3.38(t,J＝4.4Hz,2H),1.90(s,3H),1.84–1.89(m,1H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H),0.91(s,J＝6.8Hz,3H).
19F NMR(376MHz,CD3OD-d4):δ-144.43.
实施例II-15化合物II-15的合成
将化合物1(300mg,0.453mmol,1.0equiv)和SM1(86.8mg,0.906mmol,2.0equiv)溶于DMF(3mL)中，置换氮气，反应体系于60℃搅拌3小时。反应完毕后，将反应体系冷却至室温，加入40mL水，混合物用乙酸乙酯萃取三次(20mL*3)。合并的有机相用饱和食盐水洗三次(10mL*3),用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到黄色油状化合物2(340mg)。MS(ESI):m/z,[M+H]+＝669。
将化合物2(300mg,0.449mmol,1.00equiv)和EDCI(207mg,1.078mmol,2.4equiv)溶剂于乙腈(3ml)中，置换氮气，在室温下将三乙胺(159mg,1.572mmol,3.5equiv)缓缓加入其中，在40℃下，反应3小时。反应完毕后，将反应体系冷却至室温，将反应液浓缩，使用TLC方法纯化得到黄色固体化合物3(174mg,产率61％)。MS(ESI):m/z[M+H]+＝635。
将化合物3(150mg,0.237mmol,1.0equiv)和三氟乙酸(3mL)溶解于二氯甲烷(3mL)中，置换氮气，于室温搅拌1小时。反应完成后，浓缩反应液，得到的粗品经反相制备液相纯化(Column:XBridge Shield RP18 OBD Column,30*150mm,5μm；流动相A:Water(10mmol/LNH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:45％B to 57％B in 8min,57％B；波长:254/220nm；)得到黄色固体化合物II-15(44.4mg,产率43.1％)。MS(ESI):m/z[M+H]+＝435。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.13(s,1H),7.25(s,1H),7.10(s,1H),6.76(d,J＝6.0Hz,1H),4.29(t,J＝4.4Hz,2H),3.78(s,2H),3.38(t,J＝4.4,2H),2.44-2.52(m,2H),2.18–2.24(m,2H),1.90(s,3H),1.81-1.84(m,1H),1.61-1.79(m,1H).
19F NMR(376MHz,CD3OD-d4):δ-144.34.
实施例II-16化合物II-16的合成
将化合物1(300mg,0.45mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，在室温下加入醇(125mg,0.9mmol)，反应体系在氮气环境下于60℃搅拌2h。反应完毕后将反应液用冰水稀释，再依次用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液(2x20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到棕色固状化合物2(282mg,产率80％)。m/z(ES+),[M+H]+＝683。
将化合物2(282mg,0.41mmol)溶于乙腈(5mL)中，在室温下加入EDCI(189mg,0.99mmol)和三乙胺(145mg,1.44mmol)，反应体系在氮气环境下于40℃搅拌4h。反应完毕后将反应液浓缩，粗品经薄层色谱纯化得到黄色固状化合物3(180mg,产率70.1％)。m/z(ES+),[M+H]+＝649.
将化合物3(180mg,0.27mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在室温下加入三氟乙酸(3mL)，反应体系在室温下搅拌1h。反应完毕后将反应液浓缩，粗品经反相高压制备液相纯化得到黄色固状化合物II-16(14.3mg)。m/z(ES+),[M+H]+＝449.
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4):δ1.69-1.82(m,6H),1.90(s,3H),2.01-2.06(m,2H),3.38(t,J＝4.4Hz,2H),3.67(s,2H),4.29(t,J＝4.4Hz,2H),6.75(d,J＝6.0Hz,1H),7.07(s,1H),7.25(s,1H),9.12(s,1H).
19F NMR(376MHz,CD3OD-d4):δ-144.50.
实施例II-17化合物II-17的合成
将化合物1(300mg,0.453mmol,1.0equiv)和SM1(118mg,0.906mmol,2.0equiv)溶于DMF(3mL)，置换氮气，反应体系于60℃搅拌3小时。反应完毕后，将反应体系冷却至室温，加入40mL水，混合物用乙酸乙酯萃取三次(3*20mL).合并的有机相用饱和食盐水洗三次(30mL),无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到黄色油状化合物2(289.7mg,产率91.7％)。
MS(ESI):m/z,[M+H]+＝699。
将化合物2(280mg,0.401mmol,1.0equiv)和EDCI(184.8mg,0.962mmol,2.4equiv)溶于乙腈(3mL)中，置换氮气，于室温缓慢加入三乙胺(142.8mg,1.404mmol,3.5equiv)，反应体系于40℃搅拌3小时。反应完毕后，将反应体系冷却至室温，浓缩，粗品经薄层色谱法纯化得到黄色固体化合物3(164mg,产率61.7％)。MS(ESI):m/z,[M+H]+＝665。
将化合物3(150mg,0.226mmol,1.0equiv)和三氟乙酸(3mL)溶解于二氯甲烷(3mL)中，室温下加入三氟乙酸(2mL)，反应体系于室温搅拌1小时。反应完成后，浓缩反应混合物，得到的粗品用反相制备液相纯化(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:Water(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O),流动相B:MeOH--HPLC；流速:60mL/min；梯度:28％B to 48％B in 8min,48％B；波长:254；220nm)得到黄色固体化合物II-17(54.9mg,产率52.3％)。MS(ESI):m/z,[M+H]+＝465。1H NMR(300MHz，CD3OD-d4):δ9.23(s，1H)，7.35(s，1H)，7.22(s，1H)，6.86(d，J＝6.6Hz，1H)4.39(t,J＝4.2Hz,2H),3.76–3.93(m,4H),3.65(s,2H),3.48(t,J＝4.5Hz,2H),2.03(s,3H),1.87–1.97(m,4H).
19F NMR(282MHz,CD3OD-d4):δ-144.32.
实施例II-18化合物II-18-A和II-18-B的合成
将化合物1(300mg,0.453mmol,1.00equiv)和SM1(117.9mg,0.906mmol,2equiv)溶解于DMF(3mL)，反应瓶内置换氮气，于60℃下，搅拌3小时。反应完毕后，将反应体系冷却至室温，加入40mL水，用乙酸乙酯萃取三次(20mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗三次(30mL)。使用无水硫酸钠干燥，干燥后将无水硫酸钠滤除，浓缩滤液，得到黄色油状化合物2(280mg)。MS(ESI):[M+H]+＝698。
将化合物2(280mg,0.401mmol,1.00equiv)和EDCI(184.8mg,0.962mmol,2.4equiv)溶剂于乙腈(3mL)中，置换氮气，在室温下将三乙胺(142.8mg,1.404mmol,3.5equiv)缓缓加入其中，在40℃下，反应3小时。反应完毕后，将反应体系冷却至室温，将反应液浓缩，使用TLC方法纯化得到黄色固体化合物3(179.1mg)。MS(ESI):[M+H]+＝665。
将化合物3(170mg,0.256mmol,1.00equiv)和三氟乙酸(3mL)溶解于二氯甲烷(3mL)中，置换氮气，在室温下搅拌1小时，反应完成后，浓缩反应液，得到150mg粗品用Prep-HPLC(Column:YMC-Actus Triart C18,30*150mm,5μm；流动相A:Water(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3·H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:23％B to 35％B in 10min,35％B；波长:254/220nm；RT1(min):9.67)方法纯化得到黄色固体化合物II-18-A(6.9mg,5.8％)，1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),7.26(s,1H),7.08(br.s,1H),6.77(d,J＝6.4Hz,1H),4.29(t,J＝4.4Hz,2H),3.97(q,J＝8.0Hz,1H),3.86–3.66(m,4H),3.38(t,J＝4.0Hz,2H),2.41–2.34(m,1H),2.29–2.24(m,1H),1.91(s,3H),1.20(d,J＝6.4Hz,3H)。MS(ESI):[M+H]+＝465。
19F NMR(376MHz,CD3OD):δ-144.30.
化合物II-18-B(23.6mg,19.8％)，1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.14(s,1H),7.25(s,1H),7.17(br.s,1H),6.77(d,J＝6.0Hz,1H),4.29(t,J＝4.4Hz,2H),4.07(q,J＝6.4Hz,1H),3.95(dt,J＝8.4,2.8Hz,1H),3.86–3.80(m,2H),3.65(d,J＝10.4Hz,1H),3.38(t,J＝4.4Hz,2H),2.36–2.30(m,1H),2.17–2.09(m,1H),1.90(s,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI):[M+H]+＝465。
19F NMR(376MHz,CD3OD):δ-144.18.
实施例II-19化合物II-19的合成
在50mL的反应瓶中，将化合物1(300mg,0.45mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，在室温下加入SM1(125mg,0.90mmol)，置换氮气，在60℃下搅拌反应2h。反应完毕后将反应液用冰水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3x10mL)，有机相用饱和氯化钠溶液(2x20mL)洗涤，再将有机层用无水硫酸钠干燥、旋干，得到棕色固体化合物2(274mg)。MS(ESI):[M+H]+＝669。
在50mL的反应瓶中，将化合物2(274mg,0.41mmol)溶于乙腈(5mL)中，在室温下加入EDCI(189mg,0.98mmol)、三乙胺(145mg,1.43mmol)，置换氮气，在40℃下搅拌反应4h。将反应液进行TLC纯化，得到黄色固体化合物3(190mg)。MS(ESI):[M+H]+＝635。
在50mL的反应瓶中，将化合物3(190mg,0.29mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在室温下加入三氟乙酸(3mL)，将反应液在室温下搅拌1h。反应完毕后将反应液旋干，通过高压制备纯化，条件如下：(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:Water(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3·H2O),流动相B:MeOH；流速:60mL/min；梯度:33％B to63％B in 8min,63％B；波长:254,220nm；RT1(min):6.17)，得到黄色固体化合物II-19(19.4mg)。MS(ESI):[M+H]+＝435.1H NMR(400MHz,CD3OD)9.12(s,1H),7.25(s,1H),7.09(s,1H),6.76(d,J＝6.4Hz,1H),5.07–5.04(m,1H),4.48–4.45(m,1H),4.29(t,J＝4.4Hz,2H),3.38(t,J＝4.4Hz,2H),2.01–1.98(m,1H),1.91–1.83(m,4H),1.66–1.61(m,4H).
19F NMR(376MHz,CD3OD):δ-144.47.
实施例II-20化合物II-20的合成
在100mL反应瓶中，将化合物1(200mg)溶于四氢呋喃(10mL)中，吹入氮气，加入吡啶(90.1mg)，0℃下边搅拌边滴加SM1(86mg)，冰浴反应一个半小时。反应完毕后，用四氢呋喃稀释反应液，离心，将液体旋干，得到红色固体化合物2(350mg)。MS(ESI):[M+H]+＝662.
在40mL封管中，将化合物2(300mg)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入SM1(94.2mg)，吹入氮气，置于60℃反应两个小时。反应完毕后，将反应液缓慢滴加进冰水中，边滴加边摇晃，离心，收集固体旋干，得到棕褐色固体化合物3(264.1mg)。MS(ESI):[M+H]+＝671.
在40mL封管中，将化合物3(255mg)和EDCI(176mg)溶于乙腈(10mL)中，吹入氮气，加入三乙胺(135mg)，40℃过夜反应。反应完成后，将反应液旋干，用二氯甲烷：甲醇＝12:1进行硅胶板纯化，得到黄色固体化合物4(190mg)。MS(ESI):[M+H]+＝637.
在8mL封管中，将化合物4(160mg)溶于二氯甲烷(3.2mL)中，吹入氮气，室温搅拌下加入三氟乙酸(1.1mL)搅拌反应两个小时。反应完毕后，旋干反应液，通过高压制备纯化(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:Water(10mmol/LNH4HCO3+0.1％NH3·H2O),流动相B:MeOH--HPLC；流速:60mL/min；梯度:16％B to 46％B in8min,46％B；波长:254；220nm；RT1(min):7.92)得到黄色固体化合物II-20(51mg)。MS(ESI):[M+H]+＝437.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.23(s,1H),7.35(s,2H),6.87(d,J＝6.4Hz,1H),5.26(dd,J＝7.6,3.6Hz,1H),4.71(dd,J＝7.2,4.0Hz,1H),4.39(t,J＝4.8Hz,2H),4.18(d,J＝11.2Hz,1H),4.03(d,J＝10.0Hz,1H),3.64–3.57(m,2H),3.48(t,J＝4.4Hz,2H),2.00(s,3H).
19F NMR(376MHz,CD3OD):δ-144.22.
实施例II-21化合物II-21的合成
在100mL反应瓶中，将化合物1(200mg)溶于四氢呋喃(10mL)中，吹入氮气，加入吡啶(90.1mg)，0℃下边搅拌边滴加SM1(86mg)，冰浴反应一个半小时。反应完毕后，用四氢呋喃稀释反应液，离心，将液体旋干，得到红色固体化合物2(350mg)。MS(ESI):[M+H]+＝662.
在40mL封管中，将化合物2(300mg)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入SM1(94.2mg)，吹入氮气，置于60℃反应两个小时。反应完毕后，将反应液缓慢滴加进冰水中，边滴加边摇晃，离心，收集固体旋干，得到棕褐色固体化合物3(264.1mg)。MS(ESI):[M+H]+＝685.
在40mL封管中，将化合物3(245mg)和EDCI(165mg)溶于乙腈(8mL)中，吹入氮气，加入三乙胺(127mg)，40℃过夜反应。反应完成后，将反应液旋干，用二氯甲烷：甲醇＝12:1进行硅胶板纯化，得到黄色固体化合物4(160mg)。MS(ESI):[M+H]+＝651.
在8mL封管中，将化合物4(160mg)溶于二氯甲烷(3.2mL)中，吹入氮气，室温搅拌下加入三氟乙酸(1.1mL)搅拌反应两个小时。反应完毕后，旋干反应液，通过高压制备纯化(Column:XBridge Shield RP18 OBD Column,30*150mm,5μm；流动相A:Water(10mmol/LNH4HCO3+0.1％NH3·H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:35％B to 50％B in 8min,50％B；波长:254/220nm；RT1(min):7.48)得到黄色固体化合物II-21(53.4mg)。MS(ESI):[M+H]+＝451.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.24(s,1H),7.35(s,1H),7.20(br.s,1H),6.87(d,J＝6.4Hz,1H),4.82(q,J＝5.2Hz,1H),4.38(t,J＝4.4Hz,2H),4.00(q,J＝5.2Hz,1H),3.92(dd,J＝12.4,4.4Hz,1H),3.77–3.63(m,3H),3.47(t,J＝4.4Hz,2H),2.18–2.00(m,5H).
19F NMR(376MHz,CD3OD):δ-144.10.
实施例II-22化合物II-22的合成
在40mL封管中，将化合物1(900mg)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，加入SM1(205.2mg)，吹入氮气，置于60℃反应两个小时。反应完毕后，加入少量水，用乙酸乙酯萃取，旋干，得到棕褐色固体化合物2(350mg)。MS(ESI):[M+H]+＝643.
在40mL封管中，将化合物2(300mg)溶于干燥的四氢呋喃(3mL)中，加入羰基二咪唑(66mg)，吹入氮气，加入三乙胺(72mg)，置于60℃反应3小时。反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，旋干后用二氯甲烷：甲醇＝12:1进行硅胶板纯化，得到黄色固体化合物3(100mg)。MS(ESI):[M+H]+＝625.
在8mL封管中，将化合物3(100mg)溶于二氯甲烷(3.5ml)中，吹入氮气，室温搅拌下加入三氟乙酸(1.3mL)搅拌反应两个小时。反应完毕后，旋干反应液，通过高压制备纯化(Column:X Bridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:Water(10mmol/LNH4HCO3+0.1％NH3·H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:20％B to 40％B in 8min,40％B；波长:254；220nm；RT1(min):6.92)得到黄色固体化合物II-22(31.9mg)。MS(ESI):[M+H]+＝425.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.10(s,1H),7.25(s,1H),7.10(s,1H),6.77(d,J＝6.4Hz,1H),4.29(t,J＝4.4Hz,2H),3.47(t,J＝5.6Hz,2H),3.38(t,J＝4.4Hz,2H),3.08–3.03(m,2H),2.08–2.02(m,2H),1.90(s,3H).
19F NMR(376MHz,CD3OD):δ-143.79.
实施例II-23化合物II-23的合成
将化合物1(30mg,0.049mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(1.5mL)，三氟乙酸(1.50ml)缓慢滴加，反应液于常温下搅拌2小时，将反应液通过高压制备纯化，冷冻干燥，得到化合物黄色固体化合物II-23(11.2mg)。MS(ESI):[M+H]+＝411；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.13(s,1H),7.26(s,1H),7.23(s,1H),6.79(d,J＝6.0Hz,1H),4.29(t,J＝4.4Hz,2H),3.77(t,J＝7.2Hz,2H),3.38(t,J＝4.4Hz,2H),3.24–3.20(m，2H)，1.91(s，3H).
19F NMR(376MHz,CD3OD):δ-143.84.
实施例II-24化合物II-24的合成
在50mL的反应瓶中，将化合物1(300.00mg,0.571mmol)和SM1(215.98mg,0.571mmol,1.00equiv)溶于THF(6mL)溶液中，N2保护。反应体系加入三乙胺(63.4mg,0.63mmol,1.1equiv)。反应液在80℃条件下进行过夜反应。反应完毕后将反应液用旋干，加入水(150mL)，用乙酸乙酯(3x100mL)洗涤，将得到的有机相用无水硫酸钠干燥、旋干，得到粗品化合物2(150mg)。MS(ESI):[M+H]+＝836。
将化合物2(100mg)溶于干燥的甲醇(3mL)中，在氮气保护下加入10％钯碳催化剂(88.69mg,0.466mmol)，反应液在氢气氛围下，常温反应1小时。反应完毕后过滤，滤液旋干，将得到黄色的粗品化合物3(70mg)。MS(ESI):[M+H]+＝568。
将化合物3(80mg,0.141mmol)，叔丁醇钾(47.45mg,0.423mmol)，羟基乙酸甲酯(45mg)溶于3mL叔丁醇中，N2保护下，90℃反应16小时，反应结束后旋干溶剂，用硅胶柱纯化得到黄固体化合物4(25mg)。MS(ESI):[M+H]+＝609。
将化合物4(25mg,0.164mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(1mL)常温下搅拌90min，反应结束后将反应液旋干后通过高压制备纯化(Xselect CSH OBD Column 30*150mm 5um,n；流动相A:Water(0.05％TFA),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:5％B to30％B in 8min,30％B；波长:254/220nm；RT1(min):6.18)，冻干，得到黄色固体化合物II-24(3.7mg)。MS(ESI):[M+H]+＝409.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.06(br.s,1H),7.35(s,1H),6.97(d,J＝6.0Hz,1H),4.71(s,2H),4.32(s,2H),3.39(s,2H),1.94(s,3H)。
19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-140.16.
实施例II-25化合物II-25的合成
将化合物1(350mg)和SM1(217mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，吹入氮气，50℃反应过夜。反应完成后，旋干。得到化合物2(637mg)为黄色固体。MS(ESI):[M+H]+＝689.
将化合物2(300mg)和甲醇钠(54mg)溶于10mL水中，吹入氮气，室温搅拌过夜。反应完成后，粗品通过反相柱纯化，得到化合物3(54.9mg)为黄色固体。MS(ESI):[M+H]+＝585.
将化合物3(50mg)，溴乙酸(12mg)和N,N-二异丙基乙胺(11mg)溶于乙醇(2mL)中，室温反应3小时。过反相柱纯化得到化合物4(80mg)为黄色固体。MS(ESI):[M+H]+＝625.
将化合物4(80mg)溶于二氯甲烷(3mL)中，吹入氮气，加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌两个小时。反应完成后，旋干，用二氯甲烷(3x10)旋干，后通过高压制备纯化(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:Water(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3·H2O),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:9％B to 29％B in 8min,29％B；波长:254nm)得到黄色固体化合物II-25(6.4mg)。MS(ESI):[M+H]+＝425.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(br.s,1H),9.47(s,1H),7.36(s,1H),7.34(s,1H),6.93(d,J＝6.4Hz,1H),6.30(s,2H),5.69(s,1H),4.29(t,J＝4.4Hz,2H),3.86(s,2H),3.37(s,2H),1.92(s,3H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6):δ-140.50.
实施例II-26化合物II-26的合成
在40mL的封管中加入化合物1(450mg,0.626mmol,1.00equiv)，化合物SM1(139mg,1.252mmol,2.00equiv)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，反应混合物在60℃下搅拌2小时，放至室温，将反应液加入到0℃水中，过滤干燥得到固体化合物2(400mg)。MS(ESI):[M+H]+＝737。
在40mL的封管中加入化合物2(400mg,0.544mmol,1.00equiv)，DIEA(262mg,1.360mmol,2.50equiv)，三乙胺(192mg,1.904mmol,3.50equiv)和乙腈(4mL)，反应混合物在40℃下搅拌3小时，旋蒸浓缩后通过制备薄层色谱法得到黄色固体化合物3(150mg)。MS(ESI):[M+H]+＝703。
在20mL封管中，三氟乙酸(1mL)滴加到化合物3(150mg,0.214mmol,1.00equiv)的二氯甲烷(2mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌2小时，旋干溶剂经高压制备(Column:XBridge Prep OBD C18 Column,30*150mm,5μm；流动相A:Water(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:ACN；流速:60mL/min；梯度:20％B to 35％B in 8min,35％B；波长:220nm；RT1(min):7.32)得到白色固体化合物II-26(3.4mg)。MS(ESI):[M+H]+＝403；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.31–9.24(m,1H),8.06(s,1H),7.79(s,1H),7.26(s,1H),6.94–6.92(m,1H),4.44(t,J＝10.8Hz,1H),3.88–3.73(m,3H),2.07(s,3H)。
19F NMR(376MHz,CD3OD):δ-115.55,-144.82.
参考以上制备实施例合成其余化合物。
效果实施例：生物学实验方法
待测化合物溶于100％DMSO，母液浓度为10mM。测试起始浓度为10μM，三倍梯度稀释，十个数据点，每个点重复两次。
化合物对HPK1激酶活性抑制实验采用ADP-GloTM平台。反应在384孔板里进行，每孔含0.3nM HPK1、5μM ATP、0.05mg/ml MBP、0-10μM化合物、1％DMSO。反应缓冲液为50mMHEPES、10mM MgCl2、1mM EGTA、1mM DTT,、0.01％Brij 35，pH＝7.5。化合物与激酶于25℃温育15min，加入底物和ATP起始反应。25℃反应1小时后，加入ADP-GloTM试剂，终止反应并在25℃温育1小时。加入激酶检测试剂，并在25℃温育1小时后，检测化学发光信号。依据该读数，计算抑制百分比，使用四参数拟合计算化合物的IC50。结果如表1所示：
表1
其中，A表示IC50为0.01-10nM；B表示IC50为10-100nM；C表示IC50为100-1000nM。
Claims (13)
1.如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为OH、卤素、CN、被一个或多个R3-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R3-1取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、被一个或多个R3-1取代的C3-C6环烷基或C3-C6环烷基；
各R3-1独立地为氧代、卤素、OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6烯基或NR3-1-1R3-1-2；R3-1-1和R3-1-2独立地为H或C1-C6烷基；
R2为-C(＝Z5)-R2-1或R2-2；
Z5为O、S或NH；
R2-1为被一个或多个R2-1-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R2-1-1取代的C2-C6烯基、C2-C6烯基、被一个或多个R2-1-1取代的C2-C6炔基、C2-C6炔基、被一个或多个R2-1-1取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、-OR2-1-2、-NHR2-1-3或-(CH2)m-R2-1-11；
R2-1-2和R2-1-3独立地为被一个或多个R2-1-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R2-1-1取代的C2-C6烯基、C2-C6烯基、被一个或多个R2-1-1取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R2-1-1取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
m为1或2；
R2-1-11为被一个或多个R2-1-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R2-1-1取代的C2-C6烯基、C2-C6烯基、被一个或多个R2-1-1取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R2 -1-1取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
R2-2为H、被一个或多个R2-1-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、被一个或多个R2-1-1取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、被一个或多个R2-1-1取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R2-1-1取代的“与5-6元杂芳基、5-10元杂环烷基、C6-C10芳基、或C3-C8环烷基环稠合的5-10元杂芳基”、“与5-6元杂芳基、5-10元杂环烷基、C6-C10芳基、或C3-C8环烷基环稠合的5-10元杂芳基”或
各R2-1-1独立地为NH2、卤素、OH、CN、被一个或多个R2-1-1-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-C(＝O)R2-1-1-2；各R2-1-1-1独立地为卤素或OH；R2-1-1-2为C1-C6烷基；
n为0或1；
Z1为O、S或NR2-1-4；
Z2为CR2-1-5R2-1-6；
Z3为NR2-1-4或CR2-1-7R2-1-8；
Z4为NR2-1-4或CR2-1-9R2-1-10；
各R2-1-4独立地为H或C1-C4烷基；
R2-1-5、R2-1-6、R2-1-7、R2-1-8、R2-1-9和R2-1-10独立地为H、NH2、卤素、OH、CN、C1-C6烷基、被一个或多个R2-1-1-3取代的C1-C6烷基、-C(O)R2-1-5-1或C3-C12环烷基；各R2-1-1-3独立地为卤素或OH；
或者，“R2-1-5和R2-1-6”、“R2-1-7和R2-1-8”或“R2-1-9和R2-1-10”与它们相连的碳原子一起形成羰基、硫羰基、被一个或多个R2-1-5-2取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R2-1-5-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
或者，“R2-1-5和R2-1-7”或“R2-1-7和R2-1-9”与它们相连的碳原子一起形成被一个或多个R2 -1-5-2取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R2-1-5-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
各R2-1-5-1为NH2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
各R2-1-5-2独立地为NH2、卤素、OH、CN、被一个或多个R2-1-1-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、-C(O)R2-1-5-1或C3-C12环烷基；
R3为H、OH、卤素、CN、被一个或多个R3-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R3-1取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R3-1取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、被一个或多个R3-1取代的C1-C6杂烷基、C1-C6杂烷基、被一个或多个R3-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
R4为(a)、(b)或(c)：
(a)被一个或多个R4-1取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基、被一个或多个R4-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元单环杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元单环杂芳基”；
(b)被一个或多个R4-1取代的“与5-6元杂芳基、5-10元杂环烷基、C6-C10芳基、或C3-C8环烷基环稠合的5-10元杂芳基”或“与5-6元杂芳基、5-10元杂环烷基、C6-C10芳基、或C3-C8环烷基环稠合的5-10元杂芳基”；
(c)H、OH、卤素、CN、被一个或多个R4-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R4-1取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、被一个或多个R4-1取代的C2-C6烯基、C2-C6烯基、被一个或多个R4-1取代的C2-C6炔基、C2-C6炔基、被一个或多个R4-1取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R4-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、-O-C3-C12环烷基、被一个或多个R4-1取代的-O-C3-C12环烷基、-C(O)C1-C6烷基、NH2、-C(O)NR4-2R4 -3、-SR4-2、-S(O)R4-2、-S(O)2-R4-2、-S(O)2NR4-2R4-3、-NR4-3C(O)NR4-2R4-3或-NR4-3C(O)OR4-2；
R4-2和R4-3独立地为H、C1-C6烷基或-C0-C6亚烷基-R4-2-1；或者，R4-2和R4-3与它们相连的N原子一起形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
R4-2-1为C6-C10芳基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
各R4-1独立地为氧代、卤素、NR4-1-1R4-1-2、OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、被一个或多个R3-1取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基、被一个或多个R3-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R3-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、被一个或多个R3-1取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、-S(O)2NR4-1-1R4-1-2、-C(O)NR4-1-1R4-1-2、-OC(O)NR4-1-1R4-1-2、-C(O)R4-1-3、-OC(O)R4 -1-3、-C(O)OR4-1-4、-OR4-1-4、-SR4-1-4、-S(O)R4-1-5、-S(O)2R4-1-5或-S(O)(＝NH)R4-1-5；
R4-1-1和R4-1-2独立地为H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、C6-C10芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”；
R4-1-3为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C12环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、C6-C10芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”；
R4-1-4为H、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、C6-C10芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”；
R4-1-5为C1-C6烷基、C3-C12环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、C6-C10芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”；
X为N或CR6；
R6为H、OH、卤素、CN、被一个或多个R3-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R3-1取代的C2-C6烯基、C2-C6烯基、被一个或多个R3-1取代的C2-C6炔基、C2-C6炔基、被一个或多个R3-1取代的C3-C12环烷基或C3-C12环烷基；
R5为H、NH2、卤素、CN、OH、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基。
2.如权利要求1所述的如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2-1为被一个或多个R2-1-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R2-1-1取代的C2-C6烯基、C2-C6烯基、被一个或多个R2-1-1取代的C2-C6炔基、C2-C6炔基、被一个或多个R2-1-1取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”、-OR2-1-2或-NHR2-1-3。
3.如权利要求1所述的如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2-1为-(CH2)m-R2-1-11；m为1或2；
R2-1-11为被一个或多个R2-1-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基、被一个或多个R2-1-1取代的C2-C6烯基、C2-C6烯基、被一个或多个R2-1-1取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R2 -1-1取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”。
4.如权利要求1-3任一项所述的如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为卤素、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
和/或，Z5为O；
和/或，R2-1为-OR2-1-2或-NHR2-1-3；
和/或，R2-1-2为被一个或多个R2-1-1取代的C3-C12环烷基、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
和/或，R2-1-3为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
和/或，R2-2为H、被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”或
和/或，各R2-1-1独立地为NH2、CN、C1-C6烷基或被一个或多个R2-1-1-1取代的C1-C6烷基；
和/或，Z2为CR2-1-5R2-1-6；
和/或，Z3为CR2-1-7R2-1-8；
和/或，Z4为CR2-1-9R2-1-10；
和/或，R2-1-5、R2-1-6、R2-1-7、R2-1-8、R2-1-9和R2-1-10独立地为H、卤素、OH、CN、C1-C6烷基、被一个或多个R2-1-1-1取代的C1-C6烷基、-C(O)R2-1-5-1或C3-C12环烷基；或者，“R2-1-5和R2-1-6”、“R2 -1-7和R2-1-8”或“R2-1-9和R2-1-10”与它们相连的碳原子一起形成羰基、被一个或多个R2-1-5-2取代的C3-C12环烷基、C3-C12环烷基、被一个或多个R2-1-5-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；或者，“R2-1-5和R2-1-7”与它们相连的碳原子一起形成C3-C12环烷基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”；
和/或，各R2-1-5-1为NH2；
和/或，各R2-1-5-2独立地为被一个或多个R2-1-1-1取代的C1-C6烷基或C1-C6烷基；
和/或，R3为H；
和/或，R4为被一个或多个R4-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元单环杂芳基”或被一个或多个R4-1取代的“与5-10元杂环烷基环稠合的5-10元杂芳基”；
和/或，各R4-1独立地为NR4-1-1R4-1-2或C1-C6烷基；
和/或，R4-1-1和R4-1-2独立地为H；
和/或，X为CR6；
和/或，R5为NH2；
和/或，R6为卤素。
5.如权利要求1-3任一项所述的如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2-1为-OR2-1-2、-NHR2-1-3或-(CH2)m-R2-1-11；
和/或，m为1；
和/或，R2-1-11为被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”。
6.如权利要求1-3任一项所述的如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R1为卤素时，所述卤素为F或Cl；
和/或，当R1为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；
和/或，当R1为C3-C6环烷基时，所述C3-C6环烷基为C3-C4环烷基；
和/或，当R2-1-2为被一个或多个R2-1-1取代的C3-C12环烷基时，所述C3-C12环烷基为环丁烷或金刚烷；
和/或，R2-1-2为被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为四氢呋喃基(例如
)、四氢吡喃基(例如
)、吗啉基(例如
)、
和/或，当R2-1-3为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-6元杂环烷基”；
和/或，当R2-1-11为被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为吗啉基(例如
)或
和/或，当R2-2为被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”时，所述被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-6杂芳基”；
和/或，当各R2-1-1独立地为被一个或多个R2-1-1-1取代的C1-C6烷基或C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；
和/或，当各R2-1-1-1独立地为卤素时，所述卤素为F；
和/或，当R2-1-5、R2-1-6、R2-1-7、R2-1-8、R2-1-9和R2-1-10独立地为卤素时，所述卤素为F；
和/或，当R2-1-5、R2-1-6、R2-1-7、R2-1-8、R2-1-9和R2-1-10独立地为被一个或多个R2-1-1-3取代的C1-C6烷基或C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；
和/或，当R2-1-5、R2-1-6、R2-1-7、R2-1-8、R2-1-9和R2-1-10独立地为C3-C12环烷基时，所述C3-C12环烷基为金刚烷；
和/或，“R2-1-5和R2-1-6”、“R2-1-7和R2-1-8”或“R2-1-9和R2-1-10”与它们相连的碳原子一起形成被一个或多个R2-1-5-2取代的C3-C12环烷基或C3-C12环烷基时，所述C3-C12环烷基为C3-C6环烷基；
和/或，“R2-1-5和R2-1-6”、“R2-1-7和R2-1-8”或“R2-1-9和R2-1-10”与它们相连的碳原子一起形成被一个或多个R2-1-5-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-6元杂环烷基”；
和/或，“R2-1-5和R2-1-7”或“R2-1-7和R2-1-9”与它们相连的碳原子一起形成C3-C12环烷基时，所述C3-C12环烷基为C3-C6环烷基；
和/或，“R2-1-5和R2-1-7”或“R2-1-7和R2-1-9”与它们相连的碳原子一起形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-6元杂环烷基”；
和/或，各R2-1-5-2独立地为被一个或多个R2-1-1-3取代的C1-C6烷基或C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为C1-C4烷基；
和/或，当R4为被一个或多个R4-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元单环杂芳基”时，所述被一个或多个R4-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元单环杂芳基”为被一个或多个R4-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-6元单环杂芳基”；
和/或，当R4为被一个或多个R4-1取代的“与5-10元杂环烷基环稠合的5-10元杂芳基”时，所述“与5-10元杂环烷基环稠合的5-10元杂芳基”为
7.如权利要求1-3任一项所述的如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R1为卤素时，所述卤素为F；
和/或，当R1为C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基；
和/或，当R1为C3-C6环烷基时，所述C3-C6环烷基为环丙基；
和/或，当R2-1-3为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为吗啉基(例如
)；
和/或，当R2-2为被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”时，所述被一个或多个R2-1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-12元杂芳基”为吡唑基(例如
)；
和/或，当各R2-1-1独立地为被一个或多个R2-1-1-1取代的C1-C6烷基或C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基或异丙基；
和/或，当R2-1-5、R2-1-6、R2-1-7、R2-1-8、R2-1-9和R2-1-10独立地为被一个或多个R2-1-1-3取代的C1-C6烷基或C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基、乙基或异丙基；
和/或，“R2-1-5和R2-1-6”、“R2-1-7和R2-1-8”或“R2-1-9和R2-1-10”与它们相连的碳原子一起形成被一个或多个R2-1-5-2取代的C3-C12环烷基或C3-C12环烷基时，所述C3-C12环烷基为环丙基、环丁基或环戊基；
和/或，“R2-1-5和R2-1-6”、“R2-1-7和R2-1-8”或“R2-1-9和R2-1-10”与它们相连的碳原子一起形成被一个或多个R2-1-5-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为恶丁啶、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
和/或，“R2-1-5和R2-1-7”或“R2-1-7和R2-1-9”与它们相连的碳原子一起形成C3-C12环烷基时，所述C3-C12环烷基为环戊基；
和/或，“R2-1-5和R2-1-7”或“R2-1-7和R2-1-9”与它们相连的碳原子一起形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的3-12元杂环烷基”为四氢呋喃基或四氢吡喃基；
和/或，各R2-1-5-2独立地为被一个或多个R2-1-1-3取代的C1-C6烷基或C1-C6烷基时，所述C1-C6烷基为甲基；
和/或，当R4为被一个或多个R4-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元单环杂芳基”时，所述被一个或多个R4-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元单环杂芳基”为吡啶基(例如
)。
8.如权利要求1-3任一项所述的如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Y为CH；
和/或，R1为F、Cl、甲基或环丙基；
和/或，R2-1-5、R2-1-6、R2-1-7、R2-1-8、R2-1-9和R2-1-10独立地为H、卤素、被一个或多个R2-1-1-3取代的C1-C6烷基；或者，“R2-1-5和R2-1-6”、“R2-1-7和R2-1-8”或“R2-1-9和R2-1-10”与它们相连的碳原子一起形成羰基；
和/或，各R2-1-1-3独立地为OH；
和/或，Z1为O或S；
和/或，R4为被一个或多个R4-1取代的“与5-10元杂环烷基环稠合的5-10元杂芳基”
和/或，X为CF。
9.如权利要求1-3任一项所述的如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的杂环化合物中，R2为H、
和/或，R4为
10.如权利要求1-3任一项所述的如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述I所示的杂环化合物为
R4为
其中，R1和R2的定义如权利要求1～9任一项所述。
11.如权利要求1-3任一项所述的如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的杂环化合物选自如下任一化合物：
12.一种药物组合物，其包括如权利要求1～11任一项所述的如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐，以及药用辅料。
13.如权利要求1～11任一项所述的如式I所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求12所述药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物用于预防和/或治疗由HPK1介导的相关疾病。
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