TW202116771A

TW202116771A - 作為ｈｐｋ１抑制劑之三環化合物及其用途

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Publication number: TW202116771A
Application number: TW109124289A
Authority: TW
Inventors: 李菁; 志偉王; 徐三甲
Original assignee: 英屬開曼群島商百濟神州有限公司
Priority date: 2019-07-17
Filing date: 2020-07-17
Publication date: 2021-05-01
Also published as: CN112239473A; CN114127067A; CN112239473B; WO2021013083A1; US20220267354A1

Abstract

本文揭露了式(I)之三環化合物、或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽，以及包含該式(I)之三環化合物、或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物。還揭露了藉由使用本文揭露之化合物治療HPK1相關障礙或疾病之方法。

Description

作為HPK1抑制劑之三環化合物及其用途

本揭露提供了三環化合物及其組成物和使用方法。本文揭露之化合物可調節(例如抑制)造血前驅細胞激酶(progenitor)1(HPK1)活性，並可治療包括癌症在內之多種疾病。

HPK1可調節多種免疫細胞之不同功能，且研究證實在活化T細胞受體(TCR)[Liou J.等人,Immunity[免疫],2000.12(4)：pp.399-408]、B細胞受體(BCR)[Liou J.等人,Immunity[免疫],2000.12(4)：pp.399-408]、轉化生長因子受體(TGF-βR)[Wang,W.等人,J Biol Chem[生物化學雜誌],1997.272(36)：pp.22771-5；Zhou,G.等人,J Biol Chem[生物化學雜誌],1999.274(19)：pp.13133-8]、Gs-偶合PGE2受體(EP2和EP4)[Ikegami,R.等人,J Immunol[免疫學雜誌],2001.166(7)：pp.4689-96]時，即誘導HPK1的激酶活性。HPK1之過度表現以激酶依賴性方式，抑制TCR誘導的AP-1依賴性基因轉錄活化，表示HPK1係抑制Erk MAPK路徑所必需[Liou J.等人,Immunity[免疫],2000.12(4)：pp.399-408]，且研究認為這種阻斷係負向調節TCR誘導的IL-2基因轉錄之抑制機轉[S.Sawasdikosol.等人,Immunol Res[免疫學研究],2012.54：pp.262-265]。

體外HPK1-/-T細胞具有較低的TCR活化閾值，可以穩定增殖，產生較多量之Th1細胞介素，HPK1-/-小鼠會出現日益嚴重的自體免疫症狀[S.Sawasdikosol.等人,Immunol Res[免疫學研究],2012.54：pp.262-265]。對於人類而言，乾癬性關節炎患者週邊血單核細胞或全身性紅斑狼瘡(SLE)患者的T細胞中，HPK1的表現量下降[Batliwalla F.M.等人,Mol Med[分子醫學],2005.11(1-12)：pp.21-9]，表示降低HPK1活性可能有助於緩解患者的自體免疫疾病。此外，HPK1也可經由T細胞依賴性機轉調控抗腫瘤免疫力。產生PGE2的路易士(Lewis)肺癌腫瘤模型中，相較於野生型小鼠，HPK1基因剔除小鼠之腫瘤發展更為緩慢[美國專利申請案號2007/0087988]。HPK1缺陷型T細胞相較於野生型T細胞，更能有效控制腫瘤的生長及轉移[Alzabin,S.等人,Cancer Immunol Immunother[癌症免疫學與免疫療法],2010.59(3)：pp.419-29]。同樣地，相較於野生型BMDC，HPK1基因剔除小鼠之BMDC更能有效增強T細胞反應，以根除路易士肺癌[Alzabin,S.等人,J Immunol[免疫學雜誌],2009.182(10)：pp.6187-94]。綜上所述，HPK1可能為增強抗腫瘤免疫力的良好目標。

作為HPK1調節劑，WO 2016205942揭露了苯并咪唑，WO 2018049152 A1揭露了吡唑并嘧啶，WO 2018049191 A1揭露了吡唑并吡啶酮，以及WO 2008124849、WO 2018049200 A1和WO 2018049214 A1揭露了吡唑并吡啶。

然而，需要提供可用於治療癌症之新HPK1激酶抑制劑。

在第一方面，本文揭露了式(I)之三環化合物及其使用方法。第一實施方式包含以下方面：

方面1：一種式(I)化合物

或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物，

其中

X₁和X₂各自係獨立之CH或N；

R¹和R²各自係獨立之氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^a、-SO₂R^a、-COR^a、-CO₂R^a、-CONR^aR^b、-C(=NR^a)NR^bR^c、-NR^aR^b、-NR^aCOR^b、-NR^aCONR^bR^c、-NR^aCO₂R^b、-NR^aSONR^bR^c、-NR^aSO₂NR^bR^c或-NR^aSO₂R^b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基皆視需要由鹵素、羥基、-C_1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代；

R^a、R^b、和R^c各自係獨立之氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；

n係0、1、2、3或4；

在每次出現時，R³和R⁴係獨立之鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^3a、-SO₂R^3a、-SO₂NR^3aR^3b、 -COR^3a、-CO₂R^3a、-CONR^3aR^3b、-C(=NR^3a)NR^3bR^3c、-NR^3aR^3b、-NR^3aCOR^3b、-NR^3aCONR^3bR^3c、-NR^3aCO₂R^3b、-NR^3aSONR^3bR^3c、-NR^3aSO₂NR^3bR^3c或-NR^3aSO₂R^3b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、-C_1-8烷基-雜環基、芳基或雜芳基皆視需要由至少一個取代基R^3d取代；或當附接至苯基環的相鄰碳原子上時，R³和R⁴與它們所附接的兩個碳原子一起形成包含0、1或2個雜原子作為一個或多個環成員的5員至8員環，該雜原子獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫，所述環視需要由至少一個取代基R^3e取代；

或當附接至苯基環的相鄰碳原子上時，兩個R⁴與它們所附接的兩個碳原子一起形成包含0、1或2個雜原子作為一個或多個環成員的5員至8員環，該雜原子獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫；

R^3a、R^3b、和R^3c各自係獨立之氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基皆視需要由至少一個取代基R^3e取代；或

(R^3a和R^3b)、(R^3b和R^3c)、或(R^3c和R^3a)與它們所附接的一個或多個原子一起形成3員至12員環，所述環包含0、1或2個另外的雜原子作為一個或多個環成員，該雜原子獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫，所述環視需要由至少一個取代基R^3e取代；

R^3d和R^3e各自係獨立之鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^3f、-SO₂R^3f、-SO₂NR^3fR^3g、-COR^3f、-CO₂R^3f、-CONR^3fR^3g、-C(=NR^3f)NR^3gR^3h、-NR^3fR^3g、-NR^3fCOR^3g、-NR^3fCONR^3gR^3h、-NR^3fCO₂R^3f、-NR^3fSONR^3fR^3g、-NR^3fSO₂NR^3gR^3h、或-NR^3fSO₂R^3g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基皆視需要由至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR³ⁱ、-NR³ⁱR^3j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；

R^3f、R^3g、R^3h、R³ⁱ和R^3j各自係獨立之氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；

L¹選自單鍵、伸烷基、-O-、-NR⁷-、-伸環烷基、*¹-O-伸烷基-**¹、*¹-伸烷基-O-**¹、*¹-NH-伸烷基-**¹、*¹-伸烷基-NH-**¹、*¹-NHC(O)-**¹、*¹-C(O)NH-**¹、伸烯基或伸炔基；其中*¹係指附接到

部分的位置，並且**¹係指附接到

部分的位置；

在每次出現時，R⁶係獨立之鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^6a、-SO₂R^6a、-SO₂NR^6aR^6b、-COR^6a、-CO₂R^6a、-CONR^6aR^6b、-C(=NR^6a)NR^6bR^6c、-CH₂CONR^6aR^6b、-CH₂CH₂CONR^6aR^6b、-CH₂CH₂CH₂CONR^6aR^6b、-NR^6aR^6b、-CH₂NR^6aR^6b、-CH₂CH₂NR^6aR^6b、-CH₂CH₂CH₂NR^6aR^6b、-NR^6aCOR^6b、-NR^6aCONR^6bR^6c、-NR^6aCO₂R^6b、-NR^6aSONR^6bR^6c、-NR^6aSO₂NR^6bR^6c或-NR^6aSO₂R^6b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基皆視需要由至少一個取代基R^6d取代；或當附接至苯基環的相鄰碳原子上時，兩個R⁶與它們所附接的原子一起形成4員、5員、6員、7員或8員環，所述環包含0、1或2個雜原子作為一個或多個環成員，該雜原子獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫，所述環視需要由至少一個取代基R^6e取代；

R^6a、R^6b和R^6c各自係獨立之氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基皆視需要由至少一個取代基R^6e取代；或

(R^6a和R^6b)、(R^6b和R^6c)、或(R^6c和R^6a)與它們所附接的一個或多個原子一起形成3員至12員環，所述環包含0、1或2個另外的雜原子作為一個或多個環成員，該雜原子獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫，所述環視需要由至少一個取代基R^6e取代；

R^6d和R^6e各自係獨立之氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^6f、-SO₂R^6f、-SO₂NR^6fR^6g、-COR^6f、-CO₂R^6f、-CONR^6fR^6g、-C(=NR^6h)NR^6fR^6g、-NR^6fR^6g、-NR^6fCOR^6g、-NR^6hCONR^6fR^6g、-NR^6fCO₂R^6h、-NR^6hSONR^6fR^6g、-NR^6hSO₂NR^6fR^6g或-NR^6fSO₂R^6g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基皆視需要由至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁶ⁱ、-NR⁶ⁱR^6j、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基的取代基取代；

R^6f、R^6g、R^6h、R⁶ⁱ和R^6j各自係獨立之氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；

p係0、1、2、3或4；

X₃、X₄和L₂各自係獨立之單鍵、-O-、-CO-、-SO₂-、-NR⁷-、-S-、-CR⁷R⁸-或-CR⁷R⁸-CR⁹R¹⁰-，條件係主鏈內沒有兩個雜原子係相鄰的；

L₃係單鍵、-CO-、-CR⁷R⁸-或-CR⁷R⁸-CR⁹R¹⁰-；

R⁵¹係氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；

在每次出現時，R⁵²、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰係獨立之氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^5a、-SO₂R^5a、-SO₂NR^5aR^5b、-POR^5aR^5b、-COR^5a、-CO₂R^5a、-CONR^5aR^5b、-C(=NR^5a)NR^5bR^5c、-CH₂CONR^5aR^5b、-CH₂CH₂CONR^5aR^5b、-CH₂CH₂CH₂CONR^5aR^5b、-NR^5aR^5b、-NR^5aCOR^5b、-NR^5aCONR^5bR^5c、-NR^5aCO₂R^5b、-NR^5aSONR^5bR^5c、-NR^5aSO₂NR^5bR^5c或-NR^5aSO₂R^5b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、-C_1-8烷基-環烷基、雜環基、芳基或雜芳基皆視需要由至少一個取代基R^5d取代；或當附接至環的相鄰碳原子上時，R⁵¹和一個R⁵²或兩個R⁵²與它們所附接的原子一起形成4員、5員、6員、7員或8員環，所述環包含0、1或2個雜原子作為一個或多個環成員，該雜原子獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫，所述環視需要由至少一個取代基R^5e取代；

R^5a、R^5b和R^5c各自係獨立之氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、-C_1-8烷基-C_1-8烷氧基、環烷基、-C_1-8烷基-雜環基、-C_1-8烷基-芳基、雜環基、芳基或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、-C_1-8烷基-C_1-8烷氧基、環烷基、-C_1-8烷基-雜環基、-C_1-8烷基-芳基、雜環基、芳基或雜芳基皆視需要由至少一個取代基R^5e取代；或

(R^5a和R^5b)、(R^5b和R^5c)、或(R^5c和R^5a)與它們所附接的一個或多個原子一起形成3員至12員環，所述環包含0、1或2個另外的雜原子作為一個或多個環成員，該雜原子獨立地選自氮、氧或視需要氧化的硫，所述環視需要由至少一個取代基R^5e取代；

R^5d和R^5e各自係獨立之氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-CF₃、-OR^5f、-SO₂R^5f、-SO₂NR^5fR^5g、-POR^5fR^5g、-COR^5f、-CO₂R^5f、-CONR^5fR^5g、-C(=NR^5h)NR^5fR^5g、-NR^5fR^5g、-NR^5fCOR^5g、-NR^5hCONR^5fR^5g、-NR^5fCO₂R^5h、-NR^5hSONR^5fR^5g、-NR^5hSO₂NR^5fR^5g或-NR^5fSO₂R^5g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基皆視需要由至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁵ⁱ、-NR⁵ⁱR^5j、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基的取代基取代；

R^5f、R^5g、R^5h、R⁵ⁱ和R^5j各自係獨立之氫、-C_1-8烷基、-C_1-8烷氧基、羥基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；

m係0、1、2、3或4。

方面2：根據方面1所述之化合物，其中X₁係CH並且X₂係N；或X₁係N並且X₂係N。

方面3：根據方面1或2所述之化合物，其中R¹和R²各自係氫或-C_1-8烷基(較佳的是氫或甲基)。

方面4：根據方面1-3中任一項所述之化合物，其中R³係-CONR^3aR^3b；R^3a和R^3b各自係獨立之氫或-C_1-8烷基(較佳的是甲基、乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基或己基)；所述-C_1-8烷基視需要由至少一個取代基R^3e取代，其中R^3e係如式(I)所定義的。較佳的是，R^3e選自鹵素、-OR^3f、CN或雜環基；R^3f選自氫或-C_1-8烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。較佳的是，R^3e係包含1或2個雜原子選自氮、氧或視需要氧化的硫的3員至7員雜環基，例如哌

基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或吡咯啶基。

方面5：根據方面4所述之化合物，其中R³係-CONR^3aR^3b；R^3a和R^3b各自係獨立之氫或-C_1-8烷基(較佳的是甲基、乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基或己基)；所述-C_1-8烷基視需要由至少一個取代基R^3e取代，其中R^3e選自-OR^3f或雜環基；R^3f選自氫或-C_1-8烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)，並且雜環基係包含1個或多個雜原子選自氮或氧的5員、6員或7員雜環基，例如哌啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或吡咯啶基。

方面6：根據方面1-5中任一項所述之化合物，其中R³係-CONR^3aR^3b；R^3a係-C_1-8烷基(較佳的是甲基、乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基或己基)，並且R^3b係視需要由至少一個取代基R^3e取代的-C_1-8烷基(較佳的是甲基、乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基或己基)，其中R^3e選自-OR^3f或雜環基；R^3f選自氫或-C_1-8烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)，並且雜環基係包含1個或多個雜原子選自氮或氧的5員、6員或7員雜環基，例如哌啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或吡咯啶基。

方面7：根據方面1-3中任一項所述之化合物，其中R³係-CONR^3aR^3b或-NR^3aR^3b，其中R^3a和R^3b與它們所附接的氮原子一起形成4員至12員環，所述環包含1或2個另外的氮或氧雜原子作為一個或多個環成員(例如單環3員至8員環或雙環螺7員至12員環)，所述環視需要由至少一個取代基R^3e取代；R^3e各自獨立地選自側氧基、-C_1-8烷基、-OR^3f、-NR^3fR^3g或雜環基，所述-C_1-8烷基或雜環基視需要由至少一個鹵素取代，其中R^3f和R^3g各自係獨立之氫或-C_1-8烷基。

方面8：根據方面7所述之化合物，其中R³係-CONR^3aR^3b或-NR^3aR^3b，其中R^3a和R^3b與它們所附接的氮原子一起形成單環3員至8員環，所述環包含1或2個另外的氮或氧雜原子作為一個或多個環成員，所述環視需要由至少一個取代基R^3e取代；R^3e各自獨立地選自側氧基、-C_1-8烷基、-OR^3f、-NR^3fR^3g或雜環基，所述-C_1-8烷基或雜環基視需要由至少一個鹵素取代，其中R^3f和R^3g各自係獨立之氫或-C_1-8烷基。較佳的是，包含1或2個另外的氮或氧雜原子作為一個或多個環成員的所述單環3員至8員環係氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或哌

基，其皆進一步由雜環基基團(例如，如本文所定義的單環4員至9員雜環基基團)取代。

方面9：根據方面7所述之化合物，其中R³係-CONR^3aR^3b或-NR^3aR^3b，其中R^3a和R^3b與它們所附接的氮原子一起形成雙環螺7員至12員環，所述環包含1或2個另外的氮或氧雜原子作為一個或多個環成員，所述環視需要由至少一個取代基R^3e取代；R^3e各自獨立地選自側氧基、-C_1-8烷基、-OR^3f、-NR^3fR^3g或雜環基，所述-C_1-8烷基或雜環基視需要由至少一個鹵素取代，其中R^3f和R^3g各自係獨立之氫或-C_1-8烷基。較佳的是，包含1或2個另外的氮或氧雜原子作為一個或多個環成員的所述雙環螺7員至12員環係4員/3員、4員/4員、3員/5員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。更較佳的是，包含1或2個另外的氮或氧雜原子作為一個或多個環成員的所述雙環螺7員至12員環係2,3-二氫螺[茚-1,2'-吡咯啶](例如2,3-二氫螺[茚-1,2'-吡咯啶]-1'-基)、1,3-二氫螺[茚-2,2'-吡咯啶](例如1,3-二氫螺[茚-2,2'-吡咯啶]-1'-基)、氮雜螺[2.4]庚烷(例如5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(例如2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)、氮雜螺[3.4]辛烷(例如6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷(例如2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)、氮雜螺[3.4]辛烷(例如6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)、氮雜螺[3.4]辛烷(例如6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)、1,7-二氧雜螺[4.5]癸烷、2-氧雜 -7-氮雜-螺[4.4]壬烷(例如2-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基)、7-氧雜-螺[3.5]壬基或5-氧雜-螺[2.4]庚基。

方面10：根據方面1-9中任一項所述之化合物，其中R³選自

、

(

或

)、

、

(

或

)、

、

、

、

或

)、

、

、

、

(

或

)、

(

或

)、

或

。較佳的是，R³選自

、

(

或

)、

(

或

)、

、

；

或

方面11：根據方面1-10中任一項所述之化合物，其中n係0或1；R⁴選自鹵素、-C_1-8烷基(較佳的是甲基)、鹵素、CN、-OR^3a或-NR^3aCONR^3bR^3c；所述-C_1-8烷基視需要由至少一個取代基R^3d取代；R^3a、R^3b和R^3c各自係獨立之氫、-C_1-8烷基(較佳的是甲基)；R^3d各自係獨立之鹵素或-C_1-8烷基。

方面12：根據方面11所述之化合物，其中n係0。

方面13：根據方面11所述之化合物，其中n係1，R⁴係-C_1-8烷基(例如甲基)。

方面14：根據方面1-13中任一項所述之化合物，其中L¹係單鍵。

方面15：根據方面1-14中任一項所述之化合物，其中m係0。

方面16：根據方面1-15中任一項所述之化合物，其中R⁵¹係氫或-C_1-8烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。

方面17：根據方面1-16中任一項所述之化合物，其中該

部分係

，其中R⁵¹、R⁵²、m和R⁶係如上所定義的。

方面18：根據方面17所述之化合物，其中L₃係-CR⁷R⁸-，其中R⁷和R⁸係在式(I)中所定義的。較佳的是，R⁷和R⁸係氫、鹵素或-C_1-8烷基。

方面19：根據方面1-18中任一項所述之化合物，其中X₃、X₄和L₂中的一個係-O-、-SO₂-、-NR⁷-或-S-，並且其餘兩個各自係獨立之單鍵、-CO-、-CR⁷R⁸-或-CR⁷R⁸-CR⁹R¹⁰-，其中R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰係在式(I)中所定義的，較佳的是各自係氫或-C_1-8烷基。較佳的是，X₃、X₄和L₂中的一個係-O-或-NR⁷-，並且其餘兩個各自係獨立之-CR⁷R⁸-，其中R⁷和R⁸各自係氫或-C_1-8烷基，較佳的是兩者都是氫。

方面20：根據方面17所述之化合物，其中

選自以下：

、

或

，其中R⁶、R⁵¹和R⁷係在以上式(I)中所定義的；較佳的是，R⁶、R⁵¹和R⁷各自係氫或-C_1-8烷基；更較佳的是，R⁶和R⁵¹係-C_1-8烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)並且R⁷係氫。

方面21：化合物選自：

在第二方面，本文揭露了藥物組成物，該藥物組成物包含本文揭露之化合物、或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。

在第三方面，本文揭露之是抑制HPK1活性之方法，該方法包括向個體施用本文揭露之化合物、或其藥學上可接受的鹽，包括式(I)化合物或本文示例的具體化合物。

在第四方面，本文揭露了治療患者的疾病或障礙之方法，該方法包括向患者施用治療有效量的本文揭露之化合物、或其藥學上可接受的鹽作為HPK1激酶抑制劑，其中該本文揭露之化合物包括式(I)化合物或本文示例的具體化合物。在一些實施方式中，該疾病或障礙與HPK1相互作用的抑制相關。較佳的是，該疾病或障礙係癌症。

以下術語在整份說明書中具有指示的含義：

除非在本件的其他地方具體定義，否則本文使用的所有其他技術和科學術語具有本發明所屬領域之普通技術人員通常理解之含義。

如本文使用的，包括所附申請專利範圍，除非上下文另外明確說明，否則例如「一個」、「一種」和「該」在內的詞語的單數形式包括它們相應的複數指代物。

除非上下文另外明確說明，否則術語「或」意指術語「和/或」並且可與術語「和/或」互換使用。

術語「烷基」係指烴基團，其選自包含從1至18(例如從1至12，進一步例如從1至10，更進一步例如從1至8、或從1至6、或從1至4)個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基團。包含從1至6個碳原子的烷基基團(即C_1-6烷基)之實例包括但不限於：甲基、乙基、1-丙基或正丙基(「n-Pr」)、2-丙基或異丙基(「i- Pr」)、1-丁基或正丁基(「n-Bu」)、2-甲基-1-丙基或異丁基(「i-Bu」)、1-甲基丙基或二級丁基(「s-Bu」)、1,1-二甲基乙基或三級丁基(「t-Bu」)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基基團。

術語「丙基」係指1-丙基或正丙基(「n-Pr」)、2-丙基或異丙基(「i-Pr」)。

術語「丁基」係指1-丁基或正丁基(「n-Bu」)、2-甲基-1-丙基或異丁基(「i-Bu」)、1-甲基丙基或二級丁基(「s-Bu」)、1,1-二甲基乙基或三級丁基(「t-Bu」)。

術語「戊基」係指1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基。

術語「己基」係指1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。

術語「鹵素」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、和碘(I)。

術語「鹵代烷基」係指其中一個或多個氫由一個或多個鹵素原子(例如氟、氯、溴和碘)替換的烷基。鹵代烷基之實例包括鹵代C_1-8烷基、鹵代C_1-6烷基或鹵代C_1-4烷基，但不限於-CF₃、-CH₂Cl、-CH₂CF₃、-CHCl₂、CF₃等。

術語「烯基」係指烴基團，其選自包含至少一個C=C雙鍵和從2至18(例如從2至8，進一步例如從2至6)個碳原子的直鏈和支鏈烴基團。烯基基團(例如C_2-6烯基)之實例包括但不限於：乙烯基或乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁烷-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基基團。

術語「炔基」係指烴基團，其選自包含至少一個C≡C三鍵和從2至18(例如從2至8，進一步例如2至6)個碳原子的直鏈和支鏈烴基團。炔基基團(例如C_2-6炔基)之實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基、和3-丁炔基基團。

術語「環烷基」係指選自包含單環和多環(例如雙環和三環)基團(包括稠合的、橋聯的或螺的環烷基)的飽和環烴基團的烴基團。

例如，環烷基基團可以包含從3至12個，例如從3至10個，進一步例如3至8個，進一步例如3至6個、3至5個或3至4個碳原子。甚至進一步例如，環烷基基團可以選自包含從3至12個，例如從3至10個，進一步例如3至8個、3至6個碳原子的單環基團。單環環烷基基團之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基和環十二烷基基團。特別地，飽和單環環烷基基團(例如C_3-8環烷基)之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、和環辛基基團。在較佳的實施方式中，環烷基係包含3至6個碳原子的單環(簡寫為C_3-6環烷基)，包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、和環己基。雙環環烷基基團之實例包括具有從7至12個環原子、具有稠合雙環排列(選自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]環系統)或具有橋聯的雙環排列(選自雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、和雙環[3.2.2]壬烷)的那些。雙環環烷基基團的另外實例包括具有雙環排列(選自[5,6]和[6,6]環系統)的那些。

術語「螺環烷基」係指含有碳原子並且由至少兩個環形成的環結構，該至少兩個環共用一個原子。術語「7員至12員螺環烷基」係指含有7至12個碳原子並且由至少兩個環形成的環結構，該至少兩個環共用一個原子。

術語「稠合環烷基」係指如本文所定義的雙環環烷基基團，其係飽和的並且由共用兩個相鄰原子的兩個或多個環形成。

術語「橋聯環烷基」係指含有碳原子並且由至少兩個環形成的環結構，該至少兩個環共用兩個彼此不相鄰的原子。術語「7員至10員橋聯環烷基」係指含有7至12個碳原子並且由至少兩個環形成的環結構，該至少兩個環共用兩個彼此不相鄰的原子。

術語「環烯基」係指具有單環或多個環並且具有至少一個雙鍵和較佳的是從1至2個雙鍵的、從3至10個碳原子的非芳族環烷基基團。在一個實施方式中，環烯基係環戊烯基或環己烯基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、環己二烯基，較佳的是環己烯基。

術語「稠合環烯基」係指如本文所定義的雙環環烷基基團，其含有至少一個雙鍵並且由共用兩個相鄰原子的兩個或多個環形成。

術語「環炔基」係指具有單環或多個環並且具有至少一個三鍵的、從5至10個碳原子的非芳族環烷基基團。

術語「稠合環炔基」係指如本文所定義的雙環環烷基基團，其含有至少一個三鍵並且由共用兩個相鄰原子的兩個或多個環形成。

術語「苯并稠合環烷基」係雙環稠合環烷基，其中4員至8員單環環烷基環與苯環稠合。例如，苯并稠合環烷基係

或

，其中波浪線指示附接點。

術語「苯并稠合環烯基」係雙環稠合環烯基，其中4員至8員單環環烯基環與苯環稠合。

術語「苯并稠合環炔基」係雙環稠合環炔基，其中4員至8員單環環炔基環與苯環稠合。

稠合環烷基、稠合環烯基、或稠合環炔基之實例包括但不限於：雙環[1.1.0]丁基、雙環[2.1.0]戊基、雙環[3.1.0]己基、雙環[4.1.0]庚基、雙環[3.3.0]辛基、雙環[4.2.0]辛基、十氫化萘以及苯并3員至8員環烷基、苯并C_4-6環烯基、2,3-二氫-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、1,4-二氫萘基等。較佳的實施方式係8員至9員稠合環，該8員至9員稠合環係指以上實例內含有8至9個環原子的環結構。

單獨或與其他術語組合使用的術語「芳基」係指選自以下的基團：

a)5員和6員碳環芳族環，例如苯基；

b)雙環系統(例如7員至12員雙環系統)，其中至少一個環係碳環和芳族的，例如萘基和二氫茚基；以及，

c)三環系統(例如10員至15員三環系統)，其中至少一個環係碳環和芳族的，例如茀基。

術語「芳族烴環」和「芳基」在本文的整個揭露中可互換使用。在一些實施方式中，單環或雙環芳族烴環具有5至10個成環碳原子(即C_5-10芳基)。單環或雙環芳族烴環之實例包括但不限於，苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些實施方式中，芳族烴環係萘環(萘-1-基或萘-2-基)或苯基環。在一些實施方式中，芳族烴環係苯基環。

特別地，術語「雙環稠合芳基」係指如本文所定義的雙環芳基環。典型的雙環稠合芳基係萘。

術語「雜芳基」係指選自以下的基團：

a)5員、6員或7員芳族單環，其包含選自氮(N)、硫(S)、和氧(O)的至少一個雜原子(例如從1至4個、或在一些實施方式中從1至3個、在一些實施方式中從1至2個雜原子)，其中其餘環原子為碳；

b)7員至12員雙環，其包含選自N、O和S的至少一個雜原子(例如從1至4個、或在一些實施方式中從1至3個、或在其他實施方式中1或2個雜原子)，其中其餘環原子係碳，並且其中至少一個環係芳族且至少一個雜原子存在於芳族環中；以及

c)11員至14員三環，其包含選自N、O和S的至少一個雜原子(例如從1至4個、或在一些實施方式中從1至3個、或在其他實施方式中1或2個雜原子)，其中其餘環原子係碳，並且其中至少一個環係芳族且至少一個雜原子存在於芳族環中。

當雜芳基基團中的S和O原子的總數超過1時，那些雜原子彼此不相鄰。在一些實施方式中，雜芳基基團中的S和O原子的總數不超過2。在一些實施方式中，芳族雜環中的S和O原子的總數不超過1。當雜芳基基團含有一個以上的雜原子環成員時，該等雜原子可為相同的或不同的。雜芳基基團的一個或多個環中的氮原子可被氧化以形成N-氧化物。

特別地，術語「雙環稠合雜芳基」係指如本文所定義的7員至12員、較佳的是7員至10員、更較佳的是9員或10員稠合雙環雜芳基環。通常，雙環稠合雜芳基係5員/5員、5員/6員、6員/6員、或6員/7員雙環。基團可以藉由任一環附接到分子的其餘部分。

雙環稠合雜芳基的代表性實例包括但不限於以下基團：苯并異

唑基、苯并二唑基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并硫苯基、苯并三唑基、苯并

二唑基、苯并氧氮茂基、氟吡啶基、呋喃并吡咯基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲

基、吲哚基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基(或異喹啉基)、萘啶基、酞

基、喋啶基、嘌呤基、吡

并嗒

基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并三

基、嗒

並吡啶基、吡咯并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基(或喹啉基)、喹

啉基、噻唑并吡啶基、噻吩并吡

基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并噻吩基、或三唑并吡啶基。

術語「苯并稠合雜芳基」係雙環稠合雜芳基，其中如本文所定義的5員至7員(較佳的是，5員或6員)單環雜芳基環與苯環稠合。

術語「芳族雜環」和「雜芳基」在本文的整個揭露中可互換使用。在一些實施方式中，單環或雙環芳族雜環具有5、6、7、8、9或10個成環成員，其中1、2、3、或4個雜原子環成員獨立地選自氮(N)、硫(S)、和氧(O)，並且其餘環成員係碳。在一些實施方式中，單環或雙環芳族雜環係包含獨立地選自氮(N)、硫(S)、和氧(O)的1或2個雜原子環成員的單環或雙環。在一些實施方式中，單環或雙環芳族雜環係5員至6員雜芳基環，其係單環並且具有獨立地選自氮(N)、硫(S)、和氧(O)的1或2個雜原子環成員。在一些實施方式中，單環或雙環芳族雜環係8員至10員雜芳基環，其係雙環並且具有獨立地選自氮、硫和氧的1或2個雜原子環成員。

雜芳基基團、或單環或雙環芳族雜環之實例包括但不限於：(從指定為優先次序1的連接位置開始編號)吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基)、噌啉基、吡

基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、異

唑基、

唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基(例如，1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、或1,3,4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(例如，噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三

基、苯并噻吩基、呋喃基或呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、

二唑基(例如，1,2,3-

二唑基、1,2,4-

二唑基、或1,3,4-

二唑基)、酞

基、吡

基、嗒

基、吡咯基、三唑基(例如，1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、或1,3,4-三唑基)、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(例如，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并氧氮茂基(例如，苯并[d]

唑-6-基)、喋啶基、嘌呤基、1-氧雜-2，3-二唑基、1-氧雜-2,4-二唑基、1-氧雜-2,5-二唑基、1-氧雜-3,4-二唑基、1-硫雜-2,3-二唑基、1-硫雜-2,4-二唑基、1-硫雜-2,5-二唑基、1-硫雜-3,4-二唑基、呋咱基(例如，呋咱-2-基、呋咱-3-基)、苯并呋吖基、苯并硫苯基、苯并噻唑基、苯并氧氮茂基、喹唑啉基、喹

啉基、萘啶基、氟吡啶基、苯并噻唑基(例如，苯并[d]噻唑-6-基)，和吲唑基(例如，1H-吲唑-5-基)。

「雜環基」、「雜環」或「雜環的」係可互換的，並且是指非芳族雜環基基團(其包含一個或多個選自氮、氧或視需要氧化的硫的雜原子作為環成員，其中其餘環成員係碳)，包括單環的、稠合的、橋聯的、和螺的環，即含有單環雜環基、橋聯雜環基、螺雜環基、和稠合雜環基團。

本文使用的術語「視需要氧化的硫」係指S、SO或SO₂。

術語「單環雜環基」係指其中至少一個環成員(例如，1-3個雜原子，1或2個雜原子)係選自氮、氧或視需要氧化的硫的雜原子的單環基團。雜環可為飽和的或部分飽和的。

示例性單環4員至9員雜環基基團包括但不限於：吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、咪唑啶酮-2-基、咪唑啶酮-4-基、吡唑啶-2-基、吡唑啶-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2,5-哌

基、哌喃基、

啉基、

啉代、

啉-2-基、

啉-3-基、環氧乙烷基、氮丙環-1-基、氮丙環-2-基、氮雜環辛-1-基、氮雜環辛-2-基、氮雜環辛-3-基、氮雜環辛-4-基、氮雜環辛-5-基、硫雜環丙烷基(thiiranyl)、氮雜環丁烷-1-基、氮雜環丁烷-2-基、氮雜環丁烷-3-基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、1,2-硫代環丁烷、1,3-硫代環丁烷、二氫吡啶基、四氫吡啶基、硫代

啉基、氧硫雜環己烷基、哌

基、高哌

基、高哌啶基、氮雜環庚烷-1-基、氮雜環庚烷-2-基、氮雜環庚烷-3-基、氮雜環庚烷-4-基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚基、1,4-氧硫雜環己烷基、1,4-二氧雜環庚烷基、1,4-氧硫雜環庚烷基、1,4-氧雜氮雜環庚烷基、1,4-二硫雜環庚基、1,4-硫氮雜環庚烷基(thiazepanyl)和1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-二噻

基、1,4-氮雜噻

基、氧氮呯基、二氮呯基、硫氮呯基、二氫噻吩基、二氫哌喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、1,4-二

基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、吡唑啶基、二噻

基、二硫戊環基、吡唑啶基、咪唑啉基、嘧啶酮基、或1,1-二側氧基-硫代

啉基。

術語「螺雜環基」係指具有藉由一個共用的碳原子(稱為螺原子)連接的環的5至20員多環雜環基，其包含一個或多個選自氮、氧或視需要氧化的硫的雜原子作為環成員，並且剩餘的環成員係碳。螺雜環基基團的一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但是沒有一個環具有完全軛合的π電子系統。較佳的是，螺雜環基係6員至14員、並且更較佳的是7員至12員。根據共用的螺原子數目，螺雜環基分為單螺雜環基、二-螺雜環基、或多螺雜環基，並且較佳的是指單螺雜環基或二-螺雜環基，並且更較佳的是4員/3員、4員/4員、3員/5員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的代表性實例包括但不限於以下基團：2,3-二氫螺[茚-1,2'-吡咯啶](例如，2,3-二氫螺[茚-1,2'-吡咯啶]-1'-基)、1,3-二氫螺[茚-2,2'-吡咯啶](例如，1,3-二氫螺[茚-2,2'-吡咯啶]-1'-基)、氮雜螺[2.4]庚烷(例如，5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(例如，2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)、氮雜螺[3.4]辛烷(例如，6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷(例如，2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)、氮雜螺[3.4]辛烷(例如，6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)、氮雜螺[3.4]辛烷(例如，6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)、1,7-二氧雜螺[4.5]癸烷，2-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬烷(例如，2-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基)、7-氧雜-螺[3.5]壬基和5-氧雜-螺[2.4]庚基。

術語「稠合雜環基」係指5員至20員多環雜環基基團(其中系統中的每個環與另一個環共用相鄰的原子對(碳和碳原子、或碳和氮原子))，包含一個或多個選自氮、氧或視需要氧化的硫的雜原子作為環成員，並且其餘環成員係碳。稠合雜環基團的一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但是該稠合雜環基團不具有完全軛合的π電子系統。較佳的是，稠合雜環基係6員至14員、並且更較佳的是7員至12員、或7員至10員。根據組成環的數目，稠合雜環基分為雙環、三環、四環、或多環稠合雜環基。基團可以藉由任一環附接到分子的其餘部分。

特別地，術語「雙環稠合雜環基」係指如本文所定義的7員至12員、較佳的是7員至10員、更較佳的是9員或10員稠合雜環基，其包含兩個稠合環且包含選自氮、氧或視需要氧化的硫的1至4個雜原子作為環成員。典型地，雙環稠合雜環基係5員/5員、5員/6員、6員/6員、或6員/7員雙環稠合雜環基。(雙環)稠合雜環的代表性實例包括但不限於以下基團：八氫環戊[c]吡咯、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氫異吲哚基、異吲哚啉基、八氫-苯并[b][1,4]二

、二氫吲哚基、異吲哚啉基、苯并哌喃基、二氫噻唑并嘧啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基(或四氫異喹啉基)、二氫苯并呋喃基、二氫苯并

基、二氫苯并咪唑基、四氫苯并噻吩基、四氫苯并呋喃基、苯并二氧戊環基(benzodioxolyl)、苯并間二氧雜環戊烯基(benzodioxonyl)、色滿基、色烯基、八氫色烯基、二氫苯并二氧雜環己炔基(dihydrobenzodioxynyl)、二氫苯并

雜

基(dihydrobenzoxezinyl)、二氫苯并二氧雜環庚烯基(dihydrobenzodioxepinyl)、二氫噻吩并二氧雜環己炔基(dihydrothienodioxynyl)、二氫苯并氧氮呯基、四氫苯并氧氮呯基、二氫苯并氮呯基、四氫苯并氮呯基、異色滿基、色滿基、或四氫吡唑并嘧啶基(例如，4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)。

術語「苯并稠合雜環基」係雙環稠合雜環基，其中如本文所定義的單環4員至9員雜環基(較佳的是5員或6員)與苯環稠合。

術語「橋聯雜環基」係指5至14員多環雜環烷基基團(其中系統中的每兩個環共用兩個不連續的原子)，包含一個或多個選自氮、氧或視需要由氧化的硫的雜原子作為環成員，其中剩餘的環成員係碳。橋聯雜環基基團的一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但是沒有一個環具有完全軛合的π電子系統。較佳的是，橋聯雜環基係6至14員、並且更較佳的是7至10員。根據成員環的數目，橋聯雜環基分為雙環、三環、四環或多環橋聯雜環基，並且較佳的是指雙環、三環或四環橋聯雜環基，並且更較佳的是雙環或三環橋聯雜環基。橋聯雜環基的代表性實例包括但不限於以下基團：2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜雙環[3.1.0]己基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛基和2-氮雜雙環[3.3.2]癸基。

本文揭露之術語「至少一個取代基」包括例如從1至4個、例如從1至3個、進一步如1或2個取代基，條件係滿足價理論。例如，本文揭露之「至少一個取代基R^6d」包括從1至4個、例如從1至3個、進一步如1或2個取代基，其選自如本文揭露之R^6d的列表。

本文揭露之化合物可以含有不對稱中心，因此可以作為鏡像異構物存在。「鏡像異構物」係指化合物的兩種立體異構物，它們係彼此不可重疊的鏡像。當本文揭露之化合物具有兩個或更多個手性中心時，它們可以另外以非鏡像異構物存在。鏡像異構物和非鏡像異構物屬於更廣泛的立體異構物類別。旨在包括所有可能的立體異構物，例如基本上純的拆分的鏡像異構物、其外消旋混合物以及非鏡像異構物之混合物。旨在包括所有本文揭露之化合物和/或其藥學上可接受的鹽的立體異構物。除非另外具體說明，否則提及一種異構物適用於任何可能的異構物。每當未指定異構物的組成時，均包括所有可能的異構物。

如本文使用的，術語「基本上純的」意指目標立體異構物含有按重量計不超過35%，例如不超過30%、進一步例如不超過25%、甚至進一步例如不超過20%的任何一種或多種其他立體異構物。在一些實施方式中，術語「基本上純的」意指目標立體異構物含有按重量計不超過10%、例如不超過5%、例如不超過1%的任何其他一種或多種立體異構物。

當本文揭露之化合物含有烯烴雙鍵時，除非另外說明，否則此類雙鍵意在包括E和Z幾何異構物。

當本文揭露之化合物含有二取代的環系統時，在這種環系統上發現的取代基可以採用順式和反式形成。順式形成意指兩個取代基均位於碳上2個取代基位置的上側，而反式意指它們位於相對側。例如，二取代的環系統可為環己基環或環丁基環。

將反應產物彼此分離和/或與起始材料分離可能是有利的。藉由本領域的普通技術，將每個步驟或一系列步驟的所需產物分離和/或純化(以下稱為分離)至所需均勻度。通常，此類分離涉及多相提取、從溶劑或溶劑混合物中結晶、蒸餾、昇華或層析法。層析法可以涉及許多方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；離子交換；高、中、低壓液相層析方法和裝置；小規模分析；模擬移動床(「SMB」)和製備型薄層或厚層層析，以及小規模薄層和快速層析的技術。熟悉該項技術者將應用最有可能實現所需分離的技術。

「非鏡像異構物」係指具有兩個或更多個手性中心但彼此不是鏡像的化合物的立體異構物。可以基於其物理化學差異，藉由熟悉該項技術者熟知之方法(例如藉由層析法和/或分步結晶)將非鏡像異構物混合物分成其單獨的非鏡像異構物。鏡像異構物可以如下分離：藉由與適當的光學活性化合物(例如，手性助劑，如手性醇或莫舍酸氯化物(Mosher's acid chlorid))反應將鏡像異構物混合物轉變成非鏡像混合物，分離該非鏡像異構物，並將單獨的非鏡像異構物轉變(例如，水解)成對應的純鏡像異構物。還可以使用手性HPLC柱分離鏡像異構物。

單一立體異構物(例如基本上純的鏡像異構物)可以藉由使用如下方法拆分外消旋混合物而獲得：例如使用光學活性拆分劑形成非鏡像異構物(Eliel,E.和Wilen,S.Stereochemistry of Organic Compounds.[有機化合物的立體化學]New York：John Wiley & Sons,Inc.[紐約：約翰威利父子出版公司],1994；Lochmuller,C.H.等人「Chromatographic resolution of enantiomers：Selective review.[鏡像異構物之層析拆分：選擇性綜述]」J.Chromatogr.[層析雜誌],113(3)(1975)：pp.283-302)。本發明的手性化合物的外消旋混合物可以藉由任何合適之方法分離和分開，該方法包括：(1)與手性化合物形成離子型非鏡像異構物鹽，並藉由分步結晶或其他方法分離；(2)與手性衍生試劑形成非鏡像異構物化合物，分離該非鏡像異構物並轉化為純立體異構物；以及(3)直接在手性條件下分離基本上純的或富集的立體異構物。參見：Wainer,Irving W.編輯Drug Stereochemistry：Analytical Methods and Pharmacology.[藥物立體化學：分析方法和藥理學]New York：Marcel Dekker,Inc.[紐約：馬塞爾德克爾公司],1993。

術語「藥學上可接受的鹽」係指在合理的醫學判斷的範圍內合適用於與人和低等動物的組織接觸，而沒有不適當的毒性、刺激、過敏應答等，並且與合理的益處/風險比相稱的那些鹽。藥學上可接受的鹽可以在本文揭露之化合物的最終分離和純化期間原位製備，或者藉由使游離鹼基團與合適的有機酸反應而分別製備，或藉由使酸性基團與合適的鹼反應而分別製備。

另外，如果以酸加成鹽獲得本文揭露之化合物，則可以藉由鹼化酸式鹽的溶液來獲得游離鹼。相反，如果產物係游離鹼，則可以按照由鹼化合物製備酸加成鹽的常規程序，藉由將游離鹼溶解在合適的有機溶劑中並用酸處理該溶液，來生產加成鹽(例如藥學上可接受的加成鹽)。熟悉該項技術者將識別可以用於製備無毒的藥學上可接受的加成鹽而無需過度實驗的多種合成方法。

如本文所定義的，「其藥學上可接受的鹽」包括至少一種式(I)化合物的鹽，和式(I)化合物的立體異構物的鹽，例如鏡像異構物的鹽和/或非鏡像異構物的鹽。

本文中的術語「施用(administration，administering)」和「治療(treating，treatment)」，當應用於動物、人、實驗受試者、細胞、組織、器官或生物流體時，意指外源性藥物的、治療的、診斷的藥劑或組成物與動物、人、受試者、細胞、組織、器官或生物流體接觸。細胞的處理涵蓋試劑與細胞的接觸以及試劑與流體的接觸，其中該流體與細胞接觸。術語「施用」和「治療」還意指例如藉由試劑、診斷劑、結合化合物或另一種細胞進行的細胞的體外和離體處理。本文中的術語「受試者」包括任何生物，較佳的是動物，更較佳的是哺乳動物(例如，大鼠、小鼠、狗、貓、和兔)，最較佳的是人。

術語「有效量」或「治療有效量」係指當施用於受試者以治療疾病、或疾病或障礙的至少一種臨床症狀時，足以影響這種疾病、障礙或症狀的治療的活性成分(例如化合物)的量。「治療有效量」可以隨化合物，疾病，障礙，和/或疾病或障礙的症狀，疾病、障礙、和/或疾病或障礙的症狀的嚴重程度，待治療的受試者的年齡，和/或待治療的受試者的體重而變化。在任何給定情況下的合適量對於熟悉該項技術者而言係顯而易見的，或者可以藉由常規實驗確定。在一些實施方式中，「治療有效量」係本文揭露之至少一種化合物和/或至少一種其立體異構物、和/或至少一種其藥學上可接受的鹽如本文所定義的有效治療受試者的疾病或障礙的量。在組合療法的情況下，「治療有效量」係指用於有效治療疾病、障礙或病症的組成物件之總量。

包含本文揭露之化合物的藥物組成物可以藉由口服、吸入、直腸、腸胃外或局部施用至有需要的受試者。對於口服施用，藥物組成物可為常規固體配製物，例如片劑、粉末、顆粒、膠囊等；液體配製物，例如水或油懸浮液；或其他液體配製物，例如糖漿、溶液、懸浮液等；對於腸胃外施用，藥物組成物可為溶液、水溶液、油懸浮液濃縮物、凍乾粉等。較佳的是，藥物組成物的配製物選自片劑、包衣片劑、膠囊、栓劑、鼻噴霧劑或注射劑，更較佳的是片劑或膠囊。藥物組成物可為具有精確劑量的單一單位施用。另外，藥物組成物可以進一步包含其他活性成分。

本文揭露之藥物組成物的所有配製物可以藉由藥物領域中的常規方法生產。例如，可以將活性成分與一種或多種賦形劑混合，然後製成所需配製物。「藥學上可接受的賦形劑」係指適合所需藥物配製物的常規藥物載體，例如：稀釋劑、運載體(例如水、各種有機溶劑等)、填充劑(例如澱粉、蔗糖等)、黏合劑(例如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯啶酮(PVP))；潤濕劑，例如甘油；崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收增強劑，例如季銨化合物；表面活性劑，例如十六烷醇；吸收載體，例如高嶺土和皂土；潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇等。另外，藥物組成物還包含其他藥學上可接受的賦形劑，例如分散劑、穩定劑、增稠劑、錯合劑、緩衝劑、滲透促進劑、聚合物、芳族化合物、甜味劑和染料。

術語「疾病」係指任何疾病、不適、病、症狀或適應症，並且可以與術語「障礙」或「病症」互換。

在整份本說明書和隨附申請專利範圍中，除非上下文另外要求，否則術語「包含」以及例如「包括」和「含有」等變體旨在指定其後特徵的存在，但不排除一個或多個其他特徵的存在或添加。當在本文中使用時，術語「包含」可以用術語「含有」或「包括」來取代，或者有時用「具有」取代。

在整份說明書和隨附申請專利範圍中，術語「C_n-m」指示包括端點的範圍，其中n和m係整數，並且指示碳的數目。實例包括C_1-8、C_1-6等。

除非在本文件其他地方具體定義，否則本文使用的所有其他技術和科學術語具有本發明所屬領域之普通技術人員通常理解之含義。

通用合成

本文揭露之化合物(包括其鹽)可以使用已知的有機合成技術製備並且可以根據眾多可能的合成途徑中的任何途徑來合成。

可以在有機合成領域的技術人員可以容易地選擇的合適的溶劑中進行用於製備本文揭露之化合物之反應。合適的溶劑可以在進行反應的溫度(例如，範圍從溶劑的沸騰溫度的溫度)下基本上不與起始材料、中間體或產物反應。給定反應可以在一種溶劑或多於一種溶劑的混合物中進行。

適當的保護性基團的選擇可以由熟悉該項技術者容易地確定。可以根據本領域中已知的任何適合方法(例如，NMR、UV、HPLC、LC-MS和TLC)監測反應。化合物可以藉由多種方法(包括HPLC和正相矽膠層析法)純化。

將手性分析型HPLC用於不同手性實例之保留時間分析，根據所用的柱、流動相和溶劑比率，將條件分為以下方法。

方案I

例如，式(I)化合物可以如方案I所示形成。可以使用過渡金屬催化之反應，將化合物(i)與硼酸或硼酸酯進行反應以給出化合物(ii)；可以使用過渡金屬催化的反應，將化合物(ii)與硼酸或硼酸酯進行反應以給出化合物(iii)；可以將化合物(iii)原位去保護或逐步去保護以給出化合物(iv)[即，式(I)]。

例如，式(I)化合物可以如方案II所示形成。可以使用過渡金屬催化之反應，將化合物(i)與硼酸或硼酸酯進行反應以給出化合物(ii)；可以將化合物(ii)硼基化以給出化合物(iii)；可以使用過渡金屬催化之反應，將化合物(iii)與硼酸或硼酸酯進行反應以給出化合物(iv)；可以將化合物(iv)原位去保護或逐步去保護以給出化合物(v)[即，式(I)]。

簡寫

Ts 對甲苯磺醯基(tosyl)

THF 四氫呋喃

LDA 二異丙基胺基鋰

DMF N,N-二甲基甲醯胺

Et 乙基

Ac 乙醯基

PE 石油醚

NMR 核磁共振

LC-MS 液相層析-質譜

TFA 三氟乙酸

Me 甲基

DCM 二氯甲烷

dppf 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵

Xphos 2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯

TLC 薄層層析法

HATU 2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽

DIPEA N,N-二異丙基乙胺

TBS 三級丁基二甲基矽基

UV 紫外線

TBAF 四-正丁基氟化銨

HPLC 高效液相層析法

DMSO 二甲亞碸

DEA 二乙胺

MtBE 甲基三級丁醚

Boc 三級丁基氧基羰基

實例1

4-(5-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

步驟1：5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醛

在-78℃在N₂下，向4-溴-1-氟-2-甲基苯(50g，264.6mmol)在無水THF(500mL)中的溶液中滴加LDA(在THF中2N，344mmol)。將反應混合物在-78℃攪拌0.5h，然後在-78℃滴加DMF(50mL)。將反應混合物再攪拌0.5h。將反應用飽和NH₄Cl溶液(500mL)淬滅，同時將內部溫度控制在-60℃至-30℃之間。將混合物的pH用1N HCl調節至1，並且將混合物用EtOAc(200mL x 3)提取。將合併的有機相經Na₂SO₄乾燥，過濾並且真空蒸發。將殘餘物藉由矽膠層析法(EtOAc：PE=1：100)純化以給出標題化合物(38g，66%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 10.29(s,1H),7.86-7.74(m,1H),7.63-7.51(m,1H),2.33(s,3H)。

步驟2：乙基4-(5-溴-2-氟-3-甲基苯基)-4-羥基丁-2-炔酸酯

在-78℃在N₂下，向丙炔酸乙酯(18.9g，193mmol)在THF(200mL)中的溶液中滴加LDA(在THF中2N，194mmol)。攪拌0.5h後，滴加在THF(100mL)中的5-溴-2-氟-3-甲基苯甲醛(38g，175mmol)。將反應混合物在-78℃攪拌0.5h，此時除去冷卻浴。將混合物再攪拌1h，然後用飽和NH₄Cl(100mL)淬滅。將混合物用EtOAc(200mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並且濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(EtOAc：PE=1：10)純化以給出標題化合物(40g，67%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.58-7.49(m,1H),7.36-7.29(m,1H),5.77(s,1H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),3.85-3.15(m,1H),2.26(s,3H),1.31(t,J=7.1Hz,3H)。

步驟3：乙基(E)-4-(5-溴-2-氟-3-甲基苯基)-4-側氧基丁-2-烯酸酯

向乙基4-(5-溴-2-氟-3-甲基苯基)-4-羥基丁-2-炔酸酯(40g，127mmol)在二

(250mL)中的溶液中添加Et₃N(32g，317mmol)。將混合物加熱至60℃並且攪拌16h。將反應冷卻至室溫並用水(200mL)洗滌。將水層用EtOAc(200mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(EtOAc：PE=1：10)純化以給出標題化合物(30g，75%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.74-7.64(m,2H),7.56-7.51(m, 1H),6.86-6.76(m,1H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),2.32(d,J=2.3Hz,3H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)。

步驟4：8-溴-10-甲基-2,3,4a,5-四氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-4,6-二酮

向乙基(E)-4-(5-溴-2-氟-3-甲基苯基)-4-側氧基丁-2-烯酸酯(57g，181mmol)在DMF(400mL)中的溶液中添加1,2-二胺基乙烷(14.1g，235mmol)。將反應混合物在60℃攪拌18h。將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗製品在EtOAc(200mL)和水(200mL)之間分配。將水層用EtOAc(200mL x 2)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(EtOAc：PE=1：1)純化以給出化合物(19.5g，35%)。LC-MS(M+H)⁺=308.8,310.9。

步驟5：8-溴-10-甲基-2,3,5,6-四氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-4(4aH)-酮

將8-溴-10-甲基-2,3,4a,5-四氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-4,6-二酮(5g，16.2mmol)和Et₃SiH(15mL)在TFA(60mL)中的混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物真空濃縮。將殘餘物在快速攪拌下用水(200mL)研磨0.5h。將沈澱物藉由過濾收集，然後在快速攪拌下用EtOAc(30mL)研磨0.5h。將沈澱物藉由過濾收集並真空乾燥以給出標題化合物(3.7g，77%)。¹H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.01-7.92(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.12-7.07(m,1H),3.51-3.34(m,2H),3.13-3.00(m,2H),2.88-2.77(m,3H),2.21(s,3H),2.01-1.88(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=294.9,296.9。

步驟6：8-溴-10-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉

向8-溴-10-甲基-2,3,5,6-四氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-4(4aH)-酮(3.7g，12.6mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加硼烷THF(38mL，1.0M，38mmol)。將混合物在60℃在N₂下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫並藉由滴加MeOH(50mL)淬滅。添加2N HCl(100mL)並將所得混合物在60℃攪拌過夜。將反應混合物濃縮到小體積(100mL)。藉由添加飽和NaHCO₃將混合物的pH調節到8至9。將溶液用EtOAc(100mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並且濃縮以給出標題化合物(5.5g，粗製)。將材料不經進一步純化而用於步驟7。LC-MS(M+H)⁺=280.9,282.9。

步驟7：8-溴-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉

向粗製8-溴-10-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉(5.5g，12.6mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中添加福馬林(10.2g，37%水溶液，126mmol)和NaBH(OAc)₃(4.0g，18.9mmol)。將所得溶液在室溫攪拌0.5h。添加水(100mL)，並將混合物用EtOAc(100mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(DCM： MeOH=20：1)純化以給出標題化合物(3.56g，96%，經2個步驟)。LC-MS(M+H)⁺=294.9,296.9。

步驟8：三級丁基5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯

將5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.3g，26.9mmol)和NIS(6.4g，28.2mmol)添加到5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.3g，26.9mmol)在THF(100mL)中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌2h，然後順序地添加(Boc)₂O(7.6g，35.0mmol)和Et₃N(11mL，80.7mmol)。將反應混合物加熱至60℃並且攪拌4h。添加水(100mL)，並將混合物用EtOAc(100mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並且真空濃縮。將殘餘物在PE中研磨以給出標題化合物(11.4g，100%)。LCMS(M+H)⁺=422.6。

步驟9：三級丁基5-溴-3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯

在N₂下，向三級丁基5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯(4.0g，9.5mmol)和(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)硼酸(1.8g，9.5mmol)在二

(100mL)和水(20mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(350mg，0.47mmol)和K₂CO₃(2.0g，14.2mmol)。將反應混合物加熱至回流過夜。將混合物冷卻至室溫並將溶劑真空除去。將殘餘物藉由矽膠層析法(用EtOAc)純化以給出標題化合物(1.86g，44%)。LCMS(M+H)⁺=444.0。

步驟10：三級丁基3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯

在N₂下，向三級丁基5-溴-3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯(1.86g，4.2mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(1.65g，6.5mmol)在二

(50mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(200mg，0.27mmol)和AcOK(800mg，8.1mmol)。將反應混合物加熱至回流過夜。將反應混合物冷卻至室溫並將溶劑真空除去。將殘餘物藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=20：1)純化以給出標題化合物(1.0g，48%)。LC-MS(M+H)⁺=492.0。

步驟11：4-(5-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

向三級丁基3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯(225mg，0.459mmol)和8-溴-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉(135mg，0.459mmol)在1,4-二

(10mL)和H₂O(10mL)中的溶液中添加XPhos Pd G2(36mg，0.046mmol)和K₃PO₄(195mg，0.918mmol)。將所得混合物在80℃在N₂下攪拌過夜。添加水(10mL)，並將混合物用EtOAc(10mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=20：1)純化，並且然後藉由製備型TLC(DCM：MeOH=10：1)純化以給出實例1(16mg，7%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.97(s,1H),8.54(s,1H),8.32(s,1H),7.77-7.64(m,2H),7.62-7.48(m,3H),7.26(s,1H),7.19(s,1H),3.54-3.27(m,2H),3.26-2.77(m,14H),2.78-2.47(m,4H),2.36(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=479.9。

實例2A/2B

4-(5-((R)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-2-羥基丙基)-N-甲基苯甲醯胺和4-(5-((S)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-2-羥基丙基)-N-甲基苯甲醯胺

步驟1：4-溴-N-[(2S)-2-羥基丙基]苯甲醯胺

向4-溴苯甲酸(11.80g，55.8mmol)在DMF(120mL)中的溶液中添加DIPEA(10.50g，104mmol)、HATU(22.40g，58.9mmol)和(2S)-1-胺基丙-2-醇(4.00g，53.3mmol)。將所得混合物在室溫攪拌6h。藉由添加水將反應淬滅。將所得混合物用EtOAc(600mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(用PE/EtOAc(30：70)洗脫)純化以給出標題化合物(12.0g，88%)。LC-MS(M+H)⁺=258.1

步驟2：4-溴-N-[(2S)-2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙基]苯甲醯胺

在0℃，向4-溴-N-[(2S)-2-羥基丙基]苯甲醯胺(12.0g，46.7mmol)和TBSCl(15.0g，59.0mmol)在DCM(150mL)中的攪拌混合物中滴加Et₃N(15.0g，149mmol)。將所得混合物在室溫攪拌15h。藉由添加水將反應淬滅。將所得混合物用DCM(500mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮以提供標題化合物(19.0g，粗製)。將粗產物不經進一步純化而直接用於步驟3。LC-MS(M+H)⁺=372.2。

步驟3：4-溴-N-[(2S)-2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙基]-N-甲基苯甲醯胺

在0℃在氮氣氛下，向4-溴-N-[(2S)-2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙基]苯甲醯胺(19.0g，來自步驟2的粗製品)在DMF(120mL)中的攪拌溶液中分批添加NaH(5.10g，在礦物油中60%，127mmol)。將所得混合物攪拌30min，然後在0℃滴加CH₃I(9.50g，63.6mmol)。將所得混合物在室溫在氮氣氛下攪拌3h。將反應在0℃用冰水淬滅。將所得混合物用EtOAc(700mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水(150mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮以給出標題化合物(18.0g，粗製)。將粗產物不經進一步純化而直接用於步驟4。LC-MS(M+H)⁺=386.3。

步驟4：4-溴-N-[(2S)-2-羥基丙基]-N-甲基苯甲醯胺

向4-溴-N-[(2S)-2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙基]-N-甲基苯甲醯胺(18.0g，來自步驟3的粗製品)在THF(200mL)中的溶液中添加TBAF(在THF中1.0M，70mL，70mmol)。將所得混合物在室溫攪拌15h。將反應混合物在真空下濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析法(用EtOAc洗脫)純化以給出標題化合物(8.3g，65%，經3個步驟)。LC-MS(M+H)⁺=272.0。

步驟5：N-[(2S)-2-羥基丙基]-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺

向4-溴-N-[(2S)-2-羥基丙基]-N-甲基苯甲醯胺(8.3g，30.5mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(12.0g，44.9mmol)在二

(200mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂DCM(2.60g，3.02mmol)和KOAc(9.30g，90.0mmol)。將反應混合物在100℃在氮氣氛下攪拌3h。將混合物冷卻至室溫、然後過濾。將濾餅用二

(10mL x 3)漂洗。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(用EtOAc洗脫)純化以給出標題化合物(7.8g，80%)。LC-MS(M+H)⁺=320.2。

步驟6：5-溴-3-碘-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

在0℃，向5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(43.3g，134.1mmol)在DMF(300mL)中的溶液中分批添加NaH(60%，7.0g，175mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。在0℃，向混合物中滴加苯磺醯氯(35.5g，201mmol)並將混合物在室溫攪拌3h。將反應用水(300mL)淬滅。藉由過濾收集沈澱物，用水(50mL x 5)洗滌並真空乾燥，以給出標題化合物(65.0g，100%)。LC-MS(M+H)⁺=462.6,464.5。

步驟7：(S)-4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基苯甲醯胺

向5-溴-3-碘-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0g，2.16mmol)、N-[(2S)-2-羥基丙基]-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺(689mg，2.16mmol)和K₂CO₃(596mg，4.32mmol)在1,4-二

(20mL)和水(20mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl₂DCM(176mg，0.216mmol)。將反應混合物在80℃在N₂下攪拌過夜。添加水(20mL)，並將混合物用EtOAc(20mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將粗製品藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=30：1至20：1)純化以給出標題化合物(330mg，45%)。LC-MS(M+H)⁺=387.8,389.8。

步驟8：3,10-二甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉

向8-溴-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉(2.0g，6.78mmol)在1,4-二

(100mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基 -2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(2.58g，10.2mmol)和Pd(dppf)Cl₂．DCM(277mg，0.339mmol)和KOAc(1.33g，13.56mmol)。將溶液在90℃在N₂下攪拌過夜。添加水(100mL)，並將混合物用EtOAc(100mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=20：1)純化以給出標題化合物(1.93g，83%)。LC-MS(M+H)⁺=343.1。

步驟9：4-(5-((R)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

向(S)-4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基苯甲醯胺(330mg，0.853mmol)和3,10-二甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉(292mg，0.853mmol)在1,4-二

(10mL)和水(10mL)中的溶液中添加XPhos Pd G2(67mg，0.085mmol)和K₃PO₄(362mg，1.71mmol)。將反應混合物在80℃在N₂下攪拌過夜。添加水(10mL)，並將混合物用EtOAc(10mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將粗製品藉由矽膠層析法(DCM：MeOH =10：1)純化以給出異構物混合物(160mg)，然後將其藉由手性HPLC分離以給出實例2A/2B。

實例2A：(55mg，12%)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.01(s,1H),8.49(d,J=1.7Hz,1H),8.37(d,J=1.7Hz,1H),7.97(d,J=2.6Hz,1H),7.87-7.78(m,2H),7.52-7.46(m,2H),7.34(s,1H),7.27(s,1H),4.92-4.76(m,1H),4.05-3.80(m,1H),3.55-3.42(m,0.5H),3.37-3.27(m,1H),3.22-3.12(m,0.5H),3.09-2.81(m,8H),2.65-2.56(m,2H),2.48-2.42(m,1H),2.34-2.24(m,4H),2.24-2.12(m,4H),1.65-1.52(m,1H),1.17-0.88(m,3H)。LC-MS(M+H)⁺=524.0。在手性HPLC中的tR：2.83min。

實例2B：(50mg，11%)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.02(s,1H),8.49(s,1H),8.37(s,1H),7.98(d,J=2.4Hz,1H),7.88-7.77(m,2H),7.53-7.45(m,2H),7.34(s,1H),7.27(s,1H),4.93-4.77(m,1H),4.08-3.81(d,J=39.0Hz,1H),3.55-3.43(m,0.5H),3.37-3.27(m,1H),3.22-3.12(m,1H),3.11-2.81(m,8H),2.66-2.55(m,2H),2.48-2.41(m,1H),2.35-2.25(m,4H),2.23-2.12(m,4H),1.65-1.50(d,J=12.9Hz,1H),1.17-0.88(m,3H)。LC-MS(M+H)⁺=524.0。在手性HPLC中的tR：3.41min。

製備型HPLC條件

手性分析型HPLC條件

實例3A/3B

4-(5-((R)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((R)-2-羥基丙基)-N-甲基苯甲醯胺和4-(5-((S)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((R)-2-羥基丙基)-N-甲基苯甲醯胺

步驟1：4-溴-N-[(2R)-2-羥基丙基]苯甲醯胺

以與實例2A/2B、步驟1類似的方式，從4-溴苯甲酸和(2R)-1-胺基丙-2-醇製備標題化合物(4.63g，67%)。LC-MS(M+H)⁺=258.1。

步驟2：4-溴-N-[(2R)-2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙基]苯甲醯胺

以與實例2A/2B、步驟2中類似的方式，從4-溴-N-[(2R)-2-羥基丙基]苯甲醯胺和TBSCl製備標題化合物(12.1g，60%)。LC-MS(M+H)⁺=372.3。

步驟3：4-溴-N-[(2R)-2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙基]-N-甲基苯甲醯胺

以與實例2A/2B、步驟3中類似的方式，從4-溴-N-[(2R)-2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙基]苯甲醯胺和MeI製備標題化合物(9.79g，53%)。LC-MS(M+H)⁺=386.1。

步驟4：4-溴-N-[(2R)-2-羥基丙基]-N-甲基苯甲醯胺

以與實例2A/2B、步驟4中類似的方式，從4-溴-N-[(2R)-2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]丙基]-N-甲基苯甲醯胺製備標題化合物(5.48g，70%)。LC-MS(M+H)⁺=272.0。

步驟5：(R)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺

以與實例2A/2B、步驟5中類似的方式，從4-溴-N-[(2R)-2-羥基丙基]-N-甲基苯甲醯胺製備標題化合物(3.75g，47%)。LC-MS(M+H)⁺=320.1。

步驟6：(R)-4-(5-溴-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基苯甲醯胺

向5-溴-3-碘-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0g，2.16mmol)和(R)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺(689mg，2.16mmol)和K₂CO₃(596mg，4.32mmol)在1,4-二

(20mL)和水(20mL)中的混合物中添加XPhos Pd G2(165mg，0.216mmol)。將反應混合物在50℃在N₂下攪拌過夜。添加水(20mL)，並將混合物用EtOAc(20mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=30：1至20：1)純化以給出標題化合物(582mg，51%)。LC-MS(M+H)⁺=527.7,529.7

步驟7：4-(5-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((R)-2-羥基丙基)-N-甲基苯甲醯胺

向(R)-4-(5-溴-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基苯甲醯胺(582mg，1.10mmol)和3,10-二甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉(378mg，1.10mmol)在1,4-二

(20mL)和水(20mL)中的溶液中添加XPhos Pd G2(87mg，0.11mmol)和K₃PO₄(468mg，2.21mmol)。將反應混合物在80℃在 N₂下攪拌過夜。添加水(20mL)，並將混合物用EtOAc(20mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=20：1)純化以給出標題化合物(437mg，60%)。LC-MS(M+H)⁺=663.9

步驟8：4-(5-((R)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

向4-(5-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((R)-2-羥基丙基)-N-甲基苯甲醯胺(437mg，0.69mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加K₂CO₃(286mg，2.07mmol)。將所得混合物在室溫攪拌3h。添加水(10mL)，並將混合物用EtOAc(10mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=15：1)純化以給出異構物混合物(230mg)，然後將其藉由手性HPLC分離以給出實例3A/3B。

實例3A：(79mg，22%)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.02(s,1H),8.50(d,J=1.7Hz,1H),8.37(d,J=1.8Hz,1H),7.98(d,J=2.6Hz,1H), 7.87-7.78(m,2H),7.52-7.46(m,2H),7.34(s,1H),7.27(s,1H),4.91-4.78(m,1H),4.07-3.80(m,1H),3.53-3.44(m,0.5H),3.36-3.28(m,1H),3.23-3.11(m,0.5H),3.08-2.81(m,8H),2.65-2.57(m,2H),2.49-2.40(m,1H),2.34-2.25(m,4H),2.24-2.13(m,4H),1.65-1.52(m,1H),1.17-0.88(m,3H)。LC-MS(M+H)⁺=524.0。在手性HPLC中的tR：4.50min。

實例3B：(88mg，24%)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.02(s,1H),8.49(s,1H),8.37(d,J=1.6Hz,1H),7.98(d,J=2.6Hz,1H),7.87-7.78(m,2H),7.52-7.46(m,2H),7.34(s,1H),7.26(s,1H),4.98-4.72(m,1H),4.04-3.79(m,1H),3.54-3.43(m,0.5H),3.35-3.25(m,1H),3.24-3.11(m,0.5H),3.07-2.79(m,8H),2.66-2.54(m,2H),2.49-2.41(m,1H),2.34-2.24(m,4H),2.23-2.09(m,4H),1.66-1.51(m,1H),1.19-0.81(m,3H)。LC-MS(M+H)⁺=524.0。在手性HPLC中的tR：5.65min。

製備型HPLC條件

手性分析型HPLC條件

實例4A/4B

4-(5-((R)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-(((S)-四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺和4-(5-((S)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-(((S)-四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺

步驟1：(S)-4-溴-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺

向4-溴苯甲酸(2.0g，9.9mmol)和(S)-(四氫呋喃-3-基)甲胺(1.0g，9.9mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加HATU(5.64g，14.9mmol)和DIPEA(2.55g，19.8mmol)。將所得溶液在室溫攪拌過夜。添加水(20mL)，並將溶液用EtOAc(20mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，用CH₂Cl₂/MeOH(100：1)洗脫以給出標題化合物(4.6g，含有DMF)。將材料不經進一步純化而用於步驟2。LC-MS(M+H)⁺=283.8,285.8。

步驟2：(S)-4-溴-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺

在0℃在N₂下，將NaH(1.3g，32.4mmol，60%)添加到(S)-4-溴-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺(4.6g，來自步驟1)在DMF(30mL)中的溶液中。將所得溶液在0℃攪拌1h，並滴加MeI(3.45g,24.3mmol)。將溶液溫熱至室溫並攪拌1h。添加水(30mL)，並將溶液用EtOAc(30mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(用DCM/MeOH(100：1)洗脫)純化以給出標題化合物(2.42g，82%，對於2個步驟)。LC-MS(M+H)⁺=297.8,299.8。

步驟3：(S)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺

在N₂下，向(S)-4-溴-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺(2.42g，8.12mmol)在1,4-二

(50mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(3.09g，12.2mmol)、Pd(dppf)Cl₂DCM(332mg，0.406mmol)和KOAc(1.59g，16.2mmol)。將所得溶液在90℃攪拌過夜。添加水(50mL)，並將混合物用EtOAc(50mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(用EtOAc/PE(1：3)洗脫)純化，以給出標題化合物(2.53g，90%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.83(d,J=7.8Hz,2H),7.36(d,J=7.1Hz,2H),4.02-3.19(m,6H),3.16-2.89(m,3H),2.79-2.45(m,1H),2.15-1.66(m,2H),1.35(s,12H)。LC-MS(M+H)⁺=346.0。

步驟4：(S)-4-(5-溴-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺

向5-溴-3-碘-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2g，4.3mmol)、(S)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺(1.49g，4.3mmol)和K₂CO₃(1.19g，8.6mmol)在1,4-二

(30mL)和水(20mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl₂ DCM(351mg，0.43mmol)。將反應混合物在80℃在N₂下攪拌過夜。添加水(20mL)，並將混合物用EtOAc(30mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(EtOAc：PE=1：1)純化以給出標題化合物(1.8g，75%)。LC-MS(M+H)⁺=553.7,555.7

步驟5：(S)-4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺

向(S)-4-(5-溴-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺(1.8g，3.25mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中添加K₂CO₃(1.35g，9.74mmol)。將反應溶液在室溫攪拌過夜。添加水(50mL)，並將混合物用EtOAc(50mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=100：1)純化以給出標題化合物(1.15g，85%)。LC-MS(M+H)⁺=413.8,415.8

步驟6：4-(5-((R)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

向(S)-4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺(403.5mg，0.947mmol)和3,10-二甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉(333mg，0.947mmol)在1,4-二

(20mL)和水(10mL)中的溶液中添加XPhos Pd G2(77mg，0.097mmol)和K₃PO₄(413mg，1.948mmol)。將所得混合物在80℃在N₂下攪拌過夜。添加水(20mL)，並將混合物用EtOAc(20mL x 3)提取。將合併的有機物用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將粗製品藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=10：1)純化以給出異構物混合物(310mg)，將其藉由手性HPLC分離以給出實例4A/4B。

實例4A：(127mg，24%)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.03(s,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.37(d,J=1.9Hz,1H),7.99(d,J=2.5Hz,1H),7.89-7.81(m,2H),7.53-7.41(m,2H),7.34(s,1H),7.27(s,1H),3.86-3.38(m,6H),3.05-2.98(m,4H),2.96-2.84(m,4H),2.74-2.53(m,4H),2.49-2.42(m,1H),2.36-2.26(m,4H),2.25-2.13(m,4H),2.08-1.53(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=549.9。在手性HPLC中的tR：3.38min。

實例4B：(101mg，19%)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.03(s,1H),8.50(d,J=1.8Hz,1H),8.37(d,J=1.9Hz,1H),7.99(d,J=2.4Hz,1H), 7.89-7.81(m,2H),7.53-7.41(m,2H),7.34(s,1H),7.26(s,1H),3.86-3.36(m,6H),3.05-2.95(m,4H),2.95-2.81(m,4H),2.70-2.54(m,3H),2.48-2.42(m,1H),2.33-2.24(m,4H),2.24-2.12(m,4H),2.08-1.51(m,3H)。LC-MS(M+H)⁺=549.9。在手性HPLC中的tR：4.07min。

製備型HPLC條件

手性分析型HPLC條件

實例5A/5B

4-(5-((R)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-(((R)-四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺和4-(5-((S)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-(((R)-四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺

步驟1：(R)-4-溴-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺

向4-溴苯甲酸(2.0g，9.9mmol)和(R)-(四氫呋喃-3-基)甲胺(1.0g，9.9mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加HATU(5.64g，14.85mmol)和DIPEA(2.55g，19.8mmol)。將所得溶液在室溫攪拌過夜。添加水(20mL)，並將混合物用EtOAc(20mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=100：1)純化以給出標題化合物(7.18g，含有DMF)。將此材料不經進一步純化而用於步驟2。LC-MS(M+H)⁺=283.8,285.8。

步驟2：(R)-4-溴-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺

在N₂下，將NaH(2.02g，50.4mmol，60%)添加到(R)-4-溴-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺(7.18g，含有DMF，9.9mmol)在DMF(40mL)中的0℃溶液中。將所得混合物在0℃攪拌1h，然後滴加MeI(5.37g，37.8mmol)。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌1h。添加水(40mL)，並將混合物用EtOAc(40mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=100：1)純化以給出標題化合物(3.5g，含有DMF)。將此材料不經進一步純化而用於步驟3。LC-MS(M+H)⁺=297.8,299.8。

步驟3：(R)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺

向(R)-4-溴-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺(3.5g，含有DMF，9.9mmol)在1,4-二

(50mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(3.09g，12.18mmol)、Pd(dppf)Cl₂．DCM(332mg，0.406mmol)和KOAc(1.59g，16.24mmol)。將所得混合物在90℃在N₂下攪拌過夜。添加水(50mL)，並將混合物用EtOAc(50mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(EtOAc：PE=1：3)純化以給出標題化合物(1.76g，52%，經3個步驟)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.83(d,J=7.8Hz,2H),7.36(d,J=7.1Hz,2H),4.03-3.19(m,6H),3.16-2.90(m,3H),2.79-2.45(m,1H),2.15-1.68(m,2H),1.35(s,12H)。LC-MS(M+H)⁺=346.0。

步驟4：(R)-4-(5-溴-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺

向5-溴-3-碘-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.0g，4.3mmol)、(R)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺(1.49g，4.3mmol)和K₂CO₃(1.19g，8.6mmol)在1,4-二

(30mL)和水(20mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl₂ DCM(351mg，0.43mmol)。將所得混合物在80℃在N₂下攪拌過夜。添加水(20mL)，並將混合物用EtOAc(30mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(EtOAc：PE=1：1)純化以給出標題化合物(1.8g，75%)。LC-MS(M+H)⁺=553.7,555.7。

步驟5：(R)-4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺

向(R)-4-(5-溴-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺(1.8g，3.25mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中添加K₂CO₃(1.35g，9.74mmol)。將所得混合物在室溫攪拌過夜。添加水(50mL)，並將混合物用EtOAc(50mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(EtOAc：PE=1：1)純化以給出標題化合物(908mg，67%)。LC-MS(M+H)⁺=413.8,415.8。

步驟6：4-(5-((R)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

向(R)-4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺(404mg，0.947mmol)和3,10-二甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉(333mg，0.947mmol)在1,4-二

(20mL)和水(10mL)中的溶液中添加XPhos Pd G2(77mg，0.097mmol)和K₃PO₄(413mg，1.95mmol)。將所得混合物在80℃在N₂下攪拌過夜。添加水(20mL)，並將混合物用EtOAc(20mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=10：1)純化以給出異構物混合物(240mg)，將其藉由手性HPLC分離以給出實例5A/5B。

實例5A：(101mg，19%)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.03(s,1H),8.50(d,J=1.9Hz,1H),8.37(d,J=1.7Hz,1H),7.99(d,J=2.5Hz,1H),7.87-7.81(m,2H),7.51-7.41(m,2H),7.34(s,1H),7.27(s,1H),3.88-3.35(m,6H),3.05-2.96(m,4H),2.95-2.82(m,4H),2.70-2.53(m,3H),2.48-2.42(m,1H),2.36-2.24(m,4H),2.24-2.12(m,4H),2.08-1.52(m,3H)。LC-MS(M+H)⁺=549.9。在手性HPLC中的tR：2.93min。

實例5B：(82mg，16%)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.03(s,1H),8.50(d,J=1.9Hz,1H),8.37(d,J=1.7Hz,1H),7.99(d,J=2.5Hz,1H),7.87-7.81(m,2H),7.51-7.41(m,2H),7.34(s,1H),7.27(s,1H),3.89-3.34(m,6H),3.05-2.96(m,4H),2.95-2.79m,4H),2.71-2.53(m,3H),2.46-2.39(m,1H),2.35-2.24(m,4H),2.24-2.12(m,4H),2.09-1.52(m,3H)。LC-MS(M+H)⁺=549.9。在手性HPLC中的tR：2.80min。

製備型HPLC條件

手性分析型HPLC條件

實例6A/6B

(R)-4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲醯胺和(S)-4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲醯胺

步驟1：4-溴-N,N,2-三甲基苯甲醯胺

將4-溴-2-甲基苯甲酸(25.0g，116mmol)在SOCl₂(200mL)中的混合物在60℃攪拌3h。將溶劑真空除去。將殘餘物重新溶解於無水DCM(200mL)。在0℃添加鹽酸二甲胺(14.0g，174.4mmol)和TEA(80mL，581mmol)。將混合物在室溫攪拌2h。添加水(200mL)，並將混合物用DCM(200mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水(150mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，在減壓下濃縮以給出標題化合物(28.0g，99%)。LC-MS(M+H)⁺=242.0,244.0。

步驟2：N,N,2-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺

在氮氣下，將4-溴-N,N,2-三甲基苯甲醯胺(28.0g，115mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(44.0g，174mmol)、Pd(dppf)Cl₂(5.1g，6.94mmol)和AcOK(22.7g，231mmol)添加至二

(400mL)中。將反應混合物加熱至回流過夜、然後冷卻至室溫。添加EtOAc(400mL)，並將混合物用鹽水(300mL x 2)洗滌。將水層用EtOAc(400mL)提取。將合併的有機層經Na₂SO₄乾燥，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE(1：5至2：1)洗脫，以給出標題化合物(26.0g，73%)。LC-MS(M+H)⁺=290.1。

步驟3：2-溴-7-碘-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

在0℃，向2-溴-7-碘-5H-吡咯并[2,3-b]吡

(162g，500mmol)在無水DMF(1500mL)中的溶液中分批添加氫化鈉(30.0g，750mmol)。在0℃將所得混合物攪拌15min，並且然後分批添加TsCl(124g，650mmol)。在攪拌的同時，將混合物溫熱至室溫。3h後，將反應混合物倒入冰水(2L)中並且藉由過濾收集沈澱物。將固體用水(200mL x 5)漂洗然後真空乾燥，以給出標題化合物(239g，99%)。LCMS(M+H)⁺=479.9。

步驟4：4-(2-溴-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲醯胺

在氮氣氛下，向2-溴-7-碘-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

(16.5g，34.6mmol)和N,N,2-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺(10.0g，34.5mmol)在二

(150mL)和水(50mL)中的溶液中添加K₂CO₃(9.55g，69.2mmol)和Pd(dppf)Cl₂(1.54g，2.07mmol)。在50℃攪拌5h後，將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE(1：2至2：1)洗脫，以給出標題化合物(11.0g，62%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.88(s,1H),8.68(s,1H),8.09-8.01(m, 4H),7.49-7.44(m,2H),7.29(d,J=7.8Hz,1H),3.02(s,3H),2.79(s,3H),2.36(s,3H),2.27(s,3H)。LCMS(M+H)⁺=513.0。

步驟5：4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲醯胺

向4-(2-溴-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲醯胺(375mg，0.731mmol)和3,10-二甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉(250mg，0.731mmol)在1,4-二

(20mL)和水(10mL)中的溶液中添加XPhos Pd G2(57mg，0.073mmol)和K₃PO₄(310mg，1.46mmol)。將反應混合物在80℃在N₂下攪拌過夜。添加水(20mL)，並將混合物用EtOAc(20mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=20：1)純化以給出標題化合物(400mg，84%)。LC-MS(M+H)⁺=649.1。

步驟6：(R)-4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲醯胺

向4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲醯胺(400mg，0.617mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加K₂CO₃(340mg，2.48mmol)。將所得混合物在室溫攪拌2h。添加水(50mL)，並將混合物用EtOAc(50mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=30：1)純化以給出異構物混合物(162mg)，將其藉由手性HPLC分離以給出實例6A/6B。

實例6A：(69mg，23%)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.28(s,1H),8.82(s,1H),8.43(d,J=2.7Hz,1H),8.26(s,1H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.73(s,1H),7.23(d,J=7.9Hz,1H),3.09-2.97(m,5H),2.96-2.86(m,3H),2.83(s,3H),2.63-2.53(m,3H),2.38-2.31(m,4H),2.29(s,3H),2.21(s,3H),2.19-2.08(m,1H),1.69-1.59(m,1H)。

LC-MS(M+H)⁺=495.0。在手性HPLC中的tR：4.97min。

實例6B：(69mg，23%)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.28(s,1H),8.81(s,1H),8.43(d,J=2.7Hz,1H),8.26(s,1H),8.18(d,J=7.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.73(s,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),3.09-2.98(m,5H),2.96-2.87(m,3H),2.83(s,3H),2.63-2.51(m,3H),2.38-2.31(m,4H),2.29(s,3H),2.21(s,3H),2.19-2.10(m,1H),1.69-1.59(m,1H)。

LC-MS(M+H)⁺=495.0。在手性HPLC中的tR：6.56min。

製備型HPLC條件

手性分析型HPLC條件

實例7A/7B

(R)-4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺和(S)-4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

步驟1：4-(2-溴-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

向2-溴-7-碘-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

(240mg，0.50mmol)和[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]硼酸(106mg，0.52mmol)在1,4-二

(6mL)和水(1mL)中的溶液中添加K₂CO₃(207mg，1.42mmol)和Pd(dppf)Cl₂．CH₂Cl₂(41mg，0.048mmol)。在70℃在氮氣氛下攪拌3h後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(用CHCl₃/MeOH(9：1)洗脫)純化，以給出標題化合物(200mg，75%)。LCMS(M+H)⁺=499.2。

步驟2：4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

向4-(2-溴-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(384mg，0.769mmol)和3,10-二甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉(263mg，0.769mmol)在1,4-二

(20mL)和水(10mL)中的溶液中添加XPhos Pd G2(61mg，0.077mmol)和K₃PO₄(326mg，1.54mmol)。將所得混合物在80℃在N₂下攪拌過夜。添加水(20mL)，並將混合物用EtOAc(20mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=30：1)純化以給出標題化合物(370mg，76%)。LC-MS(M+H)⁺=635.1。

步驟3：(R)-4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

向4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(370mg，0.584mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加K₂CO₃(242mg，1.75mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2h。添加水(50mL)，並將混合物用EtOAc(50mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=30：1)純化以給出異構物混合物(160mg)，將其藉由手性HPLC分離以給出實例7A/7B。

實例7A：(72mg，26%)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.06(s,1H),8.76(s,1H),8.46(s,1H),8.39-8.33(m,2H),7.77(s,1H),7.70(s,1H),7.52-7.45(m,2H),3.09-2.97(m,8H),2.96-2.86(m,3H),2.64-2.51(m,3H),2.39-2.28(m,4H),2.21(s,3H),2.19-2.08(m,1H),1.68-1.59(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺=480.9。在手性HPLC中的tR：4.47min。

實例7B：(73mg，26%)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ。9.52(s,1H),8.75(s,1H),8.46(s,1H),8.40-8.33(m,2H),7.77(s,1H),7.70(s,1H),7.51-7.45(m,2H),3.09-2.96(m,8H),2.95-2.86(m,3H),2.63-2.51(m,3H),2.39-2.29(m,4H),2.21(s,3H),2.18-2.08(m,1H),1.69-1.57(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺=481.0。在手性HPLC中的tR：5.87min。

製備型HPLC條件

手性分析型HPLC條件

實例8A/8B

(R)-(4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-2-甲基苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮和(S)-(4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-2-甲基苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮

步驟1：6-(4-溴-2-甲基苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷

以與實例2A/2B、步驟1中類似的方式，從4-溴-2-甲基苯甲酸和2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷製備標題化合物(250mg，78%)。LCMS(M+H)⁺=296.0。

步驟2：(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮

以與實例2A/2B、步驟5中類似的方式，從6-(4-溴-2-甲基苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)製備標題化合物(200mg，67%)。LCMS(M+H)⁺=344.2。

步驟3：(4-(2-溴-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-2-甲基苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮

以與實例6A/6B、步驟4中類似的方式，從(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮和2-溴-7-碘-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

製備標題化合物(185mg，67%)。LC-MS(M+H)⁺=567.1。

步驟4：(4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-2-甲基苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮

向(4-(2-溴-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-2-甲基苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮(340mg，0.60mmol)和3,10-二甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉(205mg，0.60mmol)在1,4-二

(20mL)和水(10mL)中的溶液中添加XPhos Pd G2(47mg，0.06mmol)和K₃PO₄(254mg，1.2mmol)。將反應混合物在80℃在N₂下攪拌過夜。添加水(20mL)，並將混合物用EtOAc(20mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將粗製品藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=20：1)純化以給出標題化合物(300mg，71%)。LC-MS(M+H)⁺=703.0。

步驟5：(R)-(4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-2-甲基苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮

向(4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-2-甲基苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮(300mg，0.427mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加K₂CO₃(177mg，1.28mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2h。添加水(30mL)，並將混合物用EtOAc(30mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=20：1)純化以給出異構物混合物(108mg)，將其藉由手性HPLC分離以給出實例8A/8B。

實例8A：(39mg，17%)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.32(s,1H),8.82(s,1H),8.45(s,1H),8.27(s,1H),8.17(d,J=8.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.74(s,1H),7.36(d,J=7.9Hz,1H),4.76-4.58(m,4H),4.26-4.12(m,4H),3.10-2.98(m,2H),2.97-2.84(m,3H),2.63-2.51(m,3H),2.39(s,3H),2.37-2.29(m, 4H),2.21(s,3H),2.19-2.11(m,1H),1.70-1.59(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺=548.9。在手性HPLC中的tR：3.74min。

實例8B：(46mg，20%)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.32(s,1H),8.82(s,1H),8.45(s,1H),8.27(s,1H),8.17(d,J=7.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.73(s,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),4.75-4.61(m,4H),4.30-4.08(m,4H),3.11-2.98(m,2H),2.97-2.84(m,3H),2.64-2.52(m,3H),2.39(s,3H),2.37-2.29(m,4H),2.21(s,3H),2.19-2.08(m,1H),1.70-1.59(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺=549.0。在手性HPLC中的tR：5.23min。

製備型HPLC條件

手性分析型HPLC條件

實例9A/9B

(R)-(4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮和(S)-(4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮

步驟1：(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)硼酸

在0℃，向4-二羥基硼基苯甲酸(3.32g，19.0mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加HATU(10.8g，28.5mmol)、DIPEA(7.37g，57.0mmol)和2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(1.98g，19.0mmol)。將所得混合物加溫至室溫。16h後，將混合物在真空下濃縮，然後用水(50mL)稀釋。將沈澱物藉由過濾收集並用水(30mL x 2)洗滌固體以給出標題化合物(4.7g，97%)。LC-MS(M+H)⁺=248.1。

步驟2：(4-(2-溴-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮

以與實例6A/6B、步驟4中類似的方式，從2-溴-7-碘-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

和(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)硼酸製備標題化合物(350mg，76%)。LCMS(M+H)⁺=553.1。

步驟3：(4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮

向(4-(2-溴-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮(320mg，0.578mmol)、3,10-二甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉(198mg，0.578mmol)在1,4-二

(20mL)和水(10mL)中的溶液中添加XPhos Pd G2(47mg，0.06mmol)和K₃PO₄(254mg，1.2mmol)。將反應混合物在50℃在N₂下攪拌過夜。添加水(20mL)，並將混合物用EtOAc(20mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮以給出標題化合物(398mg，粗製)。將此材料不經進一步純化而用於步驟4。LC-MS(M+H)⁺=689.0。

步驟4：(R)-(4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮

向(4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮(398mg，0.578mmol)在1,4-二

(25mL)和H₂O(25mL)中的溶液中添加K₂CO₃(319mg，2.31mmol)。將所得混合物在80℃攪拌6h。添加水(30mL)，並將混合物用EtOAc(30mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=20：1)純化以給出異構物混合物(165mg)，將其藉由手性HPLC分離以給出實例9A/9B。

實例9A：(73mg，24%，經2個步驟)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.39(s,1H),8.82(s,1H),8.51(s,1H),8.43-8.37(m,2H),7.78(s,1H),7.75-7.67(m,3H),4.70(s,4H),4.57(s,2H),4.23(s,2H),3.10-2.99(m,2H),2.97-2.86 (m,3H),2.64-2.52(m,3H),2.40-2.29(m,4H),2.21(s,3H),2.19-2.09(m,1H),1.70-1.60(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺=535.5。在手性HPLC中的tR：8.42min。

實例9A：(55mg，18%，經2個步驟)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.38(s,1H),8.82(s,1H),8.51(s,1H),8.44-8.36(m,2H),7.78(s,1H),7.75-7.68(m,3H),4.70(s,4H),4.57(s,2H),4.23(s,2H),3.11-2.99(m,2H),2.98-2.86(m,3H),2.64-2.52(m,3H),2.42-2.31(m,4H),2.24(s,3H),2.19-2.06(m,1H),1.70-1.59(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺=535.5。在手性HPLC中的tR：10.02min。

製備型HPLC條件

手性分析型HPLC條件

實例10A/10B

4-(2-((R)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N-甲基-N-(((S)-四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺和4-(2-((S)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N-甲基-N-(((S)-四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺

步驟1：(S)-4-(2-溴-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺

在N₂下，向(S)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺(400mg，1.16mmol)和2-溴-7-碘-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

(665mg，1.39mmol)在二

(40mL)和H₂O(8mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(85mg，0.116mmol)和K₂CO₃(320mg，2.32mmol)。將混合物在冷凝器下回流5h。將混合物冷卻到室溫並用EtOAc(50mL)稀釋，然後用鹽水(50mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(用EtOAc/PE(1：3)洗脫)純化，以給出標題化合物(350mg，58%)。LC-MS(M+H)⁺=568.9,570.9。

步驟2：4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N-甲基-N-(((S)-四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺

向(S)-4-(2-溴-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺(200mg，0.349mmol)、3,10-二甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉(119mg，0.349mmol)在1,4-二

(20mL)和水(10mL)中的溶液中添加XPhos Pd G2(28mg，0.035mmol)和K₃PO₄(148mg，0.698mmol)。將反應混合物在80℃在N₂下攪拌過夜。添加水(20mL)，並將混合物用EtOAc(20mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮以給出標題化合物(246mg，粗製)。將此材料不經進一步純化而用於步驟4。LC-MS(M+H)⁺=705.1。

步驟3：4-(2-((R)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N-甲基-N-(((S)-四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺

向4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N-甲基-N-(((S)-四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺(246mg，0.349mmol)在1,4-二

(25mL)和H₂O(25mL)中的溶液中添加K₂CO₃(193mg，1.40mmol)。將所得混合物在80℃攪拌6h。添加水(30mL)，並將混合物用EtOAc(30mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=20：1)純化以給出異構物混合物(108mg)，將其藉由手性HPLC分離以給出實例10A/10B。

實例10A：(45mg，23%，經2個步驟)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.34(s,1H),8.81(s,1H),8.48(s,1H),8.42-8.34(m,2H),7.78(s,1H),7.72(s,1H),7.53-7.42(m,2H),3.87-3.37(m,6H),3.09-2.98(m,5H),2.95-2.87(m,3H),2.72-2.52(m,5H),2.41-2.29(m,4H),2.21(s,3H),2.18-1.84(m,2H),1.69-1.57(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺=551.0。在手性HPLC中的tR：2.67min。

實例10B：(41mg，21%，經2個步驟)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.34(s,1H),8.81(s,1H),8.48(s,1H),8.41-8.35(m,2H),7.78(s,1H),7.71(s,1H),7.52-7.43(m,2H),3.88-3.37(m,6H),3.08-2.96(m,5H),2.96-2.86(m,3H),2.70-2.51(m,5H),2.40-2.27(m,4H),2.21(s,3H),2.18-1.84(m,2H),1.67-1.60(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺=551.0。在手性HPLC中的tR：3.83min。

製備型HPLC條件

手性分析型HPLC條件

實例11A/11B

4-(2-((R)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N,2-二甲基-N-(((S)-四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺和4-(2-((S)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N,2-二甲基-N-(((S)-四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺

步驟1：(S)-4-溴-2-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺

以與實例4A/4B、步驟1中類似的方式，從4-溴-2-甲基苯甲酸和(S)-(四氫呋喃-3-基)甲胺製備標題化合物(1.10g，81%)。LC-MS(M+H)⁺=298.0,300.0。

步驟2：(S)-4-溴-N,2-二甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺

以與實例4A/4B、步驟2中類似的方式，從(S)-4-溴-2-甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺和碘甲烷製備標題化合物(1.07g，93%)。LC-MS(M+H)⁺=311.9,313.9。

步驟3：(S)-N,2-二甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺

以與實例4A/4B、步驟3中類似的方式，從(S)-4-溴-N,2-二甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)製備標題化合物(1.20g，99%)。LC-MS(M+H)⁺=359.9。

步驟4：(S)-4-(2-溴-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N,2-二甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺

以與實例4A/4B、步驟4中類似的方式，從2-溴-7-碘-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

和(S)-N,2-二甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺製備標題產物(400mg，41%)。LC-MS(M+H)⁺=582.9,584.9。

步驟5：4-(2-((R)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N,2-二甲基-N-(((S)-四氫呋喃-3-基)甲基) 苯甲醯胺和4-(2-((S)-3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N,2-二甲基-N-(((S)-四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺

向(S)-4-(2-溴-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N,2-二甲基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)苯甲醯胺(100mg，0.171mmol)和3,10-二甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉(59mg，0.171mmol)在1,4-二

(15mL)和H₂O(15mL)中的溶液中添加XPhos Pd G2(14mg，0.017mmol)和K₂CO₃(71mg，0.513mmol)。將所得溶液在90℃在N₂下攪拌過夜並且在100℃再攪拌3h。添加水(15mL)，並將混合物用EtOAc(15mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=20：1)純化以給出異構物混合物(53mg)，將其藉由手性HPLC分離以給出實例11A/11B。

實例11A：(20mg，21%)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.28(s,1H),8.80(s,1H),8.47-8.40(m,1H),8.30-8.24(m,1H),8.22-8.15(m,1H),7.80(s,1H),7.74(s,1H),7.26-7.19(m,1H),3.86-3.42(m,5H),3.25-3.14(m,1H),3.09-2.98(m,3H),2.97-2.87(m,3H),2.83(s,2H),2.71-2.53(m,4H),2.41-2.26(m,7H),2.21(s,3H),2.18-2.10(m,1H),2.07-1.94(m,1H),1.93-1.57(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=565.0。在手性HPLC中的tR：10.55min。

實例11B：(25mg，26%)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.30(s,1H),8.80(s,1H),8.47-8.40(m,1H),8.30-8.24(m,1H),8.22-8.15(m,1H),7.80(s,1H),7.73(s,1H),7.26-7.19(m,1H),3.87-3.40(m,5H),3.25-3.14(m,1H),3.09-2.98(m,3H),2.97-2.88(m,3H),2.83(s,2H),2.71-2.51(m,4H),2.41-2.26(m,7H),2.21(s,3H),2.18-2.10(m,1H),2.07-1.94(m,1H),1.93-1.58(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=565.0。在手性HPLC中的tR：12.82min。

製備型HPLC條件

手性分析型HPLC條件

實例12A/12B

(R)-4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲醯胺和(S)-4- (2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲醯胺

步驟1：4-((2-羥基-2-甲基丙基)(甲基)胺基甲醯基)苯基硼酸

以與實例9A/9B、步驟1中類似的方式，從2-甲基-1-(甲胺基)丙-2-醇和4-二羥基硼基苯甲酸製備標題化合物(415mg，45%)。LC-MS(M+H)⁺=252.2。

步驟2：4-(2-溴-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例6A/6B、步驟4中類似的方式，從4-((2-羥基-2-甲基丙基)(甲基)胺基甲醯基)苯基硼酸和2-溴-7-碘-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

製備標題化合物(241mg，32%)。LC-MS(M+H)⁺=557.2。

步驟3：(R)-4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲醯胺和(S)-4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲醯胺

向4-(2-溴-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲醯胺(295mg，0.530mmol)和3,10-二甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉(181mg，0.530mmol)在1,4-二

(20mL)和H₂O(20mL)中的溶液中添加XPhos Pd G2(42mg，0.053mmol)和K₂CO₃(219mg，1.59mmol)。將所得混合物在90℃在N₂下攪拌過夜。添加水(20mL)，並將混合物用EtOAc(20mL x 3)提取。將合併的有機物用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=20：1)純化以給出異構物混合物(145mg)，將其藉由手性HPLC分離以給出實例12A/12B。

實例12A：(52mg，18%)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.33(s,1H),8.81(s,1H),8.51-8.45(m,1H),8.41-8.34(m,2H),7.79(s,1H),7.72(s,1H),7.56-7.38(m,2H),4.67-4.50(m,1H),3.49(s,1H),3.40-3.28(m,1H),3.10(s,3H),3.08-2.99(m,2H),2.98-2.86(m,3H),2.57(s,3H),2.43-2.31(m,4H),2.25(s,3H),2.19-2.06(m,1H),1.71-1.59(m,1H),1.30-1.10(m,5H),1.00-0.90(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺=539.5。在手性HPLC中的tR：14.93min。

實例12B：(52mg，16%)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.33(s,1H),8.81(s,1H),8.50-8.44(m,1H),8.42-8.35(m,2H),7.79(s,1H),7.72(s,1H),7.56-7.38(m,2H),4.68-4.51(m,1H),3.49(s,1H),3.38-3.28(m,1H),3.10(s,3H)，3.08-2.99(m,2H),2.99-2.87(m,3H),2.57(s,3H),2.43-2.31(m,4H),2.23(s,3H),2.19-2.06(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.30-1.10(m,5H),1.00-0.90(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺=539.6。在手性HPLC中的tR：16.98min。

製備型HPLC條件

手性分析型HPLC條件

實例13A/13B

(R)-4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N,2-二甲基苯甲醯胺和(S)-4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N,2-二甲基苯甲醯胺

步驟1：4-溴-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N,2-二甲基苯甲醯胺

以與實例2A/2B、步驟1中類似的方式，從4-溴-2-甲基苯甲酸和2-甲基-1-(甲胺基)丙-2-醇製備標題化合物(2.5g，86%)。LCMS(M+H)⁺=300.0,302.0。

步驟2：N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N,2-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺

以與實例2A/2B、步驟5中類似的方式，從4-溴-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N,2-二甲基苯甲醯胺和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)製備標題化合物(2.5g，87%)。LC-MS(M+H)⁺=348.0。

步驟3：4-(2-溴-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N,2-二甲基苯甲醯胺

和N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N,2-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺製備標題化合物(2.5g，87%)。LC-MS(M+H)⁺=571.0。

步驟4：(R)-4-(2-(3,10-二甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

并[1,2-a]喹啉-8-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N,2-二甲基苯甲醯胺

向4-(2-溴-5-對甲苯磺醯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡

-7-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N,2-二甲基苯甲醯胺(327mg，0.573mmol)和3,10-二甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡

并[1,2-a]喹啉(196mg，0.573mmol)在1,4-二

(20mL)和H₂O(20mL)中的溶液中添加XPhos Pd G2(45mg，0.057mmol)和K₂CO₃(237mg，1.719mmol)。將所得溶液在90℃在N₂下攪拌過夜。添加水(20mL)，並將混合物用EtOAc(20mL x 3)提取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將粗製品藉由矽膠層析法(DCM：MeOH=20：1)純化以給出異構物混合物(84mg)，將其藉由手性分離以給出實例13A/13B。

實例13A：(28mg，9%)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.28(s,1H),8.82(s,1H),8.46-8.40(m,1H),8.29-8.24(s,1H),8.23-8.12(m,1H),7.80(s,1H),7.74(s,1H),7.77-7.70(m,1H),4.67-4.48(m,1H),3.49(s,1H),3.31-3.11(m,2H),3.10-2.98(m,2H),2.96-2.87(m,5H),2.69-2.52(m,3H),2.40-2.30(m,6H),2.29-2.07(m,5H),1.69-1.59(m,1H),1.26-1.14(m,5H),0.99-0.91(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺=553.6。在手性HPLC中的tR：13.36min。

實例13B：(24mg，8%)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.27(s,1H),8.82(s,1H),8.46-8.40(m,1H),8.29-8.24(s,1H),8.23-8.12(m,1H),7.80 (s,1H),7.74(s,1H),7.77-7.70(m,1H),4.64-4.50(m,1H),3.49(s,1H),3.31-3.11(m,2H),3.10-2.98(m,2H),2.96-2.87(m,5H),2.69-2.52(m,3H),2.40-2.30(m,6H),2.29-2.08(m,5H),1.69-1.60(m,1H),1.27-1.13(m,5H),0.98-0.90(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺=553.6。在手性HPLC中的tR：16.57min。

製備型HPLC條件

手性分析型HPLC條件

生物學活性

在1mM ATP下的HPK激酶活性測定

在基於時間分辨螢光共振能量轉移(TR-FRET)方法的測定中，測試本文揭露之化合物對HPK1激酶(aa1-346，生命科技公司(Life Technologies))活性的抑制情況。該測定在384孔小體積黑色反應盤中、在緩衝液中的反應混合物中進行，該反應混合物含有HPK1激酶(40nM)、1mM ATP、0.5μM STK1受質和0-10μM化合物，該緩衝液含有50mM HEPES、0.01% BSA、0.1mM原釩酸鹽、10mM MgCl₂、1mM DTT(pH=7.0)、0.005% Tween-20。將激酶與本文揭露之化合物或DMSO在室溫反應60分鐘，並添加ATP和STK1受質來引發反應。在室溫反應120分鐘後，根據製造商(CisBio公司)的說明添加等體積的終止/檢測溶液。該終止/檢測溶液含有在檢測緩衝液中的STK抗體-穴狀化合物和XL665-共軛的鏈黴親和素。在PHERAstar FS酶標儀(BMG Labtech公司)上記錄TR-FRET信號(用337nm波長激發後，665nm波長的螢光發射與620nm波長的螢光發射比率)。STK1受質的磷酸化導致STK抗體-穴狀化合物與生物素化的STK1受質結合，使得螢光供體(Eu³⁺穴狀化合物)緊鄰受體(鏈黴親和素-XL665)，從而產生高度螢光共振能量轉移。基於665nm波長與620nm波長的螢光比率，計算化合物在濃度漸增時對HPK1的抑制情況。藉由Graphpad Prism軟體將資料擬合到四參數邏輯式方程式，從而推導出每種化合物的IC₅₀。本文揭露之化合物顯示出如表1所示的酶活性值。

表1.本文揭露之化合物的酶活性IC₅₀(nM)

應理解，如果本文引用任何先前技術出版物；這樣的引用並不構成承認出版物形成任何國家的本領域公知常識的一部分。

本文藉由標識引用(identifying citation)提到的所有出版物、專利、專利申請和公開的專利申請的揭露內容藉由引用以其全文特此併入本文。

雖然出於清楚理解的目的，已經藉由說明以及實例的方式相當詳細地描述了前述發明，熟悉該項技術者將清楚的是，可以實施某些微小修改或修飾。因此，說明和實例不應當被解釋為限制本發明的範圍。

Claims

一種式(I)化合物

或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物，

其中

X₁和X₂各自係獨立之CH或N；

R¹和R²各自係獨立之氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^a、-SO₂R^a、-COR^a、-CO₂R^a、-CONR^aR^b、-C(=NR^a)NR^bR^c、-NR^aR^b、-NR^aCOR^b、-NR^aCONR^bR^c、-NR^aCO₂R^b、-NR^aSONR^bR^c、-NR^aSO₂NR^bR^c或-NR^aSO₂R^b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基皆視需要由鹵素、羥基、-C_1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代；

R^a、R^b、R^c各自係獨立之氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；

n係0、1、2、3或4；

R³和R⁴在每次出現時，係獨立之鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^3a、-SO₂R^3a、-SO₂NR^3aR^3b、-COR^3a、-CO₂R^3a、-CONR^3aR^3b、-C(=NR^3a)NR^3bR^3c、-NR^3aR^3b、-NR^3aCOR^3b、- NR^3aCONR^3bR^3c、-NR^3aCO₂R^3b、-NR^3aSONR^3bR^3c、-NR^3aSO₂NR^3bR^3c或-NR^3aSO₂R^3b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、-C_1-8烷基-雜環基、芳基或雜芳基皆視需要由至少一個取代基R^3d取代；或附接至苯基環的相鄰碳原子上時，R³和R⁴與其所附接的兩個碳原子共同形成包含0、1或2個雜原子作為一個或多個環成員的5員至8員環，該雜原子獨立選自氮、氧或視需要氧化的硫，所述環視需要由至少一個取代基R^3e取代；

或附接至苯基環的相鄰碳原子上時，兩個R⁴與其所附接的兩個碳原子共同形成包含0、1或2個雜原子作為一個或多個環成員的5員至8員環，該雜原子獨選自氮、氧或視需要氧化的硫；

R^3a、R^3b、R^3c各自係獨立之氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基皆視需要由至少一個取代基R^3e取代；或

(R^3a和R^3b)、(R^3b和R^3c)、或(R^3c和R^3a)與其所附接的一個或多個原子共同形成3員至12員環，所述環包含0、1或2個額外的雜原子作為一個或多個環成員，該雜原子獨立選自氮、氧或視需要氧化的硫，所述環視需要由至少一個取代基R^3e取代；

R^3d和R^3e各自係獨立之鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^3f、-SO₂R^3f、-SO₂NR^3fR^3g、-COR^3f、-CO₂R^3f、-CONR^3fR^3g、-C(=NR^3f)NR^3gR^3h、-NR^3fR^3g、-NR^3fCOR^3g、-NR^3fCONR^3gR^3h、-NR^3fCO₂R^3f、-NR^3fSONR^3fR^3g、-NR^3fSO₂NR^3gR^3h、或-NR^3fSO₂R^3g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基皆視需要由至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR³ⁱ、-NR³ⁱR^3j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；

R^3f、R^3g、R^3h、R³ⁱ和R^3j各自係獨立之氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；

L¹選自單鍵、伸烷基、-O-、-NR⁷-、-伸環烷基、*¹-O-伸烷基-**¹、*¹-伸烷基-O-**¹、*¹-NH-伸烷基-**¹、*¹-伸烷基-NH-**¹、*¹-NHC(O)-**¹、*¹-C(O)NH-**¹、伸烯基或伸炔基；其中*¹係指附接到
部分的位置，並且**¹係指附接到
的位置；

R⁶在每次出現時，係獨立之鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^6a、-SO₂R^6a、-SO₂NR^6aR^6b、-COR^6a、-CO₂R^6a、-CONR^6aR^6b、-C(=NR^6a)NR^6bR^6c、-CH₂CONR^6aR^6b、-CH₂CH₂CONR^6aR^6b、-CH₂CH₂CH₂CONR^6aR^6b、-NR^6aR^6b、-CH₂NR^6aR^6b、-CH₂CH₂NR^6aR^6b、-CH₂CH₂CH₂NR^6aR^6b、-NR^6aCOR^6b、-NR^6aCONR^6bR^6c、-NR^6aCO₂R^6b、-NR^6aSONR^6bR^6c、-NR^6aSO₂NR^6bR^6c或-NR^6aSO₂R^6b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基皆視需要由至少一個取代基R^6d取代；或附接至苯基環的相鄰碳原子上時，兩個R⁶與其所附接的原子共同形成4員、5員、6員、7員或8員環，所述環包含0、1或2個雜原子作為一個或多個環成員，該雜原子獨立選自氮、氧或視需要氧化之硫，所述環視需要由至少一個取代基R^6e取代；

R^6a、R^6b、R^6c各自係獨立之氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基皆視需要由至少一個取代基R^6e取代；或

(R^6a和R^6b)、(R^6b和R^6c)、或(R^6c和R^6a)與其所附接的一個或多個原子共同形成3員至12員環，所述環包含0、1或2個額外的雜原子作為一個或多個環成員，該雜原子獨立選自氮、氧或視需要氧化之硫，所述環視需要由至少一個取代基R^6e取代；

R^6d和R^6e各自係獨立之氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^6f、-SO₂R^6f、-SO₂NR^6fR^6g、-COR^6f、-CO₂R^6f、-CONR^6fR^6g、-C(=NR^6h)NR^6fR^6g、-NR^6fR^6g、-NR^6fCOR^6g、-NR^6hCONR^6fR^6g、-NR^6fCO₂R^6h、-NR^6hSONR^6fR^6g、-NR^6hSO₂NR^6fR^6g或-NR^6fSO₂R^6g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基皆視需要由至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁶ⁱ、-NR⁶ⁱR^6j、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基的取代基取代；

R^6f、R^6g、R^6h、R⁶ⁱ、R^6j各自係獨立之氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；

p係0、1、2、3或4；

X₃、X₄、L₂各自係獨立之單鍵、-O-、-CO-、-SO₂-、-NR⁷-、-S-、-CR⁷R⁸-或-CR⁷R⁸-CR⁹R¹⁰-，條件係主鏈內沒有兩個雜原子相鄰；

L₃係單鍵、-CO-、-CR⁷R⁸-或-CR⁷R⁸-CR⁹R¹⁰-；

R⁵¹係氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；

R⁵²、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰在每次出現時，係獨立之氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^5a、-SO₂R^5a、-SO₂NR^5aR^5b、-POR^5aR^5b、-COR^5a、-CO₂R^5a、-CONR^5aR^5b、-C(=NR^5a)NR^5bR^5c、-CH₂CONR^5aR^5b、-CH₂CH₂CONR^5aR^5b、-CH₂CH₂CH₂CONR^5aR^5b、-NR^5aR^5b、-NR^5aCOR^5b、-NR^5aCONR^5bR^5c、-NR^5aCO₂R^5b、-NR^5aSONR^5bR^5c、-NR^5aSO₂NR^5bR^5c或-NR^5aSO₂R^5b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、- C_2-8炔基、環烷基、-C_1-8烷基-環烷基、雜環基、芳基或雜芳基皆視需要由至少一個取代基R^5d取代；或附接至環的相鄰碳原子上時，R⁵¹和一個R⁵²或兩個R⁵²與其所附接的原子共同形成4員、5員、6員、7員或8員環，所述環包含0、1或2個雜原子作為一個或多個環成員，該雜原子獨立選自氮、氧或視需要氧化的硫，所述環視需要由至少一個取代基R^5e取代；

R^5a、R^5b、R^5c各自係獨立之氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、-C_1-8烷基-C_1-8烷氧基、環烷基、-C_1-8烷基-雜環基、-C_1-8烷基-芳基、雜環基、芳基或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、-C_1-8烷基-C_1-8烷氧基、環烷基、-C_1-8烷基-雜環基、-C_1-8烷基-芳基、雜環基、芳基或雜芳基皆視需要由至少一個取代基R^5e取代；或

(R^5a和R^5b)、(R^5b和R^5c)、或(R^5c和R^5a)與其所附接的一個或多個原子共同形成3員至12員環，所述環包含0、1或2個額外的雜原子作為一個或多個環成員，該雜原子獨立選自氮、氧或視需要氧化的硫，所述環視需要由至少一個取代基R^5e取代；

R^5d和R^5e各自係獨立之氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-CF₃、-OR^5f、-SO₂R^5f、-SO₂NR^5fR^5g、-POR^5fR^5g、-COR^5f、-CO₂R^5f、-CONR^5fR^5g、-C(=NR^5h)NR^5fR^5g、-NR^5fR^5g、-NR^5fCOR^5g、-NR^5hCONR^5fR^5g、-NR^5fCO₂R^5h、-NR^5hSONR^5fR^5g、-NR^5hSO₂NR^5fR^5g或-NR^5fSO₂R^5g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基皆視需要由至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁵ⁱ、-NR⁵ⁱR^5j、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基的取代基取代；

R^5f、R^5g、R^5h、R⁵ⁱ、R^5j各自係獨立之氫、-C_1-8烷基、-C_1-8烷氧基、羥基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；

m係0、1、2、3或4。
如請求項1所述之化合物，其中X₁係CH並且X₂係N；或X₁係N並且X₂係N。
如請求項1或2所述之化合物，其中R¹和R²各自係氫或-C_1-8烷基(較佳的是氫或甲基)。
如請求項1-3中任一項所述之化合物，其中R³係-CONR^3aR^3b；R^3a和R^3b各自係獨立之氫或-C_1-8烷基(較佳的是甲基、乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基或己基)；所述-C_1-8烷基視需要由至少一個取代基R^3e取代，其中R^3e係如式(I)所定義的；較佳的是，R^3e選自鹵素、-OR^3f、CN或雜環基；R^3f選自氫或-C_1-8烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)；較佳的是，R^3e係包含選自氮、氧或視需要氧化的硫的1或2個雜原子的3員至7員雜環基，例如哌
基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或吡咯啶基。
如請求項4所述之化合物，其中R³係-CONR^3aR^3b；R^3a和R^3b各自係獨立之氫或-C_1-8烷基(較佳的是甲基、乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基或己基)；所述-C_1-8烷基視需要由至少一個取代基R^3e取代，其中R^3e選自-OR^3f或雜環基；R^3f選自氫或-C_1-8烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)，並且雜環基係包含選自氮或氧的1個或多個雜原子的5員、6員或7員雜環基，例如哌啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或吡咯啶基。
如請求項1-5中任一項所述之化合物，其中R³係-CONR^3aR^3b；R^3a係-C_1-8烷基(較佳的是甲基、乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基或己基)，且R^3b係視需要由至少一個取代基R^3e取代的-C_1-8烷基(較佳的是甲基、乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基或己基)，其中R^3e選自-OR^3f或雜環基；R^3f選自氫或-C_1-8烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)，且雜環基係包含選自氮或氧的1個或多個雜原子的5員、6員或7員雜環基，例如哌啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或吡咯啶基。
如請求項1-3中任一項所述之化合物，其中R³係-CONR^3aR^3b或-NR^3aR^3b，而R^3a和R^3b與其所附接的氮原子共同形成4員至12員環，所述環包含1或2個額外的氮或氧雜原子作為一個或多個環成員(例如單環3員至8員環或雙環螺7員至12員環)，所述環視需要由至少一個取代基R^3e取代；R^3e各自獨立選自側氧基、-C_1-8烷基、-OR^3f、-NR^3fR^3g或雜環基，所述-C_1-8烷基或雜環基視需要由至少一個鹵素取代，其中R^3f和R^3g各自係獨立之氫或-C_1-8烷基。
如請求項7所述之化合物，其中R³係-CONR^3aR^3b或-NR^3aR^3b，而R^3a和R^3b與其所附接的氮原子共同形成單環3員至8員環，所述環包含1或2個額名的氮或氧雜原子作為一個或多個環成員，所述環視需要由至少一個取代基R^3e取代；R^3e各自獨立選自側氧基、-C_1-8烷基、-OR^3f、-NR^3fR^3g或雜環基，所述-C_1-8烷基或雜環基視需要由至少一個鹵素取代，其中R^3f和R^3g各自係獨立之氫或-C_1-8烷基；較佳的是，包含1或2個額外的氮或氧雜原子作為一個或多個環成員之所述單環3員至8員環係氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或哌
基，皆進一步由雜環基基團(例如，如本文所定義的單環4員至9員雜環基基團)取代。
如請求項7所述之化合物，其中R³係-CONR^3aR^3b或-NR^3aR^3b，而R^3a和R^3b與其所附接的氮原子共同形成雙環螺7員至12員環，所述環包含1或2個額外的氮或氧雜原子作為一個或多個環成員，所述環視需要由至少一個取代基R^3e取代；R^3e各自獨立選自側氧基、-C_1-8烷基、-OR^3f、-NR^3fR^3g或雜環基，所述-C_1-8烷基或雜環基視需要由至少一個鹵素取代，其中R^3f和R^3g各自係獨立之氫或-C_1-8烷基；較佳的是，包含1或2個額外的氮或氧雜原子作為一個或多個環成員之所述雙環螺7員至12員環係4員/3員、4員/4員、3員/5員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基；更佳的是，包含1或2個額外的氮或氧雜原子作為一個或多個環成員之所述雙環螺7員至12員環係2,3-二氫螺[茚-1,2'-吡咯啶](例如2,3-二氫螺[茚-1,2'-吡咯啶]-1'-基)、1,3-二氫螺[茚-2,2'-吡咯啶](例如1,3-二氫螺[茚 -2,2'-吡咯啶]-1'-基)、氮雜螺[2.4]庚烷(例如5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(例如2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)、氮雜螺[3.4]辛烷(例如6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷(例如2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)、氮雜螺[3.4]辛烷(例如6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)、氮雜螺[3.4]辛烷(例如6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)、1,7-二氧雜螺[4.5]癸烷、2-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬烷(例如2-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基)、7-氧雜-螺[3.5]壬基或5-氧雜-螺[2.4]庚基。
如請求項1-9中任一項所述之化合物，其中R³選自
、
(
或
)、
、
(
或
)、
、
、
、
或
)、
、
、
(
或
)、
(
或
)、
或
；較佳的是，R³選自
、
(
或
)、
(
或
)、
、
；
或
。
如請求項1-10中任一項所述之化合物，其中n係0或1；R⁴選自鹵素、-C_1-8烷基(較佳的是甲基)、CN、-OR^3a或-NR^3aCONR^3bR^3c；所述-C_1-8烷基視需要由至少一個取代基R^3d取代；R^3a、R^3b和R^3c各自係獨立之氫、-C_1-8烷基(較佳的是甲基)；R^3d各自係獨立之鹵素或-C_1-8烷基。
如請求項11所述之化合物，其中n係0。
如請求項11所述之化合物，其中n係1，R⁴係-C_1-8烷基(例如甲基)。
如請求項1-13中任一項所述之化合物，其中L¹係單鍵。
如請求項1-14中任一項所述之化合物，其中m係0。
如請求項1-15中任一項所述之化合物，其中R⁵¹係氫或-C_1-8烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)。
如請求項1-16中任一項所述之化合物，其中該
部分係
，其中R⁵¹、R⁵²、m和R⁶係如上所定義的。
如請求項17所述之化合物，其中L₃係-CR⁷R⁸-，其中R⁷和R⁸係在式(I)中所定義的；較佳的是，R⁷和R⁸係氫、鹵素或-C_1-8烷基。
如請求項1-18中任一項所述之化合物，其中X₃、X₄和L₂中的一個係-O-、-SO₂-、-NR⁷-或-S-，並且其餘兩個各自係獨立之單鍵、-CO-、-CR⁷R⁸-或-CR⁷R⁸-CR⁹R¹⁰-，其中R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰係在式(I)中所定義的，較佳的是各自係氫或-C_1-8烷基；較佳的是，X₃、X₄和L₂中的一個係-O-或-NR⁷-，並且其餘兩個各自係獨立之-CR⁷R⁸-，其中R⁷和R⁸各自係氫或-C_1-8烷基，較佳的是兩者都是氫。
如請求項17所述之化合物，其中
選自以下：

、
或
，其中R⁶、R⁵¹和R⁷係在以上式(I)中所定義的；較佳的是，R⁶、R⁵¹和R⁷各自係氫或-C_1-8烷基；更較佳的是，R⁶和R⁵¹係-C_1-8烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)並且R⁷係氫。
化合物，該化合物選自：
一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1-21中任一項所述之化合物或其立體異構物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的賦形劑。
一種治療癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者施用如請求項1-21中任一項所述之化合物或其立體異構物或其藥學上可接受的鹽。