ES2859102T3 - Compuestos de carbamoilpiridona policíclica y su uso para el tratamiento de infecciones por VIH - Google Patents

Compuestos de carbamoilpiridona policíclica y su uso para el tratamiento de infecciones por VIH Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la siguiente Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de GS-9131 y GS-9148, en donde: Y1 e Y2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3; R1 es fenilo sustituido con de uno a tres halógenos; X es -O-, -NR2-, -CHR3 - o un enlace; R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-3; L es -C(Ra)2C(Ra)2-; y cada Ra es, independientemente, hidrógeno, halo, hidroxilo, o alquilo C1-4, y en donde dos grupos Ra en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico que tiene la siguiente estructura: **(Ver fórmula)** en donde cada Rb, independientemente, hidrógeno o halo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de carbamoilpiridona policíclica y su uso para el tratamiento de infecciones por VIH ANTECENDENTES
Campo
Se divulgan compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En particular, se ddivulgan nuevos compuestos de carbamoilpiridona policíclica y métodos para su preparación y uso como agentes terapéuticos o profilácticos.
Descripción de la técnica relacionada
La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y las enfermedades relacionadas, son un problema importante de salud pública en todo el mundo. El virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (HIV-1) codifica tres enzimas que son necesarias para la replicación viral: transcriptasa inversa, proteasa e integrasa. Aunque los fármacos dirigidos a la transcriptasa inversa y la proteasa están en amplio uso y han demostrado eficacia, particularmente cuando se emplean en combinación, la toxicidad y el desarrollo de cepas resistentes han limitado su utilidad (Palella et al., N.M. Richman, DD Nature (2001) 410: 995 - 1101).
Un objetivo de la terapia antirretroviral es lograr la supresión viral en el paciente infectado por el VIH. Las pautas de tratamiento actuales publicadas por el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos establecen que el logro de la supresión viral requiere el uso de terapias combinadas, es decir, varios fármacos de al menos dos o más clases de fármacos. (Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents, Departamento de Salud y Servicios Humanos, disponible en http://aidsinfo.nih.gov/Content-Files/AdultandAdolesentGL.pdf. Sección accedida Marzo 14, 2013.). Además, las decisiones relativas al tratamiento de pacientes infectados por el VIH son complicadas cuando el paciente requiere tratamiento para otras condiciones médicas (Id. en E-12). Debido a que el estándar de atención requiere el uso de múltiples fármacos diferentes para suprimir el VIH, así como para tratar otras condiciones que el paciente pueda experimentar, el potencial de interacción con fármacos es un criterio para la selección de un régimen de fármaco. Como tal, existe la necesidad de que las terapias antirretrovirales tengan un potencial disminuido para las interacciones con fármacos.
Por consiguiente, existe una necesidad de nuevos agentes que inhiben la replicación del VIH y que minimicen el potencial de interacciones fármaco-fármaco cuando se administra conjuntamente con otros fármacos. BREVE RESUMEN
La presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden nuevos compuestos de carbamoilpiridona policíclica, que tienen actividad antiviral, incluyendo estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de GS-9131 y GS-9148, y tales composiciones para su uso en el tratamiento de infecciones por VIH. Las composiciones de la invención pueden utilizarse para inhibir la actividad de la integrasa del VIH y pueden usarse para reducir la replicación del VIH.
En una realización de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que tiene la siguiente Fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de GS-9131 y GS-9148,
en donde:
Y1 e Y2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3;
R1 es fenilo sustituido con uno a tres halógenos;
X es -O-, -NR2-, -CHR3 - o un enlace;
R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-3;
L es -C(Ra)2C(Ra)2-; y
cada Ra es, independientemente, hidrógeno, halo, hidroxilo, o alquilo C1-4, y
en el que dos grupos Ra en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000003_0001
en el que cada Rb, independientemente, hidrógeno o halo.
En una realización de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que tiene la siguiente Fórmula (Ia):
Figure imgf000003_0002
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de GS-9131 y GS-9148,
en el que:
Y1 e Y2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3;
R1 es fenilo sustituido con uno a tres átomos de halógeno;
X es -O-, -NR2-, -CHR3 - o un enlace;
R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-3; y
L es -C (Ra)2 C (Ra)2-; y
cada Ra es, independientemente, hidrógeno, halo, hidroxilo, o alquilo C1-4, y
en el que dos grupos Ra en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000004_0001
en el que cada Rb es, independientemente, hidrógeno o halo.
En una realización de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que tiene la siguiente Fórmula (Ib):
Figure imgf000004_0002
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de GS-9131 y GS-9148,
en el que:
Y1 e Y2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3;
R1 es fenilo sustituido con uno a tres átomos de halógeno;
X es -O-, -NR2-, -CHR3 - o un enlace;
R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-3; y
L es -C (Ra)2 C (Ra)2-; y
cada Ra es, independientemente, hidrógeno, halo, hidroxilo, o alquilo C1-4, y
en el que dos grupos Ra en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000004_0003
en el que cada Rb es, independientemente, hidrógeno o halo.
En una realización de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que tiene la siguiente Fórmula (Ic):
Figure imgf000005_0001
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de GS-9131 y GS-9148, donde:
Y1 e Y2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3;
R1 es fenilo sustituido con uno a tres átomos de halógeno;
X es -O-, -NR2-, -CHR3 - o un enlace;
R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-3; y
L es -C (Ra)2 C (Ra)2-; y
cada Ra es, independientemente, hidrógeno, halo, hidroxilo, o alquilo C1-4, y
en el que dos grupos Ra en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000005_0002
en el que cada Rb es, independientemente, hidrógeno o halo.
En una realización de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que tiene la siguiente Fórmula (Id):
Figure imgf000005_0003
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de GS-9131 y GS-9148, en el que:
Y1 e Y2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3;
R1 es fenilo sustituido con uno a tres átomos de halógeno;
X es -O-, -NR2-, -CHR3 - o un enlace;
R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-3; y
L es -C (Ra)2 C (Ra)2-; y
cada Ra es, independientemente, hidrógeno, halo, hidroxilo, o alquilo C1-4, y
en el que dos grupos Ra en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000006_0001
en el que cada Rb es, independientemente, hidrógeno o halo.
En una realización de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que tiene la siguiente Fórmula (Ie):
Figure imgf000006_0002
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de GS-9131 y GS-9148,
en el que:
Y1 e Y2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3;
R1 es fenilo sustituido con uno a tres átomos de halógeno;
X es -O-, -NR2-, -CHR3 - o un enlace;
R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-3; y
L es -C(Ra)2 C (Ra)2-; y
cada Ra es, independientemente, hidrógeno, halo, hidroxilo, o alquilo C1-4, y
en el que dos grupos Ra en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000006_0003
en el que cada Rb es, independientemente, hidrógeno o halo.
La invención también proporciona una composición farmacéutica como se describe en la presente con anterioridad para su uso en el tratamiento de una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección.
En otra realización más se proporcionan compuestos tienen las siguientes estructuras:
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
En otra realización, se divulga en la presente una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), o (Ie) como se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de GS-9131 y GS-9148 para su uso en el tratamiento de una infección por VIH en un humano que tiene o está en riesgo de tener la infección.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Definiciones
A menos que el contexto requiera otra cosa, en toda la presente memoria descriptiva y reivindicaciones, la palabra "comprende" y variaciones de los mismos, tales como, "comprende" y "que comprende" se deben interpretar en un sentido abierto, inclusivo, es decir como "incluyendo pero no limitado a".
La referencia a lo largo de esta memoria descriptiva a "una realización" significa que un rasgo, estructura o característica particular descrita en conexión con la realización se incluye en al menos una realización de la presente invención. Por lo tanto, las apariciones de las frases "en una realización" o "en una realización" en varios lugares a lo largo de esta memoria descriptiva no se refieren necesariamente a la misma realización. Además, las características, estructuras o características particulares pueden combinarse de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones.
"Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al radical -OH.
"Oxo" se refiere al sustituyente = O.
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificado que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que está saturado que tiene entre uno y doce átomos de carbono (alquilo C1-C12), preferiblemente entre uno y ocho átomos de carbono (alquilo C1-C8) o entre uno y seis átomos de carbono (alquilo C1-C6), y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace simple, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (iso-propilo), n-butilo, 1, 1 -dimetiletilo (t-butilo), y similares.
"Halo" o "halógeno" se refiere a bromo, cloro, flúor o yodo.
"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se ha definido anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 3-bromo-2- fluoropropilo, 1,2-dibromoetilo, y similares.
La invención divulgada en este documento también pretende abarcar todos los compuestos farmacéuticamente aceptables de Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie), siendo marcados con isótopos por tener uno o más átomos sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos descritos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro, y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, Y125I, respectivamente. Estos compuestos radiomarcados pueden ser útiles para ayudar a determinar o medir la eficacia de los compuestos, caracterizando, por ejemplo, el sitio o modo de acción, o afinidad de unión a un sitio de acción farmacológicamente importante. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie), por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en el fármaco y/o estudios de distribución de tejido de sustrato. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es deciR14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios rápidos de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica. Por ejemplo, semivida in vivo puede aumentarse o requerimientos de dosificación pueden ser reducidos. Por lo tanto, los isótopos más pesados pueden ser preferidos en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O Y13N, puede ser útil en tomografía de emisión de topografía (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente de Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie) pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos que se exponen a continuación usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
También se divulgan en el presente documento los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos. Tales productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. Por consiguiente, la descripción incluye compuestos producidos por un proceso que comprende administrar un compuesto de esta invención a un mamífero durante un período de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Típicamente, estos productos se identifican administrando un compuesto radiomarcado de la invención en una dosis detectable a un animal, tal como rata, ratón, conejillo de indias, mono o humano, permitiendo tiempo suficiente para que se produzca el metabolismo, y aislando sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento en un grado útil de pureza de Una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz.
"Mamífero" incluye seres humanos y los animales domésticos tales como animales de laboratorio y animales domésticos (por ejemplo, gatos, perros, cerdos, ganado vacuno, ovejas, cabras, caballos, conejos), y animales no domésticos, tales como fauna y similares.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento descrito posteriormente de circunstancias puede o no puede ocurrir, y que la descripción incluye casos en los que dicho suceso o circunstancia ocurre y casos en que no lo hace. Por ejemplo, arilo opcionalmente sustituido significa que el radical arilo puede o no estar sustituido y que la descripción incluye radicales de arilo sustituidos y radicales de arilo que no tienen sustitución.
"Vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable," incluye sin limitación cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, agente de deslizamiento, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, agente tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizador, agente isotónico, disolvente o emulsionante que ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos como aceptable para uso en seres humanos o animales domésticos.
Ejemplos de "sales farmacéuticamente aceptables" de los compuestos descritos en el presente documento incluyen sales derivadas de una base apropiada, tal como un metal alcalino (por ejemplo, sodio), un metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio y NX4+ (en la que X es C1-C4 alquilo). Las sales farmacéuticamente aceptables de un átomo de nitrógeno o un grupo amino incluyen, por ejemplo, sales de ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácidos acético, benzoico, láctico, fumárico, tartárico, maleico, malónico, málico, isetiónico, lactobiónico y succínico; ácidos sulfónicos orgánicos, tales como metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y ptoluenosulfónico; y ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico. Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de un grupo hidroxi incluyen el anión de dicho compuesto en combinación con un catión adecuado tal como Na+ y NX4+ (en la que X se selecciona independientemente de H o un grupo alquilo C1-C4).
Para uso terapéutico, las sales de los ingredientes activos de los compuestos descritos en el presente documento será típicamente farmaceúticamente aceptable, es decir, serán sales derivadas de un ácido o base fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos o bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), Id, (Ie) u otro compuesto de la invención. Todas las sales, derivadas o no de un ácido o base fisiológicamente aceptable, están dentro del alcance de la presente invención.
Las sales metálicas típicamente se preparan mediante la reacción del hidróxido de metal con un compuesto de esta invención. Ejemplos de sales metálicas que se preparan de esta manera son sales que contienen Li+, Na+, y K+. Se puede precipitar una sal metálica menos soluble de la solución de una sal más soluble por adición del compuesto metálico adecuado.
Además, se pueden formar sales de adición de ácido de ciertos ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, HC1, HBr, H2 SO4 , H3 PO4 o ácidos sulfónicos orgánicos, a centros básicos, típicamente aminas. Finalmente, debe entenderse que las composiciones de la presente invención comprenden compuestos descritos en la presente memoria en su forma no ionizada, así como zwitteriónica, y combinaciones con cantidades estequiométricas de agua como en hidratos.
Las cristalizaciones a menudo producen un solvato del compuesto de la invención. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "solvato" se refiere a un agregado que comprende una o más moléculas de un compuesto de la invención con una o más moléculas de disolvente. El disolvente puede ser agua, en cuyo caso el solvato puede ser un hidrato. Alternativamente, el disolvente puede ser un disolvente orgánico. De este modo, los compuestos de la presente invención pueden existir como un hidrato, incluyendo un monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares, así como las formas solvatadas correspondientes. El compuesto de la invención puede ser solvatos verdaderos, mientras que en otros casos, el compuesto de la invención puede meramente retener agua adventicia o ser Una mezcla de agua más algún disolvente adventista.
Una "composición farmacéutica" se refiere a una formulación de un compuesto de la invención y un medio generalmente aceptado en la técnica para la administración del compuesto biológicamente activo a mamíferos, por ejemplo, seres humanos. Dicho medio incluye todos los vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables para los mismos.
"Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de acuerdo con la invención, que cuando se administra a un paciente en necesidad del mismo, es suficiente para efectuar el tratamiento de estados de enfermedad, afecciones o trastornos para los que los compuestos tienen utilidad. Tal cantidad sería suficiente para provocar la respuesta biológica o médica de un sistema tisular, o paciente que es buscado por un investigador o un clínico. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la invención que constituye una cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo de factores tales como el compuesto y su actividad biológica, la composición utilizada para la administración, el tiempo de administración, la vía de administración, la tasa de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, el tipo de enfermedad-estado o trastorno que se está tratando y su gravedad, los fármacos usados en combinación con los compuestos de la invención o coincidentemente con ellos, y la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente. Tal cantidad terapéuticamente eficaz puede determinarse rutinariamente por un experto en la técnica teniendo en cuenta su propio conocimiento, el estado de la técnica y esta descripción.
El término "tratamiento" como se usa en el presente documento está destinado a significar la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para aliviar o eliminar los síntomas de la infección por VIH y/o para reducir la carga viral en un paciente. El término "tratamiento" también abarca la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención después de la exposición del individuo al virus, pero antes de la aparición de síntomas de la enfermedad, y/o antes de la detección del virus en la sangre para prevenir la aparición de síntomas de la enfermedad y/o para evitar que el virus alcance niveles detectables en la sangre y la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para prevenir la transmisión perinatal del VIH de la madre al bebé, por administración a la madre antes del parto y al niño dentro de los primeros días de vida.
El término "agente antiviral" como se usa en el presente documento se entiende que significa un agente (compuesto o biológico) que es eficaz para inhibir la formación y/o replicación de un virus en un ser humano, incluyendo, pero no limitado a agentes que interfieren con mecanismos huésped o virales necesarios para la formación y/o replicación de un virus en un ser humano.
El término "inhibidor de la replicación del VIH", como se usa en el presente documento pretende significar un agente capaz de reducir o eliminar la capacidad del VIH de replicarse en una célula huésped, ya sea in vitro, ex vivo o in vivo.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros asimétricos y por tanto pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- o, como (D)- o (L)- para aminoácidos. la presente invención pretende incluir todos estos posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. (+) y (-), (R)- y (S)-, o (D)- y (L)-isómeros ópticamente activos se pueden preparar usando sintonas quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor opticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC). Cuando los compuestos descritos en este documento contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan ambos isómeros geométricos E y Z. Del mismo modo, todas las formas tautoméricas también están destinadas a ser incluidas.
Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes, que no son intercambiables. La presente invención contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluye "enantiómeros", que se refieren a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superimponibles entre sí.
Un "tautómero" se refiere a un cambio de protón de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. La presente invención incluye tautómeros de cualquiera de dichos compuestos.
Compuestos
Como se ha indicado anteriormente, en la presente invención se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos que tienen actividad antiviral, los compuestos teniendo la siguiente Fórmula (I)
Figure imgf000013_0001
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y
en donde:
Y1 e Y2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3;
R1 es fenilo sustituido con de uno a tres halógenos;
X es -O-, -NR2-, -CHR3 - o un enlace;
R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-3;
L es -C(Ra)2C(Ra)2-; y
cada Ra es, independientemente, hidrógeno, halo, hidroxilo, o alquilo C1-4, y
en el que dos grupos Ra en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000013_0002
en donde cada Rb es, independientemente, hidrógeno o halo.
En una realización de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos que tienen la siguiente Fórmula (Ia):
Figure imgf000013_0003
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y
en donde:
Y1 e Y2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3;
R1 es fenilo sustituido con de uno a tres átomos de halógeno;
X es -O-, -NR2-, -CHR3 - o un enlace;
R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-3; y
L es -C (Ra)2 C (Ra)2-; y
cada Ra es, independientemente, hidrógeno, halo, hidroxilo, o alquilo C1-4, y
en donde los dos grupos Ra en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000014_0001
en donde cada Rb es, independientemente, hidrógeno o halo.
En una realización de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos que tienen la siguiente Fórmula (Ib):
Figure imgf000014_0002
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y
en donde:
Y1 e Y2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3;
R1 es fenilo sustituido con de uno a tres átomos de halógeno;
X es -O-, -NR2-, -CHR3 - o un enlace;
R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-3; y
L es -C (Ra)2C(Ra)2-; y
cada Ra es, independientemente, hidrógeno, halo, hidroxilo, o alquilo C1-4, y
en donde dos grupos Ra en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000014_0003
en donde cada Rb es, independientemente, hidrógeno o halo.
En una realización de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos que tienen la siguiente Fórmula (Ic):
Figure imgf000015_0001
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y
donde:
Y1 e Y2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3;
R1 es fenilo sustituido con uno a tres átomos de halógeno;
X es -O-, -NR2-, -CHR3 - o un enlace;
R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-3; y
L es -C (Ra)2 C (Ra)2-; y
cada Ra es, independientemente, hidrógeno, halo, hidroxilo, o alquilo C1-4, y
en el que dos grupos Ra en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000015_0002
en el que cada Rb es, independientemente, hidrógeno o halo.
En una realización de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos que tienen la siguiente Fórmula (Id):
Figure imgf000015_0003
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
en donde:
Y1 e Y2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3;
R1 es fenilo sustituido con uno a tres átomos de halógeno;
X es -O-, -NR2-, -CHR3 - o un enlace;
R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-3; y
L es -C (Ra)2C(Ra)2-; y
cada Ra es, independientemente, hidrógeno, halo, hidroxilo, o alquilo C1-4, y
en donde dos grupos Ra en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000016_0001
en donde cada Rb es, independientemente, hidrógeno o halo.
En una realización de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos que tienen la siguiente Fórmula (Ie):
Figure imgf000016_0002
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
Y1 e Y2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3;
R1 es fenilo sustituido con de uno a tres átomos de halógeno;
X es -O-, -NR2-, -CHR3 - o un enlace;
R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-3; y
L es -C(Ra)2C(Ra)2-; y
cada Ra es, independientemente, hidrógeno, halo, hidroxilo, o alquilo C1-4, y
en donde dos grupos Ra en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000016_0003
en donde cada Rb es, independientemente, hidrógeno o halo.
En otra realización, X es -O-. En otra realización, X es -NH-. En otra realización, X es -CH2-. En otra realización, X es un enlace.
En otra realización, Y1 es alquilo C1-3 e Y2 es hidrógeno. En otra realización, Y1 es metilo e Y2 es hidrógeno. En otra realización, Y1 es C1-3 haloalquilo e Y2 es hidrógeno. En otra realización, Y1 es CF3 e Y2 es hidrógeno. En otra realización, Y1 es hidrógeno, metilo o CF3 e Y2 es hidrógeno. En otra realización, Y1 e Y2 son ambos hidrógeno.
En otra realización, R1 está sustituido con un halógeno. En una realización adicional, R1 es 4-fluorofenilo o 2-fluorofenilo.
En otra realización, R1 está sustituido con dos halógenos. En una realización adicional, R1 es 2,4-difluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3-fluoro-4-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, o 3,5-difluorofenilo. En todavía una realización adicional, R1 es 2,4-difluorofenilo.
En otra realización, R1 está sustituido con tres halógenos. En una realización adicional, R1 es 2,4,6-trifluorofenilo o 2,3,4-trifluorofenilo. En todavía una realización adicional, R1 es 2,4,6-trifluorofenilo.
En otra realización, cada Rb es independientemente hidrógeno. En otra realización, cada Rb es halógeno independientemente. En una realización adicional, cada Rb es fluoro.
Se proporciona otra realización que comprende una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de GS-9131 y GS-9148, para su uso en un método para tratar o prevenir una infección por VIH en un humano que tiene o está en riesgo de tener la infección administrando al humano una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha composición farmacéutica.
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de GS-9131 y GS-9148, para su uso en el tratamiento o prevención de una infección por VIH en un humano que tiene o está en riesgo de tener la infección Composiciones farmacéuticas
Para los fines de administración, en ciertas realizaciones, los compuestos descritos aquí se administran como un producto químico crudo o se formulan como composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. El compuesto de Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) está presente en la composición en una cantidad que es eficaz para tratar una enfermedad o condición particular de interés. La actividad de los compuestos de Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), puede ser determinada por un experto en la técnica, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos siguientes. Las concentraciones y dosificaciones apropiadas pueden ser fácilmente determinadas por un experto en la técnica.
La administración de los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, puede llevarse a cabo a través de cualquiera de los modos aceptados de administración de agentes que sirven para utilidades similares. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse combinando un compuesto de la invención con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable apropiado, y pueden formularse en preparaciones en forma sólida, semisólida, líquida o gaseosa, tales como tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes, geles, microesferas y aerosoles. Las vías típicas para administrar tales composiciones farmacéuticas incluyen, sin limitación, oral, tópica, transdérmica, inhalatoria, parenteral, sublingual, bucal, rectal, vaginal e intranasal. Las composiciones farmacéuticas de la invención se formulan de manera que permitan que los ingredientes activos contenidos en ellas sean biodisponibles tras la administración de la composición a un paciente. Las composiciones que se administrarán a un sujeto o paciente toman la forma de una o más unidades de dosificación, donde, por ejemplo, un comprimido puede ser una unidad de dosificación única y un recipiente de un compuesto de la invención en forma de aerosol puede contener una pluralidad de unidades de dosificación. Los métodos reales de preparación de tales formas de dosificación son conocidos o serán evidentes para los expertos en esta técnica; por ejemplo, véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 20a edición (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). En cualquier caso, la composición a administrar contendrá una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una enfermedad o condición de interés de acuerdo con las enseñanzas de esta invención.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse por metodología bien conocida en la técnica farmacéutica. Por ejemplo, una composición farmacéutica destinada a ser administrada por inyección puede prepararse combinando un compuesto de la invención con agua destilada estéril para formar una solución. Se puede añadir un tensioactivo para facilitar la formación de una solución o suspensión homogénea. Los tensioactivos son compuestos que interaccionan de forma no covalente con el compuesto de la invención para facilitar la disolución o suspensión homogénea del compuesto en el sistema de suministro acuoso.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva, que variará dependiendo de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado; la estabilidad metabólica y la duración de acción del compuesto; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el modo y el tiempo de administración; la tasa de excreción; la combinación de fármacos; la gravedad del trastorno o condición particular; y el sujeto sometido a terapia.
Terapia de combinación
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto divulgado en la presente en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno o dos) agentes terapéuticos adicionales, para su uso en un método para tratar o prevenir una infección por VIH en un humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, en donde dicho método comprende administrar al humano una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha composición.
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto definido en la presente en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno o dos) agentes terapéuticos adicionales, para su uso en un método para tratar o prevenir una infección por VIH en un humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, en donde dicho método comprende administrar al humano una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha composición.
Se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (por ejemplo, uno o dos) agentes terapéuticos adicionales, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste de GS-9131 y GS-9148.
En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno o más de dichos agentes terapéuticos adicionales. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos de dichos agentes terapéuticos adicionales.
En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales en una forma de dosificación unitaria para la administración simultánea a un paciente, por ejemplo como una forma de dosificación sólida para administración oral.
Los siguientes Ejemplos ilustran varios métodos para elaborar los compuestos encontrados en las composiciones farmacéuticas de esta, es decir, los compuestos de la Fórmula (I):
Figure imgf000018_0001
en donde R1, X, W, Y1, Y2, o L son como se definen anteriormente. Se entiende que un experto en la técnica puede ser capaz de hacer estos compuestos por métodos similares o mediante la combinación de otros métodos conocidos para un experto en la técnica. También se entiende que un experto en la técnica sería capaz de hacer, de una manera similar como se describe a continuación, otros compuestos de Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), que no se ilustran específicamente a continuación mediante el uso de los componentes de partida apropiados y la modificación de los parámetros de la síntesis, según sea necesario. En general, los componentes de partida pueden obtenerse de fuentes tales como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, y Fluorochem EE.UU., etc., o sintetizarse de acuerdo con fuentes conocidas para los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, y Structure, quinta edición (Wiley, diciembre de 2000)) o preparado como se describe en el presente documento.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para fines de ilustración, no de limitación.
EJEMPLOS COMPUESTOS REPRESENTATIVOS
Ejemplo 1
Preparación del Compuesto 1
(1aS, 2S, 3aR, 12R, 12aR)-N-((S)-1-(2,4-difluorofenilo)-2,2,2-trifluoroetilo)-9-hidroxi-8,10-dioxo-1 a,2,3a,4,8,10,12,12a-octahidro-1 H-2,12-metanociclopropa[e]pirido[1 ',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-7-carboxamida
Figure imgf000019_0001
Paso 1
Un matraz de fondo redondo de 1 boca de 50 ml se cargó con reactivo 1-A (0,11 g, 0,22 mmol) en acetonitrilo (1,5 ml) y ácido acético (0,2 ml) se trató con ácido metanosulfónico (0,05 ml), se selló con una tapa de color amarillo, y se calentó a 70°C. Después de 16 horas, la mezcla se enfrió para proporcionar una solución en bruto del compuesto intermedio 1-B. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C18H19F2N2O7 : 481; encontrado: 481. Paso 2
La mezcla cruda de la etapa anterior contiene reactivo 1-B en acetonitrilo (1,5 ml) y ácido acético (0,2 ml).
1-C (WO2013090929A1, 0,032 g, 0,22 mmol) y K2CO3 (0,15 g, 1,1 mmol) se añadieron a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se selló y se calentó a 70°C. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con NaHCO3 saturada y se secó sobre Na2SO4. Después de la concentración, el producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano-EtOAc para obtener 1-D. LCMS-ESI+ (m/z):
[m+H]+ calculado para C21H20F2N3O5 : 526; encontrado: 526.
Paso 3
Un matraz de fondo redondo de 1 boca de 50 ml se cargó con reactivo 1-D (0,02 g, 0,038 mmol) y bromuro de magnesio (0,02 g, 0,10 mmol) en acetonitrilo (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50°C. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió ácido clorhídrico de 1 N (0,5 ml). Había sólidos formados y pegados en la pared del matraz. Se añade más agua (~ 5 ml). El sólido se filtró y se lavó con agua. A continuación, el sólido se transfirió al vial de código de barras y bajo liofilización durante la noche para proporcionar el compuesto 1. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 512,38 (s, 1H), 11,25 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,48 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 - 6,69 (m, 2H), 6,30 - 5,98 (m, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,93 (d, J = 34,6 Hz, 2H), 2,04 - 1,35 (m, 5H), 0,80 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 0,63 - 0,43 (m, 1H). 19F RMN (377 MHz, cloroformo-d) 5 - 75,29 (t, J = 7,5 Hz, 3 F), -107,18 a -109,52 (m, 1F), -113,01 (m, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H20F2N3O5 : 512; encontrado: 512. Ejemplo 2
Preparación del Compuesto 2
(1aR, 2R, 3aS, 12S, 12aS)-N-((S)-1-(2,4-difluorop henilo)-2,2,2-trifluoroetilo)-9-hidroxi-8,10-dioxo-1a, 2,3a,4,8,10,12,12a-octahidro-1 H-2,12-metanociclopropa[e]pirido[1 ',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-7-carboxamida
Figure imgf000020_0001
Paso 1
Un matraz de fondo redondo de 1 boca de 50 ml se cargó con reactivo 1-A (0,11 g, 0,22 mmol) en acetonitrilo (1,5 ml) y ácido acético (0,2 ml) se trató con ácido metanosulfónico (0,05 ml), se selló con una tapa de color amarillo, y se calentó a 70°C. Después de 16 horas, la mezcla se enfrió para proporcionar una solución en bruto del compuesto intermedio 1-B. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C18H19F2N2O7 : 481; encontrado: 481. Paso 2
La mezcla en bruto de la etapa anterior contiene reactivo 1-B en acetonitrilo (1,5 ml) y ácido acético (0,2 ml). 2-A (0,032 g, 0,22 mmol) y K2CO3 (0,15 g, 1,1 mmol) se añadieron a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se selló y se calentó a 70°C. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con NaHCO3 saturada y se secó sobre Na2SO4. Después de la concentración, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano-EtOAc para obtener 2-B. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H20F2N3O5 : 526; encontrado: 526.
Paso 3
Un matraz de fondo redondo de 1 boca de 50 ml se cargó con reactivo 2-B (0,03 g, 0,058 mmol) y bromuro de magnesio (0,03 g, 0,15 mmol) en acetonitrilo (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50°C. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y ácido clorhídrico 1 N (0,5 ml) se le añadió. Hubo sólido formado y pegado en la pared del matraz. Se añade más agua (~ 5 ml). El sólido se filtra y se lava con agua. A continuación, el sólido se transfirió al vial de código de barras y bajo liofilización durante la noche para proporcionar el Compuesto 2.
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 12,44 (s, 1H), 11,32 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,81 - 7,39 (m, 1H), 7,19 -6,67 (m, 2H), 6,42- 6,04 (m, 1H), 5,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,84 - 4,43 (m, 1H), 4,26 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 2,08- 1,38 (m, 5H), 0,88 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 0,60 (dd, J = 6,3, 3,3 Hz, 1H). 19F RMN (377 MHz, cloroformo-d) 5 -75,25 (t, J = 6,5 Hz, 3 F), -106,94 a -109,63 (m, 1F), -112,11 (m, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H20F2N3O5 : 512; encontrado: 512.
Ejemplo 3
Preparación del Compuesto 3
(1aS, 2S, 3aR, 12R, 12aR)-N-((R)-1-(2,4-difluorofenilo)etilo)-9-hidroxi-8,10-dioxo-1a,2,3a,4,8, 10,12,12a-octahidro-1 H-2,12-metanociclopropa[e]pirido[1 ’,2’:4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-7-carboxamida
Figure imgf000021_0001
Paso 1
Un matraz de fondo redondo de 1 boca de 50 ml se cargó con reactivo 3-A (0,11 g, 0,24 mmol) en acetonitrilo (1,5 ml) y ácido acético (0,2 ml) se trató con ácido metanosulfónico (0,05 ml), se selló con una tapa de color amarillo, y se calentó a 70°C. Después de 16 horas, la mezcla se enfrió para proporcionar una solución en bruto del compuesto intermedio 3-B. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C18H19F2N2O7 : 427; encontrado: 427. Paso 2
La mezcla en bruto de la etapa anterior contiene reactivo 3-B en acetonitrilo (1,5 ml) y ácido acético (0,2 ml). 1-C (0,036 g, 0,24 mmol) y K2CO3 (0,167 g, 1,2 mmol) se añadieron a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se selló y se calentó a 70°C. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con NaHCO3 saturada y se secó sobre Na2SO4. Después de la concentración, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano-EtOAc para obtener 3-C. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H20F2N3O5 : 472; encontrado: 472.
Paso 3
Un matraz de fondo redondo de 1 boca de 50 ml se cargó con reactivo 3-C (0,03 g, 0,058 mmol) y bromuro de magnesio (0,03 g, 0,15 mmol) en acetonitrilo (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50°C. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y ácido clorhídrico de 1 N (0,5 ml) se añadió. Hay sólido formaro y pegado en la pared del matraz. Se añade más agua (~ 5 ml). El sólido se filtra y se lava con agua. A continuación, el sólido se transfirió al vial de código de barras y bajo durante la noche liofilización para proporcionar el compuesto 3.
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 12,35 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,61 - 7,28 (m, 1H), 7,00 - 6,65 (m, 2H), 5,89 (s, 1H), 5,45 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,34 - 5,13 (m, 1H), 4,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,20 (s, 1H), 4,02 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,12- 1,43 (m, 6H), 0,87 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 0,60 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, Metanol-cfc) 5 -113,03 (m, 1F), -114,92 (m, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H20F2N3O5 : 458; encontrado: 458.
Ejemplo 4
Preparación del Compuesto 4
(1aR, 2R, 3aS, 12S, 12aS)-N-((R)-1-(2,4-difluorofenilo)etilo)-9-hidroxi-8,10-dioxo-1a,2,3a,4,8, 10,12,12a-octahidro-1 H-2,12-metanociclopropa[e]pirido[1 ’,2’:4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-7-carboxamida
Figure imgf000022_0001
Paso 1
Un matraz de fondo redondo de 1 boca de 50 ml se cargó con reactivo 3-A (0,11 g, 0,24 mmol) en acetonitrilo (1,5 ml) y ácido acético (0,2 ml) se trató con ácido metanosulfónico (0,05 ml), se selló con una tapa de color amarillo, y se calentó a 70°C. Después de 16 horas, la mezcla se enfrió para proporcionar una solución en bruto del compuesto intermedio 3-B. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C18H19F2N2O7 : 427; encontrado: 427. Pasos 2
La mezcla en bruto de la etapa anterior contiene reactivo 3-B en acetonitrilo (1,5 ml) y ácido acético (0,2 ml). 2-A (0,036 g, 0,24 mmol) y K2CO3 (0,167 g, 1,2 mmol) se añadieron a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se selló y se calentó a 70°C. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con NaHCO3 y se secó sobre Na2SO4. Después de la concentración, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano-EtOAc para obtener 4-A. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H20F2N3O5 : 472; encontrado: 472.
Pasos 3
Un matraz de fondo redondo de 1 boca de 50 ml se cargó con reactivo de 4-A (0,03 g, 0,058 mmol) y bromuro de magnesio (0,03 g, 0,15 mmol) en acetonitrilo (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50°C. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y ácido clorhídrico 1 N (0,5 ml) se añadió. Se formó sólido y se pegó en la pared del matraz. Se añade más agua (~ 5 ml). El sólido se filtra y se lava con agua. A continuación, el sólido se transfirió al vial de código de barras y bajo liofilización durante la noche para proporcionar el Compuesto 4.
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 12,35 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,00 - 6,63 (m, 2H), 5,89 (s, 1H), 5,45 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,34 - 5,00 (m, 1H), 4,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,10 - 1,43 (m, 6H), 0,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 0,60 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, cloroformo-d) 5 -113,00 (m, 1F), -115,00 (m, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H20F2N3O5 : 458; encontrado: 458.
Ejemplo 5
Preparación de Compuesto 5
(1aR, 2R, 12S, 12aS)-N-(2,4-difluorobencilo)-1,1-difluoro-9-hidroxi-8,10-dioxo-1a,2,3a,4,8,10,12, 12a-octahidro-1H-2,12-metanociclopropa[e]pirido[1 ’,2’:4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-7-carboxamida
Figure imgf000023_0001
Paso 1
Una mezcla del Compuesto 5-A (1,252 mg, 6,796 mmol), ftalimida (1,631 mg, 11,09 mmol), y PPH3 (3939 mg, 15,02 mmol) en THF (75 ml) se agitó en el baño de 0°C cuando DIAD se añadió (3,0 ml, 15,24 mmol). Después de la adición, La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla se concentró y el residuo se trituró con éter etílico (~ 100 ml) a baño de 0°C durante 10 minutos antes de la filtración. Después el filtrado se concentró, el residuo se disolvió en éter etílico (~ 50 ml) de nuevo y el material insoluble se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó por CombiFlash usando acetato de hexanos-etilo como eluyentes para obtener el Compuesto 5-B. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 7,91-7,75 (m, 2H), 7,75-7,64 (m, 2H), 6,06 (dt, J = 5,8, 2,0 Hz, 1H), 5,99 (dt, J = 5,7, 1,7 Hz, 1H), 5,64 (ddc, J = 7,4, 5,5, 1,6 Hz, 1H), 5,25 (tq, J = 6,7, 2,1 Hz, 1H), 2,90 (dt, J = 13,6, 8,1 Hz, 1H), 2,22-2,00 (m, 1H), 1,21 (d, J = 1,3 Hz, 9H).
Paso 2
Una mezcla del compuesto 5-B (750 mg, 2,394 mmol) y NaF (1,0 mg, 0,024 mmol) en tolueno (1 ml) se agitó a 110°C como FSO2CF2COOTMS (0,95 mL, 4,821 mmol) se añadió utilizando la unidad de jeringa durante 5 horas. La mezcla de reacción se trató con solución de NaHCO3 y el material soluble orgánico se extrajo con CH2Cl2 (x 2). Después de que los extractos combinados se secaron (Na2SO4 ) y se concentraron, el residuo se separó con Combiflash usando acetato de hexanos-etilo como eluyentes para obtener Compuesto 5-C parcialmente puro y el reactivo.
El reactivo recuperado (577 mg) con NaF (1,0 mg, 0,024 mmol) en tolueno (1 ml) se agitó de nuevo a 110°C cuando se añadió FSO2CF2COOTMS (3 ml, 15,22 mmol) utilizando la unidad de jeringa durante 15 horas. La mezcla de reacción se trató como se ha descrito previamente y el residuo se purificó por Combiflash usando acetato de hexanos-etilo como eluyentes para obtener compuesto 5-C parcialmente puro (205 mg). Dos compuestos 5-C parcialmente puros se combinaron y se purificaron de nuevo por CombiFlash utilizando acetato de hexanos-etilo como eluyentes para obtener el Compuesto 5-C. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 57,95-7,81 (m, 2H), 7,82- 7,67 (m, 2H), 5,26 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,99 - 4,84 (m, 1H), 2,67 (ddd, J = 35,4, 14,5, 8,0 Hz, 3H), 2,13 - 1,91 (m, 1H), 1,15 (d, J = 0,9 Hz, 9H). 19F RMN (376 MHz, cloroformo-d) delta -126.81 (dt, J = 170,9, 14,5 Hz, 1 F), -129,43 - -130.54 (m, 0,15F), -137,42 a -138,86 (m, 0,15F), -148.12 (dt, J = 171,0, 4,2 Hz, 1 F), -150,85 ~ -152,25 (m, 0,15F).
Paso 3
Una solución del Compuesto 5-C (330 mg, 0,908 mmol) e hidrato de hidrazina (0,18 ml, 3,7 mmol) en etanol (10 ml) se agitó a 70 baño°C durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, La mezcla se diluyó con éter etílico (30 ml) y los sólidos se separaron por filtración. Después el filtrado se concentró, el residuo se trituraron con CH2Cl2, y se filtraron algunos sólidos presentes. Después se concentró el filtrado, el Compuesto 5-D se obtuvo. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 55,29-5,24 (m, 1H), 3,65 - 3,51 (m, 1H), 2,41 -2,09 (m, 4H), 1,93 - 1,52 (m, 2H), 1,21 (s, 9H). 19F RMN (376,1 MHz, CDCla) 5 -124.67 (dt, J = 172,1, 15,1 Hz, 1F), -126,97 (d, J = 14,8 Hz, 0.1F), -129,38 (dt, J = 150,2, 11,8 Hz, 0.IF), -147.22 (dt, J = 172,2, 4,6 Hz, 1F), -155,11 (dd, J = 149,9, 2,6 Hz, 0.1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C11H18F2NO2 : 234,13; encontrado: 233,9.
Paso 4
Una solución del compuesto 5-D (205 mg, 0,879 mmol) en 1 N KOH (3 ml), THF (3 ml), y agua (3 ml) se agitó a 50°C durante 16 horas antes de la concentración a ~ 1/3 del volumen. La solución resultante se enfrió a 0°C y se neutralizó con 1 N HCl (~ 3,2 ml). Después la solución se diluyó con solución saturada de NaHCO3 (3 ml) y THF (5 ml), la solución se agitó a 0°C y cuando se añadió Boc2O (613 mg, 2,809 mmol). Después de 2 horas, se añadió Boc2O adicional (450 mg, 2,062 mmol). Después de 1,5 horas más a 0°C, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (x 2). Los extractos se lavaron con agua (x 1), se combinaron, se secaron (Na2SO4), y se concentraron. El residuo se purificó por CombiFlash utilizando acetato de hexanos-etilo como eluyentes para obtener el Compuesto 5-E. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 85,27 (br, 1H), 4,51 - 4,38 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 2,88 (br, 1H), 2,24 (m, 3H), 1,84 - 1,70 (m, 1H), 1,44 (s, 9H). 19F RMN (376,1 MHz, CDCta) 5 -125,18 (d, J = 172,5 Hz, 1F), -147,57 (d, J = 171,8 Hz, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C11H18F2NO2 : 234,13; encontrado: 233,9.
Paso 5
Una solución del compuesto 5-E (173 mg, 0,694 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se agitó a temperatura ambiente cuando se añadió 4 N HCl en dioxano (2 ml). Después de 1 hora, se añadió 4 N HCl adicional en dioxano (2 ml) y La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró y el residuo se co­ evaporó con tolueno (x 1) antes de secarse en alto vacío durante 1 hora.
Una mezcla del residuo resultante, el compuesto 5-F (285 mg, 0,691 mmol), y K2CO8 (191 mg, 1,382 mmol) en MeCN (2,7 ml) y AcOH (0,3 ml) se agitó a baño de 90°C. Después de 2 horas, La mezcla de reacción se agitó a 0°C, se inactivó con 1 N HCl (~ 4 ml), y se diluyó con agua antes de la extracción con CH2Cl2 (x 3). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener 67 mg del producto cíclico parcialmente purificado.
A una solución del producto cíclico parcialmente purificada en MeCN (3 ml) se añadió MgBR2 (65 mg, 0,353 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 50°C durante 1 hora, y se enfrió a 0°C antes de la adición de 1 N HCl. Después de que la mezcla se diluyó con agua, el producto se extrajo con CH2Cl2 (x 3) y los extractos combinados se secaron (Na2SO4), y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa y la fracción que contiene producto se secó por congelación para obtener el compuesto 5 como una mezcla 1: 1 con TFA. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 5 10,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,43 - 7,29 (m, 1H), 6,91 - 6,73 (m, 2H), 5,80 (dd, J = 9,8, 4,0 Hz, 1H), 5,47 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,72- 4,52 (m, 2H), 4,35 (dd, J = 13,0, 4,1 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 12,9, 9,8 Hz, 1H), 2,50 (dd, J = 14,7, 7,3 Hz, 1H), 2,40 -2,29 (m, 1H), 2,11 (dq, J = 13,9, 3,4 Hz, 1H), 2,03 - 1,89 (m, 1H). 19F RMN (376,1 MHz, CDCh) 5 -76,38 (s, 3F), -111,32 (p, J = 7,8 Hz, 1F), -114,54 (q, J = 8,6 Hz, 1F), -117,70 (dt, J = 174,1, 14,5 Hz, 1F), -139,72 ~ - 142,02 (m, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H18F4N3O5 : 480,12; encontrado: 480,2.
Ejemplo 6
Preparación del compuesto 6
(1aR, 2R, 3aS, 12S, 12aS)-N-(2,4-difluorobencilo)-9-hidroxi-8,10-dioxo-1a,2,3a,4,8,10,12,12a-octahidro 1H-2,12-metanociclopropa[e]pirido[1 ’,2’:4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-7-carboxamida
Figure imgf000025_0001
Paso 1
A una solución de compuesto 6-A (4,272 g, 30,053 mmol), PPH3 (15,785 g, 60,18 mmol), y ácido pivaloico (3,5 ml, 30,446 mmol) en THF (200 ml) se agitó a 0°C como azodicarboxilato de diisopropilo (11,9 ml, 60,439 mmol) se añadió durante 5 min. Después de 10 min, La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La mezcla se concent ró y el jarabe resultante se disolvió en éter etílico. Después, la mezcla se filtró y el filtrado se concentraba, el residuo se purificó por CombiFlash para obtener el compuesto 6-B. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 6,11 (s, 2H), 5,80 (M, 2H), 2,29-2,11 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,17 (s, 9H).
Paso 2
Una suspensión del compuesto 6-B (4,875 g, 21,545 mmol) y K2CO3 (3,265 g, 23,623 mmol) en metanol (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (~ 150 ml), La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se trituró con CH2Cl2 y el sobrenadante se purificó mediante CombiFlash para obtener el compuesto 6-C. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 56,11 (d ancho, J = 5,7 Hz, 1H), 6,02 (br d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,82- 5,72 (m, 1H), 5,14 - 4,98 (m, 1H), 2.28 a 2.6 (m, 2H), 1,57 (s, 1H), 1,17 (s, 9H). Paso 3
Una solución del compuesto 6-C (1,503 g, 8,158 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) se agitó a 0°C cuando se añadió una solución 1 M de Znet2 en tolueno (9 ml). Después de 15 min, se añadieron CH2 I2 (1,45 ml, 18 mmol) seguido de una solución 1 M de Znet2 en tolueno (9 ml). Después, la mezcla se agitó durante 30 min, se añadió CH2 I2 adicional (1,45 ml, 18 mmol). Después de 30 min, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas antes de añadirse la solución adicional 1 M de Znet2 en tolueno (9 ml) y CH2 I2 (1,45 ml, 18 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en 0°C fría saturada de NH4Cl y el producto se extrajo con acetato de etilo (x 2). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron antes de la purificación por CombiFlash para obtener el compuesto 6-D. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 5,12 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,78 (td, J = 8,3, 4,6 Hz, 1H), 2,00 - 1,87 (m, 1H), 1,75 - 1,65 (m, 1H), 1,56 (s, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,19 (s, 9H), 0,58 (m, 2H).
Paso 4
Una mezcla del compuesto 6-D (1,291 mg, 6,512 mmol) y PPH3 (3794 mg, 14. 47 mmol) en THF (70 ml) se agitó en el baño de 0°C cuando se añadió DIAD (2,9 ml, 14,73 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a 0°C durante 30 min y después a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al jarabe y se disolvió en éter (~ 70 ml) y se agitó en el baño de 0°C durante ~ 1 hora antes de la filtración. Después el filtrado se concentró, el residuo se purificó mediante CombiFlash usando acetato de hexanos-etilo como eluyentes para obtener el compuesto 6-E. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo- d) 57,81 (dd, J = 5,4, 3,0 Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 5,5, 3,0 Hz, 2H), 5,15 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,70 - 4,57 (m, 1H), 2,24 ~ 2,08 (m, 2H), 1,92 (dt, J = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 1,84 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 1,05 (s, 9H), 0,81 (tdd, J = 8,6, 5,9, 1,3 Hz, 1H), 0,11 (dt, J = 6,0, 4,0 Hz, 1H).
Paso 5
Una solución del compuesto 6-E (890 mg, 2,719 mmol) e hidrato de hidrazina (0,53 ml, 10,89 mmol) en etanol (15 ml) se agitó a baño de 70°C durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con éter etílico (50 ml) y la mezcla resultante se agitó en el baño de 0°C durante 1 hora antes del filtro de los sólidos. Después de concentrarse el filtrado, el residuo se trituró con CH2Cl2 , y se filtraron algunos sólidos presentes. Después de concentrarse el filtrado, el compuesto 6-F se obtuvo. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 55,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 1,90 (br, 2H), 1,77 (dt, J = 15,8, 5,7 Hz, 1H), 1,64 - 1,55 (m, 2H), 1,55 - 1,47 (m, 1H), 1,20 (s, 9H), 0,60 - 0,48 (m, 1H), -0,01 (dt, J = 5,9, 3,8 Hz, 1H).
Paso 6
Una solución del compuesto 6-F (522 mg, 2,646 mmol) en 1 N KOH (9,1 ml), THF (9 ml), y agua (9 ml) se agitó a 50°C durante 15 horas y a 70°C durante 7 horas antes de la concentración a ~ 1/3 de volumen. La solución resultante se enfrió a 0°C y se neutralizó con 1 N HCl (~ 9,2 ml). Después la solución se diluyó con solución saturada de NaHCO3 (10 ml) y Th F (10 ml), la solución se agitó a 0°C y cuando se añadió Boc2O (1,846 mg, 8,412 mmol). Después de 1 hora, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas antes de la adición de Boc2O (1,846 mg, 8,412 mmol). Después de 6 horas, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (x 2). Los extractos se lavaron con agua (x 1), se combinaron, se secaron (Na2SO4), y se concentraron. El residuo se purificó por CombiFlash utilizando acetato de hexanos-etilo como eluyentes para obtener el compuesto 6-G. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 85,3 (br, 1H), 4,26 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 2,5 (br, 1H), 1,64 (ddd, J = 15,5, 6,4, 4,6 Hz, 1H), 1,59 - 1,49 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 0,60 - 0,37 (m, 1H), -0,08 (dt, J = 5,9, 3,7 Hz, 1H).
Paso 7
Una solución del compuesto 6-G (457 mg, 2,143 mmol) en CH2Cl2 (5,5 ml) se agitó a temperatura ambiente cuando se añadió 4 N HCl en dioxano (5,5 ml). Después de 1 hora, se añadió 4 N HCl adicional en dioxano (5,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró y el residuo se secó en alto vacío durante la noche.
Una mezcla del residuo resultante (320 mg), el compuesto 5-F (881 mg, 2,137 mmol), y K2CO3 (592 mg, 4,183 mmol) en MeCN (10 ml) y AcOH (1 ml) se agitó a baño a 65°C. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se agitó a 0°C, se inactivó con 1 N HCl (~ 2 ml), y se diluyó con agua antes de la extracción con CH2Cl2 (x 3). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), y se concentraron. El residuo se purificó mediante CombiFlash (columna 40 g) usando acetato de hexanos-etilo - 20% de MeOH/acetato de etilo como eluyentes para obtener 433 mg del producto cíclico parcialmente purificado.
A una solución del producto cíclico parcialmente purificado en MeCN (5 ml) se añadió MgBR2 (453 mg, 2,46 mmol) y MeCN (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 20 min, y se enfrió a 0°C antes de la adición de 1 N HCl. Después de diluirse la mezcla con agua, el producto se extrajo con CH2Cl2 (x 3) y los extractos combinados se secaron (Na2SO4), y se concentraron. El residuo se purificó por CombiFlash usando CH2Cl2-20% de MeOH/CH2Cl2 como eluyentes. Después de que el producto combinado que contiene fracciones se concentró, el residuo se trituró con MeCN (5 ml) durante 15 min, se filtró, y los sólidos recogidos se secaron a vacío para obtener el compuesto 6. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 510,51 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,40 - 7,29 (m, 1H), ~ 7 (br, 1H), 6,90 - 6,76 (m, 2H), 5,94 (dd, J = 9,8, 4,0 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 5,9, 2,7 Hz, 2H), 4,61 - 4,53 (m, 1H), 4,32 (dd, J = 13,0, 4,1 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 12,9, 9,9 Hz, 1H), 1,86 - 1,64 (m, 2H), 1,61 (p, J = 4,0 Hz, 1H), 1,52 (dt, J = 13,6, 3,4 Hz, 1H), 0,87 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 0,60 (dt, J = 6,7, 3,4 Hz, 1H). 19F RMN (376,1 MHz, CDCla) 5 -76,43 (s, 3F), -111,61 (p, J = 7,7 Hz, 1F), -114,58 (q, J = 8,5 Hz, 1F). LC MS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C22H20F2N3O5 : 444,14; encontrado: 444,2.
Ejemplo 7
Preparación del Compuesto 7
(1aS, 2S, 3aR, 12R, 12aR)-N-(2,4-difluorobencilo)-9-hidroxi-8,10-dioxo-1a,2,3a,4,8,10,12,12a-octahidro-1H-2,12-metanociclopropa[e]pirido[1 ’,2’:4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-7-carboxamida
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0001
Paso 1
Un matraz de fondo redondo de 1 boca de 500 ml se cargó con reactivo 7-A (5,0 g, 35 mmol) y DCM (100 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C con agitación. 1 N dietilzinc en hexano (39 ml) se añadió a la mezcla de reacción lentamente. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos. Diyodometano (4,25 ml) se añadió seguido de 1N dietilzinc en hexano (39 ml). Después de agitarse durante otros 15 minutos, se añadió diyodometano adicional (4,25 ml) a la mezcla de reacción. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución acuosa fría de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. la capa orgánica se secó y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano-EtOAc para proporcionar 7-B. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 55,34 - 5,02 (m, 1H), 4,45 (ddd, J = 8,7, 7,7, 4,7 Hz, 1H), 2,31 (dt, J = 13,4, 7,8 Hz, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,84 - 1,59 (m, 2H), 1.25 hasta 1.7 (m, 2H), 0,92 (dt, J = 5,4, 3,9 Hz, 1H), 0,54 (td, J = 7,7, 5,5 Hz, 1H).
Paso 2
Un matraz de fondo redondo de 1 boca de 500 ml se cargó con reactivo 7-B (5,5 g, 35 mmol), trifenilfosfina (20,3 g, 77 mmol), ftalimida (8,3 g, 56 mmol) y THF (200 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C con agitación. Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (15,3 ml, 77 mmol) a la mezcla de reacción lentamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se re-disolvió en éter y se agitó a 0°C durante 10 minutos. El sólido (óxido de trifenilfosfina) se separó por filtración. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano-EtOAc para obtener 7-C. 1H RMN (400 MHz, acetonitrilo-d3) 58,06-7,61 (m, 4H), 5,84 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,88- 4,50 (m, 1H), 2,29 (dd, J = 15. 1, 8,7 Hz, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 1,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,68 (td, J = 8,2, 5,5 Hz, 1H), 0,56 (s, 1H).
Pasos 3 y 4
Un matraz de fondo redondode 1 boca de 250 ml se cargó con reactivo 7-C (1,0 g, 3,5 mmol), monohidrato de hidrazina (~ 2 ml) y EtOH (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a alto vacío durante 1 hora para dar 7-D. La mezcla de reacción en bruto se volvió a disolver en THF (20 ml). NaHCO3 saturada se añadió (20 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (8 g, 36,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml) y se secó sobre Na2SO4. Después de la concentración, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano-EtOAc para obtener 7-E. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 54,63 (td, J = 8,3, 4,6 Hz, 1H), 4,01 - 3,81 (m, 1H), 2,17 (s, 1H), 1,81 (dd, J = 14,4, 7. Hz, 1H), 1,55 (ddt, J = 8,0, 5,6, 4,2 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,38-1,31 (m, 2H), 0,68- 0,33 (m, 2H).
Paso 5
Un matraz de fondo redondo de 1 boca de 100 ml se cargó con reactivo 7-E (0,5 g, 2,34 mmol), trifenilfosfina (1,35 g, 5,1 mmol), ácido benzoico (0,46 g, 3,8 pMol) y THF (20 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C con agitación. Se añadió DIAD (1,01 ml, 5,1 mmol) a la mezcla de reacción lentamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se re-disolvió en éter y se agitó a 0°C durante 10 minutos. El sólido (óxido de trifenilfosfina) se separó por filtración. Se purificó el crudo por columna de cromatografía sobre gel de sílice con hexano-EtOAc para obtener 7-F. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 8,16-7,77 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 1H), 7,54 - 7,36 (m, 2H), 4,99 - 4,76 (m, 1H), 4,02 (dt, J = 8,7, 3,2 Hz, 1H), 1,70 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 1,62 (d dd, J = 8,7, 5,1,3,6 Hz, 1H), 1,53 - 1,44 (m, 1H), 1,30 (s, 9H), 0,96 (dd, J = 6,3, 2,6 Hz, 2H), 0,63 - 0,47 (m, 1H), 0,00 (dd, J = 6,3, 3,4 Hz, 1H).
Paso 6
Un matraz de fondo redondo de 1 boca de 100 ml se cargó con 7-F (0,7 g, 2,2 mmol), THF (10 ml) y MeOH (5 ml). Se añadió 1 N KOH (4,4 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la acidificación con 1 N HCl a pH = 4, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron mediante Na2SO4. Después de la concentración, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano-EtOAc para obtener el producto protegido Boc. El producto protegido con Boc en DCM se agitó a temperatura ambiente en que se añadió 5,5 ml de 4 N HCl en dioxano. Después de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó a alto vacío durante toda la noche. El resultante 7-G se utilizó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Paso 7
Un matraz de fondo redondo de 1 boca de 100 ml se cargó con 7-G (0,22 g, 1,47 mmol), H (0,60 g, 1,47 mmol), carbonato de potasio (0,40 g, 2,90 mmol), ácido acético (0,71 g, 11,83 mmol) y acetonitrilo (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 65°C, baño durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con NaHCO3 saturada y se secó sobre Na2SO4. Después de la concentración, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano-EtOAc para obtener 7-I. [M+H]+ calculado para C21H20F2N3O5 : 458; encontrado: 458.
Paso 8
Un matraz de fondo redondo de 1 boca de 50 ml se cargó con 7-I (0,20 g, 0,44 mmol), bromuro de magnesio (0,21 g, 1,14 mmol) y acetonitrilo (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 10 minutos. Después, la mezcla se agitó en el baño de 0°C y se añadió 1 N HCl (~4 ml), seguido por adición de agua (~ 5 ml). El sólido se filtró y se lavó con agua. Después de secarse bajo alto vacío durante la noche, se obtuvo el compuesto 7.
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 12,33 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,44 - 7,30 (m, 1H), 6,89 - 6,66 (m, 2H), 5,89 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,25 - 5,13 (m, 1H), 4,75 - 4,43 (m, 3H), 4,20 (s, 1H), 4,10 - 3,84 (m, 1H), 1,90-1,30 (m, 4 H), 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 0,58 (dd, J = 6,6, 3,3 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -11 2.30, -114,74. [M+H]+ calculado para C21H20F2N3O5 : 444; encontrado: 444.
Ejemplo 8
Preparación del compuesto 8
(1aS, 2S, 10aS, 11R, 11aR)-N-(2,4-difluorobencilo)-5-hidroxi-4,6-dioxo-1a, 2,4,6,10,10a, 11,11a-octahidro-1H-2,11-metanociclopropa[4,5]pirido[1,2-a]pirido[1,2-d]pirazina-7-carboxamida
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Paso 1
Una mezcla del compuesto 8-A (1,002 g, 3,894 mmol) y Pd(OAc)2 (15,0 mg, 0,067 mmol) en éter (15 ml) se agitó a 0°C como diazometano en éter (10 ml se añadió) durante ~ 3 min. Después de 30 min a 0°C, se añadió diazometano adicional en éter (10 ml) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. La mezcla se filtra a través de almohadilla de celite y se concentró. El residuo se purificó por Combiflash (columna 40 g) usando acetato de hexanos-etilo como eluyentes para proporcionar el compuesto 8-B. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,35-7,28 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,21-7,14 (m, 1H), 3,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,78 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,64 (s, 1H), 2,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 1,63 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,46 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 1,01 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 0,54 (dt, J = 6,1, 3,0 Hz, 1H), 0,18 (q, J = 7,0 Hz, 1H). LCMS-ESI+ ( m/z): [M+H]+ calculado para C17H22NO2 : 272,17; encontrado: 272,1.
Paso 2
Una mezcla del compuesto 8-B (3720 mg, 11,7 mmol) y 10% de Pd/C (711 mg) en EtOH (60 ml) se agitó bajo atmósfera de H2. Después de 20 horas, la mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró, y el residuo se usó para la protección de Boc. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C9H14NO2 : 168,10; encontrado: 168,0.
El residuo se agitó en THF (50 ml) a temperatura ambiente cuando se añadieron B0 C2O (6,00 g, 27,49 mmol) y DIEA (6 ml, 34,45 mmol). Después de ~ 30 min, se concentró la mezcla de reacción a ~ 1/3 del volumen, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua (dos veces). Después de extraerse las fracciones acuosas con acetato de etilo, las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante CombiFlash (columna 120 g) usando acetato de hexanos-etilo como eluyentes para obtener el compuesto 8-C. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 54,39 (s, 0,5H), 4,25 (s, 0,5H), 3,86 (s, 0,5H), 3,77 (s, 0,5H), 3,73 (s, 1,5H), 3,71 (s, 1,5H), 2,74 (m, 1H), 1,48 (s, 4,5H), 1,44 - 1,42 (m, 1H), 1,41 (s, 4,5H), 1,36 - 1,21 (m, 1H), 1,06 (m, 2H), 0,50 (dt, J = 5,9, 3,0 Hz, 1H), 0,27 (qd, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H22NO4 : 268,15; encontrado: 267,7.
Paso 3
Una solución del compuesto 8-C (400 mg, 1,496 mmol) en THF (3 ml) se agitó a 0°C cuando se añadió 2,0 M LiBH4 en THF (1,5 ml). Después de 5 min, la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 66 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se añadió agua lentamente. Después de separarse dos fases, la fracción acuosa se extrajo con acetato de etilo y las dos fracciones orgánicas se lavaron con agua, se combinaron, se secaron (Na2SO4), y se concentraron. El residuo se purificó mediante CombiFlash (columna 40 g) usando acetato de hexanos-etilo como eluyentes para dar el compuesto 8-D. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 54,14 (dd, J = 2,3, 1,3 Hz, 1H), 3,68 - 3,53 (m, 2H), 3,50 - 3,41 (m, 1 H), 2,61 (s, 1H), 2,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,30 (td, J = 6,8, 6,2, 2,3 Hz, 1H), 1,16 (dt, J = 11,1, 1,8 Hz, 1H), 1,10 - 1,3 (m, 1H), 0,99 (td, J = 7,0, 3,0 Hz, 1H), 0,46 (dt, J = 6,5, 3,2 Hz, 1H), 0,22 (q, J = 7,1 Hz, 1H). LCMS - ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H22NO3 : 240,16; encontrado: 239,7.
Paso 4
Una solución del compuesto 8-D (345 mg, 1,442 mmol), ftalimida (351 mg, 2,386 mmol), y PPH3 (852 mg, 3,248 mmol) en THF (20 ml) se agitó a 0°C cuando se añadió DIAD (0,65 ml, 3,301 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a 0°C durante 30 min y después a ta. Después de 16 horas, la solución se concentró a jarabe y el residuo se agitó en éter (50 ml) a 0°C durante 1,5 horas antes de la filtración. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó utilizando CombiFlash (columna 40 g) con acetato de etilo hexano como eluyentes para obtener el compuesto 8-E. 1H RMN (400 m Hz, cloroformo-d) 57,84 (ddt, J = 10,3, 7,8, 3,8 Hz, 2H), 7,78- 7,61 (m, 2H), 4,23 (s, 0,5H), 4,11 (m, 0,5H), 3,99 (dd, J = 13,1,4,1 Hz, 0,5H), 3,88 (dd, J = 12,7, 6,7 Hz, 0,5H), 3,73 - 3,43 (m, 2H), 2,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 1,49 (s, 4,5H), 1,49 - 1,2 (m, 2H), 1,31 (s, 4,5H), 1,09 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 0,94 - 0,86 (m, 0,5H), 0,85 - 0,77 (m, 0,5H), 0,44 (m, 1H), 0,17 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H25N2O4 : 369,18; encontrado: 368,9.
Paso 5 y Paso 6
A una solución de compuesto 8-E (516 mg, 1,401 mmol) en EtOH (30 ml) se añadió hidrato de hidrazina (0,29 ml) a ta y la solución resultante se agitó a 70°C. Después de 4,5 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter etílico (30 ml) y se agitó a 0°C durante 30 min antes de la filtración. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en CH2Cl2 antes de la filtración para eliminar algún material insoluble. El filtrado resultante se concentró para obtener el compuesto crudo 8-F. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H23N2O2 : 239,18; encontrado: 238,9.
La mezcla de compuesto en bruto 8-F, compuesto 8-G (341 mg, 1,408 mmol), y NaHCO3 (240 mg, 2,857 mmol) en agua (4 ml) y EtOH (4 ml) se agitó a ta. Después de 15 horas, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Los extractos se lavaron con agua, se combinaron, se secaron (Na2SO4), se concentraron. Al residuo crudo en CH2Cl2 (5 ml) se añadió 4 N HCl en dioxano (10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró, se co-evaporó con tolueno, y se secó bajo vacío durante 30 min.
Una suspensión del residuo y DBU (1,06 ml, 7,088 mmol) en tolueno (10 ml) se agitó a 110°C baño. Después de 30 min, la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en CH2Cl2 (~ 50 ml) y se lavó con una solución acuosa NH4Cl (dos veces). Después de extraerse las fracciones acuosas con CH2Cl2 (dos veces), las tres fracciones orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante CombiFlash (columna 24 g) usando acetato de etilo -20% de MeOH/acetato de etilo como eluyentes para obtener el compuesto 8-H. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,17 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,09 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,86 - 3,71 (m, 2H), 2,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 1,43 - 1,21 (m, 2H), 1,13 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 0,60 (dt, J = 6,7, 3,1 Hz, 1H), 0,40 (q, J = 7,3 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ Calculado para C17H19N2O5 : 331,13; encontrado: 331,2.
Paso 7
Una mezcla del compuesto 8-H (40 mg, 0,121 mmol) en THF (1 ml) y MeOH (1 ml) se agitó a temperatura ambiente en que se añadió 1 N KOH (1 ml). Después de 30 min, la mezcla de reacción se acidificó con 1 N HCl (~ 1,1 ml), se concentró hasta ~ 2 ml y se diluyó con salmuera antes de la extracción con CH2CI2 (x 3). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron.
A la solución de ácido en bruto se le añadieron 2,4-difluorobencilamina (26 mg, 0,182 mmol), y HATU (56 mg, 0,147 mmol) a temperatura ambiente, seguido de DIEA (0,32 ml, 1,835 mmol). Después de 1 hora, se añadieron 2,4-difluorobencilamina adicional (26 mg, 0,182 mmol) y HATU (56 mg, 0,147 mmol). De spués de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con agua y el producto se ext rajo con CH2Cl2 (x 2). Los extractos se lavaron con agua, se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron.
El residuo se purificó mediante CombiFlash (columna 24 g) usando etilo acetato 20%MeOH/etilo acetato como eluyentes para obtener el compuesto 8-I. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 510,44 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,34 (td, J = 8,6, 6,8 Hz, 1H), 6,87 - 6,69 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 4,60 (qd, J = 15,2, 5,9 Hz, 2H), 4,16 - 4,07 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,83 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 12,2, 2,7 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 1,39 - 1,21 (m, 2H), 1.18 a 1.7 (m, 2H), 0,59 (dt, J = 6,6, 3,2 Hz, 1H), 0,39 (q, J = 7,3 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, cloroformo-d) 5 -112,08 (p, J = 7,7 Hz), -114.77 (q, J = 8,6 Hz). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H22F2N3O4 : 442,16; encontrado: 442,3.
Paso 8
Una suspensión del compuesto 8-I (47 mg, 0,106 mmol) en MeCN (2 ml) se agitó a 50°C cuando se añadió MgBR2 (49 mg, 0,266 mmol). Después de 30 min, la mezcla de reacción se agitó a 0°C y se añadió 1 N HCl para hacer la mezcla una solución de (~ 2 ml). Después de diluirse la mezcla con CH2Cl2 y agua, dos fracciones se separaron y la fracción acuosa se extrajo con CH2CL (dos veces). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por CombiFlash (columna 24 g) usando CH2Cl2 y 20% de MeOH en CH2Cl2 como eluyentes para obtener el compuesto 8. El residuo se trituró en MeCN a 0°C durante 30 min y se filtró. Los sólidos recogidos se secaron en vacío para obtener el compuesto 8 adicional. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 11,68 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,36 (td, J = 8,6, 6,4 Hz, 1H), 6,86 - 6,75 (m, 2H), 4,96 (s, 1H), 4,64 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,79 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,17 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 0,65 (dt, J = 6,7, 3,2 Hz, 1H), 0,46 (q, J = 7,3 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, cloroformo-d) 5 -112,36 (p, J = 7,5 Hz), -114.76 (q, J = 8,6 Hz). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H20F2N3O4 : 428,14; encontrado: 428,3.
Ejemplo 9
Preparación del Compuesto 9
(1aS, 2S, 10aS, 11R, 11aR)-5-hidroxi-4,6-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-1a,2,4,6,10,10a,11,11a-octahidro-1H-2,11-metanociclopropa[4,5]pirido[1,2-a]pirido[1,2-d]pirazina-7-carboxamida
Figure imgf000031_0001
Paso 1
Una mezcla del compuesto 8-H (84 mg, 0,254 mmol) en THF (2 ml) y MeOH (2 ml) se agitó a temperatura ambiente en que se añadió 1 N KOH (1 ml). Después de 30 min, la mezcla de reacción se concentró a ~ 2 ml, se acidificó con 1 N HCl (~ 1,1 ml), se concentró hasta ~ 2 ml y se diluyó con salmuera antes de la extracción con CH2Cl2 (tres veces). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y la solución se utilizó para la siguiente reacción.
A la solución de ácido bruto se añadieron 2,4,6-trifluorobencilamina (57 mg, 0,354 mmol), y HATU (157 mg, 0,413 mmol) a temperatura ambiente, seguido de DIEA (0,31 ml, 1,780 mmol). Después de ~ 30 min, se añadió DIEA adicional (0,31 ml, 1,78 mmol). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se lavó con solución saturada de NH4Cl y agua. Después de extraerse las fracciones acuosas con CH2Cl2 , las dos fracciones orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante CombiFlash (columna 24 g) usando acetato de etilo -20% de MeOH/acetato de etilo como eluyentes para obtener el compuesto 9-A. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 510,37 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 6,74 - 6,57 (m, 2H), 5,03 (s, 1H), 4,64 (qd, J = 14,5, 5.7 Hz, 2H), 4,11 - 4,06 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,83 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 12,2, 2,8 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 1,33 (dd, J = 13.7,2.8 H z, 2H), 1,19 - 1,08 (m, 2 H), 0,60 (dt, J = 6,6, 3,1 Hz, 1H), 0,40 (q, J = 7,2 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, cloroformo-d) 5 -108,39 - - 109,90 (m, 1F), -111,99 (t, J = 6,9 Hz, 2F). LCMS - ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C23H21F3N3O4 : 460,15; encontrado: 460,3.
Paso 2
Una suspensión del compuesto 9-A (106 mg, 0,231 mmol) en MeCN (4 ml) se agitó a 50°C y se añadió MgBR2 (107 mg, 0,581 mmol). Después de 30 min, la mezcla de reacción se agitó a 0°C y se añadió 1 N HCl para obtener una solución (~ 2 ml). Después de diluirse la mezcla con CH2Cl2 y agua, dos fracciones se separaron y la fracción acuosa se extrajo con CH2Cl2 (dos veces). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante CombiFlash (columna de 12 g) usando CH2Cl2 y 20% de MeOH en CH2Cl2 como eluyentes para obtener 85 mg del compuesto 12. El residuo se trituró en MeCN a 0°C durante 30 min y se filtró. Los sólidos recogidos se secaron en vacío para obtener el compuesto 9. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 10,35 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 6,65 (dd, J = 8,7, 7,6 Hz, 2H), 4,96 (s, 1H), 4,66 (dd, J = 5,7, 4,0 Hz, 2H), 4,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 2,79 (s, 1H), 1,41 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 10,6 Hz, 2H), 0,65 (dt, J = 6,8, 3,2 Hz, 1H), 0,46 (q, J = 7,3 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, cloroformo-d) 5 -109,13 a -109,32 (m, 1 F), -111,99 (t, J = 7,0 Hz, 2F). l Cm S-Es I+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H19F3 N3O4 : 446,13; encontrado: 446,3.
Ejemplo 10
Preparación del compuesto 10
(1aS, 2S, 3aR, 12R, 12aR)-9-hidroxi-8,10-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-1a,2,3a,4,8,10,12,12a-octahidro-1H-2,12-metanociclopropa[e]pirido[1 ’,2’:4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepina-7-carboxamida.
Figure imgf000033_0001
Paso 1
Un matraz de fondo redondo de 1 boca de 100 ml se cargó con 7-G (0,26 g, 1,74 mmol), 10-A (0,8 g, 1,74 mmol), carbonato de potasio (0,97 g, 7,03 mmol), ácido acético (2,55 g, 42,5 mmol) y acetonitrilo (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 2 horas. Después de enfriarse de nuevo a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con una solución sat NaHCO3 y se secó sobre Na2SO4. Después de la concentración, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano-EtOAc para obtener 10-B. [M+H]+ calculado para C21H20F2N3O5 : 476; encontrado: 476.
Paso 2
Un matraz de fondo redondo de 1 boca de 50 ml se cargó con 10-B (0,30 g, 0,63 mmol), bromuro de magnesio (0,30 g, 1,63 mmol) y acetonitrilo (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 10 minutos. Después, la mezcla se agitó a 0°C mientras que se añadió 1 N HCl (~4 ml). Se añadió agua adicional (~5 ml) para lavar los sólidos que se forman en las paredes del matraz. El sólido resultante se filtra y se lava con agua. Después de secarse bajo alto vacío durante la noche, se obtuvo el compuesto 10.1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 12,31 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 6,83 - 6,54 (m, 2H), 5,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,79 - 4,47 (m, 4H), 4,22 (s, 1H), 4,08 - 3,86 (m, 1H), 1,92 - 1,64 (m, 2H), 1,65 - 1,43 (m, 2H), 0,86 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 0,59 (dt, J = 6,6, 3,2 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -109,17, -111,95. [M+H]+ calculado para C21H20F2N3O5 : 462; encontrado: 462.
Ejemplo 11
Preparación del compuesto 11
(1aR, 2R, 10aR, 11S, 11aS)-5-hidroxi-4,6-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-1a, 2,4,6,10,10a,11,11a-octahidro-1H-2,11-metanociclopropa[4,5]pirido[1,2-a]pirido[1,2-d]pirazina-7-carboxamida
Figure imgf000034_0001
Paso 1
Una suspensión del compuesto 11-A (965 mg, 3,061 mmol), 2,4,6-trifluorobencilamina (493 mg, 3,06 mmol), y HATU (1,402 mg, 3,688 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) se agitó en 0°C cuando se añadió DIEA (2 ml, 11,48 mmol).
Después de 1,5 horas a 0°C, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua (dos veces). Después de extraerse las fracciones acuosas con acetato de etilo, las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante CombiFlash (columna 40 g) usando acetato de hexanos-etilo como eluyentes para obtener el compuesto 11-B. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 10,30 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 6,79 - 6,51 (m, 2H), 4,65 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,38 (s, 6H). 19F RMN (376 MHz, cloroformo-d) 5 -109,07 - -109,35 (m, 1 F), -111,93 (t, J = 6,9 Hz, 2F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C20 H22F3 N2O7 : 459,14; encontrado: 459,2.
Paso 2
Una mezcla del compuesto 11-B (300 mg, 0,654 mmol) y ácido metanosulfónico (63 mg, 0,655 mmol) en MeCN (3 ml) y ácido acético (0,3 ml) se calentó a 75°C durante 2 horas. Después de enfriarse la solución, aminoalcohol 11-D (98 mg, 0,655 mmol), y K2CO3 (272 mg, 1,968 mmol) se añadieron y la mezcla se diluyó con MeCN (10 ml) y se agitó a 65°C durante 21 horas. La mezcla de reacción se concentró para eliminar la mayor parte de MeCN, se diluyó con agua (~ 30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (~ 30 ml, dos veces). Los extractos se lavaron con agua, se combinaron, se secaron (Na2SO4), y se concentraron. El residuo se purificó mediante CombiFlash (columna de 40 g) usando acetato de hexanos-etilo como eluyentes para obtener el compuesto 11-E. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 510,27 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 6,73 - 6,56 (m, 2H), 5,81 (dd, J = 9,9, 3,8 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,71 - 4,57 (m, 2H), 4,53 - 4,48 (m, 1H), 4,21 (dd, J = 12,8, 3,8 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,98 (dd, J = 12,7, 9,9 Hz, 1H), 1,67 (dt, J = 13,5, 1,1 Hz, 2H), 1,54 (ddd, J = 7,5, 5,4, 3,6 Hz, 1H), 1,48 (dt, J = 13,5, 3,4 Hz, 1H), 0,79 (td, J = 8,0, 6,7 Hz, 1H), 0,54 (dt, J = 6,7, 3,4 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, cloroformo-d) 5 -108,89 - -109,13 (m, 1F), -111,96 (t, J = 7,0 Hz, 2F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H21F3 N3O5 : 476,14; encontrado: 476,3.
Paso 3
Una suspensión del compuesto 11-E (151 mg, 0,318 mmol) en MeCN (4 ml) se agitó a 50°C y se añadió MgBR2 (146 mg, 00,793 mmol). Después de 30 min, la mezcla de reacción se agitó a 0°C 1 N HCl y se añadió para obtener una solución (~ 2 ml). La solución se diluyó con agua, y el producto se extrajo con CH2Cl2 (tres veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante CombiFlash (columna de 24 g) usando CH2Cl2 y 20% de MeOH en CH2Cl2 como eluyentes, se purificó adicionalmente por trituración en MeOH (~ 2 ml). Después de que la mezcla se almacenó en el congelador, los sólidos se filtraron y se lavaron con MeOH. Los sólidos recogidos se secaron en vacío para obtener el compuesto 11. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 12,28 (s, 1H), 10,29 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 6,72-6,58 (m, 2H), 5,89 (dd, J = 9,8, 4,1 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4. 73 a 4,59 (m, 2H), 4,59 - 4,54 (m, 1H), 4,19 (dd, J = 12,8, 4,1 Hz, 1H), 3,99 (ddd, J = 12,7, 9,9, 0,7 Hz, 1H), 1,79 - 1,74 (m, 1H), 1,72 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 1,63 - 1,59 (m, 1H), 1,51 (dt, J = 13,6, 3,5 Hz, 1H), 0,90 - 0,81 (m, 1H), 0,59 (dt, J = 6,7, 3,4 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, cloroformo-d) 5 -109,21 (tt, J = 8,8, 6,3 Hz, 1F), -111,98 (t, J = 6,9 Hz, 2F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H19F3 N3O5 : 462,13; encontrado: 462,3.
Ejemplo 12
Preparación del compuesto 12
(1aR, 2R, 10aR, 11S, 11aS)-5-hidroxi-4,6-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobencilo)-1a,2,4,6,10,10a,11,11a-octahidro-1H-2,11-metanociclopropa[4,5]pirido[1,2-a]pirido[1,2-d]pirazina-7-carboxamida
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Paso 1
Ácido 2,2-dihidroxiacético (12-A) en MeOH se calentó a reflujo durante 24 h. Después de enfriarse la reacción a temperatura ambiente y concentrarse al vacío, se diluyó con DCM (25 ml) y se concentró de nuevo para proporcionar metilo 2-hidroxi-2-metoxiacetato (12-B).
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 54,86 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,48 (s, 3H).
Paso 2
Una solución del compuesto 12-B en tolueno se enfrió a 0°C bajo N2. L(-)-alfa-metilbencilamina, 99 %, (99% ee) se añadió por jeringa lentamente. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas. La presencia del material de partida se controló por cromatografía de capa fina (TLC).
La reacción se inactivó con agua y la fase acuosa y se separaron las capas orgánicas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), y se concentraron para proporcionar el compuesto 12-C.
Paso 3
Una solución del compuesto 12-C en N, N-dimetilfo rmamida se enfrió a -15°C bajo N2. TFA se añadió mediante una jeringa lentamente durante 15 min. Después de agitarse durante 10 min, se añadió ciclopentadieno recién abierto (6,76 g, 0,102 mol) mediante una jeringa durante 10 min. la reacción se agitó durante 1,5 horas a -15 hasta -10°C y se controló mediante TLC y LCMS.
La mezcla de reacción se diluyó con heptano (100 ml), se inactivó con solución acuosa saturada de Na2CO3 , y se agitó durante 10 min. Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró. La mezcla bruta se purificó de la capa orgánica por CombiFlash sobre gel de sílice con EtOAc al 0-50%/hexano para obtener el compuesto 12-D.
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,32-7,11 (m, 5H), 6,42 (ddd, J = 5,6, 3,1, 1,3 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 5,6, 1,9 Hz, 1H), 4,31 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,03 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 2,93-2,88 (m, 1H), 2,22 (s, 1H), 1,42 (t, J = 5,8 Hz, 4H).
Paso 4
La mezcla de 12-D (1,77 g, 6,878 mmol) y Pd(OAc)2 (31 mg, 0,138 mmol) en éter (30 ml) se agitó a 0°C como diazometano en éter (recién hecho) (10 ml) se añadió lentamente. Después de la adición, la mezcla se agitó durante ~ 30 min y la TLC indicó una mezcla del material de partida y el producto. Diazometano adicional se añadió cada 30 minutos hasta que no se detectó material de partida mediante TLC. La reacción se inactivó con AcOH (5 ml) a 0°C y se agitó durante aproximadamente 20 min, se concentró, y se purificó por Combiflash usando una columna de gel de sílice con hexanos-EtOAc como eluyente para obtener el compuesto 12-E.
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 57,36-7,10 (m, 5H), 3,88- 3,67 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,63 (s, 1H), 2,47­ 2,36 (m, 1H), 1,68-1 0,54 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6,5 Hz, 4H), 1,13 - 0,94 (m, 2H), 0,54 (dt, J = 6,2, 3,1 Hz, 1H), 0,17 (q, J = 7,1 Hz, 1H).
Paso 5
La mezcla de compuesto 12-E (1 g, 3,7 mmol) y 10% Pd/C (1 g) en EtOH (150 ml) se agitó bajo H2 ambiente durante 36 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró el filtrado.
El residuo obtenido de la hidrogenación anterior se agitó en THF (20 ml) a temperatura ambiente cuando se añadieron Boc2O (1,7 g, 7,7 mmol) y DIPEA (2 ml, 11,6 mmol) y se dejó continuar durante una hora. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo resultante se purificó mediante CombiFlash en columna de gel de sílice usando hexanos - EtOAc como eluyentes para obtener el compuesto 12-F. LCMS: m/z = 267,6.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para la fórmula química: C14H21NO4, Peso molecular: 267,32; encontrado: 267,67.
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 54,32 (dd, J = 55,7, 2,2 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 43,3 Hz, 1H) , 3,72 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 2,78-2,68 (m, 1H), 1,52- 1,36 (m, 11H), 1,29 (dq, J = 20,6,7,0, 6,5 Hz, 1H), 1,13 - 0,97 (m, 1H), 0,50 (dt, J = 5,5, 3,0 Hz, 1H), 0,33 - 0,21 (m, 1H).
Paso 6
Compuesto 12-F (850 mg, 3,18 mmol) en THF ( 6 ml) se agitó a 0°C cuando se añadió 2,0 M de LiBH4 en THF (3,2 ml, 6,4 mmol). Después de 5 min, la temperatura se elevó a temperatura ambiente y la reacción se dejó proceder durante 7 horas. La reacción se inactivó con hielo y se diluyó con EtOAc y se saturó NH4CL Se separaron las fases acuosa y orgánica. la fracción acuosa se extrajo con EtOAc y las dos fracciones orgánicas se lavaron con agua, se combinaron, se secaron (Na2SO4), y se concentraron. Se utilizó el alcohol de producto en bruto como está para la etapa siguiente.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para la fórmula química: C13H21NO3
Peso molecular: 239,31; encontrado: 239,72.
Una solución del alcohol anterior (760 mg, 3,18 mmol), ftalimida (701 mg, 4,77 mmol), y PPH3 (1,67 g, 6,36 mmol) en THF (20 ml) se agitó a 0°C como DIAD (se añadieron 1,3 ml, 6,36 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a 0°C durante 30 min y después a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con solución saturada de NH4Cl dos veces. Después de separarse las fases acuosa y orgánica, la fracción acuosa se extrajo con EtOAc y se combinaron las dos fracciones orgánicas, se secaron (Na2SO4), y se concentraron. El producto bruto se purificó usando CombiFlash (columna de gel de sílice) con EtOAc al 0-50%/hexano como eluyentes para proporcionar el compuesto 12-G. 1H RMN indicó una mezcla de dos rotámeros.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para la fórmula química: C21H24N2O4, Peso molecular: 368,43; encontrado: 368,81.
1H RMN (400 M Hz, Cloroformo-d) 57,95-7,58 (m, 4H), 4,32- 4,05 (m, 1H), 4,07 - 3,79 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 1,65 - 1,15 (m, 11H), 1,10 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 0,87 (d, J = 40,7 Hz, 1H), 0,45 (dt, J = 6,5, 3,2 Hz, 1H), 0,18 (q, J = 7,0 Hz, 1H).
Paso 7
Hidrato de hidrazina se añadió a una solución del compuesto 12-G en EtOH a temperatura ambiente; la reacción se agitó a 75°C durante ~ 3 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter etílico (30 ml) y se agitó a 0°C durante 60 min antes de la filtración. El filtrado resultante se concentró para proporcionar el compuesto 12-H. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para la fórmula química: C13H22N2O2, Peso molecular: 238,33 encontrados: 238,87.
Paso 8
Una mezcla de 12-H 2,85 mmol), 12-I (913mg, 2,87 mmol) y NaHCO3 (482 mg, 5,74 mmol) en agua (10 ml) y EtOH (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc (dos veces). Los extractos se combinaron, se secaron (MgSO4), se concentraron, y se secaron a vacío durante 30 min.
A una solución de la sustancia reaccionante en bruto anterior (1,6 g) en CH2Cl2 (10 ml) se añadió 4 N HCl en dioxano (10 ml). La reacción se agitó durante aproximadamente 2 horas, se concentró a sequedad, se co­ evaporó con tolueno, y se secó bajo vacío durante 30 min.
La mezcla de la sustancia reaccionante anterior en bruto (2,87 mmol) y DBU (4,3 ml, 28,7 mmol) en MeOH (30 ml) se agitó a baño a 60°C de 120 min. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante CombiFlash sobre gel de sílice utilizando 0-20% MeOH/EtOAc como eluyentes para proporcionar 12-J.
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,05 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,34 (s, 2H), 5,56 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,39 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 29,1 Hz, 1H), 2,68 (s, 1H), 2,04 (s, 1H), 1,56 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 1,45 - 1,20 (m, 4H), 1,11 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 0,58 (s, 1H), 0,38 (s, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para la fórmula química: C24H24N2O5, Peso molecular: 420,46; encontrado: 421,29.
Paso 9
Una mezcla de 12-J (752 mg, 1,841 mmol) en THF (4 ml) y MeOH (4 ml) se agitó a temperatura ambiente cuando se añadió 1N KOH (3,75 ml). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se acidificó con 3 N HCl (1 ml), y se diluyó con salmuera antes de la extracción con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron.
A la mezcla de la sustancia reaccionante en bruto anterior (158 mg, 0,403 mmol) en DCM (4 ml) se añadieron amina de 2,4,6-trifluorobencilo (85 mg, 0,52 mmol), y HATU (230 mg, 0,604 mmol) a temperatura ambiente, seguido de DIPEA (0,3 ml, 1,6 mmol). Después de aproximadamente 60 min, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 saturada, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se purificó por CombiFlash sobre gel de sílice utilizando 0-20% MeOH/EtOAc para proporcionar el compuesto 12-H.
Paso 10
El compuesto 12-H (174 mg, 0,325 mmol) se disolvió en TFA (2 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La solución se concentró y el residuo se purificó mediante CombiFlash (columna de gel de sílice) usando 0-20% de MeOH en CH2Cl2 para proporcionar el compuesto 12.
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 10,37 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 6,65 (dd, J = 8,8, 7,4 Hz, 2H), 4,94 (s, 1H), 4,65 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,13 (s, 1H), 3,81 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,79 (s, 1H), 1,40 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 1,18 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 0,64 (dt, J = 6,7, 3,1 Hz, 1H), 00,45 (q, J = 7,3 Hz, 1H).
19F RMN (376 MHz, CDCla) 5 -109,13 - -109,21 (1F), -111,98 a -112,02 (2F).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para la fórmula química: C22H18F3N3O4, Peso molecular: 445.39; encontrado: 446,26.
Ejemplo 13
Preparación del compuesto 13
(1aR, 2R, 1OaR, 11S, 11aS)-5-hidroxi-4,6-dioxo-N-(2,4,5-trifluorobencilo)-1a,2,4,6,10,10a,11,11a-octahidro-1H-2,11-metanociclopropa[4,5]pirido[1,2-a]pirido[1,2-d]pirazina-7-carboxamida
Figure imgf000038_0001
Paso 1
Una mezcla de 12-J (752 mg, 1,841 mmol) en THF (4 ml) y MeOH (4 ml) se agitó a temperatura ambiente cuando se añadió 1N KOH (3,75 ml). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se acidificó con 3 N HCl (1 ml), y se diluyó con salmuera antes de la extracción con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron.
A la mezcla de la sustancia reaccionante en bruto anterior (158 mg, 0,403 mmol) en DCM (4 ml) se añadieron la amina de bencilo (85 mg, 0,52 mmol), y HATU (230 mg, 0,604 mmol) a temperatura ambiente, seguido de DIPEA (0,3 ml, 1,6 mmol). Después de aproximadamente 60 min, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 saturada, se secó (MgSO4), y se concentró. El residuo se purificó por CombiFlash sobre gel de sílice utilizando 0-20% MeOH/EtOAc para proporcionar el compuesto 13-A.
Paso 2
El compuesto 13-A (118 mg, 0,22 mmol) se disolvió en TFA (2 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La solución se concentró y el residuo se purificó mediante CombiFlash (columna de gel de sílice) usando 0-20% de MeOH en CH2Cl2 para proporcionar el compuesto 13.
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 511,74 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 1H), 6,90 (td, J = 9,5, 6,4 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,23 - 4,05 (m, 1H), 3,84 (dd, J = 4,2, 2,4 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 1,42 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 1,29 - 1,12 (m, 2H), 0,65 (dt, J = 6,8, 3,2 Hz, 1H), 0,46 (q, J = 7,3 Hz, 1H).
19F RMN (376 MHz, CDCla) 5 -120,67, -136,05, -143,22 - -143,36.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para la fórmula química: C22H18F3N3O4, Peso molecular: 445.39; encontrado: 446,29.
ENSAYO ANTIVIRAL
Ejemplo 14
Ensayos antivirales en células MT4
Para el ensayo antiviral utilizando células MT4, 0,4 gl de 189x de concentración de ensayo de 3 veces compuesto diluido en serie en DMSO se añadió a 40 gl de medio de crecimiento celular (RPMI 1640, 10% de FBS, 1% de penicilina/estreptomicina, 1% de L-glutamina, 1% de HEPES) en cada pocillo de placas de ensayo de 384 pocillos (10 concentraciones) en cuidruplicado.
Alícuotas de 1 ml de 2 X 106 células MT4 son pre-infectadas durante 1 y 3 horas respectivamente a 37°C con 25 gl (MT4) o de cualquiera de medio de crecimiento celular (falsamente infectado) o una dilución fresca 1: 250 de una reserva ABI concentrada con VIH-IIIb (0,004 m.o.i. para células MT4). Se diluyen las células infectadas y no infectadas en medio de crecimiento celular y 35 gl de 2000 células (para MT4) se añaden a cada pocillo de las placas de ensayo.
Las placas de ensayo se incubaron a continuación en una incubadora a 37°C. Después de 5 días de incubación, 25 gl de 2X de Reactivo CellTiter-GloTM concentrado (catálogo # G7573, Promega Biosciences, Inc., Madison, WI) se añadió a cada pocillo de la placa de ensayo. La lisis celular se llevó a cabo mediante la incubación a temperatura ambiente durante 2-3 minutos, y luego se leyó la quimioluminiscencia utilizando el lector Envision (PerkinElmer).
Los compuestos de la presente invención demuestran actividad antiviral en este ensayo como se representa en la Tabla 1 a continuación. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de la proliferación del virus del VIH, el tratamiento del SIDA, o retrasar la aparición de los síntomas del SIDA o ARC.
Tabla 1
Figure imgf000040_0001
Los datos de la Tabla 1 representan un promedio en el tiempo para cada compuesto. Para ciertos compuestos, múltiples ensayos se han llevado a cabo durante la vida del proyecto.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la siguiente Fórmula (I):
Figure imgf000041_0001
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de GS-9131 y GS-9148, en donde:
Y1 e Y2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3;
R1 es fenilo sustituido con de uno a tres halógenos;
X es -O-, -NR2-, -CHR3 - o un enlace;
R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-3;
L es -C(Ra)2C(Ra)2-; y
cada Ra es, independientemente, hidrógeno, halo, hidroxilo, o alquilo C1-4, y
en donde dos grupos Ra en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000041_0002
en donde cada Rb, independientemente, hidrógeno o halo.
2. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1 en donde el compuesto de Fórmula I tiene la siguiente Fórmula (Ia):
Figure imgf000041_0003
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
Y1 e Y2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3;
R1 es fenilo sustituido con de uno a tres átomos de halógeno;
X es -O-, -NR2-, -CHR3 - o un enlace;
R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-3; y
L es -C(Ra)2C(Ra)2-; y
cada Ra es, independientemente, hidrógeno, halo, hidroxilo, o alquilo C1-4, y
en donde dos grupos Ra en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000042_0001
en donde cada Rb es, independientemente, hidrógeno o halo.
3. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1 en donde el compuesto de Fórmula I tiene la siguiente Fórmula (Ib):
Figure imgf000042_0002
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
Y1 e Y2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3;
R1 es fenilo sustituido con de uno a tres átomos de halógeno;
X es -O-, -NR2-, -CHR3 - o un enlace;
R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-3; y
L es -C(Ra)2C(Ra)2-; y
cada Ra es, independientemente, hidrógeno, halo, hidroxilo, o alquilo C1-4, y
en donde dos grupos Ra en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000043_0001
en donde cada Rb es, independientemente, hidrógeno o halo.
4. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1 en donde el compuesto de Fórmula I tiene la siguiente Fórmula (Ic):
Figure imgf000043_0002
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
Y1 e Y2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3;
R1 es fenilo sustituido con de uno a tres átomos de halógeno;
X es -O-, -NR2-, -CHR3 - o un enlace;
R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-3; y
L es -C(Ra)2C(Ra)2-; y
cada Ra es, independientemente, hidrógeno, halo, hidroxilo, o alquilo C1-4, y
en donde dos grupos Ra en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000043_0003
en donde cada Rb es, independientemente, hidrógeno o halo.
5. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1 en donde el compuesto de Fórmula I tiene la siguiente Fórmula (Id):
Figure imgf000044_0001
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
Y1 e Y2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3;
R1 es fenilo sustituido con de uno a tres átomos de halógeno;
X es -O-, -NR2-, -CHR3 - o un enlace;
R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-3; y
L es -C(Ra)2C(Ra)2-; y
cada Ra es, independientemente, hidrógeno, halo, hidroxilo, o alquilo C1-4, y
en donde dos grupos Ra en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000044_0002
en donde cada Rb es, independientemente, hidrógeno o halo.
6. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1 en donde el compuesto de Fórmula I tiene la siguiente Fórmula (Ie):
Figure imgf000044_0003
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
Y1 e Y2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3;
R1 es fenilo sustituido con de uno a tres átomos de halógeno;
X es -O-, -NR2-, -CHR3 - o un enlace;
R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-3; y
L es -C(Ra)2C(Ra)2-; y
cada Ra es, independientemente, hidrógeno, halo, hidroxilo, o alquilo C1-4, y
en donde dos grupos Ra en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000045_0001
en donde cada Rb es, independientemente, hidrógeno o halo.
7. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en donde X es -O- o -NH-, o -CH2-, o un enlace.
8. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en donde
(i) Y1 es C1-3 alquilo e Y2 es hidrógeno; o
(ii) Y1 es hidrógeno, metilo o CF3 e Y2 es hidrógeno.
9. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en donde Y1 es C1-3 haloalquilo e Y2 es hidrógeno.
10. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 -9 en donde
i) R1 está sustituido con un halógeno, opcionalmente en donde R1 es 4-fluorofenilo o 2-fluorofenilo; o
ii) R1 está sustituido con dos halógenos, opcionalmente en donde R1 es 2,4-difluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3-fluoro-4-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, o 3,5-difluorofenilo, opcionalmente en donde R1 es 2,4-difluorofenilo; o
iii) R1 está sustituido con tres halógenos, opcionalmente en donde R1 es 2,4,6-trifluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, o 2,4,5-trifluorofenilo, opcionalmente en donde R1 es 2,4,6-trifluorofenilo o 2,3,4-trifluorofenilo, opcionalmente en donde R1 es 2,4,6-trifluorofenilo.
11. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en donde cada Rb es
i) independientemente hidrógeno; o
ii) independientemente halógeno, opcionalmente en donde cada Rb es fluoro.
12. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1 en donde el compuesto de Fórmula I es:
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
13. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, dicho método comprendiendo administrar al humano una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 -12.
14. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para su uso en terapia médica o el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH.
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