EA026557B1 - Промежуточные соединения для получения модуляторов толл-подобных рецепторов - Google Patents
Промежуточные соединения для получения модуляторов толл-подобных рецепторов Download PDFInfo
- Publication number
- EA026557B1 EA026557B1 EA201491607A EA201491607A EA026557B1 EA 026557 B1 EA026557 B1 EA 026557B1 EA 201491607 A EA201491607 A EA 201491607A EA 201491607 A EA201491607 A EA 201491607A EA 026557 B1 EA026557 B1 EA 026557B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- lcms
- experimental
- calculated
- nmr
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 345
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 title abstract description 9
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 title abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 242
- 238000000034 method Methods 0.000 description 233
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- -1 halogenated Chemical group 0.000 description 146
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 140
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 138
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 136
- FLDSMVTWEZKONL-AWEZNQCLSA-N 5,5-dimethyl-N-[(3S)-5-methyl-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]-1,4,7,8-tetrahydrooxepino[4,5-c]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1(CC2=C(NN=C2C(=O)N[C@@H]2C(N(C3=C(OC2)C=CC=C3)C)=O)CCO1)C FLDSMVTWEZKONL-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 101
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 67
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 65
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 57
- 239000000047 product Substances 0.000 description 49
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 36
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 33
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 30
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 28
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 27
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 26
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 25
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 24
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 24
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 23
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 23
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 23
- PRXGMEURJXGKOP-UHFFFAOYSA-N NP(N)=O Chemical group NP(N)=O PRXGMEURJXGKOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 22
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 22
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 22
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 22
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 21
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 20
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 18
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 16
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000005884 carbocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 14
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 10
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 7
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 101000587820 Homo sapiens Selenide, water dikinase 1 Proteins 0.000 description 6
- 101000701815 Homo sapiens Spermidine synthase Proteins 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100030413 Spermidine synthase Human genes 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 125000004449 heterocyclylalkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GHAWBARMICSLQS-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidine Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 GHAWBARMICSLQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100293693 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) STO1 gene Proteins 0.000 description 5
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 5
- 101150050497 cbc1 gene Proteins 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PGVATALNXUVGED-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-amine Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 PGVATALNXUVGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 125000006187 phenyl benzyl group Chemical group 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- QGFWFWSBFMRDNP-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloro-5-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)N=C(Cl)N=C1Cl QGFWFWSBFMRDNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFFSGPCYJCMDJM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-oxo-1,2-benzoselenazol-2-yl)ethyl]-1,2-benzoselenazol-3-one Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCN1C(=O)C(C=CC=C2)=C2[se]1 SFFSGPCYJCMDJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMCNSMCHUYZUFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methylsulfanyl-5-nitro-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CSC1=NC(O)=C([N+]([O-])=O)C(O)=N1 LMCNSMCHUYZUFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=C(Br)C=N1 QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical group C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- KTZUXSWSWXTCQG-UHFFFAOYSA-N n,2-dicyanoacetamide Chemical compound N#CCC(=O)NC#N KTZUXSWSWXTCQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 3
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 3
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTUHWWQWBOTDDW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-5-nitropyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=NC(Cl)=C1[N+]([O-])=O HTUHWWQWBOTDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIUTUZDGHNZVIA-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNCC(O)=O GIUTUZDGHNZVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 2
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 2
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 2
- NWPNXBQSRGKSJB-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1C#N NWPNXBQSRGKSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethan-1-yl Chemical group [CH2]CC1=CC=CC=C1 KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 2
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 2
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 2
- XCHSXGFCQKWENV-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-(2-methoxyethoxy)-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound COCCOC1=NC(N)=CC(O)=N1 XCHSXGFCQKWENV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BARYMOUWDHRRAX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-butoxy-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCCCOC1=NC(N)=CC(O)=N1 BARYMOUWDHRRAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZWALWVSYOIMGC-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-butoxy-5-nitro-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CCCCOC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(O)=N1 AZWALWVSYOIMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical class C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000710778 Pestivirus Species 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Chemical class 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- WCGGWVOVFQNRRS-UHFFFAOYSA-N dichloroacetamide Chemical compound NC(=O)C(Cl)Cl WCGGWVOVFQNRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 125000001620 monocyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- BBNYLDSWVXSNOQ-UHFFFAOYSA-N oxolane-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCO1 BBNYLDSWVXSNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQSNXLDLKOJJOU-UHFFFAOYSA-N pyrimido[5,4-c]diazepin-3-one Chemical class N1=NC(=O)C=CC2=NC=NC=C21 XQSNXLDLKOJJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYYKDCCZYUXQNR-UHFFFAOYSA-N (6-amino-2-butoxy-5-nitropyrimidin-4-yl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCCCOC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=N1 JYYKDCCZYUXQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJCJOWDAAZEMCI-UHFFFAOYSA-N (6-methylpyridin-3-yl)methanol Chemical compound CC1=CC=C(CO)C=N1 DJCJOWDAAZEMCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound OC=1C=CNN=1 XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOSXTWDYAWERDB-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-2,3-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1OC LOSXTWDYAWERDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWCUMTCXBIRRSG-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VWCUMTCXBIRRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical group C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazole Chemical group C1NNC=C1 KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFMBYMANYCDCMK-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-imidazole Chemical group C1NCN=C1 FFMBYMANYCDCMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXZKUZXVQKENT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-ium-1-yl)acetate Chemical compound CN1CCN(CC(O)=O)CC1 JCXZKUZXVQKENT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQOKRDJILZMZKU-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CC=N1 UQOKRDJILZMZKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylethanol Chemical compound OCCC1CCNCC1 LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical group C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEPGAYXSRGROSQ-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)benzaldehyde Chemical compound BrCC1=CC=CC(C=O)=C1 OEPGAYXSRGROSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVKOOKPNCVYHNY-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=CC(C#N)=C1 CVKOOKPNCVYHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHHOLQHPKIDQEM-UHFFFAOYSA-N 3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(CN2CCCC2)=C1 XHHOLQHPKIDQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAVUHDFNXPJROH-UHFFFAOYSA-N 3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC(CN2CCCC2)=C1 AAVUHDFNXPJROH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical group C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical group C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFPKUTGOTBKHOH-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-methylsulfanyl-5-nitro-9h-purine Chemical compound ClC1=NC(SC)=NC2(Cl)N=CNC21[N+]([O-])=O HFPKUTGOTBKHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC=N1 XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTPRJRYOVQDBID-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(Cl)=CC(Cl)=N1 XTPRJRYOVQDBID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBKFZUAHAFUOKI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-chloropyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(C(O)=O)=N1 DBKFZUAHAFUOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPKMSBWOKAKLA-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC=N1 DBPKMSBWOKAKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEXCUJUYEZIWJV-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methylsulfanyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CSC1=NC(O)=CC(=O)N1 AEXCUJUYEZIWJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZWQQOVSUSJJJO-QAGDRQIHSA-N 5-amino-3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4h-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione;hydrate Chemical compound O.O=C1SC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BZWQQOVSUSJJJO-QAGDRQIHSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYWUFOMZIRRHJI-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-(2-methoxyethoxy)-5-nitro-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound COCCOC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(O)=N1 PYWUFOMZIRRHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZSUIHUAFPHZSU-UHFFFAOYSA-N 9-ethyl-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC)C2=C1C(=O)CCC2 GZSUIHUAFPHZSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150072179 ATP1 gene Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100003366 Arabidopsis thaliana ATPA gene Proteins 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003860 C1-C20 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101100365736 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SEP7 gene Proteins 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000001726 Classical Swine Fever Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100021649 Elongator complex protein 6 Human genes 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010040721 Flagellin Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010062427 GDP-mannose 4,6-dehydratase Proteins 0.000 description 1
- 102000002312 GDPmannose 4,6-dehydratase Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000711557 Hepacivirus Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 101100065219 Homo sapiens ELP6 gene Proteins 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical group C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241000710912 Kunjin virus Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229910013627 M-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000029828 Melanin-concentrating hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010047068 Melanin-concentrating hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 201000005805 Murray valley encephalitis Diseases 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BVMWIXWOIGJRGE-UHFFFAOYSA-N NP(O)=O Chemical group NP(O)=O BVMWIXWOIGJRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 101150105385 SHS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100037580 Sesquipedalian-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010041896 St. Louis Encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710771 Tick-borne encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010051511 Viral diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 201000006449 West Nile encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010057293 West Nile viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 1
- RTUWXPVILJUANC-UHFFFAOYSA-N [3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(CN2CCCC2)=C1 RTUWXPVILJUANC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 101150105046 atpI gene Proteins 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical group C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008921 border disease Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLHFTXCMKFVKRP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclobutane Chemical compound BrCC1CCC1 FLHFTXCMKFVKRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZPDTOPYCQOUJT-UHFFFAOYSA-N disodium;sulfide;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[S-2] WZPDTOPYCQOUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- LMIJDUCGNWDXGS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3-cyanophenyl)methylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNCC1=CC=CC(C#N)=C1 LMIJDUCGNWDXGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIZZUEUKGNBQPP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-anilino-7-oxo-8-phenylpteridine-6-carboxylate Chemical compound N1=C2N(C=3C=CC=CC=3)C(=O)C(C(=O)OCC)=NC2=CN=C1NC1=CC=CC=C1 CIZZUEUKGNBQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000005337 ground glass Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical group C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Chemical group CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Chemical group C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000010468 interferon response Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003954 isatoribine Drugs 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical group C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVWBASHHLFBJF-UHFFFAOYSA-N methyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCNCC1 RZVWBASHHLFBJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRZZEEVUBNLFAL-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-morpholin-4-ylpyridin-4-amine Chemical compound CNC1=CC=NC(N2CCOCC2)=C1 BRZZEEVUBNLFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- YSNVSVCWTBLLRW-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CCOCC1 YSNVSVCWTBLLRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCO1 YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCPUMGYALMOCHF-UHFFFAOYSA-N oxolan-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCOC1 PCPUMGYALMOCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- SYKWJOZHNDPWIM-UHFFFAOYSA-N pent-1-enylboronic acid Chemical compound CCCC=CB(O)O SYKWJOZHNDPWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- WRMXOVHLRUVREB-UHFFFAOYSA-N phosphono phosphate;tributylazanium Chemical compound OP(O)(=O)OP([O-])([O-])=O.CCCC[NH+](CCCC)CCCC.CCCC[NH+](CCCC)CCCC WRMXOVHLRUVREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUWGSUOSJRCEIV-UHFFFAOYSA-N phosphonothioic O,O-acid Chemical group OP(O)=S FUWGSUOSJRCEIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005373 porous glass Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N propylene glycol methyl ether Substances COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical group C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004941 pyridazin-5-yl group Chemical group N1=NC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- MBEGFNBBAVRKLK-UHFFFAOYSA-N sodium;iminomethylideneazanide Chemical compound [Na+].[NH-]C#N MBEGFNBBAVRKLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XSYYPEYVDJNGOO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-[[(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]methyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=CC(CNCC(=O)OCC)=CC=C21 XSYYPEYVDJNGOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- 125000005302 thiazolylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- CZPRKINNVBONSF-UHFFFAOYSA-M zinc;dioxido(oxo)phosphanium Chemical compound [Zn+2].[O-][P+]([O-])=O CZPRKINNVBONSF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/527—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim spiro-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
- A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
- C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
- C07D475/10—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with an aromatic or hetero-aromatic ring directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/12—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems containing pteridine ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Digital Transmission Methods That Use Modulated Carrier Waves (AREA)
- Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
- Devices For Checking Fares Or Tickets At Control Points (AREA)
Abstract
Предложены промежуточные соединения для получения модуляторов TLR, имеющих общую формулу IIили соли таких соединений.
Description
Изобретение в целом относится к промежуточным соединениям для получения производных птеридинона и пиримидинодиазепинона, которые селективно модулируют толл-подобные рецепторы (например, ТЬК7).
Уровень техники
Врожденная иммунная система обеспечивает первую линию защиты организма от вторжения патогенных микроорганизмов. В случае врожденного иммунного ответа вторгающийся патоген распознается кодируемым в зародышевой линии рецептором, активация которого запускает сигнальный каскад, что приводит к индукции экспрессии цитокина. Рецепторы врожденной иммунной системы обладают широкой специфичностью, распознавая молекулярные структуры, которые являются высококонсервативными для различных патогенов. Одно из семейств указанных рецепторов известно как толл-подобные рецепторы (ТЬК) благодаря их гомологичности рецепторам, впервые идентифицированным и получившим название у дрозофилы; указанные рецепторы присутствуют в клетках, таких как макрофаги, дендритные клетки и клетки эпителия.
У млекопитающих существует по меньшей мере десять различных ТЬК. Для некоторых из указанных рецепторов были идентифицированы лиганды и соответствующие сигнальные каскады. Например, ТЬК2 активируется липопротеинами бактерий (например, Е.сой), ТЬК3 активируется двухцепочечной РНК, ТЬК4 активируется липополисахаридами (т.е. Л11С или эндотоксинами) грамотрицательных бактерий (например, 8а1топе11а и Е.сой О157:Н7), ТЬК5 активируется флагеллином подвижных бактерий (например, Ы81ег1а), ТЬК7 распознает и реагирует на имиквимод, ТЬК9 активируется неметилированными последовательностями СрО ДНК патогена. Стимуляция каждого из указанных рецепторов приводит к активации транскрипционного фактора ΝΚ-κΒ и других сигнальных молекул, которые участвуют в регуляции экспрессии генов цитокинов, включая гены, кодирующие фактор некроза опухолей альфа (ΊΝΡ-α), интерлейкин-1 (1Ь-1) и некоторые хемокины. Агонисты ТЬК7 представляют собой иммуностимуляторы и вызывают выработку эндогенного интерферона-α ίη νίνο.
Существует ряд заболеваний, нарушений и состояний, связанных с ТЬК, для которых, как полагают, терапия с применением агониста ТЬК является перспективной, включая, но не ограничиваясь ими, меланому, немелкоклеточную карциному легких, почечноклеточную карциному, базальноклеточную карциному, светлоклеточную карциному, миелому, аллергические риниты, астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), неспецифический язвенный колит, фиброз печени и вирусные инфекции, такие как вирус гепатита В (ВГВ), вирусы ЕЕцзутбае, вирус гепатита С (ВГС), вирус папилломы человека (ВПЧ), респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), тяжёлый острый респираторный синдром (ТОРС), ВИЧ или грипп.
Лечение вирусных инфекций, вызываемых Е1аугушбае, при помощи агонистов ТЬК является особенно многообещающим. Вирусы семейства Е1аугутбае включают по меньшей мере три различных рода, включая пестивирусы, флавивирусы и гепацивирусы (Кэлишер с соавторами (Сайкйег е1 а1.), ί. Оеп. У1го1., 1993, 70, 37-43). Пестивирусы вызывают многие отражающиеся на экономике заболевания у животных, такие как вирусная диарея крупного рогатого скота (ВУЭУ), классическая чума свиней (С8ЕУ, чума свиней) и пограничная болезнь овец (ВИУ), при этом их роль в заболеваниях человека охарактеризована в меньшей степени (В. Мэннинг с соавторами (Моепшпд, V., е1 а1.), Α6ν. У1г. Кек. 1992, 48, 53-98). Флавивирусы ответственны за серьезные заболевания у людей, такие как лихорадка денге и желтая лихорадка, а гепацивирусы вызывают вирусные инфекции гепатита С у человека. Другие значимые вирусные инфекции, вызываемые вирусами семейства ЕЕцзутбае, включают лихорадку Западного Нила (ЛЗН), вирус японского энцефалита (ВЯЭ), вирус клещевого энцефалита, вирус Кунджин, энцефалит долины Муррея, энцефалит Сент-Луи, вирус омской геморрагической лихорадки и вирус Зика. В целом инфекции, вызываемые семейством вирусов Е1аугушбае, приводят к значительной смертности, заболеваемости и экономическим потерям по всему миру. Следовательно, существует необходимость в развитии эффективных способов лечения инфекций, вызываемых вирусами Е1а\з\апбае.
Вирус гепатита С (ВГС) является главной причиной хронических заболеваний печени по всему миру (Н. Бойер с соавторами (Воуег, Ν., е1 а1.), ί. НераЮЙ 32:98-112, 2000), поэтому значительное внимание в проводящихся в настоящее время исследованиях, направленных на борьбу с вирусами, уделяется разработке улучшенных способов лечения хронических инфекций ВГС у человека (А.М. Ди Беселье и Б.Р. Бэйкон (Όί Векседйе, А.М. апб Васоп, В.К.), §с1епбйс Атепсап, ОсЕ: 80-85 (1999); С.П. Гордон с соавторами (Оогбоп, СР., е1 а1.) ί. Меб. Сйет. 2005, 48, 1-20; Д. Марадпур с соавторами (Магаброиг, Ό., е1 а1.), №Е Кеу. Мюго. 2007, 5(6), 453-463). Ряд способов лечения ВГС представлен в обзоре Баймока с соавторами (Вутоск е1 а1.) в Апйуиа1 СйетМгу & СйетюШегару, 11:2; 79-95 (2000). В настоящее время для лечения хронических инфекций ВГС у человека применяют главным образом два противовирусных соединения: рибавирин, аналог нуклеозида, и интерферон-альфа (α) (ИФН). Рибавирин в отдельности не является эффективным для снижения уровней вирусной РНК, обладает значительной токсичностью и, как известно, вызывает анемию. Сообщалось, что комбинация ИФН и рибавирина является эффективной для лечения хронического гепатита С (Л. Дж. Скотт с соавторами (§сой, Ь.Т, е1 а1.), Огидк 2002, 62, 507- 1 026557
556), но длительный положительный эффект наблюдали менее чем у половины пациентов, получавших указанное лечение.
ВГС распознается при помощи врожденных механизмов распознавания вирусов, которые индуцируют быстрый ИФН-ответ (Дастин с соавторами (ЭиЩп е! а1.), Аппи. Кеу. 1ттипо1. 2007, 25, 71-99). Вероятно, источники ИФН представляют собой, по меньшей мере, инфицированные гепатоциты и, в частности, плазмацитоидные дендритные клетки (ПДК), которые обеспечивают высокую экспрессию рецепторов ТЬК7 и секретируют большие количества ИФН. Хорсманс с соавторами (Ногетапк, е! а1.) (Нера!о1оду, 2005, 42, 724-731) показали, что лечение в течение 7 дней агонистом ТЬК7 изаторибином при введении один раз в день снижает концентрацию вируса в плазме у пациентов, инфицированных ВГС. Ли с соавторами (Ьее, е! а1.) (Ргос, Ν;·ι11. Асаб. δοί. И8А, 2006, 103, 1828-1833) показали, что стимуляция ТЬК7 может индуцировать иммунитет к ВГС как за счет ИФН-механизма, так и за счет не связанных с ИФН механизмов. Указанные исследователи также обнаружили, что ТЬК7 экспрессируется как в нормальных, так и в инфицированных ВГС гепатоцитах. Представленные объединенные результаты подтверждают вывод о том, что стимуляция рецепторов ТЬК7, например, при помощи введения агониста ТЬК7, представляет собой перспективный механизм эффективного лечения естественных инфекций ВГС. С учетом существующей потребности в более эффективных способах лечения инфекций, вызываемых ВГС, необходимо разработать безопасные и терапевтически эффективные агонисты ТЬК7.
Краткое описание изобретения
Предложены новые промежуточные соединения, которые подходят для получения соединений формулы II
или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, где
Υ-Ζ представляет собой -СК4К5-, -СК4К5-СК4К5-, -С(О)СК4К5-, -СК4К5С(О)-, -ΝΚ^(Θ)-, -С(О)МК8-, -СК4К58(О)2- или-СК5=СК5-;
Ь1 представляет собой -ΝΚ8-, -О-, -8-, -Ы(К8)С(О)-, -8(0)2-, -8(О)-, -С(О)\(Н8)-. -Ν(Κ8)δ(Θ)2-, -δ(0)2Ν(Κ8)- или ковалентную связь;
К1 представляет собой алкил, замещенный алкил, галогеналкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, карбоциклил, замещенный карбоциклил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилалкил или замещенный гетероциклилалкил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, карбоциклилгетероалкил, замещенный карбоциклилгетероалкил, гетероциклилгетероалкил, замещенный гетероциклилгетероалкил, арилгетероалкил, замещенный арилгетероалкил, гетероарилгетероалкил или замещенный гетероарилгетероалкил;
X1 представляет собой алкилен, замещенный алкилен, гетероалкилен, замещенный гетероалкилен, алкенилен, замещенный алкенилен, алкинилен, замещенный алкинилен, карбоциклилен, замещенный карбоциклилен, гетероциклилен, замещенный гетероциклилен, -ΝΚ8-, -О-, -С(О)-, -8(О)-, 8(О)2- или связь;
Ό представляет собой карбоциклил, замещенный карбоциклил, гетероциклил или замещенный гетероциклил, причем указанный карбоциклил, замещенный карбоциклил, гетероциклил или замещенный гетероциклил замещены одним или двумя -Ε2-ΝΚ6Κ7; или
Ό представляет собой гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероарил или замещенный гетероарил, причем указанный гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероарил или замещенный гетероарил содержат от одного до четырех атомов азота;
каждый из Ь2 независимо представляет собой алкилен, замещенный алкилен, гетероалкилен, замещенный гетероалкилен или ковалентную связь;
каждый из К3 независимо представляет собой галоген, циано, азидо, нитро, алкил, замещенный алкил, гидроксил, амино, гетероалкил, замещенный гетероалкил, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, -СНО, -С(О)ОК8, -8(О)К8, -8(О)2К8, -С(О)МК9К10, -^К9)С(О)К8, карбоциклил, замещенный карбоциклил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, -8(О);\НР. -Ж9)8(О)2К8, -\(1П8(О);ОК. -О8(О)2МК9К10;
п равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
каждый из К4 и К5 независимо представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, галогеналкил, гете- 2 026557 роалкил, замещенный гетероалкил, карбоциклил, замещенный карбоциклил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, карбоциклилгетероалкил, замещенный карбоциклилгетероалкил, гетероциклилгетероалкил, замещенный гетероциклилгетероалкил, арилгетероалкил, замещенный арилгетероалкил, гетероарилгетероалкил или замещенный гетероарилгетероалкил, циано, азидо, ОК8, -С(О)Н, -С(О)К8, -8(О)К8, -8(О)2К8, -С(О)ОК8 или -С(О)ИК9К10; или
К4 и К5 вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют карбоцикл, замещенный карбоцикл, гетероцикл или замещенный гетероцикл; или
К4 и К5, присоединенные к одному атому углерода, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют собой -С(О)- или -ί'.'(ΝΡ8)-; или два К4 или два К5 у соседних атомов углерода вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-6-членный карбоцикл, замещенный карбоцикл, гетероцикл или замещенный гетероцикл;
каждый из К6 и К7 независимо представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, галогеналкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, карбоциклил, замещенный карбоциклил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, карбоциклилгетероалкил, замещенный карбоциклилгетероалкил, гетероциклилгетероалкил, замещенный гетероциклилгетероалкил, арилгетероалкил, замещенный арилгетероалкил, гетероарилгетероалкил или замещенный гетероарилгетероалкил, -С(О)Н, -С(О)К8, -8(О)К8, -8(ОЦК8, -С(О)ОК8 или -С(О)\Н'Н. 8(О)2ИК9К10; или
К6 и К7 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл, который может содержать один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О, Р или 8; или
К7 вместе с Ь2 и Ν, к которому они оба присоединены, образуют замещенный или незамещенный 38-членный гетероцикл, который может содержать один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О, 8 или Р;
К8 представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, галогеналкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, карбоциклил, замещенный карбоциклил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, карбоциклилгетероалкил, замещенный карбоциклилгетероалкил, гетероциклилгетероалкил, замещенный гетероциклилгетероалкил, арилгетероалкил, замещенный арилгетероалкил, гетероарилгетероалкил или замещенный гетероарилгетероалкил;
каждый из К9 и К10 независимо представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, галогеналкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, карбоциклил, замещенный карбоциклил, карбоциклилалкил, замещенный карбоциклилалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, карбоциклилгетероалкил, замещенный карбоциклилгетероалкил, гетероциклилгетероалкил, замещенный гетероциклилгетероалкил, арилгетероалкил, замещенный арилгетероалкил, гетероарилгетероалкил или замещенный гетероарилгетероалкил; или
К9 и К10 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл;
причем каждый из замещенного алкила, замещенного алкенила, замещенного алкинила, замещенного гетероалкила, замещенного карбоциклила, замещенного карбоциклилалкила, замещенного гетероциклила, замещенного гетероциклилалкила, замещенного арилалкила, замещенного гетероарилалкила, замещенного карбоциклилгетероалкила, замещенного гетероциклилгетероалкила, замещенного арилгетероалкила, замещенного гетероарилгетероалкила, замещенного алкилена, замещенного гетероалкилена, замещенного алкенилена, замещенного алкинилена, замещенного карбоциклилена или замещенного гетероциклилена независимо содержит от одного до четырех заместителей, выбранных из группы, состоящей из -галогена, -К, -О-, =О, -ОК, -8К, -8-, -ΝΕ2, -Ы(+)К3, =ΝΡ, -С(галоген)3, -СК(галоген)2, -СК2(галоген), -ΟΝ, -ОС\. -5ϋΝ, -Ы=С=О, -Νϋδ, -ИО, -\О, =Ν2, -Ν3, -ЫКС(=О)К, -ЖС(=О)ОК, -кКС(=О)кКК, -С=О)ЦКК, -С(=О)ОК, -ОС( О)\НН. -ОС(=О)ОК, -С(=О)К, -8(=О)2ОК, -8(=О)2К, -О8(=О)2ОК, -8(=О)2ЦК, -8(=О)К, -\К8( ОНЬ -кК8(=О)2кКК, -\Н8( О);ОН. -ОР(=О)(ОК)2, -Р(=О)(ОК)2, -Р(О)(ОК)(О)К, -С(=О)К, -С(=8)К, -С(=О)ОК, -С(=8)ОК, -С(=О)8К, -С(=8)8К, -С(=О)ЦКК, -ί.’(=8)ΝΡΡ. -С(=NК)NКК и -NКС(=NК)NКК; причем каждый из К независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, арил, арилалкил или гетероциклил.
Не желая быть связанными теорией, авторы настоящего изобретения полагают, что соединения формулы II являются агонистами ТЬК7 и также могут быть агонистами других ТЬК.
Согласно одному из аспектов промежуточные соединения включают следующие:
- 3 026557
Настоящее изобретение включает комбинации аспектов и вариантов реализации, а также предпочтительных вариантов, приведенных в настоящем описании.
Подробное описание
В данном разделе приведено подробное описание конкретных пунктов формулы изобретения, примеры которых проиллюстрированы приведенными структурами и формулами. Несмотря на то что изобретение описано со ссылкой на пронумерованные пункты формулы изобретения, следует понимать, что указанные ссылки не ограничивают изобретение лишь указанными пунктами формулы изобретения. Напротив, подразумевается, что изобретение включает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, охарактеризованного в пунктах формулы изобретения.
Все документы, на которые приведены ссылки в настоящем описании, включены по всей полноте посредством ссылки.
Определения.
Если не указано иное, следующие термины и фразы, используемые в настоящем описании, имеют представленные далее значения. Тот факт, что конкретный термин или фраза точно не определены, не следует соотносить с неопределенностью или недостаточной ясностью, а следует расценивать как то, что
- 4 026557 термины используют в их привычном значении. При использовании в настоящем описании названий товарных знаков заявители независимо включают название товарного знака для продукта и активный(е) фармацевтический(е) ингредиент(ы) продукта, зарегистрированного под указанным товарным знаком.
Используемое в настоящем описании соединение согласно настоящему изобретению означает соединение, включая альтернативные формы указанного соединения, такие как сольватированные формы, гидратированные формы, или их физиологически функциональные производные. Соединения согласно настоящему изобретению также включают таутомерные формы, например таутомерные енолы, представленные в настоящем описании.
Алкил представляет собой углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода. Например, алкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода (т.е. С1-С20-алкил), от 1 до 10 атомов углерода (т.е. С1-С10-алкил) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. С1С6-алкил). Примеры подходящих алкильных групп включают, но не ограничиваются перечисленными, метил (Ме, -СН3), этил (Εΐ, -СН2СН3), 1-пропил (п-Рг, н-пропил, -СН2СН2СН3), 2-пропил (ί-Рг, изопропил, -СН(СН3)2), 1-бутил (η-Ви, н-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропил (ί-Ви, изобутил, -Сн2СН(СН3)2), 2-бутил (δ-Ви, втор-бутил, -СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропил (ΐ-Ви, трет-бутил, -С(СН3)3), 1-пентил (н-пентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2-метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3-метил-1бутил (-СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил-1-бутил (-СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (-С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН3)С(СН3)3 и октил (-(СН^СНэ)·
Алкокси означает группу, имеющую формулу -О-алкил, в которой алкильная группа, определенная выше, присоединена к исходной молекуле через атом кислорода. Алкильный фрагмент алкоксигруппы может содержать от 1 до 20 атомов углерода (т.е. С1-С20-алкокси), от 1 до 12 атомов углерода (т.е. С1С!2-алкокси) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. С1-С6-алкокси). Примеры подходящих алкоксигрупп включают, но не ограничиваются перечисленными, метокси (-О-СН3 или -ОМе), этокси (-ОСН2СН3 или -ΟΕΐ), трет-бутокси (-О-С(СН3)3 или -О(Ви) и т.д.
Галогеналкил представляет собой алкильную группу, определенную выше, в которой один или более атом водорода алкильной группы замещен атомом галогена. Алкильный фрагмент галогеналкильной группы может содержать от 1 до 20 атомов углерода (т.е. С1-С20-галогеналкил), от 1 до 12 атомов углерода (т.е. С1-С12-галогеналкил) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. С)-С6-галогеналкил). Примеры подходящих галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются перечисленными, -СР3, -СНР2, -СРН2, -СН2СР3 и т.д.
Алкенил представляет собой углеводород, содержащий нормальные (первичные), вторичные, третичные или циклические атомы углерода, и по меньшей мере одно место ненасыщения, т.е. углеродуглеродную 8р2 двойную связь. Например, алкенильная группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода (т.е. С2-С20-алкенил), от 2 до 12 атомов углерода (т.е. С2-С!2-алкенил) или от 2 до 6 атомов углерода (т.е. С2-С6-алкенил). Примеры подходящих алкенильных групп включают, но не ограничиваются перечисленными, этилен, винил (-СН=СН2), аллил (-СН2СН=СН2), циклопентенил (-С5Н7) и 5-гексенил (-СН2СН2СН2СН2СН=СН2).
Алкинил представляет собой углеводород, содержащий нормальные (первичные), вторичные, третичные или циклические атомы углерода и по меньшей мере одно место ненасыщения, т.е. углеродуглеродную 8р- тройную связь. Например, алкинильная группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода (т.е. С2-С20-алкинил), от 2 до 12 атомов углерода (т.е. С2-С)2-алкинил) или от 2 до 6 атомов углерода (т.е. С2-С6-алкинил). Примеры подходящих алкинильных групп включают, но не ограничиваются перечисленными, ацетиленил (-С^СН), пропаргил (-СН2С^СН) и т.д.
Алкилен относится к насыщенному углеводородному радикалу с разветвленной или линейной цепью или к циклическому радикалу, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных при удалении двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода исходного алкана. Например, алкиленовая группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкиленовые радикалы включают, но не ограничиваются перечисленными, метилен (-СН2-), 1,1-этилен (-СН(СН3)-), 1,2-этилен (-СН2СН2-), 1,1-пропилен (-СН(СН2СН3)-), 1,2-пропилен (-СН2СН(СН3)-), 1,3-пропилен (-СН2СН2СН2-), 1,4-бутилен (-СН2СН2СН2СН2-) и т.д.
Алкенилен относится к ненасыщенному углеводородному радикалу с разветвленной или линейной цепью или к циклическому радикалу, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученному при удалении двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода исходного алкена. Например, алкениленовая группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкениленовые радикалы включают, но не ограничиваются перечисленными, 1,2-этилен (-СН=СН-).
- 5 026557
Алкинилен относится к ненасыщенному углеводородному радикалу с разветвленной или линейной цепью или к циклическому радикалу, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученному при удалении двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода исходного алкина. Например, алкиниленовая группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкиниленовые радикалы включают, но не ограничиваются перечисленными, ацетилен (-ССС-). пропаргил (-СН2С=С-) и 4-пентинил (-СН2СН2СН2С=С-).
Аминоалкил относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, как правило, терминальным или 8р3 атомом углерода, замещен аминовым радикалом.
Амидоалкил относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, как правило, терминальным или 8р3 атомом углерода, замещен -ИКаСОКь группой, в которой К3 представляет собой водород или алкил, а Кь представляет собой алкил, замещенный алкил, арил или замещенный арил, определенный в настоящем описании, например, -(СН2)2-МНС(О)СНз, -(СН;);-\Н-С(О)-СН; и т.д.
Арил означает одновалентный ароматический углеводородный радикал, полученный при удалении одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической системы колец. Например, арильная группа может содержать от 6 до 20 атомов углерода, от 6 до 14 атомов углерода или от 6 до 12 атомов углерода. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются перечисленными, радикалы, полученные из бензола (например, фенил), замещенного бензола, нафталина, антрацена, бифенила и т.д.
Арилен относится к арилу, определенному выше, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных при удалении двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода исходного арила. Типичные ариленовые радикалы включают, но не ограничиваются фениленом.
Арилалкил относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, как правило, терминальным или 8р3 атомом углерода, замещен арильным радикалом. Типичные арилалкильные группы включают, но не ограничиваются перечисленными, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и т.д. Арилалкильная группа может содержать от 6 до 20 атомов углерода, например, алкильный фрагмент содержит от 1 до 6 атомов углерода, а арильный фрагмент содержит от 6 до 14 атомов углерода.
Арилалкенил относится к ациклическому алкенильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, как правило, терминальным или 8р3 атомом углерода, а также §р2 атомом углерода, замещен арильным радикалом. Арильный фрагмент арилалкенила может включать, например, любые арильные группы, представленные в настоящем описании, алкенильный фрагмент арилалкенила может включать, например, любые алкенильные группы, представленные в настоящем описании. Арилалкенильная группа может содержать от 6 до 20 атомов углерода, например, алкенильный фрагмент содержит от 1 до 6 атомов углерода, арильный фрагмент содержит от 6 до 14 атомов углерода.
Арилалкинил относится к ациклическому алкинильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, как правило, терминальным или 8р3 атомом углерода, а также 8р атомом углерода, замещен арильным радикалом. Арильный фрагмент арилалкинила может включать, например, любые арильные группы, представленные в настоящем описании, алкильный фрагмент арилалкинила может включать, например, любые алкинильные группы, представленные в настоящем описании. Арилалкинильная группа может содержать от 6 до 20 атомов углерода, например, алкинильный фрагмент содержит от 1 до 6 атомов углерода, арильный фрагмент содержит от 6 до 14 атомов углерода.
Галоген относится к Р, С1, Вг или I.
Используемый в настоящем описании термин галогеналкил относится к алкильной группе, определенной в настоящем описании, которая замещена по меньшей мере одним галогеном. Примеры галогеналкильных групп с разветвленной или линейной цепью, используемых в настоящем описании, включают, но не ограничиваются перечисленными, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил и т-бутил, независимо замещенные одним или более галогеном, например, фтором, хлором, бромом и йодом. Следует понимать, что термин галогеналкил включает такие заместители, как перфторалкил, например, -СРз.
Используемый в настоящем описании термин галогеналкокси относится к группе -ОКа, где Ка представляет собой галогеналкильную группу, определенную в настоящем описании. В качестве неограничивающих примеров галогеналкоксигруппы включают -О(СН2)Р, -О(СН)Р2 и -ОСР3.
Термин замещенный в отношении алкила, арила, арилалкила, карбоциклила, гетероциклила и других групп, используемых в настоящем описании, например, замещенный алкил, замещенный арил, замещенный арилалкил, замещенный гетероциклил и замещенный карбоциклил означает группу, алкил, алкилен, арил, арилалкил, гетероциклил, карбоциклил, соответственно, в которой каждый из одного или более атома водорода независимо замещен отличным от водорода заместителем. Типичные заместители включают, но не ограничиваются перечисленными, -X, -К, -О-, =О, -ОК, -δΚ, -δ-, -ΝΚ2, -Ν(+)Κ3, =ΝΚ, -СХ3, -СКХ2, -СК2Х, -СИ, -ОСС -δΟΝ, Ш=С=О, -ΝΟδ, ШО, -Ν02, =Ν2, -Ν3, -ИКС(=О)К, -ИКС(=О)ОК, -ИКС(=О)МКК, -С(=О)ИКК, -С(=О)ОК, -ОС( О)\КК. -ОС(=О)ОК, -С(=О)К, ^(=О)2ОК, -δ(=θ)2Κ, ^(=О)2ОК, А(=О)2ИК, А(=О)К, -И^(=О)2К, -И^(=О)2ИКК, -И^(=О)2ОК, -ОР(=О)(ОК)2,
- 6 026557
-Ρ(=Θ)(ΘΚ)2, -Р(О)(ОК)(О)К, -С(=О)К, -С(=8)К, -С(=О)ОК, -С(=8)ОК, -С(=О)8К, -С(=8)8К, -С(=О)МКК, -С(=8)МКК, -ί'.’(=ΝΡ)ΝΡΡ. -ΝΡί'.’(=ΝΡ)ΝΡΡ. где каждый из X независимо представляет собой галоген: Р, С1, Вг или I; каждый из К независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, арил, арилалкил, гетероцикл или защитную группу или фрагмент пролекарства. Бивалентные группы могут быть замещены аналогично.
Специалисты в данной области техники понимают, что в случае если указанные группы, такие как алкил, арил, гетероциклил и т.д. замещены одним или более заместителем, они в качестве альтернативы могут быть названы алкиленовой, ариленовой, гетероциклиленовой, и т.д., группой (т.е. может быть показано, что по меньшей мере один из атомов водорода исходной алкильной, арильной, гетероциклильной группы замещен указанным(и) заместителем(ями)). В случае если группы, такие как алкил, арил, гетероциклил и т.д., называют в настоящем описании замещенными или графически обозначают замещенными (или возможно замещенными, например, в случае если количество заместителей находится в диапазоне от ноля до положительного числа), понимают, что термины алкил, арил, гетероциклил и т.д., взаимозаменяемы с терминами алкилен, арилен, гетероциклилен и т.д.
Гетероалкил относится к алкильной группе, в которой один или более атом углерода замещен гетероатомом, таким как О, Ν или 8. Например, если атом углерода алкильной группы, которые присоединен к исходной молекуле, замещен гетероатомом (например, О, Ν или 8), полученные группы представляют собой, соответственно, алкоксигруппу (например, -ОСН3, и т.д.), амин (например, -ΝΗΟΗ3, -Ы(СН3)2 и т.д.) или тиоалкильную группу (например, -8СН3). В случае если нетерминальный атом углерода алкильной группы, который не присоединен к исходной молекуле, замещен гетероатомом (например, О, Ν или 8), полученные гетероалкильные группы представляют собой, соответственно, простой алкильный эфир (например, -СН2СН2-О-СН3 и т.д.), алкиламин (например, -СЩ№НСН3, -СН2Ы(СН3)2 и т.д.) или простой тиоалкильный эфир (например, -СН2-8-СН3). В случае если терминальный атом углерода алкильной группы замещен гетероатомом (например, О, Ν или 8), полученные гетероалкильные группы представляют собой, соответственно, гидроксиалкильную группу (например, -СН2СН2-ОН), аминоалкильную группу (например, -СН2ХН2) или алкилтиольную группу (например, -СН2СН2-8Н). Гетероалкильная группа может содержать, например, от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. С1-С6-гетероалкильная группа означает гетероалкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода.
Гетероцикл, или гетероциклил, используемый в настоящем описании, включает, в качестве примера и не для ограничения, гетероциклы, описанные Лео. А. Паке (Радиейе, Ьео А.); Рппс1р1ез οί Мойеги Не1егосусЬс СЬет1з1гу (\ν.Λ. Веи)атт, №а Уогк, 1968), конкретно в Разделах 1, 3, 4, 6, 7 и 9; Тйе Сйет15йу оГ Не1егосусЬс Сотроипйз, А 8епез оГ МоподгарЬз (1ойи ^йеу & 8оиз, №а Уогк, 1950 до н.в.), конкретно, в главах 13, 14, 16, 19 и 28; и 1. Ат. СЬет. 8ос. (1960) 82:5566. Согласно одному из конкретных вариантов реализации настоящего изобретения гетероцикл включает карбоцикл, определенный в настоящем описании, в котором один или более (например, 1, 2, 3 или 4) атом углерода замещен гетероатомом (например, О, Ν, Р или 8). Термины гетероцикл или гетероциклил включают насыщенные кольца, частично ненасыщенные кольца и ароматические кольца (т.е. гетероароматические кольца). Гетероциклы включают ароматические и неароматические моно-, би- и полициклические кольца, которые могут быть конденсированными, мостиковыми или спирокольцами. Используемый в настоящем описании термин гетероцикл включает, но не ограничивается только им, гетероарил.
Замещенные гетероциклилы включают, например, гетероциклические кольца, замещенные любым заместителем, представленным в настоящем описании, включая карбонильные группы. Неограничивающий пример замещенного карбонилом гетероциклила представляет собой
ΝΗ
Примеры гетероциклов включают в качестве примера и не для ограничения, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил (пиперидил), тиазолил, тетрагидротиофенил, окисленный по атому серы тетрагидротиофенил, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианафтил, индолил, индоленил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, азетидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, тиенил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатинил, 2Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Н-индолил, 1Н-индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4Н-карбазолил, карбазолил, βкарболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фу- 7 026557 разанил, феноксазинил, изохроманил, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил, изатиноил и бис-тетрагидрофуранил:
В качестве примера и не для ограничения, связанные через атом углерода гетероциклы присоединены по положению 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положению 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положению 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положению 2, 3, 5 или 6 пиразина, положению 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положению 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положению 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положению 2 или 3 азиридина, положению 2, 3 или 4 азетидина, положению 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положению 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. Наиболее типично, связанные через атом углерода гетероциклы включают 2-пиридил, 3пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил.
В качестве примера и не для ограничения, связанные через атом азота гетероциклы присоединены по положению 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1Н-индазола, положению 2 изоиндола или изоиндолина, положению 4 морфолина и положению 9 карбазола или β-карболина. Наиболее типично, связанные через атом азота гетероциклы включают 1-азиридил, 1-азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолили 1пиперидинил.
Гетероциклилен относится к гетероциклилу, представленному в настоящем описании, полученному при замещении атома водорода, присоединенного к атому углерода или гетероатому гетероциклила, на открытую валентность. Аналогично, гетероарилен относится к ароматическому гетероциклилену.
Гетероциклилалкил относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, как правило, терминальным или зр3 атомом углерода, замещен гетероциклильным радикалом (т.е. к фрагменту гетероциклил-алкилен-). Типичные гетероциклилалкильные группы включают, но не ограничиваются перечисленными, гетероциклил-СН2-, 2(гетероциклил)этан-1-ил и т.д., причем гетероциклильный фрагмент включает любые гетероциклильные группы, описанные выше, включая группы, описанные в Рттщркз о£ Мобегп НеЮгосусПс СНстМгу. Специалисту в данной области техники также станет понятно, что гетероциклильная группа может быть присоединена к алкильному фрагменту гетероциклилалкила при помощи углерод-углеродной связи или углерод-гетероатомной связи при условии, что полученная группа является химически стабильной. Гетероциклилалкильная группа содержит от 2 до 20 атомов углерода, например, алкильная часть гетероциклилалкильной группы содержит от 1 до 6 атомов углерода, а гетероциклильный фрагмент содержит от 1 до 14 атомов углерода. Примеры гетероциклилалкилов включают, в качестве примера и не для ограничения, 5-членные гетероциклы, содержащие серу, кислород и/или азот, такие как тиазолилметил, 2тиазолилэтан-1-ил, имидазолилметил, оксазолилметил, тиадиазолилметил и т.д., 6-членные гетероциклы. содержащие серу, кислород и/или азот, такие как пиперидинилметил, пиперазинилметил, морфолинилметил, пиридинилметил, пиридизилметил, пиримидилметил, пиразинилметил и т.д.
Гетероциклилалкенил относится к ациклическому алкенильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, как правило, терминальным или зр3 атомом углерода, а также зр2 атомом углерода замещен гетероциклильным радикалом (т.е. к фрагменту гетероциклилалкенилен-). Гетероциклильный фрагмент гетероциклилалкенильной группы включает любые гетероциклильные группы, представленные в настоящем описании, включая группы, описанные в Рттс1р1е8 о£ Мобегп НеЮгосусПс Сйет181ту, а алкенильная часть гетероциклилалкенильной группы включает любые алкенильные группы, представленные в настоящем описании. Специалисту в данной области техники также станет понятно, что гетероциклильная группа может быть присоединена к алкенильному фрагменту гетероциклилалкенила при помощи углерод-углеродной связи или углерод-гетероатомной связи при условии, что полученная группа является химически стабильной. Гетероциклилалкенильная группа содержит от 2 до 20 атомов углерода, например, алкенильная часть гетероциклилалкенильной группы содержит от 1 до 6 атомов углерода, а гетероциклильный фрагмент содержит от 1 до 14 атомов углерода.
Гетероциклилалкинил относится к ациклическому алкинильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, как правило, терминальным или зр3 атомом углерода, а также зр атомом углерода, замещен гетероциклильным радикалом (т.е. к фрагменту гетероциклилалкинилен-). Гетероциклильный фрагмент гетероциклилалкинильной группы включает любые гетеро- 8 026557 циклильные группы, представленные в настоящем описании, включая группы, описанные в Рппс1р1с5 о£ Мобсти НеЮгосусПс СНстМгу. а алкинильная часть гетероциклилалкинильной группы включают любые алкинильные группы, представленные в настоящем описании. Специалисту в данной области техники также станет понятно, что гетероциклильная группа может быть присоединена к алкинильному фрагменту гетероциклилалкинила при помощи углерод-углеродной связи или углерод-гетероатомной связи при условии, что полученная группа является химически стабильной. Гетероциклилалкинильная группа содержит от 2 до 20 атомов углерода, например, алкинильная часть гетероциклилалкинильной группы содержит от 1 до 6 атомов углерода, а гетероциклильный фрагмент содержит от 1 до 14 атомов углерода.
Гетероарил относится к одновалентному ароматическому гетероциклилу, содержащему по меньшей мере один гетероатом в кольце. Неограничивающие примеры подходящих гетероатомов, которые могут быть включены в ароматическое кольцо, включают кислород, серу и азот. Неограничивающие примеры гетероарильных колец включают все кольца, описанные в определении гетероциклила, включая пиридинил, пирролил, оксазолил, индолил, изоиндолил, пуринил, фуранил, тиенил, бензофуранил, бензотиофенил, карбазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, хинолил, изохинолил, пиридазил, пиримидил, пиразил и т.д. Гетероарил также включает одновалентные ароматические гетероциклилы, содержащие арильный фрагмент и гетероарильную группу. Неограничивающие примеры указанных гетероарилов представляют собой
Карбоцикл, или карбоциклил, относится к насыщенному, частично ненасыщенному или ароматическому кольцу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода в случае моноцикла, от 7 до 12 атомов углерода в случае бицикла и до примерно 20 атомов углерода в случае полицикла. Моноциклические карбоциклы содержат от 3 до 6 атомов в кольце, наиболее типично, 5 или 6 атомов в кольце. Бициклические карбоциклы содержат от 7 до 12 атомов в кольце, например, распределенных в виде бицикло (4,5), (5,5), (5,6) или (6,6) систем или 9 или 10 атомов в кольце, распределенных в виде бицикло (5,6) или (6,6) систем. Карбоциклы включают ароматические и неароматические моно-, би- и полициклические кольца, которые могут быть конденсированными, мостиковыми или спирокольцами. Неограничивающие примеры моноциклических карбоциклов включают циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил или арильные группы, такие как фенил и т.д. Таким образом, карбоцикл, используемый в настоящем описании, охватывает, но не ограничивается перечисленными: арил, фенил и бифенил.
Карбоциклилен относится к карбоциклилу, или карбоциклу, определенному выше, содержащему два одновалентных радикальных центра, полученных при удалении двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода исходного карбоциклила. Типичные карбоциклиленовые радикалы включают, но не ограничиваются только им, фенилен. Таким образом, карбоциклилен, используемый в настоящем описании, включает, но не ограничивается только им, арилен.
Карбоциклилалкил относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, как правило, терминальным или 8р3-атомом углерода, замещен карбоциклильным радикалом, определенным выше. Типичные карбоциклилалкильные группы включают, но не ограничиваются перечисленными, арилалкильные группы, такие как бензил, 2-фенилэтан-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил или циклоалкилалкильные группы, такие как циклопропилметил, циклобутилэтил, циклогексилметил и т.д. Арилалкильная группа может содержать от 6 до 20 атомов углерода, например, алкильный фрагмент содержит от 1 до 6 атомов углерода, а арильный фрагмент содержит от 6 до 14 атомов углерода. Циклоалкилалкильная группа может содержать от 4 до 20 атомов углерода, например, алкильный фрагмент содержит от 1 до 6 атомов углерода, и циклоалкильная группа содержит от 3 до 14 атомов углерода.
Арилгетероалкил относится к гетероалкилу, определенному в настоящем описании, в котором атом водорода, который может быть присоединен к атому углерода или гетероатому, замещен арильной группой, определенной в настоящем описании. Арильные группы могут быть связаны с атомом углерода
- 9 026557 гетероалкильной группы или с гетероатомом гетероалкильной группы при условии, что полученная арилгетероалкильная группа является химически стабильным фрагментом. Например, арилгетероалкильная группа может обладать общей формулой -алкилен-О-арил, -алкилен-О-алкилен-арил, -алкиленΝΗ-арил, -алкилен-НН-алкилен-арил, -алкилен-8-арил, -алкилен-8-алкилен-арил, и т.д. В дополнение, любые алкиленовые группы в представленных выше общих формулах могут быть дополнительно замещены любыми заместителями, определенными или представленными в качестве примеров в настоящем описании.
Г етероарилалкил относится к алкильной группе, определенной в настоящем описании, в которой атом водорода замещен гетероарильной группой, определенной в настоящем описании. Неограничивающие примеры гетероарилалкилов включают -СН2-пиридинил, -СН2-пирролил, -СН2-оксазолил, -СН2индолил, -СН2-изоиндолил, -СН2-пуринил, -СН2-фуранил, -СН2-тиенил, -СН2-бензофуранил, -СН2бензотиофенил, -СН2-карбазолил, -СН2-имидазолил, -СН2-тиазолил, -СН2-изоксазолил, -СН2-пиразолил, -СН2-изотиазолил, -СН2-хинолил, -СН2-изохинолил, -СН2-пиридазил, -СН2-пиримидил, -СН2-пиразил, -СН(СН3)-пиридинил, -СН(СН3)-пирролил, -СН(СН3)-оксазолил, СН(СН3)-индолил, -СН(СН3)изоиндолил, -СН(СН3)-пуринил, -СН(СН3)-фуранил, -СН(СН3)-тиенил, -СН(СН3)-бензофуранил, -СН(СН3)-бензотиофенил, -СН(СН3)-карбазолил, -СН(СН3)-имидазолил, -СН(СН3)-тиазолил, -СН(СН3)изоксазолил, -СН(СН3)-пиразолил, -СН(СН3)-изотиазолил, -СН(СН3)-хинолил, -СН(СН3)-изохинолил, -СН(СН3)-пиридазил, -СН(СН3)-пиримидил, -СН(СН3)-пиразил и т.д.
Термин возможно замещенный, относящийся к конкретному фрагменту соединения формул согласно настоящему изобретению, например, возможно замещенная арильная группа, относится к фрагменту, содержащему 0, 1 или более заместителей.
Специалистам в данной области техники станет очевидно, что соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более хиральных центров. Указанные формы находятся в рамках настоящего изобретения. В рамки настоящего изобретения включены физиологически функциональные производные. В рамки настоящего изобретения также включены таутомерные формы, а именно таутомерные енолы, представленные в настоящем описании.
Соединения и их соли могут существовать в виде различных полиморфов или псевдополиморфов. Используемый в настоящем описании термин кристаллический полиморфизм означает способность кристаллического соединения существовать в виде различных кристаллических структур. Полиморфизм, как правило, может происходить в результате изменений температуры, давления, или обоих указанных факторов. Также полиморфизм может происходить в результате изменений процесса кристаллизации. Полиморфы можно различать при помощи различных физических характеристик, известных в данной области техники, таких как спектры рентгеновской дифракции, растворимость и температура плавления. Кристаллический полиморфизм может происходить в результате различий упаковки в кристаллах (упаковочный полиморфизм) или различий в упаковке различных конформеров одной и той же молекулы (конформационный полиморфизм). Используемый в настоящем описании термин кристаллический псевдополиморфизм означает способность гидрата или сольвата соединения существовать в виде различных кристаллических структур. Псевдополиморфы согласно настоящему изобретению могут существовать за счет различий упаковки в кристаллах (упаковочный псевдополиморфизм) или вследствие различий упаковки различных конформеров одной и той же молекулы (конформационный псевдополиморфизм). Настоящее изобретение охватывает все полиморфы и псевдополиморфы соединений по изобретению и их солей.
Соединения по изобретению и его соли также могут существовать в виде аморфного твердого вещества. Используемое в настоящем описании аморфное твердое вещество представляет собой твердое вещество, в котором отсутствует дальний порядок расположения атомов в твердом веществе. Указанное определение применяют, в случае если размер кристалла составляет два нанометра или менее. Для получения аморфных форм согласно настоящему изобретению можно применять добавки, включая растворители. Настоящее изобретение охватывает все аморфные формы соединений по изобретению и их солей.
Конкретные соединения, представленные в настоящем описании, содержат один или более хиральных центров, или могут другим образом быть способными к существованию в виде множества стереоизомеров. В объем настоящего изобретения включены смеси стереоизомеров, а также очищенные энантиомеры или смеси, обогащенные одним энантиомерами/диастереомерами. Также в объем настоящего изобретения включены индивидуальные изомеры соединений, представленных формулами, согласно настоящему изобретению, а также любые полностью или частично равновесные смеси указанных изомеров. В настоящее изобретение также включены индивидуальные изомеры соединений, соответствующих представленным выше формулам, в виде смесей с изомерами указанных соединений, в которых один или более хиральных центров являются обращенными.
Термин хиральный относится к молекулам, которые обладают свойством несовместимости со своим зеркальным отображением, при этом термин ахиральный относится к молекулам, которые являются совместимыми со своим зеркальным отражением.
Термин стереоизомеры относится к соединениям, которые имеют одинаковый химический состав, но отличаются взаимным расположением атомов или групп в пространстве.
- 10 026557
Диастереомер относится к стереоизомеру, содержащему два или более центра хиральности, молекулы которого не являются зеркальными отражениями друг друга. Диастереомеры обладают различными физическими свойствами, например, температурой плавления, температурой кипения, спектральными свойствами и реакционной способностью. Смеси диастереомеров можно разделять при помощи аналитических способов с высоким разрешением, например, электрофореза и хроматографии.
Энантиомеры относятся к двум стереоизомерам соединения, которые не являются совместимыми зеркальными отображениями друг друга.
Стереохимические определения и условные обозначения, используемые в настоящем описании, в целом соответствуют работам С.П. Паркера (8.Р. Рагкег), Ей., МсОга^-НШ Бюйопагу οί Скетюа1 Тегпъ (1984), МсСга\\-НП1 Воок Сотрапу, Ыете Уогк; и Е. Эльеля и С. Уилена (ЕПе1, Е. апй \УПеп. 8.) 81егеоскет181гу ок Огдашс Сотроипйз (1994), 1окп \УПеу & 8оп§, 1пс., Ыете Уогк. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения используют префиксы Ό и Ь или К и 8 для определения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального(ых) центра(ов). Префиксы й и 1 или (+) и (-) применяют для обозначения знака вращения соединением плоскополяризованного света, причем значения (-) или 1 обозначают, что соединение является левовращающим. Соединение, обозначенное префиксами (+) или й является правовращающим. Для данной химической структуры указанные стереоизомеры являются одинаковыми за исключением того, что они являются зеркальными отражениями друг друга. Конкретный стереоизомер также может быть назван энантиомером, а смесь указанных изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь, содержащую энантиомеры в соотношении 50:50, которая может существовать, в случае если в химической реакции или процессе отсутствовала стереоселективность или стереоспецифичность, называют рацемической смесью или рацематом. Терминами рацемическая смесь и рацемат называют эквимолярную смесь двух энантиомерных видов, лишенную оптической активности.
В настоящее изобретение включены соль или сольват соединений, представленных в настоящем описании, включая их комбинации, такие как сольват соли. Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в сольватированной, например, гидратированной, а также в несольватированной форме, настоящее изобретение охватывает все указанные формы.
Как правило, но не исключительно, соли согласно настоящему изобретению представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Соли, определенные в рамках термина фармацевтически приемлемые соли относится к нетоксичным солям соединений согласно настоящему изобретению.
Примеры подходящих фармацевтически приемлемых солей включают неорганические соли, полученные в результате добавления неорганической кислоты, такие как хлорид, бромид, сульфат, фосфат и нитрат; соли, полученные в результате добавления органической кислоты, такие как ацетат, галактарат, пропионат, сукцинат, лактат, гликолят, малат, тартрат, цитрат, малеат, фумарат, метансульфонат, птолуолсульфонат и аскорбат; соли с кислыми аминокислотами, такие как аспартат и глутамат; соли щелочных металлов, такие как натриевая соли и кальциевая соль; соли щелочноземельных металлов, такие как магниевая соль и кальциевая соль; аммонийную соль; соли органических оснований, такие как соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина и соль Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина; и соли с основными аминокислотами, такие как соль лизина и соль аргинина. Соли в некоторых случаях могут представлять собой гидраты или сольваты в этаноле.
Защитные группы.
В контексте настоящего изобретения защитные группы включают группы, образующие пролекарства, и химические защитные группы.
Защитные группы являются доступными, общеизвестными и общепринятыми, их можно применять для предотвращения побочных реакций с защищенными группами в течение способов синтеза, т.е. путей или способов получения соединений согласно настоящему изобретению. В большинстве случаев решение о выборе групп, которые необходимо защитить, времени, в которое нужно производить защиту, и природе химической защитной группы ЗГ зависит от химических условий реакции, от которых нужно производить защиту (например, кислотных, основных, окислительных, восстановительных или других условий) и требуемого направления синтеза. ЗГ не должны быть и, как правило, не являются одинаковыми, в случае если соединение замещено множеством ЗГ. В целом ЗГ применяют для защиты функциональных групп, таких как карбоксил, гидроксил, тио или аминогруппы, и для предотвращения, таким образом, побочных реакций или для увеличения другим способом эффективности синтеза. Порядок снятия защиты с получением свободных, незащищенных, групп зависит от требуемого направления синтеза и условий проведения реакции и может осуществляться в любом порядке, определенном специалистов в данной области техники.
Могут быть защищены различные функциональные группы соединений согласно настоящему изобретению. Например, защитные группы для -ОН групп (гидроксильных, карбоновых кислот, фосфоновых кислот или других функций) включают группы, образующие простые или сложные эфиры. Группы, образующие простые или сложные эфиры способны выступать в качестве химических защитных групп в схемах синтеза, представленных в настоящем описании. Тем не менее, некоторые гидроксил- и
- 11 026557 тиозащитные группы не являются группами, образующими простые или сложные эфиры, что понимают специалисты в данной области техники, и относятся к амидам, описанным ниже.
Очень широкий ряд гидроксил-защитных групп и амид-образующих групп и соответствующие химические реакции их разложения описан в РгоЮсОус Огоирк ίη Огдашс §упШе515, Теодора В. Грин и Питер Г.М. Вутс (ТЬеобога Огеепе апб Рс1сг О. М. ХУШк) (1оЬп \УПеу & δοηδ, 1пс., Уогк, 1999, ΙδΒΝ 0-471-16019-9) (Огеепе). См. также Филип Дж. Коченски (Кошепккц ΡΠίΙίρ 1.); РгсйесОпд Огоирк (Оеогд ТЫеше Ует1ад 81ийдат1, Νν Уогк, 1994), содержание которой включено в настоящее описание по всей полноте посредством ссылки. В частности, Раздел 1, РгоЮсОпд Сгоирк: Ап Оуету1е№, с. 1-20, Раздела 2, Нубгоху1 РгоЮсОпд Огоирк, с. 21-94, Раздел 3, Эю1 РгоЮсОпд Огоирк, с. 95-117, Раздел 4, СатЬоху1 Рго1ес1шд Огоирк, с. 118-154, Раздел 5, СагЬопу1 РгоЮсОпд Огоирк, с. 155-184. Для описания защитных групп для карбоновых кислот, фосфоновой кислоты, фосфоната, серной кислоты и других защитных групп для кислот, см. Огеепе, что представлено далее. Указанные группы включают, в качестве примера и не для ограничения, сложные эфиры, амиды, гидразиды и т.д.
Защитные группы, образующие простые и сложные эфиры.
Группы, образующие сложные эфиры, включают: (1) группы, образующие сложные эфиры с фосфонатами, такие как сложные эфиры с фосфонамидатами, сложные эфиры с фосфонотиоатами, сложные эфиры с фосфонатами и фосфон-бис-амидаты; (2) группы, образующие сложные эфиры с карбоксилом, и (3) группы, образующие сложные эфиры с серой, такие как сульфонат, сульфат и сульфинат.
Примеры синтеза.
Для подробного описания экспериментов используют конкретные сокращения и аббревиатуры. Несмотря на то что многие из них понятны специалисту в данной области техники, в таблице представлен список указанных сокращений и аббревиатур.
Список сокращений и аббревиатур
Сокращение | Значение |
Ас2О | Уксусный ангидрид |
ΑΙΒΝ | 2,2 ’ -азобис(2-метилпропионитрил) |
Вп | бензил |
ВпВг | бензилбромид |
БСА | бис(триметилсилил)ацетамид |
ΒζΟΙ | бензоилхлорид |
КДИ | карбонилдиимидазол |
ЦАВСО | 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан |
ϋΒΝ | 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен |
ϋϋφ | 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон |
иви | 1,5-диазабицикло[5,4.0]ундец-5-ен |
ИСА | дихлорацетамид |
ДЦК | дициклогексилкарбодиимид |
ДХМ | дихлорметан |
ЦМАР | 4-диметиламинопиридин |
ДМЭ | 1,2-диметоксиэтан |
ЦМТС1 | диметокситритилхлорид |
ДМСО | диметилсульфоксид |
ЦМТг | 4,4’ -диметокситритил |
ДМФ | диметилформамид |
ЕЮАс | этилацетат |
ИЭР | ионизация электрораспылением |
ГМДС | гексаметилдисилазан |
ВЭЖХ | Высокоэффективная жидкостная хроматография |
- 12 026557
ЬОА | диизопропиламид лития |
МСНР | масс-спектрометрия низкого разрешения |
МСРВА | мета-хлорпербензойная кислота |
МеСЧ | ацетонитрил |
МеОН | метанол |
ММТС | монометокситритилхлорид |
т/ζ или т/е | отношение массы к заряду |
мгг | масса плюс 1 |
МН’ | масса минус 1 |
ΜδΟΗ | метансульфокислота |
МС или мс | масс-спектр |
НЕС | Ν-бромсукцинимид |
РЬ | фенил |
КТ или К.Т. | комнатная температура |
ТВАР | фторид тетрабутиламмония |
ТМ5С1 | хлортриметилсилан |
ТМ5Вг | бромтриметилсилан |
ΤΜ3Ι | йодтриметилсилан |
ТМ8ОТГ | (триметилсилилУгрифтормегилсульфонат |
ТЭА | триэтиламин |
ТБА | трибутиламин |
ТВАР | пирофосфат трибутиламмония |
ТВ8С1 | д/рс/д-бутнлднметилснлилхлорид |
ТЕАВ | бикарбонат триэтиламмония |
ТФУ | трифторуксусная кислота |
ТСХ или тех | тонкослойная хроматография |
Тг | трифенилметил |
То1 | 4-метилбензоил |
Турбо-Гриньяр | 1:1 смесь хлорида изопропилмагния и хлорида лития |
δ | разница в Частях на миллион относительно тетраметилсилана |
Общая схема получения производных птеридонона
- 13 026557
Схема 1
Е с
Соединение В.
К раствору соединения А (2,46 г, 10,2 ммоль) в ТГФ (34 мл) при -20°С добавляли Ε13Ν (3,14 мл, 22,5 ммоль), затем раствор NΗ3 (2,0 М раствор в МеОН, 5,4 мл, 11 ммоль). Смесь перемешивали при нагревании до 0°С в течение 1,5 ч (данные ЖХ/МС показывали израсходование исходных веществ). Реакционную смесь применяли далее без обработки.
Соединение С.
К раствору 3-((1-пирролидинилметил)фенил)метанамина Е (1,95 г, 10,2 ммоль) в ТГФ (34 мл) при 0°С добавляли Ε13Ν (3,14 мл, 22,5 ммоль), затем по каплям - метил бромацетат (1,04 мл, 22,3 ммоль). Перемешивали реакционную смесь до израсходования исходных веществ, определенного при помощи ЖХ/МС, в течение примерно 2 ч. Смесь применяли далее для синтеза соединения Ό без обработки.
Соединение Ό.
Полученную ранее реакционную смесь, содержащую соединение С, при 0°С добавляли к реакционной смеси, содержащей соединение В. Перемешивали реакционную смесь до израсходования соединения В, определенного при помощи ЖХ/МС, в течение примерно 45 мин. Добавляли насыщенный раствор ΝΗ4Ο1 (50 мл). Разделяли слои и экстрагировали водный слой в ЕЮАс (2x30 мл). Объединенные органические слои сушили М§§04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле приводила к получению 2,11 г (46% из соединения А) соединения Ό.
’Н ЯМР (С1Т01). 300 МГц): δ (ррт) 7,32-7,16 (т, 4Н), 4,69 (5, 2Η), 4,19 (ц, 1=7 Гц, 2Н), 4,07 (5, 2Н), 3,60 (5, 2Н), 2,49 (т, 4Н), 2,40 (5, 3Н), 1,78 (т, 4Н), 1,23 (1, 3Н, 1=7 Гц).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для 02ιΗ29Ν604δ: 461,2 (М+Н+); экспериментальная: 461,0 (М+Н+).
Пример 1.
Раствор соединения 4 (50 мг) и железных опилок (117 мг) в АсОН (2 мл) перемешивали при КТ в течение 13 ч. Реакционную смесь фильтровали через СеТНе и очищали при помощи ВЭЖХ на колонке С18, элюируя с градиентом 2-98% ацетонитрила в Η20 с получением соединения согласно примеру 1 с выходом 13%.
’Н ЯМР ΟΟ3ΟΌ): δ 7,40-7,22 (т, 4Н), 4,82 (5, 2Н), 3,93 (5, 2Н), 3,73 (5, 2Н), 2,70-2,60 (т, 4Н), 2,41 (5, 3Н), 1,90-1,78 (т, 4Н);
МС: 385,2 (М+Н+).
- 14 026557
Соединение Ό растворяли в метаноле (2 мл), к полученному раствору добавляли раствор оксона (1,08 г) в Н2О (3 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего окисление по существу завершалось. Смесь добавляли в воду и экстрагировали в СН2С12. Сушили органическую фазу №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением требуемого сульфонового промежуточного соединения, которое применяли на следующей стадии. Помещали сульфон и С52СО3 (384 мг) в СН2С12 (4 мл), к указанной смеси по каплям добавляли 2-метоксиэтанол (880 мкл). После перемешивания в течение 1 ч оставалось некоторое количество исходного вещества, что было определено при помощи ЖХ/МС, дополнительно добавляли 200 мкл 2-метоксиэтанола и реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 и промывали водой. Органический слой сушили №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20% МеОН в СН2С12, с получением соединения Р с выходом 40%.
1Н ЯМР (С1ТОЩ: δ 7,40-7,15 (т, 4Н), 4,69 (Ьг 5, 2Н), 4,33 (1, 1=4,8 Гц, 2Н), 4,17 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,04 (5, 2Н), 3,68 (5, 2Н), 3,03 (1, 1=4,2 Гц, 2Н), 3,68 (5, 3Н), 2,60 (5, 4Н), 1,81 (5, 4Н), 1,24 (1, 1=7,2 Гц, 3Н);
МС: 489,2 (М+Н+).
Пример 2.
Смесь соединения Р (33 мг), железных опилок (56 мг) и уксусной кислоты (1 мл) перемешивали при КТ в течение 4 ч. За указанное время конверсия проходила не до конца, поэтому добавляли дополнительную порцию железных опилок (20 мг) и реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 6 ч. Добавляли третью порцию железных опилок (30 мг) и дополнительно перемешивали смесь в течение 12 ч. Смесь фильтровали через силикагель и удаляли растворитель в вакууме. Продукт очищали от остальных веществ при помощи препаративной ВЭЖХ на колонке С18, элюируя с градиентом 2-98% ацетонитрила в Н2О, с получением соединения согласно примеру 2.
Ή ЯМР С1ТОЩ: δ 7,62 (5, 1Н), 7,50 (5, 3Н), 4,95 (5, 2Н), 4,60-4,53 (т, 2Н), 4,39 (5, 2Н), 4,15 (5, 2Н), 3,95-3,67 (т, 2Н), 3,60-3,42 (т, 2Н), 3,68 (5, 3Н), 3,25-3,12 (т, 2Н), 2,23-1,95 (т, 4Н);
МС: 413,2 (М+Н+).
Способ I: 3-(пирролидин-1'-ил)метилбензонитрил. К раствору 3-(бромметил)бензонитрила (30,0 г, 1,00 экв.) в абсолютном Е1ОН (600 мл) добавляли пирролидин (13,3 мл, 1,00 экв.), затем К2СО3 (безводный 63,5 г, 3,00 экв.). Реакционную смесь интенсивно перемешивали при 65°С до завершения израсходования бромида (реакцию контролировали на пластинах для ТСХ Мегск 254 нм, покрытых оксидом кремния, с применением комбинации Е1ОАс/гексан в качестве элюента). Реакционную смесь (которая может быть оранжевого цвета) охлаждали до 23°С и фильтровали через крупнопористые стеклянные фритты, фильтрат концентрировали. Полученный остаток разделяли в Н2О и Е1ОАс (по 300 мл каждого растворителя), собирали органическую фазу. Водный слой экстрагировали (2x200 мл Е1ОАс). Все полученные органические слои объединяли, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением титульного нитрила (21,1 г, выход 74%) в виде оранжевого остатка.
Ή ЯМР СБС13, 300 МГц): δ (ррт) 7,65 (5, 1Н), 7,59 (й, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,54 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,41 (йй, 1=7,7 Гц, 7,6 Гц, 1Н), 3,65 (5, 2Н), 2,52 (т, 4Н), 1,81 (т, 4Н).
- 15 026557
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для ^2Η35Ν2: 187,1 (М+Н'); экспериментальная: 187,1 (М+Н+).
Способ II: 3-(пирролидин-1'-ил)метилбензальдегид. Суспензию К2СО3 (2,09 г, 15,2 ммоль, 3,00 экв.) в абсолютном этаноле (20 мл) обрабатывали пирролидином (439 мкл, 5,05 ммоль, 1,00 экв.). Добавляли 3-(бромметил)бензальдегид (1,00 г, 5,05 ммоль, 1,00 экв.) и нагревали реакционную смесь до 65°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали. Осадок промывали дополнительным количеством этанола. Концентрировали фильтрат с получением мутной маслянистой жидкости и разделяли в ДХМ (50 мл) и 2% (мас./об.) водном растворе NаΗСО3 (50 мл). Собирали органическую фазу, водный слой экстрагировали в ДХМ (2x50 мл). Объединяли все органические слои, сушили (Яа28О4), фильтровали и концентрировали с получением 3-(пирролидин-1-илметил)бензальдегида (846 мг, выход 88%), в виде светло-желтой маслянистой жидкости, которую применяли без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 10,00 (5, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,76 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,62 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,47 (бб, 1=7,6 Гц, 7,6 Гц, 1Н), 3,69 (5, 2Н), 2,52 (т, 4Н), 1,79 (т, 4Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С12Н16КО: 190,1 (М+Н+); экспериментальная: 190,1 (М+Н+).
Способ III: 3-(пирролидин-1'-ил)метилбензиламин. В круглодонную колбу вместимостью 1 л загружали ЫА1Н4 (7,55 г) и безводный Е!2О (230 мл). После охлаждения до 0°С медленно в течение 5 мин добавляли 3-(пирролидин-1-илметил)бензонитрил (18,55 г) в ТГФ (30 мл). Цвет реакционной смеси менялся с оранжевого на зеленый. После завершения реакции (определенного при помощи ТСХ с применением пластин Мегск 254 нм, покрытых оксидом кремния с элюентом ДХМ/МеОН/водн. МН4ОН или при помощи ЖХМС), реакционную смесь медленно обрабатывали сначала Н2О (7,5 мл) в течение времени, достаточного для прекращения выделения газа, затем (через 5 мин после окончания выделения газа) 15% (мас./об.) водным раствором №ЮН (7,5 мл) (снова до окончания выделения газа, с последующей паузой, равной 5 мин) и, наконец, дополнительным количеством Н2О (26,5 мл). Фильтровали реакционную смесь через стеклянные фритты для удаления всех содержащихся твердых веществ, осадок промывали Е!2О (100 мл). Сушили фильтрат большим количеством Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением титульного амина (17,0 г, выход 90%) в виде маслянистой жидкости.
Ή ЯМР С1ХТ. 300 МГц): δ (ррт) 7,32-7,17 (т, 4Н), 3,86 (5, 2Н), 3,62 (5, 2Н), 2,52 (т, 4Н), 1,79 (т, 4Н), 1,61 (5, шир., 2Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С^Н^у 191,1 (М+Н+); экспериментальная: 191,0 (М+Н+).
Способ IV: этил-Цх-[3-(пирролидинг-1'-илметил)бензил]глицинат. Раствор 3-(пирролидин-1илметил)бензиламина (17,0 г, 1,00 экв.) в ТГФ (160 мл) обрабатывали Εΐ3Ν (27,4 мл, 2,20 экв.). К указанному раствору при 23°С по каплям в течение 10 мин добавляли этил бромацетат (9,90 мл, 1,00 экв.). Через 24 ч реакционную смесь разбавляли Н2О (600 мл) и экстрагировали в ЕЮАс (3x150 мл). Объединяли органические слои, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали с получением титульного продукта в виде желтой маслянистой жидкости (21,2 г, 86%).
Ή ЯМР СПСЦ. 300 МГц): δ (ррт) 7,32-7,18 (т, 4Н), 4,19 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,80 (5, 2Н), 3,61 (5, 2Н), 2,51 (т, 4Н), 1,79 (т, 4Н), 1,28 (!, 1=7,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С16Н25^О2: 277,2 (М+Н+); экспериментальная: 277,1 (М+Н+).
- 16 026557
Способ V: 4,6-дигидрокси-2-метилтио-5-нитропиримидин. Раствор 4,6-дигидрокси-2метилтиопиримидина (42 г, 0,257 моль) в трифторуксусной кислоте (91 мл, 1,186 моль) перемешивали при 23 °С и нагревали до растворения всех твердые веществ. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 23 °С. Затем при 0°С в течение 25 мин по частям добавляли дымящую азотную ΗΝΟ3 (15 мл, 350 ммоль). Перемешивали реакционную смесь в течение 20 ч при 23°С, обрабатывали Η2Ο (при 23°С) до достижения 80% конверсии (согласно данным ЖХ-МС). Собирали твердые осадок при помощи фильтрования с получением 4,6-дигидрокси-2-метилтио-5-нитропиримидина в виде рыжеватого твердого вещества. Перегоняли твердое вещество в азеотропе с толуолом с получением 35 г светло-коричневого порошкового твердого вещества.
Ή ЯМР (ί'ΙΕΟΙλ 300 МГц): δ (ррт) 2,63 (5, 3Н).
ЖХМС-ИЭР-: рассчитанная для ΟΗ4Ν3,Ο4δ: 202,0 (М-Н-); экспериментальная: 202,0 (М-Н-).
Схема 8
Способ VI: 4,6-дихлор-2-метилтио-5-нитропиримидин. В круглодонную колбу вместимостью 500 мл помещали РОС13 (89,5 мл, 0,960 моль, 5,00 экв.) и Ν,Ν-диметиланилин (73,0 мл, 0,576 моль, 3,00 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по частям, контролируя выделение тепла, добавляли 4,6дигидрокси-2-метилтио-5-нитропиримидин (39,0 г, 0,192 моль, 1,00 экв.). После снижения выделения тепла реакционную смесь осторожно нагревали до 100°С в течение 2 ч. Затем переносили реакционную смесь в верхнюю камеру экстрактора непрерывного действия для фаз с более низкой плотностью и непрерывно экстрагировали горячим гексаном, который выливали в нижнюю камеру. В течение экстракции поддерживали температуру нижней камеры, равной 140°С. После достижения минимума УФ-активности (254 нм) гексановой фазы верхней камеры систему охлаждали. Концентрировали гексановую фазу в вакууме с получением маслянистой жидкости. Очищали остаток при помощи хроматографии на силикагеле (1 г остатка/3 г оксида кремния) (элюент: ДХМ). В течение помещения в колонку (для достижения текучести к остатку добавляли 20 мл ДХМ) наблюдали небольшое выделение тепла. После хроматографии получали кристаллический 4,6-дихлор-2-метилтио-5-нитропиримидин (34,9 г, выход 76%).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ (ррт) 2,62 (5, 3Η).
ЖХМС-ИЭР': соединение не ионизировалось.
Способ VII, стадия 1: 4-амино-6-хлор-2-метилтио-5-нитропиримидин. К раствору полученного ранее дихлорида (2,46 г, 10,2 ммоль) в ТГФ (34 мл) при -20°С добавляли Εΐ3Ν (3,14 мл, 22,5 ммоль), затем раствор ΝΗ3 (2,0 М раствор в МеОН, 5,4 мл, 11 ммоль). Перемешивали смесь при нагревании до 0°С в течение 1,5 ч (данные ЖХ/МС показывали израсходование исходных веществ. Наблюдали незначительное прохождение бис-добавления). Реакционную смесь применяли далее без обработки.
Способ VII, стадия 2: этил-Ν,-|4-амино-2-метилтио-5-нитропиримидин-6-ил|.Н,-|3'-(пирролидин1-илметил)бензил]глицинат. К полученной ранее реакционной смеси при 0°С в течение 5 мин добавляли вторичный амин (2,82 г, 10,2 ммоль) в ТГФ (10 мл). Перемешивали реакционную смесь до израсходования исходных веществ, определенного при помощи ЖХ/МС, в течение примерно 30 мин. Фильтровали
- 17 026557 реакционную смесь через стеклянные фритты; промывали осадок Е10Ас. Концентрировали фильтрат и разделяли в ЕЮАс (30 мл) и 5% водном растворе №-ьС03, (30 мл). Собирали органическую фазу, водную фазу дважды экстрагировали в ЕЮАс (каждый раз в 30 мл). Сушили объединенные органические слои М§§04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Затем при 70°С добавляли абсолютный ЕЮН (~12 мл), затем оставляли раствор постепенно охлаждаться до 23 °С. Отфильтровывали кристаллы через стеклянные фритты и промывали гексаном, затем сушили в вакууме. Продукт представлял собой желтоватозеленое твердое вещество.
’Н ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ (ррт) 7,32-7,16 (т, 4Н), 4,69 (5, 2Н), 4,19 (ц, 1=7 Гц, 2Н), 4,07 (5, 2Н), 3,60 (5, 2Н), 2,49 (т, 4Н), 2,40 (5, 3Н), 1,78 (т, 4Н), 1,23 (1, 3Н, 1=7 Гц).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для ^Ή29Ν604δ: 461,2 (М+Н+); экспериментальная: 461,0 (М+Н+).
Способ VIII: этил-Н,-|4-амино-2-метансульфонил-5-нитропиримидин-6-ил|.Н,-|3'-(пирролидин-1илметил)бензил]глицинат. К раствору (суспензии) сульфида (3,68 г, 8,00 ммоль) в Е10Н (40 мл) при 0°С последовательно добавляли дигидрат вольфрамата натрия (792 мг, 2,40 ммоль), уксусную кислоту (4,6 мл, 80 ммоль) и пероксид водорода (3,4 мл, ~40 ммоль, 35% мас./мас., в Н20). Через 3 ч дополнительно добавляли уксусную кислоту (4,6 мл) и пероксид водорода (3,4 мл). Поддерживали температуру реакционной смеси, равную 0°С, в течение 16 ч. Осторожно при 0°С добавляли насыщенный раствор Να2δ03, (50 мл), затем СН2С12 (75 мл). Разделяли слои, водный слой экстрагировали в СН2С12 (4x50 мл). Объединенные органические слои сушили над М§§04, фильтровали и концентрировали в вакууме, затем применяли без дополнительной очистки.
Способ IX: метил-а,а-(Г,2'-этилиден),Цх-[3-(пирролидин-Г-илметил)бензил]глицинат.
К раствору 3-(пирролидин-1'-илметил)бензальдегида (284 мг, 1,50 ммоль) в МеОН (5 мл) последовательно добавляли уксусную кислоту (258 мкл, 4,50 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (636 мг, 3,00 ммоль) и метил-1-гидрохлорид аминоциклопропанкарбоксилата (250 мг, 1,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем выливали в солевой раствор (15 мл) и СН2С12 (15 мл). Разделяли слои и экстрагировали водный слой в СН2С12 (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили (№2804), фильтровали и концентрировали в вакууме, указанный в заголовке продукт применяли без дополнительной очистки, как показано в Способе XV, на Стадиях 1 и 2 (далее).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С.’гН3ГО303: 289,4 (М+Н+); экспериментальная: 289,1 (М+Н).
Способ X. К раствору сульфона (1,0 г, 2,0 ммоль) в спирте (К-0Н) (10 мл) добавляли ТФУ (470 мкл, 6,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Выливали реакционную смесь в насыщенный раствор NаΗСΟз (20 мл) и СН2С12 (30 мл). Разделяли слои, водный слой экстрагировали в СН2С12 (30 мл). Объединенные органические слои сушили М§§04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Проводили очистку при помощи хроматографии на силикагеле (1 г субстрата/10 г δί02) (2-15% Ме0Н/СН2С12).
- 18 026557
Способ XI. К раствору сульфона (1,0 г, 2,0 ммоль) в спирте (К-0Н) (10 мл) добавляли ДМФ (1,0 мл) и ТФУ (470 мкл, 6,1 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при 90-100°С в течение 1 ч. Выливали реакционную смесь в насыщенный раствор ΝαΗί'Ό3 (20 мл) и СН2С12 (30 мл). Разделяли слои, водный слой экстрагировали в СН2С12 (30 мл). Объединенные органические слои сушили М§§04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Проводили очистке при помощи хроматографии на силикагеле (1 г субстрата/10 г δί02) (2-15% Мс0Н/СН2С12).
Способ XII. К раствору нитросоединения (730 мг, 1,5 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли никель Ренея (~200 мкл, суспензия в Н2О). Продували реакционный сосуд Н2, затем перемешивали в атмосфере Н2 в течение 1,5 ч. Фильтровали смесь через СеШе с СН2С12 и МеОН (1:1). Концентрировали фильтрат в вакууме и оставляли в лиофилизаторе на ночь. Получали указанный в заголовке продукт в виде свободного основания, представляющего собой белое твердое вещество.
Способ XIII. Суспензию сульфона (50 мг), ТГФ (1,0 мл) и амина (Κ^Ν^ (100 цл) нагревали до 60°С в течение 3 ч. Охлаждали реакционную смесь до 23 °С и непосредственно помещали в С18-колонку с обращенной фазой (50 мг/4 г наполнителя) и очищали при помощи ЖХ (элюент: нейтральная смесь Η20/СΗзСN 95:5 0:100 нейтральная смесь СН3СММе0Н 100:0 50:50) с получением продукта.
Способ XIV. Раствор нитросоединения (50 мг) в МеОН (4,0 мл) обрабатывали никелем Ренея (~200 мкл, суспензия в Н20). Реакционный сосуд продували Н2, затем перемешивали в атмосфере Н2 в течение 1,5 ч. Фильтровали смесь через СеШе с СН2С12 и МеОН (1:1). Фильтрат концентрировали и сушили в вакууме с получением продукта в виде свободного основания. При необходимости перед концентрирование к фильтрату добавляли 1,0 М водный раствор НС1 (200 цл), что приводило к получению соли НС1, которая обладает более выраженными резонансами 1Н ЯМР.
Способ XV, стадия 1: 4-амино-6-хлор-2-метилтио-5-нитропиримидин. К раствору 4,6-дихлор-2(метилтио)-5-нитропиримидина (327 мг, 1,36 ммоль) в ТГФ (5,4 мл) при -10°С добавляли Εΐ3Ν (474 мкл,
- 19 026557
3,40 ммоль, затем раствор ΝΗ3 (2,0 М раствор в МеОН, 750 мкл, 1,5 ммоль). Смесь перемешивали при нагревании до 0°С в течение 1,5 ч (данные ЖХ/МС показывали израсходование исходных веществ). Реакционную смесь применяли далее без обработки.
Способ XV, стадия 2: метил-а,а-(Г,2'-этилиден)^а-[4-амино-2-метилтио-5-нитропиримидин-6ил]^а-[3'-(пирролидин-1-илметил)бензил]глицинат. К полученной ранее смеси при 0°С добавляли неочищенный вторичный амин (~1,5 ммоль) в ТГФ (1,5 мл). Перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 18 ч, затем при 60°С в течение 6 ч. Добавляли насыщенный раствор ΝΗ4Ο1 (10 мл). Разделяли слои, водный слой экстрагировали в ЕЮАс (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили М§§04, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (~1 г субстрата/15 г §Ю2) (2-20% МеОН/ДХМ) приводила к получению продукта.
ЖХМС-Е81+: рассчитанная для 022Η29Ν604δ: 473,6 (М+Н+); экспериментальная: 473,1 (М+Н).
Способ XVI. К раствору 3-((1-пирролидинилметил)фенил)метанамина (1,95 г, 10,2 ммоль) в ТГФ (34 мл) при 0°С добавляли Εί3Ν (3,14 мл, 22,5 ммоль), затем по каплям -метил бромацетат (1,04 мл, 22,3 ммоль). Перемешивали реакционную смесь до израсходования исходных веществ, определенного при помощи ЖХ/МС, в течение примерно 2 ч. Смесь, содержащую продукт, применяли далее без дополнительной обработки.
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для Οι5Η23Ν202: 263,4 (М+Н+); экспериментальная: 263,1 (М+Н).
Соединение С: получено с применением способа VIII
Метил-а,а-(1',2'-этилиден),Цх-[4-амино-2-метансульфонил-5-нитропиримидин-6-ил],На-[3'(пирролидин-1-илметил)бензил]глицинат:
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для 022Η29Ν606δ: 505,6 (М+Н+); экспериментальная: 505,2 (М+Н). Соединение Н: получено с применением способа X
Метил-α.(/.-(1'.2'-этилидин).К,-|4-а\1ино-2-н-бутокси-5-нитропири\1идин-6-ил|.К,-|3'(пирролидин-1-илметил)бензил]глицинат:
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для Τ’25Η3,5Ν605: 499,6 (М+Н+); экспериментальная: 499,2 (М+Н). Пример 3: получен с применением способа XII
4-амино-2-н-бутокси-7-(1',2'-этилиден)-8-[3'-(пирролидин-1''-илметил)бензил]-5,6,7,8- 20 026557 тетрагидроптеридин-6-он:
Ή ЯМР (300 МГц, СБзОБ): δ 7,39-7,60 (т, 4Н), 4,91 (5, 2Н), 4,30-4,41 (т, 4Н), 3,47 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н), 2,18 (т, 2Н), 2,03 (т, 2Н), 1,65 (т, 2Н), 1,42 (т, 2Н), 0,79-0,98 (т, 7Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С24Н33КО2: 437,6 (М+Н+); экспериментальная: 437,2 (М+Н). Соединение I: получено с применением способа XV, стадий 1 и 2
Этил-Н-[4-амино-2-метилтио-5-нитропиримидин-6-ил],Кх-[4'-(пирролидин-1илметил)бензил]глицинат:
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 7,22-7,25 (т, 4Н), 4,64 (5, 2Н), 4,08 (т, 2Н), 3,54 (5, 2Н), 3,31 (5, 2Н), 2,39 (5, 3Н), 2,32 (т, 4Н), 1,66 (т, 4Н), 1,16 (1, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С^Н^КО^: 461,6 (М+Н+); экспериментальная: 461,2 (М+Н). Соединение 1: получено с применением способа VIII
Этил-Н-[4-амино-2-метансульфонил-5 -нитропиримидин-6-ил] ,Н,-|4'-(пирролидин-1илметил)бензил]глицинат:
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С^Н^КО^: 493,6 (М+Н+); экспериментальная: 493,2 (М+Н). Соединение К: получено с применением способа X
Этил-Н-[4-амино-2-н-бутокси-5-нитропиримидин-6-ил],Кх-[4'-(пирролидин-1илметил)бензил]глицинат:
Ή ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ): δ 7,32 (т, 4Н), 4,75 (5, 2Н), 4,13-4,24 (т, 6Н), 3,67 (5, 2Н), 2,59 (т, 4Н), 1,82 (т, 4Н), 1,66 (т, 2Н), 1,40 (т, 2Н), 1,25 (1, 1=7 Гц, 3Н), 0,92 (т, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для СУН^Н-Ох 487,6 (М+Н+); экспериментальная: 487,3 (М+Н). Пример 4: получен с применением способа XII
4-Амино-2-н-бутокси-8-[4'-(пирролидин-1-илметил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-6-он:
Ή ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ): δ 7,47-4,62 (т, 4Н), 4,94 (5, 2Н), 4,38-4,46 (т, 4Н), 4,13 (5, 2Н), 3,48 (т,
2Н), 3,20 (т, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 2,02 (т, 2Н), 1,75 (т, 2Н), 1,43 (т, 2Н), 0,94 (1, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для СГОН^Н-О:: 411,5 (М+Н+); экспериментальная: 411,2 (М+Н). Соединение Ь: получено с применением способа X
Метил-Н-[4-амино-2-{(циклопропил)метокси}-5-нитропиримидин-6-ил],Кх-[3'-(пирролидин-1илметил)бензил]глицинат:
- 21 026557 'ΐ I ЯМР (Ο;ί)Ιλ 300 МГц): δ 7,22-7,32 (т, 4Н), 4,76 (з, 2Н), 4,16 (з, 2Н), 4,02 (б, 1=7 Гц, 2Н), 3,73 (з, 3Н), 3,64 (5, 2Н), 2,53 (т, 4Н), 1,80 (т, 4Н), 1,16 (т, 1Н), 0,55 (т, 2Н), 0,28 (т, 2Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для САН^Н-Ое 471,5 (М+Н+); экспериментальная: 471,2 (М+Н+). Пример 5: получен с применением способа XII
4-Амино-2-{(циклопропил)метокси}-8-[3'-(пирролидин-1-илметил)бензил]-5,6,7,8тетрагидроптеридин-6-он:
11 ЯМР ΧΌ3ΟΌ, 300 МГц): δ 7,64 (5, 1Н), 7,50 (т, 3Н), 4,95 (5, 2Н), 4,39 (5, 2Н), 4,26 (б, 1=7 Гц, 2Н),
4,15 (з, 2Н), 3,47 (т, 2Н), 3,19 (т, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 2,04 (т, 2Н), 1,13 (т, 1Н), 0,59 (т, 2Н), 0,34 (т, 2Н) [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С22Н29Ы6О2: 409,5 (М+Н+); экспериментальная: 409,2 (М+Н+).
Соединение М: получено с применением способа X
Метил-Ма-[4-амино-2-{(1'-метилциклопроп-1'-ил)метокси}-5-нитропиримидин-6-ил],На-[3'(пирролидин-1-илметил)бензил]глицинат:
ΊI ЯМР ΧΌ3ΟΌ, 300 МГц): δ 7,25-7,33 (т, 4Н), 4,75 (з, 2Н), 4,16 (з, 2Н), 3,99 (з, 2Н), 3,73 (з, 3Н), 3,67 (з, 2Н), 2,57 (т, 4Н), 1,81 (т, 4Н), 1,16 (з, 3Н), 0,48 (т, 2Н), 0,39 (т, 2Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С24Н33Ы6О5: 485,6 (М+Н+); экспериментальная: 485,2 (М+Н+). Пример 6: получен с применением способа XII
4-Амино-2-{(1'-метилциклопроп-1'-ил)метокси}-8-[3'-(пирролидин-1-илметил)бензил]-5,6,7,8тетрагидроптеридин-6-он:
11 ЯМР (СП3ОП, 300 МГц): δ 7,63 (з, 1Н), 7,51 (т, 3Н), 4,94 (з, 2Н), 4,39 (з, 2Н), 4,24 (з, 2Н), 4,14 (з, 2Н), 3,48 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 2,04 (т, 2Н), 1,19 (з, 3Н), 0,56 (т, 2Н), 0,43 (т, 2Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н30Ы6О2: 423,5 (М+Н+); экспериментальная: 423,1 (М+Н+).
Соединение Ν: получено с применением способа X
Метил-Ыа-[4-амино-2-{(циклобутил)метокси}-5 -нитропиримидин-6-ил] ,Н,-|3'-(пирролидин-1 илметил)бензил]глицинат:
Ίί ЯМР (СП3ОП, 300 МГц): δ 7,22-7,32 (т, 4Н), 4,77 (з, 2Н), 4,16 (т, 4Н), 3,74 (з, 3Н), 3,64 (з, 2Н),
2,67 (т, 1Н), 2,54 (т, 4Н), 2,08 (т, 2Н), 1,95 (т, 2Н), 1,83 (т, 6Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для СХ|Н33Н-,О5: 485,6 (М+Н+); экспериментальная: 485,2 (М+Н+).
- 22 026557
Пример 7: получен с применением способа XII
4-Амино-2-{(циклобутил)метокси}-8-[3'-(пирролидин-1-илметил)бензил]-5,6,7,8тетрагидроптеридин-6-он:
1Н ЯМР (С1ХО1). 300 МГц): δ 7,63 (5, 1Н), 7,50 (т, 3Н), 4,96 (5, 2Н), 4,39 (т, 4Н), 4,16 (5, 2Н), 3,47 (т, 2Н), 3,19 (т, 2Н), 1,85-2,17 (т, 11Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н31Н6О2: 423,5 (М+Н+); экспериментальная: 423,2 (М+Н+). Соединение О: получено с применением способа X
Метил-На-[4-амино-2-{(циклопентил)метокси}-5-нитропиримидин-6-ил],На-[3'-(пирролидин-1илметил)бензил]глицинат:
Ή ЯМР (С1ХО1). 300 МГц): δ 7,21-7,31 (т, 4Н), 4,76 (5, 2Н), 4,15 (5, 2Н), 4,06 (ά, 1=7 Гц, 2Н), 3,73 (5, 3Н), 3,61 (5, 2Н), 2,51 (т, 4Н), 2,26 (т, 1Н), 1,79 (т, 4Н), 1,58 (т, 4Н), 1,29 (т, 4Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С25Н35Н6О5: 499,6 (М+Н+); экспериментальная: 499,2 (М+Н+). Пример 8: получен с применением способа XII
4-Амино-2-{(циклопентил)метокси}-8-[3'-(пирролидин-1-илметил)бензил]-5,6,7,8тетрагидроптеридин-6-он:
Ή ЯМР (С1ХО1). 300 МГц): δ 7,65 (5, 1Н), 7,50 (т, 3Н), 4,95 (5, 2Н), 4,39 (5, 2Н), 4,31 (ά, 1=7 Гц, 2Н),
4,16 (5, 2Н), 3,47 (т, 2Н), 3,19 (т, 2Н), 2,33 (т, 1Н), 2,17 (т, 2Н), 2,03 (т, 2Н), 1,77 (т, 2Н), 1,60 (т, 4Н), 1,33 (т, 2Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С24Н33Н6О2: 437,6 (М+Н+); экспериментальная: 437,2 (М+Н+).
Соединение Р: получено с применением способа X
Метил-На-[4-амино-2-{2'''-(циклопропил)этокси}-5-нитропиримидин-6-ил],На-[3'-(пирролидин-1илметил)бензил]глицинат:
Ή ЯМР (С1ХО1). 300 МГц): δ 7,21-7,31 (т, 4Н), 4,76 (5, 2Н), 4,26 (I, 1=7 Гц, 2Н), 4,16 (5, 2Н), 3,73 (5, 3Н), 3,62 (5, 2Н), 2,50 (т, 4Н), 1,79 (т, 4Н), 1,56 (ц, 2 Н, 7 Ηζ), 0,76 (т, 1Н), 0,44 (т, 2Н), 0,08 (т, 2Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С24Н33Н6О5: 485,6 (М+Н+); экспериментальная: 485,2 (М+Н+). Пример 9: получен с применением способа XII
4-Амино-2-{2'-(циклопропил)этокси}-8-[3'-(пирролидин-1-илметил)бензил]-5,6,7,8- 23 026557 тетрагидроптеридин-6-он:
Ή ЯМР (СО3ОЭ. 300 МГц): δ 7,67 (к, 1Н), 7,50 (т, 3Н), 4,95 (к, 2Н), 4,50 (ΐ, 1=7 Гц, 2Н), 4,40 (к, 2Н),
4,17 (к, 2Н), 3,49 (т, 2Н), 3,19 (т, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 2,04 (т, 2Н), 1,63 (ц, 1=7 Гц, 2Н), 0,80 (т, 1Н), 0,44 (т, 2Н), 0,05 (т, 2Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н31Н5О2: 423,5 (М+Н'); экспериментальная: 423,2 (М+Н+).
Соединение 0: получено с применением способа X
Ή ЯМР (С1ХО1). 300 МГц): δ 7,32-7,39 (т, 4Н), 4,77 (к, 2Н), 4,19 (к, 2Н), 3,96 (б, 1=7 Гц, 2Н), 3,89 (к, 2Н), 3,74 (к, 3Н), 2,81 (т, 4Н), 2,00 (т, 1Н), 1,92 (т, 4Н), 0,95 (б, 6Н, 1=7 Гц).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н33Н-,О3: 473,5 (М+Н+); экспериментальная: 473,2 (М+Н+). Пример 10: получен с применением способа XII
Ή ЯМР (С1ХО1). 300 МГц): δ 7,64 (к, 1Н), 7,49 (т, 3Н), 4,96 (к, 2Н), 4,39 (к, 2Н), 4,20 (б, 1=7 Гц, 2Н),
4,15 (к, 2Н), 3,47 (т, 2Н), 3,19 (т, 2Н), 2,16 (т, 2Н), 2,04 (т, 3Н), 0,97 (б, 6Н, 1=6 Гц) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для СЧН^НЮ:: 411,5 (М+Н+); экспериментальная: 411,2 (М+Н+). Соединение К: получено с применением способа X
Ή ЯМР (С1ХО1). 300 МГц): δ 7,22-7,32 (т, 4Н), 4,77 (к, 2Н), 4,22 (ΐ, 1=7 Гц, 2Н), 4,16 (к, 2Н), 3,73 (к, 3Н), 3,64 (к, 2Н), 2,54 (т, 4Н), 1,80 (т, 4Н), 1,75 (т, 1Н), 1,56 (ц, 1=7 Гц, 2Н), 0,92 (б, 6Н, 1=7 Гц).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С24Н33Н-,О3: 487,6 (М+Н+); экспериментальная: 487,2 (М+Н+). Пример 11: получен с применением способа XII
Ή ЯМР (С1ХО1). 300 МГц): δ 7,67 (к, 1Н), 7,49 (т, 3Н), 4,95 (к, 2Н), 4,46 (ΐ, 1=7 Гц, 2Н), 4,40 (к, 2Н),
4,16 (к, 2Н), 3,47 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 2,16 (т, 2Н), 2,02 (т, 2Н), 1,72 (т, 1Н), 1,64 (ц, 1=7 Гц, 2Н), 0,91 (б, 6Н, 1=7 Гц) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н33Н5О2: 425,5 (М+Н+); экспериментальная: 425,3 (М+Н+).
Соединение 8: получено с применением способа X
Ή ЯМР (С1ХО1). 300 МГц): δ 7,25-7,33 (т, 4Н), 4,77 (к, 2Н), 4,16-4,22 (т, 4Н), 3,73 (к, 3Н), 3,66 (к, 2Н), 2,56 (т, 4Н), 1,82 (т, 4Н), 1,70 (т, 2Н), 1,37 (т, 4Н), 0,92 (ΐ, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С24Н33Н-,О3: 487,6 (М+Н+); экспериментальная: 487,2 (М+Н+).
- 24 026557
Пример 12: получен с применением способа XII
Ή ЯМР (С1);О1). 300 МГц): δ 7,65 (з, 1Н), 7,50 (т, 3Н), 4,96 (з, 2Н), 4,40 (т, 4Н), 4,16 (з, 2Н), 3,48 (т, 2Н), 3,19 (т, 2Н), 2,18 (т, 2Н), 2,03 (т, 2Н), 1,76 (т, 2Н), 1,36 (т, 4Н), 0,91 (ΐ, 1=7 Гц, 3Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н33Ы6О2: 425,5 (М+Н'); экспериментальная: 425,3 (М+Н+).
Соединение Т: получено с применением способа X
Ή ЯМР (С1);О1). 300 МГц): δ 7,24-7,32 (т, 4Н), 4,77 (з, 2Н), 4,16 (з, 2Н), 3,99 (б, 1=7 Гц, 2Н), 3,74 (з, 3Н), 3,63 (з, 2Н), 2,52 (т, 4Н), 1,67-1,82 (т, 9Н), 1,25 (т, 4Н), 1,00 (т, 2Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С26НГН-,О5: 513,6 (М+Н+); экспериментальная: 513,2 (М+Н+). Пример 13: получен с применением способа XII
Ή ЯМР (С1);О1). 300 МГц): δ 7,65 (з, 1Н), 7,50 (т, 3Н), 4,95 (з, 2Н), 4,40 (з, 2Н), 4,22 (б, 1=7 Гц, 2Н),
4,16 (з, 2Н), 3,47 (т, 2Н), 3,19 (т, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 2,03 (т, 2Н), 1,76 (т, 5Н), 1,23 (т, 4Н), 1,04 (т, 2Н) [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С25Н35Н-,О2: 451,6 (М+Н+); экспериментальная: 451,3 (М+Н+).
Соединение и: получено с применением способа X
Ή ЯМР (С1);О1). 300 МГц): δ 7,27-7,34 (т, 4Н), 4,76 (з, 2Н), 4,17 (з, 2Н), 3,88 (з, 2Н), 3,74 (з, 3Н), 3,65 (з, 2Н), 2,54 (т, 4Н), 1,80 (т, 4Н), 0,97 (з, 9Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С24Н34Ы6О5: 487,6 (М+Н+); экспериментальная: 487,2 (М+Н+). Пример 14: получен с применением способа XII
Ή ЯМР (С1);О1). 300 МГц): δ 7,65 (з, 1Н), 7,50 (т, 3Н), 4,96 (з, 2Н), 4,39 (з, 2Н), 4,16 (з, 2Н), 4,11 (з, 2Н), 3,48 (т, 2Н), 3,19 (т, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 2,04 (т, 2Н), 1,00 (з, 9Н) -[соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н33Ы6О2: 425,5 (М+Н+); экспериментальная: 425,2 (М+Н+).
- 25 026557
Соединение V: получено с применением способа X
1Н ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): [все резонансы были относительно широкими] δ 7,33 (9Н), 5,26 (2Н), 4,78 (2Н), 4,17 (4Н), 3,94 (2Н), 2,86 (4Н), 1,90 (4Н), 1,23 (3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С3-Н33Н-,О3: 521,6 (М+Н+); экспериментальная: 521,2 (М+Н+). Пример 15: получен с применением способа XII
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): δ 7,31-7,59 (т, 9Н), 5,46 (5, 2Н), 4,97 (5, 2Н), 4,35 (5, 2Н), 4,14 (5, 2Н), 3,44 (т, 2Н), 3,13 (т, 2Н), 2,14 (т, 2Н), 2,00 (т, 2Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С25Н29Н6О2: 445,5 (М+Н+); экспериментальная: 445,2 (М+Н+). Соединение : получено с применением способа X
'Н ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): [все резонансы были относительно широкими] δ 8,54 (2Н), 7,87 (1Н), 7,43 (1Н), 7,27 (4Н), 5,33 (2Н), 4,77 (2Н), 4,15 (4Н), 3,64 (2Н), 2,54 (4Н), 1,79 (4Н), 1,23 (3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С26Н32Н7О5: 522,6 (М+Н+); экспериментальная: 522,2 (М+Н+). Пример 16: получен с применением способа XII
'Н ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): [все резонансы были относительно широкими] δ 9,04 (1Н), 8,78 (2Н), 8,06 (1Н), 7,62 (1Н), 7,48 (3Н), 5,77 (2Н), 4,91 (2Н), 4,38 (2Н), 4,12 (2Н), 3,45 (2Н), 3,16 (2Н), 2,14 (2Н), 2,01 (2Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С24Н28Н7О2: 446,5 (М+Н+); экспериментальная: 446,2 (М+Н+).
Соединение X: получено с применением способа X
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): δ 7,35 (5, 1Н), 7,29 (т, 3Н), 4,77 (5, 2Н), 4,16 (т, 6Н), 3,81 (т, 2Н), 3,75 (5, 2Н), 3,36 (5, 2Н), 2,65 (т, 5Н), 2,04 (т, 1Н), 1,84 (т, 4Н), 1,65 (т, 1Н), 1,24 (т, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С25Н35Н6О6: 515,6 (М+Н+); экспериментальная: 515,2 (М+Н+).
- 26 026557
Пример 17: получен с применением способа XII
!Н ЯМР ((‘Ι);01λ 300 МГц): δ 7,68 (5, 1Н), 7,48 (5, 3Н), 4,92 (5, 2Н), 4,39 (т, 4Н), 4,15 (5, 2Н), 3,633,82 (т, 4Н), 3,47 (т, 2Н), 3,16 (т, 2Н), 2,70 (т, 1Н), 2,01-2,14 (т, 5Н), 1,68 (т, 1Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н31Н503: 439,5 (М+Н+); экспериментальная: 439,3 (М+Н+). Соединение Υ: получено с применением способа X
!Н ЯМР ((Ό;01λ 300 МГц): δ 7,37 (5, 1Н), 7,31 (т, 3Н), 4,79 (5, 2Н), 4,44 (т, 2Н), 4,18 (т, 4Н), 3,83 (5, 2Н), 3,75 (т, 3Н), 3,35 (т, 3Н), 2,74 (т, 4Н), 2,31 (т, 2Н), 1,88 (т, 4Н), 1,26 (т, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С24Н36Н508Р: 567,5 (М+Н+); экспериментальная: 567,2 (М+Н+). Пример 18: получен с применением способа XII
!Н ЯМР ((Ό;01λ 300 МГц): δ 7,69 (5, 1Н), 7,49 (5, 3Н), 4,96 (5, 2Н), 4,66 (т, 2Н), 4,40 (5, 2Н), 4,17 (5, 2Н), 3,71 (б, 6Н, 1=11 Гц), 3,48 (т, 2Н), 3,16 (т, 2Н), 2,42 (т, 2Н), 2,16 (т, 2Н), 2,03 (т, 2Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С22Н32Н505Р: 491,5 (М+Н+); экспериментальная: 491,2 (М+Н+). Соединение Ζ: получено с применением способа X
!Н ЯМР ((ΊΥ0Ιλ 300 МГц): δ 7,66 (5, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 7,27 (т, 3Н), 7,16 (5, 1Н), 6,96 (5, 1Н), 4,77 (5, 2Н), 4,47 (т, 2Н), 4,32 (т, 2Н), 4,18 (т, 4Н), 3,72 (5, 2Н), 2,61 (т, 2Н), 1,82 (т, 2Н), 1,24 (т, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С25Н33^05: 525,6 (М+Н+); экспериментальная: 525,2 (М+Н+). Пример 19: получен с применением способа XII
!Н ЯМР (СП301У 300 МГц): δ 9,17 (5, шир., 1Н), 7,63-7,80 (т, 3Н), 7,49 (т, 3Н), 4,93 (5, 2Н), 4,73 (5, шир., 2Н), 4,39 (т, шир., 4Н), 4,15 (5, 2Н), 3,47 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 2,02 (т, 2Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н28^02: 449,5 (М+Н+); экспериментальная: 449,2 (М+Н+).
- 27 026557
Соединение АА: получено с применением способа X
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): δ 7,40-7,47 (т, 4Н), 4,81 (5, шир., 2Н), 4,61 (5, 2Н), 4,19 (т, шир., 6Н), 3,50 (5, шир., 2Н), 3,12 (т, 4Н), 3,02 (5, 3Н), 2,01 (т, 4Н), 1,26 (т, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н33Ы6О78: 537,6 (М+Н+); экспериментальная: 537,2 (М+Н+). Пример 20: получен с применением способа XII
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): δ 7,74 (5, 1Н), 7,48 (5, 3Н), 4,94 (5, 2Н), 4,90 (5, 2Н), 4,39 (5, 3Н), 4,17 (5, 2Н), 3,61 (т, шир., 2Н), 3,48 (т, 2Н), 3,14 (т, 2Н), 3,06 (5, 3Н), 2,13 (т, 2Н), 2,01 (т, 2Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С21Н29Ы6О43: 461,6 (М+Н+); экспериментальная: 461,2 (М+Н+). Соединение АВ: получено с применением способа X
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): δ 7,23-7,34 (т, 4Н), 5,20 (т, 1Н), 4,77 (5, 2Н), 4,19 (ф 1=7 Гц, 2Н), 4,16 (5, 2Н), 3,68 (5, 2Н), 2,58 (т, 4Н), 1,73-1,87 (т, 10Н), 1,60 (т, 2Н), 1,26 (ΐ, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С25Н35Ы6О5: 499,6 (М+Н+); экспериментальная: 499,2 (М+Н+). Пример 21: получен с применением способа XII
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 400 МГц): δ 7,60 (5, 1Н), 7,47 (т, 3Н), 5,40 (т, 1Н), 4,93 (5, 2Н), 4,32 (5, 2Н), 4,03 (5, 2Н), 3,45 (т, 2Н), 3,16 (т, 2Н), 2,15 (т, 2Н), 2,00 (т, 3Н), 1,86 (т, 4Н), 1,62-1,75 (т, 3Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н31Ы6О2: 423,5 (М+Н+); экспериментальная: 423,2 (М+Н+). Соединение АС: получено с применением способа X
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): δ 7,40 (5, 2Н), 7,33 (т, 3Н), 4,79 (5, 2Н), 4,36 (ΐ, 1=5 Гц, 2Н), 4,21 (т, 4Н), 3,89 (5, 2Н), 3,54 (т, 4Н), 2,81 (т, 4Н), 2,36 (ΐ, 1=8 Гц, 2Н), 2,02 (т, 2Н), 1,90 (т, 4Н), 1,26 (ΐ, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С26Н36Ы7О6: 542,6 (М+Н+); экспериментальная: 542,2 (М+Н+).
- 28 026557
Пример 22: получен с применением способа XII
Ή ЯМР (СОзОО, 400 МГц): δ 7,64 (5, 1Η), 7,47 (5, 3Н), 4,94 (5, 2Η), 4,55 (т, 2Η), 4,36 (5, 2Н), 4,14 (5, 2Н), 3,61 (т, 2Н), 3,54 (ΐ, 2Н, 1=5 Гц), 3,45 (т, 2Н), 3,15 (т, 2Н), 2,37 (ΐ, 1=6 Гц, 2Н) 2,13 (т, 2Н), 2,02 (т, 4Н) - [соль ИС1].
ЖХМС-ИЭР': рассчитанная для ^Η^ΝΟ^ 466,6 (М+Н'); экспериментальная: 466,1 (М+Н+).
Соединение ΛΌ: получено с применением способа X
Ή ЯМР ((ΊΕΟΙλ 300 МГц): δ 7,47 (5, 1Η), 7,37 (т, 3Н), 7,27 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 6,92 (т, 3Н), 4,80 (5, 2Н), 4,54 (ΐ, 1=5 Гц, 2Н), 4,12-4,22 (т, 8Н), 3,07 (т, 4Н), 1,99 (т, 4Н), 1,25 (ΐ, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для ί^Η^Ν^: 551,6 (М+Н+); экспериментальная: 551,2 (М+Н+). Пример 23: получен с применением способа XII
Ή ЯМР ((ΊΧΟΙλ 300 МГц): δ 7,63 (5, 1Η), 7,46 (5, 3Н), 7,24 (ΐ, 2Н, 1=6 Гц), 6,92 (ΐ, 1=6 Гц, 1Η), 6,86 (б, 1=6 Гц, 2Н), 4,91 (5, 2Н), 4,76 (5, шир., 2Н), 4,33 (5, 2Η), 4,26 (т, 2Η), 4,14 (5, 2Н), 3,43 (т, 2Н), 3,12 (т, 2Н), 2,11 (т, 2Н), 1,98 (т, 2Н) - [соль ИС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С26Η30N6Ο3: 475,6 (М+Н+); экспериментальная: 475,2 (М+Н+).
Соединение АЕ: получено с применением способа X
Ή ЯМР ((ΊΧΟΙλ 300 МГц): δ 7,26-7,37 (т, 4Н), 4,99 (т, 1Η), 4,78 (5, 2Н), 4,20 (т, 4Н), 3,77 (5, 2Н), 2,68 (т, 4Н), 1,85 (т, 4Н), 1,50-1,62 (т, 2Н), 1,29 (т, 2Н), 1,25 (т, 6Н), 0,90 (ΐ, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для ^Η^Ν^: 501,6 (М+Н+); экспериментальная: 501,2 (М+Н+). Пример 24: получен с применением способа XII
Ή ЯМР ((ΊΧΟΙλ 300 МГц): δ 7,64 (5, 1Η), 7,49 (т, 3Н), 5,16 (т, 1Η), 4,94 (5, 2Η), 4,38 (5, 2Н), 4,18 (5, 2Н), 3,47 (т, 2Н), 3,16 (т, 2Н), 2,16 (т, 2Н), 2,03 (т, 2Н), 1,55-1,72 (т, 2Н), 1,32 (т, 5Н), 0,87 (ΐ, 1=7
Гц, 3Н) - [соль ИС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для ^Η^ΝΟ^ 425,5 (М+Н+); экспериментальная: 425,2 (М+Н+).
- 29 026557
Соединение АР: получено с применением способа X
1Н ЯМР (С1ТО1). 300 МГц): δ 7,29-7,37 (т, 4Н), 4,83 (т, 1Н), 4,78 (5, 2Н), 4,19 (т, 4Н), 3,77 (5, 2Н), 2,67 (т, 4Н), 1,85 (т, 4Н), 1,62 (т, 4Н), 1,27 (1, 1=7 Гц, 3Н), 0,88 (1, 6Н, 1=7 Гц).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С^Н^^О^ 501,6 (М+Н+); экспериментальная: 501,2 (М+Н+). Пример 25: получен с применением способа XII
Ή ЯМР (С1ТО1). 300 МГц): δ 7,60 (5, шир., 1Н), 7,49 (т, 3Н), 4,94 (5, 2Н), 4,39 (5, шир., 2Н), 4,20 (5, 2Н), 3,48 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 2,17 (т, 2Н) 2,04 (т, 2Н), 1,70 (т, 4Н), 0,89 (т, шир., 6Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С^Н^^Оу 425,5 (М+Н+); экспериментальная: 425,2 (М+Н+). Соединение АО: получено с применением способа X (отмечены изменения):
Реакцию проводили в СН2С12 в отсутствие ТФУ при 40°С в герметичной ампуле.
Ή ЯМР (С1ТО1). 300 МГц): δ 7,20-7,32 (т, 4Н), 4,78 (5, 2Н), 4,20 (ц, 1=7 Гц, 2Н), 4,15 (5, 2Н), 3,64 (5,
2Н), 2,96 (1, 2 Н, 1=7 Гц), 2,54 (т, 4Н), 1,80 (т, 4Н), 1,60 (т, 2Н), 1,42 (т, 2Н), 1,26 (1, 1=7 Гц, 3Н), 0,90 (1, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С^Н^^О^: 503,6 (М+Н+); экспериментальная: 503,2 (М+Н+). Пример 26: получен с применением способа XII
Ή ЯМР (С1ТО1). 300 МГц): δ 7,61 (5, 1Н), 7,49 (т, 3Н), 5,01 (5, 2Н), 4,39 (5, 2Н), 4,19 (5, 2Н), 3,47 (т, 2Н), 3,11 (т, 4Н), 2,16 (т, 2Н), 2,03 (т, 2Н), 1,61 (т, 2Н), 1,30 (т, 2Н), 0,78 (1, 1=7 Гц, 3Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для СДДОБ: 427,6 (М+Н+); экспериментальная: 427,2 (М+Н+).
Соединение АН: получено с применением способа X
Ή ЯМР (С1ТО1). 300 МГц): δ 7,29-7,36 (т, 4Н), 4,77 (5, 2Н), 4,16-4,25 (т, 6Н), 3,77 (5, 2Н), 3,57 (т,
2Н), 2,68 (т, 4Н), 1,85 (т, 4Н), 1,75 (т, 2Н), 1,58 (т, 2Н), 1,26 (1, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С^Н^^О^ 503,6 (М+Н+); экспериментальная: 503,2 (М+Н+).
- 30 026557
Пример 27: получен с применением способа XII
'Н ЯМР (СШОН. 300 МГц): δ 7,45-7,60 (т, шир., 4Н), 4,96 (к, шир., 2Н), 4,44 (т, шир., 2Н), 4,19 (к, шир., 2Н), 3,55 (к, 2Н), 3,48 (т, 2Н), 3,31 (к, шир., 2Н), 3,18 (т, шир., 2Н), 2,15 (т, 2Н), 2,03 (т, 2Н), 1,81 (т, 2Н), 1,58 (т, 2Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для СУН^Н-Оу 427,5 (М+Н'); экспериментальная: 427,2 (М+Н+).
Соединение ΑΙ: получено с применением способа X
'Н ЯМР (СО3ОО. 300 МГц): δ 7,27-7,34 (т, 4Н), 4,78 (к, 2Н), 4,35 (ΐ, 1=7 Гц, 2Н), 4,20 (ц, 1=7 Гц, 2Н), 4,16 (к, 2Н), 3,69 (к, 2Н), 2,59 (т, 4Н), 1,82-1,89 (т, 6Н), 1,26 (ΐ, 1=7 Гц, 3Н), 1,22 (к, 6Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для СкН3-Н-О6: 517,6 (М+Н+); экспериментальная: 517,2 (М+Н+). Пример 28: получен с применением способа XII
'Н ЯМР (С1);О1). 300 МГц): δ 7,47-7,64 (т, шир., 4Н), 4,94 (к, шир., 2Н), 4,57 (т, шир., 2Н), 4,41 (т, 2Н), 4,19 (к, шир., 2Н), 3,48 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н), 2,16 (т, 2Н), 2,03 (т,
2Н), 1,93 (т, 2Н), 1,19 (к, 6Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для СкНуН-Оу 441,5 (М+Н+); экспериментальная: 441,2 (М+Н+). Соединение А1: получено с применением способа X
'II ЯМР (С1);О1). 300 МГц): δ 7,26-7,36 (т, 4Н), 4,77 (к, 2Н), 4,13-4,23 (т, 5Н), 3,73-3,95 (т, 4Н), 3,51 (т, 2Н), 2,68 (т, 4Н), 1,81-2,02 (т, 6Н), 1,64 (т, 2Н), 1,27 (ΐ, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для СкН35Н-О6: 515,6 (М+Н+); экспериментальная: 515,2 (М+Н+). Пример 29: получен с применением способа XII
'Н ЯМР (СШОН. 300 МГц): δ 7,66 (к, 1Н), 7,49 (т, 3Н), 4,96 (к, 2Н), 4,37-4,47 (т, 4Н), 4,18 (т, 1Н),
4,16 (к, 2Н), 3,80 (т, 2Н), 3,48 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 2,16 (т, 2Н), 2,01 (т, 2Н), 1,92 (т, 2Н), 1,70 (т, 2Н) [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для СкН^Н-Оу 439,5 (М+Н+); экспериментальная: 439,2 (М+Н+).
- 31 026557
Соединение АК: получено с применением способа X
Ή ЯМР (СО3ОЭ. 300 МГц): δ 7,24-7,34 (т, 4Н), 4,77 (5, 2Н), 4,19 (д, 1=7 Гц, 2Н), 4,16 (5, 2Н), 4,05 (б, 1=7 Гц, 2Н), 3,94 (т, 2Н), 3,71 (5, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 2,61 (т, 4Н), 1,95 (т, 1Н), 1,83 (т, 4Н), 1,65 (т, 2Н), 1,24-1,36 (т, 5Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С26Н37Н5О6: 529,6 (М+Н+); экспериментальная: 529,2 (М+Н+).
Пример 30: получен с применением способа XII
Ή ЯМР (С1кО1). 300 МГц): δ 7,67 (5, 1Н), 7,49 (т, 3Н), 4,96 (5, 2Н), 4,40 (5, шир., 2Н), 4,29 (б, 1=6 Гц, 2Н), 4,16 (5, 2Н), 3,95 (т, 2Н), 3,48 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 2,16 (т, 2Н), 1,98-2,07 (т, 3Н), 1,65 (т, 2Н), 1,34 (т, 2Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для СА-НуН-Оу 453,6 (М+Н+); экспериментальная: 453,2 (М+Н+).
Соединение АЬ: получено с применением способа X
Ή ЯМР (С1);О1). 300 МГц): δ 7,23-7,33 (т, 4Н), 4,77 (5, 2Н), 4,19 (д, 2Н, 1=7 Гц), 4,16 (5, 2Н), 4,11 (б, 1=6 Гц, 2Н), 3,66 (5, 2Н), 2,56 (т, 4Н), 1,80 (т, 4Н), 1,58 (т, 1Н), 1,41 (т, 4Н), 1,28 (!, 1=7 Гц, 3Н), 0,90 (!, 1=7 Гц, 6Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С26Н38Н5О5: 515,6 (М+Н+); экспериментальная: 515,2 (М+Н+).
Пример 31: получен с применением способа XII
Ή ЯМР (С1кО1). 300 МГц): δ 7,66 (5, 1Н), 7,49 (т, 3Н), 4,96 (5, 2Н), 4,34-4,39 (т, 4Н), 4,16 (5, 2Н), 3,48 (т, 2Н), 3,16 (т, 2Н), 2,16 (т, 2Н), 2,03 (т, 2Н), 1,63 (т, 1Н), 1,42 (т,
4Н), 0,90 (!, 1=7 Гц, 6Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С24Н34Н5О2: 439,6 (М+Н+); экспериментальная: 439,2 (М+Н+). Соединение АМ: получено с применением способа XIII
Ή ЯМР (С1);О1). 300 МГц): δ 7,34-7,20 (т, 4Н), 4,74 (5, 2Н), 4,17 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,05-3,98 (т, шир., 2 линии, 2Н), 3,63 (5, 2Н), 3,23 (!, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,54 (т, 4Н), 1,79 (т, 4Н), 1,56-1,34 (т, 4Н), 1,24 (!, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,89 (!, 1=7,4 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С24Н36^О4: 486,3 (М+Н+); экспериментальная: 486,2 (М+Н+), 243,7 ((М+2Н+)/2).
- 32 026557
Пример 32: получен с применением способа XIV
Ή ЯМР (С1РО1). 400 МГц): δ 7,56 (5, 1Н), 7,46 (т, 3Н), 4,90 (5, 1Н), 4,37 (5, 1Н), 4,08 (5, 1Н), 3,46 (т, 2Н), 3,32 (5, 1Н) 3,29 (т, 2Н), 3,16 (т, 2Н), 2,14 (т, 2Н), 2,01 (т, 2Н), 1,51 (т, 2Н), 1,32 (т, 2Н), 0,86 (ί, 1=7 Гц, 3Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С22Н32^О: 410,5 (М+Н+); экспериментальная: 410,3 (М+Н+).
Соединение ΑΝ: получено с применением способа XIII
Ή ЯМР (С1РО1). 300 МГц): δ 7,34-7,19 (т, 4Н), 4,73 (5, 2Н), 4,17 (ц, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,10-3,95 (т, шир., 2 линии, 2Н), 3,62 (5, 2Н), 3,50 (т, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 3,30 (5, 3Н), 2,52 (т, 4Н), 1,79 (т, 4Н), 1,24 (ί, 1=7,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для ССНА-Оу 488,3 (М+Н+); экспериментальная: 488,0 (М+Н+), 244,6 ((М+2Н+)/2).
Пример 33: получен с применением способа XIV
Ή ЯМР (С1РО1). 400 МГц): δ 7,57 (5, 1Н), 7,46 (т, 3Н), 4,90 (5, 1Н), 4,37 (5, 1Н), 4,08 (5, 1Н), 3,48 (т, 4Н), 3,32 (5, 1Н), 3,30 (5, 3Н), 3,16 (т, 2Н), 2,14 (т, 2Н), 2,00 (т, 2Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С21Н30^О2: 412,5 (М+Н+); экспериментальная: 412,2 (М+Н+). Соединение АО: получено с применением способа XIII
Ή ЯМР (С1РО1). 300 МГц): δ 7,34-7,19 (т, 4Н), 4,73 (5, 2Н), 4,17 (ц, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,15-3,96 (т, шир., 2 линии, 2Н), 3,63 (5, 2Н), 3,41-3,16 (т, шир., 2 линии, 2Н), 2,53 (т, 4Н), 1,79 (т, 4Н), 1,25 (ί, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,96-0,62 (т, 2 линии, шир., 9Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С25Н38^О4: 500,3 (М+Н+); экспериментальная: 500,1 (М+Н+), 250,7 ((М+2Н+)/2).
Пример 34: получен с применением способа XIV
Ή ЯМР (С1РО1). 400 МГц): δ 7,56 (5, 1Н), 7,46 (т, 3Н), 4,90 (5, 1Н), 4,36 (5, 1Н), 4,08 (5, 1Н), 3,43 (т, 2Н), 3,32 (5, 1Н), 3,17 (т, 2Н), 3,16 (5, 2Н), 2,16 (т, 2Н), 2,01 (т, 2Н), 0,87 (5, 9Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н34^О: 424,6 (М+Н+); экспериментальная: 424,3 (М+Н+).
- 33 026557
Соединение АР: получено с применением способа XIII
’Н ЯМР (С1);01). 300 МГц): δ 7,36-7,20 (т, 4Н), 4,75 (5, 2Н), 4,17 (ц, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,07 (арр. 5, шир., 2Н), 3,62 (5, 2Н), 2,67 (т, 1Н), 2,53 (т, 4Н), 1,79 (т, 4Н), 1,23 (1, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,67 (т, 2Н), 0,48 (т, 2Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н32^04: 470,3 (М+Н+); экспериментальная: 470,0 (М+Н+), 235,6 ((М+2Н+)/2).
Пример 35: получен с применением способа XIV
’Н ЯМР (С1);01). 400 МГц): δ 7,60 (5, 1Н), 7,46 (5, 3Н), 4,89 (5, 1Н), 4,37 (5, 1Н), 4,06 (5, 1Н), 3,46 (т, 2Н), 3,29 (5, 1Н), 3,16 (т, 2Н), 2,63 (т, 1Н), 2,14 (т, 2Н), 2,01 (т, 2Н), 0,87 (т, 2Н), 0,64 (т, 2Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С2’Н28^0: 394,5 (М+Н+); экспериментальная: 394,2 (М+Н+).
Соединение АО: получено с применением способа XIII
’Н ЯМР (С1);01). 300 МГц): δ 7,34-7,20 (т, 4Н), 4,73 (5, 2Н), 4,17 (ц, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,18-3,95 (т, шир., 2 линии, 2Н), 3,61 (5, 2Н), 2,51 (т, 5Н), 1,83-1,53 (т, 6Н), 1,79 (т, 4Н), 1,39-1,09 (т, 7Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С26Н38^04: 512,3 (М+Н+); экспериментальная: 512,1 (М+Н+), 256,7 ((М+2Н+)/2).
Пример 36: получен с применением способа XIV
’Н ЯМР (С1);01). 400 МГц): δ 7,55 (5, 1Н), 7,45 (т, 3Н), 4,87 (5, 1Н), 4,36 (5, 1Н), 4,10 (5, 1Н), 3,64 (т, 1Н), 3,44 (т, 2Н), 3,32 (5, 1Н), 3,15 (т, 2Н), 2,13 (т, 2Н), 1,99 (т, 2Н), 1,86 (т, 2Н), 1,67 (т, 2Н), 1,25 (т, 6Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С24Н34^0: 436,6 (М+Н+); экспериментальная: 436,3 (М+Н+).
Соединение АК: получено с применением способа XIII
’Н ЯМР (С1);01). 300 МГц): δ 7,38-7,21 (т, 4Н), 4,73 (5, 2Н), 4,17 (ц, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,14-3,96 (т, шир., 2 линии, 2Н), 3,65 (5, 2Н), 3,40-3,25 (т, 3Н), 3,29 (5, 3Н), 2,55 (т, 4Н), 1,80 (т, 4Н), 1,24 (1, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,09 (Д, 1=6,4 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С24Н36^05: 502,3 (М+Н+); экспериментальная: 502,1 (М+Н+), 251,6
- 34 026557 ((М+2Н+)/2).
Пример 37: получен с применением способа XIV
Ή ЯМР (С1Т01). 300 МГц): δ 7,55-7,40 (т, 4Η), 4,91 (5, 1Η), 4,37 (5, 1Η), 4,08 (5, 1Η), 3,47 (т, 2Н), 3,42-3,29 (т, 1Η), 3,37 (б, 1=4,9 Гц, 2Н), 3,32 (5, 1Η), 3,31 (5, 3Η), 3,16 (т, 2Н), 2,15 (т, 2Н), 2,01 (т, 2Н), 1,16 (б, 1=6,8 Гц, 3Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для Τ’22Η3,2Ν-02: 426,3 (М+Н+); экспериментальная: 426,2 (М+Н+), 213,6 ((М+2Н+)/2).
Соединение А§: получено с применением способа XIII
Ή ЯМР (С1Т01). 400 МГц): δ 7,60-7,36 (т, 4Η), 6,49 (б, 1=2,2 Гц, 1Η), 6,44 (б, 1=2,8 Гц, 1Η), 6,406,26 (т, 1Η), 4,80-4,73 (т, шир., 2 линии, 2Н), 4,60-4,35 (т, 2Н), 4,17 (φ 1=7,0 Гц, 2Н), 4,16 (5, 2Н), 4,164,08 (т, 2Н), 3,06 (т, 4Н), 1,98 (т, 4Н), 1,25 (ί, 1=7,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для Τ’23Η32Ν-03: 510,2 (М+Н+); экспериментальная: 510,1 (М+Н+), 255,6 ((М+2Н+)/2).
Пример 38: получен с применением способа XIV
Ή ЯМР (С1Т01). 300 МГц): δ 7,60-7,40 (т, 4Η), 6,40 (т, 1Η), 6,26 (арр. б, 1=2,2 Гц, 1Η), 6,15 (арр. б, 1=2,8 Гц, 1Η), 4,91 (5, 1Η), 4,49 (5, 1Η), 4,36 (5, 1Η), 4,34 (5, 1Η), 4,07 (5, 1Η), 3,56 (т, 2Н), 3,32 (5, 1Η), 3,15 (т, 2Н), 2,14 (т, 2Н), 1,98 (т, 2Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для Τ’23Η28Ν-02: 434,2 (М+Н+); экспериментальная: 434,2 (М+Н+), 217,5 ((М+2Н+)/2).
Соединение АТ: получено с применением способа XIII
Ή ЯМР (С1Т01). 400 МГц): δ 7,36-7,19 (т, 4Н0, 4,71 (5, 2Н), 4,17 (ф 1=7,0 Гц, 2Н), 4,06-3,85 (т, шир., 2 линии, 2Н), 3,61 (5, 2Н), 3,20-3,00 (т, 2Н), 2,51 (т, 4Н), 1,79 (т, 4Н), 0,90 (т, 1Η), 0,40 (т, 2Н),
0,13 (т, 2Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С24Н34^04: 484,3 (М+Н+); экспериментальная: 484,1 (М+Н+), 242,7 ((М+2Н+)/2).
- 35 026557
Пример 39: получен с применением способа XIV
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): δ 7,54-7,44 (т, 4Н), 4,91 (5, 1Н), 4,37 (5, 1Н), 4,08 (5, 1Н), 3,45 (т, 2Н), 3,33 (5, 1Н), 3,18 (й, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,16 (т, 2Н), 2,15 (т, 2Н), 1,99 (т, 2Н), 1,06-0,97 (т, 1Н), 0,48 (арр. й, 1=7,6 Гц, 2Н), 0,19 (арр. й, 1=5,5 Гц, 2Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С22Н30КО: 408,3 (М+Н+); экспериментальная: 408,2 (М+Н+), 204,7 ((М+2Н+)/2).
Соединение Аи: получено с применением способа XIII
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 400 МГц): δ 7,34-7,19 (т, 4Н), 4,71 (5, 2Н), 4,17 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,15-3,99 (т, шир., 2 линии, 2Н), 3,62 (5, 2Н), 3,50 (дишЮ, 1=6,4 Гц, 1Н), 2,53 (т, 4Н), 1,79 (т, 4Н), 1,64 (т, 2Н), 1,57 (т, 2Н), 1,40 (т, 2Н), 1,23 (1, 1=7,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С24Н34КО4: 484,3 (М+Н+); экспериментальная: 484,2 (М+Н+), 242,7 ((М+2Н+)/2).
Пример 40: получен с применением способа XIV
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): δ 7,50-7,40 (т, 4Н), 4,80 (5, 1Н), 4,34 (5, 1Н), 4,22 (дишЮ, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,04 (5, 1Н), 3,44 (т, 2Н), 3,30 (5, 1Н), 3,14 (т, 2Н), 2,24 (т, 2Н), 2,13 (т, 2Н), 2,03-1,88 (т, 4Н), 1,68 (цшп1е1, 1=8,9 Гц, 2Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С22Н30НО: 408,3 (М+Н+); экспериментальная: 408,2 (М+Н+), 204,7 ((М+2Н+)/2).
Соединение АV: получено с применением способа XIII
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 400 МГц): δ 7,34-7,19 (т, 4Н), 4,71 (5, 2Н), 4,20 (дишЮ, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,17 (д,
1=7,0 Гц, 2Н), 4,15-3,96 (т, шир., 2 линии, 2Н), 3,75-3,62 (т, шир., 2 линии, 2Н), 2,53 (т, 4Н), 1,98-1,58 (т, 4Н), 1,79 (т, 4Н), 1,24 (т, 4Н), 1,23 (1, 1=7,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С25Н36НО4: 498,3 (М+Н+); экспериментальная: 498,2 (М+Н+), 249,8 ((М+2Н+)/2).
- 36 026557
Пример 41: получен с применением способа XIV
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): δ 7,51-7,40 (т, 4Н), 4,92 (5, 1Н), 4,37 (5, 1Н), 4,08 (5, 1Н), 3,48 (т, 2Н), 3,30 (т, 1Н), 3,19 (т, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 2,08-1,86 (т, 4Н), 1,79-1,63 (т, 2Н), 1,63-1,45 (т, 4Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н32Н7О: 422,2 (М+Н+); экспериментальная: 422,2 (М+Н+), 211,7 ((М+2Н+)/2).
Соединение Αν: получено с применением способа XIII
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): δ 7,40-7,20 (т, 4Н), 4,76-4,71 (т, шир., 2 линии, 2Н), 4,20-3,96 (т, 4Н),
4,18 (φ 1=7,0 Гц, 2Н), 4,01 (5, 2Н), 3,73-3,65 (т, шир., 2 линии, 2Н), 2,57 (т, 4Н), 2,30 (дшп1е1, 1=7,3 Гц, 2Н), 1,81 (т, 4Н), 1,25 (ΐ, 1=7.0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н31Н7О4: 470,3 (М+Н+); экспериментальная: 470,1 (М+Н+), 235,6 ((М+2Н+)/2).
Пример 42: получен с применением способа XIV
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): δ 7,50-7,40 (т, 4Н), 4,94 (5, 0,5Н), 4,37 (5, 1Н), 4,21 (арр. ΐ, 1=7,3 Гц, 2Н), 4,09 (5, 0,5Н), 4,05 (5, 1Н), 3,60-3,48 (т, 3Н), 3,32 (5, 1Н), 3,20 (т, 2Н), 2,45 (т, 1Н), 2,17 (т, 2Н), 1,98 (т, 2Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С2!Н28Н7О: 394,2 (М+Н+); экспериментальная: 394,2 (М+Н+), 197,7 ((М+2Н+)/2).
Соединение АХ: получено с применением способа XIII
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): δ 7,36-7,19 (т, 4Н), 4,72 (5, 2Н), 4,17 (ц, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,03 (5, 2Н), 3,62 (5, 2Н), 3,55-3,48 (т, 2Н), 3,48-3,40 (т, 2Н), 2,52 (т, 4Н), 1,91 (т, 4Н), 1,79 (т, 4Н), 1,24 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С24Н34Н7О4: 484,3 (М+Н+); экспериментальная: 484,1 (М+Н+), 242,7 ((М+2Н+)/2).
Пример 43: получен с применением способа XIV
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): δ 7,58-7,43 (т, 4Н), 4,99 (5, 0,5Н), 4,89 (5, 0,5Н), 4,35 (5, 1Н), 4,05 (5,
- 37 026557
1Н), 3,62-3,45 (т, 4Н), 3,44 (т, 2Н), 3,14 (т, 2Н), 3,31 (з, 1Н), 3,14 (т, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 2,15-1,80 (т, 6Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С22Н30Ы7О: 408,3 (М+Н+); экспериментальная: 408,2 (М+Н+), 204,7 ((М+2Н+)/2).
Соединение ΑΥ: получено с применением способа XIII
Ή ЯМР (С1);О1). 300 МГц): δ 7,36-7,19 (т, 4Н), 4,80-4,70 (т, шир., 2 линии, 2Н), 4,17 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,14-3,95 (т, шир., 2 линии, 2Н), 3,80-3,60 (т, 2Н), 3,62 (з, шир., 2Н), 3,44-3,16 (т, 2Н), 3,02-2,86 (т, шир., 2 линии, 3Н), 2,53 (т, 4Н), 1,79 (т, 4Н), 1,23 (1, 1=7,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н34Ы7О68: 536,2 (М+Н+); экспериментальная: 536,1 (М+Н+), 268,5 ((М+2Н+)/2).
Пример 44: получен с применением способа XIV
Ή ЯМР (С1);О1). 300 МГц): δ 7,60-7,40 (т, 4Н), 4,92 (з, 1Н), 4,36 (з, 1Н), 4,12 (з, 1Н), 3,81 (1, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,46 (т, 2Н), 3,40-3,26 (т, 2Н), 3,32 (з, 1Н), 3,15 (т, 2Н), 2,90 (з, 3Н), 2,13 (т, 2Н), 1,99 (т, 2Н) [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С21Н30Ы7О38: 460,2 (М+Н+); экспериментальная: 460,2 (М+Н+), 230,7 ((М+2Н+)/2).
Соединение ΑΖ: получено с применением способа XIII
Ή ЯМР (С1ТО1). 300 МГц): δ 7,36-7,19 (т, 4Н), 4,80-4,68 (т, шир., 2 линии, 2Н), 4,17 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,07 (з, 2Н), 4,05 (д, 1=7,0 Гц, 4Н), 3,62 (з, 2Н), 3,52 (т, 2Н), 2,52 (т, 4Н), 2,20-1,93 (т, 2Н), 1,79 (т, 4Н), 1,26 (1, 1=7,0 Гц, 6Н), 1,23 (1, 1=7,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С26Н41Ы7О7Р: 594,3 (М+Н+); экспериментальная: 594,2 (М+Н+), 297,6 ((М+2Н+)/2).
Пример 45: получен с применением способа XIV
Ή ЯМР (С1);О1). 300 МГц): δ 7,60-7,40 (т, 4Н), 5,03 (з, 0,5Н), 4,93 (з, 0,5Н), 4,36 (з, 1Н), 4,08 (з,
1Н), 4,07-3,92 (т, 4Н), 3,62-3,50 (т, 2Н), 3,45 (т, 2Н), 3,32 (з, 1Н), 3,16 (т, 2Н), 2,30-1,90 (т, 6Н), 1,341,19 (т, 6Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С24Н37Ы7О4Р: 518,3 (М+Н+); экспериментальная: 518,2 (М+Н+),
259,7 ((М+2Н+)/2).
- 38 026557
Соединение ВА: получено с применением способа XIII
!Н ЯМР ((‘Ι);01λ 300 МГц): δ 7,38-7,21 (т, 4Н), 4,74 (5, 2Н), 4,33 (т, 1Н), 4,17 (ц, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,08-3,96 (т, шир., 2 линии, 2Н), 3,93-3,80 (т, 2Н), 3,80-3,70 (т, 2Н), 3,62 (5, 2Н), 3,54-3,48 (т, 1Н), 2,53 (т, 4Н), 2,22-2,06 (т, 1Н), 1,79 (т, 4Н), 1,24 (1, 1=7,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С24Н34^05: 500,3 (М+Н+); экспериментальная: 500,1 (М+Н+), 250,7 ((М+2Н+)/2).
Пример 46: получен с применением способа XIV
!Н ЯМР ((Ό;01λ 300 МГц): δ 7,60-7,40 (т, 4Н), 4,95 (5, 0,5Н), 4,37 (5, 1,5Н), 4,10 (5, 1,0Н), 3,91 (арр. Я, 1=7,3 Гц, 1Н), 3,81-3,73 (т 2Н), 3,65 (арр. бб, 1=7,3 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 3,46 (т, 2Н), 3,33 (5, 1Н), 3,20-3,08 (т, 3Н), 2,25-1,85 (т, 6Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С22Н30^02: 424,2 (М+Н+); экспериментальная: 424,2 (М+Н+), 212,7 ((М+2Н+)/2).
Способ XVII: растворяли соединение ВВ (2,4 г, 10 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл), перемешивали в атмосфере ^(газ) в ледяной бане. По каплям в течение 5-10 мин добавляли 7н. раствор Ν^ в МеОН (1,6 мл, 11 ммоль). Перемешивали реакционную смесь в течение 60 мин. Растворяли соединение ВС (2,2 г, 10 ммоль) в безводном ТГФ (4 мл) и по частям в течение 5-10 мин добавляли к реакционной смеси. Частями в течение 5-10 мин к реакционной смеси добавляли ΌΓΡΕΑ (1,7 мл, 10 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Разбавляли реакционную смесь Е10Ас и промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3(водн.) (2х), затем насыщенным раствором №С1(водн.). Органический экстракт сушили над безводным Να280.4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток повторно растворяли в небольшом количестве ЕЮАс и добавляли гексан с получением твердого вещества, которое собирали и сушили в глубоком вакууме с получением соединения ΒΌ (3,7 г, 9,2 ммоль).
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 8,05 (5, шир., 2Н), 7,78-7,52 (т, 4Н), 4,73 (5, 2Н), 4,17-4,08 (т, 4Н), 2,28 (5, 3Н), 1,17 (1, 1=6,9 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С17Н18^048: 403,1 (М+Н+); экспериментальная: 403,0 (М+Н+).
Способ XVIII: растворяли соединение ΒΌ (1 г, 2,5 ммоль) в безводном ацетонитриле (25 мл) и пе- 39 026557 ремешивали в атмосфере Ы2(газ) на ледяной бане. По каплям в течение 10 мин добавляли 32% раствор надуксусной кислоты (2,1 мл, 10 ммоль). Перемешивали в течение 2 ч. Добавляли насыщенный раствор Ыа282О3(водн.) и перемешивали в течение 5-10 мин. Экстрагировали в ЕЮАс. Затем промывали органический экстракт насыщенным раствором ЫаС1(водн.), сушили над безводным Ыа2ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении. Перемешивали полученный остаток с пВиОН (15 мл) и ТФУ (963 мкл, 12,5 ммоль) и затем перемешивали при 100°С в течение 2-3 ч. Концентрировали при пониженном давлении. Растворяли в ЕЮАс и промывали насыщенным раствором ЫаНСО3(водн.) (2х), затем насыщенным раствором ЫаС1(водн.). Органический экстракт сушили над безводным Ыа2ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали на колонке СотЬШа5Ь с силикагелем (0-40% ЕЮАс в гексане) с получением соединения ВЕ (830 мг, 1,95 ммоль).
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 7,68-7,47 (т, 4Н), 4,78 (5, 2Н), 4,25-4,17 (т, 4Н), 4,02 (5, 2Н), 1,69 (т, 2Н), 1,44 (т, 2Н), 1,29 (ΐ, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,94 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С20Н24Ы6О5: 429,2 (М+Н+); экспериментальная: 429,0 (М+Н+).
Способ XIX: растворяли соединение ВЕ (650 мг, 4,54 ммоль) в ЕЮН и ацетонитриле. Добавляли 10% Ρά/С и перемешивали в атмосфере Н2(газ.) в течение 18 ч. Добавляли 0,5 М раствор НС1 (водн.) (5 мл) и фильтровали через СеШе. Концентрировали при пониженном давлении с получением соединения ВР (585 мг, 1,5 ммоль). Очищали при помощи препаративной ВЭЖХ.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСОЩ6): δ 9,70 (5, 1Н), 7,78-7,54 (т, 4Н), 6,23 (5, 2Н), 4,68 (5, 2Н), 4,04 (ΐ, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,89 (5, 2Н), 1,54 (т, 2Н), 1,31 (т, 2Н), 0,85 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С18Н20Ы6О2: 353,2 (М+Н+); экспериментальная: 353,1 (М+Н+).
Способ XX: растворяли соединение ВР (176 мг, 0,5 ммоль) в муравьиной кислоте (2 мл). Добавяли Νί Ренея и перемешивали при 80°С в течение 90 мин. Фильтровали через СеШе и промывали муравьиной кислотой. Разбавляли фильтрат ЕЮАс и промывали водой (2х), насыщенным раствором NаНСΟ3(водн.) (2х), затем насыщенным раствором ΝηΟ (водн.). Органический экстракт сушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали на колонке СотЬШа5Ь с силикагелем (0-10% МеОН в ДХМ) с получением соединения ВО (40 мг, 0,11 ммоль).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά^): δ 9,99 (5, 1Н), 9,71 (5, 1Н), 7,84-7,57 (т, 4Н), 6,23 (5, 2Н), 4,74 (5, 2Н), 4,07 (ΐ, .1 6.6 Гц, 2Н), 3,87 (5, 2Н), 1,56 (т, 2Н), 1,32 (т, 2Н), 0,85 (ΐ, ί=7,5 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С18Н2^5О3: 356,2 (М+Н+); экспериментальная: 356,0 (М+Н+).
Схема 25
Пример 47
Способ XXI: Смешивали соединение ВО (20 мг, 0,056 ммоль) и безводный ацетонитрил (500 мкл). Добавляли морфолин (15 мкл, 0,169 ммоль) и НОАс (10 мкл, 0,169 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли NаВН(ΟАс)3 (36 мг, 0,169 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч. Дополнительно добавляли морфолин (15 мкл, 0,169 ммоль) и NаВН(ΟАс)3 (36 мг, 0,169 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч. Добавляли МеОН и перемешивали в течение 5-10 мин. Разбавляли ЕЮАс и промывали насыщенным раствором NаНСΟ3(водн.) (2х), затем насыщенным раствором №С1(водн.). Сушили органический экстракт №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали при помощи ВЭЖХ с получением
- 40 026557 соединения согласно примеру 47 (15 мг, 0,035 ммоль).
Ή ЯМР (300 МГц, метанол-а4): δ 7,72 (5, 1Н), 7,51 (т, 3Н), 4,96 (5, 2Н), 4,46 (ΐ, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,38 (5,
2Н), 4,16 (5, 2Н), 4,05-3,82 (т, 4Н), 3,35-3,15 (т, 4Н), 1,74 (т, 2Н), 1,45 (т, 2Н), 0,94 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н). ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С22Н30Н6О3: 427,2 (М+Н+); экспериментальная: 427,1 (М+Н+).
Схема 26
Пример 48
Смешивали соединение ВС (20 мг, 0,056 ммоль) и безводный ацетонитрил (5 мл). Добавляли пиперидин (55 мкл, 0,56 ммоль) и НОАс (16 мкл, 0,28 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли №-1ВН(ОЛс)3, (59 мг, 0,28 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч. Дополнительно добавляли пиперидин (55 мкл, 0,56 ммоль) и №-1ВН(ОЛс)3 (59 мг, 0,28 ммоль) и перемешивали в течение 48 ч. Добавляли МеОН и 0,5 М раствор НС1 (водн.). Концентрировали при пониженном давлении. Очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения согласно примеру 48 (13,8 мг, 0,033 ммоль).
Ή ЯМР (300 МГц, метанол-а4): δ 7,51-7,45 (т, 4Н), 4,82 (5, 2Н), 4,24 (5, 2Н), 4,18 (ΐ, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,95 (5, 2Н), 3,14 (5, шир., 4Н), 1,82-1,67 (т, 8Н), 1,44 (т, 2Н), 0,93 (I, 1=7,2 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н32Н6О2: 425,3 (М+Н+); экспериментальная: 425,2 (М+Н+).
Соединение ВН: получено с применением способа X
Этил-Н<0-[4-амино-2-н-бутокси-5-нитропиримидин-6-ил],Н0-[3'-(пирролидин-1''илметил)бензил]глицинат:
Ή ЯМР (С1СО1). 300 МГц): δ 7,24-7,31 (т, 4Н), 4,77 (5, 2Н), 4,14-4,23 (т, 6Н), 3,62 (т, 2Н), 2,51 (т, 4Н), 1,79 (т, 4Н), 1,66 (т, 2Н), 1,40 (т, 2Н), 1,26 (I, 1=7 Гц, 3Н), 0,94 (I, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С24Н35Н6О5: 487,6 (М+Н+); экспериментальная: 487,2 (М+Н+). Пример 49: получен с применением способа XII
4-Амино-2-н-бутокси-8-[3'-(пирролидин-1-илметил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-6-он:
Ή ЯМР (С1СО1). 300 МГц): δ 7,65 (5, 1Н), 7,50 (т, 3Н), 4,96 (5, 2Н), 4,44 (I, 1=7 Гц, 2Н), 4,40 (5, 2Н),
4,16 (5, 2Н), 3,48 (т, 2Н), 3,19 (т, 2Н), 2,02-2,17 (т, 4Н), 1,74 (т, 2Н), 1,45 (т, 2Н), 0,94 (I, 1=7 Гц, 3Н) [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С22Н3£Н6О2: 411,5 (М+Н+); экспериментальная: 411,3 (М+Н+).
Схема 27
Способ XXII: циантоацетилцианамид, мононатриевая соль (соединение В^. В круглодонной 1горлой колбе вместимостью 3,0 л раствор цианамида (50,0 г, 1,19 моль), этилцианоацетата (126,4 мл, 1,19 моль) и безводного п-ВиОН (1,00 л) обрабатывали 20% (мас./мас.) раствором №ОВи/ВиОН (571 мл, 1,19 ммоль) при 23 °С. Реакционную смесь интенсивно перемешивали, которая становилась мутной и густой. Через 12-16 ч на колбу с реакционной смесью устанавливали оборудование для перегонки. Боковое отверстие оборудования для перегонки устанавливали длинный обратный холодильник (в котором циркулировала вода). К концу холодильника присоединяли насадку Кляйзена, которая вела в приемную колбу (2,0 л, круглодонная, охлаждали на ледяной бане). Все места соединения из притертого стекла смазывали
- 41 026557 и плотно закрепляли. Систему вакуумировали при 23°С и давлении, равном 10 мм рт.ст. или менее (наблюдали незначительное кипение. Для захвата неконденсированных паров применяли ловушку со смесью сухой лед/ацетон в сосуде Дьюара). После минимизации кипения реакционную смесь подогревали извне до 45-60°С (на масляной или водяной бане) и отгоняли растворитель (1,1 л). Прекращали вакуумирование и, пока система оставалась горячей, добавляли гексан (2,0 л). Оставляли систему охлаждаться до 23 °С и наблюдали выпадение осадка. Фильтровали взвесь через крупнопористые стеклянные фритты для собирания твердого вещества. Промывали осадок на фильтре гексаном при отключенном вакуумировании (2x250 мл; каждый раз перемешивали смесь осадок/гексан, затем возобновляли вакуумирование). Затем сушили осадок в вакуумируемом сушильном шкафу при 40-45°С в течение ночи с получением мононатриевой соли цианоацетилцианамида (128,14 г, выход 82%) в виде свободнотекучего, слегка гигроскопичного порошка. Порошок сразу же помещали в стеклянный сосуд и хранили в эксикаторе.
Схема 28
Способ XXIII: Ν-цианоацетилбутилизоурония хлорид (соединение В1). Суспензию мононатриевой соли цианоацетилцианамида ВI (20,0 г, 153 ммоль) в п-ВиОН (300 мл) обрабатывали НС1 (4,0 М раствор в диоксане, 100 мл, 400 ммоль). В процессе добавления суспензия становилась более коллоидной, наблюдали небольшое выделение тепла до внутренней температуры, равной 35°С, затем реакционная смесь переходила в более густое состояние. Через 2 ч осторожно (из-за бурного вскипания) добавляли 10% (мас./об.) водный раствор NаНСΟз (200 мл) до достижения значения рН водной фазы, равного 7,5. Собирали органический слой, сушили (№28О4) и фильтровали через стеклянные фритты, затем переносили в 500 мл круглодонную колбу. Проводили отгонку 330 мл растворителя осушенной органической фазы с применением способа, описанного выше (стадия 1, давление ~10 мм рт.ст., температура бани 60°С). Густой сиропообразный остаток, содержавший неочищенный Ν-цианоацетилбутилизоурония хлорид, В1. который является нестабильным, немедленно применяли для следующего взаимодействия.
Способ XXIV: 4-амино-2-бутокси-6-гидроксипиримидин (соединение ВК). Эмульсию, содержащую весь неочищенный Ν-цианоацетилбутилизоурония хлорид В1 (33,35 г, 153 ммоль) в смеси диоксана и пВиОН (~70 мл) обрабатывали 10% (мас./об.) водным раствором №-ьСО3, (200 мл) и интенсивно перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Затем оставляли реакционную смесь охлаждаться до 23°С в течение часа. Образовывался белый полукристаллический осадок. Затем охлаждали систему до 0°С в течение 3 ч, собирали бело-коричневый осадок на крупнопористые стеклянные фритты. Осадок промывали гексаном (2x50 мл) и сушили в вакуумируемом сушильном шкафу при 40°С с получением целевого продукта, соединения ВК (14,1 г, выход 50%, получен в 2 стадии). Затем экстрагировали нейтрализованную водную фазу в СН2С12 (3x50 мл). Объединяли экстракты, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали с получением коричневой маслянистой жидкости. После выдерживания при 23°С в течение ночи маслянистая жидкость отверждалась. Клейкое твердое вещество растирали в гексане (50 мл) и фильтровали. Подтверждали получение дополнительного количества продукта в виде твердого вещества (1,17 г, выход 4%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά... 400 МГц): δ (ррт) 11,16 (5, шир., 1Н), 6,29 (5, шир., 2Н), 4,73 (5, 1Н), 4,23 (1, 1=7 Гц, 2Н), 1,70-1,60 (т, 2Н), 1,43-1,33 (т, 2Н), 0,92 (1, 1=7 Гц, 3Н).
Способ XXV: 4-амино-2-бутокси-5-нитро-6-гидроксипиримидин, ВЬ (нитратная соль и свободное основание). В колбу вместимостью 50 мл, содержащую дымящую водную НNΟз (18 мл), при 0°С через воронку для сыпучих веществ в атмосфере Ν2 добавляли 4-амино-2-бутокси-6-гидроксипиримидин ВК (8,00 г). Пиримидин добавляли со скоростью, равной примерно 266 мг/мин, в течение 30 мин. Реакционная смесь меняла цвет с желтого на темно-красный. После завершения добавления реакционную смесь дополнительно перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь медленно при 0°С добавляли к смеси СН2С12 и Н2О (по 100 мл). После завершения добавления разбавленную реакционную смесь
- 42 026557 оставляли перемешиваться в течение 30 мин. Образовывался розовый осадок, который собирали при помощи вакуумного фильтрования. Данные анализа ЖХМС и 'Η ЯМР в ДМСО (идентичные представленным ниже значениям) показывали, что соединение представляло собой мононитратную соль продукта (6,63 г, выход 52%). Собирали органический слой. Водный слой тщательно экстрагировали в СИ2С12 (100 порции) до исчезновения следов продукта в водном слое. Объединяли все органические фазы, сушили (Μ§δΟ4), фильтровали и концентрировали. Очищали остаток при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: СΗ2С12:ΜеΟΗ от 100/0 до 80/20, линейный градиент) с получением целевого продукта ВЬ в виде свободного основания (2,02 г, выход 20%) (желтый порошок).
'Η ЯМР (свободное основание или нитратная соль, ДМСО-б6, 400 МГц): δ (ррт) 12,07 (5, шир., 1Η), 8,83 (5, шир., 1Η), 8,77 (5, шир., 1Η), 4,36 (ΐ, 1=7 Гц, 2Н), 1,73-1,63 (т, 2Н), 1,44-1,34 (т, 2Н), 0,94 (ΐ, 1=7 Гц, 3Н).
Способ XXVI: 4-амино-2-бутокси-5-нитро-6-(пара-толуолсульфонилокси)пиримидин (ВМ). Раствор 4-амино-2-бутокси-5-нитро-6-гидроксипиримидина ВЬ (в виде нитратной соли, 8,00 г, 27,5 ммоль, 1,00 экв., см. примечание ниже) в ацетонитриле (80,0 мл) обрабатывали 2,4,6-коллидином (перегнанном в вакууме для удаления ΝαΗ, 10,90 мл, 82,4 ммоль, 3,00 экв.), затем Т5С1 (26,21 г, 0,138 моль, 5,00 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 60°С. К указанному времени наблюдали 95% конверсию исходного соединения в продукт с применением ЖХ-МС в качестве способа анализа (вода/ацетонитрил (со следами АсОН) 95:5-2:98 на колонке Сстпй С18). Реакционную смесь по каплям добавляли к охлажденной до 0°С смеси Η2Ο (400 мл) и СИ2С12 (200 мл). Через 10 мин экстрагировали смесь (3x200 мл СИ2С12). Объединяли все органические слои, сушили (Να2δΟ4), фильтровали и концентрировали до достижения общего объема, равного 50 мл. Неочищенный раствор продукта очищали при помощи помещения непосредственно указанного раствора в колонку с 330 г силикагеля, затем проведения хроматографии (элюент: гексан/ЕЮЛс 9:1 0:100) с получением полуочищенного соединения ВМ, загрязненного 2,4,6-коллидином. Маслянистое твердое вещество помещали в гексан (50 мл) и перемешивали, затем фильтровали через стеклянные фритты. Осадок промывали несколькими 30 мл порциями гексана до удаления коллидина с получением чистого продукта ВМ (5,44 г, выход 52%). Проводили 'Η ЯМР анализ в СЮСЬ совместно с анализом ЖХМС.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ (ррт) 7,99 (б, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,95 (5, шир., 1Η), 7,39 (б, 1=8,2 Гц, 2Н),
6,19 (5, шир., 1Η), 4,26 (ΐ, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,48 (5, 3Н), 1,73 (арр. сршИеТ 1=7,4 Гц, 2Н), 1,43 (арр. 5βχΐ€ΐ, 1=7,4 Гц, 2Н), 0,96 (ΐ, 1=7,4 Гц, 3Н).
Способ XXVII: этил-Н,-[4-амино-2-метансульфонил-5-нитропиримидин-6-ил],Н,-[3'-(пирролидин1-илметил)бензил]глицинат (ΒΝ). К суспензии сульфида Ό (100 мг, 0,217 ммоль) в ΕΐΟΗ (2,0 мл) добавляли ледяную АсОН (124 мкл, 2,17 ммоль) и дигидрат вольфрамата натрия (21,5 мг, 65,1 мкмоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям в течение 2 мин добавляли 30% водный раствор пероксида водорода (245 мкл, 2,17 ммоль). Через 9 ч реакционную смесь добавляли к охлажденному до 0°С 10% (мас./об.) водному раствору Να2δ2Ο3 (6 мл). Через 5 мин реакционную смесь экстрагировали в СЫ2С12 (7x10 мл). Объединенные органические слои сушили Να2δΟ4. фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желтого порошка, содержащего сульфон ΒΝ и соответствующий сульфоксид в виде смеси 1:1 (45,5 мг, выход сульфона 43%). Во всех следующих химических реакциях сульфоксид и сульфон обладают одинаковыми свойствами.
Ή ЯМР (сульфон, СПС13, 300 МГц): δ (ррт) 7,50-7,24 (т, 4Н), 4,79 (5, 2Н), 4,21 (д, 1=7,0 Гц, 2Н),
4,16 (5, 2Η), 3,97 (5, 2Η), 3,17 (5, 3Н), 3,01-2,85 (т, 4Н), 2,02-1,91 (т, 4Н), 1,28 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С^^НЮ^ (сульфон): 493,2 (М+Н+); экспериментальная: 493,1 (М+Н+).
- 43 026557
Способ XXVIII: этил-Ыв-[3-(пирролидин-Г-илметил)бензил]-в-аланиноат (ВО). К суспензии гидрохлорида этил-в-аланиноата (890 мг, 6,39 ммоль, 1,1 экв.), 3-(пирролидин-1'-илметил)бензальдегида (1,10 г, 5,81 ммоль, 1,0 экв.), ΝαΒΠ^Αο^ (2,46 г, 11,6 ммоль, 2,0 экв.) и 1,2-дихлорэтана (7,0 мл) при 23°С добавляли ледяную АсОН (830 мкл, 5,81 ммоль, 1,0 экв.). Для увеличения текучести дополнительно добавляли 1,2-дихлорэтан (500 мкл). Через 75 мин реакционную смесь осторожно гасили 0,1 М водный раствором НС1 до достижения значения рН ~3. Затем добавляли насыщенный водный раствор №-ьСО3 до достижения значения рН ~8. Экстрагировали реакционную смесь в СН2С12 (3x150 мл). Объединяли все органические слои, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали с получением светло-желтой маслянистой жидкости, соединения ВО (740 мг, выход 44%).
'II ЯМР (СПС13, МГц МН/): δ (ррт) 7,30-7,21 (т, 4Н), 4,16 (ф 1=7,0 Гц, 2Н), 3,80 (з, 2Н), 3,64 (з, 2Н), 2,99 (з, шир., 1Н), 2,91 (ί, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,58-2,48 (т, 4Н), 2,53 (ί, 1=6,4 Гц, 2Н), 1,85-1,76 (т, 4Н), 1,26 (ί, 1=7,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С17Н2Х2О2: 291,2 (М+Н+); экспериментальная: 291,1 (М+Н+).
Способ XXIX: 4-амино-6-хлор-2-метилтио-5-нитропиримидин (В). К раствору 4,6-дихлор-2(метилтио)-5-нитропиримидина (3,53 г, 14,7 ммоль) в ТГФ (15 мл) при -78°С добавляли Εί3Ν (3,75 мл, 27,0 ммоль), затем ΝΉ3 (7Н раствор в МеОН, 1,80 мл, 12,86 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до 0°С и перемешивали в течение 1 ч. Неочищенный продукт В немедленно применяли для проведения следующей реакции (схема 35).
Способ XXX: соединение ВР. К раствору 4-амино-6-хлор-2-(метилтио)-5-нитропиримидина (полученному в результате представленной выше реакции) при -78°С добавляли Εί3Ν (3,75 мл, 27,0 ммоль) и этил-^-[3-(пирролидин-1'-илметил)бензил]-в-аланиноат (3,56 г, 12,3 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 23 °С на ночь. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ΝΚ-ΓΊ (избыток) и экстрагировали в ЕЮАс (2х). Объединяли все органические слои, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Очищали остаток на силикагеле с применением 20% смеси МеОН/СН2С12 (в изократическом режиме) в качестве элюента, с получением продукта ВР (6,5 г, выход не определяли в связи с присутствием некоторого количества растворителя).
11 ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ (ррт) 7,26-7,16 (т, 4Н), 4,55 (з, 2Н), 4,11 (ф 1=7,0 Гц, 2Н), 3,74 (ί, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,61 (з, 2Н), 3,48 (з, 2Н), 2,64 (ί, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,54-2,45 (т, 4Н), 2,43 (з, 3Н), 1,83-1,74 (т, 4Н), 1,22 (ί, 1=7,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С22Н3Х7О48: 475,2 (М+Н+); экспериментальная: 475,0 (М+Н+).
- 44 026557
Способ XXXI: соединение ВО. К раствору сульфида ВР (869 мг, 1,83 ммоль) в абсолютном ЕЮН (20 мл) при 0°С добавляли дигидрат вольфрамата натрия (180 мг, 0,550 ммоль), затем ледяную АсОН (590 мкл, 18,3 ммоль). Наконец, по каплям добавляли 30% (мас./об.) водный раствор Н2О2 (2,77 мл, 18,3 ммоль). После завершения реакции реакционную смесь по каплям добавляли к смеси 10% (мас./об.) водного раствора №-ь82О3 (в избытке по отношению к Н2О2) и СН2С12. Затем смесь несколько раз экстрагировали в СН2С12. Объединяли все органические экстракты, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества (3,0 г, выход не определяли, так как присутствовало некоторое количество ледяной АсОН и СН2С12). Неочищенное твердое вещество ВО применяли в следующей реакции без дополнительной очистки.
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С22Н31НЮ68: 507,2 (М+Н+); экспериментальная: 507,1 (М+Н+).
Способ XXXII: соединение ВК. Раствор сульфона ВО (неочищенного, полученного выше, масса нетто 927 мг) в н-бутаноле (15 мл) обрабатывали ТФУ (420 мкл) и перемешивали при 95°С. Через 2,5 ч дополнительно добавляли ТФУ (280 мкл), реакционную смесь нагревали до 100°С. Через 3 ч гасили реакционную смесь насыщенным водным раствором NаНСО3. Экстрагировали смесь в СН2С12 (8х), объединяли все органические слои, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Очищали остаток на силикагеле с применением 20% смеси МеОН в СН2С12 (в изократическом режиме) в качестве элюента. Объединяли полуочищенные фракции, содержащие продукт, и очищали на колонке С-18 с обращенной фазой (первый элюент: Н2О/СН3СN 100:0 0:100; второй элюент СН3СЫ/МеОН 100:0 0:100) с получением очищенного продукта ВК (59 мг, выход не определяли).
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ (ррт) 7,26-7,06 (т, 4Н), 4,53 (к, 2Н), 4,24 (ΐ, 1=6,7 Гц, 2Н), 4,11 (ц, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,71 (ΐ, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,58 (к, 2Н), 3,48 (к, 2Н), 2,64 (ΐ, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,52-2,43 (т, 4Н), 1,81-1,74 (т, 4Н), 1,74-1,56 (т, 2Н), 1,50-1,33 (т, 2Н), 1,22 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,93 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С^Н^НЮб: 501,3 (М+Н+); экспериментальная: 501,1 (М+Н+).
Схема 38
Пример 50
Способ XXXIII: пример 50. Суспензию нитросоединения ВК (5,0 мг) и порошкового цинка (6,5 мг) в ледяной АсОН (500 мкл) нагревали до 60°С. Через 1 ч дополнительно добавляли порошковый цинк (6,5 мг) и продолжали нагревание. Через 2 ч разбавляли реакционную смесь Н2О (500 мкл) и непосредственно очищали на колонке с обращенной фазой с 4,3 г 8ер-Рак (0,05% (мас./об.) водный раствор ΕΟ^Π^Ν 100:0 0:100) с получением соединения согласно примеру 50 (3,9 мг, выход 78%) в виде двойной соли
НС1.
Ή ЯМР (СП3ОО, 300 МГц): δ (ррт) 7,57-7,39 (т, 4Н), 5,00 (к, 2Н), 4,38 (к, 2Н), 4,28 (ΐ, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,86-3,82 (т, 2Н), 3,50-3,40 (т, 2Н), 3,20-3,09 (т, 2Н), 2,88-2,78 (т, 2Н), 2,24-2,08 (т, 2Н), 2,08-1,96 (т, 2Н), 1,64 (арр. ОппНеЕ 1=6,5 Гц, 2Н), 1,34 (арр. 8ер1е1, .1=7,0 Гц, 2Н), 0,87 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н33НЮ2: 425,3 (М+Н+); экспериментальная: 425,3 (М+Н+).
Способ XXXIV, стадия 1: 6-амино-2,4-дихлор-5-нитропиримидин. Раствор 2,4,6-трихлор-5нитропиримидина (94 мг, 0,413 ммоль) в ТГФ (5 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали Εΐ3Ν (110 мкл,
0,757 ммоль), затем ΝΉ3 (7Н раствор в МеОН, 50 мкл, 0,344 ммоль). Нагревали реакционную смесь до
0°С. После подтверждения полного израсходования исходных веществ при помощи ТСХ раствор неочищенного продукта немедленно применяли в представленной далее реакции (схема 40).
- 45 026557
Способ XXXIV, стадия 2: соединение Βδ. Неочищенный раствор 6-амино-2,4-дихлор-5нитропиримидина (полученный в результате представленной выше реакции) охлаждали до -78°С и добавляли Εΐ3Ν (110 мкл, 0,757 ммоль), затем раствор этил-^-[3-(пирролидин-1'-илметил)бензил]-валаниноата (100 мг, 0,344 ммоль) в ТГФ (1,0 мл). Нагревали реакционную смесь до 0°С. Через 80 мин подтверждали полную конверсию реакционной смеси в соединение Βδ. Аликвоту анализировали при помощи ЖХМС. Оставшийся раствор немедленно применяли в представленной далее реакции.
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С21Н28СШ6О4: 463,2 (М+Н+); экспериментальная: 463,1 (М+Н+ для 35С1) и 465,1 (М+Н+ для 37С1).
Способ XXXIV, стадия 3: соединение ВТ. Раствор неочищенного хлорпиримидина Βδ (полученного в результате представленной выше реакции) в ТГФ обрабатывали н-бутиламином (170 мкл) и нагревали до 80°С. Через 2,5 ч для улучшения текучести добавляли Н2О (100 мкл) и продолжали нагревание. После завершения реакции непосредственно реакционную смесь помещали в колонку С-18 с обращенной фазой и проводили хроматографию (элюент: 0,1% (мас./об.) водный раствор ТФУ/Η3СN 100:0 0:100), с получением продукта ВТ (23,5 мг, выход 14% по итогам 3 стадий).
ΊI ЯМР (СП3ОП, 300 МГц): δ (ррт) 7,32-7,14 (т, 4Н), 4,64-4,61 (арр. б, шир., 4=5,5 Гц, 2Н), 4,07 (ц, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,72-3,61 (т, 2Н), 3,62 (к, 2Н), 3,30 (к, 2Н), 2,72-2,60 (т, 2Н), 2,58-2,46 (т, 4Н), 1,84-1,73 (т, 4Н), 1,69-1,24 (т, 4Н), 1,20 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С25Н38^О4: 500,3 (М+Н+); экспериментальная: 500,1 (М+Н+).
Способ XXXV: соединение Βυ. (2-Морфолинопиридин-4-ил)метиламин (900 мг, 4,657 ммоль) растворяли в ацетонитриле и смешивали с твердым карбонатом калия (2,52 г, 18,23 ммоль), затем нагревали до 70°С. Через 10-15 мин добавляли этил-2-бромацетат (566 мкл, 5,114 ммоль) и продолжали перемешивание смеси при 70°С в течение 45 мин, после чего наблюдали потребление исходных веществ при помощи ВЭЖХ. Удаляли смесь от источника нагревания, оставляли охлаждаться до КТ и разбавляли ЕЮАс (100 мл) и Н2О. Промывали реакционную смесь солевым раствором (3х) и сушили №ШО4, фильтровали и концентрировали. Получали целевой продукт с выходом 84,4% и применяли без дополнительной очистки.
- 46 026557
Способ XXXVI: соединение Βν. Дихлорпиримидин А (1,0715 г, 4,502 ммоль) растворяли в 25 мл ТГФ и охлаждали до 0°С. Добавляли МН3 (3,5 экв.) и оставляли перемешиваться смесь на холоде в течение 1 ч. Затем в течение 10-15 мин по каплям добавляли аминосложный эфир (1,22 г, 4,37 ммоль) в виде раствора в 10 мл ТГФ, полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 3 ч гасили реакционную смесь при помощи добавления воды, разбавляли Е!ОАс, доводили рН до 8 с применением твердого К2СО3. Промывали смесь водой, промывали солевым раствором, затем сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Затем хроматографировали неочищенный продукт на оксиде кремния с градиентом от СН2С12 до 20% МеОН/СН2С12 после прохождения 10-15 объемов колонки с получением соединения Βν.
Схема 44
Способ XXXVII: соединение ВХ. К ТГФ (15 мл) добавляли соединение Βν (500 мг, 3,16 ммоль). К полученной смеси добавляли триэтиламин (659 мкл, 4,74 ммоль). По частям добавляли раствор Вос ангидрида (759 мг, 3,48 ммоль) в ТГФ. Смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего разбавляли реакционную смесь Е!ОАс и промывали насыщенным раствором NаΗСО3(водн.) (2х), затем 5% раствором лимонной кислоты (водн.), затем насыщенным раствором №С1 (водн.). Органический экстракт сушили над безводным №ь8О.-| и концентрировали при пониженном давлении. Очищали продукт при помощи хроматографии на силикагеле (0-20% Е!ОАс в гексане) с получением соединения ВХ (751 мг, 2,9 ммоль).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 7,44-7,25 (т, 3Н), 4,60 (5, 2Н), 3,67 (!, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,89 (!, 1=6,0 Гц, 2Н), 1,50 (5, 9Н).
Схема 45
Способ XXXVIII: соединение ΒΥ. Соединение ВХ (751 мг, 2,9 ммоль) растворяли в МеОН. К полученному раствору добавляли НОАс (300 мкл) и 10% Рб/С. Смесь перемешивали в атмосфере Н2 под давлением, равным 1 атм, в течение 6 ч. Фильтровали смесь через СеШе. фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Растворяли остаток в Е!ОАс и промывали насыщенным раствором NаΗСО3(водн.) (2х), затем насыщенным раствором №С1 (водн.). Органический экстракт сушили над безводным №-ь8О3 и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения ΒΥ (474 мг, 1,47 ммоль).
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 7,13 (т, 3Н), 4,56 (5, 2Н), 3,87 (5, 2Н), 3,63 (5, 2Н), 2,80 (т, 2Н), 1,49 (5,
9Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для СцН15^О2: 206,1 (М-Ши+Н+); экспериментальная: 206,8 (МΐΒιι+Н').
Способ XXXIX: соединение ΒΖ. В безводный ТГФ (15 мл) добавляли соединение ΒΥ (474 мн, 1,47 ммоль). К полученной смеси добавляли карбонат калия и перемешивали реакционную смесь в атмосфере Ν2 на ледяной бане. По каплям добавляли раствор этил бромацетата в безводном ТГФ. К полученной смеси добавляли безводный СН2С12 (5 мл), перемешивали смесь в течение 48 ч. Разбавляли реакционную смесь Е!ОАс и промывали насыщенным раствором NаΗСО3(водн.) (2х), затем насыщенным раствором №С1 ШОАН^). Органический экстракт сушили над безводным №-ь8О3 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали продукт при помощи препаративной ВЭЖХ с получением соединения ΒΖ (180 мг, 0,52 ммоль).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 7,12 (т, 3Н), 4,57 (5, 2Н), 4,22 (т, 2Н), 3,77 (5, 2Н), 3,64 (т, 2Н), 3,41 (5, 2Н), 2,82 (т, 2Н), 1,50 (5, 9Н), 1,29 (!, 1=7,2 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С19Н28^О4: 349,2 (М+Н+); экспериментальная: 348,9 (М+Н+).
- 47 026557
Пример 51
Схема 47
Способ X^: пример 51. Соединение СА растворяли в НОАс (6 мл). К полученному раствору добавляли порошок железа и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Смесь фильтровали и промывали НОАс. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Очищали Вос-защищенный лактам при помощи хроматографии на силикагеле (0-5% МеОН в СН2С12). Затем вещество растворяли в МеОН, к полученному раствору добавляли 4н. раствор НС1 в диоксане. Перемешивали смесь в течение 30-60 мин, концентрировали при пониженном давлении, затем очищали при помощи на колонке РЬепотепех Сетпп 5и С18 для препаративной ВЭЖХ и элюировали с линейным градиентом 5-100% ацетонитрилом, содержащим 0,1% ТФУ с получением соединения согласно примеру 51 (109 мг, 0,28 ммоль).
’Н ЯМР (С1);01). 300 МГц): δ 7,30-7,22 (т, 3Н), 4,88 (5, 2Н), 4,45 (1, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,37 (5, 2Н), 4,09 (5, 2Н), 3,51 (1, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,12 (т, 2Н), 1,76 (т, 2Н), 1,47 (т, 2Н), 0,96 (1, 1=7,5 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С20Н27Н502: 383,2 (М+Н+); экспериментальная: 383,0 (М+Н+).
Схема 48
Пример 52
Способ X^I: пример 52. Пример 51 (20 мг, 0,0417 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (1 мл). К полученному раствору добавляли йодэтан (3,7 мкл, 0,0459 ммоль) и ЭРЕА (16 мкл, 0,0917 ммоль). Перемешивали смесь в течение 14 ч. Очищали продукт при помощи колонки РЬепотепех Сетпп 5и С18 для препаративной ВЭЖХ и элюировали с линейным градиентом 5-100% ацетонитрилом, содержащим 0,1% ТФУ с получением соединения согласно примеру 52 (6,4 мг, 0,0156 ммоль).
’Н ЯМР (С1);01). 300 МГц): δ 7,32-7,25 (т, 3Н), 4,65 (т, 1Н), 4,46 (1, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,35 (т, 1Н), 4,10 (5, 2Н), 3,80 (т, 1Н), 3,39-3,19 (т, 8Н), 1,75 (т, 2Н), 1,46 (т, 5Н), 0,97 (1, 1=7,5 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С22Н3’Н502: 411,2 (М+Н+); экспериментальная: 411,1 (М+Н+).
Способ X^II: соединение СВ. К раствору 2,4,6-трихлор-5-нитропиримидина (200 мг, 0,88 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°С добавляли С52С03 (286 мг, 0,88 ммоль) и по каплям раствор Ν^ в Е10Н (2 М, 540 мкл, 1,08 ммоль). Перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин. После израсходования 2,4,6трихлор-5-нитропиримидина к реакционной смеси при 0°С добавляли раствор 3-((2-этокси-2оксоэтиламино)метил)бензонитрила (190 мг, 0,88 ммоль) в ТГФ (2 мл). Затем оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Промывали реакционную смесь насыщенным раствором NаΗСΟ3 (водн.) и экстрагировали в СН2С12 (х3). Объединяли органические фазы, сушили Να2δ04, фильтровали и концентрировали. Очищали остаток на колонке с силикагелем (0-50% Е10Ас в гексане) с получением соединения СВ.
’Н ЯМР (СБС1з, 300 МГц): δ 7,65-7,43 (т, 4Н), 4,75 (5, 2Н), 4,23-4,19 (т, 2Н), 4,03 (5, 2Н), 1,28 (1, 1=6,9 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С’6Н’6СШ604: 391,8 (М+Н+); экспериментальная: 391,0 (М+Н+).
- 48 026557
Способ X^III: соединение СС. К раствору соединения СВ в толуоле добавляли пент-1енилбороновую кислоту (420 мг, 3,04 ммоль), К2СО3 (350 мг, 3,07 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (353 мг, 0,30 ммоль). Реакционную смесь подвергали взаимодействию при 100°С в течение 4 ч. Охлаждали реакционную смесь, промывали насыщенным раствором NаНСО3 (водн.) и экстрагировали в СН2С12 (х3). Объединяли органические фазы, сушили над №АО4 и фильтровали. Концентрировали фильтрат и очищали на колонке с силикагелем (0-50% ЕЮАс в гексане) с получением соединения СС.
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,70-7,44 (т, 4Н), 7,14-6,99 (т, 1Н), 6,18 (й, 1=15,3 Гц, 1Н), 4,78 (5 2Н), 4,27-4,19 (т, 2Н), 4,05 (5, 2Н), 2,28-2,15 (т, 2Н), 1,59-1,14 (т, 2Н), 1,28 (ί, 1=7,5 Гц, 3Н), 0,98-0,91 (т, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С21Н25^О4: 425,5 (М+Н+); экспериментальная: 425,1 (М+Н+).
Способ X^IV: соединение СО. К раствору соединения СС (200 мг, 0,47 ммоль) в ЕЮН (5 мл) добавляли Рй/С (100 мг). Продували реакционный сосуд Н2, затем перемешивали в атмосфере Н2 в течение 20 мин. Затем дополнительно добавляли Рй/С (30 мг) и дополнительно перемешивали в течение 10 мин. Фильтровали реакционную смесь через Сс1Пс и концентрировали с получением соединения СО, которое применяли без очистки.
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С21Н2А6О4: 427,5 (М+Н+); экспериментальная: 427,2 (М+Н+).
Способ X^V: соединение СЕ. К раствору соединения СО (120 мг, 0,28 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (3 мл) добавляли порошок цинка (370 мг, 5,7 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при 60°С в течение 3 ч. Удаляли растворитель насухо при пониженном давлении. Промывали остаток насыщенным раствором NаНСО3 (водн.) и экстрагировали в СН2С12 (х3). Объединяли органические фазы, сушили №АО4 и фильтровали. Концентрировали фильтрат и очищали на колонке с силикагелем (0-100% ЕЮАс в гексане) с получением соединения СЕ.
Ή ЯМР (С1РО1). 300 МГц): δ 7,80-7,52 (т, 4Н), 4,79 (5, 2Н), 3,98 (5, 2Н), 3,35 (5, 2Н), 1,69-1,29 (т, 6Н), 0,90-0,86 (т, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для СпАНЮ: 351,4 (М+Н+); экспериментальная: 351,2 (М+Н+).
- 49 026557
Пример 53
Схема 53
Способ νΕΥ!: пример 53. К раствору соединения СЕ (50 мг, 0,14 ммоль) в СН2С12 (2 мл) при 0°С по каплям добавляли ЭШАЙ-Н (1 М раствор в толуоле, 710 мкл, 0,71 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 15 мин. Гасили реакционную смесь водой. Экстрагировали смесь в СН2С12 (х3). Объединяли органические фазы, сушили №2804 и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Растворяли остаток в смеси СН2С12/МеОН (1:1, 2 мл), к полученному раствору при 0°С добавляли пирролидин (60 мкл, 0,72 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (75 мг, 0,35 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Гасили реакционную смесь при помощи добавления капель 1н. раствора НС1, фильтровали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (5-100% аценонитрил в Н20) с получением соединения согласно примеру 53.
Ή ЯМР (300 МГц, метанол-б4): δ 7,49-7,47 (т, 4Н), 4,82 (5, 2Н), 4,99 (5, 2Н), 4,38 (5, 2Н), 4,14 (5, 2Н), 3,47-3,42 (т, 2Н), 3,22-3,18 (т, 2Н), 2,72 (ί, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,20-2,16 (т, 2Н), 2,03-2,00 (т, 2Н), 1,361,34 (т, 4Н), 0,90 (ί, 1=6,6 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для ^3Η33Ν60: 409,5 (М+Н+); экспериментальная: 409,1 (М+Н+).
Схема 54
Пример 54
Способ X^V!!: пример 54. К раствору альдегида ВС (20 мг, 0,056 ммоль) в МеОН/СН2С12 (1:1, 3 мл) добавляли метил пиперидин-4-карбоксилат (40 мг, 0,28 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (30 мг, 0,14 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Гасили реакционную смесь при помощи добавления капель 1н. НС1, фильтровали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (5-100% ацетонитрил в Η20) с получением соединения согласно примеру 54.
Ή ЯМР (С1С01). 300 МГц): δ 7,53-7,48 (т, 4Н), 4,92 (5, 2Н), 4,39-4,33 (т, 4Н), 4,09 (5, 2Н), 3,70 (5, 3Н), 3,55-3,51 (т, 2Н), 3,08-2,99 (т, 2Н), 2,70-2,66 (т, 1Н), 2,25-2,20 (т, 2Н), 1,87-1,82 (т, 2Н), 1,75-1,67 (т, 2Н), 1,48-1,40 (т, 2Н), 0,94 (ί, 1=7,8 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для ^5Η35Ν604: 483,6 (М+Н+); экспериментальная: 483,3 (М+Н+).
Соединение СР, получено с применением способа XI
Ή ЯМР (С1С01). 300 МГц): δ 7,52-7,36 (т, 4Н), 4,78 (5, 1Н), 4,39 (ί, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,20 (5, 1Н), 4,17 (Я, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,08 (5, 1Н), 3,36 (5, 1Н), 3,06 (т, 4Н), 2,60 <д1, 1РН = 8,5 Гц, .1.... = 6,3 Гц, 2Н), 1,98 (т,
4Н), 1,25 (ί, 1=7,0 Гц, 3Н).
19Р ЯМР (С1С01). 282 МГц): δ -66,8 (ί, .1.... = 8,5 Гц, 3Р).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для ^3Η30Ρ3Ν605: 527,2 (М+Н+); экспериментальная: 527,2 (М+Н+).
- 50 026557
Пример 55, получен с применением способа XII
Ή ЯМР (СО3ОО. 300 МГц): δ 7,40-7,20 (т, 4Н), 4,77 (з, 1Н), 4,40 (1, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,39 (з, 1Н), 3,92 (з, 1Н), 3,31 (з, 1Н), 2,50 (т, 4Н), 2,11-1,95 (т, 2Н), 1,78 (т, 4Н) [свободное основание].
19Р ЯМР (С1);О1). 282 МГц): δ -66,8 (т, 3Р).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С21Н26Р3Ы6О2: 451,2 (М+Н+); экспериментальная: 451,2 (М+Н+). Соединение ВТ, получено с применением способа XI
Ή ЯМР (С1);О1). 300 МГц): δ 7,40-7,25 (т, 4Н), 4,76 (з, 1Н), 4,26 (1, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,17 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,16 (з, 1Н), 3,72 (з, 1Н), 3,32 (з, 1Н), 2,63 (т, 4Н), 2,28 (д1, 1РН = 11,4 Гц, 1НН = 6,3 Гц, 2Н), 1,95-1,75 (т, 2Н), 1,83 (т, 4Н), 1,25 (1, 1=7,0 Гц, 3Н).
19Р ЯМР (С1);О1). 282 МГц): δ -68,5 (1, 1РН = 11,4 Гц, 3Р).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С24Н32Р3М6О5: 541,2 (М+Н+); экспериментальная: 541,2 (М+Н+).
Пример 56, получен с применением способа XII
Ή ЯМР (С1);О1). 300 МГц): δ 7.40-7.20 (т, 4Н), 4.79 (з, 1Н), 4.27 (1, 1=6.3 Гц, 2Н), 4.27 (з, 1Н), 3.91 (з, 1Н), 3.34 (з, 1Н), 2.69 (т, 4Н), 2.34-2.18 (т, 2Н), 1.96-1.82 (т, 2Н), 1.85 (т, 4Н) [свободное основание].
19Р ЯМР (С1);О1). 282 МГц): δ -68,5 (т, 3Р).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С21Н28Р3Ы6О2: 465,2 (М+Н+); экспериментальная: 465,2 (М+Н+). Соединение СС, получено с применением способа XV, стадий 1 и 2:
Ή ЯМР (С1);О1). 300 МГц): δ 7,25-7,37 (т, 2Н), 4,75 (з, 2Н), 4,12 (т, 4Н), 3,52 (з, 2Н), 2,38 (з, 3Н), 2,35 (т, 4Н), 1,73 (т, 4Н), 1,20 (1, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С21Н29Ы6О48: 461,6 (М+Н+); экспериментальная: 461,2 (М+Н). Соединение СН, получено с применением способа VIII
Этил-Ыа-[4-амино-2-метансульфонил-5 -нитропиримидин-6-ил] ,Ыа-[2'-(пирролидин-1илметил)бензил]глицинат:
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С21Н29Ы6О68: 493,6 (М+Н+); экспериментальная: 493,2 (М+Н).
- 51 026557
Соединение СТ, получено с применением способа X
!Н ЯМР ((‘Ι);01λ 300 МГц): δ 7.26-7.34 (т, 4Н), 4.77 (5, 2Н), 4.07-4.23 (т, 6Н), 3.53 (5, 2Н), 2.36 (т, 4Н), 1.73 (т, 4Н), 1.64 (т, 2Н), 1.41 (т, 2Н), 1.22 (Т, 1=7 Гц, 3Н), 0.94 (Т, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С24Н35Н505: 487,6 (М+Н+); экспериментальная: 487,2 (М+Н+). Пример 57, получен с применением способа XII
!Н ЯМР ((Ό;01λ 300 МГц): δ 7,37-7,67 (т, 4Н), 5,20 (5, 2Н), 4,58 (5, 2Н), 4,39 (Т, 1=7 Гц, 2Н), 4,16 (5, 2Н), 3,61 (т, 2Н), 3,31 (т, 2Н), 2,21 (т, 2Н), 2,09 (т, 2Н), 1,67 (т, 2Н), 1,42 (т, 2Н), 0,90 (Т, 1=7 Гц) [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С22Н31Н502: 411,5 (М+Н+); экспериментальная: 411,2 (М+Н+).
Соединение СТ получено с применением способа XI
!Н ЯМР ((Ό;01λ 300 МГц): δ 7,26-7,37 (т, 4Н), 4,99 (т, 1Н), 4,78 (5, 2Н), 4,20 (т, 4Н), 3,77 (5, 2Н), 2,68 (т, 4Н), 1,85 (т, 4Н), 1,50-1,62 (т, 2Н), 1,29 (т, 2Н), 1,25 (т, 6Н), 0,90 (Т, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для СЧНгН-,05 501,6 (М+Н+); экспериментальная: 501,2 (М+Н+). Пример 58, получен с применением способа XII
!Н ЯМР ((ΊΤ0Ιλ 300 МГц): δ 7,64 (5, 1Н), 7,49 (т, 3Н), 5,16 (т, 1Н), 4,94 (5, 2Н), 4,38 (5, 2Н), 4,18 (5, 2Н), 3,47 (т, 2Н), 3,16 (т, 2Н), 2,16 (т, 2Н), 2,03 (т, 2Н), 1,55-1,72 (т, 2Н), 1,32 (т, 5Н), 0,87 (Т, 1=7 Гц, 3Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н33Н502: 425,5 (М+Н+); экспериментальная: 425,2 (М+Н+).
Соединение СК, получено с применением способа XI
!Н ЯМР ((ΊΤ0Ιλ 300 МГц): δ 7,26-7,37 (т, 4Н), 4,99 (т, 1Н), 4,78 (5, 2Н), 4,20 (т, 4Н), 3,77 (5, 2Н), 2,68 (т, 4Н), 1,85 (т, 4Н), 1,50-1,62 (т, 2Н), 1,29 (т, 2Н), 1,25 (т, 6Н), 0,90 (Т, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для СЧНгН-,05 501,6 (М+Н+); экспериментальная: 501,2 (М+Н+).
- 52 026557
Пример 59, получен с применением способа XII
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): δ 7,64 (5, 1Н), 7,49 (т, 3Н), 5,16 (т, 1Н), 4,94 (5, 2Н), 4,38 (5, 2Н), 4,18 (5, 2Н), 3,47 (т, 2Н), 3,16 (т, 2Н), 2,16 (т, 2Н), 2,03 (т, 2Н), 1,55-1,72 (т, 2Н), 1,32 (т, 5Н), 0,87 (1, 1=7 Гц, 3Н) - [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н33КО2: 425,5 (М+Н'); экспериментальная: 425,2 (М+Н+).
Соединение СЬ, получено с применением способа XI
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): δ 7,31 (т, 4Н), 5,00 (т, 1Н), 4,76 (5, 2Н), 4,19 (д, 1=7 Гц, 2Н), 4,13 (5, 2Н), 3,64 (5, 2Н), 2,56 (т, 4Н), 1,82 (т, 4Н), 1,62 (т, 2Н), 1,40 (т, 2Н), 1,25 (т, 6Н), 0,90 (1, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С^Н^КОз: 501,6 (М+Н'); экспериментальная: 501,2 (М+Н+). Пример 60, получен с применением способа XII
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): δ 7,47-7,58 (т, 4Н), 5,12 (т, 1Н), 4,94 (5, 2Н), 4,39 (5, 2Н), 4,14 (5, 2Н),
3,47 (т, 2Н), 3,19 (т, 2Н), 2,12 (т, 2Н), 2,03 (т, 2Н), 1,55-1,72 (т, 2Н), 1,36 (т, 5Н), 0,87 (1, 1=7 Гц, 3Н) [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н33КО2: 425,5 (М+Н'); экспериментальная: 425,2 (М+Н+).
Соединение СМ, получено с применением способа XI
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): δ 7.31 (т, 4Н), 5.00 (т, 1Н), 4.76 (5, 2Н), 4.19 (д, 1=7 Гц, 2Н), 4.13 (5, 2Н), 3.64 (5, 2Н), 2.56 (т, 4Н), 1.82 (т, 4Н), 1.62 (т, 2Н), 1.40 (т, 2Н), 1.25 (т, 6Н), 0.90 (1, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С^Н^КОз: 501,6 (М+Н'); экспериментальная: 501,2 (М+Н+). Пример 61, получен с применением способа XII
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): δ 7,47-7,58 (т, 4Н), 5,12 (т, 1Н), 4,94 (5, 2Н), 4,39 (5, 2Н), 4,14 (5, 2Н),
3,47 (т, 2Н), 3,19 (т, 2Н), 2,12 (т, 2Н), 2,03 (т, 2Н), 1,55-1,72 (т, 2Н), 1,36 (т, 5Н), 0,87 (1, 1=7 Гц, 3Н) [соль НС1].
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н33КО2: 425,5 (М+Н'); экспериментальная: 425,2 (М+Н+).
- 53 026557
Соединение СН, получено с применением способа X
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): δ 7,22-7,32 (т, 4Н), 4,76 (5, 2Н), 4,14-4,29 (т, 6Н), 3,63 (5, 2Н), 2,53 (т, 4Н), 1,80 (т, 4Н), 1,28 (т, 6Н).
ЖХМС-ИЭР': рассчитанная для С22Н31Н6О5: 459,5 (М+Н'); экспериментальная: 459,2 (М+Н+). Пример 62, получен с применением способа XII
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): δ 7,68 (5, 1Н), 7,49 (т, 3Н), 4,96 (5, 2Н), 4,48 (ц, 1=7 Гц, 2Н), 4,41 (5, 2Н), 4,15 (5, 2Н), 3,47 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 2,03 (т, 2Н), 1,37 (ΐ, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР': рассчитанная для С20Н27Н6О2: 383,5 (М+Н'); экспериментальная: 383,1 (М+Н+). Соединение СМ, получено с применением способа X
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): δ 7,42-7,56 (т, 4Н), 4,81 (5, 2Н), 4,40 (5, 2Н), 4,21 (ц, 1=7 Гц, 2Н), 4,12 (5, 2Н), 3,50 (т, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 2,00 (т, 2Н), 1,25 (ΐ, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР': рассчитанная для С20Н27Н6О5: 431,5 (М+Н'); экспериментальная: 431,2 (М+Н+). Пример 63, получен с применением способа XII
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): δ 7,64 (5, 1Н), 7,45-7,53 (т, 3Н), 4,85 (5, 2Н), 4,40 (5, 2Н), 4,08 (5, 2Н),
3,48 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н), 2,14 (т, 2Н), 2,01 (т, 2Н).
ЖХМС-ИЭР': рассчитанная для С18Н23Н6О2: 355,4 (М+Н'); экспериментальная: 355,1 (М+Н+). Соединение СН, получено с применением способа IV и способа VII, стадий 1 и 2:
ЖХМС-ИЭР': рассчитанная для С12Н27Н2О2: 291,4 (М+Н'); экспериментальная: 291,2 (М+Н).
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): δ 7,27 (5, 1Н), 7,20 (т, 3Н), 4,78 (й, 1=16 Гц, 1Н), 4,63 (ц, 1=7 Гц, 1Н), 4,55 (й, 1=16 Гц, 1Н), 4,20 (т, 2Н), 3,56 (т, 2Н), 2,44 (т, 2Н), 2,36 (5, 3Н), 1,76 (т, 4Н), 1,63 (й, 1=7 Гц, 3Н), 1,25 (ΐ, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР': рассчитанная для С22Н31Н6О48: 475,6 (М+Н'); экспериментальная: 475,2 (М+Н).
- 54 026557
Соединение СО, получено с применением способа VIII
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С^Нз^О^: 507,6 (М+Н+); экспериментальная: 507,2 (М+Н). Соединение СР, получено с применением способа X
Ή ЯМР (С1СО1). 300 МГц): δ 7,30 (5, 1Н), 7,22 (т, 3Н), 4,80 (ά, 1=16 Гц, 1Н), 4,57 (т, 2Н), 4,12-4,25 (т, 4Н), 3,58 (т, 2Н), 2,46 (т, 4Н), 1,76 (т, 4Н), 1,62 (т, 5Н), 1,44 (т, 2Н), 1,24 (1, 1=7 Гц, 3Н), 0,96 (1, 1=7 Гц).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С25Н37К6О5: 501,6 (М+Н+); экспериментальная: 501,2 (М+Н).
Пример 64, получен с применением способа XII
Ή ЯМР (С1СО1). 300 МГц): δ 7,66 (5, 1Н), 7,49 (т, 3Н), 5,34 (ά, 1=16 Гц, 1Н), 4,64 (ά, 1=16 Гц, 1Н), 4,40 (т, 4Н), 4,22 (ц, 1=7 Гц, 1Н), 3,46 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 2,03 (т, 2Н), 1,70 (т, 2Н), 1,44 (т, 5Н), 0,93 (1, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С^Н^^Оу 425,5 (М+Н+); экспериментальная: 425,2 (М+Н).
Соединение СО: получено с применением способа IV
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С^Н^^Оу 291,4 (М+Н+); экспериментальная: 291,1 (М+Н). Соединение СК, получено с применением способа VII, стадий 1 и 2:
Ή ЯМР (С1СО1). 300 МГц): δ 7,21-7,30 (т, 4Н), 4,76 (ά, 1=16 Гц, 1Н), 4,57 (т, 2Н), 4,20 (т, 2Н), 3,58 (5, 2Н), 2,50 (т, 4Н), 2,36 (5, 3Н), 1,78 (т, 4Н), 1,62 (ά, 1=7 Гц, 3Н), 1,25 (1, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С^Н^^О^: 475,6 (М+Н+); экспериментальная: 475,2 (М+Н). Соединение С8, получено с применением способа VIII
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С^Н^^О^: 507,6 (М+Н+); экспериментальная: 507,2 (М+Н). Соединение СТ, получено с применением способа X
- 55 026557
'ίί ЯМР (СП3ОП, 300 МГц): δ 7,23-7,31 (т, 4Н), 4,78 (б, 1=16 Гц, 1Н), 4,54 (т, 2Н), 4,11-4,22 (т, 4Н), 3,59 (т, 2Н), 2,51 (т, 4Н), 1,79 (т, 4Н), 1,62 (т, 5Н), 1,43 (т, 2Н), 1,25 (ΐ, 1=7 Гц, 3Н), 0,95 (ΐ, 1=7 Гц).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для СкН3-Н-О5: 501,6 (М+Н+); экспериментальная: 501,2 (М+Н).
Пример 65, получен с применением способа XII
'Н ЯМР (СП3ОП, 300 МГц): δ 7,61 (б, 1=8 Гц, 2Н), 7,49 (б, 1=8 Гц, 2Н), 5,32 (б, 1=16 Гц, 1Н), 4,65 (б, 1=16 Гц, 1Н), 4,40 (т, 4Н), 4,22 (ц, 1=7 Гц, 1Н), 3,48 (т, 2Н), 3,19 (т, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 2,03 (т, 2Н), 1,70 (т, 2Н), 1,45 (т, 5Н), 0,94 (ΐ, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для СкНуН-Оз: 425,5 (М+Н+); экспериментальная: 425,2 (М+Н).
Схема 55
Пример 66, способ VIII, затем способ X, затем способ XII
Соединение Си, которое получали из соединения Βυ с применением способа, аналогичного способу получения соединения Ό, превращали в соединение СУ с применением способа VIII, затем присоединяли бутоксигруппу с применением способа X с получением соединения Ск. В итоге, конечный продукт, соединение согласно примеру 66, получали согласно способу XII.
'II ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 9,70 (к, 1Н), 8,05 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 6,73 (к, 1Н), 6,58 (б, 1=5,1 Гц, 1Н), 6,22 (к, шир., 2Н), 4,56 (к, 2Н), 4,06-4,02 (т, 2Н), 3,86 (к, 2Н), 3,67-3,66 (т, 4Н), 3,41-3,37 (т, 4Н), 1,57-1,50 (т, 2Н), 1,35-1,17 (т, 2Н), 0,88-0,83 (т, 3Н).
- 56 026557
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С20Н28Н7О3: 413,47 (М+Н+); экспериментальная: 414,1 (М+Н+). Пример 67, способ X, затем способ XII
Указанное соединение получали из соответствующего сульфона/сульфоксида согласно способу X с применением тетрагидрофурфурола в качестве спирта. Затем для получения конечного продукта применяли способ XII.
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ 9,71 (5, шир., 1Н), 8,05 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 6,73 (5, 1Н), 6,54 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,23 (5, шир., 2Н), 4,56 (5, 2Н), 4,01 (5, 2Н), 3,87 (5, 2Н), 3,71-3,58 (т, 7Н), 3,46-3,39 (т, 4Н), 1,931,75 (т, 4Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С2£Н28Н7О4: 441,48 (М+Н+); экспериментальная: 442,1 (М+Н+). Схема 56
Получение согласно способу XI
Получали соединение СХ согласно способу XI с применением соответствующего сульфона ВН (125 мг) и (18,3К,5К)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ола (440 мг) с 2,5 мл ДМФ в качестве сорастворителя и 4 капель ТФУ при 102°С в течение 2 ч. Гасили смесь водой, разбавляли ЕЮАс, доводили значение рН до 8 с применением твердого К2СО3. Разделяли смесь в ЕЮАс, сушили органический слой №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография на силикагеле с применением СН2С12 и МеОН/СН2С12 в качестве элюента приводила к получению 23 мг целевого соединения СХ.
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С26Н35Н6О5: 510,59 (М+Н+); экспериментальная: 511,1 (М+Н+). Схема 57
Пример 68, способ XII
Неочищенное вещество СХ, полученное ранее, подвергали представленным далее операциям: Способу XII в МеОН и перемешиванию в течение 3 ч до израсходования исходных веществ, определенного при помощи ВЭЖХ/ЖХМС. Смесь разбавляли СН2С12, фильтровали через небольшую колонку с СеШе, промывали СеШе избытком смеси метанол: СН2С12 (50-50) и концентрировали фильтрат. Остаток перерастворяли в ацетонитриле, фильтровали через фильтр с порами 0,2 микрона для удаления остаточного СеШе. Добавляли воду, смесь замораживали и лиофилизировали. Получали 4,7 мг соединения согласно примеру 68.
Ή ЯМР (ДМСОШ6, 300 МГц): δ 11,37 (5, шир., 1Н), 10,23-10,17 (т, 1Н), 7,54-7,39 (т, 4Н), 5,35-5,25 (т, 1Н), 4,76 (т, 2Н), 4,29-4,28 (т, 2Н), 4,05 (т, 3Н), 3,28 (5, шир., 2Н), 2,98 (5, шир., 2Н), 2,14-1,46 (т, 9Н), 1,38-1,16 (т, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С24Н31Н6О2: 434,53 (М+Н+); экспериментальная: 435,1 (М+Н+).
- 57 026557
Схема 58
Пример 69, способ X, затем способ XII
Применяя в качестве исходного вещества вещество СУ реализовывали способ X для включения функциональной группы циклопентокси в пиримидиновое кольцо с получением соединения СУ. Указанное промежуточное соединение затем применяли согласно способу XII с получением соединения согласно примеру 69.
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 9,70 (5, шир., 1Н), 8,04 (5, 1Н), 6,77 (5, 1Н), 6,58 (5, 1Н), 6,19 (5, шир., 2Н), 5,08 (5, шир., 2Н), 4,55 (5, шир., 2Н), 3,85 (5, шир., 1Н), 3,66 (5, шир., 4Н), 3,38 (5, шир., 4Н), 1,78-1,22 (т, шир., 8Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С2!Н28уО3: 425,48 (М+Н+); экспериментальная: 426,1 (М+Н+). Схема 59
Получение согласно способу XVII
Соединение А (224 мг, 0,844 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (10 мл), перемешивали смеси в атмосфере ^(газ) на ледяной бане. По каплям в течение 3 мин добавляли 7н. раствор ΝΉ3 в МеОН (131 мкл, 0,92 ммоль) в ТГФ (1 мл). Перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин, после чего дополнительно добавляли 7н. раствор ΝΉ3 в МеОН (40 мкл, 0,36 ммоль) и дополнительно перемешивали смесь в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли раствор соединения ΒΖ (267 мг, 0,767 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл), затем ΌΓΡΕΑ (267 мкл, 1,53 ммоль). Затем перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч при комнатной температуре, разбавляли реакционную смесь ЕЮАс и промывали насыщенным раствором NаНСО3(водн.) (2х), затем насыщенным раствором №С1 (водн.). Органический экстракт сушили над безводным №АО+ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (0-30% ЕЮАс в гексане) приводила к получению соединения СΖ (353 мг, 0,663 ммоль).
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,11-7,04 (т, 3Н), 4,66 (5, 2Н), 4,55 (5, 2Н), 4,21 (т, 2Н), 4,05 (5, 2Н), 3,64 (т, 2Н), 2,82 (т, 2Н), 2,42 (5, 3Н), 1,50 (5, 9Н), 1,27 (ί, 1=7,2 Гц, 3Н).
- 58 026557
Схема 60
Соединение СА, получено согласно способу XVIII
Соединение СΖ (353 мг, 0,663 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (13 мл) и перемешивали в атмосфере ^(газ) на ледяной бане. Добавляли 32% раствор надуксусной кислоты (700 мкл, 3,22 ммоль) и перемешивали смесь в течение 4-5 ч. К полученной смеси добавляли насыщенный раствор №282О3(водн.) и Е!ОАс и перемешивали смесь в течение 5 мин. Затем промывали органический экстракт раствором NаΗСО3(водн.), затем насыщенным раствором №С1 (водн.), сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Промежуточное вещество добавляли в пΒиОΗ (10 мл) и ТФУ (204 мкл, 2,65 ммоль), затем перемешивали при 100°С в течение 7 ч. Концентрировали смесь при пониженном давлении с получением соединения СА, которое применяли без очистки.
Схема 61
Пример 70, способ
Соединение согласно примеру 51 (20 мг, 0,0417 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (1 мл). К полученному раствору добавляли бромметилциклопропан (4,5 мкл, 0,0459 ммоль) и ОЬРЕА (16 мкл, 0,0917 ммоль) и перемешивали смесь в течение 14 ч. Очистка на колонке РЬепотепех Оет1ш 5и С18 для препаративной ВЭЖХ с элюированием с линейным градиентом 5-100% ацетонитрилом, содержащим 0,1% ТФУ, приводила к получению соединения согласно примеру 70 (8,2 мг, 0,0188 ммоль).
Ή ЯМР (СП3ОП, 300 МГц): δ 7,32-7,26 (т, 3Н), 4,73 (т, 1Н), 4,42 (т, 3Н), 4,11 (5, 2Н), 3,87 (т, 1Н), 3,43-3,19 (т, 8Н), 1,77 (т, 2Н), 1,48 (т, 2Н), 1,26 (т, 1Н), 0,96 (!, 1=7,5 Гц, 3Н), 0,83 (б, 1=7,2 Гц, 2Н), 0,52 (б, 1=4,5 Гц, 2Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для САН^Н-Оз: 437,3 (М+Н+); экспериментальная: 437,2 (М+Н+).
Схема 62
Пример 71, способ X^VIII
Соединение согласно примеру 51 (20 мг, 0,0417 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (1 мл). К полученному раствору добавляли 2-йодпропан (4,6 мкл, 0,0459 ммоль) и ОЬРЕА (16 мкл, 0,0917 ммоль) и перемешивали смесь в течение 14 ч. Очистка на колонке РЬепотепех Оет1ш 5и С18 для препаративной ВЭЖХ с элюированием с линейным градиентом 5-100% ацетонитрилом, содержащим 0,1% ТФУ, приводила к получению соединения согласно примеру 71 (5,5 мг, 0,0130 ммоль).
Ή ЯМР СП3ОП, 300 МГц): δ 7,30-7,28 (т, 3Н), 5,52 (т, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 4,45 (т, 4Н), 3,78 (т, 2Н), 3,38-3,15 (т, 6Н), 1,75 (т, 2Н), 1,47 (т, 8Н), 0,97 (!, 1=7,5 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н33Н5О2: 425,3 (М+Н+); экспериментальная: 425,2 (М+Н+).
Схема 63
Пример 72, способ X^VIII
Соединение согласно примеру 51 (20 мг, 0,0417 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (1 мл). К по- 59 026557 лученному раствору добавляли бромметилциклобутан (5,2 мкл, 0,0459 ммоль) и ОГРЕЛ (16 мкл, 0,0917 ммоль), смесь перемешивали в течение 14 ч. Очистка на колонке РЬепотепех Сетпп 5и С18 для препаративной ВЭЖХ с элюированием с линейным градиентом 5-100% ацетонитрилом, содержащим 0,1% ТФУ, приводила к получению соединения согласно примеру 72 (8,4 мг, 0,0186 ммоль).
’Н ЯМР (СО30О, 300 МГц): δ 7,35-7,20 (т, 3Н), 5,43 (т, 1Н), 4,41 (т, 4Н), 3,70 (т, 1Н), 3,32-3,22 (т, 7Н), 3,13 (т, 1Н), 2,89 (т, 1Н), 2,22 (т, 2Н), 1,99 (т, 4Н), 1,73 (т, 2Н), 1,45 (т, 2Н), 0,94 (1, 1=7,5 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С25Н35Н502: 451,3 (М+Н+); экспериментальная: 451,2 (М+Н+).
Соединение ОС, способ VII, затем способ VIII, затем способ X
Соединение ОА, полученное с применением способа VII:
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С’8Н20Н504§: 417,4 (М+Н+); экспериментальная: 417,0 (М+Н+).
В результате способа VIII: соединение ОВ:
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С18Н2(^6068: 449,4 (М+Н+); экспериментальная: 448,8 (М+Н+).
В результате реализации способа X: соединение ОС:
’Н ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 7,68-7,48 (т, 4Н), 5,10-4,90 (т, 1Н), 4,22-4,09 (т, 4Н), 3,91 (ά, 1=4,8 Гц, 2Н), 1,72-1,65 (т, 2Н), 1,52-1,40 (т, 2Н), 1,29-1,19 (т, 6Н), 0,95 (1, 1=7,5 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С21Н27^05: 443,5 (М+Н+); экспериментальная: 443,1 (М+Н+). Схема 64
Соединение ОО, получено согласно способу XXXIII
Соединение ОО получали согласно способу, аналогичному способу получения соединения СЕ. ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для 367,4 (М+Н+); экспериментальная: 367,1 (М+Н+).
Схема 65
Пример 73, способ X^IX
’Н ЯМР (СО30О, 300 МГц): δ 7,60-7,50 (т, 4Н), 4,22-4,17 (т, 1Н), 4,50-4,41 (т, 4Н), 4,13 (ά, 1=16,8
Гц, 1Н), 3,60 (ά, 1=17,1 Гц, 1Н), 3,49-3,42 (т, 2Н), 3,20-3,17 (т, 2Н), 2,20-2,16 (т, 2Н), 2,03-2,00 (т, 2Н),
1,80-1,68 (т, 5Н), 1,52-1,42 (т, 2Н), 0,98 (1, 1=7,5 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н33Н502: 425,5 (М+Н+); экспериментальная: 425,3 (М+Н+).
- 60 026557
Пример 74, способ XXXIII, затем способ X^IX:
'Н ЯМР ((ΌΌΙλ 300 МГц): δ 7,58-7,48 (т, 4Н), 6,22-6,18 (т, 1Н), 4,45-4,35 (т, 4Н), 4,12 (б, 1=17,1 Гц, 1Н), 3,58 (б, 1=16,8 Гц, 1Н), 3,49-3,42 (т, 2Н), 3,22-3,18 (т, 2Н), 2,20-2,16 (т, 2Н), 2,03-2,00 (т, 2Н), 1,80-1,45 (т, 7Н), 0,98 (ί, 1=7,5 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н33ХО2: 425,5 (М+Н+); экспериментальная: 425,2 (М+Н+). Схема 66
Пример 75, способ Ь
К раствору соединения ВО (20 мг, 0,056 ммоль) в МеОН/СН2С12 (1:1, 3 мл) при 0°С добавляли пиперидин-4-карбоновую кислоту (33 мг, 0,25 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (30 мг, 0,14 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 дней. Затем удаляли растворитель и перерастворяли остаток в ДМФ (2 мл). К смеси добавляли цианоборгидрид натрия (15 мг, 0,24 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 дня. Гасили реакционную смесь 1н. раствором НС1, разбавляли смесь МеОН, фильтровали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (5-100% ацетонитрила в Н2О) с получением соединения согласно примеру 75.
'Н ЯМР ((ΌΌΙλ 300 МГц): δ 7,53-7,49 (т, 4Н), 4,93 (з, 2Н), 4,39-4,33 (т, 4Н), 4,10 (з, 2Н), 3,55-3,51 (т, 2Н), 3,08-2,99 (т, 2Н), 2,63-2,60 (т, 1Н), 2,26-2,21 (т, 2Н), 1,87-1,83 (т, 2Н), 1,73-1,68 (т, 2Н), 1,501,38 (т, 2Н), 0,94 (ί, 1=7,5 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С24Н3Х6О4: 469,5 (М+Н+); экспериментальная: 469,2 (М+Н+).
Схема 67
Пример 76, получен с применением способа XIV
Пример 76. В колбу, содержащую раствор соединения ВТ (23,0 мг) в МеОН (4,0 мл), добавляли водную суспензию 50% (мас./об.) никеля Ренея (1 мл). Систему несколько раз продували/заполняли Н2/создавали вакуум, затем интенсивно перемешивали в атмосфере баллонного Н2 при 23 °С в течение 4 дней. Фильтровали реакционную смесь через СеШе с применением смеси МеОН/СН2С12. Концентрировали фильтрат с получением соединения согласно примеру 76 в виде желтого твердого вещества (20 мг, выход 99%).
'II ЯМР ((ΌΌΙλ 300 МГц): δ (ррт) 7,31-7,17 (т, 4Н), 4,77 (з, 2Н), 3,65-3,58 (т, 2Н), 3,61 (з, 2Н), 3,17 (ί, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,63-2,56 (т, 2Н), 2,54-2,47 (т, 4Н), 1,83-1,74 (т, 4Н), 1,47-1,38 (т, 2Н), 1,38-1,18 (т, 2Н), 0,83 (ί, 1=7,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н3Х7О: 424,3 (М+Н+); экспериментальная: 424,2 (М+Н+).
- 61 026557
Схема 68
Соединение ΌΕ, получено с применением способа XIII
Сульфон ΒΝ (74,3 мг) растворяли в 1,5 мл ТГФ, добавляли 300 мкл тетрагидрофурфуриламина. Смесь нагревали до 60°С в течение 1 ч, затем гасили при помощи добавления воды, разбавляли ЕЮАс. После промывания органического слоя водой, затем солевым раствором сушили органические экстракты сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали продукт ΌΕ при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью МеОН/СИ2С12 с получением 35,3 г указанного соединения.
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С25Η35N7Ο5: 513,59 (М+Н+); экспериментальная: 514,0 (М+Н+), 257,6 (М+2Ы+/2).
Схема 69
Пример 77, способ XII
Соединение ΌΕ применяли согласно способу XII с получением соединения согласно примеру 77.
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 9,52 (5, шир., 1Η), 7,27-7,21 (т, 4Η), 5,85 (5, шир., 2Н), 4,67 (5, 2Η),
3,96-3,86 (т, 1Η), 3,70 (т, 3Н), 3,64-3,45 (т, 3Н), 3,35-3,08 (т, 3Н), 2,49 (5, шир., 4Н), 1,89-1,64 (т, 6Н), 1,58-1,41 (т, 2Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для ^Η^ΝΟ^ 437,54 (М+Н+); экспериментальная: 438,2 (М+Н+). Схема 70
Соединение ΌΡ, получено с применением способа XIII
Применяли способ XIII с применением соединения СV и бутиламина в качестве исходных веществ. После очистки на силикагеле, элюируя с градиентом СИ2С12 и 20% смесью ΜеΟΗ/СΗ2С12, получали соединение ΌΡ.
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для ^Η^ΝΟ^ 488,54 (М+Н+); экспериментальная: 489,1 (М+Н+), 245,0 ((М + 2Н+)/2).
- 62 026557
Пример 78, способ XII
Схема 71
Соединение БР применяли согласно способу XII с получением соединения согласно примеру 78.
Ή ЯМР (ДМСО^6, 300 МГц): δ 10,05 (5, 1Н), 7,80 (5, шир., 1Н), 7,51 (ά, шир., 1=5,7 Гц, 1Н), 7,39 (5, шир., 2Н), 7,03 (5, 1Н), 6,81 (5, 1Н), 4,71 (5, 2Н), 4,10 (5, 2Н), 3,72 (5, шир., 4Н), 3,58 (5, шир., 4Н), 3,16-3,14 (т, 2Н), 1,38-1,16 (т, 4Н), 0,78 (ΐ, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С20Н29^О2: 412,49 (М+Н+); экспериментальная: 413,2 (М+Н+). Схема 72
Пример 79, получен с применением способа XXI
Соединение ВО (23 мг, 0,066 ммоль) добавляли к безводному ΝΜΡ (1 мл). К полученной смеси добавляли метилпиперазин (73 мкл, 0,66 ммоль) и НОАс (19 мкл, 0,33 ммоль) и перемешивали смесь в течение 5 мин. К полученной смеси добавляли NаВН(ΟАс)з (140 мг, 0,66 ммоль) и перемешивали смесь в течение 16 ч. Разбавляли смесь МеОН и очищали на колонке РНепотепех Оет1т 5и С18 для препаративной ВЭЖХ и элюировали с линейным градиентом 5-100% ацетонитрилом, содержащим 0,1% ТФУ с получением соединения согласно примеру 79 (16 мг, 0,036 ммоль).
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): δ 7.48-7.45 (т, 4Н), 4.44 (т, 2Н), 4.19 (5, 2Н), 4.11 (5, 2Н), 3.52 (Ь5, 4Н), 3.32 (Ь5, 3Н), 1.75 (т, 2Н), 1.46 (т, 2Н), 0.95 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н34^О2: 440,3 (М+Н+); экспериментальная: 440,2 (М+Н+).
Схема 73
Пример 80, получен с применением способа XXI
К безводному ΝΜΡ (1 мл) добавляли соединение ВО (23 мг, 0,066 ммоль). К полученной смеси добавляли 2-аминопиридин (62 мг, 0,66 ммоль) и НОАс (19 мкл, 0,33 ммоль) и перемешивали смесь в течение 5 мин. К полученной смеси затем добавляли NаВН(ΟАс)3 (140 мг, 0,66 ммоль) и перемешивали смесь в течение 16 ч. Разбавляли смесь МеОН и очищали на колонке РНепотепех ОетНи 5и С18 для препаративной ВЭЖХ и элюировали с линейным градиентом 5-100% ацетонитрилом, содержащим 0,1% ТФУ с получением соединения согласно примеру 80 (6 мг, 0,014 ммоль).
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): δ 7,93 (т, 2Н), 7,43-7,37 (т, 4Н), 7,09 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,93 (т, 1Н), 4,62 (5, 2Н), 4,39 (ΐ, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,07 (5, 2Н), 1,74 (т, 2Н), 1,44 (т, 2Н), 0,94 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н28^О2: 434,2 (М+Н+); экспериментальная: 434,1 (М+Н+).
Схема 74
- 63 026557
Способ Ы: ^цианоацетил-(2-метоксиэтоксил)изоурония хлорид (соединение ΌΟ). Суспензию мононатриевой соли цианоацетилцианамида ВI (20,0 г, 153 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (100 мл) обрабатывали НС1 (4,0 М раствор в диоксане, 100 мл, 400 ммоль). В процессе добавления суспензия становилась более коллоидной, также наблюдали выделение тепла, которое приводило к внутренней температуре, равной 52°С. Через 3 ч осторожно (из-за бурного вскипания) добавляли 10% (мас./об.) водный раствор NаНСО3 (140 мл) до достижения значения рН водной фазы, равного 8,0. Собирали органический слои и экстрагировали водную фазу (2x100 мл ЕЮАс). Объединяли все органические слои, сушили (№28О4) и фильтровали через стеклянные фритты и концентрировали до объема ~10 мл. Густой сиропообразный осадок, содержавший неочищенный ^цианоацетил-(2-метоксиэтоксил)изоурония хлорид, ΌΟ, который является нестабильным, немедленно применяли в следующей реакции.
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С7Н12Ы3О3: 186,1 (М+Н+); экспериментальная: 186,0 (М+Н+).
Способ ЬП: 4-амино-2-(2'-метоксиэтоксил)-6-гидроксипиримидин (соединение ОН). Эмульсию всего неочищенного Ν-цианоацетилбутилизоурония хлорида ΌΟ (28,4 г, 153 ммоль) в смеси диоксана и 2метоксиэтанола (~10 мл) обрабатывали 10% (мас./об.) водным раствором №-ьСО3 (120 мл) и интенсивно перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Затем оставляли реакционную смесь охлаждаться до 23 °С в течение 1 ч. Экстрагировали реакционную смесь в нескольких порциях ЕЮАс. Нейтрализовали водный слой до рН 7,0 концентрированным водным раствором НС1 и концентрировали до полутвердого состояния. Объединяли органические слои и полученное из водного слоя полутвердое вещество и растирали с горячей смесью МеОН/ЕЮАс. Охлаждали систему до 23°С и фильтровали. Концентрировали фильтрат и очищали остаток при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН 100:0 80:20) с получением полуочищенного продукта, соединения ОН в виде маслянистого твердого вещества. Растирали твердое вещество с ДХМ и в результате фильтрования получали белые кристаллы чистого соединения ОН (584 мг, выход 2% за 2 стадии).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ (ррт) 11,22 (к, шир., 1Н), 10,43 (к, шир., 1Н), 7,40 (к, шир., 1Н), 6,39 (к, 1Н), 4,36 (ΐ, 1=4,6 Гц, 2Н), 3,61 (ΐ, 1=4,6 Гц, 2Н), 3,30 (к, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С7Н12Ы3О3: 186,1 (М+Н+); экспериментальная: 186,0 (М+Н+).
Способ ЬШ: 4-амино-2-(2'-метоксиэтоксил)-5-нитро-6-гидроксипиримидин, ΩΙ. В колбу, содержащую дымящую водную НNО3 (1,0 мл), при 0°С по частям в течение 10 мин добавляли 4-амино-2-(2'метоксиэтокси)-6-гидроксипиримидин ОН (500 мг). Темно-красную реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством дымящей НNО3 (200 мкл). Через 2 ч реакционную смесь по каплям при 0°С добавляли в Н2О (10 мл). Доводили рН до 11,0 при помощи добавления, порциями, твердого №-ьСО3 при 0°С. Затем по каплям добавляли 1,0 М водный раствор НС1 до достижения рН, равного 3,0. Удаляли осажденное розовое твердое вещество при помощи фильтрования, оставляли фильтрат на открытом воздухе на ночь. Цвет раствора изменялся с темно-красного на желтый. Затем непосредственно фильтрат помещали в 50-граммовую колонку С18 Те1ебупе Ьсо до1б и проводили флэш-хроматографию (элюент: 0,05% (мас./об.) водная НС1/СН3СN 95:5 0:100) с получением смеси соединений □ I и ΩΙ. Указанную смесь растворяли в минимальном количестве ДМСО и непосредственно помещали в 15-граммовую колонку Те1ебупе Ьсо до1б и проводили флэш-хроматографию (элюент: 0,05% (мас./об.) водная НС1/СН3СN 95:5 0:100) с получением разделенных продуктов □ I (продукт с большей полярностью) (175 мг, выход 28%) и ΩΙ (продукт с меньшей полярностью) (44,2 мг, выход 7%).
Данные соединения □I (продукт с большей полярностью):
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ (ррт) 12,15 (к, 1Н), 8,83 (к, 1Н), 8,79 (к, 1Н), 4,50 (ΐ, 1=4,6 Гц, 2Н),
- 64 026557
3,66 (ί, 1=4,6 Гц, 2Н), 3,31 (5, 3Η).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для СТАД: 231,1 (М+Н'); экспериментальная: 230,9 (М+Н+). Данные для ΌΙ (продукт с меньшей полярностью):
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ (ррт) 12,40 (5, шир., 1Н), 6,38 (5, 1Н), 4,43 (ί, 1=4,6 Гц, 2Н), 3,66 (ί, 1=4,6 Гц, 2Н), 3,31 (5, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для ΟΗπΝ^: 231,1 (М+Н'); экспериментальная: 230,8 (М+Н+). Аналитически чистый образец соединения □I (36,3 мг) при 0°С обрабатывали дымящей ΗΝ03 (500 мкл). Затем по каплям в течение 3 мин добавляли концентрированный водный раствор Н2§04 (500 мкл). Через 5 мин реакционную смесь добавляли по каплям в ледяную суспензию NаΗС03 (2,52 г) в Н20 (10 мл). Оставляли смесь нагреваться до 23°С. Непосредственно гомогенный раствор помещали в 15граммовую колонку Те1ебупе Есо до1б и проводили флэш-хроматографию (элюент: 0,05% (мас./об.) водная ΗΟ/ΟΗ3ΟΝ 95:5 0:100) с получением соединения ΌΙ (16,2 мг, выход 45%), обладавшего данными анализа, представленными выше.
Способ МУ: этил Nα-(4'-йодбензил)глицината гидрохлорид, соединение ΌΚ. Суспензию гидрохлорида этилглицината (944 мг) в ДМФ (6,0 мл) перемешивали в течение 5 мин. Добавляли парайодбензилбромид (2,00 г). Нагревали гетерогенную систему до 50°С и перемешивали в течение 5 мин, в течение которых растворялось большинство твердых веществ. Непрерывно в течение 5 мин добавляли К2С03 (2,80 г, в гранулах). Через 2 ч охлаждали реакционную смесь до 23°С. Добавляли концентрированную водную ΗΟ (3,3 мл), затем Η20 (7,0 мл). Перемешивали гетерогенную смесь в течение 15 мин и фильтровали (промывали осадок ΟΗ3ΟΝ (4x5 мл)). Полученный фильтрат концентрировали до полного удаления ίΉ3ίΝ. Раствор неочищенного продукта фильтровали через 0,45 микронный фильтр Тейоп и непосредственно помещали в 100-граммовую колонку Те1ебупе Есо §о1б и проводили флэшхроматографию (элюент: 0,05% (мас./об.) водная ΗΟ/ίΉ3ΟΝ 95:5 0:100) с получением соединения
ΌΚ (688 мг, выход 29%) в виде соли ΗΟ.
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ (ррт) 9,78 (5, 2Н), 7,84 (б, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,36 (б, 1=7,8 Гц, 2Н), 4,23 (Я, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,15 (5, 2Η), 3,95 (5, 2Η), 1,25 (ί, 1=7,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для ΟιΗι5ΓΝ02: 320,0 (М+Н'); экспериментальная: 319,9 (М+Н+).
Способ ЙА: соединение ОЬ. Суспензию Nα-(4'-йодбензил)глицината гидрохлорида (ΌΚ) (200 мг), дисложного эфира 3-(пирролидин-1'-илметил)бензолбороновой кислоты и пинаколина (162 мг), КОАс (166 мг), Η20 (1,0 мл), абсолютного Εί0Η (1,0 мл) и РЬМе (2,0 мл) дегазировали аргоном через иглу в течение 5 мин. Добавляли РбС12(бррР) (12 мг) и реакционную смесь нагревали до 80°С. Через 12 ч превращения не происходило, поэтому добавляли К2С03 (233 мг), затем через 2 ч дополнительное количество РбС12(бррЦ (12 мг). После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до 23°С и разделяли в 10% растворе Ка2С03 и ЕЮАс. Собирали органическую фазу, сушили (№2804), фильтровали и концентрировали. Остаток обрабатывали 1,0 М водным раствором ΗΟ и ΟΗ3ΟΝ (минимальное количество для получения раствора) и непосредственно помещали в 50-граммовую колонку Те1ебупе Есо до1б и проводили флэш-хроматографию (элюент: 0,05% (мас./об.) водная ΗΟ/ΟΗ3ΟΝ 95:5 0:100) с получением соединения ОЬ (185,2 мг, выход 77%) в виде белого твердого вещества (в виде дигидрохлорида).
Ή ЯМР (ПИЮ. 300 МГц): δ (ррт) 7,96 (5, 1Η), 7,85 (б, 4=8,3 Гц, 2Н), 7,85-7,76 (т, 1Η), 7,65 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,64-7,58 (т, 2Н), 4,49 (5, 2Н), 4,35 (5, 2Н), 4,33 (ф 1=7,0 Гц, 2Н), 4,03 (5, 2Η), 3,60-3,48 (т, 2Н), 3,31-3,27 (т, 2Н), 2,23-2,13 (т, 2Н), 2,12-2,00 (т, 2Н), 1,33 (ί, 1=7,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для Ο2Η29Ν202: 353,2 (М+Н+); Роипб: 353,1 (М+Н+).
- 65 026557
Способ ЬШ: соединение ΌΜ. Суспензию этил ^-(4'-йодбензил)глицината гидрохлорида (ЭК) (200 мг), дисложного эфира 4-(пирролидин-1'-илметил)бензолбороновой кислоты и пинаколина (162 мг), РбС'12(бррГ) (24 мг) и К2СО3 (233 мг) в РЬМе (2,0 мл), абсолютном ЕЮН (1,0 мл) и Н2О (1,0 мл) дегазировали аргоном через иглу в течение 2 мин. Затем реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 16 ч. Охлаждали реакционную смесь до 23 °С и доводили рН до 1,0 с применением 1,0 М водного раствора НС1 (~4,0 мл). Концентрировали реакционную смесь для удаления РЬМе и ЕЮН, добавляли Н2О вместе с СΗ3СN (минимальное количество для растворения). Помещали раствор в 50-граммовую колонку Те1ебупе Гео до1б и проводили флэш-хроматографию (элюент: 0,05% (мас./об.) водная ^1/^^Ν 95:5 0:100) с получением соединения ΌΜ (187 мг, выход 78%) в виде белого твердого вещества (в виде дигидрохлорида).
11 ЯМР (СП3ОО, 300 МГц): δ (ррт) 7,891 (б, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,890 (б, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,67 (б, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,62 (б, 1=7,6 Гц, 2Н), 4,44 (к, 2Н), 4,33 (к, 2Н), 4,32 (ц, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,02 (к, 2Н), 3,58-3,48 (т, 2Н), 3,30-3,18 (т, 2Н), 2,24-2,11 (т, 2Н), 2,10-1,96 (т, 2Н), 1,32 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С22Н2^2О2: 353,2 (М+Н+); экспериментальная: 353,0 (М+Н+).
Способ ΓΎΠ: соединение ΌΝ. К раствору 2-карбокси-4,6-дихлорпиримидина (1,00 г) в ΝΜΡ (10 мл) при 23°С по каплям добавляли конц. водный ИН4ОН (2,0 мл). После превращения бурного вскипания реакционную смесь медленно нагревали до 60°С и выдерживали смесь при указанной температуре в течение 4 ч. Охлаждали реакционную смесь до 23°С и добавляли Н2О (10 мл) с получением мутной суспензии. По каплям добавляли конц. водную НС1 (2,0 мл). Через 30 мин фильтровали суспензию и сушили осадок в вакуумной печи при 45°С с получением соединения ΌΝ (537 мг, 61%) в виде белого твердого вещества.
ΊI ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ (ррт) 13.40 (к, шир., 1Н), 7.58 (арр. к, шир., 2Н), 6.58 (к, 1Н).
ЖХМС-ИЭР: соединение не ионизируется.
Способ ЬШИ: соединение ОО. Суспензию 4-амино-2-карбокси-6-хлорпиримидина (535 мг), ДМФ (3,0 мл) и Ν-метилморфолина (1,72 мл) нагревали до 60°С. Добавляли Ν-метилпропиламин (642 мкл) и дополнительное количество ДМФ (1,0 мл для улучшения текучести). Затем добавляли НАТи (1,19 г). После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при 60°С для удаления летучих аминов. Охлаждали реакционную смесь до 23°С и добавляли 1,0 М водный раствор НС1 (2,0 мл). Непосредственно раствор помещали в 50-граммовую колонку Те1ебупе Гео до1б и проводи флэш-хроматографию (элюент: 0,05% (мас./об.) водн. ΗС1/СΗ3СN 95:5 0:100) с получением соединения ОО (618 мг, 87%) в виде оранжевой маслянистой жидкости, которая отверждалась при стоянии.
'Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) (при 23°С соединение существует в виде смеси двух амидных поворотных изомеров, содержащих некоторое количество ассоциированных протонов, обладающих характерными резонансами): δ (ррт) 7,50 (арр. к, шир., 2Н), 6,49 (к, 1Н), 3,36 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1,5 Н, один из пово- 66 026557 ротных изомеров), 3,06 (1, 1=7,6 Гц, 1,5 Н, один из поворотных изомеров), 2,93 (5, 1,5 Н, один из поворотных изомеров), 2,80 (5, 1,5Н, один из поворотных изомеров), 1,56 (арр. ц1, 1=7.6 Гц, 7,6 Гц, 2Н, оба поворотных изомера), 0,91 (1, 1=7,6 Гц, 1,5Н, один из поворотных изомеров), 0,76 (1, 1=7,6 Гц, 1,5Н, один из поворотных изомеров).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для СдН14СШ4О: 229,1 (М+Н+) и 231,1 (М+2+Н+); экспериментальная: 229,1 (М+Н+) и 231,1 (М+2+Н+).
Способ ЬК: соединение ΌΡ. Колбу, содержащую пиримидин ЭО (538 мг), охлаждали до 0°С. Добавляли дымящую НNΟ3 (1,0 мл). После снижения начального выделения тепла в течение 3 мин вводили конц. водную Н28О4 (1,0 мл). Затем оставляли реакционную смесь нагреваться до 23°С. Через 45 ч реакционную смесь по каплям добавляли в ледяную суспензию NаНСΟ3 (5,0 г) в Н2О (20 мл). Образовывался желтый осадок. Гашеную реакционную смесь затем обрабатывали СН3СК (4,5 мл) и ДМФ (1,5 мл). Непосредственно полученный гомогенный раствор помещали в 50-граммовую колонку Тс1(Мупс ксо §ο1ά и проводили флэш-хроматографию (элюент: 0,05% (мас./об.) водная НС1/СН3СК 95:5 0:100) с получением соединения ΌΡ (180,4 мг, выход 28%) в виде бесцветной маслянистой жидкости.
'Н ЯМР (СРС13, 300 МГц) (при 23°С соединение существует в виде смеси двух амидных поворотных изомеров, содержащих некоторое количество ассоциированных протонов, обладающих характерными резонансами): δ (ррт) 7,91 (арр. 5, шир., 2Н), 3,50 (1, 1=7,6 Гц, 1Н, единственный поворотный изомер), 3,17 (1, 1=7,6 Гц, 1Н, единственный амидный поворотный изомер), 3,10 (5, 1,5Н, единственный поворотный изомер), 2,98 (5, 1,5Н, единственный поворотный изомер), 1,68 (арр. ц1, 1=7,6 Гц, 7,6 Гц, 2Н, оба поворотных изомера), 0,97 (1, 1=7,6, 1,5Н, единственный поворотный изомер), 0,85 (1, 1=7,6 Гц, 1,5Н, единственный поворотный изомер).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для СдНиСГ^Оу 274,1 (М+Н+) и 276,1 (М+2+Н+); экспериментальная: 274,0 (М+Н+) и 276,0 (М+2+Н+).
Способ БК: соединение Эр. Раствор соединения Е (30 мг) в ДМФ (500 мкл) добавляли в ампулу, содержащую пиримидин ΌΡ (30 мг). Затем при 23°С добавляли Ε13Ν (31 мкл). Через 2 ч реакция завершалась. Добавляли 1,0 М водный раствор НС1 (300 мкл) и СН3СК (50 мкл). Непосредственно реакционную смесь помещали в 5,5-граммовую колонку Тс1(Мупс ксо §ο1ά и проводили флэш-хроматографию (элюент: 0,05% (мас./об.) водная НС1/СН3СN 95:5 0:100) с получением соединения ΌΡ (16,4 мг, выход 27%) в виде моногидрохлоридной соли.
'Н ЯМР (СРС13, 300 МГц) (при 23°С соединение существует в виде смеси двух амидных поворотных изомеров, содержащих некоторое количество ассоциированных протонов, обладающих характерными резонансами): δ (ррт) 12,65 (5, шир., 1Н), 7,71 (арр. 5, шир., 2Н), 7,44-7,26 (т, 4Н), 4,83 (5, 2Н), 4,304,02 (т, 4Н), 3,63-3,57 (т, 2Н), 3,43 (1, 1=7,6 Гц, 1Н, единственный поворотный изомер), 3,17 (1, 1=7,6 Гц, 1Н, единственный поворотный изомер), 3,02 (5, 1,5Н, единственный поворотный изомер), 3,01-2,79 (т, 4Н), 2,92 (5, 1,5Н, единственный поворотный изомер), 2,30-2,20 (т, 2Н), 2,20-2,10 (т, 2Н), 1,61 (арр. ц1, 1=7,6 Гц, 7,6 Гц, 2Н, оба поворотных изомера), 1,27 (1, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,93 (1, 1=7,6 Гц, 1,5Н, единственный поворотный изомер), 0,85 (1, 1=7,6 Гц, 1,5Н, единственный поворотный изомер).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С25Н36Н-О5: 514,3 (М+Н+); экспериментальная: 514,2 (М+Н+).
- 67 026557
Пример 81
Схема 84
Способ 8X8 пример 81. Раствор амида Ό0 (16,4 мг) в ледяной АсОН (1,64 мл) при 23°С обрабатывали порошковым цинком (48 мг). После завершения реакции (3 ч) реакционную смесь разбавляли Н2О (300 мкл) и помещали в 5,5-граммовую колонку Те1ейупе Рсо до1й и проводили флэш-хроматографию (элюент: 0,05% (мас./об.) водная НС1/СН3СN 95:5 0:100) с получением соединения согласно примеру 81 (1,8 мг, выход 14%) в виде белого твердого вещества в виде моногидрохлорида.
'Н ЯМР (СО3ОО. 300 МГц) (при 23°С соединение существует в виде смеси двух амидных поворотных изомеров, содержащих некоторое количество ассоциированных протонов, обладающих характерными резонансами): δ (ррт) 7,60-7,42 (т, 4Н), 5,50 (5, 2Н), 4,94 (5, 2Н), 4,38 (5, 2Н), 4,18 (арр. 5, 1Н, единственный поворотный изомер), 4,16 (арр. 5, 1Н, единственный поворотный изомер), 3,55-3,41 (т, 2Н), 3,403,25 (т, 2Н), 3,14 (5, 1,5Н, единственный поворотный изомер), 3,07 (5, 1,5Н, единственный поворотный изомер), 2,22-2,08 (т, 2Н), 2,08-1,99 (т, 2Н), 1,68-1,64 (т, 2Н, оба поворотных изомера), 0,97 (ί, 1=7,6 Гц, 1,5Н, единственный поворотный изомер), 0,75 (ί, 1=7,6 Гц, 1,5Н, единственный поворотный изомер).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н32Ы7О2: 438,3 (М+Н'); экспериментальная: 438,2 (М+Н') и 219,7 ((М+2Н+)/2).
Способ ^XII: соединение ΌΚ. Суспензию сульфона (ΒΝ) (15,8 мг), (К)-1-метокси-2-пропанола (300 мкл) и ТФУ (10 мкл) нагревали до 100°С в течение 17,5 ч. Охлаждали реакционную смесь до 23°С, разбавляли Н2О (600 мкл) и помещали непосредственно в 5,5-граммовую колонку Те1ейупе Нсо до1й и проводили флэш-хроматографию (элюент: 0,05% (мас./об.) водная НС1/СН3СN 95:5 0:100) с получением соединения ΌΚ (13 мг, выход 76%) в виде моногидрохлоридной соли.
Ή ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ (ррт) 12,64 (5, 1Н), 9,68 (5, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,49-7,20 (т, 4Н), 5,27 (5, шир., 2Н), 4,87 (5, 2Н), 4,40-4,08 (т, 5Н), 3,67-3,30 (т, 4Н), 3,34 (5, 3Н), 2,85-2,70 (т, 2Н), 2,30-2,20 (т, 2Н), 2,20-2,10 (т, 2Н), 1,35-1,18 (т, 6Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С27Н3Ш6О6: 503,3 (М+Н'); экспериментальная: 503,2 (М+Н+).
Способ ^XIII: соединение Όδ. Суспензию нитропиримидина (ΌΟ (15,3 мг), сложного эфира аминокислоты (ЭЬ) (31,4 мг) и ДМФ (589 мкл) обрабатывали ЕрИ (37 мкл). Вводили НАТИ (33 мг), затем дополнительное количество ДМФ (589 мкл) для улучшения текучести. Через 1 ч прореагировавшую реакционную смесь обрабатывали 1,0 М водным раствором НС1 (300 мкл), затем СН3СК (100 мкл).
Непосредственно реакционную смесь помещали в 15-граммовую колонку Те1ейупе Нсо до1й и
- 68 026557 проводили флэш-хроматографию (элюент: 0,05% (мас./об.) водная НС1/СН3С№ 95:5 0:100) с получением соединения Όδ (31,1 мг, выход 78%) в виде моногидрохлоридной соли.
Ή ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ (ррт) 12,74 (5, шир., 1Н), 8,96 (5, шир., 1Н), 8,24 (5, шир., 1Н), 8,07 (5, 1Н), 7,72-7,40 (т, 5Н), 7,35 (й, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,82 (5, 2Н), 4,47 (5, 2Н), 4,30-4,10 (т, 6Н), 3,62-3,51 (т, 4Н), 3,35 (5, 3Н), 2,94-2,70 (т, 2Н), 2,29-2,12 (т, 2Н), 2,11-2,00 (т, 2Н), 1,27 (1, 1=7,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР': рассчитанная для С29Н37К5О6: 565,3 (М+Н'); экспериментальная: 565,3 (М+Н+).
Способ БУШ: примеры 82 и 83. Раствор соединения согласно примеру 49 (свободное основание, 10,2 мг) в ДМСО (800 мкл) и Н2О (200 мкл) нагревали до 80°С и обрабатывали МпО2 (85%, активированный, производитель δίβΐηα-ΛΗιΈΙι. 21 мг). Через 45 мин реакционную смесь быстро охлаждали до 23 °С и фильтровали через 0,45-микронный фильтр Тейоп. Непосредственно фильтрат помещали в 5,5граммовую колонку Те1ейупе Исо до1й и проводили флэш-хроматографию (элюент: 0,05% (мас./об.) водная НС1/СН3СN 95:5 0:100) с получением соединения согласно примеру 82 (1,0 мг, выход 8,7%, продукт с большей полярностью) в виде моногидрохлоридной соли.
Ή ЯМР (СИГОИ, 300 МГц): δ (ррт) 7,60-7,39 (т, 4Н), 5,48 (арр. 5, 1Н), 5,38 (арр. й, 1=15,2 Гц, 1Н), 5,05 (5, 1Н), 4,36 (5, 2Н), 4,36-4,34 (т, 2Н), 3,60-3,40 (т, 2Н), 3,32-3,10 (т, 2Н), 2,20-2,05 (т, 4Н), 1,69 (11, 1=7,6 Гц, 7,6 Нг, 2Н), 1,41 (д1, 7,6 Нг, 7,6 Гц, 2Н), 0,93 (1, 1=7,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР': рассчитанная для СГОН^Н-Оу 427,2 (М+Н') и рассчитанная для С22Н29К5О2: 409,2 (М-ОН)'; экспериментальная: 409.1 (М-ОН)'. В дополнение, получали соединение согласно примеру 83 (5,7 мг, выход 50%, продукт с меньшей полярностью) в виде моногидрохлоридной соли.
Ή ЯМР (С1)3О1Х 300 МГц): δ (ррт) 7,60-7,39 (т, 4Н), 5,50 (5, 2Н), 4,34 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,33 (5, 2Н), 3,48-3,39 (т, 2Н), 3,20-3,04 (т, 2Н), 2,20-2,05 (т, 2Н), 2,05-1,90 (т, 2Н), 1,70 (11, 1=7,6 Гц, 7,6 Гц, 2Н), 1,42 (д1, 1=7,6 Гц, 7,6 Гц, 2Н), 0,93 (1, 1=7,6 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР': рассчитанная для С22Н29К5О3: 425,2 (М+Н'); экспериментальная: 425,2 (М+Н+).
Способ ЬКУ: пример 84. Раствор соединения согласно примеру 4 (свободное основание, 9,9 мг) в ДМСО (2,4 мл) обрабатывали Н2О (600 мкл), затем МпО2 (85%, активированным, производитель δίβΐηαА1ййсЬ, 104 мг) при 23°С. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через 0,45микронный фильтр Тейоп. Непосредственно фильтрат помещали с 5,5-граммовую колонку Те1ейупе Исо до1й и проводили флэш-хроматографию (элюент: 0,05% (мас./об.) водная ΕΟ^ΗΟΝ 95:5 0:100) с получением соединения согласно примеру 84 (3,0 мг, выход 27%) в виде моногидрохлоридной соли.
Ή ЯМР (СИГОИ, 300 МГц): δ (ррт) 7,53 (й, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,46 (й, 1=7,8 Гц, 2Н), 5,50 (5, 2Н), 4,34 (5, 2Н), 4,32 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,50-3,38 (т, 2Н), 3,21-3,09 (т, 2Н), 2,25-2,18 (т, 2Н), 2,17-1,99 (т, 2Н), 1,70 (11, 1=7,6 Гц, 7,6 Нг, 2Н), 1,45 (д1, 1=7,6 Гц, 7,6 Нг, 2Н), 0,94 (1, 1=7,6 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР': рассчитанная для С22Н29К5О3: 425,2 (М+Н'); экспериментальная: 425,1 (М+Н+).
- 69 026557
Способ Б^УЕ соединение ΌΤ. К раствору соединения ВМ (220 мг, 0,57 ммоль) в ТГФ добавляли триэтиламин (160 мкл, 1,14 ммоль), трет-бутил 6-((2-этокси-2-оксоэтиламино)метил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (200 мг, 0,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции разбавляли реакционную смесь ЕТ0Ас, обрабатывали насыщенным водным раствором NаΗС0з и экстрагировали в ЕТ0Ас (3 х). Объединяли органические слои, сушили М§§04, фильтровали, концентрировали и очищали на колонке с силикагелем (элюент: 0 100% ЕТ0Ас в гексане) с получением соединения ΌΤ.
!Н ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ (ррт) 7,30-7,06 (т, 3Н), 4,66 (5, 2Н), 4,54 (5, 2Н), 4,21-4,10 (т, 4Н), 4,03 (5, 2Н), 3,62-3,34 (т, 2Н), 2,81-2,79 (т, 2Н), 1,69-1,65 (т, 2Н), 1,50 (5, 9Н), 1,48-1,43 (т, 2Н), 1,28-1,22 (т, 3Н), 0,96-0,89 (т, 3Н).
Соединение Όυ: получено с применением способа I
Соединение Όυ получали согласно способу I: (форму свободного основания соединения Όυ превращали в диоксалиловую соль при помощи суспендирования с 2,0 экв. оксалиловой кислоты в теплом абсолютном ЕТ0Н. Осадок после фильтрования сушили в вакуумной печи).
!Н ЯМР (Ό20, 300 МГц): δ 7,46 (5, 4Н), 4,29 (5, 2Н), 4,25 (5, 2Н), 4,16 (ц, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,90 (5, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 3,06 (т, 2Н), 2,04 (т, 2Н), 1,84 (т, 2Н), 1,15 (Т, 1=7,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С16Н25^02: 277,4 (М+Н+); экспериментальная: 277,1 (М+Н+).
Соединение Ό^ способ БУ
Соединение ОУ получали из соединения Όυ и соединения ΌΡ согласно способу БУ: выход 11%; соединение представляет собой моногидрохлоридную соль.
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) (при 23°С соединение существует в виде смеси двух амидных поворотных изомеров, содержащих некоторое количество ассоциированных протонов, обладающих характерными резонансами): δ (ррт) 12,75 (5, 1Н), 7,66 (арр. 5, шир., 2Н), 7,38 (арр. 5, шир., 2Н), 4,76 (5, 2Н), 4,334,27 (т, 4Н), 3,62 (5, 2Н), 3,16 (Т, 1=7,6 Гц, 1Н, единственный поворотный изомер), 3,02 (Т, 1=7,6 Гц, 1Н, единственный поворотный изомер), 2,91 (5, 1,5Н, единственный поворотный изомер), 2,90-2,80 (т, 2Н), 2,84 (5, 1,5Н, единственный поворотный изомер), 2,80-2,65 (т, 2Н), 2,30-2,18 (т, 2Н), 2,18-2,06 (т, 2Н), 1,64 (арр. сЩ 1=7,6 Гц, 7,6 Гц, 2Н, оба поворотных изомера), 1,24 (Т, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,97 (Т, 1=7,6 Гц, 1,5Н, единственный поворотный изомер), 0,87 (Т, 1=7,6 Гц, 1,5Н, единственный поворотный изомер).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С'ЧН2У-05: 514,3 (М+Н+); экспериментальная: 514,2 (М+Н+).
- 70 026557
Пример 85: получен с применением способа ЬА!
Соединение согласно примеру 85 получали с выходом 20% в виде белого твердого вещества в виде моногидрохлоридной соли.
'Н ЯМР (СО3ОО. 300 МГц) (при 23°С соединение существует в виде смеси двух амидных поворотных изомеров, содержащих некоторое количество ассоциированных протонов, обладающих характерными резонансами): δ (ррт) 7,62-7,53 (т, 2Н), 7,50-7,45 (т, 2Н), 5,50 (з, 2Н), 4,97 (з, 2Н), 4,40 (з, 2Н), 4,19 (арр. з, 1Н, единственный поворотный изомер), 4,15 (арр. з, 1Н, единственный поворотный изомер), 3,553,40 (т, 2Н), 3,40-3,25 (т, 2Н), 3,20 (з, 1,5Н, единственный поворотный изомер), 3,09 (з, 1,5Н, единственный поворотный изомер), 2,30-1,95 (т, 4Н), 1,69-1,65 (т, 2Н, оба поворотных изомера), 0,96 (1, 1=7,6 Гц, 1,5 Н, единственный поворотный изомер), 0,76 (1, 1=7,6 Гц, 1,5Н, единственный поворотный изомер).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н32Ы7О2: 438,3 (М+Н+); экспериментальная: 438,2 (М+Н+) и 219,7 ((М+2Н+)/2).
Соединение 86: получено с применением способа ΠΕΗ
Соединение Ό\ν получали с выходом 38% в виде моногидрохлоридной соли.
Ή ЯМР СИСЬ, 300 МГц): δ (ррт) 12,63 (з, 1Н), 7,75-7,30 (т, 4Н), 5,24-5,06 (т, 2Н), 4,79 (з, 2Н),
4,32-4,16 (т, 5Н), 3,66-3,35 (т, 4Н), 3,34 (з, 3Н), 2,85-2,70 (т, 2Н), 2,30-2,20 (т, 2Н), 2,20-2,10 (т, 2Н), 1,34-1,20 (т, 6Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С24Н35Ы6О6: 503,3 (М+Н+); экспериментальная: 503,2 (М+Н+). Пример 87: получен с применением способа ^XI
Соединение согласно примеру 87 получали с выходом 43% в виде дигидрохлоридной соли.
Ή ЯМР (СП3ОП, 300 МГц): δ (ррт) 7,56 (з, 1Н), 7,54-7,50 (т, 3Н), 5,38-5,30 (т, 1Н), 4,94 (з, 2Н),
4,39 (з, 2Н), 4,17 (з, 2Н), 3,60-3,48 (т, 4Н), 3,34 (з, 3Н), 3,26-3,17 (т, 2Н), 2,22-2,12 (т, 2Н), 2,11-1,99 (т,
2Н), 1,32 (б, 1=6,4 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С22Н31Ы6О3: 427,2 (М+Н+); экспериментальная: 427,2 (М+Н+), 214,2 ((М+2Н+)/2).
- 71 026557
Пример 88: получен с применением способа БК!
Соединение согласно примеру 88 получали с выходом 18% в виде дигидрохлоридной соли.
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): δ (ррт) 7,54 (5, 1Н), 7,53-7,50 (т, 3Н), 5,37-5,29 (т, 1Н), 4,94 (5, 2Н),
4,39 (5, 2Н), 4,14 (5, 2Н), 3,58-3,45 (т, 4Н), 3,34 (5, 3Н), 3,22-3,18 (т, 2Н), 2,27-1,96 (т, 4Н), 1,31 (й, 1=6,4 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР': рассчитанная для СМИРНО,: 427,2 (М+Н'); экспериментальная: 427,2 (М+Н+), 214,2 ((М+2Н')/2).
Соединение □X: получено с применением способа ^XIII
Соединение □X получали с выходом 54% в виде моногидрохлоридной соли.
Ή ЯМР СБ3ОБ, 300 МГц): δ (ррт) 7,76 (й, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,66 (й, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,63 (й, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,48 (й, 1=7,6 Гц, 2Н), 4,91 (5, 2Н), 4,48 (ΐ, 1=4,4 Гц, 2Н), 4,44 (5, 2Н), 4,30 (5, 2Н), 4,23 (ц, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,65 (ΐ, 1=4,4 Гц, 2Н), 3,60-3,48 (т, 2Н), 3,35 (5, 3Н), 3,30-3,17 (т, 2Н), 2,25-2,15 (т, 2Н), 2,10-1,99 (т, 2Н), 1,27 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР': рассчитанная для С29Н37Н6О6: 565,3 (М+Н'); экспериментальная: 565,1 (М+Н+).
Соединение ΌΥ: получено с применением способа ^XIII
Соединение ΌΥ получали с выходом 75% в виде моногидрохлоридной соли.
Ή ЯМР СБС13, 300 МГц): δ (ррт) 12,76 (5, шир., 1Н), 8,85 (5, шир., 1Н), 8,21 (5, шир., 1Н), 8,07 (5, 1Н), 7,72-7,40 (т, 5Н), 7,40-7,33 (т, 2Н), 4,80 (5, 2Н), 4,37-4,10 (т, 6Н), 3,73-3,59 (т, 2Н), 2,94-2,79 (т, 2Н), 2,30-2,15 (т, 2Н), 2,14-1,96 (т, 2Н), 1,75-1,62 (т, 2Н), 1,43-1,30 (т, 2Н), 1,27 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,91 (ΐ, 1=7,3 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР': рассчитанная для С30Н39Н6О5: 563,3 (М+Н'); экспериментальная: 563,3 (М+Н+).
Соединение ΌΖ: получено с применением способа ^XIII
Соединение ΌΖ получали с выходом 54% в виде моногидрохлоридной соли.
- 72 026557
Ή ЯМР (ΊλΟΙλ 300 МГц): δ (ррт) 7,75 (б, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,66 (б, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,63 (б, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,47 (б, 6=8,3 Гц, 2Н), 4,94 (5, 2Н), 4,43 (5, 2Н), 4,39 (ΐ, 1=6,7 Гц, 2Н), 4,35 (5, 2Н), 4,22 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,58-3,48 (т, 2Н), 3,30-3,16 (т, 2Н), 2,25-2,10 (т, 2Н), 2,10-1,96 (т, 2Н), 1,71 (й, 1=7,6 Гц, 7,6 Ηζ, 2Н), 1,45 (μΐ, 1=7,6 Гц, 7,6 Гц, 2Н), 1,27 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,93 (ΐ, 1=7,6 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для ^Η^Ν^: 563,3 (М+Н+); экспериментальная: 563,2 (М+Н+).
Пример 89: получен с применением способа ΕΚΥ
Соединение согласно примеру 89 получали с выходом 35% в виде моногидрохлоридной соли.
Ή ЯМР ((ΊλΟΙλ 300 МГц): δ (ррт) 7,55-7,38 (т, 4Н), 5,58 (5, 2Н), 4,73 (5, 2Н), 4,31 (ΐ, 1=7,6 Гц, 2Н),
3,72-3,59 (т, 2Н), 3,42-3,30 (т, 2Н), 2,32-2,20 (т, 2Н), 2,20-2,02 (т, 2Н), 1,71 (й, 1=7,6 Гц, 7,6 Ηζ, 2Н), 1,42 (μΐ, 1=7,6 Гц, 7,6 Гц, 2Н), 0,94 (ΐ, 1=7,6 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для ^Η^ΝΟμ 425,2 (М+Н+); экспериментальная: 425,2 (М+Н+). Пример 90: получен с применением способа кУУ
Соединение согласно примеру 90 получали с выходом 14% в виде моногидрохлоридной соли.
Ή ЯМР ((ΊλΟΙλ 300 МГц): δ (ррт) 7,70-7,40 (т, 4Η), 4,36 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,60-3,20 (т, 4Н), 2,251,95 (т, 4Н), 1,60-1,20 (т, 4Н), 0,94 (ΐ, 1=7,6 Гц, 2Н); другие резонансы были слишком широкими или с очень плохим разрешением для точного определения.
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для ^Η^ΝγΟ^ 424,2 (М+Н+); экспериментальная: 424,2 (М+Н+). Пример 91: получен с применением способа ^XV
Соединение согласно примеру 91 получали с выходом 80% в виде моногидрохлоридной соли.
Ή ЯМР ((ΊΧΟΙλ 300 МГц): δ (ррт) 7,60-7,35 (т, 4Н), 5,52 (5, 2Н), 4,40-4,36 (т, 2Н), 4,34 (5, 2Н),
3,69-3,65 (т, 2Н), 3,60-3,23 (т, 4Н), 3,38 (5, 3Н), 2,30-2,20 (т, 2Н), 2,20-2,10 (т, 2Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для ^Η^ΝΟψ 427,2 (М+Н+); экспериментальная: 427,2 (М+Н+). Пример 92: получен с применением способа ^XV
Соединение согласно примеру 92 получали с выходом 9% в виде моногидрохлоридной соли. Для достижения полной конверсии дополнительно применяли 100 экв. ΜηΟ2.
'Η ЯМР (СОЮО, 300 МГц) (при 23°С соединение существует в виде смеси двух амидных поворот- 73 026557 ных изомеров, содержащих некоторое количество ассоциированных протонов, обладающих характерными резонансами): δ (ррт) 7,60-7,40 (т, 4Н), 5,52 (5, 2Н), 4,38 (5, 2Н), 3,80-3,25 (т, 6Н), 3,08 (5, 1,5Н, единственный поворотный изомер), 2,93 (5, 1,5Н, единственный поворотный изомер), 2,25-2,10 (т, 2Н), 2,101,95 (т, 2Н), 1,47 (арр. I, 1=8.4 Гц, 1Н, единственный поворотный изомер), 1,05 (арр. I, 1=8.4 Гц, 1Н, единственный поворотный изомер), 0,98-0,86 (т, 1,5Н, единственный поворотный изомер), 0,85-0,78 (т, 1,5Н, единственный поворотный изомер).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н30Н-О3: 452,2 (М+Н+); экспериментальная: 452,2 (М+Н+). Пример 93: получен с применением способа БАУ
Соединение согласно примеру 93 получали с выходом 16% в виде моногидрохлоридной соли. Для достижения полной конверсии дополнительно добавляли 100 экв. МпО2.
'Н ЯМР (СИзОИ, 300 МГц) (при 23°С соединение существует в виде смеси двух амидных поворотных изомеров, содержащих некоторое количество ассоциированных протонов, обладающих характерными резонансами): δ (ррт) 7,60-7,40 (т, 4Н), 5,52 (5, 2Н), 4,34 (5, 2Н), 3,80-3,25 (т, 6Н), 3,05 (5, 1,5Н, единственный поворотный изомер), 2,88 (5, 1,5Н, единственный поворотный изомер), 2,21-2,10 (т, 2Н), 2,101,96 (т, 2Н), 1,47 (арр. I, 1=8,4 Гц, 1Н, единственный поворотный изомер), 0,95 (арр. I, 1=8,4 Гц, 1Н, единственный поворотный изомер), 0,92-0,86 (т, 1,5Н, единственный поворотный изомер), 0,82-0,70 (т, 1,5Н, единственный поворотный изомер).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н30Н7О3: 452,2 (М+Н+); экспериментальная: 452,2 (М+Н+).
Пример 94: получен с применением способа БК!
Соединение согласно примеру 94 получали с выходом 87% в виде дигидрохлоридной соли.
Ή ЯМР (С1УО1). 300 МГц): δ (ррт) 7,89 (5, 1Н), 7,79-7,70 (т, 3Н), 7,61-7,43 (т, 4Н), 4,96 (5, 2Н),
4,61 (I, 1=4,7 Гц, 2Н), 4,47 (5, 2Н), 4,16 (5, 2Н), 3,73 (I, 1=4,7 Гц, 2Н), 3,60-3,43 (т, 2Н), 3,38 (5, 3Н), 3,303,18 (т, 2Н), 2,25-2,13 (т, 2Н), 2,11-1,96 (т, 2Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С2-Н33Н-,О3: 489,3 (М+Н+); экспериментальная: 489,2 (М+Н+), 245,2 ((М+2Н+)/2).
Пример 95: получен с применением способа БАУ
Соединение согласно примеру 95 получали с выходом 97% в виде моногидрохлоридной соли.
Ή ЯМР (С1УО1). 300 МГц): δ (ррт) 7,80-7,46 (т, 8Н), 5,53 (5, 2Н), 4,46 (I, 1=4,5 Гц, 2Н), 4,45 (5, 2Н),
3,68 (I, 1=4,5 Гц, 2Н), 3,58-3,42 (т, 2Н), 3,36 (5, 3Н), 3,35-3,21 (т, 2Н), 2,28-2,10 (т, 2Н), 2,10-1,99 (т, 2Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С27Н31Н6О4: 503,2 (М+Н+); экспериментальная: 503,2 (М+Н+).
- 74 026557
Пример 96: получен с применением способа БК!
Соединение согласно примеру 96 получали с выходом 87% в виде дигидрохлоридной соли.
Ή ЯМР (СП3ОП, 300 МГц): δ (ррт) 7.89 (5, 1Н), 7.76-7.70 (т, 3Н), 7.61-7.44 (т, 4Н), 4.97 (5, 2Н),
4.49 (!, 1=7.6 Гц, 2Н), 4.47 (5, 2Н), 4.17 (5, 2Н), 3.58-3.51 (т, 2Н), 3.31-3.19 (т, 2Н), 2.23-2.11 (т, 2Н), 2.101.99 (т, 2Н), 1.77 (ίί, 1=7.6 Гц, 7.6 Гц, 2Н), 1.48 (д1, 1=7.6 Гц, 7.6 Гц, 2Н), 0.95 (!, 1=7.6 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С28Н35Н5О2: 487,3 (М+Н+); экспериментальная: 487,2 (М+Н+) и
244,2 ((М+2Н+)/2).
Пример 97: получен с применением способа ^XV
Соединение согласно примеру 97 получали с выходом 21% в виде моногидрохлоридной соли.
Ή ЯМР (СП3ОП, 300 МГц): δ (ррт) 7,80-7,43 (т, 8Н), 5,54 (5, 2Н), 4,45 (5, 2Н), 4,32 (!, 1=7,6 Гц, 2Н),
3,58-3,47 (т, 2Н), 3,45-3,38 (т, 2Н), 2,21-1,87 (т, 4Н), 1,76 (ίί, 1=7,6 Гц, 7,6 Гц, 2Н), 1,47 (д1, 1=7,6 Гц, 7,6 Гц, 2Н), 0,95 (!, 1=7,6 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С28Н33Н-,О3: 501,3 (М+Н+); экспериментальная: 501,2 (М+Н+). Пример 98: получен с применением способа ^XI
Соединение согласно примеру 98 получали с количественным выходом в виде дигидрохлоридной соли.
Ή ЯМР (СП3ОП, 300 МГц): δ (ррт) 7,77 (б, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,71 (б, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,64 (б, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,50 (б, 1=7,8 Гц, 2Н), 4,97 (5, 2Н), 4,62 (!, 1=4,4 Гц, 2Н), 4,45 (5, 2Н), 4,18 (5, 2Н), 3,72 (!, 1=4,4 Гц, 2Н), 3,58-3,49 (т, 2Н), 3,38 (5, 3Н), 3,30-3,17 (т, 2Н), 2,26-2,12 (т, 2Н), 2,11-1,99 (т, 2Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С^Н^^Оу 489,3 (М+Н+); экспериментальная: 489,1 (М+Н+) и
245,2 ((М+2Н+)/2).
Пример 99: получен с применением способа ^XV
Соединение согласно примеру 99 получали с выходом 20% в виде моногидрохлоридной соли.
- 75 026557 ’Н ЯМР (С1У01). 300 МГц): δ (ррт) 7,74 (ά, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,62-7,50 (т, 6Н), 5,53 (5, 2Н), 4,43 (1, 1=4,4 Гц, 2Н), 4,42 (5, 2Н), 3,66 (1, 1=4,4 Гц, 2Н), 3,58-3,44 (т, 2Н), 3,42-3,30 (т, 2Н), 2,25-2,10 (т, 2Н), 2,10-1,99 (т, 2Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С27Н31Н504: 503,2 (М+Н+); экспериментальная: 503,1 (М+Н+).
Пример 100: получен с применением способа ЬК!
Соединение согласно примеру 100 получали с выходом 86% в виде дигидрохлоридной соли.
’Н ЯМР (С1У01). 300 МГц): δ (ррт) 7,77 (ά, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,70 (ά, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,64 (ά, 1=7,8 Гц,
2Н), 7,49 (ά, 1=7,8 Гц, 2Н), 4,96 (5, 2Н), 4,49 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 4,44 (5, 2Н), 4,18 (5, 2Н), 3,60-3,50 (т, 2Н), 3,27-3,19 (т, 2Н), 2,22-2,10 (т, 2Н), 2,09-1,96 (т, 2Н), 1,76 (11, 1=7,6 Гц, 7,6 Гц, 2Н), 1,46 (ц1, 1=7,6 Гц, 7,6 Гц, 2Н), 0,95 (1, 1=7,6 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С28Н35Н502: 487,3 (М+Н+); экспериментальная: 487,1 (М+Н+) и
244,2 ((М+2Н+)/2).
Пример 101: получен с применением способа РУУ
Соединение согласно примеру 101 получали с выходом 23% в виде моногидрохлоридной соли.
’Н ЯМР (С1У01). 300 МГц): δ (ррт) 7,74 (ά, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,62-7,50 (т, 6Н), 5,54 (5, 2Н), 4,42 (5,
2Н), 4,29 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,56-3,41 (т, 2Н), 3,38-3,26 (т, 2Н), 2,27-2,10 (т, 2Н), 2,09-1,96 (т, 2Н), 1,69 (11, 1=7,6 Гц, 7,6 Гц, 2Н), 1,45 (ц1, 1=7,6 Гц, 7,6 Гц, 2Н), 0,96 (1, 1=7,6 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С28Н33Н503: 501,3 (М+Н+); экспериментальная: 503,1 (М+Н+). Соединение ЕА: получено с применением способа I
ЕА
Соединение ЕА получали с применением ТГФ при 23°С в результате проведения реакции в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой и хроматографировали на колонке ЦЗС0 с оксидом кремния (элюент: 0 40%В А=ДХМ В= МеОН/ДХМ 1:4). Продукт ЕА получали в виде свободного основания.
’Н ЯМР (ДМСО-Д6, 300 МГц): δ (ррт) 7,74-7,73- (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,69-7,65 (т, 2Н), 7,53-7,48 (т, 1Н), 3,81-3,55 (т, 2Н), 2,96-2,88 (т, 1Н), 2,59-2,56 (т, 1Н), 1,99-1,89 (т, 1Н), 1,82-1,73, (т, 1Н), 1,35-1,26 (т, 2Н), 0,92-0,90 (ά, 1=14,4 Гц, 6Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С14Н’^2: 215,3 (М+Н+); экспериментальная: 215,1 (М+Н+).
Соединение ЕВ: получено с применением способа III
Соединение ЕВ получали в ТГФ в результате проведения реакции в течение 100 ч. Неочищенное вещество применяли далее без дополнительной очистки и получали в виде свободного основания.
- 76 026557
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С14Н23Ы2: 219,3 (М+Н+); экспериментальная: 219,2 (М+Н+). Соединение ЕС: получено с применением способа IV
Соединение ЕС получали в результате проведения реакции в течение 3 ч и гашения водой. После хроматографии на колонке КСО с оксидом кремния (элюент: О 40% В в течение 15 мин; А=ДХМ, В= МеОН/ДХМ 1:4) получали соединение ЕС в виде свободного основания.
'II ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ (ррт) 7,26-7,12 (т, 4Н), 4,12-4,05 (т, 2Н), 3,78-3,74 (б, 1=20,0 Гц, 1Н), 3,68 (з, 2Н), 3,62 (з, шир., 1Н), 3,47-3,42 (б, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,27-3,26 (б, 1=3,6 Гц, 2Н), 2,96-2,90 (т, 1Н), 1,98-1,89 (т, 2Н), 1,79-1,72 (т, 1Н), 1,34-1,24 (т, 2Н), 1,20-1,16 (ί, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,94-0,90 (т, 6Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С18Н29ХО2: 305,4 (М+Н+); экспериментальная: 305,2 (М+Н+).
Соединение ΕΌ: получено с применением способа ΕΑν!
Соединение ΕΌ получали в результате проведения реакции в течение 3,5 ч. Продукт хроматографировали на колонке 12-граммовой колонке Е5СО с оксидом кремния (элюент: 0 30% В линейный градиент в течение 5 мин. А=ДХМ В=МеОН/ДХМ 1:4). Получали соединение ΕΌ в виде свободного основания.
'Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ (ррт) 7,97 (з, шир., 2Н), 7,26-7,09 (т, 4Н), 4,67 (з, 2Н), 4,10-4,06 (т, 6Н), 3,76-3,71 (б, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,61 (з, 1Н), 3,44-3,39 (б, 1=14,1 Гц, 1Н), 2,87 (з, шир., 1Н), 1,94-1,88 (т, 1Н), 1,70 (з, шир., 1Н), 1,6-1,51 (т, 2Н), 1,37-1,14 (т, 7Н), 0,90-0,84 (т, 9Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С2бН39^О5: 514,6 (М+Н+); экспериментальная: 515,3 (М+Н+).
Пример 102: получен с применением способа XIV
Соединение согласно примеру 102 получали в результате проведения реакции в течение 2 ч. Соединение согласно примеру 102 получали в виде свободного основания.
'II ЯМР (ДМСО б6, 300 МГц): δ (ррт) 11,06 (з, шир., 1Н), 10,60 (з, шир., 1Н), 10,29 (з, шир., 1Н), 7,76-7,71 (т, 4Н), 4,79 (з, 2Н), 4,31-4,17 (т, 4Н), 4,07-4,04 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 3,72 (т, 1Н), 3,61-3,50 (т, 1Н), 2,28-2,00 (т, шир., 3Н), 1,71-1,53 (т, 4Н), 1,36-1,16 (т, 7Н), 1,13-1,04 (т, 2Н), 0,85-0,80 (ί, 1=7,6 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С^Н^ХОу 438,6 (М+Н+); экспериментальная: 439,3 (М+Н+). Соединение ЕЕ: получено с применением способа XXXVII
ЕЕ 'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ (ррт) 7,48-7,45 (т, 2Н), 7,21 (б, 1Н, 1=8,1 Гц), 4,62 (з, 2Н), 3,67 (ί, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,87 (ί, 1=5,5 Гц, 2Н), 1,50 (з, 9Н).
- 77 026557
Соединение ЕР: получено с применением способа XXXVIII
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): δ (ррт) 7,14-7,03 (т, 3Н), 4,74 (5, 2Н), 3,71 (5, 2Н), 3,57 (ΐ, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,78 (ΐ, 1=5,8 Гц, 2Н), 1,48 (5, 9Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С15Н23^О2: 263,3 (М+Н+); экспериментальная: 262,9 (М+Н+). Соединение ЕО: получено с применением способа XXXIX
Ή ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ (ррт) 7,18-7,07 (т, 3Н), 4,56 (5, 2Н), 4,24-4,17 (т, 2Н), 3,81 (5, 2Н), 3,66-3,64 (т, 2Н), 3,43 (5, 2Н), 2,83 (ΐ, 2Н, 1=6,3 Гц), 1,50 (5, 9Н), 1,28 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С19Н29^О4: 349,4 (М+Н+); экспериментальная: 349,0 (М+Н+). Соединение ЕН: получено с применением способа ΗΥν!
Ή ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ (ррт) 7,30-7,06 (т, 3Н), 4,66 (5, 2Н), 4,54 (5, 2Н), 4,10-4,21 (т, 4Н), 4,032 (5, 2Н), 3,62-3,34 (т, 2Н), 2,79-2,81 (т, 2Н), 1,69-1,65 (т, 2Н), 1,50 (5, 9Н), 1,43-1,48 (т, 2Н), 1,221,28 (т, 3Н), 0,89-0,96 (т, 3Н); ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С29Н39Н5О7: 559,6 (М+Н+); экспериментальная: 559,0 (М+Н+).
Пример 103: получен с применением способа КЬ
Соединение согласно примеру 103 получали согласно способу ΝΕ.
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): δ (ррт) 7,26-7,22 (т, 3Н), 4,86 (5, 2Н), 4,43-4,36 (т, 4Н), 4,05 (5, 2Н), 3,50 (ΐ, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,12 (ΐ, 1=6,1 Гц, 2Н), 1,78-1,70 (т, 2Н), 1,49- 1,42 (т, 2Н), 0,95 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С20Н27Н5О2: 383,4 (М+Н+); экспериментальная: 383,1 (М+Н+). Пример 104: получен с применением способа νΗ!
Соединение согласно примеру 104 получали согласно способу νΗ!.
Ή ЯМР (СБ3ОБ, 300 МГц): δ (ррт) 7,32-7,24 (т, 3Н), 4,58-4,56 (т, 2Н), 4,38 (ΐ, 1=6,5 Гц, 2Н), 4,264,24 (т, 2Н), 4,03 (5, 2Н), 3,79-3,71 (т, 2Н), 3,21-3,10 (т, 2Н), 1,80-1,68 (т, 2Н), 1,47-1,39 (т, 2Н), 0,96 (ΐ,, 1=7,4 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для СУН^Н-О:: 411,5 (М+Н+); экспериментальная: 411,2 (М+Н+).
Пример 105: получен с применением способа
- 78 026557
Соединение согласно примеру 105 получали согласно способу ΥΡΥΠΕ
Ή ЯМР ((1)1)1), 300 МГц): δ (ррт) 7,29-7,26 (т, 3Н), 4,46-4,35 (т, 4Н), 4,02 (з, 2Н), 3,76-3,72 (т, 2Н), 3,23-3,21 (т, 2Н), 1,77-1,72 (т, 2Н), 1,47-1,44 (т, 8Н), 0,96 (1, 1=7,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н33Ы6О2: 425,5 (М+Н+); экспериментальная: 425,2 (М+Н+). Пример 106: получен с применением способа X^VIII
Соединение согласно примеру 106 получали с применением способа X^VIII.
Ή ЯМР ((1)1)1), 300 МГц): δ (ррт) 7,30-7,26 (т, 3Н), 4,67-4,64 (т, 1Н), 4,41-4,37 (т, 3Н), 4,04-4,02 (т, 2Н), 3,88-3,85 (т, 1Н), 3,43-3,41 (т, 1Н), 3,34-3,20 (т, 4Н), 1,76-1,72 (т, 2Н), 1,49-1,44 (т, 2Н), 1,241,20 (т, 1Н), 0,99-0,94 (т, 3Н), 0,82 (1, 1=6 Гц, 2Н), 0,45 (т, 2Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С24Н33Ы6О2: 437,2 (М+Н+); экспериментальная: 437,1 (М+Н+).
Схема 90
Способ ΥΜΥ: соединение РВ. 2-(Пиперидин-4-ил)этанол (520 мг, 4 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (8 мл), к полученному раствору добавляли К2СО3 и перемешивали смесь в атмосфере Ν2 на ледяной бане. К полученной смеси по каплям добавляли бензилхлорформиат (623 мкл, 4,4 ммоль). Оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры, затем дополнительно перемешивали в течение 90 мин. Разбавляли реакционную смесь Е1ОАс и промывали насыщенным раствором ЫаНСО3(водн.) (2х), затем насыщенным раствором ЫаС1 (водн.). Органический экстракт сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (20-80% Е1ОАс в гексане) с получением соединения РВ (0,99 г, 3,76 ммоль).
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ (ррт) 7,36 (т, 5Н), 5,13 (з, 2Н), 4,18 (Ьз, 2Н), 3,72 (т, 2Н), 2,79 (т, 2Н), 1,73-1,52 (т, 5Н), 1,27-1,18 (т, 3Н).
Схема 91
Способ ΥΠΝ: соединение РС. Соединение РВ (989 мг, 3,76 ммоль) растворяли в безводном ДМСО (12 мл) и перемешивали в атмосфере Ν2 при 5°С. Добавляли триэтиламин (1,3 мл, 9,4 ммоль), затем комплекс триоксида серы и пиридина (1,5 г, 9,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0-5°С в течение 90 мин. К реакционной смеси добавляли лед и Е1ОАс, затем перемешивали в течение нескольких минут. Собирали органический слой и промывали насыщенным раствором ЫаНСО3(водн.) (2х), затем насыщенным раствором ЫаС1 (водн.). Органический экстракт сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученную маслянистую жидкости растворяли в безводном ацетонитриле (10 мл) и ΝΜΡ (3 мл). К полученному раствору добавляли глицинметиловый эфир соляной кислоты (708 мг, 5,64 ммоль), затем перемешивали в течение 15 мин. Добавляли ЫаВН(ОАс)3 (1,59 г, 7,52 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 16 ч. Затем добавляли МеОН и перемешивали смесь в течение 5 мин. Разбавляли реакционную смесь Е1ОАс и промывали насыщенным раствором ЫаНСО3(водн.) (2х), затем насыщенным раствором ЫаС1 (водн.). Органический экстракт сушили над безводным Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очищали остаток при помощи хроматографии на силикагеле (0-10% МеОН в СН2С12) с получением соединения РС (142 мг, 0,43 ммоль).
- 79 026557
Способ УЕкЕ соединение ΡΌ. 4,6-Дихлор-5-нитро-2-метилтиопиримидин (124 мг, 0,468 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (5 мл) и перемешивали в атмосфере ^(газ) на ледяной бане. По каплям в течение 2-3 мин добавляли 7н. раствор НН3 в МеОН (73 мкл, 0,51 ммоль) в ТГФ (500 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин. Дополнительно добавляли 7н. раствор НН3 в МеОН (73 мкл, 0,51 ммоль) и смесь дополнительно перемешивали в течение 60 мин. К реакционной смеси добавляли раствор соединения РС (142 мг, 0,42 ммоль) в безводном ТГФ (0,5 мл). Добавляли ΌΦΕΑ (89 мкл, 0,51 ммоль). Затем перемешивали реакционную смесь в течение 16 ч при комнатной температуре, разбавляли ЕЮАс и промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3(водн.) (2х), затем насыщенным раствором №Ю1 (водн.). Органический экстракт сушили над безводным №ШО4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали продукт при помощи хроматографии на силикагеле (20-50% ЕЮАс в гексане) с получением соединения ΓΏ (150 мг, 0,29 ммоль).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ (ррт) 7,36 (т, 5Н), 5,13 (к, 2Н), 4,12 (т, 4Н), 3,76 (к, 3Н), 3,41 (т, 2Н), 2,76 (т, 2Н), 2,42 (к, 3Н), 1,67 (т, 4Н), 1,45 (т, 1Н), 1,20 (т, 2Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С23Н3^6О^: 519,2 (М+Н+); экспериментальная: 519,0 (М+Н+).
Способ X^XII: соединение РЕ. Соединение ΡΌ (150 мг, 0,29 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (10 мл) и перемешивали в атмосфере Ν2(πγϊ) на ледяной бане. Добавляли водный 32% раствор надуксусной кислоты (244 мкл, 1,16 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли насыщенный раствор №>2О3,(водн.) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Экстрагировали смесь в ЕЮАс. Промывали органический экстракт раствором NаΗСΟз(водн.), затем насыщенным раствором №Ю1 (водн.), сушили над безводным №^О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток добавляли к п-БиОН (5 мл) и ТФУ (90 мкл, 1,16 ммоль), затем перемешивали при 100°С в течение 2-3 ч. Концентрировали смесь при пониженном давлении, растворяли в ЕЮАс и промывали насыщенным раствором NаΗСΟз(водн.) (2х), затем насыщенным раствором №Ю1 (водн.). Органический экстракт сушили над безводным №>О2 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали продукт при помощи хроматографии на силикагеле (20-50% ЕЮАс в гексане) с получением соединения РЕ (108 мг, 0,20 ммоль).
Ή ЯМР (СБС1з, 300 МГц): δ 7,36 (т, 5Н), 5,13 (к, 2Н), 4,22-4,10 (т, 6Н), 3,76 (к, 3Н), 3,40 (т, 2Н), 2,76 (т, 2Н), 1,71 (т, 6Н), 1,45 (т, 3Н), 1,20 (т, 2Н), 0,95 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С26Н37^О7: 545,3 (М+Н+); экспериментальная: 545,1 (М+Н+).
Способ УЕ-УПЕ пример 107. Соединение РЕ (108 мг, 0,20 ммоль) растворяли в ТГФ (4 мл) и МеОН (15 мл). К полученному раствору добавляли 10% Рб/С и перемешивали смеси в атмосфере Н2(газ.) под давлением, равным 1 атмосфере, в течение 16 ч. Фильтровали реакционную смесь через СеШе. Концентрирование при пониженном давлении приводило к получению соединения согласно примеру 107 (60 мг, 0,17 ммоль).
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ (ррт) 5,15 (к, 2Н), 3,97 (ΐ, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,75 (к, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 2,76 (т, 2Н), 1,65-1,05 (т, 13Н), 0,95 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для СгНдМОу 349,2 (М+Н+); экспериментальная: 349,1 (М+Н+).
- 80 026557
Пример 108
Схема 95
Способ УкУШ: пример 108. Соединение согласно примеру 107 (20 мг, 0,057 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (0,5 мл). К полученному раствору добавляли диизопропилэтиламин, ПЕРЕА, (15 мкл, 0,086 ммоль) и бензилбромид (8 мкл, 0,068 ммоль). Перемешивали реакционную смесь в течение 16 ч. Непосредственно реакционную смесь очищали на колонке РНепотепех Оетт 5и С18 для препаративной ВЭЖХ и элюировали с линейным градиентом 5-100% ацетонитрилом, содержащим 0,1% ТФУ с получением соединения согласно примеру 108 (11,2 мг, 0,025 ммоль).
!Н ЯМР ((Ό;01λ 300 МГц): δ (ррт) 7,50 (5, 5Н), 4,42 (Т, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,30 (5, 2Н), 4,20 (5, 2Н), 3,69 (т, 2Н), 3,51 (т, 2Н), 3,00 (т, 2Н), 2,03 (т, 2Н), 1,80-1,46 (т, 9Н), 0,98 (Т, 1=7,2 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С24Н35Н502: 439,3 (М+Н+); экспериментальная: 439,2 (М+Н+).
Способ X^УV: соединение РС. К исходному веществу - (2-метилпиридин-5-ил)метанолу (5,07 г), в СН2С12 (50,0 мл) добавляли 4 экв. §0С12 (12,0 мл) при 23°С. Смесь оставляли перемешиваться на ночь, затем концентрировали в вакууме с получением соединения РС в виде моногидрохлоридной соли, которую применяли без очистки.
!Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,84 (5, 1Н), 8,44 (б, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,86 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,92 (5, 2Н), 2,1 (5, 3Н).
Способ X^УVI: соединение РН. Гидрохлорид этилглицината (113 мг) суспендировали в ДМФ (3,0 мл) с К2С03 (270 мг) и неочищенным пиридинилхлоридом (РС) (110 мг). Смесь нагревали до 40°С и оставляли перемешиваться на ночь. Гасили реакционную смесь при помощи добавления воды и разбавляли ЕТ0Ас. Смесь промывали 5% раствором ЫС1 (3x5 мл) для удаления ДМФ, затем солевым раствором, органические экстракты сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Хроматография на оксиде кремния с применением СН2С12 и 20% МеОН/СН2С12 в качестве элюента приводила к получению целевого продукта, аминосложного эфира пиридила (55 мг).
!Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,42 (5, 1Н), 7,71-7,62 (т, 1Н), 7,25 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,03 (5, 2Н), 4,12-4,05 (т, 2Н), 3,73 (б, 1=11,7 Гц, 2Н), 2,45 (5, 3Н), 1,30 (Т, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для СцН17^02: 208,26 (М+Н+); экспериментальная: 208,9 (М+Н+).
Способ X^УVII: соединение Р1. 4,6-Дихлор-5-нитро-2-метилмеркаптопурин (1,0715 г, 4,502 ммоль) растворяли в 25 мл ТГФ и охлаждали до 0°С. Добавляли NΗ3/Ме0Η (3,5 экв.) и оставляли перемешиваться охлажденную смесь в течение 1 ч. Затем по каплям в течение 10-15 мин добавляли аминосложный
- 81 026557 эфир (1,22 г, 4,37 ммоль) в виде раствора в 10 мл ТГФ, полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 3 ч реакционную смесь гасили при помощи добавления воды, разбавляли ЕЮАс и доводили рН до 8 с применением твердого К2СО3. Промывали смесь водой, промывали солевым раствором, затем сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Затем неочищенный продукт хроматографировали на оксиде кремния с применением градиентного элюирования СН2С12 и 20% МеОН/СН2С12 через 10-15 объемов колонки. Иногда в качестве продуктов получали смеси 6хлорпиримидина и 6-аминопиримидина (1,02 г), которые последовательно обрабатывали избытком ΝΉ3 в МеОН в ТГФ в течение 45 мин при комнатной температуре, а затем повторно хроматографировали, как описано выше, с получением чистого 6-аминопиримидинового продукта (716 мг).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С16Н2^6О48: 392,43 (М+Н+); экспериментальная: 393,0 (М+Н+).
Способ X^XVIII: соединение ЕК. К раствору (суспензии) сульфида Е1 (3,68 г, 8,00 ммоль) в ЕЮН (40 мл) при 0°С последовательно добавляли дигидрат вольфрамата натрия (792 мг, 2,40 ммоль), уксусную кислоту (4,6 мл, 80 ммоль) и пероксид водорода (3,4 мл, ~40 ммоль, 35% мас./мас., в Н2О). Через 3 ч дополнительно добавляли уксусную кислоту (4,6 мл) и пероксид водорода (3,4 мл). Поддерживали температуру реакционной смеси, равную 0°С, в течение 16 ч. При 0°С осторожно добавляли насыщенный раствор №28О3 (50 мл), затем СН2С12 (75 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали в СН2С12 (4x50 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения ЕК, которое применяли без дополнительной очистки.
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для сульфоксида С16Н20^О58: 408,43 (М+Н+); экспериментальная: 409,0 (М+Н+).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для сульфона С^Н^НЮ^: 424,43 (М+Н+); экспериментальная: 425,1 (М+Н+).
Способ X^XIX: соединение ЕЬ. К раствору сульфона ЕК (1,0 г, 2,0 ммоль) в рацемическом 2пентаноле (10 мл) добавляли ТФУ (470 мкл, 6,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Выливали реакционную смесь в насыщенный раствор NаНСО3 (20 мл) и СН2С12 (30 мл). Разделяли слои, водный слой экстрагировали в СН2С12 (30 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистку проводили при помощи хроматографии на силикагеле (1 г субстрата/10 г 8Ю2) (2-15% МеОН/СН2С12).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для СоН^^: 432,47 (М+Н+); экспериментальная: 433,1 (М+Н+).
Способ X^XX: пример 109. К раствору нитросоединения (730 мг, 1,5 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли никель Ренея (-200 мкл, суспензия в Н2О). Продували реакционный сосуд Н2, затем перемешивали в атмосфере Н2 в течение 1,5 ч. Фильтровали смесь через СеШе с СН2С12 и МеОН (1:1). Концентрировали фильтрат в вакууме и оставляли в лиофилизаторе на ночь. Получали указанный в заголовке продукт в виде свободного основания.
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 9,66 (к, шир., 0,78Н), 8,40 (к, 1Н), 7,59 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,20 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,18 (к, шир., 1,5Н), 5,60-5,56 (т, шир., 0,78Н), 4,96-4,85 (т, 1Н), 4,61 (к, 2Н), 3,82 (к, 2Н),
- 82 026557
2,42 (5, 3Н), 1,53-1,04 (т, 7Н), 0,83 (ΐ, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР': рассчитанная для С18Н25Н6О2: 356,42 (М+Н'); экспериментальная: 356,9 (М+Н+).
Схема 102
Получение с применением способа X^XV
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 8,84 (5, 1Н), 8,17 (й, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,94 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,82 (5,
2Н).
ЖХМС-ИЭР': рассчитанная для С7Н6СIР3N: 195,57 (М+Н'); экспериментальная: для 35С1 195,9 (М+Н+) и 37С1 197,9 (М+Н+).
Схема 103
Получение с применением способа X^XV!
19Р ЯМР (ДМСО-й6, 282 МГц): δ -66,69.
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): 8,69 (5, 1Н), 8,02 (йй, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,85 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,08 (й, 2Н), 3,85 (5, 2Н), 2,82 (Ь5, 1Н), 1,15-1,19 (ΐ, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР': рассчитанная для СцН13Р3Н2О2: 262,23 (М+Н'); экспериментальная: 262,9 (М+Н+).
Способ X^XX!: соединение РМ. Сотроипй РТ (6,5 мг, 0,025 ммоль) растворяли в ТГФ (1 мл), к полученному раствору добавляли соединение ВМ (9,6 мг, 0,025 ммоль). Затем добавляли триэтиламин (10 мкл, 0,075 ммоль) и смесь перемешивали в течение 12 ч. Смесь добавляли в ЕЮАс и промывали насыщенным раствором №-1НСО3(водн.). затем насыщенным раствором Ν;·ιΟ (водн.). Сушили органический экстракт над безводным На28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очищали продукт на колонке РЬепотепех Сетий 5и С18 для препаративной ВЭЖХ, элюировали с линейным градиентом 25-100% ацетонитрилом, содержащим 0,1% ТФУ.
ЖХМС-ИЭР': рассчитанная для С19Н24Р3Н6О5: 472,42 (М+Н'); экспериментальная: 473,1 (М+Н+).
Соединение РАВ: получено с применением способа X^XX!
Соединение РАВ получали из коммерческого этилового эфира Н-[3-(третбутоксилкарбониламино)пропил]глицина согласно способу X^XXI. К перемешиваемому раствору тозилата (ВМ) (648,6 мг) в 30 мл ТГФ добавляли этиловый эфир Н-[3-(третбутоксикарбониламино)пропил]глицина (475 мг), полученный раствор становился желтым в течение нескольких секунд. Добавляли Εΐ3Ν (500 мкл) и смесь оставляли перемешиваться на ночь при 23 °С. После гашения водой смесь разбавляли на 100% ЕЮАс и разделяли в насыщенном солевом растворе. Собирали органический слой, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ МеОН/ДХМ 1:4) получали чистое соединение РАВ в виде свободного основания (852 мг) с выходом 98%.
Ή ЯМР (ДМСО й6, 300 МГц): δ (ррт) 7,98 (5, Ьгаой, 2Н), 6,79 (т, шир., 1Н), 4,18-4,06 (т, 6Н), 3,29
- 83 026557 (т, 2Н), 2,93-2,85 (т, 2Н), 1,79-1,70 (т, 2Н), 1,66-1,57 (т, 2Н), 1,42-1,32 (т, 11Н), 1,22 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,90 (ΐ, 1=7,6 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для СоН^^О? : 471,52 (М+Н+); экспериментальная: 471,1 (М+Н+).
Способ X^XXII: соединение РО. Субстрат ΡАΒ (400 мг) растворяли в ДХМ (25 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли ТФУ (2 мл). Через 1 ч при 0°С наблюдали замедление прохождения реакции, добавляли дополнительное количество ТФУ (1 мл) и смесь продолжали перемешивать на охлаждающей бане без добавления дополнительного количества льда. Через 2 ч температура составляла по наблюдениям 6,8°С, смесь по наблюдениям содержала продукт и исходные вещества в соотношении 60:40. Удаляли охлаждающую баню и оставляли смесь постепенно нагреваться до 23°С. Через ~7,5 ч реакция проходила на 95%, что подтверждали данные ВЭЖХ. Добавляли воду и оставляли смесь перемешиваться при 23°С на ночь. Нейтрализовали смесь до рН 8 насыщенным раствором NаΗСО3 и экстрагировали в ЕЮАс. Сушили органическую фазу сульфатом натрия и концентрировали с получением сиропообразной жидкости. Неочищенное вещество не очищали.
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С^Н^^Оз: 371,4 (М+Н+); экспериментальная: 371,1 (М+Н+).
Способ X^XXIII: соединение РР. Соединение РО (в виде свободного основания) (200 мг) растворяли в ЕЮН и обрабатывали бензальдегидом (65 мкл). ЭРЕА (100 мкл) и 1 каплей НОАс, чтобы рН смеси был равен примерно 5,8. Через несколько минут перемешивания добавляли NаΗΒ(ОАс)3 (344 мг, 3 экв. относительно чистого РО) и смесь перемешивали при 23 °С в течение ночи. После разбавления одним объемом ЕЮАс относительно объема применявшегося ранее Е!ОН, смесь промывали водой, затем насыщенным солевым раствором. Сушили органическую фазу сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате флэш-хроматографии последовательно выходили смесь непрореагировавших исходных веществ, целевой продукт и продукт двойного восстановительного аминирования. Таким образом, для получения небольших количеств очищенного целевого продукта РР в виде свободного основания требовалось неоднократное проведение гравитационной колоночной хроматографии на силикагеле с применением 5% МеОН в ДХМ.
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для САН^Н-Оу 461,53 (М+Н+); экспериментальная: 461,2 (М+Н+).
Способ X^XXIV: соединение РЦ. К перемешиваемому раствору бензиламина РР (47 мг) в ДМФ (3 мл) добавляли 2-(4-метилпиперазин-1-ил)уксусную кислоту (21 мг), затем НАТИ (51,3 мг). Перемешивали смесь в течение нескольких минут. Затем добавляли ЭРЕА (100 мкл) и полученную смесь оставляли перемешиваться при 23°С. Через 45 мин наблюдали израсходование исходных веществ, подтвержденное данными ВЭЖХ, реакционную смесь гасили водой и разбавляли ЕЮАс (30 мл). Промывали смесь 5%
- 84 026557 (мас./об.) водным раствором ЫС1 (3x20 мл), затем промывали насыщенным солевым раствором. Сушили органическую фазу сульфатом натрия и фильтровали. После концентрирования в вакууме неочищенный продукт хроматографировали на колонке ШСО с силикагелем (элюент: 0 20% В с линейным градиентом в течение 20 мин: А = ДХМ, растворитель В = МеОН/ДХМ 1:4) с получением целевого продукта ЕС (60 мг) в виде свободного основания.
Ή ЯМР (МеОН-ά.-ι. 300 МГц): δ (ррт) 7,36-7,23 (т, 5Н); 4,71-4,36 (т, 2Н); 4,28-4,10 (т, 6Н); 4,01 (5, 1Н); 3,50-3,47 (т, 2Н); 3,38-3,17 (т, 4Н); 2,59 (арр. 5, шир., 8Н); 2,43-2,36 (т, 3Н); 2,10-1,78 (т, 2Н); 1,69 (т, шир., 2Н), 1,48-1,38 (т, шир., 2Н), 1,31-1,22 (I, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,99-0,93 (I, 1=7,6 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С29Н45Н8О6: 601,71 (М+Н+); экспериментальная: 602,3 (М+Н+).
Схема 108
Пример 110: способ X^XX
Соединение согласно примеру 110 получали согласно способу X^XX. Для выделения целевого соединения согласно примеру 110 в виде свободного основания применяли препаративную ВЭЖХ (элюент: СН3СНН2О градиент).
Ή ЯМР ДМСОШ6, 300 МГц): δ (ррт) 9,64-9,62 (ά, шир., 1=6,9 Гц, 1Н), 7,72-7,64 (т, шир., 1Н), 7,367,15 (т, 5Н); 6,12 (5, 2Н), 4,67 (5, 1Н); 4,51 (ά, 1=49,8 Гц, 2Н), 4,04-3,87 (т, 4Н), 3,50-3,23 (т, 2Н), 3,12 (5, 2Н), 2,37-2,27, (ά, шир., 1=30,3 Гц, 8Н), 2,13 (5, 3Н); 1,85 (т, 2Н); 1,75-1,50 (т, шир., 4Н), 1,36-1,14 (т, 2Н), 0,89-0,80 (I, 1=7,6 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С2-Н31Н8О3: 525,74 (М+Н+); экспериментальная: 525,3 (М+Н+).
Схема 109
Получение с применением способа X^XIX
Смесь сульфоксида/сульфона (РК) применяли согласно способу X^XIX для присоединения (§)-(+)2-пентанольной боковой цепи.
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С19Н2-Н-,О3: 418,45 (М+Н+); экспериментальная: 419,1 (М+Н+).
Схема 110
Пример 111, способ X^XX
Применяли способ X^XX для получения конечного продукта.
Ή ЯМР (ДМСОШ6, 300 МГц): δ 9,67 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 7,61 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,20 (ά, 1=7,8 Гц,
1Н), 6,22 (5, шир., 2Н), 4,62 (5, 2Н), 4,10-4,06 (т, 2Н), 3,83 (5, 2Н), 2,43 (5, 3Н), 1,63-1,53 (т, 2Н), 1,40-1,30 (т, 2Н), 0,88 (I, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С37Н23Н6О2: 342,4 (М+Н+); экспериментальная: 343,2 (М+Н+).
- 85 026557
Способ X^XXV: пример 112. Раствор соединения согласно примеру 111 (10,0 мг) в ДМСО (2,9 мл) при 23°С обрабатывали Н2О (750 мкл), затем ΜηΟ2 (85%, активированный, производитель §1§та А1бпсН) (126 мг). Через 5 ч реакционную смесь фильтровали через 0,45-микронный фильтр Тейоп. Непосредственно фильтрат помещали в 5,5-граммовую колонку Те1ебупе ксо до1б и проводили флэшхроматографию (элюент: 0,05% (мас./об.) водная ΗС1/СΗ3СN 95:5 0:100) с получением соединения согласно примеру 112 (4,7 мг, выход 41%) в виде белого твердого вещества в виде моногидрохлорида.
Ή ЯМР ((ΊΧΟΙλ 300 МГц): δ (ррт) 8,80 (5, 1Η), 8,57 (б, 1=8,2 Гц, 1Η), 7,88 (б, 1=8,2 Гц, 1Η), 5,59 (5, 2Η), 4,33 (ΐ, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,76 (5, 3Н), 1,73 (ΐΐ, 1=7,6 Гц, 7,6 Гц, 2Н), 1,46 (μΐ, 1=7,6 Гц, 7,6 Гц, 2Н), 0,96 (ΐ, 1=7,6 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для ^Η^Ν^: 357,2 (М+Н+); экспериментальная: 357,2 (М+Н+).
Пример 113: получен с применением способа X^XIV
Соединение согласно примеру 113 получали согласно способу X^XIV.
Ή ЯМР ((ΊΧΟΙλ 300 МГц): δ 4,45 (ΐ, 6=6,3 Гц, 2Н), 4,24 (5, 2Н), 3,69 (т, 4Н), 3,02 (т, 4Н), 2,07 (т, 2Н), 1,82-1,49 (т, 9Н), 1,06 (т, 1Η), 1,00 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,78 (т, 2Н), 0,44 (т, 2Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для ^Η^ΝΟ^ 403,3 (М+Н+); экспериментальная: 403,2 (М+Н+).
Схема 112
Получение с применением способа X^XIX
Соединение Ρϋ. Смесь сульфоксида/сульфона (РК) применяли согласно способу X^XIX с применением тетрагидрофурфурола для присоединения тетрагидрофурфуриловой боковой цепи.
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для ^Η^ΝΟ^ 446,46 (М+Н+); экспериментальная: 447,1 (М+Н+).
Схема 113
Пример 114, способ X^XX
Для получения конечного продукта применяли способ X^XX.
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 9,63 (5, шир., 1Н), 8,41 (5, 1Η), 7,55-7,62 (т, 1Η), 7,19 (б, 1=8 Гц, 1Η), 6,25 (5, 2Н), 4,62 (5, 2Η), 4,24-3,96 (т, 3Н), 3,83 (5, 2Η), 3,77-3,69 (т, 1Η), 3,66-3,58 (т, 1Η), 2,43 (5, 3Н), 1,93-1,72 (т, 3Н), 1,62-1,48 (т, 1Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для ^Η^ΝΟμ 370,41 (М+Н+); экспериментальная: 371,0 (М+Н+).
- 86 026557
Схема 114: получением с применением способа X^XIX
Смесь сульфоксида/сульфона (РК) применяли согласно способу X^XIX с применением тетрагидрофуран-3-метанола для присоединения алкоксильной боковой цепи.
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для 446,46 (М+Н'); экспериментальная: 447,1 (М+Н+).
Схема 115
Пример 115, способ X^XX
Пример 115
Для получения конечного продукта применяли способ X^XX.
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 9,69 (5, шир., 1Н), 8,42 (5, 1Н), 7,61 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,19-7,22 (й, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,25 (5, шир., 2Н), 4,62 (5, 2Н), 4,1-3,95 (т, 4Н), 3,83 (5, 2Н), 3,75-3,69 (т, 3Н), 3,64-3,57 (т, 2Н), 3,46-3,43 (т, 2Н), 2,43 (5, 3Н), 2,02-1,88 (т, 2Н), 1,62-1,50 (т, 2Н), 1,22 (5, шир., 1Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С18Н23Ы6О3: 370,41 (М+Н'); экспериментальная: 371,0 (М+Н+).
Схема 116
Получение с применением способа X^XIX
Для присоединения хиральной 2-пентоксильной боковой цепи к исходной смеси сульфона/сульфоксида (РК), применяли способ X^XIX.
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С^Н^^Оз: 432,47 (М+Н'); экспериментальная: 433,2 (М+Н+).
Схема 117
Пример 116, способ X^XX
Для получения конечного продукта применяли способ X^XX.
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 9.66 (5, 1Н), 8.40 (5, 1Н), 7.59 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.20 (й, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.18 (5, шир., 2Н), 4.94-4.87 (т, 1Н), 4.61 (5, 2Н), 3.83 (5, 2Н), 2.42 (5, 3Н), 1.58-1.07 (т, 7Н), 0.84 (ί, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+ рассчитанная для 356,42 (М+Н'); экспериментальная: 357,1 (М+Н+).
Схема 118
Пример 117, способ X^XX
- 87 026557
Конечное соединение получали с применением способа νΕΥΜ.
Ή ЯМР (ДМСОШ6, 300 МГц): δ 9,70 (5, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 8,01-7,98 (5, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,86 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,25 (5, шир., 2Н), 4,75 (5, 2Н), 4,00 (т, 5Н), 1,54-1,51 (т, 2Н), 1,32-1,22 (т, 4Н), 0,84-0,86 (1, 1=7 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для СпН^Р^^: 396,37 (М+Н'); экспериментальная: 397.1 (М+Н+).
Соединение ΡΥ: получено с применением способа X^XVII
Соединение ΡΥ получали из соединения РТ и выделяли в виде свободного основания.
Ή ЯМР (ДМСО ά6, 300 МГц): δ (ррт) 8,71 (5, 1Н), 8,53-8,41 (ά, шир., 1=38,1 Гц, 1Н); 8,22 (5, шир.,
2Н), 8,04-8,01 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,89-7,76 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,81 (5, 2Н), 4,19 (5, 2Н), 4,15-4,08 (т, 2Н); 2,27 (5, 3Н), 1,19-1,15 (1, 1=7,0 Гц, 3Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С^^Р^^ОдЗ: 447,4 (М+Н'); экспериментальная: 446,9 (М+Н+). Соединение ΡΖ: получено с применением способа X^XVIII
Соединение ΡΖ получали из соединения ΡΥ согласно способу X^XVIII. МС-ИЭР+: рассчитанная для СцзН^^О^: 478,4 (М+Н'); экспериментальная: 478,9 (М+Н+).
Схема 119
Соединение ΡΑΑ, получено с применением способа X^XIX
Смесь сульфоксида/сульфона (ΡΖ) применяли согласно способу X^XIX с применением тетрагидропиран-4-метанола для присоединения алкоксильной боковой цепи соединения ΡΑΑ.
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С^Н^^О^ 446,46 (М+Н'); экспериментальная: 447,1 (М+Н+). Схема 120
Пример 118, способ X^XX
Для получения конечного продукта применяли способ X^XX.
Ή ЯМР (ДМСОШ6, 300 МГц): δ 9,73 (5, шир., 1Н), 8,71 (ά, 1=13,8 Гц, 1Н), 8,00-7,82 (т, 2Н), 6,27 (5,
2Н), 5,73 (5, шир., 1Н), 4,75 (5, 2Н), 4,58 (т, 2Н), 3,96 (5, 2Н), 3,89-3,77 (т, 2Н), 3,27-3,16 (т, 2Н), 1,561,42 (т, 3Н), 1,26-1.08 (т, 2Н).
ЖХМС-ИЭР+: рассчитанная для С^Н^^^: 438,4 (М+Н'); экспериментальная: 439,0 (М+Н+).
- 88 026557
Общая схема синтеза производных пиримидинодиазепинона
- 89 026557
Claims (9)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение, выбранное из- 90 026557 или его соль.
- 2. Соединение по п.1, выбранное из или его соль.
- 3. Соединение по п.1, выбранное из- 91 026557 или его соль.
- 4. Соединение по п.1, выбранное из или его соль.- 92 026557
- 5. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:или его соль.
- 6. Соединение, выбранное из или его соль.
- 7. Соединение по п.6, имеющее следующую структуру:или его соль.
- 8. Соединение по п.6, имеющее следующую структуру:
- 9. Соединение, выбранное из или его соль.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12106108P | 2008-12-09 | 2008-12-09 | |
US17040409P | 2009-04-17 | 2009-04-17 | |
US22438609P | 2009-07-09 | 2009-07-09 | |
US22737809P | 2009-07-21 | 2009-07-21 | |
US24263509P | 2009-09-15 | 2009-09-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201491607A1 EA201491607A1 (ru) | 2015-07-30 |
EA026557B1 true EA026557B1 (ru) | 2017-04-28 |
Family
ID=41621203
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201491607A EA026557B1 (ru) | 2008-12-09 | 2009-12-07 | Промежуточные соединения для получения модуляторов толл-подобных рецепторов |
EA201190021A EA021377B9 (ru) | 2008-12-09 | 2009-12-07 | Модуляторы толл-подобных рецепторов |
EA201692167A EA201692167A1 (ru) | 2008-12-09 | 2009-12-07 | Модуляторы толл-подобных рецепторов |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201190021A EA021377B9 (ru) | 2008-12-09 | 2009-12-07 | Модуляторы толл-подобных рецепторов |
EA201692167A EA201692167A1 (ru) | 2008-12-09 | 2009-12-07 | Модуляторы толл-подобных рецепторов |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US8367670B2 (ru) |
EP (3) | EP2818469B1 (ru) |
JP (3) | JP5600116B2 (ru) |
KR (2) | KR101787309B1 (ru) |
CN (2) | CN103497192B (ru) |
AP (1) | AP2011005745A0 (ru) |
AR (1) | AR074506A1 (ru) |
AU (1) | AU2009333559B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0923305B1 (ru) |
CA (1) | CA2745295C (ru) |
CL (1) | CL2011001392A1 (ru) |
CO (1) | CO6362010A2 (ru) |
CY (1) | CY1115176T1 (ru) |
DK (1) | DK2364314T3 (ru) |
EA (3) | EA026557B1 (ru) |
EC (2) | ECSP11011189A (ru) |
ES (2) | ES2467108T3 (ru) |
HK (2) | HK1161880A1 (ru) |
HR (1) | HRP20140539T1 (ru) |
IL (2) | IL213101A (ru) |
MX (1) | MX2011006152A (ru) |
NZ (2) | NZ593110A (ru) |
PE (1) | PE20120106A1 (ru) |
PL (1) | PL2364314T3 (ru) |
PT (2) | PT2364314E (ru) |
RS (1) | RS53347B (ru) |
SG (1) | SG172060A1 (ru) |
SI (1) | SI2364314T1 (ru) |
SM (1) | SMT201400083B (ru) |
TW (5) | TWI480268B (ru) |
UY (1) | UY32306A (ru) |
WO (1) | WO2010077613A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201104998B (ru) |
Families Citing this family (236)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PE20120106A1 (es) | 2008-12-09 | 2012-02-20 | Gilead Sciences Inc | Moduladores de receptores tipo toll |
DK2459216T3 (da) | 2009-09-02 | 2013-12-09 | Novartis Ag | Immunogene sammensætninger omfattende tlr-aktivitetsmodulatorer |
PT2477987T (pt) * | 2009-09-14 | 2018-03-13 | Gilead Sciences Inc | Moduladores de recetores do tipo toll |
RU2012131124A (ru) * | 2009-12-23 | 2014-01-27 | Элан Фармасьютикалз, Инк. | Птеридиноны как ингибиторы polo-подобных киназ |
EA031737B1 (ru) | 2010-06-03 | 2019-02-28 | Фармасайкликс, Инк. | Применение ингибиторов тирозинкиназы брутона (btk) для лечения лейкоза и лимфомы |
CN105999275A (zh) | 2010-09-01 | 2016-10-12 | 诺华有限公司 | 免疫增强剂吸附不溶性金属离子 |
TW201701876A (zh) | 2010-12-20 | 2017-01-16 | 吉李德科學股份有限公司 | 治療c型肝炎病毒(hcv)之方法 |
HUE032036T2 (en) * | 2011-01-12 | 2017-08-28 | Ventirx Pharmaceuticals Inc | Toll-type receptor modulator substituted benzodiazepines |
ES2681698T3 (es) | 2011-03-02 | 2018-09-14 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Vacunas de combinación con menores dosis de antígeno y/o adyuvante |
WO2012139028A2 (en) * | 2011-04-06 | 2012-10-11 | The Trustees Of Princeton University | Anti-viral combination therapy |
FR2975600B1 (fr) * | 2011-05-24 | 2013-07-05 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Agents pour le traitement de tumeurs |
ES2553449T3 (es) | 2011-07-06 | 2015-12-09 | Gilead Sciences, Inc. | Compuestos para el tratamiento de VIH |
EP2763695A1 (en) | 2011-09-01 | 2014-08-13 | Novartis AG | Adjuvanted formulations of staphylococcus aureus antigens |
EA026667B9 (ru) | 2011-09-16 | 2017-07-31 | Джилид Фармассет Ллс | Фармацевтическая композиция для лечения вируса гепатита с |
AU2012358994A1 (en) * | 2011-12-20 | 2014-08-07 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for treating gastrointestinal infections and disorders |
US20150030630A1 (en) | 2012-03-07 | 2015-01-29 | Novartis Ag | Adjuvanted formulations of rabies virus immunogens |
JP2015510872A (ja) | 2012-03-07 | 2015-04-13 | ノバルティス アーゲー | Streptococcuspneumoniae抗原の増強された製剤 |
CA2866406A1 (en) | 2012-03-08 | 2013-09-12 | Novartis Ag | Adjuvanted formulations of booster vaccines |
CN103566377A (zh) | 2012-07-18 | 2014-02-12 | 上海博笛生物科技有限公司 | 癌症的靶向免疫治疗 |
WO2014018567A1 (en) | 2012-07-24 | 2014-01-30 | Pharmacyclics, Inc. | Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) |
BR112015005056A2 (pt) | 2012-09-06 | 2017-11-21 | Novartis Ag | vacinas de combinação com sorogrupo b meningococcus e d/t/p |
CN102952084A (zh) * | 2012-11-15 | 2013-03-06 | 大连九信生物化工科技有限公司 | 一种4,6-二氯-2-甲硫基-5-硝基嘧啶的合成方法 |
WO2014120981A1 (en) | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
TR201807340T4 (tr) | 2013-02-01 | 2018-06-21 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Çan benzeri reseptör agonistleri içeren immünolojik kompozisyonların intradermal yoldan verilmesi. |
JP6448647B2 (ja) | 2013-09-12 | 2019-01-09 | アリオス バイオファーマ インク. | アザ−ピリドン化合物およびその用途 |
WO2015103989A1 (en) | 2014-01-10 | 2015-07-16 | Shanghai Birdie Biotech, Inc. | Compounds and compositions for immunotherapy |
JP6760919B2 (ja) | 2014-07-09 | 2020-09-23 | バーディー バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 腫瘍を治療するための抗pd−l1組み合わせ |
CN112546231A (zh) | 2014-07-09 | 2021-03-26 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法 |
JP6522732B2 (ja) * | 2014-07-11 | 2019-05-29 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Hivを治療するためのトール様受容体の調節因子 |
DK3190113T3 (da) | 2014-08-15 | 2021-06-07 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd | Pyrrolopyrimidinforbindelser anvendt som tlr7-agonist |
CN112587672A (zh) | 2014-09-01 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物 |
CN115043840A (zh) * | 2014-09-16 | 2022-09-13 | 吉利德科学公司 | 制备toll样受体调节剂的方法 |
CA2960436C (en) | 2014-09-16 | 2021-01-05 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of a toll-like receptor modulator |
MX2017006302A (es) * | 2014-11-13 | 2018-02-16 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Derivados de adenina que son utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas u otras afecciones inflamatorias. |
CA2972017C (en) | 2014-12-24 | 2019-06-11 | Gilead Sciences, Inc. | Isoquinoline compounds for the treatment of hiv |
US9701677B2 (en) | 2014-12-24 | 2017-07-11 | Gilead Sciences, Inc. | Fused pyrimidine compounds |
TWI699355B (zh) | 2014-12-24 | 2020-07-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 喹唑啉化合物 |
LT3236972T (lt) | 2014-12-26 | 2021-11-10 | Emory University | Antivirusiniai n4-hidroksicitidino dariniai |
EP3321265B1 (en) | 2015-03-04 | 2020-05-06 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds and their utilisation as modulators of toll-like receptors |
AU2016229147C1 (en) | 2015-03-11 | 2021-03-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Aza-pyridone compounds and uses thereof |
WO2016177833A1 (en) | 2015-05-04 | 2016-11-10 | Bionor Immuno As | Dosage regimen for hiv vaccine |
CA2982704C (en) * | 2015-05-08 | 2023-10-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sulfonimidoylpurinone compounds and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection |
JP2018525412A (ja) * | 2015-08-26 | 2018-09-06 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 重水素化トール様受容体調節因子 |
AU2016349080B2 (en) | 2015-11-05 | 2019-03-14 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | 7-(thiazol-5-yl) pyrrolopyrimidine compound as TLR7 agonist |
EP3389652B1 (en) | 2015-12-14 | 2022-09-28 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer |
CA3008272A1 (en) | 2015-12-14 | 2017-06-22 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer |
CA3008442C (en) | 2015-12-15 | 2022-03-08 | Gilead Sciences, Inc. | Human immunodeficiency virus neutralizing antibodies |
BR112017002594A2 (pt) | 2015-12-17 | 2017-12-19 | Gilead Sciences Inc | compostos inibidores de cinase de ligação de tank |
EP3393468B1 (en) | 2015-12-22 | 2022-09-14 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating immunodeficiency disease |
CN115554406A (zh) | 2016-01-07 | 2023-01-03 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合 |
CN106943598A (zh) | 2016-01-07 | 2017-07-14 | 博笛生物科技(北京)有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-her2组合 |
CN106943597A (zh) | 2016-01-07 | 2017-07-14 | 博笛生物科技(北京)有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合 |
CN107043379A (zh) | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种tlr7激动剂的晶型a、其制备方法和医药用途 |
CN107043378A (zh) | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种吡咯并[3,2-d]嘧啶类化合物的制备方法及其中间体 |
CN107043377A (zh) | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种tlr7激动剂的三氟乙酸盐、晶型b及其制备方法、药物组合物和用途 |
CN107043380A (zh) * | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e、制备方法和用途 |
WO2017177230A1 (en) | 2016-04-08 | 2017-10-12 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer |
WO2017190669A1 (zh) * | 2016-05-06 | 2017-11-09 | 上海迪诺医药科技有限公司 | 苯并氮杂卓衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 |
BR102017010009A2 (pt) | 2016-05-27 | 2017-12-12 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection |
ES2969239T3 (es) | 2016-05-27 | 2024-05-17 | Gilead Sciences Inc | Combinación de ledipasvir y sofosbuvir para su uso en el tratamiento de infecciones por el virus de la hepatitis B en humanos |
JP7084624B2 (ja) | 2016-06-21 | 2022-06-15 | エックス4 ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Cxcr4阻害剤およびその使用 |
CA3027500A1 (en) | 2016-06-21 | 2017-12-28 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Cxcr4 inhibitors and uses thereof |
EP3471727B1 (en) | 2016-06-21 | 2020-12-09 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Cxcr4 inhibitors and uses thereof |
WO2017219931A1 (zh) * | 2016-06-22 | 2017-12-28 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 二氢蝶啶酮类衍生物、其制备方法及其用途 |
JP6935433B2 (ja) * | 2016-06-29 | 2021-09-15 | ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド | ジアゼピノン誘導体及びb型肝炎感染症の治療におけるその使用 |
CN105943529B (zh) * | 2016-06-29 | 2018-12-18 | 广州中医药大学 | 菊苣酸在制备防治登革热ⅱ型病毒感染的药物中的应用 |
EP3478692B1 (en) * | 2016-06-29 | 2020-06-17 | Novira Therapeutics Inc. | Oxadiazepinone derivatives and their use in the treatment of hepatitis b infections |
UY37367A (es) | 2016-08-19 | 2018-03-23 | Gilead Sciences Inc | Nuevos compuestos para uso en el tratamiento de una infección viral y composiciones de los mismos |
CN109689627B (zh) * | 2016-08-26 | 2022-10-11 | 高雄医学大学 | 吡唑基喹啉化合物及其制备方法与医药组成物 |
JOP20190024A1 (ar) | 2016-08-26 | 2019-02-19 | Gilead Sciences Inc | مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها |
PL3504210T3 (pl) * | 2016-08-29 | 2021-07-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 7-podstawione związki sulfonimidoilopurynonowe do leczenia i profilaktyki zakażeń wirusowych |
EP3507288B1 (en) | 2016-09-02 | 2020-08-26 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators |
JP6746776B2 (ja) | 2016-09-02 | 2020-08-26 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Toll様受容体調節剤化合物 |
WO2018050571A1 (en) | 2016-09-13 | 2018-03-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combined treatment with a tlr7 agonist and an hbv capsid assembly inhibitor |
EP3519409A1 (en) | 2016-09-28 | 2019-08-07 | Gilead Sciences, Inc. | Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating hiv infection |
EP4234691A3 (en) | 2016-10-14 | 2023-10-18 | Precision Biosciences, Inc. | Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis b virus genome |
WO2018081292A1 (en) | 2016-10-27 | 2018-05-03 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline forms of darunavir free base, hydrate, solvates and salts |
EP3546457B1 (en) | 2016-11-28 | 2021-07-14 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Pyrazolo-heteroaryl derivative, preparation method and medical use thereof |
US11426566B2 (en) * | 2016-12-14 | 2022-08-30 | Biora Therapeutics, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a TLR modulator |
WO2018137614A1 (zh) * | 2017-01-24 | 2018-08-02 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 杂芳基并噻二嗪-2,2-二氧化物类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
TWI714820B (zh) | 2017-01-31 | 2021-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型 |
JOP20180008A1 (ar) | 2017-02-02 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b |
JOP20180009A1 (ar) | 2017-02-06 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مركبات مثبط فيروس hiv |
EP3603619A4 (en) | 2017-03-29 | 2020-12-09 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | VACCINAL ADJUVANT FORMULATION |
JOP20180040A1 (ar) | 2017-04-20 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مثبطات pd-1/pd-l1 |
CN118515666A (zh) | 2017-04-27 | 2024-08-20 | 博笛生物科技有限公司 | 2-氨基-喹啉衍生物 |
TW201900647A (zh) | 2017-05-18 | 2019-01-01 | 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 | 雜芳基并吡唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 |
CN108948016B (zh) * | 2017-05-19 | 2021-02-26 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 嘌呤酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CN110831965B (zh) | 2017-06-21 | 2023-03-07 | 吉利德科学公司 | 靶向hiv gp120和cd3的多特异性抗体 |
JP2020525427A (ja) * | 2017-06-21 | 2020-08-27 | エックス4 ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 癌を処置するための方法 |
JP7080501B2 (ja) | 2017-06-23 | 2022-06-06 | バーディー バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 医薬品組成物 |
PT3661937T (pt) | 2017-08-01 | 2021-09-24 | Gilead Sciences Inc | Formas cristalinas de ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofurano-2-il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-l-alaninato de etil (gs-9131) para tratamento de infeções virais |
US10508115B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-12-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having heteroatom-linked aromatic moieties, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10494370B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a pyridine or pyrazine moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10487084B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-11-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a heterobiaryl moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10457681B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-10-29 | Bristol_Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a tricyclic moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10472361B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-11-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a benzotriazole moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
AR112412A1 (es) | 2017-08-17 | 2019-10-23 | Gilead Sciences Inc | Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih |
AR112413A1 (es) | 2017-08-17 | 2019-10-23 | Gilead Sciences Inc | Formas sólidas de un inhibidor de la cápside del vih |
CN111051305A (zh) | 2017-08-22 | 2020-04-21 | 吉利德科学公司 | 治疗性杂环化合物 |
TW201915000A (zh) * | 2017-09-22 | 2019-04-16 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 稠合雜芳基衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 |
TWI714942B (zh) * | 2017-10-05 | 2021-01-01 | 高雄醫學大學 | 用於預防或治療罹患登革熱所引起之發炎反應的醫藥組合物及其用途 |
JOP20180092A1 (ar) | 2017-10-13 | 2019-04-13 | Gilead Sciences Inc | مثبطات hiv بروتياز |
WO2019084020A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Gilead Sciences, Inc. | METHODS OF TREATING PATIENTS CO-INFECTED BY A VIRUS AND TUBERCULOSIS |
WO2019084060A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Silverback Therapeutics, Inc. | CONJUGATES AND METHODS OF USE FOR THE SELECTIVE DELIVERY OF IMMUNOMODULATORY AGENTS |
CN109824670B (zh) * | 2017-11-23 | 2021-11-05 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 喋啶酮类化合物或其盐的多晶型物及其制备方法和用途 |
BR122022008466B1 (pt) | 2017-12-07 | 2023-12-05 | Emory University | Uso de um composto |
KR20200100113A (ko) | 2017-12-15 | 2020-08-25 | 실버백 테라퓨틱스, 인크. | 간염 치료용 항체 구조물-약물 접합체 |
DK3728252T3 (da) | 2017-12-18 | 2023-11-13 | Bristol Myers Squibb Co | 4-azaindolforbindelser |
WO2019123340A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein |
EP3728282B1 (en) | 2017-12-20 | 2023-11-22 | Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. | 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein |
US20210170022A1 (en) | 2017-12-21 | 2021-06-10 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Combination drug including tlr7 agonist |
JP7328977B2 (ja) | 2018-02-12 | 2023-08-17 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | ウイルス感染の処置および予防のための新規のスルホン化合物および誘導体 |
CR20200347A (es) | 2018-02-13 | 2020-09-23 | Gilead Sciences Inc | Inhibidores pd-1/pd-l1 |
PL3752495T3 (pl) | 2018-02-15 | 2024-01-15 | Gilead Sciences, Inc. | Pochodne pirydynowe i ich zastosowanie do leczenia infekcji hiv |
CA3175384A1 (en) | 2018-02-16 | 2019-08-22 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and intermediates for preparing therapeutic compounds useful in the treatment of retroviridae viral infection |
KR102526964B1 (ko) | 2018-02-26 | 2023-04-28 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물 |
PE20211456A1 (es) | 2018-02-28 | 2021-08-05 | Hoffmann La Roche | Compuestos de sulfonimidoilpurinona 7-sustituidos y sus derivados para el tratamiento y prevencion del cancer de higado |
WO2019195181A1 (en) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x |
TWI833744B (zh) | 2018-04-06 | 2024-03-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 3'3'-環二核苷酸 |
TWI818007B (zh) | 2018-04-06 | 2023-10-11 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2'3'-環二核苷酸 |
TW202005654A (zh) | 2018-04-06 | 2020-02-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2,2,─環二核苷酸 |
TW201945388A (zh) | 2018-04-12 | 2019-12-01 | 美商精密生物科學公司 | 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶 |
CN112041311B (zh) | 2018-04-19 | 2023-10-03 | 吉利德科学公司 | Pd-1/pd-l1抑制剂 |
WO2019209811A1 (en) | 2018-04-24 | 2019-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic toll-like receptor 7 (tlr7) agonists |
TW202014193A (zh) | 2018-05-03 | 2020-04-16 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 包含碳環核苷酸之2’3’-環二核苷酸 |
CN110526917B (zh) * | 2018-05-25 | 2021-09-03 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种吡唑并杂芳基类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法 |
JP2021526520A (ja) | 2018-05-25 | 2021-10-07 | 江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | ピラゾロヘテロアリール誘導体の塩酸塩の結晶形および調製方法 |
CN110526918B (zh) * | 2018-05-25 | 2021-09-03 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种吡唑并杂芳基类衍生物的晶型及制备方法 |
JP7126573B2 (ja) | 2018-07-03 | 2022-08-26 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | HIV gp120を標的化する抗体および使用方法 |
CA3104398A1 (en) | 2018-07-06 | 2020-01-09 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic heterocyclic compounds |
AU2019297362B2 (en) | 2018-07-06 | 2022-05-26 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic heterocyclic compounds |
UA126421C2 (uk) | 2018-07-13 | 2022-09-28 | Гіліад Сайєнсіз, Інк. | Інгібітори pd-1/pd-l1 |
TWI814350B (zh) | 2018-07-16 | 2023-09-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑 |
JP7395461B2 (ja) | 2018-07-23 | 2023-12-11 | 国立感染症研究所長 | インフルエンザワクチンを含む組成物 |
TWI829205B (zh) | 2018-07-30 | 2024-01-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 抗hiv化合物 |
WO2020028097A1 (en) | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid |
US11554120B2 (en) | 2018-08-03 | 2023-01-17 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor |
US10548889B1 (en) | 2018-08-31 | 2020-02-04 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use |
BR112021004590A2 (pt) | 2018-09-12 | 2021-05-25 | Silverback Therapeutics, Inc. | composições para o tratamento de doença com conjugados imunoestimuladores |
EP3860717A1 (en) | 2018-10-03 | 2021-08-11 | Gilead Sciences, Inc. | Imidozopyrimidine derivatives |
CN111072667A (zh) * | 2018-10-22 | 2020-04-28 | 罗欣药业(上海)有限公司 | 五元或六元杂环并嘧啶类化合物及其用途 |
JP7158577B2 (ja) | 2018-10-24 | 2022-10-21 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Pd-1/pd-l1阻害剤 |
FI3873903T3 (fi) | 2018-10-31 | 2024-03-26 | Gilead Sciences Inc | Substituoituja 6-azabentsiimidatsoliyhdisteitä HPK1-inhibiittoreina |
CA3116347A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity |
CN111349152B (zh) * | 2018-12-20 | 2022-04-05 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种制备胸腺法新的方法 |
JP7287708B2 (ja) | 2019-02-08 | 2023-06-06 | プロジェニア インコーポレイテッド | Toll-like受容体7または8アゴニストとコレステロールの結合体およびその用途 |
WO2020176505A1 (en) | 2019-02-25 | 2020-09-03 | Gilead Sciences, Inc. | Protein kinase c agonists |
WO2020176510A1 (en) | 2019-02-25 | 2020-09-03 | Gilead Sciences, Inc. | Protein kinase c agonists |
EP3935065A1 (en) | 2019-03-07 | 2022-01-12 | Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator |
CA3129022C (en) | 2019-03-07 | 2023-08-01 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof |
CA3129011C (en) | 2019-03-07 | 2023-12-19 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof |
PT3938047T (pt) | 2019-03-22 | 2022-10-03 | Gilead Sciences Inc | Compostos de carbamoilpiridona tricíclicos em ponte e seus uso farmacêutico |
TWI751516B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
TWI751517B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
WO2020214647A1 (en) | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of an hiv protease inhibitor |
TW202104210A (zh) | 2019-04-17 | 2021-02-01 | 美商基利科學股份有限公司 | Hiv蛋白酶抑制劑 |
TWI762925B (zh) | 2019-05-21 | 2022-05-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法 |
WO2020237027A1 (en) | 2019-05-22 | 2020-11-26 | Gilead Sciences, Inc. | Combination of a tlr7 modulating compound and an hiv vaccine |
EP3972695A1 (en) | 2019-05-23 | 2022-03-30 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors |
WO2020255038A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives |
US20220249685A1 (en) | 2019-06-19 | 2022-08-11 | Silverback Therapeutics, Inc. | Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates thereof |
BR112021026376A2 (pt) | 2019-06-25 | 2022-05-10 | Gilead Sciences Inc | Proteínas de fusão flt3l-fc e métodos de uso |
TW202115056A (zh) | 2019-06-28 | 2021-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑化合物的製備方法 |
CA3145791A1 (en) | 2019-07-16 | 2021-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Hiv vaccines and methods of making and using |
WO2021011891A1 (en) | 2019-07-18 | 2021-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Long-acting formulations of tenofovir alafenamide |
WO2021034804A1 (en) | 2019-08-19 | 2021-02-25 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide |
AU2020355873A1 (en) * | 2019-09-29 | 2022-04-28 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Drug combination containing TLR7 agonist |
KR20220074917A (ko) | 2019-09-30 | 2022-06-03 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hbv 백신 및 hbv를 치료하는 방법 |
CA3151322A1 (en) | 2019-10-01 | 2021-04-08 | Silverback Therapeutics, Inc. | Combination therapy with immune stimulatory conjugates |
AU2020365113A1 (en) | 2019-10-18 | 2022-04-07 | Forty Seven, Inc. | Combination therapies for treating myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia |
US20210147568A1 (en) | 2019-10-31 | 2021-05-20 | Forty Seven, Inc. | Anti-cd47 based treatment of blood cancer |
TWI778443B (zh) | 2019-11-12 | 2022-09-21 | 美商基利科學股份有限公司 | Mcl1抑制劑 |
EP4065116A1 (en) | 2019-11-26 | 2022-10-05 | Gilead Sciences, Inc. | Capsid inhibitors for the prevention of hiv |
US20230031465A1 (en) | 2019-12-06 | 2023-02-02 | Precision Biosciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome |
WO2021126281A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Nammi Therapeutics, Inc. | Formulated and/or co-formulated liposome compositions containing toll-like receptor ("tlr") agonist prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof |
CR20220303A (es) | 2019-12-24 | 2022-09-02 | Gilead Sciences Inc | Compuestos moduladores de la diacilglicerol quinasa |
KR20220132590A (ko) | 2020-01-27 | 2022-09-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물 |
JP2023512227A (ja) | 2020-01-27 | 2023-03-24 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | トール様受容体7(TLR7)アゴニストとしての1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン化合物 |
KR20220132594A (ko) | 2020-01-27 | 2022-09-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물 |
WO2021154666A1 (en) | 2020-01-27 | 2021-08-05 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
KR20220132592A (ko) | 2020-01-27 | 2022-09-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물 |
JP2023512207A (ja) | 2020-01-27 | 2023-03-24 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | トール様受容体7(TLR7)アゴニストとしての1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン化合物 |
CN115279765A (zh) | 2020-01-27 | 2022-11-01 | 百时美施贵宝公司 | 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物 |
EP4097107A1 (en) | 2020-01-27 | 2022-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | C3-substituted 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists |
EP4097102A1 (en) | 2020-01-27 | 2022-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists |
BR112022014623A2 (pt) | 2020-02-14 | 2022-09-13 | Jounce Therapeutics Inc | Anticorpos e proteínas de fusão que se ligam a ccr8 e usos dos mesmos |
US11179473B2 (en) | 2020-02-21 | 2021-11-23 | Silverback Therapeutics, Inc. | Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof |
MX2022009871A (es) | 2020-02-24 | 2022-08-19 | Gilead Sciences Inc | Compuestos tetraciclicos para tratar la infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana (vih). |
WO2021177679A1 (ko) | 2020-03-02 | 2021-09-10 | 성균관대학교산학협력단 | 병원균 외벽 성분 기반 생병원체 모방 나노 입자 및 그 제조 방법 |
KR20220156884A (ko) | 2020-03-20 | 2022-11-28 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 4'-c-치환된-2-할로-2'-데옥시아데노신 뉴클레오시드의 프로드러그 및 이의 제조 및 사용 방법 |
PE20231304A1 (es) | 2020-05-01 | 2023-08-24 | Gilead Sciences Inc | Compuestos de 2,4-dioxopirimidina inhibidores de cd73 |
EP4153181A1 (en) | 2020-05-21 | 2023-03-29 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising bictegravir |
EP4172157A1 (en) | 2020-06-25 | 2023-05-03 | Gilead Sciences, Inc. | Capsid inhibitors for the treatment of hiv |
WO2022006327A1 (en) | 2020-07-01 | 2022-01-06 | Silverback Therapeutics, Inc. | Anti-asgr1 antibody conjugates and uses thereof |
US20230355750A1 (en) | 2020-08-04 | 2023-11-09 | Progeneer Inc. | Kinetically acting adjuvant ensemble |
CN116322751A (zh) | 2020-08-04 | 2023-06-23 | 蛋白科技先锋 | 包含能够动力学控制的佐剂的mRNA疫苗 |
CN116056725A (zh) | 2020-08-04 | 2023-05-02 | 蛋白科技先鋒 | 活性位点暂时灭活的功能性药物与Toll样受体7或8激动剂的缀合物及其用途 |
JP2023536663A (ja) | 2020-08-07 | 2023-08-28 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ホスホンアミドヌクレオチド類似体のプロドラッグ及びその薬学的使用 |
KR20230079137A (ko) | 2020-09-30 | 2023-06-05 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 가교된 트리사이클릭 카르바모일피리돈 화합물 및 이의 용도 |
TWI815194B (zh) | 2020-10-22 | 2023-09-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法 |
KR20230107288A (ko) | 2020-11-11 | 2023-07-14 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | gp120 CD4 결합 부위-지향 항체를 이용한 요법에 감수성인 HIV 환자를 식별하는 방법 |
PE20231297A1 (es) | 2021-01-19 | 2023-08-22 | Gilead Sciences Inc | Compuestos de piridotriazina sustituidos y usos de estos |
AU2022253902A1 (en) | 2021-04-10 | 2023-11-02 | Profoundbio Us Co. | Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same |
TW202302145A (zh) | 2021-04-14 | 2023-01-16 | 美商基利科學股份有限公司 | CD47/SIRPα結合及NEDD8活化酶E1調節次單元之共抑制以用於治療癌症 |
TW202308699A (zh) | 2021-04-23 | 2023-03-01 | 美商普方生物製藥美國公司 | Cd70結合劑、其結合物及其使用方法 |
CA3217107A1 (en) | 2021-05-13 | 2022-11-17 | Daniel J. CLOUTIER | Combination of a tlr8 modulating compound and anti-hbv sirna therapeutics |
TW202313094A (zh) | 2021-05-18 | 2023-04-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 使用FLT3L—Fc融合蛋白之方法 |
WO2022271684A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
KR20240023628A (ko) | 2021-06-23 | 2024-02-22 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물 |
JP2024520593A (ja) | 2021-06-23 | 2024-05-24 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ジアシルグリエルコール(diacylglyercol)キナーゼ調節化合物 |
AU2022297367A1 (en) | 2021-06-23 | 2023-12-07 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
TW202320857A (zh) | 2021-07-06 | 2023-06-01 | 美商普方生物製藥美國公司 | 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法 |
CN113684152A (zh) * | 2021-08-30 | 2021-11-23 | 贵州安康医学检验中心有限公司 | 一种细菌保藏培养基及其制备方法 |
KR20240091056A (ko) | 2021-10-28 | 2024-06-21 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 피리디진-3(2h)-온 유도체 |
WO2023077030A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Gilead Sciences, Inc. | Cd73 compounds |
US20230212148A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-07-06 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds for hiv virus infection |
KR20240113577A (ko) | 2021-12-03 | 2024-07-22 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hiv 바이러스 감염 치료용 화합물 |
AU2022399845A1 (en) | 2021-12-03 | 2024-05-23 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds for hiv virus infection |
WO2023107954A1 (en) | 2021-12-08 | 2023-06-15 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Antibodies targeting 5t4 and uses thereof |
US20230203202A1 (en) | 2021-12-08 | 2023-06-29 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4 |
KR20240123836A (ko) | 2021-12-22 | 2024-08-14 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 이카로스 아연 핑거 패밀리 분해제 및 이의 용도 |
AU2022417491A1 (en) | 2021-12-22 | 2024-05-23 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
TW202340168A (zh) | 2022-01-28 | 2023-10-16 | 美商基利科學股份有限公司 | Parp7抑制劑 |
US20230373950A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
WO2023183817A1 (en) | 2022-03-24 | 2023-09-28 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers |
TW202345901A (zh) | 2022-04-05 | 2023-12-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療結腸直腸癌之組合療法 |
TWI843506B (zh) | 2022-04-06 | 2024-05-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途 |
US20230374036A1 (en) | 2022-04-21 | 2023-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Kras g12d modulating compounds |
TW202402280A (zh) | 2022-07-01 | 2024-01-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 可用於hiv病毒感染之疾病預防性或治療性治療的治療性化合物 |
WO2024006929A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-01-04 | Gilead Sciences, Inc. | Cd73 compounds |
WO2024015741A1 (en) | 2022-07-12 | 2024-01-18 | Gilead Sciences, Inc. | Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof |
US20240083984A1 (en) | 2022-08-26 | 2024-03-14 | Gilead Sciences, Inc. | Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies |
WO2024064668A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-28 | Gilead Sciences, Inc. | FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPα DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY |
US20240226130A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-07-11 | Gilead Sciences, Inc. | 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use |
WO2024137852A1 (en) | 2022-12-22 | 2024-06-27 | Gilead Sciences, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0393400A1 (en) * | 1989-03-31 | 1990-10-24 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Novel quinolone derivatives, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same |
Family Cites Families (196)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3798209A (en) | 1971-06-01 | 1974-03-19 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-triazole nucleosides |
JPS5246234B2 (ru) * | 1972-05-02 | 1977-11-22 | ||
GB1437800A (en) | 1973-08-08 | 1976-06-03 | Phavic Sprl | Derivatives of 2-benzamido-5-nitro-thiazoles |
DE2341925A1 (de) * | 1973-08-20 | 1975-03-06 | Thomae Gmbh Dr K | Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
CH595061A5 (ru) * | 1974-05-10 | 1978-01-31 | Ciba Geigy Ag | |
DE2758025A1 (de) | 1977-12-24 | 1979-07-12 | Bayer Ag | Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
NO154918C (no) | 1977-08-27 | 1987-01-14 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. |
JPS55111420A (en) * | 1979-02-20 | 1980-08-28 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Antitumorigenic agent |
MA18829A1 (fr) * | 1979-05-18 | 1980-12-31 | Ciba Geigy Ag | Derives de la pyrimidine,procedes pour leur preparation,compositions pharmaceutiques contenant ces composes et leur utilisation therapeutique |
US4414220A (en) * | 1980-02-20 | 1983-11-08 | Pfizer Inc. | Organic diamine therapeutic compositions |
US4539205A (en) | 1982-11-09 | 1985-09-03 | Scripps Clinic And Research Foundation | Modulation of animal cellular responses with compositions containing 8-substituted guanine derivatives |
US4643992A (en) | 1982-11-09 | 1987-02-17 | Scripps Clinic And Research Foundation | Modulation of animal cellular responses with compositions containing 8-substituted guanine derivatives |
NL8400798A (nl) | 1984-03-13 | 1985-10-01 | B M I B V | Inrichting voor het bereiden van een mengsel. |
US4724232A (en) | 1985-03-16 | 1988-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of human viral infections |
CS263952B1 (en) | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Holy Antonin | Remedy with antiviral effect |
AU570853B2 (en) | 1985-08-26 | 1988-03-24 | United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The | Inhibition of infectivity and cytopathic effect of htlv-111/ lav by purine bases |
US6492352B1 (en) | 1985-10-31 | 2002-12-10 | Astra Lakemedel Aktiebolag | Method for the control and treatment of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) |
US5011828A (en) | 1985-11-15 | 1991-04-30 | Michael Goodman | Immunostimulating guanine derivatives, compositions and methods |
US4806352A (en) | 1986-04-15 | 1989-02-21 | Ribi Immunochem Research Inc. | Immunological lipid emulsion adjuvant |
US4978655A (en) | 1986-12-17 | 1990-12-18 | Yale University | Use of 3'-deoxythymidin-2'-ene (3'deoxy-2',3'-didehydrothymidine) in treating patients infected with retroviruses |
ES2037072T3 (es) | 1986-12-19 | 1993-06-16 | Duphar International Research B.V | Suspension coadyuvante estabilizada que comprende bromuro de dimetil-dioctadecil-amonio. |
DE3875762T2 (de) | 1987-03-17 | 1993-05-13 | Akzo Nv | Adjuvanzienmischung. |
US5057540A (en) | 1987-05-29 | 1991-10-15 | Cambridge Biotech Corporation | Saponin adjuvant |
US5028595A (en) | 1987-09-18 | 1991-07-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for preventing AIDS in a subject or treating a subject infected with the AIDS virus |
US4880784A (en) | 1987-12-21 | 1989-11-14 | Brigham Young University | Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives |
US5041426A (en) | 1987-12-21 | 1991-08-20 | Brigham Young University | Immune system enhancing 3-β-d-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyridimine nucleosides and nucleotides |
US5047407A (en) | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
GB8815265D0 (en) | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
US5366972A (en) | 1989-04-20 | 1994-11-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection |
US5696270A (en) | 1989-05-23 | 1997-12-09 | Abbott Laboratories | Intermediate for making retroviral protease inhibiting compounds |
HU212924B (en) | 1989-05-25 | 1996-12-30 | Chiron Corp | Adjuvant formulation comprising a submicron oil droplet emulsion |
JP2886570B2 (ja) | 1989-09-29 | 1999-04-26 | エーザイ株式会社 | 縮合ヘテロ環を有する化合物 |
GB8927913D0 (en) | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
US5563142A (en) | 1989-12-28 | 1996-10-08 | The Upjohn Company | Diaromatic substituted compounds as anti-HIV-1 agents |
US5204466A (en) | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
US6642245B1 (en) | 1990-02-01 | 2003-11-04 | Emory University | Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane |
US5413999A (en) | 1991-11-08 | 1995-05-09 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
JPH05320143A (ja) | 1992-03-18 | 1993-12-03 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規ピリミジン誘導体 |
RU94045907A (ru) | 1992-04-01 | 1996-11-10 | Мерк Энд Ко. | Вич-антитела человека или их фрагменты, экспрессионные кассеты, клетки-хозяева, фармацевтические композиции, способ защиты |
US5663169A (en) | 1992-08-07 | 1997-09-02 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase |
TW274550B (ru) | 1992-09-26 | 1996-04-21 | Hoechst Ag | |
US5484926A (en) | 1993-10-07 | 1996-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
US5395937A (en) | 1993-01-29 | 1995-03-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing quinoline amines |
CA2180122A1 (en) | 1994-01-03 | 1995-07-13 | Sui Xiong Cai | 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the usethereof as antagonists for the glycine/nmda receptor |
US5681835A (en) | 1994-04-25 | 1997-10-28 | Glaxo Wellcome Inc. | Non-steroidal ligands for the estrogen receptor |
JPH07330770A (ja) | 1994-06-03 | 1995-12-19 | Japan Energy Corp | プリン誘導体及びそれを有効成分とする治療剤 |
US5646180A (en) | 1995-12-05 | 1997-07-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of the CNS effects of HIV |
US5849911A (en) | 1996-04-22 | 1998-12-15 | Novartis Finance Corporation | Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives |
ZA973884B (en) | 1996-05-23 | 1998-11-06 | Du Pont Merck Pharma | Tetrahydropteridines and pyridylpiperazines for treatment of neurological disorders |
TW552261B (en) | 1996-07-03 | 2003-09-11 | Japan Energy Corp | Novel purine derivative |
EA003188B1 (ru) | 1996-08-06 | 2003-02-27 | Пфайзер Инк | Замещенные пиридо- или пиримидосодержащие 6,6- или 6,7-бициклические производные |
JPH1045736A (ja) * | 1996-08-08 | 1998-02-17 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | メタキシリレンジアミン誘導体 |
US5693641A (en) | 1996-08-16 | 1997-12-02 | Berlex Laboratories Inc. | Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants |
GB9716557D0 (en) | 1997-08-06 | 1997-10-08 | Glaxo Group Ltd | Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity |
KR100613634B1 (ko) | 1997-11-28 | 2006-08-18 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 신규한 복소환 화합물 |
SK9432000A3 (en) | 1997-12-19 | 2001-02-12 | Schering Ag | Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants, pharmaceutical composition containing such derivatives and use thereof |
JPH11180981A (ja) * | 1997-12-19 | 1999-07-06 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 複素環誘導体 |
TW572758B (en) | 1997-12-22 | 2004-01-21 | Sumitomo Pharma | Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives |
JP4160645B2 (ja) | 1997-12-24 | 2008-10-01 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン誘導体及びその医薬用途 |
US6436989B1 (en) | 1997-12-24 | 2002-08-20 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
CN1297447A (zh) * | 1998-02-17 | 2001-05-30 | 图拉列克股份有限公司 | 抗病毒嘧啶衍生物 |
SE9802209D0 (sv) * | 1998-06-22 | 1998-06-22 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
WO2000000478A1 (en) | 1998-06-26 | 2000-01-06 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Substituted quinoxalin-2(1h)-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors |
US6217921B1 (en) | 1998-07-24 | 2001-04-17 | The Procter & Gamble Company | Coated low-fat and fat-free snack food products and method to prepare the same |
CZ27399A3 (cs) | 1999-01-26 | 2000-08-16 | Ústav Experimentální Botaniky Av Čr | Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv |
US6629831B2 (en) | 1999-04-16 | 2003-10-07 | Coach Wei | Apparatus for altering the physical properties of fluids |
EP1409487A1 (en) | 1999-09-15 | 2004-04-21 | Warner-Lambert Company Llc | Pteridinones as kinase inhibitors |
SV2002000205A (es) * | 1999-11-01 | 2002-06-07 | Lilly Co Eli | Compuestos farmaceuticos ref. x-01095 |
US6452325B1 (en) | 2000-07-24 | 2002-09-17 | Thermoplastic Processes, Inc. | Shatterproofing of fluorescent lamps |
US6545017B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
US6664260B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines |
US6545016B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
US6667312B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
US6664264B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
CA2435568A1 (en) | 2001-01-26 | 2002-08-01 | The Immune Response Corporation | Method for treating an hiv-infected individual by combining immunization with structured interruption of anti-retroviral treatment |
WO2002076954A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
ATE404561T1 (de) | 2001-04-17 | 2008-08-15 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Neue adeninderivate |
DK1427730T3 (da) | 2001-09-04 | 2006-11-06 | Boehringer Ingelheim Pharma | Nye dihydropteridinoner, fremgangsmåde til fremstilling af disse og anvendelse af disse som lægemiddel |
US6806272B2 (en) | 2001-09-04 | 2004-10-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
NZ539064A (en) | 2002-09-27 | 2007-09-28 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Novel adenine compound and use thereof |
US6960568B2 (en) | 2002-12-17 | 2005-11-01 | Yale University | Nucleosides and related processes, pharmaceutical compositions and methods |
JP2004217582A (ja) * | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Abbott Japan Co Ltd | 9h−プリン誘導体 |
CN101200457A (zh) | 2003-02-26 | 2008-06-18 | 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 | 二氢蝶啶酮、其制法及作为药物制剂的用途 |
US20050054614A1 (en) | 2003-08-14 | 2005-03-10 | Diacovo Thomas G. | Methods of inhibiting leukocyte accumulation |
WO2005016348A1 (en) | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Icos Corporation | Method of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor |
KR20060096415A (ko) | 2003-09-05 | 2006-09-11 | 애나디스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | C형 간염 바이러스에 의한 감염증을 치료하기 위해투여하는 tlr7 리간드 및 이의 전구약물 |
JP2005089334A (ja) | 2003-09-12 | 2005-04-07 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 8−ヒドロキシアデニン化合物 |
US20050239809A1 (en) | 2004-01-08 | 2005-10-27 | Watts Stephanie W | Methods for treating and preventing hypertension and hypertension-related disorders |
US7592326B2 (en) | 2004-03-15 | 2009-09-22 | Karaolis David K R | Method for stimulating the immune, inflammatory or neuroprotective response |
MXPA06011080A (es) | 2004-03-26 | 2007-04-16 | Astrazeneca Ab | Compuesto de 8-oxoadenina 9-sustituido. |
WO2005112935A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-12-01 | Vanderbilt University | Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis |
CA2567883A1 (en) | 2004-05-25 | 2005-12-15 | Icos Corporation | Methods for treating and/or preventing aberrant proliferation of hematopoietic cells |
AU2005249212B2 (en) | 2004-05-28 | 2010-05-20 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccine compositions comprising virosomes and a saponin adjuvant |
JP2008501707A (ja) | 2004-06-04 | 2008-01-24 | アイコス、コーポレーション | マスト細胞障害を処置するための方法 |
DE102004029784A1 (de) | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US20060058286A1 (en) | 2004-09-16 | 2006-03-16 | Mark Krystal | Methods of treating HIV infection |
US20080287469A1 (en) | 2005-02-17 | 2008-11-20 | Diacovo Thomas G | Phosphoinositide 3-Kinase Inhibitors for Inhibiting Leukocyte Accumulation |
US7498409B2 (en) | 2005-03-24 | 2009-03-03 | Schering Corporation | Screening assay for TLR7, TLR8 and TLR9 agonists and antagonists |
AU2006226322B2 (en) * | 2005-03-25 | 2012-03-29 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Heterobicylic inhibitors of HCV |
MX2007013780A (es) * | 2005-05-04 | 2008-02-05 | Pfizer Ltd | Derivados 2 amido-6-amino-8-oxo purina como moduladores del receptor como tipo peaje (toll) para el tratamiento del cancer y las infecciones virales tal como la hepatitis c. |
FR2889189A1 (fr) * | 2005-07-28 | 2007-02-02 | Cerep Sa | Composes derives d'hydantoine et leur utilistion en tant qu'antagonistes de mchr-1 |
WO2007014838A1 (en) | 2005-08-03 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones in the treatment of respiratory diseases |
CA2620182A1 (en) | 2005-08-22 | 2007-03-01 | Dennis A. Carson | Tlr agonists |
EA200800396A1 (ru) | 2005-09-02 | 2008-08-29 | Пфайзер Инк. | Гидроксизамещенные 1н-имидазопиридины и способы |
TW200801003A (en) | 2005-09-16 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US20090105212A1 (en) | 2005-09-22 | 2009-04-23 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan | Novel adenine compound |
TW200745114A (en) | 2005-09-22 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
WO2007034882A1 (ja) | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規アデニン化合物 |
JPWO2007034881A1 (ja) | 2005-09-22 | 2009-03-26 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン化合物 |
US20090099216A1 (en) | 2005-09-22 | 2009-04-16 | Astrazeneca Aktiebolag A Corporation Of Sweden | Novel adenine compound |
JPWO2007034817A1 (ja) | 2005-09-22 | 2009-03-26 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン化合物 |
JP5251127B2 (ja) * | 2005-10-28 | 2013-07-31 | 小野薬品工業株式会社 | 塩基性基を含有する化合物およびその用途 |
WO2007056112A2 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods |
US20070212679A1 (en) | 2005-12-12 | 2007-09-13 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Assay for parkinson's disease therapeutics and enzymatically active parkin preparations useful therein |
WO2007081517A2 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-19 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
ATE479434T1 (de) | 2006-02-14 | 2010-09-15 | Vertex Pharma | Als protein-kinase-inhibitoren nutzbare dyhydrodiazepine |
ATE532784T1 (de) | 2006-02-17 | 2011-11-15 | Pfizer Ltd | 3-deazapurinderivate als tlr7-modulatoren |
CA2644850A1 (en) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Amgen Inc. | Quinoline and isoquinoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors |
CA2644716A1 (en) | 2006-03-13 | 2007-09-27 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
US8088788B2 (en) | 2006-03-15 | 2012-01-03 | 3M Innovative Properties Company | Substituted fused[1,2] imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
US8846697B2 (en) | 2006-05-31 | 2014-09-30 | The Regents Of The University Of California | Purine analogs |
CN101479269A (zh) | 2006-06-23 | 2009-07-08 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 蝶啶衍生物及其作为组织蛋白酶抑制剂的用途 |
EP2041135A4 (en) | 2006-07-05 | 2010-12-01 | Astrazeneca Ab | As TLR7 MODULATORS, 8-OXOADENINE DERIVATIVES WORK |
US20090318456A1 (en) * | 2006-07-06 | 2009-12-24 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pteridines for the treatment and prevention of viral infections |
PL2038290T3 (pl) | 2006-07-07 | 2014-03-31 | Gilead Sciences Inc | Modulatory receptora Toll-podobnego 7 |
US7866135B2 (en) | 2006-08-28 | 2011-01-11 | Exmark Manufacturing Company, Inc. | Flow control baffle for turf mower |
ES2627352T3 (es) | 2006-10-19 | 2017-07-27 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Compuestos heteroarilo, sus composiciones y su uso como inhibidores de proteínas quinasas |
JP2010508371A (ja) | 2006-11-06 | 2010-03-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法 |
TW200831105A (en) | 2006-12-14 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
DE602008003764D1 (de) * | 2007-02-19 | 2011-01-13 | Glaxosmithkline Llc | Purinderivate als immunmodulatoren |
LT3150586T (lt) | 2007-02-23 | 2020-03-10 | Gilead Sciences, Inc. | Terapinių agentų farmakokinetinių savybių moduliatoriai |
EP2139894B1 (en) | 2007-03-19 | 2011-10-26 | AstraZeneca AB | 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7) modulators |
ES2457316T3 (es) | 2007-03-19 | 2014-04-25 | Astrazeneca Ab | Compuestos 8-oxo-adenina 9 sustituidos como moduladores del receptor similares a toll (TLR7) |
JPWO2008114819A1 (ja) | 2007-03-20 | 2010-07-08 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン化合物 |
TW200902018A (en) | 2007-03-20 | 2009-01-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Novel adenine compound |
EP2139892B1 (en) | 2007-03-22 | 2011-09-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Substituted pyrimidodiazepines useful as plk1 inhibitors |
EP2468734A1 (en) | 2007-04-05 | 2012-06-27 | Siemens Medical Solutions USA, Inc. | Development of molecular imaging probes for carbonic anhydrase-IX using click chemistry |
US20100179109A1 (en) | 2007-04-05 | 2010-07-15 | Baldwin Jonh J | Renin inhibitors |
CN101663302B (zh) | 2007-04-18 | 2013-07-24 | 橘生药品工业株式会社 | 含氮稠环衍生物、包含所述含氮稠环衍生物的药物组合物及其医药用途 |
ES2393037T3 (es) | 2007-05-08 | 2012-12-18 | Astrazeneca Ab | Imidazoquinolinas con propiedades inmunomoduladoras |
US8198237B2 (en) | 2007-05-15 | 2012-06-12 | Stryker Corporation | Concentrated protein preparations of bone morphogenetic proteins and methods of use thereof |
JP2009007273A (ja) | 2007-06-27 | 2009-01-15 | Ajinomoto Co Inc | ジアミノピリミジン化合物の製造方法 |
EA024359B1 (ru) | 2007-06-29 | 2016-09-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Пуриновые производные и их применение в качестве модуляторов толл-подобного рецептора 7 |
DE602008005470D1 (en) | 2007-08-03 | 2011-04-21 | Pfizer Ltd | Imidazopyridinone |
CA2695753A1 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as protein kinases inhibitors |
WO2009022185A2 (en) | 2007-08-16 | 2009-02-19 | Astrazeneca Ab | 6, 6-fused heterocycles, their pharmaceutical compositions and methos of use |
EP2220046B1 (en) | 2007-11-16 | 2014-06-18 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
US20090291938A1 (en) | 2007-11-19 | 2009-11-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Polo-like kinase inhibitors |
PE20091236A1 (es) | 2007-11-22 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7 |
UY31531A1 (es) * | 2007-12-17 | 2009-08-03 | Sales derivadas de 8-oxoadenina composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia como moduladores de receptor tipo toll (tlr) | |
LT2937350T (lt) | 2008-04-23 | 2018-04-10 | Gilead Sciences, Inc. | 1'-pakeistieji karba-nukleozidų analogai, skirti antivirusiniam gydymui |
WO2009151910A2 (en) | 2008-05-25 | 2009-12-17 | Wyeth | Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer |
CN101284810A (zh) | 2008-06-02 | 2008-10-15 | 秦引林 | 氰基吡咯烷和氰基噻唑烷衍生物 |
US8728465B2 (en) | 2008-06-17 | 2014-05-20 | Cedars-Sinai Medical Center | Use of toll-like receptor ligands as adjuvants to vaccination therapy for brain tumors |
US8242106B2 (en) | 2008-08-01 | 2012-08-14 | Ventirx Pharmaceuticals, Inc. | Toll-like receptor agonist formulations and their use |
SI2320905T1 (sl) | 2008-08-11 | 2017-10-30 | Glaxosmithkline Llc Corporation Service Company | Novi adeninski derivati |
US8802684B2 (en) | 2008-08-11 | 2014-08-12 | Glaxosmithkline Llc | Adenine derivatives |
JP5519670B2 (ja) | 2008-08-11 | 2014-06-11 | グラクソスミスクライン エルエルシー | アレルギー性、炎症性及び感染性疾患治療用のプリン誘導体 |
WO2010018131A1 (en) | 2008-08-11 | 2010-02-18 | Smithkline Beecham Corporation | Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases |
UA103195C2 (ru) | 2008-08-11 | 2013-09-25 | Глаксосмитклайн Ллк | Производные пурина для применения в лечении аллергий, воспалительных и инфекционных заболеваний |
WO2010018132A1 (en) | 2008-08-11 | 2010-02-18 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
MX2011004249A (es) | 2008-10-24 | 2011-07-20 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Derivados de imidazoquinolina lipidados. |
PE20120106A1 (es) | 2008-12-09 | 2012-02-20 | Gilead Sciences Inc | Moduladores de receptores tipo toll |
WO2010093705A2 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Synthetic rna-based agonists of tlr7 |
US8729088B2 (en) | 2009-02-11 | 2014-05-20 | The Regents Of The University Of California | Toll-like receptor modulators and treatment of diseases |
SI3260136T1 (sl) | 2009-03-17 | 2021-05-31 | Theraclone Sciences, Inc. | Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa |
US8338441B2 (en) | 2009-05-15 | 2012-12-25 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
GB0908772D0 (en) | 2009-05-21 | 2009-07-01 | Astrazeneca Ab | New salts 756 |
PL2467380T3 (pl) | 2009-08-18 | 2017-09-29 | Ventirx Pharmaceuticals, Inc. | Podstawione benzoazepiny jako modulatory receptora typu Toll |
JO3257B1 (ar) | 2009-09-02 | 2018-09-16 | Novartis Ag | مركبات وتركيبات كمعدلات لفاعلية tlr |
PT2477987T (pt) | 2009-09-14 | 2018-03-13 | Gilead Sciences Inc | Moduladores de recetores do tipo toll |
AU2010298025B2 (en) | 2009-09-25 | 2016-04-21 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Neutralizing antibodies to HIV-1 and their use |
CN102666541B (zh) | 2009-10-22 | 2015-11-25 | 吉里德科学公司 | 用于治疗特别是病毒感染的嘌呤或脱氮嘌呤的衍生物 |
JP5984218B2 (ja) | 2010-07-02 | 2016-09-06 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Aidsを処置するためのナフト−2−イル酢酸誘導体 |
CN103209963A (zh) | 2010-07-02 | 2013-07-17 | 吉里德科学公司 | 作为hiv抗病毒化合物的2-喹啉基-乙酸衍生物 |
EP4085924A1 (en) | 2010-08-31 | 2022-11-09 | Theraclone Sciences, Inc. | Human immunodeficiency virus (hiv)-neutralizing antibodies |
TW201701876A (zh) | 2010-12-20 | 2017-01-16 | 吉李德科學股份有限公司 | 治療c型肝炎病毒(hcv)之方法 |
EA024952B1 (ru) | 2011-04-21 | 2016-11-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Бензотиазолы и их применение для лечения вич-инфекции |
JP6407714B2 (ja) | 2011-04-25 | 2018-10-17 | アドヴァンスド バイオサイエンス ラボラトリーズ インコーポレイテッド | 短縮型hivエンベロープタンパク質(env)、前記に関連する方法及び組成物 |
US8728486B2 (en) | 2011-05-18 | 2014-05-20 | University Of Kansas | Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds |
EA026667B9 (ru) | 2011-09-16 | 2017-07-31 | Джилид Фармассет Ллс | Фармацевтическая композиция для лечения вируса гепатита с |
US20130109647A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-02 | Gilead Pharmasset Llc | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
ES2690082T3 (es) | 2011-11-09 | 2018-11-19 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de purina para el tratamiento de infecciones virales |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
EP2620446A1 (en) | 2012-01-27 | 2013-07-31 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Immunogens for HIV vaccination |
WO2013116720A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapy comprising tenofovir alafenamide hemifumarate and cobicistat for use in the treatment of viral infections |
CA2866406A1 (en) | 2012-03-08 | 2013-09-12 | Novartis Ag | Adjuvanted formulations of booster vaccines |
ES2668422T3 (es) | 2012-04-20 | 2018-05-18 | Gilead Sciences, Inc. | Derivados del ácido benzotiazol-6-il acético y su uso para tratar una infección por VIH |
EP2900684A2 (en) | 2012-09-29 | 2015-08-05 | Novartis AG | Cyclic peptides and use as medicines |
SI2908912T1 (sl) | 2012-10-18 | 2021-03-31 | The Rockefeller University | Široko nevtralizirajoča protitelesa proti HIV |
WO2014074952A1 (en) | 2012-11-09 | 2014-05-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and compositions for localized delivery of agents to hiv-infected cells and tissues |
WO2015048770A2 (en) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Antibody therapies for human immunodeficiency virus (hiv) |
JP6522732B2 (ja) | 2014-07-11 | 2019-05-29 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Hivを治療するためのトール様受容体の調節因子 |
CN115043840A (zh) | 2014-09-16 | 2022-09-13 | 吉利德科学公司 | 制备toll样受体调节剂的方法 |
CA2960436C (en) | 2014-09-16 | 2021-01-05 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of a toll-like receptor modulator |
WO2020237027A1 (en) | 2019-05-22 | 2020-11-26 | Gilead Sciences, Inc. | Combination of a tlr7 modulating compound and an hiv vaccine |
-
2009
- 2009-12-07 PE PE2011001142A patent/PE20120106A1/es active IP Right Grant
- 2009-12-07 NZ NZ593110A patent/NZ593110A/xx unknown
- 2009-12-07 TW TW103102754A patent/TWI480268B/zh active
- 2009-12-07 EA EA201491607A patent/EA026557B1/ru unknown
- 2009-12-07 DK DK09775438.6T patent/DK2364314T3/da active
- 2009-12-07 CN CN201310465647.7A patent/CN103497192B/zh active Active
- 2009-12-07 KR KR1020167034066A patent/KR101787309B1/ko active IP Right Grant
- 2009-12-07 PL PL09775438T patent/PL2364314T3/pl unknown
- 2009-12-07 PT PT97754386T patent/PT2364314E/pt unknown
- 2009-12-07 ES ES09775438.6T patent/ES2467108T3/es active Active
- 2009-12-07 KR KR1020117015927A patent/KR101687841B1/ko active IP Right Grant
- 2009-12-07 CA CA2745295A patent/CA2745295C/en active Active
- 2009-12-07 EA EA201190021A patent/EA021377B9/ru unknown
- 2009-12-07 RS RS20140303A patent/RS53347B/en unknown
- 2009-12-07 AR ARP090104738 patent/AR074506A1/es active IP Right Grant
- 2009-12-07 EA EA201692167A patent/EA201692167A1/ru unknown
- 2009-12-07 TW TW104102090A patent/TWI534136B/zh active
- 2009-12-07 MX MX2011006152A patent/MX2011006152A/es active IP Right Grant
- 2009-12-07 AP AP2011000745A patent/AP2011005745A0/xx unknown
- 2009-12-07 TW TW105106322A patent/TWI557117B/zh active
- 2009-12-07 EP EP14158708.9A patent/EP2818469B1/en active Active
- 2009-12-07 ES ES14158708.9T patent/ES2623794T3/es active Active
- 2009-12-07 US US12/632,194 patent/US8367670B2/en active Active
- 2009-12-07 TW TW105125448A patent/TW201639852A/zh unknown
- 2009-12-07 AU AU2009333559A patent/AU2009333559B2/en active Active
- 2009-12-07 JP JP2011540807A patent/JP5600116B2/ja active Active
- 2009-12-07 PT PT141587089T patent/PT2818469T/pt unknown
- 2009-12-07 NZ NZ61238009A patent/NZ612380A/en unknown
- 2009-12-07 EP EP17155905.7A patent/EP3210982A1/en not_active Withdrawn
- 2009-12-07 EP EP09775438.6A patent/EP2364314B1/en active Active
- 2009-12-07 SI SI200930941T patent/SI2364314T1/sl unknown
- 2009-12-07 WO PCT/US2009/067002 patent/WO2010077613A1/en active Application Filing
- 2009-12-07 SG SG2011042181A patent/SG172060A1/en unknown
- 2009-12-07 CN CN2009801542851A patent/CN102272134B/zh active Active
- 2009-12-07 BR BRPI0923305A patent/BRPI0923305B1/pt active IP Right Grant
- 2009-12-07 TW TW98141711A patent/TWI432436B/zh active
- 2009-12-07 UY UY32306A patent/UY32306A/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-05-24 IL IL213101A patent/IL213101A/en active IP Right Grant
- 2011-05-31 CO CO11067510A patent/CO6362010A2/es active IP Right Grant
- 2011-06-09 CL CL2011001392A patent/CL2011001392A1/es unknown
- 2011-07-07 EC ECSP11011189 patent/ECSP11011189A/es unknown
- 2011-07-07 ZA ZA2011/04998A patent/ZA201104998B/en unknown
- 2011-09-08 EC ECSP11011310 patent/ECSP11011310A/es unknown
-
2012
- 2012-03-09 HK HK12102422.0A patent/HK1161880A1/xx unknown
- 2012-11-16 US US13/679,803 patent/US8629142B2/en active Active
-
2013
- 2013-11-25 US US14/089,633 patent/US8809527B2/en active Active
-
2014
- 2014-06-06 CY CY20141100408T patent/CY1115176T1/el unknown
- 2014-06-09 HR HRP20140539AT patent/HRP20140539T1/hr unknown
- 2014-06-26 SM SM201400083T patent/SMT201400083B/xx unknown
- 2014-07-01 US US14/321,689 patent/US9127006B2/en active Active
- 2014-07-07 JP JP2014139372A patent/JP5945567B2/ja active Active
- 2014-12-15 IL IL236272A patent/IL236272A/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-06-30 HK HK15106200.6A patent/HK1205737A1/xx unknown
- 2015-07-20 US US14/804,145 patent/US9452166B2/en active Active
-
2016
- 2016-05-30 JP JP2016107151A patent/JP6104432B2/ja active Active
- 2016-08-23 US US15/244,943 patent/US20170065592A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-07-25 US US15/659,526 patent/US10172860B2/en active Active
-
2018
- 2018-11-27 US US16/201,221 patent/US11110091B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0393400A1 (en) * | 1989-03-31 | 1990-10-24 | Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha | Novel quinolone derivatives, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ANDREWS, K.J.M. et al. Synthesis of purine nucleosides. XXVI. 9-D-Glucopyranosidoisoquanine. Journal of the Chemical Society, 1949, p. 2490-2497 (реферат) [он-лайн] CAS (STN), 44:14850, RN 127726-91-4P * |
HARNDEN, Michael R. et al. The synthesis and chlorination of some pyrimidin-4-ols having 5-nitrogen functionality. Australian Journal of Chemistry, 1990, 43(1), p. 47-53 (реферат) [он-лайн] CAS (STN), 113:23838, RN 127726-91-4 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA026557B1 (ru) | Промежуточные соединения для получения модуляторов толл-подобных рецепторов | |
JP7518049B2 (ja) | Parp7阻害剤としてのピリダジノン | |
JP6628930B1 (ja) | Rsウイルス(rsv)複製の阻害活性を有するピペリジン置換ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体 | |
CA2877999C (en) | Heterocyclic modulators of lipid synthesis | |
KR102428878B1 (ko) | Hbv억제제인 디히드로피리미도 축합환 유도체 | |
EP3080131B1 (en) | Imidazopyridazine compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses | |
WO2021041671A1 (en) | Kras g12d inhibitors | |
KR20210095634A (ko) | Tyk2 억제제 및 이의 용도 | |
AU2018236703A1 (en) | Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections | |
CA3007922A1 (en) | Therapeutic inhibitory compounds | |
JP2019534337A (ja) | 含窒素複素環化合物、製造方法、中間体、医薬組成物及び応用 | |
AU2017315343A1 (en) | Amino-pyrrolopyrimidinone compounds and methods of use thereof | |
CA2921314A1 (en) | Substituted nucleoside derivatives as prmt5 inhibitors | |
CA3040805A1 (en) | Piperidine derivatives as inhibitors of ubiquitin specific protease 7 | |
CN114929706A (zh) | Kras g12c的抑制剂 | |
CN104066733A (zh) | 用于治疗病毒感染的嘌呤衍生物 | |
TW201213332A (en) | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines for antiviral treatment | |
EP2320895A2 (en) | Cdk modulators | |
CN111050765B (zh) | 螺环化合物及其制造和使用方法 | |
JP2021512158A (ja) | Rho関連プロテインキナーゼのモジュレーター | |
CN117177744A (zh) | Cdk2抑制剂及其使用方法 | |
MX2010012492A (es) | Derivados de fenoxipiridinilamida y su uso en el tratamiento de estados de enfermedad mediados por fosfodiesterasa 4. | |
JP2023540081A (ja) | キノリンcgasアンタゴニスト化合物 | |
TW202227055A (zh) | 雙環化合物 | |
CN112292374A (zh) | 一种新型磷酸肌醇3-激酶抑制剂及其制备方法和用途 |