PT2477987T - Moduladores de recetores do tipo toll - Google Patents

Description

patogénico. A estimulação de cada um desses recetores leva â ativação do fator de transcrição NF-κΒ, e outras moléculas de sinalização que estão envolvidas na regulação da expressão de genes de citocina, incluindo aqueles que codificam fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), interleucina-i (IL-1) e algumas quimiocinas. Agonistas de TLR-7 são imunoestimulantes e induzem a produção de interferão-α endógeno in vivo. Há diversas doenças, distúrbios e condições ligadas ao TLRs para as quais se acredita que terapêuticas que utilizam um agonista de TLR sejam promissoras, incluindo, mas não limitado a, melanoma, carcinoma pulmonar de célula não pequena, carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula renal, mieloma, rinite alérgica, asma, DPOC, colite ulcerativa, fibrose hepática e infeções virais como VHB, VHC, HPV, RSV, SARS, VIH ou influenza.

Meyer T et al., Expert Opinion on Inyestigational Drugs, 2008, vol. 17, ne 7, 1051-1065 revisam os agonistas dos TLRs 4, 7, 8 e # que demonstraram ser eficazes para ο tratamento de infeções e cancros:. O documento WO 2008/135791 revela uma classe de compostos de imidazoquinolina que possuem propriedades imunomoduladoras que atuam atravéS: de TLR-7, descritas como: úteis no tratamento de doenças virais ou alérgicas é cancros.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Um aspeto da presente invenção inclui um çpitipditq: selecionado a partir do grupo que consiste em:

ou um sal farmaceuti.camente aceitável do mesmo.

Um outro aspeto da presente invenção inclui um composto da presente invenção e um ou mais excipientes ou veículos mais farmaceuticamente aceitáveis. Numa forma de realização adicional, a composição compreende ainda um pu mais agentes terapêuticos adicionais.

Um outro aspeto da presente invenção inclui uii composto da presente invenção para a utilização ft© tratamento de uma infeção virai.

Numa forma de realização, tal utilização ou composto para tratamento resulta num ou mais de uma redução em carga virai ou depuração de ARN.

Um outro aspeto da presente invenção inclui um composto da presente invenção para utilização num método para tratar ou prevenir melanoma, carcinoma pulmonar de célula não pequena, carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula renal, mieloma, rinite alérgica, asma, DPOC, colite ulcerativa, fibrose hepática, VHB, VHC, HPV, RSV, SARS, VIH ou influenza.

Embora sem se prender a Lima teoria, os inventores acreditam atualmente que os compostos da presente invenção são agonistas de TLR-7 e também podem ser agonistas de outros TLRs.

Conforme foi indicado, um aspeto da presente invenção inclui uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção e um ou mais excipientes ou veículos mais farmaceuticamente aceitáveis. A composição farmacêutica da presente invenção pode compreender ainda um ou mais agentes terapêuticos adicionais. 0 um ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser, sem limitação, selecionados a partir de: interferões, ribavirina ou seus análogos, inibidores de NS3 protease de VHC, inibidores de alfa-glucosidase 1, hepatoprotetores, inibidores nucleosídicos ou nucleotidicos de NS5B polimerase de VHC, inibidores não nucleosídicos de NS5B polimerase de VHC, Inibidores de NS5A de VHC, Inibidores de NS4A de VHC, Inibidores de NS4B de VHC, agonistas de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de IRES de VHC, aumentadores de farmacocinética, e outros fármacos para tratar VHC ou misturas dos mesmos.

Como indicado, um aspeto da presente invenção inclui um composto para utilização no tratamento de uma infeção virai. 0 composto é administrado a um indivíduo humano em necessidade do mesmo, tal como um ser humano que é quem está infetado com um vírus da família Flaviviridae, tal como vírus da hepatite C. Como indicado acima no presente documento, existem uma série de doenças, distúrbios e condições ligados a TLRs tal que se acredita que terapêuticas que usam um agonista de TLR são prometedoras, incluindo, mas não limitado a melanoma, carcinoma pulmonar de célula não pequena, carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula renal, mieloma, rinite alérgica, asma, DPOC, colite ulcerativa, fibrose hepática e virai infeções tal como VHB, VHC, HPV, RSV, SARS, VIH ou influenza

Numa forma de realização, a infeção virai é infeção por VHC aguda ou crónica. Numa forma de realização, o tratamento resulta num ou mais de uma redução em carga virai ou depuração de ARN. Numa forma de realização, a infeção virai é infeção por VHB aguda ou crónica. Numa forma de realização, o tratamento resulta num ou mais de uma redução em carga virai ou depuração de ARN.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA

Agora será feita referência em detalhe a certas reivindicações da invenção, cujos exemplos são ilustrados nas estruturas e fórmulas que a acompanham.

Definições A não ser que indicado de outro modo, os seguintes termos e frases usados no presente documento possuem os seguintes significados. 0 facto de um termo ou frase em particular não ser especificamente definido não deve ser correlacionado com indefinição ou ausência de clareza, mas sim que os termos no presente documento apresentados são usados com seu significado comum. Quando são usados no presente documento nomes comerciais, os requerentes visam incluir independentemente o nome comercial do produto do e o(s) ingrediente(s) farmacêutico(s) ativo(s) do nome comercial do produto. 0 termo "que trata", e equivalentes gramaticais deste, quando usado no contexto de tratamento de uma doença, significa retardar ou interromper a progressão de uma doença, ou melhorar pelo menos um sintoma de uma doença, mais preferentemente, a melhora de mais de um sintoma de uma doença. Por exemplo, o tratamento de uma infeção pelo virus da hepatite C pode incluir a redução da carga virai de VHC num ser humano infetado pelo VHC e/ou redução da gravidade da icterícia presente num ser humano infetado pelo VHC.

Como usado no presente documento, "um composto da invenção" inclui formas alternativas do mesmo tal como, formas solvatadas ou formas hidratadas do mesmo. Os compostos da invenção também incluem formas tautoméricas dos mesmos, por exemplo, "enóis" tautoméricos, como os que são descritos no presente documento. Do mesmo modo, com relação aos intermediários isoláveis, a frase "um composto de fórmula (número)" significa um composto daquela fórmula e formas alternativas do mesmo.

Como será observado pelos peritos na especialidade, os compostos da presente invenção são capazes de existir em forma solvatada ou hidratada. 0 âmbito da presente invenção inclui essas formas. 0 âmbito da presente invenção também inclui formas tautoméricas, especificamente "enóis" tautoméricos, como os que são descritos no presente documento.

Como será observado pelos peritos na especialidade, os compostos da presente invenção podem conter um ou mais centros quirais. 0 âmbito da presente invenção inclui estas formas. 0 âmbito da presente invenção também inclui formas tautoméricas, especificamente "enóis" tautoméricos, como os que são descritos no presente documento.

Os compostos da presente invenção podem cristalizar em mais de uma forma, uma caraterística conhecida como polimorfismo e tais formas polimórficas ("polimorfos") estão dentro do âmbito da presente invenção. 0 polimorfismo geralmente pode ocorrer como uma resposta às alterações em temperatura, pressão, ou ambos. 0 polimorfismo também pode resultar de variações no processo de cristalização. Os polimorfos podem ser distinguidos por várias caraterísticas físicas conhecidas na técnica como, por exemplo, padrões de difração de raios-X, solubilidade e ponto de fusão.

Alguns dos compostos descritos no presente documento contêm um ou mais centros quirais, ou podem de algum outro modo existir como estereoisómeros múltiplos. O âmbito da presente invenção inclui misturas de estereoisómeros, além de enantiómeros purificados ou misturas enantiomericamente/diastereomericamente enriquecidas. Também estão incluídos dentro do âmbito da invenção os isómeros individuais dos compostos representados pelas fórmulas da presente invenção, além de quaisquer misturas total ou parcialmente equilibradas destes. A presente invenção também inclui os isómeros individuais dos compostos representados pelas fórmulas acima como misturas com isómeros destes nas quais um ou mais centros quirais estão invertidos. 0 termo "quiral" refere-se às moléculas que possuem a propriedade de não serem superponíveis com a imagem especular do parceiro, enquanto o termo "aquiral" refere-se às moléculas que são superponíveis com a imagem especular do parceiro. 0 termo "estereoisómeros" refere-se aos compostos que possuem constituição química idêntica, mas diferem com relação ao arranjo dos átomos ou grupos no espaço. "Diastereómero" refere-se a um estereoisómero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens especulares entre elas. Diastereómeros possuem propriedades físicas diferentes, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais e reatividades. Misturas de diastereómeros podem se separar sob procedimentos analíticos de alta resolução como, por exemplo, eletroforese e cromatografia. "Enantiómeros" referem-se a dois estereoisómeros de um composto que são imagens especulares não superponiveis uns dos outros.

Definições e convenções estereoquímicas no presente documento usadas geralmente seguem S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill "Dictionary of Chemical Terms" (1994) McGraw-Hill Book Company, Nova Iorque; e Eliel, E. e Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds" (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque. Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas, ou seja, eles possuem a habilidade para rodar o plano do plano da luz polarizada. Na descrição de um composto opticamente ativo, os prefixos D e L ou R e S são usados para denotar a configuração absoluta da molécula em torno de seu(s) centro(s) quiral(is). Os prefixos d e 1 ou (+) e (-) são empregados para designar o sinal de rotação do plano da luz polarizada pelo composto, com (-) ou 1 significando que o composto é levorrotatório. Um composto com prefixo de (+) ou d é dextrorrotatório. Para certa estrutura quimica, esses estereoisómeros são idênticos, exceto que são imagens especulares uns dos outros. Um estereoisómero específico também pode ser denominado um enantiómero, e uma mistura desses isómeros é frequentemente denominada uma mistura enantiomérica. Uma mistura de enantiómeros 50:50 é denominada uma mistura racémica ou um racemato, que pode ocorrer quando não houve nenhuma estereosseleção ou estereoespecificidade numa reação ou processo químico. Os termos "mistura racémica" e "racemato" referem-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas desprovidas de atividade ótica. A presente invenção inclui um sal ou solvato dos compostos descritos no presente documento, incluindo combinações destes como, por exemplo, um solvato de um sal. Os compostos da presente invenção podem existir em formas solvatadas, por exemplo, hidratadas, bem como em formas não solvatadas, e a presente invenção abrange todas estas formas.

Tipicamente, mas não absolutamente, os sais da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis, Sais englobados dentro do termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se aos sais atóxicos dos compostos desta invenção.

Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais de adição de ácido inorgânico como, por exemplo, cloreto, brometo, sulfato, fosfato e nitrato; sais de adição de ácido orgânico como, por exemplo, acetato, galactarato, propionato, sucinato, lactato, glicolato, malato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato e ascorbato; sais com aminoácidos ácidos como, por exemplo, aspartato e glutamato; sais de metal alcalino como, por exemplo, sal de sódio e sal de potássio; sais de metal alcalino terroso como, por exemplo, sal de magnésio e sal de cálcio; sal de amónio; sais básicos orgânicos como, por exemplo, sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolino, sal de diciclo-hexilamina e sal de N,N'-dibenziletilenodiamina; e sais com aminoácido básicos como, por exemplo, sal de lisina e sal de arginina. Os sais podem ser, em alguns casos, hidratos ou solvatos de etanol. Compostos da invenção

As definições e os substituintes para vários gêneros e subgêneros dos presentes compostos são descritos e ilustrados no presente documento. Deve ser subentendido pelos peritos na especialidade que qualquer combinação das definições e substituintes descritos acima não deve resultar numa espécie ou composto inoperável. 0 termo "espécies ou compostos inoperáveis" significa estruturas de compostos que violam os princípios científicos relevantes (como, por exemplo, um átomo de carbono que se conecta a mais de quatro ligações covalentes) ou compostos muito instáveis para permitir o isolamento e a formulação em formas farmacêuticas farmaceuticamente aceitáveis. Formulações Farmacêuticas

Os compostos desta invenção são formulados com veículos e excipientes convencionais, que serão selecionados de acordo com a prática comum. Comprimidos conterão excipientes, glidantes, enchimentos, aglutinantes, e semelhantes. Formulações aquosas são preparadas em forma estéril, e quando destinadas à libertação por outra via que não a administração oral geralmente serão isotónicas. Todas as formulações opcionalmente conterão excipientes, tais como aquelas apresentadas no "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986). Excipientes incluem ácido ascórbico e outros antioxidantes, agentes quelantes como, por exemplo, EDTA, hidratos de carbono como, por exemplo, dextrina, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose, ácido esteárico, e semelhantes. 0 pH das formulações varia de cerca de 2 a cerca de 11, mas é normalmente de cerca de 7 a 10.

Embora seja possível que os ingredientes ativos sejam administrados isoladamente, pode ser preferível apresenta-los como formulações farmacêuticas. As formulações da invenção, para utilização tanto veterinário quanto humano, compreendem pelo menos um ingrediente ativo, junto com um ou mais veículos aceitáveis e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos. 0(s) veículo(s) deve(m) ser "aceitável(is)", na medida em que deve(m) ser compatível(is) com os outros ingredientes da formulação e fisiologicamente inócuo(s) para seu recetor.

As formulações incluem aquelas adequadas às vias de administração citadas anteriormente. As formulações podem convenientemente ser apresentadas em forma farmacêutica unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na especialidade de farmácia. Técnicas e formulações geralmente são encontradas em "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Publishing Co., Easton, Pa.), no presente documento incorporado por referência em sua totalidade. Esses métodos incluem a etapa de colocação em associação do ingrediente ativo com o veiculo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas colocando-se em associação uniformemente e intimamente o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e depois, se for necessário, modelagem do produto.

As formulações da presente invenção adequadas à administração oral podem ser apresentadas como unidades distintas como, por exemplo, cápsulas, pílulas ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso; como uma emulsão óleo-em-água líquida ou emulsão líquida uma água-em-óleo. 0 ingrediente ativo também pode ser administrado como um bolo, electuário ou pasta.

Um comprimido é feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos compactados podem ser preparados por compressão numa máquina adequada do ingrediente ativo numa forma de fluxo livre como, por exemplo, um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, conservante, agente tensioativo ou dispersante. Comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem numa máquina adequada de uma mistura do ingrediente ativo em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados e, opcionalmente, são formulados de modo a proporcionar libertação lenta ou controlada do ingrediente ativo.

Para administração ao olho ou a outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, na medida em que as formulações são preferentemente aplicadas como uma pomada ou creme tópico contendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) numa quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20 % p/p (incluindo o(s) ingrediente(s) ativo(s) num intervalo entre 0,1 % e 20 % em incrementos de 0,1 % p/p, por exemplo, 0,6 % p/p, 0,7 % p/p etc.)/ preferentemente 0,2 a 15 % p/p e, principalmente, 0,5 a 10 % p/p. Quando formulados numa pomada, os ingredientes ativos podem ser utlizados com uma pomada base parafinica ou uma base miscivel em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados num creme com uma base de creme óleo-em-água.

Se for desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos 30 % p/p de um álcool poli-hidrico, ou seja, um álcool que possui um ou mais grupos hidroxilo como, por exemplo, propileno glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (incluindo PEG 400), e misturas destes. As formulações tópicas podem desejavelmente incluir um composto que aumenta a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou de outras áreas afetadas. Exemplos desses intensificadores de penetração dérmica incluem sulfóxido de dimetilo e análogos relacionados. A fase oleosa das emulsões desta revelação pode ser constituída por ingredientes conhecidos de uma forma conhecida. Embora a fase possa compreender simplesmente um emulsificante (também conhecido como emulgente), ela compreende desejavelmente uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo, ou com ambos, uma gordura e um óleo. De preferência, um emulsificante hidrofílico é incluído junto com um emulsificante lipofílico que atua como um estabilizante. Prefere-se também incluir tanto um óleo quanto uma gordura. Juntos, o(s) emulsificante(s) com ou sem estabilizante(s) constituem a denominada cera emulsificante, e a cera junto com o óleo e a gordura constituem a denominada base emulsificante de pomada que forma a fase oleosa dispersa das formulações de creme.

Emulgentes e estabilizantes de emulsão adequados para utilização na formulação da invenção incluem Tween® 60, Span® 80, álcool cetoestearílico, álcool benzílico, álcool miristilico, monoestearato de glicerilo e lauril sulfato de sódio. A escolha de óleos ou gorduras adequadas para a formulação se baseia na obtenção das propriedades cosméticas desejadas. 0 creme deve preferentemente ser um produto não gorduroso, que não cora, e lavável com consistência adequada para evitar extravasamento dos tubos ou de outros recipientes. Alquilo ésteres de cadeia linear ou ramificada, mono- ou dibásicos como, por exemplo, di-isoadipato, estearato de isoacetilo, diéster de propileno glicol de ácidos gordos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etil-hexilo ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecida como Crodamol CAP podem ser usados, os últimos três sendo ésteres preferidos. Esses podem ser usados isoladamente ou em combinação, dependendo das propriedades necessárias. Alternativamente, são usados lipídeos com ponto de fusão elevado como, por exemplo, parafina branca sólida e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais.

As formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem um ou mais compostos da invenção junto com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, outros agentes terapêuticos. Formulações farmacêuticas que contêm o ingrediente ativo podem estar em qualquer forma adequada para o método de administração desejado. Quando usados para utilização oral, podem ser preparados, por exemplo, comprimidos, trociscos, losangos, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas rígidas ou macias, xaropes ou elixires. Composições destinadas à utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas, e essas composições podem conter um ou mais agentes, incluindo agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes conservantes, com a finalidade de proporcionar a preparação palatável. Comprimidos contendo o ingrediente ativo misturado com excipientes atóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados à fabricação de comprimidos são aceitáveis. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, por exemplo, carbonato de cálcio ou sódio, lactose, monoidrato de lactose, croscarmelose sódica, povidona, fosfato de cálcio ou sódio; agentes de granulação e desintegrantes, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo, celulose, celulose microcristalina, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Comprimidos podem não ser revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas que incluem microencapsulação para retardar a desintegração e adsorção no trato gastrintestinal e, dessa forma, proporcionar uma ação sustentada ao longo de um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo como, por exemplo, monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo isoladamente ou com uma cera, pode ser utlizado.

Formulações para utilização oral também podem ser apresentadas como cápsulas duras de gelatina nas quais o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas macias de gelatina nas quais o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.

As suspensões aquosas da invenção contêm os materiais ativos misturados com excipientes adequados à fabricação de suspensões aquosas. Esses excipientes incluem um agente de suspensão como, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilo metilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia, e agentes dispersantes ou molhantes como, por exemplo, um fosfátido de ocorrência natural (por exemplo, lecitina), um produto da condensação de um óxido de alquileno com um ácido gordo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto da condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol), um produto da condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido gordo e um anidrido de hexitol (por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano). A suspensão aquosa também pode conter um ou mais conservantes como, por exemplo, p-hidroxi-benzoato de etilo ou n-propilo, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes e um ou mais agentes adoçantes, por exemplo, sacarose ou sacarina.

Suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão do ingrediente ativo num óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou num óleo mineral, por exemplo, parafina liquida. As suspensões orais podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina rígida ou álcool cetílico. Agentes adoçantes, por exemplo, aqueles no presente documento apresentados, e agentes flavorizantes, podem ser adicionados para proporcionar uma preparação oral palatável. Essas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante como, por exemplo, ácido ascórbico. Pós e grânulos dispersáveis da invenção adequados à preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo misturado com um agente dispersante ou molhante, um agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou molhantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles revelados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, flavorizantes e corantes, também podem estar presentes.

As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite de oliva ou óleo de amendoim, um óleo mineral, por exemplo, parafina liquida, ou uma mistura destes. Agentes emulsificantes adequados incluem gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma acácia e goma tragacanto, fosfátidos de ocorrência natural, por exemplo, lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano, e produtos da condensação desses ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. A emulsão também pode conter agentes adoçantes e flavorizantes. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, sorbitol ou sacarose. Essas formulações também podem conter um demulcente, um conservante, um agente flavorizante ou um agente corante.

As composições farmacêuticas da invenção podem estar na forma de uma preparação injetável estéril, por exemplo, uma suspensão aquosa ou oleaginosa estéril injetável. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida com a utilização de agentes dispersantes ou molhantes e agentes de suspensão adequados que foram no presente documento mencionados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril num diluente ou solvente atóxico parentericamente aceitável, por exemplo, uma solução em 1,3-butano-diol ou preparada como um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utlizados, estão água, solução de Ringer e solução isotónica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis podem convencionalmente ser utlizados como um solvente ou meio de suspensão. Para essa finalidade, qualquer mistura de óleos fixos pode ser utlizada, incluindo mono- ou diglicerideos sintéticos. Além disso, da mesma forma, ácidos gordos como, por exemplo, ácido oleico, podem ser usados na preparação de injetáveis. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o material de transporte para produzir uma forma farmacêutica única variará, dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração particular. Por exemplo, uma formulação de libertação temporizada destinada à administração oral a seres humanos pode conter aproximadamente 1 a 1.000 mg de material ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material de transporte que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95 % das composições totais (peso:peso). A composição farmacêutica pode ser preparada para proporcionar quantidades facilmente mensuráveis para administração. Por exemplo, uma solução aquosa destinada à infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a 500 pg do ingrediente ativo por mililitro de solução com a finalidade de que possa ocorrer a infusão de um volume adequado numa taxa de cerca de 30 ml/h.

Formulações adequadas à administração ao olho incluem colírios, nos quais o ingrediente ativo está dissolvido ou suspenso num veículo adequado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. 0 ingrediente ativo está preferentemente presente nessas formulações numa concentração de 0,5 a 20 %, vantajosamente 0,5 a 10 %, particularmente cerca de 1,5 % p/p.

Formulações adequadas à administração tópica na boca incluem losangos que compreendem o ingrediente ativo numa base flavorizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas que compreendem o ingrediente ativo numa base inerte como, por exemplo, gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e colutórios que compreendem o ingrediente ativo num veiculo liquido adequado.

Formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada que compreende, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.

Formulações adequadas à administração intrapulmonar ou nasal possuem um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 0,1 a 500 μπι (incluindo tamanhos de partícula num intervalo entre 0,1 e 500 μπι em incrementos como, por exemplo, 0,5 μπι, 1 μπι, 30 μπι, 35 μπι etc.), que são administradas por inalação rápida através da passagem nasal ou por inalação através da boca de modo a alcançar os sacos alveolares. Formulações adequadas incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. Formulações adequadas para administração em aerossol ou pó seco podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais, e podem ser libertadas com outros agentes terapêuticos como, por exemplo, compostos usados no tratamento ou profilaxia de infeções, como descrito no presente documento.

Formulações adequadas à administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em spray, contendo, além do ingrediente ativo, veículos como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.

Formulações adequadas à administração parentérica incluem soluções estéreis aquosas e não aquosas para injeção que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue do recetor ao qual se destina; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes.

As formulações são apresentadas em recipientes de dose unitária ou multidoses, por exemplo, ampolas e frascos lacrados, e podem ser armazenadas numa condição liofilizada que necessita apenas da adição do veiculo liquido estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes da utilização. Soluções e suspensões para injeção extemporânea são preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis do tipo previamente descrito. Formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas que contêm uma dose diária ou uma subdose diária unitária, como citadas acima, ou uma fração apropriada desta, do ingrediente ativo.

Deve-se entender que, além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações desta invenção podem incluir outros agentes convencionais na técnica considerando o tipo de formulação em questão, por exemplo, aquelas adequadas à administração oral podem incluir agentes flavorizantes.

Os compostos da invenção também podem ser formulados para fornecerem libertação controlada do ingrediente ativo para permitir uma dosagem menos frequente ou para melhorar o perfilo farmacocinético ou de toxicidade do ingrediente ativo. Consequentemente, a invenção também proporcionou composições que compreendem um ou mais compostos da invenção formulados para libertação sustentada ou controlada. A dose eficaz de um ingrediente ativo depende pelo menos da natureza da condição que está a ser tratada, toxicidade, se o composto está a ser usado profilaticamente (doses menores) ou contra uma doença ou condição ativa, do método de libertação e da formulação farmacêutica, e será determinada pelo médico assistente com a utilização de estudos convencionais de escalonamento de doses. Espera-se que a dose eficaz seja de cerca de 0,0001 a cerca de 1000 mg/kg de peso corporal por dia. Por exemplo, a dose diária candidata para um humano adulto com peso corporal de aproximadamente 70 kg irá variar de cerca de 0,05 mg a cerca de 100 mg, ou entre cerca de 0,1 mg e cerca de 25 mg, ou entre cerca de 0,4 mg e cerca de 4 mg, e pode assumir a forma de doses únicas ou múltiplas.

Em ainda uma outra forma de realização, o presente pedido revela composições farmacêuticas que compreende um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Vias de Administração

Um ou mais compostos da invenção (no presente documento denominados ingredientes ativos) são administrados por qualquer via adequada à condição a ser tratada. Vias adequadas incluem a via oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal e parentérica (incluindo administração subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural), e semelhantes. Será observado que a via preferida pode variar com, por exemplo, a condição do recetor. Uma vantagem dos compostos desta invenção é que eles são oralmente biodisponíveis e podem ser dosados oralmente.

Terapêutica de Combinação

Numa forma de realização, os compostos da presente invenção são usados em combinação com um ingrediente ativo ou agente terapêutico adicional.

Numa forma de realização, combinações dos compostos da invenção e agentes ativos adicionais podem ser selecionadas para tratar pacientes com uma infeção virai, por exemplo, infeção por VHB, VHC ou VIH.

Agentes ativos terapêuticos úteis para VHB incluem inibidores da transcriptase reversa, por exemplo, lamivudina (Epivir®), adefovir (Hepsera®), tenofovir (Viread®), telbivudina (Tyzeka®), entecavir (Baraclude®) e Clevudine®. Outros agentes ativos terapêuticos úteis incluem imunomoduladores, por exemplo, interferão-alfa-2b (Intron A®) , interferão-alfa-2a peguilado (Pegasys®), interferão-alfa 2a (Roferon®), interferão-alfa Nl, prednisona, predinisolona, Thymalfasin®, agonistas do recetor de ácido retinoico, 4-metilumbeliferona,

Alamifovir®, Metacavir®, Albuferon®, agonistas de TLRs (por exemplo, agonistas de TLR-7) e citocinas.

Com relação ao tratamento para VHC, exemplos não limitativos de combinações adequadas incluem combinações de um ou mais compostos da presente invenção com um ou mais interferões, ribavirina ou seus análogos, inibidores de NS3 protease de VHC, inibidores de alfa-glucosidase 1, hepatoprotetores, inibidores nucleosidicos ou nucleotidicos de NS5B polimerase de VHC, inibidores não nucleosidicos de NS5B polimerase de VHC, Inibidores de NS5A de VHC, agonistas de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de IRES de VHC, aumentadores de farmacocinética e outros fármacos para tratar VHC.

Mais especificamente, um ou mais compostos da presente invenção podem ser combinados com um ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste em 1) interferões, por exemplo, rIFN-alfa 2b peguilado (PEG-

Intron), rIFN-alfa 2a peguilado (Pegasys), rIFN-alfa 2b (Intron A), rIFN-alfa 2a (Roferon-A), interferão-alfa (MOR-22, OPC-18, Alfaferone, Alfanative, Multiferon, subalin), interferão-alfacon-1 (Infergen), interferão-alfa-nl (Wellferon), interferão-alfa-n3 (Alferon), interferão-beta (Avonex, DL-8234), interferão-ómega (ómega DUROS, Biomed 510), albinterferon-alfa-2b (Albuferon), IFN alfa-2b XL, BLX-883 (Locteron) , DA-3021, interferão-alfa-2b glicosilado (AVI-005), PEG-Infergen, interferão PEGuilado lambda-1 (IL-29 PEGuilado) e belerofon, 2) ribavirina e seus análogos, por exemplo, ribavirina (Rebetol, Copegus) e taribavirina (Viramidine), 3) inibidores de NS3 protease de VHC, por exemplo, boceprevir (SCH-503034 , SCH-7), telaprevir (VX-950), VX-813, TMC-435 (TMC435350), ABT-450, BI-201335, BI-1230, MK-7009, SCH-900518, VBY-376, VX-500, GS-9256, GS-9451, BMS- 790052, BMS-605339, PHX-1766, COMO-101, YH-5258, YH5530, YH5531 e ITMN-191 (R-7227), 4) inibidores de alfa-glucosidase 1, por exemplo, celgosivir (MX-3253), Miglitol e UT-231B, 5) hepatoprotetores, por exemplo, emericasan (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), silibilina e MitoQ,

6) inibidores nucleosídicos ou nucleotídicos de NS5B polimerase de VHC, por exemplo, R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, PSI-7851, BCX-4678, valopicitabina (NM-283) e MK-0608, 7) inibidores não nucleosídicos de NS5B polimerase de VHC, por exemplo, filibuvir (PF-868554), ABT-333, ABT- 072, BI-207127, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A- 63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (nesbuvir), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125 e GS-9190, 8) Inibidores de NS5A de VHC, por exemplo, AZD-2836 (A-831), AZD-7295 (A-689) e BMS-790052, 9) agonistas de TLR-7, por exemplo, imiquimod, 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025), PF-04878691 e SM-360320, 10) inibidores de ciclofilina, por exemplo, DEBIO-025, SCY-635 e NIM811, 11) inibidores de IRES de VHC, por exemplo, MCI-067, 12) aumentadores de farmacocinética, por exemplo, BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585 e roxitromicina, 13) outros fármacos para tratar VHC, por exemplo, timosina alfa 1 (Zadaxin), nitazoxanida (Alinea, NTZ) , BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex) , KPE02003002, actilon (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, civacir, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033Í, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, Bavituximab, MDX-1106 (ONO-4538), Oglufanide, FK-788 e VX-497 (merimepodib).

Além disso, os compostos da invenção podem ser utlizados em combinação com outros agentes terapêuticos para o tratamento ou profilaxia de VIH ou SIDA e/ou uma ou mais outras doenças presentes num indivíduo humano que sofre de VIH ou SIDA (por exemplo, infeções bacterianas e/ou fúngicas, outras infeções virais como, por exemplo, hepatite B ou hepatite C, ou cancros como, por exemplo, sarcoma de Kaposi). 0{s) agente(s) terapêutico(s) adicional pode ser co-formulado com um ou mais sais da invenção (por exemplo, co-formulado num comprimido).

Numa forma de realização, exemplos não limitativos de combinações adequadas incluem combinações de um ou mais compostos da presente invenção com um ou mais inibidores de VIH protease, inibidores não nucleosídicos de VIH de transcriptase reversa, inibidores nucleosídicos de VIH de transcriptase reversa, inibidores nucleotidicos de VIH de transcriptase reversa, inibidores de VIH integrase, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de entrada, inibidores de gpl20, G6PD e inibidores de NADH-oxidase, inibidores de CCR5, inibidores de CCR8, inibidores de ARNase H, inibidores de maturação, aumentadores de farmacocinética e outros fármacos para tratar VIH.

Mais especificamente, um ou mais compostos da presente invenção podem ser combinados com um ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste em 1) inibidores de VIH protease, por exemplo, amprenavir (Agenerase), atazanavir (Reyataz), fosamprenavir (Lexiva), indinavir (Crixivan), lopinavir, ritonavir (norvir), nelfinavir (Viracept), saquinavir (Invirase), tipranavir (Aptivus), brecanavir, darunavir (Prezista), TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI- 272, DPC-681, DPC-684, DG17, GS-8374, MK-8122 (PPL-100), DG35 e AG 1859, SPI-256, TMC 52390, PL- 337, SM-322377, SM-309515, GRL-02031, CRS-074, CRS-075, KB-98 e A-790742, 2) inibidores não nucleosidicos de VIH de transcriptase reversa, por exemplo, capravirina, emivirina, delaviridina (Rescriptor), efavirenz (Sustiva), nevirapina (Viramune), (+)-calanolida A, calanolida B, etravirina (Intelence), GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, MIV-160, MIV-170, dapivirina (TMC-120), rilpivirina (TMC-278), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061 e RDEA806, RDEA 427, RDEA 640, IDX 899, ANX-201 (Thiovir), R-1206, LOC-dd, IQP- 0410 (SJ-3366), YM-215389, YM-228855, CMX-052 e CMX-182, 3) inibidores nucleosidicos de VIH de transcriptase reversa, por exemplo, zidovudina (Retrovir), emtricitabina (Emtriva), didanosina (Videx), stavudina (Zerit), zalcitabina (Hivid), lamivudina (Epivir), abacavir (Ziagen), amdoxovir, elvucitabina (ACH 126443), alovudina (MIV-310), MIV-210, racivir (FTC racémico, PSI-5004), D-d4FC, fosfazida, fozivudina tidoxil, apricitibina (AVX754, SPD-754), GS-7340, KP-1461, AVX756, OBP-601, dioxolano timina, TMC-254072, INK- 20, PPI-801, PPI-802, MIV-410, 4'-Ed4T, B-108 e fosalvudina tidoxil (HDP 99,0003), 4) inibidores nucleotidicos de VIH de transcriptase reversa, por exemplo, tenofovir disoproxil fumarato (Viread) e adefovir dipivoxil, 5) inibidores de VIH integrase, por exemplo, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquinico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquinico, ácido aurintricarboxilico, derivados de ácido aurintricarboxilico, éster fenetílico de ácido cafeico, derivados de éster fenetilico de ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L- 870812, e L-870810, raltegravir (Isentress, MK- 0518), elvitegravir (GS-9137), BMS-538158, GSK364735C, BMS- 707035, MK-2048, GSK-349572 (S-349572), GSK-265744 <S- 265744), GSK-247303 (S-247303), S-1360 (GW810871), 1,5- DCQA, INH-001, INT-349, V-165, RIN-25, BFX-1001, BFX- 1002, BFX-1003, RSC-1838, BCH-33040 e BA Oil, 6) inibidores de gp41, por exemplo, enfuvirtida (Fuzeon), sifuvirtida, MPI-451936, FB006M, A-329029 e TRI-1144, 7) inibidores de CXCR4, por exemplo, AMD-070, KRH-3955 (CS-3955), AMD-9370, AMD-3451, RPI-MN, MSX-122 e POL- 2438, 8) inibidores de entrada, por exemplo, SP01A, PA-161, SPC3, TNX-355, DES6, SP-10, SP-03, CT-319 e CT-326, 9) inibidores de gpl20, por exemplo, BMS-488043 e seus profármacos, BlockAide/ CR, KPC-2 e MNLP62, 10) G6PD e inibidores de NADH-oxidase, por exemplo, imunitina, 11) inibidores de CCR5, por exemplo, aplaviroc, nifeviroc, vicriviroc {SCH-417690), maraviroc (Selzentry), PRO-140, PRO-542, INCB15050, INCB9471, PF- 232798, SCH-532706, GSK-706769, TAK-652, TAK-220, ESN- 196, RO-1752, ZM- 688523, AMD-887, YM-370749, NIBR-1282, SCH-350634, ZM-688523 e CCR5mAb004, 12) inibidores de CCR8, por exemplo, ZK-756326, 13) inibidores de ARNase H, por exemplo, ODN-93 e ODN-112, 14) inibidores de maturação, por exemplo, bevirimat (PA-457), PA-040, MPC-9055 (vicecon, MPI-49839), ACH- 100703, ACH- 100706 15) aumentadores de farmacocinética, por exemplo, BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585 e roxitromicina,

16) outros fármacos para tratar VIH, por exemplo, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1,

Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, VGX-820, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 VIH, HPH-116, DEBIO-025, BAY BO-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, BIT-225, UBT-8147, ITI-367, AFX-400, BL-1050, GRN-139951, GRN- 140665, AX-38679, RGB-340638, PPI-367 e ALG 889.

Quando o distúrbio é cancro, é prevista a combinação com pelo menos outra terapêutica anticancro. Em particular, na terapêutica anticancro, é prevista a combinação com outro agente antineoplásico (incluindo agentes quimioterápicos, hormonais ou anticorpos), além da combinação com terapêutica cirúrgica e radioterapia. Dessa forma, as terapêuticas combinadas de acordo com a presente invenção compreendem a administração de pelo menos um composto da invenção ou um sal ou solvato deste, e a utilização de pelo menos outro método de tratamento anticancro. De preferência, as terapêuticas combinadas de acordo com a presente invenção compreendem a administração de pelo menos um composto da invenção ou um sal ou solvato deste, e pelo menos outro agente farmaceuticamente ativo, preferentemente um agente antineoplásico. 0(s) composto(s) da invenção e o outro agente(s) farmaceuticamente ativo(s) podem ser administrados juntos ou separadamente e, quando administrados separadamente, isso pode ocorrer simultânea ou sequencialmente em qualquer ordem (incluindo a administração em dias diferentes de acordo com o regime da terapêutica) e por qualquer via conveniente. As quantidades do(s) composto(s) da invenção e o(s) outro(s) agente(s) farmaceuticamente ativo(s) e os momentos relativos da administração serão selecionados com a finalidade de obter o efeito terapêutico combinado desejado.

Numa forma de realização, a terapêutica anticancro adicional é pelo menos um agente antineoplásico adicional. Qualquer agente antineoplásico que possui atividade versus um tumor suscetível que está a ser tratado pode ser utilizado na combinação. Agentes antineoplásicos típicos úteis incluem, mas não se limitam a, agentes antimicrotúbulo como, por exemplo, diterpenoides e alcaloides da vinca; complexos de coordenação de platina; agentes alquilantes como, por exemplo, mostardas nitrogenadas, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosoureias e triazenos; agentes antibióticos como, por exemplo, antraciclinas, actinomicinas e bleomicinas; inibidores da topoisomerase II como, por exemplo, epipodofilotoxinas; antimetabólitos como, por exemplo, análogos de purina e pirimidina e compostos antifolato; inibidores da topoisomerase I como, por exemplo, camptotecinas; hormonas e análogos hormonais; inibidores da via de transdução de sinal; inibidores da angiogénese da tirosina cinase não-recetor; agentes imunoterápicos; agentes pró-apoptóticos; e inibidores da sinalização do ciclo celular.

Agentes antimicrotúbulo ou antimitóticos são agentes fase-especificos ativos contra os microtúbulos de células tumorais durante a fase M ou de mitose do ciclo celular. Exemplos de agentes antimicrotúbulo incluem, mas não se limitam a, diterpenoides e alcaloides da vinca.

Diterpenoides, que são derivados de fontes naturais, são agentes anticancro fase-específicos que operam nas fases G2/M do ciclo celular. Acredita-se que os diterpenoides estabilizam a subunidade de β-tubulina dos microtúbulos, por ligação com essa proteína. A desmontagem da proteína parece então ser iniciada e depois inibida com a mitose sendo interrompida e morte celular ocorrendo em seguida. Exemplos de diterpenoides incluem, mas não se limitam a, paclitaxel e seu análogo docetaxel.

Paclitaxel, 5β, 20-epoxi-l, 2ot, 4,7β, 10β, 13cx-hexa-hidroxitax-1 l-en-9-ona 4,10-diacetato 2-benzoato 13-éster com (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisosserina; é um produto natural de diterpeno isolado da árvore teixo-do-pacífico Taxus brevifolia e está disponível comercialmente como uma solução injetável como TAXOL®. É um membro da família taxano de terpenos. Paclitaxel foi aprovado para utilização clinico no tratamento de cancro ovariano refratário nos Estados Unidos (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64: 583, 1991; McGuire et al., Ann. Intern, Med., 11 1: 273, 1989) e para o tratamento de cancro de mama (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83: 1.797, 1991). É um candidato potencial para o tratamento de neoplasias na pele (Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20: 46) e carcinomas da cabeça e pescoço (Forastire et al., Sem. Oncol., 20: 56, 1990). 0 composto também exibe potencial para o tratamento de doença renal policistica (Woo et al., Nature, 368: 750, 1994), cancro de pulmão e malária. 0 tratamento de pacientes com paclitaxel resulta em supressão da medula óssea (linhagens celulares múltiplas, Ignoff, R.J. et al., Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998) relacionada à duração da dosagem acima de uma concentração-1imite (50 nM) (Kearns, C.M. et al., Seminars in Oncology, 3(6) p. 16-23, 1995).

Docetaxel, (2R,3S)-N-carboxi-3-fenilisosserina,N-te/f-butil éster, 13-éster com 5p-20-epoxi-l,2a,4,7β,10β,13a-hexahidroxitax-1 l-en-9-ona 4-acetato 2-benzoato, tri-hidrato; está disponível comercialmente como uma solução injetável como TAXOTERE®. Docetaxel está indicado para o tratamento de cancro de mama. Docetaxel é um derivado semissintético de paclitaxel q.v., preparado com a utilização de um precursor natural, 10-deacetil-bacatina III, extraído da agulha da árvore teixo-europeu.

Os alcaloides da vinca são agentes antineoplásicos fase-específicos derivados da planta mirta. Os alcaloides da vinca atuam na fase M (mitose) do ciclo celular por ligação específica à tubulina. Consequentemente, a molécula de tubulina ligada é incapaz de se polimerizar em microtúbulos. Acredita-se que a mitose seja interrompida na metáfase com morte celular subsequente. Exemplos de alcaloides da vinca incluem, mas não se limitam a, vimblastina, vincristina e vinorelbina.

Vimblastina, sulfato de vincaleucoblastina, está disponível coiner cialmente como VELBAN® como uma solução injetável. Embora tenha possível indicação como uma terapêutica de segunda linha de vários tumores sólidos, está indicada primariamente no tratamento de cancro testicular e vários linfomas, incluindo doença de Hodgkin; e linfomas linfocíticos e histiocíticos. Δ mielossupressão é o efeito secundário limitativo da dose de vinblastina. Vincristina, vincaleucoblastina, 22-oxo-, sulfato, está disponível comercialmente como ONCOVIN® como uma solução injetável. Vincristina está indicada para o tratamento de leucemias agudas e também encontrou utilização em regimes de tratamento para linfomas malignos de Hodgkin e não Hodgkin. Alopecia e efeitos neurológicos são os efeitos secundários mais comuns de vincristina e, em menor grau, ocorrem efeitos de mielossupressão e mucosite gastrointestinal.

Vinorelbina, 3',4'-didesidro-4'-desoxi-C-norvincaleucoblastina [R-(R*,R*)-2,3-diidroxibutanodioato (1:2) (sal)], disponível comercialmente como uma solução injetável de tartrato de vinorelbina (NAVELBINE®) , é um alcaloide da vinca semissintético. Vinorelbina está indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos, por exemplo, cisplatina, no tratamento de vários tumores sólidos, particularmente cancros de pulmão de células não pequenas, de mama avançados e de próstata refratário a hormonas. A mielossupressão é o efeito secundário limitativo da dose mais comum da vinorelbina.

Complexos de coordenação de platina são agentes anticancro não fase-específicos, que são interativos com ADN. Os complexos de platina entram nas células tumorais, passam, introduzem água e formam entrecruzamentos intra- e intercadeias com ADN causando efeitos biológicos adversos ao tumor. Exemplos de complexos de coordenação de platina incluem, mas não se limitam a, oxaliplatina, cisplatina e carboplatina. Cisplatina, cis-diaminadicloroplatina, está disponível comercialmente como PLATINOL® como uma solução injetável. Cisplatina está primariamente indicada no tratamento de cancro metastático testicular e ovariano e cancro de bexiga avançado. Carboplatina, platina, diamina [1,1-ciclobutano-dicarboxilato(2-)-0,0'], está disponível comercialmente como PARAPLATIN® como uma solução injetável. Carboplatina está indicada primariamente no tratamento de primeira e segunda linha de carcinoma ovariano avançado.

Agentes alquilantes são agentes anticancro não fase-específicos e eletrófilos fortes. Tipicamente, os agentes alquilantes formam ligações covalentes, por alquilação, com o ADN por meio de porções nucleofílicas da molécula de ADN como, por exemplo, grupos fosfato, amino, sulfidrilo, hidroxilo, carboxilo e imidazol. Esta alquilação rompe a função de ácido nucleico levando à morte celular. Exemplos de agentes alquilantes incluem, mas não se limitam a, mostardas nitrogenadas como, por exemplo, ciclofosfamida, melfalan e clorambucilo; alquilo sulfonatos como, por exemplo, bussulfan; nitrosoureias como, por exemplo, carmustina; e triazenos como, por exemplo, dacarbazina. A ciclofosfamida, monoidrato de 2-[bis(2-cloroetil) amino]tetrahidro-2H-l,3,2-oxazafosforina-2-óxido, está disponível comercialmente como uma solução injetável ou comprimidos como CYTOXAN®. A ciclofosfamida está indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos, no tratamento de linfornas malignos, mieloma múltiplo e leucemias. Melfalan, 4-[bis(2-cloroetil) amino]-L-fenilalanina, está disponível comercialmente como uma solução injetável ou comprimidos as ALKERAN®. Melfalan está indicado para o tratamento paliativo de mieloma múltiplo e carcinoma epitelial não ressecável do ovário. A supressão da medula óssea é o efeito secundário limitativo da dose mais comum de melfalan. Clorambucilo, ácido 4-[bis(2-cloroetil)amino]benzenobutanoico, está disponível comercialmente como comprimidos de LEUKERAN®. Clorambucilo está indicado para o tratamento paliativo de leucemia linfática crónica e linfomas malignos como, por exemplo, linfossarcoma, linfoma folicular gigante e doença de Hodgkin. Bussulfan, 1,4-butanodiol dimetanossulfonato, está disponível comercialmente como comprimidos de MYLERAN®. Bussulfan está indicado para o tratamento paliativo de leucemia mielógena crónica. Carmustina, 1,3-[bis(2-cloroetil)-1-nitrosoureia, está disponível comercialmente como frascos únicos de material liofilizado como BiCNU®. Carmustina está indicada para o tratamento paliativo como um agente único ou em combinação com outros agentes para tumores cerebrais, mieloma múltiplo, doença de Hodgkin e linfomas não Hodgkin. Dacarbazina, 5-(3,3-dim.etil-l-triazeno)-imidazol-4-carboxamida, está disponível comercialmente como frascos únicos de material como DTIC-Dome®. Dacarbazina está indicada para o tratamento de melanoma maligno metastático e em combinação com outros agentes para o tratamento de segunda linha de doença de Hodgkin.

Antineoplásicos antibióticos são agentes não fase-específicos que se ligam ou intercalam com ADN. Tipicamente, essa ação resulta em complexos de ADN estáveis ou quebra da fita, o que rompe a função comum dos ácidos nucleicos, levando à morte celular. Exemplos de agentes antineoplásicos antibióticos incluem, mas não se limitam a, actinomicinas como, por exemplo, dactinomicina, antrociclinas como, por exemplo, daunorrubicina e doxorrubicina; e bleomicinas. Dactinomicina, também conhecida como Actinomicina D, está disponível comercialmente em forma injetável como COSMEGEN®. Dactinomicina está indicada para o tratamento de tumor de

Wilms e rabdomiossarcoma. Daunorrubicina, cloridrato de (8S-cis-)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-triidroxi-l-metoxi-5,12-naftacenodiona, está disponível comercialmente como uma forma lipossômica injetável como DAUNOXOME® ou como um injetável como CERUBIDINE®. Daunorrubicina está indicado para indução de remissão no tratamento de leucemia não linfocítica aguda e sarcoma de Kaposi associado ao VIH avançado. Doxorrubicina, (8 S, 10S)-10-[(3-amino-2,3,6- tridesoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-8-glicoloilo, cloridrato de 7, 8,9,10-tetrahidro-6,8,11-triidroxi-l-metoxi-5,12-naftacenodiona, está disponível comercialmente como uma forma injetável como RUBEX® ou ADRIAMYCIN RDF®. Doxorrubicina está indicada primariamente para o tratamento de leucemia linfoblástica aguda e leucemia mieloblástica aguda, mas também é um componente útil no tratamento de alguns tumores sólidos e linfornas. Bleomicina, uma mistura de antibióticos de glicopéptido citotóxico isolado de uma cepa de Streptomyces verticillus, está disponível comercialmente como BLENOXAN E®. Bleomicina está indicada como um tratamento paliativo, como um agente único ou em combinação com outros agentes, de carcinoma de célula escamosa, linfornas e carcinomas testiculares.

Inibidores da topoisomerase II incluem, mas não se limitam a, epipodofilotoxinas. Epipodofilotoxinas são agentes antineoplásicos fase-especificos derivados da planta mandrágora. Epipodofilotoxinas tipicamente afetam as células nas fases S e G2 do ciclo celular por formação de um complexo ternário com topoisomerase II e ADN causando quebra de fita de ADN. As quebras de fita se acumulam e ocorre a morte celular. Exemplos de epipodofilotoxinas incluem, mas não se limitam a, etopósido e tenipósido. Etopósido, 4’-demetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-etilideno-p-D- glicopiranósido], está disponível comercialmente como uma solução injetável ou cápsulas como

VePESID® e é comumente conhecido como VP-16. Etopósido está indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de cancros testiculares e pulmonares de célula não pequena. Tenipósido, 4'-demetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-tenilideno-p-D-glicopiranósido], está disponível comercialmente como uma solução injetável como VUMON® e é comumente conhecida como VM-26. Tenipósido está indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de leucemia aguda em crianças.

Agentes neoplásicos antimetabólitos são agentes antineoplásicos fase-especificos que atuam na fase S (síntese de ADN) do ciclo celular por inibição da síntese de ADN ou por inibição da síntese de base de purina ou pirimidina e, desta forma, limitando a síntese de ADN. Consequentemente, a fase S não procede e ocorre a morte celular. Exemplos de agentes antineoplásicos antimetabólitos incluem, mas não se limitam a, fluoruracilo, metotrexato, citarabina, mecaptopurina, tioguanina e gemcitabina. 5-Fluoruracilo, 5-fluoro-2,4-(1H,3H)pirimidinadiona, está disponível comercialmente como fluoruracilo. A administração de 5-fluoruracilo leva à inibição da síntese de timidilato e é também incorporada tanto no ARN quanto no ADN. O resultado tipicamente é a morte celular. 5-Fluoruracilo está indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de carcinomas da mama, cólon, reto, estômago e pâncreas. Outros análogos de fluorpirimidina incluem 5-fluordesoxiuridina (floxuridina) e monofosfato de 5-fluordesoxiuridina.

Citarabina, 4-amino-l-p-D-arabinofuranosil-2(1H)— pirimidinona, está disponível comercialmente como CYTOSAR-U® e é comumente conhecida como Ara-C. Acredita-se que citarabina exibe especificidade da fase da célula na fase S por inibição do alongamento da cadeia de ADN por incorporação terminal de citarabina na cadeia de ADN em crescimento. A citarabina está indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de leucemia aguda. Outros análogos de citidina incluem 5-azacitidina e 2’,2'- difluordesoxicitidina (gemcitabina). Mercaptopurina, monoidrato de 1,7-di-hidro-6H-purina-6-tiona, está disponível comercialmente como PURINETHOL®. Mercaptopurina exibe especificidade de fase da célula na fase S por inibição da síntese de ADN por um mecanismo ainda não especificado. Mercaptopurina está indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de leucemia aguda. Um análogo de mercaptopurina útil é azatioprina. Tioguanina, 2-amino-l,7-diidro-6H-purina-6-tiona, está disponível comercialmente como TABLOID®. Tioguanina exibe especificidade de fase da célula na fase Ξ por inibição da síntese de ADN por um mecanismo ainda não especificado. Tioguanina está indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de leucemia aguda. Outros análogos de purina incluem pentostatina, eritro-hidroxinoniladenina, fosfato de fludarabina e cladribina. Gencitabina, monocloridrato 2'-desoxi-2',2’-difluorcitidina (isómero β) , está disponível comercialmente como GEMZAR®. Gencitabina exibe especificidade de fase da célula na fase S e por bloqueio da progressão de células por meio do limiar Gl/S. Gencitabina está indicada em combinação com cisplatina no tratamento de cancro pulmonar de célula não pequena localmente avançado e isoladamente no tratamento de cancro pancreático localmente avançado. Metotrexato, ácido N-[4[[(2,4-diamino-6-pteridinil)metil]metilamino]benzoil]-L-glutâmico, está disponível comercialmente como metotrexato sódio. Metotrexato exibe efeitos na fase da célula, especificamente na fase S, por inibição da síntese, reparo e/ou replicação de ADN, por meio da inibição de ácido di-hidrofólico redutase, que é necessária para a síntese de nucleótidos de purina e timidilato. Metotrexato está indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de coriocarcinoma, leucemia meníngea, linfoma não Hodgkin e carcinomas da mama, cabeça, pescoço, ovário e bexiga.

Camptotecinas, incluindo camptotecina e derivados de camptotecina, estão disponíveis ou sob desenvolvimento como inibidores da Topoisomerase I. Acredita-se que a atividade citotóxica de camptotecinas esteja relacionada à sua atividade inibidora de Topoisomerase I. Exemplos de camptotecinas incluem, mas não se limitam a irinotecan, topotecan, e as várias formas óticas de 7 —(4— metilpiperazino-metileno)-10,ll-etilenodioxi-20-camptotecina descrita a seguir. Irinotecan HC1, cloridrato de (4S)-4,ll-dietil-4-hidroxi-9-[{4- piperidinopiperidino)carboniloxi]-1H- pirano[3',4', 6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14 (4H,12H)-diona, está disponível comercialmente como a solução injetável CAMPTOSAR®. Irinotecan é um derivado de camptotecina que se liga, juntamente com seu metabólito ativo ΞΝ-38, ao complexo topoisomerase I - ADN. Acredita-se que a citotoxicidade ocorra em consequência de quebras irreparáveis da cadeia dupla causadas por interação do complexo ternário topoisomerase I:ADN:irintecan ou SN-38 com enzimas de replicação. Irinotecan está indicado para o tratamento de cancro metastático do cólon ou reto. Topotecan HC1, monocloridrato de (S)-10- [(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-di-hidroxi-lH-pirano [3',4',6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14-(4H,12H)-diona, está disponível comercialmente como a solução injetável HYCAMTI N®. Topotecan é um derivado de camptotecina que se liga ao complexo topoisomerase I-ADN e evita a religação de quebras de fitas simples causadas por Topoisomerase I em resposta à força de torção da molécula de ADN. Topotecan está indicado para o tratamento de segunda linha de carcinoma metastático do ovário e cancro pulmonar de pequena célula.

Hormonas e análogos hormonais são compostos úteis para o tratamento de cancros nos quais há um relacionamento entre a(s) hormona (s) e o crescimento e/ou ausência de crescimento do cancro. Exemplos de hormonas e análogos hormonais úteis no tratamento anticancro incluem, mas não se limitam a, adrenocorticosteroides como, por exemplo, prednisona e prednisolona, que são úteis no tratamento de linfoma maligno e leucemia aguda em crianças; aminoglutetimida e outros inibidores de aromatase como, por exemplo, anastrozol, letrazol, vorazol e exemestano, úteis no tratamento de carcinoma adrenocortical e carcinoma de mama hormona-dependente contendo recetores de estrogénio; progestrinas como, por exemplo, acetato de megestrol, úteis no tratamento de cancro de mama e carcinoma endometrial hormona-dependente; estrogénios, androgénios e antiandrogénios como, por exemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona e 5a-redutases como, por exemplo, finasterida e dutasterida, úteis no tratamento de carcinoma prostático e hipertrofia prostática benigna; antiestrogénios como, por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno, além de moduladores seletivos do recetor de estrogénio (SERMS), tais como aqueles descritos nas Patentes US N° 5.681.835, 5.877.219 e 6.207.716, úteis no tratamento de carcinoma de mama hormona-dependente e outros cancros suscetíveis; e hormona de libertação de gonadotrofina (GnRH) e análogos deste que estimulam a libertação de hormona luteinizante (LH) e/ou hormona estimulante de foliculo (FSH) para o tratamento carcinoma prostático, por exemplo, agonistas e antagonistas de LHRH como, por exemplo, acetato de goserelina e luprolida.

Inibidores da via de transdução de sinal são aqueles inibidores que bloqueiam ou inibem um processo químico que evoca uma alteração intracelular. Como no presente documento usada, essa alteração é proliferação ou diferenciação celular. Inibidores da transdução de sinal úteis na presente invenção incluem inibidores de tirosina cinases de recetor, tirosina cinases não-recetor, bloqueadores do domínio SH2/SH3, serina/treonina cinases, fosfatidil inositol-3 cinases, sinalização de mio-inositol e oncogenes Ras. Várias proteína tirosina cinases catalisam a fosforilação de resíduos de tirosil específicos em várias proteínas envolvidas na regulação do crescimento celular. Essas proteína tirosina cinases podem ser classificadas de forma ampla como cinases de recetor ou não-recetor.

Tirosina cinases de recetor são proteínas transmembrana que possuem um domínio de ligação de ligando extracelular, um domínio transmembrana e um domínio de tirosina cinase. Tirosina cinases de recetor estão envolvidas na regulação do crescimento celular e são geralmente denominados recetores de fator de crescimento. A ativação inadequada ou descontrolada de muitas dessas cinases, ou seja, atividade aberrante de cinase de recetor de fator de crescimento, por exemplo, por superexpressão ou mutação, demonstrou resultar em crescimento celular descontrolado. Consequentemente, a atividade aberrante dessas cinases foi ligada ao crescimento de tecido maligno. Consequentemente, inibidores dessas cinases forneceriam métodos de tratamento anticancro. Recetores de fator de crescimento incluem, por exemplo, recetor de fator de crescimento epidérmico (EGFr), recetor de fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFr), erbB2, erbB4, ret, recetor de fator de crescimento vascular endotelial (VEGFr), tirosina cinase com domínios de homologia to tipo imunoglobulina e de fator de crescimento epidérmico (TIE- 2), recetor do fator de crescimento de insulina-I (IGFI), fator estimulante de colónia de macrófagos (cfms), BTK, skit, cmet, recetores de fator de crescimento de fibroblastos (FGF) , recetores Trk (TrkA, TrkB e TrkC), recetores de efrina (eph) e o proto-oncogene RET. Vários inibidores de recetores de crescimento estão sob desenvolvimento e incluem antagonistas de ligando, anticorpos, inibidores de tirosina cinase e oligonucleótidos antissense. Recetores de fator de crescimento e agentes que inibem a função do recetor de fator de crescimento são descritos, por exemplo, em Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6): 803-818;

Shawver et al. DDT Vol 2, N° 2 Fevereiro de 1997; e Lofts, F.J. et al., "Growth factor receptors as targets", "New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy", ed. Workman, Paul e Kerr, David, CRC press 1994, Londres.

Tirosina cinases que não são cinases do recetor de fator de crescimento são denominadas tirosina cinases não-recetor. Tirosina cinases não-recetoras úteis na presente invenção, que são alvos ou alvos potenciais de fármacos anticancro, incluem cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbi, FAK (cinase de adesão focal), tirosina cinase de Brutons e Bcr-Abl. Estas cinases não recetor e agentes que inibem a função de tirosina cinase não-recetor são descritos em Sinh, S. e Corey, S. J., (1999) Journal of Hema to therapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80; e Bolen, J, B.,

Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371- 404. Bloqueadores do dominio SH2/SH3 são agentes que rompem a ligação do dominio SH2 ou SH3 em diversas enzimas ou proteínas adaptadoras, incluindo, P13-K subunidade p85, cinases da família Src, moléculas adaptadoras (She, Crk, Nek, Grb2) e Ras-GAP. Domínios SH2/SH3 como alvos para fármacos anticancro são discutidos em Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological

Methods. 34(3) 125-32.

Inibidores de serina/treonina cinases, incluindo bloqueadores da cascata de MAP, que incluem bloqueadores de Raf cinases (rafk), cinase regulada por mitogénio ou extracelular (MEKs), e cinases reguladas extracelulares (ERKs); e bloqueadores dos membros da família proteína cinase C, incluindo bloqueadores de PKCs (alfa, beta, gama, épsilon, mu, lambda, iota, zeta). Membros da família de IkB cinase (IKKa, IKKb), da família de PKB cinases, da família de akt cinase e de cinases do recetor beta de TGF. Estas serina/treonina cinases e seus inibidores são descritos em Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of

Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P., Samani, A. e Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1.101- 1.107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27: 41-64; Philip, P.A. e Harris, A.L. (1995), Cancer

Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al.

Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; Patente US N° 6.268.391; e Martinez- lacaci, L., et al., Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52.

Membros da família de inibidores de fosfotidilo inositol-3 cinase, incluindo bloqueadores de Pl3-cinase, ATM, ADN-PK e Ku, também são úteis na presente invenção. Essas cinases são discutidas em Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E.,

Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S. P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 2 9 (7): 935-8; e Zhong, H. et al., Cancer Res., (2000) 60(6), 1541-1545.

Também úteis na presente invenção são inibidores da sinalização de mio-inositol como, por exemplo, bloqueadores da fosfolipase C e análogos de mio-inositol. Esses inibidores da sinalização são descritos em Powis, G. e Kozikowski A., (1994) "New Molecular Targets for Cancer

Chemotherapy" ed., Paul Workman e David Kerr, CRC Press 1994, Londres.

Outro grupo de inibidores da via de transdução de sinal são os inibidores do oncogene Ras. Esses inibidores incluem inibidores de farnesiltransferase, geranil-geranilo transferase e CAAX proteases, bem como oligonucleótidos antissense, ribozimas e imunoterapia. Foi demonstrado que esses inibidores bloqueiam a ativação de ras em células que contêm ras mutante do tipo selvagem, atuando, desta forma, como agentes antiproliferação. A inibição do oncogene Ras é discutida em Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99-102; e BioChim. Biophys. Acta, (1999) 1423(3): 19-30.

Como mencionado acima, antagonistas de anticorpo para ligação do ligando da cinase recetora também podem servir como inibidores da transdução de sinal. Esse grupo de inibidores da via de transdução de sinal inclui a utilização de anticorpos humanizados para o domínio extracelular de ligação de ligando de tirosina cinases recetoras. Por exemplo, o anticorpo específico para EGFR Imclone C225 (veja Green, M.C. et al.r "Monoclonal Antibody Therapy for Solid Turmors", Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286); anticorpo para erbB2 Herceptina® (veja "Tyrosine Kinase Signalling in Breast cance erbB Family Recetor Tyrosine Kniases", Breast Cancer Res., 2000, 2(3), 176-183); e o anticorpo específico para VEGFR2 2CB (veja-se Brekken, R.A. et al., "Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice". Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124).

Agentes antiangiogénicos, incluindo inibidores da angiogénese não-cinase recetora, também podem ser úteis. Agentes antiangiogénicos, tais como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento vascular endotelial (por exemplo, o anticorpo anti-fator de crescimento celular vascular endotelial bevacizumab [Avastin™], e compostos que funcionam por outros mecanismos (por exemplo, Linomide, inibidores da função de integrina ανβ3, endostatina e angiostatina).

Agentes usados em regimes imunoterápicos também podem ser úteis em combinação com os compostos de fórmula (I) . Abordagens de imunoterapia, incluindo, por exemplo, abordagens ex vivo e in vivo, para aumentar a imunogenicidade das células tumorais do paciente, por exemplo, transfeção com citocinas como, por exemplo, interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulante de colónia de granulócito-macrófagos, abordagens para diminuir a anergia de célula T, abordagens que utilizam células imunes transfetadas, por exemplo, células dendriticas transfetadas com citocina, abordagens que utilizam linhagens de células tumorais transfetadas com citocina e abordagens que utilizam anticorpos anti-idiotipicos.

Agentes usados em regimes pró-apoptóticos (por exemplo, oligonucleótidos antissense bcl-2) também podem ser usados na combinação da presente invenção.

Inibidores da sinalização do ciclo celular inibem moléculas envolvidas no controle do ciclo celular. Uma família de proteína cinases denominada cinases ciclina-dependentes (CDKs) e sua interação com uma família de proteínas denominadas ciclinas controlam a progressão através do ciclo de células eucarióticas. A ativação e a inativação coordenadas de diferentes complexos de ciclina/CDK são necessárias para a progressão normal através do ciclo celular. Vários inibidores da sinalização do ciclo celular estão sob desenvolvimento. Por exemplo, exemplos de cinases ciclina-dependentes, incluindo CDK2, CDK4 e CDK6, e inibidores para as mesmas, são descritos, por exemplo, em Rosania et al.r Exp. Cpin. Ther. Patents (2000) 10(2): 215-230.

Para o tratamento ou profilaxia de distúrbios pulmonares, anticolinérgicos de utilização potencial no tratamento de asma, DPOC, bronquite, e semelhantes e, portanto, úteis como um agente terapêutico adicional, incluem antagonistas do recetor muscarinico (particularmente do subtipo M3) que demonstraram eficácia terapêutica no homem para o controle de tônus colinérgico em DPOC (Witek, 1999); (l-metil-piperidin-4-ilmetil)-amida de ácido l-{4-hidroxi-l-[3,3,3-tris-(4-fluoro-fenil)-propionil]-pirrolidina-2-carbonil}-pirrolidina-2-carboxílico; 3-[3-(2-Dietilamino-acetoxi)-2-fenil- propioniloxi]-8-isopropil-8-metil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano(ipratrópio-N,N-dietilglicinato); éster 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilico do ácido l-ciclohexil-3,4-diidro-lH-isoquinolina-2-carboxílico (Solifenacin); éster 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilico do ácido 2-hidroximetil-4-metanossulfinil-2-fenil-butírico (Revatropate); 2-{l-[2- (2,3-diidro-benzofuran-5-il)-etil]-pirrolidin-3-il}-2,2-difenil-acetamida (Darifenacin); 4-azepan-l-il-2,2-difenil-butiramida (Buzepide); 7-[3-(2-dietilamino-acetoxi)-2- fenil-propioniloxi]-9-etil-9-metil-3-oxa-9-azonia-triciclo[3.3.1.02,4]nonana (oxitrópio-N,N-dietilglicinato); 7-[2-(2-dietilamino-acetoxi)-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azonia-triciclo[3.3.1.02,4]nonana (tiotrópio-N,N-dietilglicinato); éster 2—(3— diisopropilamino-l-fenil-propil)-4-metil-fenílico do ácido dimetilamino-acético (talterodina-N,N-dimetilglicinato); 3-[4,4-bis-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-imidazolidin-l-il]-1-metil-1-(2-oxo-2-piridin-2-il-etil)-pirrolidinio; 1-[1-(3-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-4,4-bis-(4-fluoro-fenil)-imidazolidin-2-ona; l-ciclooctil-3-(3-metoxi-l-aza- biciclo[2.2.2]oct-3-il)-l-fenil-prop-2-in-l-ol; 3— [2—(2 — dietilamino-acetoxi)-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi]-1-(3-fenoxi-propil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano (aclidínio-N,N-dietilglicinato); ou 1-metil-l-(2-fenoxi-etil)- piperidin-4-ilo éster de ácido (2-dietilamino-acetoxi)-di-tiofen-2-il-acético; agonista beta-2 usados para tratar broncoconstrição em asma, DPOC e bronquite incluem salmeterol e albuterol; moduladores anti-inflamatórios da transdução de sinal para asma.

Com relação à condição pulmonar da asma, os peritos na especialidade percebem que a asma é uma doença inflamatória crónica das vias aéreas resultante da infiltração de células pró-inflamatórias, principalmente eosinófilos e linfócitos T ativados na mucosa e submucosa brônquicas. A secreção de mediadores químicos potentes, incluindo citocinas, por estas células pró-inflamatórias altera a permeabilidade mucosa, produção de muco, e causa contração do músculo liso. Todos esses fatores levam a uma reatividade aumentada das vias aéreas a uma ampla variedade de estímulos irritantes (Kaliner, 1988). 0 direcionamento às vias de transdução de sinal é Lima abordagem atrativa para o tratamento de doenças inflamatórias, na medida em que as mesmas vias estão normalmente envolvidas em vários tipos de células e regulam vários processos inflamatórios coordenados e, desta forma, os moduladores têm a perspetiva de um amplo espectro de efeitos benéficos. Vários sinais inflamatórios ativam diversos recetores da superfície celular que ativam um número limitado de vias de transdução de sinal, a maioria delas envolvendo cascatas de cinases. Essas cinases, por sua vez, podem ativar fatores de transcrição que regulam múltiplos genes inflamatórios. A aplicação de "moduladores anti-inflamatórios da transdução de sinal" (denominados neste texto AISTM) , como inibidores da fosfodiesterase (por exemplo, específicos para PDE-4, PDE-5 ou PDE-7), inibidores do fator de transcrição (por exemplo, bloqueio de NFkB por meio da inibição de IKK) , ou inibidores de cinase (por exemplo, bloqueio de P38 MAP, JNK, PI3K, EGFR ou Syk) , é uma abordagem lógica para o desligamento da inflamação, na medida em que essas pequenas moléculas visam um número limitado de vias intracelulares comuns - aquelas vias de transdução de sinal que são pontos críticos para a intervenção terapêutica anti-inflamatória (veja-se a revisão por P.J. Barnes, 2006).

Agentes terapêuticos adicionais incluem: (2- dimetilamino-etil)-amida do ácido 5-(2,4-diflúor-fenoxi)-1-isobutil-lH-indazol-6-carboxílico (inibidor da P38 Map cinase ARRY-797); 3-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-4-difluormetoxi-benzamida (inibidor de PDE-4 Roflumilast); 4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2- fenil-etil]-piridina (inibidor de PDE-4 CDP-840); N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-4-(difluormetoxi)-8-[(metilsulfonil) amino]-1-dibenzafurancarboxamida (inibidor de PDE-4 Oglemilast); N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-2-[1-(4- fluorbenzil)-5-hidroxi-lH-indol-3-il]-2-oxo-acetamida (inibidor de PDE-4 AWD 12-281); (3,5-dicloro-l-oxi-piridin- 4-il)-amida do ácido 8-metoxi-2-trifluorometil-quinolina-5-carboxílico (inibidor de PDE-4 Sch 351591); 4—[5—(4—

Fluorofenil)-2-(4-metanossulfinil-fenil)-lH-imidazol-4-il]-piridina (inibidor de P38 SB-203850); 4-[4-(4-fluoro- fenil)-1-(3-fenil-propil)-5-piridin-4-il-lH-imidazol-2-il]-but-3-in-l-ol (inibidor de P38 RWJ-67657); éster 2- dietilamino-etílico do ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-ciclohexanocarboxílico (profármaco de éster 2-dietil-etílico de Cilomilast, inibidor de PDE-4); (3- cloro-4-fluorfenil)-[7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-4-il]-amina (Gefitinib, inibidor de EGFR); e 4-(4-hetil-piperazin-l-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida (Imatinib, inibidor de EGFR).

Além disso, a asma é uma doença inflamatória crónica das vias aéreas produzida pela infiltração de células pró-inflamatórias, principalmente eosinófilos e linfócitos T ativados (Poston, Am. Rev. Respir. Dis., 145 (4 Pt 1), 918-921, 1992; Walker, J. Allergy Clin. Immunol., 88 (6), 935-42, 1991) na mucosa e submucosa brônquicas. A secreção de mediadores químicos potentes, incluindo citocinas, por essas células pró-inflamatórias altera a permeabilidade mucosa, produção de muco, e causa contração do músculo liso. Todos esses fatores levam a uma reatividade aumentada das vias aéreas a uma ampla variedade de estímulos irritantes (Kaliner, "Bronchial asthma, Immunologic Diseases" E.M. Samter, Boston, Little, Brown and Company: 117-118, 1988).

Os glucocorticoides, que foram introduzidos primeiramente como uma terapêutica da asma em 1950 (Carryer, Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950), permanecem a terapêutica mais potente e consistentemente eficaz para essa doença, embora seu mecanismo de ação ainda não seja totalmente compreendido (Morris, J. Allergy Clin. Immunol., 75 (1 Pt) 1-13, 1985). Infelizmente, as terapêuticas com glucocorticoide oral estão associadas a efeitos secundários indesejáveis profundos como, por exemplo, obesidade do tronco, hipertensão, glaucoma, intolerância à glicose, aceleração da formação de catarata, perda mineral óssea, e efeitos psicológicos, todos limitando seu utilização como agentes terapêuticos de longo prazo (Goodman e Gilman, 10a Edição, 2001). Uma solução para os efeitos secundários sistémicos é a libertação de fármacos esteroides diretamente ao local de inflamação. Corticosteroides inalados (ICS) foram desenvolvidos para atenuar os efeitos adversos severos dos esteroides orais. Embora os ICS sejam muitos eficazes no controle da inflamação na asma, eles também não são libertados com precisão no local de ação ótimo nos pulmões e produzem efeitos secundários indesejados na boca e na faringe (candidíase, inflamação de garganta, disfonia). Combinações de broncodilatadores inalados de agonista do recetor adrenérgico β2 como, por exemplo, formoterol ou salmeterol, com ICSs também são usadas para tratar tanto a broncoconstrição quanto a inflamação associadas à asma e ao DPOC (Symbicort® e Advair®, respetivamente). No entanto, essas combinações possuem os efeitos secundários tanto dos ICSs quanto do agonista do recetor adrenérgico β2, por causa da absorção sistémica (taquicardia, arritmias ventriculares, hipocalemia) primariamente porque nenhum agente é libertado aos locais de ação ótimos nos pulmões. Considerando-se todos os problemas e desvantagens relacionadas ao perfilo de efeitos secundários adversos de ICS e dos agonistas β2, seria altamente vantajoso proporcionar um profármaco mutuo de esteroide-agonista β2 para mascarar as propriedades farmacológicas tanto dos esteroides quanto dos agonistas β2 até que esse profármaco alcance os pulmões, atenuando, desta forma, os efeitos secundários orofaringeos de ICS e os efeitos secundários cardiovasculares dos agonistas β2. Num aspeto, um profármaco mútuo de esteroide-agonista β2 desse tipo seria libertado eficazmente ao espaço endobrônquico e seria convertido nos fármacos ativos pela ação de enzimas pulmonares, liberando, desta forma, ao local de inflamação e broncoconstrição uma quantidade terapêutica de ambos os fármacos. Um agente anti-inflamatório para terapêutica de combinação inclui dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, fluormetolona, acetato de fluormetolona, loteprednol, etabonato de loteprednol, hidrocortisona, prednisolona, fludrocortisonas, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, betametasona, diproprionato de beclometasona, metilprednisolona, fluocinolona, acetonida de fluocinolona, flunisolida, fluocortin-21-butilato, flumetasona, pivalato de flumetasona, budesonida, propionato de halobetasol, furoato de mometasona, propionato de fluticasona, ciclesonida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Em ainda uma outra forma de realização, o presente pedido revela composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com pelo menos um agente ativo adicional e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em ainda uma outra forma de realização, o presente pedido proporciona um agente farmacêutico em combinação com dois ou mais agentes terapêuticos numa forma farmacêutica unitária. Desta forma, também é possível combinar qualquer composto da invenção com um ou mais outros agentes ativos numa forma farmacêutica unitária. A terapêutica de combinação pode ser administrada como um regime simultâneo ou sequencial. Quando administrada sequencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações. A coadministração de um composto da invenção com um ou mais outros agentes ativos geralmente refere-se à administração simultânea ou sequencial de um composto da invenção e um ou mais outros agentes ativos, de tal forma que quantidades terapeuticamente eficazes do composto da invenção e um ou mais outros agentes ativos estão presentes no corpo do paciente. A coadministração inclui a administração de dosagens unitárias dos compostos da invenção antes ou depois da administração de dosagens unitárias de um ou mais outros agentes ativos, por exemplo, administração dos compostos da invenção dentro de segundos, minutos ou horas da administração de um ou mais outros agentes ativos. Por exemplo, uma dose unitária de um composto da invenção pode ser administrada primeiro, seguida após segundos ou minutos por administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes ativos. Alternativamente, uma dose unitária de um ou mais outros agentes ativos pode ser administrada primeiro, seguida por administração de uma dose unitária de um composto da invenção após segundos ou minutos. Em alguns casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um composto da invenção primeiro, seguida, após um período de horas (por exemplo, 1-12 horas), por administração de uma dose unitária de um ou mais outros agentes ativos. Noutros casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um ou mais outros agentes ativos primeiro, seguida, após um período de horas (por exemplo, 1-12 horas), por administração de uma dose unitária de um composto da invenção. A terapêutica de combinação pode proporcionar "sinergia" e "efeito sinérgico", ou seja, o efeito obtido quando os ingredientes ativos usados em conjunto é maior do que a soma dos efeitos que resultam da utilização dos compostos separadamente. Um efeito sinérgico pode ser obtido quando os ingredientes ativos são: (1) co-formulados e administrados ou libertados simultaneamente numa formulação combinada; (2) libertados por alternação ou em paralelo como formulações separadas; ou (3) administrados por algum outro regime. Quando libertados em terapêutica alternada, um efeito sinérgico pode ser obtido quando os compostos são administrados ou libertados sequencialmente, por exemplo, em comprimidos, pílulas ou cápsulas separadas, ou por injeções diferentes em seringas separadas. Em geral, durante a terapêutica alternada, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada sequencialmente, ou seja, serialmente, enquanto na terapêutica de combinação, dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradas juntas.

Como usado no presente documento, um "agonista" é uma substância que estimula seu parceiro de ligação, tipicamente um recetor. Estimulação é definida no contexto do ensaio específico, ou pode ser evidente na literatura a partir de uma discussão no presente documento apresentada que faz uma comparação com um fator ou substância que é aceita como um "agonista" ou um "antagonista" do parceiro de ligação em particular sob circunstâncias substancialmente similares, como observado pelos peritos na especialidade. A estimulação pode ser definida com relação a um aumento num efeito ou função em particular que é induzido por interação do agonista ou agonista parcial com um parceiro de ligação, e pode incluir efeitos alostéricos.

Como usado no presente documento, um "antagonista" é uma substância que inibe seu parceiro de ligação, tipicamente um recetor. Inibição é definida no contexto de um ensaio especifico, ou pode ser evidente na literatura a partir de uma discussão no presente documento apresentada que faz uma comparação com um fator ou substância que é aceita como um "agonista" ou um "antagonista" do parceiro de ligação particular sob circunstâncias substancialmente similares, como observado pelos peritos na especialidade. Inibição pode ser definida com relação a uma diminuição num efeito ou função em particular que é induzido por interação do antagonista com um parceiro de ligação, e pode incluir efeitos alostéricos.

Como usado no presente documento, um "agonista parcial" ou um "antagonista parcial" é uma substância que proporciona um nível de estimulação ou inibição, respetivamente, ao seu parceiro de ligação que não é total ou completamente agonista ou antagonista, respetivamente. Será reconhecido que a estimulação e, portanto, a inibição, é definida intrinsecamente para qualquer substância ou categoria de substâncias para serem definidas como agonistas, antagonistas ou agonistas parciais.

Como usado no presente documento, "atividade intrínseca" ou "eficácia" está relacionada a alguma medida de eficácia biológica do complexo de parceiros de ligação. Com relação à farmacologia do recetor, o contexto no qual a atividade intrínseca ou eficácia deve ser definida dependerá do contexto do complexo de parceiros de ligação (por exemplo, recetor/ligando) e considerando a atividade relevante a um resultado biológico final específico. Por exemplo, em algumas circunstâncias, a atividade intrínseca pode variar, dependendo do sistema segundo mensageiro especifico envolvido.

Como usado no presente documento, a modulação de um recetor inclui agonismo, agonismo parcial, antagonismo, antagonismo parcial ou agonismo inverso de um recetor.

Como será observado pelos peritos na especialidade, quando se trata uma infeção virai como, por exemplo, VHC, VHB ou VIH, esse tratamento pode ser caraterizado de diversas formas e medido por diversos resultados finais.

Os compostos desta invenção podem ser usados para induzir uma resposta imune contra múltiplos epitopos de uma infeção virai num ser humano. A indução de uma resposta imune contra infeção virai pode ser avaliada com a utilização de qualquer metodologia conhecida pelos peritos na especialidade para determinar se uma resposta imune ocorreu. Métodos adequados de deteção de uma resposta imune incluem, entre outros, a deteção de uma diminuição na carga virai ou antigénio no soro de um indivíduo, deteção de células T específicas para o péptido de secreção de IFN-gama, e deteção de níveis elevados de uma ou mais enzimas hepáticas, por exemplo, alanina transferase (ALT) e aspartato transferase (AST).

Adicionalmente, os compostos desta invenção são úteis no tratamento de cancro ou tumores (incluindo displasias, por exemplo, displasia uterina). Estes incluem malignidades hematológicas, carcinomas orais (por exemplo, do lábio, língua ou faringe), órgãos digestivos (por exemplo, esófago, estômago, intestino delgado, cólon, intestino grosso ou reto), fígado e passagens biliares, pâncreas, sistema respiratório, por exemplo, laringe ou pulmão (célula pequena e célula não pequena), ossos, tecido conjuntivo, pele (por exemplo, melanoma), mama, órgãos reprodutores (útero, cérvice, testículos, ovário ou próstata), trato urinário (por exemplo, bexiga ou rim) , cérebro e glândulas endócrinas, por exemplo, a tireoide. Em resumo, os compostos desta invenção são úteis para tratar qualquer neoplasia, incluindo não somente malignidades: hematológicas, mas também tumores sólidos de todos os tipos.

Malignidades hematológicas sáò definidas de tofma ampla como distúrbios proliferativos de células sanguíneas e/ou seus progenitores, nos quais essas células proliferam de uma forma descontrolada. Anatomicarnente, as malignidades hematológicas são divididas em dois grupos primários: linfomas - massas malignas de células linfoides, primariamente, mas nâo exclusivamente, em gânglios linfáticos, e leucemias - neoplasia derivadas tipicamente de;. células linfoides ou mieloides e que afetam primariamente a medula óssea e o sangue periférico. Os linfqmas podem ser subdivididos ém doença de Hodgkin e linfomS; não Hodgkin (NHL) . Esse último grupo: compreende: várias entidades distintas, que podem;: ser distinguidas clinicamente (por exemplo, linfoma agressivo, linfoma indolente), histologicamente (por exemplo, linfoma folicular, linfoma da célula do manto) ou com base na origem da célula maligna (por exemplo, linfócito B, linfôcito T) . As leucemias e malignidades relacionadas incluem leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (CML), leucemia linfoblástica aguda (ALL) e leucemia linfocítica crónica (CLL). Outras malignidades hematológicas incluem as discrasias da célula plasmática, incluindo mieloma múltiplo, e ãs sindrornes mielodisplásicas.

Exemplos Sintéticos

Esquema Geral

A uma solução de 2-aminò-4;:i;;;®^^ (1) {3,26 g, 20,0 mmol) em 1-butanol (10 ml) e DMF (1 ml) foi adicionada uma solução de butóxido de sódio (22,0 ml> solução a 1,0' M em butanol). A mistura de reação foi aquecida no micro-ondas a 130 °C durante 45 min e foi, em: seguida, deitada numa solução saturada de NHUC1 (50 ml) e EtOAc {50 ml) . As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura {30 ml). A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrará: a vácuo. Ò óleo bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash (CHzClz/EtOAc) :parã dar 1,9 g de 2. 2: 3Θ0 MHz, {CDC13) 5: 6,11 {3, 1H), 6,07 (s, 1H) , 4,40 {S 1, 2H) , 4,17 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,72 (m, 2H, J = 7 Hz), 1,47 (m, 2H, J -7 Hz), 0,97 <t, 3H, J = 7 Hz). LCMS-ESI+: calculado para C9H14CIN2O: 201,1 (M+H+) ; Encontrado: 201,0 (M+H) .

A uma solução: aminopiridina 2 {2,15 g, 10,7: mmol) em H2SO4 (27 ml) a -10 °C foi adicionado HNO3 (536 μΐ, 10,7 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada a -10 °C durante 1 h, em seguida, deitada lentamente em gelo. A mistura foi extraída com EtOAc (50 ml) e a camada orgânica foi lavada com salmoura (25 ml) . A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada a vácuo. O óleo bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash (CH2Cl2/EtOAc) para dar 2,08 g de 3. 3: 1H-RMN: 300 MHz, (CDC13) δ: 6,51 (s 1, 2H) , 6,25 (s, 1H) , 4,27 (t, 2H, J = 7

Hz), 1,72 (m, 2H, J= 1 Hz), 1,46 (m, 2H, J = 7 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7 Hz) . LCMS-ESI+: calculado para C9H13CIN3O3: 246,1 (M+H+) ; Encontrado: 246,0 (M+H).

A A uma solução de cloropirldlna 3 <50 mg, 0,20 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado Et3N <100 μΐ) e amina 4 (75 mg, 0,27 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 14 h. A mistura foi deitada numa solução saturada de NH4CI <10 ml) e EtOAc (10 ml) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (10 ml).

As eamsíes orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas m vácuo. O produto bruto foi purificado; por meio de HPLC fase reversa (MeCN/HpQ que contém 0,1 % de TEA) . O produto foi liofilizado para dar 16 mg de 5 TEA) * S: 1H-RMN: 300 MHz, (CD3OD) δΐ 7,24-7,38 (m, 4H) , 5,55 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,18 (m, 4H), 3,88 (s, 2H>, 3,67 (s, 2H), 2,56 <m, 4H), 1,79 (m, 4H), 1,67 (m, 2H, J = 7 Hz), 1,41 (m, 2H, J = Ί Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7 Hz), 0,95 (t, 3H, J = 7 Hz). LCMS-ESI+: calculado para C25H36N5O5: 486,6 (M+H+) ; Encontrado: 486,2 (M+H).

A uma solução de nitropiridina S (16 mg) em MeOH <3

ml) foi adicionado suspensão de Ni de Raney (50 μΐ). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de Hz durante 1,5 h e foi, em seguida, filtrada através de uma almofada de celite com CH2CI2 e MeOH (3:1). O filtrado foi concentrado. Então H2O {1 ml) e uma solução de HC1 a 0,:2:5 M (-300 μΐ) foram adicionados. A mistura foi congelada e liofilizada para dar 12 mg de A {sal 2HC1). A: 1H-EMN: 300 MHz, {CD3OD) δ: 7,44-7,60 (m, 4H), 5,93 (sr 1H) , 4,83 (s, 2H) , 4,40 (s, 2H), 4,12 {m, 4H) , 3,48 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,73 (m, 2H, J = 1 Hz), 1,45 (m, 2H, J = 7 Hz), 0,96 {t, 3H, J = 7 Hz). LCMS-ESI+: calculado para Ç23H32N5O2; iiPf S (M+H+) ;

Encontrado: 410.1 {M+H).

Sintetizado d, partir do composto I de acordo com O procedimento para 5; usando 2- (4- (pirrolidin-l-ilmetil) benzilamino) acetato. de etilo. 6: íR-RMN: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7,31-7,38 (m, 4H), 5,55 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,16 {m, 4H), 3,86 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,62 (m, 4H), 1,83 {m, 4H) , 1,65 (m, 2H, J = 7 Hz), 1,41 (m, 2H, J - 7 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7 Hz), 0,94 (t, 3H, J = 7 Hz). LCMS-ESI': calculado para C25H36N5O5: 486,6 (M+H+); Encontrado: 486.1 (M+H) .

Sintetizado &amp; partir do composto 6í dè acordo com. d procedimento para A. B: 1H-RMN: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7,62 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,96 (s, 1H) , 4,82 (s, 2H) , 4,41 <s, 2H), 4,12 (m, 4H), 3,49 {m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,18 Cm, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,74 (m, 2H, J = 7 Hz), 1,46 (m, 2H, J -7 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7 Hz). LCMS-ESI+: calculado para- C23H32NSG2: 410,5 (M+H+) ;

Encontrado: 410,1 (M+H)

Hintetizad© a partir de I de acordo coiti o procedimento para:: :2:,, 7: 1H-RMN: 300 MHz, {CDCI3) δ: 6,17 (s, 1H) , 6,07 (s, 1H) , 4,37 (m 1, 4H), 3,70 (t, 2H, J= 5 Hz), 3,42 (s, 3H) . LGMS-ESI+: calculado para C8H12CIN2O2: 203,1 (M+H+) ; Encontrado: 203,0 (M+H).

Sintetizado a partir de 7 de acordo com o procedimento para 3. βί 1H-RMN: 300 MHz, (CDCI3) δ: 6,50 (s 1, 2») , 6,32 (s, 1H) , 4,45 (t, 2H, J = 5 Hz) , 3,70 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,43 (s, 3H) . LCMS-ESI+: calculado para C8HhC1N304: 248,6 (M+H+) ;

Encontrado: 248,0 (M+H).

Sintetizado a partir do composto 8 :de acordo com o procedimento para 5 usando 2- (pirrolidin-1-ilmetil)benzilamino)acetato de etilo. 9: 1H-RMN: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7,29-7,39 (m, 4H), 5,60 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,35 (t, 2H, J = 5 Hz), 4,16 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,86 (s, 2H) , 3,68 (m, 4H) , 3,40 (s, 3H) , 2,:56 (m, 4H), 1,81 (m, 4H), 1,24 (t, 3H, J = 7 Hz). LCMS-ESI+: calculado para C24H34N5G6: 488,6 (M+H+) ;

Encontrado: 488,1 (M+H).

Sintetizado a partir do composto 9 de acordo com o procedimento para A.

Mt 1H-RMN: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7,61 {d, 2H, J m 1¾ 7,46 *1, li, 8 Hz), (s, 1H) , £rIf (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,10 {s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,19 {m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,04 (m, 2H) . LCMS- ESI+: calculado para C23H32N5O2: 410,5 (M+H+);

Encontrado: 410,1 (M+H).

A uma solução de 8 (991 mg, 4,00 mmol) em MeCN {16 ml) e ácido acético (2 fid.) foi adicionado itf-clorosucinimida (NCS) (641 mg, 4,80 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 85 °C durante 5 h e, em seguida, deitada em H2O (20 ml) e EtOAc (20 ml) . As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaHCCh {10 ml) A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash (CH2CI2/EtOAc) para dar 725 :¾ de 10. 10: 1Η-ΕΪΜΝ: 300 MHz, (CDCI3) 5: 6,33 ($ 1, 2H) , 4,53 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,77 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,45 {s, 3H) . LCMS-ESI+í calculado para C8H10CI2N3O4: 281,1 (M+H+) ;

Encontrado: 281,9 (M+H).

dinlietizado a, partir dd composto 10 de acordo com o procedimento para 5 usando 2-{4-(pirrolidin-l-ilmetiljbenzilamino)acetato de etilo a 95 °C durante 3 h. 9: ^-RMN: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7,31 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,44 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,18 (q, 2H, J - 7 Hz), 3,92 (s, 2H), 3,73 (m, 2H) , 3,63 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), (m, 4H), 1,81 {m, 4H), 1,27 (t, 3H, J = 7

Hz). LCMS- ESI+: calculado para C24H33CIN5O6: 522,2 (M+H+) ;

Encontrado: 522,0 (M+H).

A uma solução de nitropiridina 11 (25 mg) em HOAc (1 ml) foi adicionado Zn em porções até que todo 11 tenha sido consumido (-150 mg total). A mistura de reação foi filtrada e concentrada a vácuo. Então H2O (1 ml) e uma solução: de HC1 a 0,25 M (-500 μΐ) foram adicionadas. A mistura foi congelada e liofilizada para dar 12 mg d e A (sal 2HC1). D: ^l-RMN: 300 MHz, (CD3OD) δ: % M (d, 2É, J = 8 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,40 <m, 6H), 3,74 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,36 (m, 4H), 2,10 (m, 2H) . LCMS-ESI+: calculado para C22H29CIN5O3: 446,2 (MtH4!;; Encontradò: 446,0 (M+H).

A uma solução de 3 (675 mg, 2,75 mmol) em THF (11 ml) foi adicionado Et3N (1,15 ml, j$&amp;2â: mmol), di-terc-dicarbonato de butilo (B0C2O) (1,80 g, 8,24 mmol) e DMAP (17 mg, 0,14 mmol) . A mistura de reação foi agitada à ta durante 2,5 h e foi, em seguida, deitada nufflã solução saturada de NH4CI (20 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 ml) . As camadas orgânicas combinadas ioram; secas, filtradas e concentradas a váçuo. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia an coluna flash {EtOAc/Hex) para dar 1,17 g de 12. 12: 1H-RMN: 300 MHz, (CDCla) δ: 6,86 (s, 1H) , 4,34 (t, 2H, # = 7 Hz), 1,75 (m, 2H, J = 1 Hz), 1,46 (m, 2H), 1,44 (s, 18 H), 0,97 (t, 3H, J = 7 Hz). LCMS-ESI+: calculado para C19H2SCIN3OJ: 446,9 (M+H+) ; Encontrado: 446,2 (M+H) .

13

A uma solução de 12 (4|f mg, 0,90 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado Et3N (1 ml) e 13 (190 mg, 1,0 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50 °ç durante 1 h. Uma solução saturada de NH4CI (10 ml) foi adicionada. As camadas foram separadas ê a camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 ml) . As camadas orglnicas;: combinadás foram secas, filtradas e concentradas a vácuo, 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash (CH2Cl2/MeOH) para dar 302 mg de 14. 14: 1H-RMN: 300 MHz, (CDCI3) δ: 7,35 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,96 (s, 1H), 4,42 (s 1, 2H), 4,26 (:t:, 2H, J == 7 Hz) , 3,65 (s, 2H), 2,55 (m 1, 4H) , 1,81 (m 1, 4H), 1,72 (m, 2H, J = 7 Hz), 1,45 (m, 20H), 0,94 (t, 3H, J - 7 Hz). LCMS-ESI*: calculado para CaiH^NsO?: 600,7 (M+H+);

Encontrado: 600,1 (M+H)„

A uma solução de nitro 14 (300 mg, 0,5 mmol) em THF, EtOH e H2O (1:1:1, 10 ml total) a 60 °C foi adicionado

Na2S204 em porções até que todo 14 tenha sido consumido {-300 mg total) . A mistura de reação foi deitada em H20 (10 ml) e EtOAc (10 ml) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida com EtOAc (10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas a vácuo. CH2CI2 foi adicionado (10 ml) seguido de Et3N (500 μΐ) m uma solução de cloreto de oxalilo (750 μΐ, solução a 1,0 M em CH2CI2)« Após 2 h, ácido trifluoroacético (TFA) (2 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à ta durante 16 h e foi, em seguida, deitada numa solução a 2 M de NaOH (10 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida com CH2CI2 (10 ml) . As camadas orgânicas; combinadas foram secas, filtradas e concentradas a vácuo, O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em fase reversa (MeCN/HzO com HC1 a 0,1 %) para dar 5,7 mg de E (sal 2HC1). 14: 1H-RMN: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7,54 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8 Hz) , 6,10 (s, 1H) , 5,52 (s, 2H) , 4,37 (S, 2H), 4,14 (t, 2H, J= 7 Hz), 3,48 (m 1, 2H), 3,20 (m 1, 2H), 2,18 (m 1, 2H) , 2,02 (m 1, 2H) , 1,72 (m, 2H) , 1,46 (m, 2H), Q, 95 (t, 3H, J = 7 Hz). LCM5-ESI+: calculado para C23H30N5O3: 42%f: |M+H+) ;

Encontrado: 424,1 (M+H).

A uma solução de brometo de arilo 15 (sal HC1, 100 mg, 0,45 mmol) se: éster borónico 16 (130 mg, 0,45 mmol) em

PhCHj, Et OH e H20 (2:1:1,4 ml total) fo.i adicionado K2CO3

(186 pg,: 1,3 mmol) e PdCl2dppf (16 mg, 0,023 mmol) . A mistura de reação foi agitada a 90 °c durante 1,5 h. Após arrefecimento até a ta, a mistura foi diluída com H2O (10 ml) e EtOAc (10 ml) . As camadas foram separadas e a camada aquosã foi extraída com EtOAc (4 x 10 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo e purificadas por meio de cromatografia em fase reversa (MeCN/H20 que contém 0,1 % de TFA) para dar 120 mg de 17. 17: 1H-RMN: 300 MHz, (CB3ÍÉÍ δ: 7,75-7,84 {m, 4H), 7,54-7,61 (m, 4H), 4,45 (a, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,35 (m, 4H), 2,11 (m, 4H). LCMS-ESI+: calculado para CieH23N;2: 267,4 (M+H+); Encontrado: 2 67,1 (M+H) .

Sintetizado de acorde» com o procedimento^ para 14 usando 17. 18: 1-H-RMN: 300 MHz, (CDCla) δ: 7,88 (m, 1H), 7,62 (d, 2H, J= 8 Hz), 7,50 (m, 1H), 7,40 (m, 4H) , 5,99 (s, 1H) , 4,49 (d, 2H, J = 5 Hz) , 4,34 (m, 2H) , 3,76 (s, 2H) , 2,64 (m, 4H) , y|4 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,48 (m, 20H), 0,96 (t, 3H, # = 7 Hz) . LCMS-ESI·^: calculado para C37H50N5O7: 676,8 (M+H+) ; Encontrado: 676,2 (M+H) .

Sintetizado de acordo com o procedimento para E usando l£. F; i-H-RMtJ: 300 MHz, (CDCI3) δ: 7,10-7,84 (m, 4H) , 7,46-7,59 Μ/ ^H), 6,17 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,16 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,53 (m, 2H) , 3,27 (m, 2H) , 2,20 (m, 2H) , 2,04 (m, 2H), 1,71 (m, 2H) , 1,42 (m, 2H) , 0,92 (t, 3H, J = 7 Hz) . LCMS-ESI4-: calculado para C29H34N5O3: 500,6 (MfH+) ;

Encontrado: 500,1 (M+H).

Sintetizado de acordo com o procedimento para 17 usando 1-{4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)benzil)pirrolidina, 19: 1H-RMN: 300 MHz, (CD3OD) δ: 7,76-7,79 (Κι, 4H), 7,56-7,63 (m, 4H) , 4,43 (s, 2H) , 4,18 (S, 2H) , 3,54 (m, 2H) , 3,24 (m, 2H) , 2,21 (m, 2H) , 2,04 (m, 2H) . LCMS-ÈSI+: calculado para C18H23N2: 267,4 (M+H+) ; Encontrado: 267,1 (M+H).

:SlSt:eti2:^dd' de acordo com fp procedimento para 14 uaando 19. 20: íH-RMN: 300 MHz, (CDCla) δ: 7,37-7,61 (m, 8H), 5,99 (s, 1H), 4,49 id, 2H, J = 5 Hz), 4,27 (m, 2H) , 3,76 (s, 2H) , 2,66 (m, 4H), 1,87 (m, 4H), 1,72 (m, 2H), 1,46 {m, 2QH), 0,94 (t, 3H, J = 1 Hz). LCMS-ESI+: calculado para C37H50N5O7: 676,8 (M+H+);

Encontrado: 676,1 (M+H).

Sintetizado de acordo com o procedimento para E usando 18. G; ^-RMN: 300 MHz, (CDCls) δ: 7,74 (d, 2H, J = 8 Hz), t,68: |Í, 2H, J= 8 Hz), 7,61 |d, 2H, J = 8 Hz), 7,46 (d, 2H, J = fHZ), 6,16 (S, 1H) , 5, 54 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,16 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,52 (m, 2H) , 3,24 (m, 2H), 2,20 (m, 2H|, 2,04 (m 2H), 1,69 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7 Hz ) . LCMS-ESI*: calculado para CZÍ9H34N5O3: 500,6 (M+H+);

Encontrado: 500,1 (M+H).

Exemplos Biológicos Protocolo do Ensaio de PBMC

Foram lielios ensaios para determinar a estimulação de citocina em 24 horas de células mononucleares do sangue periférico humano |BMBO§ usando os compostos da presente: invenção. Os ensaios foram executados em duplicata, com curvas de diluição de 8 pontos, meio-log. Os compostos da presente invenção foram diluídos de uma solução de DMSO de 10 mM, Os sobrenadantes das células são testados diretamente para IFNa e numa diluição 1:10 para TNFa. Os ensaios foram realizados de forma similar ao descrito em Bioprg. Med. Chem. Lett. 16, 4.559, (2006) .

Espeeificamente, PBMCs çriopreservadas afiram descongeladas e semeadas em placas de 96 poços com 750.000 células/poço em 190 μΐ/poço de meio de célula. As PBMCs foram então incubadas durante 1 hora a 37 °C em CO2 a 5 %. A seguir, os compostos da presente invenção foram adicionados em 10 μΐ de meios celulares numa titulação de diluição de 8 pontos, meio-log. As placas foram incubadas a 37 °C e CO2 5 % durante 24 horas e depois centrifugadas a 1.200 rpm durante 10 min, que foi seguida por coleta do sobrenadante e seu armazenamento a -80 °C. A secreção de citocina foi avaliada com kits multiplex Luminex e Upstate, usando um instrumento de análise Luminex. O valor de ECmax de IFN para um composto foi a concentração na qual o composto estimulou a produção máxima de IFN-α como determinado usando o método de ensaio acima. 0 Quadro 1 mostra os valores de MEC para os Compostos A-G da presente invenção.

Quadro 1 _ _

As respostas farmacológicas especificas observadas podem variar de acordo e dependendo do composto ativo particular selecionado ou se estiverem presentes veículos farmacêuticos, além do tipo de formulação e do modo de administração utilizado, e essas variações ou diferenças esperadas nos resultados são contempladas de acordo com a prática da presente invenção.

DOCUMENTOS REFERIDOS ΝΆ DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • WO 2008135791 A [0006] • US 5681835 A [0087] • US 5877219 A [0087] • US 6207716 B [0087] • US 6268391 B [0092]

Documentos de n&amp;o patente citados na descrição • MEYER T et al. Expert Opinion on Investigational Drugs, 2008, vol. 17 (7), 1051-1065 [0005] • McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms. Mc-Graw-Hill Book Company, 1984 [0028] • ELIEL, E. ; WILEN, S. Stereochemistry of Organic Compounds. John Wiley &amp; Sons, Inc, 1994 [0028] • Handbook of Pharmaceutical Excipients. 1986 [0033] • Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co, [0035] • MARKMAN et al. Yale Journal of Biology and Medicine, 1991, vol. 64, 583 [0075] • MCGUIRE et al. Ann. Intern, Med., vol. 11 (1), 273, , 1989 [0075] • HOUSES et al. J. Nat. Cancer Inst., 1991, vol. 83, 1797 [0075] • EINZIG. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., vol. 20, 46 [0075] • FORASTIRE. Sem. Oncol., 1990, vol. 20, 56 [0075] • MOO. Nature, 1994, vol. 368, 750 [0075] • IGNOFF, RJ. Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998 [0075] • KEARNS, CM. Seminars in Oncology, 1995, vol. 3 (6), 16-23 [0075] • KATH, JOHN C. Exp. Opin. Ther. Patents,· 2000, vol. 10 (6), 803-818 [0090] • SHAHVER et al. DDT, February 1997, vol. 2 (2 [0090] • Growth factor receptors as targets. LOFTS, F. J. et al. New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy.CRC press, 1994 [0090] • SINH, S. ; COREY, S. J. Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research, 1999, vol. 8 (5), 465-80 [0091] • BOLEN, J. B.; BRUGGE, J. S. Annual review of Immunology,1997, vol. 15, 371-404 [0091] • SMITHGALL, T. E. Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 1995, vol. 34 (3), 125-32 [0091] • YAMAMOTO, T. ; TAYA, S. ; KAIBUCHI, K. Journal of Biochemistry, 1999, vol. 126 (5), 799-803 [0092] • BRODT, P ; SAMANI, A. ; NAVAB, R. Biochemical Pharmacology, 2000, vol. 60 (1), 101-1107 [0092] • MASSAGUE, J. ; WEIS-GARCIA, F. Cancer Surveys, 1996, vol. 27, 41-64 [0092] • PHILIP, P.A. ; HARRIS, A.L. Cancer Treatment and Research., 1995, vol. 78, 3-27 [0092] • LACKEY, K. et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, vol. 10, 223-226 [0092] • MARTINEZ- LACACI, L. et al. Int. J. Cancer, 2000, vol. 88 (1), 44-52 [0092] • ABRAHAM, RT. Current Opinion in Immunology, 1996, vol. 8 (3), 412-8 [0093] • CANMAN, C.E. ; LIM, D.S. Oncogene, 1998, vol. 17 (25), 3301-3308 [0093] • JACKSON, S. P. International Journal of Biochemistry and Cell Biology, 1997, vol. 29 (7), 935-8 [0093] • ZHONG, H. et al. Cancer res, 2000, vol. 60 (6), 1541-1545 [0093] • POWIS, G. ; KOZIKOWSKI A. New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy. CRC press, 1994 [0094] • SCHAROVSKY, O. G. ; ROZADOS, V.R. ; GERVASONI, S.I. ; MATAR, P. Journal of Biomedical Science,· 2000, vol. 7 (4), 292-8 [0095] • ASHBY, M.N. Current Opinion in Lipidology, 1998, vol. 9 (2) , 99-102 [0095] • BioChim. Biophys. Acta, vol. 1423 (3), 19-30 [0095] • GREEN, M. C. et al. Monoclonal Antibody Therapy for Solid

Tumors. Cancer Treat. Rev., 2000, vol. 26 (4), 269-286 [0096] • Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancenerbB Family Receptor Tyrosine Kniases. Breast cancer Res., 2000, vol. 2 (3) , 176-183 [0096] • BREKKEN, R.A. et al. Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice. Cancer Res., 2000, vol. 60 (51), 17-5124 [0096] • ROSANIA et al. Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, vol. 10 (2), 215-230 [0100] • POSTON. Am. Rev. Respir. Dis., 1992, vol. 145 (4), 918-921 [0104] • WALKER, J. Allergy Clin. Immunol., 1991, vol. 88 (6), 935-42 [0104] • KALINER ; E. M. SAMTER ; BOSTON, LITTLE. Bronchial asthma, Immunologic diseases. Brown and Company, 1988, 117-118 [0104] • CARRIER. Journal of Allergy, 1950, vol. 21, 282-287 [0105] • MORRIS, J. Allergy Clin. Immunol., 1985, vol. 75 (1), 1-13 [0105] • Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, vol. 16, 4559 [0142]

REIVINDICAÇÕES 1. Um composto selecionado a partir do grupo que consiste em:

Claims (3)

1. ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. ifl Uma composição farmacêutica que compreende um composto <áe acordo com a reivindicação 1 e um ou maia excipientes ou veículos mais farmaceuticamente aceitáveis. I. É composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, que compreende ainda um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
2. 4. Um composto :de acordo com a reivindicação: 1 para utilização no tratamento de uma infeção virai.
3. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 1 para utilização num método para tratar ou prevenir melanoma, carcinoma pulmonar de célula não pequena, carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula renal, mieloma, rinite alérgica, asma, DiOÇ, colite ulcerativa, fibrose hepática, VHB, VHC, HPV, RSV, SARS, VIH ou influenza. 6. o composto para utilização de acordo com a reivindicação 5, para utilização num método para tratar ou prevenir VHB.