TW201900647A - 雜芳基并吡唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

雜芳基并吡唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 Download PDF

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Abstract

本發明係關於雜芳基并吡唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本發明係關於一種通式(I)所示的新的雜芳基并吡唑類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑，特別是作為TLR7促效劑的用途，其中通式(I)的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

雜芳基并吡唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本申請要求申請日為2017年5月18日的中國專利申請CN201710352719.5的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明屬於醫藥領域，關於一種通式(I)所示的新的雜芳基并吡唑類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑，特別是作為TLR7促效劑的用途。
類Toll受體(toll-like receptors；TLRs)為參與先天免疫的一類重要蛋白質分子。TLRs為單體跨膜的非催化性受體，通常在哨細胞例如巨噬細胞及樹突狀細胞中表現，可以辨識由微生物產生的結構保守的分子。一旦這些微生物突破例如皮膚或腸道粘膜的物理屏障，就會被TLRs辨識，繼而激活免疫細胞應答(Mahla,RS.等人，Front Immunol.4：248(2013))。免疫系統之所以具有廣泛辨識病原微生物的能力，某種程度上是由於類Toll免疫受體的廣泛存在。
在哺乳動物中至少有10種不同的TLRs。一些此類受體的配體及相應的訊息級聯放大(cascade amplification)已經被鑑定出。TLR7為TLRs(TLRs 3、7、8和9)次單員的成員，局限於專門檢測非己核酸的細胞的胞內體隔室。TLR7在通過辨識ssRNA抗病毒防禦方面發揮關鍵作用(Diebold S.S.等，Science,2004：303,1529-1531；和Lund J.M.等，PNAS,2004：101,5598-5603)。TLR7在 人類身上具有有限的表現分布，並主要藉由B細胞及類漿樹突細胞(plasmacytoid dendritic cells，pDC)表現，而較低程度地藉由單核細胞表現。類漿DCs為淋巴衍生的樹突細胞的唯一群體(0.2~0.8%的末梢血液單核細胞(peripheral blood mononuclear cells，PBMCs))，其係響應病毒感染而分泌高水準干擾素-α(IFNα)及干擾素-β(IFNβ)的最初的第一型干擾素生成細胞(Liu Y-J,Annu.Rev.Immunol.,2005：23,275-306)。
很多疾病、障礙與TLRs的異常有關，比如黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌(basalcellcarcinoma)、腎細胞癌、骨髓瘤、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎(chronic obstructive pneumonia disease，COPD)、潰瘍性結腸炎、肝纖維化，HBV、黃病毒科(Flaviviridae)病毒、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流行性感冒的病毒感染等。因此運用TLRs的促效劑治療相關疾病是很有前景的。
由於TLR7及TLR8高度同源，因此TLR7配體，在大多數情況下也是TLR8配體。TLR8刺激主要誘導產生細胞因子，例如腫瘤壞死因子α(TNF-α)及趨化因子。干擾素α為治療慢性B型肝炎或C型肝炎的主要藥物之一，而TNF-α為一種促炎細胞因子(proinflammatory cytokine)，過度分泌可能導致嚴重的副作用。所以對TLR7及TLR8的選擇性對於開發TLR7促效劑用於治療病毒感染性疾病至關重要。
目前已有相關的TLR7促效劑專利申請，例如：WO2005025583、WO2007093901、WO2008011406、WO2009091032、WO2010077613、WO2010133882、WO2011031965、WO2012080730及WO2016023511。其中WO2016023511公開了一系列吡咯并嘧啶系列化合物，例如實施例21 ，但該專利中未輸出與安全性相關的CYP及hERG數據。安 全及有效係醫藥研發必須同時關注的重要因素，基於此很有必要進一步探索開發出更有效且更安全的TLR7促效劑。
本發明發現將WO2016023511中吡咯并嘧啶系列母核中的吡咯環替換為吡唑環後，其對TLR7的激動作用得到了顯著提高，對CYP及hERG的抑制更是得到了意料不到的改善。因此，本發明提供一種TLR7激活效果更明顯，高選擇性的，更安全及更有效的TLR7促效劑。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物： 或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：環A選自環烷基、芳基及雜芳基；G選自N及CR4；L1選自-NR5-、-O-、-C(O)-、-S(O)m-、-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)S(O)2-、-S(O)2N(R5)-及共價鍵；R1選自氫原子、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自獨 立地任選被選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8及-C(O)NR7R8，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中的一個或多個取代基所取代；L2選自亞烷基或共價鍵，其中所述的亞烷基任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；R3選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8及-C(O)NR7R8，其中所述的環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8及-C(O)NR7R8中的一個或多個取代基所取代；Ra及Rb相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；R4選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；R5選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；R6選自氫原子、烷基、鹵烷基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R7及R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中的一個或多個取代基所取代；或者，所述R7和R8與相連接的氮原子一起形成雜環基，其中所述的雜環基除含有1個氮原子之外，還任選含有1~2個相同或不同選自N、O及S的雜原子，並且所述的雜環基任選被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中的一個或多個取代基所取代；n為0、1、2、3或4；且m為0、1或2。
在本發明一個較佳的實施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其為通式(II)所示的化合物： 或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：環A、L1~L2、R1~R3及n如通式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的環A選自苯基及吡啶基。
在本發明一個較佳的實施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其為通式(III)所示的化合物： 或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：R7和R8與相連接的氮原子一起形成雜環基，其中所述的雜環基除含有1個氮原子之外，更任選含有1~2個相同或不同選自N、O及S的雜原子，並且所述的雜環基任選被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中的一個或多個取代基所取代；L1~L2及R1如通式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的L1為-O-。
在本發明一個較佳的實施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的R1為烷基。
在本發明一個較佳的實施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的L2為亞烷基。
本發明的典型化合物包括但不限於： 或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽。
在本發明一個較佳的實施方案中，一種通式(IA)所示的化合物，其為製備通式(I)化合物的中間體：
或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：W為胺基保護基；環A、G、L1~L2、R1~R3、Ra、Rb及n如通式(I)中所定義。
通式(IA)所示的化合物包括，但不限於：
本發明的另一方面係關於一種製備通式(IA)所示的化合物的方法，該方法包括： 通式(IB)的化合物及亞硝酸鹽反應閉環得到通式(IA)的化合物；其中：W為胺基保護基；環A、G、L1~L2、R1~R3、Ra、Rb及n如通式(IA)中所定義。
本發明的另一方面係關於一種製備通式(I)所示的化合物的方法，該方法包括： 通式(IA)的化合物脫去保護基得到通式(I)的化合物；其中：W為胺基保護基；環A、G、L1~L2、R1~R3、Ra、Rb及n如通式(I)中所定義。
為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案：
方案一
本發明通式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟： 第一步，通式(I-1)的化合物和通式(I-2)的化合物在鹼性條件下，發生親核取代反應得到通式(I-3)的化合物；第二步，通式(I-3)的化合物在鹼性條件下，與丙二酸二乙酯發生親核取代反應得到通式(I-4)的化合物；第三步，通式(I-4)的化合物在氯化鈉及DMSO存在下，高溫水解去羧得到通式(I-5)的化合物；第四步，通式(I-5)的化合物在鹼性條件下，與通式(I-6)的化合物發生親核取代反應得到通式(I-7)的化合物；第五步，通式(I-7)的化合物在鹼性條件下，水解去羧得到通式(I-8)的化合物；第六步，通式(I-8)的化合物在還原劑存在下，發生還原反應得到通式(IB)的化合物；第七步，通式(IB)的化合物在酸性條件下，與亞硝酸鈉反應得到通式(IA)的化合物； 第八步，通式(IA)的化合物在酸性條件下，脫去保護基得到通式(I)的化合物；其中：提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，所述的有機鹼類包括但不限於三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙胺鋰、雙(三甲矽)醯胺化鋰、醋酸鉀、三級丁醇鈉(sodium tert-butoxide)、三級丁醇鉀(potassium tert-butoxide)及正丁醇鈉(sodium n-butoxide)，所述的無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉及氫氧化鋰；提供酸性的條件的試劑包括但不限於氯化氫、氯化氫的1,4-二烷溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸、Me3SiCl及TMSOTf；所述的還原試劑包括但不限於：鐵粉、鋅粉、氫化鋁鋰、硼氫化鈉、DIBAL-H、NaAlH(O-t-Bu)3、AlH3、NaCNBH3、Na(AcO)3BH、B2H5、Li(Et)3BH、Pd/C/H2及雷氏鎳(Raney Ni)/H2。上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲亞碸、1,4-二烷、水、N,N-二甲基甲醯胺及其混合物；W為胺基保護基，較佳為對甲氧苄基、三級丁氧羰基、乙醯基、苄基及烯丙基；X為鹵素，較佳為氯；環A、G、L1~L2、R1~R3、Ra、Rb及n如通式(I)中所定義。
方案二
本發明通式(II)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟： 第一步，通式(II-1)的化合物及通式(I-2)的化合物在鹼性條件下，發生親核取代反應得到通式(II-2)的化合物；第二步，通式(II-2)的化合物在鹼性條件下，與丙二酸二乙酯發生親核取代反應得到通式(II-3)的化合物；第三步，通式(II-3)的化合物在氯化鈉及DMSO存在下，高溫水解去羧得到通式(II-4)的化合物；第四步，通式(II-4)的化合物在鹼性條件下，與通式(I-6)的化合物發生親核取代反應得到通式(II-5)的化合物；第五步，通式(II-5)的化合物在鹼性條件下，水解去羧得到通式(II-6)的化合物； 第六步，通式(II-6)的化合物在還原劑存在下，發生還原反應得到通式(IIB)的化合物；第七步，通式(IIB)的化合物在酸性條件下，與亞硝酸鈉反應得到通式(IIA)的化合物；第八步，通式(IIA)的化合物在酸性條件下，脫去保護基得到通式(II)的化合物；其中：提供鹼性條件的試劑包括有機鹼及無機鹼類，所述的有機鹼類包括但不限於三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙胺鋰、雙(三甲矽)醯胺化鋰、醋酸鉀、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀及正丁醇鈉，所述的無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉及氫氧化鋰；提供酸性的條件的試劑包括但不限於氯化氫、氯化氫的1,4-二烷溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸、Me3SiCl及TMSOTf；所述的還原試劑包括但不限於：鐵粉、鋅粉、氫化鋁鋰、硼氫化鈉、DIBAL-H、NaAlH(O-t-Bu)3、AlH3、NaCNBH3、Na(AcO)3BH、B2H5、Li(Et)3BH、Pd/C/H2及雷氏鎳(Raney Ni)/H2。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲亞碸、1,4-二烷、水、N,N-二甲基甲醯胺及其混合物；W為胺基保護基，較佳為對甲氧苄基、三級丁氧羰基、乙醯基、苄基及烯丙基；X為鹵素，較佳為氯； 環A、L1~L2、R1~R3及n如通式(II)中所定義。
方案三
本發明通式(III)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟： 第一步，通式(II-4)的化合物在鹼性條件下，與通式(III-1)的化合物發生親核取代反應得到通式(III-2)的化合物；第二步，通式(III-2)的化合物在鹼性條件下，水解去羧得到通式(III-3)的化合物；第三步，通式(III-3)的化合物在還原劑存在下，發生還原反應得到通式(IIIB)的化合物；第四步，通式(IIIB)的化合物在酸性條件下，與亞硝酸鈉反應得到通式(IIIA)的化合物；第五步，通式(IIIA)的化合物在酸性條件下，脫去保護基得到通式(III)的化合物；其中： 提供鹼性條件的試劑包括有機鹼及無機鹼類，所述的有機鹼類包括但不限於三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙胺鋰、雙(三甲矽)醯胺化鋰、醋酸鉀、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀及正丁醇鈉，所述的無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉及氫氧化鋰；提供酸性的條件的試劑包括但不限於氯化氫、氯化氫的1,4-二烷溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸、Me3SiCl及TMSOTf；所述的還原試劑包括但不限於：鐵粉、鋅粉、氫化鋁鋰、硼氫化鈉、DIBAL-H、NaAlH(O-t-Bu)3、AlH3、NaCNBH3、Na(AcO)3BH、B2H5、Li(Et)3BH、Pd/C/H2及雷氏鎳(Raney Ni)/H2。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲亞碸、1,4-二烷、水、N,N-二甲基甲醯胺及其混合物；W為胺基保護基，較佳為對甲氧苄基、三級丁氧羰基、乙醯基、苄基及烯丙基；X為鹵素，較佳為氯；L1~L2、R1及R7~R8如通式(III)中所定義。
本發明的另一方面係關於一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發明係進一步關於一種通式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的藥物，其用作藥物。
本發明係進一步關於通式(I)所示化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或包含其的藥物組合物在製備用於TLR7促效劑的藥物中的用途。
本發明係進一步關於通式(I)所示化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或包含其的藥物組合物在製備用於治療由病毒引起的感染的藥物中的用途。
本發明係進一步關於通式(I)所示化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或包含其的藥物組合物在製備用於治療或預防腫瘤的藥物中的用途。
本發明係進一步關於一種激動TLR7的方法，其包括將通式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的藥物組合物與TLR7接觸的步驟。
本發明進一步涉及一種治療由病毒引起的感染的方法，所述方法包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的藥物組合物。
本發明係進一步關於一種治療或預防腫瘤的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的藥物組合物。
本發明係進一步關於一種通式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的藥物，其用於TLR7促效劑。
本發明係進一步關於一種通式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的藥物，其用於治療或預防由病毒引起的感染。
本發明係進一步關於一種通式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的藥物，其用於治療或預防選腫瘤。
本發明中所述病毒較佳選自登革熱病毒、黃熱病毒、西尼羅病毒、日本腦炎病毒、蜱傳腦炎病毒(tick-borne encephalitis virus)、昆津病毒(Kunjin Virus)、墨累山谷腦炎病毒(Murray Valley encephalitis virus)、聖路易腦炎病毒、鄂木斯克出血熱病毒(Omsk hemorrhagic fever virus)、牛病毒性腹瀉病毒、茲卡病毒(Zika virus)、HIV、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS及流感病毒，更佳選自HBV及HCV。
本發明中所述腫瘤較佳選自黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌及骨髓瘤。含活性成分的藥物組合物可為適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組合物，此類組合物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑，以提供悅目及可口的藥用製劑。片劑含有活性成分及用於混合的適宜製備片劑之無毒的可藥用的賦形劑。
水懸浮液含有活性物質及用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。水混懸液亦可含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑及一種或多種甜味劑。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油中配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑及矯味劑，以提供可口的製劑。
本發明的藥物組合物亦可為水包油乳劑的形式。
藥物組合物可為無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液及等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可為其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳液。例如將活性成分溶於大豆油及卵磷脂的混合物中。然後將油溶液加入水及甘油的混合物中處理形成微乳液。可藉由局部大量注射，而將注射液或微乳液注入患者的血流中。或者，最好以可保持本發明化合物恆定循環濃度的方式給予溶液及微乳液。為了保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例為Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
藥物組合物可為用於肌內及皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按照已知技術，使用上述該等適當的分散劑或濕潤劑及懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑亦可為在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地使用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。
可按照用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物之適當的無刺激性賦形劑混合來製備此等藥物組合物。此類物質包括可可脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇及聚乙二醇之脂肪酸酯的混合物。
如本領域技術人員所熟知，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所使用之具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類，可根據傳統的治療方案來驗證。
定義及說明
除非有相反陳述，在說明書及申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語「烷基」係指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳為含有1至12個碳原子的烷基，更佳為含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構物等。含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3- 甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可為取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基較佳為獨立地任選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8及-C(O)NR7R8中的一個或多個取代基所取代。
術語「亞烷基」係指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳為含有1至12個碳原子，更佳為含有1至6個碳原子的亞烷基。亞烷基的非限制性實例包括但不限於：亞甲基(-CH2-)、1,1-亞乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亞乙基(-CH2CH2)-、1,1-亞丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亞丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亞丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亞丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亞烷基可為取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基較佳為獨立地任選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8及-C(O)NR7R8中的一個或多個取代基所取代。
術語「烯基」係指分子中含有碳碳雙鍵的不飽和烷基化合物，烷基的定義如上所述。烯基可為取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、 羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8及-C(O)NR7R8中的一個或多個取代基所取代。
術語「炔基」係指分子中含有碳碳三鍵的不飽和烷基化合物，烷基的定義如上所述。炔基可為取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8及-C(O)NR7R8中的一個或多個取代基所取代。
術語「環烷基」係指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子，最佳包含5至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括：螺環、稠環及橋環的環烷基。
術語「螺環烷基」係指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱作螺原子)的多環基團，其可含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目，將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基及雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
術語「稠環烷基」係指5至20員，系統中的每個環與系統中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳 為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
術語「橋環烷基」係指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
所述環烷基環可稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括：二氫茚基、四氫萘基、苯并環庚烷基等；較佳為苯基并環戊基、四氫萘基。環烷基可為任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語「雜環基」係指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中 m為整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個為雜原子；最佳包含3至8個環原子，其中1~3個為雜原子；最佳包含5至6個環原子，其中1~2或1~3個為雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括：吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌基、[口末]啉基、硫代[口末]啉基、高哌基(homopiperazinyl)等，較佳為四氫吡喃基、哌啶基、吡咯烷基。多環雜環基包括螺環、稠環及橋環的雜環基。
術語「螺雜環基」係指5至20員的單環之間共用一個原子(稱作螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m為整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基及雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
術語「稠雜環基」係指5至20員，系統中的每個環與系統中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m為整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多 環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
術語「橋雜環基」係指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m為整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
所述雜環基環可稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括： 及等。
雜環基可為任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地任選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、 烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8及-C(O)NR7R8中的一個或多個取代基所取代。
術語「芳基」係指具有共軛的π電子系統的6至14員全碳單環或稠合多環(亦即共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，更佳5至6員，例如苯基及萘基。所述芳基環可稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
芳基可為取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地任選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8及-C(O)NR7R8中的一個或多個取代基所取代。
術語「胺基保護基」係為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，而使用容易脫去的基團對胺基進行保護。非限制性實施例包含：三級丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基及對甲氧苄基等。這些基團可任選地被選自鹵素、烷氧基或硝基中的1~3個取代基所取代。所述胺基保護基較佳為對甲氧苄基。
術語「雜芳基」係指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族系統，其中雜原子選自氧、硫及氮。雜芳基較佳為5至10員，含1至3個 雜原子；更佳為5員或6員，含1至2個雜原子；較佳為例如：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡基等，較佳為咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更佳為吡唑基。所述雜芳基環可稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
雜芳基可為任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8及-C(O)NR7R8中的一個或多個取代基所取代。
術語「烷氧基」係指-O-(烷基)及-O-(非取代的環烷基)，其中烷基及環烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可為任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語「鹵烷基」係指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。術語「羥基」係指-OH基團。
術語「羥烷基」係指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。
術語「胺基」係指-NH2。
術語「氰基」係指-CN。
術語「硝基」係指-NO2。
術語「側氧基」係指=O。
「任選」或「任選地」意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，「任選被烷基取代的雜環基團」意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形及雜環基團不被烷基取代的情形。
「取代的」係指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
「藥物組合物」表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體及賦形劑。藥物組合物的目的為促進對生物體的給藥，有利於活性成分的吸收，進而發揮生物活性。
「可藥用鹽」係指本發明化合物的鹽，此類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性及有效性，且具有應有的生物活性。
m及R6~R8如通式(I)化合物中所定義。
[具體實施方式]
以下實施例中，化合物的結構係藉由核磁共振(NMR)或/及質譜(MS)而確定。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位輸出。NMR的測定係使用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲亞碸(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定係使用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的測定係使用安捷倫1200DAD高壓液相層析儀(Sunfire C18 150×4.6mm層析管柱)及Waters 2695-2996高壓液相層析儀(Gimini C18 150×4.6mm層析管柱)。
掌性HPLC分析測定係使用LC-10A vp(Shimadau)或者SFC-analytical(Berger Instruments Inc.)。
薄層層析矽膠板係使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層層析法(TLC)使用的矽膠板採用的規格為0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格為0.4mm~0.5mm。
管柱層析一般係使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
掌性製備管柱層析係使用Prep Star SD-1(Varian Instruments Inc.)或SFC-multigram(Berger Instruments Inc.)。
激酶平均抑制率及IC50值的測定係使用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠皆在氬氣氣體環境或氮氣氣體環境下進行。
氬氣氣體環境或氮氣氣體環境係指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氣體環境係指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應係使用Parr 3916EKX型氫化儀及清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反覆操作3次。
微波反應係使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液係指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應程序的監測採用薄層層析法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的溶析液的系統及薄層層析法的展開劑系統包括：A：正己烷/乙酸乙酯系統，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，亦可加入少量的三乙胺及醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1
5-丁氧基-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺1
第一步
2-丁氧基-6-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-硝基嘧啶-4-胺1b
將2-丁氧基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶1a(4.62g，17.43mmol，採用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2012,55(23),10387-10404”製備而得)溶解於50mL四氫呋喃溶劑中，依次加入三乙胺(2.64g，26.14mmol)和N,N-雙(4-甲氧基苄基)胺(4.49g，17.43mmol)，室溫攪拌反應4小時。將反應液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以溶析液系統A純化，得到標題產物1b(6.20g)，產率：73.8%。
MS m/z(ESI)：487.5[M+1]
第二步
2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-基)丙二酸二乙酯1c
將化合物1b(1.84g，3.78mmol)溶於60mL丙酮中，冷卻至0℃後，加入丙二酸二乙酯(0.91g，5.68mmol)及氫氧化鈉(0.52g，13mmol)， 緩慢滴加入1.2mL水，室溫攪拌反應2小時。反應液中加入100mL水，滴加醋酸至pH為8，乙酸乙酯(70mL×3)萃取，合併有機相，使用飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，以無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，使用矽膠管柱層析法以溶析液系統A純化所得殘餘物，得到標題化合物1c(2.3g)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：611.3[M+1]
第三步
2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-基)乙酸乙酯1d
將化合物1c(1.5g，2.46mmol)及氯化鈉(0.57g，9.83mmol)溶於24mL二甲亞碸及水(V/V=5：1)的混合溶劑中，升溫至160℃攪拌反應2小時。反應液冷卻至室溫，加入40mL水，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有機相用水(20mL×3)洗滌，以無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，使用矽膠管柱層析法以溶析液系統A純化所得殘餘物，得到標題化合物1d(660mg)，產率：47.39%。
MS m/z(ESI)：539.3[M+1]
第四步
2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)丙酸乙酯1g
將化合物1d(700mg，1.3mmol)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，冷卻至0℃後，加入鈉氫(155.96mg，3.9mmol)，攪拌反應30分鐘，加入1-(4-(氯甲基)苄基)吡咯烷1f(408.86mg，1.95mmol，採用專利申請「WO2002012224」公開的方法製備而得)，升溫至100℃攪拌反應2小時。反應液冷卻至室溫，加入30mL飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有機相使用無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，使用矽膠管柱層析 法以溶析液系統A純化所得殘餘物，得到標題化合物1g(350mg)，產率：37.83%。
MS m/z(ESI)：712.3[M+1]
第五步
2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-硝基-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯乙基)嘧啶-4-胺1h
將化合物1g(120mg，168.58umol)溶於9mL四氫呋喃及水(V/V=2：1)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰(70.74mg，1.69mmol)，升溫至60℃攪拌反應4小時。反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，使用飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相使用無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到粗製品標題化合物1h(108mg)，產品不經純化直接進行下一不反應。
MS m/z(ESI)：640.3[M+1]
第六步
2-丁氧基-N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯乙基)嘧啶-4,5-二胺1i
將粗製品化合物1h(108mg，168.81umol)溶於5mL乙酸中，加入鋅粉(165.57mg，2.53mmol)，攪拌反應1小時。將反應液過濾，將濾液減壓濃縮所得殘餘物，得到粗製品標題化合物1i(90mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：610.4[M+1]
第七步
5-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺1j
將粗製品化合物1i(90mg，147.59umol)溶於2mL乙酸中，加入亞硝酸鈉(30.55mg，442.77umol)，攪拌反應1小時。反應液中加入20mL乙酸乙酯，使用飽和氯化鈉溶液(20mL×3)洗滌，以無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮所得殘餘物，得到粗製品標題化合物1j(91mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：621.7[M+1]
第八步
5-丁氧基-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-胺1
將粗製品化合物1j(90mg，144.98umol)溶於2mL三氟乙酸中，升溫至60℃攪拌反應48小時。將反應液減壓濃縮，使用高效液相層析術純化所的殘餘物，得到標題化合物1(7.1mg)，產率：12.87%。
MS m/z(ESI)：381.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.45(d,2H),7.37(d,2H),4.54(t,2H),4.32(s,2H),4.29(s,2H),3.45(s,2H),3.13(s,2H),2.13(s,2H),1.99(s,2H),1.84-1.76(m,2H),1.56-1.45(m,2H),0.99(t,3H)。
[生物學評價]
效果實施例1：本發明化合物對人源TLR激動活性的測定
本發明化合物對HEK-BlueTM hTLR7穩轉株(stable pool)細胞表現的hTLR7蛋白激活作用及對HEK-BlueTM hTLR8穩轉株細胞表現的hTLR8蛋白激活作用係採用如下實驗方法測定：
一、實驗材料及儀器
DMEM(Gibco，10564-029)，胎牛血清(GIBCO，10099)，台盼藍溶液(Sigma，T8154-100ML)， Flexstation 3多功能酶標儀(Molecμlar Devices)，HEK-BlueTM hTLR7細胞系(InvivoGen，hkb-hTLR7)，HEK-BlueTM hTLR8細胞系(InvivoGen，hkb-hTLR8)，HEK-Blue檢測試劑(InvivoGen，hb-det3)，磷酸鹽緩衝液(PBS)pH7.4(上海源培生物科技股份有限公司，B320)。
二、實驗步驟
配置HEK-Blue檢測培養基，取HEK-Blue檢測乾粉一袋，加入50ml去內毒素水溶解，再放入37℃培養箱，10分鐘後無菌過濾。化合物先配製成20mM的原液；再用純DMSO稀釋至最高濃度為6x106nM，經3倍梯度稀釋，共10個點。
使用培養基先把上述配製好的化合物稀釋20倍，然後每孔加入20μl稀釋後的化合物。分別取HEK-BlueTM hTLR7細胞及HEK-BlueTM hTLR8細胞，先去掉上清，再加入2~5ml預熱的PBS，放入培養箱1~2分鐘，輕輕吹打細胞，台盼藍染色計數。用HEK-Blue檢測培養基重懸細胞調整濃度為2.2 x 105個細胞/ml，加180μl細胞至上述已加入20μl藥物的96孔細胞培養盤中，37℃，培養6~16h。
酶標儀讀數，波長為620nm。可獲得相應的OD值，經Graphpad Prism計算得到藥物的EC50值。本發明化合物與對照化合物(可參考WO2016023511實施例21中的方法製備)對人源TLR7及TLR8激活作用可藉由以上的試驗進行測定，測得的EC50值見表1。
結論：本發明化合物表現出比對照化合物WO2016023511實施例21對人源TLR7具有更好的激活作用，相比對人源TLR8的激活作用，本發明化合物對TLR7的激活作用具有更高的選擇性。
效果實施例2：本發明中化合物刺激末梢血液單個核細胞(PBMC)分泌IFN-α能力的測定
本發明中化合物刺激PBMC分泌IFN-α能力係採用如下實驗方法測定：
一、實驗材料及儀器
RPMI 1640(Invitrogen，11875)，FBS(Gibco，10099-141)，Ficoll-Paque PREMIUM(GE，17-5442-02)，台盼藍溶液(Sigma，T8154-100ML)，SepMateTM-50(Stemcell，15460)，Bright-LineTM血細胞計數儀(Sigma，Z359629-1EA)，96孔平底板(Corning，3599)，96孔v底板(Corning，3894)，人源IFN-α套組(cisbio，6FHIFPEB)，PHERAStar多功能酶標儀(BMG，PHERAStar)。
二、實驗步驟
化合物使用純DMSO稀釋，最高濃度為5mM，4倍梯度稀釋，共9個點。然後取4μl化合物，加入到196μl含10%FBS的RMPI 1640培養基中並混勻。每孔取50μl至新的96孔細胞培養盤。
所有試劑平衡到室溫，取250ml培養瓶，將60ml血液及PBS+2% FBS加入其中，輕輕吹打並混勻稀釋。取50ml PBMC分離管SepMateTM-50，加入15ml淋巴細胞分離液Ficoll-Paque PREMIUM，然後加入30ml稀釋後血液。1200g離心10分鐘，室溫。取上清，然後300g，離心8分鐘。使用含10%FBS的RMPI 1640培養基重新懸浮並計數，調整PBMC數量至3.33×106個細胞/ml，取150μl至已加入化合物的細胞培養盤中，37℃，5.0% CO2的培養箱中培養24h。
將細胞培養盤放入離心機中，1200rpm，室溫離心10分鐘。每孔取出150μl上清。先平衡人源IFN-α套組中的試劑至常溫，在避光條件下，根據套組說明書配製抗-IFN-α-Eu3+-穴狀結合物(Cryptate conjugate)及抗-IFN-α-d2-結合物，兩者皆以1：40的比例與結合緩衝液(conjugate Buffer)混勻。然後每孔加入16μl之離心所取得的上清液。再於每孔加入2μl剛配好的抗-IFN-α-Eu3+-穴狀結合物及抗-IFN-α-d2-結合物，震盪混勻，室溫避光培養3h。
在PHERAStar上用HTRF模式讀數。我們將刺激產生最低檢測限至少3倍以上細胞因子等級的最低藥物濃度，定義為該化合物在該細胞因子刺激實驗上的MEC(最小有效濃度Minimal Effective Concentration)值。
本發明化合物與對照化合物(可參考WO2016023511實施例21中的方法製備)刺激PBMC分泌IFN-α的能力係藉由以上的試驗進行測定，測得的MEC值見表2。
結論：由刺激PBMC分泌IFN-α的活性的數據可見，本發明化合物表現出比對照化合物WO2016023511實施例21更小的MEC值，能更好地引起IFN-α釋放。
效果實施例3：本發明化合物對人類肝微粒體CYP3A4咪達唑侖(Midazolam)代謝位點的酶活性的抑制作用
本發明化合物對人類肝微粒體CYP3A4咪達唑侖代謝位點的酶活性係採用如下實驗方法測定：
一、實驗材料及儀器
磷酸緩衝液(PBS)，NADPH(Sigma N-1630)，人類肝微粒體(Corning Gentest)，ABI QTrap 4000液相層析串聯質譜儀(AB Sciex)，Inertsil C8-3管柱，4.6×50mm，5μm(美國迪馬公司)，CYP探測物(probe substrate)(15μM的咪達唑侖，SIGMA UC429)及陽性對照抑制劑(酮康唑(ketoconazole)，SIGMA K1003)。
二、實驗步驟
配置100mM的PBS緩衝液，使用該緩衝液配製2.5mg/ml的微粒體溶液及5mM的NADPH溶液，使用PBS梯度稀釋5X濃度的化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。使用PBS梯度稀釋5X濃度的酮康唑工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。使用PBS稀釋至15μM濃度的咪達唑侖工作液。
分別取2.5mg/ml的微粒體溶液、15μM的咪達唑侖工作液、MgCl2溶液及化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM，每個濃度設置不同的反應系統)各20μl，混合均勻。陽性對照組使用相同濃度的酮康唑代 替化合物。同時將5mM的NADPH溶液一起在37℃預培養5分鐘。5分鐘之後取20μl NADPH加入到個孔中，啟動反應，培養30分鐘。所有培養樣品設雙樣本。30分鐘後向所有樣本中加入250μl含內標的乙腈，混勻，800rpm搖10分鐘，然後3700rpm離心10分鐘。取80μl的上清液，轉移至LC-MS/MS分析。
數值經Graphpad Prism計算得到藥物對CYP3A4咪達唑侖代謝位點的IC50值見表3。
結論：本發明化合物對人類肝微粒體CYP3A4的咪達唑侖代謝位點沒有抑制作用，提示不會發生基於CYP3A4代謝咪達唑侖代謝位點的代謝性藥物相互作用，比對照化合物WO2016023511實施例21表現出更好的安全性。
效果實施例4：本發明化合物對人類肝微粒體CYP2D6酶活性的抑制作用
本發明化合物對人類肝微粒體CYP2D6酶活性係採用如下實驗方法測定：
一、實驗材料及儀器
磷酸緩衝液(PBS)，NADPH(Sigma N-1630)，人類肝微粒體(Corning Gentest)，ABI QTrap 4000液相層析串聯質譜儀(AB Sciex)，Inertsil C8-3管柱，4.6×50mm，5μm(美國迪馬公司)， CYP探測物(20μM的右美沙芬(dextromethorphan)，SIGMA Q0750)及陽性對照抑制劑(奎尼丁，SIGMA D9684)。
二、實驗步驟
配置100mM的PBS緩衝液，使用該緩衝液配製2.5mg/ml的微粒體溶液及5mM的NADPH溶液，使用PBS梯度稀釋5X濃度的化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。使用PBS梯度稀釋5X濃度的奎尼丁工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。使用PBS稀釋至20μM濃度的右美沙芬工作液。
分別取2.5mg/ml的微粒體溶液、20μM的右美沙芬工作液、MgCl2溶液及化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM，每個濃度設置不同的反應系統)各20μl，混合均勻。陽性對照組使用相同濃度的奎尼丁代替化合物。同時將5mM的NADPH溶液一起在37℃預培養5分鐘，5分鐘之後取20μl NADPH加入到個孔中，啟動反應，培養30分鐘。所有培養樣品設雙樣本。30分鐘後向所有樣本中加入250μl含內標的乙腈，混勻，800rpm搖10分鐘。3700rpm離心10分鐘。取80μl的上清液，轉移至LC-MS/MS分析。
數值經Graphpad Prism計算得到藥物對CYP2D6代謝位點的IC50值見表。
結論：本發明化合物對人類肝微粒體CYP2D6的酶活性沒有抑制作用，提示不會發生基於CYP2D6發生代謝性藥物相互作用，較對照化合物WO2016023511實施例21表現出更好的安全性。
效果實施例5：本發明化合物對hERG鉀電流的阻斷作用應用全自動膜片鉗在轉染hERG鉀通道的穩定細胞株上測試本發明化合物對hERG鉀電流的阻斷作用。
一、實驗材料及儀器
1.實驗材料
2.實驗儀器
二、全自動膜片鉗實驗步驟
HEK293-hERG穩定細胞株按照1：4的密度在MEM/EBSS培養基(10%FBS，400μg/ml G418，1% MEM非必需胺基酸溶液(100×)，1%丙酮酸鈉溶液)中進行繼代培養，培養48~72小時之內進行全自動膜片鉗實驗。實驗當天將細胞以0.25%胰酶消化後，進行離心並收集細胞，用細胞外液(140mM NaCl，4mM KCl，1mM MgCl2，2mM CaCl2，5mMD一水葡萄糖，10mM Hepes,pH7.4,298mOsmol)重新懸浮細胞而製成細胞懸浮液。將細胞懸浮液放置在Patchliner儀器的細胞庫上，Patchliner儀器利用負壓控制器將細胞加到芯片(NPC-16)上，負壓將單個細胞吸引在芯片的小孔上。當形成全細胞模式後，儀器將按照設定的hERG電流電壓程序而得到hERG電流，然後儀器自動的由低濃度到高濃度，進行化合物灌流。藉由HEAK Patchmaster、HEAK EPC10膜片鉗放大器(Nanion)及Pathlinersoftware以及Pathcontrol HTsoftware提供的數據分析軟件，對化合物各濃度下的電流以及空白對照電流進行分析。
三、測試結果
本發明化合物對hERG鉀電流的阻斷作用藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表5。
結論：本發明化合物對hERG的抑制作用弱，可降低由hERG通路引起的副作用，較對照化合物WO2016023511實施例21表現出更好的安全性。

Claims (19)

  1. 一種通式(I)所示的化合物： 或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：環A選自環烷基、芳基及雜芳基；G選自N及CR 4；L 1選自-NR 5-、-O-、-C(O)-、-S(O) m-、-N(R 5)C(O)-、-C(O)N(R 5)-、-N(R 5)S(O) 2-、-S(O) 2N(R 5)-及共價鍵；R 1選自氫原子、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R 2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-S(O) mR 6、-NR 7R 8及-C(O)NR 7R 8，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中的一個或多個取代基所取代； L 2選自亞烷基或共價鍵，其中該亞烷基任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基及雜環基中的一個或多個取代基所取代；R 3選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-S(O) mR 6、-NR 7R 8及-C(O)NR 7R 8，其中該環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-S(O) mR 6、-NR 7R 8及-C(O)NR 7R 8中的一個或多個取代基所取代；R a及R b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；R 4選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；R 5選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；R 6選自氫原子、烷基、鹵烷基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；R 7及R 8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中的一個或多個取代基所取代；或者，該R 7及R 8與相連接的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基除了含有1個氮原子以外，更任選含有1~2個相同或不同選自N、O及S的雜原子，並且該雜環基任選被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中的一個或多個取代基所取代； n為0、1、2、3或4；且m為0、1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之通式(I)所示的化合物，其為通式(II)所示的化合物： 或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：環A、L 1~L 2、R 1~R 3及n如申請專利範圍第1項中所定義。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之通式(I)所示的化合物，其中該環A為苯基或吡啶基。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之通式(I)所示的化合物，其為通式(III)所示的化合物： 或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：R 7及R 8與相連接的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基除了含有1個氮原子以外，更任選含有1~2個相同或不同選自N、O及S的雜原子，並且該雜 環基任選被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中的一個或多個取代基所取代；L 1~L 2及R 1如申請專利範圍第1項中所定義。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之通式(I)所示的化合物，其中該L 1為-O-。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之通式(I)所示的化合物，其中該R 1為烷基。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之通式(I)所示的化合物，其中該L 2為亞烷基。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之通式(I)所示的化合物，其選自：
  9. 一種通式(IA)所示的化合物： 或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：W為胺基保護基；環A、G、L 1~L 2、R 1~R 3、R a、R b及n如申請專利範圍第1項中所定義。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之通式(IA)所示的化合物，其選自：
  11. 一種製備如申請專利範圍第9項所述之通式(IA)所示的化合物的方法，該方法包括： 通式(IB)的化合物及亞硝酸鹽反應閉環得到通式(IA)的化合物；其中：W為胺基保護基；環A、G、L 1~L 2、R 1~R 3、R a、R b及n如申請專利範圍第9項中所定義。
  12. 一種製備如申請專利範圍第1項所述之通式(I)所示的化合物的方法，該方法包括： 通式(IA)的化合物脫去保護基得到通式(I)的化合物；其中：W為胺基保護基；環A、G、L 1~L 2、R 1~R 3、R a、R b及n如如申請專利範圍第1項中所定義。
  13. 一種藥物組合物，該藥物組合物含有治療有效量之如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之通式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  14. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽或如申請專利範圍第13項所述之藥物組合物，其用作藥物。
  15. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之通式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或如申請專利範圍第13項所述之藥物組合物在製備用於TLR7促效劑的藥物中的用途。
  16. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之通式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或如申請專利範圍第13項所述之藥物組合物在製備用於治療由病毒引起的感染的藥物中的用途。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之用途，其中該病毒選自登革熱病毒、黃熱病毒、西尼羅病毒、日本腦炎病毒、蜱傳腦炎病毒(tick-borne encephalitis virus)、昆津病毒(Kunjin Virus)、墨累山谷腦炎病毒(Murray Valley encephalitis virus)、聖路易腦炎病毒、鄂木斯克出血熱病毒(Omsk hemorrhagic fever virus)、 牛病毒性腹瀉病毒、茲卡病毒(Zika virus)、HIV、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS及流感病毒。
  18. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之通式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或如申請專利範圍第13項所述之藥物組合物在製備用於治療或預防腫瘤的藥物中的用途。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該腫瘤選自黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌及骨髓瘤。
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