JP2020520379A - ヘテロアリール−ピラゾール誘導体ならびにその調製方法および医学的適用 - Google Patents

ヘテロアリール−ピラゾール誘導体ならびにその調製方法および医学的適用 Download PDF

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Abstract

本発明は、ヘテロアリール−ピラゾール誘導体、ならびにその調製方法および医療用途に関する。特に、本発明は、式(I)で示される新規なヘテロアリール−ピラゾール誘導体、当該誘導体の調製方法、当該誘導体を含有する医薬組成物、および当該誘導体の治療剤としての、特にTLR7アゴニストとしての使用に関する。式(I)中の置換基は、明細書と同じ定義を有する。

Description

本出願は2017年5月18日に出願された中国特許出願第201710352719.5号の優先権を主張し、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は医療分野に属し、一般式(I)で示される新規なヘテロアリール−ピラゾール誘導体、その調製方法、その誘導体を含有する医薬組成物、およびその誘導体の治療剤としての(特にTLR7アゴニストとしての)使用に関する。
Toll様受容体(TLR)は、先天性免疫に関与する重要なタンパク質分子の一種である。TLRは通常、マクロファージおよび樹状細胞などのセンチネル細胞において発現される、モノマー膜貫通のための非触媒受容体であり、微生物によって産生される構造的に保存された分子を認識できる。いったんこれらの微生物が皮膚または腸粘膜などの物理的障壁を突破すると、それらはTLRによって認識され、次に免疫細胞応答を活性化する(Mahla, R S. et al., Front Immunol. 4: 248 (2013)(非特許文献1))。病原性微生物を広く認識する免疫系の能力は、部分的にはToll様免疫受容体の広範な存在による。
哺乳動物には少なくとも10種の異なるTLRが存在する。いくつかのリガンドおよびこれらの受容体の対応するシグナルカスケード増幅が同定されている。TLR7は、非自己核酸を特異的に検出する細胞のエンドソーム区画に限定されるTLR(TLR3、7、8、および9)サブグループのメンバーである。TLR7はssRNA抗ウイルス防御の認識において重要な役割を果たす(Diebold S. S. et al, Science, 2004: 303, 1529-1531(非特許文献2)およびLund J. M. et al, PNAS, 2004: 101, 5598-5603(非特許文献3))。TLR7はヒトにおいて限定された発現分布を有し、主にB細胞および形質細胞様樹状細胞(pDC)によって発現されるが、単球によってはその程度はより低い。形質細胞様DCはリンパ系由来樹状細胞の唯一の集団である(末梢血単核細胞(PBMC)の0.2〜0.8%)。それらは、ウイルス感染に応答して高レベルのインターフェロンα(IFNα)およびインターフェロンβ(IFNβ)を分泌する最初のI型インターフェロン産生細胞である(Liu YJ, Annu. Rev. Immunol., 2005: 23, 275-306(非特許文献4))。
多くの疾患および障害は、黒色腫、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、骨髄腫、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺炎疾患(COPD)、潰瘍性大腸炎、肝線維症、HBV、フラビウイルス科ウイルス、HCV、HPV、RSV、SARS、HIVまたはインフルエンザウイルス感染症などのTLRにおける異常に関連する。したがって、関連疾患の治療におけるTLRアゴニストの使用は非常に有望である。
TLR7およびTLR8は高度な相同性を示すため、ほとんどの場合、TLR7リガンドTLR8リガンドでもある。TLR8刺激は主に、腫瘍壊死因子α(TNF−α)およびケモカインなどのサイトカインの産生を誘導する。インターフェロンαは、慢性B型肝炎またはC型肝炎の治療のための主要な薬物の一つであり、一方、TNF−αは、過剰な分泌が重篤な副作用を引き起こしうる炎症誘発性サイトカインである。したがって、TLR7およびTLR8の選択性は、ウイルス感染性疾患の処置のためのTLR7アゴニストの開発に重要である。
国際公開第2005/025583号 国際公開第2007/093901号 国際公開第2008/011406号 国際公開第2009/091032号 国際公開第2010/077613号 国際公開第2010/133882号 国際公開第2011/031965号 国際公開第2012/080730号 国際公開第2016/023511号 国際公開第2002/012224号
Mahla, R S. et al., Front Immunol. 4: 248 (2013) Diebold S. S. et al, Science, 2004: 303, 1529-1531 Lund J. M. et al, PNAS, 2004: 101, 5598-5603 Liu YJ, Annu. Rev. Immunol., 2005: 23, 275-306 Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55(23), 10387-10404
国際公開第2005/025583号(特許文献1)、国際公開第2007/093901号(特許文献2)、国際公開第2008/011406号(特許文献3)、国際公開第2009/091032号(特許文献4)、国際公開第2010/077613号(特許文献5)、国際公開第2010/133882号(特許文献6)、国際公開第2011/031965号(特許文献7)、国際公開第2012/080730号(特許文献8)、および国際公開第2016/023511号(特許文献9)のような、これまで関連するTLR7アゴニスト特許出願が存在する。これらの中で、特許文献9は、実施例21(下式)のような一連のピロロピリミジン化合物を開示しているが、安全性に関連するCYPおよびhERGデータはこの特許には示されていない。
Figure 2020520379
安全性および有効性は医薬品の研究開発において注意を払わなければならない重要な因子であり、これに基づき、より有効かつ安全なTLR7アゴニストをさらに探求し、開発する必要がある。
本発明では、特許文献9のピロロピリミジン基礎化合物におけるピロール環がピラゾール環に置換された後に、TLR7に対するアゴニスト効果が有意に改善され、そのCYPおよびhERGに対する阻害も予想外に改善されることが見出された。したがって、本出願は、TLR7活性化に対するより高い活性化効果、選択性、安全性、および有効性を有するTLR7アゴニストを提供する。
本発明は、一般式(I)で表される化合物または互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、そのジアステレオマー、またはその混合物、または薬学的に許容されるその塩を提供することを目的とする。
Figure 2020520379
ここで、環Aは、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Gは、NおよびCRから選択され、
は、−NR−、−O−、−C(O)−、−S(O)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)S(O)−、−S(O)N(R)−、および共有結合から選択され、
は、水素原子、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々はそれぞれ独立して任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される一つまたは複数の置換基により置換され、
のそれぞれは同一または異なり、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)、−NR、および−C(O)NRから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、独立かつ任意選択で、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される一つまたは複数の置換基により置換され、
は、アルキレンまたは共有結合から選択され、アルキレンは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって任意に置換され、
は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)、−NR、および−C(O)NRから選択され、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々はそれぞれ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)、−NR、および−C(O)NRからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって独立して任意に置換され、
およびRは、同一または異なり、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
は、水素原子、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
は、水素原子、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
およびRは、同一または異なり、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、それぞれアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される一つ以上の置換基によって置換され、
または、RおよびRは、結合した窒素原子とともに結合してヘテロシクリルを形成し、ここで、当該ヘテロシクリルは、1個の窒素原子の他に、N、O、およびSから選択される1〜2個の同一または異なったヘテロ原子を含み、当該ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって任意に置換され、
nは、0、1、2、3または4であり、mは、0、1または2である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、一般式(II)で示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩であって、環A、L−L、R−R、およびnは、一般式(I)で定義されるとおりである。
Figure 2020520379
本発明の好ましい実施形態は、一般式(I)で示される化合物であって、環Aがフェニルおよびピリジルから選択される化合物である。
本発明の好ましい実施形態において、一般式(I)で示される化合物は、一般式(III)で示される化合物、または、その互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
Figure 2020520379
ここで、RおよびRは、結合した窒素原子とともに結合してヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは1個の窒素原子の他に、N、O、およびSから選択される1〜2個の同一または異なったヘテロ原子を含有し、当該ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される一つ以上の置換基によって任意に置換され、
−LおよびRは、一般式(I)で定義される通りである。
本発明の好ましい実施形態は、Lが−O−である一般式(I)に示される化合物である。
本発明の好ましい実施形態は、Rがアルキルである一般式(I)に示される化合物である。
本発明の好ましい実施形態は、Lがアルキレンである一般式(I)に示される化合物である。
本発明の典型的な化合物は、以下のもの、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。
Figure 2020520379
本発明の好ましい実施形態は、一般式(IA)で示される化合物であって、一般式(I)で示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するための中間体である。
Figure 2020520379
ここで、Wはアミノ保護基であり、
環A、G、L−L、R−R、R、R、およびnは、一般式(I)で定義されたとおりである。
一般式(IA)で示される化合物には以下が含まれるが、これらに限定されない。
Figure 2020520379
本発明の別の態様は、一般式(IA)で示される化合物を調製する方法であって、
一般式(IB)で示される化合物と亜硝酸塩との閉環反応を行い、一般式(IA)で示される化合物を得る工程を含み、
ここで、Wはアミノ保護基であり、
環A、G、L−L、R−R、R、R、およびnは、一般式(IA)で定義される通りである。
Figure 2020520379
本発明の別の態様は、一般式(I)で示される化合物を調製する方法であって、
一般式(IA)で示される化合物に対して脱保護反応を行い、一般式(I)で示される化合物を得る工程を含み、
ここで、Wはアミノ保護基であり、
環A、G、L−L、R−R、R、R、およびnは、一般式(I)で定義されたとおりである。
Figure 2020520379
本出願の目的を達成するために、以下の技術的解決策が採用される。
[解決策1]
一般式(I)で示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための本発明に係る方法であって、以下のステップを含む。
Figure 2020520379
ステップ1:一般式(I−1)で表される化合物と一般式(I−2)で表される化合物とをアルカリ性条件下で求核置換反応させて、一般式(I−3)で表される化合物を得る。
ステップ2:一般式(I−3)で示される化合物とマロン酸ジエチルとをアルカリ性条件下で求核置換反応させて、一般式(I−4)で示される化合物を得る。
ステップ3:一般式(I−4)で示される化合物に対して、塩化ナトリウムおよびDMSOの存在下、高温で加水分解および脱炭酸反応を行い、一般式(I−5)で示される化合物を得る。
ステップ4:一般式(I−5)で示される化合物と一般式(I−6)で示される化合物とをアルカリ性条件下で求核置換反応させて、一般式(I−7)で示される化合物を得る。
ステップ5:一般式(I−7)で示される化合物に対して、アルカリ性条件下で加水分解および脱炭酸反応を行い、一般式(I−8)で示される化合物を得る。
ステップ6:還元剤の存在下で、一般式(I−8)で示される化合物に対して還元反応を行い、一般式(IB)で示される化合物を得る。
ステップ7:一般式(IB)で表される化合物を、酸性条件下で亜硝酸ナトリウムと反応させて、一般式(IA)で表される化合物を得る。
ステップ8:一般式(IA)で示される化合物に対して、酸性条件下で脱保護反応を行い、一般式(I)で示される化合物を得る。
ここで、アルカリ性条件を提供する試薬は、有機塩基および無機塩基を含む。有機塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミン、酢酸カリウム、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、およびナトリウムn−ブトキシドが挙げられるが、これらに限定されない。無機塩基としては、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、および水酸化リチウムが挙げられるが、これらに限定されない。
酸性条件を提供する試薬としては、塩化水素、1,4−ジオキサン溶液中の塩化水素、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、p−トルエンスルホン酸、MeSiCl、およびTMSOTfが挙げられるが、これらに限定されない。
還元剤としては、鉄粉末、亜鉛粉末、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、DIBAL−H、NaAlH(O−t−Bu)、AlH、NaCNBH、Na(AcO)BH、B、Li(Et)BH、Pd/C/H、および(RaneyNi)/Hが挙げられるが、これらに限定されない。
上記の反応は、好ましくは溶媒中で実施され、使用される溶媒としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタノール、エタノール、n−ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、n−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、1,4−ジオキサン、水、N,N−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Wは、アミノ保護基であり、好ましくは、p−メトキシベンジル、tert−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル、およびアリルである。
Xは、ハロゲンであり、好ましくは塩素である。
環A、G、L−L、R−R、R、R、およびnは、一般式(I)で定義されたとおりである。
[解決策2]
一般式(II)で示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための本発明に係る方法であって、以下のステップを含む。
Figure 2020520379
ステップ1:一般式(II−1)で表される化合物と一般式(I−2)で表される化合物とをアルカリ性条件下で求核置換反応させて、一般式(II−2)で表される化合物を得る。
ステップ2:一般式(II−2)で示される化合物とマロン酸ジエチルとをアルカリ性条件下で求核置換反応させて、一般式(II−3)で示される化合物を得る。
ステップ3:一般式(II−3)で示される化合物に対して、塩化ナトリウムおよびDMSOの存在下、高温で加水分解および脱炭酸反応を行い、一般式(II−4)で示される化合物を得る。
ステップ4:一般式(II−4)で示される化合物と一般式(I−6)で示される化合物とをアルカリ性条件下で求核置換反応させて、一般式(II−5)で示される化合物を得る。
ステップ5:一般式(II−5)に示す化合物に対して、アルカリ性条件下で加水分解および脱炭酸反応を行い、一般式(II−6)に示す化合物を得る。
ステップ6:還元剤の存在下で一般式(II−6)で示される化合物に対して還元反応を行い、一般式(IIB)で示される化合物を得る。
ステップ7:一般式(IIB)で表される化合物を、酸性条件下で亜硝酸ナトリウムと反応させて、一般式(IIA)で表される化合物を得る。
ステップ8:一般式(IIA)で示される化合物に対して酸性条件下で脱保護反応を行い、一般式(I)で示される化合物を得る。
ここで、アルカリ性条件を提供する試薬は、有機塩基および無機塩基を含む。有機塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミン、酢酸カリウム、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、およびナトリウムn−ブトキシドが挙げられるが、これらに限定されない。無機塩基としては、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、および水酸化リチウムが挙げられるが、これらに限定されない。
酸性条件を提供する試薬としては、塩化水素、1,4−ジオキサン溶液中の塩化水素、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、p−トルエンスルホン酸、MeSiCl、およびTMSOTfが挙げられるが、これらに限定されない。
還元剤としては、鉄粉末、亜鉛粉末、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、DIBAL−H、NaAlH(O−t−Bu)、AlH、NaCNBH、Na(AcO)BH、B、Li(Et)BH、Pd/C/H、および(RaneyNi)/Hが挙げられるが、これらに限定されない。
上記の反応は、好ましくは溶媒中で実施され、使用される溶媒としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタノール、エタノール、n−ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、n−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、1,4−ジオキサン、水、N,N−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Wは、アミノ保護基であり、好ましくは、p−メトキシベンジル、tert−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル、およびアリルである。
Xは、ハロゲンであり、好ましくは塩素である。
環A、L−L、R−R、およびnは、一般式(II)で定義される通りである。
[解決策3]
一般式(II)で示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための本発明に係る方法であって、以下のステップを含む。
Figure 2020520379
ステップ1:一般式(II−4)で示される化合物と一般式(III−1)で示される化合物とをアルカリ性条件下で求核置換反応させて、一般式(III−2)で示される化合物を得る。
ステップ2:一般式(III−2)に示す化合物に対して、アルカリ性条件下で加水分解および脱炭酸反応を行い、一般式(III−3)に示す化合物を得る。
ステップ3:還元剤の存在下で一般式(III−3)で示される化合物に対して還元反応を行い、一般式(IIIB)で示される化合物を得る。
ステップ4:一般式(IIIB)で示される化合物を、酸性条件下で亜硝酸ナトリウムと反応させて、一般式(IIIA)で示される化合物を得る。
ステップ5、一般式(IIIA)で示される化合物に対して酸性条件下で脱保護反応を行い、一般式(III)で示される化合物を得る。
ここで、アルカリ性条件を提供する試薬は、有機塩基および無機塩基を含む。有機塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミン、酢酸カリウム、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、およびナトリウムn−ブトキシドが挙げられるが、これらに限定されない。無機塩基としては、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、および水酸化リチウムが挙げられるが、これらに限定されない。
酸性条件を提供する試薬としては、塩化水素、1,4−ジオキサン溶液中の塩化水素、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、p−トルエンスルホン酸、MeSiCl、およびTMSOTfが挙げられるが、これらに限定されない。
還元剤としては、鉄粉末、亜鉛粉末、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、DIBAL−H、NaAlH(O−t−Bu)、AlH、NaCNBH、Na(AcO)BH、B、Li(Et)BH、Pd/C/H、および(RaneyNi)/Hが挙げられるが、これらに限定されない。
上記の反応は好ましくは溶媒中で実施され、使用される溶媒としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタノール、エタノール、n−ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、n−ヘキサン、ジメチルスルホキシド、1,4−ジオキサン、水、N,N−ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Wは、アミノ保護基であり、好ましくは、p−メトキシベンジル、tert−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル、およびアリルである。
Xは、ハロゲンであり、好ましくは塩素である。
−L、R、およびR−Rは、一般式(III)で定義される通りである。
別の態様では、本発明は、治療有効量の一般式(I)によって示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、そのジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、および一つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、一般式(I)によって示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬品としての使用のための薬剤に関する。
本発明はさらに、一般式(I)によって示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、そのジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはTLR7アゴニストのための薬剤の製造における、それらを含む医薬組成物の使用に関する。
本発明はさらに、一般式(I)によって示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物の、ウイルスによって引き起こされる感染症を治療するための薬剤の製造における使用に関する。
本発明はさらに、一般式(I)によって示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物の、癌を治療または予防するための薬剤の製造における使用に関する。
本発明はさらに、一般式(I)によって示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物を、TLR7と接触させる工程を含む、TLR7を作動させるための方法に関する。
本発明はさらに、治療有効量の一般式(I)によって示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ウイルスによって引き起こされる感染症を処置するための方法に関する。
本発明はさらに、癌を治療または予防するための方法であって、治療有効量の一般式(I)によって示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
本発明はさらに、TLR7アゴニストとして使用するための、一般式(I)によって示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、ウイルスによって引き起こされる感染症の治療または予防における使用のための、一般式(I)によって示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、癌の治療または予防における使用のための、一般式(I)によって示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、それらのジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物に関する。
本発明において、ウイルスは、好ましくは、デングウイルス、黄熱ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マレーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルス、ジカウイルス、HIV、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、およびインフルエンザウイルスから選択され、より好ましくはHBVおよびHCVから選択される。
本発明では、癌は、好ましくは、黒色腫、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、または骨髄腫から選択される。活性成分を含有する医薬組成物は、経口投与に適した形態、たとえば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬カプセルもしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシルであり得る。経口組成物は、医薬組成物の調製のための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は満足のいく口当たりがいい医薬調製物を提供するために、甘味料、香味料、着色剤、および防腐剤から選択される一つ以上の成分を含有しうる。錠剤は、錠剤製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含有する。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性成分を含有する。水性懸濁液はまた、一つ以上の防腐剤、一つ以上の着色剤、一つ以上の香味料、および一つ以上の甘味料を含有しうる。
油性懸濁液は、活性成分を植物油中に懸濁させることによって製剤化しうる。油性懸濁液は、増粘剤を含有しうる。前述の甘味料および香味剤を添加して、口当たりがいい製剤を提供しうる。
本出願の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態でありうる。
医薬組成物は、無菌の注射可能な水溶液の形態でありうる。使用することができる許容されるビヒクルまたは溶媒は、水、リンガー溶液、および生理食塩水である。無菌注射用製剤は、有効成分が油相に溶解されている無菌注射用水中油型マイクロエマルジョンでありうる。活性成分は、たとえば、大豆油およびレシチンの混合物に溶解される。次いで、油溶液を水とグリセリンの混合物に添加して、マイクロエマルジョンを形成する。注射用溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって患者の血流中に導入されうる。あるいは、溶液およびマイクロエマルジョンは、好ましくは、本願の化合物の一定の循環濃度を維持する様式で投与される。この一定濃度を維持するために、連続静脈内送達デバイスを使用できる。そのようなデバイスの例は、Deltec CADD-PLUS. TM. 5400静脈内ポンプである。
本発明に係る医薬組成物は、筋肉内および皮下投与のための無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態でありうる。このような懸濁液は、公知の技術に従って、上記のような適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて処方されうる。無菌注射製剤はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中に調製された無菌注射溶液または懸濁液でありうる。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として容易に使用されうる。
本発明に係る化合物は、直腸投与のための座薬の形態で投与されうる。これらの医薬組成物は、通常の温度では固体であるが直腸内では液体である適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合し、それによって直腸内で溶融して薬物を放出することによって調製することができる。このような材料には、カカオバター、グリセリンゼラチン、水素添加植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびその脂肪酸エステルが含まれる。
薬物の投薬量は、特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の一般的な健康状態、患者の行動、患者の食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせなどの因子を含み、ただしこれらに限定されない様々な因子に依存することが、当業者に周知である。さらに、一般式(I)によって示される化合物の治療様式、一日あたりの用量、または薬学的に許容される塩の種類などの最適な治療は、伝統的な治療レジメンによって検証することができる。
[定義および説明]
反対の記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される用語は、以下に記載される意味を有する。
「アルキル」という用語は、1〜20個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは1〜12個の炭素原子を含むアルキル、より好ましくは1〜6個の炭素原子を含むアルキルを指す。非限定的な例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、2,3−ジメチルブチル、n−ヘプチル、2−メチルヘキシル、3−メチルヘキシル、4−メチルヘキシル、5−メチルヘキシル、2,3−ジメチルペンチル、2,4−ジメチルペンチル、2,2−ジメチルペンチル、3,3−ジメチルペンチル、2−エチルペンチル、3−エチルペンチル、n−オクチル、2,3−ジメチルヘキシル、2,4−ジメチルヘキシル、2,5−ジメチルヘキシル、2,2−ジメチルヘキシル、3,3−ジメチルヘキシル、4,4−ジメチルヘキシル、2−エチルヘキシル、3−エチルヘキシル、4−エチルヘキシル、2−メチル−2−エチルペンチル、2−メチル−3−エチルペンチル、n−ノニル、2−メチル−2−エチルヘキシル、2−メチル−3−エチルヘキシル、2,2−ジエチルペンチル、n−デシル、3,3−ジエチルヘキシル、2,2−ジエチルヘキシル、およびこれらの種々の分岐異性体を含む。1〜6個の炭素原子を含む低級アルキルの非限定的な例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、2,3−ジメチルブチルなどが含まれる。アルキル基は置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は任意の利用可能な接続部位で置換されていてもよい。置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)、−NRおよび−C(O)NRからなる群から独立して選択される一つ以上の基である。
用語「アルキレン」は、親アルカンの同じ炭素原子または二つの異なる炭素原子からの二つの水素原子の除去から誘導される二つの残基を含む直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指し、1〜20個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖基であり、好ましくは1〜12個の炭素原子を含み、より好ましくは1〜6個の炭素原子を含むアルキレン基である。アルキレン基の非限定的な例は、メチレン(−CH−)、1,1−エチレン(−CH(CH)−)、1,2−エチレン(−CHCH−)、1,1−プロピレン(−CH(CHCH)−)、1,2−プロピレン(−CHCH(CH)−)、1,3−プロピレン(−CHCHCH−)、1,4−ブチリデン(−CHCHCHCH−)などを含む。アルキレン基は、置換されていても置換されていなくてもよく、置換基は任意の利用可能な連結部位で置換されていてもよく、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)、−NR、および−C(O)NRからなる群から独立かつ任意に選択される一つまたは複数の置換基である。
「アルケニル」という用語は、分子中に炭素−炭素二重結合を含有する不飽和アルキルを指し、アルキルは上記で定義した通りである。アルケニル基は、置換されていても置換されていなくてもよく、置換基が置換されている場合、置換基は好ましくは水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)、−NR、および−C(O)NRからなる群から独立して選択される1個以上の基である。
「アルキニル」という用語は、分子中に炭素−炭素三重結合を含有する不飽和アルキルを指し、アルキルは上記で定義した通りである。アルキニル基は、置換されていても置換されていなくてもよく、置換基が置換されている場合、置換基は好ましくは水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)、−NR、および−C(O)NRからなる群から独立して選択される一つ以上の基である。
用語「シクロアルキル」は、3〜20個の炭素原子、好ましくは3〜12個の炭素原子、より好ましくは3〜6個の炭素原子、最も好ましくは5〜6個の炭素原子を含む飽和または部分不飽和単環式または多環式炭化水素置換基を指す。単環式シクロアルキルの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどを含む。多環式シクロアルキルには、スピロ環、縮合環、および架橋環を含むシクロアルキルが含まれる。
「スピロシクロアルキル」という用語は、一つの共有炭素原子(スピロ原子と呼ばれる)を介して連結された単環式環を有する5〜20員の多環式基を指し、環は一つ以上の二重結合を含有することができるが、完全に共役したπ電子系を有する環はなく、スピロシクロアルキルは、好ましくは6〜14員のスピロシクロアルキルであり、より好ましくは7〜10員のスピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルは、環間で共有されるスピロ原子の数に応じて、モノスピロシクロアルキル、ジスピロシクロアルキル、またはポリスピロシクロアルキル、好ましくはモノスピロシクロアルキルまたはジスピロシクロアルキル、より好ましくは、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、または5員/6員モノスピロシクロアルキルに分けることができる。スピロシクロアルキルの非限定的な例は、以下を含む。
Figure 2020520379
用語「縮合シクロアルキル」は、5〜20員全炭素多環式基を指し、ここで、系中の各環は別の環と隣接する炭素原子対を共有し、ここで、一つ以上の環は一つ以上の二重結合を含みうるが、いずれの環も完全に共役したπ電子系を有さない。縮合シクロアルキルは、好ましくは6〜14員縮合シクロアルキルであり、より好ましくは7〜10員縮合シクロアルキルである。縮合シクロアルキルは、員環の数に応じて、二環式、三環式、四環式または多環式縮合シクロアルキル、好ましくは二環式または三環式縮合シクロアルキル、より好ましくは5員/5員、または5員/6員の二環式縮合シクロアルキルに分けることができる。縮合シクロアルキルの非限定的な例は、以下を含む。
Figure 2020520379
用語「架橋シクロアルキル」は、5〜20員の全炭素多環式基を指し、ここで、系中の二つの環はすべて、二つの切断された炭素原子を共有し、ここで、環は一つ以上の二重結合を有することができるが、環のいずれも完全に共役したπ電子系を有さない。架橋シクロアルキルは、好ましくは6〜14員の架橋シクロアルキルであり、より好ましくは7〜10員の架橋シクロアルキルである。架橋シクロアルキルは、員環の数に応じて、二環式、三環式、四環式または多環式架橋シクロアルキル、好ましくは二環式、三環式または四環式架橋シクロアルキル、より好ましくは二環式または三環式架橋シクロアルキルに分けることができる。架橋シクロアルキルの非限定的な例は、以下を含む。
Figure 2020520379
シクロアルキル環は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環に縮合することができ、親構造に結合された環はシクロアルキルである。非限定的な例としては、インダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチルなど、好ましくはベンゾシクロヘプチルまたはテトラヒドロナフチルが挙げられる。シクロアルキルは、置換されていても置換されていなくてもよく、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、カルボキシ、またはカルボキシレートからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基である。
「ヘテロシクリル」という用語は、3〜20員の飽和または部分不飽和単環式または多環式炭化水素基を指し、ここで、1個以上の環原子は、N、OおよびS(O)(mは0〜2の整数)からなる群より選択されるヘテロ原子であるが、環における−O−O−、−O−S−または−S−S−を除き、残りの環原子は炭素原子である。好ましくは、ヘテロシクリルが、1〜4個の原子がヘテロ原子である3〜12個の環原子を有し、より好ましくは、ヘテロシクリルが、1〜3個の原子がヘテロ原子である3〜8個の環原子を有し、最も好ましくは、1〜2個の原子または1〜3個の原子がヘテロ原子である5〜6個の環原子を有する。単環式ヘテロシクリルの非限定的な例は、ピロリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ホモピペラジニルなど、好ましくはテトラヒドロフラニル、ピペリジニル、またはピロリジルを含む。多環式ヘテロシクリルは、スピロ環、縮合環、または架橋環を有するヘテロシクリルを含む。
「スピロヘテロシクリル」という用語は、一つの共有原子(スピロ原子と呼ばれる)を介して連結された単環式環を有する5〜20員の多環式ヘテロシクリル基を指す。ここで、一つ以上の環原子は、N、O、およびS(O)(mは0〜2の整数)からなる群より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、環は一つ以上の二重結合を含有することができるが、環のいずれも完全に共役したπ電子系を有さない。スピロヘテロシクリルは、好ましくは6〜14員スピロヘテロシクリルであり、より好ましくは7〜10員スピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルは、環間で共有されるスピロ原子の数に応じて、モノスピロヘテロシクリル、ジスピロヘテロシクリル、またはポリスピロヘテロシクリルに分けることができ、好ましくはモノスピロヘテロシクリルまたはジスピロヘテロシクリルであり、より好ましくは4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、または5員/6員モノスピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの非限定的な例は、以下を含む。
Figure 2020520379
「縮合ヘテロシクリル」という用語は、5〜20員の多環式ヘテロシクリル基を指し、ここで、系中の各環は原子の隣り合う対を別の環と共有し、ここで、一つ以上の環は一つ以上の二重結合を含みうるが、環のいずれも完全に共役したπ電子系を有さない。ここで、一つ以上の環原子はN、O、およびS(O)(mは0〜2の整数)からなる群より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。縮合ヘテロシクリルは、好ましくは6〜14員縮合ヘテロシクリルであり、より好ましくは7〜10員縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルは、員環の数に応じて、二環式、三環式、四環式、または多環式縮合ヘテロシクリルに分割することができ、縮合ヘテロシクリルは、好ましくは二環式または四環式縮合ヘテロシクリルであり、より好ましくは5員/5員または5員/6員の二環式縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルの非限定的な例は、以下を含む。
Figure 2020520379
「架橋ヘテロシクリル」という用語は、5〜14員の多環式ヘテロシクリル基を指し、ここで、系中の二つの環はそれぞれ二つの非連結原子を共有し、環は一つ以上の二重結合を有しうるが、環のいずれも完全に共役したπ電子系を有さない。ここで、一つ以上の環原子はN、O、およびS(O)(mは0〜2の整数)からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。架橋ヘテロシクリルは、好ましくは6〜14員架橋ヘテロシクリルであり、より好ましくは7〜10員架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルは、員環の数に応じて、二環式、三環式、四環式、または多環式の架橋ヘテロシクリルに分割することができ、架橋ヘテロシクリルは、好ましくは二環式、三環式、または四環式の架橋ヘテロシクリルであり、より好ましくは二環式または三環式の架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルの非限定的な例は、以下を含む。
Figure 2020520379
ヘテロシクリル環は、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルの環に縮合することができ、ここで、親構造に結合した環はヘテロシクリルである。それらの非限定的な例は、下式の構造などを含む。
Figure 2020520379
ヘテロシクリルは、置換されていても置換されていなくてもよく、置換基が置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)、−NR、および−C(O)NRからなる群から独立して選択される1個以上の置換基である。
「アリール」という用語は、共役π電子系、好ましくは6〜10員アリール、より好ましくは5〜6員アリール(たとえばフェニルおよびナフチル)を有する6〜14員全炭素単環または多環縮合環(すなわち、系中の各環は、系中の別の環と隣接する炭素原子の対を共有する)を指す。アリール環は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルの環に縮合することができ、ここで親構造に結合した環はアリール環である。それらの非限定的な例は、以下を含む。
Figure 2020520379
アリールは、置換されていても置換されていなくてもよく、置換基が置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)、−NR、および−C(O)NRからなる群から独立して選択される1個以上の基である。
「アミノ保護基」という用語は、分子の他の部分の反応の間、アミノ基を変化させないでおくこと、および、容易に除去される基でアミノ基を保護することを意図する。非限定的な例としては、t−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル、アリル、p−メトキシベンジルなどが挙げられる。これらの基は場合により、ハロゲン、アルコキシ、およびニトロからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。アミノ保護基は、好ましくはp−メトキシベンジルである。
「ヘテロアリール」という用語は、O、S、およびNからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜14員ヘテロ芳香族系を指す。ヘテロアリールは、好ましくは1〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール、より好ましくは1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール(好ましくはたとえば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾル、ピラジニルなど、好ましくはイミダゾリル、ピラゾリル、またはピリミジニル、チアゾリル、より好ましくはピラゾリル)を含む。ヘテロアリール環は、アリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルの環に縮合することができ、親構造に結合された環はヘテロアリール環である。それらの非限定的な例は、以下を含む。
Figure 2020520379
ヘテロアリールは、置換されていても置換されていなくてもよく、置換基が置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)、−NR、および−C(O)NRからなる群から独立して選択される1個以上の置換基である。
「アルコキシ」という用語は、−O−(アルキル)または−O−(非置換シクロアルキル)を指し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、上で定義した通りである。アルコキシの非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシを含む。アルコキシは、置換されていても置換されていなくてもよく、置換基が置換されている場合、置換基は、好ましくは、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基である。
「ハロアルキル」という用語は、一つ以上のハロゲンによって置換されたアルキルを指し、ここでアルキルは上記に定義された通りである。「ヒドロキシ」という用語は、−OH基を指す。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシル基(複数可)で置換されたアルキルを指し、ここで、アルキルは上記で定義した通りである。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
「アミノ」という用語は、−NHを指す。
「シアノ」という用語は、−CNを指す。
「ニトロ」という用語は、−NOを指す。
「オキソ」という用語は、=Oを指す。
「任意選択的」または「任意選択的」は、後述される事象または状況が発生しうるが、発生しないことを意味し、そのような記述は事象または状況が発生するかまたは発生しない状況を含む。たとえば、「アルキルにより置換されていてもよいヘテロシクリル」は、アルキル基が存在しうることを意味するが、存在する必要はなく、そのような記載はヘテロシクリルがアルキルにより置換されている状況と、ヘテロシクリルがアルキルにより置換されていない状態とを含む。
「置換された」は、対応する数の置換基によって独立して置換された、基中の一つ以上の水素原子、好ましくは5個まで、より好ましくは1〜3個の水素原子を指す。置換基は、それらの可能な化学的位置にのみ存在し、当業者は、過度の努力を払うことなく、(実験または理論によって)置換が可能であるか不可能であるかを決定することができることは言うまでもない。たとえば、遊離水素を有するアミノまたはヒドロキシと、不飽和結合を含む炭素原子(たとえばオレフィン)との組み合わせは、不安定でありうる。
「医薬組成物」は、本発明に係る化合物またはその生理学的/薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの一つ以上と、他の化学成分と、ならびに生理学的/薬学的に許容される担体および賦形剤などの他の成分と、の混合物を指す。医薬組成物の目的は、生物学的活性を示すように活性成分の吸収を助ける化合物の生物への投与を容易にすることである。
「薬学的に許容される塩」は、哺乳動物において安全かつ有効であり、所望の生物学的活性を有する、本発明に係る化合物の塩を指す。
mおよびR−Rは、一般式(I)で定義された通りである。
[好ましい実施例の詳細な説明]
以下の実施例において、化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)および/または質量分析(MS)によって同定した。NMRシフト(δ)は10−6(ppm)で表される。NMRは、Bruker AVANCE-400装置で測定し、測定溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO−d)、重水素化クロロホルム(CDCl)、および重水素化メタノール(CDOD)とし、内標準物質はテトラメチルシラン(TMS)とした。
MSは、FINNIGAN LCQAd(ESI)質量分析計(製造元:Thermo、型式:Finnigan LCQ advative MAX)によって測定した。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Agilent 1200DAD高圧液体クロマトグラフィー(Sunfire C18 150×4.6 mmクロマトグラフィーカラム)およびWaters 2695-2996高圧液体クロマトグラフィー分光計(Gimini C18 150×4.6 mmクロマトグラフィーカラム)によって測定した。
キラルHPLCは、LC-10Avp(島津製作所)またはSFC-analytical(Berger Instruments Inc.)によって測定した。
Yantai Huanghai HSGF254またはQingdao GF254シリカゲルプレートを、薄層シリカゲルクロマトグラフィー(TLC)プレートとして使用した。TLCに用いたシリカゲルプレートの寸法は0.15mm〜0.2mmであり、生成物精製に用いたシリカゲルプレートの寸法は0.4mm〜0.5mmであった。
カラムクロマトグラフィーの担体としては、Yantai Huanghai200〜300メッシュのシリカゲルが一般的に用いられた。
Prep Star SD-1(Varian Instruments Inc.)またはSFC-multigram(Berger Instruments Inc.)を、キラル分取カラムクロマトグラフィーに使用した。
NovoStar ELISA(BMG Co., Germany)を用いて、キナーゼ阻害率およびIC50値を測定した。
本出願の公知の出発物質は、当該分野で公知の方法によって調製されうるか、またはABCR GmbH & CoKG、Acros Organnics、Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc、またはDari chemical Companyなどから購入されうる。
実施例において特に述べない限り、反応はアルゴン雰囲気または窒素雰囲気下で行った。
アルゴン雰囲気または窒素雰囲気は、反応容器がアルゴンまたは窒素風船(約1L)を備えていることを意味する。
水素雰囲気は、反応容器が水素風船(約1L)を備えていることを意味する。
加圧水素化反応を、Parr 3916EKX水素化装置およびQinglan QL-500水素発生器またはHC2-SS水素化装置で行った。
水素化反応では、一般に反応系を真空にして水素を充填し、上記操作を3回繰り返した。
CEM Discover-S 908860型マイクロ波反応器を、マイクロ波反応に使用した。
実施例において特に記載されない限り、溶液は水溶液を指す。
実施例において特に記載されない限り、反応温度は、20℃〜30℃の室温である。
実施例における反応プロセスは、薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニターした。反応に用いる展開溶媒、カラムクロマトグラフィーの溶出系、化合物精製用薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系は、A:n−ヘキサン/酢酸エチル系であり、溶媒の体積比は化合物の極性に応じて調整し、トリエチルアミンなどのアルカリ性試薬や酢酸などの酸性試薬を少量添加して調整することもできた。
[実施例1]
5‐ブトキシ‐3‐(4‐(ピロリジン‐1‐イルメチル)ベンジル)‐1H‐ピラゾロ[4,3‐d]ピリミジン‐7‐アミン(1)
Figure 2020520379
Figure 2020520379
(ステップ1)
2−ブトキシ−6−クロロ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−5−ニトロピリミジン−4−アミン(1b)
2−ブトキシ−4,6−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(1a)(4.62g、17.43mmol、Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55(23), 10387-10404(非特許文献5)に開示されている公知の方法に従って調製)を、テトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、トリエチルアミン(2.64g、26.14mmol)およびN,N−ビス(4−メトキシベンジル)アミン(4.49g、17.43mmol)をその中に順番に添加し、次いで室温で4時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶出系Aを用いるCombiFlash迅速調製により精製して、表題の生成物1b(6.20g)を収率73.8%で得た。MS m/z (ESI):487.5[M+1]。
(ステップ2)
2−(6−(ビス(4−メトキシベンジル)アミノ)−2−ブトキシ−5−ニトロピリミジン−4−イル)マロン酸ジエチル(1c)
化合物1b(1.84g、3.78mmol)をアセトン(60mL)に溶解した。0℃に冷却した後、マロン酸ジエチル(0.91g、5.68mmol)および水酸化ナトリウム(0.52g、13mmol)をその中に添加し、次いで水(1.2mL)をゆっくりと滴下した。反応液を室温で2時間撹拌した後、水(100mL)を加え、pH8まで酢酸を滴下した。混合物を酢酸エチル(70mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶出系Aを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物1c(2.3g)を収率100%で得た。MS m/z (ESI):611.3[M+1]。
(ステップ3)
2−(6−(ビス(4−メトキシベンジル)アミノ)−2−ブトキシ−5−ニトロピリミジン−4−イル)酢酸エチル(1d)
化合物1c(1.5g、2.46mmol)および塩化ナトリウム(0.57g、9.83mmol)を、ジメチルスルホキシドと水との混合溶媒(体積比5:1、24mL)に溶解し、混合物を160℃に加熱し、2時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水(40mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機相を水(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶出系Aを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題生成物1d(660mg)を収率47.39%で得た。MS m/z (ESI):539.3[M+1]。
(ステップ4)
2−(6−(ビス(4−メトキシベンジル)アミノ)−2−ブトキシ−5−ニトロピリミジン−4−イル)−3−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)プロパン酸エチル(1g)
化合物1d(700mg、1.3mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解した。0℃に冷却した後、水素化ナトリウム(155.96mg、3.9mmol)をその中に添加し、30分間撹拌した。1−(4−(クロロメチル)ベンジル)ピロリジン(1f)(408.86mg、1.95mmol、国際公開第2002/012224号(特許文献10)に開示された既知の方法に従って調製)を添加し、次いで反応混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶出系Aを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物1g(350mg)を収率37.83%で得た。MS m/z (ESI):712.3[M+1]。
(ステップ5)
2−ブトキシ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−5−ニトロ−6−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェネチル)ピリミジン−4−アミン(1h)
化合物1g(120mg、168.58μmol)を、テトラヒドロフランと水との混合溶媒(体積比2:1、9mL)に溶解した後、水酸化リチウム(70.74mg、1.69mmol)を添加し、反応溶液を60℃に加熱し、4時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗表題生成物1g(108mg)を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MS m/z (ESI):640.3[M+1]。
(ステップ6)
2−ブトキシ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−6−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェネチル)ピリミジン−4,5−ジアミン(1i)
粗化合物1h(108mg、168.81μmol)を酢酸(5mL)に溶解し、亜鉛粉末(165.57mg、2.53mmol)をその中に添加し、1時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗表題生成物1i(90mg)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS m/z (ESI):610.4[M+1]。
(ステップ7)
5−ブトキシ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−3−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン(1j)
粗化合物1i(90mg、147.59μmol)を酢酸(2mL)に溶解し、そこに亜硝酸ナトリウム(30.55mg、442.77μmol)を加え、反応物を1時間撹拌した。酢酸エチル(20mL)を反応溶液に添加し、飽和塩化ナトリウム溶液(20mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗表題生成物1j(91mg)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS m/z (ESI):621.7[M+1]。
(ステップ8)
5−ブトキシ−3−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−アミン(1)
粗化合物1j(90mg、144.98μmol)をトリフルオロ酢酸(2mL)に溶解し、混合物を60℃に加熱し、48時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィーによって精製して、粗表題生成物1(7.1mg)を収率12.87%で得た。MS m/z (ESI):381.5[M+1]。
H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.45(d,2H),7.37(d,2H),4.54(t,2H),4.32(s,2H),4.29(s,2H),3.45(s,2H),3.13(s,2H),2.13(s,2H),1.99(s,2H),1.84−1.76(m,2H),1.56−1.45(m,2H),0.99(t,3H)。
[生物学的アッセイ]
〔効果実施例1〕本発明に係る化合物のヒトTLRに対する活性化効果の測定
HEK-BlueTMhTLR7安定トランスフェクト細胞中で発現されたhTLR7タンパク質、および、HEK-BlueTMhTLR8安定トランスフェクト細胞中で発現されたhTLR8タンパク質、に対する本発明に係る化合物の活性化作用を、以下の実験法によって測定した。
(I. 実験材料・器具類)
DMEM(Gibco,10564-029)
ウシ胎児血清(GIBCO,10099)
トリパンブルー溶液(Sigma,T8154-100ML)
Flexstation3多機能マイクロプレートリーダ(Moleclar Devices)
HEK-BlueTMhTLR7細胞系(InvivoGen,hkb-hTLR7)
HEK-BlueTMhTLR8細胞系(InvivoGen,hkb-hTLR8)
HEK-Blue検出試薬(InvivoGen,hb-det3)
リン酸緩衝液(PBS)pH7.4(Shanghai BasalMedia Technologies Co.,Ltd.,B320)
(II.実験手順)
HEK-Blueアッセイ培地を構成し、HEK-Blue試験乾燥粉末を採取し、50mLの脱内毒素水を添加して溶解させ、次いで37℃インキュベーターに入れ、次いで10分後に無菌濾過した。化合物を最初に20mMストック溶液中に配合され、次いで純粋なDMSOで6×10nMの最高濃度まで希釈し、3倍勾配で全10点に希釈した。
上記で調製した化合物を培地で20倍に希釈した後、20μLの希釈化合物を各ウェルに加えた。HEK-BlueTMhTLR7細胞およびHEK-Blue TMhTLR8細胞を別々に採取し、上清を最初に除去し、次いで2〜5mLの予備加温PBSを添加し、インキュベーターに1〜2分間置き、細胞を穏やかにピペットで移し、トリパンブルーで染色し、計数した。細胞を2.2×10細胞/mLまでHEK-Blue検定培地に再懸濁し、180μLの細胞を上記の96ウェル細胞培養プレートに添加し、そこに20μLの薬物を添加し、37℃で6〜16時間培養した。
マイクロプレートリーダは、620nmの波長で読み取った。対応するOD値を得ることができ、Graphpad Prismによって薬物のEC50値を計算した。本発明に係る化合物および対照化合物(特許文献9の実施例21の手法により調製)のヒトTLR7およびTLR8に対する活性化作用は上記試験により求めることができ、測定されたEC50値は表1に示す通りであった。
表1:本発明に係る化合物および対照化合物のヒトTLR7およびTLR8に対するEC50
Figure 2020520379
(結論)
本発明に係る化合物は、対照化合物である特許文献9の実施例21に比べて、ヒトTLR7の良好な活性化を示した。また、本発明に係る化合物は、ヒトTLR8上での活性化と比較してTLR7活性化に対してより選択的である。
〔効果実施例2〕末梢血単核細胞(PBMC)からのIFN−αの分泌を刺激する本発明に係る化合物の能力の測定
PBMCからのIFN−αの分泌を刺激する本発明に係る化合物の能力を、以下の実験方法によって測定した。
(I.実験材料・器具類)
RPMI 1640(Invitrogen,11875)
FBS(Gibco,10099-141)
Ficoll-Paque PREMIUM(GE, 17-5442-02)
トリパンブルー溶液(Sigma, T8154-100ML)
SepMateTM-50(Stemcell, 15460)
Bright-LineTM Blood Cell Counter(Sigma, Z359629-1EA)
96ウェル平底プレート(Corning, 3599)
96ウェルvバックプレーン(Corning, 3894)
ヒトIFN−αキット(cisbio, 6FHIFPEB)
PHERAStar多機能マイクロプレートリーダ(BMG, PHERAStar)
(II.実験手順)
化合物を、純粋なDMSOで5mMの最大濃度まで希釈し、4倍勾配で全9点に希釈した。次いで、4μLの化合物を採取し、10%FBSを含有する196μLのRMPI1640培地に添加し、混合した。1ウェル当たり50μLを採取し、新しい96ウェル細胞培養プレートに添加した。
全ての試薬を室温に平衡化し、250mLの培養フラスコに60mLの血液およびPBS+2% FBSを加え、ピペット操作によって混合物を穏やかに希釈した。50mLのPBMC分離チューブSepMateTM-50に5mLのリンパ球分離溶液Ficoll-Paque PREMIUMを加え、次いで30mLの希釈血液を添加し、そして1200gで10分間、室温で遠心分離した。上清を採取し、次いで300gで8分間遠心分離した。10%FBSを含むRMPI1640培地で細胞を再懸濁して計数し、PBMCの量を1mLあたり3.33×10細胞に調整し、150μLを採取し、化合物を添加した細胞培養プレートに添加し、37℃、5.0%COインキュベーター中で24時間培養した。
細胞培養プレートを遠心分離機に入れ、室温で10分間、1200rpmで遠心分離した。1ウェルあたり150μLの上清を取り出した。ヒトIFN−αキット中の試薬を最初に常温に平衡化し、抗IFN−α−Eu3+−クリプテート複合体および抗IFN−α−d2−複合体をキット指示に従って暗所で調製し、複合体を混合緩衝液と1:40の比率で混合した。次に、遠心分離により得られた上清16μLを各ウェルに添加した。次に、抗IFN−α−Eu3+−クリプテート複合体および抗IFN−α−d2複合体2μLをそれぞれのウェルに添加し、振とうし、暗所において室温で3時間インキュベートした。
それは、PHERAStar上のHTRFモードで読み取られた。最小検出限界の少なくとも3倍のサイトカインレベルを刺激し、生成した最低薬物濃度を、サイトカイン刺激試験における化合物のMEC(最小有効濃度)値として定義した。
本発明に係る化合物および対照化合物(特許文献9の実施例21の方法によって調製)の、PBMCからIFN−αの分泌を刺激する能力は、上記の試験によって測定でき、測定されたMEC値は表2に示されるとおりであった。
表2:PBMCからのIFN−αの分泌を刺激するための、本発明に係る化合物および対照化合物のMEC
Figure 2020520379
(結論)
PBMCからIFN−αの分泌を刺激する活性のデータに基づくと、本発明に係る化合物は、対照化合物である特許文献9の実施例21よりも小さいMEC値を示し、IFN−α放出をより良好に引き起こすことができた。
〔効果実施例3〕本発明に係る化合物のヒト肝ミクロソームCYP3A4上のミダゾラム代謝産物部位に対する酵素活性の阻害
本発明に係る化合物のヒト肝ミクロソームCYP3A4上のミダゾラム代謝産物部位に対する酵素活性を、以下の実験方法によって測定した。
(I.実験材料・器具類)
リン酸緩衝液(PBS)
NADPH(Sigma N-1630)
ヒト肝ミクロソーム(Corning Gentest)
ABI QTrap 4000 LC/MS(AB Sciex)
Inertsil C8-3カラム, 4.6×50mm, 5μm(American Dikma Company)
CYPプローブ基質(15μMミダゾラム, SIGMA UC429)、
陽性対照阻害剤(Ketoconazole, SIGMA K1003)
(II.実験手順)
100mM PBS緩衝液を調整し、この緩衝液を用いて2.5mg/mLミクロソーム溶液および5mM NADPH溶液を調製し、5倍濃度の化合物標準溶液をPBS(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)で希釈した。5倍濃度のケトコナゾール標準溶液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)をPBSで希釈した。ミダゾラム標準溶液をPBSで15μMの濃度に希釈した。
各2.5mg/mLミクロソーム溶液20μL、15μMミダゾラム標準溶液、MgCl溶液、および化合物標準溶液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM、各濃度を異なる反応系に設定した)の各μLを採取し、均一に混合した。この化合物を、陽性対照群において同じ濃度のケトコナゾールで置換した。同時に、5mM NADPH溶液を37℃で5分間プレインキュベートした。5分後、20μLのNADPHをウェルに添加し、反応を開始し、30分間インキュベートした。全てのサンプルを二つのサンプルについてインキュベートした。30分後、250μLの内部標準含有アセトニトリルを全てのサンプルに添加し、混合し、800rpmで10分間振とうし、次いで3700rpmで10分間遠心分離した。80μLの上清を採取し、分析のためにLC−MS/MSに移した。
Graphpad Prismにより計算したCYP3A4上のミダゾラム代謝部位に対する薬物のIC50値は、表3に示されるとおりであった。
表3:本発明に係る化合物および対照化合物(特許文献9の実施例21)のCYP3A4上のミダゾラム代謝部位に対するIC50
Figure 2020520379
(結論)
本発明に係る化合物は、ヒト肝臓ミクロソームCYP3A4のミダゾラム代謝部位に対して阻害効果を有さず、ミダゾラム代謝部位を代謝するCYP3A4に基づく代謝薬物相互作用が起こらないことを示した。また、対照化合物である特許文献9の実施例21と比較してより良好な安全性を示した。
〔効果実施例4〕ヒト肝ミクロソームCYP2D6に対する本発明に係る化合物の酵素活性に対する阻害効果
ヒト肝臓ミクロソームCYP2D6に対する本発明に係る化合物の酵素活性を、以下の実験方法によって測定した。
(I.実験材料・器具類)
リン酸緩衝液(PBS)
NADPH(Sigma N-1630)
ヒト肝ミクロソーム(Corning Gentest)
ABI QTrap 4000 LC/MS(AB Sciex)
Inertsil C8-3カラム, 4.6×50mm, 5μm(American Dikma Company)
CYPプローブ基質(20μMデキストロメトルファン, SIGMA Q0750)
陽性対照阻害剤(Quinidine, SIGMA D9684)。
(II.実験手順)
100mM PBS緩衝液を調製し、この緩衝液を用いて2.5mg/mLミクロソーム溶液および5mM NADPH溶液を調製し、5倍濃度の化合物標準溶液をPBS(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)で希釈した。5倍濃度のキニジン標準溶液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)をPBSで希釈した。デキストロメトルファン標準溶液をPBSで20μMの濃度に希釈した。
各2.5mg/mLミクロソーム溶液20μL、20μMデキストロメトルファン標準溶液、MgCl溶液、および化合物標準溶液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM、各濃度を別々に設定した反応系)を採取し、均一に混合した。この化合物を、陽性対照群において同じ濃度のキニジンで置換した。同時に、5mM NADPH溶液を37℃で5分間プレインキュベートした。5分後、20μLのNADPHをウェルに添加し、反応を開始させ、30分間インキュベートした。全てのサンプルを二つのサンプルについてインキュベートした。30分後、250μLの内部標準含有アセトニトリルを全てのサンプルに添加し、混合し、800rpmで10分間振とうし、次いで3700rpmで10分間遠心分離した。80μLの上清を採取し、分析のためにLC−MS/MSに移した。
Graphpad Prismにより計算したCYP2D6の代謝部位に対する薬物のIC50値は、表4に示されるとおりであった。
表4:CYP2D6上の代謝部位に対する本発明に係る化合物および対照化合物(特許文献9の実施例21)のIC50
Figure 2020520379
(結論)
本発明に係る化合物は、CYP2D6に対して阻害効果を有さず、CYP2D6に基づく代謝薬物相互作用が起こらないことを示した。また、対照化合物である特許文献9の実施例21と比較してより良好な安全性を示した。
〔効果実施例5〕本発明に係る化合物のhERGカリウム電流に対する遮断効果
本発明に係る化合物のhERGカリウム電流に対する遮断効果を、hERGカリウムチャネルでトランスフェクトされた安定な細胞株に対する自動パッチクランプを使用して試験した。
(I.実験材料・器具類)
1.実験材料
Figure 2020520379
2.実験設備
Figure 2020520379
(II.自動パッチクランプ実験手順)
HEK293−hERG安定細胞株を、MEM/EBSS培地(10%FBS、400μg/mL G418、1%MEM非必須アミノ酸溶液(100倍)、1%ピルビン酸ナトリウム溶液)中で1:4の濃度で継代培養し、自動パッチクランプ実験のために48〜72時間以内に培養した。実験当日に、細胞を0.25%トリプシンで処理し、遠心分離によって収集し、細胞外液(140mM NaCl、4mM KCl、1mM MgCl、2mM CaCl、5mM MDグルコース一水和物、10mM Hepes、pH7.4、298mOsmol)で再懸濁して、細胞懸濁液を得た。細胞懸濁液をPatchliner機器の細胞バンク上に置き、Patchliner機器は負圧コントローラを使用して細胞をチップに適用し(NPC−16)、負圧により個々の細胞がチップのウェルに引き付けられた。全細胞モードが形成されたとき、機器は設定されたhERG電流電圧プログラムに従ってhERG電流を得て、次いで、機器は化合物を低濃度から高濃度に自動的に潅流した。各化合物濃度における電流およびブランク対照電流を、HEAK Patchmaster、HEAK EPC10パッチクランプ増幅器(Nanion)、ならびにPathcontrol HTsoftwareによって提供されるPathlinerソフトウェアおよびデータ分析ソフトウェアによって分析した。
(III.実験結果)
本発明に係る化合物のhERGカリウム電流に対する遮断作用は、以下の実験法により測定され、IC50値は表7に示される通りであった。
表7:本発明に係る化合物および対照化合物(特許文献9の実施例21)のhERGカリウム電流に対する遮断作用のIC50
Figure 2020520379
(結論)
本発明に係る化合物は、hERGに対して弱い阻害効果を有し、hERG経路によって引き起こされる副作用を減少させることができた。また、対照化合物である特許文献9の実施例21と比較してより良好な安全性を示した。

Claims (19)

  1. 式(I)で示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、または薬学的に許容される塩。
    Figure 2020520379
    ここで、環Aは、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
    Gは、NおよびCRから選択され、
    は、−NR−、−O−、−C(O)−、−S(O)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)S(O)−、−S(O)N(R)−、および共有結合から選択され、
    は、水素原子、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々はそれぞれ独立して任意に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される一つまたは複数の置換基により置換され、
    のそれぞれは同一または異なり、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)、−NR、および−C(O)NRから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、独立かつ任意選択で、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される一つまたは複数の置換基により置換され、
    は、アルキレンまたは共有結合から選択され、アルキレンはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって任意に置換され、
    は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)、−NR、および−C(O)NRから選択され、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、それぞれ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R、−C(O)OR、−S(O)、−NR、および−C(O)NRからなる群から選択される一つまたは複数の置換基により独立かつ任意に置換され、
    およびRは、同一または異なり、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
    は、水素原子、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    は、水素原子、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
    およびRは、同一または異なり、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、それぞれアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される一つ以上の置換基によって置換され、
    または、RおよびRは、結合した窒素原子とともに結合してヘテロシクリルを形成し、ここで、当該ヘテロシクリルは、1個の窒素原子の他に、N、O、およびSから選択される1〜2個の同一または異なったヘテロ原子を含み、当該ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって任意に置換され、
    nは、0、1、2、3または4であり、mは、0、1または2である。
  2. 請求項1に記載の一般式(I)で表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩。
    ここで、一般式(I)で表される化合物は、一般式(II)で表される化合物であり、
    Figure 2020520379
    環A、L−L、R−R、およびnは、請求項1に定義されるとおりである。
  3. 環Aは、フェニルまたはピリジルである請求項1または2に記載の一般式(I)で示される化合物。
  4. 請求項1〜3のいずれかに記載の一般式(I)で表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
    ここで、一般式(I)で表される化合物は、一般式(III)で表される化合物であり、
    Figure 2020520379
    およびRは、結合した窒素原子とともに結合してヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは1個の窒素原子の他に、N、O、およびSから選択される1〜2個の同一または異なったヘテロ原子を含有し、当該ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される一つ以上の置換基によって任意に置換され、
    −LおよびRは、請求項1に定義された通りである。
  5. は−O−である請求項1〜4のいずれかに記載の一般式(I)で示される化合物。
  6. はアルキルである請求項1〜5のいずれかに記載の一般式(I)で示される化合物。
  7. はアルキレンである請求項1〜6のいずれかに記載の一般式(I)で表される化合物。
  8. 一般式(I)で表される化合物は以下から選択される請求項1〜7のいずれかに記載の一般式(I)で表される化合物。
    Figure 2020520379
  9. 一般式(IA)で表される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2020520379
    ここで、Wはアミノ保護基であり、
    環A、G、L−L、R−R、R、R、およびnは、請求項1で定義される通りである。
  10. 一般式(IA)で表される化合物が以下から選択される、請求項9に記載の一般式(IA)で表される化合物。
    Figure 2020520379
  11. 請求項9に記載の一般式(IA)で示される化合物の調製方法であって、
    Figure 2020520379
    一般式(IB)で示される化合物と亜硝酸塩との閉環反応を行い、一般式(IA)で示される化合物を得る工程を含み、
    ここで、Wはアミノ保護基であり、
    環A、G、L−L、R−R、R、R、およびnは、請求項9で定義されている調製方法。
  12. 請求項1に記載の一般式(I)で示される化合物の調製方法であって、
    Figure 2020520379
    一般式(IA)で示される化合物に対して脱保護反応を行い、一般式(I)で示される化合物を得る工程を含み、
    ここで、Wはアミノ保護基であり、
    環A、G、L−L、R−R、R、R、およびnは、請求項1で定義されている調製方法。
  13. 治療有効量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の一般式(I)によって示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、および、一つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
  14. 薬剤として使用される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の一般式(I)で示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項13に記載の医薬組成物。
  15. 請求項1〜8のいずれか1項に記載の一般式(I)で示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項13に記載の医薬組成物の、TLR7アゴニスト用薬剤の製造における使用。
  16. 請求項1〜8のいずれか1項に記載の一般式(I)で示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項13に記載の医薬組成物の、ウイルスに起因する感染症を治療するための薬剤の製造における使用。
  17. 前記ウイルスは、デングウイルス、黄熱ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マレーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルス、ジカウイルス、HIV、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、およびインフルエンザウイルスから選択される請求項16に記載の使用。
  18. 請求項1〜8のいずれか1項に記載の一般式(I)で示される化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項13に記載の医薬組成物の、癌を治療または予防するための薬剤の製造における使用。
  19. 前記癌は、黒色腫、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌および骨髄腫から選択される請求項18に記載の使用。
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