TWI704916B - 一種吡唑并雜芳基類衍生物鹽酸鹽的晶型及製備方法 - Google Patents

一種吡唑并雜芳基類衍生物鹽酸鹽的晶型及製備方法 Download PDF

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Abstract

本發明涉及一種吡唑并雜芳基類衍生物鹽酸鹽的晶型及製備方法。具體地，本發明涉及式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的I晶型、Ⅱ晶型、式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的A晶型、B晶型、C晶型及其製備方法。本發明式(I)化合物的晶型具備良好的晶型穩定性，可更好地用於臨床治療。

Description

一種吡唑并雜芳基類衍生物鹽酸鹽的晶型及製備方法
本發明涉及6-丁氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽的I晶型、Ⅱ晶型及6-丁氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺單鹽酸鹽的A晶型、B晶型、C晶型及其製備方法。
本申請要求申請日為2018年5月25日的中國專利申請CN201810512563.7的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
Toll樣受體(toll-like receptors；TLRs)是參與先天免疫的一類重要蛋白質分子。TLRs是單體跨膜的非催化性受體，通常在崗哨細胞如巨噬細胞和樹突狀細胞中表達，可以識別由微生物產生的結構保守的分子。一旦這些微生物突破如皮膚或腸道粘膜的物理屏障，就會被TLRs識別，繼而激活免疫細胞應答。(Mahla,RS.等人，Front Immunol.4：248(2013))。免疫系統之所以具有廣泛識別病原微生物的能力，某種程度上是由於Toll樣免疫受體的廣泛存在。
在哺乳動物中至少有10種不同的TLRs。一些此類受體的配體和相應的信號級聯放大已經被鑒定出。TLR7是TLRs(TLRs 3、7、8和9)亞組的成員，局限於專門檢測非己核酸的細胞的內涵體隔室。TLR7在通過識別 ssRNA抗病毒防禦方面起關鍵作用(Diebold S.S.等，Science,2004：303,1529-1531；和LundJ.M.等，PNAS,2004：101,5598-5603)。TLR7在人身上具有有限的表達分佈，並主要通過B細胞和漿細胞樣樹突細胞(pDC)表達，而較低程度地通過單核細胞表達。漿細胞樣DCs是淋巴衍生的樹突細胞的唯一群體(0.2-0.8%的外周血單核細胞(PBMCs))，它是響應病毒感染而分泌高水平干擾素-α(IFNα)和干擾素-β(IFNβ)的最初的I型干擾素生成細胞(Liu Y-J,Annu.Rev.Immunol.,2005：23,275-306)。
很多疾病、障礙與TLRs的異常有關，比如黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌(basalcellcarcinoma)、腎細胞癌、骨髓瘤、變應性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎(COPD)、潰瘍性結腸炎、肝纖維化，HBV、黃病毒科(Flaviviridae)病毒、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流行性感冒的病毒感染等。因此運用TLRs的激動劑治療相關疾病是很有前景的。
由於TLR7和TLR8高度同源，因此TLR7配體，在大多數情況下也是TLR8配體。TLR8刺激主要誘導產生細胞因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)和趨化因子。干擾素α是治療慢性B型肝炎或C型肝炎的主要藥物之一，而TNF-α是一種促炎細胞因子，過多分泌可能導致嚴重的副作用。所以對TLR7和TLR8的選擇性對於開發TLR7激動劑用於治療病毒感染性疾病至關重要。
申請號為PCT/CN2017/113007(申請日：2017年11月27日)的申請中提供了一種TLR7激動劑，結構如下所示：
Figure 108118286-A0101-12-0002-3
目前已有TLR7激動劑專利申請，包括WO2005025583、WO2007093901、WO2008011406、WO2009091032、WO2010077613、WO2010133882、WO2011031965、WO2012080730等。
作為藥用活性成分的晶型結構往往影響到該藥物的化學穩定性，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定形的藥物產品沒有規則的晶型結構，往往具有其它缺陷，比如產物穩定性較差，析晶較細，過濾較難，易結塊，流動性差等。藥物的多晶型對產品儲存、生產及放大有不同的要求。因此，深入研究式(I)化合物的晶型及相關製備方法，改善式(I)所示化合物的各方面性質是很有必要的。
本發明提供一種式(I)所示化合物的鹽酸鹽
Figure 108118286-A0101-12-0003-4
本發明提供一種式(I)所示化合物的二鹽酸鹽。
本發明提供一種式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的I晶型、Ⅱ晶型、式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的A晶型、B晶型、C晶型及其製備方法，本發明式(I)化合物的晶型具備良好的晶型穩定性。
本發明一方面提供一種式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的I晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為7.182、8.520、12.275、15.057、15.614、20.994、21.804、22.934處有特徵峰。
在一個優選的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的I晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為7.182、8.520、11.152、12.275、15.057、15.614、15.902、17.162、20.384、20.994、21.804、22.934、24.360、26.260、26.630、27.209、29.724處有特徵峰。
在一個更優選的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的I晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為7.182、7.722、8.520、11.152、12.275、15.057、15.614、15.902、17.162、20.384、20.994、21.804、22.934、24.360、25.320、26.260、26.630、27.209、27.920、29.724、30.720、32.270處有特徵峰。
本發明一方面提供一種式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的Ⅱ晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為9.999、10.801、12.461、15.761、17.020、18.680、20.558、20.863、24.541、26.240、26.660處有特徵峰。
在一個優選的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的Ⅱ晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為8.479、9.999、10.801、12.461、13.725、14.120、15.761、17.020、18.680、20.135、20.558、20.863、21.641、22.960、24.202、24.541、26.240、26.660、28.262、28.681處有特徵峰。
在一個更優選的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的Ⅱ晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.002、7.202、8.479、9.999、10.801、11.220、11.995、12.461、13.725、14.120、15.761、16.484、17.020、18.680、20.135、20.558、20.863、21.289、21.641、22.319、22.960、24.202、24.541、26.240、26.660、27.196、28.262、28.681、29.518、31.017、31.355、32.725、33.198、36.810、37.880、39.335、41.004處有特徵峰。
本發明提供一種式(I)所示化合物的單鹽酸鹽。
本發明另一方面提供一種式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的A晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為9.647、13.306、13.644、14.936、17.533、18.866、20.261、22.515處有特徵峰。
在一個更優選的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的A晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為9.647、13.018、13.306、13.644、14.936、17.533、18.866、20.261、20.836、21.038、21.684、22.515、24.775、25.396、26.306、27.095、28.182、28.742、29.621、30.388處有特徵峰。
本發明另一方面提供一種式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的B晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為12.421、13.937、17.095、17.492、18.647、19.317、21.823、22.183、26.321處有特徵峰。
在一個更優選的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的B晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為7.094、12.421、13.937、14.900、15.837、17.095、17.492、18.647、19.317、21.823、22.183、23.777、24.391、26.321、26.857、27.432、29.918、30.946處有特徵峰。
本發明另一方面提供一種式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的C晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為9.641、10.199、12.176、15.950、17.288、18.579、19.859、20.675、21.083、21.838、24.628處有特徵峰。
在一個更優選的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的C晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為9.641、10.199、12.176、12.542、13.302、15.118、15.592、15.950、17.288、18.579、19.547、19.859、20.675、21.083、21.838、23.795、23.963、24.628、25.222、26.914、28.068、28.886、30.179處有特徵峰。
本發明提供一種製備式(I)所示化合物的鹽酸鹽的方法，其包括所述式(I)所示化合物與鹽酸成鹽的步驟。
本發明進一步提供了製備式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的I晶型的方法，所述方法選自：方法一、將所述式(I)所示化合物置於結晶溶劑中，澄清，加入鹽酸，析晶，過濾，乾燥後即得目標I晶型；或方法二、將所述式(I)所示化合物的二鹽酸鹽置於結晶溶劑中，析晶，過濾，乾燥後即得目標I晶型，所述析晶的方法選自室溫析晶、冷卻析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶；在所述方法一或所述方法二中，所述結晶溶劑不包含異丙醇-四氫呋喃的混合溶劑；在所述方法一或所述方法二中，所述結晶溶劑選自醚類溶劑、醇類溶劑、酯類溶劑、酮類溶劑、腈類溶劑、鹵代烴類溶劑中的一種或者多種；在所述方法一或所述方法二中，所述醚類溶劑包括但不限於四氫呋喃、乙醚、丙二醇甲醚、甲基叔丁基醚、異丙醚或1,4-二氧六環；在所述方法一或所述方法二中，所述醇類溶包括但不限於甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異戊醇或三氟乙醇；在所述方法一或所述方法二中，所述酯類溶劑包括但不限於乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯；在所述方法一或所述方法二中，所述酮類溶劑包括但不限於丙酮、苯乙酮、甲基異丁基甲酮或甲基吡咯烷酮；在所述方法一或所述方法二中，所述腈類溶劑包括但不限於乙腈或丙腈；在所述方法一或所述方法二中，所述鹵代烴類溶劑包括但不限於氯甲烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳； 在所述方法一或所述方法二中，所述鹽酸的用量為所述式(I)所示化合物的物質的量的2-30倍，優選2-15倍，最優選2-5倍。
本發明提供的製備式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的I晶型的方法中當所述結晶溶劑為混合溶劑時，所述混合溶劑不為異丙醇-四氫呋喃，其可選範圍包括但不限於異丙醇-乙酸異丙酯、異丙醇-異丙醚、異丙醇-二氧六環、乙醇-二氧六環、乙醇-四氫呋喃、乙醇-異丙醚、乙醇-乙酸異丙酯、乙醇-乙腈、異丙醇-乙腈、甲醇-異丙醚、甲醇-乙酸異丙酯、甲醇-乙腈、二氯甲烷-四氫呋喃、異丙醇-四氫呋喃、異丙醇-乙酸乙酯或甲醇-乙酸乙酯。
本發明進一步提供了一種製備式(I)所示化合物的Ⅱ晶型方法，包括將所述式(I)所示化合物置於結晶溶劑中，澄清，加入鹽酸，析晶，過濾，乾燥後即得目標Ⅱ晶型，所述結晶溶劑為異丙醇-四氫呋喃混合溶劑；所述鹽酸的用量為所述式(I)所示化合物的物質的量的2-30倍，優選2-15倍，最優選2-5倍。
本發明進一步提供了製備式(I)所示化合物的A晶型的方法，所述方法選自：方法一、將所述式(I)所示化合物置於結晶溶劑中，澄清，加入鹽酸，析晶，過濾，乾燥後即得目標A晶型；或方法二、將所述式(I)所示化合物的單鹽酸鹽置於結晶溶劑中，析晶，過濾，乾燥後即得目標A晶型，所述析晶的方法選自室溫析晶、冷卻析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶；在所述方法一或所述方法二中，所述結晶溶劑選自腈類溶劑、酮類溶劑中的至少一種；在所述方法一或所述方法二中，所述酮類溶劑選自丙酮、苯乙酮、甲基異丁基甲酮或甲基吡咯烷酮，優選丙酮； 在所述方法一或所述方法二中，所述腈類溶劑選自乙腈或丙腈，優選乙腈；在所述方法一或所述方法二中，所述鹽酸的用量為所述式(I)所示化合物的物質的量的1-2倍(不包含2倍量)。
本發明進一步提供了製備式(I)所示化合物的B晶型的方法，所述方法選自：方法一、將所述式(I)所示化合物置於結晶溶劑中，澄清，加入鹽酸，析晶，過濾，乾燥後即得目標B晶型；或方法二、將所述式(I)所示化合物的單鹽酸鹽置於結晶溶劑中，析晶，過濾，乾燥後即得目標B晶型，所述析晶的方法選自室溫析晶、冷卻析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶；在所述方法一或所述方法二中，所述結晶溶劑選自酯類溶劑，所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯，優選乙酸乙酯；在所述方法一或所述方法二中，所述鹽酸的用量為所述式(I)所示化合物的物質的量的1-2倍(不包含2倍量)。
本發明進一步提供了製備式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的C晶型的方法，所述方法選自：方法一、將所述(I)所示化合物置於結晶溶劑中，澄清，加入鹽酸，析晶，過濾，乾燥後即得目標C晶型；或方法二、將所述式(I)所示化合物的單鹽酸鹽置於結晶溶劑中，析晶，過濾，乾燥後即得目標C晶型，所述析晶的方法選自室溫析晶、冷卻析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶；在所述方法一或所述方法二中，所述結晶溶劑選自醚類溶劑，所述醚類溶劑選自四氫呋喃、乙醚、丙二醇甲醚、甲基叔丁基醚、異丙醚或1,4-二氧六 環，優選1,4-二氧六環；所述鹽酸的用量為所述式(I)所示化合物的物質的量的1-2倍(不包含2倍量)。
本發明提供的製備式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的I晶型、Ⅱ晶型、式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的A晶型、B晶型、C晶型的方法中，將所述式(I)所示化合物在結晶溶劑中澄清及加入所述鹽酸的溫度不做具體限定，反應溫度可隨溶劑的改變而發生變化，具體的反應溫度可選-20℃-100℃，優選0℃-80℃，更優選15℃-60℃，當為加熱條件時則析出晶體的方式可選冷卻析晶。
本發明中成鹽酸鹽的方法(包括成鹽酸鹽及晶型製備)中涉及的鹽酸可選濃鹽酸、氯化氫氣體、氯化氫氣體的結晶溶劑溶液或濃鹽酸的結晶溶劑稀釋溶液。
本發明中提供的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的晶型任選含化學計量的水或者非化學計量的水，凡XPRD譜圖峰位置與本發明中各晶型的位置相同，即屬□本發明保護範圍內。
本發明還涉及包括式(I)所示化合物的鹽酸鹽、式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的I晶型、Ⅱ晶型、式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的A晶型、B晶型、C晶型，以及任選的一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物。所述藥物組合物可以製成藥學上可接受的任一劑型。例如，本發明的式(I)所示化合物的鹽酸鹽、式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的I晶型、Ⅱ晶型、式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的A晶型、B晶型、C晶型，或藥物製劑可以配製為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑(包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液)、栓劑、吸入劑或噴霧劑。
此外，本發明所述藥物組合物還可以以任何合適的給藥方式，例如口服、腸胃外、直腸、經肺或局部給藥等方式施用於需要這種治療的患 者或受試者。當用於口服給藥時，所述藥物組合物可製成口服製劑，例如口服固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；或，口服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。當製成口服製劑時，所述藥物製劑還可包含適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。當用於腸胃外給藥時，所述藥物製劑可製成注射劑，包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。當製成注射劑時，所述藥物組合物可採用現有製藥領域中的常規方法來進行生產。當配製注射劑時，所述藥物製劑中可以不加入附加劑，也可根據藥物的性質加入適宜的附加劑。當用於直腸給藥時，所述藥物製劑可製成栓劑等。用於經肺給藥時，所述藥物製劑可製成吸入劑或噴霧劑等。在某些優選的實施方案中，本發明的式(I)所示化合物的鹽酸鹽、式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的I晶型、Ⅱ晶型、式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的A晶型、B晶型、C晶型以治療和/或預防有效量存在於藥物組合物或藥物中。在某些優選的實施方案中，本發明的式(I)所示化合物的鹽酸鹽、式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的I晶型、Ⅱ晶型、式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的A晶型、B晶型、C晶型以單位劑量的形式存在於藥物組合物或藥物中。
本發明進一步涉及一種製備藥物組合物的方法，包括下述步驟：使選自本發明的式(I)所示化合物的鹽酸鹽、式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的I晶型、Ⅱ晶型、式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的A晶型、B晶型、C晶型中的一種或多種晶型與至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合。
本發明進一步涉及式(I)所示化合物的鹽酸鹽、式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的I晶型、Ⅱ晶型、式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的A晶型、B晶型、C晶型在製備用於治療由病毒引起的病毒感染的藥物中的用途，所述病毒選自：登革熱病毒、黃熱病病毒、西尼羅病毒、日本腦炎病毒、蜱傳腦炎病毒、昆津病毒、墨累山谷腦炎病毒、聖路易腦炎病毒、鄂木斯克出血熱病 毒、牛病毒性腹瀉病毒、茲卡病毒、HIV、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS和/或流感病毒。
本發明進一步涉及式(I)所示化合物的鹽酸鹽、式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的I晶型、Ⅱ晶型、式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的A晶型、B晶型、C晶型在製備用於治療或預防黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、膀胱癌、骨髓瘤、變應性鼻炎、哮喘、COPD、潰瘍性結腸炎和/或肝纖維化的藥物中的用途。
本發明提供的製備方法中所述的“加熱”是指加熱溫度不超過使用溶劑對應的沸點溫度；本發明中提供的製備方法中所述的“降溫”、“冷卻”是指體系的內部溫度降至低於加熱溫度的任意溫度，該溫度可以是點值或者區間值，所述的“降溫”、“冷卻”過程可以是程序式或非程序式，另外降溫或冷卻的過程中如本領域技術人員公知任選有攪拌的操作。
通過X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)、差示掃描量熱分析(DSC)對所得到式(I)所示化合物的晶型進行結構測定、晶型研究。
發明詳述：
在本申請的說明書和申請專利範圍中，除非另有說明，否則本文中使用的科學和技術名詞具有本領域技術人員所通常理解的含義。然而，為了更好地理解本發明，下面提供了部分相關術語的定義和解釋。另外，當本申請所提供的術語的定義和解釋與本領域技術人員所通常理解的含義不一致時，以本申請所提供的術語的定義和解釋為准。
本發明所述的「醚類溶劑」是指含有醚鍵-O-且碳原子數為1至10個的鏈狀化合物或環狀化合物，具體實例包括但不限於：四氫呋喃、乙醚、丙二醇甲醚、甲基叔丁基醚、異丙醚或1,4-二氧六環。
本發明所述的「醇類溶劑」是指一個或多個「羥基」取代「C1-6烷基」上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述「羥基」和「C1-6烷基」如前文所定義，具體實例包括但不限於：甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異戊醇或三氟乙醇。
本發明所述的「酯類溶劑」是指含碳原子數為1至4個的低級有機酸與含碳原子數為1至6個的低級醇的結合物，具體實例包括但不限於：乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯。
本發明所述的「酮類溶劑」是指羰基(-C(O)-)與兩個烴基相連的化合物，根據分子中烴基的不同，酮可分為脂肪酮、脂環酮、芳香酮、飽和酮和不飽和酮，具體實例包括但不限於：丙酮、苯乙酮、甲基異丁基甲酮或甲基吡咯烷酮。
本發明所述的「腈類溶劑」是指一個或多個「氰基」取代「C1-6烷基」上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述「氰基」和「C1-6烷基」如前文所定義，具體實例包括但不限於：乙腈或丙腈。
本發明所述的「脂肪烴類溶劑」是指具有脂肪族化合物基本屬性、分子中碳原子間連結成鏈狀碳架兩端張開不成環的且碳原子個數為1-10個的碳氫化合物如飽和脂肪烴類，包括烷烴類溶劑，具體實例包括但不限於：正丁烷、正戊烷、正己烷或正庚烷。
本發明所述的「鹵代烴類溶劑」是指一個或多個「鹵素原子」取代「C1-6烷基」上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述「鹵素原子」和「C1-6烷基」如前文所定義，具體實例包括但不限於：氯甲烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
本發明所述的「X-射線粉末衍射圖譜」或“XRPD”是指根據布拉格公式2d sin θ=nλ(式中，λ為X射線的波長，λ=1.54056Å，衍射的級數n 為任何正整數，一般取一級衍射峰，n=1)，當X射線以掠角θ(入射角的餘角，又稱為布拉格角)入射到晶體或部分晶體樣品的某一具有d點陣平面間距的原子面上時，就能滿足布拉格方程，從而測得了這組X射線粉末衍射圖。
本發明所述的「X-射線粉末衍射圖譜」或“XRPD”是通過在X-射線粉末衍射儀中使用Cu-Kα輻射得到的圖譜。
本發明所述的「差示掃描量熱分析」或“DSC”是指在樣品升溫或恒溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變信息。
本發明所述的“2θ”或「2θ角度」是指衍射角，θ為布拉格角，單位為°或度，2θ的誤差範圍為±0.1~±0.5，優選±0.1~±0.3，更優選±0.2。
本發明所述的「晶面間距或晶面間距(d值)」是指空間點陣選擇3個不相平行的連結相鄰兩個點陣點的單位向量a，b，c，它們將點陣劃分成並置的平行六面體單位，稱為晶面間距。空間點陣按照確定的平行六面體單位連線劃分，獲得一套直線網格，稱為空間格子或晶格。點陣和晶格是分別用幾何的點和線反映晶體結構的週期性，不同的晶面，其面間距(即相鄰的兩個平行晶面之間的距離)各不相同；單位為Å或埃。
經研究表明，本發明製備的式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的I晶型、Ⅱ晶型、式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的A晶型、B晶型、C晶型穩定性良好、純度較高，並獲得了式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的I晶型單晶；本發明技術方案得到的式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的I晶型、Ⅱ晶型、式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的A晶型、B晶型、C晶型能夠滿足生產運輸儲存的藥用要求，生產過程穩定、可重複可控，能夠適應於工業化生產。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下。
圖1為式(I)所示化合物二鹽酸鹽I晶型的XPRD圖譜；圖2為式(I)所示化合物二鹽酸鹽I晶型的DSC圖譜；圖3為式(I)所示化合物二鹽酸鹽I晶型的TGA圖譜；圖4為式(I)所示化合物二鹽酸鹽I晶型DSC-150℃時XPRD圖譜；圖5為式(I)所示化合物二鹽酸鹽I晶型DSC-175℃時XPRD圖譜；圖6為式(I)所示化合物二鹽酸鹽I晶型DVS-第一次循環圖譜；圖7為為式(I)所示化合物二鹽酸鹽I晶型DVS-第二次循環圖譜；圖8為式(I)所示化合物二鹽酸鹽I晶型的DVS前後XPRD圖譜；圖9為式(I)所示化合物二鹽酸鹽Ⅱ晶型的XPRD圖譜；圖10為式(I)所示化合物二鹽酸鹽Ⅱ晶型的DSC圖譜；圖11為式(I)所示化合物二鹽酸鹽Ⅱ晶型的TGA圖譜；圖12為式(I)所示化合物單鹽酸鹽A晶型的XPRD圖譜；圖13為式(I)所示化合物單鹽酸鹽A晶型的DSC圖譜；圖14為式(I)所示化合物單鹽酸鹽B晶型的XPRD圖譜；圖15為式(I)所示化合物單鹽酸鹽B晶型的DSC圖譜；圖16為式(I)所示化合物單鹽酸鹽C晶型的XPRD圖譜。
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質和範圍。
實驗所用儀器的測試條件：
1. 化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
2. MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
3. HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜柱)。
4. XRPD為X射線粉末衍射檢測：測定使用Rigaku UltimaIV型號組合式多功能。
5. X射線衍射儀進行，具體採集信息：Cu陽極(40kV，40mA)，Cu-Kα1射線(λ線(Kα1行，具)，掃描速率20掃描分鐘、掃描範圍(2q範圍)：3~45描、掃描步長0.02、狹縫寬度0.01。
6. DSC為差示掃描量熱：測定採用TA Q2000，升溫速率10℃/min，30-300℃，氮氣吹掃速度50mL/min。
7. TGA為熱重分析：檢測採用TAQ500，升溫速率10℃/min，溫度具體範圍參照相應圖譜，氮氣吹掃速度60mL/min。
8. DVS為動態水分吸附：採用Surface Measurement Systems advantage 2，濕度從50%起，考察濕度範圍為0%-95%，步進為10%，判斷標準為10000min之內質量變化小於0.01%，循環兩圈。
9. 實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系 包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
對比例1(PCT/CN2017/113007的申請中實施例1的製備方法)
6-丁氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的製備
Figure 108118286-A0101-12-0016-5
第一步
6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺：1c
將4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶1a(120mg，0.63mmol)、4-甲氧基苄胺1b(87.1mg，0.63mmol)和三乙胺(64.13mg，0.63mmol)溶解於2mL四氫呋喃溶液中，室溫攪拌1小時。停止反應，減壓蒸餾，殘餘物用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系A純化，得到標題產物1c(140mg)，產率：76.1%。
MS m/z(ESI)：290.2[M+1]
第二步
6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺：1e
將1c(140mg，0.48mmol)、1-(4-(氯甲基)苄基)吡咯烷：1d(101.34mg，0.48mmol，採用專利申請“WO2002012224”公開的方法製備而得)和碳酸鉀(66.79mg，0.48mmol)溶解於2mL N,N-二甲基甲醯胺中，室溫攪拌16小時，停止反應。減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系A純化，得到標題產物1e(70mg)，產率：31.3%。
MS m/z(ESI)：463.2[M+1]
第三步
6-丁氧基-N-(4-甲氧基苄基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺：1f
依次將1e(70mg，0.15mmol)和正丁醇鈉(0.3mL，0.60mmol)和1mL正丁醇加入微波管中，加熱至160℃，反應1.5小時。停止反應，減壓蒸餾，殘餘物用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系A純化，得到標題產物1f(40mg)，產率：52.8%。
MS m/z(ESI)：501.2[M+1]
第四步
6-丁氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺：1
將1f(40mg，0.08mmol)和2mL三氟乙酸加入反應瓶中，加熱至回流，反應24小時。停止反應，減壓濃縮，加入1mL氨的甲醇溶液，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化，得到標題產物1(15mg)，產率：46.0%。
MS m/z(ESI)：381.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.98(s,1H),7.41(d,2H),7.36(d,2H),5.48(s,2H),4.39(t,2H),4.13(s,2H),3.12-3.08(m,4H),2.02-1.98(m,4H),1.80-1.76(m,2H),1.55-1.49(m,2H),1.01(t,3H).
實施例1、式(I)所示化合物二鹽酸鹽晶型I的製備
將式(I)所示化合物(300mg，0.788mmol)溶於5mL乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑(V/V=1：1)中，攪拌全溶，升溫至30℃，滴加4M氯化氫的異丙醇溶液(0.415mL，1.66mmol)，冷卻至室溫攪拌16小時，析出大量白色固體。反應液過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到產物(335mg，產率：93%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.23(s,1 H),7.55(m,2 H),7.44(m,2 H),5.55(s,2 H),4.60(t,2 H),4.37(s,2 H),3.40-3.57(m,2 H),3.06-3.24(m,2 H),2.08-2.26(m,2 H),1.91-2.08(m,2 H),1.80-1.91(m,2 H),1.44-1.62(m,2 H),1.01(t,3 H).
經X-粉末衍射檢測，該晶型為晶型I，XRPD譜圖如圖1所示。DSC圖譜如圖2所示；TGA圖譜如圖3所示；DSC檢測過程升溫至150℃取出樣品，檢測XRPD，圖譜如圖4所示，升溫前後晶型未轉變；DSC檢測過程升溫至175℃取出樣品，檢測XRPD，圖譜如圖5所示，升溫前後晶型未轉變；DVS吸濕曲線如圖6、圖7所示，對比DVS檢測前後的XRPD譜圖如圖8所示，晶型未改變。
Figure 108118286-A0101-12-0018-6
Figure 108118286-A0101-12-0019-7
實施例2、式(I)所示化合物二鹽酸鹽晶型I的製備
將式(I)所示化合物(40mg，0.105mmol)溶於0.5mL丙酮中，攪拌全溶，升溫至50℃，滴加4M氯化氫的異丙醇溶液(0.055mL，0.22mmol)，冷卻至室溫攪拌72小時，析出大量白色固體。反應液過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到產物(20mg，產率：45.6%)。經X-粉末衍射檢測，該產物為晶型I。
實施例3、式(I)所示化合物二鹽酸鹽晶型Ⅱ的製備
將式(I)所示化合物(40mg，0.105mmol)溶於0.5mL異丙醇和四氫呋喃的混合溶劑(V/V=1：1)中，攪拌全溶，升溫至50℃，滴加4M氯化氫的異丙醇溶液(0.055mL，0.22mmol)，冷卻至室溫攪拌16小時，析出白色固體。反應液過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到產物(25mg，產率：52.5%)。經X-粉末衍射檢測，將該產物定義為晶型Ⅱ，XRPD譜圖如圖9所示。DSC譜圖如圖10所示；TGA譜圖如圖11所示。
表2：Ⅱ晶型特徵峰
Figure 108118286-A0101-12-0020-8
實施例4、本發明晶型I的溶解度測定
本發明得到的式(I)所示化合物無定型樣品和式(I)所示化合物二鹽酸鹽晶型I樣品進一步評價在PBS 7.4和FaSSIF溶液中的溶解度。
試驗結果
Figure 108118286-A0101-12-0021-9
實施例5、式(I)所示化合物二鹽酸鹽I晶型的引濕性研究
採用Surface Measurement Systems advantage 2，在25℃，濕度從50%起，考察濕度範圍為0%-95%，步進為10%，判斷標準為10000min之內質量變化小於0.01%，循環兩圈。
實驗結果
Figure 108118286-A0101-12-0021-10
實驗結論：
由表4可知，本發明式(I)化合物的I晶型樣品在25℃的條件下，在10.0%RH-90.0%RH之間隨著濕度的增加吸水量也在增加，重量變化為6.628%，小於15%但不小於2%，該樣品略有引濕性；10%-90%的濕度變化過程中，該樣品的解吸附過程與吸附過程基本重合；DVS譜圖見圖8，DVS前後X-射線粉末衍射對比圖顯示DVS前後晶型未發生轉變(見圖8)。
實施例6、將式(I)化合物二鹽酸鹽I晶型(實施例1)敞口平攤放置，考察在加熱(40℃、60℃)、光照(4500 Lux)、高濕(RH 75%、RH 90%)條件下樣品的穩定性，取樣考察期為20天。
實驗結果：
Figure 108118286-A0101-12-0022-11
由表5的影響因素實驗結果表明：在光照、高溫40℃、60℃、光照、高濕75%和90%條件下，晶型I的物理、化學穩定性好。
實施例7、式(I)所示化合物單鹽酸鹽晶型A的製備
準確稱取式(I)所示化合物500mg，加入12.5ml乙腈攪拌使溶解後，加熱至50℃，快速加入53.1mg的濃鹽酸，立即出現渾濁，保持在50℃閉口持續攪拌2h後，自然冷卻至室溫，離心去除上清液，沉澱置於50℃烘乾。根據離 子色譜結果，其Cl-數為8.4%，經計算為含1個氯離子。經X-粉末衍射檢測，該晶型為晶型A，XRPD譜圖如圖12所示。DSC圖譜如圖13所示。
Figure 108118286-A0101-12-0023-12
Figure 108118286-A0101-12-0024-13
實施例8、式(I)所示化合物單鹽酸鹽晶型B的製備
準確稱取式(I)所示化合物500mg，加入12.5ml乙酸乙酯攪拌使溶解後，加熱至50℃後，快速加入53.1mg的濃鹽酸，立即出現渾濁，保持在50℃閉口持續攪拌2h後，自然冷卻至室溫，離心去除上清液，沉澱置50℃烘乾。根據離子色譜結果，其Cl-數為8.4%，經計算為含1個氯離子。經X-粉末衍射檢測，該晶型為晶型B，XRPD譜圖如圖14所示。DSC圖譜如圖15所示。
Figure 108118286-A0101-12-0024-15
Figure 108118286-A0101-12-0025-16
實施例9、式(I)所示化合物單鹽酸鹽晶型C的製備
準確稱取式(I)所示化合物500mg，加入12.5ml的1,4二氧六環攪拌使溶解後，加熱至50℃後快速加入53.1mg的濃鹽酸，立即出現渾濁，保持在50℃閉口持續攪拌2h後，自然冷卻至室溫，離心去除上清液，沉澱置50℃烘乾。根據離子色譜結果，其Cl-數為8.4%，經計算為含1個氯離子。經X-粉末衍射檢測，該晶型為晶型C，XRPD譜圖如圖16所示。
Figure 108118286-A0101-12-0026-17
Figure 108118286-A0101-12-0027-18
實施例10、將式(I)化合物單鹽酸鹽A晶型(實施例7)敞口平攤放置，考察在加熱(40℃、60℃)、光照(4500 Lux)、高濕(RH75%、RH90%)條件下樣品的穩定性，取樣考察期為20天。
實驗結果：
Figure 108118286-A0101-12-0027-19
 結果顯示單鹽酸鹽A晶型在上述各條件下化學穩定性均較好，雜質無明顯增加。
實施例11、將式(I)化合物單鹽酸鹽B晶型(實施例8)敞口平攤放置，考察在加熱(40℃、60℃)、光照(4500 Lux)、高濕(RH 75%、RH 90%)條件下樣品的穩定性，取樣考察期為20天。
實驗結果：
Figure 108118286-A0101-12-0028-20
 結果顯示單鹽酸鹽B晶型在上述各條件下化學穩定性均較好，雜質無明顯增加。
實施例12、將式(I)化合物單鹽酸鹽C晶型(實施例9)敞口平攤放置，考察在加熱(40℃、60℃)、光照(4500 Lux)、高濕(RH 75%、RH 90%)條件下樣品的穩定性，取樣考察期為20天。
實驗結果：
Figure 108118286-A0101-12-0028-21
Figure 108118286-A0101-12-0029-22
 結果顯示單鹽酸鹽C晶型在上述各條件下化學穩定性均較好，雜質無明顯增加。
實施例13、將式(I)化合物二鹽酸鹽I晶型3批次，進行9個月的長期穩定性考察，考察條件(25℃±2℃、60%RH±5%RH)，結果如表12。
Figure 108118286-A0101-12-0029-23
 由表12的長期穩定性實驗結果顯示：式(I)化合物二鹽酸鹽I晶型(25℃、60%RH)穩定性條件下放置9個月的物理化學穩定性好。
測試例：生物學評價
測試例1、式(I)所示化合物對人源TLR7激動活性的測定
式(I)所示化合物對HEK-BlueTM hTLR7穩轉株細胞表達的hTLR7蛋白激活作用採用如下實驗方法測定：
一、實驗材料及儀器
1. DMEM(Gibco，10564-029)
2. 胎牛血清(GIBCO,10099)
3. 青鏈黴素(Gibco,15140-122)
4. Normocin(Invivogen,ant-nr-1)
5. Blasticindin(Invivogen,ant-bl-1)
6. Zeocin(Invivogen,ant-zn-1)
7. Flexstation 3多功能酶標儀(Molecμlar Devices)
8. HEK-BlueTM HTLR7細胞系(InvivoGen,hkb-hTLR7)HEK-Blue Detection試劑(InvivoGen,hb-det3)
二、實驗步驟
1. 配製HEK-Blue Detection培養基，取HEK-Blue Detection乾粉一袋，加入50ml去內毒素水溶解，再放入37℃培養箱，10分鐘後無菌過濾。化合物先配製成20mM的原液；再用純DMSO稀釋至最高濃度為6x106nM，經3倍梯度稀釋，共10個點。
2. 用培養基先把上述配製好的化合物稀釋20倍，然後每孔加入20μl稀釋後的化合物。取HEK-BlueTM hTLR7細胞，先去掉上清，再加入2-5ml預熱的PBS，放入培養箱1-2分鐘，輕輕吹打細胞，台盼藍染色計數。用HEK-Blue Detection培養基重懸細胞調整濃度為2.2 x 105個細胞/ml，加180μl細胞至上述已加入20μl藥物的96孔細胞培養板中，37℃，培養6-16h。
3. 酶標儀讀數，波長為620nm。可獲得相應的OD值，經Graphpad Prism計算得到藥物的EC50值。
4. 式(I)所示化合物對人源TLR7激活作用可通過以上的試驗進行測定，測得的EC50值為28nM。
三、結論：式(I)所示化合物對人源TLR7具有明顯的激活作用。
測試例2、式(I)所示化合物對人源TLR8激動劑活性的測定
式(I)所示化合物對HEK-BlueTM hTLR8穩轉株細胞表達的hTLR8蛋白激活作用採用如下實驗方法測定：
一、實驗材料及儀器
1. DMEM(Gibco，10564-029)
2. 胎牛血清(GIBCO,10099)
3. 青鏈黴素(Gibco,15140-122)
4. Normocin(Invivogen,ant-nr-1)
5. Blasticindin(Invivogen,ant-bl-1)
6. Zeocin(Invivogen,ant-zn-1)
7. Flexstation 3多功能酶標儀(Molecμlar Devices)
8. HEK-BlueTM HTLR8細胞系(InvivoGen,hkb-hTLR8)
9. HEK-Blue Detection試劑(InvivoGen,hb-det3)
二、實驗步驟
1. 配製HEK-Blue Detection培養基，取HEK-Blue Detection乾粉一袋，加入50ml去內毒素水溶解，再放入37℃培養箱，10分鐘後無菌過濾。化合物先配製成20mM的原液；再用純DMSO稀釋至最高濃度為6x106nM，然後3倍梯度稀釋，共10個點；用培養基先把化合物稀釋20倍，然後每孔加入20μl稀釋後的化合物。
2. 取HEK-BlueTM hTLR8細胞，先去掉上清，加入預熱的PBS 2-5ml，放入培養箱1-2分鐘，輕輕吹打細胞，台盼藍染色計數。用HEK-Blue Detection培養基重懸細胞調整濃度為2.2 x 105個細胞/ml，加180μl細胞至上述已加入20μl藥物的96孔細胞培養板中，37℃，培養6-16h。
3. 酶標儀讀數，波長為620nm。可獲得相應的OD值，經Graphpad Prism計算得到藥物的EC50值。
4. 式(I)所示化合物對人源TLR8激活作用可通過以上的試驗進行測定，測得的EC50值>30000nM，Emax 8%。
三、結論：式(I)所示化合物對人源TLR8沒有激活作用，說明式(I)所示化合物對TLR7具有高選擇性。
測試例3、本發明中化合物刺激外周血單個核細胞(PBMC)分泌IFN-α能力的測定
本發明中化合物刺激PBMC分泌IFN-α能力採用如下實驗方法測定：
一、實驗材料及儀器
1. RPMI 1640(Invitrogen,11875)
2. FBS(Gibco,10099-141)
3. 青鏈黴素(Gibco,15140-122)
4. Ficoll-Paque PREMIUM(GE,17-5442-02)
5. 台盼藍溶液(Sigma,T8154-100ML)
6. SepMateTM-50(Stemcell,15460)
7. Bright-LineTM血細胞計數儀(Sigma,Z359629-1EA)
8. 96孔平底板(Corning,3599)
9. 96孔v底板(Corning,3894)
10. Human IFN-α試劑盒(cisbio,6FHIFPEB)
11. PHERAStar多功能酶標儀(BMG，PHER AStar)
二、實驗步驟
1. 化合物用純DMSO稀釋，最高濃度為5mM，4倍梯度稀釋，共9個點。然後取4μl化合物，加入到196μl含10%FBS的RMPI 1640培養基中，混勻。每孔取50μl至新的96孔細胞培養板。
2. 所有試劑平衡到室溫，取250ml培養瓶，將60ml血液和PBS+2%FBS加入其中，輕輕吹打混勻稀釋。取50ml PBMC分離管SepMateTM-50，加入15ml淋巴細胞分離液Ficoll-Paque PREMIUM，然後加入30ml稀釋後血液。1200g離心10分鐘，室溫。取上清，然後300g，離心8分鐘。用含10%FBS的RMPI 1640培養基重懸並計數，調整PBMC數量至3.33×106個細胞/ml，取150μl至已加入化合物的細胞培養板中，37℃，5.0%CO2的培養箱中培養24h。
3. 將細胞培養板放入離心機中，1200rpm，室溫離心10分鐘。每孔取出150μl上清。先平衡Human IFN-α試劑盒中的試劑至常溫，在避光條件下根據試劑盒說明書配製Anti-IFN-α-Eu3+-Cryptate conjugate和Anti-IFN-α-d2-conjugate，兩者均以1：40的比例與conjugate Buffer混勻。然後每孔加入16μl的離心取得的上清液。再每孔加入2μl剛配好的Anti-IFN-α-Eu3+-Cryptate conjugate和Anti-IFN-α-d2-conjugate，震盪混勻，室溫避光孵育3h。
4. 在PHERAStar上用HTRF模式讀數。我們將刺激產生最低檢測限至少3倍以上細胞因子水平的最低藥物濃度，定義為該化合物在該細胞因子刺激實驗上的MEC(Minimal Effective Concentration)值。
5. 式(I)所示化合物刺激PBMC分泌IFN-α的能力通過以上的試驗進行測定，測得的MEC值為6nM。
三、結論：從刺激PBMC分泌IFN-α的活性的數據上看，式(I)所示化合物具有起效濃度較低的優勢。
測試例4、式(I)所示化合物對人肝微粒體CYP3A4咪達唑侖代謝位點的酶活性的抑制作用
式(I)所示化合物對人肝微粒體CYP3A4咪達唑侖代謝位點的酶活性採用如下實驗方法測定：
一、實驗材料及儀器
1. 磷酸緩衝液(PBS)
2. NADPH(Sigma N-1630)
3. 人肝微粒體(Corning Gentest)
4. ABI QTrap 4000液質兩用儀(AB Sciex)
5. Inertsil C8-3柱，4.6×50mm,5μm(美國迪馬公司)
6. CYP探針受質(咪達唑侖/10μM)和陽性對照抑制劑(酮康唑)
二、實驗步驟
1. 配製100mM的PBS緩衝液，用該緩衝液配製2.5mg/ml的微粒體溶液和5mM的NADPH溶液，用PBS梯度稀釋5X濃度的化合物工作液(150,50,15,5,1.5,0.15,0.015,0μM)。用PBS梯度稀釋5X濃度的酮康唑工作液(150,50,15,5,1.5,0.15,0.015,0μM)。用PBS稀釋至50μM濃度的右美沙芬工作液。
2. 分別取2.5mg/ml的微粒體溶液、50μM的睾酮工作液、MgCl2溶液和化合物工作液(150,50,15,5,1.5,0.15,0.015,0μM，每個濃度設置不同的反應體系)各20μl，混合均勻。陽性對照組用相同濃度的酮康唑代替化合物。同時將5mM的NADPH溶液一起在37℃預孵育5分鐘。5分鐘之後取20μl NADPH加入到個孔中，啟動反應，孵育30分鐘。所有孵育樣品設雙樣本。30分鐘後向所有樣本中加入250μl含內標的乙腈，混勻，800rpm搖10分鐘，然後3700rpm離心10分鐘。取80μl的上清液，轉移至LC-MS/MS分析。
3. 數值經Graphpad Prism計算得到藥物對CYP3A4咪達唑侖代謝位點的IC50值。
4. 式(I)所示化合物實施例1對人肝微粒體CYP3A4的咪達唑侖代謝位點沒有抑制作用，測得的IC50值為14μM。
三、結論：式(I)所示化合物對人肝微粒體CYP3A4的咪達唑侖代謝位點沒有抑制作用，表現出更好的安全性，提示不會發生基於CYP3A4代謝咪達唑侖代謝位點的代謝性藥物相互作用。
測試例5、式(I)所示化合物對人肝微粒體CYP2D6酶活性的抑制作用
式(I)所示化合物對人肝微粒體CYP2D6酶活性採用如下實驗方法測定：
一、實驗材料及儀器
1. 磷酸緩衝液(PBS)
2. NADPH(Sigma N-1630)
3. 人肝微粒體(Corning Gentest)
4. ABI QTrap 4000液質兩用儀(AB Sciex)
5. Inertsil C8-3柱，4.6×50mm,5μm(美國迪馬公司)
6. CYP探針底物(右美沙芬/10μM)，和陽性對照抑制劑(奎尼丁)
二、實驗步驟
1. 配製100mM的PBS緩衝液，用該緩衝液配製2.5mg/ml的微粒體溶液和5mM的NADPH溶液，用PBS梯度稀釋5X濃度的化合物工作液(150,50,15,5,1.5,0.15,0.015,0μM)。用PBS梯度稀釋5X濃度的奎尼丁工作液(150,50,15,5,1.5,0.15,0.015,0μM)。用PBS稀釋至50μM濃度的右美沙芬工作液。
2. 分別取2.5mg/ml的微粒體溶液、50μM的睾酮工作液、MgCl2溶液和化合物工作液(150,50,15,5,1.5,0.15,0.015,0μM，每個濃度設置不同的反應體系)各20μl，混合均勻。陽性對照組用相同濃度的奎尼丁代替化合物。同時將5mM的NADPH溶液一起在37℃預孵育5分鐘，5分鐘之後取20μl NADPH 加入到個孔中，啟動反應，孵育30分鐘。所有孵育樣品設雙樣本。30分鐘後向所有樣本中加入250μl含內標的乙腈，混勻，800rpm搖10分鐘。3700rpm離心10分鐘。取80μl的上清液，轉移至LC-MS/MS分析。
3. 數值經Graphpad Prism計算得到藥物對CYP2D6代謝位點的IC50值。
4. 式(I)所示化合物對實施例1人肝微粒體CYP2D6沒有抑制作用，測得的IC50大於30μM。
三、結論：式(I)所示化合物對人肝微粒體CYP2D6的酶活性沒有抑制作用，表現出更好的安全性，提示不會發生基於CYP2D6發生代謝性藥物相互作用。
測試例6、式(I)所示化合物對人肝微粒體CYP3A4睾酮代謝位點的酶活性的抑制作用
式(I)所示化合物對人肝微粒體CYP3A4睾酮代謝位點的酶活性採用如下實驗方法測定：
一、實驗材料及儀器
1.磷酸緩衝液(PBS)
2.NADPH(Sigma N-1630)
3.人肝微粒體(Corning Gentest)
4.ABI QTrap 4000液質兩用儀(AB Sciex)
5.Inertsil C8-3柱，4.6×50mm,5μm(美國迪馬公司)
6.CYP探針底物(睾酮/100μM)和陽性對照抑制劑(酮康唑)
二、實驗步驟
1. 配製100mM的PBS緩衝液，用該緩衝液配製2.5mg/ml的微粒體溶液和5mM的NADPH溶液，用PBS梯度稀釋5X濃度的化合物工作液(150,50,15,5, 1.5,0.15,0.015,0μM)。用PBS梯度稀釋5X濃度的酮康唑工作液(150,50,15,5,1.5,0.15,0.015,0μM)。用PBS稀釋至50μM濃度的右美沙芬工作液。
2. 分別取2.5mg/ml的微粒體溶液、50μM的睾酮工作液、MgCl2溶液和化合物工作液(150,50,15,5,1.5,0.15,0.015,0μM，每個濃度設置不同的反應體系)各20μl，混合均勻。陽性對照組用相同濃度的酮康唑代替化合物。同時將5mM的NADPH溶液一起在37℃預孵育5分鐘。5分鐘之後取20μl NADPH加入到個孔中，啟動反應，孵育30分鐘。所有孵育樣品設雙樣本。30分鐘後向所有樣本中加入250μl含內標的乙腈，混勻，800rpm搖10分鐘。3700rpm離心10分鐘。取80μl的上清液，轉移至LC-MS/MS分析。
3. 數值經Graphpad Prism計算得到藥物對CYP3A4睾酮代謝位點的IC50值。
4. 式(I)所示化合物實施例1對人肝微粒體CYP3A4的睾酮代謝位點測得的IC50值為4μM。
三、結論：式(I)所示化合物對對人肝微粒體CYP3A4的睾酮代謝位點的抑制較弱，表現出更好的安全性。
雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

Claims (32)

  1. 一種式(I)所示化合物的鹽酸鹽，
    Figure 108118286-A0305-02-0040-1
  2. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)所示化合物的鹽酸鹽，其中該鹽酸鹽為二鹽酸鹽或單鹽酸鹽。
  3. 一種式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的I晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為7.182、8.520、12.275、15.057、15.614、20.994、21.804、22.934處有特徵峰，
    Figure 108118286-A0305-02-0040-2
  4. 如申請專利範圍第3項所述的式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的I晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為7.182、8.520、11.152、12.275、15.057、15.614、15.902、17.162、20.384、20.994、21.804、22.934、24.360、26.260、26.630、27.209、29.724處有特徵峰。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的I晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為7.182、7.722、8.520、11.152、12.275、15.057、15.614、15.902、17.162、20.384、20.994、21.804、22.934、24.360、25.320、26.260、26.630、27.209、27.920、29.724、30.720、32.270處有特徵峰。
  6. 一種式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的Ⅱ晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為8.479、9.999、10.801、12.461、13.725、14.120、15.761、17.020、18.680、20.135、20.558、20.863、21.641、22.960、24.202、24.541、26.240、26.660、28.262、28.681處有特徵峰，
    Figure 108118286-A0305-02-0041-3
  7. 如申請專利範圍第6項所述的式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的Ⅱ晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.002、7.202、8.479、9.999、10.801、11.220、11.995、12.461、13.725、14.120、15.761、16.484、17.020、18.680、20.135、20.558、20.863、21.289、21.641、22.319、22.960、24.202、24.541、26.240、26.660、27.196、28.262、28.681、29.518、31.017、31.355、32.725、33.198、36.810、37.880、39.335、41.004處有特徵峰。
  8. 一種式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的A晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為9.647、13.306、13.644、14.936、17.533、18.866、20.261、22.515處有特徵峰，
    Figure 108118286-A0305-02-0041-4
  9. 如申請專利範圍第8項所述的式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的A晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為9.647、13.018、13.306、13.644、14.936、17.533、18.866、20.261、20.836、21.038、21.684、22.515、24.775、25.396、26.306、27.095、28.182、28.742、29.621、30.388處有特徵峰。
  10. 一種式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的B晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為12.421、13.937、17.095、17.492、18.647、19.317、21.823、22.183、26.321處有特徵峰，
    Figure 108118286-A0305-02-0042-5
  11. 如申請專利範圍第10項所述的式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的B晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為7.094、12.421、13.937、14.900、15.837、17.095、17.492、18.647、19.317、21.823、22.183、23.777、24.391、26.321、26.857、27.432、29.918、30.946處有特徵峰。
  12. 一種式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的C晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為9.641、10.199、12.176、15.950、17.288、18.579、19.859、20.675、21.083、21.838、24.628處有特徵峰，
    Figure 108118286-A0305-02-0042-6
  13. 如申請專利範圍第12項所述的式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的C晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為9.641、10.199、12.176、12.542、13.302、15.118、15.592、15.950、17.288、18.579、19.547、19.859、20.675、21.083、21.838、23.795、23.963、24.628、25.222、26.914、28.068、28.886、30.179處有特徵峰。
  14. 如申請專利範圍3-13任一項所述的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的晶型，其中，所述2θ角度的誤差範圍為±0.2。
  15. 一種如申請專利範圍第1項所述的式(I)所示化合物的鹽酸鹽的製備方法，其包括所述式(I)所示化合物與鹽酸成鹽的步驟。
  16. 一種如申請專利範圍3-5和14任一項所述的式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的I晶型的製備方法，選自：方法一、將所述式(I)所示化合物置於結晶溶劑中，澄清，加入鹽酸，析晶，過濾，乾燥後即得目標I晶型；或方法二、將所述式(I)所示化合物的二鹽酸鹽置於結晶溶劑中，析晶，過濾，乾燥後即得目標I晶型，所述析晶的方法選自室溫析晶、冷卻析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶；在所述方法一或所述方法二中，所述結晶溶劑不包括異丙醇-四氫呋喃的混合溶劑；在所述方法一或所述方法二中，所述結晶溶劑選自醚類溶劑、醇類溶劑、酯類溶劑、酮類溶劑、腈類溶劑、鹵代烴類溶劑中的一種或者多種；在所述方法一或所述方法二中，所述醚類溶劑選自四氫呋喃、乙醚、丙二醇甲醚、甲基叔丁基醚、異丙醚或1,4-二氧六環；在所述方法一或所述方法二中，所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異戊醇或三氟乙醇；在所述方法一或所述方法二中，所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯；在所述方法一或所述方法二中，所述酮類溶劑選自丙酮、苯乙酮、甲基異丁基甲酮或甲基吡咯烷酮； 在所述方法一或所述方法二中，所述腈類溶劑選自乙腈、丙腈；所述鹵代烴類溶劑選自氯甲烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；在所述方法一或所述方法二中，所述鹽酸的用量為所述式(I)所示化合物的物質的量的2-30倍。
  17. 如申請專利範圍16項所述的式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的I晶型的製備方法，在所述方法一或所述方法二中，所述鹽酸的用量為所述式(I)所示化合物的物質的量的2-15倍。
  18. 如申請專利範圍16項所述的式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的I晶型的製備方法，在所述方法一或所述方法二中，所述鹽酸的用量為所述式(I)所示化合物的物質的量的2-5倍。
  19. 如申請專利範圍第16項所述的製備方法，在所述方法一或所述方法二中，所述結晶溶劑選自四氫呋喃、異丙醚、1,4-二氧六環、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、乙腈、二氯甲烷、異丙醇-乙酸異丙酯、異丙醇-異丙醚、異丙醇-二氧六環、乙醇-二氧六環、乙醇-四氫呋喃、乙醇-異丙醚、乙醇-乙酸異丙酯、乙醇-乙腈、異丙醇-乙腈甲醇-異丙醚、甲醇-乙酸異丙酯、甲醇-乙腈、二氯甲烷-四氫呋喃、異丙醇-四氫呋喃、異丙醇-乙酸乙酯或甲醇-乙酸乙酯。
  20. 一種如申請專利範圍6、7和14任一項所述的式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的Ⅱ晶型的製備方法，將式(I)所示化合物置於結晶溶劑中，澄清，加入鹽酸，析晶，過濾，乾燥後即得目標Ⅱ晶型，所述結晶溶劑為異丙醇-四氫呋喃混合溶劑；所述鹽酸的用量為所述式(I)所示化合物的物質的量的2-30倍。
  21. 如申請專利範圍20項所述的式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的Ⅱ晶型的製備方法，所述鹽酸的用量為所述式(I)所示化合物的物質的量的2-15倍。
  22. 如申請專利範圍20項所述的式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的Ⅱ晶型的製備方法，所述鹽酸的用量為所述式(I)所示化合物的物質的量的2-5倍。
  23. 一種如申請專利範圍8、9和14任一項所述的式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的A晶型的製備方法，選自：方法一、將所述式(I)所示化合物置於結晶溶劑中，澄清，加入鹽酸，析晶，過濾，乾燥後即得目標A晶型；或方法二、將所述式(I)所示化合物的單鹽酸鹽置於結晶溶劑中，析晶，過濾，乾燥後即得目標A晶型，所述析晶的方法選自室溫析晶、冷卻析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶；在所述方法一或所述方法二中，所述結晶溶劑選自腈類溶劑、酮類溶劑中的至少一種；在所述方法一或所述方法二中，所述酮類溶劑選自丙酮、苯乙酮、甲基異丁基甲酮或甲基吡咯烷酮；在所述方法一或所述方法二中，所述腈類溶劑選自乙腈或丙腈；在所述方法一或所述方法二中，所述鹽酸的用量為所述式(I)所示化合物的物質的量的1-2倍。
  24. 如申請專利範圍23項所述的式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的A晶型的製備方法，在所述方法一或所述方法二中，所述酮類溶劑選自丙酮；在所述方法一或所述方法二中，所述腈類溶劑選自乙腈。
  25. 一種如申請專利範圍10、11和14任一項所述的式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的B晶型的製備方法，選自：方法一、將所述式(I)所示化合物置於結晶溶劑中，澄清，加入鹽酸，析晶，過濾，乾燥後即得目標B晶型；或方法二、將所述式(I)所示化合物的單鹽酸鹽置於結晶溶劑中，析晶，過濾，乾燥後即得目標B晶型，所述析晶的方法選自室溫析晶、冷卻析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶；在所述方法一或所述方法二中，所述結晶溶劑選自酯類溶劑，所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯；在所述方法一或所述方法二中，所述鹽酸的用量為所述式(I)所示化合物的物質的量的1-2倍。
  26. 如申請專利範圍25項所述的式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的B晶型的製備方法，在所述方法一或所述方法二中，所述結晶溶劑選自酯類溶劑，所述酯類溶劑選自乙酸乙酯。
  27. 一種如申請專利範圍12-14任一項所述的式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的C晶型的製備方法，選自：方法一、將所述式(I)所示化合物置於結晶溶劑中，澄清，加入鹽酸，析晶，過濾，乾燥後即得目標C晶型；或 方法二、將所述式(I)所示化合物的單鹽酸鹽置於結晶溶劑中，析晶，過濾，乾燥後即得目標C晶型，所述析晶的方法選自室溫析晶、冷卻析晶、揮發溶劑析晶或加入晶種誘導析晶；在所述方法一或所述方法二中，所述結晶溶劑選自醚類溶劑，所述的醚類溶劑選自四氫呋喃、乙醚、丙二醇甲醚、甲基叔丁基醚、異丙醚或1,4-二氧六環；在所述方法一或所述方法二中，所述鹽酸的用量為所述式(I)所示化合物的物質的量的1-2倍。
  28. 如申請專利範圍27項所述的式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的C晶型的製備方法，所述的醚類溶劑選自1,4-二氧六環。
  29. 一種藥物組合物，其包含如下組分：i)如申請專利範圍第1或2項所述的式(I)所示化合物的鹽酸鹽、如申請專利範圍3-5和14任一項所述的式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的I晶型、如申請專利範圍6、7和14任一項所述的式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的Ⅱ晶型、如申請專利範圍8、9和14任一項所述的式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的A晶型、如申請專利範圍10、11和14任一項所述的式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的B晶型和如申請專利範圍12-14任一項所述的式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的C晶型中的至少一種；和ii)一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  30. 一種製備如申請專利範圍第22項所述的藥物組合物的方法，其特徵在於，包括下述步驟：將所述組分混合。
  31. 一種如申請專利範圍第1或2項所述的式(I)所示化合物的鹽酸鹽，如申請專利範圍3-5和14任一項所述的式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的 I晶型，如申請專利範圍6、7和14任一項所述的式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的Ⅱ晶型，如申請專利範圍8、9和14任一項所述的式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的A晶型，如申請專利範圍10、11和14任一項所述的式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的B晶型，或如申請專利範圍12-14任一項所述的式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的C晶型，在製備用於治療由病毒引起的病毒感染的藥物中的用途，所述病毒選自：登革熱病毒、黃熱病病毒、西尼羅病毒、日本腦炎病毒、蜱傳腦炎病毒、昆津病毒、墨累山谷腦炎病毒、聖路易腦炎病毒、鄂木斯克出血熱病毒、牛病毒性腹瀉病毒、茲卡病毒、HIV、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS和/或流感病毒。
  32. 一種如申請專利範圍第1或2項所述的式(I)所示化合物的鹽酸鹽，如申請專利範圍3-5和14任一項所述的式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的I晶型，如申請專利範圍6、7和14任一項所述的式(I)所示化合物的二鹽酸鹽的Ⅱ晶型，如申請專利範圍8、9和14任一項所述的式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的A晶型，如申請專利範圍10、11和14任一項所述的式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的B晶型，或如申請專利範圍12-14任一項所述的式(I)所示化合物的單鹽酸鹽的C晶型，在製備用於治療或預防黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、膀胱癌、骨髓瘤、變應性鼻炎、哮喘、COPD、潰瘍性結腸炎和/或肝纖維化的藥物中的用途。
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