BR112020023875A2 - sal de cloridrato, formas cristalinas, métodos de preparação, composição farmacêutica, e usos do sal e das formas cristalinas - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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Abstract
A presente invenção refere-se a uma
forma cristalina de um cloridrato de um derivado de pirazol heteroarila e
um método de preparação. Em particular, a presente invenção refere-se a
formas cristalinas I e II de um dicloridrato de um composto
representado pela fórmula (I), formas cristalinas A, B e C de um
monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) e um método de
preparação das mesmas. As formas cristalinas do composto representado
pela fórmula (I) da presente invenção têm boa estabilidade de cristal e
podem ser melhor usadas para tratamento clínico.
Description
[001] O presente pedido reivindica o benefício do pedido de patente chinesa nº CN201810512563.7 depositado em 25 de maio de 2018, cujo teor é incorporado na presente invenção por referência na íntegra. Campo técnico
[002] A presente invenção se refere a uma forma cristalina I e a uma forma cristalina II de dicloridrato de 6-butoxi-1-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina e uma forma cristalina A, uma forma cristalina B e uma forma cristalina C de monocloridrato de 6-butoxi-1-(4-(pirrolidin-1- ilmetil)benzil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina e métodos de preparação das mesmas. Antecedentes
[003] Receptores do tipo Toll (TLRs) são uma classe de moléculas de proteína importantes envolvidas em imunidade inata. TLRs são receptores não catalíticos, transmembrana, únicos, normalmente expressos em células de sentinela como macrófagos e células dendríticas e podem reconhecer moléculas estruturalmente conservadas produzidas por micróbios. Após esses micróbios terem rompido barreiras físicas como a pele ou mucosa do trato intestinal, são reconhecidos por TLRs, desse modo ativando respostas de células imunes (Mahla, RS. et al., Front Immunol. 4: 248 (2013)). A capacidade do sistema imune de reconhecer amplamente microorganismos patogênicos é, em parte, devido à presença difundida de imunorreceptores do tipo Toll (TLRs).
[004] Há pelo menos dez TLRs diferentes em mamíferos. Ligantes e cascatas de sinalização correspondentes foram identificados para alguns desses receptores. TLR7 é um membro do subgrupo de TLRs (TLRs 3, 7, 8 e 9), localizado no compartimento endossomal de células que são especializadas em detectar ácidos nucléicos non-self. TLR7 desempenha um papel chave na defesa antiviral através do reconhecimento de ssRNA (Diebold S. S. et al., Science, 2004: 303, 1529–1531; e Lund J. M. et al., PNAS, 2004: 101, 5598–5603). TLR7 tem um perfil de expressão restrita em ser humano e é expresso predominantemente por células B e células dendríticas de plasmacitóide (pDC) e a uma menor extensão por monócitos. DCs de plasmacitóide são uma população exclusiva de células dendríticas derivadas de linfóide (0,2 - 0,8% de células mononucleares de sangue periférico (PBMCs)), que são as células produtoras de interferon do tipo I primárias segredando altos níveis de interferon-alfa (IFNα) e interferon-beta (IFNβ) em resposta a infecções virais (Liu Y-J, Annu. Rev. Immunol., 2005: 23, 275- 306).
[005] Muitas doenças e distúrbios estão relacionados a anormalidades em TLRs, como melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula renal, mieloma, rinite alérgica, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), colite ulcerativa, fibrose hepática e infecções virais como HBV, vírus de Flaviviridae, HCV, HPV, RSV, SARS, HIV ou infecções por vírus influenza. Portanto, o uso de agonistas de TLR para tratar doenças relacionadas é muito promissor.
[006] Uma vez que TLR7 e TLR8 são altamente homólogos, o ligante de TLR7 na maioria dos casos também é aquele de TLR8. A estimulação de TLR8 induz, principalmente, a produção de citocinas como fator de necrose tumoral α (TNF- α) e quimiocina. Interferon α é um dos fármacos principais para tratar hepatite B ou hepatite C crônica, enquanto TNF-α é uma citocina pró-inflamatória e sua secreção em excesso pode causar efeitos colaterais graves. Portanto, a seletividade para TLR7 e TLR8 é crítica para o desenvolvimento de agonistas de TLR7 para tratar doenças de infecção viral.
[007] Um agonista de TLR7 é fornecido no pedido com número de pedido
PCT/CN2017/113007 (data de depósito: 27 de novembro de 2017) e sua fórmula é como a seguir: .
[008] Há atualmente pedidos de patente relacionados a agonistas de TLR7, tais como WO2005025583, WO2007093901, WO2008011406, WO2009091032, WO2010077613, WO2010133882, WO2011031965, WO2012080730, etc.
[009] A estrutura de forma cristalina de ingredientes farmacêuticos ativos afeta frequentemente a estabilidade química do fármaco. Condições de armazenagem e condições de cristalização diferentes podem levar a alterações na estrutura de forma cristalina de compostos, às vezes acompanhadas pela formação de outras formas cristalinas. Dito em termos gerais, produtos de fármaco amorfos não têm estrutura cristalina regular e frequentemente têm outras desvantagens, como estabilidade ruim do produto, precipitado mais fino, filtração difícil, aglomeração fácil e fluidez ruim. Polimorfos de fármacos têm exigências diferentes para armazenagem de produto, produção e escalonamento. Portanto, é necessário, para estudo profundo da forma cristalina do composto da fórmula (I) e métodos de preparação relacionados, melhorar várias propriedades do composto da fórmula (I). Conteúdo da presente invenção
[010] A presente invenção fornece um sal de cloridrato do composto representado pela fórmula (I), .
[011] A presente invenção fornece um sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I).
[012] A presente invenção fornece uma forma cristalina I e uma forma cristalina II de um sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I), uma forma cristalina A, uma forma cristalina B e uma forma cristalina C de um sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) e métodos de preparação dos mesmos, as formas cristalinas do composto da fórmula (I) da presente invenção têm boa estabilidade de forma cristalina.
[013] Um aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina I de um sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I), em que o padrão de difração de pó de raios-X do mesmo tem picos característicos em ângulos 2θ de 7,182, 8,520, 12,275, 15,057, 15,614, 20,994, 21,804, e 22,934.
[014] Em uma modalidade preferencial, a presente invenção fornece uma forma cristalina I de um sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I), em que o padrão de difração de pó de raios-X do mesmo tem picos característicos em ângulos 2θ de 7,182, 8,520, 11,152, 12,275, 15,057, 15,614, 15,902, 17,162, 20,384, 20,994, 21,804, 22,934, 24,360, 26,260, 26,630, 27,209, e 29,724.
[015] Em uma modalidade mais preferencial, a presente invenção fornece uma forma cristalina de um sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I), em que o padrão de difração de pó de raios-X do mesmo tem picos característicos em ângulos 2θ de 7,182, 7,722, 8,520, 11,152, 12,275, 15,057, 15,614, 15,902, 17,162, 20,384, 20,994, 21,804, 22,934, 24,360, 25,320, 26,260, 26,630, 27,209, 27,920, 29,724, 30,720, e 32,270.
[016] Um aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina II de um sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I), em que o padrão de difração de pó de raios-X do mesmo tem picos característicos em ângulos 2θ de 9,999, 10,801, 12,461, 15,761, 17,020, 18,680, 20,558, 20,863, 24,541, 26,240, e 26,660.
[017] Em uma modalidade preferencial, a presente invenção fornece uma forma cristalina II do composto representado pela fórmula (I), em que o padrão de difração de pó de raios-X do mesmo tem picos característicos em ângulos 2θ de 8,479, 9,999, 10,801, 12,461, 13,725, 14,120, 15,761, 17,020, 18,680, 20,135, 20,558, 20,863, 21,641, 22,960, 24,202, 24,541, 26,240, 26,660, 28,262, e 28,681.
[018] Em uma modalidade mais preferencial, a presente invenção fornece uma forma cristalina II do composto representado pela fórmula (I), em que o padrão de difração de pó de raios-X do mesmo tem picos característicos em ângulos 2θ de 5,002, 7,202, 8,479, 9,999, 10,801, 11,220, 11,995, 12,461, 13,725, 14,120, 15,761, 16,484, 17,020, 18,680, 20,135, 20,558, 20,863, 21,289, 21,641, 22,319, 22,960, 24,202, 24,541, 26,240, 26,660, 27,196, 28,262, 28,681, 29,518, 31,017, 31,355, 32,725, 33,198, 36,810, 37,880, 39,335, e 41,004.
[019] A presente invenção fornece um sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I).
[020] Outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina A de um sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I), em que o padrão de difração de pó de raios-X do mesmo tem picos característicos em ângulos 2θ de 9,647, 13,306, 13,644, 14,936, 17,533, 18,866, 20,261, e 22,515.
[021] Em uma modalidade mais preferencial, a presente invenção fornece uma forma cristalina A de um sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I), em que o padrão de difração de pó de raios-X do mesmo tem picos característicos em ângulos 2θ de 9,647, 13,018, 13,306, 13,644, 14,936, 17,533, 18,866, 20,261, 20,836, 21,038, 21,684, 22,515, 24,775, 25,396, 26,306,
27,095, 28,182, 28,742, 29,621, e 30,388.
[022] Outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina B de um sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I), em que o padrão de difração de pó de raios-X do mesmo tem picos característicos em ângulos 2θ de 12,421, 13,937, 17,095, 17,492, 18,647, 19,317, 21,823, 22,183, e 26,321.
[023] Em uma modalidade mais preferencial, a presente invenção fornece uma forma cristalina B de um sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I), em que o padrão de difração de pó de raios-X do mesmo tem picos característicos em ângulos 2θ de 7,094, 12,421, 13,937, 14,900, 15,837, 17,095, 17,492, 18,647, 19,317, 21,823, 22,183, 23,777, 24,391, 26,321, 26,857, 27,432, 29,918, e 30,946.
[024] Outro aspecto da presente invenção fornece uma forma cristalina C de um sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I), em que o padrão de difração de pó de raios-X do mesmo tem picos característicos em ângulos 2θ de 9,641, 10,199, 12,176, 15,950, 17,288, 18,579, 19,859, 20,675, 21,083, 21,838 e 24,628.
[025] Em uma modalidade mais preferencial, a presente invenção fornece uma forma cristalina C de um sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I), em que o padrão de difração de pó de raios-X do mesmo tem picos característicos em ângulos 2θ de 9,641, 10,199, 12,176, 12,542, 13,302, 15,118, 15,592, 15,950, 17,288, 18,579, 19,547, 19,859, 20,675, 21,083, 21,838, 23,795, 23,963, 24,628, 25,222, 26,914, 28.068, 28,886, e 30,179.
[026] A presente invenção fornece um método de preparação de um sal de cloridrato do composto representado pela fórmula (I), compreendendo uma etapa de salificar o composto representado pela fórmula (I) com ácido clorídrico.
[027] A presente invenção fornece ainda um método de preparação de uma forma cristalina I de um sal de cloridrato do composto representado pela fórmula (I), em que o método é selecionado a partir de: um método i: colocar o composto representado pela fórmula (I) em um solvente para cristalização, clarificar, adicionar ácido clorídrico, cristalizar, filtrar e secar para obter a forma cristalina I alvo; ou um método ii: colocar o sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I) em um solvente para cristalização, cristalizar, filtrar e secar para obter a forma cristalina I alvo, em que o método de cristalização é selecionado a partir de cristalização em temperatura ambiente, cristalização por resfriamento, cristalização por solvente de volatilização ou cristalização por adicionar um cristal de semente para induzir a cristalização; no método i ou no método ii, o solvente para cristalização não inclui um solvente misturado de isopropanol-tetrahidrofurano; no método i ou no método ii, o solvente para cristalização é um ou mais selecionado de solventes de éter, solventes de álcool, solventes de éster, solventes de cetona, solventes de nitrila, e solventes de hidrocarboneto halogenado; no método i ou no método ii, o solvente de éter inclui porém não é limitado a, tetrahidrofurano, éter dietilíco, éter monometilíco de propilenoglicol, éter metil terc-butílico, éter isopropílico ou 1,4-dioxano; no método i ou no método ii, o solvente de álcool inclui, porém não é limitado a, metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isopentanol ou trifluoroetanol; no método i ou no método ii, o solvente de éster inclui, porém não é limitado a, acetato de etila, acetato de isopropila ou acetato de butila; no método i ou no método ii, o solvente de cetona inclui, porém não é limitado a, acetona, acetofenona, metil isobutil cetona ou metil pirrolidona;
no método i ou no método ii, o solvente de nitrila inclui, porém não é limitado a, acetonitrila ou propionitrila; no método i ou no método ii, o solvente de hidrocarboneto halogenado inclui, porém não é limitado a, clorometano, diclorometano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono; no método i ou no método ii, a quantidade do ácido clorídrico é 2-30 vezes, preferencialmente 2-15 vezes, e mais preferencialmente 2-5 vezes a quantidade de substância do composto representado pela fórmula (I).
[028] No método de preparação da forma cristalina I de um sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I) da presente invenção, quando o solvente para cristalização é um solvente misturado, o solvente misturado não é isopropanol-tetrahidrofurano e inclui, porém não é limitado a, isopropanol-acetato de isopropila, éter isopropílico-isopropanol, dioxano de isopropanol, etanol-dioxano, etanol-tetrahidrofurano, éter isopropílico-etanol, etanol-acetato de isopropila, etanol-acetonitrila, isopropanol-acetonitrila, éter isopropílico-metanol, acetato de isopropila-metanol, metanol-acetonitrila, diclorometano-tetrahidrofurano, isopropanol-tetrahidrofurano, isopropanol- acetato de etila ou metanol-acetato de etila.
[029] A presente invenção fornece ainda um método de preparação de uma forma cristalina II do composto representado pela fórmula (I), compreendendo colocar o composto da fórmula (I) em um solvente para cristalização, clarificar, adicionar ácido clorídrico, cristalizar, filtrar e secar para obter a forma cristalina II alvo.
[030] O solvente para cristalização é um solvente misturado de isopropanol-tetrahidrofurano; a quantidade de ácido clorídrico é 2-30 vezes, preferencialmente 2-15 vezes, mais preferencialmente 2-5 vezes a quantidade de substância do composto representado pela fórmula (I).
[031] A presente invenção fornece ainda um método de preparação de uma forma cristalina A do composto representado pela fórmula (I), o método é selecionado a partir de: um método i: colocar o composto representado pela fórmula (I) em um solvente para cristalização, clarificar, adicionar ácido clorídrico, cristalizar, filtrar e secar para obter a forma cristalina A alvo; ou um método ii: colocar um sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) em um solvente para cristalização, cristalizar, filtrar e secar para obter a forma cristalina A alvo, em que o método de cristalização é selecionado a partir de cristalizar em temperatura ambiente, cristalizar por resfriamento, cristalizar por solvente de volatilização ou cristalizar por adicionar um cristal de semente para induzir cristalização; no método i ou no método ii, o solvente para cristalização é pelo menos um selecionado a partir de solventes de nitrila e solventes de cetona; no método i ou no método ii, o solvente de cetona é selecionado a partir de acetona, acetofenona, metil isobutil cetona ou metil pirrolidona, preferencialmente acetona; no método i ou no método ii, o solvente de nitrila é selecionado a partir de acetonitrila, ou propionitrila, preferencialmente acetonitrila; no método i ou no método ii, a quantidade do ácido clorídrico é 1-2 vezes (excluindo 2 vezes) a quantidade de substância do composto representado pela fórmula (I).
[032] A presente invenção fornece ainda um método de preparação de uma forma cristalina B do composto representado pela fórmula (I), o método é selecionado a partir de: um método i: colocar o composto representado pela fórmula (I) em um solvente para cristalização, clarificar, adicionar ácido clorídrico, cristalizar, filtrar e secar para obter a forma cristalina B alvo; ou um método ii: colocar um sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) em um solvente para cristalização, cristalizar, filtrar e secar para obter a forma cristalina B alvo, em que o método de cristalização é selecionado a partir de cristalizar em temperatura ambiente, cristalizar por resfriamento, cristalizar por solvente de volatilização, ou cristalizar por adicionar um cristal de semente para induzir cristalização; no método i ou no método ii, o solvente para cristalização é selecionado de solventes de éster, o solvente de éster é selecionado a partir de acetato de etila, acetato de isopropila ou acetato de butila, preferencialmente acetato de etila; no método i ou no método ii, a quantidade do ácido clorídrico é 1-2 vezes (excluindo 2 vezes) a quantidade do composto representado pela fórmula (I).
[033] A presente invenção fornece ainda um método de preparação de uma forma cristalina C de um sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I), o método é selecionado a partir de: um método i: colocar o composto representado pela fórmula (I) em um solvente para cristalização, clarificar, adicionar ácido clorídrico, cristalizar, filtrar e secar para obter a forma cristalina alvo C; ou um método ii: colocar um sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) em um solvente para cristalização, cristalizar, filtrar e secar para obter a forma cristalina alvo C, em que o método de cristalização é selecionado da cristalização em temperatura ambiente, cristalização por resfriamento, cristalização por solvente de volatilização, ou cristalização por adição de um cristal de semente para induzir cristalização; no método i ou no método ii, o solvente para cristalização é selecionado de solventes de éter, o solvente de éter é selecionado a partir de tetrahidrofurano, éter dietilíco, éter monometilíco de propilenoglicol, éter terc-butil metílico, éter isopropílico ou 1,4-dioxano, preferencialmente 1,4-dioxano; a quantidade do ácido clorídrico é 1-2 vezes (excluindo 2 vezes) a quantidade de substância do composto representado pela fórmula (I).
[034] Nos métodos de preparação da forma cristalina I e forma cristalina II do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I), e a forma cristalina A, forma cristalina B, e forma cristalina C do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I), a temperatura na qual o composto representado pela fórmula (I) é clarificado no solvente para cristalização e o ácido clorídrico é adicionado não é especificamente definida, a temperatura de reação pode alterar com a alteração do solvente, e temperatura de reação específica pode ser -20 °C a 100 °C, preferencialmente 0 °C a 80 °C, mais preferencialmente 15 °C a 60 °C, quando aquecimento é realizado, o método de cristalização pode ser cristalização por resfriamento.
[035] O ácido clorídrico envolvido no método de preparação dos sais de cloridrato (incluindo o método de preparação dos sais de cloridrato e as formas cristalinas) da presente invenção podem ser ácido clorídrico concentrado, gás de cloreto de hidrogênio, ou uma solução de gás de cloreto de hidrogênio no solvente para cristalização, ou ácido clorídrico concentrado diluído com o solvente para cristalização.
[036] As formas cristalinas dos sais de cloridrato do composto representado pela fórmula (I) fornecido na presente invenção contêm, opcionalmente, água estequiométrica ou água não estequiométrica, após as posições de pico dos padrões XPRD sejam iguais àquela de cada forma cristalina da presente invenção, está compreendido no escopo de proteção da presente invenção.
[037] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo o sal de cloridrato do composto representado pela fórmula (I), a forma cristalina I, a forma cristalina II do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I), a forma cristalina A, a forma cristalina B, a forma cristalina C do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I), e opcionalmente um ou mais veículos e/ou diluentes farmacêuticos. A composição farmacêutica pode ser transformada em qualquer preparação farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, o sal de cloridrato do composto representado pela fórmula (I), a forma cristalina I, a forma cristalina II do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I), a forma cristalina A, a forma cristalina B, a forma cristalina C do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I), ou a preparação farmacêutica pode ser formulado como comprimidos, cápsulas, pílulas, grânulos, soluções, suspensões, xaropes, injeções (incluindo injeções, pós estéreis para injeção e soluções concentradas para injeção), supositórios, inalantes ou sprays.
[038] Além disso, a composição farmacêutica da presente invenção também pode ser administrada a pacientes ou indivíduos necessitando de tal tratamento em qualquer modo de administração adequado, como administração oral, parenteral, retal, pulmonar ou tópica. Quando usado para administração oral, a composição farmacêutica pode ser feita em preparações orais, como preparações sólidas orais, como comprimidos, cápsulas, pílulas, grânulos etc.; ou, preparados líquidos orais, como soluções orais, suspensões orais, xaropes etc. Quando feita em preparações orais, as preparações farmacêuticas podem conter também cargas adequadas, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes e similares. Quando usados para administração parenteral, as preparações farmacêuticas podem ser feitas em injeções, incluindo soluções para injeção, pós estéreis para injeção e soluções concentradas para injeção. Quando feita em injeções, a composição farmacêutica pode ser produzida usando métodos convencionais que existem no campo farmacêutico. Ao preparar injeções, as preparações farmacêuticas podem não ser adicionadas com aditivos, ou aditivos apropriados podem ser adicionados de acordo com a natureza do fármaco. Quando usado para administração retal, a preparação farmacêutica pode ser feita em supositórios e similares. Quando usados para administração pulmonar, as preparações farmacêuticas podem ser feitas em inalantes ou sprays. Em algumas modalidades preferidas, o sal de cloridrato do composto representado pela fórmula (I), a forma cristalina I, a forma cristalina II do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I), a forma cristalina A, a forma cristalina B, a forma cristalina C do monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) da presente invenção estão presentes na composição farmacêutica ou medicamento em uma quantidade terapêutica e/ou profilaticamente eficaz. Em algumas modalidades preferidas, o sal de cloridrato do composto representado pela fórmula (I), a forma cristalina I, a forma cristalina II do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I), a forma cristalina A, a forma cristalina B, a forma cristalina C do monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) da presente invenção estão presentes na composição farmacêutica ou medicamento na forma de uma dose unitária.
[039] A presente invenção se refere ainda a um método de preparação da composição farmacêutica, compreende a seguinte etapa: misturar uma ou mais formas cristalinas selecionadas do sal de cloridrato do composto representado pela fórmula (I), a forma cristalina I e a forma cristalina II do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I), e a forma cristalina A, a forma cristalina B e a forma cristalina C do monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) da presente invenção com pelo menos um de veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[040] A presente invenção se refere ainda a um uso do sal de cloridrato do composto representado pela fórmula (I), a forma cristalina I, a forma cristalina II do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I), a forma cristalina A, a forma cristalina B, a forma cristalina C do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) na fabricação de um medicamento para tratar infecção viral causada por vírus, o vírus é selecionado a partir de vírus de dengue, flavivírus, vírus do Nilo Ocidental, vírus de encefalite japonesa, vírus de encefalite transmitida por carrapatos, vírus de Kunjin, vírus de encefalite de Murray Valley, vírus de encefalite de Saint Louis, vírus de febre hemorrágica Omsk, vírus de diarreia viral bovina, vírus da Zika, HIV, HBV, HCV, HPV, RSV, SARS e/ou vírus de influenza.
[041] A presente invenção se refere ainda a um uso do sal de cloridrato do composto representado pela fórmula (I), a forma cristalina I, a forma cristalina II do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I), a forma cristalina A, a forma cristalina B, a forma cristalina C do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula renal, câncer de bexiga, mieloma, rinite alérgica, asma, COPD, colite ulcerativa e/ou fibrose hepática.
[042] O “aquecimento” no método de preparação fornecido pela presente invenção se refere a que a temperatura de aquecimento não excede a temperatura do ponto de ebulição correspondendo ao solvente usado; a “diminuição de temperatura”, “resfriamento” no método de preparação fornecido na presente invenção se referem à temperatura interna do sistema ser diminuída para qualquer temperatura mais baixa que a temperatura de aquecimento. A temperatura pode ser um valor de ponto ou um valor de intervalo. Os processos de “diminuição de temperatura” e “resfriamento” podem ser programados ou não programados. Além disso, é sabido por técnicos no assunto que operação de agitação é opcionalmente realizada no processo de resfriamento ou diminuição de temperatura.
[043] A determinação e estudo das formas cristalinas do composto representado pela fórmula (I) foi realizado por padrão de difração de pó de raios- X (XRPD) e calorimetria de varredura diferencial (DSC). Descrição detalhada da presente invenção
[044] Na descrição e reivindicações do presente pedido, a menos que de outro modo especificado, termos científicos e técnicos usados na presente invenção têm os significados comumente entendidos por técnicos no assunto. Entretanto, para entender melhor a presente invenção, definições e explicações de alguns termos relevantes são fornecidas abaixo. Além disso, quando a definição e interpretação dos termos fornecidos no presente pedido são incompatíveis com o significado comumente entendido por técnicos no assunto, a definição e a interpretação de termos fornecidos no presente pedido prevalecerão.
[045] O termo “solvente de éter” usado na presente invenção se refere a um composto de cadeia ou um composto cíclico tendo uma ligação de éter ‒O‒ e 1 a 10 átomos de carbono e exemplos específicos incluem, porém não são limitados a, tetrahidrofurano, éter dietilíco, éter monometilíco de propilenoglicol, éter terc-butil metílico ou 1,4-dioxano.
[046] O termo “solvente de álcool” usado na presente invenção se refere ao solvente derivado ao substituir um ou mais átomos de hidrogênio em “C1-6 alquila” com um ou mais grupos de “hidroxila”, a “hidroxila” e “C1-6 alquila” são como definido acima, e exemplos específicos incluem, porém não são limitados a, metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isopentanol ou trifluoroetanol.
[047] O termo “solvente de éster” usado na presente invenção se refere a uma combinação de um ácido orgânico inferior tendo 1 a 4 átomos de carbono e um álcool inferior tendo 1 a 6 átomos de carbono. Seus exemplos específicos incluem, porém não são limitados a: acetato de etila, acetato de isopropila ou acetato de butila.
[048] O termo “solvente de cetona” usado na presente invenção se refere a um composto no qual um grupo carbonila (–C(O)–) é ligado a dois grupos hidrocarboneto. Cetonas podem ser classificadas em cetonas alifáticas, cetonas alicíclicas, cetonas aromáticas, cetonas saturadas e cetonas insaturadas, dependendo dos grupos de hidrocarboneto na molécula. Seus exemplos específicos incluem, porém não são limitados a: acetona, acetofenona, metil isobutil cetona ou metil pirrolidona.
[049] O termo “solvente de nitrila” usado na presente invenção se refere ao solvente derivado de substituir um ou mais átomos de hidrogênio em “C1-6 alquila” com um ou mais grupos “ciano”, o “ciano” e “C1-6 alquila“ são como definidos acima, e exemplos específicos incluem, porém não são limitados a, acetonitrila ou propionitrila.
[050] O termo “solvente de hidrocarboneto alifático” usado na presente invenção se refere a um hidrocarboneto tendo as propriedades básicas de um composto alifático e tendo 1 a 10 átomos de carbono, em que os átomos de carbono na molécula são ligados a um quadro de carbono semelhante a cadeia na qual as duas extremidades são abertas e não formam um anel, por exemplo, hidrocarboneto alifático saturado, incluindo solventes de alcano. Seus exemplos específicos incluem, porém não são limitados a: n-butano, n-pentano, n-hexano ou n-heptano.
[051] O termo “solvente de hidrocarboneto halogenado” usado na presente invenção se refere ao solvente derivado de substituir um ou mais átomos de hidrogênio em “C1-6 alquila” com um ou mais “átomos de halogênio”, o “átomo de halogênio” e “C1-6 alquila” são como definido acima, e exemplos específicos incluem, porém não são limitados a, cloreto de metila, diclorometano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono.
[052] O “padrão de difração de pó de raios-X ou XRPD” usado na presente invenção se refere àquele de acordo com a fórmula Bragg 2d sin θ = nλ (na fórmula, λ é o comprimento de onda do raio-X, λ = 1,54056 Å, o número da ordem de difração n é qualquer número inteiro positivo, em geral tomando o pico de difração de primeira ordem, n=1), quando raio-X é incidente em um plano atômico tendo d espaçamento de plano de treliça de um cristal ou parte de uma amostra de cristal em um ângulo de incidência θ (o ângulo residual de um ângulo incidente, também conhecido como ângulo Bragg), a equação Bragg pode ser então atendida, desse modo esse grupo de padrões de difração de pó de raios-X pode ser medido.
[053] O “padrão de difração de pó de raios-X ou XRPD” usado na presente invenção é obtido por usar radiação Cu-Kα no difratômetro de Pó de raios-X.
[054] A “análise de calorimetria de varredura diferencial ou DSC” usada na presente invenção se refere à medição da diferença de temperatura e diferença de fluxo de calor entre a amostra e a substância de referência no processo de aquecimento ou temperatura constante da amostra, para caracterizar todas as alterações físicas e químicas relacionadas ao efeito térmico e obter as informações de alteração de fase da amostra.
[055] O “2θ ou ângulo 2θ" usado na presente invenção se refere ao ângulo de difração, θ é o ângulo Bragg, a unidade é ° ou grau e a faixa de erro de 2θ é ±0,1 a±0,5, preferencialmente, ±0,1 a ±0,3, mais preferencialmente ±0,2.
[056] O “espaçamento de plano de cristal ou espaçamento de plano de cristal (valor d)” usado na presente invenção se refere a 3 vetores de unidade a, b e c selecionados da treliça de espaço que não são paralelas e conectando os dois pontos de treliça adjacentes, que dividem a treliça em unidades de paralelepípedo justapostas, que é chamado espaçamento de plano de cristal. A treliça espacial é dividida em um conjunto de treliças lineares, chamadas treliças espaciais ou treliças, de acordo com as linhas de unidade de paralelepípedo determinadas. A matriz de pontos e treliça refletem a periodicidade da estrutura de cristal com pontos geométricos e linhas respectivamente, planos de cristal diferentes têm espaçamento de superfície diferente (isto é, a distância entre dois planos de cristal paralelos adjacentes); a unidade é Å ou angstrom.
[057] Os estudos mostraram que a forma cristalina I e a forma cristalina II do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I), a forma cristalina A, a forma cristalina B e a forma cristalina C do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) têm boa estabilidade e alta pureza e cristal único da forma cristalina I do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I) é obtido; a forma cristalina I e a forma cristalina II do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I), a forma cristalina A, a forma cristalina B e a forma cristalina C do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) obtida nas soluções técnicas da presente invenção podem atender as exigências farmacêuticas para produção, transporte e armazenagem, têm processo de produção estável, repetível e controlável e podem ser aplicadas à produção industrial. Breve descrição dos desenhos
[058] Fig. 1 é o padrão XPRD da forma cristalina I do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I); Fig. 2 é o padrão DSC da forma cristalina I do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I); Fig. 3 é o padrão TGA da forma cristalina I do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I); Fig. 4 é o padrão XPRD da forma cristalina I do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I) em DSC (150 °C); Fig. 5 é o padrão XPRD da forma cristalina I do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I) em DSC (175 °C); Fig. 6 é o DVS- primeiro padrão de ciclo da forma cristalina I do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I); Fig. 7 é o DVS-segundo padrão de ciclo da forma cristalina I do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I); Fig. 8 é o padrão XPRD antes e após DVS da forma cristalina I do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I); Fig. 9 é o padrão XPRD da forma cristalina II do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I); Fig. 10 é o padrão DSC da forma cristalina II do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I); Fig. 11 é o padrão TGA da forma cristalina II do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I); Fig. 12 é o padrão XPRD da forma cristalina A do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I); Fig. 13 é o padrão DSC da forma cristalina A do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I); Fig. 14 é o padrão XPRD da forma cristalina B do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I); Fig. 15 é o padrão DSC da forma cristalina B do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I); Fig. 16 é o padrão XPRD da forma cristalina C do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I). Descrição detalhada da modalidade
[059] Os seguintes exemplos ilustram adicionalmente a presente invenção,
porém a presente invenção não é limitada aos mesmos.
[060] Condições de teste do equipamento usado nos experimentos:
[061] As estruturas dos compostos são determinadas por ressonância nuclear magnética (NMR) ou/e espectrometria de massa (MS). O deslocamento de NMR (δ) é dado em unidades de 10-6 (ppm). NMR foi medido com um espectrômetro de ressonância nuclear magnética Bruker AVANCE-400, o solvente era dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-d6), clorofórmio deuterado (CDCl3), metanol deuterado (CD3OD), e o padrão interno era tetrametilsilano (TMS).
[062] O MS foi medido com um espectrômetro de massa FINNIGAN LCQAd (ESI) (fabricante: Thermo, modelo: Finnigan LCQ advantage MAX).
[063] A determinação de HPLC usa cromatógrafo líquido de alta eficiência Agilent 1200DAD (Sunfire C18 coluna de 150×4,6mm) e cromatógrafo líquido de alta eficiência Waters 2695-2996 (Gimini C18 coluna de 150×4,6mm).
[064] XRPD é detecção de difração de pó de raios-X: a medição usa o modelo Rigaku UltimaIV combinado multifuncional.
[065] Difratômetro de raios-X, informações específicas coletadas: Anodo de Cu (40kV, 40mA), raios de Cu-Kα1 (λ linha (Kα1 linha, com), taxa de varredura: 20 varreduras por minuto, faixa de varredura: (Faixa de 2q): 3-45 varreduras, tamanho de etapa de varredura: 0,02 e largura de fenda: 0,01.
[066] DSC é calorimetria de varredura diferencial: TA Q2000 é usado para a medição, a taxa de aquecimento é 10 °C/min, 30–300 °C, e a taxa de purga de nitrogênio é 50 mL/ min.
[067] TGA é análise termogravimétrica: TAQ500 é usado para medição, a taxa de aquecimento é 10 °C/min., a faixa de temperatura específica se refere ao padrão correspondente e a taxa de purga de nitrogênio é 60 mL/min.
[068] DVS é sorção de vapor dinâmico: Surface Measurement Systems advantage 2 é usado, a umidade inicia a partir de 50%, a faixa de umidade é 0% - 95% e o tamanho da etapa é 10%. O padrão de decisão é que a alteração de massa seja menor que 0,01% em 10000 min, e dois ciclos são realizados.
[069] O progresso de reação nas modalidades é monitorado por cromatografia em camada delgada (TLC). O reagente de desenvolvimento usado na reação, o sistema eluente de cromatografia em coluna usado na purificação do composto e o sistema de reagente de desenvolvimento de cromatografia de camada delgada incluem: A: sistema de diclorometano/metanol, a razão de volume dos solventes é ajustada de acordo com a polaridade do composto e uma quantidade pequena de reagentes básico ou ácido como trietilamina e ácido acético pode ser também adicionada para ajuste. Exemplo Comparativo 1 (Método de preparação no exemplo 1 do pedido de PCT/CN2017/113007) 6-Butoxi-1-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- amina
Etapa 1 6-Cloro-N-(4-metoxi benzil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina 1c
[070] 4,6-Dicloro-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina 1a (120 mg, 0,63 mmol), 4- metoxi benzil amina 1b (87,1 mg, 0,63 mmol) e trietilamina (64,13 mg, 0,63 mmol) foram dissolvidos em 2 mL de tetrahidrofurano e a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi parada e a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com o sistema de eluição A para obter o composto título 1c (140 mg, rendimento: 76,1%). MS m/z (ESI): 290,2 [M+1] Etapa 2 6-Cloro-N-(4-metoxi benzila)-1-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina 1e
[071] O composto 1c (140 mg, 0,48 mmol), 1-(4- (clorometil)benzil)pirrolidina 1d (101,34 mg, 0,48 mmol, preparado de acordo com o método revelado no pedido de patente "WO2002012224") e carbonato de potássio (66,79 mg, 0,48 mmol) foram dissolvidos em 2 mL de N,N- dimetilformamida. A reação foi parada após agitação em temperatura ambiente durante 16 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com sistema de eluição A para obter o composto título 1e (70 mg, rendimento: 31,3%). MS m/z (ESI): 463,2 [M+1] Etapa 3 6-Butoxi-N-(4-metoxi benzil)-1-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina 1f
[072] O composto 1e (70 mg, 0,15 mmol), n-butóxido de sódio (0,3 mL, 0,60 mmol) e 1 mL de n-butanol foram adicionados sucessivamente a um tubo de microondas, aquecidos a 160 °C e agitados durante 1,5 horas. A reação foi parada e a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com o sistema de eluição A para obter o composto título 1f (40 mg, rendimento: 52,8%). MS m/z (ESI): 501,2 [M+1] Etapa 4 6-Butoxi-1-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- amina 1
[073] O composto 1f (40 mg, 0,08 mmol) e 2 mL de ácido trifluoracético foram adicionados a um frasco de reação, aquecidos até refluxo e agitados por 24 horas. A reação foi parada e a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e adicionada com 1 mL de amônia em metanol. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada delgada com sistema de solvente de desenvolvimento A para obter o composto título 1 (15 mg, rendimento: 46,0%). MS m/z (ESI): 381,2 [M+1]
[074] 1H NMR (400MHz, CD3OD) 7,98 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 5,48 (s, 2H), 4,39 (t, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,12–3,08 (m, 4H), 2,02–1,98 (m, 4H), 1,80–1,76 (m, 2H), 1,55–1,49 (m, 2H), 1,01 (t, 3H).
Exemplo 1: Preparação da forma cristalina I do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I)
[075] O composto representado pela fórmula (I) (300 mg, 0,788 mmol) foi dissolvido em 5 mL de um solvente misturado de etanol e acetato de etila (V/V=1:1), agitado até dissolver totalmente e aquecido até 30 °C. Cloreto de hidrogênio a 4M em isopropanol (0,415 mL, 1,66 mmol) foi adicionado gota a gota e a solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e agitada durante 16 horas, durante as quais uma grande quantidade de sólido branco se precipitou. A solução de reação foi filtrada e a torta de filtro foi coletada e seca a vácuo para obter um produto (335 mg, rendimento: 93%). 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 8,23 (s, 1 H), 7,55 (m, 2 H), 7,44 (m, 2 H), 5,55 (s, 2 H), 4,60 (t, 2 H), 4,37 (s, 2 H), 3,40 - 3,57 (m, 2 H), 3,06 - 3,24 (m, 2 H), 2,08 - 2,26 (m, 2 H), 1,91 - 2,08 (m, 2 H), 1,80 - 1,91 (m, 2 H), 1,44 - 1,62 (m, 2 H), 1,01 (t, 3 H)
[076] De acordo com detecção de difração de pó de raios-X, a forma cristalina é forma cristalina I e o padrão XRPD da mesma é mostrado na Fig. 1. O padrão DSC da mesma é mostrado na Fig. 2; o padrão TGA da mesma é mostrado na Fig. 3; durante o processo de detecção de DSC, quando a temperatura foi elevada para 150 °C, uma amostra foi retirada e submetida à detecção de XRPD, o padrão é mostrado na Fig. 4, mostrando que a forma cristalina não alterou antes e após a elevação de temperatura; durante o processo de detecção de DSC, quando a temperatura foi elevada para 175 °C, uma amostra foi retirada e submetida à detecção de XRPD, o padrão é mostrado na Fig. 5, mostrando que a forma cristalina não alterou antes e após a elevação de temperatura; as curvas de absorção de umidade DVS são mostradas na Fig. 6 e Fig. 7 e o padrão XRPD antes e após a detecção DVS é mostrado na Fig. 8, que mostra que a forma cristalina não mudou.
Tabela 1. Picos característicos da forma cristalina Nº do 2- θ d (A) I(%) Pico (grau) Pico 1 7,182 12,2990 26,6 Pico 2 7,722 11,4390 5,4 Pico 3 8,520 10,3700 79,0 Pico 4 11,152 7,9280 16,2 Pico 5 12,275 7,2040 16,5 Pico 6 14,728 6,0099 10,4 Pico 7 15,057 5,8790 22,0 Pico 8 15,614 5,6708 49,2 Pico 9 15,902 5,5680 18,9 Pico 10 17,162 5,1620 7,8 Pico 11 17,980 4,9300 7,8 Pico 12 20,384 4,3530 12,8 Pico 13 20,994 4,2281 42,0 Pico 14 21,804 4,0728 40,2 Pico 15 22,260 3,9900 6,0 Pico 16 22,934 3,8745 100,0 Pico 17 24,360 3,6510 12,5 Pico 18 24,760 3,5930 8,6 Pico 19 25,320 3,5150 11,6 Pico 20 25,680 3,4661 9,1 Pico 21 26,260 3,3910 13,0 Pico 22 26,630 3,3450 19,9 Pico 23 27,209 3,2747 47,0
Pico 24 27,920 3,1930 17,9 Pico 25 29,724 3,0031 21,1 Pico 26 30,720 2,9080 18,4 Pico 27 31,850 2,8072 6,3 Pico 28 32,270 2,7720 8,8 Pico 29 36,794 2,4407 10,6 Pico 30 42,660 2,1175 4,9 Exemplo 2: Preparação da forma cristalina I do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I)
[077] O composto representado pela fórmula (I) (40 mg, 0,105 mmol) foi dissolvido em 0,5 mL de acetona, agitado até dissolver totalmente e aquecido até 50 °C. Cloreto de hidrogênio a 4M em isopropanol (0,055 mL, 0,22 mmol) foi adicionado gota a gota, e a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e agitada por 72 horas, durante o que uma grande quantidade de sólido branco se precipitou. A solução de reação foi filtrada, a torta de filtro foi coletada e seca a vácuo para obter um produto (20 mg, rendimento: 45,6%). De acordo com detecção de difração de pó de raios-X, o produto é a forma cristalina I. Exemplo 3: Preparação da forma cristalina II do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I)
[078] O composto representado pela fórmula (I) (40 mg, 0,105 mmol) foi dissolvido em 0,5 mL de um solvente misturado de isopropanol e tetrahidrofurano (V/V = 1:1), agitado até dissolver totalmente e aquecido até 50 °C. Cloreto de hidrogênio a 4M em isopropanol (0,055 mL, 0,22 mmol) foi adicionado gota a gota e a solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e agitada durante 16 horas, durante a qual um solido branco se precipitou. A solução de reação foi filtrada, a torta de filtro foi coletada e seca a vácuo para obter um produto (25 mg, rendimento: 52,5%).
[079] O produto foi definido como a forma cristalina II por detecção de difração de pó de raios-X e o padrão XRPD é mostrado na Fig. 9. O padrão DSC é mostrado na Fig. 10; o padrão TGA é mostrado na Fig. 11. Tabela 2. Picos característicos da forma cristalina II Nº do 2- θ (grau) d (A) I(%) Pico Pico 1 5,002 17,6519 5,8 Pico 2 7,202 12,2638 3,8 Pico 3 8,479 10,4200 12,3 Pico 4 9,999 8,8392 93,9 Pico 5 10,801 8,1845 32,3 Pico 6 11,220 7,8796 4,3 Pico 7 11,995 7,3719 9,5 Pico 8 12,461 7,0974 20,4 Pico 9 13,725 6,4466 12,1 Pico 10 14,120 6,2673 17,7 Pico 11 15,761 5,6182 56,7 Pico 12 16,484 5,3732 10,1 Pico 13 17,020 5,2051 39,6 Pico 14 18,680 4,7462 61,2 Pico 15 20,135 4,4064 16,6 Pico 16 20,558 4,3167 45,3 Pico 17 20,863 4,2543 48.0 Pico 18 21,289 4,1702 9,1 Pico 19 21,641 4,1030 32,2
Pico 20 22,319 3,9800 9,3 Pico 21 22,960 3,8702 22,2 Pico 22 24,202 3,6744 25,5 Pico 23 24,541 3,6244 100,0 Pico 24 26,240 3,3935 65,8 Pico 25 26,660 3,3409 44,9 Pico 26 27,196 3,2763 6,6 Pico 27 28,262 3,1551 26,4 Pico 28 28,681 3,1100 37,9 Pico 29 29,518 3,0236 8,8 Pico 30 31,017 2,8808 9,6 Pico 31 31,355 2,8506 9,6 Pico 32 32,725 2,7343 5,0 Pico 33 33,198 2,6964 13,4 Pico 34 36,810 2,4397 6,0 Pico 35 37,880 2,3732 5,3 Pico 36 39,335 2,2887 4,5 Pico 37 41,004 2,1993 4,2 Exemplo 4: Medição da solubilidade da forma cristalina I da presente invenção
[080] As amostras amorfas do composto representado pela fórmula (I) e as amostras de forma cristalina I do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I) obtido na presente invenção foram adicionalmente avaliadas em relação à solubilidade em soluções FaSSIF e PBS 7,4. Resultados do teste Tabela 3. Os resultados do teste de solubilidade do composto representado pela fórmula (I) e a forma cristalina I do dicloridrato do mesmo.
FasSIF PBS 7,4 Amostra Solubilidade Solubilidade Log D (mg/mL) (mg/mL) O composto representado pela 1,09 0,030 1,21 fórmula (I) A forma cristalina I 1,25 0,050 1,17 (Exemplo 1) Exemplo 5: Estudo da higroscopicidade da forma cristalina I do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I)
[081] Surface Measurement Systems advantage 2 foi usado, o experimento foi realizado a 25 °C com umidade iniciando a partir de 50%, a faixa de umidade observada foi 0% - 95%, o tamanho de etapa foi de 10%, e o padrão de decisão foi que a alteração de massa era menor que 0,01% em 10000 min, e dois ciclos foram realizados. Resultados experimentais Tabela 4. Os resultados do estudo da higroscopicidade da forma cristalina I do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I) Forma Amostra para teste 0,0%RH - 95,0%RH cristalina Forma cristalina I 9,19% (com higroscopicidade) Inalterada (Exemplo 1) Conclusão experimental:
[082] Pode ser visto a partir da Tabela 4 que sob a condição de 25 °C, a amostra da forma cristalina I do composto representado pela fórmula (I) da presente invenção tem absorção de água aumentada como o aumento de umidade entre 10%RH - 90,0%RH e uma alteração de peso de 6,628% que é menos de 15%, porém não menor que 2%, indicando que a amostra é levemente higroscópica; o processo de dessorção da amostra coincide basicamente com o processo de adsorção durante a alteração de umidade de 10% - 90,0%; o padrão DVS é mostrado na Fig. 8 e a comparação de padrão de difração de pó de raios- X antes e após DVS mostra que a forma cristalina não mudou antes e após DVS (vide a Fig. 8). Exemplo 6: A forma cristalina I do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I) (exemplo 1) foi espalhada e não coberta, e continuamente a amostra foi avaliada sob aquecimento (40 °C, 60°C), iluminação clara (4500 Lux) e umidade alta (RH 75%, RH 90%) com um período de 20 dias.
Resultados experimentais: Tabela 5. Resultados experimentais de fatores influenciadores A forma cristalina I do sal de dicloridrato Condições de colocação Pureza Impureza única Total de de amostra (%) máxima (%) impurezas (%) Dia 0 99,47 0,11 0,53 4 dias 99,45 0,14 0,55 Iluminação 10 dias 99,54 0,11 0,46 clara 20 dias 99,41 0,12 0,59 4 dias 99,49 0,11 0,51 40 °C 10 dias 99,52 0,12 0,48 20 dias 99,46 0,12 0,54 4 dias 99,44 0,15 0,56 60 °C 10 dias 99,53 0,11 0,47 20 dias 99,42 0,11 0,58 4 dias 99,38 0,15 0,62 75% RH 10 dias 99,53 0,12 0,47
20 dias 99,47 0,11 0,53 4 dias 99,46 0,11 0,54 90% RH 10 dias 99,54 0,12 0,46 20 dias 99,52 0,11 0,48
[083] Os resultados experimentais dos fatores influenciadores na Tabela 5 mostram que a estabilidade física e química da forma cristalina I é boa sob as condições de iluminação clara, temperatura alta de 40 °C e 60 °C, iluminação clara, umidade alta de 75% e 90%. Exemplo 7. Preparação da forma cristalina A do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I)
[084] 500 mg do composto representado pela fórmula (I) foram pesados precisamente, adicionados com 12,5 mL de acetonitrila e agitados até dissolução e a seguir aquecidos até 50 °C. 53,1 mg de ácido clorídrico concentrado foram adicionados rapidamente e turbidez apareceu imediatamente. A mistura obtida foi mantida a 50 °C e agitada em estado fechado por 2 horas, resfriada até a temperatura ambiente naturalmente e centrifugada para remover o sobrenadante. O precipitado obtido foi seco a 50 °C. De acordo com os resultados de cromatografia iônica, o produto tem um número de Cl− de 8,4%, o que significa que contém 1 íon cloro através de cálculo. Através de detecção de difração de pó de raios-X, a forma cristalina é a forma cristalina A e o padrão XRPD é mostrado na Fig. 12. O padrão DSC é mostrado na Fig. 13. Tabela 6. Picos característicos da forma cristalina A Nº do 2- θ (grau) d (A) I(%) Pico Pico 1 9,647 9,16079 81,5 Pico 2 10,324 8,56185 4,5 Pico 3 12,323 7,17695 0,1
Pico 4 13,018 6,79524 9,1 Pico 5 13,306 6,64901 25,3 Pico 6 13,644 6,48464 25,8 Pico 7 14,633 6,04868 5,7 Pico 8 14,936 5,92678 26,8 Pico 9 15,655 5,6561 2,0 Pico 10 16,943 5,2288 2,2 Pico 11 17,533 5,0543 100,0 Pico 12 18,365 4,82711 2,9 Pico 13 18,866 4,69998 46,9 Pico 14 19,553 4,53646 9,9 Pico 15 20,261 4,37936 31,7 Pico 16 20,836 4,25988 28,3 Pico 17 21,038 4,21948 27,5 Pico 18 21,684 4,0952 18,6 Pico 19 22,515 3,94587 45,5 Pico 20 23,030 3,85882 4,0 Pico 21 24,007 3,70388 1,4 Pico 22 24,451 3,63758 4,9 Pico 23 24,775 3,5908 13,1 Pico 24 25,396 3,50435 31,5 Pico 25 26,006 3,42351 1,6 Pico 26 26,306 3,38511 16,5 Pico 27 27,095 3,2884 14,4 Pico 28 27,694 3,21853 1,9 Pico 29 28,182 3,1639 10,1
Pico 30 28,742 3,1035 11,3 Pico 31 29,621 3,0134 11,6 Pico 32 30,388 2,9391 9,1 Pico 33 30,982 2,88409 3,9 Pico 34 31,604 2,82873 2,0 Pico 35 31,870 2,80568 3,1 Pico 36 32,848 2,7244 3,1 Pico 37 33,203 2,69604 5,6 Pico 38 34,536 2,59499 0,8 Pico 39 35,380 2,53499 3,8 Pico 40 36,757 2,4431 0,9 Pico 41 38,757 2,32156 0,2 Pico 42 39,867 2,2594 1,9 Pico 43 40,445 2,22846 1,9 Exemplo 8. Preparação da forma cristalina B do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I)
[085] 500 mg do composto representado pela fórmula (I) foram pesados precisamente, adicionados com 12,5 mL de acetato de etila e agitados até dissolução e então aquecidos a 50 °C. 53,1 mg de ácido clorídrico concentrado foram adicionados rapidamente e turbidez apareceu imediatamente. A mistura obtida foi mantida a 50 °C e agitada em estado fechado por 2 horas, resfriada até a temperatura ambiente naturalmente e centrifugada para remover o sobrenadante. O precipitado obtido foi seco a 50 °C. De acordo com os resultados de cromatografia iônica, o produto tem um número de Cl− de 8,4%, o que significa que contém 1 íon de cloro através de cálculo. Através de detecção de difração de pó-X, a forma cristalina é a forma cristalina B, e o padrão XRPD é mostrado na Fig. 14. O padrão DSC é mostrado na Fig. 15.
Tabela 7. Picos característicos da forma cristalina B Nº do 2-θ (grau) d (A) I(%) Pico Pico 1 3,226 27,36576 4,0 Pico 2 7,094 12,45104 8,2 Pico 3 7,362 11,99874 6,3 Pico 4 8,503 10,39114 1,9 Pico 5 12,421 7,12027 32,2 Pico 6 13,065 6,7707 3,1 Pico 7 13,937 6,34928 25,2 Pico 8 14,900 5,941 7,8 Pico 9 15,837 5,59146 9,8 Pico 10 16,280 5,44031 3,3 Pico 11 17,095 5,18272 23,6 Pico 12 17,492 5,06591 42,7 Pico 13 17,910 4,9487 6,3 Pico 14 18,647 4,75467 59,6 Pico 15 19,317 4,59131 19,5 Pico 16 20,227 4,38665 0,4 Pico 17 20,895 4,24798 3,3 Pico 18 21,823 4,06935 19,5 Pico 19 22,183 4,00415 14,1 Pico 20 22,522 3,9446 4,1 Pico 21 23,315 3,81224 1,5 Pico 22 23,777 3,73915 13,3 Pico 23 24,391 3,64636 10,1
Pico 24 24,650 3,60868 5,6 Pico 25 26,321 3,38327 100,0 Pico 26 26,857 3,31699 11,7 Pico 27 27,432 3,24866 11,7 Pico 28 27,895 3,19584 4,3 Pico 29 28,405 3,13956 1,4 Pico 30 28,963 3,08036 4,6 Pico 31 29,918 2,98414 7,9 Pico 32 30,946 2,88732 5,7 Pico 33 31,618 2,82749 2,6 Pico 34 32,119 2,78454 1,6 Pico 35 32,786 2,72935 0,0 Pico 36 33,830 2,64754 1,9 Pico 37 34,622 2,58871 2,1 Pico 38 35,373 2,53545 1,2 Pico 39 36,500 2,45974 2,2 Pico 40 37,209 2,41446 0,0 Pico 41 37,877 2,37342 2,1 Pico 42 39,755 2,26554 1,6 Pico 43 40,506 2,22525 0,8 Exemplo 9. Preparação da forma cristalina C do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I)
[086] 500 mg do composto representado pela fórmula (I) foram pesados precisamente, adicionados com 12,5 mL de 1,4-dioxano e agitados até dissolução, e então aquecidos até 50 °C. 53,1 mg de ácido clorídrico concentrado foram adicionados rapidamente e turbidez apareceu imediatamente. A mistura obtida foi mantida a 50 °C e agitada em estado fechado por 2 horas, resfriada até a temperatura ambiente naturalmente e centrifugada para remover o sobrenadante. O precipitado obtido foi seco a 50 °C.
[087] De acordo com os resultados de cromatografia iônica, o produto tem um número de Cl− de 8,4%, o que significa que contém 1 íon de cloreto através de cálculo. Através de detecção de difração de pó-X, a forma cristalina é a forma cristalina C, e o padrão XRPD é mostrado na Fig. 16. Tabela 8. Picos característicos da forma cristalina C Nº do 2-θ (grau) d (A) I(%) Pico Pico 1 6,175 14,30133 6,4 Pico 2 8,509 10,38289 5,8 Pico 3 9,641 9,16633 58,7 Pico 4 10,199 8,66596 19,2 Pico 5 11,165 7,91818 3,1 Pico 6 12,176 7,26334 79,8 Pico 7 12,542 7,05221 17,2 Pico 8 13,302 6,65053 15,0 Pico 9 15,118 5,85574 16,4 Pico 10 15,592 5,67864 11,2 Pico 11 15,950 5,55199 36,1 Pico 12 16,840 5,26065 3,2 Pico 13 17,288 5,12537 32,6 Pico 14 18,579 4,77181 35,0 Pico 15 19,093 4,6445 4,1 Pico 16 19,547 4,53771 19,3 Pico 17 19,859 4,46709 77,8
Pico 18 20,675 4,29261 71,6 Pico 19 21,083 4,21055 49,7 Pico 20 21,838 4,06656 100,0 Pico 21 22,394 3,96696 1,8 Pico 22 22,715 3,91146 2,2 Pico 23 23,795 3,73639 13,1 Pico 24 23,963 3,71057 9,3 Pico 25 24,628 3,61191 48,6 Pico 26 25,222 3,52816 10,4 Pico 27 25,653 3,46979 0,4 Pico 28 26,914 3,31005 23,5 Pico 29 27,424 3,24964 5,7 Pico 30 28.068 3,17653 10,3 Pico 31 28,886 3,08843 15,4 Pico 32 29,678 3,0078 3,8 Pico 33 30,179 2,95897 10,4 Pico 34 30,523 2,92641 2,8 Pico 35 30,965 2,88558 2,8 Pico 36 31,730 2,81776 6,3 Pico 37 32,213 2,77661 5,9 Pico 38 32,937 2,71718 2,0 Pico 39 35,433 2,53135 1,5 Pico 40 36,036 2,49032 3,7
[088] Exemplo 10: A forma cristalina A (exemplo 7) do sal de monocloridrato do composto da fórmula (I) foi espalhada e não coberta, e a estabilidade da amostra foi avaliada sob condições de aquecimento (40 °C, 60 °C), iluminação clara (4500 Lux), umidade alta (RH 75%, RH 90%) com um período de 20 dias. Resultados experimentais: Tabela 9. Resultados experimentais de fatores influenciadores Condições de colocação Pureza Impureza única Total de de amostra (%) máxima (%) impurezas (%) Dia 0 99,74 0,09 0,26 4 dias 99,70 0,09 0,30 Iluminação 10 dias 99,75 0,06 0,25 clara 20 dias 99,63 0,08 0,37 4 dias 99,72 0,09 0,28 40 °C 10 dias 99,72 0,06 0,28 20 dias 99,70 0,06 0,30 4 dias 99,72 0,08 0,28 60 °C 10 dias 99,75 0,06 0,25 20 dias 99,70 0,06 0,30 4 dias 99,72 0,09 0,28 75% RH 10 dias 99,74 0,06 0,26 20 dias 99,68 0,08 0,32 4 dias 99,72 0,08 0,28 90% RH 10 dias 99,76 0,06 0,24 20 dias 99,72 0,08 0,28
[089] Os resultados mostram que a forma cristalina A do sal de monocloridrato tem boa estabilidade química sob as condições acima, e não há aumento significativo em impurezas.
[090] Exemplo 11: A forma cristalina B do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) (exemplo 8) foi espalhada e não coberta, e a estabilidade da amostra foi avaliada sob condições de aquecimento
(40 °C, 60 °C), iluminação clara (4500 Lux), umidade alta (RH 75%, RH 90%) com um período de 20 dias. Resultados experimentais: Tabela 10. Resultados experimentais de fatores influenciadores Condições de colocação Pureza Impureza única Total de de amostra (%) máxima (%) impurezas (%) Dia 0 99,54 0,10 0,46 4 dias 99,51 0,10 0,49 Iluminação 10 dias 99,56 0,10 0,44 clara 20 dias 99,45 0,11 0,55 4 dias 99,31 0,19 0,69 40 °C 10 dias 99,53 0,10 0,47 20 dias 99,39 0,14 0,61 4 dias 99,34 0,14 0,66 60 °C 10 dias 99,42 0,10 0,58 20 dias 99,21 0,10 0,79 4 dias 99,54 0,11 0,46 75%RH 10 dias 99,61 0,10 0,39 20 dias 99,57 0,10 0,43 4 dias 99,54 0,10 0,46 90%RH 10 dias 99,61 0,10 0,39 20 dias 99,59 0,10 0,41
[091] Os resultados mostram que a forma cristalina B de monocloridrato tem boa estabilidade química sob as condições acima, e não há aumento significativo em impurezas.
[092] Exemplo 12: a forma cristalina C do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) (exemplo 9) foi espalhada e não coberta, e a estabilidade da amostra foi avaliada sob condições de aquecimento (40 °C, 60 °C), iluminação clara (4500 Lux), umidade alta (RH 75%, RH 90%) com um período de 20 dias. Resultados experimentais: Tabela 11. Resultados experimentais de fatores influenciadores Condições de colocação Pureza Impureza única Total de de amostra (%) máxima (%) impurezas (%) Dia 0 99,55 0,10 0,45 4 dias 99,57 0,11 0,43 Iluminação clara 10 dias 99,64 0,09 0,36 20 dias 99,54 0,10 0,46 4 dias 99,55 0,10 0,45 40 °C 10 dias 99,60 0,10 0,40 20 dias 99,53 0,10 0,47 4 dias 99,50 0,10 0,50 60 °C 10 dias 99,58 0,10 0,42 20 dias 99,42 0,13 0,58 4 dias 99,55 0,11 0,45 75% RH 10 dias 99,61 0,09 0,39 20 dias 99,57 0,10 0,43 4 dias 99,51 0,11 0,49 90% RH 10 dias 99,61 0,10 0,39 20 dias 99,58 0,10 0,42
[093] Os resultados mostram que a forma cristalina C do sal de monocloridrato tem boa estabilidade química sob as condições acima, e não há aumento significativo em impurezas.
[094] Exemplo 13: Três lotes da forma cristalina I do sal de dicloridrato do composto da fórmula (I) foram submetidos a uma investigação de estabilidade de longa duração de 9 meses sob as condições de 25 °C±2 °C, 60%RH±5%RH. Os resultados são mostrados na Tabela 12. Tabela 12. Investigação de estabilidade de longa duração da forma cristalina I do sal de dicloridrato do composto da fórmula (I) % de % de % de Condições de Forma Amostra pureza pureza pureza colocação cristalina Inicial 3 meses 3 meses 9 meses Lote 1 25 °C, 60%RH 99,57% 99,52% 99,57% 99,50% I Lote 2 25 °C, 60%RH 99,53% 99,50% 99,48% 99,48% I Lote 3 25 °C, 60%RH 99,44% 99,38% 99,33% 99,40% I
[095] Os resultados de teste de estabilidade de longa duração na Tabela 12 mostram que a forma cristalina I do sal de dicloridrato do composto da fórmula (I) tem boa estabilidade física e química sob condição de estabilidade de 25 °C, 60% RH durante 9 meses. Exemplo de teste: Avaliação biológica Exemplo de teste 1: Determinação do efeito agonístico do composto representado pela fórmula (I) sobre TLR7 humano
[096] O efeito agonístico do composto representado pela fórmula (I) sobre a proteína hTLR7 expressa em células transfectadas estavelmente HEK-Blue™ hTLR7 foi determinado pelo seguinte método experimental: I. Instrumentos e Materiais experimentais
1. DMEM (Gibco, 10564-029),
2. Soro bovino fetal (GIBCO, 10099),
3. Penicilina-estreptomicina (Gibco, 15140-122),
4. Normocina (Invivogen,ant-nr-1),
5. Blasticindina (Invivogen, ant-bl-1),
6. Zeocina (Invivogen, ant-zn-1),
7. Leitora de microplacas multifuncional Flexstation 3 (Molecµlar Devices),
8. Linhagem de células HEK-Blue™ hTLR7 (InvivoGen, hkb-hTLR7),
9. Reagente de detecção HEK-Blue (InvivoGen, hb-det3), II. Procedimentos experimentais
[097] Um saco de pó seco de detecção HEK-Blue foi dissolvido em 50 mL de água livre de endotoxina e a solução foi colocada, então, em uma incubadora a 37 °C por 10 minutos seguido por filtração estéril para preparar um meio de detecção HEK-Blue. O composto foi primeiramente formulado em uma solução de estoque de 20 mM, a seguir diluído com DMSO puro até uma concentração máxima de 6x106 nM, e um total de 10 pontos foi obtido por uma diluição de gradiente de 3 vezes.
[098] O composto formulado acima foi primeiramente diluído 20 vezes com o meio, a seguir 20 µL do composto diluído foram adicionados a cada poço. O sobrenadante foi removido das células HEK-Blue™ hTLR7, ao qual 2-5 mL de PBS aquecido previamente foram então adicionados. As células foram colocadas em uma incubadora por 1-2 minutos, suavemente pipetadas e contadas por coloração de azul tripano. As células foram suspensas novamente no meio de detecção HEK-Blue, e a concentração foi ajustada em 2,2×105 células/mL. 180 µL de células foram adicionados à placa de 96 poços acima adicionada com 20 µL do composto e incubados a 37 °C por 6-16 horas.
[099] A placa foi lida com uma leitora de microplaca em um comprimento de onda de 620 nm. Os valores OD correspondentes foram obtidos e o valor EC50 do composto foi calculado por Graphpad Prism.
[0100] O efeito agonístico do composto representado pela fórmula (I) sobre TLR7 humano foi determinado pelo teste acima e o valor EC50 medido foi 28 nM.
[0101] Conclusão: o composto representado pela fórmula (I) tem um efeito agonístico significativo sobre TLR7 humano. Exemplo de teste 2: Determinação do efeito agonístico do composto representado pela fórmula (I) sobre TLR8 humano
[0102] O efeito agonístico do composto representado pela fórmula (I) sobre a proteína hTLR8 expressa em células transfectadas estavelmente HEK-Blue™ hTLR8 foi determinado pelo seguinte método experimental: I. Instrumentos e Materiais experimentais
1. DMEM (Gibco, 10564-029),
2. Soro bovino fetal (GIBCO, 10099),
3. Penicilina-estreptomicina (Gibco, 15140-122),
4. Normocina (Invivogen, ant-nr-1),
5. Blasticindina (Invivogen, ant-bl-1),
6. Zeocina (Invivogen, ant-zn-1),
7. Leitora de microplacas multifuncional Flexstation 3 (Molecµlar Devices),
8. Linhagem de células HEK-Blue™ hTLR8 (InvivoGen, hkb-hTLR8),
9. Reagente de detecção HEK-Blue (InvivoGen, hb-det3), II. Procedimentos experimentais
[0103] Um saco de pó seco de detecção HEK-Blue foi dissolvido em 50 mL de água livre de endotoxina e a solução foi colocada, então, em uma incubadora a 37 °C por 10 minutos seguido por filtração estéril para preparar um meio de detecção HEK-Blue. O composto foi primeiramente formulado em uma solução de estoque de 20 mM, a seguir diluído com DMSO puro até uma concentração máxima de 6×106 nM, e um total de 10 pontos foi obtido por uma diluição de gradiente de 3 vezes. O composto foi primeiramente diluído 20 vezes com o meio, a seguir 20 µL do composto diluído foram adicionados a cada poço.
[0104] O sobrenadante foi removido das células HEK-Blue™ hTLR8, ao qual
2-5 mL de PBS aquecido previamente foram então adicionados. As células foram colocadas em uma incubadora por 1-2 minutos, suavemente pipetadas e contadas por coloração de azul tripano. As células foram suspensas novamente no meio de detecção HEK-Blue e a concentração foi ajustada em 2,2×105 células/mL. 180 µL de células foram adicionados à placa de 96 poços acima adicionada com 20 µL do composto e incubados a 37 °C por 6-16 horas.
[0105] A placa foi lida com uma leitora de microplaca em um comprimento de onda de 620 nm. Os valores OD correspondentes foram obtidos e o valor EC50 do composto foi calculado por Graphpad Prism.
[0106] O efeito agonístico do composto representado pela fórmula (I) sobre TLR8 humano foi determinado pelo teste acima e o valor EC50 medido foi >30000 nM, Emax 8%.
[0107] Conclusão: o composto representado pela fórmula (I) não tem efeito agonístico sobre TLR8 humano, indicando que o composto representado pela fórmula (I) tem alta seletividade para TLR7. Exemplo de teste 3: Determinação da capacidade do composto da presente invenção estimular a secreção de IFN-α a partir de células mononucleares de sangue periférico (PBMC)
[0108] A capacidade do composto da presente invenção estimular a secreção de IFN-α a partir de PBMC foi determinada pelo seguinte método experimental: I. Instrumentos e Materiais experimentais
1. RPMI 1640 (Invitrogen, 11875),
2. FBS (Gibco, 10099-141),
3. Penicilina-estreptomicina (Gibco, 15140-122),
4. Ficoll-Paque PREMIUM (GE, 17-5442-02),
5. Solução de azul tripano (Sigma, T8154-100ML),
6. SepMate™-50 (Stemcell, 15460),
7. Contador de células sanguíneas Bright-Line™ (Sigma, Z359629-1EA)
8. Placa de fundo plano com 96 poços (Corning, 3599),
9. Placa de fundo v com 96 poços (Corning, 3894),
10. Kit de IFN-α humano (cisbio, 6FHIFPEB),
11. Leitora de Microplaca multifuncional PHERAStar (BMG, PHERAStar). II. Procedimentos experimentais
[0109] O composto foi diluído com DMSO puro até uma concentração máxima de 5 mM e um total de 9 pontos foi obtido por uma diluição de gradiente de 4 vezes. 4 µL do composto foram então adicionados a 196 µL de meio RMPI 1640 contendo 10% FBS e misturados bem. 50 µL da mistura foram tirados de cada poço e adicionados a uma placa de cultura de células de 96 poços nova.
[0110] Todos os reagentes foram equilibrados até a temperatura ambiente. 60 mL de sangue e PBS+2% FBS foram adicionados a um frasco de cultura de 250 mL, suavemente pipetados, misturados bem e diluídos. 15 mL de solução de separação de linfócito Ficoll-Paque PREMIUM e a seguir 30 mL de sangue diluído foram adicionados a um tubo de centrífuga PBMC de 50 mL SepMateTM-50. A mistura foi centrifugada a 1200 g durante 10 minutos em temperatura ambiente. O sobrenadante foi retirado e então centrifugado a 300 g durante 8 minutos. As células foram suspensas novamente no meio RMPI 1640 contendo 10% FBS e contadas e o número de PBMCs foi ajustado em 3,33×106 células/mL. 150 µL da solução de células foram adicionados à placa com o composto adicionado e incubados em uma incubadora a 37 °C, CO2 5,0% durante 24 horas.
[0111] A placa de cultura de células foi colocada em uma centrífuga e centrifugada a 1200 rpm durante 10 minutos em temperatura ambiente. 150 µL do sobrenadante foram tirados de cada poço. Os reagentes no kit de IFN-α humano foram primeiramente estabilizados até a temperatura normal. O conjugado anti-IFN-α-Eu3+-Cryptate e o conjugado anti-IFN-α-d2 foram formulados no escuro de acordo com as instruções do kit e ambos foram misturados bem com o tampão conjugado em uma razão de 1:40. 16 µL do sobrenadante obtidos por centrifugação foram então adicionados a cada poço. 2 µL do conjugado anti-IFN-α-Eu3+-Cryptate e do conjugado anti-IFN-α-d2 foram então adicionados a cada poço, misturados bem por agitação. As células foram incubadas no escuro em temperatura ambiente durante 3 horas.
[0112] A placa foi lida com PHERAStar no modo HTRF. A concentração mais baixa de composto que estimula nível de citocina pelo menos 3 vezes mais alta que o limite de detecção mínimo foi definida como o valor de concentração eficaz mínima (MEC) do composto no teste de estimulação de citocina.
[0113] A capacidade do composto representado pela fórmula (I) de estimular a secreção de IFN-α a partir de PBMC foi determinada pelo teste acima e o valor MEC medido foi de 6 nM.
[0114] Conclusão: com base nos dados da atividade de estimular a secreção de IFN-α a partir de PBMC, pode ser visto que o composto representado pela fórmula (I) tem a vantagem de concentração eficaz mais baixa. Exemplo de teste 4: Efeito inibidor do composto representado pela fórmula (I) sobre a atividade de enzima de sítio de metabólito midazolam de CYP3A4 em microssoma de fígado humano
[0115] O efeito do composto representado pela fórmula (I) sobre a atividade de enzima de sítio de metabólito midazolam de CYP3A4 em microssoma de fígado humano foi determinado pelo seguinte método experimental: I. Instrumentos e Materiais experimentais
1. Tampão fosfato (PBS),
2. NADPH (Sigma N-1630),
3. Microssomas de fígado humano (Corning Gentest),
4. Espectrômetro de massa/cromatógrafo líquido ABI QTrap 4000 (AB Sciex),
5. Coluna Inertsil C8-3, 4,6×50 mm, 5 μm (Dikma Technologies Inc., EUA),
6. Substrato de sonda CYP (midazolam/10μM) e inibidor de controle positivo (cetoconazol). II. Procedimentos experimentais
[0116] Tampão PBS a 100 mM foi formulado, que foi então usado para formular 2,5 mg/mL de solução de microssoma e solução de NADPH a 5 mM. A concentração 5X da solução de uso de composto foi diluída com gradiente de PBS (150, 50, 15, 5, 1,5, 0,15, 0,015, 0 µM). A concentração 5X da solução de uso de cetoconazol foi diluída com gradiente de PBS (150, 50, 15, 5, 1,5, 0,15, 0,015, 0 µM). A solução de uso de dextrometorfano foi diluída com PBS a uma concentração de 50 µM.
[0117] 20 µL da solução de microssoma a 2,5 mg/mL, 20 µL da solução de uso de testosterona a 50 µM, 20 µL de solução de MgCl2 e 20 µL da solução de uso de composto (150, 50, 15, 5, 1,5, 0,15, 0,015, 0 µM, sistemas de reação diferentes para cada concentração) foram tomados respectivamente e misturados bem. Para o grupo de controle positivo, o composto foi substituído com a mesma concentração de cetoconazol. A mistura juntamente com solução de NADPH a 5 mM foi pré-incubada a 37 °C durante 5 minutos. Após 5 minutos, 20 µL de NADPH foram adicionados a cada poço, a reação foi iniciada e incubada durante 30 minutos. Todas as amostras incubadas estavam presentes em duplicata. Após 30 minutos, 250 µL de acetonitrila contendo padrão interno foram adicionados a todas as amostras, misturados bem, agitados a 800 rpm durante 10 minutos e então centrifugados a 3700 rpm durante 10 minutos. 80 µL do sobrenadante foram tomados e analisados por LC-MS/MS.
[0118] Os dados foram calculados por Graphpad Prism para obter o valor IC50 do composto no sítio de metabólito midazolam de CYP3A4.
[0119] O composto representado pela fórmula (I) não teve efeito inibidor sobre o sítio metabólico midazolam de CYP3A4 em microssoma de fígado humano, o valor IC50 medido foi 14 μM.
[0120] Conclusão: o composto representado pela fórmula (I) não tem efeito inibidor sobre o sítio metabólico midazolam de CYP3A4 em microssoma de fígado humano e mostra segurança melhor, sugerindo que interações metabólicas de fármaco com base no sítio de metabolismo de midazolam de CYP3A4 não ocorrerão. Exemplo de teste 5: Efeito inibidor do composto representado pela fórmula (I) sobre a atividade de enzima de CYP2D6 em microssoma de fígado humano
[0121] O efeito do composto representado pela fórmula (I) sobre a atividade de enzima de CYP2D6 em microssoma de fígado humano foi determinado pelo seguinte método experimental: I. Instrumentos e Materiais experimentais
1. Tampão fosfato (PBS),
2. NADPH (Sigma N-1630),
3. Microssomas de fígado humano (Corning Gentest),
4. Espectrômetro de massa/cromatógrafo líquido ABI QTrap 4000 (AB Sciex),
5. Coluna Inertsil C8-3, 4,6×50 mm, 5 μm (Dikma Technologies Inc., EUA),
6. Substrato de sonda CYP (dextrometorfano/10 μM), e inibidor de controle positivo (quinidina). II. Procedimentos experimentais
[0122] Tampão PBS a 100 mM foi formulado, que foi então usado para formular solução de microssoma a 2,5 mg/mL e solução de NADPH a 5 mM. A concentração 5X da solução de uso de composto foi diluída com gradiente de PBS (150, 50, 15, 5, 1,5, 0,15, 0,015, 0 µM). A concentração 5X da solução uso de quinidina foi diluída com gradiente de PBS (150, 50, 15, 5, 1,5, 0,15, 0,015, 0 µM). A solução de uso de dextrometorfano foi diluída com PBS a uma concentração de 50 µM.
[0123] 20 µL da solução de microssoma a 2,5 mg/mL, 20 µL da solução de uso de testosterona a 50 µM, 20 µL de solução de MgCl2 e 20 µL da solução de uso de composto (150, 50, 15, 5, 1,5, 0,15, 0,015, 0 µM, sistemas de reação diferentes para cada concentração) foram tomados respectivamente e misturados bem. Para o grupo de controle positivo, o composto foi substituído com a mesma concentração de quinidina. A mistura juntamente com solução de NADPH a 5 mM foi pré-incubada a 37 °C durante 5 minutos. Após 5 minutos, 20 µL de NADPH foram adicionados a cada poço, a reação foi iniciada e incubada durante 30 minutos. Todas as amostras incubadas estavam presentes em duplicata. Após 30 minutos, 250 µL de acetonitrila contendo padrão interno foram adicionados a todas as amostras, misturados bem, agitados a 800 rpm durante 10 minutos e então centrifugados a 3700 rpm durante 10 minutos. 80 µL do sobrenadante foram tomados e analisados por LC-MS/MS.
[0124] Os dados foram calculados por Graphpad Prism para obter o valor IC50 do composto sobre o sítio de metabólito de CYP2D6.
[0125] O composto representado pela fórmula (I) não tem efeito inibidor contra CYP2D6, o valor IC50 medido foi maior que 30 μM.
[0126] Conclusão: o composto representado pela fórmula (I) não tem efeito inibidor sobre a atividade de enzima de CYP2D6 em microssoma de fígado humano, sugerindo que a interação metabólica de fármaco com base em CYP2D6 não ocorrerá.
Exemplo de teste 6: Efeito inibidor do composto representado pela fórmula (I) sobre a atividade de enzima de sítio de metabólito de testosterona de CYP3A4 em microssoma de fígado humano
[0127] O efeito do composto representado pela fórmula (I) sobre a atividade de enzima de sítio de metabólito de testosterona de CYP3A4 em microssoma de fígado humano foi determinado pelo seguinte método experimental: I. Instrumentos e Materiais experimentais
1. Tampão fosfato (PBS),
2. NADPH (Sigma N-1630),
3. Microssomas de fígado humano (Corning Gentest),
4. Espectrômetro de massa/cromatógrafo líquido ABI QTrap 4000 (AB Sciex),
5. Coluna Inertsil C8-3, 4,6×50 mm, 5 μm (Dikma Technologies Inc., EUA),
6. Substrato de sonda CYP (testosterona/100 μM), e inibidor de controle positivo (cetoconazol). II. Procedimentos experimentais
[0128] Tampão PBS a 100 mM foi formulado, que foi então usado para formular solução de microssoma a 2,5 mg/mL e solução de NADPH a 5 mM. A concentração 5X da solução de uso de composto foi diluída com gradiente de PBS (150, 50, 15, 5, 1,5, 0,15, 0,015, 0 µM). A concentração 5X da solução de uso de cetoconazol foi diluída com gradiente de PBS (150, 50, 15, 5, 1,5, 0,15, 0,015, 0 µM). A solução de uso de dextrometorfano foi diluída com PBS a uma concentração de 50 µM.
[0129] 20 µL da solução de microssoma a 2,5 mg/mL, 20 µL da solução de uso de testosterona a 50 µM, 20 µL de solução de MgCl2 e 20 µL da solução de uso de composto (150, 50, 15, 5, 1,5, 0,15, 0,015, 0 µM, sistemas de reação diferentes para cada concentração) foram tomados respectivamente e misturados bem. Para o grupo de controle positivo, o composto foi substituído com a mesma concentração de cetoconazol. A mistura juntamente com solução de NADPH a 5 mM foi pré-incubada a 37 °C durante 5 minutos. Após 5 minutos, 20 µL de NADPH foram adicionados a cada poço, a reação foi iniciada e incubada durante 30 minutos. Todas as amostras incubadas estavam presentes em duplicata. Após 30 minutos, 250 µL de acetonitrila contendo padrão interno foram adicionados a todas as amostras, misturados bem, agitados a 800 rpm durante 10 minutos e então centrifugados a 3700 rpm durante 10 minutos. 80 µL do sobrenadante foram tomados e analisados por LC-MS/MS.
[0130] Os dados foram calculados por Graphpad Prism para obter o valor IC50 do composto sobre o sítio de metabólito de testosterona de CYP3A4.
[0131] O valor IC50 medido do composto representado pela fórmula (I) (exemplo 1) sobre o sítio de metabólito de testosterona de CYP3A4 em microssoma de fígado humano foi de 4 μM.
[0132] Conclusão: o composto representado pela fórmula (I) tem efeito inibidor fraco sobre o sítio de metabólito de testosterona de CYP3A4 em microssoma de fígado humano e mostra melhor segurança.
Claims (25)
1. Um sal de cloridrato do composto representado pela fórmula (I): .
2. O sal de cloridrato do composto representado pela fórmula (I) conforme definido na reivindicação 1, em que o sal de cloridrato é sal de dicloridrato ou sal de monocloridrato.
3. Uma forma cristalina I de um sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I), em que o padrão de difração de pó de raios-X da mesma tem picos característicos em ângulos 2θ de 7,182, 8,520, 12,275, 15,057, 15,614, 20,994, 21,804, e 22,934, .
4. A forma cristalina I do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I) conforme definida na reivindicação 3, em que o padrão de difração de pó de raios-X da mesma tem picos característicos em ângulos 2θ de 7,182, 8,520, 11,152, 12,275, 15,057, 15,614, 15,902, 17,162, 20,384, 20,994, 21,804, 22,934, 24,360, 26,260, 26,630, 27,209, e 29,724.
5. A forma cristalina I do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I) conforme definida na reivindicação 4, em que o padrão de difração de pó de raios-X da mesma tem picos característicos em ângulos 2θ de 7,182, 7,722, 8,520, 11,152, 12,275, 15,057, 15,614, 15,902, 17,162, 20,384, 20,994, 21,804, 22,934, 24,360, 25,320, 26,260, 26,630, 27,209, 27,920, 29,724, 30,720,
e 32,270.
6. Uma forma cristalina II de um sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I), em que o padrão de difração de pó de raios-X da mesma tem picos característicos em ângulos 2θ de 8,479, 9,999, 10,801, 12,461, 13,725, 14,120, 15,761, 17,020, 18,680, 20,135, 20,558, 20,863, 21,641, 22,960, 24,202, 24,541, 26,240, 26,660, 28,262, e 28,681, .
7. A forma cristalina II do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I) conforme definida na reivindicação 6, em que o padrão de difração de pó de raios-X da mesma tem picos característicos em ângulos 2θ de 5,002, 7,202, 8,479, 9,999, 10,801, 11,220, 11,995, 12,461, 13,725, 14,120, 15,761, 16,484, 17,020, 18,680, 20,135, 20,558, 20,863, 21,289, 21,641, 22,319, 22,960, 24,202, 24,541, 26,240, 26,660, 27,196, 28,262, 28,681, 29,518, 31,017, 31,355, 32,725, 33,198, 36,810, 37,880, 39,335, e 41,004.
8. Uma forma cristalina A de um sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I), em que o padrão de difração de pó de raios-X da mesma tem picos característicos em ângulos 2θ de 9,647, 13,306, 13,644, 14,936, 17,533, 18,866, 20,261, e 22,515, .
9. A forma cristalina A do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) conforme definida na reivindicação 8, em que o padrão de difração de pó de raios-X da mesma tem picos característicos em ângulos 2θ de 9,647, 13,018, 13,306, 13,644, 14,936, 17,533, 18,866, 20,261, 20,836, 21,038,
21,684, 22,515, 24,775, 25,396, 26,306, 27,095, 28,182, 28,742, 29,621, e 30,388.
10. Uma forma cristalina B de um sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I), em que o padrão de difração de pó de raios-X da mesma tem picos característicos em ângulos 2θ de 12,421, 13,937, 17,095, 17,492, 18,647, 19,317, 21,823, 22,183, e 26,321, .
11. A forma cristalina B do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) conforme definida na reivindicação 10, em que o padrão de difração de pó de raios-X da mesma tem picos característicos em ângulos 2θ de 7,094, 12,421, 13,937, 14,900, 15,837, 17,095, 17,492, 18,647, 19,317, 21,823, 22,183, 23,777, 24,391, 26,321, 26,857, 27,432, 29,918, e 30,946.
12. Uma forma cristalina C de um sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I), em que o padrão de difração de pó de raios-X da mesma tem picos característicos em ângulos 2θ de 9,641, 10,199, 12,176, 15,950, 17,288, 18,579, 19,859, 20,675, 21,083, 21,838 e 24,628, .
13. A forma cristalina C do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) conforme definida na reivindicação 12, em que o padrão de difração de pó de raios-X da mesma tem picos característicos em ângulos 2θ de 9,641, 10,199, 12,176, 12,542, 13,302, 15,118, 15,592, 15,950, 17,288, 18,579, 19,547, 19,859, 20,675, 21,083, 21,838, 23,795, 23,963, 24,628,
25,222, 26,914, 28,068, 28,886, e 30,179.
14. A forma cristalina do cloridrato do composto representado pela fórmula (I), conforme definida em qualquer uma das reivindicações 3-13, em que as faixas de erro dos ângulos 2θ são ±0,2.
15. Um método de preparação do sal de cloridrato do composto representado pela fórmula (I) conforme definido na reivindicação 1, compreendendo uma etapa de salificar o composto representado pela fórmula (I) com ácido clorídrico.
16. Um método de preparação da forma cristalina I do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 3-5 e 14, selecionado a partir de: um método i: colocar o composto representado pela fórmula (I) em um solvente para cristalização, clarificar, adicionar ácido clorídrico, cristalizar, filtrar e secar para obter a forma cristalina I alvo; ou um método ii: colocar o sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I) em um solvente para cristalização, cristalizar, filtrar e secar para obter a forma cristalina I alvo, em que o método de cristalização é selecionado a partir de cristalização em temperatura ambiente, cristalização por resfriamento, cristalização por solvente de volatilização ou cristalização por adicionar um cristal de semente para induzir cristalização; no método i ou no método ii, o solvente para cristalização não inclui um solvente misturado de isopropanol-tetrahidrofurano; no método i ou no método ii, o solvente para cristalização é um ou mais selecionado a partir de solventes de éter, solventes de álcool, solventes de éster, solventes de cetona, solventes de nitrila, e solventes de hidrocarboneto halogenado; no método i ou no método ii, o solvente de éter é selecionado a partir de tetrahidrofurano, éter dietilíco, éter monometílico de propilenoglicol, éter metil terc-butílico, éter isopropílico ou 1,4-dioxano; no método i ou no método ii, o solvente de álcool é selecionado a partir de metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isopentanol ou trifluoroetanol; no método i ou no método ii, o solvente de éster é selecionado a partir de acetato de etila, acetato de isopropila ou acetato de butila; no método i ou no método ii, o solvente de cetona é selecionado a partir de acetona, acetofenona, isobutil metil cetona ou metilpirrolidona; no método i ou no método ii, o solvente de nitrila é selecionado a partir de acetonitrila, propionitrila; o solvente de hidrocarboneto halogenado é selecionado a partir de clorometano, diclorometano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono; no método i ou no método ii, a quantidade do ácido clorídrico é 2 - 30 vezes, preferencialmente 2 - 15 vezes, e mais preferencialmente 2-5 vezes a quantidade de substância do composto representado pela fórmula (I).
17. O método de preparação conforme definido na reivindicação 16, em que, no método i ou no método ii, o solvente para cristalização é selecionado a partir de tetrahidrofurano, éter isopropílico, 1,4-dioxano, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etila, acetato de isopropila, acetona, acetonitrila, diclorometano, acetato de isopropila-isopropanol, éter isopropílico-isopropanol, isopropanol-dioxano, etanol-dioxano, etanol-tetrahidrofurano, etanol-éter isopropílico, etanol-acetato de isopropila, etanol-acetonitrila, isopropanol- acetonitrila, metanol-éter isopropílico, metanol-acetato de isopropila, metanol- acetonitrila, diclorometano-tetrahidrofurano, isopropanol-tetrahidrofurano, isopropanol-acetato de etila ou metanol-acetato de etila.
18. Um método de preparação da forma cristalina II do sal de dicloridrato do composto da fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 6, 7 e 14, colocando o composto da fórmula (I) em um solvente para cristalização, clarificar, adicionar ácido clorídrico, cristalizar, filtrar e secar para obter a forma cristalina II alvo, o solvente para cristalização é um solvente misturado de isopropanol-tetrahidrofurano; a quantidade do ácido clorídrico é 2-30 vezes, preferencialmente 2-15 vezes, mais preferencialmente 2-5 vezes a quantidade de substância do composto representado pela fórmula (I).
19. Um método de preparação da forma cristalina A do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 8, 9 e 14, selecionado a partir de: um método i: colocar o composto representado pela fórmula (I) em um solvente para cristalização, clarificar, adicionar ácido clorídrico, cristalizar, filtrar e secar para obter a forma cristalina A alvo; ou um método ii: colocar o sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) em um solvente para cristalização, cristalizar, filtrar e secar para obter a forma cristalina A alvo, em que o método de cristalização é selecionado a partir de cristalizar em temperatura ambiente, cristalizar por resfriamento, cristalizar por solvente de volatilização, ou cristalizar por adicionar um cristal de semente para induzir cristalização; no método i ou no método ii, o solvente para cristalização é pelo menos um selecionado a partir de solventes de nitrila e solventes de cetona; no método i ou no método ii, o solvente de cetona é selecionado a partir de acetona, acetofenona, metil isobutil cetona ou metil pirrolidona, preferencialmente acetona; no método i ou no método ii, o solvente de nitrila é selecionado a partir de acetonitrila, ou propionitrila, preferencialmente acetonitrila; no método i ou no método ii, a quantidade do ácido clorídrico é 1-2 vezes a quantidade de substância do composto representado pela fórmula (I).
20. Um método de preparação da forma cristalina B do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 10, 11 e 14, selecionado a partir de: um método i: colocar o composto representado pela fórmula (I) em um solvente para cristalização, clarificar, adicionar ácido clorídrico, cristalizar, filtrar e secar para obter a forma cristalina B alvo; ou um método ii: colocar o sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) em um solvente para cristalização, cristalizar, filtrar e secar para obter a forma cristalina B alvo, em que o método de cristalização é selecionado a partir de cristalizar em temperatura ambiente, cristalizar por resfriamento, cristalizar por solvente de volatilização ou cristalizar por adicionar um cristal de semente para induzir cristalização; no método i ou no método ii, o solvente para cristalização é selecionado a partir de solventes de éster, o solvente de éster é selecionado a partir de acetato de etila, acetato de isopropila ou acetato de butila, preferencialmente acetato de etila; no método i ou no método ii, a quantidade do ácido clorídrico é 1-2 vezes a quantidade de substância do composto representado pela fórmula (I).
21. Um método de preparação da forma cristalina C do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 12-14, selecionado a partir de: um método i: colocar o composto representado pela fórmula (I) em um solvente para cristalização, clarificar, adicionar ácido clorídrico, cristalizar, filtrar e secar para obter a forma cristalina C alvo; ou um método ii: colocar o sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) em um solvente para cristalização, cristalizar, filtrar e secar para obter a forma cristalina C alvo, em que o método de cristalização é selecionado a partir de cristalizar em temperatura ambiente, cristalizar por resfriamento, cristalizar por solvente de volatilização ou cristalizar por adicionar um cristal de semente para induzir cristalização; no método i ou no método ii, o solvente para cristalização é selecionado a partir de solventes de éter, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter monometílico de propilenoglicol, éter terc-butil metílico, éter isopropílico ou 1,4-dioxano, preferencialmente 1,4-dioxano; no método i ou no método ii, a quantidade do ácido clorídrico é 1-2 vezes a quantidade de substância do composto representado pela fórmula (I).
22. Uma composição farmacêutica, compreendendo os seguintes componentes: i) pelo menos um do sal de cloridrato do composto representado pela fórmula (I), conforme definido na reivindicação 1 ou 2, a forma cristalina I do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I), conforme definida em qualquer uma das reivindicações 3-5 e 14, a forma cristalina II do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I) conforme definida em qualquer uma das reivindicações 6, 7 e 14, a forma cristalina A do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) conforme definida em qualquer uma das reivindicações 8, 9 e 14, a forma cristalina B do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) conforme definida em qualquer uma das reivindicações 10, 11 e 14, e a forma cristalina C do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) conforme definida em qualquer uma das reivindicações 12-14; e ii) um ou mais de veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
23. Um método de preparação da composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 22, em que o método de preparação compreende uma etapa de misturar os componentes.
24. Uso do sal de cloridrato do composto representado pela fórmula (I) conforme definido na reivindicação 1 ou 2, a forma cristalina I do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I) conforme definida em qualquer uma das reivindicações 3-5 e 14, a forma cristalina II do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I) conforme definida em qualquer uma das reivindicações 6, 7 e 14, a forma cristalina A do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) conforme definida em qualquer uma das reivindicações 8, 9 e 14, a forma cristalina B do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) conforme definida em qualquer uma das reivindicações 10, 11 e 14, ou a forma cristalina C do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) conforme definida em qualquer uma das reivindicações 12-14 na fabricação de um medicamento para tratar infecção viral causada por vírus, em que o vírus é selecionado a partir de vírus da dengue, flavivírus, vírus do Nilo Ocidental, vírus de encefalite japonesa, vírus de encefalite transmitida por carrapatos, vírus Kunjin, vírus de encefalite de Murray Valley, vírus de encefalite de Saint Louis, vírus de febre hemorrágica Omsk, vírus de diarreia viral bovina, vírus da Zika, HIV, HBV, HCV, HPV, RSV, SARS e/ou vírus da influenza.
25. Uso do sal de cloridrato do composto representado pela fórmula (I) conforme definido na reivindicação 1 ou 2, a forma cristalina I do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I) conforme definida em qualquer uma das reivindicações 3-5 e 14, a forma cristalina II do sal de dicloridrato do composto representado pela fórmula (I) conforme definida em qualquer uma das reivindicações 6, 7 e 14, a forma cristalina A do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) conforme definida em qualquer uma das reivindicações 8, 9 e 14, a forma cristalina B do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) conforme definida em qualquer uma das reivindicações 10, 11 e 14, ou a forma cristalina C do sal de monocloridrato do composto representado pela fórmula (I) conforme definida em qualquer uma das reivindicações 12-14 na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula renal, câncer de bexiga, mieloma, rinite alérgica, asma, COPD, colite ulcerativa e/ou fibrose hepática.
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