JP6104432B2 - Toll様受容体のモジュレーター - Google Patents
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Description
構造上関連するプテリジン−6,7−ジオンは、Breault et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2008,18,6100−6103により開示されている。構造上関連するプリンオンは、欧州特許出願公開1939201A1号、国際公開第2006/117670A1号、および国際公開第2008/101867A1号に開示されている。
(項目1)
式IIの化合物:
または薬学的に許容されるその塩またはエステル(式中、
Y〜Zは、−CR4R5−、−CR4R5−CR4R5−、−C(O)CR4R5−、−CR4R5C(O)−、−NR8C(O)−、−C(O)NR8−、−CR4R5S(O)2−、または−CR5=CR5−であり、
L1は、−NR8−、−O−、−S−、−N(R8)C(O)−、−S(O)2−、−S(O)−、−C(O)N(R8)−、−N(R8)S(O)2−、−S(O)2N(R8)−または共有結合であり、
R1は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり、
X1は、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、−NR8−、−O−、−C(O)−、−S(O)−、S(O)2−、または結合であり、
Dは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルであり、該カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルは、1もしくは2つの−L2−NR6R7で置換されているか、または
Dは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであり、該ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールは、1から4個の窒素原子を含み、
各L2は、独立して、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、または共有結合であり、
各R3は、独立して、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CHO、−C(O)OR8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−C(O)NR9R10、−N(R9)C(O)R8、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−S(O)2NR9R10、−N(R9)S(O)2R8、−N(R9)S(O)2OR10、−OS(O)2NR9R10であり、nは、0、1、2、3、4または5であり、
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキル、シアノ、アジド、OR8、−C(O)H、−C(O)R8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−C(O)OR8、もしくは−C(O)NR9R10であるか、または
R4およびR5は、これら両方が結合している炭素と一緒になって、炭素環、置換炭素環、複素環もしくは置換複素環を形成するか、または
同じ炭素原子上にある場合、これらが結合している炭素と一緒になるR4およびR5は、−C(O)−または−C(NR8)−であるか、または
隣接する炭素原子上の2つのR4もしくは2つのR5は、これらが結合している炭素と一緒になった場合、3から6員の炭素環、置換炭素環、複素環または置換複素環を形成し、R6およびR7は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキル、−C(O)H、−C(O)R8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−C(O)OR8、もしくは−C(O)NR9R10、S(O)2NR9R10であるか、または
R6およびR7は、これら両方が結合している窒素と一緒になって、N、O、P、もしくはSから選択される、1つもしくは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換もしくは非置換複素環を形成するか、または
R7は、L2と、これら両方が結合しているNとが一緒になって、N、O、S、またはPから選択される1つまたは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換または非置換の3〜8員の複素環を形成し、
R8は、H、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり、
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキルであるか、またはR9およびR10は、これら両方が結合している窒素と一緒になって、置換または非置換複素環を形成し、
それぞれの、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換カルボシクリル、置換カルボシクリルアルキル、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルアルキル、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、置換ヘテロアリールヘテロアルキル、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換カルボシクリレン、または置換ヘテロシクリレンは、独立して、−ハロゲン、−R、−O−、=O、−OR、−SR、−S−、−NR2、−N(+)R3、=NR、−C(ハロゲン)3、−CR(ハロゲン)2、−CR2(ハロゲン)、−CN、−OCN、−SCN、−N=C=O、−NCS、−NO、−NO2、=N2、−N3、−NRC(=O)R、−NRC(=O)OR、−NRC(=O)NRR、−C(=O)NRR、−C(=O)OR、−OC(=O)NRR、−OC(=O)OR、−C(=O)R、−S(=O)2OR、−S(=O)2R、−OS(=O)2OR、−S(=O)2NR、−S(=O)R、−NRS(=O)2R、−NRS(=O)2NRR、−NRS(=O)2OR、−OP(=O)(OR)2、−P(=O)(OR)2、−P(O)(OR)(O)R、−C(=O)R、−C(=S)R、−C(=O)OR、−C(=S)OR、−C(=O)SR、−C(=S)SR、−C(=O)NRR、−C(=S)NRR、−C(=NR)NRR、および−NRC(=NR)NRR;
からなる群から選択される1から4つの置換基で置換されており、
各Rは、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロシクリルである)。
(項目2)
Y−Zが−CR4R5−である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Y−Zが−CH2−または−C(O)−である、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
Y−Zが−CR4R5−CR4R5−である、項目1に記載の化合物。
(項目5)
L1が−NH−または−O−である、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
R1が、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルである、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
X1が、C1〜C6アルキレン、C1〜C6ヘテロアルキレンまたはC1〜C6置換ヘテロアルキレンである、項目1から6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
X1が−CH2−である、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
Dが、3〜12員のカルボシクリルまたは3〜12員のヘテロシクリルであり、該カルボシクリルまたはヘテロシクリルが−L2−NR6R7で置換されている、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
Dがフェニルまたはビフェニルである、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。(項目11)
Dがピリジニルである、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
L2がC1〜C6アルキレンまたは共有結合である、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
L2が−CH2−である、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
R6およびR7が、独立して、H、アルキル、ヘテロアルキルであるか、または、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成する、項目1から13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
R6およびR7が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、またはSから選択される0〜3個の追加のヘテロ原子を含有する、4〜10員の単環式または二環式の、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の環を形成する、項目1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
Dが、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、該ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールが、1〜4個の窒素原子を含む、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
Dが、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピペラジニルまたは場合によって置換されている1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルである、項目1から8または16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
式Iaで表される、項目1に記載の化合物:
または薬学的に許容されるその塩(式中、
L1は、−NH−または−O−であり、
R1は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルであり、
R4およびR5のそれぞれは、独立して、HもしくはC1〜C6アルキルであるか、またはこれらが結合している炭素と一緒になるR4およびR5は−C(O)−であり、
X1は、C1〜C6アルキレン、C1〜C6ヘテロアルキレンまたはC1〜C6置換ヘテロアルキレンであり、
Dは、フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルであり、該フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルは、−L2−NR6R7で置換されているか、または
Dは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルであり、nは、0または1であり、
R3は、ハロゲン、シアノ、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ハロアルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10または−CHOであり、L2は、C1〜C6アルキレンまたは共有結合であり、
R6およびR7のそれぞれは、独立して、H、アルキル、もしくはヘテロアリールであるか、または
R6およびR7は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OもしくはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む、置換もしくは非置換の4〜6員の複素環を形成する)。
(項目19)
式IIaで表される項目1に記載の化合物:
または薬学的に許容されるその塩(式中、
L1は、−NH−または−O−であり、
R1は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルであり、
R4およびR5のそれぞれは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであるか、または、同じ炭素原子上の任意のR4およびR5は、これらが結合している炭素と一緒になる場合、−C(O)−であり、
X1は、C1〜C6アルキレン、C1〜C6ヘテロアルキレンまたはC1〜C6置換ヘテロアルキレンであり、
Dは、フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルは、−L2−NR6R7で置換されているか、または
Dは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルであり、
nは、0または1であり、
R3は、ハロゲン、シアノ、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ハロアルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10または−CHOであり、
L2は、C1〜C6アルキレンまたは共有結合であり、
R6およびR7のそれぞれは、独立して、H、アルキル、またはヘテロアリールであるか、または
R6およびR7は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OまたはSから選択される、0〜2個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の4〜6員の複素環を形成する)。
(項目20)
L1が−O−である、項目1から19のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
からなる群から選択される、項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩またはエステル。
(項目22)
項目1から21のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
(項目23)
インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝臓保護剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびHCVを治療するための他の薬剤、またはこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの追加の治療薬をさらに含む、項目22に記載の医薬組成物。
(項目24)
デングウイルス、黄熱病ウイルス、ウエストナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、Kunjinウイルス、Murray Valley脳炎ウイルス、St.Louis脳炎ウイルス、Omsk出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルス、ZikaウイルスおよびC型肝炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を治療する方法であって、治療を必要とする哺乳動物に、項目1から21のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法。
(項目25)
前記ウイルス感染症が、C型肝炎ウイルスにより引き起こされる、項目24に記載の方法。
(項目26)
インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ1阻害剤、肝臓保護剤、HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV NS5A阻害剤、TLR−7アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびHCVを治療するための他の薬剤、またはこれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも1つの追加の治療薬を投与するステップをさらに含む、項目24または25に記載の方法。
(項目27)
Flaviviridaeウイルス感染症の治療のための医薬の製造のための、項目1から21のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目28)
Flaviviridaeウイルス感染症の治療における使用のための項目1から21のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
項目1から21のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を、B型肝炎ウイルスに感染したヒト被験体に投与するステップを含む、B型肝炎ウイルス感染症を治療するための方法。
(項目30)
追加の治療薬を前記ヒトにさらに投与するステップを含む、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記追加の治療薬が、ラミブジン、アデホビル、テノホビル、テルビブジン、エンテカビル、インターフェロンα−2b、ペグ化インターフェロンα−2a、インターフェロンα2a、インターフェロンαN1、プレドニゾン、プレドニゾロン(predinisolone)、Thymalfasin(登録商標)、レチノイン酸受容体アゴニスト、4−メチルウンベリフェロン、Alamifovir(登録商標)、Metacavir(登録商標)、Albuferon(登録商標)、サイトカインおよびTLRのアゴニストからなる群から選択される、項目30に記載の方法。
(項目32)
B型肝炎ウイルス感染症の治療のための医薬の製造のための、項目1から21のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目33)
B型肝炎ウイルス感染症を治療することにおける使用のための、項目1から21のいずれか一項に記載の化合物。
(項目34)
メラノーマ、肺非小細胞癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、ミエローマ、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、潰瘍性大腸炎、肝臓線維症、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV、またはインフルエンザを治療するための方法であって、項目1から21のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法。
(項目35)
メラノーマ、肺非小細胞癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、ミエローマ、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、潰瘍性大腸炎、肝臓線維症、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV、またはインフルエンザの治療または予防のための医薬の製造のための、項目1から20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目36)
メラノーマ、肺非小細胞癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、ミエローマ、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、潰瘍性大腸炎、肝臓線維症、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV、またはインフルエンザを治療または予防することにおける使用のための、項目1から21のいずれか一項に記載の化合物。
式IIの化合物:
またはその互変異性体;または薬学的に許容されるその塩(式中、
Y〜Zは、−CR4R5−、−CR4R5−CR4R5−、−C(O)CR4R5−、−CR4R5C(O)−、−NR8C(O)−、−C(O)NR8−、−CR4R5S(O)2−、または−CR5=CR5−であり、
L1は、−NR8−、−O−、−S−、−N(R8)C(O)−、−S(O)2−、−S(O)−、−C(O)N(R8)−、−N(R8)S(O)2−、−S(O)2N(R8)−または共有結合であり、
R1は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり、
X1は、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、−NR8−、−O−、−C(O)−、−S(O)−、S(O)2−、または結合であり、
Dは、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルは、1もしくは2つの−L2−NR6R7で置換されているか、または
Dは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールは、1から4個の窒素原子を含み、
各L2は、独立して、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、または共有結合であり、
各R3は、独立して、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−CHO、−C(O)OR8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−C(O)NR9R10、−N(R9)C(O)R8、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−S(O)2NR9R10、−N(R9)S(O)2R8、−N(R9)S(O)2OR10、−OS(O)2NR9R10であり、
nは、0、1、2、3、4または5であり、
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキル、シアノ、アジド、OR8、−C(O)H、−C(O)R8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−C(O)OR8、もしくは−C(O)NR9R10であるか、または
R4およびR5は、これら両方が結合している炭素と一緒になって、炭素環、置換炭素環、複素環もしくは置換複素環を形成するか、または
同じ炭素原子上にある場合、これらが結合している炭素と一緒になるR4およびR5は、−C(O)−または−C(NR8)−であるか、または
隣接する炭素原子上の2つのR4もしくは2つのR5は、これらが結合している炭素と一緒になった場合、3から6員の炭素環、置換炭素環、複素環または置換複素環を形成し、R6およびR7は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキル、−C(O)H、−C(O)R8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−C(O)OR8、もしくは−C(O)NR9R10、S(O)2NR9R10であるか、または
R6およびR7は、これら両方が結合している窒素と一緒になって、N、O、P、もしくはSから選択される、1つもしくは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換もしくは非置換複素環を形成するか、または
R7は、L2と、これら両方が結合しているNとが一緒になって、N、O、S、またはPから選択される1つまたは複数の追加のヘテロ原子を含有し得る、置換または非置換の3〜8員の複素環を形成し、
R8は、H、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり、
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキルであるか、または
R9およびR10は、これら両方が結合している窒素と一緒になって、置換または非置換複素環を形成し、
それぞれの、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換カルボシクリル、置換カルボシクリルアルキル、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルアルキル、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、置換ヘテロアリールヘテロアルキル、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換カルボシクリレン、または置換ヘテロシクリレンは、独立して、−ハロゲン、−R、−O−、=O、−OR、−SR、−S−、−NR2、−N(+)R3、=NR、−C(ハロゲン)3、−CR(ハロゲン)2、−CR2(ハロゲン)、−CN、−OCN、−SCN、−N=C=O、−NCS、−NO、−NO2、=N2、−N3、−NRC(=O)R、−NRC(=O)OR、−NRC(=O)NRR、−C(=O)NRR、−C(=O)OR、−OC(=O)NRR、−OC(=O)OR、−C(=O)R、−S(=O)2OR、−S(=O)2R、−OS(=O)2OR、−S(=O)2NR、−S(=O)R、−NRS(=O)2R、−NRS(=O)2NRR、−NRS(=O)2OR、−OP(=O)(OR)2、−P(=O)(OR)2、−P(O)(OR)(O)R、−C(=O)R、−C(=S)R、−C(=O)OR、−C(=S)OR、−C(=O)SR、−C(=S)SR、−C(=O)NRR、−C(=S)NRR、−C(=NR)NRR、および−NRC(=NR)NRRからなる群から選択される1から4つの置換基で置換されており、
各Rは、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロシクリルである)が提供される。
NS5A阻害剤、TLR−7アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、HCV IRES阻害剤、薬物動態学的エンハンサー、およびHCVを治療するための他の薬剤、またはこれらの混合物から選択することができる。
または薬学的に許容されるその塩(式中、
L1は、−NH−または−O−であり、
R1は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルであり、
R4およびR5のそれぞれは、独立して、HもしくはC1〜C6アルキルであるか、またはこれらが結合している炭素と一緒になるR4およびR5は−C(O)−であり、
X1は、C1〜C6アルキレン、C1〜C6ヘテロアルキレンまたはC1〜C6置換ヘテロアルキレンであり、
Dは、フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルは、−L2−NR6R7で置換されているか、または
Dは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルであり、
nは、0または1であり、
R3は、ハロゲン、シアノ、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ハロアルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10または−CHOであり、
L2は、C1〜C6アルキレンまたは共有結合であり、
R6およびR7のそれぞれは、独立して、H、アルキル、もしくはヘテロアリールであるか、または
R6およびR7は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OもしくはSから選択される0〜2個のヘテロ原子を含む、置換もしくは非置換の4〜6員の複素環を形成する)で表される。
または薬学的に許容されるその塩(式中、
L1は、−NH−または−O−であり、
R1は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、カルボシクリルアルキルまたは置換カルボシクリルアルキルであり、
R4およびR5のそれぞれは、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであるか、または、同じ炭素原子上の任意のR4およびR5は、これらが結合している炭素と一緒になる場合、−C(O)−であり、
X1は、C1〜C6アルキレン、C1〜C6ヘテロアルキレンまたはC1〜C6置換ヘテロアルキレンであり、
Dは、フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルであり、前記フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルは、−L2−NR6R7で置換されているか、または
Dは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルであり、
nは、0または1であり、
R3は、ハロゲン、シアノ、アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ハロアルキル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10または−CHOであり、
L2は、C1〜C6アルキレンまたは共有結合であり、
R6およびR7のそれぞれは、独立して、H、アルキル、またはヘテロアリールであるか、または
R6およびR7は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OまたはSから選択される、0〜2個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の4〜6員の複素環を形成する)で表される。
からなる群から選択される式IIの化合物またはその互変異性体;または薬学的に許容されるその塩が提供される。
特に明記しない限り、以下の用語および句は、本明細書で使用する場合、以下の意味を有することを意図する。ある特定の用語または句が具体的に定義されていないという事実は、不定性または明瞭さの欠如と相互に関連しているわけではなく、むしろ本明細書中の用語は、それらの通常の意味で使用されている。本明細書中で商品名が使用されている場合、出願人らは、その商品名の製品およびその商品名の製品の活性医薬成分(複数可)を、独立して含めることを意図する。
本明細書で使用される「複素環」または「ヘテロシクリル」の例として挙げられるのは、制限はされないが、Paquette、Leo A.、Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A. Benjamin、New York、1968年)、特に第1、3、4、6、7、および9章、The Chemistry of Heterocyclic Compounds、A
Series of Monographs」(John Wiley & Sons、New York、1950年から現在)、特に第13、14、16、19、および28巻、およびJ. Am. Chem. Soc.(1960年)第82巻:5566頁に記載されている複素環である。本発明の具体的な一実施形態では、「複素環」は、本明細書中で定義された「炭素環」を含み、その環において1個または複数の(例えば1、2、3、または4個の)炭素原子は、ヘテロ原子(例えばO、N、PまたはS)で置き換えられている。「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、飽和した環、部分的に不飽和の環、および芳香環(すなわち、芳香族複素環)を含む。複素環は、縮合、架橋、またはスピロであるかどうかに関わらず、芳香族および非芳香族の単環式、二環式、および多環式の環を含む。本明細書で使用する場合、「複素環」という用語は、「ヘテロアリール」を包含するが、これに限定されない。
複素環の例を、例として制限なしで挙げると、ピリジル、ジヒドロピリジル(dihydroypyridyl)、テトラヒドロピリジル(ピペリジル)、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、アゼチジニル、2−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、2H−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、1H−インダゾリ、プリニル、4H−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイル、およびビス−テトラヒドロフラニル:
などである。
of Modern Heterocyclic Chemistryに記載のものを含めた、本明細書中に記載されているヘテロシクリル基のいずれかを含む。ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分は、本明細書中に開示されているアルキニル基のいずれかを含む。当業者であればまた、ヘテロシクリル基は、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合を用いて、ヘテロシクリルアルキニルのアルキニル部分と結合することができるが、ただし、生成した基は、化学的に安定しているものであることが理解されよう。ヘテロシクリルアルキニル基は、2〜20個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分は、1〜6個の炭素原子を含み、ヘテロシクリル部分は1〜14個の炭素原子を含む。
がある。
York、ならびにEliel, E.およびWilen, S.、Stereochemistry of Organic Compounds(1994年)John Wiley & Sons、Inc.、New Yorkに一般的に従う。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する、すなわち、これらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記載する上で、接頭辞DおよびLまたはRおよびSは、そのキラル中心(複数可)について分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞dおよびlまたは(+)および(−)は、化合物による平面偏光の回旋の標識を指定するために使用され、(−)またはlは、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞(+)またはdの付いた化合物は、右旋性である。所与の化学構造に対して、これらの立体異性体は、これらは互いに鏡像であること以外は等しい。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと呼ぶことができ、このような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ぶことが多い。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼び、これは、化学反応または化学的工程において立体選択性または立体特異性が存在しない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠く、2つのエナンチオマーの種の等モル混合物を指す。
本発明の文脈において、保護基は、プロドラッグ部分および化学的な保護基を含む。
エステル形成基として:(1)ホスホネートエステル形成基、例えばホスホンアミデートエステル、ホスホロチオエートエステル、ホスホネートエステル、およびホスホン−ビス−アミデート、(2)カルボキシルエステル形成基、および(3)硫黄エステル形成基、例えばスルホネート、スルフェート、およびスルフィネートなどが挙げられる。
同様に本発明の範囲内に入るのは、本明細書中に記載されている化合物のインビボ代謝生成物である。このような生成物は、投与した化合物の、例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などにより、主に酵素による作用が原因で生じ得る。したがって、本発明は、本発明の化合物を、その代謝生成物を得るのに十分な時間にわたり、哺乳動物に接触させるステップを含む方法により生成される化合物を含む。このような生成物は通常、本発明の放射標識された(例えば、C14またはH3)化合物を調製し、これを非経口的に、検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kgを超える)で、ラット、マウス、モルモット、サル、または人間などの動物に、代謝が行われるのに十分な時間をかけて(通常、約30秒〜30時間)、尿、血液または他の生体試料からその変換生成物を単離することによって、同定される。これらの生成物は標識されているので、これらの生成物は、容易に単離される(他のものは、代謝産物中に生き残っているエピトープと結合可能な抗体の使用により単離される)。代謝産物の構造は、例えばMSまたはNMR解析などの従来の方法で決定される。一般的に、代謝産物の解析は、当業者には周知の従来からの薬物代謝研究と同じ方法で行われる。変換生成物は、インビボで他に発見されていない限り、それ自体は抗感染性活性を所有していないとしても、本発明の化合物の治療のための投薬に対する診断分析に有用である。
本発明の化合物の様々な属および亜属に対する定義および置換基が本明細書中に記載および図示されている。上に記載の定義および置換基の任意の組合せにより、結果として実行できない種または化合物が生成されるべきではないことを当業者であれば理解されたい。「実行できない種または化合物」とは、関連する科学原理(例えば、5つ以上の共有結合に結合している炭素原子)に違反する化合物構造、あるいは、単離、および薬学的に許容される剤形への製剤化を可能とするほど安定していない化合物を意味する。
本発明の化合物は、従来の担体および賦形剤と共に配合され、これら担体および賦形剤は、通常の慣例に従い選択されることになる。錠剤は、賦形剤、グライダント、充填剤、結合剤などを含有することになる。水性製剤は、無菌の形態で調製され、経口投与以外の送達が意図される場合、一般的には等張性である。すべての製剤は、賦形剤、例えば、その全体が本明細書中に参考として組み込まれている、Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986年)に記載のものなどを場合によって含有することになる。賦形剤として、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤、例えばEDTAなど、炭水化物、例えばデキストリンなど、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。製剤のpHは、約3〜約11であるが、通常、約7〜10である。
1つまたは複数の本発明の化合物(本明細書中では有効成分と呼ぶ)は、治療される状態にとって適切な任意の経路により投与される。適切な経路として、経口、直腸、経鼻、局所的(口腔および舌下を含む)、経膣および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含む)などが挙げられる。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態に応じて異なり得ることを認識されたい。本発明の化合物の利点は、これらが、経口的に生物学的に利用可能であり、経口的に投与できる点である。
一実施形態では、本発明の化合物は、追加の活性な治療的成分または薬剤と併用して使用される。
(1)ペグ化rIFN−α2b(PEG−Intron)、ペグ化rIFN−α2a(Pegasys)、rIFN−α2b(Intron A)、rIFN−α2a(Roferon−A)、インターフェロンα(MOR−22、OPC−18、Alfaferon、Alfanative、Multiferon、subalin)、インターフェロンアルファコン−1(Infergen)、インターフェロンα−n1(Wellferon)、インターフェロンα−n3(Alferon)、インターフェロンβ(Avonex、DL−8234)、インターフェロン−ω(omega DUROS、Biomed
510)、アルブインターフェロンα−2b(Albuferon)、IFN α−2b XL、BLX−883(Locteron)、DA−3021、グリコシル化インターフェロンα−2b(AVI−005)、PEG−Infergen、ペグ化インターフェロンλ−1(ペグ化IL−29)、ベレロフォン、およびこれらの混合物からなる群から選択されるインターフェロン、
(2)リバビリン(Rebetol、Copegus)、タリバビリン(Viramidine)、およびこれらの混合物からなる群から選択されるリバビリンおよびその類似体、
(3)ボセプレビル(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(VX−950)、TMC435350、BI−1335、BI−1230、MK−7009、VBY−376、VX−500、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531、ITMN−191、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCVNS3プロテアーゼ阻害剤、
(4)セルゴシビル(MX−3253)、ミグリトール、UT−231B、およびこれらの混合物からなる群から選択されるα−グルコシダーゼ1阻害剤、
(5)IDN−6556、ME3738、LB−84451、シリビニン(silibilin)、MitoQ、およびこれらの混合物からなる群から選択される肝臓保護剤、
(6)R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX−102、BCX−4678、バロピシタビン(NM−283)、MK−0608、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、
(7)PF−868554、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796(nesbuvir)、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125、GS−9190、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、
(8)AZD−2836(A−831)、A−689、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCV NS5A阻害剤、
(9)ANA−975、SM−360320、およびこれらの混合物からなる群から選択されるTLR−7アゴニスト、
(10)DEBIO−025、SCY−635、NIM811、およびこれらの混合物からなる群から選択されるシクロフィリン阻害剤、
(11)MCI−067からなる群から選択される、HCV IRES阻害剤、
(12)BAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、ロキシスロマイシン、およびこれらの混合物からなる群から選択される薬物動態学的エンハンサー、および
(13)サイモシンα1(Zadaxin)、ニタゾキサニド(Alinea、NTZ)、BIVN−401(virostat)、PYN−17(altirex)、KPE02003002、アクチロン(CPG−10101)、KRN−7000、civacir、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA971、NOV−205、タルバシン、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI4065、BMS−650032、BMS−791325、Bavituximab、MDX−1106(ONO−4538)、Oglufanide、VX−497(メリメポジブ)、およびこれらの混合物からなる群から選択されるHCVを治療するための他の薬剤。
代表的なHIV抗ウイルス剤および特許番号
Ziagen(硫酸アバカビル塩、US5,034,394)
Epzicom(硫酸アバカビル/ラミブジン、US5,034,394)
Hepsera(アデホビルジピボキシル、US4,724,233)
Agenerase(アンプレナビル、US5,646,180)
Reyataz(硫酸アタザナビル、US5,849,911)
Rescriptor(メシル酸デラビルジン、US5,563,142)
Hivid(ジデオキシシチジン、ザルシタビン、US5,028,595)
Videx(ジデオキシイノシン、ジダノシン、US4,861,759)
Sustiva(エファビレンツ、US5,519,021)
Emtriva(エムトリシタビン、US6,642,245)
Lexiva(ホスアンプレナビルカルシウム、US6,436,989)
Virudin、Triapten、Foscavir(ホスカーネットナトリウム、US6,476,009)
Crixivan(硫酸インジナビル、US5,413,999)
Epivir(ラミブジン、US5047,407)
Combivir(ラミブジン/ジドブジン、US4,724,232)
Aluviran(ロピナビル)
Kaletra(ロピナビル/リトナビル、US5,541,206)
Viracept(メシル酸ネルフィナビル、US5,484,926)
Viramune(ネビラピン、US5,366,972)
Norvir(リトナビル、US5,541,206)
Invirase、Fortovase(メシル酸サキナビル、US5,196,438)
Zerit(スタブジン、US4,978,655)
Truvada(テノホビルジソプロキシルフマル酸塩/エムトリシタビン、US5,210,085)
Aptivus(チプラナビル)
Retrovir(ジドブジン、アジドチミジン、US4,724,232)
障害ががんの場合、少なくとも1つの他の制がん性治療との併用が予想される。特に、抗がん治療において、他の抗新生物薬剤との併用(化学療法、ホルモン薬剤または抗体薬剤を含む)、ならびに外科療法および放射線治療との併用が予想される。したがって本発明による併用療法は、少なくとも1つの式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の投与と、少なくとも1つの他のがん治療方法の使用とを含む。好ましくは、本発明による併用療法は、少なくとも1つの式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、少なくとも1つの他の薬学的に活性のある薬剤、好ましくは抗新生物薬剤の投与を含む。式(I)の化合物(複数可)および他の薬学的に活性のある薬剤(複数可)は、一緒にまたは別々に投与してもよく、別々に投与する場合、これは同時に、または任意の順序で連続的に(治療レジメンに従い、異なる日に投与することを含む)、任意の便利な経路により行ってもよい。式(II)の化合物(複数可)および他の薬学的に活性のある薬剤(複数可)の量および投与の相対的タイミングは、所望の併用治療の効果を達成するために選択されることになる。
RJ.ら、Cancer Chemotherapy Pocket GuideA、1998年)。
factor receptors as targets」、New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy、Workman、PaulおよびKerr、David編、CRC press 1994年、Londonに記載されている。
of Hematotherapy and Stem Cell Research
8(5巻):465〜80頁、およびBolen, J. B.、Brugge, J.S.、(1997年)Annual review of Immunology、15巻:371〜404頁に記載されている。SH2/SH3ドメイン遮断剤は、PI3−K p85サブユニット、Srcファミリーキナーゼ、アダプター分子(She、Crk、Nek、Grb2)およびRas−GAPを含めた様々な酵素またはアダプタータンパク質におけるSH2またはSH3ドメイン結合を乱す薬剤である。抗がん剤の標的としてのSH2/SH3ドメインは、Smithgall, T. E.(1995年)、Journal of Pharmacological and Toxicological Methods.34巻(3号)125〜32頁において考察されている。
in Lipidology. 9巻(2号)99〜102頁、およびBioChim. Biophys. Acta、(19899)1423巻(3号):19〜30頁で考察されている。
HaganおよびN. M. Valianteによる「Recent Advances in Vaccine Adjuvants and Delivery Systems」に見出すことができる。U.S.4,806,352、5,026,543、および5,026,546の開示は、特許文献に出現する様々なワクチンアジュバントについて記載している。これら参考文献のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用する場合、「アゴニスト」は、その結合パートナー(通常は受容体)を刺激する物質である。刺激とは、特定のアッセイの文脈において定義されるか、または当業者であれば認識されているように、実質的に同様の状況下で、特定の結合パートナーの「アゴニスト」または「アンタゴニスト」として受け入れられている因子または物質と比較を行っている本明細書中の議論から文献において明らかとなり得る。刺激は、アゴニストまたは部分アゴニストと、結合パートナーとの相互作用により誘発されるある特定の作用または機能の増加に関して定義することができ、アロステリック効果を含み得る。
ある特定の略語および頭字語が、実験の詳細の記載に使用される。当業者であればこれらのうちの大部分を理解しているであろうが、表1は、これらの略語および頭字語の多くのリストを含有する。
一般的スキームプテリジン誘導体
スキーム1
化合物B
化合物A(2.46g、10.2mmol)のTHF(34mL)中溶液に、−20℃でEt3N(3.14mL、22.5mmol)を加え、続いてNH3(MeOH中2.0M、5.4mL、11mmol)の溶液を加えた。この混合物を撹拌しながら、0℃に1.5時間加熱した(LC/MSは出発物質の消費を示した)。ワークアップなしでこの反応混合物を、これより先の工程で使用した。
3−((1−ピロリジニルメチル)フェニル)メタンアミンE(1.95g、10.2mmol)のTHF(34mL)中溶液に、0℃でEt3N(3.14mmol、22.5mmol)を加え、続いてブロモ酢酸メチル(1.04mL、22.3mmol)を滴下した。この反応混合物をLC/MSが出発物質の消費を示すまで、約2時間撹拌した。ワークアップなしで、化合物Dの合成へとこの混合物をこれより先の工程で使用した。
化合物Cを含有する上記反応混合物を、化合物Bを含有する反応混合物に0℃で加えた。この反応混合物を、LC/MSが化合物Bの消費を示すまで、約45分間撹拌した。NH4Cl(50mL)の飽和溶液を加えた。層を分離させ、水層をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、2.11g(Aから46%)の化合物Dを得た。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ(ppm)7.32−7.16(m,4H),4.69(s,2H),4.19(q,J=7Hz,2H),4.07(s,2H),3.60(s,2H),2.49(m,4H),2.40(s,3H),1.78(m,4H),1.23(t,3H,J=7Hz).LCMS−ESI+:C21H29N6O4Sに対する計算値:461.2(M+H+)、測定値:461.0(M+H+)
(実施例1)
化合物4(50mg)および鉄塵(117mg)のAcOH(2mL)中溶液を室温で13時間撹拌した。セライトを介して、この反応物を濾過し、H2O中の2〜98%アセトニトリルの勾配で溶出するC18カラム上のHPLCで精製し、13%の収率で、実施例1を得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.40−7.22(m,4H),4.82(s,2H),3.93(s,2H),3.73(s,2H),2.70−2.60(m,4H),2.41(s,3H),1.90−1.78(m,4 H);MS:385.2(M+H+)。
化合物F
化合物Dをメタノール(2mL)中に溶解し、これに、オキソン(1.08g)のH2O(3mL)中溶液を加えた。この混合物を30分間撹拌し、この後、酸化がほぼ完了した。この混合物を水に加え、CH2Cl2で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、所望のスルホン中間体を得た。これを次のステップで続けて使用した。スルホンおよびCs2CO3(384mg)をCH2Cl2(4mL)中に溶解し、これに2−メトキシエタノール(880μL)を滴下した。1時間撹拌後、LC/MSが示すようにいくらかのスルホン出発物質が残存したので、さらに200μLの2−メトキシエタノールを加え、この反応物をさらに30分間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。CH2Cl2中20%MeOHで溶出する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで生成物を精製することによって、40%の収率で、化合物Fを得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.40−7.15(m,4H),4.69(br s,2H),4.33(t,J=4.8Hz,2H),4.17(q,J=6.9Hz,2H),4.04(s,2H),3.68(s,2H),3.03(t,J=4.2Hz,2H),3.68(s,3H),2.60(s,4H),1.81(s,4H),1.24(t,J=7.2Hz,3H);MS:489.2(M+H+)。
化合物F(33mg)、鉄塵(56mg)、および酢酸(1mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。この後、変換が不完全であったため、もう1つの部分の鉄塵(20mg)を加え、この反応物をもう6時間撹拌した。第3部分の鉄塵(30mg)を加え、もう12時間この混合物を撹拌した。シリカゲルを介してこの混合物を濾過し、溶媒を真空下で取り除いた。H2O中2〜98%アセトニトリルの勾配で溶出する、C18カラム上の分取HPLCにより、残留する物質から生成物を精製することによって、実施例2を得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.62(s,1H),7.50(s,3H),4.95(s,2H),4.60−4.53(m,2H),4.39(s,2H),4.15(s,2H),3.95−3.67(m,2H),3.60−3.42(m,2H),3.68(s,3H),3.25−3.12(m,2H),2.23−1.95(m,4H);MS:413.2(M+H+)。
方法I:3−(ピロリジン(pyrroldin)−1’−イル)−メチルベンゾニトリル:3−(ブロモメチル)−ベンゾニトリル(30.0g、1.00当量)の無水EtOH(600mL)中溶液に、ピロリジン(13.3mL、1.00当量)を加え、続いてK2CO3(無水、63.5g、3.00当量)を加えた。ブロミドの消費が完了するまで、この反応物を65℃で激しく撹拌した(反応は、溶出液としてEtOAc/ヘキサンの組合せを用いた、Merck254nmシリカコートしたTLCプレート上でモニターする)。この反応物(オレンジ色をしている可能性がある)を23℃に冷却し、粗いガラスフリット上で濾過し、濾液を濃縮した。生成した残留物をH2OとEtOAcとの間で分配し(それぞれ300mL)、有機相を収集した。水層を抽出した(2×200mLEtOAc)。得られた有機層すべてを合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮することによって、オレンジ色の残留物として、表題のニトリル(21.1g、74%収率)を得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.65(s,1H),7.59(d,J=7.7Hz,1H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),7.41(dd,J=7.7Hz,7.6Hz,1H),3.65(s,2H),2.52(m,4H),1.81(m,4H).LCMS−ESI+:C12H15N2に対する計算値:187.1(M+H+);測定値:187.1(M+H+)。
方法II:3−(ピロリジン−1’−イル)−メチルベンズアルデヒド:K2CO3(2.09g、15.2mmol、3.00当量)の無水エタノール(20mL)中懸濁液を、ピロリジン(439μL、5.05mmol、1.00当量)で処理した。3−(ブロモメチル)−ベンズアルデヒド(1.00g、5.05mmol、1.00当量)を導入し、この反応物を1時間の間65℃に加熱した。この反応物を冷却し、濾過した。このケーキを追加のエタノールで洗浄した。濾液を濁った油へと濃縮し、DCM(50mL)と2%w/v水性NaHCO3(50mL)の間で分配した。有機相を収集し、水層をDCM(2×50mL)で抽出した。すべての有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮することによって、薄黄色の油として、3−(ピロリジン−1−イルメチル)−ベンズアルデヒド(846mg、88%収率)を得た。これをさらなる精製なしで使用した。1H−NMR:300MHz,(CDCl3)δ:10.00(s,1H),7.84(s,1H),7.76(d,J=7.6Hz,1H),7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.47(dd,J=7.6Hz,7.6Hz,1H),3.69(s,2H),2.52(m,4H),1.79(m,4H).LCMS−ESI+:C12H16NOに対する計算値:190.1(M+H+);測定値:190.1(M+H+)。
方法III:3−(ピロリジン−1’−イル)メチルベンジルアミン:1リットル丸底フラスコに、LiAlH4(7.55g)および無水Et2O(230mL)を充填した。0℃へ冷却後、THF(30mL)中の3−(ピロリジン−1−イルメチル)−ベンゾニトリル(18.55g)を5分間に渡りゆっくりと加えた。Rxnは、オレンジ色から緑色へと移行した。反応が完了したら(DCM/MeOH/水性NH4OH溶出液を有する、Merck 254nm シリカコートしたプレート用いたTLCまたはLCMSで示す通り)、まず、ゆっくりと、ガス発生を停止させるだけの十分な時間をかけて、H2O(7.5mL)で処理し、次に(ガス発生の終了から5分後)15%w/v水性NaOH(7.5mL)(同様にガスの発生を停止させ、続いて5分待機)で処理し、最後に追加のH2O(26.5mL)で処理した。この反応物をガラスフリット上で濾過することによって、存在するすべての個体を取り除き、濾過ケーキを、Et2O(100mL)で洗浄した。濾液を多量のMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、油として、表題アミンが生成した(17.0g、90%収率)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.32−7.17(m,4H),3.86(s,2H),3.62(s,2H),2.52(m,4H),1.79(m,4H),1.61(s,広幅,2H).LCMS−ESI+:C12H19N2に対する計算値:191.1(M+H+);測定値:191.0(M+H+)。
方法IV:エチル−Na−[3−(ピロリジン−1’−イルメチル)−ベンジル]−グリシネート:3−(ピロリジン−1−イルメチル)−ベンジルアミン(17.0g、1.00当量)のTHF(160mL)中溶液を、Et3N(27.4mL、2.20当量)で処理した。この溶液に23℃で10分間に渡りブロモ酢酸エチル(9.90mL、1.00当量)を滴下した。24時間後、この反応物をH2O(600mL)で希釈し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮することによって、黄色の油として表題生成物を得た(21.2g、86%)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.32−7.18(m,4H),4.19(q,J=7.0Hz,2H),3.80(s,2H),3.61(s,2H),2.51(m,4H),1.79(m,4H),1.28(t,J=7.0Hz,3H).LCMS−ESI+:C16H25N2O2に対する計算値:277.2(M+H+);測定値:277.1(M+H+)。
方法V:4,6−ジヒドロキシ−2−メチルチオ−5−ニトロピリミジン:4,6−ジヒドロキシ−2−メチルチオピリミジン(42g、0.257mol)のトリフルオロ酢酸(91ml、1.186mol)中溶液を、23℃で撹拌し、すべての固体が溶液になるまで温めた。この反応物を5時間23℃で撹拌した。次に、発煙HNO3(15ml、350mmol)をこの反応混合物に0℃で25分間に渡り少しずつ加えた。この反応物を23℃で20時間撹拌した、H2O(23℃)で処理し、80%変換(LC−MSによる)であった。濾過を介して、固体沈殿物を回収することによって、褐色固体として、4,6−ジヒドロキシ−2−メチルチオ−5−ニトロピリミジンを得た。粗製の固体をトルエンと共沸させることによって、35gの淡褐色の粉末状固体を得た。1H−NMR:300MHz,(CD3OD,300MHz)δ(ppm)2.63(s,3H).LCMS−ESI−:C5H4N3O4Sに対する計算値:202.0(M−H−);測定値:202.0(M−H−)。
方法VI:4,6−ジクロロ−2−メチルチオ−5−ニトロピリミジン:500mL丸底フラスコに、POCl3(89.5mL、0.960mol、5.00当量)、およびN,N−ジメチルアニリン(73.0mL、0.576mol、3.00当量)を充填した。この反応物を0℃に冷却し、発熱を制御するような様式で、少しずつ4,6−ジヒドロキシ−2−メチルチオ−5−ニトロピリミジン(39.0g、0.192mol、1.00当量)を加えた。発熱が治まったら、この反応物を、注意深く、2時間で100℃に温めた。次いで反応物を連続低密度連続相抽出器(continuous lower−density phase continuous extractor)の上部容器に移し、高温ヘキサンで連続的抽出し、これを下部容器にプールした。この下部容器は、抽出中140℃であった。上部容器中のヘキサン相中のUV活性(254nm)が最小になった後、この系を冷却した。真空中でヘキサン相を油へと濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを介して残留物を精製した(1g残留物/3gシリカ)(溶出液:DCM)。カラムへの充填中(流動性を補うために残留物に20mL DCMを加えた)、弱い発熱があった。クロマトグラフィーの後で、結晶4,6−ジクロロ−2−メチルチオ−5−ニトロピリミジン34.9g(76%収率)を得た。1H−NMR:300MHz,(CDCl3)δ(ppm):2.62(s,3H).LCMS−ESI+:化合物はイオン化しない。
方法VII、パート1:4−アミノ−6−クロロ−2−メチルチオ−5−ニトロピリミジン:上記二塩化物(2.46g、10.2mmol)のTHF(34mL)中溶液に、−20℃でEt3N(3.14mL、22.5mmol)を加え、続いてNH3(MeOH中2.0M、5.4mL、11mmol)溶液を加えた。この混合物を撹拌しながら、1.5時間0℃に温めた(LC/MSが出発物質の消費を示した。いくらかのビス付加体を観察)。この反応混合物をワークアップなして、これより先の工程で使用した。
方法VII、パート2:エチル−Na−[4−アミノ−2−メチルチオ−5−ニトロピリミジン−6−イル],Na−[3’−(ピロリジン−1’’−イルメチル)−ベンジル]−グリシネート:前の反応混合物に、THF(10mL)中で、5分間に渡り0℃で2級アミン(2.82g、10.2mmol)を加えた。LC/MSが出発物質の消費を示すまで、約30分間この反応混合物を撹拌した。この反応物をガラスフリット上で濾過し、濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、EtOAc(30mL)と5%水性Na2CO3(30mL)の間で分配した。有機相を収集し、水相をEtOAcでさらに2回抽出した(それぞれ30mL)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。無水EtOH(30mL)を加え、この物質を再び濃縮した。残留物を70℃(約12mL)で最低限の無水EtOH中に溶解し、次いで溶液を徐々に23℃まで冷却させた。結晶をガラスフリット上で濾過し、ヘキサンで洗浄し、次いで真空中で乾燥させた。生成物は、黄緑色の固体である。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.32−7.16(m,4H),4.69(s,2H),4.19(q,J=7Hz,2H),4.07(s,2H),3.60(s,2H),2.49(m,4H),2.40(s,3H),1.78(m,4H),1.23(t,3H,J=7Hz).LCMS−ESI+:C21H29N6O4Sに対する計算値:461.2(M+H+);測定値:461.0(M+H+)。
方法VIII:エチル−Na−[4−アミノ−2−メタンスルホニル−5−ニトロピリミジン−6−イル],Na−[3’−(ピロリジン−1’’−イルメチル)−ベンジル]−グリシネート:硫化物(3.68g、8.00mmol)のEtOH(40mL)中懸濁液の溶液に、0℃で、タングステン酸ナトリウム二水和物(792mg、2.40mmol)、酢酸(4.6mL、80mmol)、および過酸化水素(3.4mL、約40mmol、H2O中35%w/w)を順次加えた。3時間後、追加の酢酸(4.6mL)および過酸化水素(3.4mL)を加えた。この反応物を、0℃で16時間維持した。0℃の間Na2SO3(50mL)の飽和溶液を注意深く加え、続いてCH2Cl2(75mL)を加えた。層を分離させ、水層をCH2Cl2(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させ、これをさらなる精製なしで使用した。
方法IX:メチル−a,a−(1’’’,2’’’−エチリデン),Na−[3−(ピロリジン−1’−イルメチル)−ベンジル]−グリシネート:3−(ピロリジン−1’−イルメチル)−ベンズアルデヒド(284mg、1.50mmol)のMeOH(5mL)中溶液に、酢酸(258μL、4.50mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(636mg、3.00mmol)、およびメチル1−アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩(250mg、1.65mmol)を順次加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでブライン(15mL)およびCH2Cl2(15mL)上に注いだ。層を分離させ、水層をCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮し、方法XV、パート1および2(以下)のように、さらなる精製なしで表題生成物をこれより先の工程で使用した。LCMS−ESI+:C17H25N2O2に対する計算値:289.4(M+H+);測定値:289.1(M+H)。
方法X:スルホン(1.0g、2.0mmol)のアルコール(R−OH)(10mL)中溶液に、TFA(470μL、6.1mmol)を加えた。この反応物を、100℃で1時間撹拌した。この反応混合物をNaHCO3(20mL)とCH2Cl2(30mL)の飽和溶液上に注いだ。層を分離させ、水層をCH2Cl2(30mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。精製は、シリカゲルクロマトグラフィーで行った(1gの基質/10gのSiO2)(2〜15%MeOH/CH2Cl2)。
方法XI:スルホン(1.0g、2.0mmol)のアルコール(R−OH)中溶液(10mL)に、DMF(1.0mL)およびTFA(470μL、6.1mmol)を加えた。この反応物を90−100℃で1時間撹拌した。この反応混合物をNaHCO3(20mL)とCH2Cl2(30mL)の飽和溶液上に注いだ。層を分離させ、水層をCH2Cl2(30mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。精製をシリカゲルクロマトグラフィーで行った(1gの基質/10gのSiO2)(2〜15%MeOH/CH2Cl2)。
方法XII:ニトロ化合物(730mg、1.5mmol)のMeOH(10mL)中溶液に、Raneyニッケル(約200μL、H2O中スラリー)を加えた。この反応容器をH2でフラッシュし、次いでH2雰囲気下で1.5時間撹拌した。セライトを介して、CH2Cl2およびMeOH(1:1)を用いて、この混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮させ、一晩凍結乾燥機上に放置した。遊離塩基として得た表題生成物は白色固体である。
方法XIII:スルホン(50mg)、THF(1.0mL)、およびアミン(R1R2NH)(100μL)の懸濁液を3時間60℃に加熱した。この反応物を23℃に冷却し、C18−逆相カラム(50mg/4g充填物質)に直接充填し、LC(溶出液:中性H2O/CH3CN95:5→0:100→中性CH3CN/MeOH100:0→50:50)で精製することによって、生成物を得た。
方法XIV:ニトロ化合物(50mg)のMeOH(4.0mL)中溶液を、Raneyニッケル(約200μL、H2O中スラリー)で処理した。この反応容器をH2でフラッシュし、次いで1.5時間H2雰囲気下で撹拌した。セライトを介して、CH2Cl2およびMeOH(1:1)を用いて、この混合物を、濾過した。濾液を濃縮し、真空中で乾燥させ、遊離塩基として生成物を得た。濃縮前に、濾液に1.0M水性HCl(200μL)を加えることもあった。これによりHCl塩を得たが、通常これはより鋭い1HNMR共鳴を有していた。
方法XV、パート1:4−アミノ−6−クロロ−2−メチルチオ−5−ニトロピリミジン:4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)−5−ニトロピリミジン(327mg、1.36mmol)のTHF(5.4mL)中溶液に、−10℃でEt3N(474μL、3.40mmol)を加え、続いてNH3(MeOH中2.0M、750μL、1.5mmol)の溶液を加えた。この混合物を、撹拌しながら、1.5時間0℃に温めた(LC/MSは出発物質の消費を示した)。この反応混合物をワークアップなしで、これより先の工程で使用した。
方法XV、パート2:メチル−α,α−(1’’’,2’’’−エチリデン),Na−[4−アミノ−2−メチルチオ−5−ニトロピリミジン−6−イル],Na−[3’−(ピロリジン−1’’−イルメチル)−ベンジル]−グリシネート:前の反応混合物に0℃で、THF(1.5mL)中で、粗製の2級アミン(約1.5mmol)を加えた。この反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで60℃で6時間撹拌した。NH4Cl(10mL)の飽和溶液を加えた。層を分離させ、水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。シリカゲルクロマトグラフィー(約1gの基質/15gのSiO2)(2〜20%MeOH/DCM)による精製によって、生成物を得た。LCMS−ESI+:C22H29N6O4Sに対する計算値:473.6(M+H+);測定値:473.1(M+H)。
方法XVI:3−((1−ピロリジニルメチル)フェニル)メタンアミン(1.95g、10.2mmol)のTHF(34mL)中溶液に、0℃でEt3N(3.14mmol、22.5mmol)を加え、続いてブロモ酢酸メチル(1.04mL、22.3mmol)を滴下した。LC/MSが出発物質の消費を示すまで、この反応混合物を約2時間撹拌した。生成混合物をワークアップなしで、これより先の工程で使用した。LCMS−ESI+:C15H23N2O2に対する計算値:263.4(M+H+);測定値:263.1(M+H)。
メチル−α,α−(1’’’,2’’’−エチリデン),Na−[4−アミノ−2−メタンスルホニル−5−ニトロピリミジン−6−イル],Na−[3’−(ピロリジン−1’’−イルメチル)−ベンジル]−グリシネート:LCMS−ESI+:C22H29N6O6Sに対する計算値:505.6(M+H+);測定値:505.2(M+H)。
メチル−α,α−(1’’’,2’’’−エチリデン),Na−[4−アミノ−2−n−ブトキシ−5−ニトロピリミジン−6−イル],Na−[3’−(ピロリジン−1’’−イルメチル)−ベンジル]−グリシネート:LCMS−ESI+:C25H35N6O5に対する計算値:499.6(M+H+);測定値:499.2(M+H)。
方法XIIを用いて調製
4−アミノ−2−n−ブトキシ−7−(1’’’,2’’’−エチリデン)−8−[3’−(ピロリジン−1’’−イルメチル)−ベンジル]−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−6−オン:1H−NMR:300MHz,(CD3OD)δ :7.39−7.60(m,4H),4.91(s,2H),4.30−4.41(m,4H),3.47(m,2H),3.18(m,2H),2.18(m,2H),2.03(m,2H),1.65(m,2H),1.42(m,2H),0.79−0.98(m,7H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C24H33N6O2に対する計算値:437.6(M+H+);測定値:437.2(M+H)。
エチル−Na−[4−アミノ−2−メチルチオ−5−ニトロピリミジン−6−イル],Na[4’’−(ピロリジン−1’’−イルメチル)−ベンジル]−グリシネート:1H−NMR:300MHz,(DMSO−d6)δ :7.22−7.25(m,4H),4.64(s,2H),4.08(m,2H),3.54(s,2H),3.31(s,2H),2.39(s,3H),2.32(m,4H),1.66(m,4H),1.16(t,J=7Hz,3H).LCMS−ESI+:C21H29N6O4Sに対する計算値:461.6(M+H+);測定値:461.2(M+H)。
エチル−Na−[4−アミノ−2−メタンスルホニル−5−ニトロピリミジン−6−イル],Na−[4’−(ピロリジン−1’’−イルメチル)−ベンジル]−グリシネート:LCMS−ESI+:C2IH29N6O6Sに対する計算値:493.6(M+H+);測定値:493.2(M+H)。
エチル−Na−[4−アミノ−2−n−ブトキシ−5−ニトロピリミジン−6−イル],Na−[4’’−(ピロリジン−1’’−イルメチル)−ベンジル]−グリシネート:1H−NMR:300MHz,(CD3OD)δ :7.32(m,4H),4.75(s,2H),4.13−4.24(m,6H),3.67(s,2H),2.59(m,4H),1.82(m,4H),1.66(m,2H),1.40(m,2H),1.25(t,J=7Hz,3H),0.92(m,3H).LCMS−ESI+:C24H35N6O5に対する計算値:487.6(M+H+);測定値:487.3(M+H)。
方法XIIを用いて調製:
4−アミノ−2−n−ブトキシ−8−[4’−(ピロリジン−1’’−イルメチル)−ベンジル]−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−6−オン:1H−NMR:300MHz,(CD3OD)δ :7.47−4.62(m,4H),4.94(s,2H),4.38−4.46(m,4H),4.13(s,2H),3.48(m,2H),3.20(m,2H),2.17(m,2H),2.02(m,2H),1.75(m,2H),1.43(m,2H),0.94(t,J=7Hz,3H).LCMS−ESI+:C22H31N6O2に対する計算値:411.5(M+H+);測定値:411.2(M+H)。
メチル−Na−[4−アミノ−2−{(シクロプロピル)メトキシ}−5−ニトロピリミジン−6−イル],Na−[3’−(ピロリジン−1’’−イルメチル)−ベンジル]−グリシネート:1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.22−7.32(m,4H),4.76(s,2H),4.16(s,2H),4.02(d,J=7Hz,2H),3.73(s,3H),3.64(s,2H),2.53(m,4H),1.80(m,4H),1.16(m,1H),0.55(m,2H),0.28(m,2H).LCMS−ESI+:C23H31N6O5に対する計算値:471.5(M+H+);測定値:471.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
4−アミノ−2−{(シクロプロピル)メトキシ}−8−[3’−(ピロリジン−1’’−イルメチル)−ベンジル]−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−6−オン:1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.64(s,1H),7.50(m,3H),4.95(s,2H),4.39(s,2H),4.26(d,J=7Hz,2H),4.15(s,2H),3.47(m,2H),3.19(m,2H),2.17(m,2H),2.04(m,2H),1.13(m,1H),0.59(m,2H),0.34(m,2H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C22H29N6O2に対する計算値:409.5(M+H+);測定値:409.2(M+H+)。
メチル−Na−[4−アミノ−2−{(1’’’−メチルシクロプロパ−1’’’−イル)メトキシ}−5−ニトロピリミジン−6−イル],Na−[3’−(ピロリジン−1’’−イルメチル)−ベンジル]−グリシネート:1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.25−7.33(m,4H),4.75(s,2H),4.16(s,2H),3.99(s,2H),3.73(s,3H),3.67(s,2H),2.57(m,4H),1.81(m,4H),1.16(s,3H),0.48(m,2H),0.39(m,2H).LCMS−ESI+:C24H33N6O5に対する計算値:485.6(M+H+);測定値:485.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
4−アミノ−2−{(1’’’−メチルシクロプロパ−1’’’−イル)メトキシ}−8−[3’−(ピロリジン−1’’−イルメチル)−ベンジル]−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−6−オン:1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.63(s,1H),7.51(m,3H),4.94(s,2H),4.39(s,2H),4.24(s,2H),4.14(s,2H),3.48(m,2H),3.18(m,2H),2.17(m,2H),2.04(m,2H),1.19(s,3H),0.56(m,2H),0.43(m,2H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C23H30N6O2に対する計算値:423.5(M+H+);測定値:423.1(M+H+)。
メチル−Na−[4−アミノ−2−{(シクロブチル)メトキシ}−5−ニトロピリミジン−6−イル],Na[3’−(ピロリジン−1’’−イルメチル)−ベンジル]−グリシネート:1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.22−7.32(m,4H),4.77(s,2H),4.16(m,4H),3.74(s,3H),3.64(s,2H),2.67(m,1H),2.54(m,4H),2.08(m,2H),1.95(m,2H),1.83(m,6H).LCMS−ESI+:C24H33N6O5に対する計算値:485.6(M+H+);測定値:485.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
4−アミノ−2−{(シクロブチル)メトキシ}−8−[3’−(ピロリジン−1’’−イルメチル)−ベンジル]−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−6−オン:1H
NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.63(s,1H),7.50(m,3H),4.96(s,2H),4.39(m,4H),4.16(s,2H),3.47(m,2H),3.19(m,2H),1.85−2.17(m,11H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C23H31N6O2に対する計算値:423.5(M+H+);測定値:423.2(M+H+)。
メチル−Na−[4−アミノ−2−{(シクロペンチル)メトキシ}−5−ニトロピリミジン−6−イル],Na−[3’−(ピロリジン−1’’−イルメチル)−ベンジル]−グリシネート:1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.21−7.31(m,4H),4.76(s,2H),4.15(s,2H),4.06(d,J=7Hz,2H),3.73(s,3H),3.61(s,2H),2.51(m,4H),2.26(m,1H),1.79(m,4H),1.58(m,4H),1.29(m,4H).LCMS−ESI+:C25H35N6O5に対する計算値:499.6(M+H+);測定値:499.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
4−アミノ−2−{(シクロペンチル)メトキシ}−8−[3’−(ピロリジン−1’’−イルメチル)−ベンジル]−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−6−オン:1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.65(s,1H),7.50(m,3H),4.95(s,2H),4.39(s,2H),4.31(d,J=7Hz,2H),4.16(s,2H),3.47(m,2H),3.19(m,2H),2.33(m,1H),2.17(m,2H),2.03(m,2H),1.77(m,2H),1.60(m,4H),1.33(m,2H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C24H33N6O2に対する計算値:437.6(M+H+);測定値:437.2(M+H+)。
メチル−Na−[4−アミノ−2−{2’’’−(シクロプロピル)エトキシ}−5−ニトロピリミジン−6−イル],Na−[3’−(ピロリジン−1’’−イルメチル)−ベンジル]−グリシネート:1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.21−7.31(m,4H),4.76(s,2H),4.26(t,J=7Hz,2H),4.16(s,2H),3.73(s,3H),3.62(s,2H),2.50(m,4H),1.79(m,4H),1.56(q,2H,7Hz),0.76(m,1H),0.44(m,2H),0.08(m,2H).LCMS−ESI+:C24H33N6O5に対する計算値:485.6(M+H+);測定値:485.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
4−アミノ−2−{2’’’−(シクロプロピル)エトキシ}−8−[3’−(ピロリジン−1’’−イルメチル)−ベンジル]−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−6−オン:1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.67(s,1H),7.50(m,3H),4.95(s,2H),4.50(t,J=7Hz,2H),4.40(s,2H),4.17(s,2H),3.49(m,2H),3.19(m,2H),2.17(m,2H),2.04(m,2H),1.63(q,J=7Hz,2H),0.80(m,1H),0.44(m,2H),0.05(m,2H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C23H31N6O2に対する計算値:423.5(M+H+);測定値:423.2(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.32−7.39(m,4H),4.77(s,2H),4.19(s,2H),3.96(d,J=7Hz,2H),3.89(s,2H),3.74(s,3H),2.81(m,4H),2.00(m,1H),1.92(m,4H),0.95(d,6H,J=7Hz).LCMS−ESI+:C23H33N6O5に対する計算値:473.5(M+H+);測定値:473.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.64(s,1H),7.49(m,3H),4.96(s,2H),4.39(s,2H),4.20(d,J=7Hz,2H),4.15(s,2H),3.47(m,2H),3.19(m,2H),2.16(m,2H),2.04(m,3H),0.97(d,6H,J=6Hz)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C22H31N6O2に対する計算値:411.5(M+H+);測定値:411.2(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.22−7.32(m,4H),4.77(s,2H),4.22(t,J=7Hz,2H),4.16(s,2H),3.73(s,3H),3.64(s,2H),2.54(m,4H),1.80(m,4H),1.75(m,1H),1.56(q,J=7Hz,2H),0.92(d,6H,J=7Hz).LCMS−ESI+:C24H35N6O5に対する計算値:487.6(M+H+);測定値:487.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.67(s,1H),7.49(m,3H),4.95(s,2H),4.46(t,J=7Hz,2H),4.40(s,2H),4.16(s,2H),3.47(m,2H),3.17(m,2H),2.16(m,2H),2.02(m,2H),1.72(m,1H),1.64(q,J=7Hz,2H),0.91(d,6H,J=7Hz)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C23H33N6O2に対する計算値:425.5(M+H+);測定値:425.3(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.25−7.33(m,4H),4.77(s,2H),4.16−4.22(m,4H),3.73(s,3H),3.66(s,2H),2.56(m,4H),1.82(m,4H),1.70(m,2H),1.37(m,4H),0.92(t,J=7Hz,3H).LCMS−ESI+:C24H35N6O5に対する計算値:487.6(M+H+);測定値:487.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.65(s,1H),7.50(m,3H),4.96(s,2H),4.40(m,4H),4.16(s,2H),3.48(m,2H),3.19(m,2H),2.18(m,2H),2.03(m,2H),1.76(m,2H),1.36(m,4H),0.91(t,J=7Hz,3H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C23H33N6O2に対する計算値:425.5(M+H+);測定値:425.3(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.24−7.32(m,4H),4.77(s,2H),4.16(s,2H),3.99(d,J=7Hz,2H),3.74(s,3H),3.63(s,2H),2.52(m,4H),1.67−1.82(m,9H),1.25(m,4H),1.00(m,2H).LCMS−ESI+:C26H37N6O5に対する計算値:513.6(M+H+);測定値:513.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.65(s,1H),7.50(m,3H),4.95(s,2H),4.40(s,2H),4.22(d,J=7Hz,2H),4.16(s,2H),3.47(m,2H),3.19(m,2H),2.17(m,2H),2.03(m,2H),1.76(m,5H),1.23(m,4H),1.04(m,2H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C25H35N6O2に対する計算値:451.6(M+H+);測定値:451.3(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.27−7.34(m,4H),4.76(s,2H),4.17(s,2H),3.88(s,2H),3.74(s,3H),3.65(s,2H),2.54(m,4H),1.80(m,4H),0.97(s,9H).LCMS−ESI+:C24H34N6O5に対する計算値:487.6(M+H+);測定値:487.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.65(s,1H),7.50(m,3H),4.96(s,2H),4.39(s,2H),4.16(s,2H),4.11(s,2H),3.48(m,2H),3.19(m,2H),2.17(m,2H),2.04(m,2H),1.00(s,9H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C23H33N6O2に対する計算値:425.5(M+H+);測定値:425.2(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):[すべての共鳴はかなり広幅]δ 7.33(9H),5.26(2H),4.78(2H),4.17(4H),3.94(2H),2.86(4H),1.90(4H),1.23(3H).LCMS−ESI+:C27H33N6O5に対する計算値:521.6(M+H+);測定値:521.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.31−7.59(m,9H),5.46(s,2H),4.97(s,2H),4.35(s,2H),4.14(s,2H),3.44(m,2H),3.13(m,2H),2.14(m,2H),2.00(m,2H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C25H29N6O2に対する計算値:445.5(M+H+);測定値:445.2(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):[すべての共鳴はかなり広幅]δ 8.54(2H),7.87(1H),7.43(1H),7.27(4H),5.33(2H),4.77(2H),4.15(4H),3.64(2H),2.54(4H),1.79(4H),1.23(3H).LCMS−ESI+:C26H32N7O5に対する計算値:522.6(M+H+);測定値:522.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):[すべての共鳴はかなり広幅]δ 9.04(1H),8.78(2H),8.06(1H),7.62(1H),7.48(3H),5.77(2H),4.91(2H),4.38(2H),4.12(2H),3.45(2H),3.16(2H),2.14(2H),2.01(2H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C24H28N7O2に対する計算値:446.5(M+H+);測定値:446.2(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.35(s,1H),7.29(m,3H),4.77(s,2H),4.16(m,6H),3.81(m,2H),3.75(s,2H),3.36(s,2H),2.65(m,5H),2.04(m,1H),1.84(m,4H),1.65(m,1H),1.24(m,3H).LCMS−ESI+:C25H35N6O6に対する計算値:515.6(M+H+);測定値:515.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.68(s,1H),7.48(s,3H),4.92(s,2H),4.39(m,4H),4.15(s,2H),3.63−3.82(m,4H),3.47(m,2H),3.16(m,2H),2.70(m,1H),2.01−2.14(m,5H),1.68(m,1H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C23H31N6O3に対する計算値:439.5(M+H+);測定値:439.3(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.37(s,1H),7.31(m,3H),4.79(s,2H),4.44(m,2H),4.18(m,4H),3.83(s,2H),3.75(m,3H),3.35(m,3H),2.74(m,4H),2.31(m,2H),1.88(m,4H),1.26(m,3H).LCMS−ESI+:C24H36N6O8Pに対する計算値:567.5(M+H−);測定値:567.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.69(s,1H),7.49(s,3H),4.96(s,2H),4.66(m,2H),4.40(s,2H),4.17(s,2H),3.71(d,6H,J=11Hz),3.48(m,2H),3.16(m,2H),2.42(m,2H),2.16(m,2H),2.03(m,2H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C22H32N6O5Pに対する計算値:491.5(M+H+);測定値:491.2(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.66(s,1H),7.32(s,1H),7.27(m,3H),7.16(s,1H),6.96(s,1H),4.77(s,2H),4.47(m,2H),4.32(m,2H),4.18(m,4H),3.72(s,2H),2.61(m,2H),1.82(m,2H),1.24(m,3H).LCMS−ESI+:C25H33N8O5に対する計算値:525.6(M+H+);測定値:525.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 9.17(s,広幅,1H),7.63−7.80(m,3H),7.49(m,3H),4.93(s,2H),4.73(s,広幅,2H),4.39(m,広幅,4H),4.15(s,2H),3.47(m,2H),3.18(m,2H),2.17(m,2H),2.02(m,2H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C23H28N8O2に対する計算値:449.5(M+H+);測定値:449.2(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.40−7.47(m,4H),4.81(s,広幅,2H),4.61(s,2H),4.19(m,広幅,6H),3.50(s,広幅,2H),3.12(m,4H),3.02(s,3H),2.01(m,4H),1.26(m,3H).LCMS−ESI+:C23H33N6O7Sに対する計算値:537.6(M+H+);測定値:537.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.74(s,1H),7.48(s,3H),4.94(s,2H),4.90(s,2H),4.39(s,3H),4.17(s,2H),3.61(m,広幅,2H),3.48(m,2H),3.14(m,2H),3.06(s,3H),2.13(m,2H),2.01(m,2H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C21H29N6O4Sに対する計算値:461.6(M+H+);測定値:461.2(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.23−7.34(m,4H),5.20(m,1H),4.77(s,2H),4.19(q,J=7Hz,2H),4.16(s,2H),3.68(s,2H),2.58(m,4H),1.73−1.87(m,10H),1.60(m,2H),1.26(t,J=7Hz,3H).LCMS−ESI+:C25H35N6O5に対する計算値:499.6(M+H+);測定値:499.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 7.60(s,1H),7.47(m,3H),5.40(m,1H),4.93(s,2H),4.32(s,2H),4.03(s,2H),3.45(m,2H),3.16(m,2H),2.15(m,2H),2.00(m,3H),1.86(m,4H),1.62−1.75(m,3H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C23H31N6O2に対する計算値:423.5(M+H+);測定値:423.2(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.40(s,2H),7.33(m,3H),4.79(s,2H),4.36(t,J=5Hz,2H),4.21(m,4H),3.89(s,2H),3.54(m,4H),2.81(m,4H),2.36(t,J=8Hz,2H),2.02(m,2H),1.90(m,4H),1.26(t,J=7Hz,3H).LCMS−ESI+:C26H36N7O6に対する計算値:542.6(M+H+);測定値:542.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 7.64(s,1H),7.47(s,3H),4.94(s,2H),4.55(m,2H),4.36(s,2H),4.14(s,2H),3.61(m,2H),3.54(t,2H,J=5Hz),3.45(m,2H),3.15(m,2H),2.37(t,J=6Hz,2H)2.13(m,2H),2.02(m,4H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C24H31N7O3に対する計算値:466.6(M+H+);測定値:466.1(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.47(s,1H),7.37(m,3H),7.27(t,2H,J=8Hz),6.92(m,3H),4.80(s,2H),4.54(t,J=5Hz,2H),4.12−4.22(m,8H),3.07(m,4H),1.99(m,4H),1.25(t,J=7Hz,3H).LCMS−ESI+:C28H35N6O6に対する計算値:551.6(M+H+);測定値:551.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.63(s,1H),7.46(s,3H),7.24(t,2H,J=6Hz),6.92(t,J=6Hz,1H),6.86(d,J=6Hz,2H),4.91(s,2H),4.76(s,広幅,2H),4.33(s,2H),4.26(m,2H),4.14(s,2H),3.43(m,2H),3.12(m,2H),2.11(m,2H),1.98(m,2H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C26H30N6O3に対する計算値:475.6(M+H+);測定値:475.2(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.26−7.37(m,4H),4.99(m,1H),4.78(s,2H),4.20(m,4H),3.77(s,2H),2.68(m,4H),1.85(m,4H),1.50−1.62(m,2H),1.29(m,2H),1.25(m,6H),0.90(t,J=7Hz,3H).LCMS−ESI+:C25H37N6O5に対する計算値:501.6(M+H+);測定値:501.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.64(s,1H),7.49(m,3H),5.16(m,1H),4.94(s,2H),4.38(s,2H),4.18(s,2H),3.47(m,2H),3.16(m,2H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.55−1.72(m,2H),1.32(m,5H),0.87(t,J=7Hz,3H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C23H33N6O2に対する計算値:425.5(M+H+);測定値:425.2(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.29−7.37(m,4H),4.83(m,1H),4.78(s,2H),4.19(m,4H),3.77(s,2H),2.67(m,4H),1.85(m,4H),1.62(m,4H),1.27(t,J=7Hz,3H),0.88(t,6H,J=7Hz).LCMS−ESI+:C25H37N6O5に対する計算値:501.6(M+H+);測定値:501.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.60(s,広幅,1H),7.49(m,3H),4.94(s,2H),4.39(s,広幅,2H),4.20(s,2H),3.48(m,2H),3.17(m,2H),2.17(m,2H)2.04(m,2H),1.70(m,4H),0.89(m,広幅,6H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C23H33N6O2に対する計算値:425.5(M+H+);測定値:425.2(M+H+)。
反応を、TFAを含有しないCH2Cl2中で、密閉したバイアル内で40℃で行った。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.20−7.32(m,4H),4.78(s,2H),4.20(q,J=7Hz,2H),4.15(s,2H),3.64(s,2H),2.96(t,2H,J =7Hz),2.54(m,4H),1.80(m,4H),1.60(m,2H),1.42(m,2H),1.26(t,J=7Hz,3H),0.90(t,J=7Hz,3H).LCMS−ESI+:C24H35N6O4Sに対する計算値:503.6(M+H+);測定値:503.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.61(s,1H),7.49(m,3H),5.01(s,2H),4.39(s,2H),4.19(s,2H),3.47(m,2H),3.11(m,4H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.61(m,2H),1.30(m,2H),0.78(t,J=7Hz,3H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C22H30N6OSに対する計算値:427.6(M+H+);測定値:427.2(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.29−7.36(m,4H),4.77(s,2H),4.16−4.25(m,6H),3.77(s,2H),3.57(m,2H),2.68(m,4H),1.85(m,4H),1.75(m,2H),1.58(m,2H),1.26(t,J=7Hz,3H).LCMS−ESI+:C24H35N6O6に対する計算値:503.6(M+H+);測定値:503.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.45−7.60(m,広幅,4H),4.96(s,広幅,2H),4.44(m,広幅,2H),4.19(s,広幅,2H),3.55(s,2H),3.48(m,2H),3.31(s,広幅,2H),3.18(m,広幅,2H),2.15(m,2H),2.03(m,2H),1.81(m,2H),1.58(m,2H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C22H31N6O3に対する計算値:427.5(M+H+);測定値:427.2(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.27−7.34(m,4H),4.78(s,2H),4.35(t,J=7Hz,2H),4.20(q,J=7Hz,2H),4.16(s,2H),3.69(s,2H),2.59(m,4H),1.82−1.89(m,6H),1.26(t,J=7Hz,3H),1.22(s,6H).LCMS−ESI+:C25H37N6O6に対する計算値:517.6(M+H+);測定値:517.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.47−7.64(m,広幅,4H),4.94(s,広幅,2H),4.57(m,広幅,2H),4.41(m,2H),4.19(s,広幅,2H),3.48(m,2H),3.18(m,2H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.93(m,2H),1.19(s,6H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C23H33N6O3に対する計算値:441.5(M+H+);測定値:441.2(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.26−7.36(m,4H),4.77(s,2H),4.13−4.23(m,5H),3.73−3.95(m,4H),3.51(m,2H),2.68(m,4H),1.81−2.02(m,6H),1.64(m,2H),1.27(t,J=7Hz,3H).LCMS−ESI+:C25H35N6O6に対する計算値:515.6(M+H+);測定値:515.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.66(s,1H),7.49(m,3H),4.96(s,2H),4.37−4.47(m,4H),4.18(m,1H),4.16(s,2H),3.80(m,2H),3.48(m,2H),3.17(m,2H),2.16(m,2H),2.01(m,2H),1.92(m,2H),1.70(m,2H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C23H31N6O3に対する計算値:439.5(M+H+);測定値:439.2(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.24−7.34(m,4H),4.77(s,2H),4.19(q,J=7Hz,2H),4.16(s,2H),4.05(d,J=7Hz,2H),3.94(m,2H),3.71(s,2H),3.39(m,2H),2.61(m,4H),1.95(m,1H),1.83(m,4H),1.65(m,2H),1.24−1.36(m,5H).LCMS−ESI+:C26H37N6O6に対する計算値:529.6(M+H+);測定値:529.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.67(s,1H),7.49(m,3H),4.96(s,2H),4.40(s,広幅,2H),4.29(d,J=6Hz,2H),4.16(s,2H),3.95(m,2H),3.48(m,2H),3.40(m,2H),3.17(m,2H),2.16(m,2H),1.98−2.07(m,3H),1.65(m,2H),1.34(m,2H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C24H33N6O3に対する計算値:453.6(M+H+);測定値:453.2(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.23−7.33(m,4H),4.77(s,2H),4.19(q,2H,J=7Hz),4.16(s,2H),4.11(d,J=6Hz,2H),3.66(s,2H),2.56(m,4H),1.80(m,4H),1.58(m,1H),1.41(m,4H),1.28(t,J=7Hz,3H),0.90(t,J=7Hz,6H).LCMS−ESI+:C26H38N6O5に対する計算値:515.6(M+H+);測定値:515.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.66(s,1H),7.49(m,3H),4.96(s,2H),4.34−4.39(m,4H),4.16(s,2H),3.48(m,2H),3.16(m,2H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.63(m,1H),1.42(m,4H),0.90(t,J=7Hz,6H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C24H34N6O2に対する計算値:439.6(M+H+);測定値:439.2(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.34−7.20(m,4H),4.74(s,2H),4.17(q,J=7.0Hz,2H),4.05−3.98(m,広幅,2本,2H),3.63(s,2H),3.23(t,J=6.7Hz,2H),2.54(m,4H),1.79(m,4H),1.56−1.34(m,4H),1.24(t,J=7.0Hz,3H),0.89(t,J=7.4Hz,3H).LCMS−ESI+:C24H36N7O4に対する計算値:486.3(M+H+);測定値:486.2(M+H+)、243.7((M+2H+)/2)。
方法XIVを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 7.56(s,1H),7.46(m,3H),4.90(s,1H),4.37(s,1H),4.08(s,1H),3.46(m,2H),3.32(s,1H)3.29(m,2H),3.16(m,2H),2.14(m,2H),2.01(m,2H),1.51(m,2H),1.32(m,2H),0.86(t,J=7Hz,3H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C22H32N7Oに対する計算値:410.5(M+H+);測定値:410.3(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.34−7.19(m,4H),4.73(s,2H),4.17(q,J=7.0Hz,2H),4.10−3.95(m,広幅,2本,2H),3.62(s,2H),3.50(m,2H),3.39(m,2H),3.30(s,3H),2.52(m,4H),1.79(m,4H),1.24(t,J=7.0Hz,3H).LCMS−ESI+:C23H33N7O5に対する計算値:488.3(M+H+);測定値:488.0(M+H+)、244.6((M+2H+)/2)。
方法XIVを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 7.57(s,1H),7.46(m,3H),4.90(s,1H),4.37(s,1H),4.08(s,1H),3.48(m,4H),3.32(s,1H),3.30(s,3H),3.16(m,2H),2.14(m,2H),2.00(m,2H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C21H30N7O2に対する計算値:412.5(M+H+);測定値:412.2(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.34−7.19(m,4H),4.73(s,2H),4.17(q,J=7.0Hz,2H),4.15−3.96(m,広幅,2本,2H),3.63(s,2H),3.41−3.16(m,広幅,2本,2H),2.53(m,4H),1.79(m,4H),1.25(t,J=7.0Hz,3H),0.96−0.62(m,2本,広幅,9H).LCMS−ESI+:C25H38N7O4に対する計算値:500.3(M+H+);測定値:500.1(M+H+)、250.7((M+2H+)/2)。
方法XIVを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 7.56(s,1H),7.46(m,3H),4.90(s,1H),4.36(s,1H),4.08(s,1H),3.43(m,2H),3.32(s,1H),3.17(m,2H),3.16(s,2H),2.16(m,2H),2.01(m,2H),0.87(s,9H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C23H34N7Oに対する計算値:424.6(M+H+);測定値:424.3(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.36−7.20(m,4H),4.75(s,2H),4.17(q,J=7.0Hz,2H),4.07(見かけs,広幅,2H),3.62(s,2H),2.67(m,1H),2.53(m,4H),1.79(m,4H),1.23(t,J=7.0Hz,3H),0.67(m,2H),0.48(m,2H).LCMS−ESI+:C23H32N7O4に対する計算値:470.3(M+H+);測定値:470.0(M+H+)、235.6((M+2H+)/2)。
方法XIVを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 7.60(s,1H),7.46(s,3H),4.89(s,1H),4.37(s,1H),4.06(s,1H),3.46(m,2H),3.29(s,1H),3.16(m,2H),2.63(m,1H),2.14(m,2H),2.01(m,2H),0.87(m,2H),0.64(m,2H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C21H28N7Oに対する計算値:394.5(M+H+);測定値:394.2(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.34−7.20(m,4H),4.73(s,2H),4.17(q,J=7.0Hz,2H),4.18−3.95(m,広幅,2本,2H),3.61(s,2H),2.51(m,5H),1.83−1.53(m,6H),1.79(m,4H),1.39−1.09(m,7H).LCMS−ESI+:C26H38N7O4に対する計算値:512.3(M+H+);測定値:512.1(M+H+)、256.7((M+2H+)/2)。
方法XIVを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 7.55(s,1H),7.45(m,3H),4.87(s,1H),4.36(s,1H),4.10(s,1H),3.64(m,1H),3.44(m,2H),3.32(s,1H),3.15(m,2H),2.13(m,2H),1.99(m,2H),1.86(m,2H),1.67(m,2H),1.25(m,6H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C24H34N7Oに対する計算値:436.6(M+H+);測定値:436.3(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.38−7.21(m,4H),4.73(s,2H),4.17(q,J=7.0Hz,2H),4.14−3.96(m,広幅,2本,2H),3.65(s,2H),3.40−3.25(m,3H),3.29(s,3H),2.55(m,4H),1.80(m,4H),1.24(t,J=7.0Hz,3H),1.09(d,J=6.4Hz,3H).LCMS−ESI+:C24H36N7O5に対する計算値:502.3(M+H+);測定値:502.1(M+H+)、251.6((M+2H+)/2)。
方法XIVを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.55−7.40(m,4H),4.91(s,1H),4.37(s,1H),4.08(s,1H),3.47(m,2H),3.42−3.29(m 1H),3.37(d,J=4.9Hz,2H),3.32(s,1H),3.31(s,3H),3.16(m,2H),2.15(m 2H),2.01(m,2H),1.16(d,J=6.8Hz,3H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C22H32N7O2に対する計算値:426.3(M+H+);測定値:426.2(M+H+)、213.6((M+2H+)/2)。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 7.60−7.36(m,4H),6.49(d,J=2.2Hz,1H),6.44(d,J=2.8Hz,1H),6.40−6.26(m,1H),4.80−4.73(m,広幅,2本,2H),4.60−4.35(m,2H),4.17(q,J=7.0Hz,2H),4.16(s,2H),4.16−4.08(m,2H),3.06(m,4H),1.98(m,4H),1.25(t,J=7.0Hz,3H).LCMS−ESI+:C25H32N7O5に対する計算値:510.2(M+H+);測定値:510.1(M+H+)、255.6((M+2H+)/2)。
方法XIVを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.60−7.40(m,4H),6.40(m,1H),6.26(見かけd,J=2.2Hz,1H),6.15(見かけd,J=2.8Hz,1H),4.91(s,1H),4.49(s,1H),4.36(s,1H),4.34(s,1H),4.07(s,1H),3.56(m,2H),3.32(s,1H),3.15(m,2H),2.14(m,2H),1.98(m,2H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C23H28N7O2に対する計算値:434.2(M+H+);測定値:434.2(M+H+)、217.5((M+2H+)/2)。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 7.36−7.19(m,4H0,4.71(s,2H),4.17(q,J=7.0Hz,2H),4.06−3.85(m,広幅,2本,2H),3.61(s,2H),3.20−3.00(m,2H),2.51(m,4H),1.79(m,4H),0.90(m,1H),0.40(m,2H),0.13(m,2H).LCMS−ESI+:C24H34N7O4に対する計算値:484.3(M+H+);測定値:484.1(M+H+)、242.7((M+2H+)/2)。
方法XIVを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.54−7.44(m,4H),4.91(s,1H),4.37(s,1H),4.08(s,1H),3.45(m,2H),3.33(s,1H),3.18(d,J=7.0Hz,2H),3.16(m,2H),2.15(m,2H),1.99(m,2H),1.06−0.97(m,1H),0.48(見かけd,J=7.6Hz,2H),0.19(見かけd,J=5.5Hz,2H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C22H30N7O:408.3(M+H+)に対する計算値;測定値:408.2(M+H+)、204.7((M+2H+)/2)。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 7.34−7.19(m,4H),4.71(s,2H),4.17(q,J=7.0Hz,2H),4.15−3.99(m,広幅,2本,2H),3.62(s,2H),3.50(五重線,J=6.4Hz,1H),2.53(m,4H),1.79(m,4H),1.64(m,2H),1.57(m,2H),1.40(m,2H),1.23(t,J=7.0Hz,3H).LCMS−ESI+:C24H34N7O4に対する計算値:484.3(M+H+);測定値:484.2(M+H+)、242.7((M+2H+)/2)。
方法XIVを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.50−7.40(m,4H),4.80(s,1H),4.34(s,1H),4.22(五重線,J=8.4Hz,1H),4.04(s,1H),3.44(m,2H),3.30(s,1H),3.14(m,2H),2.24(m,2H),2.13(m,2H),2.03−1.88(m,4H),1.68(五重線,J=8.9Hz,2H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C22H30N7Oに対する計算値:408.3(M+H+);測定値:408.2(M+H+)、204.7((M+2H+)/2)。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 7.34−7.19(m,4H),4.71(s,2H),4.20(五重線,J=5.6Hz,1H),4.17(q,J=7.0Hz,2H),4.15−3.96(m,広幅,2本,2H),3.75−3.62(m,広幅,2本,2H),2.53(m,4H),1.98−1.58(m,4H),1.79(m,4H),1.24(m,4H),1.23(t,J=7.0Hz,3H).LCMS−ESI+:C25H36N7O4に対する計算値:498.3(M+H+);測定値:498.2(M+H+)、249.8((M+2H+)/2)。
方法XIVを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.51−7.40(m,4H),4.92(s,1H),4.37(s,1H),4.08(s,1H),3.48(m,2H),3.30(m,1H),3.19(m,2H),2.17(m,2H),2.08−1.86(m,4H),1.79−1.63(m,2H),1.63−1.45(m,4H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C23H32N7Oに対する計算値:422.2(M+H+);測定値:422.2(M+H+)、211.7((M+2H+)/2)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.40−7.20(m,4H),4.76−4.71(m,広幅,2本,2H),4.20−3.96(m,4H),4.18(q,J=7.0Hz,2H),4.01(s,2H),3.73−3.65(m,広幅,2本,2H),2.57(m,4H),2.30(五重線,J=7.3Hz,2H),1.81(m,4H),1.25(t,J=7.0Hz,3H).LCMS−ESI+:C23H31N7O4に対する計算値:470.3(M+H+);測定値:470.1(M+H+)、235.6((M+2H+)/2)。
方法XIVを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.50−7.40(m,4H),4.94(s,0.5H),4.37(s,1H),4.21(見かけt,J=7.3Hz,2H),4.09(s,0.5H),4.05(s,1H),3.60−3.48(m,3H),3.32(s,1H),3.20(m,2H),2.45(m,1H),2.17(m,2H),1.98(m,2H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C21H28N7Oに対する計算値:394.2(M+H+);測定値:394.2(M+H+)、197.7((M+2H+)/2)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.36−7.19(m,4H),4.72(s,2H),4.17(q,J=7.0Hz,2H),4.03(s,2H),3.62(s,2H),3.55−3.48(m,2H),3.48−3.40(m,2H),2.52(m,4H),1.91(m,4H),1.79(m,4H),1.24(t,J=7.0Hz,3H).LCMS−ESI+:C24H34N7O4に対する計算値:484.3(M+H+);測定値:484.1(M+H+)、242.7((M+2H+)/2)。
方法XIVを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.58−7.43(m,4H),4.99(s,0.5H),4.89(s,0.5H),4.35(s,1H),4.05(s,1H),3.62−3.45(m,4H),3.44(m,2H),3.14(m,2H),3.31(s,1H),3.14(m,2H),2.17(m,2H),2.15−1.80(m,6H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C22H30N7Oに対する計算値:408.3(M+H+);測定値:408.2(M+H+)、204.7((M+2H+)/2)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.36−7.19(m,4H),4.80−4.70(m,広幅,2本,2H),4.17(q,J=7.0Hz,2H),4.14−3.95(m,広幅,2本,2H),3.80−3.60(m,2H),3.62(s,広幅,2H),3.44−3.16(m,2H),3.02−2.86(m,広幅,2本,3H),2.53(m,4H),1.79(m,4H),1.23(t,J=7.0Hz,3H).LCMS−ESI+:C23H34N7O6Sに対する計算値:536.2(M+H+);測定値:536.1(M+H+)、268.5((M+2H+)/2)。
方法XIVを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.60−7.40(m,4H),4.92(s,1H),4.36(s,1H),4.12(s,1H),3.81(t,J=7.3Hz,2H),3.46(m,2H),3.40−3.26(m,2H),3.32(s,1H),3.15(m,2H),2.90(s,3H),2.13(m,2H),1.99(m,2H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C21H30N7O3Sに対する計算値:460.2(M+H+);測定値:460.2(M+H+)、230.7((M+2H+)/2)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.36−7.19(m,4H),4.80−4.68(m,広幅,2本,2H),4.17(q,J=7.0Hz,2H),4.07(s,2H),4.05(q,J=7.0Hz,4H),3.62(s,2H),3.52(m,2H),2.52(m,4H),2.20−1.93(m,2H),1.79(m,4H),1.26(t,J=7.0Hz,6H),1.23(t,J=7.0Hz,3H).LCMS−ESI+:C26H41N7O7Pに対する計算値:594.3(M+H+);測定値:594.2(M+H+)、297.6((M+2H+)/2)。
方法XIVを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.60−7.40(m,4H),5.03(s,0.5H),4.93(s,0.5H),4.36(s,1H),4.08(s,1H),4.07−3.92(m,4H),3.62−3.50(m,2H),3.45(m,2H),3.32(s,1H),3.16(m,2H),2.30−1.90(m,6H),1.34−1.19(m,6H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C24H37N7O4Pに対する計算値:518.3(M+H+);測定値:518.2(M+H+)、259.7((M+2H+)/2)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.38−7.21(m,4H),4.74(s,2H),4.33(m,1H),4.17(q,J=7.0Hz,2H),4.08−3.96(m,広幅,2本,2H),3.93−3.80(m,2H),3.80−3.70(m,2H),3.62(s,2H),3.54−3.48(m,1H),2.53(m,4H),2.22−2.06(m,1H),1.79(m,4H),1.24(t,J=7.0Hz,3H).LCMS−ESI+:C24H34N7O5に対する計算値:500.3(M+H+);測定値:500.1(M+H+)、250.7((M+2H+)/2)。
方法XIVを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.60−7.40(m,4H),4.95(s,0.5H),4.37(s,1.5H),4.10(s,1.0H),3.91(見かけq,J=7.3Hz,1H),3.81−3.73(m 2H),3.65(見かけdd,J=7.3Hz,2.2Hz,1H),3.46(m,2H),3.33(s,1H),3.20−3.08(m,3H),2.25−1.85(m,6H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C22H30N7O2に対する計算値:424.2(M+H+);測定値:424.2(M+H+)、212.7((M+2H+)/2)。
方法XVII:BB(2.4g、10mmol)を無水THF(40mL)中に溶解し、N2(g)下氷浴内で撹拌した。MeOH溶液中の7N NH3(1.6mL、11mmol)を5〜10分間に渡り滴下した。反応物を60分間撹拌した。BC(2.2g、10mmol)を無水THF(4mL)中に溶解し、5〜10分間に渡りこの反応物に加えた。5〜10分間に渡りDIPEA(1.7mL、10mmol)を少しずつ加えた。次いで反応混合物を16時間室温で撹拌し、希釈した反応物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液(2×)で洗浄し、続いてNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を少量のEtOAc中に再溶解し、ヘキサンを加えることによって、固体を得た。これを収集し、高真空下で乾燥させることによって、BDを得た(3.7g、9.2mmol)。1H−NMR:300MHz,(DMSO−d6)δ :8.05(s,広幅,2H),7.78−7.52(m,4H),4.73(s,2H),4.17−4.08(m,4H),2.28(s,3H),1.17(t,J=6.9Hz,3H).LCMS−ESI+:C17H18N6O4Sに対する計算値:403.1(M+H+);測定値:403.0(M+H+)。
方法XVIII:BD(1g、2.5mmol)を無水アセトニトリル(25mL)中に溶解し、N2(g)下氷浴内で撹拌した。10分間に渡り32%過酢酸溶液(2.1mL、10mmol)を滴下した。2時間撹拌した。Na2S2O3飽和水溶液を加え、5〜10分間撹拌した。EtOAcで抽出した。次いで有機抽出物をNaCl飽和水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をnBuOH(15mL)およびTFA(963μL、12.5mmol)と混合し、次いで100oCで2〜3時間撹拌した。減圧下で濃縮した。EtOAc中に溶解し、NaHCO3飽和水溶液(2×)で洗浄し、続いてNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。Combiflashシリカゲルカラム(ヘキサン中0〜40%EtOAc)で精製することによって、BEを得た(830mg、1.95mmol)1H−NMR:300MHz,(CDCl3)δ :7.68−7.47(m,4H),4.78(s,2H),4.25−4.17(m,4H),4.02(s,2H),1.69(m,2H),1.44(m,2H),1.29(t,J=6.9Hz,3H),0.94(t,J=7.5Hz,3H).LCMS−ESI+:C20H24N6O5に対する計算値:429.2(M+H+);測定値:429.0(M+H+)。
方法XIX:BE(650mg、4.54mmol)をEtOHおよびアセトニトリル中に溶解し、10%Pd/Cを加え、H2(g)雰囲気下で18時間撹拌した。0.5M
HCl(水性)(5mL)を加え、セライトを介して濾過した。減圧下で濃縮することによって、BFを得た(585mg、1.5mmol)。prep HPLCで精製した。1H−NMR:300MHz,(DMSO−d6)δ :9.70(s,1H),7.78−7.54(m,4H),6.23(s,2H),4.68(s,2H),4.04(t,J=6.6Hz,2H),3.89(s,2H),1.54(m,2H),1.31(m,2H),0.85(t,J=7.5Hz,3H).LCMS−ESI+:C18H20N6O2に対する計算値:353.2(M+H+);測定値:353.1(M+H+)。
方法XX:BF(176mg、0.5mmol)をギ酸(2mL)中に溶解し、Raney−Niを加え、80oCで90分間撹拌した。セライトを介して濾過し、ギ酸で洗浄した。濾液をEtOAcで希釈し、水で洗浄し(2×)、NaHCO3飽和水溶液(2×)で洗浄し、続いてNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。Combiflashシリカゲルカラムで精製することによって(DCM中0〜10%MeOH)BGを得た(40mg、0.11mmol)。1H−NMR:300MHz,(DMSO−d6)δ :9.99(s,1H),9.71(s,1H),7.84−7.57(m,4H),6.23(s,2H),4.74(s,2H),4.07(t,J=6.6Hz,2H),3.87(s,2H),1.56(m,2H),1.32(m,2H),0.85(t,J=7.5Hz,3H).LCMS−ESI+:C18H21N5O3に対する計算値:356.2(M+H+);測定値:356.0(M+H+)。
方法XXI:BG(20mg、0.056mmol)を無水アセトニトリル(500μL)と混合した。モルホリン(15μL、0.169mmol)およびHOAc(10μL、0.169mmol)を加え、15分間撹拌した。NaBH(OAc)3(36mg、0.169mmol)を加え、3時間撹拌した。追加のモルホリン(15μL、0.169mmol)およびNaBH(OAc)3(36mg、0.169mmol)を加え、16時間撹拌した。MeOHを加え、5〜10分間撹拌した。EtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液(2×)で洗浄し、続いてNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取HPLCで精製することによって、実施例47を得た(15mg、0.035mmol)。1H−NMR:300MHz,(メタノール−d4)δ :7.72(s,1H),7.51(m,3H),4.96(s,2H),4.46(t,J=6.6Hz,2H),4.38(s,2H),4.16(s,2H),4.05−3.82(m,4H),3.35−3.15(m,4H),1.74(m,2H),1.45(m,2H),0.94(t,J=7.2Hz,3H).LCMS−ESI+:C22H30N6O3に対する計算値:427.2(M+H+);測定値:427.1(M+H+)。
実施例48
BG(20mg、0.056mmol)を無水アセトニトリル(5mL)と混合した。ピペリジン(55μL、0.56mmol)およびHOAc(16μL、0.28mmol)を加え、15分間撹拌した。NaBH(OAc)3(59mg、0.28mmol)を加え、3時間撹拌した。追加のピペリジン(55μL、0.56mmol)およびNaBH(OAc)3(59mg、0.28mmol)を加え、48時間撹拌した。MeOHおよび0.5MHCl(水性)を加えた。減圧下で濃縮した。分取HPLCで精製することによって、実施例48を得た(13.8mg、0.033mmol)。1H−NMR:300MHz,(メタノール−d4)δ :7.51−7.45(m,4H),4.82(s,2H),4.24(s,2H),4.18(t,J=6.3Hz,2H),3.95(s,2H),3.14(s,広幅,4H),1.82−1.67(m,8H),1.44(m,2H),0.93(t,J=7.2Hz,3H).LCMS−ESI+:C23H32N6O2に対する計算値:425.3(M+H+);測定値:425.2(M+H+)。
エチル−Na−[4−アミノ−2−n−ブトキシ−5−ニトロピリミジン−6−イル],Na−[3’−(ピロリジン−1’’−イルメチル)−ベンジル]−グリシネート:1H
NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.24−7.31(m,4H),4.77(s,2H),4.14−4.23(m,6H),3.62(m,2H),2.51(m,4H),1.79(m,4H),1.66(m,2H),1.40(m,2H),1.26(t,J=7Hz,3H),0.94(t,J=7Hz,3H).LCMS−ESI+:C24H35N6O5に対する計算値:487.6(M+H+);測定値:487.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
4−アミノ−2−n−ブトキシ−8−[3’−(ピロリジン−1’’−イルメチル)−ベンジル]−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−6−オン:1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.65(s,1H),7.50(m,3H),4.96(s,2H),4.44(t,J=7Hz,2H),4.40(s,2H),4.16(s,2H),3.48(m,2H),3.19(m,2H),2.02−2.17(m,4H),1.74(m,2H),1.45(m,2H),0.94(t,J=7Hz,3H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C22H31N6O2に対する計算値:411.5(M+H+);測定値:411.3(M+H+)。
方法XXII:シアノアセチルシアナミド、一ナトリウム塩(化合物BI)。3.0L丸底1つ口フラスコ中で、シアナミド(50.0g、1.19mol)、シアノ酢酸エチル(126.4mL、1.19mol)、および無水n−BuOH(1.00L mL)の溶液を、23℃で、20%w/w NaOBu/BuOH(571mL、1.19mmol)で処理した。この反応物を激しく撹拌すると濁り、粘性が高くなった。12〜16時間後、この反応物を蒸留ヘッド内に収めた。蒸留ヘッドの枝に、長い還流冷却器(水は循環)を装着した。冷却器の先端に、Claisen Vacuumアダプターを取り付け、これは受取フラスコへとつなげた(2.0L r.b.、氷浴内で冷却)。すべてのすりガラス接合部にグリースを塗り、固定した。10mmHg以下の真空をこの系に23℃で適用した(いくらかの弱い突沸が生じた。凝集しなかった蒸気を捕えるためドライアイス/アセトントラップをデワーフィンガートラップに使用)。突沸が最低となったら、この反応物の外部を45〜60℃に加熱し(油または水浴)、溶媒(1.1L)を蒸留して取り除いた。真空を解除し、系がまだ温かい間にヘキサン(2.0L)を加えた。系を23℃に冷却させ、沈殿を観察した。スラリーを粗いガラスフリット上で濾過することによって、固体を回収した。吸い込みがオフの間に濾過ケーキをヘキサンで洗浄した(ケーキ/ヘキサンを撹拌するたびに2×250mL、次いで吸い込みを再びオンにする)。次いで真空オーブン内で、40〜45℃で一晩ケーキを乾燥させ、自由流動型の、わずかに吸湿性の粉末として、シアノアセチルシアナミド、一ナトリウム塩が生成した(128.14g、82%収率)。粉末をすぐにガラス瓶に入れ、乾燥機内で保存した。
方法XXIII:N−シアノアセチル−ブチルイソウロニウムクロリド(化合物BJ)。シアノアセチルシアナミド、一ナトリウム塩BI(20.0g、153mmol)のn−BuOH(300mL)中懸濁液を、HCl(ジオキサン中4.0M、100mL、400mmol)で処理した。添加中、懸濁液はよりコロイド状となり、内部温度35℃へとわずかな発熱があり、次いでこの反応物は、より粘性の高い稠度へと移行した。2時間後、水相のpHが7.5に到達するまで、10%w/vの水性NaHCO3(200mL)を注意深く加えた(沸騰)。有機層を収集し、乾燥させ(Na2SO4)、ガラスフリット上で濾過し、次いで500mL丸底フラスコに移した。乾燥させた有機相から330mLの溶媒を蒸留で取り除くことを、上記手順を用いて行った(ステップ1、気圧約10mmHg、槽温度60℃)。粘性の高いシロップのような残留物は、粗製のN−シアノアセチル−ブチルイソウロニウムクロリド、BJを含有し、これは不安定なので、次の反応に即時使用する。
方法XXIV:4−アミノ−2−ブトキシ−6−ヒドロキシピリミジン(化合物BK)。すべての粗製のN−シアノアセチル−ブチルイソウロニウムクロリドBJ(33.35g、153mmol)の、ジオキサンとn−BuOHの混合物中(約70mL)乳濁液を、10%w/v水性Na2CO3(200mL)で処理し、90℃で16時間激しく撹拌した。次いで、さらに1時間に渡りこの反応物を23℃まで冷却させた。白色の半結晶性沈殿物が形成された。次いで系を3時間0℃に冷却し、白色−褐色の沈殿物を粗いガラスフリット上に収集した。濾過ケーキをヘキサン(2×50mL)で洗浄し、真空オーブン内で、40℃で乾燥させることによって、所望の生成物BKを得た(14.1g、2ステップに渡る収率50%)。次いで中和された水相をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、褐色の油へと濃縮させた。23℃で一晩放置し、油を固体化した。このねばつく固体をヘキサン(50mL)で摩砕し、濾過した。収集した固体は、追加の純粋な生成物であると証明された(1.17g、4%収率)。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ(ppm)11.16(s,広幅,1H),6.29(s,広幅,2H),4.73(s,1H),4.23(t,J=7Hz,2H),1.70−1.60(m,2H),1.43−1.33(m,2H),0.92(t,J=7Hz,3H)。
方法XXV:4−アミノ−2−ブトキシ−5−ニトロ−6−ヒドロキシピリミジン、BL(硝酸塩および遊離塩基)。発煙性の水性HNO3(18mL)を含有する50mLフラスコを、固体添加漏斗を介して、0℃、N2下で、4−アミノ−2−ブトキシ−6−ヒドロキシピリミジンBK(8.00g)で処理した。毎分約266mgの速度で、30分間に渡り、ピリミジンを加えた。反応物は、黄色から深紅色に変わった。添加が完了したら、この反応物を0℃でもう2時間撹拌した。次いでこの反応物を、CH2Cl2とH2O(それぞれ100mL)の混合物に、0℃でゆっくりと加えた。添加完了後、希釈した反応物を30分間撹拌させておいた。ピンク色の沈殿物が形成し、これを真空濾過により収集した。LCMS分析およびDMSO中1HNMR(以下の値と等しい)から、化合物は、生成物の一硝酸塩(6.63g、52%収率)であることが明らかとなる。有機層を収集した。水層が生成物の痕跡を示さなくなるまで水層をCH2Cl2(100mLに分けて)で完全に抽出した。すべての有機相を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュにより残留物を精製することによって(溶出液:CH2Cl2:MeOH100/0から80/20、直線勾配)、遊離塩基として所望の生成物BLを得た(2.02g、20%収率)(黄色粉末)。1H NMR(遊離塩基または硝酸塩,DMSO−d6,400MHz):δ(ppm)12.07(s,広幅,1H),8.83(s,広幅,1H),8.77(s,広幅,1H),4.36(t,J=7Hz,2H),1.73−1.63(m,2H),1.44−1.34(m,2H),0.94(t,J=7Hz,3H)。
方法XXVI:4−アミノ−2−ブトキシ−5−ニトロ−6−(パラ−トルエンスルホニルオキシ)ピリミジン(BM)。4−アミノ−2−ブトキシ−5−ニトロ−6−ヒドロキシピリミジンBL(硝酸塩形態、8.00g、27.5mmol、1.00当量、以下を参照)のアセトニトリル(80.0ml)中溶液を、2,4,6−コリジン(真空下NaHから蒸留、10.90ml、82.4mmol、3.00当量)で処理し、続いてTsCl(26.21g、0.138mol、5.00当量)で処理した。この反応物を60℃で4時間撹拌した。この時点までに、LC−MSを分析方法(水/アセトニトリル(微量のAcOHを有する)95:5−2:98、C−18 geminiカラム上)として用いて、生成物への95%変換が観察された。この反応物をH2O(400mL)とCH2Cl2(200mL)の混合物に0℃で滴下した。10分後、この混合物を抽出した(3×200mL、CH2Cl2)。すべての有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、総量50mLに濃縮した。330gカラムのシリカゲル上へ直接充填することによって、生成物の粗溶液を精製し、続いてクロマトグラフィー(溶出液ヘキサン/EtOAc9:1→0:100)により、2,4,6−コリジンを不純物として含む、半純粋BMを得た。油性の固体をヘキサン(50mL)中に溶解し、撹拌した。次いでガラスフリット上で濾過した。コリジンが消えるまで、濾過ケーキを30mLずつに分けたいくつかのヘキサンで洗浄し、純粋な生成物BMを得た(5.44g、52%収率)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.99(d,J=8.2Hz,2H),7.95(s,広幅,1H),7.39(d,J=8.2Hz,2H),6.19(s,広幅,1H),4.26(t,J=7.4Hz,2H),2.48(s,3H),1.73(見かけ五重線,J=7.4Hz,2H),1.43(見かけ六重線,J=7.4Hz,2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H)。
方法XXVII:エチル−Na−[4−アミノ−2−メタンスルホニル−5−ニトロピリミジン−6−イル],Na−[3’−(ピロリジン−1’’−イルメチル)−ベンジル]−グリシネート(BN)。硫化物D(100mg、0.217mmol)のEtOH(2.0mL)中懸濁液に、氷AcOH(124μL、2.17mmol)およびタングステン酸ナトリウム二水和物(21.5mg、65.1μmol)を加えた。この反応物を0℃に冷却し、2分間に渡り30%水性過酸化水素(245μL、2.17mmol)を滴下した。9時間後、この反応物を、0℃の10%w/vのNa2S2O3水溶液(6mL)に加えた。5分後、この反応物をCH2Cl2(7×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で、スルホンBNおよび対応するスルホキシドの1:1混合物(45.5mg、スルホン質量に対し43%収率)を含有する黄色の粉末へと濃縮した。これより後のすべての化学反応において、スルホキシドとスルホンは両方とも同様に反応する。1H NMR(スルホン,CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.50−7.24(m,4H),4.79(s,2H),4.21(q,J=7.0Hz,2H),4.16(s,2H),3.97(s,2H),3.17(s,3H),3.01−2.85(m,4H),2.02−1.91(m,4H),1.28(t,J=7.0Hz,3H).LCMS−ESI+:C21H29N6O6S(スルホン)に対する計算値:493.2(M+H+);測定値:493.1(M+H+)。
方法XXVIII:エチル−Nβ−[3−(ピロリジン−1’−イルメチル)−ベンジル]−β−アラニナート(BO)。エチルβ−エチルアラニネート(alaninoate)塩酸塩(890mg、6.39mmol、1.1当量)、3−(ピロリジン−1’−イルメチル)−ベンズアルデヒド(1.10g、5.81mmol、1.0当量)、NaBH(OAc)3(2.46g、11.6mmol、(2.0当量)、および1,2−ジクロロエタン(7.0mL)の懸濁液に、23℃で、氷AcOH(830μL、5.81mmol、1.0当量)を加えた。流動性を補うため、追加の1,2−ジクロロエタン(500μL)を加えた。75分後、この反応物を0.1M 水性HClで注意深くクエンチし、pHを約3に調整した。次いで、pHが約8になるまで、Na2CO3飽和水溶液を加えた。この反応物をCH2Cl2(3×150mL)で抽出した。すべての有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、薄黄色の油BOへと濃縮した(740mg、44%収率)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.30−7.21(m,4H),4.16(q,J=7.0Hz,2H),3.80(s,2H),3.64(s,2H),2.99(s,広幅,1H),2.91(t,J=6.4Hz,2H),2.58−2.48(m,4H),2.53(t,J=6.4Hz,2H),1.85−1.76(m,4H),1.26(t,J=7.0Hz,3H).LCMS−ESI+:C17H27N2O2に対する計算値:291.2(M+H+);測定値:291.1(M+H+)。
方法XXIX:4−アミノ−6−クロロ−2−メチルチオ−5−ニトロピリミジン(B)。4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)−5−ニトロピリミジン(3.53g、14.7mmol)のTHF(15mL)中溶液に、−78℃で、Et3N(3.75mL、27.0mmol)を加え、続いてNH3(MeOH中7N、1.80mL、12.86mmol)を加えた。次いでこの反応物を0℃に温め、1時間撹拌した。生成物Bの粗溶液をそのまま次の反応(スキーム35)で使用した。
方法XXX:化合物BP。4−アミノ−6−クロロ−2−(メチルチオ)−5−ニトロピリミジン(上記反応から)の溶液に、−78℃で、Et3N(3.75mL、27.0mmol)およびエチル−Nβ−[3−(ピロリジン−1’−イルメチル)−ベンジル]−β−アラニナート(3.56g、12.3mmol)を加えた。この反応物を一晩23℃に温めた。この反応物をNH4Cl飽和水溶液(過剰量)でクエンチし、EtOAcで抽出した(2×)。すべての有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。20%MeOH/CH2Cl2(アイソクラチック)を溶出液として用いて、残留物をシリカゲル上で精製することによって、生成物BPを得た(6.5g、溶媒が存在したので、収率は測定不可)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.26−7.16(m,4H),4.55(s,2H),4.11(q,J=7.0Hz,2H),3.74(t,J=7.0Hz,2H),3.61(s,2H),3.48(s,2H),2.64(t,J=7.0Hz,2H),2.54−2.45(m,4H). 2.43(s,3H),1.83−1.74(m,4H),1.22(t,J=7.0Hz,3H).LCMS−ESI+:C22H31N7O4Sに対する計算値:475.2(M+H+);測定値:475.0(M+H+)。
方法XXXI:化合物BP。硫化物BP(869mg、1.83mmol)の無水EtOH(20mL)中溶液に、0℃で、タングステン酸ナトリウム二水和物(180mg、0.550mmol)を加え、続いて氷AcOH(590μL、18.3mmol)を加えた。最後に、30%w/v水性H2O2(2.77mL、18.3mmol)を滴下した。反応が完了したら、これを、10%w/v水性Na2S2O3(H2O2に対して過剰)とCH2Cl2の混合物に滴下した。次いでこの混合物を繰り返しCH2Cl2で抽出した。すべての有機抽出物を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、黄色の固体へと濃縮した(3.0g、いくらかの氷AcOHおよびCH2Cl2が依然として存在していたため、収率は検出不可)。粗製の固体BQをさらなる精製なしで、次の反応に使用した。LCMS−ESI+:C22H31N6O6Sに対する計算値:507.2(M+H+);測定値:507.1(M+H+)。
方法XXXII:化合物BR。スルホンBQ(上記からの粗製物、927mg正味質量)のn−ブタノール(15mL)中溶液を、TFA(420μL)で処理し、95℃で撹拌した。2.5時間後、追加のTFA(280μL)を加え、この反応物を100℃に加熱した。3時間後、この反応物をNaHCO3飽和水溶液でクエンチした。この混合物をCH2Cl2(8×)で抽出し、すべての有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物を溶出液としてCH2Cl2中20%MeOH(アイソクラチック)を用いて、シリカゲル上で精製した。生成物を含有する画分は、半純粋であったが、これらを合わせ、C−18逆相カラム(第1溶出液:H2O/CH3CN100:0→0:100;第2溶出液CH3CN/MeOH100:0→0:100)上で精製することによって、純粋な生成物BRを得た(59mg、収率は測定不可)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.26−7.06(m,4H),4.53(s,2H),4.24(t,J=6.7Hz,2H),4.11(q,J=7.0Hz,2H),3.71(t,J=7.0Hz,2H),3.58(s,2H),3.48(s,2H),2.64(t,J=6.7Hz,2H),2.52−2.43(m,4H),1.81−1.74(m,4H),1.74−1.56(m,2H),1.50−1.33(m,2H),1.22(t,J=7.0,3H),0.93(t,J=7.3Hz,3H).LCMS−ESI+:C25H37N6O5に対する計算値:501.3(M+H+);測定値:501.1(M+H+)。
方法XXXIII:実施例50。ニトロ化合物BR(5.0mg)および亜鉛粉(6.5mg)の氷AcOH(500μL)中懸濁液を60℃に加熱した。1時間後、追加の亜鉛粉(6.5mg)を加え、加熱を継続した。2時間後、この反応物をH2O(500μL)で希釈し、4.3gC−18逆相sep−pakカラム上で直接精製することによって(0.05%w/v水性HCl/CH3CN100:0→0:100)、二HCl塩として実施例50を得た(3.9mg、78%収率)。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ(ppm)7.57−7.39(m,4H),5.00(s,2H),4.38(s,2H),4.28(t,J=6.5Hz,2H),3.86−3.82(m,2H),3.50−3.40(m,2H),3.20−3.09(m,2H),2.88−2.78(m,2H),2.24−2.08(m,2H),2.08−1.96(m,2H),1.64(見かけ五重線,J=6.5Hz,2H),1.34(見かけ七重線,J=7.0Hz,2H),0.87(t,J=7.0Hz,3H).LCMS−ESI+:C23H33N6O2に対する計算値:425.3(M+H+);測定値:425.3(M+H+)。
方法XXXIV、パート1:6−アミノ−2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン。2,4,6−トリクロロ−5−ニトロピリミジン(94mg、0.413mmol)のTHF(5mL)中溶液を−78℃に冷却し、Et3N(110μL、0.757mmol)処理し、続いてNH3(MeOH中7N、50μL、0.344mmol)で処理した。この反応物を0℃に温めた。TLCが出発物質の完全な消費を示したら、粗製の生成物溶液をすぐに以下の反応に使用した(スキーム40)。
方法XXXIV、パート2:化合物BS。6−アミノ−2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(上記反応から)の粗溶液を、−78℃に冷却し、Et3N(110μL、0.757mmol)を加え、続いてエチル−Nβ−[3−(ピロリジン−1’−イルメチル)−ベンジル]−β−アラニナート(100mg、0.344mmol)のTHF(1.0mL)中溶液を加えた。この反応物を0℃に温めた。80分後、この反応物は、BSへの完全な変換を示した。LCMSを介してアリコートを分析した。溶液の残りの部分をすぐに以下の次の反応に使用した。LCMS−ESI+:C21H28ClN6O4に対する計算値:463.2(M+H+);測定値:463.1(35Clに対するM+H+)および465.1(37Clに対するM+H+)。
方法XXXIV、パート3:化合物BT。粗製のクロロピリミジンBS(上記からの反応物)のTHF中溶液を、n−ブチルアミン(170μL)で処理し、80℃に加熱した。2.5時間後、流動性を改善するためH2O(100μL)を加え、加熱を継続した。完了した反応物を直接C−18逆相カラムに充填し、クロマトグラフィーを行うことによって(溶出液:0.1%w/v水性TFA/CH3CN100:0→0:100)、純粋生成物BTを得た(23.5mg、3ステップに渡る収率14%)。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ(ppm)7.32−7.14(m,4H),4.64−4.61(見かけd,広幅,J=5.5Hz,2H),4.07(q,J=7.0Hz,2H),3.72−3.61(m,2H),3.62(s,2H),3.30(s,2H),2.72−2.60(m,2H),2.58−2.46(m,4H),1.84−1.73(m,4H),1.69−1.24(m,4H),1.20(t,J=7.0Hz,3H).LCMS−ESI+:C25H38N7O4に対する計算値:500.3(M+H+);測定値:500.1(M+H+)。
方法XXXV:化合物BU。(2−モルホリノピリジン−4−イル)メチルアミン(900mg、4.657mmol)をアセトニトリル中に溶解し、固体炭酸カリウム(2.52g、18.23mmol)と合わせ、続いて70℃に加熱した。次いで10〜15分間に渡りブロモ酢酸2−エチル(566μL、5.114mmol)を加え、この混合物を継続して70℃で45分間撹拌し、この時点で、HPLC分析によりSMの消費が観察された。この混合物を熱源から取り外し、室温まで冷却させ、EtOAc(100mL)およびH2Oで希釈した。この反応物をブライン(3×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。所望の生成物BUを84.4%の収率で得た。これを精製なしで使用した。
方法XXXVI:化合物BV。ジクロロピリミジンA(1.0715g、4.502mmol)を25mLのTHF中に溶解し、0℃に冷却させた。NH3を加え(3.5当量)、この混合物を冷却しながら1時間撹拌させた。次いでアミノエステル(1.22g、4.37mmol)を加え、10mLのTHF中溶液として10〜15分間に渡り滴下し、生成した混合物を室温まで温めておいた。3時間後、水の添加により、この反応物をクエンチし、EtOAcで希釈し、固体K2CO3を用いてpHを=8に調整した。この混合物を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。次いで粗製の生成物を10〜15カラム容積に渡り、CH2Cl2および20%MeOH/CH2Cl2勾配を用いた、シリカ上でのクロマトグラフィーを行うことによって、BVを得た。
方法XXXVII:化合物BX。化合物BW(500mg、3.16mmol)をTHF(15mL)に加えた。これに、トリエチルアミン(659μL、4.74mmol)を加えた。Boc無水物(759mg、3.48mmol)のTHF中溶液を少しずつ加えた。この混合物を2時間撹拌した。この後、この反応物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し(2×)、続いて5%クエン酸(水性)で洗浄し、次いでNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって(ヘキサン中0〜20%EtOAc)、BXを得た(751mg、2.9mmol)。1H NMR:(CDCl3,300MHz):δ 7.44−7.25(m,3H),4.60(s,2H),3.67(t,J=5.7Hz,2H),2.89(t,J=6.0Hz,2H),1.50(s,9H)。
方法XXXVIII:化合物BY。化合物BX(751mg、2.9mmol)をMeOH中に溶解した。これに、HOAc(300μL)および10%Pd/Cを加えた。この混合物を1気圧下(H2)で、6時間撹拌した。セライトを介して、この混合物を濾過し、濾液減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、NaHCO3飽和水溶液(2×)で洗浄し、続いてNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、BYを得た(474mg、1.47mmol)。1H NMR:(CDCl3,300MHz):δ 7.13(m,3H),4.56(s,2H),3.87(s,2H),3.63(s,2H),2.80(m,2H),1.49(s,9H).LCMS−ESI+:C11H15N2O2に対する計算値:206.1(M−tBu+H+);測定値:206.8(M−tBu+H+)
スキーム46
方法XXXIX:化合物BZ。化合物BY(474mg、1.47mmol)を無水THF(15mL)に加えた。これに、炭酸カリウムを加え、この反応物をN2下、氷浴内で撹拌した。ブロモ酢酸エチルの無水THF中溶液を滴下した。これに、無水CH2Cl2(5mL)を加え、この混合物を48時間撹拌した。この反応物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液(2×)、続いてNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を分取HPLCで精製することによって、BZを得た(180mg、0.52mmol)。1H NMR:(CDCl3,300MHz):δ 7.12(m,3H),4.57(s,2H),4.22(m,2H),3.77(s,2H),3.64(m,2H),3.41(s,2H),2.82(m,2H),1.50(s,9H),1.29(t,J=7.2Hz,3H).LCMS−ESI+:C19H28N2O4に対する計算値:349.2(M+H+);測定値:348.9(M+H+)
スキーム47:実施例51
方法XL:実施例51。化合物CAをHOAc(6mL)中に溶解した。これに、鉄粉末を加え、この反応物を60℃で3時間撹拌した。この混合物を濾過し、HOAcで洗浄した。この混合物を減圧下で濃縮した。Boc保護したラクタム中間体をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した(CH2Cl2中0〜5%MeOH)。次いでこの物質をMeOH中に溶解した。これに、ジオキサン中4N HClを加えた。この混合物を30〜60分間撹拌し、減圧下で濃縮し、次いで分取HPLC Phenomenex Gemini 5u C18カラムで精製し、0.1%TFAを含有する5〜100%アセトニトリルの直線勾配で溶出することによって、実施例51を得た(109mg、0.28mmol)。1H NMR:(CD3OD,300MHz):δ 7.30−7.22(m,3H),4.88(s,2H),4.45(t,J=6.3Hz,2H),4.37(s,2H),4.09(s,2H),3.51(t,J=6.3Hz,2H),3.12(m,2H),1.76(m,2H),1.47(m,2H),0.96(t,J=7.5Hz,3H).LCMS−ESI+:C20H27N6O2に対する計算値:383.2(M+H+);測定値:383.0(M+H+)。
方法XLI:実施例52。実施例51(20mg、0.0417mmol)を無水DMF(1mL)中に溶解した。これに、ヨードエタン3.7μL、0.0459mmol)およびDIPEA(16μL、0.0917mmol)を加えた。この混合物を14時間撹拌した。生成物を、分取HPLC Phenomenex Gemini 5u C18カラムで精製し、0.1%TFAを含有する5〜100%アセトニトリルの直線勾配で溶出することによって、実施例52を得た(6.4mg、0.0156mmol)。1H
NMR:(CD3OD,300MHz):δ 7.32−7.25(m,3H),4.65(m,1H),4.46(t,J=6.9Hz,2H),4.35(m,1H),4.10(s,2H),3.80(m,1H),3.39−3.19(m,8H),1.75(m,2H),1.46(m,5H),0.97(t,J=7.5Hz,3H).LCMS−ESI+:C22H31N6O2に対する計算値:411.2(M+H+);測定値:411.1(M+H+)。
方法XLII:化合物CB。2,4,6−トリクロロ−5−ニトロピリミジン(200mg、0.88mmol)のTHF(3ml)中溶液に、0℃でCs2CO3(286mg、0.88mmol)およびEtOH中NH3(2M、540μL、1.08mmol)を滴下した。この反応混合物を30分間撹拌した。2,4,6−トリクロロ−5−ニトロピリミジンが消費されたら、3−((2−エトキシ−2−オキソエチルアミノ)メチル)ベンゾニトリル(190mg、0.88mmol)のTHF(2ml)中溶液をこの反応混合物に0℃で加えた。次いでこの反応混合物を室温まで上昇させ、2時間撹拌した。この反応混合物をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、CH2Cl2(×3)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4上で乾燥させた、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムで精製することによって(ヘキサン中0〜50%EtOAc)CBを得た。1H
NMR:(CDCl3,300MHz):δ 7.65−7.43(m,4H),4.75(s,2H),4.23−4.19(m,2H),4.03(s,2H),1.28(t,J=6.9Hz,3H).LCMS−ESI+:C16H16ClN6O4に対する計算値:391.8(M+H+);測定値:391.0(M+H+)。
方法XLIII:化合物CC。CBのトルエン中溶液に、ペンタ−1−エニルボロン酸(420mg、3.04mmol)、K2CO3(350mg、3.07mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(353mg、0.30mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で4時間反応させた。この反応物を冷却し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、CH2Cl2(×3)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製することによって(ヘキサン中0〜50%EtOAc)CCを得た。1H NMR:(CDCl3,300MHz):δ 7.70−7.44(m,4H),7.14−6.99(m,1H),6.18(d,J=15.3Hz,1H),4.78(s 2H),4.27−4.19(m,2H),4.05(s,2H),2.28−2.15(m,2H),1.59−1.14(m,2H),1.28(t,J=7.5Hz,3H),0.98−0.91(m,3H).LCMS−ESI+:C21H25N6O4に対する計算値:425.5(M+H+);測定値:425.1(M+H+)。
方法XLIV:化合物CD。CC(200mg、0.47mmol)のEtOH(5ml)中溶液に、Pd/C(100mg)を加えた。この反応容器をH2でフラッシュし、次いでH2雰囲気下、20分間撹拌した。次いで追加のPd/C(30mg)を加え、もう10分間撹拌した。この反応混合物をセライト上で濾過し、濃縮することによってCDを得た。これを精製なしで使用した。LCMS−ESI+:C21H27N6O4に対する計算値:427.5(M+H+);測定値:427.2(M+H+)。
方法XLV:化合物CE。CD(120mg、0.28mmol)の氷酢酸(3ml)中溶液に、亜鉛粉(370mg、5.7mmol)を加えた。この反応混合物を60℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、乾燥させた。残留物をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、CH2Cl2(×3)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し,シリカゲルカラムで精製することによって(ヘキサン中0−100%EtOAc)CEを得た。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.80−7.52(m,4H),4.79(s,2H),3.98(s,2H),3.35(s,2H),1.69−1.29(m,6H),0.90−0.86(m,3H).LCMS−ESI+:C19H23N6Oに対する計算値:351.4(M+H+);測定値:351.2(M+H+)。
方法XLVI:実施例53。CE(50mg、0.14mmol)のCH2Cl2(2ml)中溶液に、0℃で、DIBAL−H(トルエン中1M、710μL、0.71mmol)を滴下した。この反応混合物を、0℃で15分間撹拌した。この反応物を水でクエンチした。この混合物をCH2Cl2(×3)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。残留物をCH2Cl2/MeOH(1:1,2ml)中に溶解した。これに、ピロリジン(60μL、0.72mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(75mg、0.35mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。1N HClの液滴を添加することによって、この反応物をクエンチし、濾過し、逆相HPLCで精製することによって(H2O中5〜100%アセトニトリル)実施例53を得た。1H−NMR(300MHz,メタノール−d4):δ 7.49−7.47(m,4H),4.82(s,2H),4.99(s,2H),4.38(s,2H),4.14(s,2H),3.47−3.42(m,2H),3.22−3.18(m,2H),2.72(t,J=7.2Hz,2H),2.20−2.16(m,2H),2.03−2.00(m,2H),1.36−1.34(m,4H),0.90(t,J=6.6Hz,3H).LCMS−ESI+:C23H33N6Oに対する計算値:409.5(M+H+);測定値:409.1(M+H+)。
方法XLVII:実施例54。アルデヒドBG(20mg、0.056mmol)のMeOH/CH2Cl2(1:1、3ml)中溶液に、メチルピペリジン−4−カルボキシレート(40mg、0.28mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(30mg、0.14mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を室温で2日間撹拌した。1N HClの液滴を添加することによって、この反応物をクエンチし、濾過し、逆相HPLCで精製することによって(H2O中5〜100%アセトニトリル)実施例54を得た。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.53−7.48(m,4H),4.92(s,2H),4.39−4.33(m,4H),4.09(s,2H),3.70(s,3H),3.55−3.51(m,2H),3.08−2.99(m,2H),2.70−2.66(m,1H),2.25−2.20(m,2H),1.87−1.82(m,2H),1.75−1.67(m,2H),1.48−1.40(m,2H),0.94(t,J=7.8Hz,3H).LCMS−ESI+:C25H35N6O4に対する計算値:483.6(M+H+);測定値:483.3(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.52−7.36(m,4H),4.78(s,1H),4.39(t,J=6.3Hz,2H),4.20(s,1H),4.17(q,J=7.0Hz,2H),4.08(s,1H),3.36(s,1H),3.06(m,4H),2.60(qt,JFH=8.5Hz,JHH=6.3Hz,2H),1.98(m,4H),1.25(t,J=7.0Hz,3H). 19F NMR(CD3OD,282MHz):δ −66.8(t,JFH=8.5Hz,3F).LCMS−ESI+:C23H30F3N6O5に対する計算値:527.2(M+H+);測定値:527.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.40−7.20(m,4H),4.77(s,1H),4.40(t,J=6.3Hz,2H),4.39(s,1H),3.92(s,1H),3.31(s,1H),2.50(m,4H),2.11−1.95(m,2H),1.78(m,4H)[遊離塩基]. 19F NMR(CD3OD,282MHz):δ −66.8(m,3F).LCMS−ESI+:C21H26F3N6O2に対する計算値:451.2(M+H+);測定値:451.2(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.40−7.25(m,4H),4.76(s,1H),4.26(t,J=6.3Hz,2H),4.17(q,J=7.0Hz,2H),4.16(s,1H),3.72(s,1H),3.32(s,1H),2.63(m,4H),2.28(qt,JFH=11.4Hz,JHH=6.3Hz,2H),1.95−1.75(m,2H),1.83(m,4H),1.25(t,J=7.0Hz,3H). 19F NMR(CD3OD,282MHz):δ −68.5(t,JFH=11.4Hz,3F).LCMS−ESI+:C24H32F3N6O5に対する計算値:541.2(M+H+);測定値:541.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.40−7.20(m,4H),4.79(s,1H),4.27(t,J=6.3Hz,2H),4.27(s,1H),3.91(s,1H),3.34(s,1H),2.69(m,4H),2.34−2.18(m,2H),1.96−1.82(m,2H),1.85(m,4H)[遊離塩基]. 19F NMR(CD3OD,282MHz):δ −68.5(m,3F).LCMS−ESI+:C21H28F3N6O2に対する計算値:465.2(M+H+);測定値:465.2(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.25−7.37(m,2H),4.75(s,2H),4.12(m,4H),3.52(s,2H),2.38(s,3H),2.35(m,4H),1.73(m,4H),1.20(t,J=7Hz,3H).LCMS−ESI+:C21H29N6O4Sに対する計算値:461.6(M+H+);測定値:461.2(M+H)。
エチル−Na−[4−アミノ−2−メタンスルホニル−5−ニトロピリミジン−6−イル],Na−[2’−(ピロリジン−1”−イルメチル)−ベンジル]−グリシネート:LCMS−ESI+:C21H29N6O6Sに対する計算値:493.6(M+H+);測定値:493.2(M+H)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.26−7.34(m,4H),4.77(s,2H),4.07−4.23(m,6H),3.53(s,2H),2.36(m,4H),1.73(m,4H),1.64(m,2H),1.41(m,2H),1.22(t,J=7Hz,3H),0.94(t,J=7Hz,3H).LCMS−ESI+:C24H35N6O5に対する計算値:487.6(M+H+);測定値:487.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.37−7.67(m,4H),5.20(s,2H),4.58(s,2H),4.39(t,J=7Hz,2H),4.16(s,2H),3.61(m,2H),3.31(m,2H),2.21(m,2H),2.09(m,2H),1.67(m,2H),1.42(m,2H),0.90(t,J=7Hz)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C22H31N6O2に対する計算値:411.5(M+H+);測定値:411.2(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.26−7.37(m,4H),4.99(m,1H),4.78(s,2H),4.20(m,4H),3.77(s,2H),2.68(m,4H),1.85(m,4H),1.50−1.62(m,2H),1.29(m,2H),1.25(m,6H),0.90(t,J=7Hz,3H).LCMS−ESI+:C25H37N6O5に対する計算値:501.6(M+H+);測定値:501.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.64(s,1H),7.49(m,3H),5.16(m,1H),4.94(s,2H),4.38(s,2H),4.18(s,2H),3.47(m,2H),3.16(m,2H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.55−1.72(m,2H),1.32(m,5H),0.87(t,J=7Hz,3H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C23H33N6O2に対する計算値:425.5(M+H+);測定値:425.2(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.26−7.37(m,4H),4.99(m,1H),4.78(s,2H),4.20(m,4H),3.77(s,2H),2.68(m,4H),1.85(m,4H),1.50−1.62(m,2H),1.29(m,2H),1.25(m,6H),0.90(t,J=7Hz,3H).LCMS−ESI+:C25H37N6O5に対する計算値:501.6(M+H+);測定値:501.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.64(s,1H),7.49(m,3H),5.16(m,1H),4.94(s,2H),4.38(s,2H),4.18(s,2H),3.47(m,2H),3.16(m,2H),2.16(m,2H),2.03(m,2H),1.55−1.72(m,2H),1.32(m,5H),0.87(t,J=7Hz,3H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C23H33N6O2に対する計算値:425.5(M+H+);測定値:425.2(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.31(m,4H),5.00(m,1H),4.76(s,2H),4.19(q,J=7Hz,2H),4.13(s,2H),3.64(s,2H),2.56(m,4H),1.82(m,4H),1.62(m,2H),1.40(m,2H),1.25(m,6H),0.90(t,J=7Hz,3H).LCMS−ESI+:C25H37N6O5に対する計算値:501.6(M+H+);測定値:501.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.47−7.58(m,4H),5.12(m,1H),4.94(s,2H),4.39(s,2H),4.14(s,2H),3.47(m,2H),3.19(m,2H),2.12(m,2H),2.03(m,2H),1.55−1.72(m,2H),1.36(m,5H),0.87(t,J=7Hz,3H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C23H33N6O2に対する計算値:425.5(M+H+);測定値:425.2(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.31(m,4H),5.00(m,1H),4.76(s,2H),4.19(q,J=7Hz,2H),4.13(s,2H),3.64(s,2H),2.56(m,4H),1.82(m,4H),1.62(m,2H),1.40(m,2H),1.25(m,6H),0.90(t,J=7Hz,3H).LCMS−ESI+:C25H37N6O5に対する計算値:501.6(M+H+);測定値:501.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.47−7.58(m,4H),5.12(m,1H),4.94(s,2H),4.39(s,2H),4.14(s,2H),3.47(m,2H),3.19(m,2H),2.12(m,2H),2.03(m,2H),1.55−1.72(m,2H),1.36(m,5H),0.87(t,J=7Hz,3H)−[HCl塩].LCMS−ESI+:C23H33N6O2に対する計算値:425.5(M+H+);測定値:425.2(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.22−7.32(m,4H),4.76(s,2H),4.14−4.29(m,6H),3.63(s,2H),2.53(m,4H),1.80(m,4H),1.28(m,6H).LCMS−ESI+:C22H31N6O5に対する計算値:459.5(M+H+);測定値:459.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.68(s,1H),7.49(m,3H),4.96(s,2H),4.48(q,J=7Hz,2H),4.41(s,2H),4.15(s,2H),3.47(m,2H),3.18(m,2H),2.17(m,2H),2.03(m,2H),1.37(t,J=7Hz,3H).LCMS−ESI+:C20H27N6O2に対する計算値:383.5(M+H+);測定値:383.1(M+H+)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.42−7.56(m,4H),4.81(s,2H),4.40(s,2H),4.21(q,J=7Hz,2H),4.12(s,2H),3.50(m,2H),3.17(m,2H),2.17(m,2H),2.00(m,2H),1.25(t,J=7Hz,3H).LCMS−ESI+:C20H27N6O5に対する計算値:431.5(M+H+);測定値:431.2(M+H+)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.64(s,1H),7.45−7.53(m,3H),4.85(s,2H),4.40(s,2H),4.08(s,2H),3.48(m,2H),3.18(m,2H),2.14(m,2H),2.01(m,2H).LCMS−ESI+:C18H23N6O2に対する計算値:355.4(M+H+);測定値:355.1(M+H+)。
LCMS−ESI+:C12H27N2O2に対する計算値:291.4(M+H+);測定値:291.2(M+H)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.27(s,1H),7.20(m,3H),4.78(d,J=16Hz,1H),4.63(q,J=7Hz,1H),4.55(d,J=16Hz,1H),4.20(m,2H),3.56(m,2H),2.44(m,2H),2.36(s,3H),1.76(m,4H),1.63(d,J=7Hz,3H),1.25(t,J=7Hz,3H).LCMS−ESI+:C22H31N6O4Sに対する計算値:475.6(M+H+);測定値:475.2(M+H)。
LCMS−ESI+:C22H31N6O6Sに対する計算値:507.6(M+H+);測定値:507.2(M+H)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.30(s,1H),7.22(m,3H),4.80(d,J=16Hz,1H),4.57(m,2H),4.12−4.25(m,4H),3.58(m,2H),2.46(m,4H),1.76(m,4H),1.62(m,5H),1.44(m,2H),1.24(t,J=7Hz,3H),0.96(t,J=7Hz).LCMS−ESI+:C25H37N6O5に対する計算値:501.6(M+H+);測定値:501.2(M+H)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.66(s,1H),7.49(m,3H),5.34(d,J=16Hz,1H),4.64(d,J=16Hz,1H),4.40(m,4H),4.22(q,J=7Hz,1H),3.46(m,2H),3.18(m,2H),2.17(m,2H),2.03(m,2H),1.70(m,2H),1.44(m,5H),0.93(t,J=7Hz,3H).LCMS−ESI+:C23H33N6O2に対する計算値:425.5(M+H+);測定値:425.2(M+H)。
LCMS−ESI+:C12H27N2O2に対する計算値:291.4(M+H+);測定値:291.1(M+H)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.21−7.30(m,4H),4.76(d,J=16Hz,1H),4.57(m,2H),4.20(m,2H),3.58(s,2H),2.50(m,4H),2.36(s,3H),1.78(m,4H),1.62(d,J=7Hz,3H),1.25(t,J=7Hz,3H).LCMS−ESI+:C22H31N6O4Sに対する計算値:475.6(M+H+);測定値:475.2(M+H)。
LCMS−ESI+:C22H31N6O6Sに対する計算値:507.6(M+H+);測定値:507.2(M+H)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.23−7.31(m,4H),4.78(d,J=16Hz,1H),4.54(m,2H),4.11−4.22(m,4H),3.59(m,2H),2.51(m,4H),1.79(m,4H),1.62(m,5H),1.43(m,2H),1.25(t,J=7Hz,3H),0.95(t,J=7Hz).LCMS−ESI+:C25H37N6O5に対する計算値:501.6(M+H+);測定値:501.2(M+H)。
方法XIIを用いて調製:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.61(d,J=8Hz,2H),7.49(d,J=8Hz,2H),5.32(d,J=16Hz,1H),4.65(d,J=16Hz,1H),4.40(m,4H),4.22(q,J=7Hz,1H),3.48(m,2H),3.19(m,2H),2.17(m,2H),2.03(m,2H),1.70(m,2H),1.45(m,5H),0.94(t,J=7Hz,3H).LCMS−ESI+:C23H33N6O2に対する計算値:425.5(M+H+);測定値:425.2(M+H)。
実施例66
方法VIIIに続いて方法X、それに続いて方法XII
化合物CUを、Dを作製する手順と同じ手順に従いBUから作製し、方法VIIIを用いてCVに変換させ、次いで方法Xに従いブトキシ基を取り付けることによって、CWを得た。最後に、最終生成物である実施例66を方法XIIに従い生成した。1H NMR(DMSO−d6,300MHz):δ 9.70(s,1H),8.05(d,J=5.1Hz,1H),6.73(s,1H),6.58(d,J=5.1Hz,1H),6.22(s,広幅,2H),4.56(s,2H),4.06−4.02(m,2H),3.86(s,2H),3.67−3.66(m,4H),3.41−3.37(m,4H),1.57−1.50(m,2H),1.35−1.17(m,2H),0.88−0.83(m,3H).LCMS−ESI+:C20H28N7O3に対する計算値:413.47(M+H+);測定値:414.1(M+H+)。
方法Xに続いて方法XII
対応するスルホン/スルホキシドから、方法Xに従い、テトラヒドロフルフロールをアルコールとして用いて、この化合物を生成した。次いで、方法XIIを利用することによって、最終生成物を達成した。1H NMR(DMSO−d6,300MHz):δ 9.71(s,広幅,1H),8.05(d,J=5.1Hz,1H),6.73(s,1H),6.54(d,J=4.8Hz,1H),6.23(s,広幅,2H),4.56(s,2H),4.01(s,2H),3.87(s,2H),3.71−3.58(m,7H),3.46−3.39(m,4H),1.93−1.75(m,4H).LCMS−ESI+:C21H28N7O4に対する計算値:441.48(M+H+);測定値:442.1(M+H+)。
方法XIを介して調製
方法XIに従い、対応するスルホンBN(125mg)および(1S,3R,5R)−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オール(440mg)と共に、2.5mLのDMFを共溶媒として、4滴のTFAを102℃で2時間に渡り使用して、化合物CXを生成した。この混合物を水でクエンチし、EtOAcで希釈し、固体K2CO3を用いて、pHを=8に調整した。この混合物をEtOAcへと分配し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。CH2Cl2およびMeOH/CH2Cl2を溶出液として用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、23mgの所望の化合物CXを生成した。LCMS−ESI+:C26H35N6O5に対する計算値:510.59(M+H+);測定値:511.1(M+H+)。
実施例68、方法XII
上記からの精製していないCXを以下で引き続き使用した:MeOH中の方法XIIを3時間、出発物質がHPLC/LCMSにより消費されるまで撹拌した。この混合物をCH2Cl2で希釈し、セライトの短いプラグを介して濾過し、セライトを多量のメタノール:CH2Cl2(50−50)で洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をアセトニトリル中に再溶解し、0.2ミクロンフィルターを介して濾過し残っているあらゆるセライトを取り除いた。水を加え、この混合物を凍結および凍結乾燥させた。4.7mgの実施例68を得た。1H NMR(DMSO−d6,300MHz):δ 11.37(s,広幅,1H),10.23−10.17(m,1H),7.54−7.39(m,4H),5.35−5.25(m,1H),4.76(m,2H),4.29−4.28(m,2H),4.05(m,3H),3.28(s,広幅,2H),2.98(s,広幅,2H),2.14−1.46(m,9H),1.38−1.16(m,3H).LCMS−ESI+:C24H31N6O2に対する計算値:434.53(M+H+);測定値:435.1(M+H+)。
実施例69
方法Xに続いて方法XII
CVから開始し、方法Xを使用して、シクロペントキシ官能基をピリミジン環上に取り付け、CYを得た。次いでこの中間体を方法XIIへ進行させ、実施例69を得た。1H
NMR:(DMSO−d6,300MHz):δ 9.70(s,広幅,1H),8.04(s,1H),6.77(s,1H),6.58(s,1H),6.19(s,広幅,2H),5.08(s,広幅,2H),4.55(s,広幅,2H),3.85(s,広幅,1H),3.66(s,広幅,4H),3.38(s,広幅,4H),1.78−1.22(m,広幅,8H).LCMS−ESI+。C21H28N7O3に対する計算値:425.48(M+H+);測定値:426.1(M+H+)。
方法XVIIにより調製
化合物A(224mg、0.844mmol)を無水THF(10mL)中に溶解し、この混合物をN2(g)下氷浴内で撹拌した。3分間に渡り、MeOH溶液中の7N NH3(131μL、0.92mmol)のTHF(1mL)溶液を滴下した。この反応物を30分間撹拌し、この後で、MeOH溶液中の追加の7N NH3(40μL、0.36mmol)を加え、この混合物をさらに30分間撹拌した。BZ(267mg、0.767mmol)の無水THF(2mL)中溶液を反応物に加え、続いてDIPEA(267μL、1.53mmol)を加えた。次いでこの反応混合物を室温で2時間撹拌し、反応物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液(2×)、続いてNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製によって(ヘキサン中0〜30%EtOAc)CZを得た(353mg、0.663mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 7.11−7.04(m,3H),4.66(s,2H),4.55(s,2H),4.21(m,2H),4.05(s,2H),3.64(m,2H),2.82(m,2H),2.42(s,3H),1.50(s,9H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
方法XVIIIに従い調製した化合物CA
化合物CZ(353mg、0.663mmol)を無水アセトニトリル(13mL)中に溶解し、N2(g)下氷浴内で撹拌した。32%過酢酸溶液(700μL、3.22mmol)を加え、この混合物を4〜5時間撹拌した。これに、Na2S2O3飽和水性溶液およびEtOAcを加え、この混合物を5分間撹拌した。次いで有機抽出物をNaHCO3水溶液、続いて飽和NaCl(水性)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。中間体をn−BuOH(10mL)およびTFA(204μL、2.65mmol)に加え、次いで100℃で7時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮することによって、化合物CAを得た。これを精製なしで使用した。
実施例70
方法XLVIII
実施例51(20mg、0.0417mmol)を無水DMF(1mL)中に溶解した。これに、ブロモメチルシクロプロパン(4.5μL、0.0459mmol)およびDIPEA(16μL、0.0917mmol)を加え、この混合物を14時間撹拌した。分取HPLC Phenomenex Gemini 5u C18カラムでの精製および0.1%TFAを含有する5〜100%アセトニトリルの直線勾配での溶出により、実施例70を得た(8.2mg、0.0188mmol)。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.32−7.26(m,3H),4.73(m,1H),4.42(m,3H),4.11(s,2H),3.87(m,1H),3.43−3.19(m,8H),1.77(m,2H),1.48(m,2H),1.26(m,1H),0.96(t,J=7.5Hz,3H),0.83(d,J=7.2Hz,2H),0.52(d,J=4.5Hz,2H).LCMS−ESI+:C22H31N6O2に対する計算値:437.3(M+H+);測定値:437.2(M+H+)。
実施例71
方法XLVIII
実施例51(20mg、0.0417mmol)を無水DMF(1mL)中に溶解した。これに、2−ヨードプロパン(4.6μL、0.0459mmol)およびDIPEA(16μL、0.0917mmol)を加え、この混合物を14時間撹拌した。分取HPLC Phenomenex Gemini 5u C18カラムでの精製および0.1%TFAを含有する5〜100%アセトニトリルの直線勾配での溶出により、実施例71を得た(5.5mg、0.0130mmol)。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.30−7.28(m,3H),5.52(m,1H),4.68(m,1H),4.45(m,4H),3.78(m,2H),3.38−3.15(m,6H),1.75(m,2H),1.47(m,8H),0.97(t,J=7.5Hz,3H).LCMS−ESI+:C23H33N6O2に対する計算値:425.3(M+H+);測定値:425.2(M+H+)。
実施例72
方法XLVIII
実施例51(20mg、0.0417mmol)を無水DMF(1mL)中に溶解した。これに、ブロモメチルブタン(5.2μL、0.0459mmol)およびDIPEA(16μL、0.0917mmol)を加え、この混合物を14時間撹拌した。分取HPLC Phenomenex Gemini 5u C18カラムでの精製および0.1%TFAを含有する5〜100%アセトニトリルの直線勾配での溶出により、実施例72を得た(8.4mg、0.0186mmol)。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.35−7.20(m,3H),5.43(m,1H),4.41(m,4H),3.70(m,1H),3.32−3.22(m,7H),3.13(m,1H),2.89(m,1H),2.22(m,2H),1.99(m,4H),1.73(m,2H),1.45(m,2H),0.94(t,J=7.5Hz,3H).LCMS−ESI+:C25H35N6O2に対する計算値:451.3(M+H+);測定値:451.2(M+H+)。
方法VIIを用いて調製した。化合物DA:LCMS−ESI+:C18H20N6O4Sに対する計算値:417.4(M+H+);測定値:417.0(M+H+)。方法VIIIの後、化合物DB:LCMS−ESI+:C18H20N6O6Sに対する計算値:449.4(M+H+);測定値:448.8(M+H+)。方法Xの後、化合物DC:1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 7.68−7.48(m,4H),5.10−4.90(m,1H),4.22−4.09(m,4H),3.91(d,J=4.8Hz,2H),1.72−1.65(m,2H),1.52−1.40(m,2H),1.29−1.19(m,6H),0.95(t,J=7.5Hz,3H).LCMS−ESI+:C21H27N6O5に対する計算値:443.5(M+H+);測定値:443.1(M+H+)。
方法XXXIIIにより調製した化合物DD
化合物DDを、化合物CEを生成するために使用した方法と同様の方法で生成した。LCMS−ESI+:C19H23N6O2に対する計算値:367.4(M+H+);測定値:367.1(M+H+)。
実施例73
方法XLIX
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.60−7.50(m,4H),4.22−4.17(m,1H),4.50−4.41(m,4H),4.13(d,J=16.8Hz,1H),3.60(d,J=17.1Hz,1H),3.49−3.42(m,2H),3.20−3.17(m,2H),2.20−2.16(m,2H),2.03−2.00(m,2H),1.80−1.68(m,5H),1.52−1.42(m,2H),0.98(t,J=7.5Hz,3H).LCMS−ESI+:C23H33N6O2に対する計算値:425.5(M+H+);測定値:425.3(M+H+)。
方法XLIXに従う方法XXXIII:
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.58−7.48(m,4H),6.22−6.18(m,1H),4.45−4.35(m,4H),4.12(d,J=17.1Hz,1H),3.58(d,J=16.8Hz,1H),3.49−3.42(m,2H),3.22−3.18(m,2H),2.20−2.16(m,2H),2.03−2.00(m,2H),1.80−1.45(m,7H),0.98(t,J=7.5Hz,3H).LCMS−ESI+:C23H33N6O2に対する計算値:425.5(M+H+);測定値:425.2(M+H+)。
実施例75
方法L
BG(20mg、0.056mmol)のMeOH/CH2Cl2(1:1、3mL)中溶液に、ピペリジン−4−カルボン酸(33mg、0.25mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(30mg、0.14mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を室温で2日間撹拌した。次いで溶媒を取り除き、残留物をDMF(2mL)中に再溶解した。この混合物に、ナトリウムシアノボロヒドリド(15mg、0.24mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1日間撹拌した。この反応物を1N HClでクエンチし、この混合物をMeOHで希釈し、濾過し、逆相HPLCで精製することによって(H2O中5〜100%アセトニトリル)実施例75を得た。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.53−7.49(m,4H),4.93(s,2H),4.39−4.33(m,4H),4.10(s,2H),3.55−3.51(m,2H),3.08−2.99(m,2H),2.63−2.60(m,1H),2.26−2.21(m,2H),1.87−1.83(m,2H),1.73−1.68(m,2H),1.50−1.38(m,2H),0.94(t,J=7.5Hz,3H).LCMS−ESI+:C24H33N6O4に対する計算値:469.5(M+H+);測定値:469.2(M+H+)。
実施例76
方法XIVを用いて調製
(実施例76)
BT(23.0mg)のMeOH(4.0mL)中溶液を含有するフラスコを50%w/v水性Raneyニッケル(1mL)のスラリーで処理した。この系をH2/真空で数回パージ/再充填し、次いでH2バルーン下、23℃で4日間激しく撹拌した。この反応物を、MeOH/CH2Cl2の補助を用いてセライト上で濾過した。濾液を濃縮することによって、黄色の固体として、実施例76を得た(20mg、99%収率)。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ(ppm)7.31−7.17(m,4H),4.77(s,2H),3.65−3.58(m,2H),3.61(s,2H),3.17(t,J=7.0Hz,2H),2.63−2.56(m,2H),2.54−2.47(m,4H),1.83−1.74(m,4H),1.47−1.38(m,2H),1.38−1.18(m,2H),0.83(t,J=7.0Hz,3H).LCMS−ESI+:C23H34N7Oに対する計算値:424.3(M+H+);測定値:424.2(M+H+)。
方法XIIIにより調製した化合物DE
スルホンBN、(74.3mg)を1.5mLのTHF中に溶解し、300μLのテトラヒドロフルフリルアミンを加えた。この混合物を1時間60℃に加熱し、次いで水の添加によりクエンチし、EtOAcで希釈した。水、次いでブラインで有機層を洗浄後、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物DEをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、MeOH/CH2Cl2で溶出することによって、35.3mgを得た。LCMS−ESI+:C25H35N7O5に対する計算値:513.59(M+H+);測定値:514.0(M+H+)、257.6(M+2H+/2)。
化合物DEの反応を方法XIIにより進行させることにより、実施例77を得た。1H
NMR(DMSO−d6,300MHz):δ 9.52(s,広幅,1H),7.27−7.21(m,4H),5.85(s,広幅,2H),4.67(s,2H),3.96−3.86(m,1H),3.70(m,3H),3.64−3.45(m,3H),3.35−3.08(m,3H),2.49(s,広幅,4H),1.89−1.64(m,6H),1.58−1.41(m,2H).LCMS−ESI+:C23H32N7O2に対する計算値:437.54(M+H+);測定値:438.2(M+H+)。
方法XIIIにより調製した化合物DF
CVから出発し、方法XIIIをブチルアミンと共に使用した。CH2Cl2および20%MeOH/CH2Cl2勾配で溶出するシリカゲル上での精製後、化合物DFを得た。LCMS−ESI+:C23H32N7O2に対する計算値:488.54(M+H+);測定値:489.1(M+H+)、245.0((M+2H+)/2)。
化合物DFの反応を方法XIIを使用して進行させることにより、実施例78を得た。1H NMR(DMSO−d6,300MHz):δ 10.05(s,1H),7.80(s,広幅,1H),7.51(d,広幅,J=5.7Hz,1H),7.39(s,広幅,2H),7.03(s,1H),6.81(s,1H),4.71(s,2H),4.10(s,2H),3.72(s,広幅,4H),3.58(s,広幅,4H),3.16−3.14(m,2H),1.38−1.16(m,4H),0.78(t,J=7Hz,3H).LCMS−ESI+:C20H29N8O2に対する計算値:412.49(M+H+);測定値:413.2(M+H+)。
実施例79、方法XXIを用いて作製
化合物BG(23mg、0.066mmol)を無水NMP(1mL)に加えた。これに、メチルピペラジン(73μL、0.66mmol)およびHOAc(19μL、0.33mmol)を加え、この混合物を5分間撹拌した。これに、NaBH(OAc)3(140mg、0.66mmol)を加え、この混合物を16時間撹拌した。この混合物をMeOHで希釈し、分取HPLC PhenomenexGemini 5u C18カラムで精製および0.1%TFAを含有する5〜100%アセトニトリルの直線勾配で溶出することによって、実施例79を得た(16mg、0.036mmol)。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.48−7.45(m,4H),4.44(m,2H),4.19(s,2H),4.11(s,2H),3.52(bs,4H),3.32(bs,3H),1.75(m,2H),1.46(m,2H),0.95(t,J=7.2Hz,3H).LCMS−ESI+:C23H34N7O2に対する計算値:440.3(M+H+);測定値:440.2(M+H+)。
実施例80、方法XXIを用いて作製
化合物BG(23mg、0.066mmol)を、無水NMP(1mL)加えた。これに、2−アミノピリジン(62mg、0.66mmol)およびHOAc(19μL、0.33mmol)を加え、この混合物を5分間撹拌した。次いでこれに、NaBH(OAc)3(140mg、0.66mmol)を加え、この混合物を16時間撹拌した。この混合物をMeOHで希釈し、分取HPLC Phenomenex Gemini 5u
C18カラムで精製および0.1%TFAを含有する5〜100%アセトニトリルの直線勾配で溶出することによって、実施例80を得た(6mg、0.014mmol)。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.93(m,2H),7.43−7.37(m,4H),7.09(d,J=8.7Hz,1H),6.93(m,1H),4.62(s,2H),4.39(t,J=6.3Hz,2H),4.07(s,2H),1.74(m,2H),1.44(m,2H),0.94(t,J=7.2Hz,3H).LCMS−ESI+:C23H28N7O2に対する計算値:434.2(M+H+);測定値:434.1(M+H+)。
方法LI:N−シアノアセチル−(2−メトキシエトキシル)−イソウロニウムクロリド(化合物DG)。シアノアセチルシアナミド、一ナトリウム塩BI(20.0g、153mmol)の2メトキシエタノール(Mwthoxyethanol)(100mL)中懸濁液をHCl(ジオキサン中4.0M、100mL、400mmol)で処理した。添加中、懸濁液はよりコロイド状になり、内部温度52℃への弱い発熱があった。3時間後、10%w/v水性NaHCO3(140mL)を、水相のpHが8.0に到達するまで注意深く加えた(沸騰)。有機層を収集し、水相を抽出した(2×100mL EtOAc)。すべての有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、ガラスフリット上で濾過し、約10mLの量まで濃縮した。この粘性の高いシロップのような残留物は、粗製のN−シアノアセチル−(2−メトキシエトキシル)−イソウロニウムクロリド、DGを含有している。これらは、不安定なので、すぐに次の反応で使用する。LCMS−ESI+:C7H12N3O3に対する計算値:186.1(M+H+);測定値:186.0(M+H+)。
方法LII:4−アミノ−2−(2’−メトキシエトキシル)−6−ヒドロキシピリミジン(化合物DH)。ジオキサンと2−メトキシエタノールの混合物中(約10mL)のすべての粗製のN−シアノアセチル−ブチルイソウロニウムクロリドDG(28.4g、153mmol)の乳濁液を、10%w/v水性Na2CO3(120mL)で処理、90℃で18時間激しく撹拌した。次いでこの反応物を次の1時間に渡り23℃まで冷却させた。この反応物をいくつかに分けたEtOAcで抽出した。水性濃HClで、水層をpH=7.0に中和し、半固体に濃縮した。有機層と、水層由来の半固体とを合わせ、熱いMeOH/EtOAcで摩砕した。この系を23℃に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル上の(溶出液:DCM/MeOH100:0→80:20)フラッシュクロマトグラフィーを介して残留物を精製することによって、油性の固体として、半純粋の生成化合物DHを得た。固体をDCMで摩砕し、濾過を介して、純粋化合物DHの白色結晶を得た(584mg、2ステップに渡る収率2%)。1H NMR(DMSO−d6,300MHz):δ(ppm)11.22(s,広幅,1H),10.43(s,広幅,1H),7.40(s,広幅,1H),6.39(s,1H),4.36(t,J=4.6Hz,2H),3.61(t,J=4.6Hz,2H),3.30(s,3H).LCMS−ESI+:C7H12N3O3に対する計算値:186.1(M+H+);測定値:186.0(M+H+)。
方法LIII:4−アミノ−2−(2’−メトキシエトキシル)−5−ニトロ−6−ヒドロキシピリミジン、DJ。発煙性の水性HNO3(1.0mL)を含有するフラスコを、0℃で、少しずつ10分間に渡り、4−アミノ−2−(2’−メトキシエトキシ)−6−ヒドロキシピリミジンDH(500mg)で処理した。このくり色の反応物を追加の発煙HNO3(200μL)で処理した。2時間後、この反応物を0℃でH2O(10mL)に滴下した。固体Na2CO3を0℃で少しずつ添加することによって、pHを11.0に調整し、次いでpHが3.0に到達するまで、1.0M水性HClを滴下した。沈殿したピンク色固体を濾過で除去し、濾液を一晩空気中に解放したまま放置した。溶液は、紫色から黄色へと変わった。次いで濾液をC18 Teledyne Isco「金」50グラムカラムに直接充填し、フラッシュすることによって(溶出液:0.05%w/v水性HCl/CH3CN95:5→0:100)混合物DIおよびDJを得た。この混合物を最少量のDMSO中に溶解し、Teledyne Isco「金」15グラムカラムに直接充填し、フラッシュすることによって(溶出液:0.05%w/v水性HCl/CH3CN95:5→0:100)、生成物DI(極性の高い生成物)(175mg、28%収率)とDJ(極性の低い生成物)(44.2mg、7%収率)を分離させた。DI(極性の高い生成物)に関するデータ:1H NMR(DMSO−d6,300MHz):δ(ppm)12.15(s,1H),8.83(s,1H),8.79(s,1H),4.50(t,J=4.6Hz,2H),3.66(t,J=4.6Hz,2H),3.31(s,3H). LCMS−ESI+:C7H11N4O5の計算値:231.1(M+H+); 実測値:230.9(M+H+). DJのデータ(高極性生成物):1H NMR(DMSO−d6,300MHz):δ(ppm)12.40(s,広幅,1H),6.38(s,1H),4.43(t,J=4.6Hz,2H),3.66(t,J=4.6Hz,2H),3.31(s,3H).LCMS−ESI+:C7H11N4O5に対する計算値:231.1(M+H+);測定値:230.8(M+H+)。
方法LIV:エチルNa−(4’−ヨードベンジル)−グリシネート、塩酸塩、化合物DK。エチルグリシネート塩酸塩(944mg)のDMF(6.0mL)中懸濁液を5分間撹拌し、p−ヨードベンジルブロミド(2.00g)を加えた。この不均一な系を50℃に温め、5分間撹拌し、この間、大部分の固体は溶解した。K2CO3(2.80g、顆粒)を徐々に5分間に渡り加えた。2時間後、この反応物を23℃に冷却した。水性濃HCl(3.3mL)を加え、続いてH2O(7.0mL)を加えた。この不均一な混合物を15分間撹拌し、濾過した(このケーキをCH3CN(4×5mL)で洗浄した)。CH3CNが残らなくなるまで、最終濾液を濃縮した。0.45ミクロンTeflonフィルターを介して、粗製の生成溶液を濾過し、Teledyne Isco「金」100グラムカラムに直接充填し、フラッシュすることによって(溶出液:0.05%w/v水性HCl/CH3CN95:5→0:100)、HCl塩として、DKを得た(688mg、29%収率)。1H NMR(DMSO−d6,300MHz):δ(ppm)9.78(s,2H),7.84(d,J=7.8Hz,2H),7.36(d,J=7.8Hz,2H),4.23(q,J=7.0Hz,2H),4.15(s,2H),3.95(s,2H),1.25(t,J=7.0Hz,3H).LCMS−ESI+:C11H15INO2に対する計算値:320.0(M+H+);測定値:319.9(M+H+)。
方法LV:化合物DL。エチルNa−(4’−ヨードベンジル)−グリシネート、塩酸塩(DK)(200mg)、3−(ピロリジン−1’−イルメチル)ベンゼンボロン酸ピナコラートジエステル(162mg)、KOAc(166mg)、H2O(1.0mL)、無水EtOH(1.0mL)、およびPhMe(2.0mL)の懸濁液を、5分間ニードルを介してアルゴンで脱気した。PdCl2(dppf)(12mg)を加え、この反応物を80℃に加熱した。12時間後、変換が起こらなかったので、K2CO3(233mg)を加え、続いて2時間後、追加のPdCl2(dppf)(12mg)を加えた。この反応が完了した後、これを23℃に冷却し、10%Na2CO3とEtOAcとの間で分配した。有機相を収集し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物を1.0M水性HClおよびCH3CN(溶液を作るのに最低量)で処理し、Teledyne Isco「金」50グラムカラムに直接充填し、フラッシュすることによって(溶出液:0.05%w/v水性HCl/CH3CN95:5→0:100)、白色固体として、DLを得た(185.2mg、77%収率)(二塩酸塩形態)。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ(ppm)7.96(s,1H),7.85(d,J=8.3Hz,2H),7.85−7.76(m,1H),7.65(d,J=8.3Hz,2H),7.64−7.58(m,2H),4.49(s,2H),4.35(s,2H),4.33(q,J=7.0Hz,2H),4.03(s,2H),3.60−3.48(m,2H),3.31−3.27(m,2H),2.23−2.13(m,2H),2.12−2.00(m,2H),1.33(t,J=7.0Hz,3H).LCMS−ESI+:C22H29N2O2に対する計算値:353.2(M+H+);測定値:353.1(M+H+)。
方法LVI:化合物DM。エチルNa−(4’−ヨードベンジル)−グリシネート、塩酸塩(DK)(200mg)、4−(ピロリジン−1’−イルメチル)ベンゼンボロン酸ピナコラートジエステル(162mg)、PdCl2(dppf)(24mg)およびPhMe(2.0mL)中K2CO3(233mg)、無水EtOH(1.0mL)、ならびにH2O(1.0mL)の懸濁液をニードルからのアルゴンで2分間脱気し、次いでこの反応物を16時間80℃に加熱した。この反応物を23℃に冷却し、1.0M水性HCl(約4.0mL)を用いて、pHを1.0に調整した。この反応物を濃縮してPhMeおよびEtOHを取り除き、CH3CN(溶液に必要な最低量)と共にH2Oを加えた。この溶液をTeledyne Isco「金」50グラムカラムに充填し、フラッシュすることによって(溶出液:0.05%w/v水性HCl/CH3CN95:5→0:100)、白色固体(二塩酸塩形態として)としてDMを得た(187mg、78%収率)。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ(ppm)7.891(d,J=7.6Hz,2H),7.890(d,J=7.6Hz,2H),7.67(d,J=7.6Hz,2H),7.62(d,J=7.6Hz,2H),4.44(s,2H),4.33(s,2H),4.32(q,J=7.0Hz,2H),4.02(s,2H),3.58−3.48(m,2H),3.30−3.18(m,2H),2.24−2.11(m,2H),2.10−1.96(m,2H),1.32(t,J=7.0Hz,3H).LCMS−ESI+:C22H29N2O2に対する計算値:353.2(M+H+);測定値:353.0(M+H+)。
方法LVII:化合物DN。2−カルボキシ−4,6−ジクロロピリミジン(1.00g)のNMP(10mL)中溶液を23℃で、滴下により水性濃NH4OH(2.0mL)で処理した。沸騰が停止したら、この反応物をゆっくりと60℃に温め、この温度で4時間維持した。この反応物を23℃に冷却し、H2O(10mL)を加え、乳白色の懸濁液を得た。水性濃HCl(2.0mL)を滴下した。30分後、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを真空オーブン内で、45℃で乾燥させることによって、白色固体として、DNを得た(537mg、61%)。1H NMR(DMSO−d6,300MHz):δ(ppm)13.40(s,広幅,1H),7.58(見かけs,広幅,2H),6.58(s,1H).LCMS−ESI:化合物はイオン化しない。
方法LVIII:化合物DO:4−アミノ−2−カルボキシ−6−クロロピリミジン(535mg)、DMF(3.0mL)、およびN−メチルモルホリン(1.72mL)の懸濁液を60℃に加熱した。追加のDMF(1.0mL、流動性を補助)と共にN−メチル−プロピルアミン(642μL)を加え、次いでHATU(1.19g)を加えた。反応が完了したら、これを60℃で濃縮して揮発性アミンを取り除いた。この反応物を23℃に冷却し、1.0M水性HCl(2.0mL)を加えた。溶液をTeledyne Isco「金」50グラムカラムに直接充填し、フラッシュすることによって(溶出液:0.05%w/v水性HCl/CH3CN95:5→0:100)、オレンジ色の油として、DOを得た(618mg、87%)。これを、放置して固体化させた。1H NMR(DMSO−d6,300MHz)( 化合物は23℃で2種のアミド回転異性体の混合物として存在し、いくつかの結合プロトンは異なる共鳴を有する):δ(ppm)7.50(見かけs,広幅,2H),6.49(s,1H),3.36(t,J=7.6Hz,1.5H,回転異性体1種),3.06(t,J=7.6Hz,1.5H,回転異性体1種),2.93(s,1.5H,回転異性体1種),2.80(s,1.5H,回転異性体1種),1.56(見かけqt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H,回転異性体両種),0.91(t,J=7.6Hz,1.5H,回転異性体1種),0.76(t,J=7.6Hz,1.5H,回転異性体1種).LCMS−ESI+:C9H14ClN4Oに対する計算値:229.1(M+H+)および231.1(M+2+H+);測定値:229.1(M+H+)および231.1(M+2+H+)。
方法LIX:化合物DP。ピリミジンDO(538mg)を含有するフラスコを0℃に冷却した。発煙HNO3(1.0mL)を加えた。最初の発熱が治まったら、3分間に渡り、水性濃H2SO4(1.0mL)を加えた。次いでこの反応物を23℃に温めた。45時間後、この反応物を、NaHCO3(5.0g)のH2O(20mL)中氷冷懸濁液に滴下した。黄色の沈殿物が形成した。次いでクエンチした反応物をCH3CN(4.5mL)およびDMF(1.5mL)で処理した。この時点で均質である溶液をTeledyne Isco「金」50グラムカラムに直接充填し、フラッシュすることによって(溶出液:0.05%w/v水性HCl/CH3CN95:5→0:100)、無色の油として、DPを得た(180.4mg、28%収率)。1H NMR(CDCl3,300MHz)(化合物は23℃で2種のアミド回転異性体の混合物として存在し、いくつかの結合プロトンは異なる共鳴を有する):δ(ppm)7.91(見かけs,広幅,2H),3.50(t,J=7.6Hz,1H,回転異性体1種),3.17(t,J=7.6Hz,1H,アミド回転異性体1種),3.10(s,1.5H,回転異性体1種),2.98(s,1.5H,回転異性体1種),1.68(見かけqt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H,回転異性体両種),0.97(t,J=7.6,1.5H,回転異性体1種),0.85(t,J=7.6Hz,1.5H,回転異性体1種).LCMS−ESI+:C9H13ClN5O3に対する計算値:274.1(M+H+)および276.1(M+2+H+);測定値:274.0(M+H+)および276.0(M+2+H+)。
方法LX:化合物DQ。E(30mg)のDMF(500μL)中溶液を、ピリミジンDP(30mg)を含有するバイアルに加えた。最後に、Et3N(31μL)を23℃で加えた。2時間後、反応が完了した。1.0M水性HCl(300μL)およびCH3CN(50μL)。この反応物をTeledyne Isco「金」5.5グラムカラムに直接充填し、フラッシュすることによって(溶出液:0.05%w/v水性HCl/CH3CN95:5→0:100)、一塩酸塩としてDQを得た(16.4mg、27%収率)。1H NMR(CDCl3,300MHz)(化合物は23℃で2種のアミド回転異性体の混合物として存在し、いくつかの結合プロトンは異なる共鳴を有する):δ(ppm)12.65(s,広幅,1H),7.71(見かけs,広幅,2H),7.44−7.26(m,4H),4.83(s,2H),4.30−4.02(m,4H),3.63−3.57(m,2H),3.43(t,J=7.6Hz,1H,回転異性体1種),3.17(t,J=7.6Hz,1H,回転異性体1種),3.02(s,1.5H,回転異性体1種),3.01−2.79(m,4H),2.92(s,1.5H,回転異性体1種),2.30−2.20(m,2H),2.20−2.10(m,2H),1.61(見かけqt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H,回転異性体両種),1.27(t,J=6.8Hz,3H),0.93(t,J=7.6Hz,1.5H,回転異性体1種),0.85(t,J=7.6Hz,1.5H,回転異性体1種).LCMS−ESI+:C25H36N7O5に対する計算値:514.3(M+H+);測定値:514.2(M+H+)。
実施例81
方法LXI:実施例81。アミドDQ(16.4mg)の氷AcOH(1.64mL)中溶液を23℃で、亜鉛粉(48mg)で処理した。反応完了後(3時間)、これをH2O(300μL)で希釈し、Teledyne Isco「金」5.5グラムカラムに充填し、フラッシュすることによって(溶出液:0.05%w/v水性HCl/CH3CN95:5→0:100)、白色固体として、一塩酸塩の形態で実施例81を得た(1.8mg、14%収率)。1H NMR(CD3OD,300MHz)(化合物は23℃で2種のアミド回転異性体の混合物として存在し、いくつかの結合プロトンは異なる共鳴を有する):δ(ppm)7.60−7.42(m,4H),5.50(s,2H),4.94(s,2H),4.38(s,2H),4.18(見かけs,1H,回転異性体1種),4.16(見かけs,1H,回転異性体1種),3.55−3.41(m,2H),3.40−3.25(m,2H),3.14(s,1.5H,回転異性体1種),3.07(s,1.5H,回転異性体1種),2.22−2.08(m,2H),2.08−1.99(m,2H),1.68−1.64(m,2H,回転異性体両種),0.97(t,J=7.6Hz,1.5H,回転異性体1種),0.75(t,J=7.6Hz,1.5H),回転異性体1種).LCMS−ESI+:C23H32N7O2に対する計算値:438.3(M+H+);測定値:438.2(M+H+)および219.7((M+2H+)/2)。
方法LXII:化合物ZZ。スルホン(BN)(15.8mg)、(R)−1−メトキシ−2−プロパノール(300μL)、およびTFA(10μL)の懸濁液を17.5時間100℃に加熱した。この反応物を23℃に冷却し、H2O(600μL)で希釈し、Teledyne Isco「金」5.5グラムカラムに直接充填し、フラッシュすることによって(溶出液:0.05%w/v水性HCl/CH3CN95:5→0:100)、一塩酸塩として、DRを得た(13mg、76%収率)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)12.64(s,1H),9.68(s,1H),8.36(s,1H),7.93(s,1H),7.49−7.20(m,4H),5.27(s,広幅,2H),4.87(s,2H),4.40−4.08(m,5H),3.67−3.30(m,4H),3.34(s,3H),2.85−2.70(m,2H),2.30−2.20(m,2H),2.20−2.10(m,2H),1.35−1.18(m,6H).LCMS−ESI+:C24H35N6O6に対する計算値:503.3(M+H+);測定値:503.2(M+H+)。
方法LXIII:化合物DS。ニトロピリミジン(DI)(15.3mg)、アミノ酸エステル(DL)(31.4mg)、およびDMF(589μL)の懸濁液を、Et3N(37μL)で処理した。HATU(33mg)を導入し、続いて流動性を補助するために追加のDMF(589μL)を加えた。1時間後、完了した反応物を1.0M水性HCl(300μL)、続いてCH3CN(100μL)で処理した。この反応物をTeledyne Isco「金」15グラムカラムに直接充填し、フラッシュすることによって(溶出液:0.05%w/v水性HCl/CH3CN95:5→0:100)、一塩酸塩として、DSを得た(31.1mg、78%収率)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)12.74(s,広幅,1H),8.96(s,広幅,1H),8.24(s,広幅,1H),8.07(s,1H),7.72−7.40(m,5H),7.35(d,J=7.0Hz,2H),4.82(s,2H),4.47(s,2H),4.30−4.10(m,6H),3.62−3.51(m,4H),3.35(s,3H),2.94−2.70(m,2H),2.29−2.12(m,2H),2.11−2.00(m,2H),1.27(t,J=7.0Hz,3H).LCMS−ESI+:C29H37N6O6に対する計算値:565.3(M+H+);測定値:565.3(M+H+)。
方法LXIV:実施例82および83:実施例49(遊離塩基、10.2mg)のDMSO(800μL)およびH2O(200μL)中溶液を80℃に加熱し、MnO2で処理した(85%、活性化、Sigma−Aldrich製、21mg)。45分後、この反応物を迅速に23℃に冷却させ、0.45ミクロンTeflonフィルターを介して濾過した。濾液をTeledyne Isco「金」5.5グラムカラムに直接充填し、フラッシュすることによって(溶出液:0.05%w/v水性HCl/CH3CN95:5→0:100)、一塩酸塩として、実施例82を得た(1.0mg、8.7%収率、極性の高い生成物)。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ(ppm)7.60−7.39(m,4H),5.48(見かけs,1H),5.38(見かけd,J=15.2Hz,1H),5.05(s,1H),4.36(s,2H),4.36−4.34(m,2H),3.60−3.40(m,2H),3.32−3.10(m,2H),2.20−2.05(m,4H),1.69(tt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H),1.41(qt,7.6Hz,7.6Hz,2H),0.93(t,J=7.0Hz,3H).LCMS−ESI+:C22H31N6O3に対する計算値:427.2(M+H+)およびC22H29N6O2に対する計算値:409.2(M−OH)+;測定値:409.1(M−OH)+。さらに、一塩酸塩として実施例83(5.7mg、50%収率、極性の低い生成物)を得た。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ(ppm)7.60−7.39(m,4H),5.50(s,2H),4.34(q,J=7.0Hz,2H),4.33(s,2H),3.48−3.39(m,2H),3.20−3.04(m,2H),2.20−2.05(m,2H),2.05−1.90(m,2H),1.70(tt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H),1.42(qt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H),0.93(t,J=7.6Hz,3H).LCMS−ESI+:C22H29N6O3に対する計算値:425.2(M+H+);測定値:425.2(M+H+)。
方法LXV:実施例84。実施例4(遊離塩基の形態、9.9mg)のDMSO(2.4mL)中溶液をH2O(600μL)で処理し、続いてMnO2(85%、活性化、Sigma−Aldrich製、104mg)23℃で処理した。反応が完了したら、0.45ミクロンTeflonフィルターを介してこれを濾過した。濾液をTeledyne
Isco「金」5.5グラムカラムに直接充填し、フラッシュすることによって(溶出液:0.05%w/v水性HCl/CH3CN95:5→0:100)、一塩酸塩として、実施例を得た84(3.0mg、27%収率)。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ(ppm)7.53(d,J=7.8Hz,2H),7.46(d,J=7.8Hz,2H),5.50(s,2H),4.34(s,2H),4.32(t,J=7.6Hz,2H),3.50−3.38(m,2H),3.21−3.09(m,2H),2.25−2.18(m,2H),2.17−1.99(m,2H),1.70(tt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H),1.45(qt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H),0.94(t,J=7.6Hz,3H).LCMS−ESI+:C22H29N6O3に対する計算値:425.2(M+H+);測定値:425.1(M+H+)。
方法LXVI:化合物DT:化合物BM(220mg、0.57mmol)のTHF中溶液に、トリエチルアミン(160μL、1.14mmol)、tert−ブチル6−((2−エトキシ−2−オキソエチルアミノ)メチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(200mg、0.57mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応完了後、この反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液で処理し、EtOAc(3×)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製することによって(溶出液:ヘキサン中0→100%EtOAc)、化合物DTを得た。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.30−7.06(m,3H),4.66(s,2H),4.54(s,2H),4.21−4.10(m,4H),4.03(s,2H),3.62−3.34(m,2H),2.81−2.79(m,2H),1.69−1.65(m,2H),1.50(s,9H),1.48−1.43(m,2H),1.28−1.22(m,3H),0.96−0.89(m,3H)。
化合物DUを方法Iに従い調製した:(2.0当量の、温かい無水EtOH中のシュウ酸を用いて、スラリー化によって、DUの遊離塩基の形態を二シュウ酸塩に変換した。濾過後沈殿物を真空オーブン内で乾燥した)。1H NMR(D2O,300MHz):δ
7.46(s,4H),4.29(s,2H),4.25(s,2H),4.16(q,J=7.0Hz,2H),3.90(s,2H),3.39(m,2H),3.06(m,2H),2.04(m,2H),1.84(m,2H),1.15(t,J=7.0Hz,3H).LCMS−ESI+:C16H25N2O2に対する計算値:277.4(M+H+);測定値:277.1(M+H+)。
方法LXに従い、化合物DUおよび化合物DPから化合物DVを調製した。:11%収率;化合物は一塩酸塩.1H NMR(CDCl3,300MHz)(化合物は23℃で2種のアミド回転異性体の混合物として存在し、いくつかの結合プロトンは異なる共鳴を有する):δ(ppm)12.75(s,1H),7.66(見かけs,広幅,2H),7.38(見かけs,広幅,2H),4.76(s,2H),4.33−4.27(m,4H),3.62(s,2H),3.16(t,J=7.6Hz,1H,回転異性体1種),3.02(t,J=7.6Hz,1H,回転異性体1種),2.91(s,1.5H,回転異性体1種),2.90−2.80(m,2H),2.84(s,1.5H,回転異性体1種),2.80−2.65(m,2H),2.30−2.18(m,2H),2.18−2.06(m,2H),1.64(見かけqt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H,回転異性体両種),1.24(t,J=6.8Hz,3H),0.97(t,J=7.6Hz,1.5H,回転異性体1種),0.87(t,J=7.6Hz,1.5H,回転異性体1種).LCMS−ESI+:C25H36N7O5に対する計算値:514.3(M+H+);測定値:514.2(M+H+)。
方法LXIで調製:
20%の収率で、白色固体として、一塩酸塩の形態で実施例85を得た。1H NMR(CD3OD,300MHz)(化合物は23℃で2種のアミド回転異性体の混合物として存在し、いくつかの結合プロトンは異なる共鳴を有する):δ(ppm)7.62−7.53(m,2H),7.50−7.45(m,2H),5.50(s,2H),4.97(s,2H),4.40(s,2H),4.19(見かけs,1H,回転異性体1種),4.15(見かけs,1H,回転異性体1種),3.55−3.40(m,2H),3.40−3.25(m,2H),3.20(s,1.5H,回転異性体1種),3.09(s,1.5H,回転異性体1種),2.30−1.95(m,4H),1.69−1.65(m,2H,回転異性体両種),0.96(t,J=7.6Hz,1.5H,回転異性体1種),0.76(t,J=7.6Hz,1.5H,回転異性体1種).LCMS−ESI+:C23H32N7O2に対する計算値:438.3(M+H+);測定値:438.2(M+H+)および219.7((M+2H+)/2)。
38%の収率で、一塩酸塩として化合物DWを調製した。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)12.63(s,1H),7.75−7.30(m,4H),5.24−5.06(m,2H),4.79(s,2H),4.32−4.16(m,5H),3.66−3.35(m,4H),3.34(s,3H),2.85−2.70(m,2H),2.30−2.20(m,2H),2.20−2.10(m,2H),1.34−1.20(m,6H).LCMS−ESI+:C24H35N6O6に対する計算値:503.3(M+H+);測定値:503.2(M+H+)。
方法LXIにより調製:
43%の収率で、二塩酸塩として実施例87を得た。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ(ppm)7.56(s,1H),7.54−7.50(m,3H),5.38−5.30(m,1H),4.94(s,2H),4.39(s,2H),4.17(s,2H),3.60−3.48(m,4H),3.34(s,3H),3.26−3.17(m,2H),2.22−2.12(m,2H),2.11−1.99(m,2H),1.32(d,J=6.4Hz,3H).LCMS−ESI+:C22H31N6O3に対する計算値:427.2(M+H+);測定値:427.2(M+H+)、214.2((M+2H+)/2)。
方法LXIにより調製:
18%の収率で、二塩酸塩として実施例88を得た。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ(ppm)7.54(s,1H),7.53−7.50(m,3H),5.37−5.29(m,1H),4.94(s,2H),4.39(s,2H),4.14(s,2H),3.58−3.45(m,4H),3.34(s,3H),3.22−3.18(m,2H),2.27−1.96(m,4H),1.31(d,J=6.4Hz,3H).LCMS−ESI+:C22H31N6O3に対する計算値:427.2(M+H+);測定値:427.2(M+H+)、214.2((M+2H+)/2)。
54%の収率で、一塩酸塩として化合物DXを調製した。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ(ppm)7.76(d,J=7.6Hz,2H),7.66(d,J=7.6Hz,2H),7.63(d,J=7.6Hz,2H),7.48(d,J=7.6Hz,2H),4.91(s,2H),4.48(t,J=4.4Hz,2H),4.44(s,2H),4.30(s,2H),4.23(q,J=7.0Hz,2H),3.65(t,J=4.4Hz,2H),3.60−3.48(m,2H),3.35(s,3H),3.30−3.17(m,2H),2.25−2.15(m,2H),2.10−1.99(m,2H),1.27(t,J=7.0Hz,3H).LCMS−ESI+:C29H37N6O6に対する計算値:565.3(M+H+);測定値:565.1(M+H+)。
75%の収率で、一塩酸塩として化合物DYを調製した。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)12.76(s,広幅,1H),8.85(s,広幅,1H),8.21(s,広幅,1H),8.07(s,1H),7.72−7.40(m,5H),7.40−7.33(m,2H),4.80(s,2H),4.37−4.10(m,6H),3.73−3.59(m,2H),2.94−2.79(m,2H),2.30−2.15(m,2H),2.14−1.96(m,2H),1.75−1.62(m,2H),1.43−1.30(m,2H),1.27(t,J=7.0Hz,3H),0.91(t,J=7.3Hz,3H).LCMS−ESI+:C30H39N6O5に対する計算値:563.3(M+H+);測定値:563.3(M+H+)。
54%の収率で、一塩酸塩として化合物DZを調製した。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ(ppm)7.75(d,J=7.9Hz,2H),7.66(d,J=7.9Hz,2H),7.63(d,J=7.9Hz,2H),7.47(d,J=8.3Hz,2H),4.94(s,2H),4.43(s,2H),4.39(t,J=6.7Hz,2H),4.35(s,2H),4.22(q,J=7.0Hz,2H),3.58−3.48(m,2H),3.30−3.16(m,2H),2.25−2.10(m,2H),2.10−1.96(m,2H),1.71(tt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H),1.45(qt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H),1.27(t,J=7.0Hz,3H),0.93(t,J=7.6Hz,3H).LCMS−ESI+:C30H39N6O5に対する計算値:563.3(M+H+);測定値:563.2(M+H+)。
方法LXVにより調製:
35%の収率で、一塩酸塩として実施例89を得た。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ(ppm)7.55−7.38(m,4H),5.58(s,2H),4.73(s,2H),4.31(t,J=7.6Hz,2H),3.72−3.59(m,2H),3.42−3.30(m,2H),2.32−2.20(m,2H),2.20−2.02(m,2H),1.71(tt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H),1.42(qt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H),0.94(t,J=7.6Hz,3H).LCMS−ESI+:C22H29N6O3に対する計算値:425.2(M+H+);測定値:425.2(M+H+)。
方法LXVにより調製:
14%の収率で、一塩酸塩として実施例90を得た。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ(ppm)7.70−7.40(m,4H),4.36(q,J=7.6,2H),3.60−3.20(m,4H),2.25−1.95(m,4H),1.60−1.20(m,4H),0.94(t,J=7.6Hz,2H); 他の共鳴は広幅過度または分解不十分なため明確に表示できなかった。LCMS−ESI+:C22H30N7O2に対する計算値:424.2(M+H+);測定値:424.2(M+H+)。
方法LXVにより調製:
80%の収率で、一塩酸塩として実施例91を得た。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ(ppm)7.60−7.35(m,4H),5.52(s,2H),4.40−4.36(m,2H),4.34(s,2H),3.69−3.65(m,2H),3.60−3.23(m,4H),3.38(s,3H),2.30−2.20(m,2H),2.20−2.10(m,2H).LCMS−ESI+:C21H27N6O4に対する計算値:427.2(M+H+);測定値:427.2(M+H+)。
方法LXVにより調製
9%の収率で、一塩酸塩として実施例92を得た。完全な変換に到達するため、過剰な100当量のMnO2を使用した。1H NMR(CD3OD,300MHz)(化合物は23℃で2種のアミド回転異性体の混合物として存在し、いくつかの結合プロトンは異なる共鳴を有する):δ(ppm)7.60−7.40(m,4H),5.52(s,2H),4.38(s,2H),3.80−3.25(m,6H),3.08(s,1.5H,回転異性体1種),2.93(s,1.5H,回転異性体1種),2.25−2.10(m,2H),2.10−1.95(m,2H),1.47(見かけt,J=8.4Hz,1H,回転異性体1種),1.05(見かけt,J=8.4Hz,1H,回転異性体1種),0.98−0.86(m,1.5H,回転異性体1種),0.85−0.78(m,1.5H,回転異性体1種).LCMS−ESI+:C23H30N7O3に対する計算値:452.2(M+H+);測定値:452.2(M+H+)。
方法LXVにより調製
16%の収率で、一塩酸塩として実施例93を得た。完全な変換に到達するため、過剰な100当量のMnO2を使用した。1H NMR(CD3OD,300MHz)(化合物は23℃で2種のアミド回転異性体の混合物として存在し、いくつかの結合プロトンは異なる共鳴を有する):δ(ppm)7.60−7.40(m,4H),5.52(s,2H),4.34(s,2H),3.80−3.25(m,6H),3.05(s,1.5H,回転異性体1種),2.88(s,1.5H,回転異性体1種),2.21−2.10(m,2H),2.10−1.96(m,2H),1.47(見かけt,J=8.4Hz,1H,回転異性体1種),0.95(見かけt,J=8.4Hz,1H,回転異性体1種),0.92−0.86(m,1.5H,回転異性体1種),0.82−0.70(m,1.5H,回転異性体1種).LCMS−ESI+:C23H30N7O3に対する計算値:452.2(M+H+);測定値:452.2(M+H+)。
方法LXIにより調製
87%の収率で、二塩酸塩として実施例94を得た。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ(ppm)7.89(s,1H),7.79−7.70(m,3H),7.61−7.43(m,4H),4.96(s,2H),4.61(t,J=4.7,2H),4.47(s,2H),4.16(s,2H),3.73(t,J=4.7Hz,2H),3.60−3.43(m,2H),3.38(s,3H),3.30−3.18(m,2H),2.25−2.13(m,2H),2.11−1.96(m,2H).LCMS−ESI+:C27H33N6O3に対する計算値:489.3(M+H+);測定値:489.2(M+H+)、245.2((M+2H+)/2)。
方法LXVにより調製
97%の収率で、一塩酸塩として実施例95を得た。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ(ppm)7.80−7.46(m,8H),5.53(s,2H),4.46(t,J=4.5Hz,2H),4.45(s,2H),3.68(t,J=4.5Hz,2H),3.58−3.42(m,2H),3.36(s,3H),3.35−3.21(m,2H),2.28−2.10(m,2H),2.10−1.99(m,2H).LCMS−ESI+:C27H31N6O4に対する計算値:503.2(M+H+);測定値:503.2(M+H+)。
方法LXIにより調製
87%の収率で、二塩酸塩として実施例96を得た。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ(ppm)7.89(s,1H),7.76−7.70(m,3H),7.61−7.44(m,4H),4.97(s,2H),4.49(t,J=7.6Hz,2H),4.47(s,2H),4.17(s,2H),3.58−3.51(m,2H),3.31−3.19(m,2H),2.23−2.11(m,2H),2.10−1.99(m,2H),1.77(tt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H),1.48(qt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H),0.95(t,J=7.6Hz,3H).LCMS−ESI+:C28H35N6O2に対する計算値:487.3(M+H+);測定値:487.2(M+H+)および244.2((M+2H+)/2)。
方法LXVにより調製
21%の収率で、一塩酸塩として実施例97を得た。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ(ppm)7.80−7.43(m,8H),5.54(s,2H),4.45(s,2H),4.32(t,J=7.6Hz,2H),3.58−3.47(m,2H),3.45−3.38(m,2H),2.21−1.87(m,4H),1.76(tt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H),1.47(qt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H),0.95(t,J=7.6Hz,3H).LCMS−ESI+:C28H33N6O3に対する計算値:501.3(M+H+);測定値:501.2(M+H+)。
方法LXIにより調製
定量的収率で、二塩酸塩として、実施例98を得た。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ(ppm)7.77(d,J=7.8Hz,2H),7.71(d,J=7.8Hz,2H),7.64(d,J=7.8Hz,2H),7.50(d,J=7.8Hz,2H),4.97(s,2H),4.62(t,J=4.4Hz,2H),4.45(s,2H),4.18(s,2H),3.72(t,J=4.4Hz,2H),3.58−3.49(m,2H),3.38(s,3H),3.30−3.17(m,2H),2.26−2.12(m,2H),2.11−1.99(m,2H).LCMS−ESI+:C27H33N6O3に対する計算値:489.3(M+H+);測定値:489.1(M+H+)および245.2((M+2H+)/2)。
方法LXVにより調製
20%の収率で、一塩酸塩として実施例99を得た。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ(ppm)7.74(d,J=7.8Hz,2H),7.62−7.50(m,6H),5.53(s,2H),4.43(t,J=4.4Hz,2H),4.42(s,2H),3.66(t,J=4.4Hz,2H),3.58−3.44(m,2H),3.42−3.30(m,2H),2.25−2.10(m,2H),2.10−1.99(m,2H).LCMS−ESI+:C27H31N6O4に対する計算値:503.2(M+H+);測定値:503.1(M+H+)。
方法LXIにより調製
86%の収率で二塩酸塩として実施例100を得た。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ(ppm)7.77(d,J=7.8Hz,2H),7.70(d,J=7.8Hz,2H),7.64(d,J=7.8Hz,2H),7.49(d,J=7.8Hz,2H),4.96(s,2H),4.49(t,J=7.6Hz,2H),4.44(s,2H),4.18(s,2H),3.60−3.50(m,2H),3.27−3.19(m,2H),2.22−2.10(m,2H),2.09−1.96(m,2H),1.76(tt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H),1.46(qt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H),0.95(t,J=7.6Hz,3H).LCMS−ESI+:C28H35N6O2に対する計算値:487.3(M+H+);測定値:487.1(M+H+)および244.2((M+2H+)/2)。
方法LXVにより調製
23%の収率で、一塩酸塩として実施例101を得た。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ(ppm)7.74(d,J=7.8Hz,2H),7.62−7.50(m,6H),5.54(s,2H),4.42(s,2H),4.29(t,J=7.6Hz,2H),3.56−3.41(m,2H),3.38−3.26(m,2H),2.27−2.10(m,2H),2.09−1.96(m,2H),1.69(tt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H),1.45(qt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H),0.96(t,J=7.6Hz,3H).LCMS−ESI+:C28H33N6O3に対する計算値:501.3(M+H+);測定値:503.1(M+H+)。
THFを用いて23℃で、2時間の反応時間で化合物EAを生成した。反応を水でクエンチし、ISCOシリカカラム上でクロマトグラフィーを行った(溶出液:0→40%BA=DCM B=MeOH/DCM1:4)。遊離塩基として生成物EAを得た。1H NMR(DMSO−d6,300MHz):δ(ppm)7.74−7.73−(d,J=5.1Hz,1H),7.69−7.65(m,2H),7.53−7.48(m,1H),3.81−3.55(m,2H),2.96−2.88(m,1H),2.59−2.56(m,1H),1.99−1.89(m,1H),1.82−1.73,(m,1H),1.35−1.26(m,2H),0.92−0.90(d,J=14.4Hz,6H).LCMS−ESI+:C14H19N2に対する計算値:215.3(M+H+);測定値:215.1(M+H+)。
100時間の反応時間枠に渡り、THF中で化合物EBを合成した。粗物質をさらなる精製なしで次の工程に使用し、遊離塩基として得られた。LCMS−ESI+:C14H23N2に対する計算値:219.3(M+H+);測定値:219.2(M+H+)。
化合物ECを3時間の反応時間枠で合成し、水でクエンチした。ISCOシリカカラム上でのクロマトグラフィーの後(溶出液:0→40%Bを15分間;A=DCM、B=MeOH/DCM1:4)、遊離塩基としてECを得た。1H NMR(DMSO−d6,300MHz):δ(ppm)7.26−7.12(m,4H),4.12−4.05(m,2H),3.78−3.74(d,J=20.0Hz,1H),3.68(s,2H),3.62(s,広幅,1H),3.47−3.42(d,J=14.0Hz,1H),3.27−3.26(d,J=3.6Hz,2H),2.96−2.90(m,1H),1.98−1.89(m,2H),1.79−1.72(m,1H),1.34−1.24(m,2H),1.20−1.16(t,J=7.0Hz,3H),0.94−0.90(m,6H).LCMS−ESI+:C18H29N2O2に対する計算値:305.4(M+H+);測定値:305.2(M+H+)。
3.5時間の反応時間枠を用いて化合物EDを調製した。この生成物を、12グラム ISCOシリカカラム上でクロマトグラフィーを行った(溶出液:0→30%B5分間にわたる傾斜、5分間A=DCM B=MeOH/DCM1:4)。遊離塩基としてEDを得た。1H NMR(DMSO−d6,300MHz):δ(ppm)7.97(s,広幅,2H),7.26−7.09(m,4H),4.67(s,2H),4.10−4.06(m,6H),3.76−3.71(d,J=14.1Hz,1H),3.61(s,1H),3.44−3.39(d,J=14.1Hz,1H),2.87(s,広幅,1H),1.94−1.88(m,1H),1.70(s,広幅,1H),1.6−1.51(m,2H),1.37−1.14(m,7H),0.90−0.84(m,9H).LCMS−ESI+:C26H39N6O5に対する計算値:514.6(M+H+);測定値:515.3(M+H+)。
方法XIVにより調製
実施例102を2時間の反応時間枠に渡り合成し、遊離塩基として実施例102を得た。1H NMR(DMSO d6,300MHz):δ(ppm)11.06(s,広幅,1H),10.60(s,広幅,1H),10.29(s,広幅,1H),7.76−7.71(m,4H),4.79(s,2H),4.31−4.17(m,4H),4.07−4.04(d,J=8.7Hz,2H),3.72(m,1H),3.61−3.50(m,1H),2.28−2.00(m,広幅,3H),1.71−1.53(m,4H),1.36−1.16(m,7H),1.13−1.04(m,2H),0.85−0.80(t,J=7.6Hz,3H).LCMS−ESI+:C24H35N6O2に対する計算値:438.6(M+H+);測定値:439.3(M+H+)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm)7.48−7.45(m,2H),7.21(d,1H,J=8.1Hz),4.62(s,2H),3.67(t,J=5.8Hz,2H),2.87(t,J=5.5Hz,2H),1.50(s,9H)。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ(ppm)7.14−7.03(m,3H),4.74(s,2H),3.71(s,2H),3.57(t,J=5.7Hz,2H),2.78(t,J=5.8Hz,2H),1.48(s,9H).LCMS−ESI+:C15H23N2O2に対する計算値:263.3(M+H+);測定値:262.9(M+H+)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm)7.18−7.07(m,3H),4.56(s,2H),4.24−4.17(m,2H),3.81(s,2H),3.66−3.64(m,2H),3.43(s,2H),2.83(t,2H,J=6.3Hz),1.50(s,9H),1.28(t,J=7.0Hz,3H);LCMS−ESI+:C19H29N2O4に対する計算値:349.4(M+H+);測定値:349.0(M+H+)。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.30−7.06(m,3H),4.66(s,2H),4.54(s,2H),4.10−4.21(m,4H),4.032(s,2H),3.62−3.34(m,2H),2.79−2.81(m,2H),1.69−1.65(m,2H),1.50(s,9H),1.43−1.48(m,2H),1.22−1.28(m,3H),0.89−0.96(m,3H);LCMS−ESI+:C29H39N6O7に対する計算値:559.6(M+H+);測定値:559.0(M+H+)。
方法XLにより調製
方法XLに従い、実施例103を生成した。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ(ppm)7.26−7.22(m,3H),4.86(s,2H),4.43−4.36(m,4H),4.05(s,2H),3.50(t,J=6.4Hz,2H),3.12(t,J=6.1Hz,2H),1.78−1.70(m,2H),1.49−1.42(m,2H),0.95(t,J=7.5Hz,3H).LCMS−ESI+:C20H27N6O2に対する計算値:383.4(M+H+);測定値:383.1(M+H+)。
方法XLIにより調製
方法XLIに従い、実施例104を生成した。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ(ppm)7.32−7.24(m,3H),4.58−4.56(m,2H),4.38(t,J=6.5Hz,2H),4.26−4.24(m,2H),4.03(s,2H),3.79−3.71(m,2H),3.21−3.10(m,2H),1.80−1.68(m,2H),1.47−1.39(m,2H),0.96(t,,J=7.4Hz,3H).LCMS−ESI+:C22H31N6O2に対する計算値:411.5(M+H+);測定値:411.2(M+H+)。
方法XLVIIIにより調製
方法XLVIIIに従い、実施例105を生成した。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ(ppm)7.29−7.26(m,3H),4.46−4.35(m,4H),4.02(s,2H),3.76−3.72(m,2H),3.23−3.21(m,2H),1.77−1.72(m,2H),1.47−1.44(m,8H),0.96(t,J=7.0Hz,3H);LCMS−ESI+:C23H33N6O2に対する計算値:425.5(M+H+);測定値:425.2(M+H+)。
方法XLVIIIにより調製
方法XLVIIIに従い、実施例106を生成した。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ(ppm)7.30−7.26(m,3H),4.67−4.64(m,1H),4.41−4.37(m,3H),4.04−4.02(m,2H),3.88−3.85(m,1H),3.43−3.41(m,1H),3.34−3.20(m,4H),1.76−1.72(m,2H),1.49−1.44(m,2H),1.24−1.20(m,1H),0.99−0.94(m,3H),0.82(t,J=6Hz,2H),0.45(m,2H).LCMS−ESI+:C24H33N6O2に対する計算値:437.2(M+H+);測定値:437.1(M+H+)。
方法XLIX:化合物FB。2−(ピペリジン−4−イル)−エタノール、(520mg、4mmol)を、無水DMF(8mL)中に溶解し、これに、K2CO3を加え、この混合物をN2下氷浴内で撹拌した。これに、ベンジルクロロホルメート(623μL、4.4mmol)を滴下した。この反応物を室温まで温め、次いで追加の90分間撹拌した。この反応物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液(2×)、続いてNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって(ヘキサン中20〜80%EtOAc)、化合物FBを得た(0.99g、3.76mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.36(m,5H),5.13(s,2H),4.18(bs,2H),3.72(m,2H),2.79(m,2H),1.73−1.52(m,5H),1.27−1.18(m,3H)。
方法XLX:化合物FC。化合物FB(989mg、3.76mmol)を無水DMSO(12mL)中に溶解し、N2下、5℃で撹拌した。トリエチルアミン(1.3mL、9.4mmol)を加え、続いて三酸化硫黄ピリジン錯体(1.5g、9.4mmol)を加えた。この反応物を0〜5℃で90分間撹拌した。氷とEtOAcをこの反応物に加え、続いて数分間撹拌した。有機層を収集し、NaHCO3飽和水溶液(2×)、続いてNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた油を無水アセトニトリル(10mL)およびNMP(3mL)中に溶解した。これに、グリシンメチルエステル塩酸塩(708mg、5.64mmol)を加え、続いて15分間撹拌した。NaBH(OAc)3(1.59g、7.52mmol)を加え、この反応物を16時間撹拌した。次いでMeOHを加え、この混合物を5分間撹拌した。この反応物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液(2×)、続いてNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させた、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー精製することによって(CH2Cl2中0〜10%MeOH)化合物FCを得た(142mg、0.43mmol)。
方法XLXI:化合物FD。4,6−ジクロロ−5−ニトロ−2−メチルチオピリミジン(124mg、0.468mmol)を無水THF(5mL)中に溶解し、N2(g)下氷浴内で撹拌した。MeOH中7N NH3(73μL、0.51mmol)のTHF(500μL)中溶液を2〜3分間に渡り滴下した。この反応物を60分間撹拌した。追加のMeOH溶液中7N NH3(73μL、0.51mmol)を加え、この混合物を追加の60分間撹拌した。FC(142mg、0.42mmol)の無水THF(0.5mL)中溶液をこの反応物に加えた。DIPEA(89μL、0.51mmol)を加えた。次いでこの反応混合物を室温で16時間撹拌し、EtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液(2×)、続いてNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー精製することによって(ヘキサン中20〜50%)化合物FDを得た(150mg、0.29mmol)。1H NMR:(CDCl3,300MHz):δ(ppm)7.36(m,5H),5.13(s,2H),4.12(m,4H),3.76(s,3H),3.41(m,2H),2.76(m,2H),2.42(s,3H),1.67(m,4H),1.45(m,1H),1.20(m,2H).LCMS−ESI+:C23H31N6O6Sに対する計算値:519.2(M+H+);測定値:519.0(M+H+)。
方法XLXII:化合物FE。化合物FD(150mg、0.29mmol)を無水アセトニトリル(10mL)中に溶解し、N2(g)下氷浴内で撹拌した。32%過酢酸水溶液(244μL、1.16mmol)を加え、この混合物を2時間撹拌した。Na2S2O3飽和水溶液を加え、この混合物を5分間撹拌した。この混合物をEtOAcで抽出した。次いで有機抽出物をNaHCO3水溶液、続いてNaCl飽和水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をn−BuOH(5mL)およびTFA(90μL、1.16mmol)に加え、次いで100℃で2〜3時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc中に溶解し、NaHCO3飽和水溶液(2×)、続いてNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって(ヘキサン中20〜50%EtOAc)化合物FEを得た(108mg、0.20mmol)。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 7.36(m,5H),5.13(s,2H),4.22−4.10(m,6H),3.76(s,3H),3.40(m,2H),2.76(m,2H),1.71(m,6H),1.45(m,3H),1.20(m,2H),0.95(t,J=7.2Hz,3H).LCMS−ESI+:C26H37N6O7に対する計算値:545.3(M+H+);測定値:545.1(M+H+)。
方法XLXIII:実施例107。化合物FE(108mg、0.20mmol)をTHF(4mL)およびMeOH(15mL)中に溶解した。これに、10%Pd/Cを加え、1気圧下H2(g)で16時間この反応物を撹拌した。反応物をセライトに通してこの反応物を濾過した。減圧下での濃縮によって、実施例107を得た(60mg、0.17mmol)。1H NMR:(CDCl3,300MHz):δ(ppm)5.15(s,2H),3.97(t,J=6.9Hz,2H),3.75(s,2H),3.35(m,2H),2.76(m,2H),1.65−1.05(m,13H),0.95(t,J=7.2Hz,3H).LCMS−ESI+:C17H29N6O2に対する計算値:349.2(M+H+);測定値:349.1(M+H+)。
方法XLXIV:実施例108:実施例107(20mg、0.057mmol)を無水DMF(0.5mL)中に溶解した。これに、ジイソプロピルエチルアミン、DIPEA、(15μL、0.086mmol)および臭化ベンジル(8μL、0.068mmol)を加えた。この反応物を16時間撹拌した。反応物を直接分取HPLC Phenomenex Gemini 5u C18カラムで精製し、0.1%TFAを含有する5〜100%アセトニトリルの直線勾配で溶出することによって、実施例108を得た(11.2mg、0.025mmol)。1H NMR:(CD3OD,300MHz):δ(ppm)7.50(s,5H),4.42(t,J=6.3Hz,2H),4.30(s,2H),4.20(s,2H),3.69(m,2H),3.51(m,2H),3.00(m,2H),2.03(m,2H),1.80−1.46(m,9H),0.98(t,J=7.2Hz,3H).LCMS−ESI+:C24H35N6O2に対する計算値:439.3(M+H+);測定値:439.2(M+H+)。
方法XLXV:化合物FG:CH2Cl2(50.0mL)中(2−メチルピリジン−5−イル)−メタノール(5.07g)から開始して、4当量のSOCl2(12.0mL)を23℃で加えた。この混合物を一晩撹拌させておき、次いで真空下で濃縮することによって、一塩酸塩として、化合物FGを得た。これを精製なしで使用した。1H NMR:(DMSO−d6,300MHz):δ 8.84(s,1H),8.44(d,J=6.9Hz,1H),7.86(d,J=7.8Hz,1H),4.92(s,2H),2.1(s,3H)。
方法XLXVI:化合物FH:エチルグリシネート塩酸塩(113mg)をDMF(3.0mL)中で、K2CO3(270mg)および粗製のピリジニルクロリド(FG)(110mg)と共にスラリー化した。この混合物を40℃に加熱し、一晩撹拌させた。水の添加によりこの反応物をクエンチし、EtOAcで希釈した。この混合物をLiClの5%溶液(3×5ml)で洗浄することによってDMFを取り除き、続いてブラインで洗浄し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。CH2Cl2および20%MeOH/CH2Cl2を溶出液として使用した、シリカ上でのクロマトグラフィーにより、所望のピリジルアミノエステル生成物が生じた(55mg)。1H NMR:(DMSO−d6,300MHz):δ 8.42(s,1H),7.71−7.62(m,1H),7.25(d,J=7.8Hz,1H),5.03(s,2H),4.12−4.05(m,2H),3.73(d,J=11.7Hz,2H),2.45(s,3H),1.30(t,J=7Hz,3H).LCMS−ESI+:C11H17N2O2に対する計算値:208.26(M+H+);測定値:208.9(M+H+)。
方法XLXVII:化合物FJ。4,6−ジクロロ−5−ニトロ−2−メチルメルカプトプリン(1.0715g、4.502mmol)を25mLのTHF中に溶解し、0℃に冷却させた。NH3/MeOHを加え(3.5当量)、この混合物を1時間冷却撹拌させた。次いでアミノエステル(1.22g、4.37mmol)を10mLTHF中溶液として10〜15分間滴下し、生成した混合物を室温に温めた。3時間後、水の添加によりこの反応物をクエンチした、EtOAcで希釈し、固体K2CO3を用いて、pH=8に調整した。この混合物を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。次いで粗製の生成物を、CH2Cl2および20%MeOH/CH2Cl2勾配を有するシリカ上で、10〜15カラム容積をクロマトグラフィーを行った。時折、6−クロロピリミジンと6−アミノピリミジン生成物の混合物が得られ(1.02g)、引き続き。THF中、室温で45分間に渡り、MeOH中の過剰なNH3で処理し、上記の通り再びクロマトグラフィーを行うことによって、純粋6−アミノピリミジン生成物を得た(716mg)。LCMS−ESI+:C16H21N6O4Sに対する計算値:392.43(M+H+);測定値:393.0(M+H+)。
方法XLXVIII:化合物FK。硫化物FJ(3.68g、8.00mmol)のEtOH(40mL)中懸濁液の溶液に、0℃でタングステン酸ナトリウム二水和物(792mg、2.40mmol)、酢酸(4.6mL、80mmol)、および過酸化水素(3.4mL、約40mmol、H2O中35%w/w)を順次加えた。3時間後、追加の酢酸(4.6mL)および過酸化水素(3.4mL)を加えた。この反応物を0℃で16時間維持した。Na2SO3飽和溶液(50mL)を0℃で注意深く加え、続いてCH2Cl2(75mL)を加えた。層を分離させ、水層をCH2Cl2(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させることによって、FKを得た。これをさらなる精製なしで使用した。LCMS−ESI+:スルホキシドC16H20N6O5Sに対する計算値:408.43(M+H+);測定値:409.0(M+H+)。LCMS−ESI+:スルホンC16H21N6O6Sに対する計算値:424.43(M+H+);測定値:425.1(M+H+)。
方法XLXIX:化合物FL。スルホンFK(1.0g、2.0mmol)のラセミ2−ペンタノール(10mL)中溶液にTFA(470μL、6.1mmol)を加えた。この反応物を100℃で1時間撹拌した。この反応混合物をNaHCO3(20mL)およびCH2Cl2(30mL)の飽和溶液上に注ぎ、層を分離させ、水層をCH2Cl2(30mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。精製をシリカゲルクロマトグラフィーで行った(1gの基質/10gSiO2)(2〜15%MeOH/CH2Cl2)。LCMS−ESI+:C20H29N6O5に対する計算値:432.47(M+H+);測定値:433.1(M+H+)。
方法XLXX:実施例109。ニトロ化合物(730mg、1.5mmol)のMeOH(10mL)中溶液に、Raneyニッケル(約200μL、H2O中スラリー)を加え、この反応容器をH2でフラッシュし、次いでH2雰囲気下で1.5時間撹拌した。セライトを介して、CH2Cl2およびMeOH(1:1)で、この混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮させ、凍結乾燥機上で一晩放置した。遊離塩基として表題生成物を得た。1H NMR(DMSO−d6,300MHz):δ 9.66(s,広幅,0.78H),8.40(s,1H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.20(d,J=7.8Hz,1H),6.18(s,広幅,1.5H),5.60−5.56(m,広幅,0.78H),4.96−4.85(m,1H),4.61(s,2H),3.82(s,2H),2.42(s,3H),1.53−1.04(m,7H),0.83(t,J=7Hz,3H).LCMS−ESI+:C18H25N6O2に対する計算値:356.42(M+H+);測定値:356.9(M+H+)。
1H NMR(DMSO−d6,300MHz):δ 8.84(s,1H),8.17(d,J=8.1Hz,1H),7.94(d,J=8.4Hz,1H),4.82(s,2H).LCMS−ESI+:C7H6ClF3Nに対する計算値195.57(M+H+);測定値:35Cl195.9(M+H+)および37Cl197.9(M+H+)。
19F NMR(DMSO−d6,282MHz):δ−66.69. 1H NMR(DMSO−d6,300MHz):8.69(s,1H),8.02(dd,J=7.8Hz,1H),7.85(d,J=7.8Hz,1H),4.08(d,2H),3.85(s,2H),2.82(bs,1H),1.15−1.19(t,J=7Hz,3H).LCMS−ESI+:C11H13F3N2O2に対する計算値:262.23(M+H+);測定値:262.9(M+H+)。
方法XLXXI:化合物FM。化合物FT(6.5mg、0.025mmol)をTHF(1mL)中に溶解し、これに、BM(9.6mg、0.025mmol)を加えた。次いでトリエチルアミン(10μL、0.075mmol)を加え、この混合物を12時間撹拌した。この混合物にEtOAcを加え、NaHCO3飽和水溶液、続いてNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで生成物を分取HPLC Phenomenex Gemini 5u C18カラムで精製し、0.1%TFAを含有する25〜100%アセトニトリルの直線勾配で溶出した。LCMS−ESI+:C19H24F3N6O5に対する計算値:472.42(M+H+);測定値:473.1(M+H+)。
化合物FABは、方法XLXXIに従い、市販のN−[3−(tert−ブトキシルカルボニルアミノ)プロピル]グリシンエチルエステルから生成した。トシレート(BM)(648.6mg)の30mLのTHF中撹拌溶液に、N−[3−(tert−ブトキシルカルボニルアミノ)プロピル]グリシンエチルエステル(475mg)を加えると、生成した溶液が数秒間で黄色になった。Et3N(500μL)を加え、混合物を23℃で一晩撹拌させた。水でクエンチ後、この混合物をEtOAcで100%希釈し、ブライン飽和溶液で分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲル(溶出液:DCM→MeOH/DCM1:4)上でのクロマトグラフィーにより、98%の収率で、遊離塩基として純粋FABを得た(852mg)。1H NMR(DMSO d6,300MHz):δ(ppm):7.98(s,広幅,2H); 6.79(m,広幅,1H); 4.18−4.06(m,6H); 3.29(m,2H); 2.93−2.85(m,2H); 1.79−1.70(m,2H); 1.66−1.57(m,2H); 1.42−1.32(m,11H); 1.22(t,J=7.0Hz,3H); 0.90(t,J=7.6Hz,3H).LCMS−ESI+:C20H35N6O7に対する計算値:471.52(M+H+);測定値:471.1(M+H+)。
方法XLXXII:化合物FO。基質FAB(400mg)をDCM(25mL)中に溶解し、0℃に冷却した。TFA(2mL)を加えた。0℃で1時間後、反応の進行が遅くなっているのが観察されたので、追加のTFA(1mL)を加え、この混合物を、冷水槽内で追加の氷を加えずに、継続して撹拌した。2時間の時点で、温度が6.8℃であるのが観察され、この混合物は、60:40(生成物:出発物質)であると観察された。冷水槽を取り除き、この混合物を徐々に23℃まで温めた。約7.5時間後、HPLCによると、反応は、95%完了まで進行した。水を加え、この混合物を23℃で一晩撹拌させておいた。飽和したNaHCO3を用いて、混合物をpH=8に中和し、EtOAcで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、シロップに濃縮した。粗物質は精製しなかった。LCMS−ESI+:C15H27N6O5に対する計算値:371.4(M+H+);測定値:371.1(M+H+)。
方法XLXXIII:化合物FP。化合物FO(遊離塩基形態)(200mg)をEtOH中に溶解し、ベンズアルデヒド(65μL)、DIPEA(100μL)で処理し、この混合物が約pH=5.8となるように、1滴のHOAcで処理した。数分間の撹拌後、NaHB(OAc)3(344mg、純粋FOに対して3当量)を加え、この混合物を23℃で一晩撹拌した。以前に使用したEtOHに対して1容積のEtOAcで希釈後、この混合物を水、続いて飽和したブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、常に未反応の出発物質、所望の生成物および二重還元アミノ化生成物の混合物が生じた。従って、DCM中5%MeOHを用いたシリカゲル上の重力カラムクロマトグラフィーを複数作動させることが必要であり、遊離塩基としての少量の精製した所望の生成物FPを得た(77.1mg)。LCMS−ESI+:C22H32N6O5に対する計算値:461.53(M+H+);測定値:461.2(M+H+)。
方法XLXXIV:化合物FQ。ベンジルアミンFP(47mg)のDMF(3mL)中撹拌溶液に、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)酢酸(21mg)、続いてHATU(51.3mg)を加えた。この混合物を数分間撹拌した。次いでDIPEA(100μL)を加え、生成した混合物を23℃で撹拌させた。45分後、HPLC分析により出発物質が消費されたことが観察され、この反応物を水でクエンチし、EtOAc(30mL)で希釈した。この混合物を5%w/v水性LiCl(3×20mL)で洗浄し、次いで飽和したブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。真空中で濃縮後、粗生成物を、ISCOシリカゲルカラム(溶出液:0→20%B、20分間に渡る傾斜:A=DCMおよび溶媒B=MeOH/DCM1:4)上のクロマトグラフィーを行うことによって、遊離塩基として所望の生成物FQ(60mg)が生じた。1H NMR(MeOH−d4,300MHz):δ(ppm)7.36−7.23(m,5H); 4.71−4.36(m,2H); 4.28−4.10(m,6H); 4.01(s,1H); 3.50−3.47(m,2H); 3.38−3.17(m,4H); 2.59(見かけ,広幅,8H); 2.43−2.36(m,3H); 2.10−1.78(m,2H); 1.69(m,広幅,2H),1.48−1.38(m,広幅,2H),1.31−1.22(t,J=7.0Hz,3H),0.99−0.93(t,J=7.6Hz,3H).LCMS−ESI+:C29H45N8O6に対する計算値:601.71(M+H+);測定値:602.3(M+H+)。
方法XLXXに従い実施例110を調製した。分取HPLCを利用して、遊離塩基として所望の実施例110を単離した(溶出液:CH3CN/H2O勾配)。1H NMR(DMSO−d6,300MHz):δ(ppm)9.64−9.62(d,広幅,J=6.9Hz,1H),7.72−7.64(m,広幅,1H),7.36−7.15(m,5H); 6.12(s,2H),4.67(s,1H); 4.51(d,J=49.8Hz,2H),4.04−3.87(m,4H),3.50−3.23(m,2H),3.12(s,2H),2.37−2.27,(d,広幅,J=30.3Hz,8H),2.13(s,3H); 1.85(m,2H); 1.75−1.50(m,広幅,4H),1.36−1.14(m,2H),0.89−0.80(t,J=7.6Hz,3H).LCMS−ESI+:C27H41N8O3に対する計算値:525.74(M+H+);測定値:525.3(M+H+)。
スルホキシド/スルホン混合物(FK)の反応を方法XLXIXを用いて進行させ、(S)−(+)−2−ペンタノール側鎖を取り付けた。LCMS−ESI+:C19H27N6O5に対する計算値:418.45(M+H+);測定値:419.1(M+H+)。
方法XLXXを使用することによって最終生成物を生成した。1H NMR(DMSO−d6,300MHz):δ 9.67(s,1H),8.42(s,1H),7.61(d,J=7.8Hz,1H),7.20(d J=7.8Hz,1H),6.22(s,広幅,2H),4.62(s,2H),4.10−4.06(m,2H),3.83(s,2H),2.43(s,3H),1.63−1.53(m,2H),1.40−1.30(m,2H),0.88(t,J=7Hz,3H).LCMS−ESI+:C17H23N6O2に対する計算値:342.4(M+H+);測定値:343.2(M+H+)。
方法XLXXV:実施例112。実施例111(10.0mg)のDMSO(2.9mL)中溶液を、H2O(750μL)で処理し、続いて23℃でMnO2(85%、活性化、Sigma Aldrich製)(126mg)で処理した。5時間後、0.45ミクロンTeflonフィルターカートリッジを介してこの反応物を濾過した。濾液をTeledyne Isco「金」5.5グラムカラム上へ直接充填し、フラッシュすることによって(溶出液:0.05%w/v水性HCl/CH3CN95:5→0:100)、塩酸塩の形態で、白色固体として実施例112を得た(4.7mg、41%収率)。1H
NMR(CD3OD,300MHz):δ(ppm)8.80(s,1H),8.57(d,J=8.2Hz,1H),7.88(d,J=8.2Hz,1H),5.59(s,2H),4.33(t,J=7.6Hz,2H),2.76(s,3H),1.73(tt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H),1.46(qt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H),0.96(t,J=7.6Hz,3H).LCMS−ESI+:C17H21N6O3に対する計算値:357.2(M+H+);測定値:357.2(M+H+)。
方法XLXIVで調製
方法XLXIVに従い実施例113を調製した:1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 4.45(t,J=6.3Hz,2H),4.24(s,2H),3.69(m,4H),3.02(m,4H),2.07(m,2H),1.82−1.49(m,9H),1.06(m,1H),1.00(t,J=7.2Hz,3H),0.78(m,2H),0.44(m,2H).LCMS−ESI+:C21H35N6O2に対する計算値:403.3(M+H+);測定値:403.2(M+H+)。
化合物FU。方法XLXIXにより、テトラヒドロフルフロールを用いて、スルホキシド/スルホン混合物(FK)の反応を進行させることによって、テトラヒドロフルフリル側鎖を取り付けた。LCMS−ESI+:C20H27N6O6に対する計算値:446.46(M+H+);測定値:447.1(M+H+)。
方法XLXXを使用することによって、最終生成物を生成した。1H NMR(DMSO−d6,300MHz):δ 9.63(s,広幅,1H),8.41(s,1H),7.55−7.62(m,1H),7.19(d,J=8Hz,1H),6.25(s,2H),4.62(s,2H),4.24−3.96(m,3H),3.83(s,2H),3.77−3.69(m,1H),3.66−3.58(m,1H),2.43(s,3H),1.93−1.72(m,3H),1.62−1.48(m,1H).LCMS−ESI+:C18H23N6O3に対する計算値:370.41(M+H+);測定値:371.0(M+H+)。
方法XLXIXにより、テトラヒドロフラン−3−メタノールを用いて、スルホキシド/スルホン混合物(FK)の反応を進行させることによって、アルコキシ側鎖を取り付けた。LCMS−ESI+:C20H27N6O6に対する計算値:446.46(M+H+);測定値:447.1(M+H+)。
方法XLXXを使用することによって、最終生成物を生成した。1H NMR(DMSO−d6,300MHz):δ 9.69(s,広幅,1H),8.42(s,1H),7.61(d,J=7.8Hz,1H),7.19−7.22(d J=7.5,1H),6.25(s,広幅,2H),4.62(s,2H),4.1−3.95(m,4H),3.83(s,2H),3.75−3.69(m,3H),3.64−3.57(m,2H),3.46−3.43(m,2H),2.43(s,3H),2.02−1.88(m,2H),1.62−1.50(m,2H),1.22(s,広幅,1H).LCMS−ESI+:C18H23N6O3に対する計算値:370.41(M+H+);測定値:371.0(M+H+)。
スルホン/スルホキシド混合物(FK)から開始し、方法XLXIXを使用することによって、キラル2−ペントキシ側鎖を取り付けた。LCMS−ESI+:C20H27N6O5に対する計算値:432.47(M+H+);測定値:433.2(M+H+)。
方法XLXXを使用することによって、最終生成物を生成した。1H NMR(DMSO−d6,300MHz):δ 9.66(s,1H),8.40(s,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.20(d,J=8.1Hz,1H),6.18(s,広幅,2H),4.94−4.87(m,1H),4.61(s,2H),3.83(s,2H),2.42(s,3H),1.58−1.07(m,7H),0.84(t,J=7Hz,3H). C20H27N6O5の計算値:356.42(M+H+); 実測値:357.1(M+H+)。
方法XLXXを用いて、最終化合物を合成した。1H NMR(DMSO−d6,300MHz):δ 9.70(s,1H),8.73(s,1H),8.01−7.98(s,J=7.8Hz,1H),7.86(d,J=7.8Hz,1H),6.25(s,広幅,2H),4.75(s,2H),4.00(m,5H),1.54−1.51(m,2H),1.32−1.22(m,4H),0.84−0.86(t,J=7Hz,3H).LCMS−ESI+:C17H20F3N6O2に対する計算値:396.37(M+H+);測定値:397.1(M+H+)。
化合物FYをFTから調製し、遊離塩基として単離した。1H NMR(DMSO d6,300MHz):δ(ppm)8.71(s,1H),8.53−8.41(d,広幅,J=38.1Hz,1H); 8.22(s,広幅,2H),8.04−8.01(d,J=7.5Hz,1H),7.89−7.76(d,J=7.5Hz,1H),4.81(s,2H),4.19(s,2H),4.15−4.08(m,2H); 2.27(s,3H),1.19−1.15(t,J=7.0Hz,3H).LCMS−ESI+:C16H18F3N6O4Sに対する計算値:447.4(M+H+);測定値:446.9(M+H+)。
方法XLXVIIIに従い、化合物FZをFYから調製した。MS−ESI+:C16H18F3N6O6Sに対する計算値:478.4(M+H+);測定値:478.9(M+H+)。
方法XLXIXにより、テトラヒドロピラン−4−メタノールを用いて、スルホキシド/スルホン混合物(FZ)の反応を進行させることによって、化合物FAAのアルコキシ側鎖を取り付けた。LCMS−ESI+:C20H27N6O6に対する計算値:446.46(M+H+);測定値:447.1(M+H+)。
方法XLXXを使用することによって最終生成物を生成した。1H NMR(DMSO−d6,300MHz):δ 9.73(s,広幅,1H),8.71(d,J=13.8Hz,1H),8.00−7.82(m,2H),6.27(s,2H),5.73(s,広幅,1H),4.75(s,2H),4.58(m,2H),3.96(s,2H),3.89−3.77(m,2H),3.27−3.16(m,2H),1.56−1.42(m,3H),1.26−1.08(m,2H).LCMS−ESI+:C19H22F3N6O3に対する計算値:438.4(M+H+);測定値:439.0(M+H+)。
本明細書中に記載された実施例を用いて、以下の化合物を、類似の合成方法を用いて調製することができる:
一般的スキームピリミジノジアゼピノン誘導体
机上の実施例
類似の合成方法を用いて、下の化合物を調製することができる:
生物学的実施例
PBMCアッセイプロトコル
本発明の化合物を用いて、ヒト末梢血単核球(PMBC)からの24時間の時点でのサイトカイン刺激を測定するために、アッセイを行った。アッセイは、8点のハーフログ希釈曲線により、二組で実行した。本発明の化合物を10mM DMSO溶液から希釈した。細胞の上清を、IFNaについて直接、そしてTNFaについて1:10希釈物にてアッセイした。アッセイは、Bioorg.Med.Chem.Lett. 16巻、4559頁、(2006年)に記載の方式と同様の方式で実施した。具体的には、凍結保存したPBMCを解凍し、190μL/ウェルの細胞培地中の750,000細胞/ウェルで、96ウェルプレートに播種した。次いで、5%CO2で、37℃で1時間PBMCをインキュベートし、10μL細胞培地中に8点、ハーフログ希釈滴定で本発明の化合物を加えた。37℃および5%CO2で24時間、プレートをインキュベートし、次いで1200rpmで10分間遠心し、続いて上清を収集し、これを−80℃で保存した。Luminex分析装置を用いて、LuminexおよびUpstate multi−plexキットで、サイトカイン分泌をアッセイした。化合物に対するIFN−αMEC値は、化合物が、上の試験法を用いて測定した通り、バックグラウンドよりも少なくとも3倍IFN−α産生を刺激した最低濃度であった。
観察された特定の薬理学的な反応は、選択された特定の活性化合物、または製薬の担体が存在するかどうか、ならびに製剤の種類および使用する投与形式に依存し、そしてこれらに従って異なり得るが、このような予想された変化または結果の差は、本発明の実施に従い想定される。
monax)において、ウッドチャック肝炎ウイルス(WHV)に対するセロコンバージョンを引き起こす能力についても、式Ia、II、またはIIaの化合物を試験することもできる(例えば、Tennant, B. C.、Animal models of hepatitis B virus infection、Clin. Liver Dis. 3巻:241〜266頁(1999年)、Menne, S.、and P. J. Cote、The woodchuck as an animal model for pathogenesis and therapy of chronic hepatitis B virus infection、World J.Gastroenterol. 13巻:104〜124頁(2007年)、およびKorba BEら、Treatment of chronic WHV infection in the Eastern woodchuck (M. monax) with nucleoside analogues is predictive of therapy for chronic hepatitis B virus infection in man、Hepatology、31巻:1165〜1175頁(2000年)を参照)。
カニクイザルにおける化合物によるインターフェロンαの誘発
ある用量の式IIの化合物を、経口的にまたはivでカニクイザル(1つの投与群につき動物3匹以上)に投与し、投薬から4時間および8時間後の時点で血清を収集する。ELISAで血清試料のインターフェロンα濃度を解析する。投薬前、各動物において、血清のインターフェロンα濃度は、通常検出濃度付近または未満である。カニクイザルIFN−α標準に基づくIFN−αに対する定量化の限界(LOQ)は、約625pg/mLである。
マウスにおける化合物によるサイトカインの誘発
CD−1マウスにおいて、式IIの化合物を、一日1回またはそれ以上、14日の間、通常は強制経口投与により、0.5mg/kgまたは2.5mg/kg投与してもよい。マウス血清試料を第1日目および第14日目に収集し、血清サイトカイン濃度を、以下の方法を用いて測定する。試料を氷上で解凍し、アッセイ賦形剤中で2倍に希釈する。ELISA(VeriKine(登録商標)Mouse Interferon Alpha(Mu−IFN−α)ELISAキット、製品番号:42100−1、PBL Biomedical Laboratories、New Brunswick、New Jersey)により、インターフェロン−αに対するアッセイを行い、他の血清サイトカインをLuminexおよびMilliplexビーズキットでアッセイする。fit=(A+((B−A)/(1+(((B−E)/(E−A))*((x/C)^D)))))を用いて、データ補間のための非直線性5点パラメータ曲線を用いてサイトカイン濃度を測定する。
健常なマーモットにおける化合物によるサイトカインの誘発
成体の、WHV−陰性マーモットに、1つまたは複数の異なる用量で、式IIの化合物を経口投与してもよい。3匹のオスマーモットに、式IIの化合物約0.1から約0.05mg/kgを与え、他の3匹のオスマーモットにより高い用量を与える。投薬前のT0で各マーモットから全血試料(4ml)を採取し、次いで、EDTA含有収集チューブを用いて、投与後4、8、12、および24時間に、採取する。
ウッドチャック肝炎ウイルス(WHV)に慢性的に感染したマーモットにおけるセロコンバージョン
ウッドチャック肝炎ウイルス(WHV)の慢性的キャリアである、1群につき5匹のマーモットに式IIの化合物またはプラシーボを経口的に投与する。化合物は、約1〜約0.5mg/kg/日の用量で、28日間投与することができる。投薬前および28日の投薬期間の間に複数回およびその後で血液試料を収集する。処置したWHVキャリアマーモットと、ビヒクルを与えた対照WHVキャリアマーモットの血清WHV DNAを比較することによって、化合物の抗ウイルス活性を評価する。感染した動物におけるウッドチャック肝炎ウイルス表面抗原(抗−WHsAg)に対する血清抗体濃度と、プラシーボ処置した動物における抗−WHsAg抗体濃度とを比較することによって、慢性的に感染した動物においてセロコンバージョンを引き起こす化合物の能力を評価する。
Claims (3)
- 以下の
からなる群より選択される化合物またはその塩。 - 以下の構造
によって表される請求項1に記載の化合物またはその塩。 - 以下の構造
によって表される請求項1に記載の化合物またはその塩。
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CN107043378A (zh) | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种吡咯并[3,2-d]嘧啶类化合物的制备方法及其中间体 |
CN107043377A (zh) | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种tlr7激动剂的三氟乙酸盐、晶型b及其制备方法、药物组合物和用途 |
CN107043380A (zh) * | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e、制备方法和用途 |
WO2017177230A1 (en) | 2016-04-08 | 2017-10-12 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer |
WO2017190669A1 (zh) * | 2016-05-06 | 2017-11-09 | 上海迪诺医药科技有限公司 | 苯并氮杂卓衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 |
BR102017010009A2 (pt) | 2016-05-27 | 2017-12-12 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection |
ES2969239T3 (es) | 2016-05-27 | 2024-05-17 | Gilead Sciences Inc | Combinación de ledipasvir y sofosbuvir para su uso en el tratamiento de infecciones por el virus de la hepatitis B en humanos |
JP7084624B2 (ja) | 2016-06-21 | 2022-06-15 | エックス4 ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Cxcr4阻害剤およびその使用 |
CA3027500A1 (en) | 2016-06-21 | 2017-12-28 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Cxcr4 inhibitors and uses thereof |
EP3471727B1 (en) | 2016-06-21 | 2020-12-09 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Cxcr4 inhibitors and uses thereof |
WO2017219931A1 (zh) * | 2016-06-22 | 2017-12-28 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 二氢蝶啶酮类衍生物、其制备方法及其用途 |
JP6935433B2 (ja) * | 2016-06-29 | 2021-09-15 | ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド | ジアゼピノン誘導体及びb型肝炎感染症の治療におけるその使用 |
CN105943529B (zh) * | 2016-06-29 | 2018-12-18 | 广州中医药大学 | 菊苣酸在制备防治登革热ⅱ型病毒感染的药物中的应用 |
EP3478692B1 (en) * | 2016-06-29 | 2020-06-17 | Novira Therapeutics Inc. | Oxadiazepinone derivatives and their use in the treatment of hepatitis b infections |
UY37367A (es) | 2016-08-19 | 2018-03-23 | Gilead Sciences Inc | Nuevos compuestos para uso en el tratamiento de una infección viral y composiciones de los mismos |
CN109689627B (zh) * | 2016-08-26 | 2022-10-11 | 高雄医学大学 | 吡唑基喹啉化合物及其制备方法与医药组成物 |
JOP20190024A1 (ar) | 2016-08-26 | 2019-02-19 | Gilead Sciences Inc | مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها |
PL3504210T3 (pl) * | 2016-08-29 | 2021-07-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 7-podstawione związki sulfonimidoilopurynonowe do leczenia i profilaktyki zakażeń wirusowych |
EP3507288B1 (en) | 2016-09-02 | 2020-08-26 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators |
JP6746776B2 (ja) | 2016-09-02 | 2020-08-26 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Toll様受容体調節剤化合物 |
WO2018050571A1 (en) | 2016-09-13 | 2018-03-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combined treatment with a tlr7 agonist and an hbv capsid assembly inhibitor |
EP3519409A1 (en) | 2016-09-28 | 2019-08-07 | Gilead Sciences, Inc. | Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating hiv infection |
EP4234691A3 (en) | 2016-10-14 | 2023-10-18 | Precision Biosciences, Inc. | Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis b virus genome |
WO2018081292A1 (en) | 2016-10-27 | 2018-05-03 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline forms of darunavir free base, hydrate, solvates and salts |
EP3546457B1 (en) | 2016-11-28 | 2021-07-14 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Pyrazolo-heteroaryl derivative, preparation method and medical use thereof |
US11426566B2 (en) * | 2016-12-14 | 2022-08-30 | Biora Therapeutics, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a TLR modulator |
WO2018137614A1 (zh) * | 2017-01-24 | 2018-08-02 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 杂芳基并噻二嗪-2,2-二氧化物类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
TWI714820B (zh) | 2017-01-31 | 2021-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型 |
JOP20180008A1 (ar) | 2017-02-02 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b |
JOP20180009A1 (ar) | 2017-02-06 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مركبات مثبط فيروس hiv |
EP3603619A4 (en) | 2017-03-29 | 2020-12-09 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | VACCINAL ADJUVANT FORMULATION |
JOP20180040A1 (ar) | 2017-04-20 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مثبطات pd-1/pd-l1 |
CN118515666A (zh) | 2017-04-27 | 2024-08-20 | 博笛生物科技有限公司 | 2-氨基-喹啉衍生物 |
TW201900647A (zh) | 2017-05-18 | 2019-01-01 | 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 | 雜芳基并吡唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 |
CN108948016B (zh) * | 2017-05-19 | 2021-02-26 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 嘌呤酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CN110831965B (zh) | 2017-06-21 | 2023-03-07 | 吉利德科学公司 | 靶向hiv gp120和cd3的多特异性抗体 |
JP2020525427A (ja) * | 2017-06-21 | 2020-08-27 | エックス4 ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 癌を処置するための方法 |
JP7080501B2 (ja) | 2017-06-23 | 2022-06-06 | バーディー バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 医薬品組成物 |
PT3661937T (pt) | 2017-08-01 | 2021-09-24 | Gilead Sciences Inc | Formas cristalinas de ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofurano-2-il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-l-alaninato de etil (gs-9131) para tratamento de infeções virais |
US10508115B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-12-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having heteroatom-linked aromatic moieties, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10494370B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a pyridine or pyrazine moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10487084B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-11-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a heterobiaryl moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10457681B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-10-29 | Bristol_Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a tricyclic moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10472361B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-11-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a benzotriazole moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
AR112412A1 (es) | 2017-08-17 | 2019-10-23 | Gilead Sciences Inc | Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih |
AR112413A1 (es) | 2017-08-17 | 2019-10-23 | Gilead Sciences Inc | Formas sólidas de un inhibidor de la cápside del vih |
CN111051305A (zh) | 2017-08-22 | 2020-04-21 | 吉利德科学公司 | 治疗性杂环化合物 |
TW201915000A (zh) * | 2017-09-22 | 2019-04-16 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 稠合雜芳基衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 |
TWI714942B (zh) * | 2017-10-05 | 2021-01-01 | 高雄醫學大學 | 用於預防或治療罹患登革熱所引起之發炎反應的醫藥組合物及其用途 |
JOP20180092A1 (ar) | 2017-10-13 | 2019-04-13 | Gilead Sciences Inc | مثبطات hiv بروتياز |
WO2019084020A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Gilead Sciences, Inc. | METHODS OF TREATING PATIENTS CO-INFECTED BY A VIRUS AND TUBERCULOSIS |
WO2019084060A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Silverback Therapeutics, Inc. | CONJUGATES AND METHODS OF USE FOR THE SELECTIVE DELIVERY OF IMMUNOMODULATORY AGENTS |
CN109824670B (zh) * | 2017-11-23 | 2021-11-05 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 喋啶酮类化合物或其盐的多晶型物及其制备方法和用途 |
BR122022008466B1 (pt) | 2017-12-07 | 2023-12-05 | Emory University | Uso de um composto |
KR20200100113A (ko) | 2017-12-15 | 2020-08-25 | 실버백 테라퓨틱스, 인크. | 간염 치료용 항체 구조물-약물 접합체 |
DK3728252T3 (da) | 2017-12-18 | 2023-11-13 | Bristol Myers Squibb Co | 4-azaindolforbindelser |
WO2019123340A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein |
EP3728282B1 (en) | 2017-12-20 | 2023-11-22 | Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. | 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein |
US20210170022A1 (en) | 2017-12-21 | 2021-06-10 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Combination drug including tlr7 agonist |
JP7328977B2 (ja) | 2018-02-12 | 2023-08-17 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | ウイルス感染の処置および予防のための新規のスルホン化合物および誘導体 |
CR20200347A (es) | 2018-02-13 | 2020-09-23 | Gilead Sciences Inc | Inhibidores pd-1/pd-l1 |
PL3752495T3 (pl) | 2018-02-15 | 2024-01-15 | Gilead Sciences, Inc. | Pochodne pirydynowe i ich zastosowanie do leczenia infekcji hiv |
CA3175384A1 (en) | 2018-02-16 | 2019-08-22 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and intermediates for preparing therapeutic compounds useful in the treatment of retroviridae viral infection |
KR102526964B1 (ko) | 2018-02-26 | 2023-04-28 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물 |
PE20211456A1 (es) | 2018-02-28 | 2021-08-05 | Hoffmann La Roche | Compuestos de sulfonimidoilpurinona 7-sustituidos y sus derivados para el tratamiento y prevencion del cancer de higado |
WO2019195181A1 (en) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x |
TWI833744B (zh) | 2018-04-06 | 2024-03-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 3'3'-環二核苷酸 |
TWI818007B (zh) | 2018-04-06 | 2023-10-11 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2'3'-環二核苷酸 |
TW202005654A (zh) | 2018-04-06 | 2020-02-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2,2,─環二核苷酸 |
TW201945388A (zh) | 2018-04-12 | 2019-12-01 | 美商精密生物科學公司 | 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶 |
CN112041311B (zh) | 2018-04-19 | 2023-10-03 | 吉利德科学公司 | Pd-1/pd-l1抑制剂 |
WO2019209811A1 (en) | 2018-04-24 | 2019-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic toll-like receptor 7 (tlr7) agonists |
TW202014193A (zh) | 2018-05-03 | 2020-04-16 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 包含碳環核苷酸之2’3’-環二核苷酸 |
CN110526917B (zh) * | 2018-05-25 | 2021-09-03 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种吡唑并杂芳基类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法 |
JP2021526520A (ja) | 2018-05-25 | 2021-10-07 | 江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | ピラゾロヘテロアリール誘導体の塩酸塩の結晶形および調製方法 |
CN110526918B (zh) * | 2018-05-25 | 2021-09-03 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种吡唑并杂芳基类衍生物的晶型及制备方法 |
JP7126573B2 (ja) | 2018-07-03 | 2022-08-26 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | HIV gp120を標的化する抗体および使用方法 |
CA3104398A1 (en) | 2018-07-06 | 2020-01-09 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic heterocyclic compounds |
AU2019297362B2 (en) | 2018-07-06 | 2022-05-26 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic heterocyclic compounds |
UA126421C2 (uk) | 2018-07-13 | 2022-09-28 | Гіліад Сайєнсіз, Інк. | Інгібітори pd-1/pd-l1 |
TWI814350B (zh) | 2018-07-16 | 2023-09-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑 |
JP7395461B2 (ja) | 2018-07-23 | 2023-12-11 | 国立感染症研究所長 | インフルエンザワクチンを含む組成物 |
TWI829205B (zh) | 2018-07-30 | 2024-01-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 抗hiv化合物 |
WO2020028097A1 (en) | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid |
US11554120B2 (en) | 2018-08-03 | 2023-01-17 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor |
US10548889B1 (en) | 2018-08-31 | 2020-02-04 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use |
BR112021004590A2 (pt) | 2018-09-12 | 2021-05-25 | Silverback Therapeutics, Inc. | composições para o tratamento de doença com conjugados imunoestimuladores |
EP3860717A1 (en) | 2018-10-03 | 2021-08-11 | Gilead Sciences, Inc. | Imidozopyrimidine derivatives |
CN111072667A (zh) * | 2018-10-22 | 2020-04-28 | 罗欣药业(上海)有限公司 | 五元或六元杂环并嘧啶类化合物及其用途 |
JP7158577B2 (ja) | 2018-10-24 | 2022-10-21 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Pd-1/pd-l1阻害剤 |
FI3873903T3 (fi) | 2018-10-31 | 2024-03-26 | Gilead Sciences Inc | Substituoituja 6-azabentsiimidatsoliyhdisteitä HPK1-inhibiittoreina |
CA3116347A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity |
CN111349152B (zh) * | 2018-12-20 | 2022-04-05 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种制备胸腺法新的方法 |
JP7287708B2 (ja) | 2019-02-08 | 2023-06-06 | プロジェニア インコーポレイテッド | Toll-like受容体7または8アゴニストとコレステロールの結合体およびその用途 |
WO2020176505A1 (en) | 2019-02-25 | 2020-09-03 | Gilead Sciences, Inc. | Protein kinase c agonists |
WO2020176510A1 (en) | 2019-02-25 | 2020-09-03 | Gilead Sciences, Inc. | Protein kinase c agonists |
EP3935065A1 (en) | 2019-03-07 | 2022-01-12 | Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator |
CA3129022C (en) | 2019-03-07 | 2023-08-01 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof |
CA3129011C (en) | 2019-03-07 | 2023-12-19 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof |
PT3938047T (pt) | 2019-03-22 | 2022-10-03 | Gilead Sciences Inc | Compostos de carbamoilpiridona tricíclicos em ponte e seus uso farmacêutico |
TWI751516B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
TWI751517B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
WO2020214647A1 (en) | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of an hiv protease inhibitor |
TW202104210A (zh) | 2019-04-17 | 2021-02-01 | 美商基利科學股份有限公司 | Hiv蛋白酶抑制劑 |
TWI762925B (zh) | 2019-05-21 | 2022-05-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法 |
WO2020237027A1 (en) | 2019-05-22 | 2020-11-26 | Gilead Sciences, Inc. | Combination of a tlr7 modulating compound and an hiv vaccine |
EP3972695A1 (en) | 2019-05-23 | 2022-03-30 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors |
WO2020255038A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives |
US20220249685A1 (en) | 2019-06-19 | 2022-08-11 | Silverback Therapeutics, Inc. | Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates thereof |
BR112021026376A2 (pt) | 2019-06-25 | 2022-05-10 | Gilead Sciences Inc | Proteínas de fusão flt3l-fc e métodos de uso |
TW202115056A (zh) | 2019-06-28 | 2021-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑化合物的製備方法 |
CA3145791A1 (en) | 2019-07-16 | 2021-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Hiv vaccines and methods of making and using |
WO2021011891A1 (en) | 2019-07-18 | 2021-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Long-acting formulations of tenofovir alafenamide |
WO2021034804A1 (en) | 2019-08-19 | 2021-02-25 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide |
AU2020355873A1 (en) * | 2019-09-29 | 2022-04-28 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Drug combination containing TLR7 agonist |
KR20220074917A (ko) | 2019-09-30 | 2022-06-03 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hbv 백신 및 hbv를 치료하는 방법 |
CA3151322A1 (en) | 2019-10-01 | 2021-04-08 | Silverback Therapeutics, Inc. | Combination therapy with immune stimulatory conjugates |
AU2020365113A1 (en) | 2019-10-18 | 2022-04-07 | Forty Seven, Inc. | Combination therapies for treating myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia |
US20210147568A1 (en) | 2019-10-31 | 2021-05-20 | Forty Seven, Inc. | Anti-cd47 based treatment of blood cancer |
TWI778443B (zh) | 2019-11-12 | 2022-09-21 | 美商基利科學股份有限公司 | Mcl1抑制劑 |
EP4065116A1 (en) | 2019-11-26 | 2022-10-05 | Gilead Sciences, Inc. | Capsid inhibitors for the prevention of hiv |
US20230031465A1 (en) | 2019-12-06 | 2023-02-02 | Precision Biosciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome |
WO2021126281A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Nammi Therapeutics, Inc. | Formulated and/or co-formulated liposome compositions containing toll-like receptor ("tlr") agonist prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof |
CR20220303A (es) | 2019-12-24 | 2022-09-02 | Gilead Sciences Inc | Compuestos moduladores de la diacilglicerol quinasa |
KR20220132590A (ko) | 2020-01-27 | 2022-09-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물 |
JP2023512227A (ja) | 2020-01-27 | 2023-03-24 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | トール様受容体7(TLR7)アゴニストとしての1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン化合物 |
KR20220132594A (ko) | 2020-01-27 | 2022-09-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물 |
WO2021154666A1 (en) | 2020-01-27 | 2021-08-05 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
KR20220132592A (ko) | 2020-01-27 | 2022-09-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물 |
JP2023512207A (ja) | 2020-01-27 | 2023-03-24 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | トール様受容体7(TLR7)アゴニストとしての1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン化合物 |
CN115279765A (zh) | 2020-01-27 | 2022-11-01 | 百时美施贵宝公司 | 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物 |
EP4097107A1 (en) | 2020-01-27 | 2022-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | C3-substituted 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists |
EP4097102A1 (en) | 2020-01-27 | 2022-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists |
BR112022014623A2 (pt) | 2020-02-14 | 2022-09-13 | Jounce Therapeutics Inc | Anticorpos e proteínas de fusão que se ligam a ccr8 e usos dos mesmos |
US11179473B2 (en) | 2020-02-21 | 2021-11-23 | Silverback Therapeutics, Inc. | Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof |
MX2022009871A (es) | 2020-02-24 | 2022-08-19 | Gilead Sciences Inc | Compuestos tetraciclicos para tratar la infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana (vih). |
WO2021177679A1 (ko) | 2020-03-02 | 2021-09-10 | 성균관대학교산학협력단 | 병원균 외벽 성분 기반 생병원체 모방 나노 입자 및 그 제조 방법 |
KR20220156884A (ko) | 2020-03-20 | 2022-11-28 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 4'-c-치환된-2-할로-2'-데옥시아데노신 뉴클레오시드의 프로드러그 및 이의 제조 및 사용 방법 |
PE20231304A1 (es) | 2020-05-01 | 2023-08-24 | Gilead Sciences Inc | Compuestos de 2,4-dioxopirimidina inhibidores de cd73 |
EP4153181A1 (en) | 2020-05-21 | 2023-03-29 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising bictegravir |
EP4172157A1 (en) | 2020-06-25 | 2023-05-03 | Gilead Sciences, Inc. | Capsid inhibitors for the treatment of hiv |
WO2022006327A1 (en) | 2020-07-01 | 2022-01-06 | Silverback Therapeutics, Inc. | Anti-asgr1 antibody conjugates and uses thereof |
US20230355750A1 (en) | 2020-08-04 | 2023-11-09 | Progeneer Inc. | Kinetically acting adjuvant ensemble |
CN116322751A (zh) | 2020-08-04 | 2023-06-23 | 蛋白科技先锋 | 包含能够动力学控制的佐剂的mRNA疫苗 |
CN116056725A (zh) | 2020-08-04 | 2023-05-02 | 蛋白科技先鋒 | 活性位点暂时灭活的功能性药物与Toll样受体7或8激动剂的缀合物及其用途 |
JP2023536663A (ja) | 2020-08-07 | 2023-08-28 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ホスホンアミドヌクレオチド類似体のプロドラッグ及びその薬学的使用 |
KR20230079137A (ko) | 2020-09-30 | 2023-06-05 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 가교된 트리사이클릭 카르바모일피리돈 화합물 및 이의 용도 |
TWI815194B (zh) | 2020-10-22 | 2023-09-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法 |
KR20230107288A (ko) | 2020-11-11 | 2023-07-14 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | gp120 CD4 결합 부위-지향 항체를 이용한 요법에 감수성인 HIV 환자를 식별하는 방법 |
PE20231297A1 (es) | 2021-01-19 | 2023-08-22 | Gilead Sciences Inc | Compuestos de piridotriazina sustituidos y usos de estos |
AU2022253902A1 (en) | 2021-04-10 | 2023-11-02 | Profoundbio Us Co. | Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same |
TW202302145A (zh) | 2021-04-14 | 2023-01-16 | 美商基利科學股份有限公司 | CD47/SIRPα結合及NEDD8活化酶E1調節次單元之共抑制以用於治療癌症 |
TW202308699A (zh) | 2021-04-23 | 2023-03-01 | 美商普方生物製藥美國公司 | Cd70結合劑、其結合物及其使用方法 |
CA3217107A1 (en) | 2021-05-13 | 2022-11-17 | Daniel J. CLOUTIER | Combination of a tlr8 modulating compound and anti-hbv sirna therapeutics |
TW202313094A (zh) | 2021-05-18 | 2023-04-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 使用FLT3L—Fc融合蛋白之方法 |
WO2022271684A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
KR20240023628A (ko) | 2021-06-23 | 2024-02-22 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물 |
JP2024520593A (ja) | 2021-06-23 | 2024-05-24 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ジアシルグリエルコール(diacylglyercol)キナーゼ調節化合物 |
AU2022297367A1 (en) | 2021-06-23 | 2023-12-07 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
TW202320857A (zh) | 2021-07-06 | 2023-06-01 | 美商普方生物製藥美國公司 | 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法 |
CN113684152A (zh) * | 2021-08-30 | 2021-11-23 | 贵州安康医学检验中心有限公司 | 一种细菌保藏培养基及其制备方法 |
KR20240091056A (ko) | 2021-10-28 | 2024-06-21 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 피리디진-3(2h)-온 유도체 |
WO2023077030A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Gilead Sciences, Inc. | Cd73 compounds |
US20230212148A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-07-06 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds for hiv virus infection |
KR20240113577A (ko) | 2021-12-03 | 2024-07-22 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hiv 바이러스 감염 치료용 화합물 |
AU2022399845A1 (en) | 2021-12-03 | 2024-05-23 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds for hiv virus infection |
WO2023107954A1 (en) | 2021-12-08 | 2023-06-15 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Antibodies targeting 5t4 and uses thereof |
US20230203202A1 (en) | 2021-12-08 | 2023-06-29 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4 |
KR20240123836A (ko) | 2021-12-22 | 2024-08-14 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 이카로스 아연 핑거 패밀리 분해제 및 이의 용도 |
AU2022417491A1 (en) | 2021-12-22 | 2024-05-23 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
TW202340168A (zh) | 2022-01-28 | 2023-10-16 | 美商基利科學股份有限公司 | Parp7抑制劑 |
US20230373950A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof |
WO2023183817A1 (en) | 2022-03-24 | 2023-09-28 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers |
TW202345901A (zh) | 2022-04-05 | 2023-12-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療結腸直腸癌之組合療法 |
TWI843506B (zh) | 2022-04-06 | 2024-05-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途 |
US20230374036A1 (en) | 2022-04-21 | 2023-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Kras g12d modulating compounds |
TW202402280A (zh) | 2022-07-01 | 2024-01-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 可用於hiv病毒感染之疾病預防性或治療性治療的治療性化合物 |
WO2024006929A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-01-04 | Gilead Sciences, Inc. | Cd73 compounds |
WO2024015741A1 (en) | 2022-07-12 | 2024-01-18 | Gilead Sciences, Inc. | Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof |
US20240083984A1 (en) | 2022-08-26 | 2024-03-14 | Gilead Sciences, Inc. | Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies |
WO2024064668A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-28 | Gilead Sciences, Inc. | FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPα DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY |
US20240226130A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-07-11 | Gilead Sciences, Inc. | 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use |
WO2024137852A1 (en) | 2022-12-22 | 2024-06-27 | Gilead Sciences, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (197)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3798209A (en) | 1971-06-01 | 1974-03-19 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-triazole nucleosides |
JPS5246234B2 (ja) * | 1972-05-02 | 1977-11-22 | ||
GB1437800A (en) | 1973-08-08 | 1976-06-03 | Phavic Sprl | Derivatives of 2-benzamido-5-nitro-thiazoles |
DE2341925A1 (de) * | 1973-08-20 | 1975-03-06 | Thomae Gmbh Dr K | Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
CH595061A5 (ja) * | 1974-05-10 | 1978-01-31 | Ciba Geigy Ag | |
DE2758025A1 (de) | 1977-12-24 | 1979-07-12 | Bayer Ag | Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
NO154918C (no) | 1977-08-27 | 1987-01-14 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. |
JPS55111420A (en) * | 1979-02-20 | 1980-08-28 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Antitumorigenic agent |
MA18829A1 (fr) * | 1979-05-18 | 1980-12-31 | Ciba Geigy Ag | Derives de la pyrimidine,procedes pour leur preparation,compositions pharmaceutiques contenant ces composes et leur utilisation therapeutique |
US4414220A (en) * | 1980-02-20 | 1983-11-08 | Pfizer Inc. | Organic diamine therapeutic compositions |
US4539205A (en) | 1982-11-09 | 1985-09-03 | Scripps Clinic And Research Foundation | Modulation of animal cellular responses with compositions containing 8-substituted guanine derivatives |
US4643992A (en) | 1982-11-09 | 1987-02-17 | Scripps Clinic And Research Foundation | Modulation of animal cellular responses with compositions containing 8-substituted guanine derivatives |
NL8400798A (nl) | 1984-03-13 | 1985-10-01 | B M I B V | Inrichting voor het bereiden van een mengsel. |
US4724232A (en) | 1985-03-16 | 1988-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of human viral infections |
CS263952B1 (en) | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Holy Antonin | Remedy with antiviral effect |
AU570853B2 (en) | 1985-08-26 | 1988-03-24 | United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The | Inhibition of infectivity and cytopathic effect of htlv-111/ lav by purine bases |
US6492352B1 (en) | 1985-10-31 | 2002-12-10 | Astra Lakemedel Aktiebolag | Method for the control and treatment of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) |
US5011828A (en) | 1985-11-15 | 1991-04-30 | Michael Goodman | Immunostimulating guanine derivatives, compositions and methods |
US4806352A (en) | 1986-04-15 | 1989-02-21 | Ribi Immunochem Research Inc. | Immunological lipid emulsion adjuvant |
US4978655A (en) | 1986-12-17 | 1990-12-18 | Yale University | Use of 3'-deoxythymidin-2'-ene (3'deoxy-2',3'-didehydrothymidine) in treating patients infected with retroviruses |
ES2037072T3 (es) | 1986-12-19 | 1993-06-16 | Duphar International Research B.V | Suspension coadyuvante estabilizada que comprende bromuro de dimetil-dioctadecil-amonio. |
DE3875762T2 (de) | 1987-03-17 | 1993-05-13 | Akzo Nv | Adjuvanzienmischung. |
US5057540A (en) | 1987-05-29 | 1991-10-15 | Cambridge Biotech Corporation | Saponin adjuvant |
US5028595A (en) | 1987-09-18 | 1991-07-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for preventing AIDS in a subject or treating a subject infected with the AIDS virus |
US4880784A (en) | 1987-12-21 | 1989-11-14 | Brigham Young University | Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives |
US5041426A (en) | 1987-12-21 | 1991-08-20 | Brigham Young University | Immune system enhancing 3-β-d-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyridimine nucleosides and nucleotides |
US5047407A (en) | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
GB8815265D0 (en) | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
CA2012681A1 (en) * | 1989-03-31 | 1990-09-30 | Masayasu Okuhira | Quinolone derivatives, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same |
US5366972A (en) | 1989-04-20 | 1994-11-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection |
US5696270A (en) | 1989-05-23 | 1997-12-09 | Abbott Laboratories | Intermediate for making retroviral protease inhibiting compounds |
HU212924B (en) | 1989-05-25 | 1996-12-30 | Chiron Corp | Adjuvant formulation comprising a submicron oil droplet emulsion |
JP2886570B2 (ja) | 1989-09-29 | 1999-04-26 | エーザイ株式会社 | 縮合ヘテロ環を有する化合物 |
GB8927913D0 (en) | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
US5563142A (en) | 1989-12-28 | 1996-10-08 | The Upjohn Company | Diaromatic substituted compounds as anti-HIV-1 agents |
US5204466A (en) | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
US6642245B1 (en) | 1990-02-01 | 2003-11-04 | Emory University | Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane |
US5413999A (en) | 1991-11-08 | 1995-05-09 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
JPH05320143A (ja) | 1992-03-18 | 1993-12-03 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規ピリミジン誘導体 |
RU94045907A (ru) | 1992-04-01 | 1996-11-10 | Мерк Энд Ко. | Вич-антитела человека или их фрагменты, экспрессионные кассеты, клетки-хозяева, фармацевтические композиции, способ защиты |
US5663169A (en) | 1992-08-07 | 1997-09-02 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase |
TW274550B (ja) | 1992-09-26 | 1996-04-21 | Hoechst Ag | |
US5484926A (en) | 1993-10-07 | 1996-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
US5395937A (en) | 1993-01-29 | 1995-03-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing quinoline amines |
CA2180122A1 (en) | 1994-01-03 | 1995-07-13 | Sui Xiong Cai | 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the usethereof as antagonists for the glycine/nmda receptor |
US5681835A (en) | 1994-04-25 | 1997-10-28 | Glaxo Wellcome Inc. | Non-steroidal ligands for the estrogen receptor |
JPH07330770A (ja) | 1994-06-03 | 1995-12-19 | Japan Energy Corp | プリン誘導体及びそれを有効成分とする治療剤 |
US5646180A (en) | 1995-12-05 | 1997-07-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of the CNS effects of HIV |
US5849911A (en) | 1996-04-22 | 1998-12-15 | Novartis Finance Corporation | Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives |
ZA973884B (en) | 1996-05-23 | 1998-11-06 | Du Pont Merck Pharma | Tetrahydropteridines and pyridylpiperazines for treatment of neurological disorders |
TW552261B (en) | 1996-07-03 | 2003-09-11 | Japan Energy Corp | Novel purine derivative |
EA003188B1 (ru) | 1996-08-06 | 2003-02-27 | Пфайзер Инк | Замещенные пиридо- или пиримидосодержащие 6,6- или 6,7-бициклические производные |
JPH1045736A (ja) * | 1996-08-08 | 1998-02-17 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | メタキシリレンジアミン誘導体 |
US5693641A (en) | 1996-08-16 | 1997-12-02 | Berlex Laboratories Inc. | Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants |
GB9716557D0 (en) | 1997-08-06 | 1997-10-08 | Glaxo Group Ltd | Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity |
KR100613634B1 (ko) | 1997-11-28 | 2006-08-18 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 신규한 복소환 화합물 |
SK9432000A3 (en) | 1997-12-19 | 2001-02-12 | Schering Ag | Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants, pharmaceutical composition containing such derivatives and use thereof |
JPH11180981A (ja) * | 1997-12-19 | 1999-07-06 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 複素環誘導体 |
TW572758B (en) | 1997-12-22 | 2004-01-21 | Sumitomo Pharma | Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives |
JP4160645B2 (ja) | 1997-12-24 | 2008-10-01 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン誘導体及びその医薬用途 |
US6436989B1 (en) | 1997-12-24 | 2002-08-20 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
CN1297447A (zh) * | 1998-02-17 | 2001-05-30 | 图拉列克股份有限公司 | 抗病毒嘧啶衍生物 |
SE9802209D0 (sv) * | 1998-06-22 | 1998-06-22 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
WO2000000478A1 (en) | 1998-06-26 | 2000-01-06 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Substituted quinoxalin-2(1h)-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors |
US6217921B1 (en) | 1998-07-24 | 2001-04-17 | The Procter & Gamble Company | Coated low-fat and fat-free snack food products and method to prepare the same |
CZ27399A3 (cs) | 1999-01-26 | 2000-08-16 | Ústav Experimentální Botaniky Av Čr | Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv |
US6629831B2 (en) | 1999-04-16 | 2003-10-07 | Coach Wei | Apparatus for altering the physical properties of fluids |
EP1409487A1 (en) | 1999-09-15 | 2004-04-21 | Warner-Lambert Company Llc | Pteridinones as kinase inhibitors |
SV2002000205A (es) * | 1999-11-01 | 2002-06-07 | Lilly Co Eli | Compuestos farmaceuticos ref. x-01095 |
US6452325B1 (en) | 2000-07-24 | 2002-09-17 | Thermoplastic Processes, Inc. | Shatterproofing of fluorescent lamps |
US6545017B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
US6664260B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines |
US6545016B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
US6667312B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
US6664264B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
CA2435568A1 (en) | 2001-01-26 | 2002-08-01 | The Immune Response Corporation | Method for treating an hiv-infected individual by combining immunization with structured interruption of anti-retroviral treatment |
WO2002076954A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
ATE404561T1 (de) | 2001-04-17 | 2008-08-15 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Neue adeninderivate |
DK1427730T3 (da) | 2001-09-04 | 2006-11-06 | Boehringer Ingelheim Pharma | Nye dihydropteridinoner, fremgangsmåde til fremstilling af disse og anvendelse af disse som lægemiddel |
US6806272B2 (en) | 2001-09-04 | 2004-10-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
NZ539064A (en) | 2002-09-27 | 2007-09-28 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Novel adenine compound and use thereof |
US6960568B2 (en) | 2002-12-17 | 2005-11-01 | Yale University | Nucleosides and related processes, pharmaceutical compositions and methods |
JP2004217582A (ja) * | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Abbott Japan Co Ltd | 9h−プリン誘導体 |
CN101200457A (zh) | 2003-02-26 | 2008-06-18 | 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 | 二氢蝶啶酮、其制法及作为药物制剂的用途 |
US20050054614A1 (en) | 2003-08-14 | 2005-03-10 | Diacovo Thomas G. | Methods of inhibiting leukocyte accumulation |
WO2005016348A1 (en) | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Icos Corporation | Method of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor |
KR20060096415A (ko) | 2003-09-05 | 2006-09-11 | 애나디스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | C형 간염 바이러스에 의한 감염증을 치료하기 위해투여하는 tlr7 리간드 및 이의 전구약물 |
JP2005089334A (ja) | 2003-09-12 | 2005-04-07 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 8−ヒドロキシアデニン化合物 |
US20050239809A1 (en) | 2004-01-08 | 2005-10-27 | Watts Stephanie W | Methods for treating and preventing hypertension and hypertension-related disorders |
US7592326B2 (en) | 2004-03-15 | 2009-09-22 | Karaolis David K R | Method for stimulating the immune, inflammatory or neuroprotective response |
MXPA06011080A (es) | 2004-03-26 | 2007-04-16 | Astrazeneca Ab | Compuesto de 8-oxoadenina 9-sustituido. |
WO2005112935A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-12-01 | Vanderbilt University | Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis |
CA2567883A1 (en) | 2004-05-25 | 2005-12-15 | Icos Corporation | Methods for treating and/or preventing aberrant proliferation of hematopoietic cells |
AU2005249212B2 (en) | 2004-05-28 | 2010-05-20 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccine compositions comprising virosomes and a saponin adjuvant |
JP2008501707A (ja) | 2004-06-04 | 2008-01-24 | アイコス、コーポレーション | マスト細胞障害を処置するための方法 |
DE102004029784A1 (de) | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US20060058286A1 (en) | 2004-09-16 | 2006-03-16 | Mark Krystal | Methods of treating HIV infection |
US20080287469A1 (en) | 2005-02-17 | 2008-11-20 | Diacovo Thomas G | Phosphoinositide 3-Kinase Inhibitors for Inhibiting Leukocyte Accumulation |
US7498409B2 (en) | 2005-03-24 | 2009-03-03 | Schering Corporation | Screening assay for TLR7, TLR8 and TLR9 agonists and antagonists |
AU2006226322B2 (en) * | 2005-03-25 | 2012-03-29 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Heterobicylic inhibitors of HCV |
MX2007013780A (es) * | 2005-05-04 | 2008-02-05 | Pfizer Ltd | Derivados 2 amido-6-amino-8-oxo purina como moduladores del receptor como tipo peaje (toll) para el tratamiento del cancer y las infecciones virales tal como la hepatitis c. |
FR2889189A1 (fr) * | 2005-07-28 | 2007-02-02 | Cerep Sa | Composes derives d'hydantoine et leur utilistion en tant qu'antagonistes de mchr-1 |
WO2007014838A1 (en) | 2005-08-03 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones in the treatment of respiratory diseases |
CA2620182A1 (en) | 2005-08-22 | 2007-03-01 | Dennis A. Carson | Tlr agonists |
EA200800396A1 (ru) | 2005-09-02 | 2008-08-29 | Пфайзер Инк. | Гидроксизамещенные 1н-имидазопиридины и способы |
TW200801003A (en) | 2005-09-16 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US20090105212A1 (en) | 2005-09-22 | 2009-04-23 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan | Novel adenine compound |
TW200745114A (en) | 2005-09-22 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
WO2007034882A1 (ja) | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規アデニン化合物 |
JPWO2007034881A1 (ja) | 2005-09-22 | 2009-03-26 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン化合物 |
US20090099216A1 (en) | 2005-09-22 | 2009-04-16 | Astrazeneca Aktiebolag A Corporation Of Sweden | Novel adenine compound |
JPWO2007034817A1 (ja) | 2005-09-22 | 2009-03-26 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン化合物 |
JP5251127B2 (ja) * | 2005-10-28 | 2013-07-31 | 小野薬品工業株式会社 | 塩基性基を含有する化合物およびその用途 |
WO2007056112A2 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods |
US20070212679A1 (en) | 2005-12-12 | 2007-09-13 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Assay for parkinson's disease therapeutics and enzymatically active parkin preparations useful therein |
WO2007081517A2 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-19 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
ATE479434T1 (de) | 2006-02-14 | 2010-09-15 | Vertex Pharma | Als protein-kinase-inhibitoren nutzbare dyhydrodiazepine |
ATE532784T1 (de) | 2006-02-17 | 2011-11-15 | Pfizer Ltd | 3-deazapurinderivate als tlr7-modulatoren |
CA2644850A1 (en) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Amgen Inc. | Quinoline and isoquinoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors |
CA2644716A1 (en) | 2006-03-13 | 2007-09-27 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
US8088788B2 (en) | 2006-03-15 | 2012-01-03 | 3M Innovative Properties Company | Substituted fused[1,2] imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
US8846697B2 (en) | 2006-05-31 | 2014-09-30 | The Regents Of The University Of California | Purine analogs |
CN101479269A (zh) | 2006-06-23 | 2009-07-08 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 蝶啶衍生物及其作为组织蛋白酶抑制剂的用途 |
EP2041135A4 (en) | 2006-07-05 | 2010-12-01 | Astrazeneca Ab | As TLR7 MODULATORS, 8-OXOADENINE DERIVATIVES WORK |
US20090318456A1 (en) * | 2006-07-06 | 2009-12-24 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pteridines for the treatment and prevention of viral infections |
PL2038290T3 (pl) | 2006-07-07 | 2014-03-31 | Gilead Sciences Inc | Modulatory receptora Toll-podobnego 7 |
US7866135B2 (en) | 2006-08-28 | 2011-01-11 | Exmark Manufacturing Company, Inc. | Flow control baffle for turf mower |
ES2627352T3 (es) | 2006-10-19 | 2017-07-27 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Compuestos heteroarilo, sus composiciones y su uso como inhibidores de proteínas quinasas |
JP2010508371A (ja) | 2006-11-06 | 2010-03-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法 |
TW200831105A (en) | 2006-12-14 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
DE602008003764D1 (de) * | 2007-02-19 | 2011-01-13 | Glaxosmithkline Llc | Purinderivate als immunmodulatoren |
LT3150586T (lt) | 2007-02-23 | 2020-03-10 | Gilead Sciences, Inc. | Terapinių agentų farmakokinetinių savybių moduliatoriai |
EP2139894B1 (en) | 2007-03-19 | 2011-10-26 | AstraZeneca AB | 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7) modulators |
ES2457316T3 (es) | 2007-03-19 | 2014-04-25 | Astrazeneca Ab | Compuestos 8-oxo-adenina 9 sustituidos como moduladores del receptor similares a toll (TLR7) |
JPWO2008114819A1 (ja) | 2007-03-20 | 2010-07-08 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン化合物 |
TW200902018A (en) | 2007-03-20 | 2009-01-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Novel adenine compound |
EP2139892B1 (en) | 2007-03-22 | 2011-09-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Substituted pyrimidodiazepines useful as plk1 inhibitors |
EP2468734A1 (en) | 2007-04-05 | 2012-06-27 | Siemens Medical Solutions USA, Inc. | Development of molecular imaging probes for carbonic anhydrase-IX using click chemistry |
US20100179109A1 (en) | 2007-04-05 | 2010-07-15 | Baldwin Jonh J | Renin inhibitors |
CN101663302B (zh) | 2007-04-18 | 2013-07-24 | 橘生药品工业株式会社 | 含氮稠环衍生物、包含所述含氮稠环衍生物的药物组合物及其医药用途 |
ES2393037T3 (es) | 2007-05-08 | 2012-12-18 | Astrazeneca Ab | Imidazoquinolinas con propiedades inmunomoduladoras |
US8198237B2 (en) | 2007-05-15 | 2012-06-12 | Stryker Corporation | Concentrated protein preparations of bone morphogenetic proteins and methods of use thereof |
JP2009007273A (ja) | 2007-06-27 | 2009-01-15 | Ajinomoto Co Inc | ジアミノピリミジン化合物の製造方法 |
EA024359B1 (ru) | 2007-06-29 | 2016-09-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Пуриновые производные и их применение в качестве модуляторов толл-подобного рецептора 7 |
DE602008005470D1 (en) | 2007-08-03 | 2011-04-21 | Pfizer Ltd | Imidazopyridinone |
CA2695753A1 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as protein kinases inhibitors |
WO2009022185A2 (en) | 2007-08-16 | 2009-02-19 | Astrazeneca Ab | 6, 6-fused heterocycles, their pharmaceutical compositions and methos of use |
EP2220046B1 (en) | 2007-11-16 | 2014-06-18 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
US20090291938A1 (en) | 2007-11-19 | 2009-11-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Polo-like kinase inhibitors |
PE20091236A1 (es) | 2007-11-22 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7 |
UY31531A1 (es) * | 2007-12-17 | 2009-08-03 | Sales derivadas de 8-oxoadenina composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia como moduladores de receptor tipo toll (tlr) | |
LT2937350T (lt) | 2008-04-23 | 2018-04-10 | Gilead Sciences, Inc. | 1'-pakeistieji karba-nukleozidų analogai, skirti antivirusiniam gydymui |
WO2009151910A2 (en) | 2008-05-25 | 2009-12-17 | Wyeth | Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer |
CN101284810A (zh) | 2008-06-02 | 2008-10-15 | 秦引林 | 氰基吡咯烷和氰基噻唑烷衍生物 |
US8728465B2 (en) | 2008-06-17 | 2014-05-20 | Cedars-Sinai Medical Center | Use of toll-like receptor ligands as adjuvants to vaccination therapy for brain tumors |
US8242106B2 (en) | 2008-08-01 | 2012-08-14 | Ventirx Pharmaceuticals, Inc. | Toll-like receptor agonist formulations and their use |
SI2320905T1 (sl) | 2008-08-11 | 2017-10-30 | Glaxosmithkline Llc Corporation Service Company | Novi adeninski derivati |
US8802684B2 (en) | 2008-08-11 | 2014-08-12 | Glaxosmithkline Llc | Adenine derivatives |
JP5519670B2 (ja) | 2008-08-11 | 2014-06-11 | グラクソスミスクライン エルエルシー | アレルギー性、炎症性及び感染性疾患治療用のプリン誘導体 |
WO2010018131A1 (en) | 2008-08-11 | 2010-02-18 | Smithkline Beecham Corporation | Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases |
UA103195C2 (uk) | 2008-08-11 | 2013-09-25 | Глаксосмитклайн Ллк | Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань |
WO2010018132A1 (en) | 2008-08-11 | 2010-02-18 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
MX2011004249A (es) | 2008-10-24 | 2011-07-20 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Derivados de imidazoquinolina lipidados. |
PE20120106A1 (es) | 2008-12-09 | 2012-02-20 | Gilead Sciences Inc | Moduladores de receptores tipo toll |
WO2010093705A2 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Synthetic rna-based agonists of tlr7 |
US8729088B2 (en) | 2009-02-11 | 2014-05-20 | The Regents Of The University Of California | Toll-like receptor modulators and treatment of diseases |
SI3260136T1 (sl) | 2009-03-17 | 2021-05-31 | Theraclone Sciences, Inc. | Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa |
US8338441B2 (en) | 2009-05-15 | 2012-12-25 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
GB0908772D0 (en) | 2009-05-21 | 2009-07-01 | Astrazeneca Ab | New salts 756 |
PL2467380T3 (pl) | 2009-08-18 | 2017-09-29 | Ventirx Pharmaceuticals, Inc. | Podstawione benzoazepiny jako modulatory receptora typu Toll |
JO3257B1 (ar) | 2009-09-02 | 2018-09-16 | Novartis Ag | مركبات وتركيبات كمعدلات لفاعلية tlr |
PT2477987T (pt) | 2009-09-14 | 2018-03-13 | Gilead Sciences Inc | Moduladores de recetores do tipo toll |
AU2010298025B2 (en) | 2009-09-25 | 2016-04-21 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Neutralizing antibodies to HIV-1 and their use |
CN102666541B (zh) | 2009-10-22 | 2015-11-25 | 吉里德科学公司 | 用于治疗特别是病毒感染的嘌呤或脱氮嘌呤的衍生物 |
JP5984218B2 (ja) | 2010-07-02 | 2016-09-06 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Aidsを処置するためのナフト−2−イル酢酸誘導体 |
CN103209963A (zh) | 2010-07-02 | 2013-07-17 | 吉里德科学公司 | 作为hiv抗病毒化合物的2-喹啉基-乙酸衍生物 |
EP4085924A1 (en) | 2010-08-31 | 2022-11-09 | Theraclone Sciences, Inc. | Human immunodeficiency virus (hiv)-neutralizing antibodies |
TW201701876A (zh) | 2010-12-20 | 2017-01-16 | 吉李德科學股份有限公司 | 治療c型肝炎病毒(hcv)之方法 |
EA024952B1 (ru) | 2011-04-21 | 2016-11-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Бензотиазолы и их применение для лечения вич-инфекции |
JP6407714B2 (ja) | 2011-04-25 | 2018-10-17 | アドヴァンスド バイオサイエンス ラボラトリーズ インコーポレイテッド | 短縮型hivエンベロープタンパク質(env)、前記に関連する方法及び組成物 |
US8728486B2 (en) | 2011-05-18 | 2014-05-20 | University Of Kansas | Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds |
EA026667B9 (ru) | 2011-09-16 | 2017-07-31 | Джилид Фармассет Ллс | Фармацевтическая композиция для лечения вируса гепатита с |
US20130109647A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-02 | Gilead Pharmasset Llc | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
ES2690082T3 (es) | 2011-11-09 | 2018-11-19 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de purina para el tratamiento de infecciones virales |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
EP2620446A1 (en) | 2012-01-27 | 2013-07-31 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Immunogens for HIV vaccination |
WO2013116720A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapy comprising tenofovir alafenamide hemifumarate and cobicistat for use in the treatment of viral infections |
CA2866406A1 (en) | 2012-03-08 | 2013-09-12 | Novartis Ag | Adjuvanted formulations of booster vaccines |
ES2668422T3 (es) | 2012-04-20 | 2018-05-18 | Gilead Sciences, Inc. | Derivados del ácido benzotiazol-6-il acético y su uso para tratar una infección por VIH |
EP2900684A2 (en) | 2012-09-29 | 2015-08-05 | Novartis AG | Cyclic peptides and use as medicines |
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