BR102015023450A2 - formas sólidas de um modulador do receptor semelhante a toll - Google Patents

Abstract

formas sólidas de um modulador do receptor semelhante a toll. a presente invenção fornece formas cristalinas, solvatos e hidratos de 4-amino-2-butóxi-8-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)-7,8-diidropteridin-6(5h)-ona, e métodos de fabricação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMAS SÓLIDAS DE UM MODULADOR DO RECEPTOR SEMELHANTE A TOLL".

REFERÊNCIAS CRUZADAS AOS PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório U.S. N- 62/051.063, depositado em 16 de Setembro de 2014, que é incorporado em sua totalidade aqui para todos os propósitos. FUNDAMENTOS

[002] A presente divulgação refere-se geralmente a formas sólidas cristalinas do composto antiviral 4-amino-2-butóxi-8-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona, processos para fabricar as formas, e seus métodos terapêuticos de uso.

[003] O sistema imune inato mune o corpo com uma primeira linha de defesa contra patógenos invasores. Em uma resposta imune inata, um patógeno invasor é reconhecido por um receptor codificado por linhagem germinativa, a ativação do qual inicia uma cascata de sinalização que leva à indução da expressão de citocina. Receptores do sistema imune inato têm especificidade ampla, reconhecendo estruturas moleculares que são altamente conservadas entre diferentes patógenos. Uma família destes receptores é conhecida como receptores semelhantes a Toll (TLRs), devido à sua homologia com receptores que foram primeiro identificados e denominados em Drosophila, e estão presentes em células tais como macrófagos, células dendríticas, e células epiteliais.

[004] Existem pelo menos dez TLRs diferentes em mamíferos. Ligandos e cascatas de sinalização correspondentes foram identificadas para alguns destes receptores. Por exemplo, TLR2 é ativado pela lipoproteína de bactérias (por exemplo, E. coli.), TLR3 é ativado por RNA de filamento duplo, TLR4 é ativado por lipopolissacarídeo (isto é, LPS ou endotoxina) de bactérias Gram- negativas (por exemplo, Salmonella e E. coli 0157:H7), TLR5 é ativado por flagelina de bactérias móveis (por exemplo, Listeria), TLR7 reconhece e responde a imiquimod e TLR9 é ativado por sequências de CpG não metilada de DNA de patógeno. O estímulo de cada um destes receptores leva à ativação do fator de transcrição NF-κΒ, e outras moléculas de sinalização que estão envolvidas em regular a expressão de genes de citocina, incluindo aqueles que codificam fator-alfa de necrose tumoral (TNF-α), interleucina-1 (IL-1), e certas quimiocinas. Agonistas de TLR-7 são imunoestimulantes e induzem a produção de interferon-α endógeno in vivo.

[005] Existem várias doenças, transtornos, e condições ligados a TLRs tal que acredita-se que terapias usando um agonista de TLR sejam promissoras, incluindo mas não limitados a melanoma, carcinoma pulmonar de célula não pequena, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células basais, carcinoma de células renais, mieloma, rinite alérgica, asma, COPD, colite ulcerativa, fibrose hepática, e infecções virais tais como HBV, vírus Flaviviridae, HCV, HPV, RSV, SARS, HIV, ou influenza.

[006] O tratamento de infeções por vírus Flaviviridae com agonistas de TLR é particularmente promissor. Vírus da família Flaviviridae compreendem pelo menos três gêneros distinguíveis incluindo pestivírus, flavivírus, e hepacivírus (Calisher, et ai, J. Gen. Virol., 1993, 70, 37 - 43). Embora pestivírus causem muitas doenças em animais economicamente importantes tais como vírus da diarréia viral bovina (BVDV), vírus da febre suína clássica (CSFV, cólera suína) e doença da fronteira da ovelha (BDV), sua importância na doença humana é menos bem caracterizada (Moennig, V., et ai, Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53 - 98). Flavivírus são responsáveis por doenças humanas importantes tais como dengue e febre amarela enquanto hepacivírus causam infecções por vírus da hepatite C em seres humanos. Outras infecções virais importantes causadas pela família Flaviviridae incluem vírus do Oeste do Nilo (WNV) vírus da encefalite Japonesa (JEV), vírus da encefalite transmitida por carrapato, vírus de Junjin, encefalite de Murray Valley, encefalite de St Louis, vírus da febre hemorrágica Omsk e vírus de Zika. Combinadas, as infecções da família viral de Flaviviridae causam mortalidade, morbidez e perdas econômicas significantes por todo o mundo. Portanto, existe uma necessidade de desenvolver tratamentos eficazes para infecções por vírus Flaviviridae.

[007] O vírus da hepatite C (HCV) é a causa principal de doença hepática crônica pelo mundo inteiro (Boyer, N. et ai. J Hepatol. 32:98 -112, 2000) de modo que um foco significante de pesquisa antiviral corrente é dirigido para o desenvolvimento de métodos melhorados de tratamento de infecções por HCV crônicas em seres humanos (Di Besceglie, A.M. e Bacon, B. R., Scientific American, Out.: 80 - 85, (1999); Gordon, C. P., et ai., J. Med. Chem. 2005, 48, 1 - 20; Maradpour, D.; et ai., Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453 - 463). Vários tratamentos de HCV são revisados por Bymock et ai. em Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79 - 95 (2000). Correntemente, existem vários compostos antivirais, ribavirina, um análogo de nucleosídeo, interferon-alfa (a) (IFN), e sofosbuvir, um outro análogo de nucleosídeo, que são usados para o tratamento de infecções por HCV crônicas em seres humanos. Ribavirina sozinha não é eficaz em reduzir níveis de RNA virais, tem toxicidade significante, e é conhecida induzir anemia. A combinação de IFN e ribavirina foi relatada ser eficaz no manejo de hepatite C crônica (Scott, L. J., et ai. Drugs 2002, 62, 507 - 556) mas menos do que metade dos pacientes dado este tratamento mostra um benefício persistente.

[008] HCV é reconhecido por mecanismos de sensibilização de vírus inato que induzem uma resposta de IFN rápida (Dustin, et ai., Annu. Rev. Immunol. 2007, 25, 71 - 99). É provável que as fontes do IFN sejam, pelo menos, os hepatócitos infectados e particularmente as células dendríticas plasmacitoides (pDC) que altamente expressam receptores de TLR 7 e secretam quantidades altas de IFN. Horsmans, et al. (Hepatology, 2005, 42, 724 - 731), demonstraram que um tratamento de uma vez ao dia por 7 dias com o agonista de TLR 7 isatoribina reduz as concentrações de vírus no plasma em pacientes infectados por HCV. Lee, et al.{Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2006, 103, 1828 - 1833), demonstraram que o estímulo de TLR 7 pode induzir a imunidade de HCV tanto por mecanismos de um IFN quanto independentes de IFN. Estes trabalhadores também revelaram que TLR 7 é expressado em hepatócitos normais assim como infectados por HCV. Estes resultados combinados sustentam a conclusão de que o estímulo de receptores de TLR 7, tal como através da administração de um agonista de TLR 7, é um mecanismo viável para tratar eficazmente infecções por HCV naturais. Dada a necessidade de tratamentos mais eficazes para infecções por HCV, existe uma necessidade de desenvolver agonistas de TLR 7 seguros e terapeuticamente eficazes.

[009] Similarmente, apesar da existência de vacinas eficientes, a infecção por vírus da hepatite B (HBV) permanece um problema de saúde pública principal pelo mundo inteiro com 400 milhões de portadores crônicos. Estes pacientes infectados são expostos a um risco de desenvolver cirrose hepática e carcinoma hepatocelular (Lee, W. M. 1997, N. Eng. J. Med., 337, 1733 - 1745). Correntemente, acredita-se que existam aproximadamente 1,25 milhões de portadores de hepatite B crônica apenas nos Estados Unidos, com 200.000 pessoas recentemente infectadas todo ano por contato com sangue ou fluidos corporais.

[010] O vírus da hepatite B é secundariamente ao tabaco como uma causa de câncer humano. O mecanismo pelo qual HBV induz o câncer é desconhecido, embora seja postulado que pode provocar diretamente o desenvolvimento do tumor, ou provocar indiretamente o desenvolvimento do tumor através de inflamação crônica, cirrose, e regeneração celular associada com a infecção.

[011] O vírus da hepatite B atingiu níveis epidêmicos pelo mundo inteiro. Depois de um período de incubação de dois a seis meses em que o hospedeiro é inconsistente da infecção, a infecção por HBV pode levar à hepatite aguda e dano hepático, que causa dor abdominal, icterícia, e níveis sanguíneos elevados de certas enzimas. HBV pode causar hepatite fulminante, uma forma frequentemente fatal, rapidamente progressiva da doença em que seções maciças do fígado são destruídas. Pacientes tipicamente se recuperam de hepatite viral aguda. Em alguns pacientes, entretanto, níveis altos de antígeno viral persistem no sangue por um período prolongado, ou indefinido,, causando uma infecção crônica. Infecções crônicas podem levar à hepatite persistente crônica. Pacientes infectados com HBV persistente crônico são mais comuns em países em desenvolvimento. Em meados de 1991, houve aproximadamente 225 milhões de portadores crônicos de HBV apenas na Ásia, e pelo mundo inteiro, quase 300 milhões de portadores. A hepatite persistente crônica pode causar fadiga, cirrose do fígado, e carcinoma hepatocelular, um câncer primário do fígado.

[012] Em países ocidentais industrializados, grupos de alto risco de infecção por HBV incluem aqueles em contato com portadores de HBV ou suas amostras de sangue. A epidemiologia de HBV é de fato, muito similar àquela de HIV, que estima o porquê a infecção por HBV é comum entre pacientes com AIDS ou infecções associadas ao HIV. Entretanto, HBV é mais contagioso do que HIV. Para melhorar o sofrimento e prolongar as vidas de hospedeiros infectados novos compostos e métodos de tratar AIDS e atacar o vírus HIV continuam a ser procurados.

[013] O composto 4-amino-2-butóxi-8-(3-(pirrolidin-1- ilmetil)benzil)-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona, designado aqui como Composto I, como descrito por exemplo em WO 2010/077613 e USPN 8.367.670, foi relatado como sendo um inibidor do receptor 7 semelhante a toll. Além disso, o Composto I está sendo investigado para o uso no tratamento de HBV e HIV. Entretanto, o Composto I não foi previamente conhecido em qualquer forma cristalina.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[014] Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto I tendo a estrutura: e solvatos ou hidratos deste.

[015] Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece uma forma cristalina I do Composto I, e solvatos ou hidratos deste, caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X compreendendo três ou mais picos em 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 22,3, 23.9, ou 26,0 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

[016] Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece uma forma cristalina II do Composto I, e solvatos ou hidratos deste, caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X compreendendo três ou mais picos em 4,6, 9,2, 15,8, 17,8, 18,3, 19,2, 19.9, 22,4, 25,5 ou 29,1 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

[017] Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece uma forma cristalina III do Composto I, e solvatos ou hidratos deste, caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo três ou mais picos em 5,0, 10,1, 16,9, 20,3, 21,5, 22,0, 23,9, ou 25,2 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

[018] Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece uma forma cristalina IV do Composto I, e solvatos ou hidratos deste, caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo picos em 4,1, 18,1, 18,7, 23,8, e 26,6 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai· [019] Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece uma forma cristalina IX do Composto I, e solvatos ou hidratos deste, caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo três ou mais picos em 5,3, 9,8, 13,1, 15,6, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 ou 24,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai.

[020] Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece uma forma cristalina X do Composto I, e solvatos ou hidratos deste, caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo três ou mais picos em 5,5, 9,4, 10,8, 11,9, 12,9, 14,4, 16,0, 19,0, 21,9, ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai.

[021] Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método de preparar uma forma cristalina I do Composto I formando-se uma mistura do Composto I, e um solvente incluindo um álcool C1-C3 e diclorometano, sob condições adequadas para preparar a Forma I.

[022] Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método de preparar uma forma cristalina II do Composto I formando-se uma mistura do Composto I e clorofórmio, sob condições adequadas para preparar a Forma II.

[023] Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método de preparar uma forma cristalina III do Composto I aquecendo-se uma Forma I do Composto I a uma temperatura de cerca de 130 °C a cerca de 190 Ό, desse modo forma ndo a Forma III.

[024] Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método de preparar uma forma cristalina IV do Composto I aquecendo-se uma Forma II do Composto I a uma temperatura de cerca de 90 °C a cerca de 250 Ό, desse modo forman do a Forma IV.

[025] Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método de preparar uma forma cristalina IX do Composto I formando-se uma mistura compreendendo uma Forma I do Composto I, água e trifluoroetanol, sob condições adequadas para preparar a Forma IX.

[026] Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método de preparar uma forma cristalina X do Composto I formando-se uma mistura compreendendo uma Forma I do Composto I e clorofórmio, sob condições adequadas para preparar a Forma X. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[027] A Figura 1 mostra um padrão de difração de pó de raio X da Forma I do Composto I.

[028] A Figura 2 mostra uma tabela de picos de difração de pó de raio X da Forma I do Composto I.

[029] A Figura 3 mostra um lote de calorimetria diferencial de varredura da Forma I do Composto I mostrando endotermas em cerca de 133 Ό, cerca de 170 Ό e cerca de 273 Ό.

[030] A Figura 4 mostra um lote de XRPD de temperatura variável da Forma I do Composto I convertendo à Forma III em cerca de 138 'C.

[031] A Figura 5 mostra um padrão de difração de pó de raio X da Forma I do Composto II.

[032] A Figura 6 mostra uma tabela de picos de difração de pó de raio X da Forma I do Composto II.

[033] A Figura 7 mostra um lote de calorimetria diferencial de varredura da Forma I do Composto II mostrando endotermas em cerca de 98 Ό, cerca de 253 Ό e cerca de 274 Ό, [034] A Figura 8 mostra um lote de XRPD de temperatura variável da Forma I do Composto II convertendo à Forma IV em cerca de 110 Ό, e depois revertendo à Forma II no resfriamento até cerca de 25 Ό.

[035] A Figura 9 mostra um padrão de difração de pó de raio X da Forma I do Composto III.

[036] A Figura 10 mostra uma tabela de picos de difração de pó de raio X da Forma I do Composto III.

[037] A Figura 11 mostra um lote de calorimetria diferencial de varredura da Forma I do Composto III mostrando endotermas em cerca de 181 e cerca de 271 Ό.

[038] A Figura 12 mostra um lote de XRPD de temperatura variável da Forma I do Composto III de cerca de 150 Ό a cerca de 25 Ό, e que o Composto I permanece como a Forma III.

[039] A Figura 13 mostra um padrão de difração de pó de raio X da Forma I do Composto IV.

[040] A Figura 14 mostra uma tabela de picos de difração de pó de raio X da Forma I do Composto IV.

[041] A Figura 15 mostra um padrão de difração de pó de raio X das Formas I, II, III e IV do Composto I.

[042] A Figura 16 mostra um padrão de difração de pó de raio X da Forma V do Composto I.

[043] A Figura 17 mostra um padrão de difração de pó de raio X da Forma VI do Composto I.

[044] A Figura 18 mostra um padrão de difração de pó de raio X da Forma VII do Composto I.

[045] A Figura 19 mostra um padrão de difração de pó de raio X da Forma VIII do Composto I.

[046] A Figura 20 mostra um padrão de difração de pó de raio X da Forma I do Composto IX.

[047] A Figura 21 mostra uma tabela de picos de difração de pó de raio X da Forma I do Composto IX.

[048] A Figura 22 mostra um lote de calorimetria diferencial de varredura da Forma I do Composto IX.

[049] A Figura 23 mostra um padrão de difração de pó de raio X da Forma X do Composto I.

[050] A Figura 24 mostra uma tabela de picos de difração de pó de raio X da Forma X do Composto I.

[051] A Figura 25 mostra um lote de calorimetria diferencial de varredura da Forma X do Composto I.

[052] A Figura 26 mostra um padrão de difração de pó de raio X da Forma XI do Composto I.

[053] A Figura 27 mostra uma tabela de picos de difração de pó de raio X da Forma XI do Composto I.

[054] A Figura 28 mostra um padrão de difração de pó de raio X da Forma XII do Composto I.

[055] A Figura 29 mostra uma tabela de picos de difração de pó de raio X da Forma XII do Composto I.

[056] A Figura 30 mostra um lote de calorimetria diferencial de varredura da Forma XII do Composto I.

[057] A Figura 31 mostra um padrão de difração de pó de raio X da Forma XII do Composto II.

[058] A Figura 32 mostra uma tabela de picos de difração de pó de raio X da Forma XII do Composto II.

[059] A Figura 33 mostra um padrão de difração de pó de raio X da Forma XIV do Composto I.

[060] A Figura 34 mostra uma tabela de picos de difração de pó de raio X da Forma XIV do Composto I.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO I. Geral [061] O composto 4-amino-2-butóxi-8-(3-(pirrolidin-1- ilmetil)benzil)-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona (Composto I) é um inibidor seletivo e potente do receptor 7 semelhante a toll (TLR-7): [062] A presente invenção resulta das descobertas surpreendentes das formas sólidas do Composto I, vantagens atribuídas às formas como descrito aqui, e processos para fabricar as formas sólidas. Materiais cristalinos são geralmente mais estáveis física e quimicamente. A estabilidade superior de material cristalino pode torná-lo mais adequado para ser usado na forma de dosagem final visto que a vida de prateleira do produto é diretamente correlacionada com a estabilidade. Uma etapa de cristalização em processamento API também significa uma oportunidade de aprimorar a pureza da substância medicamentosa rejeitando-se as impurezas ao solvente de processamento. II. Definições [063] Como usado no presente relatório descritivo, as palavras e frases seguintes são geralmente intencionadas a ter os significados como apresentado abaixo, exceto à medida em que o contexto em que eles são usados indique de outro modo.

[064] “Hidrato” refere-se a um complexo formado pela combinação do Composto I e água. O termo inclui hidratos estequiométricos assim como não estequiométricos.

[065] “Solvato” refere-se a um complexo formado pela combinação do Composto I e um solvente.

[066] “Dessolvatada” refere-se a uma forma do Composto I que é um solvato como descrito aqui, e da qual moléculas de solvente foram parcial ou completamente removidas. Técnicas de dessolvatação para produzir formas dessolvatadas incluem, sem limitação, exposição de uma Forma do Composto I (solvato) a um vácuo, submeter o solvato à temperatura elevada, expor o solvato a uma corrente de gás, tal como ar ou nitrogênio, ou qualquer combinação destes. Assim, uma forma dessolvatada do Composto I pode ser anidra, isto é, completamente sem moléculas de solvente, ou parcialmente solvatada em que moléculas de solvente estão presentes em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas.

[067] “Álcool” refere-se a um solvente tendo um grupo hidróxi. Álcoois representativos podem ter qualquer número adequado de átomos de carbono, tal como C^Ce, e qualquer número adequado de grupos hidróxi, tal como 1 a 3. Álcoois exemplares incluem, mas não são limitados a, metanol, etanol, π-propanol, /-propanol, etc.

[068] “Quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se a uma quantidade que é suficiente para efetuar o tratamento, como definido abaixo, quando administrada a um mamífero em necessidade de tal tratamento. A quantidade terapeuticamente eficaz variará dependendo do indivíduo sendo tratado, do peso e idade do indivíduo, da severidade da condição de doença, da maneira de administração e semelhantes, que pode ser facilmente determinada por uma pessoa de habilidade comum na técnica.

[069] “Substancialmente isenta de outras formas cristalinas do Composto I” refere-se a uma forma cristalina do Composto I que contém menos do que 10 % de outras formas cristalinas do Composto 1. Por exemplo, substancialmente livre pode referir-se a uma forma cristalina do Composto I que contém menos do que 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, ou 1 % de outras formas cristalinas do Composto I. Preferivelmente, substancialmente livre refere-se a uma forma cristalina do Composto I que contém menos do que 5 % de outras formas cristalinas do Composto I. Preferivelmente, substancialmente livre refere-se a uma forma cristalina do Composto I que contém menos do que 1 % de outras formas cristalinas do Composto I.

III. Formas sólidas do Composto I

[070] A presente invenção fornece formas sólidas de 4-amino-2-butóxi-8-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)-7,8-diidropteridin-6(5H)-ona (Composto I; ver Patentes U.S. N— 8.367.670 e 8.809.527), incluindo formas cristalinas e amorfas, assim como formas de solvato e hidrato. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto I tendo a estrutura: e solvatos ou hidratos deste.

[071] O Composto I pode adotar uma variedade de formas sólidas, incluindo, mas não limitadas a, Forma I, Forma II, Forma III, e Forma IV. Outras formas incluem Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, Forma IX, Forma X, Forma XI, Forma XII, Forma XIII e Forma XIV. O Composto I pode formar uma mistura de duas ou mais formas cristalinas, ou formar uma única forma cristalina substancialmente isenta de outras formas cristalinas.

Forma I

[072] Em algumas formas de realização, a forma cristalina I do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo picos em 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 20,1, 20,9, 22,3, 23,9, 26.0 e 26,8 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1, e um lote de calorimetria diferencial de varredura (DSC) tendo endotermas em cerca de 133 Ό, 170 Ό e 273 Ό.

[073] A Forma I do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos três, quatro, cinco, ou mais, picos em 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 20,1, 20,9, 22,3, 23,9, 26.0 ou 26,8 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKct1ai· Em algumas formas de realização, a forma cristalina I do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos três picos em 5,8, 11,4, 11.6, 17,7, 20,1, 20,9, 22,3, 23,9, 26,0 ou 26,8 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina I do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos quatro picos em 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 20,1, 20,9, 22,3, 23,9, 26.0 ou 26,8 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1Qi· Em algumas formas de realização, a forma cristalina I do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo pelo menos cinco picos em 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 20,1, 20,9, 22,3, 23,9, 26,0 ou 26,8 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

[074] A Forma I do Composto I também pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos seis, sete, oito, nove ou mais, picos em 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 20,1, 20,9, 22,3, 23,9, 26,0 ou 26,8 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina I do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos seis picos em 5,8, 11,4, 11.6, 17,7, 20,1, 20,9, 22,3, 23,9, 26,0 ou 26,8 graus 20 (± 0,2 graus 2Θ), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina I do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos sete picos em 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 20,1, 20,9, 22,3, 23,9, 26,0 ou 26,8 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai- Em algumas formas de realização, a forma cristalina I do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo pelo menos oito picos em 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 20,1, 20,9, 22,3, 23,9, 26,0 ou 26,8 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina I do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos nove picos em 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 20,1, 20,9, 22,3, 23,9, 26,0 ou 26,8 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai.

[075] Em algumas formas de realização, a forma cristalina I do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo três ou mais picos em 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 22,3, 23,9 ou 26,0 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1Qi· Em algumas formas de realização, a forma cristalina I do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo picos em 5,8, 11,4, e 11,6 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina I do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X compreendendo ainda um ou mais picos em 17,7, 22,3, 23,9 ou 26,0 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina I do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X compreendendo ainda dois ou mais picos em 17,7, 22,3, 23,9 ou 26,0 graus 2Θ (± 0,2 graus 2Θ), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina I do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X compreendendo ainda três ou mais picos em 17,7, 22,3, 23,9 ou 26,0 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

[076] Em algumas formas de realização, a forma cristalina I do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo picos em 5,8, 11,6, 22,3, e 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina I do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo picos em 5,8, 11,6, 17,7, 22,3, 23,9, 26,0 e 26,8 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1Qi· Em algumas formas de realização, a forma cristalina I do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo picos em 17,7, 20,1, 20,9, 22,3, 23,9, 26,0 e 26,8 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

[077] Em algumas formas de realização, a forma cristalina I do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo picos em 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 20,1, 20,9, 22,3, 23,9, 26,0 e 26,8 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina I do Composto I pode ser caracterizada pelo padrão de XRPD substancialmente de acordo com aquele da Figura 1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina I do Composto I pode ser substancialmente isenta de outras formas cristalinas do Composto I. Em algumas formas de realização, a forma cristalina I do Composto I pode ser substancialmente isenta da Forma II, Forma III e Forma IV. Em algumas formas de realização, a forma cristalina I do Composto I também pode ser substancialmente isenta da Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, Forma IX, Forma X, Forma XI, Forma XII, Forma XIII e Forma XIV.

[078] A Forma I do Composto I pode ser caracterizada por um lote de calorimetria diferencial de varredura (DSC) tendo pelo menos um ou mais endotermas em cerca de 133 Ό, cerca de 170 Ό, ou cerca de 273 Ό. Em algumas formas de realização, a forma cristalina I do Composto I pode ser caracterizada por um ou mais endotermas de calorimetria diferencial de varredura (DSC) em cerca de 133, 170, ou cerca de 273 Ό. Em algumas formas de realização, a forma cristalina I do Composto I pode ser caracterizada por um ou mais endotermas de calorimetria diferencial de varredura (DSC) em cerca de 133 Ό ou cerca de 170 Ό. Em algumas formas de realização, a forma cristalina I do Composto I pode ser caracterizada por endotermas de DSC em cerca de 133 Ό e cerca de 170 Ό. Em algumas forma s de realização, a forma cristalina I do Composto I pode ser caracterizada por um ou mais endotermas de calorimetria diferencial de varredura (DSC) em cerca de 133, 170, e cerca de 273 O.

[079] Em algumas formas de realização, a forma cristalina I do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo picos em 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 20,1, 20,9, 22,3, 23,9, 26,0 e 26,8 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai, e um ou mais endotermas de DSC em cerca de 133 Ό e cerca de 170 <C.

Forma II

[080] A Forma II do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo pelo menos três, quatro, cinco, ou mais, picos 4,6, 9,2, 15,8, 17,8, 18,3, 19,2, 19,9, 22,4, 25,5 ou 29,1 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a-|. Em algumas formas de realização, a forma cristalina II do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo pelo menos três picos em 4,6, 9,2, 15,8, 17,8, 18,3, 19,2, 19,9, 22,4, 25,5 ou 29,1 graus 2Θ (± 0,2 graus 2Θ), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai-Em algumas formas de realização, a forma cristalina II do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo pelo menos quatro picos em 4,6, 9,2, 15,8, 17,8, 18,3, 19,2, 19,9, 22,4, 25,5 ou 29,1 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1Qi· Em algumas formas de realização, a forma cristalina II do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo pelo menos cinco picos em 4,6, 9,2, 15,8, 17,8, 18,3, 19.2, 19,9, 22,4, 25,5 ou 29,1 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai- [081] A Forma II do Composto I também pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo pelo menos seis, sete, oito, nove, ou mais, picos 4,6, 9,2, 15,8, 17,8, 18,3, 19,2, 19,9, 22,4, 25,5 ou 29,1 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina II do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo pelo menos seis picos em 4,6, 9,2, 15,8, 17,8, 18,3, 19,2, 19,9, 22,4, 25,5 ou 29,1 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1Qi· Em algumas formas de realização, a forma cristalina II do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo pelo menos sete picos em 4,6, 9,2, 15,8, 17,8, 18,3, 19,2, 19,9, 22,4, 25,5 ou 29,1 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina II do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo pelo menos oito picos em 4,6, 9,2, 15,8, 17,8, 18.3, 19,2, 19,9, 22,4, 25,5 ou 29,1 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina II do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo pelo menos nove picos em 4,6, 9,2, 15.8, 17,8, 18,3, 19,2, 19,9, 22,4, 25,5 ou 29,1 graus 2Θ (± 0,2 graus 2Θ), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

[082] Em algumas formas de realização, a forma cristalina II do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo três ou mais picos em 4,6, 9,2, 15,8, 17,8, 18,3, 19,2, 19.9, 22,4, 25,5 ou 29,1 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina II do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo picos em 4,6, 18,3, 19,9, 22,4 e 25,5 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina II do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X compreendendo ainda um ou mais picos em 9,2, 15,8, 17,8, 19,2, ou 29,1 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai- Em algumas formas de realização, a forma cristalina II do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X compreendendo ainda dois ou mais picos em 9,2, 15,8, 17,8, 19,2, ou 29,1 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina II do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X compreendendo ainda três ou mais picos em 9,2, 15,8, 17,8, 19,2, ou 29,1 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina II do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X compreendendo ainda quatro ou mais picos em 9,2, 15,8, 17,8, 19,2, ou 29,1 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

[083] Em algumas formas de realização, a forma cristalina II do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo picos em 4,6, 9,2, 15,8, 17,8, 18,3, 19,2, 19,9, 22,4, 25,5 e 29,1 graus 2Θ (± 0,2 graus 2Θ), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai-Em algumas formas de realização, a forma cristalina II do Composto I pode ser caracterizada pelo padrão de XRPD substancialmente de acordo com aquele da Figura 5. Em algumas formas de realização, a forma cristalina II do Composto I pode ser substancialmente isenta de outras formas cristalinas do Composto I. Em algumas formas de realização, a forma cristalina II do Composto I pode ser substancialmente isenta de Forma I, Forma III e Forma IV. Em algumas formas de realização, a forma cristalina II do Composto I também pode ser substancialmente isenta de Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, Forma IX, Forma X, Forma XI, Forma XII, Forma XIII e Forma XIV.

[084] A Forma II do Composto I pode ser caracterizada por um lote de calorimetria diferencial de varredura (DSC) tendo pelo menos um ou mais endotermas em cerca de 98, cerca de 253 Ό, ou cerca de 273 Ό. Em algumas formas de realização, a forma cristalina II do Composto I pode ser caracterizada por um ou mais endotermas de calorimetria diferencial de varredura (DSC) em cerca de 98, 253, ou cerca de 273 O. Em algumas formas de realização, a forma cristalina II do Composto I pode ser caracterizada por um ou mais endotermas de calorimetria diferencial de varredura (DSC) em cerca de 98 ou cerca de 253 Ό. Em algumas formas de realização, a forma cristalina II do Composto I pode ser caracterizada por endotermas de DSC em cerca de 98 Ό e cerca de 253 *C. Em algumas formas de realização, a forma cristalina II do Composto I pode ser caracterizada por um ou mais endotermas de calorimetria diferencial de varredura (DSC) em cerca de 98, 253, e cerca de 273 Ό.

[085] Em algumas formas de realização, a forma cristalina II do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo picos em 4,6, 9,2, 15,8, 17,8, 18,3, 19,2, 19,9, 22,4, 25,5 e 29,1 graus 2Θ (± 0,2 graus 2Θ), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai, e endotermas de DSC em cerca de 98 e cerca de 253 °C.

Forma III

[086] A Forma III do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos três, quatro, cinco, ou mais, picos em 5,0, 10,1, 15,2, 16,9, 20,3, 21,5, 22,0, 23,9, 25.2 ou 29,4 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1Qi· Em algumas formas de realização, a forma cristalina III do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos três picos em 5,0, 10,1, 15.2, 16,9, 20,3, 21,5, 22,0, 23,9, 25,2 ou 29,4 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina III do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos quatro picos em 5,0, 10,1, 15,2, 16,9, 20,3, 21,5, 22,0, 23,9, 25.2 ou 29,4 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1Qi· Em algumas formas de realização, a forma cristalina III do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos cinco picos em 5,0, 10,1, 15.2, 16,9, 20,3, 21,5, 22,0, 23,9, 25,2 ou 29,4 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

[087] A Forma III do Composto I também pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos seis, sete, oito, nove, ou mais, picos em 5,0, 10,1, 15,2, 16,9, 20,3, 21,5, 22.0, 23,9, 25,2 ou 29,4 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina III do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos seis picos em 5.0, 10,1, 15,2, 16,9, 20,3, 21,5, 22,0, 23,9, 25,2 ou 29,4 graus 20 (± 0,2 graus 2Θ), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai- Em algumas formas de realização, a forma cristalina III do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos sete picos em 5,0, 10,1, 15,2, 16,9, 20,3, 21,5, 22,0, 23,9, 25,2 ou 29,4 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai- Em algumas formas de realização, a forma cristalina III do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos oito picos em 5,0, 10,1, 15,2, 16,9, 20,3, 21,5, 22,0, 23,9, 25,2 ou 29,4 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina III do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos nove picos em 5,0, 10,1, 15,2, 16,9, 20,3, 21,5, 22,0, 23,9, 25,2 ou 29,4 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai.

[088] Em algumas formas de realização, a forma cristalina III do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo três ou mais picos em 5,0, 10,1, 16,9, 20,3, 21,5, 22,0, 23,9 ou 25,2 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1Qi. Em algumas formas de realização, a forma cristalina III do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo picos em 5,0, 21,5, e 22,0 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina III do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda um ou mais picos em 10.1, 16,9, 20,3, 23,9 ou 25,2 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina III do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda dois ou mais picos em 10.1, 16,9, 20,3, 23,9 ou 25,2 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina III do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda três ou mais picos em 10,1, 16,9, 20,3, 23,9 ou 25,2 graus 2Θ (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai- Em algumas formas de realização, a forma cristalina III do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda quatro ou mais picos em 10,1, 16,9, 20,3, 23,9 ou 25,2 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai- [089] Em algumas formas de realização, a forma cristalina III do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo picos em 5,0, 10,1, 15,2, 16,9, 20,3, 21,5, 22,0, 23,9, 25,2 e 29,4 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina III do Composto I pode ser caracterizada pelo padrão de XRPD substancialmente de acordo com aquele da Figura 9. Em algumas formas de realização, a forma cristalina III do Composto I pode ser substancialmente isenta de outras formas cristalinas do Composto I. Em algumas formas de realização, a forma cristalina III do Composto I pode ser substancialmente isenta de Forma I, Forma II e Forma IV. Em algumas formas de realização, a forma cristalina III do Composto I também pode ser substancialmente isenta de Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, Forma IX, Forma X, Forma XI, Forma XII, Forma XIII e Forma XIV.

[090] A Forma III do Composto I pode ser caracterizada por um lote de calorimetria diferencial de varredura (DSC) tendo pelo menos um ou mais endotermas em cerca de 181 Ό ou cerca d e 272 Ό. Em algumas formas de realização, a forma cristalina III do Composto I pode ser caracterizada por um endoterma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) em cerca de 181 Ό ou cerca de 2 72 Ό. Em algumas formas de realização, a forma cristalina III do Composto I pode ser caracterizada por um endoterma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) em cerca de 181 O. Em algumas formas de realização, a forma cristalina III do Composto I pode ser caracterizada por um endoterma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) em cerca de 181 Ό e cerca de 272 Ό.

[091] Em algumas formas de realização, a forma cristalina III do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo picos em 5,0, 10,1, 15,2, 16,9, 20,3, 21,5, 22,0, 23,9, 25,2 e 29,4 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1, e um endoterma de DSC em cerca de 181 Ό.

Forma IV

[092] A Forma IV do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos três, quatro, cinco, ou mais, picos em 4,1, 8,8, 16,8, 18,1, 18,7, 19,7, 21,1, 21,4, 23,8, ou 26,6 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai- Em algumas formas de realização, a forma cristalina IV do Composto I pode ser pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos três picos em 4,1, 8,8, 16,8, 18,1, 18,7, 19,7, 21,1, 21,4, 23,8, ou 26,6 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1Qi. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IV do Composto I pode ser pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos quatro picos em 4,1, 8,8, 16,8, 18,1, 18,7, 19,7, 21,1, 21,4, 23,8, ou 26,6 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IV do Composto I pode ser pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos cinco picos em 4,1, 8,8, 16,8, 18,1, 18,7, 19,7, 21,1, 21,4, 23,8, ou 26,6 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

[093] A Forma IV do Composto I também pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos seis, sete, oito, nove, ou mais, picos em 4,1, 8,8, 16,8, 18,1, 18,7, 19,7, 21.1, 21,4, 23,8, ou 26,6 graus 2Θ (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IV do Composto I pode ser pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos seis picos em 4,1, 8,8, 16,8, 18,1, 18,7, 19,7, 21,1, 21,4, 23,8, ou 26,6 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IV do Composto I pode ser pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos sete picos em 4,1, 8,8, 16,8, 18,1, 18,7, 19,7, 21.1, 21,4, 23,8, ou 26,6 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IV do Composto I pode ser pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos oito picos em 4.1, 8,8, 16,8, 18,1, 18,7, 19,7, 21,1, 21,4, 23,8, ou 26,6 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IV do Composto I pode ser pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos nove picos em 4,1, 8,8, 16,8, 18,1, 18,7, 19,7, 21.1, 21,4, 23,8, ou 26,6 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

[094] Em algumas formas de realização, a forma cristalina IV do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo três ou mais picos em 4,1, 18,1, 18,7, 23,8, e 26,6 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IV do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda um ou mais picos em 8,8, 16,8, 19,7, 21,1, ou 21,4 graus 2Θ (± 0,2 graus 2Θ), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IV do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda dois ou mais picos em 8,8, 16,8, 19,7, 21,1, ou 21,4 graus 2Θ (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IV do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda três ou mais picos em 8,8, 16,8, 19,7, 21,1, ou 21,4 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IV do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda quatro ou mais picos em 8,8, 16,8, 19,7, 21,1, ou 21,4 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

[095] Em algumas formas de realização, a forma cristalina IV do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo picos em 4,1, 8,8, 16,8, 18,1, 18,7, 19,7, 21,1, 21,4, 23,8, e 26,6 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IV do Composto I pode ser caracterizada pelo padrão de XRPD substancialmente de acordo com aquele da Figura 13. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IV do Composto I pode ser substancialmente isenta de outras formas cristalinas do Composto I. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IV do Composto I pode ser substancialmente isenta de Forma I, Forma II e Forma III. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IV do Composto I também pode ser substancialmente isenta de Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, Forma IX, Forma X, Forma XI, Forma XII, Forma XIII e Forma XIV.

Formas V a VIII

[096] A Forma V do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X substancialmente de acordo com aquele da Figura 16. Forma V pode ser qualquer forma de solvato ou hidrato adequada. Em algumas formas de realização, a Forma V do Composto I pode ser um solvato com hexafluoroisopropanol.

[097] A Forma VI do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X substancialmente de acordo com aquele da Figura 17. A Forma VI pode ser qualquer forma de solvato ou hidrato adequada.

[098] A Forma VII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X substancialmente de acordo com aquele da Figura 18. A Forma VII pode ser qualquer forma de solvato ou hidrato adequada. Em algumas formas de realização, a Forma VII do Composto I pode ser um solvato com trifluoroetanol.

[099] A Forma VIII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X substancialmente de acordo com aquele da Figura 19. A Forma VIII pode ser qualquer forma de solvato ou hidrato adequada, tal como um hemiidrato.

[0100] Em algumas formas de realização, a forma cristalina V do Composto I pode ser substancialmente isenta de Forma I, Forma II, Forma III, Forma IV, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, Forma IX, Forma X, Forma XI, Forma XII, Forma XIII e Forma XIV. Em algumas formas de realização, a forma cristalina VI do Composto I pode ser substancialmente isenta de Forma I, Forma II, Forma III, Forma IV, Forma V, Forma VII, Forma VIII, Forma IX, Forma X, Forma XI, Forma XII, Forma XIII e Forma XIV. Em algumas formas de realização, a forma cristalina VII do Composto I pode ser substancialmente isenta de Forma I, Forma II, Forma III, Forma IV, Forma V, Forma VI, Forma VIII, Forma IX, Forma X, Forma XI, Forma XII, Forma XIII e Forma XIV. Em algumas formas de realização, a forma cristalina VIII do Composto I pode ser substancialmente isenta de Forma I, Forma II, Forma III, Forma IV, Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma IX, Forma X, Forma XI, Forma XII, Forma XIII e Forma XIV.

Forma IX

[0101] A Forma IX do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos três, quatro, cinco, ou mais, picos em 5,3, 9,8, 13,1, 15,6, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 ou 24,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1Qi· Em algumas formas de realização, a forma cristalina IX do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos três picos em 5,3, 9,8, 13,1, 15.6, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 ou 24,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai- Em algumas formas de realização, a forma cristalina IX do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos quatro picos em 5,3, 9,8, 13,1, 15,6, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 ou 24,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IX do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos cinco picos em 5,3, 9,8, 13,1, 15,6, 17,0, 19,6, 20,0, 20.7, 21,9 ou 24,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

[0102] A Forma IX do Composto I também pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos seis, sete, oito, nove, ou mais, picos em 5,3, 9,8, 13,1, 15,6, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 ou 24,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IX do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos seis picos em 5,3, 9,8, 13,1, 15,6, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 ou 24,9 graus 20 (± 0,2 graus 2Θ), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IX do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos sete picos em 5,3, 9,8, 13,1, 15,6, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 ou 24,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai- Em algumas formas de realização, a forma cristalina IX do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos oito picos em 5,3, 9,8, 13,1, 15.6, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 ou 24,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IX do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos nove picos em 5,3, 9,8, 13,1, 15,6, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 ou 24,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai- [0103] Em algumas formas de realização, a forma cristalina IX do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo três ou mais picos em 5,3, 9,8, 13,1, 15,6, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 ou 24,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1Qi· Em algumas formas de realização, a forma cristalina IX do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo picos em 5,3, 9,8, e 15,6 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IX do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda um ou mais picos em 13,1, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 ou 24,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IX do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda dois ou mais picos em 13,1, 17,0, 19,6, 20,0, 20.7, 21,9 ou 24,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1Qi· Em algumas formas de realização, a forma cristalina IX do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda três ou mais picos em 13,1, 17,0, 19,6, 20.0, 20,7, 21,9 ou 24,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IX do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda quatro ou mais picos em 13,1, 17.0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 ou 24,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKcc1ai· Em algumas formas de realização, a forma cristalina IX do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda cinco ou mais picos em 13,1, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 ou 24,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IX do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda seis ou mais picos em 13,1, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 ou 24,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

[0104] Em algumas formas de realização, a forma cristalina IX do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo picos em 5,3, 9,8, 13,1, 15,6, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 e 24,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IX do Composto I pode ser caracterizada pelo padrão de XRPD substancialmente de acordo com aquele da Figura 20. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IX do Composto I pode ser substancialmente isenta de outras formas cristalinas do Composto I. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IX do Composto I pode ser substancialmente isenta de Forma I, Forma II, Forma III, Forma IV, Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, Forma X, Forma XI, Forma XII, Forma XIII e Forma XIV.

[0105] A Forma IX do Composto I pode ser caracterizada por um lote de calorimetria diferencial de varredura (DSC) tendo pelo menos um ou mais endotermas em cerca de 57, 101, 141, 173, ou cerca de 266 Ό. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IX do Composto I pode ser caracterizada por um endoterma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) em cerca de 57, 101, 141, 173, ou cerca de 266 Ό. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IX do Composto I pode ser caracterizada por um endoterma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) em cerca de 141 ou cerca de 173 Ό. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IX do Composto I pode ser caracterizada por um endoterma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) em cerca de 141 e cerca de 173 Ό. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IX do Composto I pode ser caracterizada por um endoterma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) em cerca de 173 e cerca de 266 °C. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IX do Composto I pode ser caracterizada por um endoterma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) em cerca de 173 Ό. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IX do Composto I pode ser caracterizada por um endoterma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) em cerca de 57, 101, 141, 173, e cerca de 266 Ό.

[0106] Em algumas formas de realização, a forma cristalina IX do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo picos em 5,3, 9,8, 13,1, 15,6, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 e 24,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1, e um endoterma de DSC em cerca de 173 Ό.

[0107] A forma cristalina IX do Composto I também pode ter uma forma de solvato ou hidrato. Em algumas formas de realização, a forma cristalina IX do Composto I pode ser um hidrato.

Forma X

[0108] A Forma X do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos três, quatro, cinco, ou mais, picos em 5,5, 9,4, 10,8, 11,9, 12,9, 14,4, 16,0, 19,0, 21.9, ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1Qi· Em algumas formas de realização, a forma cristalina X do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos três picos em 5,5, 9,4, 10,8, 11.9, 12,9, 14,4, 16,0, 19,0, 21,9, ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai- Em algumas formas de realização, a forma cristalina X do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos quatro picos em 5,5, 9,4, 10,8, 11,9, 12,9, 14,4, 16,0, 19,0, 21.9, ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai- Em algumas formas de realização, a forma cristalina X do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos cinco picos em 5,5, 9,4, 10,8, 11,9, 12,9, 14,4, 16,0, 19,0, 21,9, ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

[0109] A Forma X do Composto I também pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos seis, sete, oito, nove, ou mais, picos em 5,5, 9,4, 10,8, 11,9, 12,9, 14,4, 16,0, 19,0, 21,9, ou 23,9 graus 2Θ (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina X do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos seis picos em 5,5, 9,4, 10,8, 11,9, 12,9, 14,4, 16,0, 19,0, 21,9, ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina X do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos sete picos em 5,5, 9,4, 10,8, 11,9, 12,9, 14,4, 16,0, 19.0, 21,9, ou 23,9 graus 2Θ (± 0,2 graus 2Θ), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1Qi· Em algumas formas de realização, a forma cristalina X do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos oito picos em 5,5, 9,4, 10,8, 11,9, 12,9, 14,4, 16,0, 19,0, 21,9, ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina X do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos nove picos em 5,5, 9,4, 10,8, 11,9, 12,9, 14,4, 16,0, 19,0, 21,9, ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

[0110] Em algumas formas de realização, a forma cristalina X do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo três ou mais picos em 5,5, 9,4, 10,8, 11,9, 12,9, 14,4, 16,0, 19,0, 21,9, ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKct1ai· Em algumas formas de realização, a forma cristalina X do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo picos em 5,5, 10,8 e 16,0 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina X do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda um ou mais picos em 9,4, 11,9, 12,9, 14,4, 19,0, 21,9, ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina X do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda dois ou mais picos em 9,4, 11,9, 12,9, 14,4, 19.0, 21,9, ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina X do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda três ou mais picos em 9,4, 11,9, 12,9, 14,4, 19,0, 21,9, ou 23,9 graus 2Θ (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina X do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda quatro ou mais picos em 9,4, 11,9, 12,9, 14,4, 19,0, 21,9, ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKcc1ai· Em algumas formas de realização, a forma cristalina X do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda cinco ou mais picos em 9,4, 11,9, 12,9, 14,4, 19,0, 21,9, ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina X do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda seis ou mais picos em 9,4, 11,9, 12,9, 14,4, 19,0, 21,9, ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

[0111] Em algumas formas de realização, a forma cristalina X do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo picos em 5,5, 9,4, 10,8, 11,9, 12,9, 14,4, 16,0, 19,0, 21,9, ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai. Em algumas formas de realização, a forma cristalina X do Composto I pode ser caracterizada pelo padrão de XRPD substancialmente de acordo com aquele da Figura 23. Em algumas formas de realização, a forma cristalina X do Composto I pode ser substancialmente isenta de outras formas cristalinas do Composto I. Em algumas formas de realização, a forma cristalina X do Composto I pode ser substancialmente isenta de Forma I, Forma II, Forma III, Forma IV, Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, Forma IX, Forma XI, Forma XII, Forma XIII e Forma XIV.

[0112] A Forma X do Composto I pode ser caracterizada por um lote de calorimetria diferencial de varredura (DSC) tendo pelo menos uma endoterma em cerca de 142 Ό ou cerca de 274 Ό . Em algumas formas de realização, a forma cristalina X do Composto I pode ser caracterizada por um endoterma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) em cerca de 142 ou cerca de 274 Ό. Em algumas formas de realização, a forma cristalina X do Composto I pode ser caracterizada por um endoterma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) em cerca de 142 Ό. Em algumas formas de realização, a forma cristalina X do Composto I pode ser caracterizada por um endoterma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) em cerca de 142 e cerca de 274 Ό.

[0113] Em algumas formas de realização, a forma cristalina X do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo picos em 5,5, 9,4, 10,8, 11,9, 12,9, 14,4, 16,0, 19,0, 21,9, e 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1, e um endoterma de DSC em cerca de 142 Ό.

Forma XI

[0114] A Forma XI do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos três, quatro, cinco, ou mais, picos em 7,7, 8,4, 10,7, 17,1, 17,8, 19,3, 19,5, 21,4, 23,0 ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1Qi· Em algumas formas de realização, a forma cristalina XI do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos três picos em 7,7, 8,4, 10,7, 17,1, 17,8, 19,3, 19,5, 21,4, 23,0 ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a-|. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XI do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos quatro picos em 7,7, 8,4, 10,7, 17,1, 17,8, 19,3, 19,5, 21,4, 23,0 ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XI do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos cinco picos em 7,7, 8,4, 10,7, 17,1, 17,8, 19,3, 19,5, 21.4, 23,0 ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

[0115] A Forma XI do Composto I também pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos seis, sete, oito, nove, ou mais, picos em 7,7, 8,4, 10,7, 17,1, 17,8, 19,3, 19.5, 21,4, 23,0 ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XI do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos seis picos em 7,7, 8,4, 10,7, 17,1, 17,8, 19,3, 19,5, 21,4, 23,0 ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XI do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos sete picos em 7,7, 8,4, 10,7, 17,1, 17,8, 19,3, 19,5, 21,4, 23,0 ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai- Em algumas formas de realização, a forma cristalina XI do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos oito picos em 7,7, 8,4, 10,7, 17,1, 17,8, 19,3, 19,5, 21,4, 23,0 ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai- Em algumas formas de realização, a forma cristalina XI do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos nove picos em 7,7, 8,4, 10,7, 17,1, 17,8, 19,3, 19,5, 21,4, 23,0 ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

[0116] Em algumas formas de realização, a forma cristalina XI do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo três ou mais picos em 7,7, 8,4, 10,7, 17,1, 17,8, 19,3, 19,5, 21,4, 23,0 ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XI do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo picos em 7,7, 17,1 e 19,5 graus 2Θ (± 0,2 graus 2Θ), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai- Em algumas formas de realização, a forma cristalina XI do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda um ou mais picos em 8,4, 10,7, 17,8, 19,3, 21,4, 23,0 ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai· Em algumas formas de realização, a forma cristalina XI do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda dois ou mais picos em 8,4, 10,7, 17,8, 19,3, 21,4, 23,0 ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai- Em algumas formas de realização, a forma cristalina XI do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda três ou mais picos em 8,4, 10,7, 17,8, 19,3, 21,4, 23,0 ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XI do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda quatro ou mais picos em 8,4, 10,7, 17,8, 19,3, 21,4, 23,0 ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKcc1ai· Em algumas formas de realização, a forma cristalina XI do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda cinco ou mais picos em 8,4, 10,7, 17,8, 19,3, 21,4, 23,0 ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XI do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda seis ou mais picos em 8,4, 10,7, 17,8, 19,3, 21,4, 23,0 ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai.

[0117] Em algumas formas de realização, a forma cristalina XI do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo picos em 7,7, 8,4, 10,7, 17,1, 17,8, 19,3, 19,5, 21,4, 23,0 e 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai-Em algumas formas de realização, a forma cristalina XI do Composto I pode ser caracterizada pelo padrão de XRPD substancialmente de acordo com aquele da Figura 26. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XI do Composto I pode ser substancialmente isenta de outras formas cristalinas do Composto I. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XI do Composto I pode ser substancialmente isenta de Forma I, Forma II, Forma III, Forma IV, Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, Forma IX, Forma X, Forma XII, Forma XIII, e Forma XIV.

[0118] A forma cristalina XI do Composto I também pode ter uma forma de solvato ou hidrato. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XI do Composto I pode ser um solvato com hexafluoroisopropanol (HFIPA).

Forma XII

[0119] A Forma XII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos três, quatro, cinco, ou mais, picos em 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, 20,3, 21,1, 21,9, ou 25,8 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a-|. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos três picos em 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, 20,3, 21,1, 21,9, ou 25,8 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos quatro picos em 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, 20,3, 21,1, 21,9 ou 25,8 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos cinco picos em 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, 20,3, 21,1, 21,9, ou 25,8 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

[0120] A Forma XII do Composto I também pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos seis, sete, oito, nove, ou mais, picos em 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, 20,3, 21,1, 21,9, ou 25,8 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos seis picos em 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, 20,3, 21,1, 21,9, ou 25,8 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1Qi· Em algumas formas de realização, a forma cristalina XII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos sete picos em 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, 20,3, 21,1, 21,9, ou 25,8 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1Qi· Em algumas formas de realização, a forma cristalina XII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos oito picos em 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, 20,3, 21,1, 21,9, ou 25,8 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos nove picos em 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, 20,3, 21,1, 21,9, ou 25,8 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

[0121] Em algumas formas de realização, a forma cristalina XII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo três ou mais picos em 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, 20,3, 21,1, 21,9, ou 25,8 graus 2Θ (± 0,2 graus 2Θ), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1Qi· Em algumas formas de realização, a forma cristalina XII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo picos em 20,3, 21,1 e 21,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai- Em algumas formas de realização, a forma cristalina XII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda pelo menos um ou mais picos em 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, ou 25,8 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1Qi· Em algumas formas de realização, a forma cristalina XII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda pelo menos dois ou mais picos em 6,0, 9.0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, ou 25,8 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai- Em algumas formas de realização, a forma cristalina XII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda pelo menos três ou mais picos em 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, ou 25,8 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda pelo menos quatro ou mais picos em 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, ou 25,8 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda pelo menos cinco ou mais picos em 6,0, 9.0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, ou 25,8 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda pelo menos seis ou mais picos em 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, ou 25,8 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai- [0122] Em algumas formas de realização, a forma cristalina XII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo picos em 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, 20,3, 21,1, 21,9, e 25,8 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XII do Composto I pode ser caracterizada pelo padrão de XRPD substancialmente de acordo com aquele da Figura 28. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XII do Composto I pode ser substancialmente isenta de outras formas cristalinas do Composto I. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XII do Composto I pode ser substancialmente isenta de Forma I, Forma II, Forma III, Forma IV, Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, Forma IX, Forma X, Forma XI, Forma XIII, e Forma XIV.

[0123] A Forma XII do Composto I pode ser caracterizada por um lote de calorimetria diferencial de varredura (DSC) tendo um endoterma em cerca de 94 Ό, 112 Ό, 140 Ό ou cerc a de 174 Ό. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XII do Composto I pode ser caracterizada por um endoterma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) em cerca de 94 Ό, 112 Ό, 140 ° C ou cerca de 174 Ό. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XII do Composto I pode ser caracterizada por um endoterma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) em cerca de 174 Ό. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XII do Composto I pode ser caracterizada por um endoterma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) em cerca de 94 Ό, 112 Ό, 140 O e cerca de 174 <C.

[0124] Em algumas formas de realização, a forma cristalina XII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo picos em 6,0, 9,0, 10,9, 13,7, 17,1, 18,7, 20,3, 21,1, 21,9, ou 25,8 graus 20 (± 0,2 graus 2Θ), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1, e um endoterma de DSC em cerca de 174 Ό.

[0125] A forma cristalina XII do Composto I também pode ter uma forma de solvato ou hidrato. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XII do Composto I pode ser um solvato com trifluoroetanol (TFE).

Forma XIII

[0126] A Forma XIII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos três, quatro, cinco, ou mais, picos em 4,6, 8,9, 9,2, 13,8, 15,8, 16,0, 18,4, 20,0, 23,1 ou 26,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKct1ai· Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos três picos em 4,6, 8,9, 9,2, 13.8, 15,8, 16,0, 18,4, 20,0, 23,1 ou 26,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos quatro picos em 4,6, 8,9, 9,2, 13,8, 15,8, 16,0, 18,4, 20,0, 23,1 ou 26,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a-|. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos cinco picos em 4,6, 8,9, 9,2, 13.8, 15,8, 16,0, 18,4, 20,0, 23,1 ou 26,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

[0127] A Forma XIII do Composto I também pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos seis, sete, oito, nove, ou mais, picos em 4,6, 8,9, 9,2, 13,8, 15.8, 16,0, 18,4, 20,0, 23,1 ou 26,9 graus 2Θ (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos seis picos em 4,6, 8,9, 9,2, 13,8, 15,8, 16,0, 18,4, 20,0, 23,1 ou 26.9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1Qi· Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos sete picos em 4,6, 8,9, 9,2, 13.8, 15,8, 16,0, 18,4, 20,0, 23,1 ou 26,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos oito picos em 4,6, 8,9, 9,2, 13,8, 15,8, 16,0, 18,4, 20,0, 23,1 ou 26.9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1Qi· Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos nove picos em 4,6, 8,9, 9,2, 13.8, 15,8, 16,0, 18,4, 20,0, 23,1 ou 26,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai- [0128] Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo três ou mais picos em 4,6, 8,9, 9,2, 13,8, 15,8, 16,0, 18,4, 20,0, 23,1 ou 26.9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo picos em 4,6, 9,2, 18,4 e 20,0 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda um ou mais picos em 8,9, 13,8, 15,8, 16,0, 23,1 ou 26,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda dois ou mais picos em 8,9, 13,8, 15,8, 16,0, 23,1 ou 26,9 graus 2Θ (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKct1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda três ou mais picos em 8,9, 13,8, 15,8, 16,0, 23,1 ou 26,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda quatro ou mais picos em 8,9, 13,8, 15,8, 16,0, 23,1 ou 26,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda cinco ou mais picos em 8,9, 13,8, 15,8, 16,0, 23,1 ou 26,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

[0129] Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIII do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo picos em 4,6, 8,9, 9,2, 13,8, 15,8, 16,0, 18,4, 20,0, 23,1 ou 26,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIII do Composto I pode ser caracterizada pelo padrão de XRPD substancialmente de acordo com aquele da Figura 31. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIII do Composto I pode ser substancialmente isenta de outras formas cristalinas do Composto I. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIII do Composto I pode ser substancialmente isenta de Forma I, Forma II, Forma III, Forma IV, Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, Forma IX, Forma X, Forma XI, Forma XII, e Forma XIV.

Forma XIV

[0130] A Forma XIV do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos três, quatro, cinco, ou mais, picos em 7,1, 9,5, 10,6, 14,3, 16,8, 17,6, 22,0, 24,6, 24,9 ou 26,2 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai- Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIV do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos três picos em 7,1, 9,5, 10,6, 14,3, 16,8, 17,6, 22,0, 24,6, 24,9 ou 26,2 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIV do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos quatro picos em 7,1, 9,5, 10,6, 14,3, 16,8, 17,6, 22,0, 24,6, 24,9 ou 26,2 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai- Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIV do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos cinco picos em 7,1, 9,5, 10,6, 14,3, 16,8, 17,6, 22,0, 24,6, 24,9 ou 26,2 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

[0131] A Forma XIV do Composto I também pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos seis, sete, oito, nove, ou mais, picos em 7,1, 9,5, 10,6, 14,3, 16,8, 17,6, 22,0, 24,6, 24,9 ou 26,2 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIV do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos seis picos em 7,1, 9,5, 10,6, 14,3, 16,8, 17,6, 22,0, 24,6, 24,9 ou 26,2 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIV do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos sete picos em 7,1, 9,5, 10.6, 14,3, 16,8, 17,6, 22,0, 24,6, 24,9 ou 26,2 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIV do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos oito picos em 7,1, 9,5, 10,6, 14,3, 16,8, 17,6, 22,0, 24,6, 24,9 ou 26,2 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1Qi· Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIV do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo pelo menos nove picos em 7,1, 9,5, 10.6, 14,3, 16,8, 17,6, 22,0, 24,6, 24,9 ou 26,2 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

[0132] Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIV do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo três ou mais picos em 7,1, 9,5, 10,6, 14,3, 16,8, 17,6, 22,0, 24,6, 24,9 ou 26,2 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai- Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIV do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X tendo picos em 7,1, 9,5, 14,3 e 24,6 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIV do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda um ou mais picos em 10,6, 16,8, 17,6, 22,0, 24,9 ou 26,2 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIV do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda dois ou mais picos em 10,6, 16,8, 17,6, 22,0, 24,9 ou 26,2 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIV do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda três ou mais picos em 10,6, 16,8, 17,6, 22,0, 24,9 ou 26,2 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai-Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIV do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda quatro ou mais picos em 10,6, 16,8, 17,6, 22,0, 24,9 ou 26,2 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIV do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda cinco ou mais picos em 10,6, 16,8, 17,6, 22,0, 24,9 ou 26,2 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1Qi· Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIV do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo ainda seis ou mais picos em 10,6, 16,8, 17,6, 22,0, 24,9 ou 26,2 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai- [0133] Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIV do Composto I pode ser caracterizada por um padrão de XRPD tendo picos em 7,1, 9,5, 10,6, 14,3, 16,8, 17,6, 22,0, 24,6, 24,9 e 26,2 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1Qi. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIV do Composto I pode ser caracterizada pelo padrão de XRPD substancialmente de acordo com aquele da Figura 28. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIV do Composto I pode ser substancialmente isenta de outras formas cristalinas do Composto I. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIV do Composto I pode ser substancialmente isenta de Forma I, Forma II, Forma III, Forma IV, Forma V, Forma VI, Forma VII, Forma VIII, Forma IX, Forma X, Forma XI, Forma XII, e Forma XIII.

[0134] A forma cristalina XIV do Composto I também pode ter uma forma de solvato ou hidrato. Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIV do Composto I pode ser um solvato com trifluoroetanol (TFE). Em algumas formas de realização, a forma cristalina XIV do Composto I pode ser um hidrato.

[0135] Qualquer fórmula ou estrutura fornecida aqui, incluindo o Composto I, também é intencionada a representar formas não rotuladas assim como formas isotopicamente rotuladas dos compostos. Compostos isotopicamente rotulados têm estruturas representadas pelas Fórmulas fornecidas aqui exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa selecionados. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da divulgação incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como, mas não limitados a 2H (deutério, D), 3H (trítio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36CI e 125l. Vários compostos isotopicamente rotulados da presente divulgação, por exemplo aqueles em que isótopos radioativos tais como 3H, 13C e 14C são incorporados. Tais compostos isotopicamente rotulados podem ser úteis em estudos metabólicos, estudos cinéticos de reação, técnicas de detecção ou imageamento, tais como tomografia de emissão positrônica (PET) ou tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT) incluindo ensaios de distribuição de tecido de substrato ou fármaco ou no tratamento radioativo de pacientes.

[0136] A divulgação também inclui o Composto I em que de 1 a “n” hidrogênios ligados a um átomo de carbono são substituídos por deutério, em que n é o número de hidrogênios na molécula. Tais compostos exibem resistência aumentada ao metabolismo e são assim úteis para aumentar a meia-vida de qualquer Composto I quando administrado a um mamífero. Ver, por exemplo, Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”, Trends Pharmacol. Sei. 5(12):524 - 527 (1984). Tais compostos são sintetizados por meios bem conhecidos na técnica, por exemplo utilizando-se materiais de partida em que um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por deutério.

[0137] Compostos terapêuticos substituídos ou rotulados com deutério da divulgação podem ter propriedades de DMPK (metabolismo de fármaco e farmacocinética) melhoradas, referindo-se à distribuição, metabolismo e excreção (ADME). A substituição com isótopos mais pesados tal como deutério pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólico, por exemplo meia-vida in vivo aumentada ou necessidades de dosagem reduzidas. Um composto rotulado com 18F pode ser útil para estudos de PET ou SPECT. Compostos isotopicamente rotulados desta divulgação e pró-medicamentos destes geralmente podem ser preparados realizando-se os procedimentos divulgados nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo substituindo-se um reagente isotopicamente rotulado prontamente disponível no lugar de um reagente não isotopicamente rotulado. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, particularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de estabilidade metabólica maior, por exemplo meia-vida in vivo aumentada ou necessidades de dosagem reduzidas ou uma melhora no índice terapêutico. É entendido que deutério neste contexto é considerado como um substituinte no Composto I.

[0138] A concentração de um tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida por um fator de enriquecimento isotópico. Nos compostos desta divulgação qualquer átomo não especificamente designado como um isótopo particular é significado como representando qualquer isótopo estável deste átomo. A menos que de outro modo estabelecido, quando uma posição é designada especificamente como “H” ou “hidrogênio”, a posição é entendida como tendo hidrogênio em sua composição isotópica em abundância natural. Consequentemente, nos compostos desta divulgação qualquer átomo especificamente designado como um deutério (D) é significado como representando deutério.

IV. Métodos de Preparar as Formas Sólidas do Composto I

[0139] As formas sólidas do Composto I podem ser preparadas por uma variedade de métodos. Por exemplo, o Composto I pode ser dissolvido em um único sistema de solvente e deixado cristalizar. Alternativamente, o Composto I pode ser cristalizado a partir de um sistema de dois solventes dissolvendo-se o Composto I em um solvente, e depois adicionando-se um anti-solvente à mistura fazendo com que o Composto I cristalizasse.

[0140] O solvente pode ser qualquer solvente adequado para formar uma solução. Tipicamente o solvente pode ser um solvente polar, que em algumas formas de realização é um solvente prótico. Outros solventes adequados incluem solventes não polares. Solventes adequados incluem, mas não são limitados a, água, alcanos tais como heptanos, hexanos, e cicloexano, éter de petróleo, álcoois C-1-C3 (metanol, etanol, propanol, isopropanol), etileno glicol e polietilenoglicol tal como PEG400, alcanoatos tais como acetato de etila, acetato de propila, acetato de isopropila, e acetato de butila, acetonitrila, alcanonas tais como acetona, butanona, metil etil cetona (MEK), metil propil cetona (MPK) e metil iso-butil cetona (MIBK), éteres tais como éter dietílico, éter metil-t-butílico, tetraidrofurano, metil-tetraidrofurano, 1,2-dimetóxi etano e 1,4-dioxano, aromáticos tais como benzeno e tolueno, solventes halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio e tetracloreto de carbono, dimetilsulfóxido (DMSO), e dimetilformamida (DMF). Solventes adequados também incluem, mas não são limitados a álcoois CrC3 halogenados (trifluorometanoi, trifluoroetanol (TFE), hexafluoroisopropanol (HFIPA)).

[0141] Os métodos de preparar formas cristalinas do Composto I podem ser realizados sob quaisquer condições de reação adequadas. Por exemplo, os métodos de preparar as formas cristalinas do Composto I podem ser realizados em qualquer temperatura adequada, tal como, mas não limitada a, abaixo da temperatura ambiente, na temperatura ambiente, ou acima da temperatura ambiente. Em algumas formas de realização, a temperatura pode ser de cerca de -78 Ό a cerca de 100 Ό, ou de cerca de 0 Ό a cerca d e 50 O, ou de cerca de 10 Ό a cerca de 30 Ό. Em algumas formas de realização, a temperatura pode ser a temperatura de refluxo do solvente particular usado no método. Em outras formas de realização, as formas cristalinas do Composto I podem ser aquecidas acima de cerca de 100 Ό tal que uma forma cristalina do Composto I forma uma segunda forma cristalina do Composto I.

[0142] Os métodos de preparar formas cristalinas do Composto I podem ser realizados por qualquer tempo adequado. Por exemplo, o tempo pode ser por minutos, horas ou dias. Em algumas formas de realização, o tempo pode ser várias horas, tal como durante a noite. Os métodos de preparar formas cristalinas do Composto I também podem ser realizados em qualquer pressão adequada. Por exemplo, a pressão pode ser abaixo da pressão atmosférica, em cerca da pressão atmosférica, ou acima da pressão atmosférica.

Forma I

[0143] Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método de preparar uma forma cristalina I do Composto I da presente invenção, incluindo formar uma mistura do Composto I da presente invenção, e um solvente, sob condições adequadas para preparar a Forma I. Qualquer solvente adequado pode ser usado no método de preparar a Forma I do Composto I. Em algumas formas de realização, o solvente pode ser pelo menos um de água, metanol, etanol, isopropanol, metil etil cetona, metil iso-butil cetona, acetonitrila, tetraidrofurano, metil-tetraidrofurano, 1,2-dimetóxi etano, acetato de etila, 1,4-dioxano, ou diclorometano. Em algumas formas de realização, o solvente pode ser pelo menos um de metanol, etanol, isopropanol, ou diclorometano. Em algumas formas de realização, o solvente pode incluir um de metanol, etanol, ou isopropanol. Em algumas formas de realização, o solvente pode ser pelo menos um de metanol, etanol, ou isopropanol, em combinação com diclorometano. Em algumas formas de realização, o solvente pode ser metanol e diclorometano.

[0144] Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método de preparar uma forma cristalina I do Composto I formando-se uma mistura do Composto I, e um solvente incluindo um álcool C1-C3 e diclorometano, sob condições adequadas para preparar a Forma I. O álcool C1-C3 pode ser metanol, etanol, propanol ou isopropanol. Em algumas formas de realização, o solvente inclui um de metanol, etanol ou isopropanol. Em algumas formas de realização, o solvente inclui metanol e diclorometano. Em algumas formas de realização, o solvente inclui etanol e diclorometano. Em algumas formas de realização, o solvente inclui isopropanol e diclorometano.

[0145] Qualquer razão adequada do metanol e diclorometano pode ser usada. Por exemplo, a razão de metanol e diclorometano pode ser de 10:1 a cerca de 1:10 (volume/volume), incluindo cerca de 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1,4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 ou cerca de 1:10 (volume/volume). Em algumas formas de realização, a razão de metanol para diclorometano pode ser de cerca de 1:1 a cerca de 1:5 (volume/volume). Em algumas formas de realização, a razão de metanol para diclorometano pode ser cerca de 1:2 (volume/volume).

[0146] O método de preparar a Forma I do Composto I pode incluir uma variedade de outras etapas. Por exemplo, o solvente pode ser evaporado, um cristal semente pode ser adicionado à mistura, a mistura pode ser aquecida e resfriada uma única vez ou repetidamente, etc. Em algumas formas de realização, o método de preparar a Forma I do Composto I também inclui evaporar o solvente, desse modo formando a Forma I. Em algumas formas de realização, o método de preparar a Forma I do Composto I inclui formar uma mistura de reação do Composto I, metanol e diclorometano, em que a razão de metanol para diclorometano é 1:2 (volume/volume), e remover o diclorometano, desse modo formando a forma cristalina I do Composto I.

Forma II

[0147] A presente invenção também fornece métodos para preparar a Forma I do Composto II. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método de preparar uma forma cristalina II do Composto I formando-se uma mistura do Composto I e clorofórmio, sob condições adequadas para preparar a Forma II. As condições para preparar a forma cristalina II do Composto I podem incluir temperatura e pressão ambientes por um período de tempo de pelo menos 1 dia. O período de tempo para preparar a forma cristalina II do Composto I também pode ser por pelo menos 2, 3, 4, 5, ou mais dias. Em algumas formas de realização, o método para preparar a forma cristalina II do Composto I pode ser por cerca de 5 dias.

Forma III

[0148] A presente invenção também fornece métodos para preparar a Forma I do Composto III. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método de preparar uma forma cristalina III do Composto I aquecendo-se uma Forma I do Composto I a uma temperatura de cerca de 130 °C a cerca de 190 Ό, desse modo formando a Forma III. Em algumas formas de realização, o método também inclui resfriar a Forma III até a temperatura ambiente.

Forma IV

[0149] A presente invenção também fornece métodos para preparar a Forma I do Composto IV. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método de preparar uma forma cristalina IV do Composto I aquecendo-se uma Forma II do Composto I a uma temperatura de cerca de 90 °C a cerca de 250 Ό, desse modo formando a Forma IV.

Forma V

[0150] A presente invenção também fornece métodos para preparar a Forma V do Composto I. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método de preparar uma forma cristalina V do Composto I formando-se uma mistura do Composto I e hexafluoroisopropanol, e removendo-se o hexafluoroisopropanol, sob condições adequadas para preparar a Forma V. O hexafluoroisopropanol pode ser removido sob quaisquer condições adequadas tais como por intermédio de vácuo, aquecimento, ou uma combinação dos dois. Alternativamente, a Forma V pode ser formada combinando-se uma solução quente do Composto I com água fria e isolando-se o sólido subsequente.

Forma VI

[0151] A presente invenção também fornece métodos para preparar a Forma V do Composto II. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método de preparar uma forma cristalina VI do Composto I formando-se uma mistura do Composto I e trifluoroetanol, e removendo-se o trifluoroetanol, sob condições adequadas para preparar a Forma VI. O trifluoroetanol pode ser removido sob quaisquer condições adequadas tais como por intermédio de vácuo, aquecimento, ou uma combinação dos dois.

Forma VII

[0152] A presente invenção também fornece métodos para preparar a Forma V do Composto III. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método de preparar uma forma cristalina VII do Composto I formando-se uma mistura do Composto I e trifluoroetanol, e removendo-se o trifluoroetanol, sob condições adequadas para preparar a Forma VII. O trifluoroetanol pode ser removido sob quaisquer condições adequadas tais como por intermédio de vácuo, aquecimento, ou uma combinação dos dois. Forma VIII

[0153] A presente invenção também fornece métodos para preparar a Forma V do Composto INI. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método de preparar uma forma cristalina VIII do Composto I expondo-se a Forma V do Composto I ou Forma VII a uma atmosfera com uma umidade relativa maior do que cerca de 90 %, sob condições adequadas para preparar a Forma VIII. A umidade relativa pode ser qualquer umidade adequada, tal como maior do que cerca de 50 %, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 ou maior do que cerca de 99 %. Em algumas formas de realização, a umidade relativa pode ser maior do que cerca de 95 %. Em algumas formas de realização, a umidade relativa pode ser cerca de 97 %.

Forma IX

[0154] A presente invenção também fornece métodos para preparar a Forma I do Composto IX. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método de preparar uma forma cristalina IX do Composto I formando-se uma mistura de uma Forma I do Composto I, água e trifluoroetanol, sob condições adequadas para preparar a Forma IX. Qualquer razão adequada do trifluoroetanol e água pode ser usada. Por exemplo, a razão de trifluoroetanol para água pode ser de 10:1 a cerca de 1:1 (volume/volume), incluindo cerca de 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 ou cerca de 1:1 (volume/volume). Em algumas formas de realização, a razão de trifluoroetanol para água pode ser de cerca de 10:1 a cerca de 1:1 (volume/volume). Em algumas formas de realização, a razão de trifluoroetanol para água pode ser cerca de 5:1 (volume/volume). As condições para preparar a forma cristalina IX do Composto I pode incluir temperatura e pressão ambientes por um período de tempo de pelo menos 1 dia. O período de tempo para preparar a forma cristalina IX do Composto I também pode ser por pelo menos 2, 3, 4, 5, ou mais dias. Em algumas formas de realização, o método para preparar a forma cristalina IX do Composto I pode ser por cerca de 5 dias.

Forma X

[0155] A presente invenção também fornece métodos para preparar a Forma X do Composto I. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método de preparar uma forma cristalina X do Composto I formando-se uma mistura de uma Forma I do Composto I e clorofórmio, sob condições adequadas para preparar a Forma X. As condições adequadas para preparar a forma cristalina X do Composto I podem incluir temperatura e pressão ambientes.

Forma XI

[0156] A presente invenção também fornece métodos para preparar a Forma X do Composto II. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método de preparar uma forma cristalina XI do Composto I formando-se uma mistura de uma Forma I do Composto I e hexafluoroisopropanol, sob condições adequadas para preparar a Forma XI.

Forma XII

[0157] A presente invenção também fornece métodos para preparar Forma X do Composto III. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método de preparar uma forma cristalina XII do Composto I formando-se uma mistura de uma Forma I do Composto I, água e trifluoroetanol, sob condições adequadas para preparar a Forma XII. Qualquer razão adequada do trifluoroetanol e água pode ser usada. Por exemplo, a razão de trifluoroetanol para água pode ser de 20:1 a cerca de 1:1 (volume/volume), incluindo cerca de 20:1, 19:1, 18:1, 17:1, 16:1, 15:1, 14:1, 13:1, 12:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 ou cerca de 1:1 (volume/volume). Em algumas formas de realização, a razão de trifluoroetanol para água pode ser de cerca de 20:1 a cerca de 1:1 (volume/volume). Em algumas formas de realização, a razão de trifluoroetanol para água pode ser de cerca de 15:1 a cerca de 5:1 (volume/volume). Em algumas formas de realização, a razão de trifluoroetanol para água pode ser cerca de 10:1 (volume/volume).

Forma XIII

[0158] A presente invenção também fornece métodos para preparar a Forma X do Composto INI. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método de preparar uma forma cristalina XIII do Composto I resfriando-se a Forma II do Composto I até menos do que 0 Ό, sob condições ade quadas para preparar a Forma XIII. A Forma II do Composto I pode ser resfriada até qualquer temperatura adequada menor do que 0 Ό, incluindo, mas não limitada a, -5 Ό, -10, -15, -20, -25, -30, -40 , -50, -60 e -70 Ό. Em algumas formas de realização, a Forma II do Composto I pode ser resfriada até cerca de -10 Ό para preparar a Forma XIII.

Forma XIV

[0159] A presente invenção também fornece métodos para preparar a Forma X do Composto IIV. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método de preparar uma forma cristalina XIV do Composto I secando-se a Forma XII sob condições adequadas para preparar a Forma XIV. A secagem pode incluir aquecer a Forma XII a uma temperatura adequada por um período de tempo adequado, colocando a Forma XII em um ambiente de atmosfera reduzida, ou ambos. Por exemplo, a Forma XII pode ser aquecida a uma temperatura acima da temperatura ambiente, tal como 30 Ό, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, ou 100 Ό. Quando a Forma XII é seca em um ambiente de atmosfera reduzida, a atmosfera reduzida pode ter qualquer pressão adequada menor do que 1 atmosfera, tal como 0,9 atm, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 atm, ou menos. Em algumas formas de realização, preparar a Forma XIV inclui secar a Forma XII em uma pressão menor do que 1 atmosfera. Em algumas formas de realização, preparar a Forma XIV inclui aquecer a Forma XII. Em algumas formas de realização, preparar a Forma XIV incluindo secar a Forma XII em uma pressão menos do que 1 atmosfera, e aquecer a Forma XII em uma temperatura de cerca de 40 O.

[0160] O método de preparar o Composto cristalino I pode ser realizado em temperaturas geralmente de cerca de 0o C até a temperatura de refluxo do solvente. Em algumas formas de realização, a temperatura pode ser temperatura ambiente. Alternativamente, o Composto I, ou uma das formas cristalinas do Composto I, pode ser aquecido na forma de estado sólido. Por exemplo, a Forma I do Composto I pode ser aquecida a uma temperatura de cerca de 130 Ό a cerca de 200 Ό, ou de cerca de 130 Ό a cerca de 150 Ό. A Forma I do Composto II pode ser aquecida a uma temperatura de cerca de 90 Ό a cerca de 200 Ό.

[0161] Quando solventes múltiplos são usados nos métodos da presente invenção, a razão de solventes nos métodos acima pode ser qualquer razão adequada de cerca de 1:1 a cerca de 1:9, incluindo cerca de 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7 e cerca de 1:8 em volume. A faixa de razões de solvente é preferivelmente de cerca de 1:1 a cerca de 1:9, mais preferivelmente de cerca de 1:2 a cerca de 1:7, ainda mais preferivelmente de cerca de 1:2 a cerca de 1:5 em volume.

[0162] A razão do Composto I para solvente, pode ser qualquer razão adequada para promover a cristalização. Por exemplo, a razão de Composto I para solvente pode ser de cerca de 1:5 (peso/volume, ou p/v) a cerca de 1:50 (p/v), incluindo cerca de 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:20, 1:25, 1:30, 1:35, 1:40 e cerca de 1:45 (p/v). A razão de Composto I para solvente é preferivelmente de cerca de 1:10 a cerca de 1:25 (p/v), mais preferivelmente de cerca de 1:10a cerca de 1:15 (p/v).

[0163] Cristalização pode ser induzida por métodos conhecidos na técnica, por exemplo por meios mecânicos tais como raspando ou esfregando a superfície de contato do vaso de reação com por exemplo, um bastão de vidro. Opcionalmente a solução saturada ou supersaturada pode ser inoculada com cristais sementes. A mistura para cristalizar o Composto I também pode conter um cristal semente do Composto cristalino I.

[0164] O isolamento da forma cristalina desejada pode ser realizado removendo-se o solvente e precipitando-se o solvente dos cristais. Geralmente isto é realizado por métodos conhecidos, tais como, filtração, filtração por sucção, decantação ou centrifugação. Outro isolamento pode ser obtido removendo-se qualquer excesso do(s) solvente(s) da forma cristalina por métodos conhecidos a uma pessoa habilitada na técnica como por exemplo aplicação de um vácuo, e/ou por aquecimento. V. Composições Farmacêuticas [0165] As formas sólidas do Composto I fornecido aqui podem ser administradas na forma de composições farmacêuticas. Esta divulgação fornece composições farmacêuticas que contêm, como o ingrediente ativo, uma ou mais das formas sólidas do Composto I descrito ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável deste e um ou mais excipientes, carregadores farmaceuticamente aceitáveis, incluindo diluentes sólidos inertes e enchedores, diluentes, incluindo solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos, realçadores de permeação, solubilizadores e adjuvantes. As composições farmacêuticas podem ser administradas sozinhas ou em combinação com outros agentes terapêuticos (como indicado na seção Terapia de Combinação abaixo). Tais composições são preparadas em uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica (ver, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA M- Ed. (1985); e Modern Pharmaceutics, Marcei Dekker, Inc. 3- Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.) [0166] As composições farmacêuticas podem ser administradas em doses únicas ou múltiplas por qualquer um dos modos aceitos de administração de agentes tendo utilidades similares, por exemplo como descrito naquelas patentes e pedidos de patente incorporados por referência, incluindo as vias retal, bucal, intranasal e transdérmica, por injeção intra-arterial, intravenosamente, intraperitonealmente, parenteralmente, intramuscularmente, subcutaneamente oralmente, topicamente, como um inalante ou por intermédio de um dispositivo impregnado ou revestido tal como um stent, por exemplo ou um polímero cilíndrico inserido na artéria.

[0167] Um modo para administração é parenteral, particularmente por injeção. As formas em que as novas composições da presente divulgação podem ser incorporadas para administração por injeção incluem suspensões ou emulsões aquosas ou oleosas, com óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de caroço de algodão ou óleo de amendoim, assim como elixires, manitol, dextrose ou uma solução aquosa estéril e veículos farmacêuticos similares. Soluções aquosas em solução salina também são convencionalmente usadas para injeção, mas menos preferidas no contexto da presente divulgação. Etanol, glicerol, propileno glicol, líquido polietilenoglicol, e semelhantes (e misturas adequadas destes), derivados de ciclodextrina, e óleos vegetais também podem ser utilizados. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersão e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de microorganismos pode ser ocasionada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, e semelhantes.

[0168] Soluções injetáveis estéreis são preparadas incorporando-se um composto de acordo com a presente divulgação na quantidade necessária no solvente apropriado com vários outros ingredientes como enumerado acima, conforme necessário, seguido por esterilização filtrada. Geralmente, dispersões são preparadas incorporando-se os vários ingredientes ativos esterilizados em um veículo estéril que contém o meio de dispersão básico e os ingredientes adicionais necessários daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos gerais de preparação são técnicas de secagem a vácuo e liofilização que produzem um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicional de uma solução previamente estéril-filtrada deste.

[0169] A administração oral é uma outra via para a administração de compostos de acordo com a divulgação. A administração pode ser por intermédio de cápsula ou tabletes revestidos entéricos ou semelhantes. Na fabricação das composições farmacêuticas que incluem pelo menos um composto descrito aqui, o ingrediente ativo é usualmente diluído por um excipiente e/ou embutido dentro de um tal carregador que pode estar na forma de uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, ele pode estar na forma de um material sólido, semissólido ou líquido (como acima), que age como um veículo, carregador ou meio para o ingrediente ativo. Assim, as composições podem estar na forma de tabletes, pílulas, pós, pastilhas expectorantes, sachês, cápsulas, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), unguentos contendo, por exemplo, até 10 % em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina moles e duras, soluções injetáveis estéreis e pós empacotados estéreis.

[0170] Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água estéril, xarope e metil celulose. As formulações podem incluir adicionalmente: agentes lubrificantes tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes umectantes; agentes emulsificantes e de suspensão; agentes preservantes tais como metila e propilhidróxi-benzoatos; agentes adoçantes; e agentes flavorizantes.

[0171] As composições da divulgação podem ser formuladas de modo a fornecer liberação rápida, prolongada ou retardada do ingrediente ativo depois da administração ao paciente utilizando-se procedimentos conhecidos na técnica. Sistemas de liberação de fármaco de liberação controlada para administração oral incluem sistemas de bomba osmótica e sistemas dissolucionais contendo reservatórios revestidos por polímero ou formulações de fármaco-matriz polimérica. Exemplos de sistemas de liberação controlada são fornecidos nas Patentes U.S. N— 3.845.770; 4.326.525; 4.902.514; e 5.616.345. Uma outra formulação para o uso nos métodos da presente divulgação utiliza dispositivos de liberação transdérmica (“emplastros”). Tais emplastros transdérmicos podem ser usados para fornecer infusão contínua ou descontínua dos compostos da presente divulgação em quantidades controladas. A construção e uso de emplastros transdérmicos para a liberação de agentes farmacêuticos é bem conhecida na técnica. Ver, por exemplo, Patentes U.S. N— 5.023.252, 4.992.445 e 5.001.139. Tais emplastros podem ser construídos para liberação contínua, pulsátil ou a pedido de agentes farmacêuticos.

[0172] Em algumas formas de realização, as composições são formuladas em uma forma de dosagem unitária. O termo “formas de dosagem unitária” refere-se a unidades fisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado (por exemplo, um tablete, cápsula, ampola). Os compostos são geralmente administrados em uma quantidade farmaceuticamente eficaz. Em algumas formas de realização, cada unidade de dosagem contém de 1 mg a 2 g de um composto descrito aqui e para administração parenteral, em algumas formas de realização, de 0,1 a 700 mg de um composto descrito aqui. Será entendido, entretanto, que a quantidade do composto realmente administrada usualmente será determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratado, a via de administração escolhida, o composto real administrado e sua atividade relativa, a idade, peso e resposta do paciente individual, a severidade dos sintomas do paciente, e semelhantes.

[0173] Para preparar composições sólidas tais como tabletes, o principal ingrediente ativo é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente divulgação. Quando referindo-se a estas composições pré-formulação como homogêneas, é significado que o ingrediente ativo é disperso uniformemente por toda a composição de modo que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente eficazes tais como tabletes, pílulas e cápsulas.

[0174] Os tabletes ou pílulas da presente divulgação podem ser revestidos ou de outro modo compostos para fornecer uma forma de dosagem fornecendo a vantagem de ação prolongada ou para proteger das condições ácidas do estômago. Por exemplo, o tablete ou pílula podem compreender um componente de dosagem interno e um de dosagem externo, este estando na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto no duodeno ou seja retardado em liberação. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais incluindo vários ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

[0175] Composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes farmaceuticamente aceitáveis, aquosos ou orgânicos ou misturas destes e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados como descrito supra. Em algumas formas de realização, as composições são administradas pela via respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistêmico. Composições em solventes preferível e farmaceuticamente aceitáveis podem ser nebulizadas pelo uso de gases inertes. Soluções nebulizadas podem ser inaladas diretamente do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser ligado a uma máscara facial ou máquina de respiração por pressão positiva intermitente. Composições em solução, suspensão ou pó podem ser administradas, em algumas formas de realização oralmente ou nasalmente, a partir de dispositivos que liberam a formulação em uma maneira apropriada.

[0176] Em uma forma de realização, esta divulgação refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um excipiente ou carregador farmacêutica mente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto do Composto I como descrito acima ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-fármaco, estereoisômero ou hidrato deste.

VI. MÉTODOS DE USO

[0177] As formas sólidas do Composto I descrito aqui podem ser administradas a um indivíduo sofrendo de uma infecção viral tal como, mas não limitada a, vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV), e vírus da imunodeficiência humana (HIV) em doses únicas ou múltiplas por qualquer um dos modos de administração aceitos conhecidos àqueles que são habilitados na técnica e como detalhado acima.

[0178] Como usado aqui, um “agonista” é uma substância que estimula seu parceiro de ligação, tipicamente um receptor. Estímulo é definido no contexto do ensaio particular, ou pode estar evidente na literatura a partir de um debate aqui que faz uma comparação a um fator ou substância que são aceitos como um “agonista” ou um “antagonista” do parceiro de ligação particular sob circunstâncias substancialmente similares como avaliado por aqueles de habilidade na técnica. Estímulo pode ser definido com respeito a um aumento em um efeito ou função particulares que são induzidos por interação do agonista ou agonista parcial com um parceiro de ligação e pode incluir efeitos alostéricos.

[0179] Como usado aqui, um “antagonista” é uma substância que inibe seu parceiro de ligação, tipicamente um receptor. Inibição é definida no contexto do ensaio particular, ou pode estar evidente na literatura a partir de um debate aqui que faz uma comparação a um fator ou substância que são aceitos como um “agonista” ou um “antagonista” do parceiro de ligação particular sob circunstâncias substancialmente similares como avaliado por aqueles de habilidade na técnica. Inibição pode ser definida com respeito a uma diminuição em um efeito ou função particulares que são induzidos por interação do antagonista com um parceiro de ligação, e pode incluir efeitos alostéricos.

[0180] Como usado aqui, um “agonista parcial” ou um “antagonista parcial” é uma substância que fornece um nível de estímulo ou inibição, respectivamente, ao seu parceiro de ligação que não é completamente ou é completamente agonístico ou antagonístico, respectivamente. Será reconhecido que estímulo, e consequentemente, inibição são definidos intrinsecamente para qualquer substância ou categoria de substâncias a serem definidas como agonistas, antagonistas, ou agonistas parciais.

[0181] Como usado aqui, “atividade intrínseca” ou “eficácia” refere-se a alguma medida da efetividade biológica do complexo de parceiro de ligação. Quanto à farmacologia do receptor, o contexto em que atividade intrínseca ou eficácia devem ser definidas dependerá do contexto do complexo do parceiro de ligação (por exemplo, receptor/ligando) e da consideração de uma atividade relevante para um efeito biológico particular. Por exemplo, em algumas circunstâncias, a atividade intrínseca pode variar dependendo do sistema mensageiro secundário particular envolvido. Onde tais avaliações específicas de contextualidade são relevantes, e como elas poderíam ser relevantes no contexto da presente invenção, será evidente a uma pessoa de habilidade comum na técnica.

[0182] Como usado aqui, modulação de um receptor inclui agonismo, agonismo parcial, antagonismo, antagonismo parcial, ou agonismo inverso de um receptor.

[0183] Como será avaliado por aqueles habilitados na técnica, quando do tratamento de uma infecção viral tal como HCV, HBV, ou HIV, tal tratamento pode ser caracterizado em uma variedade de modos e medido por uma variedade de pontos finais. O escopo da presente invenção é intencionado a abranger todas as tais caracterizações.

[0184] Em uma forma de realização, o método pode ser usado para induzir uma resposta imune contra epítopos múltiplos de uma infecção viral em um ser humano. A indução de uma resposta imune contra infecção viral pode ser avaliada usando qualquer técnica que é conhecida por aqueles de habilidade na técnica para determinar se uma resposta imune ocorreu. Métodos adequados de detectar uma resposta imune para a presente invenção incluem, entre outros, detectar uma diminuição na carga viral ou antígeno no soro de um indivíduo, detecção de células T específicas de peptídeo de secreção de IFN-gama, e detecção de níveis elevados de uma ou mais enzimas hepáticas, tais como alanina transferase (ALT) e aspartato transferase (AST). Em uma forma de realização, a detecção de células T específicas de peptídeo de secreção de IFN-gama é realizada usando um ensaio ELISPOT. Uma outra forma de realização inclui reduzir a carga viral associada com infecção por HBV, incluindo uma redução como medido por teste de PCR.

[0185] Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método de tratar uma infecção viral, compreendendo administrar a um ser humano em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina do Composto I ou composição farmacêutica da presente invenção. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto I para o uso no tratamento de uma infecção viral, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina do Composto I ou um composição farmacêutica da presente invenção. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece o uso de uma forma cristalina do Composto I para o tratamento de uma infecção viral. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece o uso de uma forma cristalina do Composto I para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção viral.

[0186] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para tratar uma infeção viral de hepatite B ou uma infeção viral de hepatite C, em que cada um dos métodos inclui a etapa de administrar a um indivíduo humano infectado com vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina do Composto I. Tipicamente, o indivíduo humano está sofrendo de uma infecção de hepatite B crônica ou uma infecção de hepatite C crônica, embora esteja dentro do escopo da presente invenção tratar pessoas que são intensamente infectadas com HBV ou HCV.

[0187] Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto I para o uso no tratamento de uma infeção viral de hepatite B ou uma infeção viral de hepatite C. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece o uso de uma forma cristalina do Composto I para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infeção viral de hepatite B ou uma infeção viral de hepatite C.

[0188] Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto I para o uso no tratamento de uma infeção viral de hepatite B. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece o uso de uma forma cristalina do Composto I para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infeção viral de hepatite B.

[0189] O tratamento de acordo com a presente invenção tipicamente resulta no estímulo de uma resposta imune contra HBV ou HCV em um ser humano infectado com HBV ou HCV, respectivamente, e uma redução consequente na carga viral de HBV ou HCV na pessoa infectada. Exemplos de respostas imunes incluem produção de anticorpos (por exemplo, anticorpos de IgG) e/ou produção de citocinas, tais como interferons, que modulam a atividade do sistema imune. A resposta do sistema imune pode ser uma resposta recentemente induzida, ou pode ser a regulação de uma resposta imune existente. Em particular, a resposta do sistema imune pode ser soroconversão contra um ou mais antígenos de HBV ou HCV.

[0190] A carga viral pode ser determinada medindo-se a quantidade de DNA de HBV ou DNA de HCV presente no sangue. Por exemplo, DNA de HBV de soro sanguíneo pode ser quantificado usando o ensaio de PCR Roche COBAS Amplicor Monitor (versão 2,0; limite inferior de quantificação, 300 cópias/mL [57 IU/mL]) e o ensaio bDNA de Quantiplex (limite inferior de quantificação, 0,7 MEq/mL; Bayer Diagnostics, anteriormente Chiron Diagnostics, Emeryville, CA). A quantidade de anticorpos contra antígenos de HBV ou HCV específicos (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAG)) pode ser medida usando tais técnicas reconhecidas no ramo como imunoensaios ligados à enzima e ensaios imunoabsorventes ligados à enzima. Por exemplo, a quantidade de anticorpos contra antígenos de HBV ou HCV específicos pode ser medida usando o sistema de imunoensaio de enzima de microparícula Abbott AxSYM (Abbott Laboratories, North Chicago, IL).

[0191] O Composto I pode ser administrado por qualquer via e meios úteis, tais como por administração oral ou parenteral (por exemplo, intravenosa). Quantidades terapeuticamente eficazes do Composto I são de cerca de 0,00001 mg/kg de peso corpóreo por dia a cerca de 10 mg/kg de peso corpóreo por dia, tal como de cerca de 0,0001 mg/kg de peso corpóreo por dia a cerca de 10 mg/kg de peso corpóreo por dia, ou tal como de cerca de 0,001 mg/kg de peso corpóreo por dia a cerca de 1 mg/kg de peso corpóreo por dia, ou tal como de cerca de 0,01 mg/kg de peso corpóreo por dia a cerca de 1 mg/kg de peso corpóreo por dia, ou tal como de cerca de 0,05 mg/kg de peso corpóreo por dia a cerca de 0,5 mg/kg de peso corpóreo por dia, ou tal como de cerca de 0,3 pg a cerca de 30 mg por dia, ou tal como de cerca de 30 pg a cerca de 300 pg por dia.

[0192] Quantidades terapeuticamente eficazes do Composto I são também de cerca de 0,01 mg por dose a cerca de 1000 mg por dose, tal como de cerca de 0,01 mg por dose a cerca de 100 mg por dose, ou tal como de cerca de 0,1 mg por dose a cerca de 100 mg por dose, ou tal como de cerca de 1 mg por dose a cerca de 100 mg por dose, ou tal como de cerca de 1 mg por dose a cerca de 10 mg por dose. Outras quantidades terapeuticamente eficazes do Composto I são cerca de 1 mg por dose, ou cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, ou cerca de 100 mg por dose. Outras quantidades terapeuticamente eficazes do Composto I são cerca de 100 mg por dose, ou cerca de 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450, ou cerca de 500 mg por dose. Uma única dose pode ser administrada oralmente, diariamente, ou semanalmente. Por exemplo, uma única dose pode ser administrada uma vez a cada 1 hora, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 ou uma vez a cada 24 horas. Uma única dose também pode ser administrada uma vez a cada 1 dia, 2, 3, 4, 5, 6, ou uma vez a cada 7 dias. Uma única dose também pode ser administrada uma vez a cada 1 semana, 2, 3, ou uma vez a cada 4 semanas. Uma única dose também pode ser administrada uma vez a cada mês.

[0193] A frequência da dosagem do Composto I será determinada pelas necessidades do paciente individual e pode ser, por exemplo, uma vez por dia ou duas vezes, ou mais vezes, por dia. A administração do Composto I continua por tanto tempo quanto necessário para tratar a infecção por HBV ou HCV. Por exemplo, o Composto I pode ser administrado a um ser humano infectado com HBV ou HCV por um período de 20 dias a 180 dias ou, por exemplo, por um período de 20 dias a 90 dias ou, por exemplo, por um período de 30 dias a 60 dias.

[0194] A administração pode ser intermitente, com um período de vários ou mais dias durante o qual um paciente recebe uma dose diária do Composto I, seguido por um período de vários ou mais dias durante o qual um paciente não recebe uma dose diária do Composto I. Por exemplo, um paciente pode receber uma dose do Composto I dia sim, dia não, ou três vezes por semana. Novamente por via de exemplo, um paciente pode receber uma dose do Composto I todo dia por um período de 1 a 14 dias, seguido por um período de 7 a 21 dias durante o qual o paciente não recebe uma dose do Composto I, seguido por um período subsequente (por exemplo, de 1 a 14 dias) durante o qual o paciente novamente recebe uma dose diária do Composto I. Períodos alternados de administração do Composto I, seguido por não administração do Composto I, podem ser repetidos como clinicamente necessário para tratar o paciente.

[0195] Como descrito mais completamente aqui, formas cristalinas do Composto I podem ser administradas com um ou mais agentes terapêuticos adicionais a um ser humano infectado com vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C. O(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(is) podem ser administrados ao ser humano infectado ao mesmo tempo como a forma cristalina do Composto I, ou antes ou depois da administração da forma cristalina do Composto I. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto I, para o uso em um método de tratar ou prevenir uma infeção viral de hepatite B, em que a forma cristalina do Composto I é administrada simultaneamente, separadamente ou sequencialmente com uma ou mais agentes terapêuticos adicionais para tratar uma infeção viral de hepatite B. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece o uso de uma forma cristalina do Composto I para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infeção viral de hepatite B, em que a forma cristalina do Composto I é administrada simultaneamente, separadamente ou sequencialmente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais para tratar uma infeção viral de hepatite B.

[0196] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para melhorar um sintoma associado com uma infecção por HBV ou infecção por HCV, em que o método compreende administrar a um indivíduo humano infectado com vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma cristalina do Composto I, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para melhorar um sintoma associado com a infecção por HBV ou infecção por HCV. Tais sintomas incluem a presença de partículas virais de HBV (ou partículas virais de HCV) no sangue, inflamação hepática, icterícia, mialgias, fraqueza e fadiga.

[0197] Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece uma forma cristalina do Composto I para o uso em melhorar um sintoma associado com uma infecção por HBV ou infecção por HCV, em que o método compreende administrar a um indivíduo humano infectado com vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma cristalina do Composto I, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para melhorar um sintoma associado com a infecção por HBV ou infecção por HCV. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece o uso de uma forma cristalina do Composto I para a fabricação de um medicamento para a melhora de um sintoma associado com uma infecção por HBV ou infecção por HCV, em que o método compreende administrar a um indivíduo humano infectado com vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma cristalina do Composto I, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para melhorar um sintoma associado com a infecção por HBV ou infecção por HCV

[0198] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para reduzir a taxa de progressão de uma infeção viral de hepatite B, ou uma infecção por vírus da hepatite C, em um ser humano, em que o método compreende administrar a um indivíduo humano infectado com vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para reduzir a taxa de progressão da infeção viral de hepatite B ou infeção viral de hepatite C. A taxa de progressão da infecção pode ser seguida medindo-se a quantidade de partículas virais de HBV ou partículas virais de HCV no sangue.

[0199] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para reduzir a carga viral associada com infecção por HBV ou infecção por HCV, em que o método compreende administrar a um ser humano infectado com HBV ou HCV uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que a quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para reduzir a carga viral de HBV ou a carga viral de HCV no ser humano.

[0200] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método de induzir ou regular uma resposta imune contra vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C em um ser humano, em que o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ao ser humano, em que uma nova resposta imune contra vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C é induzida no ser humano, ou uma resposta imune pré-existente contra vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C é estimulada no ser humano. Soroconversão com respeito a HBV ou HCV pode ser induzida no ser humano. Exemplos de respostas imunes incluem produção de anticorpos, tais como moléculas de anticorpo de IgG, e/ou produção de moléculas de citocina que modulam a atividade de um ou mais componentes do sistema imune humano.

[0201] A indução da soroconversão contra HCV ou HBV em pacientes cronicamente infectados com qualquer um destes vírus é uma propriedade inesperada do Composto I. Na prática clínica, um paciente com HBV, ou paciente com HBC, é tratado com o Composto I, sozinho ou em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos, até que uma resposta imune contra HBV ou HCV seja induzida ou realçada e a carga viral de HBV ou HCV seja reduzida. Posteriormente, embora o vírus HBV ou HCV possa persistir em uma forma latente no corpo do paciente, o tratamento com Composto I pode ser interrompido, e o sistema imune do próprio paciente é capaz de suprimir ainda a replicação viral. Em pacientes tratados de acordo com a presente invenção e que já estão recebendo tratamento com um agente antiviral que suprime a replicação do vírus HBV ou vírus HBC, pode ser pouca ou nenhuma partícula viral detectável no corpo do paciente durante o tratamento com o(s) agente(s) antiviral(is). Nestes pacientes, a soroconversão será evidente quando o(s) agente(s) antiviral(is) não são mais administrados ao paciente e não existe nenhum aumento na carga viral de HBV ou HCV.

[0202] Na prática da presente invenção, uma resposta imune é induzida contra um ou mais antígenos de HBV ou HCV. Por exemplo, uma resposta imune pode ser induzida contra o antígeno de superfície de HBV (HBsAg), ou contra a forma pequena do antígeno de superfície de HBV (antígeno S pequeno), ou contra a forma média do antígeno de superfície de HBV (meio S antígeno), ou contra uma combinação destes. Novamente por via de exemplo, uma resposta imune pode ser induzida contra o antígeno de superfície de HBV (HBsAg) e também contra outros antígenos derivados de HBV, tais como a polimerase de núcleo ou proteína x.

[0203] A indução de uma resposta imune contra HCV ou HBV pode ser avaliada usando qualquer técnica que é conhecido por aqueles de habilidade na técnica para determinar se uma resposta imune ocorreu. Métodos adequados de detectar uma resposta imune para a presente invenção incluem, entre outros, detectar uma diminuição na carga viral no soro de um indivíduo, tal como medindo-se a quantidade de DNA de HBV ou DNA de HCV no sangue de um indivíduo usando um ensaio de PCR, e/ou medindo-se a quantidade de anticorpos anti-HBV, ou anticorpos anti-HCV, no sangue do indivíduo usando um método tal como um ELISA.

[0204] Adicionalmente, os compostos desta invenção podem ser úteis no tratamento de câncer ou tumores (incluindo displasias, tal como displasia uterina). Estes incluem malignidades hematológicas, carcinomas orais (por exemplo do lábio, língua ou faringe), órgãos digestivos (por exemplo esôfago, estômago, intestino delgado, cólon, intestino grosso, ou reto), passagens hepáticas e biliares, pâncreas, sistema respiratório tal como laringe ou pulmão (célula pequena e célula não pequena), osso, tecido conjuntivo, pele (por exemplo, melanoma), mama, órgãos reprodutivos (útero, colo do útero, testículos, ovário, ou próstata), trato urinário (por exemplo, bexiga ou rim), cérebro e glândulas endócrinas tal como a tireoide. Em resumo, os compostos desta invenção são utilizados para tratar qualquer neoplasma, incluindo não apenas malignidades hematológicas mas também tumores sólidos de todos os tipos.

[0205] Malignidades hematológicas são amplamente definidas como transtornos proliferativos de células sanguíneas e/ou suas progenitoras, em que estas células proliferam em uma maneira descontrolada. Anatomicamente, as malignidades hematológicas são divididas em dois grupos principais: linfomas - massas malignas de células linfoides, principalmente mas não exclusivamente em linfonodos, e ieucemias - neoplasma derivado tipicamente de linfoide ou mielócitos e principalmente afetando a medula óssea e sangue periférico. Os linfomas podem ser subdivididos em doença de Hodgkin e linfoma que não de Hodgkin (NHL). O último grupo compreende várias entidades distintas, que podem ser distinguidas clinicamente (por exemplo, linfoma agressivo, linfoma indolente), histologicamente (por exemplo, linfoma folicular, linfoma de célula do manto) ou com base na origem da célula maligna (por exemplo, linfócito B, linfócito T). Leucemias e malignidades relacionadas incluem leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crônica (CML), leucemia linfoblástica aguda (ALL) e leucemia linfocítica crônica (CLL). Outras malignidades hematológicas incluem as discrasias de célula plasmática incluindo mieloma múltiplo, e as síndromes mielodisplásicas. VII. Terapia de Combinação [0206] Indivíduos sendo tratados por administração das formas sólidas do Composto I descritas aqui podem beneficiar-se de tratamento com agentes terapêuticos adicionais que são eficazes em tratar HCV, ou realçar o efeito terapêutico anti-HCV das formas do Composto I, de acordo com algumas formas de realização. Agentes terapêuticos adicionais que podem ser úteis para este propósito incluem, mas não são limitados a, ribavirina, [0207] Outros agentes antivirais que podem ser úteis em combinação com as formas cristalinas do Composto I da presente invenção, incluem, mas não são limitados a: inibidores de HCV NS3 protease (ver EP 1881001, US 2003187018, US 2005267018, WO 2003006490, WO 200364456, WO 2004094452, WO 2005028502, WO 2005037214, WO 2005095403, WO 2007014920, WO

2007014921, WO 2007014922, WO 2007014925, WO 2007014926, WO 2007015824, WO 2008010921, e WO 2008010921); Inibidores de HCV NS5B (ver US 2004229840, US 2005154056, US 2005-98125, US 20060194749, US 20060241064, US 20060293306, US

2006040890, US 2006040927, US 2006166964, US 2007275947, Pat. U.S. N2 6.784.166, US20072759300, WO 2002057287, WO

2002057425, WO 2003010141, WO 2003037895, WO 2003105770, WO 2004000858, WO 2004002940, WO 2004002944, WO

2004002977, WO 2004003138, WO 2004041201, WO 2004065367, WO 2004096210, WO 2005021568, WO 2005103045, WO

2005123087, WO 2006012078, WO 2006020082, WO 2006065335, WO 2006065590, WO 2006093801, WO 200702602, WO 2007039142, WO 2007039145, WO 2007076034, WO 2007088148, WO 2007092000, e W02007095269); Inibidores de HCV NS4 (ver WO 2005067900 e WO 2007070556); Inibidores de HCV NS5a (ver US 2006276511, WO 2006035061, WO 2006100310, WO 2006120251, e WO 2006120252); agonistas do receptor semelhante a Toll (ver WO 2007093901); outros inibidores (ver WO 2000006529, WO 2003101993, WO 2004009020, WO 2004014313, WO 2004014852, e WO 2004035571); Pat. U.S. NQ 7.429.572; US 2007/0197463; US 2010/0081628; US 2010/0016251; U.S. Ser. N° 12/783.680; telaprevir (também conhecido como VX-950, que é divulgado em US 2010/0015090); boceprevir (divulgado em US 2006/0276405); BMS-790052 (divulgado em WO 2008/021927); ITMN-191 (divulgado em US 2009/0269305 no Exemplo 62-1); ANA-598 (identificado como composto 31 em F. Ruebasam et al. Biorg. Med. Chem. Lett. (2008) 18: 3616 - 3621; e TMC435 (anteriormente conhecido como TMC435350); assim como, interferon-a, interferon-β, interferon-a peguilado, ribavirina, levovirina, viramidina, um outro inibidor de nucleosídeo HCV polimerase, um inibidor de HCV não-nucleosídeo polimerase, um inibidor de HCV protease, um inibidor de HCV helicase ou um inibidor de fusão de HCV.

[0208] A presente divulgação não deve ser limitada em escopo pelas formas de realização específicas divulgadas nos exemplos, que são intencionadas a ser ilustrações de algumas formas de realização da divulgação, nem a divulgação deve ser limitada por quaisquer formas de realização que são funcionalmente equivalentes dentro do escopo desta divulgação. De fato, várias modificações da divulgação além daquelas mostradas e descritas aqui tornar-se-ão evidentes àqueles habilitados na técnica e são intencionadas a cair dentro do escopo das reivindicações anexas. Para esta finalidade, deve ser observado que um ou mais átomos de hidrogênio ou grupos metila podem ser omitidos das estruturas esboçadas compatíveis com notação abreviada aceita de tais compostos orgânicos, e que uma pessoa habilitada na técnica de química orgânico facilmente avaliaria sua presença.

[0209] Em certas formas de realização, um método para tratar ou prevenir uma infecção por HBV em um ser humano tendo ou em risco de ter a infecção é fornecido, compreendendo administrar ao ser humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais (por exemplo, um, dois, três, quatro, um ou dois, ou um a três, ou um a quatro) agentes terapêuticos adicionais. Em uma forma de realização, um método para tratar uma infecção por HBV em um ser humano tendo ou em risco de ter a infecção é fornecido, compreendendo administrar ao ser humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais (por exemplo, um, dois, três, quatro, um ou dois, ou um a três, ou um a quatro) agentes terapêuticos adicionais.

[0210] Em certas formas de realização, a presente divulgação fornece um método para tratar uma infecção por HBV, compreendendo administrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais que são adequados para tratar uma infecção por HBV.

[0211] Em certas formas de realização, um composto como divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I) pode ser combinado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais em qualquer quantidade de dosagem da forma cristalina do Composto I (por exemplo, de 1 mg a 1000 mg de composto).

[0212] Em uma forma de realização, composições farmacêuticas compreendendo um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), em combinação com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, quatro, um ou dois, ou um a três, ou um a quatro) agentes terapêuticos adicionais, e um carregador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis são fornecidos.

[0213] Em uma forma de realização, kits compreendendo um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), em combinação com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, quatro, um ou dois, ou um a três, ou um a quatro) agentes terapêuticos adicionais são fornecidos.

[0214] Nas formas de realização acima, o agente terapêutico adicional pode ser um agente anti-HBV. Por exemplo, em algumas formas de realização, o agente terapêutico adicional é selecionado do grupo consistindo em fármacos de combinação de HBV, inibidores de HBV DNA polimerase, imunomoduladores, moduladores do receptor semelhante a toll (moduladores de TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 e TLR13), ligandos do receptor de interferon alfa, inibidores de hialuronidase, IL-7 recombinante, inibidores de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), inibidores de secreção ou montagem de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), compostos alvejando antígeno de núcleo de hepatite B (HBcAg), inibidores de ciclofilina, vacinas terapêuticas contra HBV, vacinas profiláticas contra HBV, inibidores de entrada viral de HBV, inibidores de NTCP (polipeptídeo cotransportador de Na + -taurocolato), mRNA viral de alvejamento de oligonucleotídeo de anti-sentido, RNAs interferentes curtos (siRNA), agentes de terapia genética de miRNA, moduladores de endonuclease, inibidores de ribonucleotídeo redutase, inibidores do antígeno E do vírus da hepatite B, proteínas de receptor A descontaminante recombinante, Inibidores de Src cinase, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, RNAs tipo grampo de cabelo sintéticos curtos (sshRNAs), anticorpos de HBV incluindo anticorpos de HBV alvejando os antígenos de superfície do vírus da hepatite B e anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas “semelhantes a anticorpo” (tais como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab, anticorpos semelhantes a TCR), antagonistas de quimiocina CCR2, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteína (moduladores de proteína de núcleo ou capsídeo de HBV), estimuladores de gene 1 induzível por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inibidores de Arginase-1, agonistas de STING, inibidores de PI3K, ativadores do receptor beta de linfotoxina, inibidores de Receptor 2B4 de célula exterminadora natural, inibidores de gene 3 de ativação de linfócito, inibidores de CD160, inibidores de proteína associada a linfócito T citotóxico (CTLA4), inibidores de IDO, modificadores epigenéticos de cccDNA, inibidores de CD137, inibidores do membro 1 da subfamília G do receptor semelhante a lectina de célula exterminadora, inibidores de TIM-3, inibidores de atenuador de linfócito B e T, inibidores de CD305, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, PEG-Interferon Lambda, timosina alfa-1 recombinante, inibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de 0X40, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, moduladores de gene ou editores tais como CRISPR (incluindo CRISPR Cas9), nucleases dedo de zinco ou nucleases sintéticas (TALENs), inibidores de lAPs, miméticos de SMAC, compostos inibidores de replicação do vírus da hepatite B tais como aqueles divulgados em US20100143301 (Gilead Sciences), US20110098248 (Gilead Sciences), US20090047249 (Gilead Sciences), US8722054 (Gilead Sciences), US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), W02014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (VentirxPharma), US20140275167 (Novira therapeutics), US20130251673 (Novira therapeutics), US8513184 (Gilead Sciences), US20140030221 (Gilead Sciences), US20130344030 (Gilead Sciences), US20130344029 (Gilead Sciences), US20140343032 (Roche), WO2014037480 (Roche), US20130267517 (Roche), WO2014131847 (Janssen), WO2014033176 (Janssen), W02014033170 (Janssen), WO2014033167 (Janssen), US20140330015 (Ono pharmaceutical), US20130079327 (Ono pharmaceutical), US20130217880 (Ono pharmaceutical), US20100015178 (Incyte) e outros fármacos para tratar HBV, e combinações destes.

[0215] Em certas formas de realização, o agente terapêutico adicional é selecionado do grupo consistindo em fármacos de combinação de HBV, inibidores de HBV DNA polimerase, moduladores do receptor 7 semelhante a toll, moduladores do receptor 8 semelhante a toll, moduladores do receptor 7 e 8 semelhante a toll, moduladores do receptor 3 semelhante a Toll, ligandos do receptor de interferon alfa, inibidores de HBsAg, inibidores de secreção ou montagem de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), compostos alvejando HBcAg, inibidores de ciclofilina, vacinas terapêuticas contra HBV, vacinas profiláticas contra HBV, inibidores de entrada viral de HBV, NTCP inibidores, mRNA viral de alvejamento de oligonucleotídeo de anti-sentido, RNAs interferentes curtos (siRNA), inibidores do antígeno E do vírus da hepatite B, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, anticorpos de HBV incluindo anticorpos de HBV alvejando os antígenos de superfície do vírus da hepatite B, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteína (moduladores de proteína de núcleo ou capsídeo de HBV), estimuladores de gene 1 induzível por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, timosina alfa-1 recombinante, inibidores de BTK, inibidores de IDO, vírus da hepatite B replicação inibidores, e combinações destes.

[0216] Em certas formas de realização uma forma cristalina do Composto I é formulada como um tablete, que pode conter opcionalmente um ou mais outros compostos úteis para tratar HBV. Em certas formas de realização, o tablete pode conter um outro ingrediente ativo para tratar HBV, tais como inibidores de HBV DNA polimerase, imunomoduladores, moduladores do receptor semelhante a toll (moduladores de TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 e TLR13), moduladores de TLR7, moduladores de TLR8, moduladores de TLR7 e TLR8, ligandos do receptor de interferon alfa, inibidores de hialuronidase, inibidores de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), inibidores de secreção ou montagem de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), compostos alvejando antígeno de núcleo de hepatite B (HBcAg), inibidores de ciclofilina, inibidores de entrada viral de HBV, inibidores de NTCP (polipeptídeo cotransportador de Na + -taurocolato), moduladores de endonuclease, inibidores de ribonucleotídeo redutase, inibidores do antígeno E do vírus da hepatite B, Inibidores de Src cinase, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, antagonistas de quimiocina CCR2, agonistas de timosina, moduladores de nucleoproteína (moduladores de proteína de núcleo ou capsídeo de HBV), estimuladores de gene 1 induzível por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inibidores de Arginase-1, agonistas de STING, inibidores de PI3K, ativadores do receptor beta de linfotoxina, inibidores de Receptor 2B4 de célula exterminadora natural, inibidores de gene 3 de ativação de linfócito, inibidores de CD160, inibidores de proteína associada a linfócito T citotóxico (CTLA4), inibidores de CD137, inibidores do membro 1 da subfamília G do receptor semelhante a lectina de célula exterminadora, inibidores de TIM-3, inibidores de atenuador de linfócito B e T, inibidores de CD305, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, inibidores de BTK, moduladores de TIGIT, modificadores epigenéticos de cccDNA, moduladores de CD47, moduladores de SIRP alfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de 0X40, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, inibidores de lAPs, miméticos de SMAC, inibidores de IDO, e inibidores de replicação do vírus da hepatite B, e combinações destes.

[0217] Em certas formas de realização, tais tabletes são adequados para dosagem uma vez ao dia.

[0218] Em certas formas de realização, o agente terapêutico adicional é selecionado de um ou mais de: (1) Fármacos de combinação selecionados do grupo consistindo em fumarato de tenofovir disoproxila + entricitabina (TRUVADA®), ABX-203 + lamivudina + PEG-IFNalfa, e ABX-203 + adefovir + PEG-IFNalfa, INO-9112 + RG7944 (INO-1800); (2) Inibidores de HBV DNA polimerase selecionados do grupo consistindo em besifovir, entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), fumarato de tenofovir disoproxila (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, tenofovir dipivoxila, fumarato de tenofovir dipivoxila, éster de tenofovir octadeciloxietílico, telbivudina (Tyzeka®), pradefovir, Clevudina, entricitabina (Emtriva®), ribavirina, lamivudina (Epivir-HBV®), fosfazida, famciclovir, SNC-019754, FMCA, fusolina, AGX-1009, AR-ll-04-26, HS-10234 e metacavir; (3) Imunomoduladores selecionados do grupo consistindo em rintatolimod, cloridreto de imidol, ingaron, dermavir, plaquenil (hidroxicloroquina), proleucina, hidroxiureia, micofenolato mofetil (MPA) e seu micofenolato mofetil derivado de éster (MMF), WF-10, ribavirina, IL-12, INO-9112, polietileneimina polimérica (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, RO-7011785, RO-6871765 e IR-103; (4) Moduladores do receptor 7 semelhante a toll selecionados do grupo consistindo em GS-9620, GSK-2245035, imiquimod, resiquimod, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202 RG-7863 e RG-7795; (5) Moduladores do receptor 8 semelhante a Toll selecionados do grupo consistindo em motolimod, resiquimod, 3M-051, 3M-052, MCT- 465, IMO-4200, VTX-763, VTX-1463; (6) Moduladores do receptor 3 semelhante a Toll selecionados do grupo consistindo em rintatolimod, poli-ICLC, MCT-465, MCT-475, Riboxxon, Riboxxim e ND-1,1; (7) Ligandos do receptor de interferon alfa selecionados do grupo consistindo em interferon alfa-2b (Intron A®), interferon alfa-2a peguilado (Pegasys®), interferon alfa 1b (Hapgen®), Veldona, Infradure, Roferon-A, YPEG-interferon alfa-2a (YPEG-rhlFNalfa-2a), P-1101, Algeron, Alfarona, Ingaron (interferon gama), rSIFN-co (interferon de super composto recombinante), Ypeginterferon alfa-2b (YPEG-rhlFNalfa-2b), MOR-22, peginterferon alfa-2b (PEG-Intron®), Bioferon, Novaferon, Inmutag (Inferon), Multiferon®, interferon alfa-n1 (Humoferon®), interferon beta-1a (Avonex®), Shaferon, interferon alfa-2b (AXXO), Alfaferone, interferon alfa-2b (BioGeneric Pharma), interferon-alfa 2 (CJ), Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-B, BLAUFERON-A, Intermax Alfa, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B PDferon-B, interferon alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferon alfa 2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferon alfa-2b (Amega), interferon alfa-2b (Virchow), peginterferon alfa-2b (Amega), Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferon alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, Layfferon, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Pegstat, rHSA-IFN alfa-2b e Interapo (Interapa); (8) Inibidores de hialuronidase selecionados do grupo consistindo em astodrímero; (9) Moduladores de IL-10; (10) Inibidores de HBsAg selecionados do grupo consistindo em HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP-9AC, REP-9C, REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca, REP-2165, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031 e REP-006 e REP-9AC’; (11) Moduladores do receptor 9 semelhante a Toll selecionados de CYT003 e CYT-003-QbG10; (12) Inibidores de ciclofilina selecionados do grupo consistindo em OCB-030, SCY-635 e NVP-018; (13) Vacinas profiláticas contra HBV selecionadas do grupo consistindo em Hexaxim, Heplisav, Mosquirix, vacina de DTwP-HBV, Bio-Hep-B, D/T/P/HBV/M (LBVP-0101; LBVW-0101), vacina de DTwP-Hepb-Hib-IPV, Heberpenta L, DTwP-HepB-Hibe, V-419, CVI-HBV-001, Tetrabhay, vacina profilática contra hepatite B (Advax Super D), Hepatrol-07, GSK-223192A, Engerix B®, vacina contra hepatite B recombinante (intramuscular, Kangtai Biological Products), vacina contra hepatite B recombinante (Hansenual polimorpha yeast, intramuscular, Hualan Biological Engineering), Bimmugen, Euforavac, Eutravac, anrix-DTaP-IPV-Hep B, Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hibe, Pentabio Vaksin DTP-HB-Hibe, Comvac 4, Twinrix, Euvax-B, Tritanrix HB, Infanrix Hep B, Comvax, vacina de DTP-Hib-HBV, vacina de DTP-HBV, Yi Tai, Heberbiovac HB, Trivac HB, GerVax, vacina de DTwP-Hep B-Hibe, Bilive, Hepavax-Gene, SUPERVAX, Comvacõ, Shanvac-B, Hebsulin, Recombivax HB, Revac B mcf, Revac B + , Fendrix, DTwP-HepB-Hibe, DNA-001, Shan6, vacina de rhHBsAG, e vacina de DTaP-rHB-Hib; (14) Vacinas terapêuticas contra HBV selecionadas do grupo consistindo em complexo de HBsAG-HBIG, Bio-Hep-B, NASVAC, abi-HB (intravenoso), ABX-203, Tetrabhay, GX-110E, GS-4774, vacina de peptídeo (epsilonPA-44), Hepatrol-07, NASVAC (NASTERAP), IMP-321, BEVAC, Revac B mcf, Revac B + , MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, AltraHepB, VGX-6200, FP-02, FP-02,2, TG-1050, NU-500, HBVax, vacina de im/TriGrid/antígeno, vacina adjuvante de Mega-CD40L, HepB-v, RG7944 (INO-1800), vacina terapêutica com base em VLP recombinante (infecção por HBV, VLP Biotech), AdTG-17909, AdTG-17910 AdTG-18202, ChronVac-B, e Lm HBV; (15) Inibidor de entrada viral de HBV selecionado do grupo consistindo em Myrcludex B; (16) Oligonucleotídeo de anti-sentido alvejando mRNA viral selecionado do grupo consistindo em ISIS-HBVRx; (17) RNAs interferentes curtos (siRNA) selecionados do grupo consistindo em TKM-HBV (TKM-HepB), ALN-HBV, SR-008, ddRNAi e ARC-520; (18) Moduladores de endonuclease selecionados do grupo consistindo em PGN-514; (19) Inibidores de ribonucleotídeo redutase selecionados do grupo consistindo em Trimidox; (20) inibidores do antígeno E do vírus da hepatite B selecionados do grupo consistindo em wogonin; (21) Anticorpos de HBV alvejando os antígenos de superfície do vírus da hepatite B selecionados do grupo consistindo em GC-1102, XTL-17, XTL-19, XTL-001, KN-003, IV Hepabulin SN, e terapia de anticorpo monoclonal completamente humano (infecção por vírus da hepatite B, Humabs BioMed); (22) Anticorpos de HBV incluindo anticorpos monoclonais e anticorpos policionais selecionados do grupo consistindo em Zutectra, Shang Sheng Gan Di, Uman Big (Hiperimune a Hepatite B), Omri-Hep-B, Nabi-HB, Hepatect CP, HepaGam B, igantibe, Niuliva, CT-P24, imunoglobulina da hepatite B (intravenoso, pH4, infecção por HBV, Shanghai RAAS Blood Products) e Fovepta (BT-088); (23) Antagonistas de quimiocina CCR2 selecionados do grupo consistindo em propagermânio; (24) Agonistas de timosina selecionados do grupo consistindo em Thymalfasin; (25) Citocinas selecionadas do grupo consistindo em IL-7 recombinante, CYT-107, interleucina-2 (IL-2, Immunex); interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), IL-15, IL-21, IL-24 e celmoleucina; (26) Moduladores de nucleoproteína (moduladores de proteína de núcleo ou capsídeo de HBV) selecionados do grupo consistindo em NVR-1221, NVR-3778, BAY 41-4109, mesilato de mofotiadina e DVR-23; (27) Estimuladores do gene 1 induzível por ácido retinoico selecionados do grupo consistindo em SB-9200, SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198 e ORI-7170; (28) Estimuladores de NOD2 selecionados do grupo consistindo em SB-9200; (29) Timosina alfa-1 recombinante selecionada do grupo consistindo em NL-004 e timosina alfa 1 PEGuilada; (30) inibidores de replicação do vírus da hepatite B selecionados do grupo consistindo em isotiafludina, IQP-HBV, RM-5038 e Xingantie; (31) inibidores de PI3K selecionados do grupo consistindo em idelalisibe, AZD-8186, buparlisibe, CLR-457, pictilisibe, neratinibe, rigosertibe, rigosertibe sódico, EN-3342, TGR-1202, alpelisibe, duvelisibe, UCB-5857, taselisibe, XL-765, gedatolisibe, VS-5584, copanlisibe, CAI orotato, perifosina, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisibe, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-040093, pilaralisibe, BAY-1082439, mesilato de puquitinibe, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisibe, LY-3023414, SAR-260301 e CLR-1401; (32) inibidores de cccDNA selecionados do grupo consistindo em BSBI-25; (33) inibidores de PD-L1 selecionados do grupo consistindo em MEDI-0680, RG-7446, durvalumabe, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI-A1014 e BMS-936559; (34) inibidores de PD-1 selecionados do grupo consistindo em nivolumabe, pembrolizumabe, pidilizumabe, BGB-108 e mDX-400; (35) inibidores de BTK selecionados do grupo consistindo em ACP-196, dasatinibe, ibrutinibe, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, MSC-2364447, X-022, espebrutinibe, TP-4207, HM-71224, KBP-7536 e AC-0025; (36) inibidores de IDO selecionados do grupo consistindo em epacadostat (INCB24360), F-001287, resminostat (4SC-201), SN-35837, NLG-919, GDC-0919, e indoximod; (37) Outros fármacos para tratar HBV selecionados do grupo consistindo em gentiopicrina (gentiopicrosido), nitazoxanida, birinapant, NOV-205 (Molixan; BAM-205), Oligotide, Mivotilate, Feron, levamisol, Ka Shu Ning, Alloferon, WS-007, Y-101 (Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-lnter-014, ácido oleanólico, HepB-nRNA, cTP-5 (rTP-5), HSK-ll-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Hepbarna, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01, Jiangantai (Ganxikang), picrosido, DasKloster-0039, hepulantai, IMB-2613, TCM-800B, glutationa reduzida, RO-6864018 e ZH-2N; e (37) Os compostos divulgados em US20100143301 (Gilead Sciences), US20110098248 (Gilead Sciences), US20090047249 (Gilead Sciences), US8722054 (Gilead Sciences), US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (VentirxPharma), US20140275167 (Novira therapeutics), US20130251673 (Novira therapeutics), US8513184 (Gilead Sciences), US20140030221 (Gilead Sciences), US20130344030 (Gilead Sciences), US20130344029 (Gilead Sciences), US20140343032 (Roche), WO2014037480 (Roche), US20130267517 (Roche), WO2014131847 (Janssen), WO2014033176 (Janssen), W02014033170 (Janssen), WO2014033167 (Janssen), US20140330015 (Ono pharmaceutical), US20130079327 (Ono pharmaceutical), e US20130217880 (Ono pharmaceutical), e US20100015178 (Incyte).

[0219] Em certas formas de realização, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em certas formas de realização, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com dois agentes terapêuticos adicionais. Em outras formas de realização, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com três agentes terapêuticos adicionais. Em outras formas de realização, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com quatro agentes terapêuticos adicionais. O um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser agentes terapêuticos diferentes selecionados da mesma classe de agentes terapêuticos, e/ou eles podem ser selecionados de classes diferentes de agentes terapêuticos.

[0220] Em uma forma de realização específica, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com um inibidor de HBV DNA polimerase. Em uma outra forma de realização específica, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com um inibidor de HBV DNA polimerase e pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em: imunomoduladores, moduladores do receptor semelhante a toll (moduladores de TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 e TLR13), ligandos do receptor de interferon alfa, inibidores de hialuronidase, IL-7 recombinante, inibidores de HBsAg, inibidores de secreção ou montagem de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), compostos alvejando HBcAg, inibidores de ciclofilina, vacinas terapêuticas contra HBV, vacinas profiláticas contra HBV, inibidores de entrada viral de HBV, inibidores de NTCP, mRNA viral de alvejamento de oligonucleotídeo de anti-sentido, RNAs interferentes curtos (siRNA), agentes de terapia genética de miRNA, moduladores de endonuclease, inibidores de ribonucleotídeo redutase, inibidores do antígeno E do vírus da hepatite B, proteínas de receptor A descontaminante recombinante, inibidores de Src cinase, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, RNAs tipo grampo de cabelo sintéticos curtos (sshRNAs), anticorpos de HBV incluindo anticorpos de HBV alvejando os antígenos de superfície do vírus da hepatite B e anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas “semelhantes a anticorpo” (tais como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs ®, derivados de Fab, anticorpos semelhantes a TCR), antagonistas de quimiocina CCR2, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteína (moduladores de proteína de núcleo ou capsídeo de HBV), estimuladores de gene 1 induzível por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inibidores de Arginase-1, agonistas de STING, inibidores de PI3K, ativadores do receptor beta de linfotoxina, inibidores de Receptor 2B4 de célula exterminadora natural, inibidores de gene 3 de ativação de linfócito, inibidores de CD160, inibidores de proteína associada a linfócito T citotóxico (CTLA4), inibidores de CD137, inibidores do membro 1 da subfamília G do receptor semelhante a lectina de célula exterminadora, inibidores de TIM-3, inibidores de atenuador de iinfócito B e T, inibidores de CD305, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, PEG-Interferon Lambda, timosina alfa-1 recombinante, inibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de 0X40, modificadores epigenéticos de cccDNA, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, moduladores de gene ou editores tais como CRISPR (incluindo CRISPR Cas9), nucleases dedo de zinco ou nucleases sintéticas (TALENs), inibidores de lAPs, miméticos de SMAC, inibidores de IDO, e inibidores de replicação do vírus da hepatite B.

[0221] Em uma outra forma de realização específica, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com um inibidor de HBV DNA polimerase e pelo menos um segundo agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em: imunomoduladores, moduladores do receptor semelhante a toll (moduladores de TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 e TLR13), inibidores de HBsAg, vacinas terapêuticas contra HBV, anticorpos de HBV incluindo anticorpos de HBV alvejando os antígenos de superfície do vírus da hepatite B e anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas “semelhantes a anticorpo” (tais como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs ®, derivados de Fab, anticorpos semelhantes a TCR), inibidores de ciclofilina, estimuladores de gene 1 induzível por ácido retinoico, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, inibidores de Arginase-1, inibidores de PI3K, inibidores de IDO, e estimuladores de NOD2.

[0222] Em uma outra forma de realização específica, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com um inibidor de HBV DNA polimerase e pelo menos um segundo agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em: inibidores de entrada viral de HBV, inibidores de NTCP, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, anticorpos de HBV alvejando os antígenos de superfície do vírus da hepatite B, RNAs interferentes curtos (siRNA), agentes de terapia genética de miRNA, RNAs tipo grampo de cabelo sintéticos curtos (sshRNAs), e moduladores de nucleoproteína (moduladores de proteína de núcleo ou capsídeo de HBV).

[0223] Em uma outra forma de realização específica, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com um inibidor de HBV DNA polimerase, um ou dois agentes terapêuticos adicionais selecionados do grupo consistindo em: imunomoduladores, moduladores do receptor semelhante a toll (moduladores de TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 e TLR13), inibidores de HBsAg, inibidores de secreção ou montagem de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), vacinas terapêuticas contra HBV, anticorpos de HBV incluindo anticorpos de HBV alvejando os antígenos de superfície do vírus da hepatite B e anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas “semelhantes a anticorpo” (tais como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs ®, derivados de Fab, anticorpos semelhantes a TCR), inibidores de ciclofilina, estimuladores de gene 1 induzível por ácido retinoico, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, inibidores de Arginase-1, inibidores de PI3K, inibidores de IDO, e estimuladores de NOD2, e um ou dois agentes terapêuticos adicionais selecionados do grupo consistindo em: inibidores de entrada viral de HBV, inibidores de NTCP, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, anticorpos de HBV alvejando os antígenos de superfície do vírus da hepatite B, RNAs interferentes curtos (siRNA), agentes de terapia genética de miRNA, RNAs tipo grampo de cabelo sintéticos curtos (sshRNAs), e moduladores de nucleoproteína (moduladores de proteína de núcleo ou capsídeo de HBV).

[0224] Em uma forma de realização particular, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de adefovir (Hepsera®), fumarato de tenofovir disoproxila + entricitabina (TRUVADA®), fumarato de tenofovir disoproxila (Viread®), entecavir (Baraclude®), lamivudina (Epivir-HBV®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, telbivudina (Tyzeka®), Clevudina®, entricitabina (Emtriva®), peginterferon alfa-2b (PEG-Intron®), Multiferon®, interferon alfa 1b (Hapgen®), interferon alfa-2b (Intron A®), interferon alfa-2a peguilado (Pegasys®), interferon alfa-n1(Humoferon®), ribavirina, interferon beta-1a (Avonex®), Bioferon, Ingaron, Inmutag (Inferon), Algeron, Roferon-A, Oligotide, Zutectra, Shaferon, interferon alfa-2b (AXXO), Alfaferone, interferon alfa-2b (BioGeneric Pharma), Feron, interferon-alfa 2 (CJ), BEVAC, Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-B, BLAUFERON-A, Intermax Alfa, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B, interferon alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferon alfa 2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferon alfa-2b (Amega), interferon alfa-2b (Virchow), peginterferon alfa-2b (Amega), Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferon alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, MOR-22, interleucina-2 (IL-2, Immunex), interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), Layfferon, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Alloferon e celmoleucina.

[0225] Em uma forma de realização particular, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), fumarato de tenofovir disoproxila (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, telbivudina (Tyzeka®) ou lamivudina (Epivir-HBV®).

[0226] Em uma forma de realização particular, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), fumarato de tenofovir disoproxila (Viread®), hemifumarato de tenofovir alafenamida, telbivudina (Tyzeka®) ou lamivudina (Epivir-HBV®). Em uma forma de realização particular, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I) é combinado com um inibidor de PD-1. Em uma forma de realização particular, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I) é combinado com um inibidor de PD-L1. Em uma forma de realização particular, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I) é combinado com um inibidor de IDO. Em uma forma de realização particular, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I) é combinado com um inibidor de IDO e um inibidor de PD-1. Em uma forma de realização particular, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I) é combinado com um inibidor de IDO e um inibidor de PD-L1.

[0227] Em uma forma de realização particular, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em: entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), fumarato de tenofovir disoproxila (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, telbivudina (Tyzeka®) ou lamivudina (Epivir-HBV®) e pelo menos um segundo agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em imunomoduladores, moduladores do receptor semelhante a toll (moduladores de TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 e TLR13), ligandos do receptor de interferon alfa, inibidores de hialuronidase, IL-7 recombinante, inibidores de HBsAg, inibidores de secreção ou montagem de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), compostos alvejando HbcAg, inibidores de ciclofilina, vacinas terapêuticas contra HBV, vacinas profiláticas contra HBV, inibidores de entrada viral de HBV, inibidores de NTCP, mRNA viral de alvejamento de oligonucleotídeo de anti-sentido, RNAs interferentes curtos (siRNA), agentes de terapia genética de miRNA, moduladores de endonuclease, inibidores de ribonucleotídeo redutase, inibidores do antígeno E do vírus da hepatite B, proteínas de receptor A descontaminante recombinante, inibidores de Src cinase, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, RNAs tipo grampo de cabelo sintéticos curtos (sshRNAs), anticorpos de HBV incluindo anticorpos de HBV alvejando os antígenos de superfície do vírus da hepatite B e anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas “semelhantes a anticorpo” (tais como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs ®, derivados de Fab, anticorpos semelhantes a TCR), antagonistas de quimiocina CCR2, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteína (moduladores de proteína de núcleo ou capsídeo de HBV), estimuladores de gene 1 induzível por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inibidores de IDO, timosina alfa-1 recombinante, inibidores de Arginase-1, agonistas de STING, inibidores de PI3K, ativadores do receptor beta de linfotoxina, inibidores de Receptor 2B4 de célula exterminadora natural, inibidores de gene 3 de ativação de linfócito, inibidores de CD160, inibidores de proteína associada a linfócito T citotóxico (CTLA4), inibidores de CD137, inibidores do membro 1 da subfamília G do receptor semelhante a lectina de célula exterminadora, inibidores de TIM-3, inibidores de atenuador de linfócito B e T, modificadores epigenéticos de cccDNA, inibidores de CD305, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, PEG-Interferon Lambd, inibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de 0X40, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, moduladores de gene ou editores tais como CRISPR (incluindo CRISPR Cas9), nucleases dedo de zinco ou nucleases sintéticas (TALENs), inibidores de lAPs, miméticos de SMAC, e inibidores de replicação do vírus da hepatite B.

[0228] Em uma forma de realização particular, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em: entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), fumarato de tenofovir disoproxila (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, telbivudina (Tyzeka®) ou lamivudina (Epivir-HBV®) e pelo menos um segundo agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em peginterferon alfa-2b (PEG-Intron®), Multiferon®, interferon alfa 1b (Hapgen®), interferon alfa-2b (Intron A®), interferon alfa-2a peguilado (Pegasys®), interferon alfa-n1 (Humoferon®), ribavirina, interferon beta-1a (Avonex®), Bioferon, Ingaron, Inmutag (Inferon), Algeron, Roferon-A, Oligotide, Zutectra, Shaferon, interferon alfa-2b (AXXO), Aifaferone, interferon aifa-2b (BioGeneric Pharma), Feron, interferon-alfa 2 (CJ), BEVAC, Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-B, BLAUFERON-A, Intermax Alfa, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B, interferon alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferon alfa 2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferon alfa-2b (Amega), interferon alfa-2b (Virchow), peginterferon alfa-2b (Amega), Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferon alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, MOR-22, interleucina-2 (IL-2, Immunex), interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), Layfferon, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Alloferon e celmoleucina;

[0229] Em uma forma de realização particular, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em: entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), fumarato de tenofovir disoproxila (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, telbivudina (Tyzeka®) ou lamivudina (Epivir-HBV®) e pelo menos um segundo agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em imunomoduladores, moduladores do receptor semelhante a toll (moduladores de TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 e TLR13), inibidores de HBsAg, inibidores de secreção ou montagem de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), vacinas terapêuticas contra HBV, anticorpos de HBV incluindo anticorpos de HBV alvejando os antígenos de superfície do vírus da hepatite B e anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas “semelhantes a anticorpo” (tais como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs ®, derivados de Fab, anticorpos semelhantes a TCR), inibidores de ciclofilina, estimuladores de gene 1 induzível por ácido retinoico, inibidores de Arginase-1, inibidores de PI3K, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, inibidores de IDO, e estimuladores de NOD2.

[0230] Em uma forma de realização particular, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em: entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), fumarato de tenofovir disoproxila (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, telbivudina (Tyzeka®) ou lamivudina (Epivir-HBV®) e pelo menos um segundo agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em inibidores de entrada viral de HBV, inibidores de NTCP, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, anticorpos de HBV alvejando os antígenos de superfície do vírus da hepatite B, RNAs interferentes curtos (siRNA), agentes de terapia genética de miRNA, RNAs tipo grampo de cabelo sintéticos curtos (sshRNAs), e moduladores de nucleoproteína (moduladores de proteína de núcleo ou capsídeo de HBV).

[0231] Em uma forma de realização particular, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em: entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), fumarato de tenofovir disoproxila (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, telbivudina (Tyzeka®) ou lamivudina (Epivir-HBV®), um ou dois agentes terapêuticos adicionais selecionados do grupo consistindo em: imunomoduladores, moduladores do receptor semelhante a toll (moduladores de TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 e TLR13), inibidores de HBsAg, inibidores de secreção ou montagem de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), vacinas terapêuticas contra HBV, anticorpos de HBV incluindo anticorpos de HBV alvejando os antígenos de superfície do vírus da hepatite B e anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas “semelhantes a anticorpo” (tais como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs ®, derivados de Fab, anticorpos semelhantes a TCR), inibidores de ciclofilina, estimuladores de gene 1 induzível por ácido retinoico, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, inibidores de Arginase-1, inibidores de PI3K, inibidores de IDO, e estimuladores de NOD2, e um ou dois agentes terapêuticos adicionais selecionados do grupo consistindo em: inibidores de entrada viral de HBV, inibidores de NTCP, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, anticorpos de HBV alvejando os antígenos de superfície do vírus da hepatite B, RNAs interferentes curtos (siRNA), agentes de terapia genética de miRNA, RNAs tipo grampo de cabelo sintéticos curtos (sshRNAs), e moduladores de nucleoproteína (moduladores de proteína de núcleo ou capsídeo de HBV).

[0232] Em certas formas de realização, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com 5 a 30 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, ou tenofovir alafenamida. Em certas formas de realização, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com 5 a 10; 5 a 15; 5 a 20; 5 a 25; 25 a 30; 20 a 30; 15 a 30; ou 10 a 30 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, ou tenofovir alafenamida. Em certas formas de realização, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com 10 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, ou tenofovir alafenamida. Em certas formas de realização, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com 25 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, ou tenofovir alafenamida. Um composto como divulgado aqui (por exemplo, uma forma cristalina do Composto I) pode ser combinado com os agentes fornecidos aqui em qualquer quantidade de dosagem do composto (por exemplo, de 1 mg a 500 mg de composto) o mesmo como se cada combinação de dosagens fosse especificamente e individualmente listada.

[0233] Em certas formas de realização, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com 100 a 400 mg de fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, ou tenofovir disoproxila. Em certas formas de realização, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com 100 a 150; 100 a 200, 100 a 250; 100 a 300; 100 a 350; 150 a 200; 150 a 250; 150 a 300; 150 a 350; 150 a 400; 200 a 250; 200 a 300; 200 a 350; 200 a 400; 250 a 350; 250 a 400; 350 a 400 ou 300 a 400 mg de fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, ou tenofovir disoproxila. Em certas formas de realização, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com 300 mg de fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, ou tenofovir disoproxila. Em certas formas de realização, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com 250 mg de fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, ou tenofovir disoproxila. Em certas formas de realização, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com 150 mg de fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, ou tenofovir disoproxila. Um composto como divulgado aqui (por exemplo, uma forma cristalina do Composto I) pode ser combinado com os agentes fornecidos aqui em qualquer quantidade de dosagem do composto (por exemplo, de 1 mg a 500 mg de composto) o mesmo como se cada combinação de dosagens fosse especificamente e individualmente listada.

[0234] Em certas formas de realização, um método para tratar ou prevenir uma infecção por HIV em um ser humano tendo ou em risco de ter a infecção é fornecido, compreendendo administrar ao ser humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais. Em uma forma de realização, um método para tratar uma infecção por HIV em um ser humano tendo ou em risco de ter a infecção é fornecido, compreendendo administrar ao ser humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais.

[0235] Em certas formas de realização, a presente divulgação fornece um método para tratar uma infecção por HIV, compreendendo administrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto divulgado aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, deste, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais que são adequados para tratar uma infecção por HIV.

[0236] Um composto como divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I) pode ser combinado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais em qualquer quantidade de dosagem do composto da Fórmula I (por exemplo, de 1 mg a 1000 mg de composto).

[0237] Em uma forma de realização, composições farmacêuticas compreendendo um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), em combinação com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais, e um carregador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis são fornecidos.

[0238] Em uma forma de realização, kits compreendendo um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), em combinação com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais são fornecidos.

[0239] Nas formas de realização acima, o agente terapêutico adicional pode ser um agente anti-HIV. Por exemplo, em algumas formas de realização, o agente terapêutico adicional é selecionado do grupo consistindo em inibidores de HIV protease, inibidores de não-nucleosídeo ou não-nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores integrase de sítio não catalítico de HIV (ou alostérico), inibidores de entrada de HIV (por exemplo, inibidores de CCR5, inibidores de gp41 (isto é, inibidores de fusão) e inibidores de fixação de CD4), inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, inibidores de G6PD e NADH-oxidase, vacinas contra ΗIV, inibidores de maturação de HIV, agentes de reversão de latência (por exemplo, inibidores de histona desacetiiase, inibidores de proteassoma, ativadores de proteína cinase C (PKC), e inibidores de BRD4), compostos que alvejam o capsídeo de HIV (“inibidores de capsídeo”; por exemplo, inibidores de polimerização de capsídeo ou compostos de rompimento de capsídeo, inibidores de nucleocapsídeo p7 de HIV (NCp7), inibidores de proteína de capsídeo p24 de HIV), realçadores farmacocinéticos, terapias com base em imune (por exemplo, moduladores de Pd-1, moduladores de Pd-L1, moduladores de receptores semelhantes a toll, agonistas de IL-15), anticorpos de HIV, anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas “semelhantes a anticorpo” (por exemplo, DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs ®, derivados de Fab) incluindo aqueles alvejando gp120 ou gp41 de HIV, fármacos de combinação para HIV, inibidores de proteína de matriz p17 HIV, antagonistas de IL-13, moduladores de Peptidil-prolil cis-trans isomerase A, Inibidores de proteína dissulfeto isomerase, Antagonistas do receptor C5a de complemento, inibidor de DNA metiltransferase, moduladores do gene vif de HIV, antagonistas de dimerização de Vif, inibidores do fator de infectividade viral de HIV-1, inibidores de proteína TAT, moduladores de Nef de HIV-1, moduladores de Hck tirosina cinase, inibidores de cinase-3 de linhagem mista (MLK-3), inibidores de união de HIV-1, inibidores de proteína Rev, antagonistas de Integrina, inibidores de Nucleoproteína, Moduladores do fator de união, moduladores de proteína 1 contendo domínio COMM, inibidores de HIV Ribonuclease H, Moduladores de retrociclina, inibidores de CDK-9, inibidores de não integrina 1 de agarramento de ICAM-3 dendrítico, inibidores de proteína GAG de HIV, inibidores de proteína de POL de HIV, moduladores do Fator H de Complemento, inibidores de Ubiquitina ligase, inibidores de Desoxicitidina cinase, inibidores de cinase dependente ciclina estimuladores pró-proteína convertase PC9, inibidores de RNA helicase DDX3X dependente de ATP, inibidores do complexo de pré-ativação de transcriptase reversa, terapia genética de HIV, inibidores de PI3K, compostos tais como aqueles divulgados na WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (University of Pennsylvania), WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), US20140221380 (Japan Tabaco), US20140221378 (Japan Tabaco), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO2012/003497 (Gilead Sciences), WO2014/100323 (Gilead Sciences), WO2012/145728 (Gilead Sciences), WO2013/159064 (Gilead Sciences) e WO 2012/003498 (Gilead Sciences) e WO 2013/006792 (Pharma Resources), e outros fármacos para tratar HIV, e combinações destes.

[0240] Em certas formas de realização, o agente terapêutico adicional é selecionado do grupo consistindo em inibidores de HIV protease, inibidores de não-nucleosídeo ou não-nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores integrase de sítio não catalítico de HIV (ou alostérico), realçadores farmacocinéticos, e combinações destes.

[0241] Em certas formas de realização uma forma cristalina do Composto I é formulada como um tablete, que pode conter opcionalmente um ou mais outros compostos úteis para tratar HIV. Em certas formas de realização, o tablete pode conter um outro ingrediente ativo para tratar HIV, tais como inibidores de HIV protease, inibidores de não-nucleosídeo ou não-nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, inibidores de HIV integrase, inibidores integrase de sítio não catalítico de HIV (ou alostérico), realçadores farmacocinéticos, e combinações destes.

[0242] Em certas formas de realização, tais tabletes são adequados para dosagem uma vez ao dia. Em certas formas de realização, o agente terapêutico adicional é selecionado de um ou mais de: (1) Fármacos de combinação selecionados do grupo consistindo em ATRIPLA® (efavirenz + fumarato de tenofovir disoproxila + entricitabina), COMPLERA® (EVIPLERA®, rilpivirina + fumarato de tenofovir disoproxila + entricitabina), STRIBILD® (elvitegravir + cobicistat + fumarato de tenofovir disoproxila + entricitabina), dolutegravir + sulfato de abacavir + lamivudina, TRIUMEQ® (dolutegravir + abacavir + lamivudina), lamivudina + nevirapina + zidovudina, dolutegravir + rilpivirina, dolutegravir + clorídreto de rilpivirina, sulfato de atazanavir + cobicistat, atazanavir + cobicistat, darunavir + cobicistat, efavirenz + lamivudina + fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir alafenamida + entricitabina + cobicistat + elvitegravir, hemifumarato de tenofovir alafenamida + entricitabina, tenofovir alafenamida + entricitabina, hemifumarato de tenofovir alafenamida + entricitabina + rilpivirina, tenofovir alafenamida + entricitabina + rilpivirina, Vacc-4x + romidepsina, darunavir + hemifumarato de tenofovir alafenamida + entricitabina + cobicistat, APH-0812, raltegravir + lamivudina, KALETRA® (ALUVIA®, lopinavir + ritonavir), sulfato de atazanavir + ritonavir, COMBIVIR® (zidovudina + lamivudina, AZT + 3TC), EPZICOM® (Livexa®, sulfato de abacavir + lamivudina, ABC + 3TC), TRIZIVIR® (sulfato de abacavir + zidovudina + lamivudina, ABC + AZT + 3TC), TRUVADA® (fumarato de tenofovir disoproxila + entricitabina, TDF + FTC), doravirina + lamivudina + fumarato de tenofovir disoproxila, doravirina + lamivudina + tenofovir disoproxila, tenofovir + lamivudina e lamivudina + fumarato de tenofovir disoproxila; (2) inibidores de HIV protease selecionados do grupo consistindo em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, fosamprenavir cálcico, indinavir, sulfato de indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, DG-17, TMB-657 (PPL-100) e TMC-310911; (3) inibidores de não-nucleosídeo ou não-nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa selecionados do grupo consistindo em delavirdina, mesilato de delavirdina, nevirapina, etravirina, dapivirina, doravirina, rilpivirina, efavirenz, KM-023, VM-1500, lentinan e AIC-292; (4) inibidores de nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa selecionado do grupo consistindo em VIDEX® e VIDEX® EC (didanosina, ddl), zidovudina, entricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, censavudina, abacavir, sulfato de abacavir, elvucitabina, alovudina, fosfazida, fozivudina tidoxila, apricitabina, KP-1461, fosalvudina tidoxila, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, fumarato de tenofovir alafenamida, adefovir, adefovir dipivoxila, e festinavir; (5) inibidores de HIV integrase selecionados do grupo consistindo em curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico do ácido cafeico, derivados de éster fenetílico do ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, raltegravir, elvitegravir, dolutegravir e cabotegravir; (6) inibidores de integrasse, de sítio não catalítico de HIV, ou alostéricos (NCINI) selecionados do grupo consistindo em CX-05168, CX-05045 e CX-14442; (7) inibidores de gp41 de HIV selecionados do grupo consistindo em enfuvirtide, sifuvirtide e albuvirtide; (8) inibidores de entrada de HIV selecionados do grupo consistindo em cenicriviroc; (9) inibidores de gp120 de HIV selecionados do grupo consistindo em Radha-108 (Receptol) e BMS-663068; (10) inibidores de CCR5 selecionados do grupo consistindo em aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, PRO-140, Adaptavir (RAP-101), nifeviroc (TD-0232), TD-0680, e vMIP (Haimipu); (11) inibidores de fixação de CD4 selecionados do grupo consistindo em ibalizumab; (12) inibidores de CXCR4 selecionados do grupo consistindo em plerixafor, ALT-1188, vMIP e Haimipu; (13) Realçadores farmacocinéticos selecionados do grupo consistindo em cobicistat e ritonavir; (14) Terapias com base em imune selecionados do grupo consistindo em dermavir, interleucina-7, plaquenil (hidroxicloroquina), proleucina (aldesleucina, IL-2), interferon alfa, interferon alfa-2b, interferon alfa-n3, interferon alfa peguilado, interferon gama, hidroxiureia, micofenolato mofetil (MPA) e seu micofenolato mofetil derivado de éster (MMF), WF-10, ribavirina, IL-2, IL-12, polietileneimina polimérica (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, moduladores dos receptores semelhantes a toll (TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 e TLR13), rintatolimod e IR-103; (15) vacinas contra HIV selecionadas do grupo consistindo em vacinas de peptídeo, vacinas de proteína de subunidade recombinante, vacinas vetoriais vivas, vacinas de DNA, vacinas de partículas semelhantes a vírus (vacina de pseudovirion), vacinas de peptídeo derivadas de CD4, combinações de vacina, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC HIV (vCP 1521 )/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), vacina de subtipo C de HIV-1 de gp120 monomérica (Novartis), Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), PEP-6409,Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, adenovírus-5 recombinante de DNA multiclade (rAd5), Pennvax-G, VRC-HIV MAB060-00-AB, AVX-101, Vacina de HIV-TriMix-mRNA, AVX-201, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, vacinas de adjuvante de poli-ICLC, Tatlmmune, GTU-multiHIV (FIT-06), AGS-004, gp140[delta]V2.TV1 + MF-59, vacina de rVSVIN HIV-1 gag, vacina de SeV-Gag, AT-20, DNK-4, Ad35-GRIN/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NWAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, ThV-01, TUTI-16, VGX-3300, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env Clade C + Ad4-mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, TL-01, SAV-001, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, rcAd26.MOS1.HIV-Env e DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505); (16) anticorpos de HIV, anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas “semelhantes a anticorpo” (tais como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs ®, derivados de Fab) incluindo BMS-936559, TMB-360 e aqueles alvejando gp120 ou gp41 de HIV selecionados do grupo consistindo em bavituximabe, UB-421, C2F5, C2G12, C4E10, C2F5 + C2G12 + C4E10, 3-BNC-117, PGT145, PGT121, MDX010 (ipilimumab), VRC01, A32, 7B2, 10E8, VRC-07-523 e VRC07; (17) agentes de reversão de latência selecionados do grupo consistindo em inibidores de histona desacetilase tais como Romidepsina, vorinostat, panobinostat; Inibidores de proteassoma tais como Velcade; ativadores de proteína cinase C (PKC) tais como Indolactam, Prostratin, Ingenol B e DAG-lactones, lonomicina, GSK-343, PMA, SAHA, inibidores de BRD4, IL-15, JQ1, disulfram, e anfotericina B; (18) inibidores de nucleocapsídeo p7 de HIV (NCp7) selecionados do grupo consistindo em azodicarbonamida; (19) inibidores de maturação de HIV selecionados do grupo consistindo em BMS-955176 e GSK-2838232; (20) inibidores de PI3K selecionados do grupo consistindo em idelalisibe, AZD-8186, buparlisibe, CLR-457, pictilisibe, neratinibe, rigosertibe, rigosertibe sódico, EN-3342, TGR-1202, alpelisibe, duvelisibe, UCB-5857, taselisibe, XL-765, gedatolisibe, VS-5584, copanlisibe, CAI orotato, perifosina, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisibe, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-040093, pilaralisibe, BAY-1082439, mesilato de puquitinibe, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisibe, LY-3023414, SAR-260301 e CLR-1401; (21) os compostos divulgados em WO 2004/096286 (Gilead Sciences), WO 2006/110157 (Gilead Sciences), WO 2006/015261 (Gilead Sciences), WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (University of Pennsylvania), US20140221380 (Japan Tabaco), US20140221378 (Japan Tabaco), WO 2013/006792 (Pharma Resources), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO2012/003497 (Gilead Sciences), WO2014/100323 (Gilead Sciences), WO2012/145728 (Gilead Sciences), WO2013/159064 (Gilead Sciences) e WO 2012/003498 (Gilead Sciences); e (22) outros fármacos para tratar HIV selecionados do grupo consistindo em BanLec, MK-8507, AG-1105, TR-452, MK-8591, REP 9, CYT-107, alisporivir, NOV-205, IND-02, metenkefalin, PGN-007, Acemannan, Gamimune, Prolastin, ácido 1,5-dicafeoilquínico, BIT-225, RPI-MN, VSSP, Hlviral, IMO-3100, SB-728-T, RPI-MN, VIR-576, HGTV-43, MK-1376, rHIV7-shi-ALCATRÃO-CCR5RZ, terapia genética de MazF, BlockAide, ABX-464, SCY-635, naltrexona, terapia genética de AAV-eCD4-lg, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, deferiprona, HS-10234, e PA-1050040 (PA-040).

[0243] Em certas formas de realização, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em certas formas de realização, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com dois agentes terapêuticos adicionais. Em outras formas de realização, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com três agentes terapêuticos adicionais. Em outras formas de realização, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com quatro agentes terapêuticos adicionais. O um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser agentes terapêuticos diferentes selecionados da mesma classe de agentes terapêuticos, e/ou eles podem ser selecionados de classes diferentes de agentes terapêuticos. Em uma forma de realização específica, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com um inibidor de nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa e um inibidor de não-nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa. Em uma outra forma de realização específica, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com um inibidor de nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, e um composto inibidor de HIV protease. Em uma outra forma de realização, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com um inibidor de nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, um inibidor de não-nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, e um composto inibidor de HIV protease. Em uma forma de realização adicional, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com um inibidor de nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa, um inibidor de não-nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, e um realçador farmacocinético. Em certas formas de realização, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com pelo menos um inibidor de nucleosídeo de HIV de transcriptase reversa, um inibidor de integrase, e um realçador farmacocinético. Em uma outra forma de realização, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com dois inibidores de nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV de transcriptase reversa.

[0244] Em uma forma de realização particular, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de Triumeq® (dolutegravir + abacavir + lamivudina), dolutegravir + sulfato de abacavir + lamivudina, raltegravir, raltegravir + lamivudina, Truvada® (fumarato de tenofovir disoproxila + entricitabina, TDF + FTC), maraviroc, enfuvirtide, Epzicom® (Livexa®, sulfato de abacavir + lamivudina, ABC + 3TC), Trizivir® (sulfato de abacavir + zidovudina + lamivudina, ABC + AZT + 3TC), adefovir, adefovir dipivoxila, Stribild ® (elvitegravir + cobicistat + fumarato de tenofovir disoproxila + entricitabina), rilpivirina, cloridreto de rilpivirina, Complera® (Eviplera®, rilpivirina + fumarato de tenofovir disoproxila + entricitabina), Cobicistat, sulfato de atazanavir + cobicistat, atazanavir + cobicistat, darunavir + cobicistat, Atripla® (efavirenz + fumarato de tenofovir disoproxila + entricitabina), atazanavir, sulfato de atazanavir, dolutegravir, elvitegravir, Aluvia® (Kaletra®, lopinavir + ritonavir), ritonavir, entricitabina, sulfato de atazanavir + ritonavir, darunavir, lamivudina, Prolastin, fosamprenavir, fosamprenavir cálcico, efavirenz, Combivir® (zidovudina + lamivudina, AZT + 3TC), etravirina, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, interferon, didanosina, estavudina, indinavir, sulfato de indinavir, tenofovir + lamivudina, zidovudina, nevirapina, saquinavir, mesilato de saquinavir, aldesleucina, zalcitabina, tipranavir, amprenavir, delavirdina, mesilato de delavirdina, Radha-108 (Receptol), Hlviral, lamivudina + fumarato de tenofovir disoproxila, efavirenz + lamivudina + fumarato de tenofovir disoproxila, fosfazida, lamivudina + nevirapina + zidovudina, abacavir, sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, darunavir + cobicistat, sulfato de atazanavir + cobicistat, atazanavir + cobicistat, tenofovir alafenamida e hemifumarato de tenofovir alafenamida.

[0245] Em uma forma de realização particular, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida ou hemifumarato de tenofovir alafenamida.

[0246] Em uma forma de realização particular, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida, ou hemifumarato de tenofovir alafenamida.

[0247] Em uma forma de realização particular, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em: sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida, e hemifumarato de tenofovir alafenamida e um segundo agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em entricitabina e lamivudina.

[0248] Em uma forma de realização particular, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em: tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir disoproxila, tenofovir alafenamida, e hemifumarato de tenofovir alafenamida e um segundo agente terapêutico adicional, em que o segundo agente terapêutico adicional é entricitabina.

[0249] Em certas formas de realização, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com 5 a 30 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, ou tenofovir alafenamida e 200 mg de entricitabina. Em certas formas de realização, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com 5a 10; 5a 15; 5a 20; 5 a 25; 25 a 30; 20 a 30; 15 a 30; ou 10 a 30 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, ou tenofovir alafenamida e 200 mg de entricitabina. Em certas formas de realização, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com 10 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, ou tenofovir alafenamida e 200 mg de entricitabina. Em certas formas de realização, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com 25 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, ou tenofovir alafenamida e 200 mg de entricitabina. Um composto como divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I) pode ser combinado com os agentes fornecidos aqui em qualquer quantidade de dosagem do composto (por exemplo, de 50 mg a 500 mg de composto) o mesmo como se cada combinação de dosagens fosse especificamente e individualmente listada.

[0250] Em certas formas de realização, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com 200 a 400 mg de fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, ou tenofovir disoproxila e 200 mg de entricitabina. Em certas formas de realização, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com 200 a 250; 200 a 300; 200 a 350; 250 a 350; 250 a 400; 350 a 400; 300 a 400; ou 250 a 400 mg de fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, ou tenofovir disoproxil e 200 mg de entricitabina. Em certas formas de realização, um composto divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I), é combinado com 300 mg de fumarato de tenofovir disoproxila, hemifumarato de tenofovir disoproxila, ou tenofovir disoproxil e 200 mg de entricitabina. Um composto como divulgado aqui (por exemplo, qualquer forma cristalina do Composto I) pode ser combinado com os agentes fornecidos aqui em qualquer quantidade de dosagem do composto (por exemplo, de 1 mg a 500 mg de composto) o mesmo como se cada combinação de dosagens fosse especificamente e individualmente listada.

[0251] Em certas formas de realização, quando um composto divulgado aqui é combinado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais como descrito acima, os componentes da composição são administrados como um regime simultâneo ou sequencial. Quando administrada sequencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações.

[0252] Em certas formas de realização, um composto divulgado aqui é combinado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais em uma forma de dosagem unitária para administração simultânea a um paciente, por exemplo como uma forma de dosagem sólida para administração oral.

[0253] Em certas formas de realização, um composto divulgado aqui é administrado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. A coadministração de um composto divulgado aqui com um ou mais agentes terapêuticos adicionais geralmente refere-se à administração simultânea ou sequencial de um composto divulgado aqui e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, tal que quantidades terapeuticamente eficazes do composto divulgado aqui e um ou mais agentes terapêuticos adicionais estão ambos presentes no corpo do paciente.

[0254] Coadministração inclui administração de dosagens unitárias dos compostos divulgados aqui antes ou depois da administração de dosagens unitárias de um ou mais agentes terapêuticos adicionais, por exemplo, administração do composto divulgado aqui dentro de segundos, minutos, ou horas da administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Por exemplo, em algumas formas de realização, uma dose unitária de um composto divulgado aqui é administrada primeiro, seguido dentro de segundos ou minutos por administração de uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Alternativamente, em outras formas de realização, uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais é administrada primeiro, seguido por administração de uma dose unitária de um composto divulgado aqui dentro de segundos ou minutos. Em algumas formas de realização, uma dose unitária de um composto divulgado aqui é administrada primeiro, seguido, depois de um período de horas (por exemplo, 1 a 12 horas), por administração de uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

Em outras formas de realização, uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais é administrada primeiro, seguido, depois de um período de horas (por exemplo, 1 a 12 horas), por administração de uma dose unitária de um composto divulgado aqui. VIII. Exemplos [0255] As abreviações como usado aqui têm os respectivos significados como segue: [0256] As formas sólidas (polimorfos, solvatos e hidratos) do Composto I foram caracterizadas por uma variedade dos métodos seguintes.

[0257] Difração de pó de raio X (XRPD). O sistema de difração de raio x Rigaku Smart-Lab® foi configurado para geometria BraggBrentano de reflexão usando um feixe de raio X de linha principal. A fonte de raio X é um tubo Cu Long Fine Focus que foi operado em 40 kV e 44 mA. Esta fonte fornece um perfil de feixe incidente na amostra que muda de uma linha estreita em ângulos altos a um retângulo amplo em ângulos baixos. Ranhuras de condicionamento de feixe foram usadas na fonte de raio X de linha para garantir que o tamanho de feixe máximo é menos do que 10 mm tanto ao longo da linha quanto normal para a linha. A geometria de Bragg-Brentano é uma geometria de para-focagem controlada por divergência passiva e ranhuras de recepção com a amostra propriamente dita agindo como o componente de focagem para a óptica. A resolução inerente de geometria de Bragg-Brentano é governada em parte pelo raio de difratômetro e a largura da ranhura de recepção usada. Tipicamente, o Rigaku Smart-Lab é operado para fornecer larguras de pico de 0,1 2 0 ou menos. A divergência axial do feixe de raio X é controlada por ranhuras de Soller de 5,0 graus tanto nos caminhos de feixe incidente quanto difratado.

[0258] Amostras de pó foram preparadas em um fixador de Si de fundo baixo usando pressão manual leve para manter as superfícies da amostra planas e niveladas com a superfície de referência do fixador de amostra. O fixador de fundo baixo, de Si, de cristal único tem um pequeno recesso circular (7 mm de diâmetro e cerca de 1 mm de profundidade) que mantém entre 5 e 10 mg de material em pó. Cada amostra foi analisada de 2 a 40 °2 0 usando uma varredura contínua de 3 °2 Θ por minuto com um tamanho de etapa eficaz de 0,02 °2 Θ.

[0259] Estimativas de Solubilidade. As solubilidades foram estimadas tratando-se uma amostra pesada do Composto I com alíquotas medidas do solvente de teste na temperatura ambiente, com agitação e/ou sonificação entre as alíquotas. A dissolução foi determinada por inspeção visual. Números de solubilidade foram calculados dividindo-se a quantidade total de solvente usado para dissolver a amostra pelo peso da amostra. As solubilidades reais podem ser maiores do que os números calculados por causa do uso de alíquotas de solvente que foram muito grandes ou por causa de taxas de dissolução lentas. O número de solubilidade é expressado como “menos do que” se a dissolução não ocorreu durante o experimento. O número de solubilidade é expressado como “maior do que” se a dissolução ocorreu na adição da primeira alíquota de solvente.

[0260] Calorimetria diferencial de varredura (DSC). Análises de DSC foram realizadas usando um instrumento TA Instruments Q2000. A calibração da temperatura do instrumento foi realizada usando índio. A célula de DSC foi mantida sob uma purga de nitrogênio de ~50 mL por minuto durante cada análise. A amostra foi colocada em um cadinho de alumínio, corrugado, padrão e foi aquecida de 20 Ό a 350 Ό em uma taxa de 10 Ό por minuto.

[0261] Análise Termogravimétrica (TGA). A análise TGA foi realizada usando um instrumento TA Instruments Q50. O equilíbrio do instrumento foi calibrado usando pesos de classe Mea calibração da temperatura foi realizada usando alumel. A purga de nitrogênio foi ~40 ml por minuto no equilíbrio e ~60 ml por minuto na fornalha. Cada amostra foi colocada em um cadinho de platina pré-tarado e aquecida de 20 Ό a 350 Ό em uma taxa de 10 Ό por minuto.

[0262] Análises de Karl Fischer (KF). Análises de Karl Fischer foram realizadas usando um titulador de KF Coulométrico Mettler-Toledo C20. O instrumento foi calibrado com um padrão de concentração de água conhecida.

[0263] Sorção de Vapor Dinâmico (DVS). Análises de DVS foram realizadas em um analisador de Sorção de Vapor Dinâmico TA Instrumentos 05000. O instrumento foi calibrado com pesos padrão e um padrão de brometo de sódio para umidade. As amostras foram analisadas a 25 Ό com um tempo de equilíbrio máxim o de 60 minutos em etapas de 10 % de umidade relativa (RH) de 5 a 95 % de RH (ciclo de adsorção) e de 95 a 5 % de RH (ciclo de dessorção).

Exemplo 1. Triagem da Forma Estável do Composto I

[0264] Método I. 50 mg do Composto I foi dissolvido em 1 mL de metanol/diclorometano, agitado, e depois evaporado.

[0265] Método II. Uma solução do Composto I, metanol e diclorometano, foi concentrada sob vácuo a 40 Ό a cerca de 10 volumes. Metanol foi carregado e a mistura de reação foi concentrada sob vácuo a 40 Ό a cerca de 10 volumes (e repetiu-se uma vez). A pasta fluida foi agitada a 20 Ό por pelo menos 2 h oras. A pasta fluida foi filtrada e a torta do filtro foi enxaguada com metanol e acetato de etila. O produto úmido foi seco sob vácuo em NMT 40 Ό.

[0266] A Forma I é caracterizada pelo padrão de difração de pó de raio X na Figura 1, e o lote de calorimetria diferencial de varredura na Figura 3 mostrando endotermas em cerca de 133 (conversão à Forma III), 170 e 273 Ό (decomposição).

[0267] A Forma II é caracterizada pelo padrão de difração de pó de raio X na Figura 5, e o lote de calorimetria diferencial de varredura na Figura 7 mostrando endotermas em cerca de 98 Ό (conversão à Forma IV), 253 Ό e 274 Ό (decomposição).

[0268] A Forma III foi gerada a 138 Ό da Forma I em um experimento de XRD de temperatura variável (VT XRD). A Forma III é estável quando resfriada até 25 O e não converte d e volta à Forma I. A Forma III foi convertida de volta à Forma I em um experimento de pasta fluida de competição com a Forma I em metanol dentro de cerca de 2 semanas (10 mg de cada uma da Forma I e Forma III em metanol). A Forma III é caracterizada pelo padrão de difração de pó de raio X na Figura 9, e o lote de calorimetria diferencial de varredura na Figura 11 mostrando endotermas em cerca de 181 e 271 Ό (decomposição).

[0269] A Forma IV foi gerada entre 95 e 110 Ό da F orma II em um experimento de XRD de temperatura variável. A Forma IV converte de volta à Forma II quando resfriada até 25 Ό no experimento de VT XRD. A Forma III é caracterizada pelo padrão de difração de pó de raio X na Figura 13.

Exemplo 2. Preparação da Forma I

[0270] A Forma I do Composto I foi preparada dissolvendo-se o Composto I em uma mistura de metanol/diclorometano (33 % de MeOH/DCM) seguido reduzindo-se o volume e teor de diclorometano por destilação. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo, resultando na Forma I do Composto I, como identificado porXRPD. Exemplo 3. Preparação da Forma II

[0271] A Forma I do Composto II foi fabricada empastando-se a Forma I do Composto I em clorofórmio em temperatura e pressão ambientes por 5 dias. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo, resultando na Forma I do Composto II, como identificado por XRPD. A Forma I do Composto II também foi preparada resfriando-se a Forma I do Composto IV até aproximadamente 25 Ό durante a análise de VT-XRPD. A Forma I do Composto II também foi preparada aquecendo-se a Forma X do Composto INI até aproximadamente 11 °C.

Exemplo 4. Preparação da Forma III

[0272] A Forma I do Composto III foi fabricada aquecendo-se a Forma I do Composto I até aproximadamente 150 Ό du rante a análise de VT-XRPD. A Forma I do Composto III também foi preparada em uma temperatura mais baixa durante a análise de VT-XRPD quando a Forma I do Composto I foi aquecida até e mantida a 100 Ό.

Exemplo 5. Preparação da Forma IV

[0273] A Forma I do Composto IV foi fabricada aquecendo-se a Forma I do Composto II até aproximadamente 95 Ό a 110 Ό durante a análise de VT-XRPD. A Forma I do Composto IV também foi preparada durante a análise de VT-XRPD quando a Forma I do Composto III foi aquecida até aproximadamente 180 °C.

Exemplo 6. Preparação da Forma V

[0274] A Forma V do Composto I foi fabricada formando-se uma solução do Composto I em HFIPA (hexafluoroisopropanol), e evaporando-se à secura. Um modo alternativo de preparar a Forma V é verter a solução do Composto I em HFIPA a 100 Ό em água fria e isolar o sólido.

Exemplo 7. Preparação da Forma VI

[0275] A Forma V do Composto I foi fabricada formando-se uma solução do Composto I em TFE (2,2,2-trifluoroetanol), e evaporando-se à secura.

Exemplo 8. Preparação da Forma VII

[0276] A Forma V do Composto I foi fabricada formando-se uma solução do Composto I em TFE (2,2,2-trifluoroetanol), e evaporando-se à secura.

Exemplo 9. Preparação da Forma VIII

[0277] A Forma V do Composto I foi fabricada expondo-se a Forma V ou Forma VII a 97 % de RH na temperatura ambiente por 1 semana.

Exemplo 10. Preparação da Forma IX

[0278] A Forma IX foi fabricada empastando-se aproximadamente a Forma I do Composto I em 5:1 de TFE/água na temperatura ambiente por 5 dias. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo e secos sob pressão reduzida por alguns minutos, resultando na Forma IX, como identificado por XRPD.

Exemplo 11. Preparação da Forma X

[0279] A Forma X foi fabricada dissolvendo-se aproximadamente a Forma I do Composto I em clorofórmio. A solução resultante foi filtrada através de um filtro de náilon de 0,2 pm e colocada no CentriVap. A amostra foi centrifugada sob vácuo por aproximadamente 30 minutos na temperatura ambiente. Os sólidos resultantes foram identificados como a Forma X por XRPD.

Exemplo 12. Preparação da Forma XI

[0280] A Forma XI foi fabricada dissolvendo-se a Forma I do Composto I em HFIPA. Metanol depois foi adicionado à solução, que resultou em uma suspensão branca, turva. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo e secos sob pressão reduzida, e foram identificados como a Forma XI por XRPD.

Exemplo 13. Preparação da Forma XII

[0281] A Forma XII foi fabricada formando-se uma pasta fluida da Forma I do Composto I em 10:1 de TFE/água na temperatura ambiente por 3 dias. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo e secos sob pressão reduzida, e foram identificados como a Forma XII por XRPD.

Exemplo 14. Preparação da Forma XIII

[0282] A Forma XIII foi fabricada resfriando-se a Forma II até -10 Ό.

Exemplo 15. Preparação da Forma XIV

[0283] A Forma XIV foi fabricada expondo-se a Forma XII do Composto I a vácuo sob condições ambientes por três dias, depois expondo-se a amostra a 40 Ό por aproximadamente duas horas. Sólidos resultantes foram identificados como a Forma XIV por XRPD.

[0284] Embora a invenção precedente tenha sido descrita em algum detalhe por via de ilustração e exemplo para propósitos de clareza de entendimento, uma pessoa de habilidade na técnica avaliará que certas mudanças e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexas. Além disso, cada referência, incluindo todas as Patentes U.S., Publicações de Pedido de Patente U.S., Pedidos de Patente U.S., patentes estrangeiras, pedidos de patente estrangeiros e publicações que não de patente referidos neste relatório descritivo são incorporados aqui por referência, em sua totalidade, à medida que não incompatível com a presente descrição. Onde um conflito existe entre o presente pedido e uma referência fornecida aqui, o presente pedido deve dominar.

Claims (56)

1. Forma cristalina do Composto I, caracterizada pelo fato de que tem a estrutura: νπ2 h nVny° oW ^cro e solvatos ou hidratos deste.

2. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X compreendendo três ou mais picos em 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 22,3, 23,9 ou 26,0 graus 2Θ (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

3. Forma cristalina, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo picos em 5,8, 11,4, e 11,6 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

4. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo picos em 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 20,1, 20,9, 22,3, 23,9, 26,0 e 26,8 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

5. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que é caracterizada pelo padrão de XRPD substancialmente de acordo com aquele da Figura 1.

6. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que é caracterizada por um ou mais endotermas de calorimetria diferencial de varredura (DSC) em cerca de 133 Ό ou cerca de 170 ‘C.

7. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo picos em 5,8, 11,4, 11,6, 17,7, 20,1, 20,9, 22,3, 23,9, 26,0 e 26,8 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1; e endotermas de DSC em cerca de 133 Ό e cerca de 170 Ό.

8. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X compreendendo três ou mais picos em 4,6, 9.2, 15,8, 17,8, 18,3, 19,2, 19,9, 22,4, 25,5 ou 29,1 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

9. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 8, caracterizada pelo fato de que é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo picos em 4,6, 18,3, 19,9, 22,4 e 25,5 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai.

10. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 8 a 9, caracterizada pelo fato de que é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo picos em 4,6, 9.2, 15,8, 17,8, 18,3, 19,2, 19,9, 22,4, 25,5 e 29,1 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

11. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 8 a 10, caracterizada pelo fato de que é caracterizada pelo padrão de XRPD substancialmente de acordo com aquele da Figura 5.

12. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 8 a 11, caracterizada pelo fato de que é caracterizada por um ou mais endotermas de calorimetria diferencial de varredura (DSC) em cerca de 98 Ό ou cerca de 25 3 Ό.

13. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 8 a 10, caracterizada pelo fato de que é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo picos em 4,6, 9,2, 15,8, 17,8, 18,3, 19,2, 19,9, 22,4, 25,5 e 29,1 graus 2Θ (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1; e endotermas de DSC em cerca de 98 Ό e cerca de 253 Ό.

14. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X compreendendo três ou mais picos em 5,0, 10.1, 16,9, 20,3, 21,5, 22,0, 23,9 ou 25,2 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai-

15. Forma cristalina, de acordo com as reivindicações 1 ou 14, caracterizada pelo fato de que é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo picos em 5,0, 21,5, e 22,0 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

16. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 14 ou 15, caracterizada pelo fato de que é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo picos em 5,0, 10.1, 15,2, 16,9, 20,3, 21,5, 22,0, 23,9, 25,2 e 29,4 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

17. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 14 a 16, caracterizada pelo fato de que é caracterizada pelo padrão de XRPD substancialmente de acordo com aquele da Figura 9.

18. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 14 a 17, caracterizada pelo fato de que é caracterizada por um endoterma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) em cerca de 181 O.

19. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 14 a 16, caracterizada pelo fato de que é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo picos em 5,0, 10,1, 15,2, 16,9, 20,3, 21,5, 22,0, 23,9, 25,2 e 29,4 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1; e um endoterma de DSC em cerca de 181 Ό.

20. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos em 4,1, 18,1, 18,7, 23.8, e 26,6 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

21. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 20, caracterizada pelo fato de que é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo picos em 4,1, 8,8, 16,8, 18,1, 18,7, 19,7, 21,1, 21,4, 23,8, e 26,6 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai-

22. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 20 ou 21, caracterizada pelo fato de que é caracterizada pelo padrão de XRPD substancialmente de acordo com aquele da Figura 13.

23. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X compreendendo três ou mais picos em 5,3, 9.8, 13,1, 15,6, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 ou 24,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

24. Forma cristalina, de acordo com as reivindicações 1 ou 23, caracterizada pelo fato de que é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo picos em 5,3, 9,8 e 15,6 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

25. Forma cristalina, de acordo com as reivindicações 1, 23, ou 24, caracterizada pelo fato de que é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo picos em 5,3, 9,8, 13,1, 15,6, 17,0, 19,6, 20.0, 20,7, 21,9 e 24,9 graus 2Θ (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

26. Forma cristalina, de acordo com as reivindicações 1 ou 23 a 25, caracterizada pelo fato de que é caracterizada pelo padrão de XRPD substancialmente de acordo com aquele da Figura 20.

27. Forma cristalina, de acordo com as reivindicações 1 ou 23 a 26, caracterizada pelo fato de que é caracterizada por um endoterma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) em cerca de 141 Ό ou cerca de 173 Ό.

28. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 23 a 25, caracterizada pelo fato de que é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo picos em 5,3, 9,8, 13.1, 15,6, 17,0, 19,6, 20,0, 20,7, 21,9 e 24,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1; e um endoterma de DSC em cerca de 173 Ό.

29. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é caracterizada por um padrão de difração de pó de raio X compreendendo três ou mais picos em 5,5, 9,4, 10,8, 11,9, 12,9, 14,4, 16,0, 19,0, 21,9, ou 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai.

30. Forma cristalina, de acordo com as reivindicações 1 ou 29, caracterizada pelo fato de que é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo picos em 5,5, 10,8 e 16,0 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1ai.

31. Forma cristalina, de acordo com as reivindicações 1, 29, ou 30, caracterizada pelo fato de que é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo picos em 5,5, 9,4, 10,8, 11,9, 12,9, 14,4, 16,0, 19,0, 21,9, e 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1.

32. Forma cristalina, de acordo com as reivindicações 1 ou 29 a 31, caracterizada pelo fato de que é caracterizada pelo padrão de XRPD substancialmente de acordo com aquele da Figura 23.

33. Forma cristalina, de acordo com as reivindicações 1 ou 29 a 32, caracterizada pelo fato de que é caracterizada por um endoterma de calorimetria diferencial de varredura (DSC) em cerca de 142 *C.

34. Forma cristalina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 29 a 31, caracterizada pelo fato de que é caracterizada por um padrão de XRPD compreendendo picos em 5,5, 9,4, 10,8, 11,9, 12,9, 14,4, 16,0, 19,0, 21,9, e 23,9 graus 20 (± 0,2 graus 20), em que o XRPD é feito usando radiação CuKa1a1; e um endoterma de DSC em cerca de 142 Ό.

35. Método de preparar uma forma cristalina I do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende: formar uma mistura compreendendo o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e um solvente compreendendo um álcool C1-C3 e diclorometano, sob condições adequadas para preparar a Forma I.

36. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o solvente compreende um de metanol, etanol, ou isopropanol.

37. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o solvente compreende metanol e diclorometano.

38. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o método compreende ainda evaporar o solvente, desse modo formando a Forma I.

39. Método, de preparar uma forma cristalina II do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 8 a 13, caracterizado pelo fato de que compreende: formar uma mistura compreendendo uma Forma I do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e clorofórmio, sob condições adequadas para preparar a Forma II.

40. Método de preparar uma forma cristalina III do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 14 a 19, caracterizado pelo fato de que compreende: aquecer uma Forma I do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 a uma temperatura de cerca de 130 Ό a cerca de 190 Ό, desse modo preparando a Forma III.

41. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que compreende ainda resfriar a Forma III até a temperatura ambiente.

42. Método de preparar uma forma cristalina IV do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 20 a 22, caracterizado pelo fato de que compreende: aquecer uma Forma II do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 8 a 13 a uma temperatura de cerca de 90 Ό a cerca de 250 Ό, desse modo prepar ando a Forma IV.

43. Método de preparar uma forma cristalina IX do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 23 a 28, caracterizado pelo fato de que compreende: formar uma mistura compreendendo uma Forma I do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, água e trifluoroetanol, sob condições adequadas para preparar a Forma IX.

44. Método, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a razão de trifluoroetanol para água é de cerca de 10:1 a cerca de 1:1 (volume/volume).

45. Método, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a razão de trifluoroetanol para água é cerca de 5:1 (volume/volume).

46. Método, de preparar uma forma cristalina X do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 29 a 34, caracterizado pelo fato de que compreende: formar uma mistura compreendendo uma Forma I do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e clorofórmio, sob condições adequadas para preparar a Forma X.

47. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina do Composto I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, e um carregador ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.

48. Composição, de acordo com a reivindicação 47, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina do Composto I é a forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 7.

49. Composição de acordo com a reivindicação 47 ou 48, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em fármacos de combinação de HBV, inibidores de HBV DNA polimerase, imunomoduladores, moduladores do receptor semelhante a toll (moduladores de TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 e TLR13), ligandos do receptor de interferon alfa, inibidores de hialuronidase, IL-7 recombinante, inibidores de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), inibidores de secreção ou montagem de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), compostos alvejando antígeno de núcleo de hepatite B (HBcAg), inibidores de ciclofilina, vacinas terapêuticas contra HBV, vacinas profiláticas contra HBV, inibidores de entrada viral de HBV, inibidores de NTCP (polipeptídeo cotransportador de Na + -taurocolato), mRNA viral de alvejamento de oligonucleotídeo de anti-sentido, RNAs interferentes curtos (siRNA), agentes de terapia genética de miRNA, moduladores de endonuclease, inibidores de ribonucleotídeo redutase, inibidores do antígeno E do vírus da hepatite B, proteínas de receptor A descontaminante recombinante, inibidores de Src cinase, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, RNAs tipo grampo de cabelo sintéticos curtos (sshRNAs), anticorpos de HBV incluindo anticorpos de HBV alvejando os antígenos de superfície do vírus da hepatite B e anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas “semelhantes a anticorpo” (tais como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs ®, derivados de Fab, anticorpos semelhantes a TCR), antagonistas de quimiocina CCR2, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteína (moduladores de proteína de núcleo ou capsídeo de HBV), estimuladores de gene 1 induzível por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inibidores de Arginase-1, agonistas de STING, inibidores de PI3K, ativadores do receptor beta de linfotoxina, inibidores de Receptor 2B4 de célula exterminadora natural, inibidores de gene 3 de ativação de linfócito, inibidores de CD160, inibidores de proteína associada a linfócito T citotóxico (CTLA4), inibidores de IDO, modificadores epigenéticos de cccDNA, inibidores de CD137, inibidores do membro 1 da subfamília G do receptor semelhante a lectina de célula exterminadora, inibidores de TIM-3, inibidores de atenuador de linfócito B e T, inibidores de CD305, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, PEG-Interferon Lambda, timosina alfa-1 recombinante, inibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de 0X40, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, moduladores de gene ou editores tais como CRISPR (incluindo CRISPR Cas9), nucleases dedo de zinco ou nucleases sintéticas (TALENs), inibidores de lAPs, miméticos de SMAC, e compostos inibidores de replicação do vírus da hepatite B.

50. Composição, de acordo com a reivindicação 47 ou 48, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em (1) Fármacos de combinação selecionados do grupo consistindo em fumarato de tenofovir disoproxila + entricitabina (TRUVADA®), ABX-203 + lamivudina + PEG-IFNalfa, e ABX-203 + adefovir + PEG-IFNalfa, INO-9112 + RG7944 (INO-1800); (2) inibidores de HBV DNA polimerase selecionados do grupo consistindo em besifovir, entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), fumarato de tenofovir disoproxila (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, tenofovir dipivoxila, fumarato de tenofovir dipivoxila, éster de tenofovir octadeciloxietílico, telbivudina (Tyzeka®), pradefovir, Clevudina, entricitabina (Emtriva®), ribavirina, lamivudina (Epivir-HBV®), fosfazida, famciclovir, SNC-019754, FMCA, fusolin, AGX-1009, AR-ll-04 - 26, HS-10234 e metacavir; (3) Imunomoduladores selecionados do grupo consistindo em rintatolimod, cloridreto de imidol, ingaron, dermavir, plaquenil (hidroxicloroquina), proleucina, hidroxiureia, micofenolato mofetil (MPA) e seu micofenolato mofetil derivado de éster (MMF), WF-10, ribavirina, IL-12, INO-9112, polietileneimina polimérica (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, RO-7011785, RO-6871765 e IR-103; (4) Moduladores do receptor 7 semelhante a toll selecionados do grupo consistindo em GS-9620, GSK-2245035, imiquimod, resiquimod, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202 RG-7863 e RG-7795; (5) moduladores do receptor 8 semelhante a Toll selecionados do grupo consistindo em motoiimod, resiquimod, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763, e VTX-1463; (6) moduladores do receptor 3 semelhante a Toll selecionados do grupo consistindo em rintatolimod, poli-ICLC, MCT-465, MCT-475, Riboxxon, Riboxxim e ND-1,1; (7) Ligandos do receptor de interferon alfa selecionados do grupo consistindo em interferon alfa-2b (Intron A®), interferon alfa-2a peguilado (Pegasys®), interferon alfa 1b (Hapgen®), Veldona, Infradure, Roferon-A, YPEG-interferon alfa-2a (YPEG-rhlFNalfa-2a), P-1101, Algeron, Alfarona, Ingaron (interferon gama), rSIFN-co (interferon de super composto recombinante), Ypeginterferon alfa-2b (YPEG-rhlFNalfa-2b), MOR-22, peginterferon alfa-2b (PEG-Intron®), Bioferon, Novaferon, Inmutag (Inferon), Multiferon®, interferon alfa-n1 (Humoferon®), interferon beta-1a (Avonex®), Shaferon, interferon alfa-2b (AXXO), Alfaferone, interferon alfa-2b (BioGeneric Pharma), interferon-alfa 2 (CJ), Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-B, BLAUFERON-A, Intermax Alfa, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B PDferon-B, interferon alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferon alfa 2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferon alfa-2b (Amega), interferon alfa-2b (Virchow), peginterferon alfa-2b (Amega), Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferon alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, Layfferon, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Pegstat, rHSA-IFN alfa-2b e Interapo (Interapa); (8) Inibidores de hialuronidase selecionado do grupo consistindo em astodrímero; (9) Moduladores de IL-10; (10) inibidores de HBsAg selecionados do grupo consistindo em HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP-9AC, REP-9C, REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca, REP-2165, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031, REP-006 e REP-9AC’; (11) Moduladores do receptor 9 semelhante a Toll selecionados de CYT003 e CYT-003-QbG10; (12) Inibidores de ciclofilina selecionados do grupo consistindo em OCB-030, SCY-635 e NVP-018; (13) Vacinas profiláticas contra HBV selecionadas do grupo consistindo em Hexaxim, Heplisav, Mosquirix, vacina de DTwP-HBV, Bio-Hep-B, D/T/P/HBV/M (LBVP-0101; LBVW-0101), vacina de DTwP-Hepb-Hib-IPV, Heberpenta L, DTwP-HepB-Hibe, V-419, CVI-HBV-001, Tetrabhay, vacina profilática contra hepatite B (Advax Super D), Hepatrol-07, GSK-223192A, Engerix B®, vacina contra hepatite B recombinante (intramuscular, Kangtai Biological Products), vacina contra hepatite B recombinante (Hansenual polimorpha yeast, intramuscular, Hualan Biological Engineering), Bimmugen, Euforavac, Eutravac, anrix-DTaP-IPV-Hep B, Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hibe, Pentabio Vaksin DTP-HB-Hibe, Comvac 4, Twinrix, Euvax-B, Tritanrix HB, Infanrix Hep B, Comvax, vacina de DTP-Hib-HBV, vacina de DTP-HBV, Yi Tai, Heberbiovac HB, Trivac HB, GerVax, vacina de DTwP- Hep B-Hibe, Bilive, Hepavax-Gene, SUPERVAX, Comvacõ, Shanvac-B, Hebsulin, Recombivax HB, Revac B mcf, Revac B + , Fendrix, DTwP-HepB-Hibe, DNA-001, Shan6, vacina de rhHBsAG, e vacina de DTaP-rHB-Hib; (14) vacinas terapêuticas contra HBV selecionadas do grupo consistindo em complexo de HBsAG-HBIG, Bio-Hep-B, NASVAC, abi-HB (intravenoso), ABX-203, Tetrabhay, GX-110E, GS-4774, vacina de peptídeo (epsilonPA-44), Hepatrol-07, NASVAC (NASTERAP), IMP-321, BEVAC, Revac B mcf, Revac B + , MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, AltraHepB, VGX-6200, FP-02, FP-02,2, TG-1050, NU-500, HBVax, vacina de im/TriGrid/antígeno, vacina adjuvante de Mega-CD40L, HepB-v, RG7944 (INO-1800), vacina terapêutica com base em VLP recombinante (infecção por HBV, VLP Biotech), AdTG-17909, AdTG-17910 AdTG-18202, ChronVac-B, e Lm HBV; (15) inibidor de entrada viral de HBV selecionado do grupo consistindo em Myrcludex B; (16) Oligonucleotídeo de anti-sentido alvejando mRNA viral selecionado do grupo consistindo em ISIS-HBVRx; (17) RNAs interferentes curtos (siRNA) selecionados do grupo consistindo em TKM-HBV (TKM-HepB), ALN-HBV, SR-008, ddRNAi e ARC-520; (18) Moduladores de endonuclease selecionados do grupo consistindo em PGN-514; (19) Inibidores de ribonucleotídeo redutase selecionados do grupo consistindo em Trimidox; (20) inibidores do antígeno E do vírus da hepatite B selecionados do grupo consistindo em wogonin; (21) anticorpos de HBV alvejando os antígenos de superfície do vírus da hepatite B selecionados do grupo consistindo em GC-1102, XTL-17, XTL-19, XTL-001, KN-003, IV Hepabulin SN, e terapia de anticorpo monoclonal completamente humano (infecção por vírus da hepatite B, Humabs BioMed); (22) anticorpos de HBV incluindo anticorpos monoclonais e anticorpos policlonais selecionados do grupo consistindo em Zutectra, Shang Sheng Gan Di, Uman Big (Hiperimune a Hepatite B), Omri-Hep-B, Nabi-HB, Hepatect CP, HepaGam B, igantibe, Niuliva, CT-P24, imunoglobulina da hepatite B (intravenoso, pH4, infecção por HBV, Shanghai RAAS Blood Products) e Fovepta (BT-088); (23) antagonistas de quimiocina CCR2 selecionados do grupo consistindo em propagermânio; (24) Agonistas de timosina selecionados do grupo consistindo em Thymalfasin; (25) Citocinas selecionadas do grupo consistindo em IL-7 recombinante, CYT-107, interleucina-2 (IL-2, Immunex); interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), IL-15, IL-21, IL-24 e celmoleucina; (26) Moduladores de nucleoproteína (moduladores de proteína de núcleo ou capsídeo de HBV) selecionados do grupo consistindo em NVR-1221, NVR-3778, BAY 41-4109, mesilato de mofotiadina e DVR-23; (27) Estimuladores de gene 1 induzível por ácido retinoico selecionados do grupo consistindo em SB-9200, SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198 e ORI-7170; (28) Estimuladores de NOD2 selecionados do grupo consistindo em SB-9200; (29) Timosina alfa-1 recombinante selecionada do grupo consistindo em NL-004 e timosina alfa 1 PEGuilada; (30) inibidores de replicação do vírus da hepatite B selecionados do grupo consistindo em isotiafludina, IQP-HBV, RM- 5038 e Xingantie; (31) inibidores de PI3K selecionados do grupo consistindo em idelalisibe, AZD-8186, buparlisibe, CLR-457, pictilisibe, neratinibe, rigosertibe, rigosertibe sódico, EN-3342, TGR-1202, alpelisibe, duvelisibe, UCB-5857, taselisibe, XL-765, gedatolisibe, VS-5584, copanlisibe, CAI orotato, perifosina, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisibe, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-040093, pilaralisibe, BAY-1082439, mesilato de puquitinibe, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisibe, LY-3023414, SAR-260301 e CLR-1401; (32) inibidores de cccDNA selecionados do grupo consistindo em BSBI-25; (33) inibidores de PD-L1 selecionados do grupo consistindo em MEDI-0680, RG-7446, durvalumabe, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI-A1014 e BMS-936559; (34) inibidores de PD-1 selecionados do grupo consistindo em nivolumabe, pembrolizumabe, pidilizumabe, BGB-108 e mDX-400; (35) inibidores de BTK selecionados do grupo consistindo em ACP-196, dasatinibe, ibrutinibe, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, MSC-2364447, X-022, espebrutinibe, TP-4207, HM-71224, KBP-7536 e AC-0025; (36) inibidores de IDO selecionados do grupo consistindo em epacadostat (INCB24360), F-001287, resminostat (4SC-201), SN-35837, NLG-919, GDC-0919, e indoximod; e (37) Outros fármacos para tratar HBV selecionados do grupo consistindo em gentiopicrin (gentiopicrosido), nitazoxanida, birinapant, NOV-205 (Molixan; BAM-205), Oligotide, Mivotilate, Feron, levamisol, Ka Shu Ning, Alloferon, WS-007, Y-101 (Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-lnter-014, ácido oleanólico, HepB-nRNA, cTP-5 (rTP-5), HSK-ll-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Hepbarna, ΙΒΡΒ-006ΙΑ, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01, Jiangantai (Ganxikang), picrosido, DasKloster-0039, hepulantai, IMB-2613, TCM-800B, glutationa reduzida, RO-6864018 e ZH-2N.

51. Método de tratar uma infecção viral, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um ser humano em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina do Composto I ou composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34 e 47 a 50.

52. Método, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que a infecção viral é causada por vírus da hepatite B.

53. Método, de acordo com as reivindicações 51 ou 52, caracterizado pelo fato de que compreende ainda administrar pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em fármacos de combinação de HBV, inibidores de HBV DNA polimerase, imunomoduladores, moduladores do receptor semelhante a toll (moduladores de TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 e TLR13), ligandos do receptor de interferon alfa, inibidores de hialuronidase, IL-7 recombinante, inibidores de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), inibidores de secreção ou montagem de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), compostos alvejando antígeno de núcleo de hepatite B (HBcAg), inibidores de ciclofilina, vacinas terapêuticas contra HBV, vacinas profiláticas contra HBV, inibidores de entrada viral de HBV, inibidores de NTCP (polipeptídeo cotransportador de Na + -taurocolato), mRNA viral de alvejamento de oligonucleotídeo de anti-sentido, RNAs interferentes curtos (siRNA), agentes de terapia genética de miRNA, moduladores de endonuclease, inibidores de ribonucleotídeo redutase, inibidores do antígeno E do vírus da hepatite B, proteínas de receptor A descontaminante recombinante, Inibidores de Src cinase, inibidores de HBx, inibidores de cccDNA, RNAs tipo grampo de cabelo sintéticos curtos (sshRNAs), anticorpos de HBV incluindo anticorpos de HBV alvejando os antígenos de superfície do vírus da hepatite B e anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas “semelhantes a anticorpo” (tais como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs ®, derivados de Fab, anticorpos semelhantes a TCR), antagonistas de quimiocina CCR2, agonistas de timosina, citocinas, moduladores de nucleoproteína (moduladores de proteína de núcleo ou capsídeo de HBV), estimuladores de gene 1 induzível por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inibidores de Arginase-1, agonistas de STING, inibidores de PI3K, ativadores do receptor beta de linfotoxina, inibidores de Receptor 2B4 de célula exterminadora natural, inibidores de gene 3 de ativação de linfócito, inibidores de CD160, inibidores de proteína associada a linfócito T citotóxico (CTLA4), inibidores de IDO, modificadores epigenéticos de cccDNA, inibidores de CD137, inibidores do membro 1 da subfamília G do receptor semelhante a lectina de célula exterminadora, inibidores de TIM-3, inibidores de atenuador de linfócito B e T, inibidores de CD305, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1, PEG-Interferon Lambda, timosina alfa-1 recombinante, inibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de 0X40, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, moduladores de gene ou editores tais como CRISPR (incluindo CRISPR Cas9), nucleases dedo de zinco ou nucleases sintéticas (TALENs), inibidores de lAPs, miméticos de SMAC, e compostos inibidores de replicação do vírus da hepatite B.

54. Método, de acordo com as reivindicações 51 ou 52, caracterizado pelo fato de que compreende ainda administrar pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado do grupo consistindo em (1) Fármacos de combinação selecionados do grupo consistindo em fumarato de tenofovir disoproxila + entricitabina (TRUVADA®), ABX-203 + lamivudina + PEG-IFNalfa, e ABX-203 + adefovir + PEG-IFNalfa, INO-9112 + RG7944 (INO-1800); (2) inibidores de HBV DNA polimerase selecionados do grupo consistindo em besifovir, entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), fumarato de tenofovir disoproxila (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxila, fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida, tenofovir dipivoxila, fumarato de tenofovir dipivoxila, éster de tenofovir octadeciloxietílico, telbivudina (Tyzeka®), pradefovir, Clevudina, entricitabina (Emtriva®), ribavirina, lamivudina (Epivir-HBV®), fosfazida, famciclovir, SNC-019754, FMCA, fusolin, AGX-1009, AR-ll-04 - 26, HS-10234 e metacavir; (3) Imunomoduladores selecionados do grupo consistindo em rintatolimod, cloridreto de imidol, ingaron, dermavir, plaquenil (hidroxicloroquina), proleucina, hidroxiureia, micofenolato mofetil (MPA) e its micofenolato mofetil derivado de éster (MMF), WF-10, ribavirina, IL-12, INO-9112, polietileneimina polimérica (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, RO-7011785, RO-6871765 e IR-103; (4) Moduladores do receptor 7 semelhante a toll selecionados do grupo consistindo em GS-9620, GSK-2245035, imiquimod, resiquimod, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202 RG-7863 e RG-7795; (5) moduladores do receptor 8 semelhante a Toll selecionados do grupo consistindo em motolimod, resiquimod, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763, e VTX-1463; (6) moduladores do receptor 3 semelhante a Toll selecionados do grupo consistindo em rintatolimod, poli-ICLC, MCT-465, MCT-475, Riboxxon, Riboxxim e ND-1,1; (7) Ligandos do receptor de interferon alfa selecionados do grupo consistindo em interferon alfa-2b (Intron A®), interferon alfa-2a peguilado (Pegasys®), interferon alfa 1b (Hapgen®), Veldona, Infradure, Roferon-A, YPEG-interferon alfa-2a (YPEG-rhlFNalfa-2a), P-1101, Algeron, Alfarona, Ingaron (interferon gama), rSIFN-co (interferon de super composto recombinante), Ypeginterferon alfa-2b (YPEG-rhlFNalfa-2b), MOR-22, peginterferon alfa-2b (PEG-Intron®), Bioferon, Novaferon, Inmutag (Inferon), Multiferon®, interferon alfa-n1 (Humoferon®), interferon beta-1a (Avonex®), Shaferon, interferon alfa-2b (AXXO), Alfaferone, interferon alfa-2b (BioGeneric Pharma), interferon-alfa 2 (CJ), Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-B, BLAUFERON-A, Intermax Alfa, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B PDferon-B, interferon alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferon alfa 2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferon alfa-2b (Amega), interferon alfa-2b (Virchow), peginterferon alfa-2b (Amega), Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferon alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, Layfferon, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Pegstat, rHSA-IFN alfa-2b e Interapo (Interapa); (8) Inibidores de hialuronidase selecionado do grupo consistindo em astodrímero; (9) Moduladores de IL-10; (10) inibidores de HBsAg selecionados do grupo consistindo em HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP-9AC, REP-9C, REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca, REP-2165, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031, REP-006 e REP-9AC’; (11) Moduladores do receptor 9 semelhante a Toll selecionados de CYT003 e CYT-003-QbG10; (12) Inibidores de ciclofilina selecionados do grupo consistindo em OCB-030, SCY-635 e NVP-018; (13) Vacinas profiláticas contra HBV selecionadas do grupo consistindo em Hexaxim, Heplisav, Mosquirix, vacina de DTwP-HBV, Bio-Hep-B, D/T/P/HBV/M (LBVP-0101; LBVW-0101), vacina de DTwP-Hepb-Hib-IPV, Heberpenta L, DTwP-HepB-Hibe, V-419, CVI-HBV-001, Tetrabhay, vacina profilática contra hepatite B (Advax Super D), Hepatrol-07, GSK-223192A, Engerix B®, vacina contra hepatite B recombinante (intramuscular, Kangtai Biological Products), vacina contra hepatite B recombinante (Hansenual polimorpha yeast, intramuscular, Hualan Biological Engineering), Bimmugen, Euforavac, Eutravac, anrix-DTaP-IPV-Hep B, Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hibe, Pentabio Vaksin DTP-HB-Hibe, Comvac 4, Twinrix, Euvax-B, Tritanrix HB, Infanrix Hep B, Comvax, vacina de DTP-Hib-HBV, vacina de DTP-HBV, Yi Tai, Heberbiovac HB, Trivac HB, GerVax, vacina de DTwP-Hep B-Hibe, Bilive, Hepavax-Gene, SUPERVAX, Comvacõ, Shanvac-B, Hebsulin, Recombivax HB, Revac B mcf, Revac B + , Fendrix, DTwP-HepB-Hibe, DNA-001, Shan6, vacina de rhHBsAG, e vacina de DTaP-rHB-Hib; (14) vacinas terapêuticas contra HBV selecionadas do grupo consistindo em complexo de HBsAG-HBIG, Bio-Hep-B, NASVAC, abi-HB (intravenoso), ABX-203, Tetrabhay, GX-110E, GS-4774, vacina de peptídeo (epsilonPA-44), Hepatrol-07, NASVAC (NASTERAP), IMP-321, BEVAC, Revac B mcf, Revac B + , MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, AltraHepB, VGX-6200, FP-02, FP-02,2, TG-1050, NU-500, HBVax, vacina de im/TriGrid/antígeno, vacina adjuvante de Mega-CD40L, HepB-v, RG7944 (INO-1800), vacina terapêutica com base em VLP recombinante (infecção por HBV, VLP Biotech), AdTG-17909, AdTG-17910 AdTG-18202, ChronVac-B, e Lm HBV; (15) inibidor de entrada viral de HBV selecionado do grupo consistindo em Myrcludex B; (16) Oligonucleotídeo de anti-sentido alvejando mRNA viral selecionado do grupo consistindo em ISIS-HBVRx; (17) RNAs interferentes curtos (siRNA) selecionados do grupo consistindo em TKM-HBV (TKM-HepB), ALN-HBV, SR-008, ddRNAi e ARC-520; (18) Moduladores de endonuclease selecionados do grupo consistindo em PGN-514; (19) Inibidores de ribonucleotídeo redutase selecionados do grupo consistindo em Trimidox; (20) inibidores do antígeno E do vírus da hepatite B selecionados do grupo consistindo em wogonin; (21) anticorpos de HBV alvejando os antígenos de superfície do vírus da hepatite B selecionados do grupo consistindo em GC-1102, XTL-17, XTL-19, XTL-001, KN-003, IV Hepabulin SN, e terapia de anticorpo monoclonal completamente humano (infecção por vírus da hepatite B, Humabs BioMed); (22) anticorpos de HBV incluindo anticorpos monoclonais e anticorpos policlonais selecionados do grupo consistindo em Zutectra, Shang Sheng Gan Di, Uman Big (Hiperimune a Hepatite B), Omri-Hep-B, Nabi-HB, Hepatect CP, HepaGam B, igantibe, Niuliva, CT-P24, imunoglobulina da hepatite B (intravenoso, pH4, infecção por HBV, Shanghai RAAS Blood Products) e Fovepta (BT-088); (23) antagonistas de quimiocina CCR2 selecionados do grupo consistindo em propagermânio; (24) Agonistas de timosina selecionados do grupo consistindo em Thymalfasin; (25) Citocinas selecionadas do grupo consistindo em IL-7 recombinante, CYT-107, interleucina-2 (IL-2, Immunex); interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), IL-15, IL-21, IL-24 e celmoleucina; (26) Moduladores de nucleoproteína (moduladores de proteína de núcleo ou capsídeo de HBV) selecionados do grupo consistindo em NVR-1221, NVR-3778, BAY 41-4109, mesilato de mofotiadina e DVR-23; (27) Estimuladores de gene 1 induzível por ácido retínoico selecionados do grupo consistindo em SB-9200, SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198 e ORI-7170; (28) Estimuladores de NOD2 selecionados do grupo consistindo em SB-9200; (29) Timosina alfa-1 recombinante selecionado do grupo consistindo em NL-004 e timosina alfa 1 PEGuilada; (30) inibidores de replicação do vírus da hepatite B selecionados do grupo consistindo em isotiafludina, IQP-HBV, RM-5038 e Xingantie; (31) inibidores de PI3K selecionados do grupo consistindo em idelalisibe, AZD-8186, buparlisibe, CLR-457, pictilisibe, neratinibe, rigosertibe, rigosertibe sódico, EN-3342, TGR-1202, alpelisibe, duvelisibe, UCB-5857, taselisibe, XL-765, gedatolisibe, VS-5584, copanlisibe, CAI orotato, perifosine, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisibe, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-040093, pilaralisibe, BAY-1082439, mesilato de puquitinibe, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisibe, LY-3023414, SAR-260301 e CLR-1401; (32) inibidores de cccDNA selecionados do grupo consistindo em BSBI-25; (33) inibidores de PD-L1 selecionados do grupo consistindo em MEDI-0680, RG-7446, durvaiumabe, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI-A1014 e BMS-936559; (34) inibidores de PD-1 selecionados do grupo consistindo em nivolumabe, pembrolizumabe, pidilizumabe, BGB-108 e mDX-400; (35) inibidores de BTK selecionados do grupo consistindo em ACP-196, dasatinibe, ibrutinibe, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, MSC-2364447, X-022, spebrutinibe, TP-4207, HM-71224, KBP-7536 e AC-0025; (36) inibidores de IDO selecionados do grupo consistindo em epacadostat (INCB24360), F-001287, resminostat (4SC-201), SN-35837, NLG-919, GDC-0919, e indoximod; e (37) Outros fármacos para tratar HBV selecionados do grupo consistindo em gentiopicrina (gentiopicrosido), nitazoxanida, birinapant, NOV-205 (Molixan; BAM-205), Oligotide, Mivotilate, Feron, levamisol, Ka Shu Ning, Alloferon, WS-007, Y-101 (Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-lnter-014, ácido oleanólico, HepB-nRNA, cTP-5 (rTP-5), HSK-ll-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Hepbarna, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01, Jiangantai (Ganxikang), picrosido, DasKloster-0039, hepulantai, IMB-2613, TCM-800B, glutationa reduzida, RO-6864018 e ZH-2N.

55. Uso de uma forma cristalina do Composto I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infeção viral de hepatite B.

56. Forma cristalina do Composto I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizada pelo fato de que é para o uso no tratamento de uma infeção viral de hepatite B.