JP2018507215A - ウィルス感染の処置及び予防において使用する為の新規なキノリン誘導体 - Google Patents

ウィルス感染の処置及び予防において使用する為の新規なキノリン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、下記の式（１）のキノリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の一つに関する。本発明はさらに、医薬品の為の、且つウィルス又はレトロウィルスの感染、特にAIDS又はAIDS関連状態又はヒト免疫不全ウィルス(HIV)、の処置又は予防において使用する為の上記キノリン誘導体に関する。本発明はまた、上記キノリン誘導体を含む医薬組成物に、及び、それを調製する方法に、並びに、新規中間化合物に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、ウィルス感染及びウィルス関連状態、特にHIV感染、の処置又は予防において使用する為の新規なキノリン誘導体に関する。
本発明は、スプライシングプロセスにおける変化に起因する疾患の処置の為に有用な組成物を調製する為の新規な化合物に関する。
或るインドール誘導体化合物、例えばエリプチシン誘導体及びアザ−エリプチシン誘導体、が、遺伝子発現における、特にはDNA複製における、機能不全を訂正する為のインターカレートする分子として既に知られている。それらは具体的には、疾患、例えば癌、白血病又はAIDS、を処置する為により詳細に記載されている（特に、特許 仏国特許出願公開第2627493号明細書、仏国特許出願公開第2645861号明細書、仏国特許出願公開第2436786号明細書を参照）。
ウィルス感染及び／又はウィルス関連状態、より特にはHIV／AIDS、と戦うための戦略の１つは、或るスプライシング欠損を選択的に阻害することができる誘導体を使用することである。
本出願人によって出願された国際公開第05/023255号は、細胞におけるプレメッセンジャーRNAスプライシングプロセスに関連する疾患を処置する為のインドール誘導体の使用を開示した。
その上、或るインドール誘導体が転移性癌を治療する際において且つAIDSを治療する際において特に有効であることが示されている(BAKKOUR et al., PLoS Pathogens、第3巻、第1530〜1539頁、2007年)。
しかしながら、患者におけるウィルス感染又はウィルス関連状態、例えばHIV及びAIDS、を処置又は予防する為の新規な化合物の必用性が存在する。
ウィルス関連状態のうち、AIDSは、世界的流行病に発展している。3,000万人以上の人々が、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)に感染している。現在の治療法は該疾患を抑制することには成功しているが、抗レトロウィルス療法(ART)の長期使用は薬物耐性及び副作用の問題によって制限されている。
従って、例えば3TC−テノホビル(Tenofovir)−ラルテグラビル(Raltegravir)及びAZT(HAART)の組み合わせを含むARTに対する代替物が提案されている。
HIVプロテアーゼ及び逆転写酵素阻害剤の組み合わせに基づく高活性の抗レトロウィルス療法(HAART)へのアクセスは、HIV感染の予後を劇的に変化させている。その結果、HIVは、先進国において慢性疾患と見なされている。しかしながら、HAARTの長期使用は、薬物耐性及び副作用の問題によって制限されている。
新薬、特にウィルス感染及びウィルス関連状態を処置及び／又は予防する為の、より特にはHIV感染の抑制又は治癒を達成する為の、新規且つ未だに未解明の作用機序を介して作用する新薬、についての継続的な必用性が存在する。
より低い頻度の投与に適しているところの及び／又は長期効率及び／又は持続した薬物暴露によって特徴付けられるところの薬物及びその組成物についての必用性がまたある。
最近、HIV／AIDSの又は炎症性疾患の処置において有用である幾つかのキノリン誘導体が下記の特許出願において記載されている：国際公開第2010/143169号、国際公開第2012/080953号、欧州特許出願公開第14306164号明細書、及び欧州特許出願公開第14306166号明細書。
本発明は、下記の式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩の一つに、且つそれを含む医薬組成物に関する。この化合物は、ウィルス又はレトロウィルスの感染及びウィルス関連状態、特にAIDS又はAIDS関連状態又はヒト免疫不全ウィルス(HIV)、の処置又は予防において使用されることができる。
Figure 2018507215
本発明はさらに、医薬における式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩の一つに関する。
本発明はまた、式（１）の化合物を調製する方法に且つ該方法における一つの中間化合物にも関する。
本発明はさらに、下記の式（４）の中間化合物に関する。
Figure 2018507215
化合物１及び化合物２は、CBC複合体と相互作用する。精製した組み換えCBP20タンパク質及びCBP80タンパク質が、化合物２(左パネル)又は化合物１(右パネル，Gluc)の漸増濃度でインキュベートされ、そしてUV光で30分(化合物１)又は15分(化合物２)の間処置された。該タンパク質は、CBP20抗体及びCBP80抗体を使用してウェスタンブロッティングによって明らかにされた。左パネル：左から右へ、化合物１の0.1μM(レーン1)、1μM(レーン2)、10μM(レーン3)、及び50μM(レーン4)でのインキュベーション。右パネル：左から右へ、化合物１の1μM(レーン1)、10μM(レーン2)、50μM(レーン3)、100μM(レーン4)、及び200μM(レーン5)でのインキュベーション。 m7GpppGキャップ構造と異なり、化合物１及び化合物２は、キャップされたRNAのCBC複合体への結合を妨害しない。組み換えヒトCBCがキャップされたRNA基体でインキュベートされ、そして種々のRNA及びRNA−タンパク質複合体を分解する為にネィティブゲル電気泳動によって解析された：フリーRNA(レーン1)、及び、12mMのm7GppG(レーン10)の存在下、又は化合物２の5μM、10μM、若しくは50μM(レーン2〜5、それぞれ)の存在下、及び化合物１の5μM、10μM、50μM、若しくは100μM(レーン6〜9、それぞれ)の存在下におけるCBC−RNA複合体(レーン2〜10)。 マクロファージ感染細胞におけるHIV-1生産を阻害する為の化合物１の有効性。HIV-1株YU2が、1.5μM、10μM、及び30μMでの、(グルクロン酸抱合された)化合物１の漸増濃度の存在下において、３つの異なるドナー(ドナー349、ドナー350、及びドナー351；それぞれ、図２Ａ、図２Ｂ、及び図２Ｃのパネル)からの単球由来のマクロファージを感染させる為に使用された。ウィルスのキャプシドタンパク質p24抗原が、標準ELISAプロトコルを使用して定量された(ｙ軸においてpg／mLで表される)。R-10は、未処理細胞に対応する。 マクロファージ感染細胞におけるHIV-1生産を阻害する為の化合物１の有効性。HIV-1株YU2が、1.5μM、10μM、及び30μMでの、(グルクロン酸抱合された)化合物１の漸増濃度の存在下において、３つの異なるドナー(ドナー349、ドナー350、及びドナー351；それぞれ、図２Ａ、図２Ｂ、及び図２Ｃのパネル)からの単球由来のマクロファージを感染させる為に使用された。ウィルスのキャプシドタンパク質p24抗原が、標準ELISAプロトコルを使用して定量された(ｙ軸においてpg／mLで表される)。R-10は、未処理細胞に対応する。 マクロファージ感染細胞におけるHIV-1生産を阻害する為の化合物１の有効性。HIV-1株YU2が、1.5μM、10μM、及び30μMでの、(グルクロン酸抱合された)化合物１の漸増濃度の存在下において、３つの異なるドナー(ドナー349、ドナー350、及びドナー351；それぞれ、図２Ａ、図２Ｂ、及び図２Ｃのパネル)からの単球由来のマクロファージを感染させる為に使用された。ウィルスのキャプシドタンパク質p24抗原が、標準ELISAプロトコルを使用して定量された(ｙ軸においてpg／mLで表される)。R-10は、未処理細胞に対応する。 HIV複製の阻害の％が３つの濃度でさらに評価されて、そしてドナー間の各濃度について比較される。
本発明は、上記された必要性を満たすことを目的とする。
本発明は、下記の式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩の一つに関する。この化合物はまた、本明細書において化合物１、cpd(1)又はGluc、として言及される。
Figure 2018507215
上記化合物は、塩基の形、又は酸、特に医薬的に許容される酸、との付加塩の形で存在しうる。
式（１）の化合物の適切な生理学的に許容される酸付加塩は、臭化水素酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、トリフレート、マレイン酸塩、メシル酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、及びフマル酸塩を含む。
式（１）の化合物及び／又はその塩は溶媒和物又は水和物を形成しうる。そして、本発明は、そのような溶媒和及び水和物の全てを含む。
語「水和物」及び「溶媒和物」は、本発明に従う式（１）の化合物が水和物又は溶媒和物の形にあることができること、すなわち１以上の水又は溶媒の分子と組み合わせられている又は関連付けられていること、を単に意味する。
上記された通りの式（１）の化合物は、下記の式（２）の化合物の予期しないヒト肝臓代謝物、特にはN−グルクロニド代謝物、である。
Figure 2018507215
それは、それ自体が、国際公開第2010/143169号において開示されている通り、患者におけるウィルス感染又はウィルス関連状態、特にヒト免疫不全ウィルス(HIV)感染、及びウィルス関連状態、例えばAIDS、を処置する為の活性化合物である。
化合物（１）は、下記の化学名を有する：8−クロロ−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン−2−アミンのN−β−グルクロニド。
化合物（１）は、持続した薬物暴露によってさらに特徴付けられることができ、それは、約１００時間(約90〜約110時間)の著しく長い消失半減期に変換する。これは驚くべきことである。なぜならば、グルクロン酸抱合はまた、多くの薬物についてのクリアランス機構として当該技術分野において報告されているからである(例えば、Williams et al.；Drug Metabolism and Disposition；Vol.32，No.11；2004年を参照)。
高いクリアランスは一般的に、短い消失半減期且つ短い薬物暴露に関連付けられている。逆に、低いクリアランスは一般的に、長い消失半減期且つ持続した薬物暴露に関連付けられている。
式（２）のこの化合物はまた、本明細書において化合物２として言及される。
従って、他の観点に従うと、本発明の主題は、医薬として使用する為の、式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。
本発明の目的の他に従うと、本発明は、式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩と、少なくとも一つの医薬的に許容される添加剤(excipient)とを含む医薬組成物に、且つ式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩の一つを含む医薬品に関する。
式（１）の化合物又はその医薬的に許容される塩の一つが、ウィルス又はレトロウィルスの感染及びウィルス関連状態、特にAIDS又はAIDS関連状態又はヒト免疫不全ウィルス(HIV)、の処置又は予防において使用されることができる。より具体的には、そのような化合物が、（ｉ）HIV感染した哺乳類におけるHIV-1ウィルス量を減少させ、且つ、（ｉｉ）HIV感染した哺乳類におけるCD4+細胞数の高レベルを維持又は回復させることが本明細書において示されている。
本発明者等はさらに、この化合物（１）が患者において長期処置効果を有し且つ患者におけるウィルス感染又はウィルス関連状態を処置又は予防する為に適している証拠を提供する。
本発明者等はさらに、上記化合物（１）が、その改善された薬物動態学的特性の故に、医薬品として特に適切である証拠を提供する。
本発明の為に適切である式（１）の化合物は、下記のスキーム1に従って調製されうる：
Figure 2018507215
化合物（２）は、国際公開第2010/143169号において記載されている通りの方法に従って合成されうる。
化合物（３）は、下記のスキーム2に従って２つの工程で合成されうる：
Figure 2018507215
化合物（６）は商業的に入手可能であり、−20°C〜10°Cの温度で、例えば0°Cで、1〜7時間の時間で、例えば5時間の間、金属、例えばナトリウム、の存在下で、無水メタノール中に置かれうる。反応混合物が、樹脂を用いて、例えばアンバーライト(Amberlite)（登録商標） IR-120 (Ir)樹脂を用いて、例えばｐＨが３に達するまで処理されて、そして濾過されることを許されることができる。濾過及び溶媒の除去後に得られたゴム状物は、過塩素酸の存在下で無水酢酸中に溶解されることができる。反応混合物が、ガスの不活性雰囲気下で、例えば1〜16時間の時間で、特に12時間の間、撹拌されて、次に洗われ、そして乾かされて、化合物（５）を提供しうる。上記段階手順条件は、より特には、Bollenback，G.N.，Long，J.W.，Benjamin，D.G.，Lindquist，J.A.，J．Am．Chem．Soc.，1955年、第77巻、第3310頁において記載されている。上記手順段階の説明が、本明細書中の下記の実施例１において与えられている。
上記で得られた化合物（５）に、酢酸中の臭化水素酸が、ガスの不活性雰囲気下で、例えばアルゴン又は窒素下で、−20°C〜10°Cの温度で、例えば0°Cで、添加され、そして一時の間、例えば1〜5日で、特にデシケータ中で、例えば2日間、4°Cで、撹拌されうる。該得られた混合物は、酢酸エチルで希釈され、そして氷中に注がれ、次に洗われ、乾かされ、そして任意的に精製されて、化合物（３）を提供することができる。上記手順段階の説明が、本明細書中の下記の実施例１において与えられている。
化合物（２）は、重金属塩、例えばカドミウム塩、例えば炭酸カドミウム、の存在下で、それを溶媒、例えば無水トルエン、中に置くことによって活性化されることができる。化合物（２）と化合物（３）との反応が、当業者に周知であるケーニッヒス‐クノール(Koenigs-Knorr)合成に従って、適切には溶媒、例えばニトロメタン、中で、典型的に該溶媒の還流温度で実行されうる。還流、及び任意的に、濾過及び／又は洗浄及び／又は精製の工程の後に、化合物（４）が得られる。本明細書中の下記の実施例２が、この段階を例示する。
その後、化合物（４）は、過酸化水素塩を使用することによって処理される。例えば、水中のリチウム一水和物への過酸化水素の添加によって、リチウムヒドロペルオキシドの溶液を得る。従って、化合物（４）は、上記事前に得られた溶液の存在下で、溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン、中に置かれ、そして例えば0.5〜1.5時間、撹拌されうる。結果として生じた沈殿物が、精製されて、化合物（１）を提供することができる。本明細書中の下記の実施例３が、該合成のこの段階を例示する。
それ故に、本発明はまた、式（１）の化合物を調製する方法であって、例えば溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン、中の化合物（４）を、リチウムヒドロペルオキシドの溶液中で処理する工程と、重金属塩、例えばカドミウム塩、例えば炭酸カドミウム、の存在下で、特に溶媒、例えばニトロメタン、中で、典型的に該溶媒の還流温度で、上記で定義された通りの式（２）の化合物を上記で定義された通りの式（３）の化合物と反応させることを含む化合物（４）を得る任意的な先行工程とを含む方法に関する。
本発明はまた、中間化合物である下記の式（４）の化合物又はその医薬的に許容される塩の一つに及ぶ。
Figure 2018507215
ウィルス
本発明のキノリン誘導体は、ウィルス感染、特にHIV感染又はウィルス関連状態、特にAIDS、を処置又は予防する為に適している。
非制限的な様式において、本発明によって考慮されるウィルスの例は、エンベロープを持ったウィルス及び裸のウィルスを含み、それはDNAウィルス、RNAウィルス、及びレトロウィルスを含み、それはdsDNAウィルス、ssDNAウィルス、dsRNAウィルス、(+)ssRNAウィルス、(-)ssRNAウィルス、ssRNA-RTウィルス、及びdsDNA-RTウィルスを含み、それはオンコウィルス、レンチウィルス、及びスプーマウィルスを含む。
従って、オンコウィルスは、それが癌及び悪性感染に関連付けられることができるのでそのように名付けられている。例えば、白血病誘発ウィルス(例えば、トリ白血病ウィルス(ALV：avian leukemia virus)、マウス白血病ウィルス(MULV：murine leukemia virus)、モロニーウィルス(Moloney virus)とも呼ばれている）、ネコ白血病ウィルス(FELV：feline leukemia virus)、ヒト白血病ウィルス(HTLV：human leukemia virus)、例えばHTLV1及びHTLV2、サル白血病ウィルスすなわちSTLV(simian leukemia virus)、ウシ白血病ウィルスすなわちBLV(bovine leukemia virus)、霊長類オンコウィルスD型、乳房腫瘍の誘導因子であるオンコウィルスB型、又は迅速癌(例えば、ラウス肉腫ウィルス、すなわちRSV(Rous sarcoma virus))をもたらすオンコウィルスが言及されうる。
スプーマウィルスは所与の細胞型又は所与の種についてかなり低い特異性を示し、且つ、それらは時には、免疫抑制現象に関連付けられている：これは例えば、サル泡沫状ウィルス(すなわちSFV：simian foamy virus)についての場合である。
従って、レンチウィルス、例えばHIV、は、それらが免疫抑制現象に非常に頻繁に関与する病態、例えばAIDS、を遅延するための責任があるのでそのように名付けられている。
ウィルス、特にレトロウィルス、例えばHIV、HTLV-I及びHTLV-II、が、感染した個体の細胞及び組織内に拡散し且つ広まる為にRNAスプライシング及びスプライシング調節に依存することが知られている。関心のある他のウィルスはヒトに対して病原性であるウィルスであり、制限されるものでないが下記を含む：HSVファミリーウィルス(1，2，6を含む)、CMV、VZV、HBV、HCV、Ｅ型肝炎ウィルス、乳頭腫ウィルス、RSV、ライノウィルス、インフルエンザウィルス、アデノウィルス、EBV、エボラ、ニパウィルス、及び他のアルボウィルス、デング熱、チクングニア熱、ウエストナイルウィルス、リフトバレーウィルス(Rift valley virus)、日本脳炎ウィルス、SRAS他のコロナウィルス、パルボウィルス、エンテロウィルス。
関心のある他のウィルスは動物に対して病原性であるウィルスであり、制限されるものでないが下記を含む：インフルエンザ、FLV、ペスチウィルス、ハンタウィルス、及びリッサウィルス。
特に、考慮されるウィルス及びウィルス関連状態は、ウィルス複製がRNAスプライシング及び／又は核から細胞質へのウィルスRNAエクスポートを必要とするウィルスを含む。
ウィルスの例は、潜在ウィルス及び／又はレトロウィルス及び／又は慢性ウィルス感染に関連付けられているウィルスを含む。
より特に考慮されるウィルスは、RNAウィルス及びレトロウィルスであり、レンチウィルス、好ましくはHIV、を含む。従って、より特に考慮されるウィルス関連状態は、RNAウィルス又はレトロウィルス、好ましくはHIV、に関連付けられている。
HIVは、HIV-I、HIV-2、及びそれらの全てのサブタイプを含みうる。それはHIV-I サブタイプB、HIV-I サブタイプC、及びHIV-I組み換え体に属するHIV-I株を含む。例は、Ad8、AdaM、Isolate B、Isolate C、CRF01、CRF02、及びCRF06から選択されるHIV-I株を含む。
特定の実施態様に従うと、ウィルスは、現在の処置の為の耐性を展開されているHIV株を含みうる。
好ましい実施態様に従うと、上記ウィルス関連状態は、AIDSである。
治療的使用
上記に述べられた化合物は特に、ウィルス感染、より特にはHIV感染又はHIV関連状態、を処置又は予防する為に適している。また、上記に述べられた化合物は特に、個体における潜在性のHIV感染を処置する為に、個体におけるHIV感染又はHIV関連状態を根絶する為に、例えばHIVを根絶する為に、及び／又はHIV及びHIV関連状態の為の治癒としての使用の為に適している。
本発明はまた、ウィルス感染又はウィルス関連状態、より特にはAIDS、AIDS関連状態又はHIV、を処置又は予防する為の組成物、例えば医薬品としての組成物、を調製する為に式（１）の化合物を使用する方法に関する。
本発明はさらに、ウィルス感染又はウィルス関連状態を処置又は予防する方法、特に患者におけるHIV感染を処置又は予防する方法、であって、それを必要とする患者に、上記された通りの式（１）のキノリン誘導体又はそれを含む医薬組成物の有効量を投与することを含むところの方法に関する。
その上、本発明は、ウィルス量を減少させる為に及び／又はHIV陽性患者におけるCD4+細胞数のレベルを増加又は回復させる為に使用する為の、本明細書において定義された通りの式（１）のキノリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の一つに関する。
特に、本発明は、患者におけるHIV感染又はHIV関連状態を処置又は予防し、そして次に、ウィルス量が低いか又は検出不可能である場合に及び／又はCD4+細胞数のレベルが維持されるか又は回復される場合に上記処置を終了する為に使用する為の、本明細書の上記に定義された通りの式（１）のキノリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の一つに関する。
参考までに、そして本明細書の以下にさらに記載されている通り、低いウィルス量は通常、500コピー／血漿mL未満であり、且つ、検出できないウィルス量は通常、40コピー／mL未満である。
参考までに、そして本明細書の以下にさらに記載されている通り、回復したCD4+細胞数は、生理学的(又は「正常な」)CD4+細胞数に対応しうる。それは幾つかの個体について低くなる可能性がありうるが、それは一般的に、500 CD4+細胞／血漿mm3に等しいか又はそれよりも多く、且つ、それは一般的に、500〜1500 CD4+細胞／血漿mm3で変化する。
代替的に、回復したCD4+細胞数は、上記処置前の上記患者におけるCD4+細胞数と比較して、CD4+細胞数の増加に対応しうる。
本発明はまた、従来の抗レトロウィルス処置における非有効性又は従来の抗レトロウィルス処置有効性における低下が言及された患者におけるHIV感染又はHIV関連状態を処置又は予防する為に使用する為の、本明細書の上記において定義された通りの式（１）のキノリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の一つに関する。
本発明はまた、患者におけるHIV感染又はHIV関連状態を処置又は予防する為に使用する為の、本明細書の上記において定義された通りの式（１）のキノリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の一つに関し、ここで、上記患者は薬物耐性HIV株によって感染されている。
本明細書において使用される場合に、「患者」は、ヒト、又は哺乳類、例えばネコ又はイヌ、に及びうる。本明細書において使用される場合に、「予防する」はまた、「発生の可能性を低減する」又は「再発の可能性を低減する」を包含する。
本明細書の実施例において、式（１）のキノリン誘導体は、HIV感染した哺乳類におけるHIV複製を減少させることが示されている。
特定の実施態様に従うと、本発明者等は、式（１）のキノリン誘導体が長期処置効果を有すること、且つ、特に古典的な抗レトロウィルス薬物と比較して、有意に低下したリバウンドを呈することの証拠を提供する。
如何なる特定の理論によって束縛されることを望むことなしに、本発明者等は、本発明のキノリン誘導体が、ウィルスタンパク質 Revの活性を調節すること、特にウィルスRNAのRev媒介性エクスポート(Rev-mediated export)を調節すること、を可能にすることを信じている。
如何なる特定の理論によって束縛されることを望むことなしに、本発明者等はまた、そのようなキノリン誘導体が潜在性のHIVリザーバを標的化する際に予期しない特性を有することを信じている。
予め処置された患者におけるウィルス感染のリバウンドを説明する理由は、下記を含む：
（ｉ） 多くのウィルス、例えばレトロウィルス、例えばHIV又はヘルペスウィルス科のDNAウィルス、はウィルス潜伏によって特徴付けられており、それは細胞内で休眠状態になるウィルスの能力であり、従ってウィルスライフサイクルの溶原性部分を定義する、という事実。潜伏は、初期感染後に、完全に根絶すること無しに、ウィルス粒子の増殖が止まるウィルス複製サイクルの段階である。ウィルス潜伏の現象は、宿主内の所謂「リザーバ」の出現に関連しており、それは、一般的に到達しにくく、且つそれはまた、HIVの為の治癒を提供することの困難性の主な理由の一つである；
（ｉｉ） 特に長期処置を必要とするウィルス感染についての、薬物耐性株の出現。突然変異株の出現の見込みは特に、レトロウィルス、例えばHIV、にとって重要である。実際、抗HIV薬物に対する耐性は、下記の通り、生物学的レベルで説明されることができる。レトロウィルスとして、HIVは、酵素 逆転写酵素を使用してそのRNAゲノムからDNAを合成し、及び、そのゲノムを再生している間になされた誤りを訂正する為のメカニズムが欠けている。その結果、HIVは、何らかの「生きている」有機体の最高の既知の突然変異率でそのゲノムを複製する。これは、遺伝的変異が自然選択の為の原材料であるので、HIV集団に対して作用する為の自然選択についての理想的な状況を作り出す。
これらの突然変異は世代に渡って且つ集団において蓄積し、HIVの集団内での大きな遺伝的変異と、他のビリオンを介して進化的選択優位性を展開するビリオンの増加した確率とを結果としてもたらす。次に、他の全てが薬物処置によって最終的に殺されるので、自然選択は、より高い適合性を有するビリオンを選択することによってHIVに対して作用する。次に、薬物の有害な影響を免れることができるビリオンは、全く新しい、薬物耐性集団を生成する。
従来の処置有効性における低下の結果は、患者がウィルスの増加した検出可能な集団を有するまでビリオンが再生することであり、それはそれらが元々有していたと同じくらいの大きさであり、処置がそれらの数を減少させた前と同じくらいの大きさである。これは、患者、特にHIV陽性患者、が下記の場合に、処置での成功を最初に経験するサイクルを生成する：
− それらのウィルス量が制御されるか又は減少さえされている；
− CD4+細胞数のそれらのレベルが維持されるか又は回復さえされている；及び／又は、
− ウィルス関連状態、例えばAIDS、に一般的に関連付けられている臨床的徴候が安定化されているか又は消失さえされている。AIDSの臨床的徴候は、感染の段階に応じて変化する。
次に、時間の経過とともに、それらの患者は、ウィルスが耐性を展開し且つウィルス粒子のその集団を再構築するので、処置有効性における低下を経験しうる。
特に、この現象は、下記を含む少なくとも3つの理由で、抗HIV療法の為に強化される：
(i) HIVがレトロウィルスであり、及び、以前に述べた通り、新規な突然変異株の出現がウィルスのこのクラスについて特に重要であるという事実；
(ii) HIVが潜在相に入り、従って現在利用可能な処置によって効率的に標的化されていない「潜在性の」リザーバを形成する為の能力を有するという事実；
(iii) 現在利用可能な処置がまた、時間の経過とともにHIV突然変異株を選択する傾向があり、それは長期的において薬物耐性の出現における主要な役割を有するという事実。
本明細書において使用される場合に、「抗HIV剤」は、HIV感染と戦うために投与される、古典的な薬物又は薬物の組み合わせを意味する。それは特に、ART(Anti-retroviral Therapy)又はHAART(Highly Active Antiretroviral Therapy)でありうる。
ART及びHAARTは、一般的に、2、3、又はそれ以上の抗レトロウィルス医薬品の組み合わせに関する。そのような抗レトロウィルス医薬品は、下記を包含する：
(i) ヌクレオシド類似体とまた呼ばれるヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばアバカビル、エムトリシタビン、及びテノホビル；
(ii) 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTIs：non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors)、例えばエファビレンツ、エトラビリン、及びネビラピン；
(iii) プロテアーゼ阻害剤(PIs：protease inhibitors)、例えばアタザナビル、ダルナビル、及びリトナビル；
(iv) 侵入阻害剤、例えばエンフビルチド、及びマラビロク；
(v) インテグラーゼ阻害剤、例えばドルテグラビル及びラルテグラビル。
本明細書において使用される場合に、「抗HIV処置」は特に、下記を包含する：
− 所定の期間中にウィルス量を減少させる際の抗HIV剤の作用、しかし上記処置の終了後に該ウィルス量の持続的な低下を必ずしも示さない；及び／又は、
− HIV感染した患者におけるCD4+細胞数のレベルを増加させる際の抗HIV剤の作用。
本発明の一つの実施態様に従うと、本発明は、患者におけるウィルス感染又はウィルス関連状態、特にHIV感染又はAIDS、の処置又は予防における使用の為の、又はより特には、当該使用が処置終了後に低いウィルス量を維持することの為の、上記された通りの式（１）のキノリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の一つに関する。
上記観点に従うと、本発明は、患者におけるウィルス感染又はウィルス関連状態、特にHIV感染又はHIV関連状態、の処置又は予防の為に使用する為の、本明細書に定義された通りの式（１）のキノリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の一つに関し、ここで、処置終了後に、低い又は検出できないウィルス量が維持され及び／又はCD4+細胞数が安定し又は増加している。
さらに、上記観点に従うと、本発明は、患者におけるウィルス感染又はウィルス関連状態、特にHIV感染又はHIV関連状態、を処置又は予防し、そして次に、上記処置を終了する為に使用する為の、本明細書に定義された通りの式（１）のキノリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の一つに関し、ここで、処置終了後に、低い又は検出できないウィルス量が維持され及び／又はCD4+細胞数が安定し又は増加している。
本発明の枠組みにおいて、「処置終了後に、低いウィルス量を維持する」とは、検出可能なレベル下でウィルスを維持すること又はART及びHAARTと比較して少なくとも2週間までリバウンド増加するための時間を有することを意味する。
本明細書において使用される場合に、「ウィルス量」はまた「ウィルス力価」を言及し、及びそれは直接的に又は間接的に決定されることができる。参考までに、該ウィルス量は一般的に下記を言及する：
− 血漿サンプルの1mL当たりのウィルスRNA又はDNAのコピーの数；
− 血漿サンプルの1mL当たりのウィルス粒子の数；及び／又は、
− 血漿サンプル中のウィルス関連タンパク質の活性。
本明細書において使用される場合に、「HIVウィルス量」はまた「HIVウィルス力価」を言及し、及びそれは直接的に又は間接的に決定されることができる。参考までに、該ウィルス量は一般的に下記を言及する：
− 血漿サンプルの1mL当たりのHIV RNAのコピーの数；及び／又は、
− 血漿サンプルの1mL当たりのHIV粒子の数；及び／又は、
− 血漿サンプル中のHIV関連タンパク質の活性、それは例えば、該血漿サンプル中の逆転写酵素(RT)活性を決定することを含みうる。
参考までに、サンプル中のHIVウィルス量を決定する為の方法は下記を含む：
− サンプルの1mL当たりのHIV RNAのコピーの数を決定すること；及び／又は、
− サンプルの1mL当たりのHIV粒子の数を決定すること；及び／又は、
− サンプル中のHIV関連タンパク質の活性を決定すること。
好ましくは、「HIVウィルス量」は、血漿サンプルの1mL当たりのHIV RNAのコピーの数を言及する。
低いウィルス量は通常、500コピー／血漿mL未満である；それは、使用される試験のタイプ及び感度に応じて、20〜500コピー／血漿mL、又は40〜500コピー／血漿mLを含む。この結果は、HIVが活発的に再生していないこと及び疾患進行のリスクが低いことを示す。
低いウィルス量は、500コピー／mL未満のウィルス量からなりうる。それは、450、400、350、300、250、200、150、100、50、40、30、20、10、9、8、7、6、5、4、3、2、及び1コピー／血漿mL未満を含む。
ルーチン方法では検出できないウィルス量は一般的に、40コピー／血漿mL未満であり、それは20コピー／血漿mLを含み、特に、下記から選択される方法及び／又はキットで測定される場合である：Roche Molecular Diagnosticによって販売されている、COBAS（登録商標）、AmpliPrep/COBAS（登録商標）、TaqMan（登録商標）、HIV-1テスト、及びCOBAS（登録商標）AMPLICOR HIV-1 MONITORテスト、又はBiomerieux Diagnosticsによって販売されているNucliSENS EasyQ（登録商標）HIV-1。
より特には、この観点に従うと、本発明は、ウィルス又はレトロウィルス感染、特にHIV感染、の処置又は予防において、式（１）のキノリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の一つの投与量及びレジメンに関し、ここで、処置終了後のウィルス量が低く維持される。
言い換えれば、上記ウィルス量は好ましくは、ART又はHAARTの処置と比較して、処置終了後に少なくとも2週間での検出できないレベルで維持し、それは、処置終了後に少なくとも3、4又は5週間を含む。
このことは、式（１）のキノリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の一つが、驚くほど長く持続する治療効果及び耐性の不存在を示すことを意味する。
特に、消失半減期が実施例において決定されており、及び約100時間(約90時間〜約110時間)である。
特定の実施態様に従うと、本発明に従う式（１）のキノリン誘導体は、様々な投与量及びレジメンで、特に１日に１回、３日に１回、１週間に１回、２週間に１回、又は毎月１回、25〜1000mg、特に25〜700mg、例えば25〜500mg、より特には25〜300mg、の投与量で、処置期間中又は連続的な処置として投与されうる。
従って、一つの実施態様において、本発明に従う式（１）のキノリン誘導体は、約50mg〜約200mg、約50mg〜約300mg、又は約50mg〜400mgの投与量で投与されうる。
その長い消失半減期の故に、キノリン誘導体は特に、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、毎週１回、２週間に１回、又は毎月１回でさえ、投与されることができる。
「連続的な処置」とは、様々な投与頻度、例えば３日に１回、又は１週間に１回、又は２週間に１回、又は毎月１回、で実施されることができる長期処置を意味する。
処置期間（すなわち、該処置が非連続的である場合）が、2週〜8週で変化しうる。それは、2、3、4、5、6、7、及び8週を含む。
他の実施態様に従うと、本発明は、従来の抗ウィルス又は抗レトロウィルスの処置有効性における低下が言及された患者におけるウィルス感染又はウィルス関連状態、特にHIV感染又はHIV関連状態、の処置又は予防において使用する為の、本明細書に定義された通りの式（１）のキノリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の一つに関する。
本明細書において使用される場合に、「従来の処置有効性における低下が言及された」とは、ウィルスの耐性株が上記従来の処置の間に出現し、そのような株は抗HIV剤によって戦われないことを示しうる。
非制限的な様式において、患者における従来の処置有効性の非有効性又は低下が、例えば下記の理由のために生じうる：
− 上記患者が、複製及び／又は感染性が安定化されている又はそれどころか減少されていると考えられていたウィルス株、特にHIV株、で感染されているが、それは処置、例えばART及びHAARTの処置、に対してもはや応答しない；及び／又は、
− 上記患者が、薬物耐性株で感染されている。
特に、該定義は予め処置された患者を包含し、そのHIVウィルス量及び／又はCD4+細胞数のレベルは安定に及び／又は低く維持されており、それによって基準値を確立しており、及びそれは処置に応じて又は下記のうちの少なくとも一つの存在後である：
− HIVウィルス量の増加；及び／又は、
− CD4+細胞数のレベルの減少；及び／又は、
ここで、HIVウィルス量及び／又はCD4+細胞数のレベルが、好ましくは血漿サンプルにおいて確立されている。
そのような場合、上記従来の処置の非有効性の言及又は有効性の低下の言及は、特に、抗レトロウィルス剤、例えば抗HIV剤、での処置の幾つかの連続的な週、例えば少なくとも１又は２週間、特に少なくとも３週間又は４週間、検出可能なレベルを超えて増加されたウィルス量を測定することによって評価されうる。ここで、上記ウィルス量は、本明細書の上記で定義された通りである。
代替的に、上記従来の処置の非有効性の言及又は有効性の低下の言及は、特に、抗レトロウィルス剤、例えば抗HIV剤、での処置の幾つかの連続的な週、例えば少なくとも１又は２週間、特に少なくとも３週間又は４週間、500／mm3未満に（再び）減少された血漿中のCD4+細胞数を測定することによって評価されうる。ここで、CD4+細胞数は、本明細書の上記でより詳細に定義された通りである。
参考までに、回復したCD4+細胞数は、生理学的(すなわち、「正常な」)CD4+細胞数に対応しうる。それは幾つかの個体についてより低い可能性がありうるが、それは一般的に500個のCD4+細胞／血漿mm3以上であり、それは一般的に500〜1500 CD4+細胞／血漿mm3で変化する。
従って、低いCD4+細胞数は、500／血漿mm3より劣るCD4+細胞数を含み、それは450、350、300；250；200；150、及び100／血漿mm3より劣るCD4+細胞数を含む。
さらに他の実施態様に従うと、本発明は、患者におけるウィルス感染又はウィルス関連状態、特にHIV感染又はHIV関連状態、の処置又は予防において使用する為の、本明細書に定義された通りの式（１）のキノリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の一つに関し、ここで、上記患者は薬物耐性株によって感染されている。
患者における薬物耐性株の発生は、下記のうちのいずれかの結果でありうる：
− 上記に開示された通り、従来の処置後に上記患者からの薬物耐性株を選択すること；及び／又は、
− 薬物耐性株で上記患者の初感染をすること。
特に、上記に述べられた方法は、例えばLamivudin(3TC)耐性、テノホビル耐性、ラルテグラビル耐性及びアジドチミジン(AZT)耐性の個体において、ウィルス感染又はウィルス関連状態を処置又は予防する為に適切である。
本発明に従うキノリン誘導体化合物はまた、処置耐性個体、例えば耐性HIV株で感染された個体、例えばHAART耐性及びART耐性の個体、におけるウィルス感染又はウィルス関連状態を処置又は予防する為に特に適している。
本発明のキノリン誘導体の幅広い効率の故に、他に処理できない株を有する初感染患者の為にでさえも、新規な処置戦略を提供することが今可能である。
本明細書において使用される場合に、「HIV薬物耐性」は、抗レトロウィルス薬物の存在下で、それ自体を変異させ且つ再生する為のHIVの能力に関する。
参考までに、「薬物耐性HIV株」は、試験された株で感染されたヒトPBMCにおける逆転写酵素(RT)活性を測定することによって決定され、そして次に、耐性が疑われる化合物又は化合物の組み合わせで処置されうる。
従って、上記患者は、抗ウィルス処置、例えば抗レトロウィルス処置、によって又は上記キノリン誘導体と異なる抗HIV処置によってでさえ必ずしも予め処置されていない。
従って、本発明はさらに、患者におけるHIV感染又はHIV関連状態の処置又は予防において使用する為の、上記に定義された通りの式（１）のキノリン誘導体又はその代謝物の一つに関し、ここで、処置終了後に、低い又は検出できないウィルス量が維持され及び／又はCD4+細胞数が維持され又は回復され、及びそれについて、上記患者は抗レトロウィルス処置、例えば抗HIV処置、によって予め処置されていない。
従って、本発明はさらに、患者におけるHIV感染又はHIV関連状態の処置又は予防において使用する為の、上記に定義された通りの式（１）のキノリン誘導体又はその代謝物の一つに関し、ここで、上記患者は薬物耐性HIV株によって感染されており、及び上記患者は抗レトロウィルス処置によって予め処置されていない。
薬物耐性HIV株の例が、下記から選択される：NL4.3株の突然変異体、例えばK103N(エファビレンツに対して耐性)、K65R(テノホビル及び3TCに対して耐性)、及びM184V(3TCに対して耐性)の突然変異体、HIV-1 B株、且つAd8及びAdaMから選択される；並びに、CRF01、CRF02、及びCRF06から選択される臨床分離体。
典型的な耐性株が、より特にはPinar Iyodogan等(“Current Perspectives on HIV-1 Antiretroviral Drug Resistance”、Viruses 2014年、第6巻、第4095〜4139頁；doi10.3390/4095)に記載されており、及びさらに本明細書の以下において記載されている。
特に、ウィルス株は、薬物に対して耐性の株、又はART及び／又はHAARTの処置から選択される及び／又は以下を含む薬物の投与を含む処置に対して耐性の株でありうる：
(i) ヌクレオシド類似体とまた呼ばれるヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTIs：nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors)、例えばアバカビル、エムトリシタビン、及びテノホビル；
(ii) 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTIs：non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors)、例えばエファビレンツ、エトラビリン、及びネビラピン；
(iii) プロテアーゼ阻害剤(Pis：protease inhibitors)，例えばアタザナビル、ダルナビル、及びリトナビル；
(iv) 侵入阻害剤、例えばエンフビルチド、及びマラビロク；
(v) インテグラーゼ阻害剤、例えばドルテグラビル、及びラルテグラビル；並びに、
それらの組み合わせ。
従って、薬物耐性HIV株は、NRTIs、NNRTIs、PIs、侵入阻害剤、及びインテグラーゼ阻害剤の耐性HIV株を包含する。
耐性株は当技術分野において知られており、且つ、非限定的な様式において、国際抗ウィルス学会−米国(IAS-USA：International Antiviral Society-USA)及びスタンフォードHIV薬物データベースに開示されている通りの耐性突然変異を生み出す株を含む。
典型的な耐性HIV株は、下記から選択される耐性突然変異を生じる株を含む：
− M41；K65；D67；K70；L74；Y115；M184(M184 V/Iを含む)；L210；T215；K219；主なNRTI耐性突然変異として；
− M41；A62；D67；T69；K70；V75；F77；F116；Q151；L210；T215；K219；マルチNTRI耐性突然変異として；
− V90；A98；L100；K101；K103；V106；V108；E138；V179；Y181；Y188；G190；H221；P225；F227；M230；主なNNRTI耐性突然変異として；
− L10；V11；G16；K20；L24；D30；V32；L33；E34；M36；K43；M46；I47；G48；I50；F53；I54；Q58；D60；I62；L63；I64；H69；A71；G73；L74；L76；V77；V82；N83；I84；I85；N88；L89；L90；I93；主なプロテアーゼ阻害剤耐性突然変異として；
− T66；L74；E92；T97；E138；G140，Y143；S147；Q148；N155；主なインテグラーゼ阻害剤耐性突然変異として；
− G36；I37；V38；Q39；Q40；N42；N43；主な侵入阻害剤耐性突然変異として；並びに
それらの組み合わせ。
注目すべきは、突然変異／耐性の株の特定のサブカテゴリは、例えば一つのヌクレオチドを他のものと置換する点突然変異を含み、当技術分野において知られており、且つまた本発明によって考慮される。
薬物耐性HIV株が見出された薬物の例が、下記を含む：ジドブジン、ラミブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、アバカビル、ザルシタビン、テノホビル、ラシビル(Racivir)、アムドキソビル、アプリシタビン、エルブシタビン、エファビレンツ、ネビラピン、エトラビリン、デラビルジン、リルピビリン(Rilpvirine)、テノホビル、フォスアルブジン(Fosalvudine)、アンプレナビル、チプラナビル、インジナビル、サクイナビル、ホスアンプレナビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ネルフィナビル、ロピナビル、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、エンフビルチド、マラビロク、ビクリビロック、及びそれらの組み合わせ。
特に、処置されるHIV株は、ラミブジン(3TC)、テノホビル、ラルテグラビル、ジドブジン(AZT)、ネビラピン(NVP)、エファビレンツ(EFV)、及びそれらの組み合わせに対する耐性でありうる。
使用及び方法が、本発明の意味において両方が考慮される。
従って、本発明はまた、患者におけるウィルス感染又はウィルス関連状態、例えばHIV感染、を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、上記された通りの式（１）のキノリン誘導体の有効量を投与することを含むところの上記方法に関し、ここで、該方法は、処置終了後に、低いウィルス量を維持することを許す。
従って、本発明はまた、患者におけるウィルス感染又はウィルス関連状態、例えばHIV感染、を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、上記された通りの式（１）のキノリン誘導体の有効量を投与すること、そして次に、上記ウィルス量が低い又は検出できない及び／又はCD4+細胞数のレベルが維持される又は回復される場合に上記処置を終了することを含むところの上記方法に関する。
従って、本発明はまた、ウィルス感染、特にHIV感染、を処置又は予防する方法であって、従来の抗ウィルス(又は、抗レトロウィルス)処置有効性における非有効性又は低下が言及された患者に、上記された通りの式（１）のキノリン誘導体の有効量を投与することを含むところの上記方法に関する。
従って、本発明はまた、ウィルス感染、特にHIV感染、を処置又は予防する方法であって、薬物耐性株によって感染された患者に、上記された通りの式（１）のキノリン誘導体の有効量を投与することを含むところの上記方法に関する。
幾つかの実施態様に従うと、本発明はさらに、患者におけるHIV感染又はHIV関連状態を処置する方法であって、下記を含むところの上記方法に関する：
(i) それを必要とする患者に、式（１）のキノリン誘導体の有効量を投与し、それによって上記患者を処置すること；
(ii) 上記処置を終了すること；
(iii) 任意的に、処置の終了後に、上記患者におけるウィルス量及び／又はCD4+細胞数を測定すること；ここで好ましくは：処置終了後に、
− 低い又は検出できないウィルス量が維持されること；及び／又は、
− CD4+細胞数が安定し又は増加していること；
(iv)任意的に、上記ウィルス量が低くないか又は検出できなくはない場合に及び／又はCD4+細胞数が減少している場合に、それを必要とする患者に、式（１）のキノリン誘導体の有効量を投与すること。
本発明に従う化合物は、上記化合物の有効量及び１以上の医薬的添加剤を含みうる医薬組成物内に提供されうる。
上記された添加剤が、投与形態及び投与の所望の様式に従って選択される。
この文脈において、それらは、適切な添加剤と組み合わせて、腸内又は非経口の投与の為に適切である任意の医薬的形態で、例えば素錠若しくは被覆錠剤、硬質ゼラチン、軟質殻カプセル、及び他のカプセル、坐剤、又は飲用可能なもの、例えば懸濁液、シロップ、又は注射可能な剤若しくは懸濁液の形態で、存在することができる。
任意の投与経路が使用されうる。例えば、式（１）の化合物は、経口、非経口、静脈内、経皮、筋肉内、直腸、舌下、粘膜、鼻、又は他の手段によって投与されることができる。加えて、式（１）の化合物は、医薬組成物の形態で及び／又は単位投与形態で投与されることができる。
特に、本発明の医薬組成物は、経口的に及び／又は非経口的に投与されうる。
一つの例示的な実施態様に従うと、本発明の医薬組成物は、経口的に投与されうる。
適切な投与形態は、制限されるものではないが、カプセル、錠剤（速溶性錠剤及び遅延放出錠剤を含む）、粉末、シロップ、経口懸濁剤、及び非経口投与溶液の為の溶液を含み、より特にはカプセルである。
上記医薬組成物はまた、本発明に従う化合物と組み合わせて、当業者に周知の、HIVの処置の為の他の薬物を含みうる。
下記の実施例は例示として提供され、且つ本発明の範囲を限定するものでない。
実施例１ メチル 2,3,4−トリ−O−アセチル−D−グルコピラノシルウロネート ブロミド −化合物（３）の合成
Figure 2018507215
商業的に入手可能なD−グルクロノ−6,3−ラクトン化合物（６）(48.6g，276mmol)に、無水メタノール(500mL)及びNa金属(200mg)が0°Cで添加された。混合物が、N2下で、5時間撹拌された。溶液が、pH 3になるまで、アンバーライト（登録商標）IR-120(Ir)樹脂で処理された。濾過後、溶媒が減圧下で除去されて、黄色のゴム状物を与えた。残渣が、Ac2O(100mL)中に部分的に溶解されて、そしてAc2O(1mL)中のHClO4(0.1mL)の溶液が40°Cを超えないような速度で、該溶液が反応混合物中に滴下された。次に、反応混合物が、室温、N2下で、一晩撹拌された。次に、生成物が酢酸エチル中に溶解され、1N HCl、H2O、及び塩水で洗われ、有機相がNa2SO4で乾かされた。
上記溶媒が減圧下で除去されて、α/β比の75:25を有する白色のゴム状物としてのper−O−アセテート中間化合物（５）(96.5g，93％)を与えた。分光データが、以前に報告された分光データ(1)と一致した。
Figure 2018507215
Figure 2018507215
上記で得られたper−O−アセテート化合物（５）(7.73g，20.54mmol)に、酢酸(25mL)中45％ HBrが、N2下、0°Cで、滴下で添加された。丸底フラスコがデシケータ内に置かれ、そして4°Cで、48時間、撹拌された。混合物が酢酸エチル(100mL)で希釈され、氷(50g)上に注がれた。溶液が飽和水性NaHCO3(50mL)、塩水(50mL)、H2O(100mL)で洗われ、有機層がNa2SO4で乾かされ、濾過され、そして溶媒が減圧下で除かれた。生成物がフラッシュクロマトグラフィー(2:1 ヘキサン／酢酸エチル)によって精製され、ピンクのゴム状物としてのグルクロノシルブロミド化合物（３）(3.50g，43％)を与えた。1H及び13C NMRスペクトルが、下記の文献データと一致した(Bollenback，G.N.，Long，J.W.，Benjamin，D.G.，Lindquist，J.A.，J．Am．Chem．Soc.，1955年、第77巻、第3310頁)。
Figure 2018507215
実施例２ 保護されたβ−グルクロニド 化合物（４）の製造
無水トルエン(300ml)中の化合物（２）(10g，25.72mmol)の溶液に、炭酸カドミウム(2.6g，15.12mmol)が添加され、そして全体がディーン・スターク・トラップを使用して12時間還流された。冷却後、α−アセトブロモグルクロネート III(10.3g，25.94mmol)が添加され、そして全体がさらに24時間還流された。沈殿物が濾過によって除去されて、CH2Cl2／CH3OH：95／05の混合物で洗われた。該濾過と洗浄とが組み合わされて、そして蒸発された。油状残渣がCH2Cl2／MeOH：98／02を用いて溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製されて、白色泡状物としての保護されたグルクロニド化合物（４）(3.5g，5.35mmol)を与えた。
Figure 2018507215
実施例３ 8−クロロ−N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン−2−アミンのN−β−グルクロニド 化合物（１）の製造
過酸化水素(30％，10.4ml)が、水(44ml)中のリチウム一水和物(4.73g，112mmol)の撹拌された懸濁液に添加され、3〜4分以内に溶液を形成した。混合物がさらに10分間撹拌され、そして次に、THF(140ml)中の化合物（４）(3.4g，5.2mmol)の撹拌された溶液に添加された。沈殿物が15分以内に形成され、そして混合物が75分後にチオ硫酸ナトリウムの添加によりクエンチされた。反応は、45分後に、t.l.c.による判断で完了した。混合物が、1M塩酸でpH 2.5に酸性化され、そして粗生成物が酢酸エチルで3回抽出された。混合抽出物が乾かされ(Na2SO4)、そして溶媒が減圧下で除去されて、クロマトグラフィーに付されて、クロマトグラフ的に純粋なグルクロニド2(2.5g，4.86mmol，93％)を残し、黄色の個体を与えた。
Figure 2018507215
Figure 2018507215
実施例４ 式（１）及び式（２）の化合物がCBC複合体と相互作用し、そしてCBP20のCBP80との相互作用を促進する
１．材料及び方法
Ａ．イン・ビトロ研究のための組み換えCBC複合体の調製
組み換えCBC複合体、例えばCBP20及びCBP80、が、Worch，R．et al．(Specificity of recognition of mRNA 5' cap by human nuclear cap-binding complex. RNA 11、第1355〜1363頁(2005年))において記載されているプロトコルに従って調製される。
Ｂ．化合物１の光で活性化可能な部分でのラベリング、及び投与量依存共有結合架橋の誘導
化合物１は、365nmでのUVを用いて15分照射後に、精製されたCBC複合体と共有結合することができる。
Ｃ．ゲル移動度シフトアッセイ
組み換えヒトCBCが、化合物１若しくは化合物２又はm(7)GpppG キャップ類似体の漸増濃度の存在下で、キャップされたRNA基体でインキュベートされ、そしてMazza et al. (Large-scale induced fit recognition of an m(7)GpppG cap analogue by the human nuclear cap-binding complex. EMBO J. 第21巻、第5548〜5557頁(2002年)に従って、種々のRNA及びRNA−タンパク質複合体を分離する為に、ネィティブゲル電気泳動によって分析された。
Ｄ．CBC複合体上での制限タンパク分解
CBC複合体の制限タンパク分解が、Mazza et al. (Large-scale induced fit recognition of an m(7)GpppG cap analogue by the human nuclear cap-binding complex. EMBO J. 第21巻、第5548〜5557頁(2002年))に記載されたプロトコルに従って確立されている。
Ｅ．マススペクトロメトリー分析
CBC複合体のマススペクトロメトリー分析が、Schirle et al．(Mass spectrometry-based proteomics in preclinical drug discovery．Chem Biol.，第19巻:第72〜84頁(2012年))に記載されたプロトコルに従って確立されている。
タンパク質がSDS-PAGEゲル(4〜15％ ポリアクリルアミド，Mini-PROTEAN（登録商標）TGX（商標）Precast Gels，Bio-Rad，Hercules，米国)上で分離され、そしてPage Blue Stain(Fermentas)で染色された。ゲルレーンが3つのゲル断片に切断され、そして50％ アセトニトリル及び50mM TEABC(TriEthylAmmonium BiCarbonate)中において3回脱染された。タンパク質還元(56°Cで、45分間、50mM TEABC中、10mM ジチオスレイトールで)及びアルキル化(室温で、30分間、55mM ヨードアセトアミド TEABC)後、タンパク質が、Shevchenko et al．(Mass spectrometric sequencing of proteins silver-stained polyacrylamide gels．Anal．Chem. 1996年，第68(5)巻，第850〜8頁；1996年)に以前に記載された通り、トリプシン(1μg／band，Gold，Promega，Madison，米国)を使用してゲル内で消化された。消化された生成物が、真空遠心分離機において脱水され、そして4μLに減少された。
生成されたペプチドが、Ultimate 3000 RSLC装置(Thermo Fisher Scientific)と連結されたQ-Exactive 質量分析計(ThermoScientific，Waltham，米国)上で、ナノフローHPLC−ナノ-エレクトロスプレーイオン化を用いてオンラインで分析された。サンプルの脱塩及び予備濃縮が、Pepmap（登録商標）プレカラム(0.3mm x 10mm)上でオンラインで実行された。300nl／分で、0〜55％ Bを35分間、及び90％ Bを10分間(A＝水中、0.1％ ギ酸；B＝水中、0.1％ ギ酸，80％ アセトニトリル)からなるグラジエントが使用されて、コーティングされていないシリカPicoTip Emitter(NewOjective，Woburn，米国)で取り付けられたcapillary(0.075mm x 150mm) 逆相カラム(Acclaim PepMap（登録商標）RSLC，Thermo Fisher Scientific)からペプチドを溶出された。溶出されたペプチドが、1.9kVの電圧でQ-Exactive質量分析計内にオンラインでエレクトロスプレーされた。MSスペクトル(m/z，400〜2,000)が、プリカーサーイオンスキャンについての70,000の分解能を有する陽イオンモードで、Xcaliburソフトウェア(v3.0，Thermo Fisher Scientific)を用いて取得された。Orbitrap検出器での全てのフルスキャン測定について、周囲空気からのlock-massイオン(m/z 445.120024)が、Olsen et al. (Parts per million mass accuracy on an Orbitrap mass spectrometer via lock mass injection into a C-trap. Mol. Cell. Proteomics 第4巻、第2010〜2021頁；2005年)に記載された通り、内部較正として使用された。MS/MSスペクトルがデータ依存取得モード(Data-Dependent Acquisition mode)で取得され、その中でトップ10の最も豊富なプリカーサーイオンが250msの最大積分時間且つ3*106イオンのターゲット値を有する。ペプチド断片化が、正規化された衝突エネルギーの26Vで設定されたより高いエネルギー衝突解離を介して実行された。MS/MSスペクトルが17,500の分解能で取得され、1*105イオンの目標値及び120msの最大積分時間を有する。
全てのMS/MSスペクトルが、トリプシン酵素特異性且つ一つのトリプシン欠損開裂を有するProteome Discovererソフトウェアv1.4(Thermo Fisher Scientific)及びMascot v2.5アルゴリズム(http://www.matrixscience.com/)を用いて、ホモサピエンスCPSデータベース(85,895配列及びCBP80〜CBC20の特定配列，2014年9月にリリース，http://www.uniprot.org/)に対して探索された。カルバミドメチル化が固定されたシステイン修飾として設定され、且つ酸化が検索の為の可変メチオニン修飾として設定された。MS及びMS/MSにおける質量許容誤差が、5ppm及び0.5Daそれぞれに設定された。マススペクトロメトリーデータの管理及び検証が、Proteome Discovererソフトウェア(マスコット(Mascot)有意性閾値 p<0.05 タンパク質当たり最低1ペプチド)を使用して行われた。
タンパク質／ペプチド同定に加えて、スカイライン(Skyline)ソフトウェア v2.6. (http://proteome.gs.washington.edu/software/skyline)が、MacLean et al. (Effect of collision energy optimization on the measurement of ペプチド by selected reaction monitoring (SRM) mass spectrometry．Anal Chem 第82巻、第10116〜10124頁、2010年)に記載された通り、HPLC MS/MS プロテオーム実験の間に取得されたフルスキャン質量スペクトルデータ(MS1)から特定のペプチドのイオン強度クロマトグラムを処理するために使用された。
２．結果
光で活性化可能な部分を有し且つ精製された組み換え体CBP20及びCBP80(CBC)上で化合物２との競合を有する化合物２誘導体を使用して、我々は、化合物２それ自体がUV照射後にCBP20とCBP80との間の投与量依存共有結合架橋を誘発することができること、そしてこの複合体がSDS-PAGEによって分離されることを発見した。同じ結果が、グルクロン酸抱合された化合物１、ヒト肝細胞を使用して代謝物として生成される化合物２のより可溶性な誘導体で得られた。
ゲル精製されたCBP20、CBP80及びCBC複合体(80及び20)のマススペクトロメトリー分析は、CBC(CBP80及びCBP20)複合体のトリプシン消化が、再現可能に過小評価されていたか又は存在しなかったCBP20の37〜66位置でのペプチドを除く全ての予測ペプチドを生じたことを示した。しかしながら、同じサンプルからのCBP20又はCBP80のいずれかのトリプシンでの個々の消化は、全ての予測ペプチドを生じた。驚くことに、CBCの結晶構造におけるペプチド37〜66(Mazza et al.；Crystal structure of the human nuclear cap binding complex. Mol. Cell 第8巻、第383〜396頁(2001年))は、CBP20とCBP80との間のインタフェースに対応し、それは化合物２とCBCとの間の相互作用の部位でありうる。
しかしながら、化合物２だけでなくその代謝化合物１のいずれも、ゲル移動度シフトアッセイにおいて、キャップされたRNAプローブへのCBC複合体の結合に影響を及ぼさなかった。CBCとキャップされたRNAとの間の複合体がm7GpppGによって競合されたが、試験されたいずれの濃度でも化合物１又は化合物２で競合は観察されず、両方の化合物はCBP20のキャップ結合部位と相互作用しないことが確認された(図１Ａ及び図１Ｂ)。
従って、これらの結果は、化合物１と化合物２との間の作用の共通のメカニズムを十分に支持する。これらの結果はまた、両方の化合物がCBC複合体に直接的に結合するが、キャップバインディングと相互作用せず、bulk pol II転写物のエクスポートともをも相互作用せず、一方ウィルスRNAのエクスポート、例えばウィルスRNAのRev媒介性エクスポート、を予防することを支持する。
実施例５ マクロファージ感染細胞におけるHIV-1生産を阻害する為の化合物１の有効性
１．材料及び方法
Ａ．細胞培養及び感染
HIV陰性の個体からの軟膜が、スイスのチューリッヒにある地方献血センター(http://www.blutspendezurich.ch/)及びCentre de transfusion sanguine Montpellierから入手された。ヒト末梢血単核細胞(PBMCs：Human peripheral blood mononuclear cells)が、Ficoll(Axis-Shield PoC AS)勾配遠心分離によって分離された。次に、細胞が、活性化の為に、10％ウシ胎児血清（FCS：fetal calf serum）(Thermo Fischer Ref SV30160.03)、1000U／mLのIL2(Peprotech Ref 200-02)、及び5μg／mLのPHA(Roche Ref 1249738)で補充されたRPMI Glutamax培地(Life Technologies Ref 61870-010)において、1x106細胞／mLの密度まで、37°C、5％ CO2で培養された。3日後、細胞がプールされ、そして感染の為に、10％ウシ胎仔血清（FCS）、1000U／mLのIL-2で補充されたRPMI Glutamax培地において、1x106細胞／mLの密度まで再懸濁された。HIV-1感染は、4時間、細胞1mL当たり10μgのAda-M R5 HIV株で行われた。次に、細胞が遠心分離され、そして、最終0.05％ DMSO濃度に従って、希釈されたDMSO可溶化薬物(Sigma Ref D4818)で補充された培地において1x106細胞／mLの密度まで再懸濁された。細胞が、3日目に部分培地交換で、6日間処理された。細胞培養上清HIV p24滴定が、製造者の指示に従ってIngen Innotestキット(Ingen Ref 80564)を用いたELISAにより実行された。
単球由来マクロファージ(MDMs：monocyte derived macrophages)を生成する為に、単球がCD14マイクロビーズ(カタログ番号130-050-201；Miltenyi)を用いて分離され、そしてGM-CSF 1000U／ml及びM-CSF 100ng／mlで補充されたX-VIVO10培地(Lonza)において、6日間培養された。単球が、96ウェルプレートにおいて、1ウェル当たり50,000細胞の細胞数で播種された。6日後、培地が、X-VIVO10 w/o サイトカインと交換された。2日後、マクロファージが化合物（１）で一晩処理され、そして翌日、Yu-2ウィルスで6時間感染され、PBSで洗われ、そして化合物を含む培地中で12日間培養された。p24 Elisaについての上清が週に2回集められた。
２．結果
図２は、結果を示す。下の右にあるグラフは、他の3つのグラフの結果を集める。「Cpd (1)」は、式（１）の化合物物を意味する。
細胞が1.5μM〜30μMで処理され、そしてp24抗原レベルが培養上清において12日間にわたって監視された(R-10は未処理細胞に対応する)(図２)。興味深いことに、化合物（１）は、ウィルス複製を効率的に且つ30μMでの第1のマクロファージにおいて60％までの阻害レベルに達する投与量依存様式において遮断した。
これらの結果は、本発明の化合物（１）が低い毒性を有するが、マクロファージにおいてHIV-1複製を阻害するのに適したままであるという証拠を提供する。
実施例６ 化合物（２）の単回経口投与後の化合物（１）の薬物動態学的(PK)パラメータ
１．材料及び方法
１．１ 患者のグループ
本明細書は、健康な男性対象における単回経口漸増用量からなる化合物（２）を用いたヒト初回投与試験において得られた薬物動態学的(PK)結果を詳述する。４つの投与量レベルが調べられた(50、100、150、及び200mg)。
合計24名の被験者が試験に参加し且つそれを完了するように、各投与量レベルで6名の被験者が含まれており、且つ化合物（２）の単回経口投与量を受けた。PK分析の時点で試験の偏差は同定されなかった。従って、全ての被験者がPK分析に含まれた。
この研究において、化合物（１）の血漿レベルが測定された。
PK血液採取が、投与後48時間までに最初に定義された。化合物（１）が長い終末相半減期(t1/2)を示したことを示す50mgの化合物（２）の単回経口投与後の最初の結果に対して、化合物（２）の投与後に45日目までに集められた3つの血液サンプルを添加することによってPK追跡を増加することが決定された。
化合物（１）血漿レベルの評価の為の血液サンプルが、下記の時点で計画される：
・ 1日目 投与前、投与後0.33、0.66、1.00、1.50、2.00、2.50、3.00、4.00、6.00、8.00、10.00、及び12.00時間；
・ 2日目 投与後24.00及び36.00時間；
・ 3日目 投与後48.00時間；
・ 10日目 投与後240時間；
・ 24日目 投与後576時間；
・ 45日目 投与後1080時間。
１．２ 薬物動態
血漿濃度が、PKデータ生成の為のPKソフトウェアを通じて処理された。PKパラメータは、パーソナルコンピュータ上で稼働するPhoenix（登録商標）WinNonlin（登録商標）(Pharsight Corporation)を使用して、ノンコンパートメント解析(NCA：non-compartmental analysis)によって計算された。
PKパラメータ及び特性の計算の為に下記の規則が適用された：
・ 薬物動態学者に提供された検証された全ての血漿濃度がPK分析の為に使用された。
・ 前回の投与に関連した実際の血液サンプリング時点が使用された。
・ 時間ゼロと定量限界(LOQ：limit of quantification)以上の最初の濃度との間の遅延時間の時点で、LOQ未満の濃度がゼロ(0)に設定された。LOQ以上の2つの濃度間の定量限界未満(BLOQ：below limit of quantification)濃度が、欠落データと見なされた。後続(Trailing)濃度BLOQが計算に用いられた。
・ 投与前濃度が欠落している場合、期待される結果がBLOQであると仮定してそれは任意的にゼロに設定された。
各コーホートにおいて動的処置を受けている各被験者について、化合物（１）の下記のPKパラメータが導き出された：
Cmax 血漿において測定された観察された最大濃度が濃度−時間データから直接的に得られた。
tmax Cmaxが明らかであった時間であって、血漿薬物濃度 対 Phoenix（登録商標）WinNonlin（登録商標）による時間データの検査により同定されたところの上記時間。
AUC0-t 時間ゼロ(投与前)から最後に定量可能な濃度の時間までの濃度−時間曲線下での面積が、直線台形法を用いて計算された。
ke 終期血漿消失速度定数(terminal plasma elimination rate-constant)が、血漿濃度−時間プロファイルの終期相の対数−線形回帰分析から推定された。終末相に含まれる時間点の数は、血漿−濃度時間プロファイルの半対数プロットの目視検査によって決定された(少なくとも3)。
AUC0-∞ 時間0から無限までのAUCがAUC0-∞＝AUC0-t＋AUCt-∞として計算された。ここで、AUC0-tは時間ゼロ(投与前)から、対数直線台形法及びAUCt-∞＝Ct／keを使用して計算された最後に定量可能な濃度の時間までの領域であり、且つ、Ctは、最後に定量可能な濃度tの時間での測定された濃度である。AUC0-∞の外挿された部分は、値が信頼できると見なされる為に＜20％でなければならない。
t1/2 見かけの終期消失半減期が、ln2/keとして計算された。ここで、keは、少なくとも3つの最後に定量可能な濃度で且つ実際の血液サンプリング時間を用いて得られた対数線形回帰によって決定された終期相の間の消失速度定数である。値が信頼できると見なされるためには、データポイントを介しての回帰線の適合度に関する相関係数が0.8500以上でなければならない。
２．結果
化合物（２）の単回経口投与後、投与量に関わらず、化合物（１）血漿濃度が親薬物のそれらよりも著しく高いので、化合物（２）の化合物（１）への生体内変換は速く且つ主要な薬物代謝物として現れる。第１の定量可能な化合物（１）濃度は一般的に、投与後40分で(24人の被験者中、20人)で、１例の場合(被験者No.306について投与後20分)早く、及び３例の場合(被験者No.102，No.106，及びNo.406について投与後1時間)遅く、観察される。
次に、血漿濃度が、Cmaxまで上昇し、投与後4時間で一般的に生じるが(被験者の2/3)、投与後3時間(2例)から投与後6.00時間(6例)までにある。化合物（１）血漿濃度の減少は遅く、且つ薬物投与後24〜45日まで追跡されることができる。
全ての例に場合において、PK値は、非常に良好な精度で決定され及び外挿された領域下面積(AUC：Area Under the Curve)は非常に限定されており、それ故に全ての被験者の全てのPKパラメータが信頼でき且つ更なる統計評価に使用される。
個体血漿濃度が、投与量レベルによって提示される。血漿濃度についての記述統計量が、平均及び標準偏差(SD)として提示され、且つ時間点当たりの血漿値の少なくとも2／3(すなわち、6つのうちの4つ)が定量限界(LOQ：Limit of Quantification)より上であった場合に計算される。
PKパラメータの記述統計量が、算術平均、SD、変動係数(CV％)、中央値、最小(Min)及び最大(Max)値、並びに幾何平均(GM)として提示される。
50〜200mgの化合物（２）の単回経口投与後の化合物（１）の得られた薬物動態学的(PK)パラメータの記述統計量が、下記の表１に要約される。
Figure 2018507215
中央値tmaxが、投与量レベルにわたり比較可能であり、投与後4〜6時間に亘って変化し、非常に低い個体間変動性を有していた。
Cmax及びAUCの個体間変動性は、化合物（２）投与量で増加する傾向があり、2回の低用量レベルでは50％未満であり、200mgでは70〜80％に達した。Cmax及びAUC値が200mgコーホートの被験者について同じ範囲内にあったことに留意することができる。
化合物（１）のt1/2が平均値でほぼ同等であり、及び50〜200mgでの変化性は90〜110時間であった。

Claims (7)

  1. 下記の式（１）のキノリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の一つ。
    Figure 2018507215
  2. 医薬品として使用する為の、請求項１に記載のキノリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の一つ。
  3. ウィルス又はレトロウィルスの感染、特にAIDS又はAIDS関連状態又はヒト免疫不全ウィルス(HIV)、の処置又は予防において使用する為の、請求項１に記載のキノリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の一つ。
  4. 請求項１に記載のキノリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の一つと、少なくとも一つの医薬的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
  5. 請求項１に記載のキノリン誘導体又はその医薬的に許容される塩の一つを含む医薬品。
  6. 請求項１に記載のキノリン誘導体を調製する方法であって、例えば溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン、中の下記の化合物（４）を、リチウムヒドロペルオキシドの溶液中で処理する工程と、重金属塩、例えばカドミウム塩、例えば炭酸カドミウム、の存在下で、特に溶媒、例えばニトロメタン、中で、典型的に該溶媒の還流温度で、下記の式（２）の化合物を下記の式（３）の化合物と反応させることを含む化合物（４）を得る任意的な先行工程とを含む、前記方法。
    Figure 2018507215
    Figure 2018507215
    Figure 2018507215
  7. 下記の式（４）の化合物又はその医薬的に許容される塩の一つ。
    Figure 2018507215
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