BR112017017500B1 - Derivado de quinolina para uso no tratamento e prevenção de infecções virais, composição farmacêutica, medicamento,processo para a preparação dos derivados e composto - Google Patents

Abstract

DERIVADO DE QUINOLINA PARA USO NO TRATAMENTO E PREVENÇÃO DE INFECÇÕES VIRAIS. A presente invenção se refere a um derivado de quinolina de fórmula (1) ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção diz ainda respeito ao referido derivado de quinolina para utilização como um medicamento e para utilização no tratamento ou prevenção de uma infecção viral ou retroviral e, em particular, AIDS ou de uma condição relacionada com a AIDS ou com o vírus da imunodeficiência humana (HIV). A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo o referido derivado de quinolina e a um processo para sua preparação compreendendo um novo composto intermediário.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção se refere a um novo derivado de quinolina para utilização no tratamento ou prevenção de infecções virais e condições relacionadas com vírus, em particular infecções por HIV.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] A presente invenção se refere a um novo composto para a preparação de composições úteis para o tratamento de doenças resultantes de alterações nos processos de splicing.

[0003] Certos compostos derivados de indol, tais como derivados de elipipina e derivados de aza-elipipina, já são conhecidos como moléculas intercaladoras para corrigir disfunções na expressão de genes, principalmente na replicação de DNA. Eles foram mais especificamente descritos para tratar doenças como câncer, leucemia ou AIDS (ver em particular as patentes FR 2 627 493, FR 2 645 861, FR 2 436 786).

[0004] Uma das estratégias para combater infecções virais e / ou condições relacionadas com um vírus, e mais particularmente o HIV / AIDS, é a utilização de derivados capazes de inibir selectivamente certos defeitos de splicing.

[0005] O pedido de patente internacional WO05023255, depositado pelo Requerente, descreve a utilização de derivados de indol para tratar doenças relacionadas com o processo de splicing de RNA pré-mensageiro na célula.

[0006] Em seguida, mostrou-se que certos derivados de Índole revelar-se particularmente eficaz no tratamento do câncer metastático e no tratamento da AIDS (BAKKOUR et al., PLoS Pathogens, vol. 3, p. 1530-1539, 2007).

[0007] No entanto, continua a existir uma necessidade de novos compostos para tratar ou prevenir uma infecção viral ou uma condição relacionada ao vírus em um paciente, incluindo HIV e AIDS.

[0008] Entre as condições relacionadas ao vírus, a AIDS tornou-se uma pandemia mundial. Mais de 30 milhões de pessoas estão infectadas com o vírus da imunodeficiência humana (HIV). As terapias atuais tiveram sucesso no controle da doença, mas a longo prazo a utilização de terapia anti-retroviral (ART) é limitada por problemas de resistência a fármacos e efeitos secundários.

[0009] Alternativas a compostos já conhecidos, incluindo, por exemplo, uma combinação 3TC-Tenofovir-raltegravir e AZT (HAART), portanto, têm sido propostas.

[0010] O acesso à Terapia Anti-Retroviral Altamente Ativa (HAART), com base na combinação de inibidores da protease do HIV e da transcriptase reversa, alterou dramaticamente o prognóstico da infecção pelo HIV. Como resultado, o HIV é considerado uma doença crônica em países desenvolvidos. No entanto, o uso prolongado de HAART é limitado por problemas de resistência a medicamentos e efeitos colaterais.

[0011] Existe uma necessidade contínua de novas drogas, em particular os que atuam através de mecanismos novos e ainda não exploradas de acção para o tratamento e / ou prevenção de infecções virais e condições relacionadas com o vírus, e mais particularmente para conseguir o controle da infecção por HIV ou sua cura.

[0012] Há também uma necessidade para drogas, e suas composições, que são adequados para administração de frequência mais baixa e / ou que são caracterizados pela eficiência de longo prazo e / ou a exposição prolongada a fármacos.

[0013] Recentemente, alguns derivados de quinolina foram descritos nos seguintes pedidos de patente: WO2010 / 143169, WO2012080953, EP14306164, e EP14306166 e estes são úteis no tratamento do HIV / AIDS ou de doenças inflamatórias.

SUMARIO DA INVENÇÃO

[0014] A presente invenção se refere a um composto de fórmula (1)

[0015] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e com a composição farmacêutica que o compreende. Este composto pode ser utilizado no tratamento ou prevenção de infecção viral ou retroviral, e condições relacionadas com o vírus, em particular AIDS, ou de uma condição relacionada com a AIDS ou com o vírus da imunodeficiência humana (HIV).

[0016] A invenção se refere ainda a um composto de fórmula (1), ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em um medicamento.

[0017] A invenção também se refere a um processo para a preparação do composto de fórmula (1) e também a um composto intermediário no referido processo.

[0018] A invenção se refere ainda ao composto intermediário de fórmula (4)

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0019] Figura 1A. Compostos 1 e 2 interagem com o complexo CBC. Proteínas CBP20 e CBP80 recombinantes purificadas foram incubadas com concentrações crescentes de Composto 2 (painel da esquerda) ou Composto 1 (painel da direita, Gluc) e tratou-se durante 30 minutos (Composto 1) ou 15 minutos (Composto 2) com luz UV. As proteínas foram reveladas por Western Blot usando anticorpos CBP20 e CBP80. Painel esquerdo: da esquerda para a direita, a incubação com 0,1 (faixa 1), 1 (faixa 2), 10 (faixa 3) e 50 μM (coluna 4) do Composto 1. Painel direito: da esquerda para a direita, a incubação com 1 (faixa 1), 10 (faixa 2), 50 (faixa 3), 100? M (faixa 4) e 200 μM (faixa 5) do Composto 1.

[0020] Figura 1B. Ao contrário da estrutura da tampa m7GpppG, os compostos 1 e 2 não interferem com a ligação do RNA bloqueado ao complexo CBC. O CBC humano recombinante foi incubado com um substrato de RNA bloqueado e analisado por eletroforese em gel nativo para resolver os diferentes complexos de RNA e RNA- proteína: RNA livre (faixa 1) e complexos de CBC-RNA (faixas 2-10) na presença de 12 mM de m7GppG (faixas 10) ou 5 μM, 10 μM ou 50 μM de Composto 2 (faixas 2 - 5, respectivamente) e 5 μM, 10 μM, 50 μM ou 100 μM de Composto 1 (faixas 6 - 9, respectivamente).

[0021] Figura 2 AD. Potência do Composto 1 para inibir a produção do HIV-1 em macrófagos infectados. A cepa HIV-1 yu2 foi usada para infectar monócitos derivadas de macrófagos a partir de três doadores diferentes (doadores 349, 350 e 351; respectivamente figuras 2A, 2B, 2C e o painel) na presença de concentrações crescentes do (glucoronisado) Composto 1, a 1,5 μM, 10 μM e 30 μM. O antígeno p24 da protease viral foi quantificado utilizando o protocolo de ELISA convencional (expressa em pg / ml no eixo y). R-10 corresponde a células não tratadas. Figura 2D: a% de inibição da replicação do HIV é ainda avaliado em três concentrações, e comparada para cada concentração entre doadores.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0022] A presente invenção tem por objetivo satisfazer as necessidades acima mencionadas.

[0023] A presente invenção se refere a um composto de fórmula (1)

[0024] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Este composto é também aqui referido como o Composto 1, CPD (1) ou Gluc.

[0025] O referido composto pode existir na forma de uma base ou um sal de adição com um ácido, particularmente um ácido farmaceuticamente aceitável.

[0026] Os sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis adequados do composto de fórmula (1) incluem bromidrato, tartarato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, cloridrato, tartarato, triflato, maleato, mesilato, formato, acetato e fumarato.

[0027] O composto de fórmula (1) e ou seus sais podem formar solvatos ou hidratos e a invenção incluem todos os solvatos e hidratos desse tipo.

[0028] Os termos "hidratos" e "solvatos" significam simplesmente que o composto de fórmula (1) de acordo com a invenção pode estar na forma de um hidrato ou solvato, ou seja, combinado ou associado a uma ou mais moléculas de água ou solvente.

[0029] O composto de fórmula (1) tal como descrito acima é um metabólito inesperado humano do fígado, e mais particularmente um metabólito N-glucuronida, do composto de fórmula (2)

[0030] que, como tal, é um composto ativo para o tratamento de uma infecção viral ou uma condição relacionada com o vírus em um paciente, em particular um vírus de imunodeficiência humano NCY (HIV), e uma condição relacionada com o vírus tal como a AIDS, tal como divulgado em WO2010 / 143169 .

[0031] Composto (1) tem o seguinte nome químico: N-β-glucuronida de 8-cloro-N- (4- (trifluorometoxi) fenil) -quinolin-2-amina.

[0032] O composto (1) pode ser ainda mais caracterizado pelo fato de ter uma exposição prolongada a fármaco, que se traduz em uma meia-vida extraordinariamente longa com eliminação de cerca de 100 horas (variando de cerca de 90 a cerca de 110h). Isto é surpreendente, porque a glucuronidação também tem sido relatada no estado da técnica como um mecanismo de depuração para muitos fármacos (ver, por exemplo, Williams et al .; Drug Metabolism and Disposition, Vol.32, N ° 11; 2004).

[0033] A depuração elevada geralmente está associada à meia-vida de eliminação curta e à curta exposição a fármaco. Pelo contrário, uma depuração baixa é geralmente associada com longa meia-vida e exposição à droga sustentadas.

[0034] Este composto de fórmula (2) também é aqui referido como o Composto 2.

[0035] Assim, num segundo e outro aspecto, um objeto da presente invenção se refere a um composto de fórmula (1) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para uso como um medicamento.

[0036] De acordo com outro dos seus objetos, a invenção relaciona-se com uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (1) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, e ao medicamento que compreende o composto de fórmula (1) ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0037] O composto de fórmula (1), ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser usados no tratamento ou prevenção de infecções virais ou retrovirais e condições relacionadas com infecção por vírus, em particular AIDS ou de uma condição relacionada com a AIDS ou ao vírus da imunodeficiência humana (HIV). Mais especificamente, mostra-se aqui que tais compostos (i) reduzem a carga viral de HIV-1 em mamíferos infectados pelo HIV e (ii) mantêm ou restabelecem um elevado nível de contagens de células CD4 + em mamíferos infectados com HIV.

[0038] Os inventores fornecem evidências adicionais de que este composto (1) tem o efeito de tratamento a longo prazo em pacientes, e é adequado para o tratamento ou prevenção de uma infecção viral ou uma condição relacionada com o vírus em um paciente.

[0039] Os inventores proporcionam ainda evidências de que o referido composto (1) é particularmente adequado como um medicamento, devido às suas propriedades farmacocinéticas melhoradas.

[0040] O composto de fórmula (1), que é apropriado para a invenção, pode ser preparado de acordo com o Esquema 1 a seguir:Esquema 1

[0041] O composto (2) pode ser sintetizado de acordo com o processo como descrito no documento WO2010 / 143169.

[0042] O composto (3) pode ser sintetizado em duas etapas de acordo com o esquema 2 abaixo. Esquema 2

[0043] O composto (6), o qual está comercialmente disponível, pode ser colocado em metanol anidro na presença de um metal, tal como sódio, a uma temperatura que varia de -20 °C a 10 °C, por exemplo a 0 °C, durante um tempo variando de 1 a 7 horas, por exemplo durante 5 Horas. A mistura de reacção pode ser permitido para ser tratada com uma resina, por exemplo com a resina Amberlite IR-120 ® (Ir), por exemplo, até o pH atingir 3, e, em seguida, filtrada. A goma obtida após filtração e remoção do solvente pode ser dissolvida em acético anidrido na presença de ácido perclórico. A mistura reacional pode ser agitada durante um tempo, por exemplo, que varia de 1 a 16 horas, em particular durante 12 horas sob atmosfera inerte de gás, em seguida, lavada e seca para se obter o composto (5). As referidas condições de obtenção são mais particularmente descritas em Bollenback, GN, Long, JW, Benjamin, DG, Lindquist, JA, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 3310. Uma ilustração do referido estágio de processamento é dada no exemplo 1, aqui a seguir.

[0044] Ao composto (5) tal como obtido acima, ácido bromídrico em ácido acético pode ser adicionado sob uma atmosfera inerte de gás, por exemplo de argônio ou nitrogênio, a uma temperatura que varia de -20 °C a 10 °C, por exemplo a 0 °C , e agitado durante um tempo, por exemplo, que varia de 1 a 5 dias, em particular em um exsicador, por exemplo, durante 2 dias a 4 °C. A mistura obtida pode ser diluída com acetato de etila e vertida em gelo, em seguida, lavada, seca e, opcionalmente, purificada para proporcionar o composto (3). Uma ilustração do referido estágio de procedimento é dada no exemplo 1, aqui a seguir.

[0045] O composto (2) pode ser ativado, colocando-o em um solvente, tal como tolueno anidro na presença de um sal de metal pesado, tais como sal de cádmio, e, por exemplo, carbonato de cádmio. A reacção entre os compostos (2) e (3) pode ser realizada de acordo com uma síntese Koenigs-Knorr, que é bem conhecida de um técnico no assunto, adequadamente num solvente tal como nitrometano, tipicamente na temperatura de refluxo do solvente. Depois de refluxo, e opcionalmente de filtração e / ou lavagem e / ou etapas de purificação, o composto (4) é obtido. O Exemplo 2, aqui ilustrado, mostra este estágio.

[0046] O composto (4) pode ser posteriormente tratados usando sais hidroperóxidos, por exemplo, por adição de peróxido de hidrogênio para um mono- hidrato de hidróxido de lítio em água para obter uma solução de hidroperóxido de lítio. O composto (4) pode, portanto, ser colocado num solvente, tal como tetra-hidrofurano ou um dioxano na presença da solução obtida anterior, e ser agitada, por exemplo durante 0,5 a 1,5 horas. O precipitado resultante pode ser purificado para se obter o composto (1). O Exemplo 3 aqui ilustrado ilustra esta fase da síntese.

[0047] Sendo assim, a invenção também se relaciona com o processo para a preparação do composto de fórmula (1), compreendendo a etapa de tratamento do composto (4) em uma solução de hidroperóxido de lítio, por exemplo, num solvente tal como tetra-hidrofurano ou dioxano, opcionalmente precedidos por uma etapa de obtenção de um composto (4) que consiste em fazer reagir um composto de fórmula (2) com um composto de fórmula (3) tal como definido acima, na presença de um sal de metal pesado, tal como sal de cádmio, por exemplo, carbonato de cádmio, em particular, em um solvente, tal como nitrometano, tipicamente à temperatura de refluxo do solvente.

[0048] A invenção estende-se também ao composto de fórmula (4), que é um composto intermediário:

[0049] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Vírus

[0050] O derivado de quinolina da presente invenção é adequado para o tratamento ou prevenção de infecções virais, e em particular uma infecção por HIV ou de uma condição relacionada com o vírus e, em particular, AIDS.

[0051] De forma não limitativa, exemplos de vírus que são considerados pela invenção incluem vírus envolvidos e nus, que incluem vírus de DNA, vírus de RNA e retrovírus, que incluem vírus de dsDNA, vírus de ssDNA, vírus de dsRNA, (+) vírus de ssRNA (-), vírus ssRNA, vírus ssRNA-RT e vírus dsDNA-RT, que incluem oncovírus, lentivírus e espumavírus.

[0052] Os oncovírus são assim denominados porque podem ser associados a câncer e infecções malignas. Pode-se mencionar, por exemplo, vírus leucemogênicos (como o vírus da leucemia aviária (ALV), o vírus da leucemia murina (MULV), também chamado de vírus Moloney, o vírus da leucemia felina (FELV), vírus da leucemia humana (HTLV), tais como HTLV1 e HTLV2, o vírus da leucemia simian ou STLV, o vírus da leucemia bovina ou BLV, os oncovírus do tipo D do primate, os oncovírus de tipo B que são indutores de tumores mamários ou oncovírus que causam um câncer rápido (como o vírus do sarcoma de Rous ou RSV).

[0053] Os espumavírus apresentam uma especificidade bastante baixa para um determinado tipo de célula ou uma determinada espécie, e às vezes são associados a fenômenos imunossupressores; esse é o caso, por exemplo, do vírus espumoso simiano (ou SFV).

[0054] Os lentivírus, como o HIV, são assim chamados porque são responsáveis por condições patológicas de progresso lento que frequentemente envolvem fenômenos imunossupressores, incluindo AIDS.

[0055] Os vírus e, em particular, os retrovírus, como o HIV, o HTLV-I e o HTLV-II, são conhecidos por contar com o processamento de splicing e RNA splicing para se espalhar e disseminar dentro de células e tecidos de um indivíduo infectado. Outros vírus de interesse são os vírus patogênicos para humanos, incluindo mas não se limitando a vírus da família de HSV (incluindo 1, 2, 6), CMV, VZV, HBV, HCV, o vírus da hepatite E, papilomavirus, RSV, Rhino vírus, vírus da gripe, adenovírus, EBV, Ebola, vírus Nipah e outras arboviroses, Dengue, Chikungunya, vírus do Nilo Ocidental, vírus do vale Rift, vírus da encefalite japonesa, SRAS outros coronavírus, parvovirose, enterovírus.

[0056] Outros vírus de interesse são vírus patogênicos para animais, incluindo, mas não limitado a, influenza, FLV, pestivirus, Hantavirus e lyssavirus.

[0057] Em particular, os vírus e as condições relacionadas com o vírus que são considerados incluem vírus de que a replicação viral requer RNA splicing e / ou exportação de RNA viral a partir do núcleo para o citoplasma.

[0058] Os exemplos de vírus incluem vírus latentes e / ou retrovírus e / ou vírus que são associados com infecções virais crônicas.

[0059] Os vírus que são mais particularmente considerados são vírus e retrovírus de RNA, incluindo lentivírus e, de preferência, HIV. Desta forma, as condições relacionadas ao vírus que são mais particularmente consideradas estão associadas a um vírus de RNA ou a um retrovírus, e de preferência ao HIV.

[0060] O termo HIV podem incluir HIV-I, HIV-2 e todos os seus subtipos, que inclui cepas de HIV - I que pertencem ao subtipo B de HIV-I, subtipo C de HIV-I e recombinantes HIV-I. Os exemplos incluem cepas de HIV-I selecionadas de Ad8, AdaM, Isolado B, Isolado C, CRF01, CRF02 e CRF06.

[0061] De acordo com uma modalidade particular, os vírus podem incluir cepas de HIV que desenvolveram resistência aos tratamentos atuais.

[0062] De acordo com uma forma de realização preferida, a condição relacionada ao vírus é AIDS.

Uso terapêutico

[0063] O composto acima mencionado é particularmente adequado para o tratamento ou prevenção de uma infecção por vírus, e mais particularmente uma infecção por HIV ou de uma condição relacionada com o HIV. Além disso, o composto acima mencionado é particularmente adequado para tratar uma infecção de HIV latente em um indivíduo, para erradicar uma infecção pelo HIV ou uma condição relacionada ao HIV em um indivíduo, incluindo a erradicação do HIV e / ou para uso como cura para HIV e condições relacionadas ao HIV.

[0064] A invenção também se relaciona com o uso de um composto de fórmula (1) para a preparação de uma composição, tal como um medicamento, para o tratamento ou prevenção de uma infecção viral ou uma condição relacionada com o vírus, e mais particularmente da AIDS, um relacionada com AIDS ou outra condição de HIV.

[0065] A invenção se refere ainda a um método para o tratamento ou prevenção de uma infecção viral ou uma condição relacionada com o vírus, e em particular para o tratamento ou prevenção de uma infecção por HIV em um doente, que consiste em administrar ao referido Paciente que dele necessite, uma quantidade eficaz de um derivado de quinolina de fórmula (1) como descrito acima ou uma composição farmacêutica que o contém.

[0066] Além disso, a invenção se refere a um derivado de quinolina de fórmula (1) tal como definido aqui acima, ou qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para utilização para diminuir a carga viral e / ou para aumentar ou restaurar o nível de contagem de células CD4 + num paciente HIV positivo.

[0067] Em particular, a presente invenção se refere a um derivado de quinolina de fórmula (1) tal como definido aqui acima, ou qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para utilização no tratamento ou prevenção de uma infecção por HIV ou de uma condição relacionada com o HIV num paciente; e, em seguida, que encerra o referido tratamento quando: a carga viral é baixa ou indetectável; e / ou o nível de contagem de células CD4 + é mantido ou restaurado.

[0068] Para referência, e aqui a seguir como ainda descrito, uma carga viral baixa é geralmente abaixo de 500 cópias / mL de plasma e carga viral indetectável é geralmente abaixo de 40 cópias / mL.

[0069] Para referência, e tal como melhor descrito aqui a seguir, uma contagem de células CD4 + restaurada pode corresponder a uma contagem de células CD4 + fisiológica (ou “normal”), que é geralmente igual ou superior a 500 células CD4 + / mm3 de plasma, e que geralmente varia entre 500 e 1500 CD4 + células / mm3 de plasma, embora o número possa ser mais baixo para alguns indivíduos.

[0070] Alternativamente, uma contagem de células CD4 + restaurada pode corresponder a um aumento da contagem de células CD4 +, em comparação com a de células CD4 + no referido paciente antes do referido tratamento.

[0071] A invenção também se refere a um derivado de quinolina de fórmula (1) tal como definido aqui acima, ou qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceiteis, para utilização no tratamento ou prevenção de uma infecção por HIV ou de uma condição relacionada com o HIV, em um paciente, para o qual uma ineficácia em tratamento anti-retroviral anterior, ou um declínio na eficácia do tratamento anti-retroviral anterior tenha sido declarado.

[0072] A invenção também se refere a um derivado de quinolina de fórmula (1) tal como definido aqui acima, ou qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceiteis, para utilização no tratamento ou prevenção de uma infecção por HIV ou de uma condição relacionada com o HIV em um doente, em que o paciente está infectado com uma cepa de HIV resistente a fármacos.

[0073] Tal como aqui utilizado, o termo “doente” pode ser entendido como englobando os seres humanos ou mamíferos, tais como gatos ou cães. Tal como aqui utilizado, o termo “prevenção” também abrange “reduzir a probabilidade de ocorrência” ou “redução da probabilidade de recorrência”.

[0074] É mostrado, nos exemplos aqui apresentados, que o derivado de quinolina de fórmula (1) reduzir a s a replicação do HIV em mamíferos infectados com HIVs.

[0075] De acordo com uma forma de realização particular, os inventores proporcionam evidência de que o referido derivado de quinolina de fórmula (1) tem um efeito no tratamento a longo prazo e apresentar uma recuperação significativa reduzida, em particular em relação às drogas anti-retrovirais clássicas.

[0076] Sem desejar estar ligados por qualquer teoria particular, os inventores acreditam que o derivado de quinolina da presente invenção são capazes de modular a atividade da proteína Rev viral, e em particular, modular a exportação Rev-mediada de RNAs virais.

[0077] Sem desejar estar ligados por qualquer teoria particular, os inventores também acreditam que as propriedades inesperadas de tais derivados de quinolina apresentam segmentação reservatórios de HIV latente.

[0078] Os motivos que explicam a recuperação das infecções virais em pacientes previamente tratados incluem: (i) o fato de muitos vírus, incluindo retrovírus, tais como vírus de HIV ou de DNA da família Herpesviridae, são caracterizados pela latência viral, que é a capacidade de um vírus para permanecer latente dentro de uma célula, definindo, assim, a parte lisogica do ciclo da vida viral. A latência é a fase do ciclo de replicação viral em que, após a infecção inicial, a proliferação de partículas de vírus cessa sem a erradicação total. O fenômeno da latência viral está associado à aparência dos chamados "reservatórios" dentro do hospedeiro, que são geralmente difíceis de alcançar e que também são uma das principais razões da dificuldade de proporcionar uma cura para o HIV; (ii) o surgimento de cepas resistentes a fármacos, especialmente para infecções virais que requerem um tratamento a longo prazo. A probabilidade de aparência de cepas mutantes é particularmente importante para os retrovírus, incluindo o HIV. De fato, a resistência aos medicamentos anti-HIV pode ser explicada a nível biológica como se segue. Como retrovírus, o HIV usa a transcriptase reversa enzimática para sintetizar DNA do seu genoma de RNA e não possui um mecanismo para corrigir erros cometidos ao reproduzir seu genoma. Como resultado, o HIV replica seu genoma com a taxa de mutação mais conhecida de qualquer organismo "vivo". Isso cria uma situação ideal para a seleção natural atuar sobre a população de HIV, uma vez que a variação genética é a matéria-prima para a seleção natural.

[0079] Estas mutações se acumulam ao longo das gerações e nas populações, resultando na grande variação genética dentro das populações do HIV e uma maior probabilidade de um virion desenvolver uma vantagem seletiva evolutiva em relação a outros virions. A seleção natural, em seguida, atua sobre o HIV, selecionando virions com maior aptidão física, já que todos os outros são eventualmente mortos por tratamentos medicamentosos. Os virions que são capazes de escapar dos efeitos nocivos da droga, então, criam uma população completamente nova e resistente aos medicamentos.

[0080] A consequência de uma diminuição da eficácia de um tratamento prévio, é que os virions se reproduzem até que o paciente tem um aumento da população detectável de vírus tão grande como a que originalmente se deu e tão grande quanto antes do tratamento que havia reduzido esses números. Isso cria um ciclo no qual os pacientes, especialmente os pacientes com HIV positivo, primeiro experimentem sucesso com o tratamento, como: - sua carga viral é controlada ou mesmo diminuiu; - o seu nível de contagem de células CD4 + é mantido ou mesmo restaurado; e / ou - os sinais clínicos que geralmente estão associados a uma condição relacionada ao vírus, como a AIDS, são estabilizados ou mesmo desaparecem. Os sinais clínicos de AIDS variam, dependendo da fase de infecção.

[0081] Então, ao longo do tempo, esses pacientes podem sofrer um declínio na eficácia do tratamento à medida que o vírus desenvolve resistência e reconstrói sua população de partículas de vírus.

[0082] Em particular, este fenômeno é reforçado para terapias anti-HIV, pelo menos por três razões que incluem: (i) o fato de que o HIV é um retrovírus, e a aparência de novas cepas mutantes é particularmente importante para esta classe de vírus, como afirmado anteriormente; (ii) o fato de o HIV ter a capacidade de entrar em uma fase latente e, assim, formar reservatórios "latentes" que não são efetivamente direcionados pelos tratamentos atualmente disponíveis; (iii) o fato de que os tratamentos atualmente disponíveis também tendem a selecionar as cepas mutantes do HIV ao longo do tempo, o que a longo prazo tem um papel importante no surgimento da resistência aos medicamentos.

[0083] Tal como aqui utilizado, um “agente anti-HIV” significa uma droga clássica, ou uma combinação de drogas, administrada para combater a infecção do HIV. Pode, em particular, ser ART (Antiretroviral Therapy) ou HAART (Highly Ative Antiretroviral Therapy).

[0084] O termo ART e HAART geralmente se refere a combinações de dois, três ou mais medicamentos anti-retrovirais. Tais medicamentos anti retrovirais abrangem: (i) nucleosídeos / nucleotídeos inibidores da transcriptase reversa também chamado de análogos de nucleosídeos, tais como o abacavir, a emtricitabina, e tenofovir; (iv) os inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTIs), tais como efavirenz, etravirina, e nevirapina; (v) i) inibidores de protease (IP), como o atazanavir, darunavir, e ritonavir; (vi) inibidores de entrada, tais como enfuvirtida e maraviroc; (vii) inibidores de integrase, tais como dolutegravir e raltegravir.

[0085] Tal como aqui utilizado, o termo um “tratamento anti-HIV” engloba, em particular: - a ação de um agente anti-HIV agente para reduzir a carga viral durante um período determinado, mas não necessariamente, mostrando uma longa duração abaixamento da referida carga viral após o término do referido tratamento; e / ou - a ação de um agente anti-HIV agente para aumentar o nível de contagem de células CD4 + em pacientes infectados com HIV.

[0086] De acordo com uma forma de realização da invenção, a presente invenção diz respeito a um derivado de quinolina de fórmula (1) tal como descrito acima, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para utilização no tratamento ou prevenção de infecções virais ou de uma condição relacionada com o vírus em pacientes, em particular a infecção por HIV ou AIDS, ou e, mais particularmente, onde o uso mantém uma carga viral baixa após o término do tratamento.

[0087] De acordo com o referido aspecto, a invenção se refere a um derivado de quinolina de fórmula (1) tal como aqui definido, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para utilização no tratamento ou prevenção de uma infecção por vírus ou condição relacionada com o vírus no paciente, em particular, uma infecção por HIV ou de uma condição relacionada com o HIV, em que: a carga viral baixa ou indetectável é mantido; e / ou uma contagem de células CD4 + é estável ou aumentada; após o término do tratamento.

[0088] Ainda, em termos do referido aspecto, a invenção se refere a um derivado de quinolina de fórmula (1) tal como aqui definido, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para utilização no tratamento ou prevenção de uma infecção por vírus ou condição relacionada com o vírus no paciente, em especial uma infecção por HIV ou de uma condição relacionada com o HIV, e, em seguida, que encerra o referido tratamento, em que: a carga viral baixa ou indetectável é mantida; e / ou uma contagem de células CD4 + é estável ou aumentada; após o término do tratamento.

[0089] No âmbito da presente invenção “manutenção de uma carga viral baixa após o término do tratamento” significa a manutenção de uma carga viral em nível não detectável ou ter um tempo de aumento rebote de pelo menos 2 semanas em comparação com ART e HAART.

[0090] Tal como aqui usado o termo “carga viral” também se refere ao “título viral”, e pode ser determinado diretamente ou indiretamente. Para referência, a carga viral geralmente se refere a: - o número de cópias de RNA do vírus ou DNA por mL de uma amostra de plasma; - o número de partículas de vírus por mL de uma amostra de plasma; e / ou - a atividade de uma proteína relacionada ao vírus em uma amostra de plasma.

[0091] Tal como aqui usado o termo “carga viral deHIV” também se refere ao “título viral do HIV”, e pode ser determinada diretamente ou indiretamente. Para referência, a carga viral geralmente se refere a: - o número de cópias de RNA do HIV por mL de uma amostra de plasma; e / ou - o número de partículas de HIV por mL de uma amostra de plasma; e / ou - a atividade de uma proteína relacionada ao HIV em uma amostra de plasma, que pode, por exemplo, incluir a determinação da atividade da transcriptase reversa (RT) na referida amostra de plasma.

[0092] Para referência, os métodos para determinar a carga viral do HIV em uma amostra incluem: - determinar o número de cópias de RNA do HIV por mL de amostra; e / ou - determinar o número de partículas de HIV por mL de amostra; e / ou - determinação da atividade de uma proteína relacionada ao HIV na amostra.

[0093] De preferência, a “carga viral de HIV” se refere ao número de cópias de RNA de HIV por ml de uma amostra de plasma.

[0094] Uma baixa carga viral geralmente é inferior a 500 cópias / mL de plasma; Que inclui entre 20 e 500 cópias / mL de plasma, ou 40 a 500 cópias / mL de plasma, dependendo do tipo e sensibilidade do teste que é usado. Este resultado indica que o HIV não está se reproduzindo ativamente e que o risco de progressão da doença é baixo.

[0095] Uma baixa carga viral pode consistir em uma carga viral inferior a 500 cópias / mL; que inclui um número abaixo de 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 50, 40, 30, 20, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 e 1 cópias / mL de plasma.

[0096] Uma carga viral indetectável para métodos de rotina é geralmente inferior a 40 cópias / ml de plasma, que inclui 20 cópias / mL de plasma, em particular quando medida com um me THOD e / ou kits selecionado a partir de: COBAS® Ampl iPrep / COBAS® TaqMan HIV-1 Test e COBAS® Amplicor HIV-1 Test MONITOR vendido pela Roche Molecular Diagnostic ou NucliSENS EasyQ®HIV-1 vendido pela bioMérieux Diagnostics.

[0097] Mais particularmente, de acordo com este aspecto, a presente invenção se refere a doses e regimes de um derivado de quinolina de fórmula (1), ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, no tratamento ou prevenção de infecção viral ou retroviral, e em especial da infecção por HIV , em que a carga viral após o término do tratamento é mantida baixa.

[0098] Em outras palavras, de preferência a carga viral permanece em um nível indetectável, pelo menos, duas semanas após o término do tratamento, em comparação com tratamento ART ou HAART, que inclui, pelo menos, três, quatro, ou cinco semanas após o término do tratamento.

[0099] Isto significa que o derivado de quinolina de fórmula (1), ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, apresenta um efeito terapêutico surpreendentemente de longa duração e ausência de resistência.

[00100] Em particular, a uma meia-vida de eliminação foi determinada nos exemplos e é de cerca de 100 horas (variando de cerca de 90 horas a cerca de 110 horas).

[00101] De acordo com uma forma de realização particular, um derivado de quinolina de fórmula (1) de acordo com a presente invenção, pode ser administrado em várias dosagens e regimes e, em particular, uma vez por dia, uma vez de três em três dias, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas ou uma vez todos os meses, em doses variando de 25 a 1000 mg, em particular 25 a 700 mg, por exemplo, de 25 a 500 mg, e mais particularmente de 25 a 300 mg, durante o período de tratamento ou como um tratamento contínuo.

[00102] De acordo com uma forma de realização, o derivado de quinolina de fórmula (1) de acordo com a presente invenção, pode, assim, ser administrado em doses que variam de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg, sobre 50 mg a cerca de 300 mg, ou cerca de 50 mg a 400 mg.

[00103] Devido à sua longa meia vida de eliminação, o derivado de quinolina pode ser administrado, em particular, uma vez de três em três dias, uma vez a cada quatro dias, de cinco em cinco dias, uma vez de seis em seis dias, uma vez a cada semana, uma vez a cada duas semanas ou até mesmo uma vez por mês.

[00104] O termo “tratamento contínuo” significa um tratamento a longo prazo, que pode ser implementado com várias freqüências de administração, como uma vez a cada três dias, ou uma vez por semana, ou uma vez a cada duas semanas ou uma vez a cada mês.

[00105] O período de tratamento, isto é, quando o tratamento não é contínuo, pode variar entre 2 semanas e 8 semanas, por exemplo 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8 semanas.

[00106] De acordo com uma outra forma de realização, a invenção relaciona-se com um derivado de quinolina de fórmula (1) tal como aqui definido, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para utilização no tratamento ou prevenção de uma infecção por vírus ou condição relacionada com o vírus no paciente, em particular uma infecção por HIV ou de uma condição relacionada com o HIV, para o qual um declínio em termos de eficácia de um tratamento anti-viral ou anti-retroviral anterior foi observado.

[00107] Tal como aqui utilizado o termo “um declínio em termos de eficácia de um tratamento anterior” pode ser indicativo de que as cepas resistentes do vírus apareceram durante o referido tratamento anterior, estas cepas não sendo bloqueadas pelo agente anti-HIV.

[00108] De um modo não limitativo, uma ineficácia ou diminuição de eficácia do tratamento anterior em um paciente pode ocorrer, por exemplo, porque: - o paciente está infectado com uma cepa de vírus, numa determinada uma cepa de HIV, de que a replicação e / ou a infecciosidade foi pensado como tendo sido estabilizada ou mesmo diminuída, mas que não reage mais com o tratamento, que inclui um tratamento ART e HAART; e / ou - o paciente se encontra infectado com uma cepa resistente à droga.

[00109] Em particular, a definição abrange pacientes tratados anteriormente, em que a carga viral baixa de HIV e / ou o nível de células CD4 + estabelecidos anteriormente como um valor de referência, e que, após tratamento apresente, pelo menos, um dos seguintes:- um aumento da carga viral do HIV; e / ou - uma diminuição do nível de contagem de células CD4 +; e / ou

[00110] em que a carga viral de HIV e / ou o nível de contagem de células CD4 + foram estabelecidos, de preferência, numa amostra de plasma.

[00111] Em tais casos, a declaração da ineficácia ou diminuição da eficácia do referido tratamento anterior pode ser avaliada pela medida da carga viral que tenha sido aumentada acima do nível detectável, em particular, durante várias semanas consecutivas, por exemplo, por pelo menos uma ou duas semanas, em particular pelo menos 3 semanas ou por 4 semanas de tratamento com um agente anti-retroviral, incluindo um agente anti-HIV, a carga viral sendo tal como já definida neste documento.

[00112] Em alternativa, a indicação da ineficácia ou diminuição da eficácia do referido tratamento anterior pode ser avaliada por medição da contagem de células CD4 + no plasma sanguíneo na qual esta tenha diminuído (novamente) abaixo de 500 / mm3 , em particular por várias semanas consecutivas, por exemplo, por pelo menos uma ou duas semanas, em particular pelo menos três semanas ou quatro semanas de tratamento com um agente anti-retroviral, incluindo um agente anti-HIV, a contagem de células CD4 + sendo tal como já definida em maiores detalhes neste documento.

[00113] Para referência, uma contagem de células CD4 + restaurada pode corresponder a uma contagem de células CD4 + fisiológica (ou “normal”), que é geralmente igual ou superior a 500 células CD4 + / mm3 de plasma, que geralmente varia entre 500 e 1500 células CD4 + / mm3 de plasma, embora possa ser mais baixa para alguns indivíduos.

[00114] Sendo assim, uma baixa contagem de células CD4 + inclui uma contagem de células CD4 + inferior a 500 / mm3 no plasma sanguíneo, que inclui valores inferiores a 450, 350 , 300; 250; 200; 150 e 100 / mm3.

[00115] De acordo com ainda outra forma de realização, a invenção relaciona-se com um derivado de quinolina de fórmula (1) tal como aqui definido, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para utilização no tratamento ou prevenção de uma infecção por vírus ou condição relacionada com o vírus no paciente, em em particular uma infecção por HIV ou de uma condição relacionada com o HIV, em que o paciente foi infectado por uma cepa resistente a uma droga.

[00116] A ocorrência de uma cepa resistente a uma droga em um paciente pode ser uma consequência de uma:- selecção de uma cepa resistente à droga a partir do referido paciente depois de um tratamento prévio, tal como descrito acima; e / ou - primo-infecção do paciente com uma cepa resistente à droga.

[00117] Em particular, os métodos acima mencionados são adequados para o tratamento ou prevenção de uma infecção viral ou uma condição relacionada com um vírus, por exemplo em indivíduos resistentes a lamivudina (3TC), tenofovir, raltegravir e azidotimidina (AZT).

[00118] O composto derivado de quinolina de acordo com a presente invenção é também particularmente adequado para o tratamento ou prevenção de uma infecção viral ou uma condição relacionada com oum vírus em indivíduos resistentes ao tratamento, incluindo indivíduos infectados com uma cepa resistente de HIV, incluindo indivíduos HAART-resistentes e ART-resistentes.

[00119] Devido à ampla eficácia dos derivados de quinolina da presente invenção, é agora possível proporcionar novas estratégias de tratamento, mesmo para pacientes infectados com as cepas-primo de outra forma não tratáveis.

[00120] Tal como aqui utilizado, o termo “resistência ao HIV ” se refere a uma capacidade de mutação do HIV e do mesmo reproduzir-se na presença de drogas anti-retrovirais.

[00121] Para referência, uma “cepa de HIV resistente a drogas” pode ser determinada pela medição da atividade da transcriptase reversa (RT) em PBMC humanos infectados com a cepa testada e, em seguida, tratados com o composto ou combinação de composto para a qual há a suspeita de uma resistência.

[00122] Sendo assim, o paciente tem que, necessariamente, não ter sido tratado previamente com um tratamento anti-viral, incluindo o tratamento anti-retroviral ou ainda com um agente anti-HIV-tratamento diferente do referido derivado de quinolina.

[00123] Sendo assim, a presente invenção diz ainda respeito a um derivado de quinolina de fórmula (1) tal como definido acima, ou qualquer um de um seu metabólito, para utilização no tratamento ou prevenção de uma infecção por HIV ou de uma condição relacionada com o HIV, em um paciente, em que: a carga viral baixa ou indetectável é mantida e / ou uma contagem de células CD4 + é mantida ou restaurada após o término do tratamento, e para os quais o paciente não foi previamente tratado com um tratamento anti-retroviral, incluindo um tratamento anti-HIV.

[00124] Sendo assim, a presente invenção diz ainda respeito a um derivado de quinolina de fórmula (1) tal como definido acima, ou qualquer um de seus metabólitos, para utilização no tratamento ou prevenção de uma infecção por HIV ou de uma condição relacionada com o HIV em um doente, em que o paciente foi infectado por uma cepa de HIV resistente a drogas e para as quais o paciente não foi previamente tratado com um tratamento anti-retroviral.

[00125] Exemplos de cepas de HIV resistentes aos fármacos são selecionados a partir de: mutantes da cepa NL4.3, K103N (resistente a Effavirenz), K65R (resistente ao tenofovir e 3TC) e M184V (resistentes a 3TC) mutantes, cepas HIV-1 B selecionadas a partir de Ad8 e AdaM; e isolados clínicos selecionados a partir de CRF01, CRF02, e CRF06.

[00126] Cepas resistentes típicas são descritas mais particularmente por Pinar Iyodogan et al. (“Current Perspectives on HIV-1 Antiretroviral Drug Resistance”, Víruses 2014, 6, 4.095-4.139; doi10.3390 / 4095 ) e são ainda descritas aqui, a seguir.

[00127] Em particular, a cepa de vírus pode ser uma cepa resistente a uma droga ou um tratamento que compreende a administração de um fármaco selecionado a partir de tratamentos ART e / ou HAART, e / ou incluindo (i) nucleosídeos / nucleotídeos inibidores da transcriptase reversa (NRTIs), também chamadas de análogos de nucleosídeos, tais como abacavir, emtricitabina e tenofovir; (ii) inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTIs), tais como efavirenz, etravirina e nevirapina ; (iii) inibidores de protease (IP), como atazanavir, darunavir e ritonavir; (iv) inibidores de entrada, tais como enfuvirtida e maraviroc; (v) inibidores de integrase, tais como dolutegravir e raltegravir; e suas combinações.

[00128] Em conformidade, uma cepa HIV fármaco-resistentes engloba NRTIs, NNRTIs, PIS, inibidores de entrada e cepas de HIV resistentes a inibidores da integrase.

[00129] Cepas resistentes são conhecidas no estado da técnica e incluem, de modo não limitativo, as cepas com uma mutação de resistência, como descrito nas bases de dados de droga antiviral Internacional Society-EUA (IAS-EUA) e Stanford HIV.

[00130] Cepas HIV resistentes típicas incluem as cepas com uma mutação de resistência selecionados a partir de: - M41; K65; D67; K70; L74; Y115; M184 (incluindo M184 V / I); L210; T215; K219; como principais mutações de resistência NRTI; - M41; A62; D67; T69; K70; V75; F77; F116; Q151; L210; T215; K219; como mutações de resistência multi-NTRI; - V90; A98; L100; K101; K103; V106; V108; E138; V179; Y181; Y188; G190; H221; P225; F227; M230; como principais mutações de resistência a NNRTI; - L10; V11; G16; K20; L24; D30; V32; L33; E34; M36; K43; M46; I47; G48; I50; F53; I54; Q58; D60 ; I62; L63; I64; H69; A71; G73; L74; L76; V77; V82; N83; I84; I85; N88; L89; L90; I93 como principais mutações de resistência inibidor de protease; - T66; L74; E92; T97; E138; G140, Y143; S147; Q148; N155 como principais mutações de resistência inibidor da integrase; - G36; I37; V38; Q39; Q40; N42; N43 como principais mutações de inibidor resistência de entrada; e suas combinações.

[00131] Deve se notar que há, em particular, sub-categorias de cepas mutantes / resistentes, incluindo mutações pontuais, tais como substituições de um nucleotídeo com um outro, que são conhecidas no estado da técnica e que também são consideradas pela presente invenção.

[00132] Exemplos de drogas para as quais tenham sido encontradas cepas de HIV resistentes a fármacos incluem: zidovudina, lamivudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, abacavir, zalcitabina, tenofivir, racivir, amdoxovir, apricitabina, elvucitabina, efavirenz, nevirapina, etravirina, delavirdina, rilpvirine, tenofovir, fosalvudina, amprenavir, tipranavir, indinavir, saquinavir, fosamprenavir, ritonavir, darunavir, atazanavir, nelfinavir, lopinavir, raltegravir, elvitegravir, dolutegravir, enfuvirtida, maraviroc, vicriviroc, e suas combinações.

[00133] Em particular, a cepa de HIV que é tratada pode ser resistente a lamivudina (3TC), tenofovir, raltegravir, zidovudina (AZT), nevirapina (NVP), efavirenz (EFV) e suas combinações.

[00134] Utilizações e métodos são ambos considerados, no sentido da invenção.

[00135] Assim, a presente invenção também diz respeito a um método de tratamento ou profiláctico de uma infecção por vírus ou condição relacionada com o vírus em um paciente, incluindo a infecção pelo HIV, que consiste em administrar a um paciente que dele necessite, uma quantidade eficaz do derivado de quinolina de fórmula (1) tal como descrito acima, em que o referido método permite manter uma carga viral baixa após o término do tratamento.

[00136] Assim, a presente invenção também diz respeito a um método de tratamento ou prevenção de uma infecção por vírus ou condição relacionada com o vírus em um paciente, incluindo a infecção pelo HIV, que consiste em administrar a um paciente que dele necessite, uma quantidade eficaz do derivado de quinolina de fórmula (1) como descrito acima; e, em seguida, em que se encerra o referido tratamento quando: a carga viral é baixa ou indetectável; e / ou o nível de contagem de células CD4 + é mantido ou restaurado.

[00137] Assim, a presente invenção também diz respeito a um método de tratamento ou prevenção de uma infecção viral de infecção, em particular uma infecção por HIV, que consiste em administrar a um paciente para o qual uma ineficácia ou queda em termos de eficácia de um tratamento anterior anti-viral (ou antiretroviral) foi detectada, uma quantidade eficaz do derivado de quinolina de fórmula (1) como descrito acima.

[00138] Assim, a presente invenção também diz respeito a um método de tratamento ou prevenção de uma infecção viral, em particular uma infecção por HIV, que consiste em administrar a um paciente infectado por uma cepa resistente a drogas, uma quantidade eficaz do derivado de quinolina de fórmula (1) como descrito acima.

[00139] De acordo com algumas formas de realização, a invenção se refere ainda a um método para o tratamento de uma infecção por HIV ou condição relacionada a HIV num doente, que consiste: (i) na administração a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um derivado de quinolina de fórmula (1) desse modo tratando o paciente; (ii) no encerramento do tratamento; (iii) opcionalmente na medição da carga viral e / ou a contagem de células CD4 + no referido doente após o término do tratamento; em que de um modo preferido: - uma carga viral baixa ou indetectável é mantida ; e / ou - uma contagem de células CD4 + é estável ou aumentada; após o término do tratamento; (iv) opcionalmente, na administração, novamente ao referido paciente com necessidade do mesmo, de uma quantidade eficaz de um derivado de quinolina de fórmula (1), se a carga viral não for baixa ou indetectável e / ou a contagem de células CD4 + esteja diminuída.

[00140] Um composto de acordo com a presente invenção pode ser implementado dentro de uma composição farmacêutica que pode conter uma quantidade eficaz do referido composto, e um ou mais excipientes farmacêuticos.

[00141] Os excipientes acima mencionados são selecionados de acordo com a forma de dosagem e com o modo desejado de administração.

[00142] Neste contexto, eles podem estar presentes em qualquer forma farmacêutica que é adequada para administração entérica ou parentérica, em associação com excipientes apropriados, por exemplo sob a forma de comprimidos simples ou revestidos, de gelatina dura, cápsulas de revestimento mole e outras cápsulas, supositórios, ou meio potável, tais como suspensões, xaropes, ou soluções ou suspensões injetáveis.

[00143] Pode ser utilizada qualquer via de administração. Por exemplo, o composto de fórmula (1) podem ser administrado por via oral, parentérica, intravenosa, transdérmica, intramuscular, retal, sublingual, mucosal, nasal, ou por outros meios. Além disso, o composto de fórmula (1) pode ser administrado em uma forma de composição farmacêutica e / ou forma de dosagem unitária.

[00144] Em particular, as composições farmacêuticas da invenção podem ser administrada por via oral e / ou parentérica.

[00145] De acordo com uma forma de realização exemplar, as composições farmacêuticas da invenção podem ser administrados por via oral.

[00146] Formas de dosagem adequadas incluem, mas não estão limitadas a, cápsulas, comprimidos (incluindo a dissolução rápida e comprimidos de liberação retardada), pó, xaropes, suspensões orais e soluções para administração parenteral,e mais particularmente cápsulas.

[00147] A composição farmacêutica pode também conter um outro medicamento para o tratamento do HIV, bem conhecido de um técnico no assunto, em combinação com um composto de acordo com a presente invenção.

[00148] Os exemplos seguintes são fornecidos como ilustrações e, de modo algum limitam o âmbito da presente invenção.EXEMPLOS Exemplo 1: Síntese de 2,3,4-tri-O-acetil-D-brometo de glicopiranosiluronato - composto (3)

[00149] Ao reagente comercial D-glucurono-6,3-lactona composto (6) ( 48,6 g, 276 mmol), foi adicionado metanol anidro (500 mL) e Na metálico (200 mg) a 0 °C. A mistura foi agitada sob N2 durante 5 horas. A solução foi tratada com resina até pH 3. Após filtração o solvente foi removido em Amberlite IR-120 (Ir) sob vácuo para dar uma goma amarela. O resíduo foi parcialmente dissolvido em Ac2O (100 mL), e uma solução de HClO4 (0,1 mL) em Ac2O (1 mL) foi adicionado gota a gota à mistura reacional a uma velocidade tal que a solução não exceda 40 °C. A mistura de reacção foi então agitada durante a noite em temperatura ambiente sob N2. O produto foi então dissolvido em acetato de etila, lavou-se com HCl 1 N, H2O e salmoura, e a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 .

[00150] O solvente foi removido in vácuo para se obter o intermediário per-O- acetato, o composto (5) (96,5 g, 93%), como uma goma branca com uma razão de α / β de 75:25. Os dados espectroscópicos foram consistentes com dados previamente relatados espectroscopicamente (1)

[00151] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): a-anômero 6,42 (d, 1 H, J = 3,9 Hz, 1H); 5,54 (dd, 1 H, J 1= 10,0, J 2= 9,7 Hz, 1H); 5,24 (dd, 1 H, J 1= 10,2, J 2= 9,7 Hz, 1 H); 5,14 (dd, 1 H, J 1= 10,0, J 2 = 3,9 Hz, 1H); 4,43 (d, 1 H, J = 10,2 Hz, 1H); 3,77 (s, 3 H, CO 2Me); 2,21, 2,06, 2,03 (3 s, 12 H, 4 OAc).

[00152] 1 H RMN (400 MHz, CDCl 3): e-anômero 5,75 (d, 1 H, J = 7,8 Hz, 1 H); 5,32-5,09 (m, 3 H); 4,16 ( d, 1 H, J = 9,3 Hz, H-5); 3,73 (s, 3 H, CO 2Me); 2,10, 2,02, 2,01 (3 s, 12 H, 4 OAc).

[00153] Ao composto per-O- acetato (5) obtido acima (7,73 g, 20,54 mmol) sob N2 a 0 °C foi adicionado 45% de HBr em ácido acético (25 mL) gota a gota. O balão de fundo redondo foi colocado no interior de um exsicador e agitou-se a 4 °C durante 48 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 mL) e verteu-se sobre gelo (50 g). A solução foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 mL), salmoura (50 mL), H2O (100 mL), a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e filtrada, e o solvente foi removido in vácuo. O produto foi purificado por cromatografia flash (2: 1 hexano / acetato de etila) para produzir o composto brometo glucuronosil (3) (3,50 g, 43%) como uma goma cor de rosa. Os espectros de 1H e 13C RMN foram consistentes com os dados da literatura (Bollenback, GN, longas, JW, Benjamin, DG, Lindquist, JA, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 3310).

[00154] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 6,64 (d, J = 4,1 Hz, 1H); 5,62 (dd, J 1= 9,9, J 2 = 9,9 Hz, 1H); 5,25 (dd, J 1= 10,2, J 2= 9,9 Hz, 1H); 4,86 (dd, J 1= 9,9, J 2= 4. 1 Hz, 1 H); 4,59 (d, J = 10,2 Hz, 1H); 3,77 ( s, 3 H, CO2Me); 2,11, 2,06, 2,05 (3 s, 9 H, 3 OAc).

Exemplo 2 : Produção de β-glucuromdeos protegidos, composto (4)

[00155] A uma solução do composto (2) (10 g, 25,72 mmol) em tolueno anidro (300 ml) foram adicionados carbonato de cádmio (2,6 g, 15,12 mmol), e o todo foi submetido a refluxo com uma armadilha dean stark durante 12 horas. Após resfriamento, metil-α acetobromoglicuronato III (10,3 g, 25,94 mmol) foi adicionado, e o todo foi ainda submetido a refluxo durante 24 horas. O precipitado foi removido por filtração e lavado com uma mistura de CH2Cl2/ CH3OH: 95/05. O filtrado e as lavagens foram combinados e evaporou-se para concentração. O resíduo oleoso foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo-se com CH2Cl2 / MeOH : 98/02 para dar o composto glucuronídeo protegido (4) (3,5 g, 5,35 mmol) como uma espuma branca.

[00156] 1 H RMN (400 MHz, CDCl 3 ): 7,82 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,75 (dd, J 1 = 7,53 Hz, J 2 = 1,18 Hz, 1H); 7,56 (dd, J 1 = 8 Hz, J 2 = 1,18 Hz, 1H); 7,39 (d, J = 8,43 Hz, 2H); 7,33 (d, J = 8,43 Hz, 2H); 6,82 (d, J = 8, 0,1 Hz, 1H); 6,50 (d, J = 8,65 Hz, 1H); 5,47 (t, J = 9,44 Hz, 1H); 5,18 (t, J = 9,44 Hz, 1H); 4,86 (m, 1H); 4,35 (d, J = 10,20 Hz, 1H); 3,71 (s, 3 H, CO2Me); 2,05, 1,95, 1,94 (3 s, 9 H, 3 OAc).

Exemplo 3 : Produção de N-β-glucuronido de 8-cloro-N- (4- (trifluorometoxi) fenil) - quinolin-2-amina, composto (1)

[00157] Peróxido de hidrogênio (30%, 10,4 ml) foi adicionado a uma suspensão agitada de hidróxido de lítio mono-hidratado (4,73 g, 112 mmol) em água (44 ml), formando uma solução dentro de 3 a 4 minutos. A mistura foi agitada durante mais 10 minutos e, em seguida, adicionada a uma solução agitada de composto (4) (3,4 g, 5,2 mmol) em THF (140 ml). Um precipitado formou-se dentro de 15 minutos, e a mistura foi extinta por adição de tiossulfato de sódio após 75 minutos. A reação foi verificada como completa pelo avaliação por tlc após 45 minutos. A mistura foi acidificada a pH 2,5 com ácido clorídrico 1M e o produto bruto foi extraído três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos (Na2SO4) e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o cromatograficamente puro glucuronídeo 2 (2,5 g, 4,86 mmol, 93%), que foi cromatografado para dar um sólido amarelo.

[00158] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D 6): 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,81 (dd, J 1 = 8 Hz, J 2= 0,9 Hz, 1H); 7,74 (dd, J 1= 8 Hz, J 2= 0,9 Hz, 1H); 7,56 (d, J = 8,77 Hz, 2H); 7,52 (d, J = 8,97 Hz, 2H); 7,28 (d, J = 7,75 Hz, 1H); 6,50 (d, 1 H, J = 9,2 Hz, 1H); 6,34 (d, 1 H, J = 8,2 Hz, 1H); 5,17 (largo, 2H); 3,78 (d, 1 H, J = 9,4 Hz, 1H); 3,14-3,48 (m, 4H).

[00159] 13C RMN (133 MHz, DMSO-D 6 ): 171,25; 157,07; 148,08; 142,86; 138,91; 133,11; 130,27; 130,02; 127,38; 125,37; 123,66; 122,58; 121,84; 119,29; 112,47; 84,27; 78,32; 72,35; 70,18.

Exemplo 4 : Os compostos de fórmula (1) e (2) interagem com o complexo CBC e promovem a interacção de CBP20 com CBP80. 1. Material e Métodos A. Preparação do complexo CBC recombinante para estudos in vitro.

[00160] O complexo CBC recombinante, compreendendo CBP20 e CBP80, foi preparado de acordo com o protocolo que foi descrito no Worch, R. et al . (Specificity of recognition of mRNA 5' cap by human nuclear cap-binding complex. RNA 11, 13551363 (2005)).

B. Rotulagem de Composto 1 com um radical fotoativável e indução de ponte covalente, dependente da dose.

[00161] O composto 1 pode fazer ligação covalente com complexo CBC purificado após 15 minutos de irradiação com luz UV a 365 nm.

C. Ensaio de desvio de mobilidade em gel

[00162] CBC humana recombinante foi incubada com um substrato de RNA protegido na presença de concentrações crescentes de composto 1 ou de composto 2 ou am (7) tampão GpppG análogo e analisados por electroforese em gel nativa, a fim de resolver os diferentes complexos de RNA e ARN-proteína de acordo com a Mazza et al . (Large-scale induced fit recognition of an m(7)GpppG cap analogue by the human nuclear cap-binding complex. EMBO J. 21, 5548-5557 (2002).

D. Proteólise limitada no complexo CBC.

[00163] A proteólise limitada do complexo CBC foi estabelecida de acordo com o protocolo descrito em Mazza et al . (Large-scale induced fit recognition of an m(7)GpppG cap analogue by the human nuclear cap-binding complex. EMBO J. 21, 5548-5557 (2002)).

E. Análise por espectrometria de massas.

[00164] Análise por espectrometria de massas do complexo CBC foi estabelecida de acordo com o protocolo descrito em Schirle et al . (Mass spectrometry-based proteomics in preclinical drug discovery. Chem Biol., 19: 72-84. (2012)).

[00165] As proteínas foram separadas em géis de SDS-PAGE (4 - 15% de poliacrilamida, Mini-PROTEAN® TGX ™ Precast Gel, Bio-Rad, Hercules USA) e coradas com corante Page Blue (Fermentas). Faixas de gel foram cortadas em 3 pedaços de gel e descoradas com três lavagens em 50% de acetonitrila e 50 mM de TEABC (bicarbonato de trietilamônio). Após a redução de proteína (com ditiotreitol 10 mM em 50 mM de TEABC a 56 °C durante 45 minutos) e alquilação (55 mM de iodoacetamida TEABC em temperatura ambiente durante 30 minutos) as proteínas foram digeridas no gel com tripsina (1 μg / faixa, Gold, Promega, Madison EUA) como previamente descrito por Shevchenko et al. (Mass spectrometric sequencing of proteins silver-stained polyacrylamide gels. Anal. Chem. 1996, 68 (5), 850-8; 1996). Os produtos digeridos foram desidratados numa centrífuga de vácuo e reduzidos a 4 μl.

[00166] Peptídeos produzidos foram analisados no modo on-line utilizando ionização nanofluxo-HPLC nano-electropulverização num espectrômetro de massas Q-Exative (ThermoScientific, Waltham EUA), acoplado com um aparelho final de 3000 RSLC (Thermo Fisher Scientific). A dessalinização e pré-concentração das amostras foram realizadas em linha sobre um pré-coluna Pepmap® (0,3 mm x 10 mm). Um gradiente de 0 - 55% de B durante 35 minutos e 90% de B durante 10 minutos (A = 0,1% de ácido fórmico em água; B = 0,1% de ácido fórmico, 80% de acetonitrila em água) em 300 nl / minuto foi usado para eluir os peptídeos a partir de coluna capilar (0,075 mm x 150 mm) (Acclaim PepMap® RSLC, Thermo Fisher Scientific) de fase inversa, equipada com uma sílica não revestida PicoTip emissor (NewOjective, Woburn, EUA). Os peptídeos eluídos foram analisados por electrospray no modo online com uma tensão de 1,9 kV em um espectrômetro de massas Q-Exative. Os espectros de MS ( m / z , 400-2,000) foram adquiridos utilizando o software Xcalibur (v 3.0, Thermo Fisher Scientific) em modo de íon positivo com uma resolução de 70.000 para a verificação íon precursor. Para todas as medições de verificação completa com o detector Orbitrap um íon de bloqueio em massa a partir de ar ambiente (m / z 445,120024) foi utilizado como um calibrador interno, tal como descrito por Olsen et al. (Parts per million mass accuracy on an Orbitrap mass spectrometer via lock mass injection into a C-trap. Mol. Cell. Proteomics 4, 2010-2021; 2005). Os espectros MS / MS foram adquiridos no modo de aquisição dependente de dados, com íons TOP10 precursores mais abundantes com tempo de integração máxima de 250 ms e um valor de alvo de 3 x 106 íons. A fragmentação de peptídeos foi realizada por meio de alta energia de dissociação em conjunto colisional a 26 V de energia colisional normalizada. Os espectros MS / MS foram adquiridos a uma resolução de 17.500, com um valor-alvo de 1 x 105 íons e um tempo máximo de integração de 120 ms.

[00167] Todos os espectros MS / MS foram pesquisados contra a base de dados homo sapiens DPC (85.895 sequências e sequências específicas de CBP80-CBC20, liberadas setembro de 2014, http://www.uniprot.org/ ) usando o software v1.4 proteoma Discoverer (Thermo Fisher Scientific) e algoritmo Mascot v2.5 ( http://www.matrixscience.com/ ) com a especificidade da enzima tripsina e tripsina de uma clivagem perdida. A carbamidometilação foi definida como modificação cisteína fixa e a oxidação foi definida como modificação de metionina variável para pesquisas. Tolerâncias de massa em MS e MS / MS foram ajustadas para 5 ppm e 0,5 Da, respectivamente. A gestão e a validação de dados de espectrometria de massas foram realizadas utilizando o software proteoma Discoverer (limite de significância Mascot p <0,05, com um mínimo de um peptídeo por proteína).

[00168] Além de identificações proteína / peptídeo, o software v2.6 Skyline. ( Http://proteome.gs.washington.edu/software/skyline ) foi usado para processar os cromatogramas de intensidade de íons de peptídeos específicos de dados de varredura total do espectro de massas (MS1) adquiridos durante experiências de proteômica HPLC MS / MS, tal como descrito por MacLean et al. (Effect of collision energy optimization on the measurement of peptides by selected reaction monitoring (SRM) mass spectrometry. Anal Chem 82, 10116-10124; 2010).

2. Resultados

[00169] Utilizando um derivado do Composto 2 que tem uma porção fotoativável e competição com o Composto 2 em CBP20 recombinante purificada e CBP80 (CBC), determinou-se que o Composto 2 , em si, é capaz de induzir ponte covalente, dependente da dose, entre CBP20 e CBP80, após UV irradiação e este complexo pode ser resolvido por SDS-PAGE. Os mesmos resultados foram obtidos com o glucuronado Composto 1 , o derivado mais solúvel do Composto 2, que é produzido como metabólito utilizando hepatócitos humanos.

[00170] A análise por espectrometria de massa de gel purificado CBP20, CBP80 e o complexo CBC (80 e 20), mostrou que a digestão com tripsina de CBC (CBP80 e CBP20) complexo deu origem a todos os peptídeos previstos exceto o peptídeo na posição 37 - 66 de CBP20 que foi reprodutivelmente sub-representado ou ausente. No entanto, a digestão com tripsina de indivíduo tanto com CBP20 quanto com CBP80 a partir da mesma amostra deu origem a todos os peptídeos previstos. Notavelmente, o peptídeo 37 - 66 na estrutura de cristal do CBC (Crystal structure of the human nuclear cap binding complex. Mol. Cell 8, 383-396 (2001)) corresponde a uma interface entre CBP20 e CBP80, o que poderia ser o local de interacção entre o composto 2 e o CBC.

[00171] No entanto, nem o Composto 2 nem o seu metabólito, Composto 1, afetaram a ligação do complexo CBC com a sonda de RNA protegido num ensaio de desvio de mobilidade em gel. Enquanto que o complexo entre CBC e RNA protegido mostrou competição por m7GpppG, nenhuma competição foi observada com o Composto 1 ou com o Composto 2 em qualquer concentração testada, confirmando que ambos os compostos não interagem com o local de ligação ao tampão de CBP20 (Fig. 1A e 1B ).

[00172] Estes resultados apoiam portanto totalmente um mecanismo comum de acção entre o Composto 1 e 2. Estes resultados também apoiam a proposição de que ambos os compostos ligam-se diretamente ao complexo CBC mas não interferem com a ligação do tampão nem exportação de transcritos de pol II em grandes quantidades, enquanto que previnem a exportação de viral de RNA, incluindo a exportação Rev- mediada de RNA viral.

Exemplo 5 : Potência de compostos para inibir a um HIV-1 em células de produção de macrófagos infectados. 1. Material e Métodos A. Cultura celular e infecção

[00173] Buffy coats de indivíduos HIV-negativos foram obtidos a partir do centro local de doação de sangue em Zurique, Suíça (http://www.blutspendezurich.ch/) e do Centro de transfusão sanguínea de Montpellier. Células mononucleares do sangue periférico humano (PBMC) foram isoladas por Ficoll (Axis-Shield PoC AS) em gradiente de centrifugação. As células foram então cultivadas a 37 °C, 5% de CO2 a uma densidade de 1 x 106 células / ml em meio RPMI Glutamax (Life Technologies Ref 61870-010) suplementado com soro fetal de vitela a 10% (FCS) (Thermo Fischer Ref SV30160 0,03), 1000 U / mL de IL-2 (Ref Peprotech 200-02) e 5 μg / mL de PHA (Roche Ref 1249738) para a ativação. Três dias mais tarde, as células foram reunidas e ressuspensas a uma densidade de 1 x 106células / ml em meio RPMI suplementado com Glutamax de soro fetal de vitela a 10% (FCS) 1000 U / mL de IL-2 para a infecção. A infecção com HIV-1 foi realizada com 10 μg de cepa Ada-H R5 HIV por ml de células durante 4 horas. As células foram então centrifugadas e ressuspensas a uma densidade de 1 x 106 células / ml em meio suplementado com DMSO diluído de droga solubilizada (Sigma ref D4818) de acordo com a uma concentração final de DMSO de 0,05%. As células foram tratadas durante 6 dias com uma alteração do meio no dia 3. Uma cultura celular parcial de sobrenadante com titulação de HIV p24 foi realizada por ELISA com um kit Innotest Ingen (Ref Ingen 80564) de acordo com as instruções do fabricante.

[00174] Para gerar derivados de monócitos macrófagos (MDM), os monócitos foram isolados utilizando micropérolas CD14 (n° de catálogo 130-050-201;. Miltenyi) e cultivadas em meio X-VIVO10 (Lonza), suplementado com GM-CSF 1000U / mL e 100 ng M-CSF / ml durante 6 dias. Os monócitos foram semeados a uma contagem de células de 50.000 células por poço numa placa de 96 poços. Após 6 dias o meio foi substituído com X-VIVO10 p / o de citocinas. Após 2 dias os macrófagos foram tratados com o Composto (1) o / n e no dia seguinte infectados com vírus Yu-2 durante 6 horas, lavados com PBS e cultivados em meio contendo os compostos durante 12 dias. O sobrenadante para ELISA p24 foi colhido 2 vezes por semana.

2. Resultados

[00175] A Figura 2 ilustra os resultados. O gráfico na parte inferior e do lado direito reúne os resultados dos outros três gráficos. “Composto (1)”, significa o composto de fórmula (1).

[00176] As células foram tratadas com de 1,5 μ M até 30 μM e níveis de antígeno p24 foram monitorados no sobrenadante da cultura ao longo de um período de 12 dias (R-10 corresponde a células não tratadas) (Figura 2). Curiosamente, o Composto (1) bloqueou a replicação do vírus de forma eficiente e de uma forma dependente da dose, atingindo níveis de inibição de até 60% em macrófagos primários em 30 μ M.

[00177] Estes resultados fornecem evidências de que o composto (1) da presente invenção tem baixa toxicidade, mas continua a ser adequado para a inibição da replicação do HIV-1, em macrófagos.

Exemplo 6 : Farmacocinéticas (PK) PARAMET ers de composto (1) após uma única administração oral de composto (2). 1. Material e Métodos 1.1 Grupo de pacientes

[00178] O presente documento detalha resultados farmacocinéticos (PK) obtidos em um um estudo first-in-man com o composto (2) consistindo de uma única dose oral ascendente a um sujeito masculino saudável. Quatro (4) níveis de dose foram investigados (50, 100, 150, e 200 mg).

[00179] Em cada nível de dose, 6 sujeitos foram incluídos e receberam uma uma única dose oral do composto (2) e assim um total de 24 sujeitos participaram deste estudo na forma completa. Nenhum desvio de estudo foi identificado na altura da análise de PK e, portanto, todos os sujeitos foram incluídos na análise PK.

[00180] Neste estudo, os níveis de composto (1) foram medidos.

[00181] Uma amostragem de sangue para PK foi inicialmente definida como de até 48 horas pós-dose. Em adição aos primeiros resultados depois da única dose oral de 50 mg do composto (2) mostrando que o composto (1) exibe uma meia-vida terminal longa (t 1/2), decidiu-se para aumentar o acompanhamento PK com o acompanhamento de 3 amostras de sangue coletadas até 45 dias depois da administração do composto (2).

[00182] Amostras de sangue para avaliação do composto (1) de níveis de plasma foram programadas nos tempos mostrados a seguir: • Dia 1 pré-dose, 0,33, 0,66, 1,00, 1,50, 2,00, 2,50, 3,00, 4,00, 6,00, 8,00, 10,00, e 12,00 h após a dose; • Dia 2 24,0 0 e 36,00 h após a dose; • Dia 3 48,0 0 h pós-dose; • Dia 10 240 h pós-dose; • Dia 24 576 h pós-dose; • Dia 45 1080 h pós-dose.

1.2 Farmacocinética

[00183] As concentrações de plasma foram processadas ao longo da PK com software para geração de dados PK. Os parâmetros PK foram calculados com análise não compartimental (NCA), usando os programas Phoenix® WinNonlin® (Pharsight Corporation) em execução em um computador pessoal.

[00184] Para o cálculo dos parâmetros PK e suas características as regras a seguir foram aplicadas: • Todas as concentrações de plasma validadas para o teste farmacocinético foram utilizadas para a análise PK. • os momentos reais de amostragem de sangue relacionados para a administração precedentes foram usados. • em pontos de tempo no intervalo de tempo entre o tempo de zero e a primeira concentração igual ou acima do limite de quantificação (LOQ), concentrações abaixo LOQ foram marcadas como zero (0). Concentrações abaixo do limite de quantificação (BLOQ) entre 2 concentrações iguais ou acima LOQ foram consideradas como ausência de dados. Concentrações de arraste BLOQ foram utilizadas nos cálculos. • se concentrações pré-dose estivessem faltando estas seriam arbitrariamente ajustadas para zero (0) assumindo que os resultados esperados teriam sido BLOQ.

[00185] Para cada sujeito recebendo tratamento ativo dentro cada coorte, os seguintes parâmetros de PK do composto (1) foram derivados:

[00186] Cmax concentração máxima observada medida dentro plasma foi obtida diretamente a partir de dados de tempo de concentração.

[00187] tmax o tempo em que Cmax foi aparente, identificado na inspeção da concentração de plasma da droga Vs. dados em tempo por Phoenix® WinNonlin®.

[00188] AUC0-t a área sob a curva de concentração-tempo a partir do tempo zero (pré-dose) até o tempo da última concentração quantificável foi calculado usando um método trapezoidal linear.

[00189] ke a constante da taxa de eliminação terminal de plasma foi estimada a partir de regressão log-linear com análise do estágio terminal do perfil de concentração-tempo de plasma. O número do pontos incluídos dentro do estágio terminal foi determinado a partir de inspeção visual das curvas semi-log do perfil de concentração-tempo (pelo menos 3).

[00190] AUC0-TO a AUC a partir do tempo 0 até tempo infinito foi calculada como AUC 0—TO = AUC o—t + AUC t-M , onde AUCo-t é a área sob a curva de concentração- tempo a partir de tempo de zero (pré-dose) até o tempo da última concentração quantificável calculada usando um método log-linear trapezoidal e AUC t-TO = C t / ke, onde Ct é a concentração medida no tempo da última concentração quantificável. A parte extrapolada de AUC 0-TO deve estar em <20% para o valor ser considerado como confiável.

[00191] ty2 a meia-vida aparente terminal de eliminação foi calculada como ln2 / ke, onde ke é a constante da taxa de eliminação terminal determinada a partir de regressão log-linear obtida em pelo menos as 3 últimas concentrações quantificáveis e usando os tempos reais de amostragem de sangue. O coeficiente de correlação para confiabilidade do ajuste da regressão linear através dos dados pontuais deve ser 0,8500 ou superior, para o valor ser considerado confiável.

2. Resultados

[00192] Depois de uma única administração oral do composto (2), independentemente da dose, a biotransformação do composto (2) no composto (1) é veloz e este aparece como o principal metabólito da droga a partir de concentrações de plasma do composto (1), que são marcadamente mais elevadas do que aquelas da droga geradora. O primeiro composto (1) quantificável em termos de concentração é geralmente observado em 40 minutos pós-dose (20 sujeitos dentre o conjunto de 24), mais cedo para 1 caso (20 min pós -dose para o sujeito No. 306) e mais tarde em 3 casos (1 hora pós-dose de para o sujeito No. 102, No. 106 e No. 406).

[00193] Sendo assim, o aumento de concentrações de plasma ao nível Cmax geralmente ocorre em 4 horas após a dose (2/3 dos sujeitos) mas variando a partir de 3 horas após a dose (2 casos) até 6,00 horas após a dose (6 casos). A diminuição de concentrações de plasma do Composto (1) é lenta e pode ser seguida até 24 a 45 dias depois da administração de droga.

[00194] Em todos os casos, valores de PK são determinados com uma precisão muito boa e a área sob a curva (AUC) extrapolada é muito limitada, sendo assim, todos os parâmetros de PK de todos os sujeitos são de confiança e utilizados para a avaliação em outras estatísticas.

[00195] As concentrações de plasma individuais são apresentada em termos de nível de dose. Estatisticas descritivas para concentrações de plasma são apresentadas como médias e desvios padrão (SD) e calculadas se em pelo menos 2/3 (isto é , em 4 de 6) dos valores plasmáticos por ponto de tempo forem acima do limite de quantificação ( LOQ).

[00196] Estatisticas descritivas dos parâmetros PK são apresentadas como médias aritméticas, desvios padrão (SD), coeficiente do variação (CV%), mediana, valores mínimo (Min) e máximo (MAX) e média geométrica (GM).

[00197] Estatísticas descritivas do derivado farmacocinético (PK) do composto (1) depois de uma única administração oral de 50 a 200 mg de composto (2) encontram- se resumidas aqui, na Tabela 1.

*: mediana e intervalo (min-máx) Tabela 1: Resumo das estatísticas descritivas de parâmetros farmacocinéticos do composto (1) após administração oral única de 50 a 200 mg de composto (2)

[00198] Mediana t max foi comparável através de níveis de dose variando a partir de 4 para 6 horas pós-dose de com uma variabilidade inter-individual muito baixa.

[00199] A variabilidade inter-individual de Cmax e AUC tendiam a aumentar com as doses do Composto (2), sendo abaixo de 50% para os dois níveis mais baixos de dose e alcançando de 70 a 80% em 200 mg. Nota-se que os valores de Cmax e AUCs se encontram dentro da mesma faixa para sujeitos do coorte de 200 mg.

[00200] O t 1/2 de composto (1) foi mais ou menos comparável em termos de valores médios e mostrou variabilidade entre 50 e 200 mg entre 90 e 110 h.

Claims (7)

1. Derivado de quinolina caracterizado pelo fato de apresentar a fórmula (1)

ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

2. Derivado de quinolina, de acordo com a reivindicação 1, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.

3. Derivado de quinolina de fórmula (1), de acordo com a reivindicação 1, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de ser para utilização no tratamento ou prevenção de uma infecção viral ou retroviral e, em particular AIDS ou de uma condição relacionada com a AIDS ou o vírus da imunodeficiência humana (HIV).

4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender o derivado de quinolina conforme definido na reivindicação 1, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

5. Medicamento caracterizado pelo fato de que compreende o derivado de quinolina como definido na reivindicação 1, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

6. Processo para a preparação de um derivado de quinolina conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender etapa de tratar o composto (4)

em uma solução de hidroperóxido de lítio, por exemplo, num solvente tal como tetra-hidrofurano ou dioxano, opcionalmente precedido por uma etapa de obtenção de um composto (4) que consiste em fazer reagir um composto de formula

com um composto de fórmula (3) :

na presença de um sal de metal pesado, tais como sal de cádmio, por exemplo, carbonato de cádmio, em particular, em um solvente, tal como nitrometano, tipicamente à temperatura de refluxo do solvente.

7. Composto caracterizado pelo fato de ter a fórmula (4)

ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

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