KR102583506B1 - 바이러스 감염의 치료 및 예방의 용도를 위한 신규한 퀴놀린 유도체 - Google Patents

바이러스 감염의 치료 및 예방의 용도를 위한 신규한 퀴놀린 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (1)의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나에 관한 것이다.
(1)
본 발명은 더욱이 약제로서의 용도 및 바이러스 또는 레트로바이러스 감염 및 특히 AIDS 또는 AIDS-관련 상태 또는 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)의 치료 또는 예방에서의 용도를 위한 상기 퀴놀린 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 퀴놀린 유도체를 포함하는 약학 조성물 및 신규한 중간체 화합물에 관해 이것을 제조하는 과정에 관한 것이다.

Description

바이러스 감염의 치료 및 예방의 용도를 위한 신규한 퀴놀린 유도체{A NEW QUINOLINE DERIVATIVE FOR USE IN THE TREATMENT AND PREVENTION OF VIRAL INFECTIONS}
본 발명은 바이러스 감염 및 바이러스-관련된 상태, 특히 HIV 감염의 치료 또는 예방의 용도를 위한 신규한 퀴놀린 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 스플라이싱 과정에서의 변화들로부터 발생하는 질병들의 치료에 유용한 조성물들의 제조를 위한 신규한 화합물에 관한 것이다.
엘립티신 유도체(ellipticine derivatives) 및 아자-엘립티신 유도체(aza-ellipticine derivatives)와 같은 특정한 인돌 유도체 화합물들은 유전자 발현에서, 특히 DNA 복제에서 기능장애를 수정하기 위한 삽입 분자들(intercalating molecules)로 이미 알려져 있다. 그들은 더 특히 암, 백혈병 또는 AIDS와 같은 질병들을 치료하는 것에 대해 설명되고 있다(특히 FR 2 627 493, FR 2 645 861, FR 2 436 786 특허 참고).
바이러스 감염 및/또는 바이러스-관련된 상태들, 그리고 더 특히 HIV/AIDS를 이겨내기 위한 전략들 중 하나는 특정 스플라이싱(splicing) 결함들을 선택적으로 억제할 수 있는 유도체들을 사용하는 것이다.
본 출원인에 의해 출원된, 국제 특허 출원 WO05023255는 세포 내 전-메신저 RNA 스플라이싱 과정과 관련된 질병을 치료하기 위한 인돌 유도체들의 용도를 개시했다.
그 다음 특정한 인돌 유도체들이 전이성 암의 치료 및 AIDS의 치료에 특히 효과적임을 입증하는 것이 보여졌다 (BAKKOUR et al., PLoS Pathogens, vol.　3, p. 1530-1539, 2007).
그러나 HIV 및 AIDS를 포함하는, 환자의 바이러스 감염 또는 바이러스-관련된 상태를 치료 또는 예방하기 위한 신규한 화합물들에 대한 요구가 남아있다.
바이러스-관련된 상태들 중에서, AIDS는 전세계적인 유행병으로 발전하고 있다. 3000만명 이상의 사람들이 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)에 감염된다. 최근의 치료법들은 상기 질병을 통제하는 데 성공해왔지만 항-레트로바이러스 치료법(Anti-Retroviral Therapy, ART)의 장-기간 사용은 약물 내성 및 부작용들의 문제로 인해 제한된다.
예를 들어 3TC-테노포비르-랄테그라빌(3TC-Tenofovir-Raltegravir) 및 AZT(HAART)의 조합을 포함하는, ART에 대한 대안책들이 따라서 제안되어 온다.
HIV 단백분해효소 및 역 전사효소 억제제들의 조합에 기초한, 고활성 항-레트로바이러스 치료법(Highly Active Anti-Retroviral Therapy, HAART)에 대한 접근은 HIV 감염의 예후를 극적으로 변화시켜왔다. 결과로서, HIV는 선진국에서 만성 질병으로 간주된다. 그러나, HAART의 장-기간 사용은 약물 내성 및 부작용들에 의해 제한된다.
신규한 약물, 특히 바이러스 감염들 및 바이러스-관련된 상태들을 치료하기 위한, 및 더 특히 HIV 감염 통제 또는 치료(cure)를 달성하기 위한 활성의 신규하고 아직 탐험되지 않은 기전들을 통해 작용하는 것들에 대한 계속적인 요구가 있다.
또한 더 낮은 빈도의 투여에 적합한, 및/또는 장-기간 효능 및/또는 일관된 약물 노출이 특징인, 약물들, 및 이의 조성물에 대한 요구가 있다.
최근, 일부 퀴놀린 유도체들이 HIV/AIDS 또는 염증성 질병들의 치료에 유용한, WO2010/143169, WO2012080953 , EP14306164 , 및 EP14306166의 특허 출원들에 설명되어 온다.
본 발명은 바이러스 또는 레트로바이러스 감염 및 바이러스-관련 상태들, 특히 AIDS 또는 AIDS-관련 상태 또는 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)의 치료 또는 예방을 위한 화합물을 제공하고자 한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 화합물은 바이러스 또는 레트로바이러스 감염 및 바이러스-관련 상태들, 특히 AIDS 또는 AIDS-관련 상태 또는 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)의 치료 또는 예방에서 사용될 수 있다.
(1)
본 발명은 더욱이 약제(medicament)에서, 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (1)의 화합물을 제조하기 위한 과정 및 상기 과정에서 하나의 중간체 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 더욱이 화학식 (4)의 중간체 화합물에 관한 것이다.
(4)
본 발명은 상기에 언급된 요구들을 충족하기 위한 목적을 갖는다.
본 발명은 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나에 관한 것이다.
(1)
본 화합물은 또한 화합물 1, cpd (1) 또는 Gluc로 본 명세서에 언급된다.
상기 화합물은 염기 또는 산 부가 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 (1)의 화합물의 적합한 생리학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 히드로브로마이드(hydrobromide), 타르타르산염(tartrate), 시트르산염(citrate), 트리플루오로아세트산염(trifluoroacetate), 아스코르브산염(ascorbate), 히드로클로라이드(hydrochloride), 타르타르산염(tartrate), 트리플레이트(triflate), 말레인산염(maleate), 메실레이트(mesylate), 포름산염(formate), 아세트산염(acetate) 및 푸마르산염(fumarate)을 포함한다.
화학식 (1)의 화합물 및 또는 이의 염들은 용매화물(solvates) 또는 수화물(hydrates)을 형성할 수 있으며 본 발명은 모든 그러한 용매화물 및 수화물을 포함한다.
상기 용어 "수화물" 및 "용매화물"은 단순하게 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물이 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉 하나 이상의 물 또는 용매 분자와 결합되거나 또는 연관된 형태로 존재할 수 있음을 의미한다.
상기에 묘사된 바와 같이 화학식 (1)의 화합물은 화학식 (2)의 화합물의, 예상치 못한 인간의 간 대사물, 및 더 특히 N-글루쿠로나이드(N-glucuronide) 대사물이며,
(2)
그것은 WO2010/143169에 개시된 바와 같이, 환자의 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 상태, 특히 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염, 및 AIDS와 같은 바이러스-관련 상태를 치료하기 위한 활성 화합물이다.
화합물 (1)은 다음의 화학명을 갖는다. 8-클로로-N-(4-(트리플루오로메토시)페닐)퀴놀린-2-아민의 N-β-글루쿠로나이드 (N-β-glucuronide of 8-chloro-N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine).
화합물 (1)은 더욱이 일관된 약물 노출에 의해 특징화될 수 있으며, 이는 (약 90 내지 약 110 시간으로 범위하는) 약 100시간의 현저하게 긴 제거 반감기로 번역된다. 글루쿠론산화(glucuronidation)는 또한 많은 약물들에 대한 제거 기전(clearance mechanism)으로서 당업계에 보고되어왔기 때문에, 이것은 놀라운 것이다 (예를 들어 Williams et al.; Drug Metabolism and Disposition; Vol.32, No. 11; 2004 참고).
높은 제거는 일반적으로 짧은 제거 반감기 및 짧은 약물 노출과 관련된다. 반대로, 낮은 제거는 일반적으로 긴 제거 반감기 및 일관된 약물 노출과 관련된다.
화학식 (2)의 본 화합물은 또한 화합물 2로도 본 명세서에 언급된다.
따라서, 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 대상-물질은 약제로서의 용도를 위한, 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들에 관한 것이다.
또 다른 이의 목적들에 따르면, 본 발명은 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물, 및 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나를 포함하는 약제에 관한 것이다.
화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나는 바이러스 또는 레트로바이러스 감염들 및 바이러스-관련 상태들, 특히 AIDS 또는 AIDS-관련 상태 또는 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 더 특히, 그러한 화합물이 (i) HIV-감염된 포유동물들에 있는 HIV-1 바이러스 부하(load)를 감소시키고 (ii) HIV-감염된 포유동물들에서 높은 수준의 CD4+ 세포 수를 유지하거나 또는 회복시키는 것이 나타난다.
본 발명자들은 더욱이 본 화합물 (1)이 환자에서 장기간 치료 효과를 갖고, 환자에서 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 상태를 치료 또는 예방하기에 적합하다는 증거를 제공한다.
본 발명자들은 더욱이 상기 화합물 (1)이 이의 개선된 약동학적 속성들로 인해, 약제로서 특히 적절하다는 증거를 제공한다.
본 발명에 대해 적절한 화학식 (1)의 화합물은 하기 도식 I에 따라 제조될 수 있다.
도식 1
화합물 (2)는 WO2010/143169에 개시된 과정에 따라 합성될 수 있다.
화합물 (3)은 하기 도식 2에 따른 두 단계로 합성될 수 있다.
도식 2
상업적으로 이용 가능한, 화합물 (6)은 -20℃ 내지 10℃ 범위의 온도에서, 예를 들어 0℃에서, 1 내지 7시간 범위의 시간 동안, 예를 들어 5시간 동안, 소듐과 같은 금속의 존재에서 무수 메탄올에 위치될 수 있다. 반응 혼합물은 수지(resin), 예를 들어 Amberlite® IR-120 (Ir) 수지로, 예를 들어 pH가 3에 도달할 때까지 처리되고 그 다음 여과되도록 허용될 수 있다. 여과 및 용매의 제거 후에 수득되는 검(gum)은 과염소산(perchloric acid)의 존재에서 아세트산 무수물에 용해될 수 있다. 반응 혼합물은 예를 들어 1 내지 16시간 범위의 시간 동안, 특히 기체의 불활성 환경 하에서 12시간 동안 교반될 수 있으며, 그 다음 세척되고 건조되어 화합물(5)를 제공할 수 있다. 상기 단계 과정 조건들은 더 특히 Bollenback, G.N., Long, J.W., Benjamin, D.G., Lindquist, J.A., J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 3310에 설명된다. 상기 과정 단계의 설명은 이하 실시예 1에서 주어진다.
상기에 수득된 바의 화합물 (5)에 대해, 아세트산 내 브롬화수소 산(hydrobromic acid)이 기체, 예를 들어 아르곤 또는 질소의 불활성 상태 하에서, -20℃ 내지 10℃ 범위의 온도, 예를 들어 0℃에서 추가될 수 있으며, 예를 들어 1 내지 5일 범위의 시간 동안, 특히 건조기에서, 예를 들어 4℃에서 2일 동안 교반될 수 있다. 수득된 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석될 수 있으며 얼음에 부어질 수 있으며, 그 다음 세척되고 건조되고 임의적으로 정제되어 화합물 (3)을 제공할 수 있다. 상기 과정 단계의 설명은 하기 실시예 1에 주어진다.
화합물 (2)는 이것을 카드뮴 염, 예를 들어 카드뮴 카보네이트와 같은 중금속 염의 존재에서 무수 톨루엔과 같은 용매에 이것을 위치시킴으로써 활성화할 수 있다. 화합물 (2) 및 (3) 사이의 반응은 당업계 통상의 기술자에게 잘 알려진, 퀘니그스-크놀(Koenigs-Knorr) 합성에 따라 수행될 수 있으며, 니트로메탄과 같은 용매, 통상적으로 상기 용매의 환류 온도에 적합하다. 환류, 및 임의적인 여과 및/또는 세척 및/또는 정제 단계들 후에, 화합물 (4)가 수득된다. 이하 실시예 2는 본 단계를 설명한다.
화합물 (4)는 그 후에 히드로-과산화물 염을 사용함으로써, 예를 들어 리튬 히드로과산화물의 용액을 수득하기 위해 물 내 수산화 리튬 1 수화물에 과산화수소의 첨가로써 처리될 수 있다. 화합물 (4)는 따라서 이전의 수득된 용액의 존재에서 테트라히드로퓨란 또는 다이옥산과 같은 용매에 위치될 수 있으며, 예를 들어 0.5 내지 1.5 시간 동안 교반될 수 있다. 결과하는 침전물은 화합물 (1)을 제공하도록 정제될 수 있다. 이하 실시예 3은 상기 합성의 본 단계를 설명한다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 ( 1)의 화합물을 제조하는 과정에 관한 것이며, 이는 예를 들어 테트라히드로퓨란 또는 다이옥신과 같은 용매를 이용한 리튬 히드로과산화물의 용액에서 화합물 ( 4)를 처리하는 단계를 포함하며, 카드뮴 염, 예를 들어 카드뮴 카보네이트와 같은 중금속의 존재에서, 특히 니트로메탄과 같은 용매, 통상적으로 상기 용매의 환류 온도에서, 상기에 정의된 바와 같이 화학식 (2)의 화합물을 화학식 ( 3)의 화합물과 반응시키는 것에 특징이 있는(consisting in) 화합물 ( 4)를 수득하는 단계가 임의적으로 선행된다.
본 발명은 또한 중간체 화합물인, 화학식 (4)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나로 연장된다.
(4)
바이러스들
본 발명의 퀴놀린 유도체는 바이러스 감염, 예를 들어 HIV 감염 또는 바이러스-관련 상태 및 특히 AIDS를 치료 또는 예방하는 데 적합하다.
비-제한적인 방식에서, 본 발명에 고려되는 바이러스들의 예들은 외피보유(enveloped) 및 외피 없는(naked) 바이러스를 포함하며, 이는 DNA 바이러스들, RNA 바이러스들 및 레트로바이러스들을 포함하며, 이는 dsDNA 바이러스들, ssDNA 바이러스들, dsRNA 바이러스들, (+)ssRNA 바이러스들, (-)ssRNA 바이러스들, ssRNA-RT 바이러스들 및 dsDNA-RT 바이러스들을 포함하며, 이는 종양바이러스들(oncoviruses), 렌티바이러스들(lentiviruses) 및 스푸마바이러스들(spumaviruses)을 포함한다.
상기 종양바이러스들은 그들이 암 및 악성 감염들과 관련되었기 때문에 그렇게 불린다. 그들은 예를 들어 백혈병 유발성 바이러스들(조류 백혈병 바이러스들(avian leukemia virus, ALV), 쥐과 백혈병 바이러스들(murine leukemia virus, MULV), 또한 소위 몰로니 바이러스들, 고양이 백혈병 바이러스들(feline leukemia virus, FELV), HTLV1 및 HTLV2와 같은 사람 백혈병 바이러스들 (human leukemia virus, HTLV), 유인원 백혈병 바이러스들 또는 STLV, 소 백혈병 바이러스들 또는 BLV 등, 유종양들의 유발인자들인 영장류 D형 종양바이러스들, B형 종양바이러스들, 또는 급성 암을 유발하는 종양바이러스들(라우스 육종 바이러스 또는 RSV와 같은)이 언급될 수 있다.
스푸마바이러스들은 주어진 세포 유형 또는 주어진 종들에 대해 꽤 낮은 특이성을 나타내며, 그리고 그들은 때때로 면역 억제성 현상과 관련되며; 그것은 예를 들어 원숭이 거품 바이러스 (또는 SFV)의 경우이다.
HIV 등의 렌티바이러스들은 AIDS를 포함하는, 면역 억제성 현상을 매우 빈번하게 포함하는 천천히-진전하는 병적 상태들에 책임이 있기 때문에 그렇게 명명된다.
바이러스들, 특히 HIV, HTLV-I 및 HTLV-II와 같은 레트로바이러스들은 감염된 개체의 세포 내 그리고 조직 내에서 퍼지고(spread) 전파(disseminate)하기 위해 RNA 스플라이싱 및 스플라이싱 조절에 의존하는 것으로 알려져 있다. 관심 대상인 다른 바이러스들은 인간에 대해 병원성인 바이러스들이며, 이에 제한되는 것은 아니나, (1, 2, 6을 포함하는) HSV 군 바이러스, CMV, VZV, HBV, HCV, 간염 E 바이러스, 유두종 바이러스들, RSV, 리노 바이러스들, 인플루엔자 바이러스들, 아데노바이러스들, EBV, 에볼라, 니파 바이러스들, 및 기타 아르보바이러스들, 뎅기, 치쿤구니야, 웨스트 나일 바이러스들, 리프트 밸리 바이러스, 일본뇌염 바이러스, SRAS 기타 코로나바이러스들, 파보바이러스들, 엔테로바이러스들을 포함한다.
관심 대상인 다른 바이러스들은 동물들에 대해 병원성인 바이러스들이며, 이에 제한되는 것은 아니나, 인플루엔자, FLV, 페스티바이러스, 한타바이러스, 및 리사바이러스를 포함한다.
특히, 고려되는 바이러스들 및 바이러스-관련 상태들은 바이러스 복제가 RNA 스플라이싱을 요구하고, 및/또는 바이러스 RNA의 핵으로부터 세포질로의 유출을 요구하는 바이러스들을 포함한다.
바이러스들의 예들은 잠복 바이러스 및/또는 레트로바이러스 및/또는 만성 바이러스 감염과 관련된 바이러스들을 포함한다.
더 특히 고려되는 바이러스들은 RNA 바이러스들 및 레트로바이러스들이며, 렌티바이러스들, 바람직하게는 HIV를 포함한다. 따라서, 더 특히 고려되는 바이러스-관련 상태들은 RNA 바이러스 또는 레트로바이러스, 바람직하게는 HIV와 관련된다.
HIV는 HIV-I B 아형, HIV-I C 아형, 및 HIV-I 재조합체에 속하는 HIV-I 균주를 포함하는, HIV-I, HIV-2 및 이의 모든 아형들을 포함할 수 있다. 예들은 Ad8, AdaM, Isolate B, Isolate C, CRF01, CRF02 및 CRF06로부터 선택되는 HIV-I 균주들을 포함한다.
특정 실시예에 따르면, 바이러스들은 최근의 치료들에 내성을 발전한 HIV-균주들을 포함할 수 있다.
바람직한 실시예에 따르면, 상기 바이러스-관련 상태는 AIDS이다.
치료적 용도
상기-언급된 화합물은 특히 바이러스 감염, 더 특히 HIV-감염 또는 HIV- 관련 상태를 치료 또는 예방하는 데 적합하다. 또한, 상기-언급된 화합물은 특히 개체에 있어 잠복 HIV 감염을 치료하는 데, 개체에 있어 HIV-감염 또는 HIV-관련 상태를 퇴치하는 데 적합하며, 이들은 HIV를 퇴치하는 것 및/또는 HIV 및 HIV-관련 상태들을 위한 치료의 용도를 위한 것을 포함한다.
본 발명은 또한 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 상태, 더 특히 AIDS, AIDS-관련 상태 또는 HIV를 치료 또는 예방하기 위한, 약제 등의 조성물의 제조를 위한 화학식 (1)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 상태를 치료 또는 예방하는, 특히 환자에 있어 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 이것이 필요한 상기 환자에게 상기에 설명된 화학식 (1)의 퀴놀린 유도체 또는 이를 함유하는 약학 조성물의 효과적인 양을 투여하는 단계에 특징이 있다(consisting in).
게다가, 본 발명은 HIV-양성인 환자에 있어 바이러스 부하를 감소시키는 용도 및/또는 CD4+세포 수 수준을 증가시키거나 또는 회복시키는 용도에 있어, 상기에 정의된 화학식 (1)의 퀴놀린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 임의의 것에 관한 것이다.
특히 본 발명은 환자에 있어 HIV 감염 또는 HIV-관련 상태들을 치료하거나 또는 예방하는 용도; 및 그 다음 바이러스 부하가 낮거나 탐지 가능하지 않을 때; 및/또는 CD4+ 세포 수의 수준이 유지되거나 또는 회복될 때 상기 치료를 중단하는 용도에 있어, 상기에 정의된 화학식 (1)의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 임의의 것에 관한 것이다.
참조적으로, 그리고 하기에 더 설명되는 바와 같이, 낮은 바이러스 부하는 일반적으로 혈장의 500 copies/mL이하이며, 그리고 탐지할 수 없는 바이러스 부하는 일반적으로 40 copies/mL이하이다.
참조적으로, 그리고 하기에 더 설명되는 바와 같이, 회복된 CD4+ 세포 수는 생리적인(또는 "보통의") CD4+ 세포 수에 상응할 수 있으며, 이는 일반적으로 혈장의 500 CD4+ cells/mm3 와 동일 또는 초과이며, 그리고 비록 다른 개체들에 있어 더 낮을 수 있을지라도, 일반적으로 혈장의 500 내지 1500 CD4+ cells/mm3로 다양하다.
대안적으로 회복된 CD4+ 세포 수는 상기 치료에 앞서 상기 환자에서 CD4+ 세포 수와 비교하여, CD4+ 세포 수의 증가에 상응할 수 있다.
본 발명은 또한 이전의 항-레트로바이러스 치료에서의 비효율성, 또는 이전의 항-레트로바이러스 치료 효율에서의 감소가 언급되어 온, 환자의 HIV 감염 또는 HIV-관련 상태를 치료 또는 예방하는 용도에 있어, 상기에 정의된 화학식 (1)의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 임의의 것에 관한 것이다.
본 발명은 또한 환자가 약물-내성의 HIV 균주에 감염된 것인, 환자의 HIV 감염 또는 HIV-관련 상태를 치료 또는 예방하는 용도에 있어, 상기에 정의된 화학식 (1)의 퀴놀린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 임의의 것에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용되는, "환자"는 사람들 또는 고양이 또는 개 등의 포유동물로 확장될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는, "예방"은 또한 "발생 가능성을 줄이는 것" 또는 "재발의 가능성을 줄이는 것"을 망라할 수 있다.
여기의 실시예들에서, 화학식 (1)의 퀴놀린 유도체가 HIVs-감염된 포유동물들에서 HIV 복제를 감소시키는 것이 보여진다.
특정 실시예들에 따르면, 발명자들은 상기 화학식 (1)의 퀴놀린 유도체가 특히 고전적인 항-레트로바이러스 약물들과 비교하여, 장-기간 치료 효과를 갖고 현저하게 감소된 반발(rebound)을 보이는 증거를 제공한다.
임의의 특정 이론에 구속되기를 바라지 않은 채로, 발명자들은 본 발명의 퀴놀린 유도체가 바이러스 단백질 Rev의 활성을 조절, 및 특히 바이러스 RNAs의 Rev-매개된 유출을 조절할 수 있는 것으로 믿는다.
임의의 특정 이론에 구속되기를 바라지 않은 채로, 발명자들은 또한 그러한 퀴놀린 유도체가 잠복 HIV 병원소(reservoirs)들을 표적화하는 것에 있어 예상치 못한 속성들을 갖는다는 것을 믿는다.
이전의-치료된 환자들에서 바이러스 감염들의 반발(rebound)를 설명하는 이유들은 다음을 포함한다.
(i) HIV 등의 레트로바이러스들 또는 헤르페스바이러스 군의 DNA 바이러스들을 포함하는, 많은 바이러스들이 바이러스의 잠복기에 의해 특징화된다는 사실이며, 이것은 세포 내에 잠복하고, 따라서 바이러스의 생활주기의 용원부(lysogenic part)를 정의하는 바이러스의 능력이다. 잠복기는 초기 감염 후에, 바이러스 입자들의 증식이 완전한 퇴치 없이 중단되는 바이러스 복제 주기의 단계이다. 바이러스 잠복기의 현상은 소위 숙주 내의 "병원소들(reservoirs)"의 출현과 관련되며, 이것은 일반적으로 도달하기 어렵고, 또한 HIV에 대한 치료를 제공하기 어려운 주 이유들 중 하나이다;
(ii) 특히 장-기간 치료를 요구하는 바이러스 감염들에 대한, 약물-내성 균주들의 출현. 변성 균주의 출현의 가능성은 특히 HIV를 포함하는, 레트로바이러스들에 있어 중요하다. 실제로, 항-HIV 약물들에 대한 성은 다음과 같이 생체 수준에서 설명될 수 있다. 레트로바이러스로서, HIV는 이의 RNA 게놈으로부터 DNA 를 합성하기 위해 효소 역 전사효소를 사용하며, 이의 게놈을 복제하는 동안 만들어진 에러들을 수정하는 기전이 결핍된다. 그 결과로서, HIV는 임의의 '살아있는 생물의 가장 높은 알려진 변성 비율로 이의 게놈을 복제한다. 유전적 다양성은 자연 선택에 대한 원료이기 때문에, 이것은 HIV 집단에 작용하는 자연 선택에 있어 이상적인 상황을 만듭니다.
이 돌연변이들은 세대를 거쳐 집단들에서 축척하며, HIV 집단 내 우수한 유전적 다양성을 초래하며, 다른 바이러스 입자들에 대해 진화적 선택적 이점을 발전시킨 바이러스 입자의 증가된 가능성을 초래한다. 모든 다른 것들은 결국 약물 치료들로 인해 죽기 때문에, 자연 선택은 그 다음 더 높은 체력(fitness)을 갖는 바이러스 입자들에 대해 선택함으로써 HIV에 작용한다. 약물의 위험한 효과들로부터 도망칠 수 있는 바이러스 입자들은 그 다음 전체적으로 신규하고, 약물 내성인 집단을 만들어 낸다.
이전의 치료 효율에서 감소의 결과는 치료가 이 수들을 감소하기 전과 같이 그들이 원래대로 했던 만큼 크게 바이러스들의 증가되고, 탐지 가능한 집단을 환자가 가질 때까지 바이러스 입자들이 복제했다는 것이다. 이것은 환자, 특히 HIV-양성인 환자들에서 다음의 때에, 치료로 첫 번째 성공을 경험하는 주기를 만든다.
-그들의 바이러스 부하가 통제되거나 또는 심지어 감소됨;
-그들의 CD4+ 세포 수의 수준이 유지되거나 또는 심지어 회복됨; 및/또는
-일반적으로 AIDS 등의 바이러스-관련 상태와 관련된 임상적 신호들이 안정되거나 또는 심지어 사라짐. AIDS의 임상 신호들은 감염의 단계에 따라, 다양함.
그 다음, 시간에 따라, 그 환자들은 바이러스가 내성을 발전시키고 바이러스 입자들의 수를 재건할 때 치료 효율에서 감소를 경험할 수 있다.
특히, 이 현상은 항-HIV 치료요법들을 위해 적어도 다음을 포함하는 3가지 이유들로 인해 개선된다.
(i) HIV는 레트로바이러스고, 및 신규한 돌연변이 균주의 출현은 특히 이전에 언급된 바와 같이, 바이러스들의 본 류(class)에 대해 중요하다는 사실;
(ii) HIV는 잠복 단계로 들어갈 수 있는 능력이 있고, 따라서 현재 이용 가능한 치료들에 의해 효율적으로 표적화될 수 없는 "잠복" 병원소들을 형성할 수 있다는 사실;
(iii) 현재 이용 가능한 치료들은 또한 시간에 거쳐 HIV 돌연변이 균주들을 선택하는 경향이 있고, 이것은 장-기간에서 약물 내성의 출현에 주된 역할을 한다는 사실.
본 명세서에 사용되는, "항-HIV제"는 HIV 감염과 싸우기 위해 투여되는, 고전적인 약물, 또는 약물들의 조합을 의미한다. 이것은 특히 ART(항레트로바이러스 치료법) 또는 HAART(강력한 항레트로바이러스 치료)일 수 있다.
ART 및 HAART는 일반적으로 2, 3 또는 그 이상의 항레트로바이러스 약들의 조합과 관련된다. 그러한 항레트로바이러스 약들은 다음을 포함한다.
(i) 아바카비르(abacavir), 엠트리시타빈(emtricitabine), 및 테노포비르(tenofovir)와 같은, 뉴클레오시드 유사체(analogs)로도 불리는 뉴클레오시드/뉴클레오티드 역 전사효소 억제제들;
(ii) 에파비렌즈(efavirenz), 에트라비린(etravirine), 및 네비라핀(nevirapine)와 같은, 비-뉴클레오시드 역 전사효소 억제제(NNRTIs);
(iii) 아타자나비르(atazanavir), 다루나비르(darunavir), 및 리토나비르(ritonavir)와 같은, 단백분해효소 억제제(PIs);
(iv) 엔푸버타이드(enfuvirtide) 및 마라비록(maraviroc)과 같은, 침입 억제제(entry ingibitors);
(v) 돌루테그라비르(dolutegravir) 및 랄테그라비르(raltegravir)와 같은, 통합효소 억제제(integrase inhibitors).
본 명세서에 사용되는, "항-HIV 치료"는 특히 다음을 포함한다.
-정해진 기간 동안 바이러스 부하를 감소시키는 항 HIV-제의 활동이며, 그러나 필요적으로 상기 치료의 종결 후에 상기 바이러스 부하의 오래-지속되는 저감을 보일 필요는 없음; 및/또는
-HIV-감염된 환자들에 있어 CD4+ 세포 수의 수준을 증가시키는 항 HIV-제의 활성.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 환자에 있어 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 상태, 특히 HIV 감염 또는 AIDS의 치료 또는 예방에서의 용도, 또는 더 특히 상기 용도가 치료 종결 후에 낮은 바이러스 부하를 유지하는 것인, 용도를 위한 상기에 개시된 화학식 (1)의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나에 관한 것이다.
상기 측면에 따라서, 본 발명은 여기에 정의된 화학식 (1)의 퀴놀린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나의 환자에서 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 상태, 특히 HIV 감염 또는 HIV-관련 상태에서의 치료 또는 예방에서의 용도에 관한 것이며, 여기서 치료 종결 후에; 낮은 또는 탐지할 수 없는 바이러스 부하가 유지되며; 및/또는 CD4+ 세포 수가 유지되거나 또는 증가된다.
여전히, 상기 측면에 따르면, 본 발명은 환자에서 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 상태, 특히 HIV 감염 또는 HIV-관련 상태들을 치료 또는 예방하고, 그 다음 상기 치료를 종결시키는 용도에 있어, 여기에 정의된 화학식 (1)의 퀴놀린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나에 관한 것이며, 여기서 치료 종결 후에; 낮은 또는 탐지할 수 없는 바이러스 부하가 유지되고; 및/또는 CD4+ 세포 수는 유지되거나 또는 증가됨.
본 발명의 관점에서, "치료 종결 후에 낮은 바이러스 부하를 유지하는 것"의 의미는 바이러스를 탐지 가능한 수로 유지하는 것 또는 ART 및 HAART와 비교하여 적어도 2주까지 반발(rebound)하기에 필요한 시간이 증가하도록 하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 "바이러스 부하"은 또한 "바이러스 역가(viral titer)"를 의미하며, 그리고 이것은 직접적으로 또는 간접적으로 결정될 수 있다. 참고로, 바이러스 부하은 일반적으로 다음을 언급한다.
-혈장 시료의 mL 당 바이러스 RNA 또는 DNA의 복제 수;
-혈장 시료의 mL 당 바이러스 입자들의 수; 및/또는
-혈장 시료에서 바이러스-관련 단백질의 활성.
본 명세서에 사용되는 "HIV 바이러스 부하"은 또한 "HIV 바이러스 역가를 의미하며, 이것은 직접적으로 또는 간접적으로 결정될 수 있다. 참고로, 바이러스 부하는 일반적으로 다음을 의미한다.
-혈장 시료의 mL 당 HIV RNA 의 복제 수; 및/또는
-혈장 시료의 mL 당 HIV RNA의 복제 수; 및/또는
- 예를 들어 상기 혈장 시료에서 역 전사효소(RT) 활성을 결정하는 것을 포함할 수 있는, 혈장 시료에서 HIV-관련 단백질의 활성.
참고로, 시료에서 HIV 바이러스 부하를 결정하는 방법은 다음을 포함한다.
-시료의 mL 당 HIV RNA의 복제 수를 결정하는 것; 및/또는
-시료의 mL 당 HIV 입자들의 수를 결정하는 것; 및/또는
-시료에서 HIV-관련 단백질의 활성을 결정하는 것.
바람직하게는, "HIV 바이러스 부하"은 혈장 시료의 mL 당 HIV RNA의 복제 수를 의미한다.
낮은 바이러스 부하는 일반적으로 혈장의 500 copies/mL이하이며; 혈장의 20 내지 500 copies/mL, 또는 혈장의 40 내지 500 copies/mL를 포함하며, 사용되는 시험의 종류와 민감성에 따라 다르다. 이 결과는 HIV는 활동적으로 복제하지 않고 질병 진전의 위험은 낮다는 것을 의미한다.
낮은 바이러스 부하는 500 copies/mL이하의 바이러스 부하으로 이루어질 수 있으며; 이는 혈장의 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 50, 40, 30, 20, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 및 1 copies/mL이하를 포함한다.
일상적인 방법으로 탐지할 수 없는 바이러스 부하는 특히 다음으로부터 선택된 방법 및/또는 키트들로 측정될 때, 일반적으로 혈장의 40 copies/mL이하이며, 이는 혈장의 20 copies/mL를 포함한다. Roche Molecular Diagnostic사의 COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HIV-1 Test 및 COBAS® AMPLICOR HIV-1 MONITOR Test 또는 Biomerieux Diagnostics사의 NucliSENS EasyQ®HIV-1.
더 특히, 이 측면에 따르면, 본 발명은 바이러스 또는 레트로바이러스 감염, 특히 HIV 감염의 치료 또는 예방에 있어서, 화학식 (1)의 퀴놀린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나의 용량들 및 요법들에 관한 것이며, 여기서 치료 종결 후의 바이러스 부하는 낮게 유지된다.
다른 말로, 바이러스 부하는 ART 및 HAART 치료와 비교하여, 바람직하게는 치료 종결 후 적어도 2주에서 탐지할 수 없는 수준으로 존재하며, 이는 치료 종결 후의 적어도 3, 4, 또는 5주에서를 포함한다.
이것은 화학식 (1)의 퀴놀린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나가 놀랍게도 오래-남아있는 치료적 효과를 나타내고 저항의 부재를 나타냄을 의미한다.
특히 반감기 제거가 실시예들에서 측정되었으며, (90시간 내지 110시간으로 범위하는) 약 100 시간이다.
특정 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 (1)의 퀴놀린 유도체는 다양한 용량과 요법, 치료 기간 동안 또는 계속적인 치료로서, 특히 1일 1회, 3일 1회, 1주 1회, 2주 1회 또는 1달 1회로, 25 내지 1000 mg으로 범위하는 용량에서, 특히 25 내지 700 mg에서, 예를 들어 25 내지 500 mg에서, 더 특히 25 내지 300 mg로 투여될 수 있다.
일 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 (1)의 퀴놀린 유도체는 따라서 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 50 mg 내지 400 mg으로 범위하는 용량으로 투여될 수 있다.
이의 긴 제거 반감기로 인해, 퀴놀린 유도체는 특히, 3일 1회, 4일 1회, 5일 1회, 6일 1회, 1주 1회, 2주 1회 또는 1달 1회로 투여될 수 있다.
"계속적인 치료"는 3일 1회, 또는 1주 1회, 또는 2주 1회 또는 1달 1회 등, 다양한 투여 빈도로 시행될 수 있는 장-기간 치료를 의미한다.
상기 치료 기간, 즉 치료가 계속적이지 않은 때는 2주 내지 8주로 다양할 수 있으며, 이는 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8주를 포함한다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 이전의 항-바이러스 또는 항-레트로바이러스에서 감소에 대해 치료 효율성이 언급된, 환자의 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 상태, 특히 HIV 감염 또는 HIV-관련 상태를 치료 또는 예방하는 용도를 위한, 여기에 정의된 화학식 (1)의 퀴놀린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 "이전의 치료 효율성에서 감소가 언급된"은 상기 이전의 치료 동안 항-HIV 제에 의해 싸워지지 않는, 바이러스의 내성 균주가 나타난 을 지시할 수 있다.
비-제한적인 방식에서, 환자에서 이전의 치료 효율성의 비효율 또는 감소는 예를 들어 다음의 이유로 발생할 수 있다.
-환자가 바이러스의 복제 및/또는 감염성이 안정되고 심지어 감소된 것으로 생각될 수 있지만 더 이상 ART 및 HAART 치료를 포함하는 치료에 반응하지 않는, 바이러스 균주, 특히 HIV 균주로 감염됨; 및/또는
-상기 환자는 약물-내성 균주로 감염됨.
특히, 상기 정의는 이전의 치료된 환자들을 포함하며, 이의 HIV 바이러스 부하 및/또는 CD4+ 세포 수의 수준 및/또는 따라서 참조 수치를 낮게 설정하고, 및 치료에 대하여 또는 후에 다음 중 적어도 하나를 나타낸다.
-HIV 바이러스 부하의 증가; 및/또는
-CD4+ 세포 수 수준의 감소; 및/또는
여기서 HIV 바이러스 부하 및/또는 CD4+ 세포 수의 수준은 바람직하게 혈장 시료에서 설정된다.
그러한 경우들에서, 상기 이전의 치료의 효율성의 비효율 또는 감소의 언급은 특히 여러 연이은 주 동안, 특히 항-HIV 제를 포함하는, 항-레트로바이러스제로의 치료의 적어도 1 또는 2주, 특히 적어도 3주 또는 4주 동안, 탐지 가능한 수준 위로 증가된 바이러스 부하를 측정함으로써 평가될 수 있으며, 상기 바이러스 부하는 상기에 정의된 바와 같다.
대안적으로, 상기 이전의 치료의 효율성의 비효율 또는 감소의 언급은 특히 연이은 주 동안, 특히 항-HIV제를 포함하는, 항-레트로바이러스제로의 치료의 적어도 1 또는 2주, 특히 적어도 3주 또는 4주 동안, (다시) 500 / mm3이하로 감소된 혈액 혈장에서 CD4+ 세포 수를 측정함으로써 평가될 수 있으며, 상기 CD4+ 세포 수는 상기에서 더 상세하게 정의된 바와 같다.
참조로, 회복된 CD4+ 세포 수는 생리적인 (또는 "보통의") CD4+ 세포 수에 상응할 수 있으며, 이는 일반적으로 혈장의 500 CD4+ cells/mm-3과 동등 또는 초과이며, 일반적으로 몇 개체들에 대해서는 더 낮을 수 있을지라도, 혈장의 500 내지 1500 cells/mm3로 다양하다.
따라서, 낮은 CD4+ 세포 수는 혈액 혈장에서 500 / mm3에 못 미치는 CD4+ 세포 수를 포함하며, 이는 450, 350, 300; 250; 200; 150 및 100/mm3에 못 미치는 것을 포함한다.
여전히 또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 약물-내성인 균주로 감염된 환자에 있어 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 상태, 특히 HIV 감염 또는 HIV-관련 상태의 치료 또는 예방에 있어서의 용도를 위한 상기에 정의된 화학식 (1)의 퀴놀린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나에 관한 것이다.
환자에서 약물-내성인 균주의 발생은 다음의 어느 것의 결과일 수 있다.
-상기에 개시된 바와 같이, 이전의 치료 후에 상기 환자로부터 약물-내성인 균주의 선택; 및/또는
-약물-내성인 균주로의 환자의 원시적-감염.
특히, 상기에-언급된 방법들은 예를 들어 라미부딘(Lamivudin) (3TC)-내성인, 테노포비르(Tenofovir)-내성인, 랄테그라비르(Raltegravir)-내성인 및 아지도티미딘(Azidothymidine, AZT)-내성인 개체들을 위한, 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 상태의 치료 또는 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 퀴놀린 유도체 화합물은 또한 특히 내성 있는 HIV-균주로 감염된 개체들을 포함하는, HAART-내성인 및 ART-내성인 개체들을 포함하는, 치료-내성인 개체들에서 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 상태를 치료 또는 예방하기에 특히 적합하다.
본 발명의 퀴놀린 유도체들의 광범위한 효능 때문에, 심지어 다른 방식으로 치료 불가능한 균주들로 원시적으로-감염된 환자들에 있어서도, 신규한 치료 전략을 제공하는 것이 현재 가능하다.
본 명세서에 사용되는, "HIV 약물 내성"은 돌연변이를 만들고 항레트로바이러스 약물의 존재에서 스스로 복제하는 HIV의 능력에 관한 것이다.
참조로, "약물-내성인 HIV 균주"는 시험된 균주로 감염되고, 그 다음 내성이 의심되는 화합물 또는 화합물의 조합으로 처리된 인간 PBMCs에서 역 전사효소(RT) 활성을 측정함으로써 결정될 수 있다.
따라서, 환자는 항-레트로바이러스 치료 또는 심지어 상기 퀴놀린 유도체와 다른 항-HIV-치료를 포함하는, 항-바이러스 치료에 의해 이전에 치료될 필요가 없다.
따라서, 본 발명은 환자에서 HIV 감염 또는 HIV-관련 상태를 치료 또는 예방하는 용도를 위한, 상기에 정의된 화학식 (1)의 퀴놀린 유도체, 또는 이의 대사물질들 중 임의의 하나에 관한 것이며, 여기서, 낮은 또는 탐지할 수 없는 바이러스 부하는 유지되고 및/또는 CD4+ 세포 수는 치료 종결 후에 유지되거나 회복되며, 그리고 이에 있어 환자는 이전에 항-HIV 치료를 포함하는, 항-레트로바이러스 치료로 치료된 적 없다.
따라서, 본 발명은 환자에서 HIV 감염 또는 HIV-관련 상태의 치료 또는 예방의 용도를 위한, 상기에 정의된 화학식 (1)의 퀴놀린 유도체, 또는 이의 대사물질들 중 임의의 것에 관한 것이며, 여기서 환자는 약물-내성인 HIV 균주로 감염된 것이며, 이에 있어 환자는 이전에 항-레트로 바이러스 치료로 치료된 적 없다.
약물-내성인 HIV 균주의 예들은 다음으로부터 선택된다. NL4.3 균주의 돌연변이들, K103N (에파비렌즈(Effavirenz)에 내성임), K65R (테노포비르(Tenofovir) 및 3TC에 내성임) 및 M184V (3TC에 내성임) 돌연변이들, HIV-1 B 균주들 및 Ad8 및 AdaM으로부터 선택되며; 그리고 CRF01, CRF02, 및 CRF06으로부터 선택된 임상적 분리체들(isolates).
통상적인 내성 균주들은 더 특히 Pinar Iyodogan et al. ("Current Perspectives on HIV-1 Antiretroviral Drug Resistance", Viruses 2014, 6, 4095-4139; doi10.3390/4095)에 설명되며, 하기에 더 설명된다.
특히, 상기 바이러스 균주는 ART 및/또는 HAART 치료들로부터 선택된 약물 및/또는 다음을 포함하는 투여를 포함하는 약물 또는 치료에 내성 있는 균주일 수 있다.
(i) 아바카비르(Abacavir), 엠트리시타빈(Emtricitabine), 및 테노포비르(Tenofovir)와 같은, 뉴클레오시드 유사체들로도 불리는, 뉴클레오시드/뉴클레오티드 역 전사효소 억제제(NRTIs);
(ii) 에파비렌즈(Efavirenz), 에트라비린(Etravirine), 및 네비라핀( Nevirapine)와 같은, 비-뉴클레오시드 역 전사효소 억제제(NNRTIs);
(iii) 아타자나비르(Atazanavir), 다루나비르(Darunavir), 및 리토나비르(Ritonavir)와 같은, 단백분해효소 억제제(PIs);
(iv) 엔푸버타이드(Enfuvirtide) 및 마라비록(Maraviroc)과 같은, 침입 억제제;
(v) 돌루테그라비르(Dolutegravir) 및 랄테그라비르(Raltegravir)와 같은, 통합효소 억제제;
및 이의 조합.
따라서, 약물-내성인 HIV 균주는 NRTIs, NNRTIs, PIs, 침입 억제제들 및 통합효소 억제제-내성인 HIV 균주들을 포함한다.
내성 있는 균주들은 당업계에 알려져 있으며, 비-제한적인 방식에서 International Antiviral Society-USA (IAS-USA) 및 Stanford HIV drug databases에 개시된 바와 같이 저항성 돌연변이와 관련된 균주들을 포함한다.
전형적인 내성 있는 HIV 균주들은 다음으로부터 선택된 내성 돌연변이들에 관련된 균주들을 포함한다.
- 주된 NRTI 저항 돌연변이들로서 M41; K65; D67; K70; L74; Y115; M184　(M184 V/I 포함); L210; T215; K219;
- 다중-NTRI 내성 있는 돌연변이들로서 M41; A62; D67; T69; K70; V75; F77; F116; Q151; L210; T215; K219;
- 주된 NNRTI 내성 있는 돌연변이들로서 V90; A98; L100; K101; K103; V106; V108; E138; V179; Y181; Y188; G190; H221; P225; F227; M230;
-　주된 단백분해효소 억제제 내성 있는 돌연변이들로서 L10; V11; G16; K20; L24; D30; V32; L33; E34; M36; K43; M46; I47; G48; I50; F53; I54; Q58; D60; I62; L63; I64; H69; A71; G73; L74; L76; V77; V82; N83; I84; I85; N88; L89; L90; I93;
-　주된 통합효소 억제제 내성 있는 돌연변이들로서 T66; L74; E92; T97; E138; G140, Y143; S147; Q148; N155;
-　주된 침입 억제제 내성 있는 돌연변이들로서 G36; I37; V38; Q39; Q40; N42; N43 및 이의 조합.
주목할 것은, 하나의 뉴클레오티드가 또 다른 것으로 치환된 것들 등의 포인트 돌연변이들을 포함하는, 돌연변이/내성 있는 균주들의 특정한 하위-카테고리들은 당업계에 알려져 있으며, 또한 본 발명에 의해 고려된다.
약물-내성인 HIV 균주들이 발견되어 온 약물들의 예들은 다음을 포함한다. 지도부딘(Zidovudine), 라미부딘(Lamivudine), 엠트리시타빈(Emtricitabine), 디다노신(Didanosine), 스타부딘(Stavudine), 아바카비르(Abacavir), 잘시타빈(Zalcitabine), 테노포비르(Tenofivir), 라시비르(Racivir), 암독소비르(Amdoxovir), 아프리시타빈(Apricitabine), 엘부시타빈(Elvucitabine), 에파비렌즈(Efavirenz), 네비라핀(Nevirapine), 에타비린(Etravirine), 델라비르딘(Delavirdine), 릴프비린(Rilpvirine), 테노포비르(Tenofovir), 포살부딘(Fosalvudine), 엠프레나비르(Amprenavir), 티프레나비르(Tipranavir), 인디나비르(Indinavir), 사퀴나비르(Saquinavir), 포삼프레나비르(Fosamprenavir), 리토나비르(Ritonavir), 다루나비르(Darunavir), 아타자나비르(Atazanavir), 넬피나비르(Nelfinavir), 로피나비르(Lopinavir), 랄테그라비르(Raltegravir), 엘비테그라비르(Elvitegravir), 돌루테그라비르(dolutegravir), 엔푸비르타이드(Enfuvirtide), 마라비록(Maraviroc), 비에리피록(Vieriviroc), 및 이들의 조합.
특히, 치료된 HIV 균주는 라미부딘(lamivudine, 3TC), 테노포비르(Tenofovir), 지도부딘(Zidovudine, AZT), 네비라핀(Nevirapine, NVP), 에파비렌즈(Efavirenz, EFV) 및 이의 조합들에 내성이 있을 수 있다.
본 발명의 관점에서, 용도들 및 방법들 모두 고려된다.
따라서, 본 발명은 또한 이것이 필요한 환자에게 상기에 개시된 화학식 (1)의 퀴놀린 유도체의 효과적인 양을 투여하는 단계에 특징이 있는(consisting in), HIV 감염을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 상태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 방법은 치료 종결 후에 낮은 바이러스 부하를 유지하도록 한다.
따라서, 본 발명은 또한 이것이 필요한 환자에게 상기에 개시된 화학식 (1)의 퀴놀린 유도체의 효과적인 양을 투여하는 단계 및 그 다음 상기 치료를 바이러스 부하가 낮거나 탐지 가능할 때; 및/또는 CD4+ 세포 수의 수준이 유지되거나 회복되었을 때 중단하는 단계에 특징이 있는(consisting in), HIV 감염을 포함하는 바이러스 감염 또는 바이러스-관련 상태를 환자에서 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 이전의 항-바이러스 (또는 항-레트로바이러스) 치료 효율성에서 비효율 또는 감소가 언급되어 온 환자에게 상기에 개시된 화학식 (1)의 퀴놀린 유도체의 효과적인 양을 투여하는 단계에 특징이 있는(consisting in), 바이러스 감염, 특히 HIV 감염의 치료 또는 예방의 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 약물-내성인 균주에 의해 감염된 환자에게 상기에 개시된 화학식 (1)의 퀴놀린 유도체의 효과적인 양을 투여하는 단계에 특징이 있는(consisting in), 바이러스 감염, 특히 HIV 감염의 치료 또는 예방의 방법에 관한 것이다.
일부 실시예들에 따르면, 본 발명은 또한 다음으로 이루어진, 환자에서 HIV 감염 또는 HIV-관련 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
(i) 이의 필요한 환자에게 화학식 (1)의 퀴놀린 유도체의 효과적인 양을 투여하여 이에 따라 환자를 치료하는 단계;
(ii) 상기 치료를 종결하는 단계;
(iii) 치료 종결 후에, 상기 환자에서 임의적으로 바이러스 부하 및/또는 CD4+ 세포 수를 측정하는 단계; 여기서 바람직하게는
- 낮거나 또는 탐지할 수 없는 바이러스 부하는 유지되며; 및/또는
-치료 종결 후에; CD4+ 세포 수는 안정적이거나 또는 증가되며;
(iv) 바이러스 부하가 낮거나 또는 탐지할 수 없지 않는다면 및/또는 CD4+ 세포 수가 감소된다면 임의적으로 이것이 필요한 상기 환자에게 화학식 (1)의 퀴놀린 유도체의 효과적인 양을 투여하는 단계.
본 발명에 따른 화합물은 상기 화합물의 효과적인 양, 및 하나 이상의 약학 부형제들을 함유할 수 있는 약학 조성물 내로 실시될 수 있다.
상기 언급된 부형제들은 복용 형태 및 투여의 목적하는 모드에 따라 선택된다.
이 문맥에서, 그들은 적절한 부형제들과 조합하여, 경구 또는 비경구 투여에 적합한 임의의 약학적 형태로 나타날 수 있으며, 예를 들어 플레인 또는 코팅된 정제 형태, 단단한 젤라틴 형태, 연질 캡슐 및 다른 캡슐 형태, 좌약 형태, 또는 현탁액, 시럽 등의 음용 가능한 형태, 또는 주사 가능한 용액 또는 현탁액 형태일 수 있다.
임의 경로의 투여가 이용될 수 있다. 예를 들면, 화학식 (I)의 화합물은 경구, 비경구, 정맥, 근육, 직장, 설하, 점막, 코, 또는 다른 수단에 의해 투여될 수 있다. 게다가, 화학식 (I)의 화합물은 약학 조성물 및/또는 단위 복용 형태의 형태로 투여될 수 있다.
특히, 본 발명의 약학 조성물들은 경구 및/또는 비경구로 투여될 수 있다.
하나의 실시예에 따르면, 본 발명의 약학 조성물들은 경구적으로 투여될 수 있다.
적합한 복용 형태는 이에 제한되는 것은 아니나, 캡슐, (급 용해성 및 지연성 방출 정제를 포함하는) 정제, 가루, 시럽, 경구용 현탁액 및 비경구 투여용 용액을 포함하며, 더 특히 캡슐이다.
상기 약학 조성물은 또한 당업계 통상의 기술자에게 잘 알려진, HIV의 치료를 위한 또 다른 약물을 본 발명에 따른 화합물과의 조합하여 함유할 수 있다.
도 1a. 화합물 1 및 2는 CBC 복합체와 상호작용한다. 정제된 재조합체 CBP20 및 CBP80 단백질들은 화합물 2(왼쪽 패널) 또는 화합물 1(오른쪽 패널, Gluc)의 증가하는 농도와 함께 배양되었으며, UV 광으로 30분 (화합물 1) 또는 15분(화합물 2)동안 처리되었다. 상기 단백질들은 CBP20 및 CBP80 항체들을 사용하여 웨스턴 블롯에 의해 분석(reveal)되었다. 왼쪽 패널: 왼쪽부터 오른쪽으로, 화학식 1의 0.1 (1 열), 1 (2 열), 10 (3 열) 및 50 μM (4 열)로 배양. 오른쪽 패널: 왼쪽부터 오른쪽으로, 화학식 1의 1 (1열), 10 (2열), 50 (3열), 100 μM (4열) 및 200 μM (5열)로 배양.
도 1b. m7GpppG 캡(cap) 구조와 같지 않게, 화합물 1 및 2는 캡된(capped) RNA의 CBC 복합체에 대한 결합과 상호작용하지 않는다. 재조합체 인간 CBC는 캡된 RNA 기질과 배양되었으며 상이한 RNA 및 RNA-단백질 복합체들을 분리하기 위해 고유한 겔 전기영동에 의해 다음과 같이 분석되었다. 12 mM의 m7GppG (10 열들) 또는 5 μM, 10 μM 또는 50 μM의 화합물 2 (2-5열들 각각) 및 5 μM, 10 μM, 50 μM 또는 100 μM의 화합물 1 (6-9 열들 각각)의 존재에서, 유리 RNA (1열), 및 CBC-RNA 복합체들 (2-10열),
도 2a-d. 대식세포-감염된 세포들에서 HIV-1 생산을 억제하기 위한 화학식 1의 효능. HIV-1 균주 YU2는 1.5 μM, 10 μM 및 30 μM에서 증가하는 농도의 (글루쿠론산화된) 화합물 1의 존재에서, 3개의 다른 기증자 (기증자 349, 350 및 351; 각각 도 2a, 2b, 및 2c 패널)로부터 단핵구 유도된-대식세포를 감염시키기 위해 사용되었다. 바이러스 캡시드 단백질 p24 항원은 표준 ELISA 프로토콜 (y-축에서 pg/mL로 표현)을 사용하여 정량화되었다. R-10은 처리되지 않은 세포에 상응한다. 도 2d: HIV 복제의 억제 %가 또한 3개 농도에서 평가되며, 기증자들 사이에서 각 농도에 대해 비교된다.
하기 실시예들은 설명용으로 제공되며 어떠한 방식에서 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예들
실시예 　1 : 메틸 2,3,4-트리-O-아세틸-D- 글루코피라노실우로네이트 브로마이드의 합성- 화합물 (3)
상업적으로 이용 가능한 D-글루쿠로노-6,3-락톤 화합물 (6) (48.6 g, 276 mmol)에, 무수 메탄올 (500 mL) 및 Na 금속 (200 mg)이 0℃에서 추가되었다. 상기 혼합물은 5시간 동안 N2 하에서 교반되었다. 상기 용액은 pH 3까지 Amberlite® IR-120 (Ir) 수지로 처리되었다. 여과 후에 상기 용매는 진공에서 제거되어 노란색 검을 제공하였다. 잔류물은 부분적으로 Ac2O (100 mL)에 용해되었으며, 그리고 Ac2O (1 mL) 내 HClO4 (0.1　mL)의 용액이 상기 용액이 40℃를 넘지 않는 속도로 반응 혼합물에 한 방울씩 추가되었다. 반응 혼합물은 그 다음 N2 하에서 실온(rt)에서 밤새도록 교반되었다. 생성물은 그 다음 에틸 아세테이트에 용해되었으며, 1 N HCl, H2O, 및 염수(brine)로 세척되었으며, 유기상은 Na2SO4로 건조되었다.
상기 용매는 진공에서 제거되어 75:25의 α/β 비율을 갖는 흰색 검으로서 per-O-아세테이트 중간체 화합물 (5) (96.5g, 93%)을 제공하였다. 분광학 자료는 이전에 보고된 분광학 자료 (1)와 일치하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): α-anomer 6.42 (d, 1 H, J = 3.9 Hz, 1H); 5.54 (dd, 1 H, J1 = 10.0, J2 = 9.7 Hz, 1H); 5.24 (dd, 1 H, J1 = 10.2, J2 = 9.7 Hz,1 H); 5.14 (dd, 1 H, J1 = 10.0, J2 = 3.9 Hz, 1H); 4.43 (d, 1 H, J = 10.2 Hz, 1H); 3.77 (s, 3 H, CO2Me); 2.21, 2.06, 2.03 (3 s, 12 H, 4 OAc).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): β-anomer 5.75 (d, 1 H, J = 7.8 Hz, 1 H); 5.32 - 5.09 (m, 3 H); 4.16 (d, 1 H, J = 9.3 Hz, H-5); 3.73 (s, 3 H, CO2Me); 2.10, 2.02, 2.01 (3 s, 12 H, 4 OAc).
상기에 수득된 per-O-아세테이트 화합물 (5) (7.73 g, 20.54 mmol)에 0℃에서 N2하에서 아세트 산 (25 mL) 내 45% HBr이 한 방울씩 추가되었다. 둥근 바닥 플라스크가 건조기(desiccator) 내로 위치되었고 48 시간 동안 4℃에서 교반되었다. 혼합물은 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석되었으며, 얼음 (50 g)으로 부어졌다. 상기 용액은 포화 NaHCO3 (50 mL) 수용액, 염수 (50 mL), H2O (100 mL)로 세척되었으며, 유기상은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었으며, 용매는 진공에서 제거되었다. 생성물은 속성(flash) 크로마토그래피 (2:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제되어 분홍색 검으로서 글루쿠로노실 브로마이드 화합물 (3) (3.50 g, 43%)을 제공하였다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼들은 문헌 자료(Bollenback, G.N., Long, J.W., Benjamin, D.G., Lindquist, J.A., J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 3310)와 일치하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3):6.64 (d, J = 4.1 Hz, 1H); 5.62 (dd, J1= 9.9, J2 = 9.9 Hz, 1H); 5.25 (dd, J1 = 10.2, J2 = 9.9 Hz, 1H); 4.86 (dd, J1 = 9.9, J2 = 4.1 Hz, 1 H); 4.59 (d, J = 10.2 Hz, 1H); 3.77 (s, 3 H, CO 2 Me ); 2.11, 2.06, 2.05 ( 3 s , 9 H, 3 OAc ).
실시예 2: 보호된 β- 글루쿠로나이드 화합물 ( 4)의 제조
무수 톨루엔(300 ml) 내 화합물 (2) (10 g, 25.72 mmol)의 용액에 카드뮴 카보네이트 (2.6 g, 15.12 mmol)가 추가되었고, 그 전체가 12시간 동안 딘 스타크 트랩으로 환류되었다. 냉각 후에, 메틸 α-아세토브로모글루쿠로네이트 III (10.3 g, 25.94 mmol)이 추가되었고, 그 전체가 24시간 동안 더 환류되었다. 침전물이 여과에 의해 제거되었으며, CH2Cl2/CH3OH: 95/05의 혼합물로 세척되었다. 상기 여과물 및 세척물들은 결합되었고 증발되었다. 유성의 잔류물은 CH2Cl2/MeOH: 98/02으로 용리한, 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제되었으며, 흰색 거품으로서 보호된 글루쿠로나이드 화합물 (4) (3.5 g, 5.35 mmol)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.75 (dd, J1 = 7.53 Hz, J2 = 1.18 Hz, 1H); 7.56 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 1.18 Hz, 1H); 7.39 (d, J = 8.43 Hz, 2H); 7.33 (d, J = 8.43 Hz, 2H); 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 6.50 (d, J = 8.65 Hz,1H); 5.47 (t, J = 9.44 Hz, 1H); 5.18 (t, J = 9.44 Hz, 1H); 4.86 (m, 1H); 4.35 (d, J=10.20 Hz, 1H); 3.71 (s, 3 H, CO2Me); 2.05, 1.95, 1.94 (3 s, 9 H, 3 OAc).
실시예 　 3 : 8 - 클로로 -N-(4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)퀴놀린-2- 아민의 N-β-글루쿠로나이드 화합물(1)의 제조
과산화수소(30%, 10.4 ml)가 물 (44 ml) 내 수산화 리튬 1 수화물 (4.73 g, 112 mmol)의 교반된 현탁액에, 3-4분 내에 용액을 형성하며 추가되었다. 혼합물은 10분 더 교반되었으며, 그 다음 THF (140 ml) 내 화합물 (4) (3.4 g, 5.2 mmol)의 교반된 용액에 추가되었다. 15분 내에 침전물이 형성되었으며, 혼합물이 75분 후에 소듐 티오설페이트의 추가로 중단되었으며, 상기 반응은 45분 후의 t.l.c.에 의해 판단된 바에 따라 완결되었다. 혼합물은 1M 염산으로 pH 2.5로 산화되었으며, 조 생성물(crude product)이 에틸 아세테이트로 3번 추출되었다. 상기 결합된 추출물들은 건조되었으며 (Na2SO4) 그리고 용매는 감압 하에서 제거되어 크로마토그래피 상으로 순수한 글루쿠로나이드 2 (2.5 g, 4.86　mmol, 93%)를 남겼으며, 이것은 노란색 고체를 주며 크로마토그래피로 분석되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.81 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 0.9 Hz, 1H); 7.74 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 0.9 Hz, 1H); 7.56 (d, J = 8.77 Hz, 2H); 7.52 (d, J = 8.97 Hz, 2H); 7.28 (d, J = 7.75 Hz, 1H); 6.50 (d, 1 H, J = 9.2 Hz,1H); 6.34 (d, 1 H, J = 8.2 Hz,1H); 5.17 (broad, 2H); 3.78 (d, 1 H, J=9.4 Hz, 1H); 3.14-3.48 (m, 4H).
13C NMR (133 MHz, DMSO-D6): 171.25; 157.07; 148.08; 142.86; 138.91; 133.11; 130.27; 130.02; 127.38; 125.37; 123.66; 122.58; 121.84; 119.29; 112.47; 84.27; 78.32; 72.35; 70.18
실시예 4 : 화학식 (1) 및 ( 2)의 화합물들은 CBC 복합체와 상호작용하며 CBP20와 CBP80의 상호작용을 촉진한다.
1. 물질 & 방법
A. 인비트로 연구들을 위한 재조합 CBC 복합체의 제조.
CBP20 및 CBP80를 포함하는, 재조합 CBC 복합체는 Worch, R. et al. (Specificity of recognition of mRNA 5' cap by human nuclear cap-binding complex. RNA 11, 1355-1363 (2005))에 개시된 프로토콜에 따라 제조된다.
B. 광 활성 가능한 모이어티로의 화합물 1의 표지화 및 용량-의존적인 공유 연결(covalent bridging)의 유도.
화합물 1은 365 nm 의 UV 광으로의 조사 15분 후에 정제된 CBC 복합체와 공유 결합을 형성할 수 있다.
C. 겔-이동성 이동 분석법
재조합형 인간 CBC는 증가하는 농도의 화합물 1 또는 화합물 2 또는 m(7)GpppG 캡 유사체의 존재에서 캡된 RNA 기질과 함께 배양되었으며 Mazza et al. (Large-scale induced fit recognition of an m(7)GpppG cap analogue by the human nuclear cap-binding complex. EMBO J. 21, 5548-5557 (2002)에 따라 상이한 RNA 및 RNA-단백질 복합체들을 분리하기 위해 고유의 겔 전기영동으로 분석되었다.
D. CBC 복합체 상의 제한된 단백질 분해.
CBC 복합체의 제한된 단백질 분해는 Mazza et al. (Large-scale induced fit recognition of an m(7)GpppG cap analogue by the human nuclear cap-binding complex. EMBO J. 21, 5548-5557 (2002))에 개시된 프로토콜에 따라 설정되었다.
E. 질량-분광 분석.
CBC 복합체의 질량-분광 분석이 Schirle et al. (Mass spectrometry-based proteomics in preclinical drug discovery. Chem Biol., 19:72-84 (2012))에 개시된 프로토콜에 따라 설정되었다.
단백질들이 SDS-PAGE 겔 (4-15 % 폴리아크릴아마이드, Mini-PROTEAN® TGX™ Precast Gels, Bio-Rad, Hercules USA) 상에서 분리되었으며, Page Blue Stain (Fermentas)로 염색되었다. 겔 열들은 3개의 겔 조각으로 잘라졌으며 50% 아세토나이트릴 및 50 mM TEABC(트리에틸암모늄 바이카보네이트)에서 3번 세정으로 탈색되었다. (45분 동안 56℃에서 50mM TEABC 내 10 mM 디티오트레이톨로) 단백질 환원 및 알킬레이션(30분 동안 실온에서 55 mM 아이오도아세트아마이드 TEABC) 후에, 단백질들은 Shevchenko et al. (Mass spectrometric sequencing of proteins silver-stained polyacrylamide gels. Anal. Chem. 1996, 68 (5), 850-8; 1996)에서 이전에 개시된 바와 같이 트립신 (1μg/band, Gold, Promega, Madison USA)으로 갤 내에서 분해되었다. 분해된 생성물들은 진공 원심분리에서 탈수되었으며 4μL로 감소되었다.
생성된 펩타이드들은 Ultimate 3000 RSLC 기구(Thermo Fisher Scientific)와 함께 사용된 Q-Exactive 질량 분광계(ThermoScientific, Waltham USA) 상에서 나노플로우 HPLC-나노-전자분무 이온화를 사용하여 온-라인으로 분석되었다. 시료들의 탈염 및 전-농축(pre-concentration)은 Pepmap® 전치칼럼 (0.3 mm x 10 mm) 상에서 온-라인으로 수행되었다. 코팅되지 않은 실리카 PicoTip 방출기(NewOjective, Woburn, USA)와 맞춰진(fitted), 역-상 칼럼(Acclaim PepMap® RSLC, Thermo Fisher Scientific) 모세관 (0.075 mm x 150 mm)으로부터 펩타이드들을 용리하기 위해 300 nl/min에서 35분 동안 0-55% B 및 10분 동안 90% B (A= 물에서 0.1% 포름산; B= 물에서 0.1% 포름산, 80% 아세토나이트릴)로 이루어진 차(gradient)가 사용되었다. 용리된 펩타이들은 1.9 kV의 전압에서 Q-Exactive 질량 분광계로 온라인으로 전자분무되었다. MS 스펙트럼들(m/z, 400-2,000)은 전구물질 이온 스캔(precursor ion scan)을 위한 70,000의 분리도를 갖는 양이온 모드로 Xcalibur 소프트웨어(v 3.0, Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 얻어졌다. Orbitrap 검출기를 사용한 모든 전체 스캔 측정들의 경우, 외기(ambient air) (m/z 445.120024)로부터 잠금-질량 이온(lock-mass ion)이 Olsen et al. (Parts per million mass accuracy on an Orbitrap mass spectrometer via lock mass injection into a C-trap. Mol. Cell. Proteomics 4, 2010-2021; 2005)에 개시된 바와 같이 내부 보정인자(internal calibrant)로 사용되었다. MS/MS 스펙트럼들이 Data-Dependent Acquistition 모드에서 얻어졌으며, 이것은 최대 노출 시간 250 m를 갖는 TOP10의 가장 풍부한 전구 이온들 및 표적값 3 * 106 이온들이 있다. 펩타이드 절편화는 26 V의 규격화된 충돌 에너지로 설정된 더 높은-에너지의 충돌 분리를 통해 수행되었다. MS/MS 스펙트럼들은 표적값 1 * 105 이온들 및 최대 노출 시간 120 ms를 갖는, 17,500의 분리도로 얻어졌다.
모든 MS/MS 스펙트럼들은 Proteome Discoverer 소프트웨어 v1.4 (Thermo Fisher Scientific) 및 트립신 효소 특이성 및 1개 트립신을 놓친 분할이 있는 Mascot v2.5 알고리즘 (http://www.matrixscience.com/)를 사용하여 호모 사피엔스 CPS 데이터베이스(85,895개 서열들 및 CBP80-CBC20의 특정한 서열들, 2014년 9월 발행, http://www.uniprot.org/)에 대하여 조사되었다. 카바미도메틸화(Carbamidomethylation)가 고정된 시스테인 변형으로 설정되었고, 산화가 검색들(searches)에 대한 가변식 메티오닌 변형으로 설정되었다. MS 및 MS/MS 내 질량 허용(tolerances)은 각각 5 ppm 및 0.5 Da으로 설정되었다. 질량 분광기 자료의 관리 및 확인은 Proteome Discoverer 소프트웨어 (단백질 당 1 펩타이드의 최소로, 마스코트 임계 역치 p<0.05)을 사용하여 수행되었다.
단백질/펩타이드 식별에 추가적으로, MacLean et al. (Effect of collision energy optimization on the measurement of peptides by selected reaction monitoring (SRM) mass spectrometry. Anal Chem 82, 10116-10124; 2010)에 개시된 바와 같이, HPLC MS/MS 단백체 실험들 동안 얻어진 전체-스캔 질량 스펙트럼 자료 (MSI)로부터 특정 펩타이드들의 이온 강도 크로마토그램을 가공하기 위해 Skyline 소프트웨어 v2.6. (http://proteome.gs.washington.edu/software/skyline)가 사용되었다.
2. 결과
광 활성 가능한 모이어티를 갖고 정제된 재조합체 CBP20 및 CBP80 (CBC) 상에서 화합물 2와 경쟁하는 화합물 2의 유도체를 사용하여, 우리는 화합물 2 스스로, UV 조사 후에, CBP20 및 CBP80 사이에 용량-의존적인 공유 연결을 유도할 수 있고, 이 복합체는 SDS-PAGE로 분리될 수 있음을 발견하였다. 인간 간세포를 사용하여 대사물로서 생산된 화학식 2의 더 잘 용해되는 유도체인, 글루쿠론화된 화학식 1로 동일한 결과가 얻어졌다.
겔 정제된 CBP20, CBP80 및 CBC 복합체 (80 및 20)의 질량 분광 분석은 CBC (CBP80 및 CBP20) 복합체의 트립신 분해는 복제적으로 적게 표시되거나 또는 없었던 CBP20의 37- 66위치의 펩타이드를 제외하고 모두 예견된 펩타이들을 생성했음을 보여주었다. 그러나, 동일한 시료로부터 CBP20 또는 CBP80의 트립신으로의 각각의 분해는 모두 예견된 펩타이드들을 생성했다. 놀랍게도, CBC의 결정 구조 (Mazza et al.; Crystal structure of the human nuclear cap binding complex. Mol. Cell 8, 383-396 (2001)) 에서 펩타이드 37-66은 화합물 2 및 CBC 사이의 상호작용의 장소일 수 있는, CBP20 및 CBP80 사이의 계면에 상응한다.
그러나, 화합물 2 또는 이의 대사물인 화합물 1 모두 겔 이동성 이동 분석에서 캡된 RNA 탐색자(probe)에 대한 CBC 복합체의 결합에 영향을 주지 않았다. CBC 및 캡된 RNA 사이의 복합체가 m7GpppG에 의해 경쟁된 반면, 시험된 임의의 농도에서 화합물 1 또는 2와의 경쟁은 관찰되지 않았으며, 이는 양자의 화합물들이 CBP20의 캡 결합 장소와 상호작용하지 않음을 확인해주었다 (도 1A 및 1B).
이 결과들은 따라서 화합물 1 및 2 사이의 작용의 통상적인 기전을 완전히 지지한다. 이 결과들은 또한 양자의 화합물들이 CBC 복합체에 직접적으로 결합하지만 캡 결합을 간섭하지 않으며 바이러스 RNA의 Rev-매개된 유출을 포함하는, 바이러스 RNA의 유출을 방지하는 반면, 벌크 폴 II 전사체들을 유출하지 않는다는 것을 지지한다.
실시예 5 : 대식세포-감염된 세포들에서 HIV-1 생산을 억제하는 화합물 1의 효능.
1. 물질 & 방법
A. 세포 배양 및 감염
HIV-음성인 개체들로부터 백혈구 연층(Buffy coats)은 Zurich, Switzerland (http://www.blutspendezurich.ch/)에 있는 지방 혈액 기증 센터 및 Centre de transfusion sanguine Montpellie로부터 얻어졌다. 인간 말초 혈액 단핵구 (PBMCs)는 Ficoll(Axis-Shield PoC AS) 차 원심분리에 의해 분리되었다. 상기 세포들은 그 다음 활성을 위해 10% 소 태아 혈청 (FCS) (Thermo Fischer Ref SV30160.03), 1000 U/mL의 IL2(Peprotech Ref 200-02) 및 5μg/m의 PHA (Roche Ref 1249738)로 보충된 RPMI Glutamax 배지 (Life Technologies Ref 61870-010)에서 1x106 cells/mL의 밀도까지 37℃, 5% CO2에서 배양되었다. 3일 후, 세포들은 감염을 위해 10% 소 태아 혈청 (FCS) 1000 U/mL의 IL-2로 보충된 RPMI Glutamax 배지에서 1x106 cells/mL의 밀도까지 연합(pooled)되었고 재현탁되었다. HIV-1 감염은 4시간 동안 세포의 mL 당 10μg의 Ada-M R5 HIV 균주로 수행되었다. 세포들은 그 다음 원심분리되었고 최종 0.05% DMSO 농도에 따라 희석된 DMSO 용해된 약물 (Sigma Ref D4818)로 보충된 배지에서 1x106 cells/mL의 농도로 재현탁되었다. 세포들은 3일 차에 부분적인 배지 교체와 함께 6일 동안 처리되었다. 세포 배양 상층액 HIV p24 적정은 제조사의 지시에 따라 Ingen Innotest 키트(Ingen Ref 80564)와 함께 ELISA로 수행되었다.
단핵구 유도된 대식세포들 (MDMs)를 생성하기 위해, 단핵구들이 CD14 마이크로비드 (카탈로그 제130-050-201; Miltenyi)를 사용하여 분리되었으며, 6일 동안 GM-CSF 1000U/ml 및 M-CSF 100ng/ml로 보충된 X-VIVO10 배지(Lonza)에서 배양되었다. 단핵구들은 그 다음 96개 홈 플레이트에서 홈 당 50'000개 세포들의 세포 수로 접종되었다. 6일 후에, 배지는 X-VIVO10 w/o Cytokines로 교체되었다. 2일 후에, 대식세포들은 화학식 (1) o/n으로 처리되었으며 그 다음날 6시간 동안 Yu-2 바이러스로 감염되었고, PBS로 세척되었으며 12일 동안 상기 화합물들을 함유하는 배지에서 배양되었다. p24 엘리사에 있어 상층액은 1주일에 2번씩 수집되었다.
2. 결과
도 2는 그 결과를 설명한다. 아래쪽 및 오른쪽의 그래프는 다른 3개 그래프들의 결과를 모은다. "Cpd (1)"은 화학식 (1)의 화합물을 의미한다.
세포들은 1.5μM로 30μM까지 처리되었고 p24 항원 수준들이 12일 기간에 거쳐 배양 상층액에서 관찰되었다 (R-10은 처리되지 않은 세포에 상응함) (도 2). 흥미롭게도, 화합물 ( 1)은 바이러스 복제를 효율적으로 차단했으며, 용량 의존적인 방식에서 30μM에서 1차 대식세포 내 60%까지 억제 수준을 도달하였다.
이 결과들은 본 발명의 화합물 ( 1)이 대식세포에서, 낮은 독성을 갖지만 HIV-1 복제를 억제하는 데 여전히 적합하다는 증거를 제공한다.
실시예 6 : 화합물 ( 2)의 단일 경구 투여 후에 화합물 ( 1)의 약동학적 (PK) 파라미터들.
1. 물질 & 방법
1.1 환자군
본 문서는 건장한 남성 피험자들에 있어서 단일의 경구적 상승하는 용량에 특징이 있는(consisting in) 화합물 (2)의 첫 번째 임상 시험에서 얻어진 약동학적 (PK) 결과들을 상세히 설명한다. 네 개(4)의 용량 단계들이 조사되었다 (50, 100, 150, 및 200 mg).
각각의 용량 단계에서, 6명의 피험자들이 포함되었으며 화합물 (2)의 단일 경구 용량을 받았으며, 결과적으로 총 24 피험자들이 본 연구에 참여되었고 이를 완성하였다. PK 분석 당시에 시험 편차가 확인되지 않았으며, 따라서 모든 피험자들은 PK 분석에 포함되었다.
본 연구에서, 화합물 (1)의 혈장 단계들이 측정되었다.
PK 혈액 시료채취가 초기에 투여-후 48시간까지 정의되었다. 화합물 (1)이 긴 종결 반감기 (t1/ 2)를 나타내는 것을 보인, 50 mg화합물 (2)의 단일 경구 투여 후의 첫 번째 결과들과 관련하여, 화합물 (2) 투여 후 45일까지 수집된 3개의 혈액 시료들을 추가함으로써 PK 추적을 증가하는 것이 결정되었다.
화합물 (1) 혈장 단계들의 평가를 위한 혈액 시료들은 하기 시점으로 예정된다.
·1일 차 투여-전, 투여-후　0.33, 0.66, 1.00, 1.50, 2.00, 2.50, 3.00, 4.00, 6.00, 8.00, 10.00, 및 12.00 h;
·2일 차 투여-후 24.00 및 36.00 h;
·3일 차 투여-후 48.00 h;
·10일 차 투여-후　240 h;
·24일 차 투여-후　576 h;
·45일 차 투여-후　1080 h.
1.2 약동학
혈장 농도는 PK 데이터 생성을 위한 PK 소프트웨어에 거쳐 처리되었다. PK 파라미터들은 비-구획 분석 (NCA)에 의해 계산되었으며, 개인 컴퓨터 상에서 시행된 Phoenix® WinNonlin® (Pharsight Corporation)를 이용하였다.
PK 파라미터들 및 특성들을 계산하기 위해 다음의 규칙들이 적용되었다.
·약동학자들에게 제공된 것으로 확인된 모든 혈장 농도들은 PK 분석을 위해 사용됨.
· 선행 투여에 관련한 실제 혈액 시료 시점들이 사용됨.
· 시점 0과 정량 한계(LOQ) 이상의 첫 번째 농도 사이의 지체-시간에서의 시점에서, LOQ 미만의 농도는 0으로 설정됨. LOQ 이상의 2개 농도들 사이의 정량 한계 미만(BLOQ)의 농도들은 누락(missing) 데이터로 간주됨. 정량한계 미만의 농도를 추적하는 것은 계산에 사용됨.
· 투여-전 농도가 누락(missing)되었다면, 예상되는 결과들이 정량한계 미만이었을 것이라는 가정 하에 임의로 0으로 설정됨.
각 집단(cohort)에서 활성 치료를 받은 각 피험자들에 있어, 화합물 (1)의 다음의 PK 파라미터들이 유도되었다.
C max 혈장에서 측정된 관측된 최대 농도는 농도-시간 데이터로부터 직접적으로 얻어졌다.
t max Cmax가 나타나는 시간이며, Phoenix® WinNonlin®에 의해 혈장 약물 농도 vs. 시간 데이터의 검사에 의해 확인되었다.
AUC 0 -t 시점 0 (투여-전)부터 마지막 정량화 가능한 농도의 시간까지의 농도-시간 곡선 아래 지역은 선형 사다리꼴 방법을 사용하여 계산되었다.
ke 최종 혈장 제거 비율-상수는 혈장 농도-시간 프로필의 종결 단계의 로그-선형 회귀 분석으로부터 추정되었다. 종결 단계에 포함된 점들의 수는 혈장 농도-시간 프로필의 세미-로그 플롯들 (적어도 3개)의 육안 검사로 결정되었다.
AUC 0 -∞ 시점 0부터 무한대까지의 AUC가 AUC0 - ∞ = AUC0 -t + AUCt - ∞ 로 계산되었으며, 여기서 AUC0 -t는 로그-선형 사다리꼴 방법을 사용하여 계산된 시점 0 (투여-전)부터 마지막 정량 가능한 농도 시점까지 농도-시간 곡선 아래 영역이며, AUCt - ∞ = Ct/ke이며, 여기서 Ct는 마지막 정량 가능한 농도 t의 시간에서 측정된 농도이다. AUC0- ∞ 의 외삽된 부분은 신뢰 가능한 것으로 고려되는 값을 위해 반드시 20% 미만이어야 한다.
t 1/2 겉보기 최종 제거 반감기가 ln2/ke로 계산되었으며, 여기서 ke는 종결 단계 동안 적어도 3개 마지막 정량 가능한 농도 및 실제 혈액 시료 채취하는 시간들 상에서 얻어진 로그-선형 회귀에 의해 결정된 제거 속도 상수이다. 데이터 지점들을 통한 회귀 선의 우수한 맞춤(fit)을 위한 상관계수는 신뢰 가능한 것으로 고려되는 값을 위해, 0.8500 이상이어야 한다.
2. 결과
화합물 (2)의 단일 경구 투여 후에, 그 투여량에 상관없이, 화합물 (2)의 화합물 (1)로의 생체 변환(biotransformation)은 빠르며, 화합물 (1) 혈장 농도가 모약물(parent drug)의 것보다 현저하게 더 높기 때문에 주요 약물 대사로서 나타난다. 첫 번째 정량 가능한 화합물 (1) 농도는 투여-후 40분에서 일반적으로 관찰되며(24 피험자 중 20), 한 경우(306번 피험자는 투여-후 20분)에 더 빠르게 관찰되고, 3개의 경우(102번, 106번 및 406번 피험자는 투여-후 1시간)에는 더 느리게 관찰된다.
그 다음, 혈장 농도는 일반적으로 투여-후 4시간에서 발생하는 Cmax까지 증가하지만(피험자들의 2/3), 투여-후 3시간(2개의 경우)부터 투여-후 6.00 시간(6개의 경우)까지 범위한다. 화합물 (1) 혈장 농도의 감소는 느리며 약물 투여 후 24일 내지 45일까지 추적(followed up)될 수 있다.
모든 경우들에서, PK 값은 매우 좋은 정확성으로 결정되며, 곡선 아래의 외삽된 영역(AUC)는 매우 제한되었으며, 따라서 모든 피험자들의 모든 PK 파라미터들은 신뢰할 수 있으며 이후의 통계적 평가를 위해 사용되었다.
개개의 혈장 농도들은 투여량 단계(dose level)로 표현된다. 혈장 농도에 대한 설명적 통계들은 평균 및 표준 편차(SD)로 표현되며, 시점 당 플라스마 값들의 적어도 2/3 (즉, 6개 중 4개)가 정량 한계(LOQ) 이상이었던 경우 계산된다.
PK 파라미터들의 설명적 통계들은 산술 평균, SD, 변동 계수(CV%), 중간값, 최소(Min) 및 최대(Max) 값, 및 기하 평균(GM)로 표현되었다.
화합물 (2)의 50 내지 200 mg의 단일 경구 투여 후에 화합물 (1)의 유도된 약동학(PK) 파라미터들의 설명적 통계는 하기, 표 1에 요약된다.
투여량
(mg) 		Cmax
(ng/mL) 		tmax
(h) 		AUC0-t
(ng.h/mL) 		AUC0-∞
(ng.h/mL) 		t1/2
(h)

50

 N 6 6 6 6 6
Mean 2626.67 4.00 208810.90 211777.45 97.30
SD 754.26 4.00-4.00 86272.80 90391.66 19.96
GM 2536.08 - 196037.86 198171.39 95.69

100

 N 6 6 6 6 6
Mean 5716.67 4.00 498879.23 505290.05 111.30
SD 2150.08 4.00-6.00 206400.78 203392.76 10.81
GM 5403.19 - 467828.81 475563.80 110.85

150

 N 6 6 6 6 6
Mean 9243.33 4.00 659186.04 664063.50 99.18
SD 4622.37 3.00-4.00 398823.55 401716.80 28.24
GM 8272.56 - 559712.00 563290.73 95.70

200

 N 6 6 6 6 6
Mean 7906.67 6.00 558711.56 560431.14 89.55
SD 6167.27 4.00-6.00 395064.74 396155.03 19.17
GM 5895.95 - 436350.02 438116.45 87.81
*: 중간값 및 범위 (최소-최대)
표 1: 화합물 (2)의 50 내지 200 mg의 단일 경구 투여 후 화합물 (1) PK 파라미터들의 설명적 통계의 요약
중간값 tmax 는 투여-후 4 내지 6시간에 걸쳐 변화하는 투여량 단계에서 매우 낮은 개체간 변동성으로 매우 유사하였다.
Cmax 및 AUCs의 개체간 변동성은 화합물 (2) 투여량과 함께 증가하는 경향이 있었으며, 이는 2개 더 낮은 투여량 단계에서 50% 미만이며 200 mg에서 70 내지 80%에 도달했다. Cmax 및 AUCs 값들은 200 mg 군의 피험자들에 있어 동일한 범위 내에 있었음을 알 수 있다.
화합물 (1)의 t1/2는 평균값의 관점에서 대략 비슷했으며, 50 내지 200 mg의 변동성은 90 내지 110 시간 사이였다.

Claims (9)

  1. 화학식 (1)의 퀴놀린 유도체(Quinoline derivative) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나의 화합물:
    (1).
  2. 제1항에 있어서, 약제(medicament)로서의 용도를 위한, 퀴놀린 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 바이러스 또는 레트로바이러스 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 (1)의 퀴놀린 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나의 화합물.
  4. 제1항에 따른 퀴놀린 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나의 화합물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 바이러스 또는 레트로바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  5. 제1항에 따른 퀴놀린 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나의 화합물을 포함하는, 바이러스 또는 레트로바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제.
  6. 화합물 (4)를 리튬 히드로과산화물의 용액 내로 처리하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 퀴놀린 유도체 화합물을 제조하는 방법:
    (4).
  7. 제6항에 있어서, 상기 방법은 화합물 (4)를 리튬 히드로과산화물의 용액 내로 처리하기 전에,

    중금속 염의 존재 하에서, 화학식 (2)의 화합물 을 화학식 (3)의 화합물 과 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 중금속 염은 카드뮴 염인 것인 방법.
  9. 화학식 (4)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나의 화합물:
    (4).
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