CZ50299A3 - Purinové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a jejich použití jako protisrážecích činidel - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká purinových derivátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které inhibují enzym, faktor Xa, a z tohoto důvodu jsou tyto látky vhodně použitelné jako protisrážecí činidla. Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto deriváty nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, a dále použití těchto derivátů.

Dosavadní stav techniky

Faktor Xa je člen ze skupiny enzymů serinových proteáz podobných trypsinu. Vazba faktorů Xa a Va systémem jeden na jeden s vápníkovými ionty a fosfolipidem tvoří protrombinázový komplex, který přeměňuje protrombin na trombin. Tento trombin zase přeměňuje fibrinogen na fibrin, který zpolymerizuje za vzniku nerozpustného fibrinu.

V tomto systému koagulační kaskády je protrombinázový komplex konvergentním bodem vnitřního (povrchově aktivovaného) a vnějšího (faktor tkáňového poškození cévy) systému, resp. cesty, viz Biochemistry (1991), Vol. 30, str. 10363; a Cell (1988), Vol. 53, str. 505-518. Tento model koagulační kaskády byl dále zpřesněn objevem způsobu působení inhibitoru cesty tkáňového faktoru (TFPI, tissue factor pathway inhibitor), viz. Seminars in Hematology (1992), Vol. 29, str. 159-161. Tento TFPI představuje cirkulační multi-doménový inhibitor serinové proteázy »4 « » ·«· ♦·· b 4 4 4* 4 · ·

4 tt • b ·'· <♦ · » s třemi doménami Kunitzova typu, který konkuruje faktoru Va v působení na volný faktor Xa. Po svém vzniku se tento binární faktor Xa a TFPI stává potenciálním inhibitorem faktoru Vila a komplexu tkáňového faktoru.

Faktor Xa může být aktivován dvěma zcela odlišnými komplexy, komplexem tkáňového faktoru a faktoru Vila na dráze prasknutí (Xa burst) a komplexem faktoru IXa a faktoru VIIIA (TENáza) na udržovací dráze (sustained Xa) v uvedené koagulační kaskádě. Po poškození cévy se dráha Xa burst aktivuje prostřednictvím tkáňového faktoru (TF). Zintenzivňujíci se působení koagulační kaskády nastává v důsledku zvýšené produkce faktoru Xa prostřednictvím udržovací dráhy (sustained Xa). Zeslabující se působení koagulační kaskády nastává v důsledku tvorby komplexu faktoru Xa-TFPI, který nejenom odstraňuje faktor Xa ale rovněž inhibuje dále tvorbu faktoru prostřednictvím dráhy prasknutí (Xa burst). Z výše uvedeného vyplývá, že zde existuje přirozená regulace koagulační kaskády faktorem Xa.

Základní výhodou inhibičního faktoru Xa oproti trombinu při zabraňování koagulaci je ohnisková (neboli centrální) role tohoto faktoru Xa oproti trombinu, který má více funkcí. Trombin nejenom katalyzuje konverzi fibrinogenu an fibrin, faktoru VIII na faktor VIIIA, faktoru V na faktor Va a faktoru XI na faktor Xla, ale rovněž aktivuje destičky, představuje monocytový chemotaktický faktor a mitogen pro lymfocyty a buňky hladkého svalstva. Trombin aktivuje protein C, in vivo protisrážecí inaktivátor faktorů Va a Vila, při vázání na trombomodulin. Při cirkulování je trombin rychle inaktivován antitrombinem III (ATIII) a heparinovým kofaktorem II (HCII) při reakci, která je katalyzována heparinem nebo j inými glykosaminoglykany φ · * · » βφ » « 9 9 » · · «·· · · · · · • · · · »· · 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 · φ · 9 9 9 · • « · · · 9 · ·«· ··· '9 9 9999 99 99 odvozenými od proteoglykanu, přičemž trombin je v tkáních inaktivován proteázovým nexinem. Trombin projevuje svoje vícenásobné celulární aktivační funkce prostřednictvím zcela unikátního trombinového receptorů omezovacího ligandu, viz. publikace Cell (1991), Vol. 64, str. 1057, který vyžaduje stejné aniontové vazebné místo a aktivní místo používané pro fibrinogenovou vazbu a štěpení, a v důsledku trombomodulinové vazby a aktivace proteinem C. Vzhledem k výše uvedenému je zřejmé, že navázání trombinu konkurují rozmanité odlišné skupiny in vivo molekulových cílových míst, takže následné proteolytické následky mají velice různé fyziologické konsekvence, což závisí na tom jaký typ buňky a receptor, modulátor, substrát nebo inhibitor váže trombin.

Publikované údaje týkající se proteinů antistasinu a anti-koagulačního peptidu klíštěte (TAP) ukazují, že inhibitory faktoru Xa jsou účinnými anti-koagulanty, viz. publikace Thrombosis and Haemostasis (1992), Vol. 67, str. 371-376; a Science (1990), Vol. 248, str. 593-596.

Aktivní místo faktoru Xa je možno blokovat buďto inhibitorem působícím mechanizmovým způsobem nebo inhibitorem s pevnou vazbou (inhibitor s pevnou vazbou se odlišuje od inhibitoru působícího mechanizmovým způsobem tím, že se u něj nevyskytuje kovalentní vazba mezi enzymem a inhibitorem). Z dosavadního stavu techniky jsou známy dva typy inhibitorů působící mechanizmovým způsobem, a sice reversibilní a ireversibilní, které se navzájem od sebe odlišují snadností hydrolýzy vazby enzym-inhibitor, viz. publikace Thrombosis Res (1992), Vol. 67, str. 221-231; a Trends Pharmacol. Sci. (1987), Vol. 8, str. 303-307. Jako příklady inhibitorů s pevnou vazbou je možno uvést řadu ···· ·9 ·· 4« ·· • 4·*· · · « ·

999 9 9 · 9 · « · • · » 9 9 9 999 999

9 9 9 99

99 9 9 99 9 9 9 9 9 9 guanidinových sloučenin, viz. publikace Thrombosis Res. (1980), Vol. 19, str. 339-349. Deriváty arylsulfonyl-arginin-piperidin-karboxylové kyseliny jsou rovněž známy jako inhibitory trombinu s pevnou vazbou, viz. publikace Biochem. (1984), Vol. 23, str. 85-1990, a rovněž tak i řada sloučenin obsahuj ících arylamidinovou část, včetně 3-amidinofenylarylových derivátů, viz. publikace Thrombosis Res. (1983), Vol. 29, str. 635-642, a bis(amidino)benzyl-cykloketonů, viz. publikace Thrombosis Res. (1980), Vol. 17, str. 545-548. Terapeutické využití těchto sloučenin je ovšem omezeno jejich slabou selektivitou na faktor Xa.

Pokud se týče publikací podle dosavadního stavu techniky zabývajících se touto tématikou, potom ve zveřejněné evropské patentové přihlášce 0 540 051 (autor Nagahara a kol.) se popisují aromatické amidinové deriváty, o kterých se zde uvádí, že jsou schopné vyvozovat silný anti-koagulační účinek prostřednictvím reversibilní inhibice faktoru Xa.

Syntéza a,a’-bis(amidinobenzyliden)cykloalkanonů a a,a’-bis(amidinobenzyl)cykloalkanonů je popisována v publikaci Pharmazie (1977), Vol. 32, No. 3, str. 141-145.

O těchto sloučeninách se zde uvádi, že představují inhibitory serinové proteázy.

• · »

• ···· ·« «· ·· · · * · • ··· · 4 • · t · ♦ «, • 9 · · · ··· ··« ·» »·« fc · • ·

9

Podstata vynálezu

Předmětný vynález se týká purinových derivátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které inhibují lidský faktor Xa, přičemž z tohoto důvodu jsou tyto sloučeniny použitelné jako farmakologická činidla pro léčení stavů nemocí, které jsou charakterizovány trombotickou aktivitou.

Podle jednoho z aspektů se předmětný vynález týká sloučenin vybraných ze souboru zahrnující sloučeniny obecných vzorců I, II, III a IV :

R⁵

• «9« 99 99

9 9 9 9 9 9 9

9 9 · 9 9 9 • # · · 9 φ 999999

9 9 9 9 9

0 9999 99 9 9 ··«· ve kterých :

Z¹ a Z² nezávisle na sobě představují skupiny -O- , -N(R¹⁰)- nebo -OCH₂~ ,

R¹ a R^ navzájem na sobě nezávisle každý představuji atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, skupinu -OR¹® , -C(O)OR¹⁰ , -C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -N(R¹⁰)R¹¹ , -N(R¹⁰)C(O)R¹⁰ nebo N(H)S(O)₂R¹³,

R² představuje skupinu -C(NH)NH₂ , -C(NH)N(H)OR¹⁰ , -C(NH)N(H)C(O)OR¹³ , -C(NH)N(H)C(O)OR¹⁰ ,

-C(NH)N(H)S(O)₂R¹³ nebo -C(NH)N(H)C(O)N(H)R¹⁰,

R³ znamená atom halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, ureidovou skupinu, kyanoskupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -OR¹⁰, -C(NH)NH₂ , -C(NH)N(H)OR¹⁰ , -C(O)N(R¹⁰)R¹¹ ,

-R¹²-C(O)N(R¹⁰)R^1:L , -CH(OH)C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -N(R¹⁰)R^1:L , -R¹²-N(R¹⁰)R^1:L , -C(O)OR¹⁰ , -R¹²-C(0)0R¹⁰ , -N(R¹⁰)C(O)R¹⁰ (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),

R³ znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylthioskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu nebo skupinu -N(R¹⁰)R^1:L, r6 znamená skupinu -(C(R⁷)(R⁸))_n-R⁹, ve které n je 1 až 4, atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou ···· ·· ·· »· 11 • ···· ··«· 1·1 11 · · · · *

1 · 1 * * ·· · ··· • · · · · ·

191 91 1119 19 11 skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),

R⁷ každý jednotlivě nezávisle na sobě představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkenylovou skupinu* , cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, skupinu -C(O)OR^° , -R^²-C(0)0R^° ,

-R¹²-C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -C(O)-R¹²-N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-C(O)R¹⁰ , -R¹²-C(O)N(R¹⁰)N(R¹⁰)R¹¹ ,

-R¹²-C(R¹⁰)(OR¹⁰)-R¹²-N(R¹⁰)(R¹¹) , -C(R¹⁰)(OR¹⁰)C(O)OR¹¹ , -R¹²-C(R¹⁰)(C(O)OR¹⁰)2 , -C(R¹⁰)(N(R¹⁰)R¹¹)C(O)OR¹⁰ , -R¹²-C(R¹⁰) (N(R¹⁰)R^1:L)C(O)OR¹⁽⁾ , -C(R¹⁰) (OR¹⁰)R¹¹ , -R¹²-N(R¹⁰)R^1:L , -R¹²-N(R¹⁰)C(O)OR¹³ , -R¹²-N(R¹⁰)C(O)R¹¹ , -R¹²-N(R¹⁰)C(NR¹⁰)R¹³ , -R¹²-N(R¹⁰)S(O)2R¹³ , -R¹²-N(R¹⁰)C(0)N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-N(R^1O)C(NR^1O)N(R^1O)R¹¹ , -R¹²-N(R¹⁰)C(NR¹⁰)N(R¹⁰)N(R¹⁰)R¹¹ ,

-R¹²-N(R¹⁰)-R¹²-C(R¹⁰)(N(R¹⁰)R¹¹)C(O)OR¹⁰ ,

-R¹²-N(R¹⁰)S(0)R^1:L , -r¹²or¹⁰ ,

-R¹²-ON(R¹⁰)C(NR¹⁰)N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-OS(O)₂OR¹⁰ ,

-R¹²-P(O) (OR¹⁰)R^1:L , -R¹²-OP(O) (or¹⁰)2 , -R¹²-P(O) (or¹⁰)2 , -R¹²SR¹⁰, -R¹²-S-R¹²-C(O)OR¹⁰ , -R¹²-S-R¹²-N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-S-R¹²-C(R¹⁰)(N(R¹⁰)R¹¹)C(O)OR¹⁰ ,

-R¹²-S-R¹²-N(R¹⁰)C(O)OR¹⁰ , -R¹²-S-R¹²-N(R¹⁰)C(O)OR¹⁰ , -R¹²-S-S-R¹²-C(R¹⁰)(N(R¹⁰)R¹¹)C(O)OR¹⁰ ,

-R¹²-SC(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-SC(S)N(R¹⁰)R^1:L , -R¹²-S(O)R¹⁰ , -R¹²-S(O)2R¹³, -R¹²-S(0)0R¹⁰ , -R¹²-S(0)20R¹⁰ , -R¹²-S(O)₂N(R¹⁰)R^1:L a -R¹²-S(0) (NR¹⁰)R¹¹ ,

Φ φφφφ ·· «φ · · · φ φφφ · · ♦ · ···· • ··· φ φ · · · · · • · <3 φ φ · « ···«·« • φ · · φ · » ··· ··· ·« <»·«· ·· ·· nebo Ρ? každý jednotlivě představuje arylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, skupinu -OR¹⁰ , SR¹⁰ , -N(R¹⁰)R^1:L , -C(O)OR¹⁰ , -C(O)N(R¹⁰)R^1:L , -S(0)20R¹⁰ a -0P(0)(OR¹⁰)2) , nebo R^ každý jednotlivě znamená aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, skupinu -OR¹⁰ , -SR¹⁰ , -N(R¹⁰)R^1:L , -C(O)OR¹⁰ , -C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -S(O)2OR¹⁰ a -OP(0)(OR¹⁰)2), nebo R^ každý jednotlivě znamená heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -OR¹⁰ , -C(O)OR¹⁰ , N(R¹⁰)R¹¹’, -C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -S(O)2OR¹⁰ a -0P(0)(OR¹⁰)2), nebo R? každý jednotlivě znamená heterocyklylalkylovou skupinu (ve které je heterocyklylová skupina případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -OR¹⁰ , -SR¹⁰ , -C(0)0R¹⁰ , -N(R¹⁰)R^1:L , -C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -S(O)2OR¹⁰ a -OP(0)(OR¹⁰)2), nebo R každý jednotlivě znamená adamantylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, skupinou -OR¹⁰ , -SR¹⁰ , -C(O)OR¹⁰ , -N(R¹⁰)R^1:L , -C(O)N(R¹⁰) R¹¹ , -S(0)20R¹⁰ a -0P(0)(OR¹⁰)2), nebo R^ každý jednotlivě znamená adamantylalkylovou skupinu (ve které je adamantylová skupina případně

Φ · · · • · · »·· · · • « « ·

9 · *·· ·· • * 9 9 ·« • · · · · · • · · · · * * · · · · · · • · · «··· «· ,, substituována alkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, skupinou -OR¹⁰ , -SR¹⁰ , -C(O)OR¹⁰ , -N(R¹⁰)R^1:L , -C(O)N(R¹⁰)R^1:L , -S(O)2OR¹⁰ a -0P(0)(OR¹⁰)2).

R⁸ každý jednotlivě nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,

R⁹ znamená skupinu -C(O)OR¹⁰ nebo -C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , rIO a rH každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), r12 představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

R^-3 představuje alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, ···· «· «4 ·« ·<

• · * · · ·««· ··· 4 · « · * * · •fc· · · * · · · ··· • · · · « · ·♦· ·· ···· 9 9 »t alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), ve formě jediného stereoisomeru nebo směsi těchto stereoisomerů, nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin.

Ppdle dalšího aspektu se předmětný vynález týká kompozice vhodné pro léčení lidí trpících stavem nemoci charakterizovaným trombotickou aktivitou, přičemž podstata této kompozice spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předmětného vynálezu, definované výše nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu léčení lidí trpících stavem nemoci charakterizovaným trombotickou aktivitou, přičemž podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se lidskému jedinci, potřebujícímu toto léčení, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu, definované výše.

Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu léčení lidí trpících stavem nemoci zmirnitelným inhibováním faktoru Xa, přičemž podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se lidskému jedinci, potřebujícímu toto léčení, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu, definované výše.

4 ·

ι* • 4 • 4

Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu inhibování lidského faktoru Xa in vitro nebo in vivo, spočívajícím v tom, že se podává sloučenina podle vynálezu.

V popisu předmětného vynálezu a v následujících patentových nárocích jsou použity některé termíny, přičemž pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom mají tyto termíny následující význam.

Termínem alkylová skupina se míní jednovazný nebo dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávaj ící pouze z atomů uhlíku a vodíku neobsahuj ící nenasycenou vazbu a obsahující jeden až šest atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, l-methylethylová skupina (isopropylová skupina), n-butylová skupina, n-pentylová skupina,

1,1-dimethylethylová skupina, (t-butylová skupina) a podobně.

Termínem alkenylová skupina se míní jednovazný nebo dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající pouze z atomů uhlíku a vodíku obsahující přinejmenším jednu dvojnou vazbu a obsahující jeden až šest atomů uhlíku, jako je například ethenylová skupina, prop-l-enylová skupina, but-l-enylová skupina, pent-l-enylová skupina, penta-1,4-dienylová skupina a podobně.

Termínem alkinylová skupina se míní jednovazný nebo dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávaj ící pouze z atomů uhlíku a vodíku obsahuj ící • ftft ···· • ·· • · · • · • * • · • · ·♦ • · • ♦ ft • · · • ftft ft přinejmenším jednu trojnou vazbu a obsahujíc! jeden až šest atomů uhlíku, jako je například ethinylová skupina, prop-l-inylová skupina, but-l-inylová skupina, pent-l-inylová skupina, pent-3-inylová skupina a podobně.

Termínem alkoxyskupina se míní zbytek obecného vzorce -0R_a, ve kterém R_a znamená alkylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, l-methylethoxyskupina (iso-propoxyskupina), n-butoxyskupina, n-pentoxyskupina, 1,l-dimethylethoxyskupina (t-butoxyskupina) a podobně.

Termínem alkoxykarbonylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -C(O)OR_a, ve kterém R_& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, n-propoxykarbonylová skupina, iso-propoxykarbonylová skupina, t-butoxykarbonylová skupina a podobně.

Termínem alkylenová skupina se mini dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahuj ící pouze atomy uhlíku a vodíku, neobsahující nenasycenou vazbu a obsahující jeden až šest atomů uhlíku, jako je například methylenová skupina, ethylenová skupina, propylenová skupina, n-butylenová skupina a podobně.

Termínem alkylthioskupina se míní skupina obecného vzorce -SR_a, ve které R_a znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například methylthioskupina, ethylthioskupina, n-propylthioskupina, t-butylthioskupina a podobně.

♦ MM ·· 99 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 999 999 • · Φ 9 9 9 9

999 999 99 9999 99 99

Termínem amidinová skupina se míní zbytek -C(NH)NH₂.

Termínem aminokarbonylová skupina se míní zbytek -C(0)NH₂.

Termínem arylová skupina se mini fenylová skupina nebo naftylová skupina.

Termínem aralkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce ^-Ra^Rb’ ve kterém R_& znamená alkylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, a znamená arylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například benzylová skupina.

Termínem aralkoxyskupina se míní zbytek obecného vzorce -0R_c, ve kterém R_c znamená aralkylovou skupinu, stejného významu jako je definováno výše, jako je například benzyloxyskupina a podobně.

Termínem cykloalkylová skupina se míní tříčlenná až sedmičlenná monocyklická cyklická skupina, která je nasycená, a která sestává pouze z atomů uhlíku a vodíku, jako je například cyk1opropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklohexylová skupina a podobně.

Termínem cykloalkylaikylová skupina se míní alkylová skupina, která má stejný význam jako bylo definováno výše, která je substituovaná cykloalkylovou skupinou, která má rovněž stejný význam jako bylo definováno výše, jako je například (cyklobutyl)methylová skupina,

2-(cyklopentyl)ethylová skupina, 3-(cyklohexyl)propylová • ·♦»· ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · ···· • 999 · · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 999 999

9 9 9 9 9 9

999 999 99 9999 99 »· skupina a podobně.

Termínem dialkylaminová skupina se míní skupina obecného vzorce -NR_&R_a, ve které každý ze substituentú R_a navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například dimethylaminová skupina, methylethylaminová skupina, diethylaminová skupina, dipropylaminová skupina, ethylpropylaminová skupina a podobně.

Termínem dialkylaminokarbonylová skupina se míní skupina;, obecného vzorce -C(O)NR_&R_a, ve které každý ze substituentú R_a navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například dimethylaminokarbonylová skupina, methylethylaminokarbonylová skupina, diethylaminokarbonylová skupina, dipropylaminokarbonylová skupina, ethylpropylaminokarbonylová skupina a podobně.

Termínem halogen se míní brom, chlor nebo fluor.

Termínem halogenalkylová skupina se míní alkylový zbytek, který má stejný význam jako bylo definováno výše, substituovaný jedním nebo více atomy halogenů, jako je například trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trichlormethylová skupina, 2-trifluorethylová skupina, 3-brom-2-fluorpropylová skupina, l-brommethyl-2-bromethylová skupina a podobně.

Terminem halogenalkenylová skupina se míní alkenylová skupina, stejného významu jako bylo definováno výše, která je substituována jedním nebo více halogenovými zbytky, které byly definovány výše, jako je například ···· ♦· ·· 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 9 9999

999 9 9 9 999 999

9 9 9 9 9

999 99 9999 99 99

2- difluorethenylová skupina, 3-brom-2-fluorprop-1-enylová skupina a podobně.

Termínem halogenalkoxyskupina se míní zbytek obecného vzorce -OR^, ve kterém R^ znamená halogenalkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například trifluormethoxyskupina, difluormethoxyskupina, trichlormethoxyskupina 2-trifluorethoxyskupina,

1-fluormethy1-2-fluorethoxyskupina,

3- brom-2-fluorpropoxyskupina,

1- brommethyl-2-bromethoxyskupina a podobně.

Termínem heterocyklylová skupina se míní stabilní tříčlenný až desetičlenný monocyklický nebo bicyklický kruhový zbytek, který je buďto nasycený nebo nenasycený, a který sestává z atomů uhlíku a z jednoho až tří heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž tyto atomy dusíku, uhlíku nebo síry mohou být případně oxidovány a atom dusíku může být případně kvarternizován. Tento heterocyklický kruhový zbytek může být napojen na hlavni strukturu na libovolný heteroatom nebo na atom uhlíku, přičemž toto spojení poskytne při vzniku stabilní strukturu. Jako příklad těchto heterocyklických zbytků je možno uvést piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, 2-oxopiperazinylovou skupinu,

2- oxopiperidinylovou skupinu, 2-oxopyrrolidinylovou skupinu, 2-oxoazepinylovou skupinu, azepinylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, 4-piperidonylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, imidažolylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu,

oxazolidinylovou skupinu, triazolylovou skupinu, indanylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isoxazolidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, isothiazolidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, indolinylovou skupinu, isoindolinylovou skupinu, oktahydroindolylovou skupinu, oktahydroisoindolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, dekahydroisochinolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, benzopyranylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu,,benzoxazolylovou skupinu, furylovou skupinu, tetrahydrofurylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, thienylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, thiamorfolinylovou skupinu, thiamorfolinylsulfoxidovou skupinu, thiamorfolinylsulfonovou skupinu a oxadiazolylovou skupinu. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu jsou uvedenými heterocyklickými zbytky, vhodnými pro účely předmětného vynálezu, indolylová skupina, imidazolylovou skupina, thiazolylová skupina, isoxazolylová skupina, triazolylová skupina, pyridinylová skupina, thienylová skupina, benzothienylová skupina, furylová skupina a 3,4-dihydro-2,3-dioxo-l(2H)-pyrimidinylová skupina.

Termínem heterocyklylalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -R_&Rg, ve které R_& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno shora a Rg znamená heterocyklylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno shora, jako je například indolinylmethylová skupina nebo imidazolylmethylová skupina, a podobně.

Termínem (1,2)-imidazolylová skupina se míní imidazolylový zbytek, který je připojený buďto na 1- nebo

4444 44 44 44 · 4 4 4 4 4 · · · · 4 · · 44 4

444 4 4 4 444 444

4 4 4 4 4 4 • 44 444 44 4444 44 44

2-polohu.

Terminem (1,2)-imidazolinylová skupina se míní

4,5-dihydroimidazolylový zbytek, který je připojený buďto na 1- nebo 2-polohu.

Termínem monoalkylaminová skupina se míní skupina obecného vzorce -NHR_&, ve kterém R_& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, jako je například methylaminová skupina, ethylaminová skupina, propylaminová skupina a podobně.

Termínem monoalkylaminokarbonylová skupina se míní skupina obecného vzorce -C(O)NHR_a, ve kterém R_a znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, jako je například methylaminokarbonylová skupina, ethylaminokarbonylová skupina, propylaminokarbonylová skupina a podobně.

Termín (1,2)-tetrahydropyrimidinylová skupina se míní tetrahydropyrimidinylový zbytek připojený buďto na 1nebo 2-polohu.

Termín adamantylalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -Rg^R^, ve kterém R_a znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora a R^ znamená adamantylovou skupinu, jako je například adamantylmethylová skupina, 2-adamantylethylová skupina a podobně.

Termínem případný nebo případně se míní to, že v následující fázi popisovaná událost nebo jev (nebo faktická skutečnost) může nastat nebo nemusí nastat, takže do rozsahu

ΦΦΦΦ φφφ

φ φφ «φ • φ φ φ φ φ φ · · · φφ φφφ předmětného vynálezu spadá j ak řešení, kdy daná událost nebo faktický jev skutečně nastane tak i řešení, kdy daná událost nebo faktický jev nenastane. Například termín případně substituovaná arylová skupina znamená, že tato arylová skupina může být nebo nemusí být substituována, přičemž tímto popisem se míní to, že do rozsahu předmětného vynálezu náleží jak substituované arylové skupiny tak arylové skupiny, které nejsou substituovány.

Termínem farmaceuticky přijatelné sůl se míní jak adiční sůl s kyselinou tak adiční sůl s bazickou látkou.

Termínem farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou se míní soli, které si zachovávají svoji biologickou účinnost a vlastnosti volných bází, které nejsou biologicky nežádoucí nebo jinak vhodné, přičemž tyto látky se připraví postupem za použití anorganických kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné jiné kyseliny, nebo za použití organických kyselin, jako je například kyselina octová, kyselina trifluoroctové, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šřavelová, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina salicylová a podobné další kyseliny.

Termínem farmaceuticky přijatelná adiční sůl s bazickou látkou se míní jak soli, které si zachovávají svoji biologickou účinnost a vlastnosti volných kyselin, • · fc · β ·»» ··· * 9 4 · • · · ··

»49

99 které nejsou biologicky nežádoucí nebo jinak vhodné. Tyto soli se připraví přídavkem anorganických bazických látek nebo organických bazických látek k těmto volným kyselinám. Mezi soli odvozené od anorganických bazických látek je možno zahrnout sodné soli, draselné soli, lithné soli, amonné soli, vápenaté soli, horečnaté soli, soli železa, zinku, mědi, hořčíku, hliníku, a podobné další soli, přičemž ovšem tímto výčtem není rozsah předmětného vynálezu nijak omezen. Mezi výhodné anorganické soli patří amonné soli, sodné soli, draselné soli, vápenaté soli a hořečnaté soli. Mezi soli odvozené od organických bazických látek je možno zahrnout soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituované aminy, včetně v přírodě se vyskytujících substituovaných aminů, soli s cyklickými aminy a bazickými iontovýměnnými pryskyřicemi, jako je například isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, trimethamin, dicyklohexylamin, lysin, arginin, histidin, kofein, prokain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glukosamin, methylglukamin, theobromin, puriny, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyaminové pryskyřice a podobné další látky. Zejména výhodnými organickými bazickými látkami jsou isopropylamin, diethylamin, ethanolamin, trimethamin, dicyklohexylamin, cholin a kofein.

Termínem terapeuticky účinné množství se míní množství sloučeniny podle předmětného vynálezu, které po podání lidskému jedinci, potřebujícímu léčení, je dostatečné dosáhnout vyléčení, přičemž význam tohoto termínu bude diskutován dále, určitých stavů nemoci charakterizovaných trombotickou aktivitou. Toto množství sloučeniny obecného vzorce I, které představuje terapeuticky účinné množství

Φ · · ··

• · se mění v závislostí na dané konkrétní sloučenině, na stavu této nemoci a na její intenzitě a dále na věku léčeného lidského jedince, přičemž ovšem toto terapeuticky účinné množství může být stanoveno běžným rutinním způsobem odborníkem pracuj ícím v daném oboru na základě j eho vlastních zkušeností a znalostí, kterému j sou známy všechny skutečnosti uvedené v tomto popisu.

Do rozsahu termínu léčit nebo léčení, který je použit v popisu tohoto vynálezu, patří léčení stavu nemoci vyskytujícího se u lidského jedince, který je charakterizován trombotickou aktivitou, přičemž do rozsahu tohoto termínu náleží :

(i) prevence stavu nemoci tak, aby se u tohoto lidského jedince nevyskytl, zejména v případech, kdy je tento lidský jedinec předem disponován k výskytu tohoto stavu nemoci, přičemž ovšem zatím u něj dosud nebyl tento stav nemoci diagnostikován ani tímto stavem nemoci netrpěl;

(ii) inhibování stavu nemoci, to znamená zastavení jeho vývoje; nebo (iii) zmírnění tohoto stavu nemoci, to znamená dosažení regrese tohoto stavu nemoci.

Výtěžek každé z reakcí popisované v tomto popisu je vyjádřen jako procentuální hodnota teoretického výtěžku.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou ve své struktuře obsahoval asymetrické uhlíkové atomy. Tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou proto existovat jako jednotlivé stereoisomery, racemáty a jako směsi enantiomerů a diastereoisomerů. Všechny tyto jednotlivé stereoisomery, racemáty a směsi • · • · · · > · · φ > * 4 4

444 444 těchto látek náleží do rozsahu předmětného vynálezu.

Dále je třeba poznamenat, že v případě, kdy R^ je stejný substituent jako R , R je stejný substituent jako R a a mají stejný význam, potom sloučeniny obecného vzorce (I) představují stejné sloučeniny jako sloučeniny obecného vzorce (II) a sloučeniny obecného vzorce (III) jsou stejné sloučeniny jako sloučeniny obecného vzorce (IV).

Nomenklatura použitá v popisu předmětného vynálezu v souvislosti se sloučeninami podle vynálezu, je v zásadě modifikovaná forma IUPAC systému, přičemž sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou označovány jako deriváty purinu. Například je možno uvést, že sloučenina podle předmětného vynálezu ze skupiny sloučenin obecného vzorce (II), ve kterých Z¹ a Z² představují oba -0-, R¹ znamená skupinu -OŘI®, ve které znamená fenylovou skupinu, R² znamená skupinu -C(NH)NH₂, R^ znamená skupinu -C(O)N(R¹⁰)R¹¹, ve které R-^θ a R-*-¹ znamenají oba methylovou skupinu, R^ znamená atom vodíku, R^ znamená ethylovou skupinu a R⁸ znamená skupinu -(C(R⁷)(R⁸))_n-R⁹, ve které n je 1, R⁷ znamená atom

Q Q vodíku, R znamená ethylovou skupinu a R znamená skupinu -C(0)0r1Q, ve které R-^θ znamená methylovou skupinu, to znamená sloučenina obecného vzorce :

• 4 4*

4 4 • ·

4444 • 4 44 • 4 4 ·

4 4 «

444 441 «

V 4 4 4 je označována v popisu předmětného vynálezu jako

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-fenoxy-4amidinofenoxy)-9-(1-methoxykarbonylpropyl)-8-ethylpurin.

Použitelnost a podávání (A) Použitelnost

Sloučeniny podle předmětného vynálezu představují inhibitory faktoru Xa a vzhledem k výše uvedenému j sou vhodné pro léčení stavů nemocí charakterizovaných trombotickou aktivitou založenou na roli faktoru Xa v koagulační kaskádě (viz dosavadní stav techniky uváděný výše). Primární indikací pro tyto sloučeniny je profylaxe dlouhodobého nebezpečí následující po infarktu myokardu. Dalšími indikacemi jsou profylaxe hluboké trombózy žil (DVT) po ortopedickém chirurgickém zákroku nebo profylaxe vybraných pacientů po přechodném ischemickém záchvatu. Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být rovněž vhodné pro indikování takových stavů, při kterých se v současné době používá kumarin, jako je například DVT nebo jiné typy chirurgických zákroků, jako je štěp při bypassu koronární arterie a perkutánní transluminální koronární angioplastika. Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou rovněž vhodné pro léčení trombotických komplikací spojených s akutní promyelocytickou leukémii, diabetes, mnohotný myelom, diseminovaná intravaskulární koagulace spojená se septickým šokem, infekce spojená s purpura fulminanas, respirační syndrom u dospělých (ARDS), nestabilní angína a trombotické komplikace spojené s aortálními chlopněmi nebo vaskulární protézou. Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou rovněž vhodné pro profylaxi trombotických onemocněni, zejména u pacientů, u kterých se projevuje vyšší riziko «#·· · · · · 9 · ·· • ♦··· · · · · 4 44 4 4 · 4 4 4 9 · · 4 449 999

4 4 4 4 4

4 9 4 4 4 94 4 4 4 9 9 výskytu těchto nemocí.

Kromě toho jsou sloučeniny podle předmětného vynálezu vhodné jako diagnostická reakční činidla používaná in vitro a in vivo pro selektivní inhibování faktoru Xa aniž by došlo zároveň k inhibování j iných komponent v koagulační kaskádě.

(B) Testováni

Primárními biotesty, které se používají k demonstrování inhibičního účinku sloučenin podle předmětného vynálezu na faktor Xa, jsou jednoduché chromogenní testy zahrnující použití pouze serinové proteázy, testované sloučeniny podle předmětného vynálezu, substrát a pufr (viz například publikace Thrombosis Res. (1979), Vol. 16, str. 245-254). Například je možno uvést, že k provedení primárního biotestu je možno použít čtyři tkáňové serinové proteázy lidského jedince, a sice volný faktor Xa, protrombinázu, trombin (Ha) a tkáňový plasminogenový aktivátor (TPA). Test na TPA byl s úspěchem použit před demonstrováním nežádoucích vedlejších účinků inhibování fibrinolytického procesu (viz například publikace J. Med. Chem. (1933), Vol. 36, str. 314-319). Podle dalšího biotestu vhodného k demonstrování vhodnosti sloučenin podle předmětného vynálezu k inhibování faktoru Xa se testuje účinnost těchto sloučenin vůči faktoru Xa v citrátové plasmě. Například je možno uvést, že antikoagulační účinnost sloučenin podle předmětného vynálezu je možno testovat za použití buďto protrombinového časového intervalu (PT) nebo aktivovaného částečného tromboplastinového časového intervalu (aPTT), zatímco selektivita těchto sloučenin se zkouší testem na trombinovou srážlivost (TCT test). Korelace hodnot K_j , získaných při provádění primárního enzymového • · · · • φ > · » · φφφ

Φφφ testu s hodnotami pro volný faktor Xa v citrátové plasmě, se vyhodnotí v porovnání se sloučeninami, které vzájemně reagují s jinými složkami plasmy nebo jsou inaktivovány jinými složkami plasmy. Korelace hodnot K^ s prodlouženými hodnotami PT představuje nezbytnou in vitro demonstraci v tom smyslu, že účinnost dosahovaná při provádění testu na inhibování volného faktoru Xa se převede na účinnost dosahovanou při provádění klinických testů na koagulaci. Kromě toho j e třeba uvést, že prodloužení PT v citrátové plasmě může být použito jako měřítko trvání účinku v následně prováděných farmakodynamických studiích.

Další informace týkající se testů na demonstrování aktivity sloučenin podle předmětného vynálezu je možno nalézt v publikacích R. Lottenberg a kol., Methods in Enzymology (1981), Vol. 80, str. 341-361, a H. Ohno a kol., Trombosis Research (1980), Vol. 19, str. 579-588.

C. Všeobecné metody podávání

Podávání sloučenin podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí v čisté formě nebo v jiné vhodné formě odpovídající farmaceutickému prostředku je možno provést jakýmkoliv libovolným vhodným způsobem, který se běžně používá podle dosavadního stavu techniky k podávání látek nebo činidel sloužících obdobnému účelu. Vzhledem k výše uvedenému je možno uvést, že toto podávání je možno například provést perorálním způsobem, nazálním způsobem, parenterálním způsobem, místní aplikací, transdermálně nebo rektálně, přičemž tyto látky mohou být ve formě pevné, polo-pevné, ve formě lyofilizovaného prášku nebo v kapalné dávkové formě, jako jsou například tablety, čípky, pilulky, měkké elastické nebo tvrdé želatinové

4994 99 99 99 99

9 4 4 4 4 9 4 9 9 9

9 49 9 4 9 9 9 9 9

9 9 9 · Φ « 444449

ΦΦΦΦ Φ · •ΦΦΦΦΦ ΦΦ Φ··· ·Φ ·· kapsle, prášky, roztoky, suspenze nebo aerosoly, nebo podobné jiné formy, ve výhodném provedení se tyto látky podávají v jednotkové dávkové formě vhodné pro podávání nebo přesné dávkováni. Tyto farmaceutické prostředky obsahuj i běžnou farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku nebo excipient a sloučeninu podle předmětného vynálezu jako účinnou složku těchto prostředků, a kromě toho mohou tyto prostředky obsahovat další jiné medicínské prostředky, farmaceutická činidla, nosičové látky, adjuvans a podobné další látky.

Všeobecně je možno uvést, že v závislosti na uvažovaném způsobu podávání mohou tyto farmaceuticky přijatelné prostředky obsahovat asi 1 % hmotnostní až 99 % hmotnostních sloučeniny (nebo sloučenin) podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, a 99 % hmotnostních až 1 % hmotnostní vhodného farmaceutického excipientů. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu tento prostředek obsahuje asi 5 % hmotnostních až 75 % hmotnostních sloučeniny (nebo sloučenin) podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, přičemž zbytek tvoří vhodné farmaceutické excipienty.

Ve výhodném provedení podle vynálezu se používá perorálniho způsobu podáváni, přičemž se použije běžného denního dávkového režimu, který se upraví podle stupně intenzity stavu nemoci, který má být léčen. V případě tohoto perorálniho podávání se farmaceuticky přijatelné prostředky, obsahuj ící sloučeninu (nebo sloučeniny) podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin, připraví tak, že se vpraví do libovolného běžně používaného excipientů, jako je například manitol, • ft • ftftftft · · • ftft ···· ft··· ···· ·· · ftftftft • ftftft · · · ······ • «ftftft ftft laktóza, škrob, předem želatinovaný škrob, stearát hořečnatý, sodná sůl sacharinu, mastek, ethercelulozové deriváty, glukóza, želatina, sacharoza, citronan, propylgalát a podobné jiné látky, které mají farmaceutickou kvalitu. Tyto prostředky mohou mít formu roztoků, suspenzí, tablet, pilulek, kapslí, prášků, formulací se zpožďovaným uvolňováním a podobně.

Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu maj i tyto prostředku formu kapslí, kaplet nebo tablet a z tohoto důvodu rovněž obsahují ředidlo, jako je například laktóza, sacharoza, hydrogenfosforečnan vápenatý a podobné jiné látky, dále dezintegrační činidlo, jako je například sodná sůl croscarmelosy nebo její deriváty, dále mazivo, jako je například stearát sodný a podobné jiné látky, a pojivo, jako je například škrob, akáciová pryskyřice, polyvinylpyrrolidon, želatina, ethercelulozové deriváty a podobně.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být rovněž formulovány do formy čípků, přičemž v těchto případech se používá asi 0,5 % hmotnostního až asi 50 % hmotnostních účinné složky vpravené do nosičového materiálu, který se pomalu v těle rozpouští, jako jsou například polyoxyethylenglykoly a polyethylenglykoly (PEG), jako je PEG 1000 (96 %) a PEG 4000 (4 %).

Kapalné farmaceuticky podávatelné prostředky mohou být i například připraveny rozpuštěním dispergováním, atd.

sloučeniny (nebo sloučenin) podle předmětného vynálezu » (v množství asi 0,5 % hmotnostního až asi 20 % hmotnostních) nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto • · · · · • · · « • · · · · · sloučenin nebo případných dalších farmaceutických adjuvans v nosičové látce, jako je například voda, slaný roztok, vodný roztok dextrozy, glycerol, ethanol a podobné další látky, čímž se získá roztok nebo suspenze.

V případě potřeby mohou farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu rovněž obsahovat malá množství pomocných látek, jako jsou například smáčecí nebo emulgační prostředky, činidla pro tlumení pH, antioxidanty a podobné další látky, přičemž těmito látkami mohou být například kyselina citrónová, sorbitanmonolaurát, triethanolaminoleát, butylovaný hydroxytoluen, a podobně.

Konkrétní metody přípravy těchto dávkových forem jsou z dosavadního stavu techniky běžně známy nebo jsou tyto metody pro odborníky pracující v daném oboru zjevné, přičemž v tomto směru je možno uvést publikaci Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1980). Tyto prostředky, určené k podávání, obsahuj i v každém případě terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny k léčeni stavu nemoci, j ehož zmírnění j e dosahováno inhibováním faktoru Xa ve shodě s poznatky uvedenými v popisu předmětného vynálezu.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se podávají v terapeuticky účinném množství, které závisí na řadě faktorů, včetně účinnosti použitých specifických sloučenin, metabolické stability a délky trvání účinku této sloučeniny, na stáří pacienta, na jeho tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, na jeho způsobu stravování, na způsobu

ΦΦΦΦ φφ φφ ·· ·· • · · · · · · · · • · · · · φ φφφφ a časovém intervalu podávání účinné látky, na intervalech vyměšování, na kombinaci aplikovaných léčiv, na intenzitě konkrétního stavu nemoci a na hostiteli, který prodělává tuto terapii. Všeobecně je možno uvést, že terapeuticky přijatelná denní dávka se pohybuje v rozmezí od asi 0,14 miligramu do asi 14,3 miligramu sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučenina na kilogram tělesné hmotnosti za den, ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu je toto množství v rozmezí od asi 0,7 miligramu do asi 10 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti za den a podle nejvýhodnějšího provedení je toto množství v rozmezí od asi 1,4 miligramu do asi 7,2 miligramu na kilogram tělesné hmotnosti za den. Například je možno uvést, že v případě podávání sloučenin u osoby o hmotnosti 70 kilogramů se dávkové rozmezí pohybuje v rozmezí od asi 10 miligramů do asi 1,0 gramu sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny za den, ve výhodném provedení podle vynálezu se toto aplikované dávkované množství pohybuje v rozmez! od asi 50 miligramů do asi 700 miligramů za den, a podle nejvýhodnějšího provedení je toto množství v rozmezí od asi 100 miligramů do asi 500 miligramů za den.

Z rozsahu sloučenin podle předmětného vynálezu, které jsou definovány ve shora uvedeném textu, jsou určité skupiny těchto sloučenin výhodné, přičemž těmito výhodnými sloučeninami jsou například sloučeniny, ve kterých :

“1 o , ,

Z^x a Z nezávisle na sobě představují skupiny -0- nebo

-och₂- , r! a navzájem na sobě nezávisle každý představuji atom vodíku, halogenu nebo skupinu -OR^⁹ ,

R² představuje skupinu -C(NH)NH₂ , -C(NH)N(H)S(0)₂R¹³

nebo -C(NH)N(H)C(O)N(H)R¹⁰,

R³ znamená ureidovou skupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -N(R¹⁰)R¹¹ , -C(O)OR¹⁰ , -N(R^0)C(O)r10, (1,2)-tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),

R³ znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

R³znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu,

8 Q aralkylovou skupinu nebo skupinu -(C(R )(R ))_n-R , ve které n je 1, znamená alkylovou skupinu, skupinu -r!²-C(0)0r1Q , -R¹²-C(0)N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-C(R¹⁰)(C(O)OR¹⁰)₂ ,

-R¹²-N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-N(R¹⁰)C(NR¹⁰)R¹³ ,

-R¹²-N(R¹⁰)C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-N(R^1O)C(NR^1O)N(R^1O)R¹¹ , -R¹²OR¹⁰ , -R¹²-OP(O)(or¹⁰)2 , -r¹²sr¹⁰ , -R¹²-S(O)2R¹³, nebo R² znamená aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, skupinu -OR¹⁰ , -SR¹⁰ , -N(R¹⁰)R^1:L , -C(O)OR¹⁰ , -C(O)N(R¹⁰)R^1:L , -S(O)2OR¹⁰ a -0P(0)(OR¹⁰)2), nebo R² znamená heterocyklylalkylovou skupinu (ve které je heterocyklylová skupina případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -OR¹⁰ , -SR¹⁰ , -C(O)OR¹⁰ , -N(R¹⁰)R^1:L , -C(O)N(R¹⁰)R^1:L , -S(O)2OR¹⁰ a -0P(0)(OR¹⁰)2),

R⁸ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, • ···· ·· ·· ·· • ri · ···· ···· • ··· · · · · · · · • ··· · · · ······ • · · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ··

R⁹ znamená skupinu -C(O)Or10 nebo -C(O)N(R^®)rH , a rH každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),

R·*·'⁶ představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

R představuje alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou).

···· ·· ·· ·· ·· • · · · · ···· ··· ·· · · · · · • · · · · · «·· · · · • · · · · · ··· ·· ···· ·· ··

Z této skupiny sloučenin podle předmětného vynálezu je výhodná podskupina sloučenin, přičemž tato podskupina sloučenin je charakterizovaná tím, že :

Z a Z každý představuje skupinu -0- ,

R¹ znamená atom vodíku nebo skupinu -OR¹⁰ ,

R² představuje skupinu -C(NH)NH2 ,

R³ znamená skupinu -C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),

R⁴ znamená atom vodíku,

R³ znamená alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, r6 znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo skupinu -C(R²)(R⁸)-R⁹,

1 7 1 Π

R' znamená alkylovou skupinu, skupinu -R -C(O)OR , -R¹²-C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-C(R¹⁰)(C(O)OR¹⁰)₂ ,

-R¹²-N(R¹⁰)R^1:L , -R¹²-N(R¹⁰)C(NR¹⁰)R¹³ ,

-R¹²-N(R¹⁰)C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-N(R¹⁰)C(NR¹⁰)N(R¹⁰)R¹¹ ,

-R¹²OR¹⁰ , -R¹²-0P(0)(OR¹⁰)2 , -R¹²SR¹⁰ , -R¹²-S(O)2R¹³, nebo R' znamená aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogen, halogenalkylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu -OP(0)(OR¹⁰)₂), nebo R^z znamená imidazolylalkylovou skupinu nebo indolylalkylovou skupinu,

R® znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

R⁹ znamená skupinu -C(O)OR¹⁰ nebo -C(O)N(R¹⁰)R¹¹ ,

R¹⁰ a R¹¹ každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

R¹² představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a ···· ·· ·4 44 ·· • 4 4 4 · · · · 4 • 44 · · 4 · · · 4 • 44 · 4 · 4 4 4 4 4 4 • · · 4 4 4

R⁷·⁷ představuje alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.

Z této skupiny sloučenin podle předmětného vynálezu je výhodná skupina sloučenin, přičemž tato skupina sloučenin je charakterizovaná tím, že :

ζλ a Z⁷ každý představuje skupinu -0- ,

R⁷ znamená atom vodíku,

R⁷ představuje skupinu -C(NH)NH₂ ,

R³ znamená skupinu -C(O)N(R⁷®)R⁷⁷ , (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), r4 znamená atom vodíku,

R³ znamená alkylovou skupinu, r6 znamená aralkylovou skupinu nebo skupinu

-(C(R⁷)(R⁸)-R⁹,

R⁷ znamená alkylovou skupinu, skupinu -R⁷²-C(0)0R⁷® , -R⁷²-C(O)N(R⁷®)R⁷⁷ , -R¹²-C(R¹⁰) (C(O)OR¹⁰)₂ ,

-R⁷²-N(R⁷®)R⁷⁷ , -R⁷²-N(R⁷®)C(NR⁷®)R⁷³ , -R⁷²-N(R⁷®)C(O)N(R⁷®)R⁷⁷ , -R⁷²-N(R⁷®)C(NR⁷⁰)N(R⁷®)R⁷⁷ , -R¹²0R¹⁰ , -R¹²-0P(0)(or¹⁰)2 , -R¹²SR¹⁰ , -R¹²-S(O)2R¹³, nebo R⁷ znamená aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogen, halogenalkylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu -OP(0)(OR⁷®)₂) , nebo R⁷ znamená imidazolylalkylovou skupinu nebo indolylalkylovou skupinu,

R⁸ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

R⁹ znamená skupinu -C(O)OR⁷® nebo -C(O)N(R⁷®)R⁷⁷ ,

R⁷® a R⁷⁷ každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená ·» 99 • · « · • 9 9 9

999 999 • · ·· ·· atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

R¹² představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a představuje alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.

Z této skupiny sloučenin podle předmětného vynálezu je výhodná podskupina sloučenin, přičemž tato podskupina sloučenin je charakterizovaná tím, že :

R³ znamená skupinu -C(O)N(R^®)R^^ , (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),

R⁴ znamená atom vodíku,

R³ znamená alkylovou skupinu,

R⁶ znamená aralkylovou skupinu nebo skupinu -(C(R⁷)(R⁸)-R⁹,

R⁷ znamená alkylovou skupinu, skupinu -r!²-C(0)0r1Q , -R¹²-C(O)N(R¹⁰)R^1:L , -R¹²-C(R¹⁰) (C(O)OR¹⁰)₂ ,

-R¹²-N(R¹⁰)R^1:L , -R¹²-N(R¹⁰)C(NR¹⁰)R¹³ , -R¹²-N(R¹⁰)C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-N(R^1O)C(NR^1O)N(R^1O)R¹¹ , -R¹²OR¹⁰ , -R¹²-OP(O)(or¹⁰)2 , -r¹²sr¹⁰ , -R¹²-S(O)2R¹³,

R⁸ znamená atom vodiku,

R⁹ znamená skupinu -C(O)OR¹⁹ ,

R¹⁰ a rH každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, r!2 představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

R-*-³ představuje alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.

Z této podskupiny sloučenin podle předmětného vynálezu je výhodná skupina sloučenin, přičemž tato skupina sloučenin • e«· · · c · · · · · · • · · · ♦ · · · · · · ♦ ··· * * · ♦·· · • · o « * · · ··*··· • · · * · * * ······ ·· »··· ·♦ 4« je charakterizovaná tím, že :

R⁸ znamená skupinu -C(O)N(R'^L0)R¹¹ , r4 znamená atom vodíku, r5 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, r6 znamená benzylovou skupinu, a

Rl® a rH každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.

Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu j sou z této podskupiny sloučenin výhodné takové sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (II), ve kterých :

R?. znamená skupinu -C(O)N(R^®)R^^ , ve které R^-θ a R^ znamenají oba methylovou skupinu,

R^ představuje atom vodíku, r5 znamená methylovou skupinu, a R^ znamená benzylovou skupinu, zejména je touto sloučeninou 2-(2-hydroxy-5-kyanofenoxy)6-(3-dimethylaminokarbonyl)fenoxy-8-methyl-9-benzylpurin a 6-(2-hydroxy-5-kyanofenoxy)-2-(3-dimethylaminokarbonyl)fenoxy-8-methyl-9-benzylpurin.

Podle běžně uznávaných skutečností jsou v následujícím popisu uvedeny postupy přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu, které jsou zaměřeny na postupy přípravy sloučenin obecného vzorce (I) a (II). Ovšem je třeba v této souvislosti uvést, že podobné syntetické postupy je možno použít k přípravě dalších sloučenin podle předmětného vynálezu, to znamená sloučenin obecného vzorce (III) a (IV).

Rovněž je třeba zdůraznit, že v následujícím popisu jsou přípustné pouze takové kombinace substituentů a/nebo Ύ 8 proměnných (jako například R a R°) ve znázorněných sloučeninách, které vedou ke vzniku stabilních sloučenin.

«· ·· á > · • ÍS é

• · · · ** 99 » 9 9 9

O 9 9 9

9 999

9

9 9·

A. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (Iia)

Sloučeniny obecného vzorce (Iia) představují 1 2 sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterých Z a Z znamenají oba -O- a R² znamená skupinu -C(NH)NH₂. Tyto sloučeniny je možno připravit postupem, který je znázorněn v dále uvedeném reakčním schématu 1, ve kterém :

r! a r4 navzájem na sobě nezávisle každý představují atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, skupinu -OR^-θ , -C(O)OR¹⁰ , -C(O)N(R¹⁰)R^1:L , -N(R¹®)R¹¹ , -N(R¹⁰)C(O)R¹⁰ nebo N(H)S(O)₂R¹³,

R?znamená atom halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, ureidovou skupinu, kyanoskupínu, guanidinovou skupinu, skupinu -OR^·®, -C(NH)NH₂ , -C(NH)N(H)OR¹⁰ , -C(O)N(R¹⁰)R¹¹ ,

-R¹²-C(O)N(R¹®)R¹¹ , -CH(OH)C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -N(R¹⁰)R^1:L , -R¹²-N(R¹⁰)R^1:L , -C(O)OR¹⁰ , -R¹²-C(0)0R¹⁰ ,

-N(r1®)C(O)r1®, (1,2)-tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), r5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu

99 99

9 · 9 9 · 9 9 9 ί» 9 · · · · 9 · '9 · · •·· ·· ·· (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),

R¹® a R¹¹ každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),

R představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

R představuje alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, • · φφ • · · · φ φ φ φ • φφφφ φφφφ •«φ φφ φ φφφφ

Ο » Φ · Φ Φ ΦΦΦ ΦΦΦ • ΦΦΦ · φ φφφ φ φ φ φφ φφφφ φ φ φφ alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), a znamená alkylovou skupinu.

Reakční (L) schéma

• ·	• e ·	• ·	4 4	«
•	• ·« · »	©	• 4	•
•	• · · *	•	« · · ·	• 4
•	• « ·	•	4
		• · 9 ·	4 ·	4 »

(pokračování)

(K)

(lla) • · · · · · * · · · · · t • · · · · · · · · · · • · · · · » « Λ · · * • · » · · · » ··· «·· • · * · * · · «·«··· · « ···· · * ··

Sloučeniny obecného vzorce (A), obecného vzorce (Β) , obecného vzorce (D), obecného vzorce (G) a obecného vzorce (K) představuj i běžně na trhu dostupné látky, které j e možno získat například od firmy Aldrich Chemical Co. nebo Sigma Chemical Co. nebo ICN Biomedicals, nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami, které j sou pro odborníky pracuj ící v daném oboru z dosavadního stavu techniky běžně známé.

Obecně j e možno uvést, že se sloučeniny obecného vzorce (Ila) připraví tak, že se nejdříve zpracuje sloucenj.ua obecného vzorce (A) v aprotickém rozpouštědle, jako je například acetonitril, při teplotách pohybujících se v rozmezí od asi -10 °C do asi 10 °C, ve výhodném provedení se použije teploty 0 °C, ekvimolárnim množstvím sloučeniny obecného vzorce (B) v přítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan česný. Tato reakční směs se potom ponechá promíchávat při teplotě okolí po dobu 12 až 20 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 16 hodin.

Sloučenina obecného vzorce (C) se potom oddělí z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například extrakce, odstraňování rozpouštědla ve vakuu a mžiková chromatograf ie.

Takto získaná sloučenina obecného vzorce (C) v aprotickém rozpouštědle, ve výhodném provedení v acetonitrilu, se zpracuje při teplotách pohybujících se v rozmezí od asi -10 °C do asi 10 °C, ve výhodném provedení se použije teplota 0 °C, v přítomnosti bazické látky, ve výhodném provedení se použije uhličitan česný, ekvimolárnim množstvím sloučeniny obecného vzorce (D). Takto získaná výsledná reakční směs se potom zahřívá při teplotě asi 50 °C po dobu asi 3 až 6 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi • 4 4 4 4 44 · · 44 44

444 4 444 4444 •444 44 4 4444 • 444 4 44 444 444

4 4 4 4 4 4

444 444 44 4444 ·4 44 hodiny. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (E) se potom oddělí z reakční směsi standardními metodami, jako je například filtrace, odstraňování rozpouštědel ve vakuu a mžiková chromatografie.

Takto získaná sloučenina obecného vzorce (E) v protickém rozpouštědle, jako je například methanol, se potom zpracuje při teplotách pohybujících se v rozmezí od asi -10 °C do asi 10 °C, ve výhodném provedení při teplotě 0 °C, silným oxidačním činidlem, jako je například disiřičitan draselný KHSO^ ve vodě. Takto získaná výsledná reakční,směs se potom ponechá promíchávat při teplotě okolí po dobu asi 12 až 16 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 15 hodin. Takto vzniklá reakční směs se potom zkoncentruje a extrahuje as aprotickým rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, čímž se získá odpovídající sulfonylová sloučeniny obecného vzorce (F). Tato sloučenina obecného vzorce (F) se potom rozpustí v aprotickém rozpouštědle, ve výhodném provedení se použije acetonitril, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -10 °C do asi 10 °C, ve výhodném provedení se použije teploty 0 °C, v přítomnosti bazické látky, ve výhodném provedení se použije uhličitan česný. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (G) se potom převede do roztoku a tato výsledná reakční směs se promíchává při teplotě okolí po dobu asi 12 hodin až asi 16 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 16 hodin. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (H) se potom oddělí z této reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například odstraňování rozpouštědel ve vakuu a mžiková chromatografie.

Takto získaná sloučenina obecného vzorce (H) se potom redukuje za standardních redukčních podmínek, jako je

ΦΦΦΦ φ

φφφ φ φ φ

Zn/HCl. Výsledná aminosloučenina obecného vzorce (J) se potom oddělí z této reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například neutralizace slabou bazickou látkou, například za použití hydrogenuhličitanu sodného, načež potom následuje extrakce organickým rozpouštědlem, jako je například ethylacetát a odstranění tohoto rozpouštědla ve vakuu. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (J) se potom zpracuje imidátovou sloučeninou obecného vzorce (K) v polárním rozpouštědle, jako například ve směsi tetrahydrofuranu (THF) a ethanolu, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 2 hodin do asi 4 hodin, ve výhodném provedepí po dobu asi 3 hodin. Takto získaná sloučenina se potom zahřívá za použití vakua při teplotě pohybuj ící se v rozmezí od asi 150 °C do asi 200 °C, ve výhodném provedení při teplotě asi 170 °C, po dobu asi 1 hodiny až asi 3 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 2 hodin. Takto získaná reakční směs se potom zkoncentruj e za vzniku olej e, který se potom dále přečistí standardními čistícími metodami (jako je například filtrace, extrakce a odstranění rozpouštědla ve vakuu) a tímto způsobem se získá purinová sloučenina obecného vzorce (L).

Tato sloučenina obecného vzorce (L) se potom rozpustí v alkanolu, ve výhodném provedení v ethanolu, při teplotě 0 °C a výsledný roztok se potom nasytí minerální kyselinou v plynném stavu, ve výhodném provedení se použije kyselina chlorovodíková. Takto získaná reakční směs se potom utěsní a ponechá se ohřát na teplotu okolí v časovém intervalu od asi 12 hodin do asi 16 hodin. Takto získaná reakční směs se potom zkoncentruje a do takto zkoncentrované reakčni směsi se přidá polární rozpouštědlo, jako je například ether.

Tímto způsobem se získá sraženina, která se rozpustí v alkanolu, ve výhodném provedení v ethanolu, a tento • · ftft • ft · * · · • · ftftft ft · · ftftft ftft ftft ftftftft ftft ftft ftftft výsledný roztok se potom ochladí na teplotu asi 0 °C, načež se zpracovává bezvodým amoniakem (v plynné formě) po dobu asi 5 minut až asi 20 minut. Tato reakční směs se potom utěsní a zahřívá se při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty okolí do asi 100 °C, ve výhodném provedení při teplotě asi 60 °C po dobu asi 2 hodin až asi 6 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 2 hodin. Takto získaná reakční směs se potom ochladí a použitá rozpouštědla se odpaří. Sloučenina obecného vzorce (Ha) se potom oddělí z této reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například filtrace, odpařování použitých rozpouštědel a čištění preparativní HPLC metodou.

V alternativním provedení se místo zpracování výsledného roztoku, viz výše popisovaný postup, bezvodým amoniakem se výsledný roztok zpracuje sloučeninou obecného vzorce N^ORl® , čímž se získá sloučenina obecného vzorce (II), ve které R^ znamená skupinu -C(NH)N(H)0Rl®.

Sloučeniny obecného vzorce (lla), ve kterých R znamená skupinu -C(NH)NH₂ nebo -C(NH)N(H)0R¹⁰, připraví z odpovídajících kyano-sloučenin, přičemž se postupuje obdobným způsobem jako je uvedeno výše v případě sloučenin obecného vzorce (L).

Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce (Ha), ve kterých R*^-, , R⁴ nebo R^ obsahují skupinu

-C(0)N(r10)rH nebo skupinu -C(O)OR^® (ve kterých každý ze substituentů R^·® a R^ nezávisle na sobě představuj i alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou aralkylovou skupinu), mohou být hydrolyzovány za acidických podmínek, přičemž se připraví sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R , R , ·· φφ • * φ φ φ φ φ φ • φ φ φφφ nebo R^ obsahuji karboxyskupinu.

Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce (Ila), ve kterých R^, R⁸, R^ nebo R^ obsahuje skupinu -C(O)Or1®, ve které znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou aralkylovou skupinu, mohou být amidovány za standardních amidačních podmínek, přičemž se získají odpovídající sloučeniny obecného vzorce (Ila), ve kterých R^, R⁸, R^ nebo R^ obsahují skupinu -C(O)N(R^®)R^^, ve které R^® a R^ představují jednotlivě a na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou aralkylovou skupinu.

Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce (Ila), ve kterých R^, R^, R^ nebo R^ obsahuje aminovou skupinu, mohou být zpracovávány vhodnými alkylačnimi činidly, přičemž se získají odpovídající sloučeniny obecného vzorce (Ila), ve kterých R^, R^, R^ nebo r6 obsahují skupinu -N(R¹⁰)R'^L1 nebo -N(R¹⁰)C(O)R¹¹, ve kterých R-^θ a každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou aralkylovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce (Ila) mohou být dále zpracovávány vhodným halogenidem kyseliny, ve výhodném provedení chloridem kyseliny, nebo vhodným anhydridem kyseliny nebo ekvivalentní sloučeninou, přičemž se získají o sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R znamená skupinu -C(NH)N(H)C(0)r10, ve kterých R¹® znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou • * φφφφ φ

• φ φ φ ·» φ φ φ φ φ < φ φ · φφφφ φ φ « «φφ φφφ φ φ φ φ φφφφ φφ φφ skupinu nebo případně substituovanou aralkylovou skupinu.

V alternativním provedení mohou být sloučeniny obecného vzorce (Ha) dále zpracovávány karbamoylchloridy nebo jejich ekvivalenty, přičemž se získají sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R² znamená skupinu -C(NH)N(H)C(O)ORl³, ve které R^³ má stejný význam jako bylo uvedeno výše v části podstaty vynálezu.

V alternativním provedeni mohou být dále sloučeniny obecného vzorce (Ila) zpracovávány sloučeninou obecného

-i 13 vzorce R -S(0)₂-imidazol, ve kterém R má stejný význam jako bylo uvedeno výše v části podstaty vynálezu, v polárním rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, při teplotě okolí, přičemž se připraví sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R² znamená skupinu -C(NH)N(H)S(0)₂R^³.

V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného vzorce (Ila) dále zpracovávat vhodnými N-R¹®-substituovanými fenylkarbamátovými sloučeninami v polárním rozpouštědle, ve výhodném provedení se použije methylenchlorid, při teplotě okolí po dobu v rozmezí od asi 6 hodin do asi 24 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 12 hodin, přičemž se získají sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R znamená skupinu -C(NH)N(H)C(O)N(H)R¹⁰.

Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce (Ila), ve kterých R^ znamená atom vodíku, je možno zpracovávat podobným způsobem jako je metoda popisovaná v publikaci : Dusert, P. , Eur. J. Med. Chem. (1980), Vol.

15, No. 3, str. 199, přičemž tímto způsobem se připraví sloučeniny obecného vzorce (Ha), ve kterých R^ znamená skupinu -(C(R²)(R⁸))_n-R⁹. Například je možno sloučeninu obecného vzorce (Ha) , ve kterém R^ znamená atom vodíku, ·♦ «♦ «· ·· ···· 9 · · · • · · 4 9 4 4

4 4 · «····· • ♦ · · 9

4 4 994 4 4 4 4 nejdříve zpracovat silnou bazickou sloučeninou, jako je například hydrid sodný, v aprotickém rozpouštědle, jako je například DMF, načež potom následuje zpracovávání ekvimolárním množstvím sloučeniny obecného vzorce

X(C(r7)(R⁸))n~R⁹, ve kterém X znamená atom bromu nebo chloru a n, rT , R⁸ a R⁹ mají stejný význam jako je uvedeno shora v části podstaty vynálezu. Takto získaná výsledná reakční směs se potom promíchává po dobu v rozmezí od 2 hodin do 6 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 4 hodin, při teplotě okolí až asi 80 “C. Takto získanou sloučeninu obecného vzorce (Ha) , ve které R^ znamená skupinu -(C(r7)(R⁸))n-R⁹, je možno potom oddělit z této reakční směsi standardními oddělovacími metodami.

V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného vzorce (Ha), ve kterých R^ znamená atom vodíku, zpracovávat podobným způsobem jako je metoda popsaná v publikaci : Stevenson, T.M. , J. Org. Chem. (1984), Vol. 49, No. 12, str. 2158, přičemž tímto způsobem se připraví sloučeniny obecného vzorce (Ha), ve kterých R^ znamená atom halogenu. Například je možno sloučeninu obecného vzorce (Ha), ve kterém R^ znamená atom vodíku, zpracovat mírným elektrofilním halogenačním činidlem, jako je například N-bromsukcinimid nebo N-chlorsukcinimid, v prostředí chloridu uhličitého, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce (Ha) , ve které R^ znamená atom chloru nebo bromu.

Kromě toho je třeba uvést, že je možno sloučeniny obecného vzorce (J) zpracovat Ν,Ν-karbonyldiimidazolem nebo Ν,Ν-thiokarbonyldiimidazolem za vhodných reakčních podmínek, přičemž se získají sloučeniny obecného vzorce (L), ve kterých R$ znamená hydroxyskupinu (jako karbonylový tautomer) nebo merkaptoskupinu. Takto získané sloučeniny je • · · •♦·» ·· ·» φ· • · · · « ··· • · · 9 9 9 9 9 9

999 9 9 9 999

9 9 9 9 9

99 99 9 999 9 9 9 9 možno potom zpracovávat stejným způsobem jako je popsáno výše, přičemž se vyrobí sloučeniny obecného vzorce (Ha), ve kterém znamená hydroxyskupinu nebo merkaptoskupinu.

Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce (J) je možno zpracovávat thioisokyanátovou sloučeninou obecného vzorce R^NCS, ve které R¹® má stejný význam jako bylo uvedeno výše v části podstaty vynálezu, přičemž se použije metody popsané v publikacích : Omar, A. a kol., Synthesis (1977), str. 864; Ram, S., Org. Prep. Proced. Int. (1985), Vol. 17, No. 3, str. 215; nebo Janssens, F. , J. Med. Chem. (1985), Vol. 28, No. 12, str. 1925; přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce (L), ve které znamená skupinu -N(H)r1Q. Tuto sloučeninu je potom možno zpracovat standardním alkylačním činidlem, jako je například alkylhalogenid obecného vzorce R^X nebo halogenidem kyseliny obecného vzorce R^^CÍOjX, ve kterém X znamená atom halogenu a R^¹ má stejný význam jako bylo uvedeno výše v části podstaty vynálezu, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce (L), ve které znamená skupinu -NrIOrU, přičemž v této sloučenině je dusík v poloze 5 alkylován podobným způsobem.

Sloučeninu obecného vzorce (Ila), ve které znamená merkaptoskupinu, je možno dále zpracovávat alkylhalogenidem, jako je například methylbromid, v dipolárním rozpouštědle, jako je například dimethylsulfoxid, a v přítomnosti slabé bazické látky, jako je například uhličitan draselný, přičemž tímto způsobem se připraví sloučenina obecného vzorce (Ila), ve které znamená alkylthioskupinu.

Podobným způsobem je možno sloučeninu obecného vzorce (Ila), ve které znamená hydroxyskupinu dále zpracovávat • ··· riri ·· *· ri· • ··*· ···· ··· ·· · · · · · ··· · · ri ··· ··· ···· ·· ··· ·· ···· ·· ·· alkylhalogenidem v přítomnosti silné bazické látky, jako je například hydrid sodný, a v prostředí aprotického rozpouštědla, jako je například DMF, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce (Ila), ve které R³ znamená alkoxyskupinu.

B. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (la)

Sloučeniny obecného vzorce (la) představují sloučeniny 1 o obecného vzorce (I), ve kterých Z a Z znamenají oba -0a R² znamená skupinu -C(NH)NH2- Tyto sloučeniny je možno připravit postupem, který je znázorněn v dále uvedeném reakčním schématu 1, ve kterém :

X znamená atom halogenu,

R¹ a R^ navzájem na sobě nezávisle každý představují atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, skupinu -OR¹⁹ , -C(O)OR¹⁰ , -C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -N(R¹⁰)R^1:L , -N(R¹⁰)C(O)R¹⁰ nebo N(H)S(O)₂R¹³,

R znamená atom halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, ureidovou skupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -OR¹⁹, -C(NH)NH2 , -C(NH)N(H)OR¹⁰ , -C(O)N(R¹⁰)R^1:L , -R¹²-C(O)N(R¹⁰)R^1:L , -CH(OH)C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -N(R¹⁰)R^1:L , -R¹²-N(R¹⁰)R^1:L , -C(O)OR¹⁰ , -R¹²-C(0)0R¹⁰ , -N(R¹⁰)C(O)R¹⁰, (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, r6 znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu • β ··· ·· ·· ·· ·· *·· · · · 9 99*9 • ··· · · · · · · · • · · · · · · ······

9 · · · « * (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),

R¹® a R¹¹ každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),

R¹² představuj’e alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

R¹³ představuje alkylovou skupinu, arylovou skupinu fe · ··· • fefe · fefefe • · • fefe fe • · (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, kyanoskupinou, karboxy^kupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), a znamená alkylovou skupinu.

• φφφφ φφ φφ ·Φ ·· φφφ φφφφ φ · · φ φφφφ φφ φ φφφφ φ φφφ · φ · φφφ φφφ φ φφφφ φ φ • ΦΦ φφφ φφ ΦΦΦ· φφ φφ

Reakční schéma (pokračování)

* 4 »4 » 9 4 4 4 « 4 9 4 4

♦ 4 4 4 4 4

Obecně je možno uvést, že se sloučeniny obecného vzorce (Ia) připraví tak, že se nejdříve zpracuje sloučenina obecného vzorce (A) se sloučeninou obecného vzorce (G) , což se provede podobným způsobem jako je postup popsaný výše v případě přípravy sloučenin obecného vzorce (Η), při kterém se vychází ze sloučenin obecných vzorců (F) a (G), přičemž tímto způsobem se připraví sloučenina obecného vzorce (M). Takto získaná sloučenina obecného vzorce (M) se potom zpracuje sloučeninou obecného vzorce (D), což se provede podobným způsobem jako je uvedeno výše v případě v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (C), přičemž tímto způsobem se připraví sloučenina obecného vzorce (N). Takto získaná sloučenina obecného vzorce (N) se potom oxiduje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (0), což se provede obdobným způsobem jako bylo uvedeno výše v případě sloučeniny obecného vzorce (E). Takto získaná sloučenina obecného vzorce (0) se potom zpracuje sloučeninou obecného vzorce (Β), což se provede podobným způsobem jako je popsáno výše v případě sloučeniny obecného vzorce (A), a tímto způsobem se získá sloučenina obecného vzorce (Ρ), která se potom redukuje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (Q), což se provede podobným způsobem jako bylo popsáno výše v případě sloučeniny obecného vzorce (H). Takto získaná sloučenina obecného vzorce (Q) se potom zpracuje alkylimidátovou sloučeninou obecného vzorce (K), což se provede obdobným způsobem jako bylo uvedeno výše v případě sloučeniny obecného vzorce (J), přičemž tímto způsobem se získá sloučenina obecného vzorce (R), která se potom převede na odpovídající amidinový derivát obecného vzorce (Ia), což se provede obdobným způsobem jako je popsáno výše v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (L).

Kromě toho je třeba poznamenat, že je možno aplikovat • · · · · všechny nejrůznější konverze substituentů, které byly popsány výše v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (Ila), přičemž se získají sloučeniny podle předmětného vynálezu, které nejsou přímo znázorněny v tomto výše uvedeném reakčním schématu.

Dále j e třeba uvést, že podobné reakce j e možno provést za použití podobných výchozích látek a meziproduktů, přičemž se připraví odpovídající sloučeniny obecného vzorce (III) a obecného vzorce (IV).

Kromě toho je nutno poznamenat, že všechny sloučeniny podle předmětného vynálezu, které existují ve formě volných bazických látek nebo ve formě volných kyselin, je možno převést na jejich farmaceuticky přijatelné soli zpracováním se vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou nebo se vhodnou anorganickou nebo organickou bazickou látkou. Soli těchto sloučenin podle předmětného vynálezu je možno rovněž převést na formu volných bází nebo na formu volných kyselin nebo na jinou sůl, přičemž se použije metod, které jsou pro odborníky pracuj ící v daném oboru běžně známé.

Příklady provedeni vynálezu

V následujících příkladech budou purinové deriváty podle předmětného vynálezu, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny, použití těchto látek jako protisrážecích činidel a jejich účinky podrobněji popsány s pomocí konkrétních příkladů provedení a farmakologických testů, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.

··

4 4 ♦ 4 4 • 4 4 4 4 « 4 4

Příprava 1

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (C) a (P).

A.

Podle tohoto postupu byl použit 4,6-dichlor-5-nitro2-methylthiopyrimidin (v množství 5,0 gramů, neboli 20,8 mmolu) ve 200 mililitrech acetonitrilu o teplotě 0 °C, přičemž do tohoto roztoku byl přidán uhličitan česný (použito 8,82 gramu, což je 27,1 mmolu), přičemž potom následoval přídavek 3-hydroxy-4-benzyloxybenzonitrilu (použito 4,96 gramu, což je 20,8 mmolu) a takto získaná výsledná.reakční směs byla potom promíchávána po dobu 16 hodin. Těkavé podíly byly odpařeny a získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu (jako eluční činidlo byla použita směs hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1), přičemž tímto shora uvedeným způsobem byl připraven požadovaný 2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(2benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce (C).

Výtěžek : 5,0 gramů.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (C) :

2-methylthi o-4-chlor-5-nitro-6-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methy1thi o-4-chlor-5-nitro-6-(3-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

• · · Φ • φ • · · « ♦ · *

Λ

Φ · · « φ · «

Φ · · Φ φ·Φ φφφ φ ·

Φ Φ · ·

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthi o-4-chlor-5-nitro-6-(2-chlor-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-brom-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-methyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(2-nitro-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-nitro-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthi o-4-chlor-5-nitro-6-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyΙό -kyanof enoxy) pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-aminokarbonyl-4kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4kyanofenoxy)pyrimidin;

• · Φ ·

Φ Φ Φ ·

Φ Φ Φ ·

Φ · · · • · « « ·· • · • · • * « · · ·

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6- (2-dimethylamino-5kyanofenoxy)pyrimidin; a

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4kyanofenoxy)pyrimidin.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byl 2-methylsulfonyl-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) pyrimidin zpracován 3-hydroxy-4benzyloxybenzonitrilem v přítomnosti uhličitanu česného, přičemž tímto způsobem byl získán 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy-4 r benzylamino-5-nitro-6- ( 3 -dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce (P).

D.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (P) :

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;

2-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;

2-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-dimethylaminokarbonylf enoxy) pyrimidin;

2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;

2-(2-chlor-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;

2-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;

2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;

2-(2-nitro-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6- (3dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;

2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;

2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino5 -nitro-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;

2-(2-diethylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;

2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6-(3dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-(2-(t-butoxykarbonyl)ethyl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-t-butoxykarbónylfenoxy)pyrimidin;

2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-karboxyfenoxy)pyrimidin;

2-(2-chlor-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-(2-aminoethyl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-(benzyloxy)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-ethoxyfenoxy)pyrimi din;

2-(2-nitro-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-guanidinofenoxy)pyrimidin;

2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-ureidofenoxy)pyrimidin;

2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino5-nitro-6-(3-aminofenoxy)pyrimidin;

2-(2-diethylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-nitrofenoxy)pyrimidin; a

999 9

9 9

9 99 9 « 9 « » • » · ······ 99

9 9 9

9 9

9 9

999 999

9

9 9 9

2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6( 3 -1 r i fluormethoxyfenoxy)pyr imidin.

Příprava 2

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (E) a (N).

A.

Podle tohoto provedení byl použit 6-(2-benzyloxy5-kyanofenoxy-4-chlor-5-nitro-2-methylthiopyrimidin (v množství 2,5 gramu, což je 5,83 mmolu) v 50 mililitrech acetonitrilu o teplotě 0 °C, přičemž k tomuto roztoku byl přidán uhličitan česný (použito 2,47 gramu, což je 7,58 mmolu), načež následoval přídavek benzylaminu (0,64 mililitru) a potom byla tato reakční směs zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 4 hodin. Takto připravená reakční směs byla zfiltrována, filtrát byl odpařen a zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu (jako eluční činidlo byla použita směs ethylacetátu a hexanu), přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný 6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(benzylamino-5-nitro-2-methylthiopyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce (E).

Výtěžek : 1,82 gramu (65 %) .

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (E) :

2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-methoxy5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-ethoxy5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-methoxy5-kyanofenoxy)pyrimidin;

99 9 9 • · · 9 ♦ · • · * • · ·

9999 • · 9 9

9 9 9

999 999 ·

9 99

2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-ethoxy-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-fenoxy-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-fenoxy-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-chlor-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-brom-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-methyl-5kyanofepoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-methyl-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-methyl-4kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-nitro-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-nitro-4kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-karboxy5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-karboxy4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-amínokarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

9 99 « • »»

2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(3-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(3-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthi o-4-amino-5-nitro-6-(2-chlor-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthi o-4-amino-5-nitro-6-(3-brom-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6- (2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthi o-4-amino-5-nitro-6-(3-methyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(2-nitro-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

• tt fe ·

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(3-nitro-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5kyanofenpxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(3-aminokarbonyl-4kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5kyanofenoxy)pyrimidin; a

2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4kyanofenoxy)pyrimidin.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byl k 2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidinu (použito 3,19 gramu, což je 8,65 mmolu), sloučenina obecného vzorce (Μ), v 90 mililitrech acetonitrilu při teplotě 0 °C přidán uhličitan česný (použito 3,66 gramu, což je 11,2 mmolu), načež následoval přídavek benzylaminu (použito 0,95 mililitru, což je 8,65 mmolu). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 75 “C po dobu 4 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom • ·

4

4 4 4·

4 4 4

4 4· 4

4 4 4

4 4

4

4

4

4 4 4 4

4 4

4 zfiltrována, filtrát byl odpařen a zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1), přičemž tímto shora uvedeným způsobem byl připraven požadovaný 2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce (N).

Výtěžek : 1,76 gramu (48 %).

D.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následuj ící sloučeniny obecného vzorce (N) :

2-methylthio-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-(2-(dimethylaminokarbonyl) ethyl) fenoxy) pyrimidin;

2-methylthio-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-(2-(dimethylaminokarbonyl )ethyl)-5-methoxyfenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-(2-(dimethylaminokarbonyl) ethyl)-5-chlorfenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-chlor- 5 methoxyfenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-trifluormethyl-5-(dimethylaminokarbonyl)fenoxypyrimidin;

2-methylthio-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-guanidinofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-ureidofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-nitrofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-guanidino5-methylfenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-ureido-5methylfenoxy)pyrimidin; a • ···· • 4 4

4 44

2-methylthio-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-nitro-5aminofenoxy)pyrimidin.

Příprava 3

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (F) a (O).

A.

Při provádění tohoto postupu bylo použito 2-methylthio-4-benzylamino-5-nitro-6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidinu (v množství 1,82 gramu, což je 3,76 mmolu) ve 40 mililitrech MeOH a 40 mililitrech dioxanu o teplotě 0 °C, přičemž k tomuto roztoku byl přidán disiřičitan draselný KHSOj (použito 3,59 gramu, což je 11,3 mmolu) ve 40 mililitrech vody. Tato suspenze byla potom ponechána ohřát na teplotu okolí, načež byla promíchávána po dobu 15 hodin. Tato reakční směs byla zkoncentrována na objem 25 mililitrů a potom byla extrahována methylenchloridem (použito 200 mililitrů). Organická vrstva byla potom sušena (síranem sodným Na₂S04), načež byla odpařena a zpracována chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1), čímž byl získán požadovaný 2-methylsulfonyl-4benzylamino-5-nitro-6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce (F), ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 0,26 gramu.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (F) :

2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-methoxy5-kyanofenoxy)pyrimidin;

• · • ·

2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-ethoxy5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-methoxy5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-ethoxy5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-fenoxy5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-fenoxy5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-chlor5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-brom5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-methyl5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-methyl5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-methyl4-kyanofenoxy)pyrimi din;

2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-nitro-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-nitro4- kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-karboxy5- kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-karboxy4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-tbutoxykarbonyl- 5 -kyanof enoxy) pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-tbut oxykarbonyl - 4 - kyanof enoxy ) pyr imidin;

• 4

4444 44 44

4 4 4 4 4 4

4444 4 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4

444444 44 444·

4 4

4 4

444 444

4

4 4 4

2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-methoxy-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-ethoxy-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfony1-4-amino-5-nitro-6-(3-methoxy-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-ethoxy-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-fenoxy-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-fenoxy-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-chlor-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-brom-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-methyl-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-methyl-5kyanofenoxy)pyrimidin;

• ΦΦΦ φφ ·· ► Φ Φ I ♦ Φ φφφφ φφφ φφ

2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-methyl-4kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-nitro-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-nitro-4kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-karboxy-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-karboxy-4kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-aminokarbonyl -4- kyanof enoxy) pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino- 5-kyanof enoxy) pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-dimethylamíno4- kyanofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino5- kyanofenoxy)pyrimidin; a

2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino4-kyanofenoxy)pyrimidin.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byl 2-methylthio-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce (Ν) , oxidován, přičemž byl získán 2-methylsulfonyl-4benzylamino-5-nitro-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)• · · ·

·· · · • · · ·

pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce (O).

D.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (0) :

2-methylsulfonyl-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-(2( dimethylaminokarbonyl) ethyl) fenoxy) pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-(2(dimethylaminokarbonyl)ethyl)-5-methoxyfenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-(2(dimethylaminokarbonyl)ethyl)-5-chlorfenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-chlor5-methoxyfenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-trifluormethyl- 5 -(dimethylaminokarbonyl)fenoxypyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-benzylamino-5-nitro-6-(3guanidinofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-benzylamino-5-nitro-6-(3ureidofenoxy)pyrimidin:

2-methylsulfonyl-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-nitrofenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-benzylamino-5-nitro-6-(3guanidino-5-methylfenoxy)pyrimidin;

2-methylsulfonyl-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-ureido5-methylfenoxy)pyrimidin: a

2-methylsulfonyl-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-nitro5-aminofenoxy)pyrimi din.

Příprava 4

Příprava sloučenin obecného vzorce (H) a (M) .

···· 44 ·· »» 49 • · · 4 4 4 4 4 4 4 4 •444 4 9 9 9 4 9 4 • 444 4 4 4 ······ • 4 4 4 4 4 4 ···494 44 4444 44 49

A.

Podle tohoto provedení bylo použito 2-methylsulfonyl4-benzylamino-5-nitro-6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidinu, což je sloučenina obecného vzorce (F) (v množství 0,69 gramu, což je 1,38 mmolu) v 15 mililitrech acetonitrilu o teplotě 0 °C, přičemž k tomuto roztoku byl přidán uhličitan česný (použito 0,58 gramu, což je 1,80 mmolu), načež následoval přídavek 3-(dimethylaminokarbonyl) fenolu (v množství 0,20 gramu, což je 1,24 mmolu) a takto získaný reakční směs byla potom promíchávána po dobu 16 hodin. Podíl těkavých látek byl potom odpařen a získaný zbytek _;byl zpracováván chromatografickou metodou na silikagelu (jako eluční činidlo byla použita směs dichlormethanu CH₂C1₂ a ethylacetátu v poměru 7:2), přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný 2-(3-dimethyl-aminokarbonylfenoxy)-4-benzylamino-5-nitro6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce (H).

Výtěžek : 0,29 gramu.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (H) :

2-(3-methylfenoxy)-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-chlor-5-methoxyfenoxy)-4-(benzyl)amino-5-nitro6-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(4-trifluormethylfenoxy)-4-(benzyl)amino-5-nitro6-(3-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3,5-dinitrofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

• φφφφ ·# Φ· φφ φφ ·· · · ·· · φ φ φ φ φφφφ φφ φ φφφφ • φφφ φ · · φφφφφφ φ φφφφ φ φ • ΦΦ ΦΦ· φφ ·ΦΦΦ φφ φφ

2-(3-guanidino-5-methylfenoxy)-4-(benzyl)amino-5nitro-6-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-ureidofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(2-chlorethyl)-5-methylfenoxy)-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-chlor-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(benzyl)amino5- nitro-6-(3-brom-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(4-ethoxykarbonylfenoxy)-4-(benzyl)amino-5-nitro6- (2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(l-methylimidazol-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino5-nitro-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-dimethylaminofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-nitro-6(3-methyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy-4-(benzyl)amino5- nitro-6-(2-nitro-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-t-butoxykarbonylfenoxy)-4-(benzyl)amino-5-nitro6- (3-nitro-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino5-nitro-6-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidine;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino5-nitro-6-(3-aminokarbony1-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

• ··»» ·· >* ·· 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 9 9 9 9 9 »99 9 9 9 »99 999

9 9 9 9 9 9

999 999 99 3999 99 99

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino5- nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-amino-5-nitro6- (2-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-amino-5-nitro6-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-amino-5-nitro6-(3-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-amino-5-nitro6-(3-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-amino-5-nitro6-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-amino-5-nitro-6(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-amino-5-nitro-6(2-chlor-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-amino-5-nitro-6(3-brom-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-amino-5-nitro-6(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-amino-5-nitro-6(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-amino-5-nitro-6(3-methyl-4-kyanofenoxy)pyr imidin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-amino-5-nitro-6(2-nitro-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-amino-5-nitro-6(3-nitro-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

fc··· ·· ·· • 4 4 4 4 • · · 4 ♦ * · fc · 4 » • 4 · <

4444 4« fcfcfcfc

2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(2-karboxy5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(3-karboxy4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl -5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino- 4 -kyanof enoxy) pyr imidin;

2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin; a

2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byl

2- methylthio-5-nitro-4,6-dichlorpyrimidin zpracováván

3- (dimethylaminokarbonyl)fenolem v přítomnosti uhličitanu česného, přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný 2-methylthio-5-nitro-4-chlor-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce (M).

D.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následuj ící sloučeniny obecného vzorce (M) :

···(* ·· *J« ·· '· · · · · » ♦ ♦ (· » ··· · · · β · · ·

t) u · · · · ··· ···

Φ · · « · · • · · « · · · · · · -® ♦ ·

2-methyl-thio-4-chlor-5-nitro-6- (3- (2- (dimethylaminokarbonyl) ethyl )fenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-(2-(dimethylaminokarbonyl) ethyl) -5-methoxyfenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-(2-(dimethylaminokarbonyl) ethyl) -5-chlorfenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-chlor-5methoxyfenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-trifluormethyl5- (dimethylaminokarbonyl)fenoxypyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-guanidinofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-ureidofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-nitrofenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-guanidino-5methylfenoxy)pyrimidin;

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-ureido-5-methylfenoxy)pyrimidin; a

2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-nitro-5-aminofenoxy)pyrimidin.

Příprava 5

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (J) a (Q).

A.

Při provádění tohoto postupu bylo použito 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-benzylamino-5-nitro6- (2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidinu, což je sloučenina obecného vzorce (Η), (v množství 0,29 gramu, neboli 0,47 mmolu), který byl smíchán s granulovaným zinkem (0,1 gramu) a 10 mililitry tetrahydrofuranu THF a 1,0 mililitrem vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 10 %. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 90 minut. Těkavé podíly byly potom odpařeny. V dalším postupu byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a tento roztok byl potom extrahován ethylacetátem (300 mililitrů). Organická vrstva byla potom usušena (síranem sodným Na₂S0₄) a potom byla odpařena, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven požadovaný

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-benzylamino-5-amino6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce (J).

Výtěžek; 0,27 gramu.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (J) :

2-(3-methylfenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(2methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-chlor-5-methoxyfenoxy)-4-(benzyl)amino-5amino-6-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(4-trifluormethylfenoxy)-4-(benzyl)amino-5amino-6-(3-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3,5-diaminofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6(3-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-guanidino-5-methylfenoxy)-4-(benzyl)amino5-amino-6-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-ureidofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(2-chlorethyl)-5-methylfenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(2-chlor-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(benzyl)amino5-amino-6-(3-brom-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

• 4 4 ·

• 4 • 4 » · 4 4

2-(4-ethoxykarbonylfenoxy)-4-(benzyl)amino-5amino-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(l-methylimidazol-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-dimethylaminofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino6-(3-methyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(2-amino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-t-butoxykarbonylfenoxy)-4-(benzyl)amino-5amino-6-(3-amino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(3-t-butoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4,5-diamino6-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)pyr imidin;

* · · • · • 999 · » 9· • 9 · 9 9 « « · · · · · · β «· · 9 · * · · 9 • · · ·· · · · ·

2- (3- (l-me-thylimidazolin-2-yl) fenoxy)-4,5-diamino-6(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4,5-diamino-6(3-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4,5-diamino-6(3-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4,5-diamino-6(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4,5-diamino-6(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4,5-diamino-6(2- chlor; - 5 -kyanof enoxy) pyrimidin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4,5-diamino-6(3-brom-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4,5-diamino-6(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4,5-diamino-6(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyr imidin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4,5-diamino-6(3-methyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4,5-diamino-6(2-amino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4,5-diamino-6(3-amino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-guanidinofenoxy)-4,5-diamino-6-(2-karboxy-5kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-guanidinofenoxy)-4,5-diamino-6-(3-karboxy-4kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-guanidinofenoxy)-4,5-diamino-6-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-guanidinofenoxy)-4,5-diamino-6-(3-t-butoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

• 4 4

4 4 4 4

«4 4444

2-(3-guanidinofenoxy)-4,5-diamino-6-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-guanidinofenoxy)-4,5-diamino-6-(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-guanidinofenoxy)-4,5-diamino-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-guanidinofenoxy)-4,5-diamino-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;

2-(3-guanidinofenoxy)-4,5-diamino-6-(2-dimethy1amino-5-kyanofenoxy)pyrimidin; a

2-(3-guanidinofenoxy)-4,5-diamino-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byl

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6-(3dimethylaminokarbonyl)fenoxypyrimidin (použito 1,2 gramu, což je 1,95 mmolu), což je sloučenina obecného vzorce (Ρ), redukován, čímž byl získán 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)4-benzylamino-5-amino-6-(3-dimethylaminokarbonyl)fenoxypyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce (Q).

Výtěžek : 1,30 gramu.

D.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následuj ící sloučeniny obecného vzorce (Q) :

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5amino-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;

2-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;

2-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;

·· ·· • ♦ · · • · · 9

944 499

9

4 4 9

2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;

2-(2-chlor-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;

2-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;

2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;

2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;

2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;

2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;

2-(2-diethylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;

2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5amino-6-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino6-(3-(2-(ΐ-butoxykarbonyl)ethyl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino6-(3-t-butoxykarbonylfenoxy)pyrimidin;

2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino6-(3-karboxyfenoxy)pyrimidin;

2-(2-chlor-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6(3-(2-aminoethyl)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6(3-(benzyloxy)fenoxy)pyrimidin;

2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino6-(3-ethoxyfenoxy)pyrimidin;

Φ» ·· • φ φ · • « φ φ · · * φφφ « · · · · ·

2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6(3-guanidinofenoxy)pyrimidin;

2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino6-(3-ureidofenoxy)pyrimidin;

2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino5- amino-6-(3-aminofenoxy)pyrimidin;

2-(2-diethylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(3-aminofenoxy)pyrimidin; a

2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino6- (3-trifluormethoxyfenoxy)pyrimidin.

Příprava 6

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (L) a (R).

A.

Při provádění tohoto postupu byl použit 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(benzyl)amino-5amino-6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce (J), (v množství 0,26 gramu, což je 0,44 mmolu), který byl zpracován hydrochloridem ethylimidátu (použito 0,17 gramu, což je 1,3 mmolu) v THF a ethanolu o teplotě 80 °C, přičemž toto zpracovávání bylo prováděno po dobu 6 hodin a potom byla reakční směs zkoncentrována za vzniku oleje. Tento zbytek byl potom zahříván na pískové lázni za použití vakua při teplotě 170 °C po dobu 2,0 hodin, načež byl takto získaný podíl ochlazen a zfiltrován přes vrstvu oxidu křemičitého a potom byla provedena eluce za pomoci 5 %-ního methanolu v methylenchloridu. Odpařením těkavých látek byl získán požadovaný 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin, což je sloučenina obecného vzorce (L) .

···»

Β.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (L) :

2-(3-methylfenoxy)-6-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)-8methy1-9-benzylpur in;

2-(3-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(4-trifluormethylfenoxy)-6-(3-methoxy-5-kyanofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(3,5-diaminofenoxy)-6-(3-ethoxy-5-kyanofenoxy)8-methyl-9-benzylpurin;

2-(3-guanidino-5-methylfenoxy)-6-(2-fenoxy-5kyanofenoxy)-8-methy1-9-benzylpurin;

2-(3-ureidofenoxy)-6-(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)-8methy1-9-benzylpur in;

2-(3-(2-chlorethyl)-5-methylfenoxy)-6-(2-chlor5-kyanofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-brom-5kyanof enoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(4-ethoxykarbonylfenoxy)-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(3-(l-methylimidazol-2-yl)fenoxy)-6-(2-methyl-5kyanofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(3-dimethylaminofenoxy)-6-(3-methyl-4-kyanofenoxy)8-methyl-9-benzylpurin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy-6-(2-amino-5kyanof enoxy)-8-methy1-9-benzylpurin;

2-(3-t-butoxykarbonylfenoxy)-6-(3-amino-4-kyanofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2-karboxy5-kyanofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

• 4444 44 • 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 · · • 4 4 4 4 4 » 4 4 4

444444 44 <444

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3-karboxy4- kyanofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2-t-butoxykar bony 1 - 5 - kyanofenoxy) - 8 -methyl - 9 - benzy lpur in;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3-t-butoxykarbony1-4-kyanofenoxy)-8-methyl- 9-benzylpurin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2-aminokarbony1-5-kyanofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3-aminokar bony 1 - 4 - kyanof enoxy) - 8 - methyl - 9 - benzy lpur in;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2-dimethylamino- 5-kyanofenoxy) - 8 - methyl - 9-benzy lpur in;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)-8-methy1-9-benzylpurin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)-8-methy1-9-benzylpurin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2-methoxy5- kyanofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2-ethoxy-5kyanofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3-methoxy-5kyanofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3-ethoxy-5kyanofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2-fenoxy-5kyanofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-fenoxy-5kyanofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-chlor-5kyanofenoxy)-8-methylpurin;

fefefefe fefe fefe ·« • fe fefe • fefe ·

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-brom-5-kyanofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-methyl-4-kyanofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-amino-5-kyanofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-amino-4-kyanofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-8methylpurin;

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)-8methylpurin;

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-t-butoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)-8-methylpurin;

φφ *· • · · • · φ φφφ φφφ φ φ φ« ··

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)- 6-(2-methoxy5-kyanofenoxy)-8-ethylpurin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2-ethoxy5-kyanofenoxy)-8-ethylpurin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3-methoxy5-kyanofenoxy)-8-ethylpurin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3-ethoxy-5kyanofenoxy)-8-ethylpurin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2-fenoxy-5kyanofenoxy)-8-ethylpurin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-fenoxy-5kyanofenoxy)-8-ethylpurin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-chlor-5kyanofenoxy)-8-benzylpurin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-brom-5kyanofenoxy)-8-benzylpurin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-methyl-5kyanofenoxy)-8-benzylpurin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-methyl-5kyanofenoxy)-8-fenylpurin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-methyl-4kyanofenoxy)- 8-fenylpurin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-amino-5kyanofenoxy)-8-fenylpurin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-amino-4kyanofenoxy)-8-fenylpurin;

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)8-t-butylpurin;

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)8-t-butylpurin;

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-t-butoxykarbonyl-5kyanofenoxy)-t-butylpurin;

·· ·· ♦ · · 4

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-t-butoxykarbonyl-4kyanofenoxy)-8-trifluormethylpurin:

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-amínokarbonyl-5-kyanofenoxy)-8-trifluormethylpurin;

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)-8-ethylpurin;

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)-8-ethylpurin.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byl zpracováním 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino5-amino-6-(3-dimethylaminokarbonyl)fenoxypyrimidinu (použit v množství 1,14 gramu, což je 1,94 mmolu) hydrochloridem ethylimidátu (použito 0,31 gramu, což je 2,53 mmolu) připraven 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonyl)fenoxy-8-methyl-9-benzylpurin, což je sloučenina obecného vzorce (R).

Výtěžek : 0,65 gramu.

D.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (R) :

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy- 8 - methy 1 - 9 - benzy lpurin ;

2-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy- 8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy- 8 -methy 1 -9-benzylpurin;

2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy-8-methyl-9-benzylpurin;

• · • · · · · ·

2- (2-chlor-5-kyanofenoxy) -6- (3-dimethylaminokarbonylfenoxy-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylf enoxy- 8 -methyl-9-benzylpurin;

2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy- 8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy- 8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-6-(3dimethylaminokarbonylfenoxy-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-diethylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-6-(3dimethylaminokarbonylfenoxy-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-(2-(t-butoxykarbonyl) ethyl)fenoxy-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-t-butoxykarbonylfenoxy-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-karboxyfenoxy8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-chlor-5-kyanofenoxy)-6-(3-(2-aminoethyl)fenoxy-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-6-(3-(benzyloxy)fenoxy8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-6-(3-ethoxyfenoxy-8methy1-9-benzylpur in;

2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-6-(3-guanidinofenoxy-8methy1-9-benzylpurin;

• · · ·· ·· ί · · «

2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-ureidofenoxy-8methy1-9 -benzylpurin;

2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-6-(3-aminofenoxy-8-methyl- 9-benzylpurin;

2-(2-diethylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-6-(3aminofenoxy-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-6-(3-trifluormethoxyfenoxy-8-methy1- 9-benzylpurin;

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy-8-methylpurin;

2-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy- 8-methylpurin;

2-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy-8-methylpurin;

2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy- 8-methylpurin;

2-(2-chlor-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy- 8-methylpurin;

2-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy- 8 -methylpur in;

2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy- 8-methylpurin;

2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy- 8 -methylpurin;

2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy-8-methylpurin;

2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-6-(3dimethylaminokarbonylfenoxy-8-methylpurin;

2-(2-diethylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-6-(3dimethylaminokarbonylfenoxy-8-methylpur in ;

2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy- 8-methylpurin;

9» ·· · 9 9 • · · · • · · · · · • · ·· ··

9« ·9 • 9 9 9 * · · • · · • · · ·· ····

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy-8-methylpurin;

2-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-(2-(t-butoxykarbonyl)ethyl)fenoxy-8-methylpurin;

2-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-t-butoxykarbonylfenoxy-8-methylpurin;

2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-karboxyfenoxy8-methylpurin;

2-(2-chlor-5-kyanofenoxy)-6-(3-(2-aminoethyl)fenoxy-8-methylpurin;

2-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-6-(3-(benzyloxy)fenoxy-8methylpurin;

2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-6-(3-ethoxyfenoxy-8methylpurin;

2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-6-(3-guanidinofenoxy8-methylpurin;

2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-ureidofenoxy8-methylpurin;

2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-6-(3aminof enoxy-8-methylpurin;

2-(2-diethylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-6(3-aminofenoxy-8-methylpurin;

2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-6-(3-trifluormethoxyfenoxy-8-ethylpurin;

2-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylf enoxy-8-ethylpurin;

2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy-8-ethylpurin;

2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy- 8-ethylpurin;

2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy- 8-ethylpurin;

fcfc • fcfcfcfc • · fc « · * • · · «fcfc ··· • · fcfc ·· • fc fcfc fc fcfc · • · · fcfcfcfc • fcfc ·· 99·· ··

2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy-8-ethylpurin;

2-(2-diethylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy-8-ethylpurin;

2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylf enoxy- 8-ethyl-9-ethylpurin;

2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy-8-ethyl- 9 -ethylpurin;

2-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-(2-(t-butoxykarbony1)ethyl)fenoxy-8-ethyl-9-ethylpurin;

2-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-t-butoxykarbonylfenoxy-8-ethyl-9-ethylpurin;

2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-karboxyfenoxy-8ethy1-9-ethylpur in;

2-(2-chlor-5-kyanofenoxy)-6-(3-(2-aminoethyl)fenoxy-8-ethyl-9-ethylpurin;

2-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-6-(3-(benzyloxy)fenoxy8-ethyl-9-ethylpurin;

2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-6-(3-ethoxyfenoxy-8ethy1-9-ethylpur in;

2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-6-(3-guanidinofenoxy8-ethyl-9-ethylpurin;

2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-ureidofenoxy8-ethyl-9-ethylpurin;

2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-6-(3-aminofenoxy-8-ethyl-9-ethylpurin;

2-(2-diethylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-6-(3aminof enoxy-8-ethyl-9-ethylpur in; a

2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-6-(3-trifluormethoxyf enoxy-8-ethyl-9-ethylpurin.

.1 »··· c « ·· ·· • · · · · · · · » ♦ · · · * * • π .· · ’·: “ϊ

Příklad 1

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (I) a (II).

A.

Podle tohoto postupu byl použit 6-(2-benzyloxy5- kyanofenoxy)-2-(3-dimethylaminokarbonyl)fenoxy-8-methy19-benzylpurin (v množství 0,2 gramu, což je 0,33 mmolu), který byl rozpuštěn v 5,0 mililitrech ethanolu v tlakové nádobě při teplotě 0 °C a nasycen plynným chlorovodíkem. Reakční nádoba byla potom utěsněna a ponechána ohřívat na teplotu okolí, což probíhalo po dobu 16 hodin. Takto získaná reakční< směs se potom zkoncentrovala na objem 20 mililitrů, načež byl přidán ether. Výsledná sraženina byla potom rozpuštěna ve 30 mililitrech ethanolu, načež byl tento podíl ochlazen na teplotu 0 “Ca tímto roztokem byl potom probubláván amoniak po dobu 10 minut. Reakční nádoba byla potom opět utěsněna a zahřívána při teplotě 60 “C po dobu hodin. Takto získaná reakční směs byla potom ponechána ochladit, reakční trubice byla opatrně otevřena, přičemž podíl těkavých látek byl ponechán odpařit a tímto způsobem bylo získáno 0,152 gramu surového produktu. Přečištěním preparativní HPLC metodou byl připraven požadovaný

6- (2-hydroxy-5-aminofenoxy)-2-(3-dimethylaminokarbonyl)fenoxy-8-methyl-9-benzylpurin, což je sloučenina obecného vzorce (II).

Výtěžek : 0,015 gramu.
NMR (DMSO-d6)
9,10 (brs, 2),	8,80	(brs, 2), 7,80	(d, 1),
7,70 (d, 1),	7,10	- 7,50 (m, 10),	5,40 (s,
3,00 (brs, 6) ,	2,70	(s, 3).

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly

I * · • · · £·««

Ο · « > · ♦ ♦ « »4 · • · · · · · * * ·» « * připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (II) :

2-(3-methylfenoxy)-6-(2-methoxy-5-amidinofenoxy)-8methy1-9-benzylpur in;

2-(3-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-ethoxy-5-amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(4-trifluormethylfenoxy)-6-(3-methoxy-5-amidinofenoxy)- 8-methyl-9-benzylpurin;

2-(3,5-diaminofenoxy)-6-(3-ethoxy-5-amidinofenoxy)8-methyl-9-benzylpurin;

2-(3-guanidino-5-methylfenoxy)-6-(2-fenoxy-5amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(3-ureidofenoxy)-6-(3-fenoxy-5-amidinofenoxy)-8methy1-9-benzylpurin;

2-(3-(2-chlorethyl)-5-methylfenoxy)-6-(2-chlor5-amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-brom-5amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(4-ethoxykarbonylfenoxy)-6-(2-methyl-5-amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(3-(l-methylimidazol-2-yl)fenoxy)-6-(2-methyl5-amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(3-dimethylaminofenoxy)-6-(3-methyl-4-amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy-6-(2-amino5-amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(3-t-butoxykarbonylfenoxy)-6-(3-amino-4-amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2-karboxy5-amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpur in;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3-karboxy4-ami dinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

• «»·· ·· ♦· ·· ·· ·» £ ·*·« ··«· ♦··· * « » «·»· Φ φ · » ι* 9 9 ΦΦΦΦΦΦ • 9 9 9 9 · . · «φφ φ«· 9 9 V 9 » 9 *·* Α·

2-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2-tbutoxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3-tbutoxykarbony1-4-amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2aminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3aminokarbonyl-4-amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)- 6-(2dimethylamino-5-amidinofenoxy)-8-methyl- 9-benzylpurin;

2-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3-dimethylamino-4-amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2-dimethylamino- 5-amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3-dimethylamino- 4 -amidinofenoxy)-8-methy1-9-benzylpurin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2methoxy-5-amidinofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2ethoxy-5-amidinofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3methoxy- 5 - amidinof enoxy) - 8 -methylpur in;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3ethoxy-5-amidinofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2fenoxy-5-amidinofenoxy)-8-methylpurin;

2- (3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-fenoxy5-amidinofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-chlor5-amidinofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-brom5-amidinofenoxy)-8-methylpurin;

· « · * * Ή 4 4

4 4 4 4

4 * 4 ·

9> 444 444

4 4 ·«» 94 W

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-methyl5-amidinofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-methyl5-amidinofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-methyl4-amidinofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-amino-5amidinofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-amino-4amidinofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)^8-methylpurin;

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-karboxy-4-amidinofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-t-butoxykarbonyl-5amidinofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-t-butoxykarbonyl-4amidinofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-aminokarbonyl-5amidinofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-aminokarbonyl-4amidinofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-dimethylamino-5amidinofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-dimethylamino-4amidinofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-dimethylamino-5amidinofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-dimethylamino-4amidinofenoxy)-8-methylpurin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2methoxy-5-amidinofenoxy)-8-ethylpurin;

9 9·

9 9 9

9 · •t *

I ·

999 9 • 9

99 '9 9

2-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2ethoxy-5-amidinofenoxy)-8-ethylpurin;

2- (3- (l-me-thylimidazolin-2-yl) fenoxy) -6-(3methoxy-5-amidinofenoxy)-8-ethylpurin;

2-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3ethoxy-5-amidinofenoxy)-8-ethylpurin;

2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2fenoxy-5-amidinofenoxy)-8-ethylpurin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-fenoxy5-amidinofenoxy)-8-ethylpurin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-chlor5-amidinofenoxy)-8-benzylpurin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-brom-5amidinofenoxy)-8-benzylpurin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-methyl5-amidinofenoxy)-8-benzylpurin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-methyl5-amidinofenoxy)-8-fenylpurin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-methyl4- amidinofenoxy)-8-fenylpurin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-amino5- amidinofenoxy)-8-fenylpurin;

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-amino-4amidinofenoxy)-8-fenylpurin;

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-karboxy-5-amidinof enoxy)-8-1-butylpur in;

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-karboxy-4-amidinofenoxy)-8-t-butylpurin;

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-t-butoxykarbonyl-5amidinofenoxy)-t-butylpurin;

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-t-butoxykarbonyl-4amidinofenoxy)-8-trifluormethylpurin;

• · < · • «v* ri ··· • · ♦ · « ri ri« riri ««·· ri·· • ri

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-aminokarbonyl-5amidinofenoxy)-8-trifluormethylpurin;

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-aminokarbonyl-4amidinofenoxy)-8-ethylpurin;

2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-dimethylamino-5amidinofenoxy)-8-ethylpurin.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byl 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonyl)fenoxy-8-methyl-9-benzylpurin (použito 0,65 gramu) převeden na 2- (2>-hydroxy-5-amidinofenoxy) -6- (3-dimethylaminokarbonyl)fenoxy-8-methyl-9-benzylpurin, což je sloučenina obecného vzorce (I).

Výtěžek : 0,39 gramu.

NMR (DMSO-dg) :

10	(br	s, 2),	8,80	(brs, 2),	7,70	(d,	1),
65	(d,	1),	7,50	(dd, 1),	7,25	- 7,	, 40 (m
10	(d,	1),	5,40	(s, 2),	3,00	(s,	3) ,
90	(s,	3) ,	2,70	(s 3) .

D.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (I)

2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-methoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-ethoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9-benzylpurin;

fe · * ♦ ··*

4 4 fe

2-(2-chlor-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-methyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-t-butyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methy1-9-benzylpurin;

2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methy1-9-benzylpurin;

2-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-benzyloxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-diethylaminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylf enoxy) -8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-methoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-(2-(t-butoxykarbonyl)ethyl)fenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-ethoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-t-butoxykarbonylfenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-karboxyfenoxy)8-methy1-9-benzylpurin;

2-(2-chlor-5-amidinofenoxy)-6-(3-(2-aminoethyl)fenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-methyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-hydroxyfenoxy)8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-t-butyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-ethoxyfenoxy)8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-guanidinofenoxy)8-methyl-9-benzylpurin;

• 4··4 »· ·· «· 9 · » 4 4 • 4 · · 9 · ·

4 4 · » 4 • 4 4··

4*9994 44 4494

444 944

2-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-ureidofenoxy)8-methy1-9-benzylpurin;

2-(2-benzyloxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-6-(3aminofenoxy)-8-methy1-9-benzylpurin:

2-(2-diethylaminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-6-(3aminofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-trifluormethoxyfenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;

2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)- 8-methylpurin;

2-(2-methoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylf enoxy)- 8-methylpurin;

2-(2-ethoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methylpurin;

2-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methylpurin;

2-(2-chlor-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methylpurin;

2-(2-methyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methylpurin;

2-(2-t-butyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methylpurin;

2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methylpurin;

2-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methylpurin;

2-(2-benzyloxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methylpurin;

2-(2-diethylaminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methylpurin;

2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylf enoxy) -8-methylpurin;

• 44 4 «44 «4 *

• 4 · • 4 4

4 4

1« 4 » 4 4

4 4 4

4 4 ·

4 4 4 f 444 444 ·

• 4 4 <4

2- (2-h.ydroxy-5-amidinofen.oxy) -6- (3- (1-methylimidazolin-2-yl) fenoxy)-8-methylpurin;

2-(2-methoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-(2-(t-butoxykarbonyl) ethyl) fenoxy)-8-methylpurin;

2-(2-ethoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-t-butoxykarbonylfenoxy)-8-methylpurin;

2-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-karboxyfenoxy)8-methylpurin;

2-(2-chlor-5-amidinofenoxy)-6-(3-(2-aminoethyl)fenoxy)-8-methylpurin;

2-(2-methyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-hydroxyfenoxy)8-methylpurin;

2-(2-t-butyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-ethoxyfenoxy)8-methylpurin;

2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-guanidinofenoxy)8-methylpurin:

2-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-ureidofenoxy)8-methylpurin;

2-(2-benzyloxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-aminofenoxy)-8-methylpurin;

2-(2-diethylaminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-6(3-aminofenoxy)-8-methylpurin;

2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-trifluormethoxyfenoxy)-8-ethylpurin;

2-(2-methyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-ethylpurin;

2-(2-t-butyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylf enoxy) -8-ethylpurin;

2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-ethylpurin;

2-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-ethylpurin;

φ φ φ φ

V Φ φ Φ

Φ Φ *

Φ «I Φ φ φφφ • · φφφφ

2-(2-benzyloxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-ethylpurin;

2-(2-diethylaminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-6(3-dimethylamínokarbonylfenoxy)-8-ethylpur in;

2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-ethyl-9-ethylpurin;

2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-8-ethyl-9-ethylpurin;

2-(2-methoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-(2-(t-butoxykarbony1)ethyl)fenoxy)-8-ethyl-9-ethylpur in;

2-(2-ethoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-t-butoxykarbonylf enoxy );-8 -ethyl - 9-ethylpurin;

2-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy)-5-(3-karboxyfenoxy)8-ethyl-9-ethylpurin;

2-(2-chlor-5-amidinofenoxy)-6-(3-(2-aminoethyl)fenoxy)-8-ethyl-9-ethylpurin;

2-(2-methyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-hydroxyfenoxy)8-ethyl-9-ethylpurin;

2-(2-t-butyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-ethoxyfenoxy)8-ethyl-9-ethylpur in;

2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-guanidinofenoxy)8-ethyl-9-ethylpurin;

2-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-ureidofenoxy)8-ethyl-9-ethylpurin;

2-(2-benzyloxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-6(3-aminofenoxy)-8-ethyl-9-ethylpur in;

2-(2-diethylaminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-6(3-aminofenoxy)-8-ethyl-9-ethylpurin; a

2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-trifluormethoxyfenoxy)-8-ethyl-9-ethylpurin.

E.

Sloučeniny obecného vzorce (I) a obecného vzorce (II), • » · · · · · · ♦ · « ·· • · « · fc · ♦ * ♦ ♦ · ♦ fc·· ♦ · · ·»·· ··· fc fc ♦ ······ fc · fc · fc · « • fcfcfcfcfc fc ♦ fcfcfcfc · fc ♦ · které byly připraveny shora popsaným způsobem a ve kterých R³ představuje atom vodíku, je možno dále zpracovat podobným způsobem jako je metoda popsaná v publikaci : Dusert, P. Eur., J. Med. Chem. (1980), Vol. 3, str. 199, přičemž se připraví následující sloučeniny :

2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9-(l-karboxyethyl)purin;

2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)- 8-methyl-9-(1-ethoxykarbonylethyl)purin;

2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9-(l-aminokarbonylethyl)purin;

2-(2-methoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(1-karboxy-2-methylpropyl)purin;

2-(2-methoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9-(1-(ethoxykarbonyl)-2-methylpropyl)purin;

2-(2-methoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9-(1-(aminokarbonyl)-2-methylpropyl)purin;

2-(2-ethoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(l-karboxy-3-methylbutyl)purin;

2-(2-ethoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9-(1-(ethoxykarbonyl)-3-methylbutyl)purin;

2-(2-ethoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(1-(aminokarbonyl)-3-methylbutyl)purin;

2-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9-(l-karboxy-2-methylbutyl)purin;

2-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(1-(ethoxykarbonyl)-2-methylbutyl)purin;

100

• Φ

Φ · ♦ Φ Φ

ΦΦΦΦ • Φ «

Φ Φ Φ

ΦΦΦ ΦΦΦ Φ «

2- (2-fenoxy-5-amidinofenoxy) -6- (3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(1-(aminokarbonyl)-2methylbutyl)purin;

2-(2-chlor-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylf enoxy) -8-methyl-9-(l-karboxy-2-fenylethyl)purin;

2-(2-chlor-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(1-(ethoxykarbonyl)-2-fenylethyl)purin;

2-(2-chlor-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylf enoxy) -8-methyl-9-(1-(aminokarbonyl)-2fenylethy1)purin;

2-(2-methyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(l-karboxy-2-(4-merkaptofenyl)ethyl)purin;

2-(2-methyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(1-(ethoxykarbonyl)-2(4-merkaptofenyl)ethyl)purin;

2-(2-methyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylf enoxy) -8-methyl-9-(1-(aminokarbonyl)-2(4-merkaptofenyl)ethyl)pur in;

2-(2-t-butyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9-(l-karboxy-2-(indolin3-y1)ethyl)purin;

2-(2-t-butyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9- (1-(ethoxykarbonyl)2-(indolin-3-yl)ethyl)purin;

2-(2-t-butyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9-(1-(aminokarbonyl)2-(indolin-3-yl)ethyl)purin;

2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8 -methyl- 9- (l-karboxy-2(imidazol-4-yl)ethyl)purin;

101

2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9-(1-(ethoxykarbonyl)-2(imidazol-4-yl)ethyl)purin;

2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9-(1-(aminokarbony1)-2(imidazol-4-yl)ethyl)purin;

2-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8 -methyl- 9- (1-karboxy-2-hydroxyethyl)purin

2-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(1-(ethoxykarbonyl)-2hydroxyethyl)purin;

2>- (2-karboxy-5-amidinofenoxy) -6- (3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9- (1-(aminokarbony1)-2-hydroxyethyl) purin;

2-(2-benzyloxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-6-(3dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(1-karboxy2-hydroxypropyl)purin;

2-(2-benzyloxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-6-(3dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(1-(ethoxykarbonyl) -2-hydroxypropyl)purin;

2-(2-benzyloxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-6-(3dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(1-(aminokarbonyl)-2-hydroxypropyl)purin;

2-(2-diethylaminokarbonyl-5-amidinofenoxy)6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9(1-karboxy-2-(aminokarbony1)ethyl)pur in;

2-(2-diethylaminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(1(ethoxykarbonyl)-2-(aminokarbonyl)ethyl)purin;

2-(2-diethylaminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(1,2di(aminokarbonyl)ethyl)purin;

- 102 • ΦΦΦ ·* ··

Φ · · · · · · • » · · φ • φ φ ·« · · · · • Φ · · ·« 4 49 9 44 4 4

2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-8-methyl-9-(l-karboxy-3-(aminokarbonyl)propyl)purin;

2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-8-methyl-9-(1-(ethoxykarbonyl)-3(aminokarbonyl)propyl)purin;

2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-8-methyl-9-(1,3-di(aminokarbonyl)propyl)purin;

2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-8-methyl-9-(1,2-dikarboxyethyl)purin; ,, ,

2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-8-methyl-9-(1,2-di(ethoxykarbony1)ethyl)purin;

2-(2-methoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-(2-(tbutoxykarbonyl)ethyl)fenoxy)-8-methyl-9-(1,3dikarboxypropyl)purin;

2-(2-methoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-(2-(tbutoxykarbonyl)ethyl)fenoxy)-8-methyl-9-(1,3di(ethoxykarbonyl)propyl)purin;

2-(2-ethoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-t-butoxykarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(l-karboxy-5-aminopentyl)purin;

2-(2-ethoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-t-butoxykarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(1-(ethoxykarbonyl)-5aminopentyl)purin;

2-(2-ethoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-t-butoxykarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(1-(aminokarbonyl)-5aminopentyl)purin;

2-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-karboxyfenoxy)-8-methyl-9-(l-karboxy-4-guanidinobutyl)purin;

103 • 44 ·

4 4 4 4 * 4 4 4 4

4 444 444 • 4 · • V · 4 4 4 4

2-(2-fenoxy-5~amidinofenoxy)-6-(3-karboxyfenoxy)-8-methyl-9-(1-(ethoxykarbonyl)-4-guanidinobutyl)purin; a

2-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-karboxyfenoxy)-8-methyl-9-(1-(aminokarbonyl)-4-guanidinobutyl)purin.

Příklad 2

V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativních farmaceutických prostředků pro perorální podávání·, které obsahují sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-hydroxy-4-amidinofenoxy)-9-(1methoxykarbonylpropyl)-8-methyl-9-benzylpurin.

(A)

Složky	% hmot/hmot
sloučenina podle vynálezu	20,0 %
laktóza	79,5 %
stearát hořečnatý	0,5 %

Výše uvedené složky byly smíchány a vloženy do želatinových kapslí s pevným obalem, přičemž každá tato kapsle obsahovala 100 miligramů uvedené směsi.

• 4 • fc

104

4 44 4 • 4 4

44

4 4 4

4 4 4

444 444 (Β)

Složky	% hmot/hmot
sloučenina podle vynálezu	20,0 %
stearát hořečnatý	0,9 %
škrob	8,6 %
laktóza	79,6 %
PVP (polyvinylpyrrolidin)	0,9 %

Výše uvedené složky byly s vyj imkou stearátu horečnatého spojeny a granulovány za použití vody jako granulační kapaliny. Takto získaný přípravek byl potom usušen, smíchán se stearátem hořečnatým a zformován do formy tablet ve vhodném tabletovacím zařízení.

(C)

Složky
sloučenina podle vynálezu propylenglykol polyethylénglykol 400 polysorbát 80 voda	0,1 gramu 20,0 gramů 20,0 gramů 1,0 gram doplněk do 100 mililitrů

Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v propylenglykolu, polyethylenglykolu 400 a polysorbátu 80. Potom bylo přidáno dostatečné množství vody za současného míchání, čímž bylo získáno 100 mililitrů roztoku, který byl zfiltrován a dávkován do lahviček.

105 • «44* 44 *4 44

4 4 4 4 4 4

4444 44 4 44 • 444 4 4 · 444

4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 44 4444 44 (D)

Složky	% hmot/hmot
sloučenina podle vynálezu	20,0 %
podzemnicový olej	78,0 %
Spán 60	2,0 %

Tyto výše uvedené složky byly roztaveny, smíchány a plněny· do měkkých elastických kapslí.

(E)

Složky % hmot/hmot sloučenina podle vynálezu 1,0 % methyl nebo karboxymethylcelulóza 2,0 %

0,9 %-ní slaný roztok doplněk do 100 mililitrů

Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v roztoku celulózy a slaného roztoku, tento roztok byl zfiltrován a plněn do lahviček k použití.

Příklad 3

V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku pro parenterální podávání, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například

9

106 ·«»· 99 99 • 9 9 99*9 999·

9999 99 9 9···

9 9 9 9 9 9 999 999 • 9 9 9 9 9 9 • 99 999 99 9999 99 *9

2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-fenoxy-4amidinofenoxy)-9-(1-methoxykarbonylpropyl)-8-methylpurin.

Složky sloučenina podle vynálezu 0,02 gramu

propylenglykol	20,0 gramů
polyethylenglykol 400	20,0 gramů
polysorbát 80	1,0 gram

0,9 %-ní slaný roztok doplněk do 100 mililitrů

Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v propylenglykolu, polyethylenglykolů 400 a polysorbátu 80. Potom bylo za míchání přidáno dostatečné množství

0,9 %-ního slaného roztoku, tak aby bylo získáno 100 mililitrů I.V. roztoku, který byl zfiltrován za použití 0,2 μ membránového filtru a potom byl tento roztok plněn za sterilních podmínek.

Příklad 4

V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku ve formě čípku, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2fenoxy-4-amidinofenoxy)-9-(l-methoxykarbonylpropyl)-8ethy1- 9-benzylpurin.

• · · ·· ····

107 • ·· ·

··· • · ·

Složky % hmot/hmot sloučenina podle vynálezu polyethylenglykol 1000 polyethylenglykol 4000

1,0 %

74,5 %

24,5 %

Jednotlivé složky byly společně roztaveny a smíchány na parní lázni, načež byly nality do forem, přičemž v každé formě bylo obsaženo celkově 2,5 gramu tohoto prostředku.

i ‘

Příklad 5

V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku vhodného pro insufláci, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-fenoxy-4-amidinofenoxy)-9-(1-methoxykarbonylpropyl)-8-ethyl-9-benzylpurin.

Složky % hmot/hmot mikronizovaná sloučenina podle vynálezu 1,0 % mikronizovaná laktóza 99,0 %

Uvedené složky byly rozemlety, smíchány a naplněny do insuflátoru, který byl vybaven dávkovači pumpičkou.

·· • · ·« • · ·

108 ··♦·

·· ··

Příklad 6

V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku ve formě pro rozprašovač, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -6-(2-fenoxy-4-amidinofenoxy)-9-(1-methoxykarbonylpropyl)-8-ethylpurin.

Složky	% hmot/hmot
sloučenina podle vynálezu	0,005 %
voda	89,995 %
ethanol	10,000 %

Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v ethanolu a smíchána s vodou. Tato formulace byla potom naplněna do nebulizéru vybaveného dávkovači pumpičkou.

Příklad 7

V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku v aerosolové formě, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -6-(2-fenoxy-4-amidinofenoxy)-9-(1-methoxykarbonylpropyl)-8-ethylpurin.

109 • · • 4444 44 44 44

444 4444 444 4

4444 4 4 4 4 4 4 ·

444 4 4 4 444444

4 4 4 4 4 4

444 444 44 4444 44 44

Složky	% hmot/hmot
sloučenina podle vynálezu	0,10 %
Propelant 11/12	98,90 %
kyselina olejová	1,00 %

Sloučenina podle předmětného vynálezu byla dispergována v kyselině olejové a propelantech. Takto získaná výsledná směs byla potom nalita do zásobníku pro aerosol, který byl vybaven odměřovacím ventilem.

Příklad 8

Test in vitro na faktor Xa, trombin a aktivátor tkáňového plasminogenu.

V tomto testu bude demonstrována účinnost sloučenin podle předmětného vynálezu vůči faktoru Xa, trombinu, a aktivátoru tkáňového plasminogenu. Tyto aktivity je možno stanovit jako počáteční rozsah rozštěpení peptidu p-nitroanilidu tímto enzymem. Produkt tohoto štěpení, p-nitroanilin, absorbuje při 405 nm a molárním extinkčním koeficientu 9920 M^-^cm^.

Reakční látky a roztoky :

Dimethylsulfoxid (DMSO) (o kvalitě analyzované metodou podle Bakera).

Testovací pufr :

mM Tris HCI, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaC^, a 0,1 % polyethylénglykol 6000, pH 7,5.

110 • 444 44 44 44 ·· • 4 4 4 4 4 4 4 4

444 · · 4 4 · · · • 4 · 4 4 4 444 444

4 4 4 4 4 • 44 44 4444 44 44

Enzymy (Enzyme Research Lab.) :

1. Zásobní roztok lidského faktoru Xa : 0,281 mg/ml v testovacím pufru, skladováno při teplotě -80 °C (pracovní roztok (2X) : 106 ng/ml nebo 2 nM v testovacím pufru, připraven před použitím).

2. Zásobní roztok lidského trombinu : skladováno při teplotě -80 °C (pracovní roztok (2X) : 1200 ng/ml nebo 40 nM v testovacím pufru, připraven před použitím).

3. Lidský tkáňový plasminogenový aktivátor (tPA) (dva řetězce, Sigma) zásobní roztok : 1 mg/ml, skladováno při teplotěj ,-80 °C (pracovní roztok (2X) : 1361 ng/ml v testovacím pufru, připraven před použitím).

Chromogenní substráty (Pharmacia Hepar Inc.) :

1. S2222 (FXa test) zásobní roztok : 6 mM v dH₂O, skladováno při teplotě 4 °C (zásobní roztok (4X) : 656 μΜ v testovacím pufru).

2. S2302 (trombinový test) zásobní roztok : 10 mM v dH₂0, skladováno při teplotě 4 °C (zásobní roztok (4X) :

1200 μ v testovacím pufru).

3. S2288 (tPA test) zásobní roztok : 10 mM v dH₂O, skladováno při teplotě 4 °C (pracovní roztok (4X) : 1484 μΜ v testovacím pufru).

(Všechny substrátové pracovní roztoky byly připraveny v testovacím dni 5)

Standardní zásobní roztok inhibiční sloučeniny :

mM d DMSO, skladováno při teplotě -20 °C.

Zásobní roztoky testovaných sloučenin (sloučeniny podle předmětného vynálezu) :

mM v DMSO, skladováno při teplotě -20 °C.

111 • ··*· 44 44

4 4 4·· • ··· 99 4 • 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4

4 444 44 4444 · 44

4 4 ·

4 4 4

444 44«

4

44

Testovací postup :

Testy byly prováděny za použití 96-ti jímkových mikrotitračních plat při celkovém objemu 200 μΐ. Test byl proveden při finální koncentraci 50 mM Tris HCI, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl₂, 0,1 % polyethylenglykol 6000, pH 7,5, v nepřítomnosti nebo v přítomnosti standardního inhibitoru nebo testované sloučeniny a enzymu a substrátu při následujících koncentracích :

(1) 1 nM faktoru Xa a 164 μΜ S2222, (2) 20 nM trombinu a 300 μΜ S2302, a (3) 10 nM tPA a 371 μΜ S2288.

Koncentrace standardních inhibičních sloučenin při tomto testu byly v rozsahu od 5 μΜ do 0,021 μΜ v 1 až 3 zředění. Koncentrace testovaných sloučenin se při provádění těchto testů obvykle pohybovala v rozsahu od 10 μΜ do 0,041 μΜ v 1 až 3 zředění. V případě účinných testovaných sloučenin byly koncentrace, použité v případě testu na faktor Xa, dále zředěny 100-násobně (100 nM až 0,41 nM) nebo 1000-násobně (10 nM až 0,041 nM). Všechny použité koncentrace substrátu odpovídaly jejich hodnotě K_m za podmínek prováděného testu. Tyto testy byly provedeny při teplotě okolí.

V prvním stupni tohoto testu byly připraveny zásobní roztoky testované sloučeniny o koncentraci 10 mM v DMSO (v případě účinných testovaných sloučenin, 10 mM zásobní roztoky byly dále zředěny na 0,1 nebo 0,01 mM roztoky v případě testu na faktor Xa), přičemž potom následovala příprava pracovních roztoků testovaných sloučenin (4X) postupným zředěním 10 mM zásobních roztoků za použití přístroje Biomek 1000 (nebo Multiprobe 204) v hlubokých 96-ti jímkových platech následujícím způsobem :

* 9

112 • » ·· · • tf · · • · · · fc fc · · * • · 4 (a) připravil se 40 μΜ pracovní roztok zředěním 10 mM zásobním roztokem 1 až 250 v testovacím pufru ve dvou stupních : 1 až 100 a 1 až 2,5;

(b) připravilo se postupně pět dalších zředění (1 : 3) tohoto 40 μΜ roztoku (600 μΐ pro každou koncentraci). V tomto testu tedy bylo použito celkem šest zředěných roztoků testované sloučeniny.

se standardní inhibiční sloučeninou (5 mM zásobní roztok) nebo DMSO (kontrolní) byly provedeny stejné stupně zředění jako je uvedeno výše pro testované sloučeniny.

V, následuj ícím stupni tohoto testu se přenesly 50 μΐ pracovní roztoky testované sloučeniny (4X) (o koncentraci v rozsahu 40 μΜ až 0,164 μΜ), ve dvojitém provedení, na mikrotitrační plata za použití Biomek nebo MP204). K těmto roztokům bylo potom přidáno 100 μΐ enzymového pracovního roztoku (2X) za pomoci Biomek nebo MP204). Výsledné roztoky byly inkubovány při teplotě okolí po dobu 10 minut.

K těmto roztokům bylo potom přidáno 50 μΐ substrátového pracovního roztoku (4X) za použití Biomek nebo MP204.

Kinetické charakteristiky enzymu byly měřeny při 405 nm v 10-ti sekundových intervalech po dobu pěti minut za použití přístroje Thermomax plate reader při okolní teplotě.

Vyhodnocení testovaných sloučenin :

Enzymová rychlost byla vyhodnocena jako hodnota mOD/minutu, která byla stanovena při prvních dvou minutách měření. Hodnoty IC50 byly stanoveny aplikací těchto hodnot na log-logitovou rovnici (lineární) nebo na Morrisonovu rovnici (ne-lineární) za pomoci Excel spread-sheet. Hodnoty • · · · • · · ·

113 * «

• · · · · · byly potom získány dělením hodnoty ICgg dvěma. Potom byly běžným rutinním způsobem vypočteny hodnoty Ki (faktor Xa) nižší než 3 nM z Morrisonovy rovnice.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu vykazovaly při provádění těchto testů schopnost inhibovat lidský faktor Xa a lidský trombin.

Příklad 9

In vivo test na lidskou protrombinázu

Pomocí tohoto testu byla demonstrována schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat protrombinázu. Protrombináza (PTáza) katalyzuje aktivaci protrombinu za vzniku fragmentu 1.2 plus trombinu a meizotrombinu jako meziprodukty tohoto procesu. Tento test představuje test na konečné stadium. Aktivita protrombinázy se měří jako aktivita trombinu (jeden z reakčních produktů) nebo pomocí množství vytvořeného trombinu za čas za pomoci standardní křivky trombinu (nM versus mOD/minutu). Pro vyhodnocení ICgQ (PTáza) sloučenin podle předmětného vynálezu se aktivita PTázy vyjádří trombinovou aktivitou (mOD/minutu).

Použité látky :

Enzymy :

(1) Lidský faktor Va (Haematologic Technologies lne., Cat# HCVA-0110), pracovní roztok : 1,0 mg/mililitr v 50 % glycerolu, 2 mM CaC^, skladováno při teplotě -20 °C.

(2) Lidský faktor Xa (Enzyme Res. Lab Cat# HFXalOll), pracovní roztok : 0,281 mg/ml v testovacím pufru (bez BSA) , skladováno při teplotě -80 ”C.

114

9999 ·* *· *9 ·*

9·· 9 9 9 9 «999

999 99 9 9 9 9 · ς 99« 9 » 9 999999

9 9 9 9 9 9

999 999 ·9 9999 9» 99 (3) Lidský protrombin (FII) (Enzyme Res. Lab, Cat# HP1002), pracovní roztok : zředěný FII na 4,85 mg/mililitr v testovacím pufru (bez BSA), skladováno při teplotě -80 °C.

Fosfolipidové váčky (PCPS) :

PCPS váčky (80 % PC, 20 % PS) byly připraveny za pomoci modifikace metody uvedené v publikaci : Barenholz a kol., Biochemistry (1977), Vol. 16, str. 2806-2810.

Fosfatidylserin (Avanti Polar Lipids, lne., Cat# 840032):

mg/mililitr v chloroformu, čištěný z mozku, skladován při teplotě ,-20 °C pod atmosférou dusíku nebo argonu.

Fosfatidilcholin (Avanti Polar Lipids, lne., Cat# 850457) :

mg/mililitr v chloroformu, syntetický 16:0-18:1 palmitoyl-oleoyl, skladováno při teplotě -20 °C pod atmosférou dusíku nebo argonu.

Spectrozyme-TH (American Diagnostica lne., Cat.# 238L, pmolů, skladováno při teplotě místnosti), pracovní roztok : Rozpuštěno 50 gmolů v 10 mililitrech dH₂O.

BSA (Sigma Chem Col. Cat# A-7888, Fraction V, RIA jakost).

Testovací pufr : 50 mM Tris HC1, pH 7,5, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl₂, 0,1 % PEG 6000 (BDH), 0,05 % BSA (Sigma, Fr.V, RIA jakost).

Pro jedno plato byly připraveny následující pracovní roztoky :

(1) Protrombinázový komplex :

(a) 100 μΜ PCPS (27,5 μΐ PCPS zásobního roztoku (4,36 mM) zředěno na konečnou koncentraci 1200 μΐ testovacím «·«*· »· ·· ··.·· 115- ·♦· ···· »·,·· fefefefe fe fe fe fe fefe fe • · · · · fe « «···*· • · « · · fefe ««· fefefe fefe ···· 5· «>

pufrem.

(b) 25 nM lidský faktor Va : 5,08 μΐ Va zásobního roztoku (1 mg/mililitr) byl zředěn na konečnou koncentraci 1200 μί testovacím pufrem.

(c) 5 pM lidský faktor Xa : byl zředěn Xa zásobní roztok (0,281 mg/mililitr) v poměru 1:1 220 000 testovacím pufrem. Připraveno přinejmenším 1200 μί.

Jednotlivé ekvivalentní objemy (1100 μί) každé komponenty byly spojeny v pořadí PCPS, faktor Va a faktor Xa. Tento podíl byl ponechán stát při teplotě okolí po dobu 5 až 10 minut a potom byl okamžitě použit, nebo byl tento podíl uchováván na ledu (před použitím byla teplota upravena na teplotu okolí).

(2) 6 μΜ lidský protrombin (FII) : zředěno 124 μί FII zásobního roztoku (4,85 mg/mililitr) na konečnou koncentraci 1400 μί testovacím pufrem.

(3) 20 mM EDTA (testovací pufr : 0,8 mililitru 0,5 M EDTA (pH 8,5) plus 19,2 mililitru testovacího pufru.

(4) 0,2 mM Spectrozyme-TH/EDTA pufr : 0,44 mililitru SPTH zásobního roztoku (5 mM) plus 10,56 mililitru 20 mM EDTA/zásobni pufr.

(5) Testované sloučeniny (sloučeniny podle předmětného vynálezu) :

Připraveny byly zásobní roztoky (5X) z 10 mM zásobního roztoku (DMSO) a řada zředěných roztoků 1:3. Sloučeniny byly testovány při 6 koncentracích dvakrát.

116 «β 94

9·· 9990 999·

9494 9» · 4449

449 9 » 4 444444

9 4 4 4 4 4

494444 94 4449 «9 44

Podmínky testu a postup :

Protrombinázová reakce byla provedena ve finální 50 μΐ směsi obsahující PTázu (20 μΜ PCPS, 5 nM hFVa a 1 pM hFXa), 1,2 μΜ lidského faktoru II a proměnlivou koncentraci testovaných sloučenin (5 μΜ až 0,021 μΜ nebo nižší koncentrační rozsah). Tato reakce byla nastartována přídavkem PTázy a reakční směs byla inkubována po dobu 6 minut při teplotě okolí. Reakce byla potom zastavena přídavkem EDTA/pufru na konečnou koncentraci 10 mM. Aktivita trombinu (produkt) byla měřena v přítomnosti 0,1 mM Spectrozyme-TH jako substrátu při 405 nm po dobu 5 minut (10-ti sekundové intervaly) při teplotě okolí za pomoci THEROmax microplate reader. Reakce byly provedeny na 96-jímkových mikrotitračních platech.

V prvním stupni tohoto testu bylo 10 μΐ zředěné testované sloučeniny (5X) nebo pufru přidáno na plata, což bylo provedeno dvojitě. Potom bylo 10 μΐ protrombinu (hFII) (5X) přidáno do každé jímky. Dalších 30 μΐ PTázy bylo přidáno do každé jímky, načež bylo provedeno míchání po dobu asi 30 sekund. Tato plata byla potom inkubována při teplotě okolí po dobu 6 minut.

V následujícím stupni bylo 50 μΐ 20 mM EDTA (v testovacím pufru) přidáno do každé jímky k zastavení reakce. Výsledné roztoky byly potom míchány po dobu asi 10 sekund. Potom bylo 100 μΐ 0,2 mM spectrozyme přidáno do každé jímky. Rychlost trombinové reakce byla potom měřena při 405 nm po dobu 5 minut (v 10-ti sekundových intervalech) za pomoci Molecular Devices microplate reader.

117 > «·· · «4 · · « 4 4 44 4 4 4 4 ů

4444 4« · 4444

444 4 · 4 444444

4 4 4 4 4 4

Vyhodnocení. :

Rychlost trombinové reakce byla vyjádřena jako mOD/minutu, přičemž bylo použito OD odečtů během pětiminutové reakce. Hodnoty IC^q byly vypočítány za pomoci vhodného programu z log-logitové křivky.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu projevovaly schopnost inhibovat trombinázu při testování tímto shora popsaným testem.

Příklad 10

In vivo test

V následuj ícím testu byla demonstrována schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu působit jako ant i-koagulační látky.

Podle tohoto testu byly použity samečkové krys (o hmotnosti 250 až 330 gramů), kteří byly anestetizovány pentobarbitalem sodným (90 miligramů/kilogram i.p.) a připraveny k provedení chirurgického zákroku. Levá krční tepna byla kanylována pro měření krevního tlaku a rovněž pro odebírání krevních vzorků k monitorování měnící se srážlivosti (protrombinová doba (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový interval (aPTT)). Ocasní žíla byla kanylována pro účely aplikování testovaných sloučenin (to znamená sloučenin podle předmětného vynálezu a standardních sloučenin) a tromboplastinové infuze. Potom bylo otevřeno břicho střední incizí, načež byla oddělena abdominální véna cava ve vzdálenosti 2 až 3 centimetru od renální žíly. Všechny žilni rozvětvení v tomto 2 až 3 centimetrovém segmentu abdominální vény cava byly podvázány. Po provedeni • ·

118

9 99 9 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 9 9 9 9 9 9

999 9 9 9 999999

9 9 9 9 9 9

999 999 99 9999 99 99 všech těchto chirurgických zákroků byla zvířata ponechána stabilizovat před provedením experimentů. Testované sloučeniny byly podávány ve formě intravenózního bolusu (t=0). Po třech minutách (t=3) byla zahájena pětiminutová infuze tromboplastinu. Po dvou minutách infuze (t=5) byla abdominální véna cava podvázána na obou koncích, proximálním a distálním. Céva byla ponechána po dobu 60 minut, načež byly odříznuta, dále v ní byla vyříznuta štěrbina a sraženina (jestliže se zde vyskytovala) byla opatrně odstraněna a zvážena. Statistická analýza výsledků byla provedena za použití testu Vilcoxin-matched-pairs signed rank te^t (Vilcoxinova sériového testu se značenými vzájemně odpovídajícími páry).

Sloučeniny podle předmětného vynálezu pro provádění tohoto testu demonstrovaly schopnost srážet krev.

Předmětný vynález byl popsán ve shora uvedeném textu za použití specifických provedení, ovšem je třeba zdůraznit, že pro odborníky pracující v daném oboru nebude problémem provést v rámci tohoto vynálezu další změny a ekvivalentní řešení aniž by tímto bylo vybočeno z rámce rozsahu tohoto vynálezu nebo aniž by se šlo za rámec pojetí tohoto vynálezu. Kromě toho je třeba uvést, že další mnohé modifikace a ekvivalentní řešení, kterými je možno nahradit uvedená specifická provedení, je možno provést v rámci rozsahu předmětného vynálezu aniž by tím byl pozměněn rozsah vynálezu a jeho pojetí. Dále je třeba uvést, že je možno v rámci vynálezu provést četné modifikace tak, aby se dané řešení přizpůsobilo dané konkrétní situaci, použitým materiálům, složení jednotlivých materiálů, postupu, jednotlivým stupňům nebo stupni postupu, aspektům a rozsahu

119 • 4 · 4 4 *· *· 44 44

444 9 4 · 4 4444

44·4 4 · 4 4 44 4

494 4 4 4 444444

4 4 4 « 4 «

444 444 4* 4449 4» «4 a pojetí daného vynálezu. Všechny tyto modifikace spadají do rámce a rozsahu předmětného vynálezu a následuj ících patentových nároků.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina zvolená ze souboru zahrnujícího sloučeniny následujících obecných vzorců (I), (II), (III) a (IV) :

   • ·

   121 ve kterých :

   1 2

   Z a Z nezávisle na sobě představují skupiny -O- ,

   -N(R¹⁹)- nebo -OCH₂- ,

   R¹ a navzájem na sobě nezávisle každý představují atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, skupinu -OR¹⁹ , -C(O)OR¹⁹ , -C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -N(R¹⁹)R^1:L , -N(R¹⁰)C(O)R¹⁹ nebo N(H)S(0)₂R¹³,

   R² představuje skupinu -C(NH)NH₂ , -C(NH)N(H)OR¹⁹ , -C(NH)N(H)C(O)OR¹³ , -C(NH)N(H)C(O)OR¹⁹ ,

   -C(NH)N(H)S(O)₂R¹³ nebo -C(NH)N(H)C(O)N(H)R¹⁹,

   R³ znamená atom halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, ureidovou skupinu, kyanoskupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -OR¹⁹, -C(NH)NH₂ , -C(NH)N(H)OR¹⁹ , -C(O)N(R¹⁰)R¹¹ ,

   -R¹²-C(O)N(R¹⁹)R^1:L , -CH(OH)C(O)N(R¹⁹)R^1:L , -N(R¹⁹)R^1:L , -R¹²-N(R¹⁹)R¹¹ , -C(O)OR¹⁹ , -R¹²-C(O)OR¹⁹ , -N(R¹⁰)C(O)R¹⁹, (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),

   R³ znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylthioskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu nebo skupinu -N(R¹⁹)R^1:L,

   R³ znamená skupinu -(C(R²)(R⁸))_n-R⁹, ve které n je 1 až 4, atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou

   122 skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),

   R^ každý jednotlivě nezávisle na sobě představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkenylovou skupinu,, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, skupinu -C(O)OR¹⁰ , -R¹²-C(O)OR¹⁰ ,

   -R¹²-C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -C(O)-R¹²-N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-C(O)R¹⁰ , -R¹²-C(0)N(R¹⁰)N(R¹⁰)R¹¹ ,

   -R¹²-C(R¹⁰)(0R¹⁰)-R¹²-N(R¹⁰)(R¹¹) , -C(R¹⁰)(OR¹⁰)C(O)OR¹¹ , -R¹²-C(R¹⁰)(C(O)OR¹⁰)2 , -C(R¹⁰)(N(R¹⁰)R¹¹)C(O)OR¹⁰ , -R¹²-C(R¹⁰)(N(R¹⁰)R¹¹)C(O)OR¹⁰ , -C(R¹⁰)(OR¹⁰)R¹¹ , -R¹²-N(R¹⁰)R^1:L , -R¹²-N(R¹⁰)C(O)OR¹³ , -R¹²-N(R¹⁰)C(O)R^1:L , -R¹²-N(R¹⁰)C(NR¹⁰)R¹³ , -R¹²-N(R¹⁰)S(O)2R¹³ , -R¹²-N(R¹⁰)C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-N(R^1O)C(NR^1O)N(R^1O)R¹¹ , -R¹²-N(R¹⁰)C(NR¹⁰)N(R¹⁰)N(R¹⁰)R¹¹ ,

   -R¹²-N(R¹⁰) -R¹²-C(R¹⁰) (N(R¹⁰)R^1:L)C(O)OR¹⁰ ,

   -R¹²-N(R¹⁰)S(O)R¹¹ , -r¹²or¹⁰ ,

   -R¹²-ON(R¹⁰)C(NR¹⁰)N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-OS(O)₂OR¹⁰ ,

   -R¹²-P(O)(OR¹⁰)R¹¹ , -R¹²-0P(0)(or¹⁰)2 , -R¹²-P(0)(or¹⁰)2 , -R¹²SR¹⁰, -R¹²-S-R¹²-C(0)0R¹⁰ , -R¹²-S-R¹²-N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-S-R¹²-C(R¹⁰)(N(R¹⁰)R¹¹)C(O)OR¹⁰ ,

   -R¹²-S-R¹²“N(R¹⁰)C(O)OR¹⁰ , -R¹²-S-R¹²-N(R¹⁰)C(O)OR¹⁰ , -R¹²-S-S-R¹²-C(R¹⁰) (N(R¹⁰)R^1:L)C(O)OR¹⁰ ,

   -R¹²-SC(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-SC(S)N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-S(O)R¹⁰ , -R¹²-S(O)2R¹³, -R¹²-S(O)OR¹⁰ , -R¹²-S(O)2OR¹⁰ , -R¹²-S(0)₂N(R¹⁰)R¹¹ a -R¹²-S(0) (NR¹⁰)R^1:L ,

   123 • 4444 ·· ·· 44 «·

   444 4 44 4 4 4 «4

   444· 4 · · 4 4 4 4

   4 444 4 4 4 44444· • 4 4 4 4 4 4 •44 444 44 4444 44 «· nebo R každý jednotlivě představuje arylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, skupinu -OR¹⁰ , SR¹⁰ , -N(R¹⁰)R^1:L , -C(O)OR¹⁰ , -C(O)N(R¹⁰)R^1:L , -S(O)2OR¹⁰ a -OP (0) (OR¹⁰) 2) , nebo R⁷ každý jednotlivě znamená aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, skupinu -OR¹⁰ , -SR¹⁰ , -N(R¹⁰)R¹¹ , -C(O)OR¹⁰ , -C(O)N(R,¹⁰)R¹¹ , -S(O)2OR¹⁰ a -OP(0) (OR¹⁰)2) , nebo R každý jednotlivě znamená heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnuj ícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -OR¹⁰ ,

   -C(O)OR¹⁰ , N(R¹⁰)R^1:L’, -C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -S(0)₂0R¹⁰ a -OP(O)(OR¹⁰)₂), nebo R každý jednotlivě znamená heterocyklylalkylovou skupinu (ve které je heterocyklylová skupina případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -OR¹⁰ , -SR¹⁰ , -C(O)OR¹⁰ , -N(R¹⁰)R^1]- , -C(O)N(R¹⁰)R^1:L , -S(O)2OR¹⁰ a -OP(0) (OR¹⁰) 2) , nebo R⁷ každý jednotlivě znamená adamantylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, skupinou -OR¹⁰ , -SR¹⁰ , -C(O)OR¹⁰ , -N(R¹⁰)R^1:L , -C(0)N(R¹⁰)R^1:L , -S(0)20R¹⁰ a -0P(0)(OR¹⁰)2), nebo R každý jednotlivě znamená adamantylalkylovou skupinu (ve které je adamantylová skupina případně

   124 • · substituována alkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, skupinou -OR¹⁰ , -SR¹⁰ , -C(O)OR¹⁰ , -N(R¹⁰)R^1:L , -C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -S(0)20R¹⁰ a -0P(0)(0R¹⁰)2),

   R⁸ každý jednotlivě nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,

   R⁹ znamená skupinu -C(O)OR^° nebo -C(O)N(R^)R^ , r!° a rH každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),

   R-^LX představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a r!3 představuje alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem,

   125 alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), ve formě jediného stereoisomeru nebo směsi těchto stereoisomerů, nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin.
2. 2.., Sloučenina podle nároku 1, ve které :

   1 *7

   Z a Z nezávisle na sobě představují skupiny -O- nebo

   -och₂- , r! a R^ navzájem na sobě nezávisle každý představují atom vodíku, halogenu nebo skupinu -OR¹⁰ ,

   R² představuje skupinu -C(NH)NH₂ , -C(NH)N(H) S (0) 2^^ nebo -C(NH)N(H)C(O)N(H)R¹⁰,

   R znamená ureidovou skupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -C(O)N(R¹⁰)R^1:L , -N(R¹⁰)R¹¹ , -C(O)OR¹⁰ , -N(r10)C(O)r10, (1,2)-tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidažolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), r5 znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R^ znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, *7 O Q aralkylovou skupinu nebo skupinu -(C(R )(R ))_n-R , ve které n je 1,

   Ύ 1 O 1 O

   R' znamená alkylovou skupinu, skupinu -R -C(0)0R ,

   -R¹²-C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-C(R¹⁰)(C(O)OR¹⁰)₂ ,

   126 • ·

   -R¹²-N(R¹⁰)R^1:L , -R¹²-N(R¹⁰)C(NR¹⁰)R¹³ ,

   -R¹²-N(R¹⁰)C(0)N(R¹⁰)R^1:L , -R¹²-N(R^1O)C(NR^1O)N(R^1O)R¹¹ , -R¹²OR¹⁰ , -R¹²-OP(O)(or¹⁰)2 , -r¹²sr¹⁰ , -R¹²-S(O)2R¹³, nebo R^ znamená aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, haiogenalkoxyskupinu, skupinu -OR¹⁰ , -SR¹⁰ , -N(R¹⁰)R^1:L , -C(O)OR¹⁰ , -C(O)N(R¹⁰)R^1:L , -S(O)2OR¹⁰ a -0P(0)(OR¹⁰)2), nebo R² znamená heterocyklylalkylovou skupinu (ve které je heterocyklylová skupina případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, haiogenalkoxyskupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -OR¹⁰ , -SR¹⁰ , -C(O)OR¹⁰ , -N(R¹⁰)R¹¹ , -C(O)N(R¹⁰)R^1:L , -S(O)2OR¹⁰ a -0P(0)(OR¹⁰)2),

   R⁸ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   R⁹ znamená skupinu -C(O)OR¹⁰ nebo -C(O)N(R^1O)R^1:L , r1® a rH každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (připadne substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),

   127

   9 999 9

   9 99

   R^² představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a představuje alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou).
3. 3. Sloučenina podle nároku 2, ve které :

   Z*· a Z^{2 * * *} každý představuje skupinu -O- , r! znamená atom vodíku nebo skupinu -OR⁷® ,

   R² představuje skupinu -C(NH)NH2 ,

   R^ znamená skupinu -C(O)N(R⁷®)R⁷⁷ , (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),

   R^ znamená atom vodíku, r5 znamená alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, r6 znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo skupinu -(C(R⁷)(R⁸)-R⁹,

   R⁷ znamená alkylovou skupinu, skupinu -R⁷²-C(O)OR⁷® , -R¹²-C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-C(R¹⁰)(C(O)OR¹⁰)₂ , ·· ·· • · · · • · · ·

   Φ·· ΦΦ· • · ·· ·» ··

   128

   -R¹²-N(R¹⁰)R^1:L , -R¹²-N(R¹⁰)C(NR¹⁰)R¹³ ,

   -R¹²-N(R¹⁰)C(0)N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-N(R^1O)C(NR^1O)N(R^1O)R¹¹ , -R¹²0R¹⁰ , -R¹²-0P(0)(or¹⁰)2 , -R¹²SR¹⁰ , -R¹²-S(O)2R¹³, nebo R⁷ znamená aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogen, halogenalkylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu -OP(0)(OR^O)₂), nebo R⁷ znamená imidazolylaikylovou skupinu nebo indolylalkylovou skupinu,

   R⁸ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   R⁹ znamená skupinu -C(O)OR¹⁹ nebo -C(O)N(R¹⁰)R·¹·¹ , rIO a rH každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, r1² představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

   R^³ představuje alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.
4. 4. Sloučenina podle nároku 3, ve které : ζλ a Z^{2 * *} každý představuje skupinu -0- , r! znamená atom vodíku,

   R² představuje skupinu -C(NH)NH₂ ,

   R³ znamená skupinu -C(O)N(R^⁹)R^^ , (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), znamená atom vodíku, r5 znamená alkylovou skupinu, r6 znamená aralkylovou skupinu nebo skupinu

   -(C(R⁷)(R⁸)-R⁹,

   R⁷ znamená alkylovou skupinu, skupinu -Rl²-C(O) OR^ ,

   9« 99

   9 9 9 9

   9 9 9 9

   999 9*9

   9 9

   99 99

   129 • «999 99 99 • 9 9 9 9 9 9

   9999 99 9

   9 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 «99 999 99 «999

   -R¹²-C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-C(R¹⁰)(C(O)OR¹⁰)₂ ,

   -R¹²-N(R¹⁰)R^1:L , -R¹²-N(R¹⁰)C(NR¹⁰)R¹³ ,

   -R¹²-N(R¹⁰)C(0)N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-N(R^1O)C(NR^1O)N(R^1O)R¹¹ ,

   -R¹²0R¹⁰ , -R¹²-OP(O)(OR¹⁰)2 , -R¹²SR¹⁰ , -R¹²-S(O)2R¹³, nebo R znamená aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogen, halogenalkylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu -OP(0)(0R^⁹)₂), nebo R znamená ímidazolylalkylovou skupinu nebo indolylalkylovou skupinu, fí ,

   R znamená atom vodiku nebo alkylovou skupinu,

   R⁹ znamená skupinu -C(O)ORl® nebo -C(0)N(r1^)rH ,

   Rl® a rH každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   R představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

   R představuje alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.
5. 5. Sloučenina podle nároku 4, ve které

   R³ znamená skupinu -C(0)N(r10)rH , (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),

   R⁴ znamená atom vodíku,

   R^{3 *} znamená alkylovou skupinu, r6 znamená aralkylovou skupinu nebo skupinu

   -C(R⁷)(R⁸)-R⁹,

   R⁷ znamená alkylovou skupinu, skupinu -R¹²-C(0)0R¹® , -R¹²-C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-C(R¹⁰)(C(O)OR¹⁰)₂ ,

   -R¹²-N(R¹⁰)R^1:L , -R¹²-N(R¹⁰)C(NR¹⁰)R¹³ , -R¹²-N(R¹⁰)C(0)N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-N(R¹⁰)C(NR¹⁰)N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²0R¹⁰ , -R¹²-OP(O)(OR¹⁰)2 , -R¹²SR¹⁰ , -R¹²-S(O)2R¹³,

   130 • · · · · »» · · fefe · · • fefe « t · · · · · · fefe·· fefe · · fefefe '· fefefe · fe · ······ • · · · · fefe o

   R znamená atom vodíku,

   R⁹ znamená skupinu -C(0)0R^⁹ ,

   Rl® a rH každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   1 2

   R představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

   R představuje alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.
6. 6. Sloučenina podle nároku 5, ve které :

   R^ znamená skupinu -C(0)N(R^⁹)R^^ , r4 znamená atom vodíku, r5 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, r6 znamená benzylovou skupinu, a

   R¹⁹ a R¹¹ každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
7. 7. Sloučenina podle nároku 6, přičemž touto sloučeninou je sloučenina obecného vzorce (I), ve které :

   znamená skupinu -C(0)N(R^⁹)R^^ , ve které R^⁹ a rH znamenají oba methylovou skupinu, r4 představuje atom vodíku, r5 znamená methylovou skupinu, a R⁸ znamená benzylovou skupinu, zejména je touto sloučeninou 2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)6-(3-dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin.
8. 8. Sloučenina podle nároku 6, přičemž touto sloučeninou je sloučenina obecného vzorce (II), ve které :

   R^ znamená skupinu -C(0)N(R^⁹)rH , ve které R^⁹ a rH znamenají oba methylovou skupinu, r4 představuje atom vodíku, r5 znamená methylovou skupinu, a

   131 znamená benzylovou skupinu, zejména je touto sloučeninou 6-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)2 - ( 3 - d i methy laminokar bony 1) fenoxy - 8 - methyl - 9 - benzy lpur in.
9. 9. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčení lidí trpících stavem nemoci charakterizovaným trombotickou aktivitou, vyznačující se tím, že tento prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce (I), (II), (III) a (IV) :

   R

   N

   132 * · ···

   9 9 9 ¢999

   9 4 9· · · ·

   9 4 9 4 9 4

   4 9 4 9 9 ve kterých :

   1 2

   Z a Z nezávisle na sobě představují skupiny -0- ,

   -N(R¹⁰)- nebo -0CH₂- , r! a navzájem na sobě nezávisle každý představují atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, skupinu -OR^-θ , -C(O)OR¹⁰ , -C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -N(R¹⁰)R¹¹ , -N(R¹⁰)C(O)R¹⁰ nebo N(H)S(O)₂R¹³,

   R² představuje skupinu -C(NH)NH₂ , -C(NH)N(H)0R·*·® , -C(NH)N(H)C(0)0R¹³ , -C(NH)N(H)C(O)OR¹⁰ ,

   -C(NH)N(H)S(O)₂R¹³ nebo -C(NH)N(H)C(O)N(H)R¹⁰,

   R^ znamená atom halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, ureidovou skupinu, kyanoskupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -0R^⁹, -C(NH)NH₂ , -C(NH)N(H)OR¹⁰ , -C(O)N(R¹⁰)R^1:L ,

   -R¹²-C(0)N(R¹⁰)R¹¹ , -CH(OH)C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -N(R¹⁰)R^1:L , -R¹²-N(R¹⁰)R^1:L , -C(O)OR¹⁰ , -R¹²-C(O)OR¹⁰ , -N(R¹⁰)C(O)R¹⁰ (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),

   R³ znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylthioskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu nebo skupinu -N(R¹⁰)R¹¹, r6 znamená skupinu -(C(R²)(R⁸))_n-R⁹, ve které n je 1 až 4, atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupínou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou

   133 • 4 44 4 4 4 · 4 * · ·« ··· 4 4 4 4 4 4 4 4 • 444 4 4 ♦ · · · · • 4 » 4 · 4 4 444444

   4 4 4 4 4 4 4

   444 444 «4 ···· «· ·· skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),

   R každý jednotlivě nezávisle na sobě představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkenylovou skupinu,, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, skupinu -C(O)OR¹⁰ , -R¹²-C(0)0R¹⁰ ,

   -R¹²-C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -C(O)-R¹²-N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-C(O)R¹⁰ , -R¹²-C(O)N(R¹⁰)N(R¹⁰)R¹¹ ,

   -R¹²-C(R¹⁰) (OR¹⁰)-R¹²-N(R¹⁰) (R¹¹) , -C(R¹⁰) (OR¹⁰)C(O)OR^1:L , -R¹²-C(R¹⁰)(C(O)OR¹⁰)2 , -C(R¹⁰)(N(R¹⁰)R¹¹)C(O)OR¹⁰ , -R¹²-C(R¹⁰)(N(R¹⁰)R¹¹)C(O)OR¹⁰ , -C(R¹⁰)(OR¹⁰)R¹¹ , -R¹²-N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-N(R¹⁰)C(O)OR¹³ , -R¹²-N(R¹⁰)C(0)R^1:L , -R¹²-N(R¹⁰)C(NR¹⁰)R¹³ , -R¹²-N(R¹⁰)S(O)2R¹³ , -R¹²-N(R¹⁰)C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-N(R¹⁰)C(NR¹⁰)N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-N(R^1O)C(NR^1O)N(R^1O)N(R^1O)R¹¹ ,

   -R¹²-N(R¹⁰)-R¹²-C(R¹⁰)(N(R¹⁰)R¹¹)C(O)OR¹⁰ ,

   -R¹²-N(R¹⁰)S(O)R^1:L , -r¹²or¹⁰ ,

   -R¹²-ON(R¹⁰)C(NR¹⁰)N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-OS(O)₂OR¹⁰ ,

   -R¹²-P(O)(OR¹⁰)R¹¹ , -R¹²-0P(0)(OR¹⁰)2 , -R¹²-P(0)(OR¹⁰)2 , -R¹²SR¹⁰, -R¹²-S-R¹²-C(O)OR¹⁰ , -R¹²-S-R¹²-N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-S-R¹²-C(R¹⁰)(N(R¹⁰)R¹¹)C(O)OR¹⁰ ,

   -R¹²-S-R¹²-N(R¹⁰)C(O)OR¹⁰ , -R¹²-S-R¹²-N(R¹⁰)C(O)OR¹⁰ , -R¹²-S-S-R¹²-C(R¹⁰)(N(R¹⁰)R¹¹)C(O)OR¹⁰ ,

   -R¹²-SC(O)N(R¹⁰)R^1:L , -R¹²-SC(S)N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-S(O)R¹⁰ , -R¹²-S(O)2R¹³, -R¹²-S(0)0R¹⁰ , -R¹²-S(O)2OR¹⁰ , -R¹²-S(O)₂N(R¹⁰)R^1:L a -R¹²-S(O) (NR¹⁰)R^1:L ,

   134 • · · 4 · 4 4 Β · 4 4 4 4 • · · 4··· «444 • 4 4 4 44 4 4444 • 444 4 4 4 444 444

   4 4 * 4 4 · · • 44 444 44 4444 44 44 nebo R? každý jednotlivě představuje arylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, skupinu -OR¹⁰ , SR¹⁰ , -N(R¹⁰)R^1:L , -C(O)OR¹⁰ , -C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -S(O)2OR¹⁰ a -OP(0)(OR¹⁰)2), nebo R? každý jednotlivě znamená aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, skupinu -OR¹⁰ , -SR¹⁰ , -N(R¹⁰)R^1:L , -C(O)OR¹⁰ , -C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -S(O)2OR¹⁰ a -0P(0)(OR¹⁰)2), nebo R? každý jednotlivě znamená heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -OR¹⁰ , -C(O)OR¹⁰ , N(R¹⁰)R^1:L’, -C(O)N(R¹⁰)R^1:L , -S(O)2OR¹⁰ a -0P(0)(OR¹⁰)2), nebo r7 každý jednotlivě znamená heterocyklylalkylovou skupinu (ve které je heterocyklylová skupina případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -OR¹⁰ , -SR¹⁰ , -C(O)OR¹⁰ , -N(R¹⁰)R^1:L , -C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -S(0)20R¹⁰ a -0P(0)(OR¹⁰)2), nebo R? každý jednotlivě znamená adamantylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, skupinou -OR¹⁰ , -SR¹⁰ , -C(O)OR¹⁰ , -N(R¹⁰)R^1:L , -C(O)N(R¹⁰)R^1:L , -S(0)20R¹⁰ a -0P(0)(OR¹⁰)2), nebo r7 každý jednotlivě znamená adamantylalkylovou skupinu (ve které je adamantylová skupina případně

   135 • ···· · · · · · · ·· • · · · · · · · · · · «··· · · · · · · · • · · · · · · »····· • · · · · · · ··· ··· ·· ···· ·» ·· substituována alkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, skupinou -OR¹⁰ , -SR¹⁰ , -C(O)OR¹⁰ , -N(R¹⁰)R^1:L , -C(O)N(R¹⁰)R^1:L , -S(O)2OR¹⁰ a -0P(0)(OR¹⁰)2),

   O

   R každý jednotlivě nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,

   R⁹ znamená skupinu -C(O)OR^ nebo -C(O)N(R^®)R^^ ,

   Rl® a rH každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),

   R představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a 13

   R představuje alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, • ·

   136 alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), ve formě jediného stereoisoraeru nebo směsi těchto stereoisomerů, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od těchto sloučenin, a farmaceuticky přijatelný excipient.

   1.0. Způsob léčení lidí, které trpí stavem nemoci charakterizovaným trombotickou aktivitou, vyznačující se tím, že tento postup zahrnuje podání lidskému organizmu, který potřebuje toto léčení, terapeuticky účinného množství sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující následující sloučeniny obecného vzorce (I), (II), (III) nebo (IV) :

   R • ·«

   I

   137

   R³ ve kterých :

   1 9.

   Z a Z nezávisle na sobě představuji skupiny -0- , -N(r10)- nebo -OCH₂- , r! a R^ navzájem na sobě nezávisle každý představují atom voclíku, halogenu, alkylovou skupinu, skupinu -0R^® , -C(O)OR¹⁰ , -C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -N(R¹⁰)R¹¹ , -N(R¹⁰)C(O)R¹⁰ nebo N(H)S(O)₂R¹³,

   R² představuje skupinu -C(NH)NH₂ , -C(NH)N(H)OR^® , -C(NH)N(H)C(O)OR¹³ , -C(NH)N(H)C(O)OR¹⁰ ,

   -C(NH)N(H)S(O)₂R¹³ nebo -C(NH)N(H)C(O)N(H)R¹⁰,

   R znamená atom halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, ureidovou skupinu, kyanoskupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -OR^-θ, -C(NH)NH₂ , -C(NH)N(H)OR¹⁰ , -C(O)N(R^1O)R¹¹ ,

   -R¹²-C(O)N(R¹⁰)R^1:L , -CH(OH)C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -N(R¹⁰)R^1:L , -R¹²-N(R¹⁰)R^1:L , -C(O)OR¹⁰ , -R¹²-C(O)OR¹⁰ , -N(R¹⁰) C (O) R¹⁰ (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),

   R³ znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylthioskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu nebo skupinu -N(R¹⁰)R^1:L,

   138 ···· ·· ·· fcfc fcfc fc fcfcfcfc fcfcfcfc fc·· · · · fcfcfcfc • · · · « · ··· · · · fcfcfcfc · · ··· fcfc fcfcfcfc fcfc fcfc

   R.6 znamená skupinu -(C(R^)(R®))_n-R^, ve které n je 1 až 4, atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), každý jednotlivě nezávisle na sobě představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, skupinu -C(O)OR¹⁰ , -R¹²-C(O)OR¹⁰ ,

   -R¹²-C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -C(0)-R¹²-N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-C(0)R¹⁰ , -R¹²-C(O)N(R¹⁰)N(R¹⁰)R¹¹ ,

   -R¹²-C(R¹⁰)(OR¹⁰)-R¹²-N(R¹⁰)(R¹¹) , -C(R¹⁰)(OR¹⁰)C(O)OR¹¹ ,

   -R¹²-C(R¹⁰)(C(O)OR¹⁰)2 , -C(R¹⁰)(N(R¹⁰)R¹¹)C(O)OR¹⁰ , -R¹²-C(R¹⁰)(N(R¹⁰)R¹¹)C(O)OR¹⁰ , -C(R¹⁰)(OR¹⁰)R¹¹ , -R¹²-N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-N(R¹⁰)C(O)OR¹³ , -R¹²-N(R¹⁰)C(O)R¹¹ , -R¹²-N(R¹⁰)C(NR¹⁰)R¹³ , -R¹²-N(R¹⁰)S(O)2R¹³ , -R¹²-N(R¹⁰)C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-N(R¹⁰)C(NR¹⁰)N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-N(R¹⁰)C(NR¹⁰)N(R¹⁰)N(R¹⁰)R¹¹ ,

   -R¹²-N(R¹⁰)-R¹²-C(R¹⁰)(N(R¹⁰)R¹¹)C(O)OR¹⁰ ,

   -R¹²-N(R¹⁰)S(O)R¹¹ , -r¹²or¹⁰ ,

   -R¹²-ON(R¹⁰)C(NR¹⁰)N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-0S(0)₂0R¹⁰ ,

   -R¹²-P(O)(OR¹⁰)R¹¹ , -R¹²-OP(O)(OR¹⁰)2 , -R¹²-P(0)(OR¹⁰)2 ,

   139 • 4·Φ· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · ···· • · · · · · · ···· • · · · · · · ·*·«·· • · · · · · ·

   -R¹²SR¹⁰, -R¹²-S-R¹²-C(O)OR¹⁰ , -R¹²-S-R¹²-N(R¹⁰)R^1:L , -R¹²-S-R¹²-C(R¹⁰)(N(R¹⁰)R¹¹)C(O)OR¹⁰ ,

   -R¹²-S-R¹²-N(R¹⁰)C(0)OR¹⁰ , -R¹²-S-R¹²-N(R¹⁰)C(O)OR¹⁰ , -R¹²-S-S-R¹²-C(R¹⁰)(N(R¹⁰)R¹¹)C(O)OR¹⁰ ,

   -R¹²-SC(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-SC(S)N(R¹⁰)R¹¹ , -R¹²-S(O)R¹⁰ , -R¹²-S(O)2R¹³, -R¹²-S(O)OR¹⁰ , -R¹²-S(O)2OR¹⁰ , -R¹²-S(0)₂N(R¹⁰)R¹¹ a -R¹²-S(0)(NR¹⁰)R¹¹ , nebo R⁷ každý jednotlivě představuje arylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, skupinu, ,-OR¹⁰ , SR¹⁰ , -N(R¹⁰)R^1:L , -C(O)OR¹⁰ , -C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -S(O)2OR¹⁰ a -0P(0) (OR¹⁰)2) , nebo R⁷ každý jednotlivě znamená aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, skupinu -OR¹⁰ , -SR¹⁰ , -N(R¹⁰)R^1:L , -C(O)OR¹⁰ ,

   -C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -S(O)2OR¹⁰ a -OP(0)(OR¹⁰)2), nebo R⁷ každý jednotlivě znamená heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnuj ícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -OR¹⁰ , -C(O)OR¹⁰ , N(R¹⁰)R¹¹’, -C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -S(0)20R¹⁰ a -0P(0)(OR¹⁰)2), nebo R⁷ každý jednotlivě znamená heterocyklylalkylovou skupinu (ve které je heterocyklylová skupina případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -OR¹⁰ , -SR¹⁰ , -C(O)OR¹⁰ , -N(R¹⁰)R^1:L , -C(O)N(R¹⁰)R^1:L , -S(O)2OR¹⁰ a -OP(0) (OR¹⁰) 2) ,

   140 nebo R⁷ každý jednotlivě znamená adamantylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, skupinou -OR¹⁰ , -SR¹⁰ , -C(O)OR¹⁰ , -N(R¹⁰)R^1:L , -C(0)N(R¹®)R¹¹ , -S(O)2OR¹⁰ a -OP(O)(OR¹⁰)2), nebo R každý jednotlivě znamená adamantylalkylovou skupinu (ve které je adamantylová skupina případně substituována alkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, skupinou -OR¹⁰ , -SR¹⁰ , -C(O)OR¹⁰ , -N(R¹⁰)R^1:L , -C(O)N(R¹⁰)R¹¹ , -S(O)2OR¹⁰ a -0P(0)(OR¹⁰)2),

   R⁸, každý jednotlivě nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,

   R⁹ znamená skupinu -CÍOjOR¹® nebo -CÍOjNÍR¹®^¹¹ ,

   R¹® a R¹¹ každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),

   R¹² představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

   R¹³ představuje alkylovou skupinu, arylovou skupinu

   141 • ···· ·· ·· ·· ·· ··· · · · · · · · · • · · · · · · ···· • · · · · · · ······ (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), ve formě jediného stereoisomeru nebo směsi těchto stereoisomerů, nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.