CZ50299A3 - Purinové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a jejich použití jako protisrážecích činidel - Google Patents
Purinové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a jejich použití jako protisrážecích činidel Download PDFInfo
- Publication number
- CZ50299A3 CZ50299A3 CZ99502A CZ50299A CZ50299A3 CZ 50299 A3 CZ50299 A3 CZ 50299A3 CZ 99502 A CZ99502 A CZ 99502A CZ 50299 A CZ50299 A CZ 50299A CZ 50299 A3 CZ50299 A3 CZ 50299A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- optionally substituted
- amino
- halogen
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title abstract description 6
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 title abstract description 6
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 title abstract description 6
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 295
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 366
- -1 hydroxy, mercapto Chemical class 0.000 claims description 241
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 214
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 80
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 79
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 63
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 52
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 47
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 45
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 39
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 39
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 28
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 3
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 101001043818 Mus musculus Interleukin-31 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims 1
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 40
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 25
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 20
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 19
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 17
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 13
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 13
- DQFYEBJUYRNMTE-UHFFFAOYSA-N CN(C(=O)C=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1)C Chemical compound CN(C(=O)C=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1)C DQFYEBJUYRNMTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YJCFREMWOKOJHO-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=CN=2)=C1 Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=CN=2)=C1 YJCFREMWOKOJHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 9
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 9
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- BVCWINBMDORNEU-UHFFFAOYSA-N CN(C(=O)C=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)CC)C=CC=1)C Chemical compound CN(C(=O)C=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)CC)C=CC=1)C BVCWINBMDORNEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 108010074105 Factor Va Proteins 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 5
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 108010054964 H-hexahydrotyrosyl-alanyl-arginine-4-nitroanilide Proteins 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100030951 Tissue factor pathway inhibitor Human genes 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 108010013555 lipoprotein-associated coagulation inhibitor Proteins 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 3
- JJZJHXMYCPDNAZ-UHFFFAOYSA-N FC(F)(F)C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC(OC=2N=CC=CN=2)=C1 Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC(OC=2N=CC=CN=2)=C1 JJZJHXMYCPDNAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 3
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 241001611408 Nebo Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 3
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- FDVXEJBWICFKCC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[6-(4-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-2-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-ethylpurin-9-yl]butanoate Chemical compound N1=C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)N=C2N(C(C(=O)OC)CC)C(CC)=NC2=C1OC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=CC=CC=C1 FDVXEJBWICFKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 108010014806 prothrombinase complex Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYWLYSGBVLURCY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4,5-diamino-6-[4-cyano-3-(dimethylamino)phenoxy]pyrimidin-2-yl]oxyphenyl]guanidine Chemical compound C1=C(C#N)C(N(C)C)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(OC=3C=C(NC(N)=N)C=CC=3)N=2)N)=C1 RYWLYSGBVLURCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGKGPWTXBJUFEL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4,5-diamino-6-[5-cyano-2-(dimethylamino)phenoxy]pyrimidin-2-yl]oxyphenyl]guanidine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(NC(N)=N)C=CC=2)=NC(N)=C1N QGKGPWTXBJUFEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUEBQGGALSIMQX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-amino-6-[4-cyano-3-(dimethylamino)phenoxy]-5-nitropyrimidin-2-yl]oxyphenyl]guanidine Chemical compound C1=C(C#N)C(N(C)C)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(OC=3C=C(C=CC=3)N=C(N)N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 QUEBQGGALSIMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXDBFICQMZJXHC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-amino-6-[5-cyano-2-(dimethylamino)phenoxy]-5-nitropyrimidin-2-yl]oxyphenyl]guanidine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)N=C(N)N)=NC(N)=C1[N+]([O-])=O RXDBFICQMZJXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYQMFHACSXZLPP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[6-[4-cyano-3-(dimethylamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]phenyl]guanidine Chemical compound C1=C(C#N)C(N(C)C)=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C=C(NC(N)=N)C=CC=3)N=2)=C1 PYQMFHACSXZLPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJKOCIFPOSOOJC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[6-[5-cyano-2-(dimethylamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]phenyl]guanidine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(NC(N)=N)C=CC=2)=NC2=C1NC(C)=N2 AJKOCIFPOSOOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPUJXWDDFBSLJC-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)N(C)C)=N1 UPUJXWDDFBSLJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHCXNBHWKUNDBZ-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-methylbenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C)=N1 BHCXNBHWKUNDBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJCVAGNGWAMLOM-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(S(C)(=O)=O)=NC(N)=C1[N+]([O-])=O QJCVAGNGWAMLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWOHUEJRYGHWOE-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(S(C)(=O)=O)=NC(N)=C1[N+]([O-])=O YWOHUEJRYGHWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HILPXZXZDFDGKR-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)N(C)C)=N1 HILPXZXZDFDGKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKDXDPKETBQBJL-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=N1 FKDXDPKETBQBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUGUJVOSJPQAIS-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)N(C)C)N IUGUJVOSJPQAIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPZWRONWQJUKKW-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)N(C)C)N OPZWRONWQJUKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJUACJUIUXUJAW-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-methylbenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)C)N FJUACJUIUXUJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVURHSWXCLZXDV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-amino-5-carbamimidoylphenoxy)-9-benzyl-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)N)N=2)=C1 HVURHSWXCLZXDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNCRDYJHQHARQQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4,5-diamino-6-(5-cyano-2-methylphenoxy)pyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C)C(N)=C(N)N=2)=C1 ZNCRDYJHQHARQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQCPBCHJWLGFM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-amino-6-(5-cyano-2-methylphenoxy)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 INQCPBCHJWLGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJGTEOWLFBMGU-UHFFFAOYSA-N 3-[5-amino-4-(benzylamino)-6-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OCC=3C=CC=CC=3)C(N)=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=2)=C1 UGJGTEOWLFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHMKZFKAMGRQCV-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 XHMKZFKAMGRQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYDIEAWWGQOTGP-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-4-(dimethylamino)benzenecarboximidamide Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C=2N(CCN=2)C)=NC2=C1N=C(C)N2CC1=CC=CC=C1 JYDIEAWWGQOTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGZYHYSXVWTVNC-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-4-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C=2N(CCN=2)C)=NC2=C1N=C(C)N2CC1=CC=CC=C1 JGZYHYSXVWTVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSLQKOAZKZWYLC-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(2-amino-5-carbamimidoylphenoxy)-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)N)N=2)=C1 GSLQKOAZKZWYLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNGXZWEICPPCD-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]-4-(dimethylamino)benzenecarboximidamide Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(NC(N)=N)C=CC=2)=NC2=C1NC(C)=N2 PCNGXZWEICPPCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIOCQLJNFKYRBV-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-diamino-2-(2-amino-5-cyanophenoxy)-6-benzyl-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound NC1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)C(=O)N(C)C)N)C=C(C=C1)C#N FIOCQLJNFKYRBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLDOKWFSSPQODN-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-4-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=C(C=CC(=C2)C#N)N(C)C)N)C=CC=1 HLDOKWFSSPQODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWGWPTHXAVVYBD-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-amino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-4-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=C(C=CC(=C2)C#N)N(C)C)N)C=CC=1 GWGWPTHXAVVYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNMHNPHDCNYSI-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(5-carbamimidoyl-2-methylphenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C)N=2)=C1 PVNMHNPHDCNYSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBGQRDJNLPAGDO-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(5-cyano-2-methylphenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C)N=2)=C1 FBGQRDJNLPAGDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXWYOLTXMVROOJ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(C#N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WXWYOLTXMVROOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TULKODADVOEVTR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(O)=C1 TULKODADVOEVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHAWBARMICSLQS-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidine Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 GHAWBARMICSLQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZCZFUNYNTUJCM-UHFFFAOYSA-N 4-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)N(C)C)=N1 PZCZFUNYNTUJCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDLXIZVVERJZCV-UHFFFAOYSA-N 4-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N(C)C)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 WDLXIZVVERJZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASLDSFJVSQUSB-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)N(C)C)=N1 BASLDSFJVSQUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRBQBWWVUVECZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-2-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=C(C=C1)C#N)N(C)C)N CSRBQBWWVUVECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDJKMQKKDLNRHQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-2-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=C(C=C1)C#N)N(C)C)N BDJKMQKKDLNRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFQLYLOJDHUESX-UHFFFAOYSA-N 4-[9-benzyl-8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-2-(dimethylamino)benzenecarboximidamide Chemical compound C1=C(C(N)=N)C(N(C)C)=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C=C(C=CC=3)C=3N(CCN=3)C)N=2)=C1 VFQLYLOJDHUESX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFDJBTWQGYXOHG-UHFFFAOYSA-N 4-[9-benzyl-8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-2-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N(C)C)=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C=C(C=CC=3)C=3N(CCN=3)C)N=2)=C1 FFDJBTWQGYXOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFGKLTDGPJMEKY-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]-2-(dimethylamino)benzenecarboximidamide Chemical compound C1=C(C(N)=N)C(N(C)C)=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C=C(NC(N)=N)C=CC=3)N=2)=C1 WFGKLTDGPJMEKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVYJGBFDSZFRIL-UHFFFAOYSA-N 4-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-2-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=C(C=C2)C#N)N(C)C)N)C=CC=1 FVYJGBFDSZFRIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUZWRNZHKXTXIH-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-amino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-2-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=CC(=C(C=C2)C#N)N(C)C)N)C=CC=1 DUZWRNZHKXTXIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 2
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 2
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000481 Heparin Cofactor II Proteins 0.000 description 2
- 102100030500 Heparin cofactor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101000651439 Homo sapiens Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNJPMNXUODMQES-UHFFFAOYSA-N NC=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC)CC)C=CC=1 Chemical compound NC=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC)CC)C=CC=1 HNJPMNXUODMQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEAPWFGRHUNWHW-UHFFFAOYSA-N NC=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC2=CC=CC=C2)C)C=CC=1 Chemical compound NC=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC2=CC=CC=C2)C)C=CC=1 YEAPWFGRHUNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUGVTZOTTJFKJD-UHFFFAOYSA-N NC=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 Chemical compound NC=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 RUGVTZOTTJFKJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 2
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012607 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 2
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 2
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 229940039715 human prothrombin Drugs 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical group 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- FHZBSPUEJTZWMC-UHFFFAOYSA-N 2-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-cyanobenzoic acid Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(O)=O)=N1 FHZBSPUEJTZWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCLRYRVYBBYDO-UHFFFAOYSA-N 2-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-cyanobenzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(N)=O)=N1 IHCLRYRVYBBYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNBPDBGHFXOTSH-UHFFFAOYSA-N 2-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-cyanobenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(O)=O)=N1 JNBPDBGHFXOTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYNZEGUYEARUFL-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-cyanobenzamide Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(N)=O)=N1 BYNZEGUYEARUFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWKGDOJEWNPTH-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-cyanobenzoic acid Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(O)=O)=N1 MSWKGDOJEWNPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILGBTLQQXDBPN-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-cyanobenzamide Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)C(=O)N)N RILGBTLQQXDBPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTQRSMLDZMIJCE-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-cyanobenzoic acid Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)C(=O)O)N WTQRSMLDZMIJCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZIKCYILYWVCX-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-cyanobenzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)C(=O)N)N VMZIKCYILYWVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAAKAEHAGJHV-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-cyanobenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)C(=O)O)N FLBAAKAEHAGJHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JONYURCUIPIDKP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-amino-5-carbamimidoylphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(C(CC=4N=CNC=4)C(O)=O)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)N)N=2)=C1 JONYURCUIPIDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JETXINPXYACJTF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-tert-butyl-5-carbamimidoylphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-3-(2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(C(CC4C5=CC=CC=C5NC4)C(O)=O)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(C)(C)C)N=2)=C1 JETXINPXYACJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAALHCGXLRSSFS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-chlorophenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(C(CC=4C=CC=CC=4)C(O)=O)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)Cl)N=2)=C1 QAALHCGXLRSSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNURTWPYQGNKQS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-ethoxyphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-4-methylpentanoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C(N=C(C)N2C(CC(C)C)C(O)=O)C2=N1 UNURTWPYQGNKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWKBIPQVDAUWFY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]propanoic acid Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)O)N=C2N(C(C(O)=O)C)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 MWKBIPQVDAUWFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHDAHNDNGALFMW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-8-methyl-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-9-yl]butanedioic acid Chemical compound CN1CCN=C1c1cccc(Oc2nc(Oc3cc(ccc3O)C(N)=N)nc3n(C(CC(O)=O)C(O)=O)c(C)nc23)c1 VHDAHNDNGALFMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIPKTNINCOJCAW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-methoxyphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-3-methylbutanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C(N=C(C)N2C(C(C)C)C(O)=O)C2=N1 RIPKTNINCOJCAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOBNIAQKNKLMNW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-methoxyphenoxy)-8-methyl-6-[3-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]phenoxy]purin-9-yl]pentanedioic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C=CC=2)=C(N=C(C)N2C(CCC(O)=O)C(O)=O)C2=N1 GOBNIAQKNKLMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQAAJGLTEGAAIP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-methylphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-3-(4-sulfanylphenyl)propanoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(C(CC=4C=CC(S)=CC=4)C(O)=O)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C)N=2)=C1 PQAAJGLTEGAAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPIRXFKMRLQAOO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-3-methylpentanoic acid Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OC=2C=CC=CC=2)N=C2N(C(C(O)=O)C(C)CC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 QPIRXFKMRLQAOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRVWYUDNZRVNFP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-phenylmethoxycarbonylphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)N=C2N(C(C(O)=O)C(O)C)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 BRVWYUDNZRVNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLBTVHKWHKXGKV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[5-carbamimidoyl-2-(diethylcarbamoyl)phenoxy]-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]butanediamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C(N=C(C)N2C(CC(N)=O)C(N)=O)C2=N1 ZLBTVHKWHKXGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFUHYQOVOMQHJJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-methylphenyl]guanidine Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(NC(N)=N)C=C(C)C=2)=N1 LFUHYQOVOMQHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMXAFKJZWHYWOG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxyphenyl]guanidine Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(NC(N)=N)C=CC=2)=N1 MMXAFKJZWHYWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTKWHFKCWFZPIU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-nitrophenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxyphenyl]guanidine Chemical compound NC(N)=NC1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)[N+]([O-])=O)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 XTKWHFKCWFZPIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STEPXZYQFQYNJQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-methylphenyl]guanidine Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(NC(N)=N)C=C(C)C=2)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 STEPXZYQFQYNJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSPKMGSVCLSPQS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxyphenyl]guanidine Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(NC(N)=N)C=CC=2)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 YSPKMGSVCLSPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUVPNYVNLRKGAC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-methylphenyl]guanidine Chemical compound NC(N)=NC1=CC(C)=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 DUVPNYVNLRKGAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBXYRBKIKOGDAU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxyphenyl]guanidine Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(NC(N)=N)C=CC=2)=NC(S(=O)(=O)C)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 OBXYRBKIKOGDAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGUFZWFQYJCKCT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[9-benzyl-6-(5-cyano-2-phenoxyphenoxy)-8-methylpurin-2-yl]oxy-5-methylphenyl]guanidine Chemical compound N1=C(OC=2C=C(C=C(C)C=2)N=C(N)N)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC(C#N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XGUFZWFQYJCKCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCFGARSLMKVSM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[1,5-diamino-4-benzyl-6-(5-cyano-2-phenoxyphenoxy)-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]-5-methylphenyl]guanidine Chemical compound N(C(=N)N)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=C(C=CC(=C2)C#N)OC2=CC=CC=C2)N)C=C(C=1)C TYCFGARSLMKVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORNJSLBUNBNKKD-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[1-amino-4-benzyl-6-(5-cyano-2-phenoxyphenoxy)-5-nitro-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]-5-methylphenyl]guanidine Chemical compound N(C(=N)N)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=C(C=CC(=C2)C#N)OC2=CC=CC=C2)N)C=C(C=1)C ORNJSLBUNBNKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFAOLWQKIFQWJW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[3,5-diamino-2-(2-amino-5-cyanophenoxy)-6-benzyl-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]phenyl]guanidine Chemical compound NC1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)NC(=N)N)N)C=C(C=C1)C#N NFAOLWQKIFQWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIMSGNXYOOLNIY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[6-[5-cyano-2-(dimethylamino)phenoxy]-8-ethyl-7h-purin-2-yl]oxy]phenyl]guanidine Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)N(C)C)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 ZIMSGNXYOOLNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBMOWRRAJSJAJY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(benzylamino)-5-nitro-6-(3-nitrophenoxy)pyrimidin-2-yl]oxy-4-cyano-n,n-diethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 YBMOWRRAJSJAJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJCXNJMOSYIHJR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(benzylamino)-6-[3-(carbamoylamino)phenoxy]-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-4-cyanobenzoic acid Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(O)=O)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 PJCXNJMOSYIHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUCNWJKROVLIPC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(benzylamino)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-4-cyano-n,n-diethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=N1 UUCNWJKROVLIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZHELKTDJDOEI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(benzylamino)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-4-cyanobenzoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(O)=O)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 QQZHELKTDJDOEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVQIGAOIVJAHGT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(3-aminophenoxy)-8,9-diethylpurin-2-yl]oxy-4-carbamimidoyl-n,n-diethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(N)C=CC=2)=C(N=C(CC)N2CC)C2=N1 XVQIGAOIVJAHGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDADEGAKXAXBKW-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(3-aminophenoxy)-9-benzyl-8-methylpurin-2-yl]oxy-4-carbamimidoyl-n,n-diethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(N)C=CC=2)=C(N=C(C)N2CC=3C=CC=CC=3)C2=N1 RDADEGAKXAXBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQXJYKPHDHPAIB-UHFFFAOYSA-N 2-[6-amino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-cyanobenzamide Chemical compound NC(=N)NC1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(N)=O)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 OQXJYKPHDHPAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVJMFZJBGIDGPC-UHFFFAOYSA-N 2-[6-amino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-cyanobenzoic acid Chemical compound NC(=N)NC1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(O)=O)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 BVJMFZJBGIDGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFNBHFNEAAGWDC-UHFFFAOYSA-N 2-[9-(1-amino-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-2-yl]oxy-4-carbamimidoylbenzoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(C(CO)C(N)=O)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(O)=O)N=2)=C1 VFNBHFNEAAGWDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUKGJINFYQNZOF-UHFFFAOYSA-N 2-[9-benzyl-6-[3-(carbamoylamino)phenoxy]-8-methylpurin-2-yl]oxy-4-carbamimidoylbenzoic acid Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C(O)=O)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(NC(N)=O)=C1 LUKGJINFYQNZOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGYMSIGSAOKFRX-UHFFFAOYSA-N 2-[9-benzyl-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-2-yl]oxy-4-carbamimidoyl-n,n-diethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C(N=C(C)N2CC=3C=CC=CC=3)C2=N1 NGYMSIGSAOKFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXKYESDODHUOEL-UHFFFAOYSA-N 2-[9-benzyl-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-2-yl]oxy-4-carbamimidoylbenzoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(O)=O)N=2)=C1 PXKYESDODHUOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFVHXLQNUIIJMS-UHFFFAOYSA-N 2-[9-benzyl-8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-4-carbamimidoylbenzamide Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(N)=O)N=2)=C1 MFVHXLQNUIIJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIUROZYENOKTNL-UHFFFAOYSA-N 2-[9-benzyl-8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-4-carbamimidoylbenzoic acid Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(O)=O)N=2)=C1 MIUROZYENOKTNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLCSNYSPRSPYHH-UHFFFAOYSA-N 2-[9-benzyl-8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-4-cyanobenzamide Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(N)=O)N=2)=C1 RLCSNYSPRSPYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KARPFQPSLNSUIZ-UHFFFAOYSA-N 2-[9-benzyl-8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-4-cyanobenzoic acid Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(O)=O)N=2)=C1 KARPFQPSLNSUIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RACZCLUTKDGYNM-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-amino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-4-cyanobenzamide Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=C(C=CC(=C2)C#N)C(=O)N)N)C=CC=1 RACZCLUTKDGYNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVNTVKZZIVIAKX-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-amino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-4-cyanobenzoic acid Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=C(C=CC(=C2)C#N)C(=O)O)N)C=CC=1 RVNTVKZZIVIAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQORJRLDVATIBN-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(3-aminophenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-4-carbamimidoyl-n,n-diethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(N)C=CC=2)=C(NC(C)=N2)C2=N1 MQORJRLDVATIBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAMCKMPOCGOAHF-UHFFFAOYSA-N 2-[[8-tert-butyl-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]-4-cyanobenzoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(O)=O)=C2NC(C(C)(C)C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 DAMCKMPOCGOAHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- LDQGEZOBRQNJFL-UHFFFAOYSA-N 2-carbamimidoyl-5-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-ethyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C(C(N)=N)=CC=2)C(N)=O)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 LDQGEZOBRQNJFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUWODACCFLODIF-UHFFFAOYSA-N 2-carbamimidoyl-5-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C(C(N)=N)=CC=2)C(N)=O)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 MUWODACCFLODIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKTLUMKBFBGWIQ-UHFFFAOYSA-N 2-carbamimidoyl-5-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C(C(N)=N)=CC=2)C(O)=O)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 BKTLUMKBFBGWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSVXHUCUSNMLEO-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-5-[5,6-diamino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxybenzamide Chemical compound NC(=N)NC1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C(C#N)=CC=3)C(N)=O)C(N)=C(N)N=2)=C1 HSVXHUCUSNMLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJIFBNIAEQCOFX-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-5-[5,6-diamino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxybenzoic acid Chemical compound NC(=N)NC1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C(C#N)=CC=3)C(O)=O)C(N)=C(N)N=2)=C1 YJIFBNIAEQCOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBXOQTJYSLIWEG-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-5-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-ethyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(N)=O)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 DBXOQTJYSLIWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSGMFDLCIJCYCW-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-5-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(N)=O)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 WSGMFDLCIJCYCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REZNSMDZHVQNBS-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-5-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(O)=O)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 REZNSMDZHVQNBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVKPXRRYLKCLQR-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-5-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]benzamide Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=C(C=C2)C#N)C(=O)N)N)C=CC=1 UVKPXRRYLKCLQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGFXNTXMTFDFBY-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-5-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]benzoic acid Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=C(C=C2)C#N)C(=O)O)N)C=CC=1 YGFXNTXMTFDFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- UAWJXXWYMZWXEO-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-chlorobenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)Cl)=N1 UAWJXXWYMZWXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHHMJGJRLNYIBG-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(SC)=NC(N)=C1[N+]([O-])=O OHHMJGJRLNYIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEIYAIQSYEIMM-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(SC)=NC(N)=C1[N+]([O-])=O LMEIYAIQSYEIMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJPRIPPOQTYIS-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-nitrobenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)[N+]([O-])=O)=N1 HTJPRIPPOQTYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINYSEWTGNOKGK-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-phenoxybenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OC=2C=CC=CC=2)=N1 NINYSEWTGNOKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWGZNPGXTJCPSJ-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-bromobenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=C(Br)C=2)C#N)=N1 HWGZNPGXTJCPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMPAPFMRJKUOI-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-ethoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OCC)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(SC)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 PLMPAPFMRJKUOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWXWZZSUHNFAJD-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-methoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OC)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(SC)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 WWXWZZSUHNFAJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPTWSOIMRVLBSW-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-phenoxybenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=C(OC=3C=CC=CC=3)C=2)C#N)=N1 IPTWSOIMRVLBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRHUXVNGKRTGST-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-chlorobenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)Cl)=N1 ZRHUXVNGKRTGST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRRMJVCEVLZYRX-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(S(C)(=O)=O)=NC(N)=C1[N+]([O-])=O MRRMJVCEVLZYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDELEACEINIUTJ-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(S(C)(=O)=O)=NC(N)=C1[N+]([O-])=O QDELEACEINIUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLTJVQKRDPXOCF-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-nitrobenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)[N+]([O-])=O)=N1 RLTJVQKRDPXOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHBBZIPODUDENZ-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-phenoxybenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OC=2C=CC=CC=2)=N1 IHBBZIPODUDENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBCAWGLIACIFHW-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-bromobenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=C(Br)C=2)C#N)=N1 KBCAWGLIACIFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWSQEIXBAZCNSA-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-ethoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OCC)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 OWSQEIXBAZCNSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJUXZQFHHGPQMB-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-methoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OC)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 QJUXZQFHHGPQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEBPWYWTGHGHQS-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-phenoxybenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=C(OC=3C=CC=CC=3)C=2)C#N)=N1 WEBPWYWTGHGHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMTMQNUNHMWIOL-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(SC)=NC(Cl)=C1[N+]([O-])=O UMTMQNUNHMWIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITKSWESHLZDKNY-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(SC)=NC(Cl)=C1[N+]([O-])=O ITKSWESHLZDKNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILGGZMIPUJAOBX-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-methylbenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C)=N1 ILGGZMIPUJAOBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIDKCNAYLZKACB-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-nitrobenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)[N+]([O-])=O)=N1 YIDKCNAYLZKACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFKYKKDXZHLYHM-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-phenoxybenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OC=2C=CC=CC=2)=N1 MFKYKKDXZHLYHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFXQHURZWATZKR-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=N1 QFXQHURZWATZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFLFTLZEFFPGRH-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-ethoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OCC)=CC(OC=2C(=C(Cl)N=C(SC)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 HFLFTLZEFFPGRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGALENSWKNRWKX-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-methoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OC)=CC(OC=2C(=C(Cl)N=C(SC)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 LGALENSWKNRWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXQOHXKIWTEKI-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-nitroaniline Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=C(N)C=2)[N+]([O-])=O)=N1 QOXQOHXKIWTEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQAZHRBLGBUZEF-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-phenoxybenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=C(OC=3C=CC=CC=3)C=2)C#N)=N1 CQAZHRBLGBUZEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCJPPDZYSBNXMQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-chlorobenzonitrile Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)Cl)N VCJPPDZYSBNXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LULCRVMRMFLPPE-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-ethoxybenzonitrile Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)OCC)N LULCRVMRMFLPPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYYLSHHIVUSJAG-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-methoxybenzonitrile Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)OC)N OYYLSHHIVUSJAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHPXPPJZTKWPFN-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-methylbenzonitrile Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)C)N UHPXPPJZTKWPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKLPIZBYMWOBW-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-nitrobenzonitrile Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)[N+](=O)[O-])N NNKLPIZBYMWOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMANTOYPOLPADD-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-phenoxybenzonitrile Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)OC1=CC=CC=C1)N SMANTOYPOLPADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPVKHNHLTZZFOQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-5-bromobenzonitrile Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=CC(=C1)C#N)Br)N NPVKHNHLTZZFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTMFMOFDLBKGNX-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-5-ethoxybenzonitrile Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=CC(=C1)C#N)OCC)N VTMFMOFDLBKGNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNECHCKTZSHJLB-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-5-methoxybenzonitrile Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=CC(=C1)C#N)OC)N XNECHCKTZSHJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGRSREVRELOTHK-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-5-phenoxybenzonitrile Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=CC(=C1)C#N)OC1=CC=CC=C1)N SGRSREVRELOTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEKYMALFYCEPQQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-chlorobenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)Cl)N LEKYMALFYCEPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKBRDRGJNFXEO-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-ethoxybenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)OCC)N ZAKBRDRGJNFXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMOUUFMBVHLGGQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-methoxybenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)OC)N LMOUUFMBVHLGGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZHSBCLFPLWILO-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-nitrobenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)[N+](=O)[O-])N VZHSBCLFPLWILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCHNKGASMQFKQO-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-phenoxybenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)OC1=CC=CC=C1)N XCHNKGASMQFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQLYEWCRMJOPTC-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-5-bromobenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=CC(=C1)C#N)Br)N CQLYEWCRMJOPTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTIIOILCIVFFZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-5-ethoxybenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=CC(=C1)C#N)OCC)N YGTIIOILCIVFFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQMNVCSOPZXMW-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-5-methoxybenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=CC(=C1)C#N)OC)N WGQMNVCSOPZXMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLSGFYZPQXYHBI-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-5-phenoxybenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=CC(=C1)C#N)OC1=CC=CC=C1)N PLSGFYZPQXYHBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEPUFMNQRHZERC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-amino-5-carbamimidoylphenoxy)-8,9-diethylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)N)N=C2N(CC)C(CC)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 NEPUFMNQRHZERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZCWNJCNGMMFMJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-amino-5-carbamimidoylphenoxy)-9-[1-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(C(CC=4N=CNC=4)C(N)=O)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)N)N=2)=C1 QZCWNJCNGMMFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUQOPVVJRTWBLY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-amino-5-cyanophenoxy)-6-(benzylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 SUQOPVVJRTWBLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUSCQIOCJUVHIM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(5-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-9-[1-carboxy-4-(diaminomethylideneamino)butyl]-8-methylpurin-6-yl]oxybenzoic acid Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OC=2C=CC=CC=2)N=C2N(C(CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GUSCQIOCJUVHIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSVMRENNYNXHLP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(5-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-9-[5-(diaminomethylideneamino)-1-ethoxy-1-oxopentan-2-yl]-8-methylpurin-6-yl]oxybenzoic acid Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OC=2C=CC=CC=2)N=C2N(C(CCCNC(N)=N)C(=O)OCC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GSVMRENNYNXHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWCHYTKZGPRCAU-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-methoxyphenyl]-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound COC1=CC(CCC(=O)N(C)C)=CC(OC=2C(=C(Cl)N=C(SC)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 FWCHYTKZGPRCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALHIZLYEYXHWOJ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-chlorophenyl]-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(CCC(=O)N(C)C)C=C(Cl)C=2)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 ALHIZLYEYXHWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQRDZXVCHKLERO-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-methoxyphenyl]-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound COC1=CC(CCC(=O)N(C)C)=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(SC)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 QQRDZXVCHKLERO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AENPNCVXLRLVDT-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxyphenyl]-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(CCC(=O)N(C)C)C=CC=2)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 AENPNCVXLRLVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIDFJPNUYRDGK-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-chlorophenyl]-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCC1=CC(Cl)=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 XGIDFJPNUYRDGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLHBEFAVLCEXSN-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-methoxyphenyl]-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound COC1=CC(CCC(=O)N(C)C)=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 SLHBEFAVLCEXSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVRWKHUOJLDFCL-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxyphenyl]-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCC1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 JVRWKHUOJLDFCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSWYYYZANBZCJY-UHFFFAOYSA-N 3-[3-chloro-5-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxyphenyl]-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(CCC(=O)N(C)C)C=C(Cl)C=2)=N1 SSWYYYZANBZCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVCZROVXZBVIRR-UHFFFAOYSA-N 3-[4,5-diamino-6-(2-amino-5-cyanophenoxy)pyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)N)C(N)=C(N)N=2)=C1 JVCZROVXZBVIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXVWPKJAGKJCCM-UHFFFAOYSA-N 3-[4,5-diamino-6-(2-chloro-5-cyanophenoxy)pyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)Cl)C(N)=C(N)N=2)=C1 FXVWPKJAGKJCCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPSQGKIWVDVUBX-UHFFFAOYSA-N 3-[4,5-diamino-6-(3-amino-4-cyanophenoxy)pyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(N)C(C#N)=CC=3)C(N)=C(N)N=2)=C1 IPSQGKIWVDVUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAVIQAVFEVOLKR-UHFFFAOYSA-N 3-[4,5-diamino-6-(3-bromo-5-cyanophenoxy)pyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C=C(Br)C=3)C#N)C(N)=C(N)N=2)=C1 MAVIQAVFEVOLKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTKPZMDHKUXNBM-UHFFFAOYSA-N 3-[4,5-diamino-6-(3-cyano-5-phenoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C=C(OC=4C=CC=CC=4)C=3)C#N)C(N)=C(N)N=2)=C1 VTKPZMDHKUXNBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHONOYBYORWYCQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4,5-diamino-6-(4-cyano-3-methylphenoxy)pyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C)C(C#N)=CC=3)C(N)=C(N)N=2)=C1 PHONOYBYORWYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPUDPIHFRKPMFN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(benzylamino)-5-nitro-6-(3-phenylmethoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl]oxy-4-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=N1 NPUDPIHFRKPMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYIQHRWCNDFGPG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(benzylamino)-6-(3-ethoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-4-tert-butylbenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(C)(C)C)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 AYIQHRWCNDFGPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMEQDIBMLUSVHI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(benzylamino)-6-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OCC=3C=CC=CC=3)C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 BMEQDIBMLUSVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXDKDNJOZHDMQZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(benzylamino)-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OCC=3C=CC=CC=3)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 TXDKDNJOZHDMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAGKGUHKQITUCU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(2-aminoethyl)phenoxy]-6-(benzylamino)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-4-chlorobenzonitrile Chemical compound NCCC1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)Cl)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 DAGKGUHKQITUCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZCJONCUSXEWKC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-amino-6-(2-chloro-5-cyanophenoxy)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)Cl)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 UZCJONCUSXEWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASILNOGMMRFBFR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-amino-6-(3-bromo-5-cyanophenoxy)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C=C(Br)C=3)C#N)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 ASILNOGMMRFBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPCLKZCACVLJFK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-amino-6-(3-cyano-5-phenoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C=C(OC=4C=CC=CC=4)C=3)C#N)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 BPCLKZCACVLJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJYHIMRZDKSOSV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-amino-6-(4-cyano-3-methylphenoxy)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C)C(C#N)=CC=3)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 NJYHIMRZDKSOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFCUDCHVWHKBKQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-amino-6-(4-cyano-3-nitrophenoxy)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C(C#N)=CC=3)[N+]([O-])=O)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 GFCUDCHVWHKBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRHWTUIDOLCBEC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-amino-6-(5-cyano-2-nitrophenoxy)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)[N+]([O-])=O)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 FRHWTUIDOLCBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXMANQQFWORDDO-UHFFFAOYSA-N 3-[5,6-diamino-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxy-4-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C=2N(CCN=2)C)=NC(N)=C1N OXMANQQFWORDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXIOJFCERCXDCO-UHFFFAOYSA-N 3-[5,6-diamino-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxy-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C=2N(CCN=2)C)=NC(N)=C1N FXIOJFCERCXDCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIBZXNMDJQQHKN-UHFFFAOYSA-N 3-[5,6-diamino-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxy-4-phenoxybenzonitrile Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OC=3C=CC=CC=3)C(N)=C(N)N=2)=C1 BIBZXNMDJQQHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIQSDHWQVDBFKZ-UHFFFAOYSA-N 3-[5,6-diamino-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxy-5-ethoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OCC)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(OC=3C=C(C=CC=3)C=3N(CCN=3)C)N=2)N)=C1 UIQSDHWQVDBFKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDXKKJSRDJRQTK-UHFFFAOYSA-N 3-[5,6-diamino-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxy-5-methoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OC)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(OC=3C=C(C=CC=3)C=3N(CCN=3)C)N=2)N)=C1 IDXKKJSRDJRQTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHRMBGZKSHABEM-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-(2-chloro-5-cyanophenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)Cl)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 NHRMBGZKSHABEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWROIEYHSGEFJU-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-(2-tert-butyl-5-cyanophenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(C)(C)C)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 KWROIEYHSGEFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFMLPBRMFAHRAA-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-ethoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=N1 NFMLPBRMFAHRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEWIDSOJDFBKPU-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-methoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=N1 QEWIDSOJDFBKPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNWDBONJJSWRMP-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-methylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 FNWDBONJJSWRMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGCFUCVWNFTSTO-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-nitrophenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)[N+]([O-])=O)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 GGCFUCVWNFTSTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHCNSKLDDKINFY-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-phenoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OC=3C=CC=CC=3)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 UHCNSKLDDKINFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWCDWNBBYLZXAI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-phenoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OC=3C=CC=CC=3)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 NWCDWNBBYLZXAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXHSYAONQOIDCI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OCC=3C=CC=CC=3)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 AXHSYAONQOIDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRWBVZWICNIFBM-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 JRWBVZWICNIFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVAKZEPWTDKRCK-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=NC(S(=O)(=O)C)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 MVAKZEPWTDKRCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEYDIAFHKCDPSK-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 SEYDIAFHKCDPSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQPMDTIYPDVINW-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[3-(2-aminoethyl)phenoxy]-8,9-diethylpurin-2-yl]oxy-4-chlorobenzenecarboximidamide Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)Cl)N=C2N(CC)C(CC)=NC2=C1OC1=CC=CC(CCN)=C1 UQPMDTIYPDVINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTHORZQPLYBGRH-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[3-(2-aminoethyl)phenoxy]-9-benzyl-8-methylpurin-2-yl]oxy-4-chlorobenzenecarboximidamide Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)Cl)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(CCN)=C1 DTHORZQPLYBGRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBSIWUGDACBBA-UHFFFAOYSA-N 3-[6-amino-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C=2N(CCN=2)C)=NC(N)=C1[N+]([O-])=O KZBSIWUGDACBBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYAUWYMMJKKKGT-UHFFFAOYSA-N 3-[6-amino-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C=2N(CCN=2)C)=NC(N)=C1[N+]([O-])=O TYAUWYMMJKKKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITCCHDGRUURHEB-UHFFFAOYSA-N 3-[6-amino-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-phenoxybenzonitrile Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OC=3C=CC=CC=3)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 ITCCHDGRUURHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQFDTWFEINNXTR-UHFFFAOYSA-N 3-[6-amino-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-ethoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OCC)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(OC=3C=C(C=CC=3)C=3N(CCN=3)C)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 FQFDTWFEINNXTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFIOLOGRQGUTCD-UHFFFAOYSA-N 3-[6-amino-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-methoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OC)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(OC=3C=C(C=CC=3)C=3N(CCN=3)C)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 ZFIOLOGRQGUTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCXZSRORMDMUQU-UHFFFAOYSA-N 3-[8,9-diethyl-6-(3-hydroxyphenoxy)purin-2-yl]oxy-4-methylbenzenecarboximidamide Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C)N=C2N(CC)C(CC)=NC2=C1OC1=CC=CC(O)=C1 MCXZSRORMDMUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFXIACUICVCKDN-UHFFFAOYSA-N 3-[8,9-diethyl-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-2-yl]oxy-4-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound CCc1nc2c(Oc3cccc(c3)C3=NCCN3C)nc(Oc3cc(ccc3O)C(N)=N)nc2n1CC GFXIACUICVCKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIALTJVEVUTOBQ-UHFFFAOYSA-N 3-[9-(1-amino-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-2-(5-carbamimidoyl-2-chlorophenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(C(CC=4C=CC=CC=4)C(N)=O)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)Cl)N=2)=C1 ZIALTJVEVUTOBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCLLXPPNNSCANN-UHFFFAOYSA-N 3-[9-(1-amino-1-oxopropan-2-yl)-2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)O)N=C2N(C(C(N)=O)C)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 YCLLXPPNNSCANN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQKFXFRAKQSCHG-UHFFFAOYSA-N 3-[9-(1-amino-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)-2-(5-carbamimidoyl-2-methoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C(N=C(C)N2C(C(C)C)C(N)=O)C2=N1 JQKFXFRAKQSCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVFKDRKWYZRURX-UHFFFAOYSA-N 3-[9-(1-amino-3-methyl-1-oxopentan-2-yl)-2-(5-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OC=2C=CC=CC=2)N=C2N(C(C(N)=O)C(C)CC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 SVFKDRKWYZRURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDQACSTTLGWQX-UHFFFAOYSA-N 3-[9-(1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl)-2-(5-carbamimidoyl-2-ethoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C(N=C(C)N2C(CC(C)C)C(N)=O)C2=N1 CZDQACSTTLGWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HACZVJXHWMBEEX-UHFFFAOYSA-N 3-[9-[1-amino-1-oxo-3-(4-sulfanylphenyl)propan-2-yl]-2-(5-carbamimidoyl-2-methylphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(C(CC=4C=CC(S)=CC=4)C(N)=O)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C)N=2)=C1 HACZVJXHWMBEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BODXXYSIGGOKIE-UHFFFAOYSA-N 3-[9-[1-amino-3-(2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-2-(2-tert-butyl-5-carbamimidoylphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(C(CC4C5=CC=CC=C5NC4)C(N)=O)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(C)(C)C)N=2)=C1 BODXXYSIGGOKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTRDKVFRPSZCZ-UHFFFAOYSA-N 3-[9-[1-amino-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]-2-(5-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxybenzoic acid Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OC=2C=CC=CC=2)N=C2N(C(CCCNC(N)=N)C(N)=O)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 PTTRDKVFRPSZCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVNHZLMAIFCFGI-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-(2-tert-butyl-5-carbamimidoylphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(C)(C)C)N=2)=C1 RVNHZLMAIFCFGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNAQHAFPRKLCRU-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-(3,5-diaminophenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-5-ethoxybenzenecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC(OCC)=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C=C(N)C=C(N)C=3)N=2)=C1 MNAQHAFPRKLCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXGPOXZVVDMNMM-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-(3,5-diaminophenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-5-ethoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OCC)=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C=C(N)C=C(N)C=3)N=2)=C1 CXGPOXZVVDMNMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZARWURJRKZXSC-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-(3-chloro-5-methoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-4-ethoxybenzenecarboximidamide Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(OC)C=C(Cl)C=2)=NC2=C1N=C(C)N2CC1=CC=CC=C1 AZARWURJRKZXSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COGPFDHSQRLENH-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-(3-chloro-5-methoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-4-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(OC)C=C(Cl)C=2)=NC2=C1N=C(C)N2CC1=CC=CC=C1 COGPFDHSQRLENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTOZFAXCBPWMF-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-(5-carbamimidoyl-2-chlorophenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)Cl)N=2)=C1 OBTOZFAXCBPWMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IALDHTBXIPVOKN-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-(5-carbamimidoyl-2-ethoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C(N=C(C)N2CC=3C=CC=CC=3)C2=N1 IALDHTBXIPVOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCIXYQUKDLVLRU-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-(5-carbamimidoyl-2-methoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C(N=C(C)N2CC=3C=CC=CC=3)C2=N1 QCIXYQUKDLVLRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGZDCCFLQHDYSR-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-(5-carbamimidoyl-2-methylphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C)N=2)=C1 RGZDCCFLQHDYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRPVXMWFATVQNB-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-(5-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)OC=3C=CC=CC=3)N=2)=C1 RRPVXMWFATVQNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEWOGQVJZHDXON-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-(5-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxybenzoic acid Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OC=2C=CC=CC=2)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JEWOGQVJZHDXON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQXBGLGNPSCKHX-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-[3-(2-chloroethyl)-5-methylphenoxy]-8-methylpurin-6-yl]oxy-4-chlorobenzenecarboximidamide Chemical compound N1=C(OC=2C=C(CCCl)C=C(C)C=2)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1Cl SQXBGLGNPSCKHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPQPMQUSWXTSSZ-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-[3-(2-chloroethyl)-5-methylphenoxy]-8-methylpurin-6-yl]oxy-4-chlorobenzonitrile Chemical compound N1=C(OC=2C=C(CCCl)C=C(C)C=2)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC(C#N)=CC=C1Cl PPQPMQUSWXTSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFNXGMVOPRPRDY-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-[3-(diaminomethylideneamino)-5-methylphenoxy]-8-methylpurin-6-yl]oxy-4-phenoxybenzenecarboximidamide Chemical compound N1=C(OC=2C=C(C=C(C)C=2)N=C(N)N)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 YFNXGMVOPRPRDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQLSJXJSARJLIE-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-6-(3-bromo-5-carbamimidoylphenoxy)-8-methylpurin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C=C(C=C(Br)C=3)C(N)=N)N=2)=C1 GQLSJXJSARJLIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWNTBRIPRYJMV-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-6-(3-bromo-5-cyanophenoxy)-8-methylpurin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C=C(C=C(Br)C=3)C#N)N=2)=C1 XYWNTBRIPRYJMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQKVONLOJGCKDQ-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-6-(3-ethoxyphenoxy)-8-methylpurin-2-yl]oxy-4-tert-butylbenzenecarboximidamide Chemical compound CCOC1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(C)(C)C)N=2)=C1 QQKVONLOJGCKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOVKUOPEKJPQAK-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-6-(3-hydroxyphenoxy)-8-methylpurin-2-yl]oxy-4-methylbenzenecarboximidamide Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(O)=C1 JOVKUOPEKJPQAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQWJFPFEWYUNAS-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-6-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-8-methylpurin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OCC=3C=CC=CC=3)N=2)=C1 DQWJFPFEWYUNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNOCABZBMQXQGY-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-8-methyl-2-(3-methylphenoxy)purin-6-yl]oxy-4-methoxybenzenecarboximidamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C)C=CC=2)=NC2=C1N=C(C)N2CC1=CC=CC=C1 VNOCABZBMQXQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLTZLVZJKVKEGB-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-8-methyl-2-(3-methylphenoxy)purin-6-yl]oxy-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C)C=CC=2)=NC2=C1N=C(C)N2CC1=CC=CC=C1 NLTZLVZJKVKEGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAMFKZFYRIYKER-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-8-methyl-2-[3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-4-methylbenzenecarboximidamide Chemical compound N1=C(OC=2C=C(C=CC=2)C=2N(C=CN=2)C)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1C JAMFKZFYRIYKER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBWUGKWMFIUFHK-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-8-methyl-2-[3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-4-methylbenzonitrile Chemical compound N1=C(OC=2C=C(C=CC=2)C=2N(C=CN=2)C)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC(C#N)=CC=C1C HBWUGKWMFIUFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFCZAFGFFAQRFY-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-8-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-5-methoxybenzenecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC(OC)=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)N=2)=C1 VFCZAFGFFAQRFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWTDRFCBWXBDOL-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-8-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-5-methoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OC)=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)N=2)=C1 PWTDRFCBWXBDOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCIOLNCTKWLALV-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-8-methyl-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-2-yl]oxy-4-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound CN1CCN=C1c1cccc(Oc2nc(Oc3cc(ccc3O)C(N)=N)nc3n(Cc4ccccc4)c(C)nc23)c1 NCIOLNCTKWLALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPDCALJKJFQRIE-UHFFFAOYSA-N 3-[[1,5-diamino-4-benzyl-6-(3-bromo-5-cyanophenoxy)-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C(=O)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC(=C2)C#N)Br)N)C=CC=1)C FPDCALJKJFQRIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVVNNGFICVYBLB-UHFFFAOYSA-N 3-[[1,5-diamino-4-benzyl-6-(3-phenylmethoxyphenoxy)-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]-4-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)OCC2=CC=CC=C2)N)C=C(C=C1)C#N AVVNNGFICVYBLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOZYSMBVLFCFTD-UHFFFAOYSA-N 3-[[1,5-diamino-4-benzyl-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)C=2N(CCN=2)C)N)C=C(C=C1)C#N NOZYSMBVLFCFTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AROUMKPKLCDKIF-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-amino-4-benzyl-6-(3-bromo-5-cyanophenoxy)-5-nitro-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C(=O)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=CC(=CC(=C2)C#N)Br)N)C=CC=1)C AROUMKPKLCDKIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCURFNUSUNLPMH-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(2-amino-5-carbamimidoylphenoxy)-8-ethyl-7h-purin-6-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1N NCURFNUSUNLPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWPDQYOIVBMXJK-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(2-tert-butyl-5-carbamimidoylphenoxy)-8-ethyl-7h-purin-6-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1C(C)(C)C XWPDQYOIVBMXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEFYYVCLDQBELS-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(2-tert-butyl-5-carbamimidoylphenoxy)-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(C)(C)C)N=2)=C1 XEFYYVCLDQBELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLQNQDJQULEGIT-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-carbamimidoyl-2-chlorophenoxy)-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)Cl)N=2)=C1 WLQNQDJQULEGIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNVBQPRASMJJMR-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-carbamimidoyl-2-ethoxyphenoxy)-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C(NC(C)=N2)C2=N1 HNVBQPRASMJJMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISSJWPZWWZVUPM-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-8-methyl-7H-purin-6-yl]oxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)c1cccc(Oc2nc(Oc3cc(ccc3O)C(N)=N)nc3nc(C)[nH]c23)c1 ISSJWPZWWZVUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTXBJSGJAHGKEP-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-carbamimidoyl-2-methoxyphenoxy)-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C(NC(C)=N2)C2=N1 CTXBJSGJAHGKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLBLQRSUSXAFHU-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-carbamimidoyl-2-methylphenoxy)-8-ethyl-7h-purin-6-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1C NLBLQRSUSXAFHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APPPCOSNZVJBNJ-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-carbamimidoyl-2-methylphenoxy)-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C)N=2)=C1 APPPCOSNZVJBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWMFKEJCOYZQKK-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)OC=3C=CC=CC=3)N=2)=C1 JWMFKEJCOYZQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFBOFJHETUZZSR-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WFBOFJHETUZZSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAVRLBAJTXZANP-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-ethyl-7h-purin-6-yl]oxy]-4-(dimethylamino)benzenecarboximidamide Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)N(C)C)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 DAVRLBAJTXZANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGFJPKHUQVTUDP-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-(2-chloro-5-cyanophenoxy)-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound ClC1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)C(=O)N(C)C)N)C=C(C=C1)C#N KGFJPKHUQVTUDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRVIFCAKCZPJFE-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-(2-tert-butyl-5-cyanophenoxy)-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound C(C)(C)(C)C1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)C(=O)N(C)C)N)C=C(C=C1)C#N LRVIFCAKCZPJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCUHJZJRKRNHY-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-(3,5-diaminophenoxy)-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-5-ethoxybenzonitrile Chemical compound NC=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC(=C2)C#N)OCC)N)C=C(C=1)N LXCUHJZJRKRNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COTYLXXQPHBSHZ-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-(3-chloro-5-methoxyphenoxy)-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-4-ethoxybenzonitrile Chemical compound ClC=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=C(C=CC(=C2)C#N)OCC)N)C=C(C=1)OC COTYLXXQPHBSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABYBYQODOHXWHY-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-(3-methylphenoxy)-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-4-methoxybenzonitrile Chemical compound CC=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=C(C=CC(=C2)C#N)OC)N)C=CC=1 ABYBYQODOHXWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEYQOSYIUKVUHC-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-(5-cyano-2-ethoxyphenoxy)-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound C(C)OC1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)C(=O)N(C)C)N)C=C(C=C1)C#N FEYQOSYIUKVUHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPYWOGUNENWWOW-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-(5-cyano-2-methoxyphenoxy)-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)C(=O)N(C)C)N)C=C(C=C1)C#N JPYWOGUNENWWOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWCCEZGGXKQJSW-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-(5-cyano-2-methylphenoxy)-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound CC1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)C(=O)N(C)C)N)C=C(C=C1)C#N DWCCEZGGXKQJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIMLOTFFFWXOLR-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-(5-cyano-2-phenoxyphenoxy)-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)C(=O)N(C)C)N)C=C(C=C1)C#N RIMLOTFFFWXOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIRFCGSXSQZYEQ-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-(5-cyano-2-phenoxyphenoxy)-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]benzoic acid Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)C(=O)O)N)C=C(C=C1)C#N SIRFCGSXSQZYEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEBFJHDEDNJNOZ-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)C(=O)N(C)C)N)C=C(C=C1)C#N FEBFJHDEDNJNOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUIGAYCKSAUDOP-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-[3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy]-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-4-methylbenzonitrile Chemical compound CN1C(=NC=C1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=C(C=CC(=C2)C#N)C)N)C=CC=1 YUIGAYCKSAUDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHYNAXBISSQQJ-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-5-methoxybenzonitrile Chemical compound FC(C1=CC=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC(=C2)C#N)OC)N)C=C1)(F)F JAHYNAXBISSQQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAFCLTVLWBKSRC-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-amino-6-benzyl-2-(3,5-dinitrophenoxy)-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-5-ethoxybenzonitrile Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=CC(=CC(=C2)C#N)OCC)N)C=C(C=1)[N+](=O)[O-] LAFCLTVLWBKSRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZADIMNAHWKQJA-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-amino-6-benzyl-2-(3-chloro-5-methoxyphenoxy)-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-4-ethoxybenzonitrile Chemical compound ClC=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=C(C=CC(=C2)C#N)OCC)N)C=C(C=1)OC QZADIMNAHWKQJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMNRNKJANPCRAQ-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-amino-6-benzyl-2-(3-methylphenoxy)-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-4-methoxybenzonitrile Chemical compound CC=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=C(C=CC(=C2)C#N)OC)N)C=CC=1 FMNRNKJANPCRAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDVJXTVYSJRGRF-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-amino-6-benzyl-2-[3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy]-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-4-methylbenzonitrile Chemical compound CN1C(=NC=C1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=C(C=CC(=C2)C#N)C)N)C=CC=1 DDVJXTVYSJRGRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAVVTXJMGWYCDR-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-amino-6-benzyl-2-[3-(2-chloroethyl)-5-methylphenoxy]-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-4-chlorobenzonitrile Chemical compound ClCCC=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=C(C=CC(=C2)C#N)Cl)N)C=C(C=1)C LAVVTXJMGWYCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPYVXFQLFWMFKS-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-amino-6-benzyl-5-nitro-2-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-5-methoxybenzonitrile Chemical compound FC(C1=CC=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=CC(=CC(=C2)C#N)OC)N)C=C1)(F)F MPYVXFQLFWMFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCKSBJMGRKKGL-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(2-amino-5-carbamimidoylphenoxy)-8-phenyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)N)N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 LDCKSBJMGRKKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPIBRFSNLFGKDP-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(2-amino-5-cyanophenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)N)N=2)=C1 DPIBRFSNLFGKDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHKJPNATZPLEKC-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(2-amino-5-cyanophenoxy)-8-phenyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)N)N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 AHKJPNATZPLEKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDKJRRDOFZUZKU-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(2-chloro-5-cyanophenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)Cl)N=2)=C1 KDKJRRDOFZUZKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMTZPAHQLGGURX-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(3-amino-4-cyanophenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C=C(N)C(C#N)=CC=3)N=2)=C1 IMTZPAHQLGGURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLADSALWDMTWDJ-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(3-amino-4-cyanophenoxy)-8-phenyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(NC3=C(OC=3C=C(N)C(C#N)=CC=3)N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 RLADSALWDMTWDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBXNFQBXCIIPFR-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(3-bromo-5-carbamimidoylphenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C=C(C=C(Br)C=3)C(N)=N)N=2)=C1 IBXNFQBXCIIPFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBZUSAGLKLSYEH-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(3-bromo-5-cyanophenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C=C(C=C(Br)C=3)C#N)N=2)=C1 ZBZUSAGLKLSYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSFJAOAZHUSQEF-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(3-carbamimidoyl-5-phenoxyphenoxy)-8-ethyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C=C(OC=3C=CC=CC=3)C=2)C(N)=N)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 PSFJAOAZHUSQEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIHBKRKAJKMDIR-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(3-carbamimidoyl-5-phenoxyphenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C=C(C=C(OC=4C=CC=CC=4)C=3)C(N)=N)N=2)=C1 SIHBKRKAJKMDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXNPUUQIIOKWEU-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(3-cyano-5-phenoxyphenoxy)-8-ethyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C=C(OC=3C=CC=CC=3)C=2)C#N)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 FXNPUUQIIOKWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOASTXVJLXGYKW-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(3-cyano-5-phenoxyphenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C=C(C=C(OC=4C=CC=CC=4)C=3)C#N)N=2)=C1 IOASTXVJLXGYKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVOGRAIJWDHLRY-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(3-hydroxyphenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-4-methylbenzenecarboximidamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(O)C=CC=2)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1C OVOGRAIJWDHLRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNBYWRDYDLLTTB-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(4-carbamimidoyl-3-methylphenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C=C(C)C(C(N)=N)=CC=3)N=2)=C1 XNBYWRDYDLLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIHYYGJORXOOBR-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(4-carbamimidoyl-3-methylphenoxy)-8-phenyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(NC3=C(OC=3C=C(C)C(C(N)=N)=CC=3)N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 LIHYYGJORXOOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUHXMNGDXGRYHU-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(4-cyano-3-methylphenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C=C(C)C(C#N)=CC=3)N=2)=C1 KUHXMNGDXGRYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIZOIXYMWMIYSD-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(4-cyano-3-methylphenoxy)-8-phenyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(NC3=C(OC=3C=C(C)C(C#N)=CC=3)N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 KIZOIXYMWMIYSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIIKZVOYRWICPL-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(5-carbamimidoyl-2-chlorophenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)Cl)N=2)=C1 BIIKZVOYRWICPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGFVLDOUTXGLJM-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(5-carbamimidoyl-2-methylphenoxy)-8-phenyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C)N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 AGFVLDOUTXGLJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRJVZRPXKPVDFN-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(5-cyano-2-methylphenoxy)-8-phenyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C)N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 LRJVZRPXKPVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKWCIYJOOPZPSA-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-[3-(2-aminoethyl)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-4-chlorobenzenecarboximidamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(CCN)C=CC=2)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1Cl HKWCIYJOOPZPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHFZZZTZDCSELO-UHFFFAOYSA-N 3-[[8-benzyl-6-(2-chloro-5-cyanophenoxy)-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(CC=4C=CC=CC=4)NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)Cl)N=2)=C1 QHFZZZTZDCSELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUQAHSETIVVBV-UHFFFAOYSA-N 3-[[8-benzyl-6-(3-bromo-5-cyanophenoxy)-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(CC=4C=CC=CC=4)NC3=C(OC=3C=C(C=C(Br)C=3)C#N)N=2)=C1 WHUQAHSETIVVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPZILDVRUKOOBC-UHFFFAOYSA-N 3-[[8-benzyl-6-(5-carbamimidoyl-2-chlorophenoxy)-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(CC=4C=CC=CC=4)NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)Cl)N=2)=C1 GPZILDVRUKOOBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRGCYAIHXRREQI-UHFFFAOYSA-N 3-[[8-benzyl-6-(5-carbamimidoyl-2-methylphenoxy)-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(CC=4C=CC=CC=4)NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C)N=2)=C1 IRGCYAIHXRREQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGKBZGZQNZFOAO-UHFFFAOYSA-N 3-[[8-benzyl-6-(5-cyano-2-methylphenoxy)-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(CC=4C=CC=CC=4)NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C)N=2)=C1 UGKBZGZQNZFOAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFRYPWONXNSYSC-UHFFFAOYSA-N 3-[[8-ethyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]-4-methoxybenzenecarboximidamide Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OC)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1C IFRYPWONXNSYSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQZJNOHSLDQTFB-UHFFFAOYSA-N 3-[[8-ethyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]-4-methoxybenzonitrile Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OC)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1C HQZJNOHSLDQTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQZFEGTXQVVPG-UHFFFAOYSA-N 3-[[8-ethyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]-4-phenoxybenzenecarboximidamide Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OC=2C=CC=CC=2)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1C WGQZFEGTXQVVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKIQPQPHVJDZLV-UHFFFAOYSA-N 3-[[8-ethyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]-4-phenoxybenzonitrile Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OC=2C=CC=CC=2)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1C WKIQPQPHVJDZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJWAODWXMQAQGP-UHFFFAOYSA-N 3-[[8-ethyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]-5-methoxybenzenecarboximidamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C=C(OC)C=2)C(N)=N)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1C XJWAODWXMQAQGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTJZEWRFWUASFW-UHFFFAOYSA-N 3-[[8-ethyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]-5-methoxybenzonitrile Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C=C(OC)C=2)C#N)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1C KTJZEWRFWUASFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXDBSEGEQVOYEU-UHFFFAOYSA-N 3-[[8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]-4-phenoxybenzenecarboximidamide Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)OC=3C=CC=CC=3)N=2)=C1 TXDBSEGEQVOYEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEIVJGPFOCFURO-UHFFFAOYSA-N 3-[[8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]-4-phenoxybenzonitrile Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OC=3C=CC=CC=3)N=2)=C1 FEIVJGPFOCFURO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUUPXZULSRIYTQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxybenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=C(Br)C=2)C#N)=N1 AUUPXZULSRIYTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEAFOLQISNOGHT-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-5-[[8-ethyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]benzenecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC(OCC)=CC(OC=2C=3NC(CC)=NC=3N=C(OC=3C=C(C=CC=3)C=3N(CCN=3)C)N=2)=C1 VEAFOLQISNOGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYUKTSCVNXUFAT-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-5-[[8-ethyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OCC)=CC(OC=2C=3NC(CC)=NC=3N=C(OC=3C=C(C=CC=3)C=3N(CCN=3)C)N=2)=C1 AYUKTSCVNXUFAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYGYZZIIDYUPU-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-5-[[8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]benzenecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC(OCC)=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C=C(C=CC=3)C=3N(CCN=3)C)N=2)=C1 IAYGYZZIIDYUPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVBMIOYRZUDMD-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-5-[[8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OCC)=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C=C(C=CC=3)C=3N(CCN=3)C)N=2)=C1 DBVBMIOYRZUDMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLXRTAIZTUBEON-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-[[8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]benzenecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC(OC)=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C=C(C=CC=3)C=3N(CCN=3)C)N=2)=C1 QLXRTAIZTUBEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOUCIYJVOFMLQR-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-[[8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OC)=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C=C(C=CC=3)C=3N(CCN=3)C)N=2)=C1 UOUCIYJVOFMLQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVAVEMJWEWTKEO-UHFFFAOYSA-N 4-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C)C(C#N)=CC=2)=N1 QVAVEMJWEWTKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSDNAGMITUCJSO-UHFFFAOYSA-N 4-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-nitrobenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 BSDNAGMITUCJSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHSGFOMJVTVCBU-UHFFFAOYSA-N 4-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(C)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 LHSGFOMJVTVCBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYKZKROGJMODCG-UHFFFAOYSA-N 4-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-nitrobenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 WYKZKROGJMODCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXPXZZNLZONVGE-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C)C(C#N)=CC=2)=N1 NXPXZZNLZONVGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNDCQHZUDILH-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-nitrobenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 SGTNDCQHZUDILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKZUWXSTYNLVIE-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-2-methylbenzonitrile Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=C(C=C1)C#N)C)N YKZUWXSTYNLVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPBDCHPUWYYTNG-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-2-nitrobenzonitrile Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=C(C=C1)C#N)[N+](=O)[O-])N SPBDCHPUWYYTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZMJCQVMZZJPOA-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-2-methylbenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=C(C=C1)C#N)C)N BZMJCQVMZZJPOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNFIFDIMAAFRQY-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-2-nitrobenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=C(C=C1)C#N)[N+](=O)[O-])N CNFIFDIMAAFRQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJLOQWRVFQBMCH-UHFFFAOYSA-N 4-[9-benzyl-2-[3-(dimethylamino)phenoxy]-8-methylpurin-6-yl]oxy-2-methylbenzenecarboximidamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C=C(C)C(C(N)=N)=CC=3)N=2)=C1 KJLOQWRVFQBMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMWXGKSIXRMPHC-UHFFFAOYSA-N 4-[9-benzyl-2-[3-(dimethylamino)phenoxy]-8-methylpurin-6-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C=C(C)C(C#N)=CC=3)N=2)=C1 UMWXGKSIXRMPHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REBMYYCYKXBILB-UHFFFAOYSA-N 4-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-[3-(dimethylamino)phenoxy]-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-2-methylbenzonitrile Chemical compound CN(C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=C(C=C2)C#N)C)N)C=CC=1)C REBMYYCYKXBILB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLADPWDKTZFSQU-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-amino-6-benzyl-2-[3-(dimethylamino)phenoxy]-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-2-methylbenzonitrile Chemical compound CN(C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=CC(=C(C=C2)C#N)C)N)C=CC=1)C OLADPWDKTZFSQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DASNFAJFFPUQJN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[2-[5-carbamimidoyl-2-(diethylcarbamoyl)phenoxy]-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C(N=C(C)N2C(CC(N)=O)C(O)=O)C2=N1 DASNFAJFFPUQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDGONOFXJBFFD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[6-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8,9-diethylpurin-2-yl]oxybenzenecarboximidamide Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)N)N=C2N(CC)C(CC)=NC2=C1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 DRDGONOFXJBFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBPNHWCQWNYSOY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[8,9-diethyl-6-[3-(trifluoromethoxy)phenoxy]purin-2-yl]oxybenzenecarboximidamide Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)N)N=C2N(CC)C(CC)=NC2=C1OC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 JBPNHWCQWNYSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXBTMRMQMZVCT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[9-benzyl-6-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methylpurin-2-yl]oxybenzenecarboximidamide Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)N)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 BAXBTMRMQMZVCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNFCJHXIZGTP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[9-benzyl-8-methyl-6-[3-(trifluoromethoxy)phenoxy]purin-2-yl]oxybenzenecarboximidamide Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)N)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 QNGNFCJHXIZGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSACPODGLPOFCN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[[1,5-diamino-4-benzyl-6-[3-(trifluoromethoxy)phenoxy]-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound NC1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)OC(F)(F)F)N)C=C(C=C1)C#N PSACPODGLPOFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLPUVRVTRQNRL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[[6-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]benzenecarboximidamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(NC(N)=N)C=CC=2)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1N AJLPUVRVTRQNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCXOHFGIDAKZJP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[[8-ethyl-6-[3-(trifluoromethoxy)phenoxy]-7h-purin-2-yl]oxy]benzenecarboximidamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1N LCXOHFGIDAKZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVEKCSKBYHRKLF-UHFFFAOYSA-N 4-carbamimidoyl-2-[6-[3-(carbamoylamino)phenoxy]-8,9-diethylpurin-2-yl]oxybenzoic acid Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C(O)=O)N=C2N(CC)C(CC)=NC2=C1OC1=CC=CC(NC(N)=O)=C1 UVEKCSKBYHRKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHEYHLDDQYYHFQ-UHFFFAOYSA-N 4-carbamimidoyl-2-[6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-9-(1-ethoxy-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl)-8-methylpurin-2-yl]oxybenzoic acid Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C(O)=O)N=C2N(C(CO)C(=O)OCC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 AHEYHLDDQYYHFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AORPTVGAHAHVAE-UHFFFAOYSA-N 4-carbamimidoyl-2-[9-(1-carboxy-2-hydroxyethyl)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-2-yl]oxybenzoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(C(CO)C(O)=O)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(O)=O)N=2)=C1 AORPTVGAHAHVAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPRDNQIROOQWIF-UHFFFAOYSA-N 4-carbamimidoyl-2-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-(trifluoromethyl)-7h-purin-6-yl]oxy]benzamide Chemical compound NC(N)=NC1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(N)=O)N=2)C(F)(F)F)=C1 RPRDNQIROOQWIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJNSAXZQPYRLNU-UHFFFAOYSA-N 4-carbamimidoyl-2-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzamide Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C(N)=O)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 WJNSAXZQPYRLNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUWLMYKLMWQSEA-UHFFFAOYSA-N 4-carbamimidoyl-2-[[6-[3-(carbamoylamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]benzoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C=C(NC(N)=O)C=CC=2)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1C(O)=O VUWLMYKLMWQSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JANGTXOLXSVGJZ-UHFFFAOYSA-N 4-carbamimidoyl-2-[[6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-ethyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-diethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C(NC(CC)=N2)C2=N1 JANGTXOLXSVGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRAVRLBFXJBTJK-UHFFFAOYSA-N 4-carbamimidoyl-2-[[6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-ethyl-7h-purin-2-yl]oxy]benzoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1C(O)=O KRAVRLBFXJBTJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVUXMBNAJKTDRO-UHFFFAOYSA-N 4-carbamimidoyl-2-[[6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-diethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C(NC(C)=N2)C2=N1 IVUXMBNAJKTDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCFCMICWRNFIPH-UHFFFAOYSA-N 4-carbamimidoyl-2-[[6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]benzoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(O)=O)N=2)=C1 CCFCMICWRNFIPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEOYXMGHEDCFRL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitro-6-(3-nitrophenoxy)pyrimidine Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 WEOYXMGHEDCFRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXVVHRJHPUREKC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxybenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)Cl)=N1 MXVVHRJHPUREKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTNXLGXFHIBEBH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-[[1,5-diamino-6-[3-(2-aminoethyl)phenoxy]-4-benzyl-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound ClC1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)CCN)N)C=C(C=C1)C#N BTNXLGXFHIBEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDYYAZDMQHQJGZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-[3-(2-chloroethyl)-5-methylphenoxy]-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound ClCCC=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=C(C=CC(=C2)C#N)Cl)N)C=C(C=1)C XDYYAZDMQHQJGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHXVUMVJGMVTRP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(3-chloro-5-methoxyphenoxy)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidine Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC(OC=2C(=C(Cl)N=C(SC)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 YHXVUMVJGMVTRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPNSXWYQNEXSO-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-[5,6-diamino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxybenzamide Chemical compound NC(=N)NC1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(N)=O)C(N)=C(N)N=2)=C1 BHPNSXWYQNEXSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBUOABDBOSMVPQ-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-[5,6-diamino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxybenzoic acid Chemical compound NC(=N)NC1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(O)=O)C(N)=C(N)N=2)=C1 SBUOABDBOSMVPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDJIKUILCIGPKG-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-[[1,5-diamino-4-benzyl-6-[3-(carbamoylamino)phenoxy]-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]benzoic acid Chemical compound C(=O)(O)C1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)NC(=O)N)N)C=C(C=C1)C#N DDJIKUILCIGPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYPMHJKINLEOLS-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-[[1,5-diamino-4-benzyl-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]-N,N-diethylbenzamide Chemical compound C(C)N(C(=O)C1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)C(=O)N(C)C)N)C=C(C=C1)C#N)CC QYPMHJKINLEOLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWSTVOHLVPXRQO-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-[[1,5-diamino-4-benzyl-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]benzoic acid Chemical compound C(=O)(O)C1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)C(=O)N(C)C)N)C=C(C=C1)C#N BWSTVOHLVPXRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTQZXCNSDCCBCA-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-[[1,5-diamino-6-(3-aminophenoxy)-4-benzyl-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]-N,N-diethylbenzamide Chemical compound C(C)N(C(=O)C1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)N)N)C=C(C=C1)C#N)CC XTQZXCNSDCCBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBHVAVLUPCENQL-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-(trifluoromethyl)-7h-purin-6-yl]oxy]benzamide Chemical compound NC(=N)NC1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(N)=O)N=2)C(F)(F)F)=C1 XBHVAVLUPCENQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVJMTXDSERFXLC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzamide Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(N)=O)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 UVJMTXDSERFXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJSYHZLECRIWAL-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(O)=O)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 HJSYHZLECRIWAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEIYHPLNYWQIAR-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]benzamide Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=C(C=CC(=C2)C#N)C(=O)N)N)C=CC=1 FEIYHPLNYWQIAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJIPSQUEZBHMOJ-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]benzoic acid Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=C(C=CC(=C2)C#N)C(=O)O)N)C=CC=1 QJIPSQUEZBHMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUURGLICIQNPSC-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-[[8-ethyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]benzenecarboximidamide Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C=2N(CCN=2)C)=NC2=C1NC(CC)=N2 CUURGLICIQNPSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKMHFHBMQPZGAV-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-[[8-ethyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C=2N(CCN=2)C)=NC2=C1NC(CC)=N2 HKMHFHBMQPZGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRONFIWCTGBROH-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-[[8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]benzenecarboximidamide Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C=2N(CCN=2)C)=NC2=C1NC(C)=N2 WRONFIWCTGBROH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONQBWLLJVIMVHR-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-[[8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C=2N(CCN=2)C)=NC2=C1NC(C)=N2 ONQBWLLJVIMVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCKKHAIRQAQMIJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-[[8-methyl-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7H-purin-2-yl]oxy]benzenecarboximidamide Chemical compound CN1CCN=C1c1cccc(Oc2nc(Oc3cc(ccc3O)C(N)=N)nc3nc(C)[nH]c23)c1 WCKKHAIRQAQMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCFLGCXWLQNEJK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-[[8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]benzenecarboximidamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C=2N(CCN=2)C)=NC2=C1NC(C)=N2 RCFLGCXWLQNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDDKEMIKCOSYME-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-[[8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C=2N(CCN=2)C)=NC2=C1NC(C)=N2 PDDKEMIKCOSYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRLLQBOODKQAOP-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxy-3-pyrimidin-4-yloxybenzonitrile Chemical compound C=1C=NC=NC=1OC1=CC(C#N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RRLLQBOODKQAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- CFHYZZRTZBFLOV-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-3-[6-(3-ethoxyphenoxy)-8,9-diethylpurin-2-yl]oxybenzenecarboximidamide Chemical compound CCOC1=CC=CC(OC=2C=3N=C(CC)N(CC)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(C)(C)C)N=2)=C1 CFHYZZRTZBFLOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWAGIPCDOVYLLF-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-3-[[1,5-diamino-4-benzyl-6-(3-ethoxyphenoxy)-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound C(C)(C)(C)C1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)OCC)N)C=C(C=C1)C#N QWAGIPCDOVYLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMVGJHKNWHGDKY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-3-[[6-(3-ethoxyphenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]benzenecarboximidamide Chemical compound CCOC1=CC=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(C)(C)C)N=2)=C1 DMVGJHKNWHGDKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVYBOIQGQPMQLR-UHFFFAOYSA-N 5-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-cyanobenzamide Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(N)=O)=N1 MVYBOIQGQPMQLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZISGJDSFFSZNQL-UHFFFAOYSA-N 5-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-cyanobenzoic acid Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(O)=O)=N1 ZISGJDSFFSZNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWZPBMWJATZHIL-UHFFFAOYSA-N 5-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-cyanobenzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(N)=O)=N1 LWZPBMWJATZHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPXDYGLSSUIXHJ-UHFFFAOYSA-N 5-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-cyanobenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(O)=O)=N1 IPXDYGLSSUIXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDVEMAUYIEVIP-UHFFFAOYSA-N 5-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-cyanobenzamide Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(N)=O)=N1 QCDVEMAUYIEVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJANLPZQPOQJRN-UHFFFAOYSA-N 5-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-cyanobenzoic acid Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(O)=O)=N1 JJANLPZQPOQJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBASPXPEBATQFT-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-2-cyanobenzamide Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=C(C=C1)C#N)C(=O)N)N PBASPXPEBATQFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFJILIDGNZMFI-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-2-cyanobenzoic acid Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=C(C=C1)C#N)C(=O)O)N ARFJILIDGNZMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQZNMTXCOLSYBO-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-2-cyanobenzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=C(C=C1)C#N)C(=O)N)N OQZNMTXCOLSYBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPZJVDBQMAXUTL-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-2-cyanobenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=C(C=C1)C#N)C(=O)O)N YPZJVDBQMAXUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZIDATADDHAILR-UHFFFAOYSA-N 5-[6-amino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-2-cyanobenzamide Chemical compound NC(N)=NC1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C(C#N)=CC=3)C(N)=O)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 ZZIDATADDHAILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZZKESQIXQYSOY-UHFFFAOYSA-N 5-[6-amino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-2-cyanobenzoic acid Chemical compound NC(=N)NC1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C(C#N)=CC=3)C(O)=O)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 UZZKESQIXQYSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFZJAOJZWDYCA-UHFFFAOYSA-N 5-[9-benzyl-8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-2-carbamimidoylbenzamide Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C=C(C(C(N)=N)=CC=3)C(N)=O)N=2)=C1 NLFZJAOJZWDYCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVCAVVUFAUYNCS-UHFFFAOYSA-N 5-[9-benzyl-8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-2-cyanobenzamide Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C=C(C(C#N)=CC=3)C(N)=O)N=2)=C1 IVCAVVUFAUYNCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRGWIFECANTQF-UHFFFAOYSA-N 5-[9-benzyl-8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-2-cyanobenzoic acid Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C=C(C(C#N)=CC=3)C(O)=O)N=2)=C1 SXRGWIFECANTQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUVPKILNKVUKRA-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-amino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-2-cyanobenzamide Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=CC(=C(C=C2)C#N)C(=O)N)N)C=CC=1 CUVPKILNKVUKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHRQXUISKYVDT-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-amino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-2-cyanobenzoic acid Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=CC(=C(C=C2)C#N)C(=O)O)N)C=CC=1 VJHRQXUISKYVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YECWFTVBHXJCGI-UHFFFAOYSA-N 5-[[8-tert-butyl-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]-2-carbamimidoylbenzoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C(C(N)=N)=CC=2)C(O)=O)=C2NC(C(C)(C)C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 YECWFTVBHXJCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGGPNGGDJWPIKD-UHFFFAOYSA-N 5-[[8-tert-butyl-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]-2-cyanobenzoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(O)=O)=C2NC(C(C)(C)C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 BGGPNGGDJWPIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMVXDFKPTLUZMU-UHFFFAOYSA-N 6-(3-amino-5-nitrophenoxy)-n-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(C=C(N)C=2)[N+]([O-])=O)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 FMVXDFKPTLUZMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVQUGOAWKHDBHC-UHFFFAOYSA-N 6-(3-amino-5-nitrophenoxy)-n-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(C=C(N)C=2)[N+]([O-])=O)=NC(S(=O)(=O)C)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 MVQUGOAWKHDBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATIJUKZJRFTLJF-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-[2-(5-carbamimidoyl-2-ethoxyphenoxy)-8-methyl-6-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenoxy]purin-9-yl]hexanoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=C(N=C(C)N2C(CCCCN)C(O)=O)C2=N1 ATIJUKZJRFTLJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 101710163968 Antistasin Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDXIVEIUSHZAPB-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)C=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 Chemical compound C(=O)(O)C=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 RDXIVEIUSHZAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPOOPKXLBQUMQZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)C=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC)CC)C=CC=1 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC)CC)C=CC=1 FPOOPKXLBQUMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNUIIIZJSKHEGR-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)C=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC2=CC=CC=C2)C)C=CC=1 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC2=CC=CC=C2)C)C=CC=1 ZNUIIIZJSKHEGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRDJQDQZYBWKSI-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)C=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 BRDJQDQZYBWKSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLDZKPDVQVBTE-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)CCC=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC2=CC=CC=C2)C)C=CC=1 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)CCC=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC2=CC=CC=C2)C)C=CC=1 QXLDZKPDVQVBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWJSGENDPPQLMG-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)CCC=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)CCC=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 YWJSGENDPPQLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQIHTLDZDNWVSN-UHFFFAOYSA-N C(C)OC=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 Chemical compound C(C)OC=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 HQIHTLDZDNWVSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPIDKNUUZYTOAM-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)NC1=NC(=NC=C1[N+](=O)[O-])SC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC1=NC(=NC=C1[N+](=O)[O-])SC LPIDKNUUZYTOAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQRVGXMOTSSDPZ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 SQRVGXMOTSSDPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGYAPUKPAGRXHM-UHFFFAOYSA-N CCOC1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC)C(CC)=NC3=CN=2)=C1 Chemical compound CCOC1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC)C(CC)=NC3=CN=2)=C1 UGYAPUKPAGRXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGXDOYCDDVHABM-UHFFFAOYSA-N CCOC1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=CN=2)=C1 Chemical compound CCOC1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=CN=2)=C1 OGXDOYCDDVHABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQGQCHWOEDFBOQ-UHFFFAOYSA-N CN(C(=O)C=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC)CC)C=CC=1)C Chemical compound CN(C(=O)C=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC)CC)C=CC=1)C AQGQCHWOEDFBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFJVUVJQDBQSEW-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC2=CC=CC=C2)C)C=CC=1 Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC2=CC=CC=C2)C)C=CC=1 CFJVUVJQDBQSEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTWKBNEVHCGFA-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 VBTWKBNEVHCGFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYNLOOOZPYYTOT-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NCC1)C=1C=C(ONC2=NC(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=C(C=CC(=C2)C#N)N)C=CC1 Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(ONC2=NC(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=C(C=CC(=C2)C#N)N)C=CC1 AYNLOOOZPYYTOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZFHMUHBORALAG-UHFFFAOYSA-N CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)N)N=2)=C1 Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)N)N=2)=C1 NZFHMUHBORALAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZIBKKGONRIIMI-UHFFFAOYSA-N CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)N)N=2)=C1 Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)N)N=2)=C1 FZIBKKGONRIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFHPLEFGZBREKV-UHFFFAOYSA-N FC(OC=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC)CC)C=CC=1)(F)F Chemical compound FC(OC=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC)CC)C=CC=1)(F)F AFHPLEFGZBREKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLSVUACDLVEHH-UHFFFAOYSA-N FC(OC=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC2=CC=CC=C2)C)C=CC=1)(F)F Chemical compound FC(OC=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC2=CC=CC=C2)C)C=CC=1)(F)F DZLSVUACDLVEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEAUCSYMGBNRPU-UHFFFAOYSA-N FC(OC=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)CC)C=CC=1)(F)F Chemical compound FC(OC=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)CC)C=CC=1)(F)F LEAUCSYMGBNRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010048049 Factor IXa Proteins 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 1
- 108010080805 Factor XIa Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 102000014962 Monocyte Chemoattractant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010064136 Monocyte Chemoattractant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- YCLNIUXPOBBRCT-UHFFFAOYSA-N N(C(=N)N)C=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 Chemical compound N(C(=N)N)C=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 YCLNIUXPOBBRCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWVBMMGBJHMAME-UHFFFAOYSA-N N(C(=N)N)C=1C=C(OC=2N(C(=C3N=CN=C3N2)OC2=C(C=CC(=C2)C#N)C(=O)OC(C)(C)C)CCCC)C=CC1 Chemical compound N(C(=N)N)C=1C=C(OC=2N(C(=C3N=CN=C3N2)OC2=C(C=CC(=C2)C#N)C(=O)OC(C)(C)C)CCCC)C=CC1 OWVBMMGBJHMAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAVPWMJEHQGLII-UHFFFAOYSA-N N(C(=O)N)C=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 Chemical compound N(C(=O)N)C=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 NAVPWMJEHQGLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OAVWQJMWPCRDSK-UHFFFAOYSA-N N1=C2N(CC)C(CC)=NC2=CN=C1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1C Chemical compound N1=C2N(CC)C(CC)=NC2=CN=C1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1C OAVWQJMWPCRDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVSJDQQOBIYUSJ-UHFFFAOYSA-N N1=C2N(CC)C(CC)=NC2=CN=C1OC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound N1=C2N(CC)C(CC)=NC2=CN=C1OC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 HVSJDQQOBIYUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTNHUVBHLHLIHD-UHFFFAOYSA-N N1=C2N(CC)C(CC)=NC2=CN=C1OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 Chemical compound N1=C2N(CC)C(CC)=NC2=CN=C1OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 PTNHUVBHLHLIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KICGDCJANGVEMJ-UHFFFAOYSA-N N1=C2N(CC)C(CC)=NC2=CN=C1OC1=CC=CC(CCC(=O)OC(C)(C)C)=C1 Chemical compound N1=C2N(CC)C(CC)=NC2=CN=C1OC1=CC=CC(CCC(=O)OC(C)(C)C)=C1 KICGDCJANGVEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFBFKGQHHQMRH-UHFFFAOYSA-N N1=C2N(CC)C(CC)=NC2=CN=C1OC1=CC=CC(CCN)=C1 Chemical compound N1=C2N(CC)C(CC)=NC2=CN=C1OC1=CC=CC(CCN)=C1 DEFBFKGQHHQMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOCBAMXYVYBBPE-UHFFFAOYSA-N N1=C2N(CC)C(CC)=NC2=CN=C1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 Chemical compound N1=C2N(CC)C(CC)=NC2=CN=C1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 QOCBAMXYVYBBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTHJQIJDGYGIKN-UHFFFAOYSA-N N1=C2N(CC)C(CC)=NC2=CN=C1OC1=CC=CC(NC(N)=O)=C1 Chemical compound N1=C2N(CC)C(CC)=NC2=CN=C1OC1=CC=CC(NC(N)=O)=C1 ZTHJQIJDGYGIKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFVJPUXMYKIODI-UHFFFAOYSA-N N1=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=CN=C1OC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound N1=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=CN=C1OC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 CFVJPUXMYKIODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLWPUIWLSFTEL-UHFFFAOYSA-N N1=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=CN=C1OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 Chemical compound N1=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=CN=C1OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 MYLWPUIWLSFTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKDUYMCGWNMSD-UHFFFAOYSA-N N1=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=CN=C1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 Chemical compound N1=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=CN=C1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 UZKDUYMCGWNMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMIDVJBDABUDF-UHFFFAOYSA-N N1=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=CN=C1OC1=CC=CC(NC(N)=O)=C1 Chemical compound N1=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=CN=C1OC1=CC=CC(NC(N)=O)=C1 XVMIDVJBDABUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTFOIRDJSCDHX-UHFFFAOYSA-N NCCC=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC2=CC=CC=C2)C)C=CC=1 Chemical compound NCCC=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC2=CC=CC=C2)C)C=CC=1 RBTFOIRDJSCDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXUPDKCKFIKTNT-UHFFFAOYSA-N NCCC=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 Chemical compound NCCC=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 ZXUPDKCKFIKTNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010007544 Protease Nexins Proteins 0.000 description 1
- 102000007324 Protease Nexins Human genes 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 101800005098 Serine protease inhibitor B Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- MCGLMFQDVZDHIH-UHFFFAOYSA-N [3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-methylphenyl]urea Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(NC(N)=O)C=C(C)C=2)=N1 MCGLMFQDVZDHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDNUTAOPLBVOJZ-UHFFFAOYSA-N [3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxyphenyl]urea Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(NC(N)=O)C=CC=2)=N1 ZDNUTAOPLBVOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HINVLLJLZMYFCH-UHFFFAOYSA-N [3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-methylphenyl]urea Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(NC(N)=O)C=C(C)C=2)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 HINVLLJLZMYFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUWZTVCRJOWGQA-UHFFFAOYSA-N [3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(NC(N)=O)C=CC=2)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 NUWZTVCRJOWGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOTYFJHWWBHNRG-UHFFFAOYSA-N [3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-methylphenyl]urea Chemical compound CC1=CC(NC(N)=O)=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 VOTYFJHWWBHNRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWXVUASPAZARET-UHFFFAOYSA-N [3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(NC(N)=O)C=CC=2)=NC(S(=O)(=O)C)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 UWXVUASPAZARET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWHUQLYYBOPKRI-UHFFFAOYSA-N [3-[9-benzyl-6-(3-carbamimidoyl-5-phenoxyphenoxy)-8-methylpurin-2-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound N1=C(OC=2C=C(NC(N)=O)C=CC=2)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC(C=C(C=1)C(N)=N)=CC=1OC1=CC=CC=C1 UWHUQLYYBOPKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFJHECPJWPTNKB-UHFFFAOYSA-N [3-[9-benzyl-6-(3-cyano-5-phenoxyphenoxy)-8-methylpurin-2-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound N1=C(OC=2C=C(NC(N)=O)C=CC=2)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC(C=C(C=1)C#N)=CC=1OC1=CC=CC=C1 SFJHECPJWPTNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPGCBMGXSLATTJ-UHFFFAOYSA-N [3-[[1,5-diamino-4-benzyl-6-(3-cyano-5-phenoxyphenoxy)-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]phenyl]urea Chemical compound N(C(=O)N)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC(=C2)C#N)OC2=CC=CC=C2)N)C=CC=1 GPGCBMGXSLATTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHZKHGABUYDSRJ-UHFFFAOYSA-N [3-[[1-amino-4-benzyl-6-(3-cyano-5-phenoxyphenoxy)-5-nitro-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]phenyl]urea Chemical compound N(C(=O)N)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=CC(=CC(=C2)C#N)OC2=CC=CC=C2)N)C=CC=1 AHZKHGABUYDSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001455 anti-clotting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001765 aortic valve Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- NEUYCJRBZNYGHX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[4-(3-aminophenoxy)-6-(benzylamino)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-4-cyanobenzoate Chemical compound NC1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 NEUYCJRBZNYGHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCFKJRAAYMBDPY-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[4-(benzylamino)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-4-cyanobenzoate Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 LCFKJRAAYMBDPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWSWWBVFJCEAEC-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[6-(3-aminophenoxy)-8,9-diethylpurin-2-yl]oxy-4-carbamimidoylbenzoate Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)N=C2N(CC)C(CC)=NC2=C1OC1=CC=CC(N)=C1 NWSWWBVFJCEAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSDLBXLKZHDFQM-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[6-(3-aminophenoxy)-9-benzyl-8-methylpurin-2-yl]oxy-4-carbamimidoylbenzoate Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(N)=C1 QSDLBXLKZHDFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZKUJMYTMKUDOM-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[9-(1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-2-yl]oxy-4-carbamimidoylbenzoate Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)N=C2N(C(C(N)=O)C(O)C)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 TZKUJMYTMKUDOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYGCYDLBLSFZSS-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[9-benzyl-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-2-yl]oxy-4-carbamimidoylbenzoate Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)N=2)=C1 JYGCYDLBLSFZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAEUQAVNHGFZKR-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[[6-(3-aminophenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-4-carbamimidoylbenzoate Chemical compound N=1C(OC=2C=C(N)C=CC=2)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GAEUQAVNHGFZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJKKDYNMTFGTEQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-carbamimidoyl-2-[6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-9-(1-ethoxy-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl)-8-methylpurin-2-yl]oxybenzoate Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)N=C2N(C(C(C)O)C(=O)OCC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 LJKKDYNMTFGTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYYFODXZRXIWTE-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-carbamimidoyl-2-[[6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-ethyl-7h-purin-2-yl]oxy]benzoate Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WYYFODXZRXIWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUOBQXPCOIRUNL-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-carbamimidoyl-2-[[6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]benzoate Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)N=2)=C1 WUOBQXPCOIRUNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDSQDLMHWOTOI-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-cyano-2-[[1,5-diamino-4-benzyl-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)C(=O)N(C)C)N)C=C(C=C1)C#N HTDSQDLMHWOTOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTEOWCSYYDIEDV-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-cyano-2-[[1,5-diamino-6-(3-aminophenoxy)-4-benzyl-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)N)N)C=C(C=C1)C#N YTEOWCSYYDIEDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090001015 cancer procoagulant Proteins 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- XWONPVXAQKMKDM-UHFFFAOYSA-N chembl72527 Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)O)N=2)=C1 XWONPVXAQKMKDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007820 coagulation assay Methods 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000005507 decahydroisoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- UGEBACRLASPKJF-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-8-methyl-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-9-yl]butanedioate Chemical compound OC1=C(OC2=NC(=C3N=C(N(C3=N2)C(CC(=O)OCC)C(=O)OCC)C)OC2=CC(=CC=C2)C=2N(CCN=2)C)C=C(C=C1)C(N)=N UGEBACRLASPKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFPWEOBNZZFEND-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-methoxyphenoxy)-8-methyl-6-[3-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]phenoxy]purin-9-yl]pentanedioate Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OC)N=C2N(C(C(=O)OCC)CCC(=O)OCC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(CCC(=O)OC(C)(C)C)=C1 HFPWEOBNZZFEND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- HZZAQKGEFGPRLA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(2-amino-5-carbamimidoylphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate Chemical compound CC1=NC2=C(OC=3C=C(C=CC=3)C(=O)N(C)C)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)N)N=C2N1C(C(=O)OCC)CC1=CNC=N1 HZZAQKGEFGPRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBSGLBRCAWHKSC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(2-tert-butyl-5-carbamimidoylphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-3-(2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C1NC2=CC=CC=C2C1CC(C(=O)OCC)N(C1=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C(C)(C)C)=N2)C(C)=NC1=C2OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 DBSGLBRCAWHKSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPFHRPBYIQQJPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-chlorophenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-3-phenylpropanoate Chemical compound CC1=NC2=C(OC=3C=C(C=CC=3)C(=O)N(C)C)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)Cl)N=C2N1C(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 QPFHRPBYIQQJPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXYWAWSMTSRJJV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-ethoxyphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-4-methylpentanoate Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OCC)N=C2N(C(CC(C)C)C(=O)OCC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 MXYWAWSMTSRJJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAYIPJVASXGWCA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]propanoate Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)O)N=C2N(C(C)C(=O)OCC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 ZAYIPJVASXGWCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXCSCIGCRFOUBK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-methoxyphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-3-methylbutanoate Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OC)N=C2N(C(C(C)C)C(=O)OCC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 NXCSCIGCRFOUBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECALBZXAYBHIQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-methylphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-3-(4-sulfanylphenyl)propanoate Chemical compound CC1=NC2=C(OC=3C=C(C=CC=3)C(=O)N(C)C)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C)N=C2N1C(C(=O)OCC)CC1=CC=C(S)C=C1 JECALBZXAYBHIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXVOYHRDESHEHE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-3-methylpentanoate Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OC=2C=CC=CC=2)N=C2N(C(C(C)CC)C(=O)OCC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 ZXVOYHRDESHEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSUJNVYWZDENOH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[9-benzyl-6-(5-carbamimidoyl-2-methylphenoxy)-8-methylpurin-2-yl]oxybenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OC1=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C)=C(N=C(C)N2CC=3C=CC=CC=3)C2=N1 QSUJNVYWZDENOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYYWEMINNBYEAB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[9-benzyl-6-(5-cyano-2-methylphenoxy)-8-methylpurin-2-yl]oxybenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OC1=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C)=C(N=C(C)N2CC=3C=CC=CC=3)C2=N1 ZYYWEMINNBYEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJCPUHWXACLUMW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[1,5-diamino-4-benzyl-6-(5-cyano-2-methylphenoxy)-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]benzoate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=CC=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=C(C=CC(=C2)C#N)C)N)C=C1 BJCPUHWXACLUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWPBMZXBGZAORX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[1-amino-4-benzyl-6-(5-cyano-2-methylphenoxy)-5-nitro-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]benzoate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=CC=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=C(C=CC(=C2)C#N)C)N)C=C1 GWPBMZXBGZAORX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVMSAWZYEOLCBK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-2-[2-[5-carbamimidoyl-2-(diethylcarbamoyl)phenoxy]-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-4-oxobutanoate Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C(=O)N(CC)CC)N=C2N(C(CC(N)=O)C(=O)OCC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 RVMSAWZYEOLCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000000937 inactivator Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- HQQUVWKJVOVMCE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[6-(4-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-2-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]butanoate Chemical compound N1=C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)N=C2N(C(C(=O)OC)CC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=CC=CC=C1 HQQUVWKJVOVMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- BMZGVJSXRCJWIG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-6-(3-nitrophenoxy)pyrimidin-4-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BMZGVJSXRCJWIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYYYKYCGLAQHRF-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-6-(3-nitrophenoxy)pyrimidin-4-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=NC(S(=O)(=O)C)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 WYYYKYCGLAQHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOVYWTPAAXIBKO-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-(3-chloro-5-methoxyphenoxy)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(SC)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 YOVYWTPAAXIBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQRQLNIAQXLOOK-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-(3-chloro-5-methoxyphenoxy)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 ZQRQLNIAQXLOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 210000002796 renal vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- OCYLEXQKQARPEX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-cyanobenzoate Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(=O)OC(C)(C)C)=N1 OCYLEXQKQARPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CREYESKXNCWEBJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-cyanobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(S(C)(=O)=O)=NC(N)=C1[N+]([O-])=O CREYESKXNCWEBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XITLOJVNUBEZQT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-cyanobenzoate Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)C(=O)OC(C)(C)C)N XITLOJVNUBEZQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCKLFXHQNOLJND-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[6-amino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-cyanobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(NC(N)=N)C=CC=2)=NC(N)=C1[N+]([O-])=O XCKLFXHQNOLJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMDIBHCEIXCLIL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[9-benzyl-8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-4-carbamimidoylbenzoate Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(=O)OC(C)(C)C)N=2)=C1 AMDIBHCEIXCLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXAOOUKDUKMWME-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[9-benzyl-8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-4-cyanobenzoate Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(=O)OC(C)(C)C)N=2)=C1 XXAOOUKDUKMWME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVXHFJLJUVQLMK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[3-amino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-4-cyanobenzoate Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=C(C=CC(=C2)C#N)C(=O)OC(C)(C)C)N)C=CC=1 BVXHFJLJUVQLMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COKLFXWTDQPLBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[8-tert-butyl-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]-4-carbamimidoylbenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)N=C(N)N)=NC2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 COKLFXWTDQPLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSKSTZCGCGNTKT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-carbamimidoyl-5-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-(trifluoromethyl)-7h-purin-6-yl]oxy]benzoate Chemical compound C1=C(C(N)=N)C(C(=O)OC(C)(C)C)=CC(OC=2C=3NC(=NC=3N=C(OC=3C=C(NC(N)=N)C=CC=3)N=2)C(F)(F)F)=C1 NSKSTZCGCGNTKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQHSDHJIHXQUMT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-carbamimidoyl-5-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzoate Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C(C(N)=N)=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(N=C(N)N)=C1 PQHSDHJIHXQUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCVLLJHTLTWQNZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-cyano-5-[5,6-diamino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxybenzoate Chemical compound C1=C(C#N)C(C(=O)OC(C)(C)C)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(OC=3C=C(C=CC=3)N=C(N)N)N=2)N)=C1 RCVLLJHTLTWQNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWPQXPXLMJLNES-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-cyano-5-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-(trifluoromethyl)-7h-purin-6-yl]oxy]benzoate Chemical compound C1=C(C#N)C(C(=O)OC(C)(C)C)=CC(OC=2C=3NC(=NC=3N=C(OC=3C=C(C=CC=3)N=C(N)N)N=2)C(F)(F)F)=C1 UWPQXPXLMJLNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HADTYDHYFKVWTC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-cyano-5-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzoate Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 HADTYDHYFKVWTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFLMDFYKVXXYLS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-cyano-5-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]benzoate Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=C(C=C2)C#N)C(=O)OC(C)(C)C)N)C=CC=1 JFLMDFYKVXXYLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHVYTTQJQSSTAG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(5-carbamimidoyl-2-ethoxyphenoxy)-8,9-diethylpurin-6-yl]oxybenzoate Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=C(N=C(CC)N2CC)C2=N1 PHVYTTQJQSSTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJOVCLRNJXIMEE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(5-carbamimidoyl-2-ethoxyphenoxy)-9-(1,6-diamino-1-oxohexan-2-yl)-8-methylpurin-6-yl]oxybenzoate Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=C(N=C(C)N2C(CCCCN)C(N)=O)C2=N1 AJOVCLRNJXIMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUBDCOGXHGBGLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-[2-(5-carbamimidoyl-2-methoxyphenoxy)-8,9-diethylpurin-6-yl]oxyphenyl]propanoate Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OC)N=C2N(CC)C(CC)=NC2=C1OC1=CC=CC(CCC(=O)OC(C)(C)C)=C1 RUBDCOGXHGBGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNMNJKXGHXFLEC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-[6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-methoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxyphenyl]propanoate Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C=CC=2)=N1 ZNMNJKXGHXFLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURDJBQWNPAZSL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-[9-benzyl-2-(5-carbamimidoyl-2-methoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxyphenyl]propanoate Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C=CC=2)=C(N=C(C)N2CC=3C=CC=CC=3)C2=N1 CURDJBQWNPAZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLILAJKLBBQZGO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-[[2-(5-carbamimidoyl-2-methoxyphenoxy)-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]phenyl]propanoate Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C=CC=2)=C(NC(C)=N2)C2=N1 MLILAJKLBBQZGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXLXJSPNBIEA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-(5-cyano-2-methoxyphenoxy)-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]phenyl]propanoate Chemical compound COC1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)CCC(=O)OC(C)(C)C)N)C=C(C=C1)C#N IQXXLXJSPNBIEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOBONIUJAHINE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-(3-amino-4-carbamimidoylphenoxy)-9-benzyl-8-methylpurin-2-yl]oxybenzoate Chemical compound N1=C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC=C(C(N)=N)C(N)=C1 BTOBONIUJAHINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUEJDIPOQASLJD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-(3-amino-4-cyanophenoxy)-9-benzyl-8-methylpurin-2-yl]oxybenzoate Chemical compound N1=C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC=C(C#N)C(N)=C1 AUEJDIPOQASLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNBJBZAQLALAH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-ethoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxybenzoate Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=N1 YRNBJBZAQLALAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMONLKGSQFZDKM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[9-(6-amino-1-ethoxy-1-oxohexan-2-yl)-2-(5-carbamimidoyl-2-ethoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxybenzoate Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OCC)N=C2N(C(CCCCN)C(=O)OCC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)OC(C)(C)C)=C1 UMONLKGSQFZDKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJLYVTOUXORVIW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[9-benzyl-2-(5-carbamimidoyl-2-ethoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxybenzoate Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=C(N=C(C)N2CC=3C=CC=CC=3)C2=N1 WJLYVTOUXORVIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUWVOTHFESVWIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[[1,5-diamino-6-(3-amino-4-cyanophenoxy)-4-benzyl-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]benzoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=C(C=C2)C#N)N)N)C=CC=1 VUWVOTHFESVWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITZWPSJXFKUMGA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[[1-amino-4-benzyl-6-(4-cyano-3-nitrophenoxy)-5-nitro-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]benzoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=CC(=C(C=C2)C#N)[N+](=O)[O-])N)C=CC=1 ITZWPSJXFKUMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBBNJDXAVPFPGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[[2-(5-carbamimidoyl-2-ethoxyphenoxy)-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzoate Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=C(NC(C)=N2)C2=N1 UBBNJDXAVPFPGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAIMODGIUMWUKJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-(5-cyano-2-ethoxyphenoxy)-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]benzoate Chemical compound C(C)OC1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)C(=O)OC(C)(C)C)N)C=C(C=C1)C#N BAIMODGIUMWUKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMZGBKIOQVQNQN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-carbamimidoyl-2-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzoate Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C(=O)OC(C)(C)C)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(N=C(N)N)=C1 DMZGBKIOQVQNQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSZTWLNWBOYXFP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-cyano-2-[5,6-diamino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxybenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)N=C(N)N)=NC(N)=C1N MSZTWLNWBOYXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBBAUCZUDBVBQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-cyano-2-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzoate Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(=O)OC(C)(C)C)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 IBBAUCZUDBVBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRIMLDLNUSQFMO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-cyano-2-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]benzoate Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=C(C=CC(=C2)C#N)C(=O)OC(C)(C)C)N)C=CC=1 YRIMLDLNUSQFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCWQYNFIFBNXKX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-cyanobenzoate Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=N1 LCWQYNFIFBNXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHKANLVONGBQGS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-cyanobenzoate Chemical compound C1=C(C#N)C(C(=O)OC(C)(C)C)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 KHKANLVONGBQGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTWGMSHEDKWKTK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-cyanobenzoate Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=N1 FTWGMSHEDKWKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRFXVNRQULBNNG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-2-cyanobenzoate Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=C(C=C1)C#N)C(=O)OC(C)(C)C)N PRFXVNRQULBNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSOSIBHKNSLMQI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-2-cyanobenzoate Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=C(C=C1)C#N)C(=O)OC(C)(C)C)N NSOSIBHKNSLMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPNCIVLNMWPCMM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[6-amino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-2-cyanobenzoate Chemical compound C1=C(C#N)C(C(=O)OC(C)(C)C)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(OC=3C=C(NC(N)=N)C=CC=3)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 KPNCIVLNMWPCMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSDWPTXGGHTQFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[9-benzyl-8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-2-carbamimidoylbenzoate Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C=C(C(C(N)=N)=CC=3)C(=O)OC(C)(C)C)N=2)=C1 BSDWPTXGGHTQFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEPUKQXQPIZUKY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[9-benzyl-8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-2-cyanobenzoate Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C=C(C(C#N)=CC=3)C(=O)OC(C)(C)C)N=2)=C1 YEPUKQXQPIZUKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWKKTLLAXQXVTP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[[3-amino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-2-cyanobenzoate Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=CC(=C(C=C2)C#N)C(=O)OC(C)(C)C)N)C=CC=1 RWKKTLLAXQXVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036927 trypsin-like serine protease Proteins 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká purinových derivátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které inhibují enzym, faktor Xa, a z tohoto důvodu jsou tyto látky vhodně použitelné jako protisrážecí činidla. Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto deriváty nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, a dále použití těchto derivátů.
Dosavadní stav techniky
Faktor Xa je člen ze skupiny enzymů serinových proteáz podobných trypsinu. Vazba faktorů Xa a Va systémem jeden na jeden s vápníkovými ionty a fosfolipidem tvoří protrombinázový komplex, který přeměňuje protrombin na trombin. Tento trombin zase přeměňuje fibrinogen na fibrin, který zpolymerizuje za vzniku nerozpustného fibrinu.
V tomto systému koagulační kaskády je protrombinázový komplex konvergentním bodem vnitřního (povrchově aktivovaného) a vnějšího (faktor tkáňového poškození cévy) systému, resp. cesty, viz Biochemistry (1991), Vol. 30, str. 10363; a Cell (1988), Vol. 53, str. 505-518. Tento model koagulační kaskády byl dále zpřesněn objevem způsobu působení inhibitoru cesty tkáňového faktoru (TFPI, tissue factor pathway inhibitor), viz. Seminars in Hematology (1992), Vol. 29, str. 159-161. Tento TFPI představuje cirkulační multi-doménový inhibitor serinové proteázy »4 « » ·«· ♦·· b 4 4 4* 4 · ·
4 tt • b ·'· <♦ · » s třemi doménami Kunitzova typu, který konkuruje faktoru Va v působení na volný faktor Xa. Po svém vzniku se tento binární faktor Xa a TFPI stává potenciálním inhibitorem faktoru Vila a komplexu tkáňového faktoru.
Faktor Xa může být aktivován dvěma zcela odlišnými komplexy, komplexem tkáňového faktoru a faktoru Vila na dráze prasknutí (Xa burst) a komplexem faktoru IXa a faktoru VIIIA (TENáza) na udržovací dráze (sustained Xa) v uvedené koagulační kaskádě. Po poškození cévy se dráha Xa burst aktivuje prostřednictvím tkáňového faktoru (TF). Zintenzivňujíci se působení koagulační kaskády nastává v důsledku zvýšené produkce faktoru Xa prostřednictvím udržovací dráhy (sustained Xa). Zeslabující se působení koagulační kaskády nastává v důsledku tvorby komplexu faktoru Xa-TFPI, který nejenom odstraňuje faktor Xa ale rovněž inhibuje dále tvorbu faktoru prostřednictvím dráhy prasknutí (Xa burst). Z výše uvedeného vyplývá, že zde existuje přirozená regulace koagulační kaskády faktorem Xa.
Základní výhodou inhibičního faktoru Xa oproti trombinu při zabraňování koagulaci je ohnisková (neboli centrální) role tohoto faktoru Xa oproti trombinu, který má více funkcí. Trombin nejenom katalyzuje konverzi fibrinogenu an fibrin, faktoru VIII na faktor VIIIA, faktoru V na faktor Va a faktoru XI na faktor Xla, ale rovněž aktivuje destičky, představuje monocytový chemotaktický faktor a mitogen pro lymfocyty a buňky hladkého svalstva. Trombin aktivuje protein C, in vivo protisrážecí inaktivátor faktorů Va a Vila, při vázání na trombomodulin. Při cirkulování je trombin rychle inaktivován antitrombinem III (ATIII) a heparinovým kofaktorem II (HCII) při reakci, která je katalyzována heparinem nebo j inými glykosaminoglykany φ · * · » βφ » « 9 9 » · · «·· · · · · · • · · · »· · 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 · φ · 9 9 9 · • « · · · 9 · ·«· ··· '9 9 9999 99 99 odvozenými od proteoglykanu, přičemž trombin je v tkáních inaktivován proteázovým nexinem. Trombin projevuje svoje vícenásobné celulární aktivační funkce prostřednictvím zcela unikátního trombinového receptorů omezovacího ligandu, viz. publikace Cell (1991), Vol. 64, str. 1057, který vyžaduje stejné aniontové vazebné místo a aktivní místo používané pro fibrinogenovou vazbu a štěpení, a v důsledku trombomodulinové vazby a aktivace proteinem C. Vzhledem k výše uvedenému je zřejmé, že navázání trombinu konkurují rozmanité odlišné skupiny in vivo molekulových cílových míst, takže následné proteolytické následky mají velice různé fyziologické konsekvence, což závisí na tom jaký typ buňky a receptor, modulátor, substrát nebo inhibitor váže trombin.
Publikované údaje týkající se proteinů antistasinu a anti-koagulačního peptidu klíštěte (TAP) ukazují, že inhibitory faktoru Xa jsou účinnými anti-koagulanty, viz. publikace Thrombosis and Haemostasis (1992), Vol. 67, str. 371-376; a Science (1990), Vol. 248, str. 593-596.
Aktivní místo faktoru Xa je možno blokovat buďto inhibitorem působícím mechanizmovým způsobem nebo inhibitorem s pevnou vazbou (inhibitor s pevnou vazbou se odlišuje od inhibitoru působícího mechanizmovým způsobem tím, že se u něj nevyskytuje kovalentní vazba mezi enzymem a inhibitorem). Z dosavadního stavu techniky jsou známy dva typy inhibitorů působící mechanizmovým způsobem, a sice reversibilní a ireversibilní, které se navzájem od sebe odlišují snadností hydrolýzy vazby enzym-inhibitor, viz. publikace Thrombosis Res (1992), Vol. 67, str. 221-231; a Trends Pharmacol. Sci. (1987), Vol. 8, str. 303-307. Jako příklady inhibitorů s pevnou vazbou je možno uvést řadu ···· ·9 ·· 4« ·· • 4·*· · · « ·
999 9 9 · 9 · « · • · » 9 9 9 999 999
9 9 9 99
99 9 9 99 9 9 9 9 9 9 guanidinových sloučenin, viz. publikace Thrombosis Res. (1980), Vol. 19, str. 339-349. Deriváty arylsulfonyl-arginin-piperidin-karboxylové kyseliny jsou rovněž známy jako inhibitory trombinu s pevnou vazbou, viz. publikace Biochem. (1984), Vol. 23, str. 85-1990, a rovněž tak i řada sloučenin obsahuj ících arylamidinovou část, včetně 3-amidinofenylarylových derivátů, viz. publikace Thrombosis Res. (1983), Vol. 29, str. 635-642, a bis(amidino)benzyl-cykloketonů, viz. publikace Thrombosis Res. (1980), Vol. 17, str. 545-548. Terapeutické využití těchto sloučenin je ovšem omezeno jejich slabou selektivitou na faktor Xa.
Pokud se týče publikací podle dosavadního stavu techniky zabývajících se touto tématikou, potom ve zveřejněné evropské patentové přihlášce 0 540 051 (autor Nagahara a kol.) se popisují aromatické amidinové deriváty, o kterých se zde uvádí, že jsou schopné vyvozovat silný anti-koagulační účinek prostřednictvím reversibilní inhibice faktoru Xa.
Syntéza a,a’-bis(amidinobenzyliden)cykloalkanonů a a,a’-bis(amidinobenzyl)cykloalkanonů je popisována v publikaci Pharmazie (1977), Vol. 32, No. 3, str. 141-145.
O těchto sloučeninách se zde uvádi, že představují inhibitory serinové proteázy.
• · »
• ···· ·« «· ·· · · * · • ··· · 4 • · t · ♦ «, • 9 · · · ··· ··« ·» »·« fc · • ·
9
Podstata vynálezu
Předmětný vynález se týká purinových derivátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které inhibují lidský faktor Xa, přičemž z tohoto důvodu jsou tyto sloučeniny použitelné jako farmakologická činidla pro léčení stavů nemocí, které jsou charakterizovány trombotickou aktivitou.
Podle jednoho z aspektů se předmětný vynález týká sloučenin vybraných ze souboru zahrnující sloučeniny obecných vzorců I, II, III a IV :
R5
• «9« 99 99
9 9 9 9 9 9 9
9 9 · 9 9 9 • # · · 9 φ 999999
9 9 9 9 9
0 9999 99 9 9 ··«· ve kterých :
Z1 a Z2 nezávisle na sobě představují skupiny -O- , -N(R10)- nebo -OCH2~ ,
R1 a R^ navzájem na sobě nezávisle každý představuji atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, skupinu -OR1® , -C(O)OR10 , -C(O)N(R10)R11 , -N(R10)R11 , -N(R10)C(O)R10 nebo N(H)S(O)2R13,
R2 představuje skupinu -C(NH)NH2 , -C(NH)N(H)OR10 , -C(NH)N(H)C(O)OR13 , -C(NH)N(H)C(O)OR10 ,
-C(NH)N(H)S(O)2R13 nebo -C(NH)N(H)C(O)N(H)R10,
R3 znamená atom halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, ureidovou skupinu, kyanoskupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -OR10, -C(NH)NH2 , -C(NH)N(H)OR10 , -C(O)N(R10)R11 ,
-R12-C(O)N(R10)R1:L , -CH(OH)C(O)N(R10)R11 , -N(R10)R1:L , -R12-N(R10)R1:L , -C(O)OR10 , -R12-C(0)0R10 , -N(R10)C(O)R10 (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),
R3 znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylthioskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu nebo skupinu -N(R10)R1:L, r6 znamená skupinu -(C(R7)(R8))n-R9, ve které n je 1 až 4, atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou ···· ·· ·· »· 11 • ···· ··«· 1·1 11 · · · · *
1 · 1 * * ·· · ··· • · · · · ·
191 91 1119 19 11 skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),
R7 každý jednotlivě nezávisle na sobě představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkenylovou skupinu* , cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, skupinu -C(O)OR^° , -R^2-C(0)0R^° ,
-R12-C(O)N(R10)R11 , -C(O)-R12-N(R10)R11 , -R12-C(O)R10 , -R12-C(O)N(R10)N(R10)R11 ,
-R12-C(R10)(OR10)-R12-N(R10)(R11) , -C(R10)(OR10)C(O)OR11 , -R12-C(R10)(C(O)OR10)2 , -C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10 , -R12-C(R10) (N(R10)R1:L)C(O)OR1() , -C(R10) (OR10)R11 , -R12-N(R10)R1:L , -R12-N(R10)C(O)OR13 , -R12-N(R10)C(O)R11 , -R12-N(R10)C(NR10)R13 , -R12-N(R10)S(O)2R13 , -R12-N(R10)C(0)N(R10)R11 , -R12-N(R1O)C(NR1O)N(R1O)R11 , -R12-N(R10)C(NR10)N(R10)N(R10)R11 ,
-R12-N(R10)-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10 ,
-R12-N(R10)S(0)R1:L , -r12or10 ,
-R12-ON(R10)C(NR10)N(R10)R11 , -R12-OS(O)2OR10 ,
-R12-P(O) (OR10)R1:L , -R12-OP(O) (or10)2 , -R12-P(O) (or10)2 , -R12SR10, -R12-S-R12-C(O)OR10 , -R12-S-R12-N(R10)R11 , -R12-S-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10 ,
-R12-S-R12-N(R10)C(O)OR10 , -R12-S-R12-N(R10)C(O)OR10 , -R12-S-S-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10 ,
-R12-SC(O)N(R10)R11 , -R12-SC(S)N(R10)R1:L , -R12-S(O)R10 , -R12-S(O)2R13, -R12-S(0)0R10 , -R12-S(0)20R10 , -R12-S(O)2N(R10)R1:L a -R12-S(0) (NR10)R11 ,
Φ φφφφ ·· «φ · · · φ φφφ · · ♦ · ···· • ··· φ φ · · · · · • · <3 φ φ · « ···«·« • φ · · φ · » ··· ··· ·« <»·«· ·· ·· nebo Ρ? každý jednotlivě představuje arylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, skupinu -OR10 , SR10 , -N(R10)R1:L , -C(O)OR10 , -C(O)N(R10)R1:L , -S(0)20R10 a -0P(0)(OR10)2) , nebo R^ každý jednotlivě znamená aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, skupinu -OR10 , -SR10 , -N(R10)R1:L , -C(O)OR10 , -C(O)N(R10)R11 , -S(O)2OR10 a -OP(0)(OR10)2), nebo R^ každý jednotlivě znamená heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -OR10 , -C(O)OR10 , N(R10)R11’, -C(O)N(R10)R11 , -S(O)2OR10 a -0P(0)(OR10)2), nebo R? každý jednotlivě znamená heterocyklylalkylovou skupinu (ve které je heterocyklylová skupina případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -OR10 , -SR10 , -C(0)0R10 , -N(R10)R1:L , -C(O)N(R10)R11 , -S(O)2OR10 a -OP(0)(OR10)2), nebo R každý jednotlivě znamená adamantylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, skupinou -OR10 , -SR10 , -C(O)OR10 , -N(R10)R1:L , -C(O)N(R10) R11 , -S(0)20R10 a -0P(0)(OR10)2), nebo R^ každý jednotlivě znamená adamantylalkylovou skupinu (ve které je adamantylová skupina případně
Φ · · · • · · »·· · · • « « ·
9 · *·· ·· • * 9 9 ·« • · · · · · • · · · · * * · · · · · · • · · «··· «· ,, substituována alkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, skupinou -OR10 , -SR10 , -C(O)OR10 , -N(R10)R1:L , -C(O)N(R10)R1:L , -S(O)2OR10 a -0P(0)(OR10)2).
R8 každý jednotlivě nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,
R9 znamená skupinu -C(O)OR10 nebo -C(O)N(R10)R11 , rIO a rH každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), r12 představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a
R^-3 představuje alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, ···· «· «4 ·« ·<
• · * · · ·««· ··· 4 · « · * * · •fc· · · * · · · ··· • · · · « · ·♦· ·· ···· 9 9 »t alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), ve formě jediného stereoisomeru nebo směsi těchto stereoisomerů, nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin.
Ppdle dalšího aspektu se předmětný vynález týká kompozice vhodné pro léčení lidí trpících stavem nemoci charakterizovaným trombotickou aktivitou, přičemž podstata této kompozice spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předmětného vynálezu, definované výše nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu léčení lidí trpících stavem nemoci charakterizovaným trombotickou aktivitou, přičemž podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se lidskému jedinci, potřebujícímu toto léčení, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu, definované výše.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu léčení lidí trpících stavem nemoci zmirnitelným inhibováním faktoru Xa, přičemž podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se lidskému jedinci, potřebujícímu toto léčení, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu, definované výše.
4 ·
ι* • 4 • 4
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu inhibování lidského faktoru Xa in vitro nebo in vivo, spočívajícím v tom, že se podává sloučenina podle vynálezu.
V popisu předmětného vynálezu a v následujících patentových nárocích jsou použity některé termíny, přičemž pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom mají tyto termíny následující význam.
Termínem alkylová skupina se míní jednovazný nebo dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávaj ící pouze z atomů uhlíku a vodíku neobsahuj ící nenasycenou vazbu a obsahující jeden až šest atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, l-methylethylová skupina (isopropylová skupina), n-butylová skupina, n-pentylová skupina,
1,1-dimethylethylová skupina, (t-butylová skupina) a podobně.
Termínem alkenylová skupina se míní jednovazný nebo dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající pouze z atomů uhlíku a vodíku obsahující přinejmenším jednu dvojnou vazbu a obsahující jeden až šest atomů uhlíku, jako je například ethenylová skupina, prop-l-enylová skupina, but-l-enylová skupina, pent-l-enylová skupina, penta-1,4-dienylová skupina a podobně.
Termínem alkinylová skupina se míní jednovazný nebo dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávaj ící pouze z atomů uhlíku a vodíku obsahuj ící • ftft ···· • ·· • · · • · • * • · • · ·♦ • · • ♦ ft • · · • ftft ft přinejmenším jednu trojnou vazbu a obsahujíc! jeden až šest atomů uhlíku, jako je například ethinylová skupina, prop-l-inylová skupina, but-l-inylová skupina, pent-l-inylová skupina, pent-3-inylová skupina a podobně.
Termínem alkoxyskupina se míní zbytek obecného vzorce -0Ra, ve kterém Ra znamená alkylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, l-methylethoxyskupina (iso-propoxyskupina), n-butoxyskupina, n-pentoxyskupina, 1,l-dimethylethoxyskupina (t-butoxyskupina) a podobně.
Termínem alkoxykarbonylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -C(O)ORa, ve kterém R& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, n-propoxykarbonylová skupina, iso-propoxykarbonylová skupina, t-butoxykarbonylová skupina a podobně.
Termínem alkylenová skupina se mini dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahuj ící pouze atomy uhlíku a vodíku, neobsahující nenasycenou vazbu a obsahující jeden až šest atomů uhlíku, jako je například methylenová skupina, ethylenová skupina, propylenová skupina, n-butylenová skupina a podobně.
Termínem alkylthioskupina se míní skupina obecného vzorce -SRa, ve které Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například methylthioskupina, ethylthioskupina, n-propylthioskupina, t-butylthioskupina a podobně.
♦ MM ·· 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 999 999 • · Φ 9 9 9 9
999 999 99 9999 99 99
Termínem amidinová skupina se míní zbytek -C(NH)NH2.
Termínem aminokarbonylová skupina se míní zbytek -C(0)NH2.
Termínem arylová skupina se mini fenylová skupina nebo naftylová skupina.
Termínem aralkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -RaRb’ ve kterém R& znamená alkylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, a znamená arylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například benzylová skupina.
Termínem aralkoxyskupina se míní zbytek obecného vzorce -0Rc, ve kterém Rc znamená aralkylovou skupinu, stejného významu jako je definováno výše, jako je například benzyloxyskupina a podobně.
Termínem cykloalkylová skupina se míní tříčlenná až sedmičlenná monocyklická cyklická skupina, která je nasycená, a která sestává pouze z atomů uhlíku a vodíku, jako je například cyk1opropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklohexylová skupina a podobně.
Termínem cykloalkylaikylová skupina se míní alkylová skupina, která má stejný význam jako bylo definováno výše, která je substituovaná cykloalkylovou skupinou, která má rovněž stejný význam jako bylo definováno výše, jako je například (cyklobutyl)methylová skupina,
2-(cyklopentyl)ethylová skupina, 3-(cyklohexyl)propylová • ·♦»· ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · ···· • 999 · · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9
999 999 99 9999 99 »· skupina a podobně.
Termínem dialkylaminová skupina se míní skupina obecného vzorce -NR&Ra, ve které každý ze substituentú Ra navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například dimethylaminová skupina, methylethylaminová skupina, diethylaminová skupina, dipropylaminová skupina, ethylpropylaminová skupina a podobně.
Termínem dialkylaminokarbonylová skupina se míní skupina;, obecného vzorce -C(O)NR&Ra, ve které každý ze substituentú Ra navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například dimethylaminokarbonylová skupina, methylethylaminokarbonylová skupina, diethylaminokarbonylová skupina, dipropylaminokarbonylová skupina, ethylpropylaminokarbonylová skupina a podobně.
Termínem halogen se míní brom, chlor nebo fluor.
Termínem halogenalkylová skupina se míní alkylový zbytek, který má stejný význam jako bylo definováno výše, substituovaný jedním nebo více atomy halogenů, jako je například trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trichlormethylová skupina, 2-trifluorethylová skupina, 3-brom-2-fluorpropylová skupina, l-brommethyl-2-bromethylová skupina a podobně.
Terminem halogenalkenylová skupina se míní alkenylová skupina, stejného významu jako bylo definováno výše, která je substituována jedním nebo více halogenovými zbytky, které byly definovány výše, jako je například ···· ♦· ·· 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 9 9999
999 9 9 9 999 999
9 9 9 9 9
999 99 9999 99 99
2- difluorethenylová skupina, 3-brom-2-fluorprop-1-enylová skupina a podobně.
Termínem halogenalkoxyskupina se míní zbytek obecného vzorce -OR^, ve kterém R^ znamená halogenalkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například trifluormethoxyskupina, difluormethoxyskupina, trichlormethoxyskupina 2-trifluorethoxyskupina,
1-fluormethy1-2-fluorethoxyskupina,
3- brom-2-fluorpropoxyskupina,
1- brommethyl-2-bromethoxyskupina a podobně.
Termínem heterocyklylová skupina se míní stabilní tříčlenný až desetičlenný monocyklický nebo bicyklický kruhový zbytek, který je buďto nasycený nebo nenasycený, a který sestává z atomů uhlíku a z jednoho až tří heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž tyto atomy dusíku, uhlíku nebo síry mohou být případně oxidovány a atom dusíku může být případně kvarternizován. Tento heterocyklický kruhový zbytek může být napojen na hlavni strukturu na libovolný heteroatom nebo na atom uhlíku, přičemž toto spojení poskytne při vzniku stabilní strukturu. Jako příklad těchto heterocyklických zbytků je možno uvést piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, 2-oxopiperazinylovou skupinu,
2- oxopiperidinylovou skupinu, 2-oxopyrrolidinylovou skupinu, 2-oxoazepinylovou skupinu, azepinylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, 4-piperidonylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, imidažolylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu,
oxazolidinylovou skupinu, triazolylovou skupinu, indanylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, isoxazolidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, isothiazolidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, indolinylovou skupinu, isoindolinylovou skupinu, oktahydroindolylovou skupinu, oktahydroisoindolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, dekahydroisochinolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, benzopyranylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu,,benzoxazolylovou skupinu, furylovou skupinu, tetrahydrofurylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, thienylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, thiamorfolinylovou skupinu, thiamorfolinylsulfoxidovou skupinu, thiamorfolinylsulfonovou skupinu a oxadiazolylovou skupinu. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu jsou uvedenými heterocyklickými zbytky, vhodnými pro účely předmětného vynálezu, indolylová skupina, imidazolylovou skupina, thiazolylová skupina, isoxazolylová skupina, triazolylová skupina, pyridinylová skupina, thienylová skupina, benzothienylová skupina, furylová skupina a 3,4-dihydro-2,3-dioxo-l(2H)-pyrimidinylová skupina.
Termínem heterocyklylalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -R&Rg, ve které R& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno shora a Rg znamená heterocyklylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno shora, jako je například indolinylmethylová skupina nebo imidazolylmethylová skupina, a podobně.
Termínem (1,2)-imidazolylová skupina se míní imidazolylový zbytek, který je připojený buďto na 1- nebo
4444 44 44 44 · 4 4 4 4 4 · · · · 4 · · 44 4
444 4 4 4 444 444
4 4 4 4 4 4 • 44 444 44 4444 44 44
2-polohu.
Terminem (1,2)-imidazolinylová skupina se míní
4,5-dihydroimidazolylový zbytek, který je připojený buďto na 1- nebo 2-polohu.
Termínem monoalkylaminová skupina se míní skupina obecného vzorce -NHR&, ve kterém R& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, jako je například methylaminová skupina, ethylaminová skupina, propylaminová skupina a podobně.
Termínem monoalkylaminokarbonylová skupina se míní skupina obecného vzorce -C(O)NHRa, ve kterém Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, jako je například methylaminokarbonylová skupina, ethylaminokarbonylová skupina, propylaminokarbonylová skupina a podobně.
Termín (1,2)-tetrahydropyrimidinylová skupina se míní tetrahydropyrimidinylový zbytek připojený buďto na 1nebo 2-polohu.
Termín adamantylalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -Rg^R^, ve kterém Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora a R^ znamená adamantylovou skupinu, jako je například adamantylmethylová skupina, 2-adamantylethylová skupina a podobně.
Termínem případný nebo případně se míní to, že v následující fázi popisovaná událost nebo jev (nebo faktická skutečnost) může nastat nebo nemusí nastat, takže do rozsahu
ΦΦΦΦ φφφ
φ φφ «φ • φ φ φ φ φ φ · · · φφ φφφ předmětného vynálezu spadá j ak řešení, kdy daná událost nebo faktický jev skutečně nastane tak i řešení, kdy daná událost nebo faktický jev nenastane. Například termín případně substituovaná arylová skupina znamená, že tato arylová skupina může být nebo nemusí být substituována, přičemž tímto popisem se míní to, že do rozsahu předmětného vynálezu náleží jak substituované arylové skupiny tak arylové skupiny, které nejsou substituovány.
Termínem farmaceuticky přijatelné sůl se míní jak adiční sůl s kyselinou tak adiční sůl s bazickou látkou.
Termínem farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou se míní soli, které si zachovávají svoji biologickou účinnost a vlastnosti volných bází, které nejsou biologicky nežádoucí nebo jinak vhodné, přičemž tyto látky se připraví postupem za použití anorganických kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné jiné kyseliny, nebo za použití organických kyselin, jako je například kyselina octová, kyselina trifluoroctové, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šřavelová, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina salicylová a podobné další kyseliny.
Termínem farmaceuticky přijatelná adiční sůl s bazickou látkou se míní jak soli, které si zachovávají svoji biologickou účinnost a vlastnosti volných kyselin, • · fc · β ·»» ··· * 9 4 · • · · ··
»49
99 které nejsou biologicky nežádoucí nebo jinak vhodné. Tyto soli se připraví přídavkem anorganických bazických látek nebo organických bazických látek k těmto volným kyselinám. Mezi soli odvozené od anorganických bazických látek je možno zahrnout sodné soli, draselné soli, lithné soli, amonné soli, vápenaté soli, horečnaté soli, soli železa, zinku, mědi, hořčíku, hliníku, a podobné další soli, přičemž ovšem tímto výčtem není rozsah předmětného vynálezu nijak omezen. Mezi výhodné anorganické soli patří amonné soli, sodné soli, draselné soli, vápenaté soli a hořečnaté soli. Mezi soli odvozené od organických bazických látek je možno zahrnout soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituované aminy, včetně v přírodě se vyskytujících substituovaných aminů, soli s cyklickými aminy a bazickými iontovýměnnými pryskyřicemi, jako je například isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, trimethamin, dicyklohexylamin, lysin, arginin, histidin, kofein, prokain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glukosamin, methylglukamin, theobromin, puriny, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyaminové pryskyřice a podobné další látky. Zejména výhodnými organickými bazickými látkami jsou isopropylamin, diethylamin, ethanolamin, trimethamin, dicyklohexylamin, cholin a kofein.
Termínem terapeuticky účinné množství se míní množství sloučeniny podle předmětného vynálezu, které po podání lidskému jedinci, potřebujícímu léčení, je dostatečné dosáhnout vyléčení, přičemž význam tohoto termínu bude diskutován dále, určitých stavů nemoci charakterizovaných trombotickou aktivitou. Toto množství sloučeniny obecného vzorce I, které představuje terapeuticky účinné množství
Φ · · ··
• · se mění v závislostí na dané konkrétní sloučenině, na stavu této nemoci a na její intenzitě a dále na věku léčeného lidského jedince, přičemž ovšem toto terapeuticky účinné množství může být stanoveno běžným rutinním způsobem odborníkem pracuj ícím v daném oboru na základě j eho vlastních zkušeností a znalostí, kterému j sou známy všechny skutečnosti uvedené v tomto popisu.
Do rozsahu termínu léčit nebo léčení, který je použit v popisu tohoto vynálezu, patří léčení stavu nemoci vyskytujícího se u lidského jedince, který je charakterizován trombotickou aktivitou, přičemž do rozsahu tohoto termínu náleží :
(i) prevence stavu nemoci tak, aby se u tohoto lidského jedince nevyskytl, zejména v případech, kdy je tento lidský jedinec předem disponován k výskytu tohoto stavu nemoci, přičemž ovšem zatím u něj dosud nebyl tento stav nemoci diagnostikován ani tímto stavem nemoci netrpěl;
(ii) inhibování stavu nemoci, to znamená zastavení jeho vývoje; nebo (iii) zmírnění tohoto stavu nemoci, to znamená dosažení regrese tohoto stavu nemoci.
Výtěžek každé z reakcí popisované v tomto popisu je vyjádřen jako procentuální hodnota teoretického výtěžku.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou ve své struktuře obsahoval asymetrické uhlíkové atomy. Tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou proto existovat jako jednotlivé stereoisomery, racemáty a jako směsi enantiomerů a diastereoisomerů. Všechny tyto jednotlivé stereoisomery, racemáty a směsi • · • · · · > · · φ > * 4 4
444 444 těchto látek náleží do rozsahu předmětného vynálezu.
Dále je třeba poznamenat, že v případě, kdy R^ je stejný substituent jako R , R je stejný substituent jako R a a mají stejný význam, potom sloučeniny obecného vzorce (I) představují stejné sloučeniny jako sloučeniny obecného vzorce (II) a sloučeniny obecného vzorce (III) jsou stejné sloučeniny jako sloučeniny obecného vzorce (IV).
Nomenklatura použitá v popisu předmětného vynálezu v souvislosti se sloučeninami podle vynálezu, je v zásadě modifikovaná forma IUPAC systému, přičemž sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou označovány jako deriváty purinu. Například je možno uvést, že sloučenina podle předmětného vynálezu ze skupiny sloučenin obecného vzorce (II), ve kterých Z1 a Z2 představují oba -0-, R1 znamená skupinu -OŘI®, ve které znamená fenylovou skupinu, R2 znamená skupinu -C(NH)NH2, R^ znamená skupinu -C(O)N(R10)R11, ve které R-^θ a R-*-1 znamenají oba methylovou skupinu, R^ znamená atom vodíku, R^ znamená ethylovou skupinu a R8 znamená skupinu -(C(R7)(R8))n-R9, ve které n je 1, R7 znamená atom
Q Q vodíku, R znamená ethylovou skupinu a R znamená skupinu -C(0)0r1Q, ve které R-^θ znamená methylovou skupinu, to znamená sloučenina obecného vzorce :
• 4 4*
4 4 • ·
4444 • 4 44 • 4 4 ·
4 4 «
444 441 «
V 4 4 4 je označována v popisu předmětného vynálezu jako
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-fenoxy-4amidinofenoxy)-9-(1-methoxykarbonylpropyl)-8-ethylpurin.
Použitelnost a podávání (A) Použitelnost
Sloučeniny podle předmětného vynálezu představují inhibitory faktoru Xa a vzhledem k výše uvedenému j sou vhodné pro léčení stavů nemocí charakterizovaných trombotickou aktivitou založenou na roli faktoru Xa v koagulační kaskádě (viz dosavadní stav techniky uváděný výše). Primární indikací pro tyto sloučeniny je profylaxe dlouhodobého nebezpečí následující po infarktu myokardu. Dalšími indikacemi jsou profylaxe hluboké trombózy žil (DVT) po ortopedickém chirurgickém zákroku nebo profylaxe vybraných pacientů po přechodném ischemickém záchvatu. Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být rovněž vhodné pro indikování takových stavů, při kterých se v současné době používá kumarin, jako je například DVT nebo jiné typy chirurgických zákroků, jako je štěp při bypassu koronární arterie a perkutánní transluminální koronární angioplastika. Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou rovněž vhodné pro léčení trombotických komplikací spojených s akutní promyelocytickou leukémii, diabetes, mnohotný myelom, diseminovaná intravaskulární koagulace spojená se septickým šokem, infekce spojená s purpura fulminanas, respirační syndrom u dospělých (ARDS), nestabilní angína a trombotické komplikace spojené s aortálními chlopněmi nebo vaskulární protézou. Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou rovněž vhodné pro profylaxi trombotických onemocněni, zejména u pacientů, u kterých se projevuje vyšší riziko «#·· · · · · 9 · ·· • ♦··· · · · · 4 44 4 4 · 4 4 4 9 · · 4 449 999
4 4 4 4 4
4 9 4 4 4 94 4 4 4 9 9 výskytu těchto nemocí.
Kromě toho jsou sloučeniny podle předmětného vynálezu vhodné jako diagnostická reakční činidla používaná in vitro a in vivo pro selektivní inhibování faktoru Xa aniž by došlo zároveň k inhibování j iných komponent v koagulační kaskádě.
(B) Testováni
Primárními biotesty, které se používají k demonstrování inhibičního účinku sloučenin podle předmětného vynálezu na faktor Xa, jsou jednoduché chromogenní testy zahrnující použití pouze serinové proteázy, testované sloučeniny podle předmětného vynálezu, substrát a pufr (viz například publikace Thrombosis Res. (1979), Vol. 16, str. 245-254). Například je možno uvést, že k provedení primárního biotestu je možno použít čtyři tkáňové serinové proteázy lidského jedince, a sice volný faktor Xa, protrombinázu, trombin (Ha) a tkáňový plasminogenový aktivátor (TPA). Test na TPA byl s úspěchem použit před demonstrováním nežádoucích vedlejších účinků inhibování fibrinolytického procesu (viz například publikace J. Med. Chem. (1933), Vol. 36, str. 314-319). Podle dalšího biotestu vhodného k demonstrování vhodnosti sloučenin podle předmětného vynálezu k inhibování faktoru Xa se testuje účinnost těchto sloučenin vůči faktoru Xa v citrátové plasmě. Například je možno uvést, že antikoagulační účinnost sloučenin podle předmětného vynálezu je možno testovat za použití buďto protrombinového časového intervalu (PT) nebo aktivovaného částečného tromboplastinového časového intervalu (aPTT), zatímco selektivita těchto sloučenin se zkouší testem na trombinovou srážlivost (TCT test). Korelace hodnot K_j , získaných při provádění primárního enzymového • · · · • φ > · » · φφφ
Φφφ testu s hodnotami pro volný faktor Xa v citrátové plasmě, se vyhodnotí v porovnání se sloučeninami, které vzájemně reagují s jinými složkami plasmy nebo jsou inaktivovány jinými složkami plasmy. Korelace hodnot K^ s prodlouženými hodnotami PT představuje nezbytnou in vitro demonstraci v tom smyslu, že účinnost dosahovaná při provádění testu na inhibování volného faktoru Xa se převede na účinnost dosahovanou při provádění klinických testů na koagulaci. Kromě toho j e třeba uvést, že prodloužení PT v citrátové plasmě může být použito jako měřítko trvání účinku v následně prováděných farmakodynamických studiích.
Další informace týkající se testů na demonstrování aktivity sloučenin podle předmětného vynálezu je možno nalézt v publikacích R. Lottenberg a kol., Methods in Enzymology (1981), Vol. 80, str. 341-361, a H. Ohno a kol., Trombosis Research (1980), Vol. 19, str. 579-588.
C. Všeobecné metody podávání
Podávání sloučenin podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí v čisté formě nebo v jiné vhodné formě odpovídající farmaceutickému prostředku je možno provést jakýmkoliv libovolným vhodným způsobem, který se běžně používá podle dosavadního stavu techniky k podávání látek nebo činidel sloužících obdobnému účelu. Vzhledem k výše uvedenému je možno uvést, že toto podávání je možno například provést perorálním způsobem, nazálním způsobem, parenterálním způsobem, místní aplikací, transdermálně nebo rektálně, přičemž tyto látky mohou být ve formě pevné, polo-pevné, ve formě lyofilizovaného prášku nebo v kapalné dávkové formě, jako jsou například tablety, čípky, pilulky, měkké elastické nebo tvrdé želatinové
4994 99 99 99 99
9 4 4 4 4 9 4 9 9 9
9 49 9 4 9 9 9 9 9
9 9 9 · Φ « 444449
ΦΦΦΦ Φ · •ΦΦΦΦΦ ΦΦ Φ··· ·Φ ·· kapsle, prášky, roztoky, suspenze nebo aerosoly, nebo podobné jiné formy, ve výhodném provedení se tyto látky podávají v jednotkové dávkové formě vhodné pro podávání nebo přesné dávkováni. Tyto farmaceutické prostředky obsahuj i běžnou farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku nebo excipient a sloučeninu podle předmětného vynálezu jako účinnou složku těchto prostředků, a kromě toho mohou tyto prostředky obsahovat další jiné medicínské prostředky, farmaceutická činidla, nosičové látky, adjuvans a podobné další látky.
Všeobecně je možno uvést, že v závislosti na uvažovaném způsobu podávání mohou tyto farmaceuticky přijatelné prostředky obsahovat asi 1 % hmotnostní až 99 % hmotnostních sloučeniny (nebo sloučenin) podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, a 99 % hmotnostních až 1 % hmotnostní vhodného farmaceutického excipientů. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu tento prostředek obsahuje asi 5 % hmotnostních až 75 % hmotnostních sloučeniny (nebo sloučenin) podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, přičemž zbytek tvoří vhodné farmaceutické excipienty.
Ve výhodném provedení podle vynálezu se používá perorálniho způsobu podáváni, přičemž se použije běžného denního dávkového režimu, který se upraví podle stupně intenzity stavu nemoci, který má být léčen. V případě tohoto perorálniho podávání se farmaceuticky přijatelné prostředky, obsahuj ící sloučeninu (nebo sloučeniny) podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin, připraví tak, že se vpraví do libovolného běžně používaného excipientů, jako je například manitol, • ft • ftftftft · · • ftft ···· ft··· ···· ·· · ftftftft • ftftft · · · ······ • «ftftft ftft laktóza, škrob, předem želatinovaný škrob, stearát hořečnatý, sodná sůl sacharinu, mastek, ethercelulozové deriváty, glukóza, želatina, sacharoza, citronan, propylgalát a podobné jiné látky, které mají farmaceutickou kvalitu. Tyto prostředky mohou mít formu roztoků, suspenzí, tablet, pilulek, kapslí, prášků, formulací se zpožďovaným uvolňováním a podobně.
Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu maj i tyto prostředku formu kapslí, kaplet nebo tablet a z tohoto důvodu rovněž obsahují ředidlo, jako je například laktóza, sacharoza, hydrogenfosforečnan vápenatý a podobné jiné látky, dále dezintegrační činidlo, jako je například sodná sůl croscarmelosy nebo její deriváty, dále mazivo, jako je například stearát sodný a podobné jiné látky, a pojivo, jako je například škrob, akáciová pryskyřice, polyvinylpyrrolidon, želatina, ethercelulozové deriváty a podobně.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být rovněž formulovány do formy čípků, přičemž v těchto případech se používá asi 0,5 % hmotnostního až asi 50 % hmotnostních účinné složky vpravené do nosičového materiálu, který se pomalu v těle rozpouští, jako jsou například polyoxyethylenglykoly a polyethylenglykoly (PEG), jako je PEG 1000 (96 %) a PEG 4000 (4 %).
Kapalné farmaceuticky podávatelné prostředky mohou být i například připraveny rozpuštěním dispergováním, atd.
sloučeniny (nebo sloučenin) podle předmětného vynálezu » (v množství asi 0,5 % hmotnostního až asi 20 % hmotnostních) nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto • · · · · • · · « • · · · · · sloučenin nebo případných dalších farmaceutických adjuvans v nosičové látce, jako je například voda, slaný roztok, vodný roztok dextrozy, glycerol, ethanol a podobné další látky, čímž se získá roztok nebo suspenze.
V případě potřeby mohou farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu rovněž obsahovat malá množství pomocných látek, jako jsou například smáčecí nebo emulgační prostředky, činidla pro tlumení pH, antioxidanty a podobné další látky, přičemž těmito látkami mohou být například kyselina citrónová, sorbitanmonolaurát, triethanolaminoleát, butylovaný hydroxytoluen, a podobně.
Konkrétní metody přípravy těchto dávkových forem jsou z dosavadního stavu techniky běžně známy nebo jsou tyto metody pro odborníky pracující v daném oboru zjevné, přičemž v tomto směru je možno uvést publikaci Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1980). Tyto prostředky, určené k podávání, obsahuj i v každém případě terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny k léčeni stavu nemoci, j ehož zmírnění j e dosahováno inhibováním faktoru Xa ve shodě s poznatky uvedenými v popisu předmětného vynálezu.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se podávají v terapeuticky účinném množství, které závisí na řadě faktorů, včetně účinnosti použitých specifických sloučenin, metabolické stability a délky trvání účinku této sloučeniny, na stáří pacienta, na jeho tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, na jeho způsobu stravování, na způsobu
ΦΦΦΦ φφ φφ ·· ·· • · · · · · · · · • · · · · φ φφφφ a časovém intervalu podávání účinné látky, na intervalech vyměšování, na kombinaci aplikovaných léčiv, na intenzitě konkrétního stavu nemoci a na hostiteli, který prodělává tuto terapii. Všeobecně je možno uvést, že terapeuticky přijatelná denní dávka se pohybuje v rozmezí od asi 0,14 miligramu do asi 14,3 miligramu sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučenina na kilogram tělesné hmotnosti za den, ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu je toto množství v rozmezí od asi 0,7 miligramu do asi 10 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti za den a podle nejvýhodnějšího provedení je toto množství v rozmezí od asi 1,4 miligramu do asi 7,2 miligramu na kilogram tělesné hmotnosti za den. Například je možno uvést, že v případě podávání sloučenin u osoby o hmotnosti 70 kilogramů se dávkové rozmezí pohybuje v rozmezí od asi 10 miligramů do asi 1,0 gramu sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny za den, ve výhodném provedení podle vynálezu se toto aplikované dávkované množství pohybuje v rozmez! od asi 50 miligramů do asi 700 miligramů za den, a podle nejvýhodnějšího provedení je toto množství v rozmezí od asi 100 miligramů do asi 500 miligramů za den.
Z rozsahu sloučenin podle předmětného vynálezu, které jsou definovány ve shora uvedeném textu, jsou určité skupiny těchto sloučenin výhodné, přičemž těmito výhodnými sloučeninami jsou například sloučeniny, ve kterých :
“1 o , ,
Zx a Z nezávisle na sobě představují skupiny -0- nebo
-och2- , r! a navzájem na sobě nezávisle každý představuji atom vodíku, halogenu nebo skupinu -OR^9 ,
R2 představuje skupinu -C(NH)NH2 , -C(NH)N(H)S(0)2R13
nebo -C(NH)N(H)C(O)N(H)R10,
R3 znamená ureidovou skupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -C(O)N(R10)R11 , -N(R10)R11 , -C(O)OR10 , -N(R^0)C(O)r10, (1,2)-tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),
R3 znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,
R3znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu,
8 Q aralkylovou skupinu nebo skupinu -(C(R )(R ))n-R , ve které n je 1, znamená alkylovou skupinu, skupinu -r!2-C(0)0r1Q , -R12-C(0)N(R10)R11 , -R12-C(R10)(C(O)OR10)2 ,
-R12-N(R10)R11 , -R12-N(R10)C(NR10)R13 ,
-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11 , -R12-N(R1O)C(NR1O)N(R1O)R11 , -R12OR10 , -R12-OP(O)(or10)2 , -r12sr10 , -R12-S(O)2R13, nebo R2 znamená aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, skupinu -OR10 , -SR10 , -N(R10)R1:L , -C(O)OR10 , -C(O)N(R10)R1:L , -S(O)2OR10 a -0P(0)(OR10)2), nebo R2 znamená heterocyklylalkylovou skupinu (ve které je heterocyklylová skupina případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -OR10 , -SR10 , -C(O)OR10 , -N(R10)R1:L , -C(O)N(R10)R1:L , -S(O)2OR10 a -0P(0)(OR10)2),
R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, • ···· ·· ·· ·· • ri · ···· ···· • ··· · · · · · · · • ··· · · · ······ • · · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ··
R9 znamená skupinu -C(O)Or10 nebo -C(O)N(R^®)rH , a rH každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),
R·*·'6 představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a
R představuje alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou).
···· ·· ·· ·· ·· • · · · · ···· ··· ·· · · · · · • · · · · · «·· · · · • · · · · · ··· ·· ···· ·· ··
Z této skupiny sloučenin podle předmětného vynálezu je výhodná podskupina sloučenin, přičemž tato podskupina sloučenin je charakterizovaná tím, že :
Z a Z každý představuje skupinu -0- ,
R1 znamená atom vodíku nebo skupinu -OR10 ,
R2 představuje skupinu -C(NH)NH2 ,
R3 znamená skupinu -C(O)N(R10)R11 , (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),
R4 znamená atom vodíku,
R3 znamená alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, r6 znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo skupinu -C(R2)(R8)-R9,
1 7 1 Π
R' znamená alkylovou skupinu, skupinu -R -C(O)OR , -R12-C(O)N(R10)R11 , -R12-C(R10)(C(O)OR10)2 ,
-R12-N(R10)R1:L , -R12-N(R10)C(NR10)R13 ,
-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11 , -R12-N(R10)C(NR10)N(R10)R11 ,
-R12OR10 , -R12-0P(0)(OR10)2 , -R12SR10 , -R12-S(O)2R13, nebo R' znamená aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogen, halogenalkylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu -OP(0)(OR10)2), nebo Rz znamená imidazolylalkylovou skupinu nebo indolylalkylovou skupinu,
R® znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
R9 znamená skupinu -C(O)OR10 nebo -C(O)N(R10)R11 ,
R10 a R11 každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
R12 představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a ···· ·· ·4 44 ·· • 4 4 4 · · · · 4 • 44 · · 4 · · · 4 • 44 · 4 · 4 4 4 4 4 4 • · · 4 4 4
R7·7 představuje alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.
Z této skupiny sloučenin podle předmětného vynálezu je výhodná skupina sloučenin, přičemž tato skupina sloučenin je charakterizovaná tím, že :
ζλ a Z7 každý představuje skupinu -0- ,
R7 znamená atom vodíku,
R7 představuje skupinu -C(NH)NH2 ,
R3 znamená skupinu -C(O)N(R7®)R77 , (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), r4 znamená atom vodíku,
R3 znamená alkylovou skupinu, r6 znamená aralkylovou skupinu nebo skupinu
-(C(R7)(R8)-R9,
R7 znamená alkylovou skupinu, skupinu -R72-C(0)0R7® , -R72-C(O)N(R7®)R77 , -R12-C(R10) (C(O)OR10)2 ,
-R72-N(R7®)R77 , -R72-N(R7®)C(NR7®)R73 , -R72-N(R7®)C(O)N(R7®)R77 , -R72-N(R7®)C(NR70)N(R7®)R77 , -R120R10 , -R12-0P(0)(or10)2 , -R12SR10 , -R12-S(O)2R13, nebo R7 znamená aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogen, halogenalkylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu -OP(0)(OR7®)2) , nebo R7 znamená imidazolylalkylovou skupinu nebo indolylalkylovou skupinu,
R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
R9 znamená skupinu -C(O)OR7® nebo -C(O)N(R7®)R77 ,
R7® a R77 každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená ·» 99 • · « · • 9 9 9
999 999 • · ·· ·· atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
R12 představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a představuje alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.
Z této skupiny sloučenin podle předmětného vynálezu je výhodná podskupina sloučenin, přičemž tato podskupina sloučenin je charakterizovaná tím, že :
R3 znamená skupinu -C(O)N(R^®)R^^ , (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),
R4 znamená atom vodíku,
R3 znamená alkylovou skupinu,
R6 znamená aralkylovou skupinu nebo skupinu -(C(R7)(R8)-R9,
R7 znamená alkylovou skupinu, skupinu -r!2-C(0)0r1Q , -R12-C(O)N(R10)R1:L , -R12-C(R10) (C(O)OR10)2 ,
-R12-N(R10)R1:L , -R12-N(R10)C(NR10)R13 , -R12-N(R10)C(O)N(R10)R11 , -R12-N(R1O)C(NR1O)N(R1O)R11 , -R12OR10 , -R12-OP(O)(or10)2 , -r12sr10 , -R12-S(O)2R13,
R8 znamená atom vodiku,
R9 znamená skupinu -C(O)OR19 ,
R10 a rH každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, r!2 představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a
R-*-3 představuje alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.
Z této podskupiny sloučenin podle předmětného vynálezu je výhodná skupina sloučenin, přičemž tato skupina sloučenin • e«· · · c · · · · · · • · · · ♦ · · · · · · ♦ ··· * * · ♦·· · • · o « * · · ··*··· • · · * · * * ······ ·· »··· ·♦ 4« je charakterizovaná tím, že :
R8 znamená skupinu -C(O)N(R'L0)R11 , r4 znamená atom vodíku, r5 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, r6 znamená benzylovou skupinu, a
Rl® a rH každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu j sou z této podskupiny sloučenin výhodné takové sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (II), ve kterých :
R?. znamená skupinu -C(O)N(R^®)R^^ , ve které R^-θ a R^ znamenají oba methylovou skupinu,
R^ představuje atom vodíku, r5 znamená methylovou skupinu, a R^ znamená benzylovou skupinu, zejména je touto sloučeninou 2-(2-hydroxy-5-kyanofenoxy)6-(3-dimethylaminokarbonyl)fenoxy-8-methyl-9-benzylpurin a 6-(2-hydroxy-5-kyanofenoxy)-2-(3-dimethylaminokarbonyl)fenoxy-8-methyl-9-benzylpurin.
Podle běžně uznávaných skutečností jsou v následujícím popisu uvedeny postupy přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu, které jsou zaměřeny na postupy přípravy sloučenin obecného vzorce (I) a (II). Ovšem je třeba v této souvislosti uvést, že podobné syntetické postupy je možno použít k přípravě dalších sloučenin podle předmětného vynálezu, to znamená sloučenin obecného vzorce (III) a (IV).
Rovněž je třeba zdůraznit, že v následujícím popisu jsou přípustné pouze takové kombinace substituentů a/nebo Ύ 8 proměnných (jako například R a R°) ve znázorněných sloučeninách, které vedou ke vzniku stabilních sloučenin.
«· ·· á > · • ÍS é
• · · · ** 99 » 9 9 9
O 9 9 9
9 999
9
9 9·
A. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (Iia)
Sloučeniny obecného vzorce (Iia) představují 1 2 sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterých Z a Z znamenají oba -O- a R2 znamená skupinu -C(NH)NH2. Tyto sloučeniny je možno připravit postupem, který je znázorněn v dále uvedeném reakčním schématu 1, ve kterém :
r! a r4 navzájem na sobě nezávisle každý představují atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, skupinu -OR^-θ , -C(O)OR10 , -C(O)N(R10)R1:L , -N(R1®)R11 , -N(R10)C(O)R10 nebo N(H)S(O)2R13,
R?znamená atom halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, ureidovou skupinu, kyanoskupínu, guanidinovou skupinu, skupinu -OR^·®, -C(NH)NH2 , -C(NH)N(H)OR10 , -C(O)N(R10)R11 ,
-R12-C(O)N(R1®)R11 , -CH(OH)C(O)N(R10)R11 , -N(R10)R1:L , -R12-N(R10)R1:L , -C(O)OR10 , -R12-C(0)0R10 ,
-N(r1®)C(O)r1®, (1,2)-tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), r5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,
R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu
99 99
9 · 9 9 · 9 9 9 ί» 9 · · · · 9 · '9 · · •·· ·· ·· (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),
R1® a R11 každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),
R představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a
R představuje alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, • · φφ • · · · φ φ φ φ • φφφφ φφφφ •«φ φφ φ φφφφ
Ο » Φ · Φ Φ ΦΦΦ ΦΦΦ • ΦΦΦ · φ φφφ φ φ φ φφ φφφφ φ φ φφ alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), a znamená alkylovou skupinu.
Reakční (L) schéma
• · | • e · | • · | 4 4 | « |
• | • ·« · » | © | • 4 | • |
• | • · · * | • | « · · · | • 4 |
• | • « · | • | 4 | |
• · 9 · | 4 · | 4 » |
(pokračování)
(K)
(lla) • · · · · · * · · · · · t • · · · · · · · · · · • · · · · » « Λ · · * • · » · · · » ··· «·· • · * · * · · «·«··· · « ···· · * ··
Sloučeniny obecného vzorce (A), obecného vzorce (Β) , obecného vzorce (D), obecného vzorce (G) a obecného vzorce (K) představuj i běžně na trhu dostupné látky, které j e možno získat například od firmy Aldrich Chemical Co. nebo Sigma Chemical Co. nebo ICN Biomedicals, nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami, které j sou pro odborníky pracuj ící v daném oboru z dosavadního stavu techniky běžně známé.
Obecně j e možno uvést, že se sloučeniny obecného vzorce (Ila) připraví tak, že se nejdříve zpracuje sloucenj.ua obecného vzorce (A) v aprotickém rozpouštědle, jako je například acetonitril, při teplotách pohybujících se v rozmezí od asi -10 °C do asi 10 °C, ve výhodném provedení se použije teploty 0 °C, ekvimolárnim množstvím sloučeniny obecného vzorce (B) v přítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan česný. Tato reakční směs se potom ponechá promíchávat při teplotě okolí po dobu 12 až 20 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 16 hodin.
Sloučenina obecného vzorce (C) se potom oddělí z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například extrakce, odstraňování rozpouštědla ve vakuu a mžiková chromatograf ie.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce (C) v aprotickém rozpouštědle, ve výhodném provedení v acetonitrilu, se zpracuje při teplotách pohybujících se v rozmezí od asi -10 °C do asi 10 °C, ve výhodném provedení se použije teplota 0 °C, v přítomnosti bazické látky, ve výhodném provedení se použije uhličitan česný, ekvimolárnim množstvím sloučeniny obecného vzorce (D). Takto získaná výsledná reakční směs se potom zahřívá při teplotě asi 50 °C po dobu asi 3 až 6 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi • 4 4 4 4 44 · · 44 44
444 4 444 4444 •444 44 4 4444 • 444 4 44 444 444
4 4 4 4 4 4
444 444 44 4444 ·4 44 hodiny. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (E) se potom oddělí z reakční směsi standardními metodami, jako je například filtrace, odstraňování rozpouštědel ve vakuu a mžiková chromatografie.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce (E) v protickém rozpouštědle, jako je například methanol, se potom zpracuje při teplotách pohybujících se v rozmezí od asi -10 °C do asi 10 °C, ve výhodném provedení při teplotě 0 °C, silným oxidačním činidlem, jako je například disiřičitan draselný KHSO^ ve vodě. Takto získaná výsledná reakční,směs se potom ponechá promíchávat při teplotě okolí po dobu asi 12 až 16 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 15 hodin. Takto vzniklá reakční směs se potom zkoncentruje a extrahuje as aprotickým rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, čímž se získá odpovídající sulfonylová sloučeniny obecného vzorce (F). Tato sloučenina obecného vzorce (F) se potom rozpustí v aprotickém rozpouštědle, ve výhodném provedení se použije acetonitril, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -10 °C do asi 10 °C, ve výhodném provedení se použije teploty 0 °C, v přítomnosti bazické látky, ve výhodném provedení se použije uhličitan česný. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (G) se potom převede do roztoku a tato výsledná reakční směs se promíchává při teplotě okolí po dobu asi 12 hodin až asi 16 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 16 hodin. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (H) se potom oddělí z této reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například odstraňování rozpouštědel ve vakuu a mžiková chromatografie.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce (H) se potom redukuje za standardních redukčních podmínek, jako je
ΦΦΦΦ φ
φφφ φ φ φ
Zn/HCl. Výsledná aminosloučenina obecného vzorce (J) se potom oddělí z této reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například neutralizace slabou bazickou látkou, například za použití hydrogenuhličitanu sodného, načež potom následuje extrakce organickým rozpouštědlem, jako je například ethylacetát a odstranění tohoto rozpouštědla ve vakuu. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (J) se potom zpracuje imidátovou sloučeninou obecného vzorce (K) v polárním rozpouštědle, jako například ve směsi tetrahydrofuranu (THF) a ethanolu, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 2 hodin do asi 4 hodin, ve výhodném provedepí po dobu asi 3 hodin. Takto získaná sloučenina se potom zahřívá za použití vakua při teplotě pohybuj ící se v rozmezí od asi 150 °C do asi 200 °C, ve výhodném provedení při teplotě asi 170 °C, po dobu asi 1 hodiny až asi 3 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 2 hodin. Takto získaná reakční směs se potom zkoncentruj e za vzniku olej e, který se potom dále přečistí standardními čistícími metodami (jako je například filtrace, extrakce a odstranění rozpouštědla ve vakuu) a tímto způsobem se získá purinová sloučenina obecného vzorce (L).
Tato sloučenina obecného vzorce (L) se potom rozpustí v alkanolu, ve výhodném provedení v ethanolu, při teplotě 0 °C a výsledný roztok se potom nasytí minerální kyselinou v plynném stavu, ve výhodném provedení se použije kyselina chlorovodíková. Takto získaná reakční směs se potom utěsní a ponechá se ohřát na teplotu okolí v časovém intervalu od asi 12 hodin do asi 16 hodin. Takto získaná reakční směs se potom zkoncentruje a do takto zkoncentrované reakčni směsi se přidá polární rozpouštědlo, jako je například ether.
Tímto způsobem se získá sraženina, která se rozpustí v alkanolu, ve výhodném provedení v ethanolu, a tento • · ftft • ft · * · · • · ftftft ft · · ftftft ftft ftft ftftftft ftft ftft ftftft výsledný roztok se potom ochladí na teplotu asi 0 °C, načež se zpracovává bezvodým amoniakem (v plynné formě) po dobu asi 5 minut až asi 20 minut. Tato reakční směs se potom utěsní a zahřívá se při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty okolí do asi 100 °C, ve výhodném provedení při teplotě asi 60 °C po dobu asi 2 hodin až asi 6 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 2 hodin. Takto získaná reakční směs se potom ochladí a použitá rozpouštědla se odpaří. Sloučenina obecného vzorce (Ha) se potom oddělí z této reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například filtrace, odpařování použitých rozpouštědel a čištění preparativní HPLC metodou.
V alternativním provedení se místo zpracování výsledného roztoku, viz výše popisovaný postup, bezvodým amoniakem se výsledný roztok zpracuje sloučeninou obecného vzorce N^ORl® , čímž se získá sloučenina obecného vzorce (II), ve které R^ znamená skupinu -C(NH)N(H)0Rl®.
Sloučeniny obecného vzorce (lla), ve kterých R znamená skupinu -C(NH)NH2 nebo -C(NH)N(H)0R10, připraví z odpovídajících kyano-sloučenin, přičemž se postupuje obdobným způsobem jako je uvedeno výše v případě sloučenin obecného vzorce (L).
Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce (Ha), ve kterých R*-, , R4 nebo R^ obsahují skupinu
-C(0)N(r10)rH nebo skupinu -C(O)OR^® (ve kterých každý ze substituentů R^·® a R^ nezávisle na sobě představuj i alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou aralkylovou skupinu), mohou být hydrolyzovány za acidických podmínek, přičemž se připraví sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R , R , ·· φφ • * φ φ φ φ φ φ • φ φ φφφ nebo R^ obsahuji karboxyskupinu.
Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce (Ila), ve kterých R^, R8, R^ nebo R^ obsahuje skupinu -C(O)Or1®, ve které znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou aralkylovou skupinu, mohou být amidovány za standardních amidačních podmínek, přičemž se získají odpovídající sloučeniny obecného vzorce (Ila), ve kterých R^, R8, R^ nebo R^ obsahují skupinu -C(O)N(R^®)R^^, ve které R^® a R^ představují jednotlivě a na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou aralkylovou skupinu.
Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce (Ila), ve kterých R^, R^, R^ nebo R^ obsahuje aminovou skupinu, mohou být zpracovávány vhodnými alkylačnimi činidly, přičemž se získají odpovídající sloučeniny obecného vzorce (Ila), ve kterých R^, R^, R^ nebo r6 obsahují skupinu -N(R10)R'L1 nebo -N(R10)C(O)R11, ve kterých R-^θ a každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou aralkylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce (Ila) mohou být dále zpracovávány vhodným halogenidem kyseliny, ve výhodném provedení chloridem kyseliny, nebo vhodným anhydridem kyseliny nebo ekvivalentní sloučeninou, přičemž se získají o sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R znamená skupinu -C(NH)N(H)C(0)r10, ve kterých R1® znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou • * φφφφ φ
• φ φ φ ·» φ φ φ φ φ < φ φ · φφφφ φ φ « «φφ φφφ φ φ φ φ φφφφ φφ φφ skupinu nebo případně substituovanou aralkylovou skupinu.
V alternativním provedení mohou být sloučeniny obecného vzorce (Ha) dále zpracovávány karbamoylchloridy nebo jejich ekvivalenty, přičemž se získají sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R2 znamená skupinu -C(NH)N(H)C(O)ORl3, ve které R^3 má stejný význam jako bylo uvedeno výše v části podstaty vynálezu.
V alternativním provedeni mohou být dále sloučeniny obecného vzorce (Ila) zpracovávány sloučeninou obecného
-i 13 vzorce R -S(0)2-imidazol, ve kterém R má stejný význam jako bylo uvedeno výše v části podstaty vynálezu, v polárním rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, při teplotě okolí, přičemž se připraví sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R2 znamená skupinu -C(NH)N(H)S(0)2R^3.
V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného vzorce (Ila) dále zpracovávat vhodnými N-R1®-substituovanými fenylkarbamátovými sloučeninami v polárním rozpouštědle, ve výhodném provedení se použije methylenchlorid, při teplotě okolí po dobu v rozmezí od asi 6 hodin do asi 24 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 12 hodin, přičemž se získají sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R znamená skupinu -C(NH)N(H)C(O)N(H)R10.
Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce (Ila), ve kterých R^ znamená atom vodíku, je možno zpracovávat podobným způsobem jako je metoda popisovaná v publikaci : Dusert, P. , Eur. J. Med. Chem. (1980), Vol.
15, No. 3, str. 199, přičemž tímto způsobem se připraví sloučeniny obecného vzorce (Ha), ve kterých R^ znamená skupinu -(C(R2)(R8))n-R9. Například je možno sloučeninu obecného vzorce (Ha) , ve kterém R^ znamená atom vodíku, ·♦ «♦ «· ·· ···· 9 · · · • · · 4 9 4 4
4 4 · «····· • ♦ · · 9
4 4 994 4 4 4 4 nejdříve zpracovat silnou bazickou sloučeninou, jako je například hydrid sodný, v aprotickém rozpouštědle, jako je například DMF, načež potom následuje zpracovávání ekvimolárním množstvím sloučeniny obecného vzorce
X(C(r7)(R8))n~R9, ve kterém X znamená atom bromu nebo chloru a n, rT , R8 a R9 mají stejný význam jako je uvedeno shora v části podstaty vynálezu. Takto získaná výsledná reakční směs se potom promíchává po dobu v rozmezí od 2 hodin do 6 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 4 hodin, při teplotě okolí až asi 80 “C. Takto získanou sloučeninu obecného vzorce (Ha) , ve které R^ znamená skupinu -(C(r7)(R8))n-R9, je možno potom oddělit z této reakční směsi standardními oddělovacími metodami.
V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného vzorce (Ha), ve kterých R^ znamená atom vodíku, zpracovávat podobným způsobem jako je metoda popsaná v publikaci : Stevenson, T.M. , J. Org. Chem. (1984), Vol. 49, No. 12, str. 2158, přičemž tímto způsobem se připraví sloučeniny obecného vzorce (Ha), ve kterých R^ znamená atom halogenu. Například je možno sloučeninu obecného vzorce (Ha), ve kterém R^ znamená atom vodíku, zpracovat mírným elektrofilním halogenačním činidlem, jako je například N-bromsukcinimid nebo N-chlorsukcinimid, v prostředí chloridu uhličitého, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce (Ha) , ve které R^ znamená atom chloru nebo bromu.
Kromě toho je třeba uvést, že je možno sloučeniny obecného vzorce (J) zpracovat Ν,Ν-karbonyldiimidazolem nebo Ν,Ν-thiokarbonyldiimidazolem za vhodných reakčních podmínek, přičemž se získají sloučeniny obecného vzorce (L), ve kterých R$ znamená hydroxyskupinu (jako karbonylový tautomer) nebo merkaptoskupinu. Takto získané sloučeniny je • · · •♦·» ·· ·» φ· • · · · « ··· • · · 9 9 9 9 9 9
999 9 9 9 999
9 9 9 9 9
99 99 9 999 9 9 9 9 možno potom zpracovávat stejným způsobem jako je popsáno výše, přičemž se vyrobí sloučeniny obecného vzorce (Ha), ve kterém znamená hydroxyskupinu nebo merkaptoskupinu.
Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce (J) je možno zpracovávat thioisokyanátovou sloučeninou obecného vzorce R^NCS, ve které R1® má stejný význam jako bylo uvedeno výše v části podstaty vynálezu, přičemž se použije metody popsané v publikacích : Omar, A. a kol., Synthesis (1977), str. 864; Ram, S., Org. Prep. Proced. Int. (1985), Vol. 17, No. 3, str. 215; nebo Janssens, F. , J. Med. Chem. (1985), Vol. 28, No. 12, str. 1925; přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce (L), ve které znamená skupinu -N(H)r1Q. Tuto sloučeninu je potom možno zpracovat standardním alkylačním činidlem, jako je například alkylhalogenid obecného vzorce R^X nebo halogenidem kyseliny obecného vzorce R^^CÍOjX, ve kterém X znamená atom halogenu a R^1 má stejný význam jako bylo uvedeno výše v části podstaty vynálezu, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce (L), ve které znamená skupinu -NrIOrU, přičemž v této sloučenině je dusík v poloze 5 alkylován podobným způsobem.
Sloučeninu obecného vzorce (Ila), ve které znamená merkaptoskupinu, je možno dále zpracovávat alkylhalogenidem, jako je například methylbromid, v dipolárním rozpouštědle, jako je například dimethylsulfoxid, a v přítomnosti slabé bazické látky, jako je například uhličitan draselný, přičemž tímto způsobem se připraví sloučenina obecného vzorce (Ila), ve které znamená alkylthioskupinu.
Podobným způsobem je možno sloučeninu obecného vzorce (Ila), ve které znamená hydroxyskupinu dále zpracovávat • ··· riri ·· *· ri· • ··*· ···· ··· ·· · · · · · ··· · · ri ··· ··· ···· ·· ··· ·· ···· ·· ·· alkylhalogenidem v přítomnosti silné bazické látky, jako je například hydrid sodný, a v prostředí aprotického rozpouštědla, jako je například DMF, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce (Ila), ve které R3 znamená alkoxyskupinu.
B. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (la)
Sloučeniny obecného vzorce (la) představují sloučeniny 1 o obecného vzorce (I), ve kterých Z a Z znamenají oba -0a R2 znamená skupinu -C(NH)NH2- Tyto sloučeniny je možno připravit postupem, který je znázorněn v dále uvedeném reakčním schématu 1, ve kterém :
X znamená atom halogenu,
R1 a R^ navzájem na sobě nezávisle každý představují atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, skupinu -OR19 , -C(O)OR10 , -C(O)N(R10)R11 , -N(R10)R1:L , -N(R10)C(O)R10 nebo N(H)S(O)2R13,
R znamená atom halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, ureidovou skupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -OR19, -C(NH)NH2 , -C(NH)N(H)OR10 , -C(O)N(R10)R1:L , -R12-C(O)N(R10)R1:L , -CH(OH)C(O)N(R10)R11 , -N(R10)R1:L , -R12-N(R10)R1:L , -C(O)OR10 , -R12-C(0)0R10 , -N(R10)C(O)R10, (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, r6 znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu • β ··· ·· ·· ·· ·· *·· · · · 9 99*9 • ··· · · · · · · · • · · · · · · ······
9 · · · « * (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),
R1® a R11 každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),
R12 představuj’e alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a
R13 představuje alkylovou skupinu, arylovou skupinu fe · ··· • fefe · fefefe • · • fefe fe • · (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, kyanoskupinou, karboxy^kupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), a znamená alkylovou skupinu.
• φφφφ φφ φφ ·Φ ·· φφφ φφφφ φ · · φ φφφφ φφ φ φφφφ φ φφφ · φ · φφφ φφφ φ φφφφ φ φ • ΦΦ φφφ φφ ΦΦΦ· φφ φφ
Reakční schéma (pokračování)
* 4 »4 » 9 4 4 4 « 4 9 4 4
♦ 4 4 4 4 4
Obecně je možno uvést, že se sloučeniny obecného vzorce (Ia) připraví tak, že se nejdříve zpracuje sloučenina obecného vzorce (A) se sloučeninou obecného vzorce (G) , což se provede podobným způsobem jako je postup popsaný výše v případě přípravy sloučenin obecného vzorce (Η), při kterém se vychází ze sloučenin obecných vzorců (F) a (G), přičemž tímto způsobem se připraví sloučenina obecného vzorce (M). Takto získaná sloučenina obecného vzorce (M) se potom zpracuje sloučeninou obecného vzorce (D), což se provede podobným způsobem jako je uvedeno výše v případě v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (C), přičemž tímto způsobem se připraví sloučenina obecného vzorce (N). Takto získaná sloučenina obecného vzorce (N) se potom oxiduje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (0), což se provede obdobným způsobem jako bylo uvedeno výše v případě sloučeniny obecného vzorce (E). Takto získaná sloučenina obecného vzorce (0) se potom zpracuje sloučeninou obecného vzorce (Β), což se provede podobným způsobem jako je popsáno výše v případě sloučeniny obecného vzorce (A), a tímto způsobem se získá sloučenina obecného vzorce (Ρ), která se potom redukuje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (Q), což se provede podobným způsobem jako bylo popsáno výše v případě sloučeniny obecného vzorce (H). Takto získaná sloučenina obecného vzorce (Q) se potom zpracuje alkylimidátovou sloučeninou obecného vzorce (K), což se provede obdobným způsobem jako bylo uvedeno výše v případě sloučeniny obecného vzorce (J), přičemž tímto způsobem se získá sloučenina obecného vzorce (R), která se potom převede na odpovídající amidinový derivát obecného vzorce (Ia), což se provede obdobným způsobem jako je popsáno výše v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (L).
Kromě toho je třeba poznamenat, že je možno aplikovat • · · · · všechny nejrůznější konverze substituentů, které byly popsány výše v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (Ila), přičemž se získají sloučeniny podle předmětného vynálezu, které nejsou přímo znázorněny v tomto výše uvedeném reakčním schématu.
Dále j e třeba uvést, že podobné reakce j e možno provést za použití podobných výchozích látek a meziproduktů, přičemž se připraví odpovídající sloučeniny obecného vzorce (III) a obecného vzorce (IV).
Kromě toho je nutno poznamenat, že všechny sloučeniny podle předmětného vynálezu, které existují ve formě volných bazických látek nebo ve formě volných kyselin, je možno převést na jejich farmaceuticky přijatelné soli zpracováním se vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou nebo se vhodnou anorganickou nebo organickou bazickou látkou. Soli těchto sloučenin podle předmětného vynálezu je možno rovněž převést na formu volných bází nebo na formu volných kyselin nebo na jinou sůl, přičemž se použije metod, které jsou pro odborníky pracuj ící v daném oboru běžně známé.
Příklady provedeni vynálezu
V následujících příkladech budou purinové deriváty podle předmětného vynálezu, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny, použití těchto látek jako protisrážecích činidel a jejich účinky podrobněji popsány s pomocí konkrétních příkladů provedení a farmakologických testů, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.
··
4 4 ♦ 4 4 • 4 4 4 4 « 4 4
Příprava 1
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (C) a (P).
A.
Podle tohoto postupu byl použit 4,6-dichlor-5-nitro2-methylthiopyrimidin (v množství 5,0 gramů, neboli 20,8 mmolu) ve 200 mililitrech acetonitrilu o teplotě 0 °C, přičemž do tohoto roztoku byl přidán uhličitan česný (použito 8,82 gramu, což je 27,1 mmolu), přičemž potom následoval přídavek 3-hydroxy-4-benzyloxybenzonitrilu (použito 4,96 gramu, což je 20,8 mmolu) a takto získaná výsledná.reakční směs byla potom promíchávána po dobu 16 hodin. Těkavé podíly byly odpařeny a získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu (jako eluční činidlo byla použita směs hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1), přičemž tímto shora uvedeným způsobem byl připraven požadovaný 2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(2benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce (C).
Výtěžek : 5,0 gramů.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (C) :
2-methylthi o-4-chlor-5-nitro-6-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methy1thi o-4-chlor-5-nitro-6-(3-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
• · · Φ • φ • · · « ♦ · *
Λ
Φ · · « φ · «
Φ · · Φ φ·Φ φφφ φ ·
Φ Φ · ·
2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthi o-4-chlor-5-nitro-6-(2-chlor-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-brom-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-methyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(2-nitro-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-nitro-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthi o-4-chlor-5-nitro-6-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyΙό -kyanof enoxy) pyrimidin;
2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-aminokarbonyl-4kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4kyanofenoxy)pyrimidin;
• · Φ ·
Φ Φ Φ ·
Φ Φ Φ ·
Φ · · · • · « « ·· • · • · • * « · · ·
2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6- (2-dimethylamino-5kyanofenoxy)pyrimidin; a
2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4kyanofenoxy)pyrimidin.
C.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byl 2-methylsulfonyl-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) pyrimidin zpracován 3-hydroxy-4benzyloxybenzonitrilem v přítomnosti uhličitanu česného, přičemž tímto způsobem byl získán 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy-4 r benzylamino-5-nitro-6- ( 3 -dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce (P).
D.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (P) :
2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;
2-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;
2-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-dimethylaminokarbonylf enoxy) pyrimidin;
2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;
2-(2-chlor-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;
2-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;
2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;
2-(2-nitro-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6- (3dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;
2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;
2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino5 -nitro-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;
2-(2-diethylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;
2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6-(3dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;
2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;
2-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-(2-(t-butoxykarbonyl)ethyl)fenoxy)pyrimidin;
2-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-t-butoxykarbónylfenoxy)pyrimidin;
2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-karboxyfenoxy)pyrimidin;
2-(2-chlor-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-(2-aminoethyl)fenoxy)pyrimidin;
2-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-(benzyloxy)fenoxy)pyrimidin;
2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-ethoxyfenoxy)pyrimi din;
2-(2-nitro-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-guanidinofenoxy)pyrimidin;
2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6(3-ureidofenoxy)pyrimidin;
2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino5-nitro-6-(3-aminofenoxy)pyrimidin;
2-(2-diethylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-nitrofenoxy)pyrimidin; a
999 9
9 9
9 99 9 « 9 « » • » · ······ 99
9 9 9
9 9
9 9
999 999
9
9 9 9
2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6( 3 -1 r i fluormethoxyfenoxy)pyr imidin.
Příprava 2
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (E) a (N).
A.
Podle tohoto provedení byl použit 6-(2-benzyloxy5-kyanofenoxy-4-chlor-5-nitro-2-methylthiopyrimidin (v množství 2,5 gramu, což je 5,83 mmolu) v 50 mililitrech acetonitrilu o teplotě 0 °C, přičemž k tomuto roztoku byl přidán uhličitan česný (použito 2,47 gramu, což je 7,58 mmolu), načež následoval přídavek benzylaminu (0,64 mililitru) a potom byla tato reakční směs zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 4 hodin. Takto připravená reakční směs byla zfiltrována, filtrát byl odpařen a zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu (jako eluční činidlo byla použita směs ethylacetátu a hexanu), přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný 6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(benzylamino-5-nitro-2-methylthiopyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce (E).
Výtěžek : 1,82 gramu (65 %) .
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (E) :
2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-methoxy5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-ethoxy5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-methoxy5-kyanofenoxy)pyrimidin;
99 9 9 • · · 9 ♦ · • · * • · ·
9999 • · 9 9
9 9 9
999 999 ·
9 99
2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-ethoxy-5kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-fenoxy-5kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-fenoxy-5kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-chlor-5kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-brom-5kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-methyl-5kyanofepoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-methyl-5kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-methyl-4kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-nitro-5kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-nitro-4kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-karboxy5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-karboxy4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-amínokarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
9 99 « • »»
2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(3-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(3-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthi o-4-amino-5-nitro-6-(2-chlor-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthi o-4-amino-5-nitro-6-(3-brom-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-amino-5-nitro-6- (2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthi o-4-amino-5-nitro-6-(3-methyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(2-nitro-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
• tt fe ·
2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(3-nitro-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5kyanofenpxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(3-aminokarbonyl-4kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5kyanofenoxy)pyrimidin; a
2-methylthio-4-amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4kyanofenoxy)pyrimidin.
C.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byl k 2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidinu (použito 3,19 gramu, což je 8,65 mmolu), sloučenina obecného vzorce (Μ), v 90 mililitrech acetonitrilu při teplotě 0 °C přidán uhličitan česný (použito 3,66 gramu, což je 11,2 mmolu), načež následoval přídavek benzylaminu (použito 0,95 mililitru, což je 8,65 mmolu). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 75 “C po dobu 4 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom • ·
4
4 4 4·
4 4 4
4 4· 4
4 4 4
4 4
4
4
4
4 4 4 4
4 4
4 zfiltrována, filtrát byl odpařen a zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1), přičemž tímto shora uvedeným způsobem byl připraven požadovaný 2-methylthio-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce (N).
Výtěžek : 1,76 gramu (48 %).
D.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následuj ící sloučeniny obecného vzorce (N) :
2-methylthio-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-(2-(dimethylaminokarbonyl) ethyl) fenoxy) pyrimidin;
2-methylthio-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-(2-(dimethylaminokarbonyl )ethyl)-5-methoxyfenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-(2-(dimethylaminokarbonyl) ethyl)-5-chlorfenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-chlor- 5 methoxyfenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-trifluormethyl-5-(dimethylaminokarbonyl)fenoxypyrimidin;
2-methylthio-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-guanidinofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-ureidofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-nitrofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-guanidino5-methylfenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-ureido-5methylfenoxy)pyrimidin; a • ···· • 4 4
4 44
2-methylthio-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-nitro-5aminofenoxy)pyrimidin.
Příprava 3
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (F) a (O).
A.
Při provádění tohoto postupu bylo použito 2-methylthio-4-benzylamino-5-nitro-6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidinu (v množství 1,82 gramu, což je 3,76 mmolu) ve 40 mililitrech MeOH a 40 mililitrech dioxanu o teplotě 0 °C, přičemž k tomuto roztoku byl přidán disiřičitan draselný KHSOj (použito 3,59 gramu, což je 11,3 mmolu) ve 40 mililitrech vody. Tato suspenze byla potom ponechána ohřát na teplotu okolí, načež byla promíchávána po dobu 15 hodin. Tato reakční směs byla zkoncentrována na objem 25 mililitrů a potom byla extrahována methylenchloridem (použito 200 mililitrů). Organická vrstva byla potom sušena (síranem sodným Na2S04), načež byla odpařena a zpracována chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1), čímž byl získán požadovaný 2-methylsulfonyl-4benzylamino-5-nitro-6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce (F), ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,26 gramu.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (F) :
2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-methoxy5-kyanofenoxy)pyrimidin;
• · • ·
2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-ethoxy5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-methoxy5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-ethoxy5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-fenoxy5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-fenoxy5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-chlor5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-brom5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-methyl5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-methyl5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-methyl4-kyanofenoxy)pyrimi din;
2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-nitro-5kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-nitro4- kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-karboxy5- kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-karboxy4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-tbutoxykarbonyl- 5 -kyanof enoxy) pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-tbut oxykarbonyl - 4 - kyanof enoxy ) pyr imidin;
• 4
4444 44 44
4 4 4 4 4 4
4444 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4
444444 44 444·
4 4
4 4
444 444
4
4 4 4
2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-methoxy-5kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-ethoxy-5kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfony1-4-amino-5-nitro-6-(3-methoxy-5kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-ethoxy-5kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-fenoxy-5kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-fenoxy-5kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-chlor-5kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-brom-5kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-methyl-5kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-methyl-5kyanofenoxy)pyrimidin;
• ΦΦΦ φφ ·· ► Φ Φ I ♦ Φ φφφφ φφφ φφ
2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-methyl-4kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-nitro-5kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-nitro-4kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-karboxy-5kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-karboxy-4kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-aminokarbonyl -4- kyanof enoxy) pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino- 5-kyanof enoxy) pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-dimethylamíno4- kyanofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino5- kyanofenoxy)pyrimidin; a
2-methylsulfonyl-4-amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino4-kyanofenoxy)pyrimidin.
C.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byl 2-methylthio-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce (Ν) , oxidován, přičemž byl získán 2-methylsulfonyl-4benzylamino-5-nitro-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)• · · ·
·· · · • · · ·
pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce (O).
D.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (0) :
2-methylsulfonyl-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-(2( dimethylaminokarbonyl) ethyl) fenoxy) pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-(2(dimethylaminokarbonyl)ethyl)-5-methoxyfenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-(2(dimethylaminokarbonyl)ethyl)-5-chlorfenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-chlor5-methoxyfenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-trifluormethyl- 5 -(dimethylaminokarbonyl)fenoxypyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-benzylamino-5-nitro-6-(3guanidinofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-benzylamino-5-nitro-6-(3ureidofenoxy)pyrimidin:
2-methylsulfonyl-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-nitrofenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-benzylamino-5-nitro-6-(3guanidino-5-methylfenoxy)pyrimidin;
2-methylsulfonyl-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-ureido5-methylfenoxy)pyrimidin: a
2-methylsulfonyl-4-benzylamino-5-nitro-6-(3-nitro5-aminofenoxy)pyrimi din.
Příprava 4
Příprava sloučenin obecného vzorce (H) a (M) .
···· 44 ·· »» 49 • · · 4 4 4 4 4 4 4 4 •444 4 9 9 9 4 9 4 • 444 4 4 4 ······ • 4 4 4 4 4 4 ···494 44 4444 44 49
A.
Podle tohoto provedení bylo použito 2-methylsulfonyl4-benzylamino-5-nitro-6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidinu, což je sloučenina obecného vzorce (F) (v množství 0,69 gramu, což je 1,38 mmolu) v 15 mililitrech acetonitrilu o teplotě 0 °C, přičemž k tomuto roztoku byl přidán uhličitan česný (použito 0,58 gramu, což je 1,80 mmolu), načež následoval přídavek 3-(dimethylaminokarbonyl) fenolu (v množství 0,20 gramu, což je 1,24 mmolu) a takto získaný reakční směs byla potom promíchávána po dobu 16 hodin. Podíl těkavých látek byl potom odpařen a získaný zbytek ;byl zpracováván chromatografickou metodou na silikagelu (jako eluční činidlo byla použita směs dichlormethanu CH2C12 a ethylacetátu v poměru 7:2), přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný 2-(3-dimethyl-aminokarbonylfenoxy)-4-benzylamino-5-nitro6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce (H).
Výtěžek : 0,29 gramu.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (H) :
2-(3-methylfenoxy)-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-chlor-5-methoxyfenoxy)-4-(benzyl)amino-5-nitro6-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(4-trifluormethylfenoxy)-4-(benzyl)amino-5-nitro6-(3-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3,5-dinitrofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
• φφφφ ·# Φ· φφ φφ ·· · · ·· · φ φ φ φ φφφφ φφ φ φφφφ • φφφ φ · · φφφφφφ φ φφφφ φ φ • ΦΦ ΦΦ· φφ ·ΦΦΦ φφ φφ
2-(3-guanidino-5-methylfenoxy)-4-(benzyl)amino-5nitro-6-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-ureidofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(3fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(2-chlorethyl)-5-methylfenoxy)-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-chlor-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(benzyl)amino5- nitro-6-(3-brom-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(4-ethoxykarbonylfenoxy)-4-(benzyl)amino-5-nitro6- (2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(l-methylimidazol-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino5-nitro-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-dimethylaminofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-nitro-6(3-methyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy-4-(benzyl)amino5- nitro-6-(2-nitro-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-t-butoxykarbonylfenoxy)-4-(benzyl)amino-5-nitro6- (3-nitro-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino-5-nitro-6-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino5-nitro-6-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidine;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino5-nitro-6-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino5-nitro-6-(3-aminokarbony1-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
• ··»» ·· >* ·· 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 9 9 »99 9 9 9 »99 999
9 9 9 9 9 9
999 999 99 3999 99 99
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino5- nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-amino-5-nitro6- (2-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-amino-5-nitro6-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-amino-5-nitro6-(3-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-amino-5-nitro6-(3-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-amino-5-nitro6-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-amino-5-nitro-6(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-amino-5-nitro-6(2-chlor-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-amino-5-nitro-6(3-brom-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-amino-5-nitro-6(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-amino-5-nitro-6(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-amino-5-nitro-6(3-methyl-4-kyanofenoxy)pyr imidin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-amino-5-nitro-6(2-nitro-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-amino-5-nitro-6(3-nitro-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
fc··· ·· ·· • 4 4 4 4 • · · 4 ♦ * · fc · 4 » • 4 · <
4444 4« fcfcfcfc
2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(2-karboxy5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(3-karboxy4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(3-t-butoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(2-aminokarbonyl -5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino- 4 -kyanof enoxy) pyr imidin;
2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin; a
2-(3-guanidinofenoxy)-4-amino-5-nitro-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin.
C.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byl
2- methylthio-5-nitro-4,6-dichlorpyrimidin zpracováván
3- (dimethylaminokarbonyl)fenolem v přítomnosti uhličitanu česného, přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný 2-methylthio-5-nitro-4-chlor-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce (M).
D.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následuj ící sloučeniny obecného vzorce (M) :
···(* ·· *J« ·· '· · · · · » ♦ ♦ (· » ··· · · · β · · ·
t) u · · · · ··· ···
Φ · · « · · • · · « · · · · · · -® ♦ ·
2-methyl-thio-4-chlor-5-nitro-6- (3- (2- (dimethylaminokarbonyl) ethyl )fenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-(2-(dimethylaminokarbonyl) ethyl) -5-methoxyfenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-(2-(dimethylaminokarbonyl) ethyl) -5-chlorfenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-chlor-5methoxyfenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-trifluormethyl5- (dimethylaminokarbonyl)fenoxypyrimidin;
2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-guanidinofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-ureidofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-nitrofenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-guanidino-5methylfenoxy)pyrimidin;
2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-ureido-5-methylfenoxy)pyrimidin; a
2-methylthio-4-chlor-5-nitro-6-(3-nitro-5-aminofenoxy)pyrimidin.
Příprava 5
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (J) a (Q).
A.
Při provádění tohoto postupu bylo použito 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-benzylamino-5-nitro6- (2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidinu, což je sloučenina obecného vzorce (Η), (v množství 0,29 gramu, neboli 0,47 mmolu), který byl smíchán s granulovaným zinkem (0,1 gramu) a 10 mililitry tetrahydrofuranu THF a 1,0 mililitrem vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 10 %. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 90 minut. Těkavé podíly byly potom odpařeny. V dalším postupu byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a tento roztok byl potom extrahován ethylacetátem (300 mililitrů). Organická vrstva byla potom usušena (síranem sodným Na2S04) a potom byla odpařena, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl připraven požadovaný
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-benzylamino-5-amino6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce (J).
Výtěžek; 0,27 gramu.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (J) :
2-(3-methylfenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(2methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-chlor-5-methoxyfenoxy)-4-(benzyl)amino-5amino-6-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(4-trifluormethylfenoxy)-4-(benzyl)amino-5amino-6-(3-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3,5-diaminofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6(3-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-guanidino-5-methylfenoxy)-4-(benzyl)amino5-amino-6-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-ureidofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(2-chlorethyl)-5-methylfenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(2-chlor-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(benzyl)amino5-amino-6-(3-brom-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
• 4 4 ·
• 4 • 4 » · 4 4
2-(4-ethoxykarbonylfenoxy)-4-(benzyl)amino-5amino-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(l-methylimidazol-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-dimethylaminofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino6-(3-methyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(2-amino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-t-butoxykarbonylfenoxy)-4-(benzyl)amino-5amino-6-(3-amino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(3-t-butoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4,5-diamino6-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)pyr imidin;
* · · • · • 999 · » 9· • 9 · 9 9 « « · · · · · · β «· · 9 · * · · 9 • · · ·· · · · ·
2- (3- (l-me-thylimidazolin-2-yl) fenoxy)-4,5-diamino-6(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4,5-diamino-6(3-methoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4,5-diamino-6(3-ethoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-4,5-diamino-6(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4,5-diamino-6(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4,5-diamino-6(2- chlor; - 5 -kyanof enoxy) pyrimidin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4,5-diamino-6(3-brom-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4,5-diamino-6(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4,5-diamino-6(2-methyl-5-kyanofenoxy)pyr imidin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4,5-diamino-6(3-methyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4,5-diamino-6(2-amino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4,5-diamino-6(3-amino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-guanidinofenoxy)-4,5-diamino-6-(2-karboxy-5kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-guanidinofenoxy)-4,5-diamino-6-(3-karboxy-4kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-guanidinofenoxy)-4,5-diamino-6-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-guanidinofenoxy)-4,5-diamino-6-(3-t-butoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
• 4 4
4 4 4 4
«4 4444
2-(3-guanidinofenoxy)-4,5-diamino-6-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-guanidinofenoxy)-4,5-diamino-6-(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-guanidinofenoxy)-4,5-diamino-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-guanidinofenoxy)-4,5-diamino-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin;
2-(3-guanidinofenoxy)-4,5-diamino-6-(2-dimethy1amino-5-kyanofenoxy)pyrimidin; a
2-(3-guanidinofenoxy)-4,5-diamino-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)pyrimidin.
C.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byl
2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-benzylamino-5-nitro-6-(3dimethylaminokarbonyl)fenoxypyrimidin (použito 1,2 gramu, což je 1,95 mmolu), což je sloučenina obecného vzorce (Ρ), redukován, čímž byl získán 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)4-benzylamino-5-amino-6-(3-dimethylaminokarbonyl)fenoxypyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce (Q).
Výtěžek : 1,30 gramu.
D.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následuj ící sloučeniny obecného vzorce (Q) :
2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5amino-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;
2-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;
2-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;
·· ·· • ♦ · · • · · 9
944 499
9
4 4 9
2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;
2-(2-chlor-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;
2-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;
2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;
2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;
2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;
2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;
2-(2-diethylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;
2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)pyrimidin;
2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5amino-6-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)pyrimidin;
2-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino6-(3-(2-(ΐ-butoxykarbonyl)ethyl)fenoxy)pyrimidin;
2-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino6-(3-t-butoxykarbonylfenoxy)pyrimidin;
2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino6-(3-karboxyfenoxy)pyrimidin;
2-(2-chlor-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6(3-(2-aminoethyl)fenoxy)pyrimidin;
2-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6(3-(benzyloxy)fenoxy)pyrimidin;
2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino6-(3-ethoxyfenoxy)pyrimidin;
Φ» ·· • φ φ · • « φ φ · · * φφφ « · · · · ·
2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6(3-guanidinofenoxy)pyrimidin;
2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino6-(3-ureidofenoxy)pyrimidin;
2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino5- amino-6-(3-aminofenoxy)pyrimidin;
2-(2-diethylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino-6-(3-aminofenoxy)pyrimidin; a
2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino-5-amino6- (3-trifluormethoxyfenoxy)pyrimidin.
Příprava 6
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (L) a (R).
A.
Při provádění tohoto postupu byl použit 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-4-(benzyl)amino-5amino-6-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)pyrimidin, což je sloučenina obecného vzorce (J), (v množství 0,26 gramu, což je 0,44 mmolu), který byl zpracován hydrochloridem ethylimidátu (použito 0,17 gramu, což je 1,3 mmolu) v THF a ethanolu o teplotě 80 °C, přičemž toto zpracovávání bylo prováděno po dobu 6 hodin a potom byla reakční směs zkoncentrována za vzniku oleje. Tento zbytek byl potom zahříván na pískové lázni za použití vakua při teplotě 170 °C po dobu 2,0 hodin, načež byl takto získaný podíl ochlazen a zfiltrován přes vrstvu oxidu křemičitého a potom byla provedena eluce za pomoci 5 %-ního methanolu v methylenchloridu. Odpařením těkavých látek byl získán požadovaný 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin, což je sloučenina obecného vzorce (L) .
···»
Β.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (L) :
2-(3-methylfenoxy)-6-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)-8methy1-9-benzylpur in;
2-(3-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(4-trifluormethylfenoxy)-6-(3-methoxy-5-kyanofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(3,5-diaminofenoxy)-6-(3-ethoxy-5-kyanofenoxy)8-methyl-9-benzylpurin;
2-(3-guanidino-5-methylfenoxy)-6-(2-fenoxy-5kyanofenoxy)-8-methy1-9-benzylpurin;
2-(3-ureidofenoxy)-6-(3-fenoxy-5-kyanofenoxy)-8methy1-9-benzylpur in;
2-(3-(2-chlorethyl)-5-methylfenoxy)-6-(2-chlor5-kyanofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-brom-5kyanof enoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(4-ethoxykarbonylfenoxy)-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(3-(l-methylimidazol-2-yl)fenoxy)-6-(2-methyl-5kyanofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(3-dimethylaminofenoxy)-6-(3-methyl-4-kyanofenoxy)8-methyl-9-benzylpurin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy-6-(2-amino-5kyanof enoxy)-8-methy1-9-benzylpurin;
2-(3-t-butoxykarbonylfenoxy)-6-(3-amino-4-kyanofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2-karboxy5-kyanofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
• 4444 44 • 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 · · • 4 4 4 4 4 » 4 4 4
444444 44 <444
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3-karboxy4- kyanofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2-t-butoxykar bony 1 - 5 - kyanofenoxy) - 8 -methyl - 9 - benzy lpur in;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3-t-butoxykarbony1-4-kyanofenoxy)-8-methyl- 9-benzylpurin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2-aminokarbony1-5-kyanofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3-aminokar bony 1 - 4 - kyanof enoxy) - 8 - methyl - 9 - benzy lpur in;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2-dimethylamino- 5-kyanofenoxy) - 8 - methyl - 9-benzy lpur in;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)-8-methy1-9-benzylpurin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)-8-methy1-9-benzylpurin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2-methoxy5- kyanofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2-ethoxy-5kyanofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3-methoxy-5kyanofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3-ethoxy-5kyanofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2-fenoxy-5kyanofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-fenoxy-5kyanofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-chlor-5kyanofenoxy)-8-methylpurin;
fefefefe fefe fefe ·« • fe fefe • fefe ·
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-brom-5-kyanofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-methyl-4-kyanofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-amino-5-kyanofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-amino-4-kyanofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-8methylpurin;
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)-8methylpurin;
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-t-butoxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-t-butoxykarbonyl-4-kyanofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-aminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-dimethylamino-4-kyanofenoxy)-8-methylpurin;
φφ *· • · · • · φ φφφ φφφ φ φ φ« ··
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)- 6-(2-methoxy5-kyanofenoxy)-8-ethylpurin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2-ethoxy5-kyanofenoxy)-8-ethylpurin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3-methoxy5-kyanofenoxy)-8-ethylpurin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3-ethoxy-5kyanofenoxy)-8-ethylpurin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2-fenoxy-5kyanofenoxy)-8-ethylpurin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-fenoxy-5kyanofenoxy)-8-ethylpurin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-chlor-5kyanofenoxy)-8-benzylpurin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-brom-5kyanofenoxy)-8-benzylpurin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-methyl-5kyanofenoxy)-8-benzylpurin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-methyl-5kyanofenoxy)-8-fenylpurin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-methyl-4kyanofenoxy)- 8-fenylpurin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-amino-5kyanofenoxy)-8-fenylpurin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-amino-4kyanofenoxy)-8-fenylpurin;
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)8-t-butylpurin;
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-karboxy-4-kyanofenoxy)8-t-butylpurin;
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-t-butoxykarbonyl-5kyanofenoxy)-t-butylpurin;
·· ·· ♦ · · 4
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-t-butoxykarbonyl-4kyanofenoxy)-8-trifluormethylpurin:
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-amínokarbonyl-5-kyanofenoxy)-8-trifluormethylpurin;
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-aminokarbonyl-4-kyanofenoxy)-8-ethylpurin;
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-dimethylamino-5-kyanofenoxy)-8-ethylpurin.
C.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byl zpracováním 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-4-(benzyl)amino5-amino-6-(3-dimethylaminokarbonyl)fenoxypyrimidinu (použit v množství 1,14 gramu, což je 1,94 mmolu) hydrochloridem ethylimidátu (použito 0,31 gramu, což je 2,53 mmolu) připraven 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonyl)fenoxy-8-methyl-9-benzylpurin, což je sloučenina obecného vzorce (R).
Výtěžek : 0,65 gramu.
D.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (R) :
2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy- 8 - methy 1 - 9 - benzy lpurin ;
2-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy- 8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy- 8 -methy 1 -9-benzylpurin;
2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy-8-methyl-9-benzylpurin;
• · • · · · · ·
2- (2-chlor-5-kyanofenoxy) -6- (3-dimethylaminokarbonylfenoxy-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylf enoxy- 8 -methyl-9-benzylpurin;
2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy- 8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy- 8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-6-(3dimethylaminokarbonylfenoxy-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-diethylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-6-(3dimethylaminokarbonylfenoxy-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-(2-(t-butoxykarbonyl) ethyl)fenoxy-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-t-butoxykarbonylfenoxy-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-karboxyfenoxy8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-chlor-5-kyanofenoxy)-6-(3-(2-aminoethyl)fenoxy-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-6-(3-(benzyloxy)fenoxy8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-6-(3-ethoxyfenoxy-8methy1-9-benzylpur in;
2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-6-(3-guanidinofenoxy-8methy1-9-benzylpurin;
• · · ·· ·· ί · · «
2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-ureidofenoxy-8methy1-9 -benzylpurin;
2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-6-(3-aminofenoxy-8-methyl- 9-benzylpurin;
2-(2-diethylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-6-(3aminofenoxy-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-6-(3-trifluormethoxyfenoxy-8-methy1- 9-benzylpurin;
2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy-8-methylpurin;
2-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy- 8-methylpurin;
2-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy-8-methylpurin;
2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy- 8-methylpurin;
2-(2-chlor-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy- 8-methylpurin;
2-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy- 8 -methylpur in;
2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy- 8-methylpurin;
2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy- 8 -methylpurin;
2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy-8-methylpurin;
2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-6-(3dimethylaminokarbonylfenoxy-8-methylpurin;
2-(2-diethylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-6-(3dimethylaminokarbonylfenoxy-8-methylpur in ;
2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy- 8-methylpurin;
9» ·· · 9 9 • · · · • · · · · · • · ·· ··
9« ·9 • 9 9 9 * · · • · · • · · ·· ····
2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy-8-methylpurin;
2-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-(2-(t-butoxykarbonyl)ethyl)fenoxy-8-methylpurin;
2-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-t-butoxykarbonylfenoxy-8-methylpurin;
2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-karboxyfenoxy8-methylpurin;
2-(2-chlor-5-kyanofenoxy)-6-(3-(2-aminoethyl)fenoxy-8-methylpurin;
2-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-6-(3-(benzyloxy)fenoxy-8methylpurin;
2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-6-(3-ethoxyfenoxy-8methylpurin;
2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-6-(3-guanidinofenoxy8-methylpurin;
2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-ureidofenoxy8-methylpurin;
2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-6-(3aminof enoxy-8-methylpurin;
2-(2-diethylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-6(3-aminofenoxy-8-methylpurin;
2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-6-(3-trifluormethoxyfenoxy-8-ethylpurin;
2-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylf enoxy-8-ethylpurin;
2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy-8-ethylpurin;
2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy- 8-ethylpurin;
2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy- 8-ethylpurin;
fcfc • fcfcfcfc • · fc « · * • · · «fcfc ··· • · fcfc ·· • fc fcfc fc fcfc · • · · fcfcfcfc • fcfc ·· 99·· ··
2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy-8-ethylpurin;
2-(2-diethylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy-8-ethylpurin;
2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylf enoxy- 8-ethyl-9-ethylpurin;
2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy-8-ethyl- 9 -ethylpurin;
2-(2-methoxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-(2-(t-butoxykarbony1)ethyl)fenoxy-8-ethyl-9-ethylpurin;
2-(2-ethoxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-t-butoxykarbonylfenoxy-8-ethyl-9-ethylpurin;
2-(2-fenoxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-karboxyfenoxy-8ethy1-9-ethylpur in;
2-(2-chlor-5-kyanofenoxy)-6-(3-(2-aminoethyl)fenoxy-8-ethyl-9-ethylpurin;
2-(2-methyl-5-kyanofenoxy)-6-(3-(benzyloxy)fenoxy8-ethyl-9-ethylpurin;
2-(2-t-butyl-5-kyanofenoxy)-6-(3-ethoxyfenoxy-8ethy1-9-ethylpur in;
2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-6-(3-guanidinofenoxy8-ethyl-9-ethylpurin;
2-(2-karboxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-ureidofenoxy8-ethyl-9-ethylpurin;
2-(2-benzyloxykarbonyl-5-kyanofenoxy)-6-(3-aminofenoxy-8-ethyl-9-ethylpurin;
2-(2-diethylaminokarbonyl-5-kyanofenoxy)-6-(3aminof enoxy-8-ethyl-9-ethylpur in; a
2-(2-amino-5-kyanofenoxy)-6-(3-trifluormethoxyf enoxy-8-ethyl-9-ethylpurin.
.1 »··· c « ·· ·· • · · · · · · · » ♦ · · · * * • π .· · ’·: “ϊ
Příklad 1
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (I) a (II).
A.
Podle tohoto postupu byl použit 6-(2-benzyloxy5- kyanofenoxy)-2-(3-dimethylaminokarbonyl)fenoxy-8-methy19-benzylpurin (v množství 0,2 gramu, což je 0,33 mmolu), který byl rozpuštěn v 5,0 mililitrech ethanolu v tlakové nádobě při teplotě 0 °C a nasycen plynným chlorovodíkem. Reakční nádoba byla potom utěsněna a ponechána ohřívat na teplotu okolí, což probíhalo po dobu 16 hodin. Takto získaná reakční< směs se potom zkoncentrovala na objem 20 mililitrů, načež byl přidán ether. Výsledná sraženina byla potom rozpuštěna ve 30 mililitrech ethanolu, načež byl tento podíl ochlazen na teplotu 0 “Ca tímto roztokem byl potom probubláván amoniak po dobu 10 minut. Reakční nádoba byla potom opět utěsněna a zahřívána při teplotě 60 “C po dobu hodin. Takto získaná reakční směs byla potom ponechána ochladit, reakční trubice byla opatrně otevřena, přičemž podíl těkavých látek byl ponechán odpařit a tímto způsobem bylo získáno 0,152 gramu surového produktu. Přečištěním preparativní HPLC metodou byl připraven požadovaný
6- (2-hydroxy-5-aminofenoxy)-2-(3-dimethylaminokarbonyl)fenoxy-8-methyl-9-benzylpurin, což je sloučenina obecného vzorce (II).
Výtěžek : 0,015 gramu. | |||
NMR (DMSO-d6) | |||
9,10 (brs, 2), | 8,80 | (brs, 2), 7,80 | (d, 1), |
7,70 (d, 1), | 7,10 | - 7,50 (m, 10), | 5,40 (s, |
3,00 (brs, 6) , | 2,70 | (s, 3). |
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly
I * · • · · £·««
Ο · « > · ♦ ♦ « »4 · • · · · · · * * ·» « * připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (II) :
2-(3-methylfenoxy)-6-(2-methoxy-5-amidinofenoxy)-8methy1-9-benzylpur in;
2-(3-chlor-5-methoxyfenoxy)-6-(2-ethoxy-5-amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(4-trifluormethylfenoxy)-6-(3-methoxy-5-amidinofenoxy)- 8-methyl-9-benzylpurin;
2-(3,5-diaminofenoxy)-6-(3-ethoxy-5-amidinofenoxy)8-methyl-9-benzylpurin;
2-(3-guanidino-5-methylfenoxy)-6-(2-fenoxy-5amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(3-ureidofenoxy)-6-(3-fenoxy-5-amidinofenoxy)-8methy1-9-benzylpurin;
2-(3-(2-chlorethyl)-5-methylfenoxy)-6-(2-chlor5-amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-brom-5amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(4-ethoxykarbonylfenoxy)-6-(2-methyl-5-amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(3-(l-methylimidazol-2-yl)fenoxy)-6-(2-methyl5-amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(3-dimethylaminofenoxy)-6-(3-methyl-4-amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy-6-(2-amino5-amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(3-t-butoxykarbonylfenoxy)-6-(3-amino-4-amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2-karboxy5-amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpur in;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3-karboxy4-ami dinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
• «»·· ·· ♦· ·· ·· ·» £ ·*·« ··«· ♦··· * « » «·»· Φ φ · » ι* 9 9 ΦΦΦΦΦΦ • 9 9 9 9 · . · «φφ φ«· 9 9 V 9 » 9 *·* Α·
2-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2-tbutoxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3-tbutoxykarbony1-4-amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2aminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3aminokarbonyl-4-amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)- 6-(2dimethylamino-5-amidinofenoxy)-8-methyl- 9-benzylpurin;
2-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3-dimethylamino-4-amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2-dimethylamino- 5-amidinofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3-dimethylamino- 4 -amidinofenoxy)-8-methy1-9-benzylpurin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2methoxy-5-amidinofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2ethoxy-5-amidinofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3methoxy- 5 - amidinof enoxy) - 8 -methylpur in;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3ethoxy-5-amidinofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2fenoxy-5-amidinofenoxy)-8-methylpurin;
2- (3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-fenoxy5-amidinofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-chlor5-amidinofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-brom5-amidinofenoxy)-8-methylpurin;
· « · * * Ή 4 4
4 4 4 4
4 * 4 ·
9> 444 444
4 4 ·«» 94 W
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-methyl5-amidinofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-methyl5-amidinofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-methyl4-amidinofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-amino-5amidinofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-amino-4amidinofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)^8-methylpurin;
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-karboxy-4-amidinofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-t-butoxykarbonyl-5amidinofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-t-butoxykarbonyl-4amidinofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-aminokarbonyl-5amidinofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-aminokarbonyl-4amidinofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-dimethylamino-5amidinofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-dimethylamino-4amidinofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-dimethylamino-5amidinofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-dimethylamino-4amidinofenoxy)-8-methylpurin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2methoxy-5-amidinofenoxy)-8-ethylpurin;
9 9·
9 9 9
9 · •t *
I ·
999 9 • 9
99 '9 9
2-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2ethoxy-5-amidinofenoxy)-8-ethylpurin;
2- (3- (l-me-thylimidazolin-2-yl) fenoxy) -6-(3methoxy-5-amidinofenoxy)-8-ethylpurin;
2-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(3ethoxy-5-amidinofenoxy)-8-ethylpurin;
2-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-6-(2fenoxy-5-amidinofenoxy)-8-ethylpurin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-fenoxy5-amidinofenoxy)-8-ethylpurin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-chlor5-amidinofenoxy)-8-benzylpurin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-brom-5amidinofenoxy)-8-benzylpurin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-methyl5-amidinofenoxy)-8-benzylpurin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-methyl5-amidinofenoxy)-8-fenylpurin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-methyl4- amidinofenoxy)-8-fenylpurin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-amino5- amidinofenoxy)-8-fenylpurin;
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(3-amino-4amidinofenoxy)-8-fenylpurin;
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-karboxy-5-amidinof enoxy)-8-1-butylpur in;
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-karboxy-4-amidinofenoxy)-8-t-butylpurin;
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-t-butoxykarbonyl-5amidinofenoxy)-t-butylpurin;
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-t-butoxykarbonyl-4amidinofenoxy)-8-trifluormethylpurin;
• · < · • «v* ri ··· • · ♦ · « ri ri« riri ««·· ri·· • ri
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-aminokarbonyl-5amidinofenoxy)-8-trifluormethylpurin;
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(3-aminokarbonyl-4amidinofenoxy)-8-ethylpurin;
2-(3-guanidinofenoxy)-6-(2-dimethylamino-5amidinofenoxy)-8-ethylpurin.
C.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byl 2-(2-benzyloxy-5-kyanofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonyl)fenoxy-8-methyl-9-benzylpurin (použito 0,65 gramu) převeden na 2- (2>-hydroxy-5-amidinofenoxy) -6- (3-dimethylaminokarbonyl)fenoxy-8-methyl-9-benzylpurin, což je sloučenina obecného vzorce (I).
Výtěžek : 0,39 gramu.
NMR (DMSO-dg) :
10 | (br | s, 2), | 8,80 | (brs, 2), | 7,70 | (d, | 1), |
65 | (d, | 1), | 7,50 | (dd, 1), | 7,25 | - 7, | , 40 (m |
10 | (d, | 1), | 5,40 | (s, 2), | 3,00 | (s, | 3) , |
90 | (s, | 3) , | 2,70 | (s 3) . |
D.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (I)
2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-methoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-ethoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9-benzylpurin;
fe · * ♦ ··*
4 4 fe
2-(2-chlor-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-methyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-t-butyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methy1-9-benzylpurin;
2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methy1-9-benzylpurin;
2-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-benzyloxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-diethylaminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylf enoxy) -8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-methoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-(2-(t-butoxykarbonyl)ethyl)fenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-ethoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-t-butoxykarbonylfenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-karboxyfenoxy)8-methy1-9-benzylpurin;
2-(2-chlor-5-amidinofenoxy)-6-(3-(2-aminoethyl)fenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-methyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-hydroxyfenoxy)8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-t-butyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-ethoxyfenoxy)8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-guanidinofenoxy)8-methyl-9-benzylpurin;
• 4··4 »· ·· «· 9 · » 4 4 • 4 · · 9 · ·
4 4 · » 4 • 4 4··
4*9994 44 4494
444 944
2-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-ureidofenoxy)8-methy1-9-benzylpurin;
2-(2-benzyloxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-6-(3aminofenoxy)-8-methy1-9-benzylpurin:
2-(2-diethylaminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-6-(3aminofenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-trifluormethoxyfenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin;
2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)- 8-methylpurin;
2-(2-methoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylf enoxy)- 8-methylpurin;
2-(2-ethoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methylpurin;
2-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methylpurin;
2-(2-chlor-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methylpurin;
2-(2-methyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methylpurin;
2-(2-t-butyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methylpurin;
2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methylpurin;
2-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methylpurin;
2-(2-benzyloxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methylpurin;
2-(2-diethylaminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methylpurin;
2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylf enoxy) -8-methylpurin;
• 44 4 «44 «4 *
• 4 · • 4 4
4 4
1« 4 » 4 4
4 4 4
4 4 ·
4 4 4 f 444 444 ·
• 4 4 <4
2- (2-h.ydroxy-5-amidinofen.oxy) -6- (3- (1-methylimidazolin-2-yl) fenoxy)-8-methylpurin;
2-(2-methoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-(2-(t-butoxykarbonyl) ethyl) fenoxy)-8-methylpurin;
2-(2-ethoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-t-butoxykarbonylfenoxy)-8-methylpurin;
2-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-karboxyfenoxy)8-methylpurin;
2-(2-chlor-5-amidinofenoxy)-6-(3-(2-aminoethyl)fenoxy)-8-methylpurin;
2-(2-methyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-hydroxyfenoxy)8-methylpurin;
2-(2-t-butyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-ethoxyfenoxy)8-methylpurin;
2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-guanidinofenoxy)8-methylpurin:
2-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-ureidofenoxy)8-methylpurin;
2-(2-benzyloxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-aminofenoxy)-8-methylpurin;
2-(2-diethylaminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-6(3-aminofenoxy)-8-methylpurin;
2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-trifluormethoxyfenoxy)-8-ethylpurin;
2-(2-methyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-ethylpurin;
2-(2-t-butyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylf enoxy) -8-ethylpurin;
2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-ethylpurin;
2-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-ethylpurin;
φ φ φ φ
V Φ φ Φ
Φ Φ *
Φ «I Φ φ φφφ • · φφφφ
2-(2-benzyloxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-ethylpurin;
2-(2-diethylaminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-6(3-dimethylamínokarbonylfenoxy)-8-ethylpur in;
2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-ethyl-9-ethylpurin;
2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-8-ethyl-9-ethylpurin;
2-(2-methoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-(2-(t-butoxykarbony1)ethyl)fenoxy)-8-ethyl-9-ethylpur in;
2-(2-ethoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-t-butoxykarbonylf enoxy );-8 -ethyl - 9-ethylpurin;
2-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy)-5-(3-karboxyfenoxy)8-ethyl-9-ethylpurin;
2-(2-chlor-5-amidinofenoxy)-6-(3-(2-aminoethyl)fenoxy)-8-ethyl-9-ethylpurin;
2-(2-methyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-hydroxyfenoxy)8-ethyl-9-ethylpurin;
2-(2-t-butyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-ethoxyfenoxy)8-ethyl-9-ethylpur in;
2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-guanidinofenoxy)8-ethyl-9-ethylpurin;
2-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-ureidofenoxy)8-ethyl-9-ethylpurin;
2-(2-benzyloxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-6(3-aminofenoxy)-8-ethyl-9-ethylpur in;
2-(2-diethylaminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-6(3-aminofenoxy)-8-ethyl-9-ethylpurin; a
2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-trifluormethoxyfenoxy)-8-ethyl-9-ethylpurin.
E.
Sloučeniny obecného vzorce (I) a obecného vzorce (II), • » · · · · · · ♦ · « ·· • · « · fc · ♦ * ♦ ♦ · ♦ fc·· ♦ · · ·»·· ··· fc fc ♦ ······ fc · fc · fc · « • fcfcfcfcfc fc ♦ fcfcfcfc · fc ♦ · které byly připraveny shora popsaným způsobem a ve kterých R3 představuje atom vodíku, je možno dále zpracovat podobným způsobem jako je metoda popsaná v publikaci : Dusert, P. Eur., J. Med. Chem. (1980), Vol. 3, str. 199, přičemž se připraví následující sloučeniny :
2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9-(l-karboxyethyl)purin;
2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)- 8-methyl-9-(1-ethoxykarbonylethyl)purin;
2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9-(l-aminokarbonylethyl)purin;
2-(2-methoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(1-karboxy-2-methylpropyl)purin;
2-(2-methoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9-(1-(ethoxykarbonyl)-2-methylpropyl)purin;
2-(2-methoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9-(1-(aminokarbonyl)-2-methylpropyl)purin;
2-(2-ethoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(l-karboxy-3-methylbutyl)purin;
2-(2-ethoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9-(1-(ethoxykarbonyl)-3-methylbutyl)purin;
2-(2-ethoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(1-(aminokarbonyl)-3-methylbutyl)purin;
2-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9-(l-karboxy-2-methylbutyl)purin;
2-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(1-(ethoxykarbonyl)-2-methylbutyl)purin;
100
• Φ
Φ · ♦ Φ Φ
ΦΦΦΦ • Φ «
Φ Φ Φ
ΦΦΦ ΦΦΦ Φ «
2- (2-fenoxy-5-amidinofenoxy) -6- (3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(1-(aminokarbonyl)-2methylbutyl)purin;
2-(2-chlor-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylf enoxy) -8-methyl-9-(l-karboxy-2-fenylethyl)purin;
2-(2-chlor-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(1-(ethoxykarbonyl)-2-fenylethyl)purin;
2-(2-chlor-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylf enoxy) -8-methyl-9-(1-(aminokarbonyl)-2fenylethy1)purin;
2-(2-methyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(l-karboxy-2-(4-merkaptofenyl)ethyl)purin;
2-(2-methyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(1-(ethoxykarbonyl)-2(4-merkaptofenyl)ethyl)purin;
2-(2-methyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylf enoxy) -8-methyl-9-(1-(aminokarbonyl)-2(4-merkaptofenyl)ethyl)pur in;
2-(2-t-butyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9-(l-karboxy-2-(indolin3-y1)ethyl)purin;
2-(2-t-butyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9- (1-(ethoxykarbonyl)2-(indolin-3-yl)ethyl)purin;
2-(2-t-butyl-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9-(1-(aminokarbonyl)2-(indolin-3-yl)ethyl)purin;
2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8 -methyl- 9- (l-karboxy-2(imidazol-4-yl)ethyl)purin;
101
2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9-(1-(ethoxykarbonyl)-2(imidazol-4-yl)ethyl)purin;
2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9-(1-(aminokarbony1)-2(imidazol-4-yl)ethyl)purin;
2-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8 -methyl- 9- (1-karboxy-2-hydroxyethyl)purin
2-(2-karboxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(1-(ethoxykarbonyl)-2hydroxyethyl)purin;
2>- (2-karboxy-5-amidinofenoxy) -6- (3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -8-methyl-9- (1-(aminokarbony1)-2-hydroxyethyl) purin;
2-(2-benzyloxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-6-(3dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(1-karboxy2-hydroxypropyl)purin;
2-(2-benzyloxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-6-(3dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(1-(ethoxykarbonyl) -2-hydroxypropyl)purin;
2-(2-benzyloxykarbonyl-5-amidinofenoxy)-6-(3dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(1-(aminokarbonyl)-2-hydroxypropyl)purin;
2-(2-diethylaminokarbonyl-5-amidinofenoxy)6-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9(1-karboxy-2-(aminokarbony1)ethyl)pur in;
2-(2-diethylaminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(1(ethoxykarbonyl)-2-(aminokarbonyl)ethyl)purin;
2-(2-diethylaminokarbonyl-5-amidinofenoxy)-6(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(1,2di(aminokarbonyl)ethyl)purin;
- 102 • ΦΦΦ ·* ··
Φ · · · · · · • » · · φ • φ φ ·« · · · · • Φ · · ·« 4 49 9 44 4 4
2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-8-methyl-9-(l-karboxy-3-(aminokarbonyl)propyl)purin;
2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-8-methyl-9-(1-(ethoxykarbonyl)-3(aminokarbonyl)propyl)purin;
2-(2-amino-5-amidinofenoxy)-6-(3-dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-8-methyl-9-(1,3-di(aminokarbonyl)propyl)purin;
2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-8-methyl-9-(1,2-dikarboxyethyl)purin; ,, ,
2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-8-methyl-9-(1,2-di(ethoxykarbony1)ethyl)purin;
2-(2-methoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-(2-(tbutoxykarbonyl)ethyl)fenoxy)-8-methyl-9-(1,3dikarboxypropyl)purin;
2-(2-methoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-(2-(tbutoxykarbonyl)ethyl)fenoxy)-8-methyl-9-(1,3di(ethoxykarbonyl)propyl)purin;
2-(2-ethoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-t-butoxykarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(l-karboxy-5-aminopentyl)purin;
2-(2-ethoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-t-butoxykarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(1-(ethoxykarbonyl)-5aminopentyl)purin;
2-(2-ethoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-t-butoxykarbonylfenoxy)-8-methyl-9-(1-(aminokarbonyl)-5aminopentyl)purin;
2-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-karboxyfenoxy)-8-methyl-9-(l-karboxy-4-guanidinobutyl)purin;
103 • 44 ·
4 4 4 4 * 4 4 4 4
4 444 444 • 4 · • V · 4 4 4 4
2-(2-fenoxy-5~amidinofenoxy)-6-(3-karboxyfenoxy)-8-methyl-9-(1-(ethoxykarbonyl)-4-guanidinobutyl)purin; a
2-(2-fenoxy-5-amidinofenoxy)-6-(3-karboxyfenoxy)-8-methyl-9-(1-(aminokarbonyl)-4-guanidinobutyl)purin.
Příklad 2
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativních farmaceutických prostředků pro perorální podávání·, které obsahují sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-hydroxy-4-amidinofenoxy)-9-(1methoxykarbonylpropyl)-8-methyl-9-benzylpurin.
(A)
Složky | % hmot/hmot |
sloučenina podle vynálezu | 20,0 % |
laktóza | 79,5 % |
stearát hořečnatý | 0,5 % |
Výše uvedené složky byly smíchány a vloženy do želatinových kapslí s pevným obalem, přičemž každá tato kapsle obsahovala 100 miligramů uvedené směsi.
• 4 • fc
104
4 44 4 • 4 4
44
4 4 4
4 4 4
444 444 (Β)
Složky | % hmot/hmot |
sloučenina podle vynálezu | 20,0 % |
stearát hořečnatý | 0,9 % |
škrob | 8,6 % |
laktóza | 79,6 % |
PVP (polyvinylpyrrolidin) | 0,9 % |
Výše uvedené složky byly s vyj imkou stearátu horečnatého spojeny a granulovány za použití vody jako granulační kapaliny. Takto získaný přípravek byl potom usušen, smíchán se stearátem hořečnatým a zformován do formy tablet ve vhodném tabletovacím zařízení.
(C)
Složky | |
sloučenina podle vynálezu propylenglykol polyethylénglykol 400 polysorbát 80 voda | 0,1 gramu 20,0 gramů 20,0 gramů 1,0 gram doplněk do 100 mililitrů |
Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v propylenglykolu, polyethylenglykolu 400 a polysorbátu 80. Potom bylo přidáno dostatečné množství vody za současného míchání, čímž bylo získáno 100 mililitrů roztoku, který byl zfiltrován a dávkován do lahviček.
105 • «44* 44 *4 44
4 4 4 4 4 4
4444 44 4 44 • 444 4 4 · 444
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 44 4444 44 (D)
Složky | % hmot/hmot |
sloučenina podle vynálezu | 20,0 % |
podzemnicový olej | 78,0 % |
Spán 60 | 2,0 % |
Tyto výše uvedené složky byly roztaveny, smíchány a plněny· do měkkých elastických kapslí.
(E)
Složky % hmot/hmot sloučenina podle vynálezu 1,0 % methyl nebo karboxymethylcelulóza 2,0 %
0,9 %-ní slaný roztok doplněk do 100 mililitrů
Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v roztoku celulózy a slaného roztoku, tento roztok byl zfiltrován a plněn do lahviček k použití.
Příklad 3
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku pro parenterální podávání, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například
9
106 ·«»· 99 99 • 9 9 99*9 999·
9999 99 9 9···
9 9 9 9 9 9 999 999 • 9 9 9 9 9 9 • 99 999 99 9999 99 *9
2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-fenoxy-4amidinofenoxy)-9-(1-methoxykarbonylpropyl)-8-methylpurin.
Složky sloučenina podle vynálezu 0,02 gramu
propylenglykol | 20,0 gramů |
polyethylenglykol 400 | 20,0 gramů |
polysorbát 80 | 1,0 gram |
0,9 %-ní slaný roztok doplněk do 100 mililitrů
Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v propylenglykolu, polyethylenglykolů 400 a polysorbátu 80. Potom bylo za míchání přidáno dostatečné množství
0,9 %-ního slaného roztoku, tak aby bylo získáno 100 mililitrů I.V. roztoku, který byl zfiltrován za použití 0,2 μ membránového filtru a potom byl tento roztok plněn za sterilních podmínek.
Příklad 4
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku ve formě čípku, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2fenoxy-4-amidinofenoxy)-9-(l-methoxykarbonylpropyl)-8ethy1- 9-benzylpurin.
• · · ·· ····
107 • ·· ·
··· • · ·
Složky % hmot/hmot sloučenina podle vynálezu polyethylenglykol 1000 polyethylenglykol 4000
1,0 %
74,5 %
24,5 %
Jednotlivé složky byly společně roztaveny a smíchány na parní lázni, načež byly nality do forem, přičemž v každé formě bylo obsaženo celkově 2,5 gramu tohoto prostředku.
i ‘
Příklad 5
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku vhodného pro insufláci, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy)-6-(2-fenoxy-4-amidinofenoxy)-9-(1-methoxykarbonylpropyl)-8-ethyl-9-benzylpurin.
Složky % hmot/hmot mikronizovaná sloučenina podle vynálezu 1,0 % mikronizovaná laktóza 99,0 %
Uvedené složky byly rozemlety, smíchány a naplněny do insuflátoru, který byl vybaven dávkovači pumpičkou.
·· • · ·« • · ·
108 ··♦·
·· ··
Příklad 6
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku ve formě pro rozprašovač, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -6-(2-fenoxy-4-amidinofenoxy)-9-(1-methoxykarbonylpropyl)-8-ethylpurin.
Složky | % hmot/hmot |
sloučenina podle vynálezu | 0,005 % |
voda | 89,995 % |
ethanol | 10,000 % |
Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v ethanolu a smíchána s vodou. Tato formulace byla potom naplněna do nebulizéru vybaveného dávkovači pumpičkou.
Příklad 7
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku v aerosolové formě, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 2-(3-dimethylaminokarbonylfenoxy) -6-(2-fenoxy-4-amidinofenoxy)-9-(1-methoxykarbonylpropyl)-8-ethylpurin.
109 • · • 4444 44 44 44
444 4444 444 4
4444 4 4 4 4 4 4 ·
444 4 4 4 444444
4 4 4 4 4 4
444 444 44 4444 44 44
Složky | % hmot/hmot |
sloučenina podle vynálezu | 0,10 % |
Propelant 11/12 | 98,90 % |
kyselina olejová | 1,00 % |
Sloučenina podle předmětného vynálezu byla dispergována v kyselině olejové a propelantech. Takto získaná výsledná směs byla potom nalita do zásobníku pro aerosol, který byl vybaven odměřovacím ventilem.
Příklad 8
Test in vitro na faktor Xa, trombin a aktivátor tkáňového plasminogenu.
V tomto testu bude demonstrována účinnost sloučenin podle předmětného vynálezu vůči faktoru Xa, trombinu, a aktivátoru tkáňového plasminogenu. Tyto aktivity je možno stanovit jako počáteční rozsah rozštěpení peptidu p-nitroanilidu tímto enzymem. Produkt tohoto štěpení, p-nitroanilin, absorbuje při 405 nm a molárním extinkčním koeficientu 9920 M-^cm^.
Reakční látky a roztoky :
Dimethylsulfoxid (DMSO) (o kvalitě analyzované metodou podle Bakera).
Testovací pufr :
mM Tris HCI, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaC^, a 0,1 % polyethylénglykol 6000, pH 7,5.
110 • 444 44 44 44 ·· • 4 4 4 4 4 4 4 4
444 · · 4 4 · · · • 4 · 4 4 4 444 444
4 4 4 4 4 • 44 44 4444 44 44
Enzymy (Enzyme Research Lab.) :
1. Zásobní roztok lidského faktoru Xa : 0,281 mg/ml v testovacím pufru, skladováno při teplotě -80 °C (pracovní roztok (2X) : 106 ng/ml nebo 2 nM v testovacím pufru, připraven před použitím).
2. Zásobní roztok lidského trombinu : skladováno při teplotě -80 °C (pracovní roztok (2X) : 1200 ng/ml nebo 40 nM v testovacím pufru, připraven před použitím).
3. Lidský tkáňový plasminogenový aktivátor (tPA) (dva řetězce, Sigma) zásobní roztok : 1 mg/ml, skladováno při teplotěj ,-80 °C (pracovní roztok (2X) : 1361 ng/ml v testovacím pufru, připraven před použitím).
Chromogenní substráty (Pharmacia Hepar Inc.) :
1. S2222 (FXa test) zásobní roztok : 6 mM v dH2O, skladováno při teplotě 4 °C (zásobní roztok (4X) : 656 μΜ v testovacím pufru).
2. S2302 (trombinový test) zásobní roztok : 10 mM v dH20, skladováno při teplotě 4 °C (zásobní roztok (4X) :
1200 μ v testovacím pufru).
3. S2288 (tPA test) zásobní roztok : 10 mM v dH2O, skladováno při teplotě 4 °C (pracovní roztok (4X) : 1484 μΜ v testovacím pufru).
(Všechny substrátové pracovní roztoky byly připraveny v testovacím dni 5)
Standardní zásobní roztok inhibiční sloučeniny :
mM d DMSO, skladováno při teplotě -20 °C.
Zásobní roztoky testovaných sloučenin (sloučeniny podle předmětného vynálezu) :
mM v DMSO, skladováno při teplotě -20 °C.
111 • ··*· 44 44
4 4 4·· • ··· 99 4 • 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4
4 444 44 4444 · 44
4 4 ·
4 4 4
444 44«
4
44
Testovací postup :
Testy byly prováděny za použití 96-ti jímkových mikrotitračních plat při celkovém objemu 200 μΐ. Test byl proveden při finální koncentraci 50 mM Tris HCI, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl2, 0,1 % polyethylenglykol 6000, pH 7,5, v nepřítomnosti nebo v přítomnosti standardního inhibitoru nebo testované sloučeniny a enzymu a substrátu při následujících koncentracích :
(1) 1 nM faktoru Xa a 164 μΜ S2222, (2) 20 nM trombinu a 300 μΜ S2302, a (3) 10 nM tPA a 371 μΜ S2288.
Koncentrace standardních inhibičních sloučenin při tomto testu byly v rozsahu od 5 μΜ do 0,021 μΜ v 1 až 3 zředění. Koncentrace testovaných sloučenin se při provádění těchto testů obvykle pohybovala v rozsahu od 10 μΜ do 0,041 μΜ v 1 až 3 zředění. V případě účinných testovaných sloučenin byly koncentrace, použité v případě testu na faktor Xa, dále zředěny 100-násobně (100 nM až 0,41 nM) nebo 1000-násobně (10 nM až 0,041 nM). Všechny použité koncentrace substrátu odpovídaly jejich hodnotě Km za podmínek prováděného testu. Tyto testy byly provedeny při teplotě okolí.
V prvním stupni tohoto testu byly připraveny zásobní roztoky testované sloučeniny o koncentraci 10 mM v DMSO (v případě účinných testovaných sloučenin, 10 mM zásobní roztoky byly dále zředěny na 0,1 nebo 0,01 mM roztoky v případě testu na faktor Xa), přičemž potom následovala příprava pracovních roztoků testovaných sloučenin (4X) postupným zředěním 10 mM zásobních roztoků za použití přístroje Biomek 1000 (nebo Multiprobe 204) v hlubokých 96-ti jímkových platech následujícím způsobem :
* 9
112 • » ·· · • tf · · • · · · fc fc · · * • · 4 (a) připravil se 40 μΜ pracovní roztok zředěním 10 mM zásobním roztokem 1 až 250 v testovacím pufru ve dvou stupních : 1 až 100 a 1 až 2,5;
(b) připravilo se postupně pět dalších zředění (1 : 3) tohoto 40 μΜ roztoku (600 μΐ pro každou koncentraci). V tomto testu tedy bylo použito celkem šest zředěných roztoků testované sloučeniny.
se standardní inhibiční sloučeninou (5 mM zásobní roztok) nebo DMSO (kontrolní) byly provedeny stejné stupně zředění jako je uvedeno výše pro testované sloučeniny.
V, následuj ícím stupni tohoto testu se přenesly 50 μΐ pracovní roztoky testované sloučeniny (4X) (o koncentraci v rozsahu 40 μΜ až 0,164 μΜ), ve dvojitém provedení, na mikrotitrační plata za použití Biomek nebo MP204). K těmto roztokům bylo potom přidáno 100 μΐ enzymového pracovního roztoku (2X) za pomoci Biomek nebo MP204). Výsledné roztoky byly inkubovány při teplotě okolí po dobu 10 minut.
K těmto roztokům bylo potom přidáno 50 μΐ substrátového pracovního roztoku (4X) za použití Biomek nebo MP204.
Kinetické charakteristiky enzymu byly měřeny při 405 nm v 10-ti sekundových intervalech po dobu pěti minut za použití přístroje Thermomax plate reader při okolní teplotě.
Vyhodnocení testovaných sloučenin :
Enzymová rychlost byla vyhodnocena jako hodnota mOD/minutu, která byla stanovena při prvních dvou minutách měření. Hodnoty IC50 byly stanoveny aplikací těchto hodnot na log-logitovou rovnici (lineární) nebo na Morrisonovu rovnici (ne-lineární) za pomoci Excel spread-sheet. Hodnoty • · · · • · · ·
113 * «
• · · · · · byly potom získány dělením hodnoty ICgg dvěma. Potom byly běžným rutinním způsobem vypočteny hodnoty Ki (faktor Xa) nižší než 3 nM z Morrisonovy rovnice.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu vykazovaly při provádění těchto testů schopnost inhibovat lidský faktor Xa a lidský trombin.
Příklad 9
In vivo test na lidskou protrombinázu
Pomocí tohoto testu byla demonstrována schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat protrombinázu. Protrombináza (PTáza) katalyzuje aktivaci protrombinu za vzniku fragmentu 1.2 plus trombinu a meizotrombinu jako meziprodukty tohoto procesu. Tento test představuje test na konečné stadium. Aktivita protrombinázy se měří jako aktivita trombinu (jeden z reakčních produktů) nebo pomocí množství vytvořeného trombinu za čas za pomoci standardní křivky trombinu (nM versus mOD/minutu). Pro vyhodnocení ICgQ (PTáza) sloučenin podle předmětného vynálezu se aktivita PTázy vyjádří trombinovou aktivitou (mOD/minutu).
Použité látky :
Enzymy :
(1) Lidský faktor Va (Haematologic Technologies lne., Cat# HCVA-0110), pracovní roztok : 1,0 mg/mililitr v 50 % glycerolu, 2 mM CaC^, skladováno při teplotě -20 °C.
(2) Lidský faktor Xa (Enzyme Res. Lab Cat# HFXalOll), pracovní roztok : 0,281 mg/ml v testovacím pufru (bez BSA) , skladováno při teplotě -80 ”C.
114
9999 ·* *· *9 ·*
9·· 9 9 9 9 «999
999 99 9 9 9 9 · ς 99« 9 » 9 999999
9 9 9 9 9 9
999 999 ·9 9999 9» 99 (3) Lidský protrombin (FII) (Enzyme Res. Lab, Cat# HP1002), pracovní roztok : zředěný FII na 4,85 mg/mililitr v testovacím pufru (bez BSA), skladováno při teplotě -80 °C.
Fosfolipidové váčky (PCPS) :
PCPS váčky (80 % PC, 20 % PS) byly připraveny za pomoci modifikace metody uvedené v publikaci : Barenholz a kol., Biochemistry (1977), Vol. 16, str. 2806-2810.
Fosfatidylserin (Avanti Polar Lipids, lne., Cat# 840032):
mg/mililitr v chloroformu, čištěný z mozku, skladován při teplotě ,-20 °C pod atmosférou dusíku nebo argonu.
Fosfatidilcholin (Avanti Polar Lipids, lne., Cat# 850457) :
mg/mililitr v chloroformu, syntetický 16:0-18:1 palmitoyl-oleoyl, skladováno při teplotě -20 °C pod atmosférou dusíku nebo argonu.
Spectrozyme-TH (American Diagnostica lne., Cat.# 238L, pmolů, skladováno při teplotě místnosti), pracovní roztok : Rozpuštěno 50 gmolů v 10 mililitrech dH2O.
BSA (Sigma Chem Col. Cat# A-7888, Fraction V, RIA jakost).
Testovací pufr : 50 mM Tris HC1, pH 7,5, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl2, 0,1 % PEG 6000 (BDH), 0,05 % BSA (Sigma, Fr.V, RIA jakost).
Pro jedno plato byly připraveny následující pracovní roztoky :
(1) Protrombinázový komplex :
(a) 100 μΜ PCPS (27,5 μΐ PCPS zásobního roztoku (4,36 mM) zředěno na konečnou koncentraci 1200 μΐ testovacím «·«*· »· ·· ··.·· 115- ·♦· ···· »·,·· fefefefe fe fe fe fe fefe fe • · · · · fe « «···*· • · « · · fefe ««· fefefe fefe ···· 5· «>
pufrem.
(b) 25 nM lidský faktor Va : 5,08 μΐ Va zásobního roztoku (1 mg/mililitr) byl zředěn na konečnou koncentraci 1200 μί testovacím pufrem.
(c) 5 pM lidský faktor Xa : byl zředěn Xa zásobní roztok (0,281 mg/mililitr) v poměru 1:1 220 000 testovacím pufrem. Připraveno přinejmenším 1200 μί.
Jednotlivé ekvivalentní objemy (1100 μί) každé komponenty byly spojeny v pořadí PCPS, faktor Va a faktor Xa. Tento podíl byl ponechán stát při teplotě okolí po dobu 5 až 10 minut a potom byl okamžitě použit, nebo byl tento podíl uchováván na ledu (před použitím byla teplota upravena na teplotu okolí).
(2) 6 μΜ lidský protrombin (FII) : zředěno 124 μί FII zásobního roztoku (4,85 mg/mililitr) na konečnou koncentraci 1400 μί testovacím pufrem.
(3) 20 mM EDTA (testovací pufr : 0,8 mililitru 0,5 M EDTA (pH 8,5) plus 19,2 mililitru testovacího pufru.
(4) 0,2 mM Spectrozyme-TH/EDTA pufr : 0,44 mililitru SPTH zásobního roztoku (5 mM) plus 10,56 mililitru 20 mM EDTA/zásobni pufr.
(5) Testované sloučeniny (sloučeniny podle předmětného vynálezu) :
Připraveny byly zásobní roztoky (5X) z 10 mM zásobního roztoku (DMSO) a řada zředěných roztoků 1:3. Sloučeniny byly testovány při 6 koncentracích dvakrát.
116 «β 94
9·· 9990 999·
9494 9» · 4449
449 9 » 4 444444
9 4 4 4 4 4
494444 94 4449 «9 44
Podmínky testu a postup :
Protrombinázová reakce byla provedena ve finální 50 μΐ směsi obsahující PTázu (20 μΜ PCPS, 5 nM hFVa a 1 pM hFXa), 1,2 μΜ lidského faktoru II a proměnlivou koncentraci testovaných sloučenin (5 μΜ až 0,021 μΜ nebo nižší koncentrační rozsah). Tato reakce byla nastartována přídavkem PTázy a reakční směs byla inkubována po dobu 6 minut při teplotě okolí. Reakce byla potom zastavena přídavkem EDTA/pufru na konečnou koncentraci 10 mM. Aktivita trombinu (produkt) byla měřena v přítomnosti 0,1 mM Spectrozyme-TH jako substrátu při 405 nm po dobu 5 minut (10-ti sekundové intervaly) při teplotě okolí za pomoci THEROmax microplate reader. Reakce byly provedeny na 96-jímkových mikrotitračních platech.
V prvním stupni tohoto testu bylo 10 μΐ zředěné testované sloučeniny (5X) nebo pufru přidáno na plata, což bylo provedeno dvojitě. Potom bylo 10 μΐ protrombinu (hFII) (5X) přidáno do každé jímky. Dalších 30 μΐ PTázy bylo přidáno do každé jímky, načež bylo provedeno míchání po dobu asi 30 sekund. Tato plata byla potom inkubována při teplotě okolí po dobu 6 minut.
V následujícím stupni bylo 50 μΐ 20 mM EDTA (v testovacím pufru) přidáno do každé jímky k zastavení reakce. Výsledné roztoky byly potom míchány po dobu asi 10 sekund. Potom bylo 100 μΐ 0,2 mM spectrozyme přidáno do každé jímky. Rychlost trombinové reakce byla potom měřena při 405 nm po dobu 5 minut (v 10-ti sekundových intervalech) za pomoci Molecular Devices microplate reader.
117 > «·· · «4 · · « 4 4 44 4 4 4 4 ů
4444 4« · 4444
444 4 · 4 444444
4 4 4 4 4 4
Vyhodnocení. :
Rychlost trombinové reakce byla vyjádřena jako mOD/minutu, přičemž bylo použito OD odečtů během pětiminutové reakce. Hodnoty IC^q byly vypočítány za pomoci vhodného programu z log-logitové křivky.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu projevovaly schopnost inhibovat trombinázu při testování tímto shora popsaným testem.
Příklad 10
In vivo test
V následuj ícím testu byla demonstrována schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu působit jako ant i-koagulační látky.
Podle tohoto testu byly použity samečkové krys (o hmotnosti 250 až 330 gramů), kteří byly anestetizovány pentobarbitalem sodným (90 miligramů/kilogram i.p.) a připraveny k provedení chirurgického zákroku. Levá krční tepna byla kanylována pro měření krevního tlaku a rovněž pro odebírání krevních vzorků k monitorování měnící se srážlivosti (protrombinová doba (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový interval (aPTT)). Ocasní žíla byla kanylována pro účely aplikování testovaných sloučenin (to znamená sloučenin podle předmětného vynálezu a standardních sloučenin) a tromboplastinové infuze. Potom bylo otevřeno břicho střední incizí, načež byla oddělena abdominální véna cava ve vzdálenosti 2 až 3 centimetru od renální žíly. Všechny žilni rozvětvení v tomto 2 až 3 centimetrovém segmentu abdominální vény cava byly podvázány. Po provedeni • ·
118
9 99 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 9 999999
9 9 9 9 9 9
999 999 99 9999 99 99 všech těchto chirurgických zákroků byla zvířata ponechána stabilizovat před provedením experimentů. Testované sloučeniny byly podávány ve formě intravenózního bolusu (t=0). Po třech minutách (t=3) byla zahájena pětiminutová infuze tromboplastinu. Po dvou minutách infuze (t=5) byla abdominální véna cava podvázána na obou koncích, proximálním a distálním. Céva byla ponechána po dobu 60 minut, načež byly odříznuta, dále v ní byla vyříznuta štěrbina a sraženina (jestliže se zde vyskytovala) byla opatrně odstraněna a zvážena. Statistická analýza výsledků byla provedena za použití testu Vilcoxin-matched-pairs signed rank te^t (Vilcoxinova sériového testu se značenými vzájemně odpovídajícími páry).
Sloučeniny podle předmětného vynálezu pro provádění tohoto testu demonstrovaly schopnost srážet krev.
Předmětný vynález byl popsán ve shora uvedeném textu za použití specifických provedení, ovšem je třeba zdůraznit, že pro odborníky pracující v daném oboru nebude problémem provést v rámci tohoto vynálezu další změny a ekvivalentní řešení aniž by tímto bylo vybočeno z rámce rozsahu tohoto vynálezu nebo aniž by se šlo za rámec pojetí tohoto vynálezu. Kromě toho je třeba uvést, že další mnohé modifikace a ekvivalentní řešení, kterými je možno nahradit uvedená specifická provedení, je možno provést v rámci rozsahu předmětného vynálezu aniž by tím byl pozměněn rozsah vynálezu a jeho pojetí. Dále je třeba uvést, že je možno v rámci vynálezu provést četné modifikace tak, aby se dané řešení přizpůsobilo dané konkrétní situaci, použitým materiálům, složení jednotlivých materiálů, postupu, jednotlivým stupňům nebo stupni postupu, aspektům a rozsahu
119 • 4 · 4 4 *· *· 44 44
444 9 4 · 4 4444
44·4 4 · 4 4 44 4
494 4 4 4 444444
4 4 4 « 4 «
444 444 4* 4449 4» «4 a pojetí daného vynálezu. Všechny tyto modifikace spadají do rámce a rozsahu předmětného vynálezu a následuj ících patentových nároků.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina zvolená ze souboru zahrnujícího sloučeniny následujících obecných vzorců (I), (II), (III) a (IV) :• ·121 ve kterých :1 2Z a Z nezávisle na sobě představují skupiny -O- ,-N(R19)- nebo -OCH2- ,R1 a navzájem na sobě nezávisle každý představují atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, skupinu -OR19 , -C(O)OR19 , -C(O)N(R10)R11 , -N(R19)R1:L , -N(R10)C(O)R19 nebo N(H)S(0)2R13,R2 představuje skupinu -C(NH)NH2 , -C(NH)N(H)OR19 , -C(NH)N(H)C(O)OR13 , -C(NH)N(H)C(O)OR19 ,-C(NH)N(H)S(O)2R13 nebo -C(NH)N(H)C(O)N(H)R19,R3 znamená atom halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, ureidovou skupinu, kyanoskupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -OR19, -C(NH)NH2 , -C(NH)N(H)OR19 , -C(O)N(R10)R11 ,-R12-C(O)N(R19)R1:L , -CH(OH)C(O)N(R19)R1:L , -N(R19)R1:L , -R12-N(R19)R11 , -C(O)OR19 , -R12-C(O)OR19 , -N(R10)C(O)R19, (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),R3 znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylthioskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu nebo skupinu -N(R19)R1:L,R3 znamená skupinu -(C(R2)(R8))n-R9, ve které n je 1 až 4, atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou122 skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),R^ každý jednotlivě nezávisle na sobě představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkenylovou skupinu,, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, skupinu -C(O)OR10 , -R12-C(O)OR10 ,-R12-C(O)N(R10)R11 , -C(O)-R12-N(R10)R11 , -R12-C(O)R10 , -R12-C(0)N(R10)N(R10)R11 ,-R12-C(R10)(0R10)-R12-N(R10)(R11) , -C(R10)(OR10)C(O)OR11 , -R12-C(R10)(C(O)OR10)2 , -C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10 , -R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10 , -C(R10)(OR10)R11 , -R12-N(R10)R1:L , -R12-N(R10)C(O)OR13 , -R12-N(R10)C(O)R1:L , -R12-N(R10)C(NR10)R13 , -R12-N(R10)S(O)2R13 , -R12-N(R10)C(O)N(R10)R11 , -R12-N(R1O)C(NR1O)N(R1O)R11 , -R12-N(R10)C(NR10)N(R10)N(R10)R11 ,-R12-N(R10) -R12-C(R10) (N(R10)R1:L)C(O)OR10 ,-R12-N(R10)S(O)R11 , -r12or10 ,-R12-ON(R10)C(NR10)N(R10)R11 , -R12-OS(O)2OR10 ,-R12-P(O)(OR10)R11 , -R12-0P(0)(or10)2 , -R12-P(0)(or10)2 , -R12SR10, -R12-S-R12-C(0)0R10 , -R12-S-R12-N(R10)R11 , -R12-S-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10 ,-R12-S-R12“N(R10)C(O)OR10 , -R12-S-R12-N(R10)C(O)OR10 , -R12-S-S-R12-C(R10) (N(R10)R1:L)C(O)OR10 ,-R12-SC(O)N(R10)R11 , -R12-SC(S)N(R10)R11 , -R12-S(O)R10 , -R12-S(O)2R13, -R12-S(O)OR10 , -R12-S(O)2OR10 , -R12-S(0)2N(R10)R11 a -R12-S(0) (NR10)R1:L ,123 • 4444 ·· ·· 44 «·444 4 44 4 4 4 «4444· 4 · · 4 4 4 44 444 4 4 4 44444· • 4 4 4 4 4 4 •44 444 44 4444 44 «· nebo R každý jednotlivě představuje arylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, skupinu -OR10 , SR10 , -N(R10)R1:L , -C(O)OR10 , -C(O)N(R10)R1:L , -S(O)2OR10 a -OP (0) (OR10) 2) , nebo R7 každý jednotlivě znamená aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, skupinu -OR10 , -SR10 , -N(R10)R11 , -C(O)OR10 , -C(O)N(R,10)R11 , -S(O)2OR10 a -OP(0) (OR10)2) , nebo R každý jednotlivě znamená heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnuj ícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -OR10 ,-C(O)OR10 , N(R10)R1:L’, -C(O)N(R10)R11 , -S(0)20R10 a -OP(O)(OR10)2), nebo R každý jednotlivě znamená heterocyklylalkylovou skupinu (ve které je heterocyklylová skupina případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -OR10 , -SR10 , -C(O)OR10 , -N(R10)R1]- , -C(O)N(R10)R1:L , -S(O)2OR10 a -OP(0) (OR10) 2) , nebo R7 každý jednotlivě znamená adamantylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, skupinou -OR10 , -SR10 , -C(O)OR10 , -N(R10)R1:L , -C(0)N(R10)R1:L , -S(0)20R10 a -0P(0)(OR10)2), nebo R každý jednotlivě znamená adamantylalkylovou skupinu (ve které je adamantylová skupina případně124 • · substituována alkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, skupinou -OR10 , -SR10 , -C(O)OR10 , -N(R10)R1:L , -C(O)N(R10)R11 , -S(0)20R10 a -0P(0)(0R10)2),R8 každý jednotlivě nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,R9 znamená skupinu -C(O)OR^° nebo -C(O)N(R^)R^ , r!° a rH každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),R-LX představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a r!3 představuje alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem,125 alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), ve formě jediného stereoisomeru nebo směsi těchto stereoisomerů, nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin.
- 2.., Sloučenina podle nároku 1, ve které :1 *7Z a Z nezávisle na sobě představují skupiny -O- nebo-och2- , r! a R^ navzájem na sobě nezávisle každý představují atom vodíku, halogenu nebo skupinu -OR10 ,R2 představuje skupinu -C(NH)NH2 , -C(NH)N(H) S (0) 2^^ nebo -C(NH)N(H)C(O)N(H)R10,R znamená ureidovou skupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -C(O)N(R10)R1:L , -N(R10)R11 , -C(O)OR10 , -N(r10)C(O)r10, (1,2)-tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidažolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), r5 znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,R^ znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, *7 O Q aralkylovou skupinu nebo skupinu -(C(R )(R ))n-R , ve které n je 1,Ύ 1 O 1 OR' znamená alkylovou skupinu, skupinu -R -C(0)0R ,-R12-C(O)N(R10)R11 , -R12-C(R10)(C(O)OR10)2 ,126 • ·-R12-N(R10)R1:L , -R12-N(R10)C(NR10)R13 ,-R12-N(R10)C(0)N(R10)R1:L , -R12-N(R1O)C(NR1O)N(R1O)R11 , -R12OR10 , -R12-OP(O)(or10)2 , -r12sr10 , -R12-S(O)2R13, nebo R^ znamená aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, haiogenalkoxyskupinu, skupinu -OR10 , -SR10 , -N(R10)R1:L , -C(O)OR10 , -C(O)N(R10)R1:L , -S(O)2OR10 a -0P(0)(OR10)2), nebo R2 znamená heterocyklylalkylovou skupinu (ve které je heterocyklylová skupina případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, haiogenalkoxyskupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -OR10 , -SR10 , -C(O)OR10 , -N(R10)R11 , -C(O)N(R10)R1:L , -S(O)2OR10 a -0P(0)(OR10)2),R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,R9 znamená skupinu -C(O)OR10 nebo -C(O)N(R1O)R1:L , r1® a rH každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (připadne substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),1279 999 99 99R^2 představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a představuje alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou).
- 3. Sloučenina podle nároku 2, ve které :Z*· a Z2 * * * každý představuje skupinu -O- , r! znamená atom vodíku nebo skupinu -OR7® ,R2 představuje skupinu -C(NH)NH2 ,R^ znamená skupinu -C(O)N(R7®)R77 , (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),R^ znamená atom vodíku, r5 znamená alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, r6 znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo skupinu -(C(R7)(R8)-R9,R7 znamená alkylovou skupinu, skupinu -R72-C(O)OR7® , -R12-C(O)N(R10)R11 , -R12-C(R10)(C(O)OR10)2 , ·· ·· • · · · • · · ·Φ·· ΦΦ· • · ·· ·» ··128-R12-N(R10)R1:L , -R12-N(R10)C(NR10)R13 ,-R12-N(R10)C(0)N(R10)R11 , -R12-N(R1O)C(NR1O)N(R1O)R11 , -R120R10 , -R12-0P(0)(or10)2 , -R12SR10 , -R12-S(O)2R13, nebo R7 znamená aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogen, halogenalkylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu -OP(0)(OR^O)2), nebo R7 znamená imidazolylaikylovou skupinu nebo indolylalkylovou skupinu,R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,R9 znamená skupinu -C(O)OR19 nebo -C(O)N(R10)R·1·1 , rIO a rH každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, r12 představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, aR^3 představuje alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.
- 4. Sloučenina podle nároku 3, ve které : ζλ a Z2 * * každý představuje skupinu -0- , r! znamená atom vodíku,R2 představuje skupinu -C(NH)NH2 ,R3 znamená skupinu -C(O)N(R^9)R^^ , (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), znamená atom vodíku, r5 znamená alkylovou skupinu, r6 znamená aralkylovou skupinu nebo skupinu-(C(R7)(R8)-R9,R7 znamená alkylovou skupinu, skupinu -Rl2-C(O) OR^ ,9« 999 9 9 99 9 9 9999 9*99 999 99129 • «999 99 99 • 9 9 9 9 9 99999 99 99 9 9 9 9 99 9 9 9 9 «99 999 99 «999-R12-C(O)N(R10)R11 , -R12-C(R10)(C(O)OR10)2 ,-R12-N(R10)R1:L , -R12-N(R10)C(NR10)R13 ,-R12-N(R10)C(0)N(R10)R11 , -R12-N(R1O)C(NR1O)N(R1O)R11 ,-R120R10 , -R12-OP(O)(OR10)2 , -R12SR10 , -R12-S(O)2R13, nebo R znamená aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího halogen, halogenalkylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu -OP(0)(0R^9)2), nebo R znamená ímidazolylalkylovou skupinu nebo indolylalkylovou skupinu, fí ,R znamená atom vodiku nebo alkylovou skupinu,R9 znamená skupinu -C(O)ORl® nebo -C(0)N(r1^)rH ,Rl® a rH každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,R představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, aR představuje alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.
- 5. Sloučenina podle nároku 4, ve kteréR3 znamená skupinu -C(0)N(r10)rH , (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),R4 znamená atom vodíku,R3 * znamená alkylovou skupinu, r6 znamená aralkylovou skupinu nebo skupinu-C(R7)(R8)-R9,R7 znamená alkylovou skupinu, skupinu -R12-C(0)0R1® , -R12-C(O)N(R10)R11 , -R12-C(R10)(C(O)OR10)2 ,-R12-N(R10)R1:L , -R12-N(R10)C(NR10)R13 , -R12-N(R10)C(0)N(R10)R11 , -R12-N(R10)C(NR10)N(R10)R11 , -R120R10 , -R12-OP(O)(OR10)2 , -R12SR10 , -R12-S(O)2R13,130 • · · · · »» · · fefe · · • fefe « t · · · · · · fefe·· fefe · · fefefe '· fefefe · fe · ······ • · · · · fefe oR znamená atom vodíku,R9 znamená skupinu -C(0)0R^9 ,Rl® a rH každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,1 2R představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, aR představuje alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.
- 6. Sloučenina podle nároku 5, ve které :R^ znamená skupinu -C(0)N(R^9)R^^ , r4 znamená atom vodíku, r5 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, r6 znamená benzylovou skupinu, aR19 a R11 každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
- 7. Sloučenina podle nároku 6, přičemž touto sloučeninou je sloučenina obecného vzorce (I), ve které :znamená skupinu -C(0)N(R^9)R^^ , ve které R^9 a rH znamenají oba methylovou skupinu, r4 představuje atom vodíku, r5 znamená methylovou skupinu, a R8 znamená benzylovou skupinu, zejména je touto sloučeninou 2-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)6-(3-dimethylaminokarbonyl)fenoxy)-8-methyl-9-benzylpurin.
- 8. Sloučenina podle nároku 6, přičemž touto sloučeninou je sloučenina obecného vzorce (II), ve které :R^ znamená skupinu -C(0)N(R^9)rH , ve které R^9 a rH znamenají oba methylovou skupinu, r4 představuje atom vodíku, r5 znamená methylovou skupinu, a131 znamená benzylovou skupinu, zejména je touto sloučeninou 6-(2-hydroxy-5-amidinofenoxy)2 - ( 3 - d i methy laminokar bony 1) fenoxy - 8 - methyl - 9 - benzy lpur in.
- 9. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčení lidí trpících stavem nemoci charakterizovaným trombotickou aktivitou, vyznačující se tím, že tento prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce (I), (II), (III) a (IV) :RN132 * · ···9 9 9 ¢9999 4 9· · · ·9 4 9 4 9 44 9 4 9 9 ve kterých :1 2Z a Z nezávisle na sobě představují skupiny -0- ,-N(R10)- nebo -0CH2- , r! a navzájem na sobě nezávisle každý představují atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, skupinu -OR^-θ , -C(O)OR10 , -C(O)N(R10)R11 , -N(R10)R11 , -N(R10)C(O)R10 nebo N(H)S(O)2R13,R2 představuje skupinu -C(NH)NH2 , -C(NH)N(H)0R·*·® , -C(NH)N(H)C(0)0R13 , -C(NH)N(H)C(O)OR10 ,-C(NH)N(H)S(O)2R13 nebo -C(NH)N(H)C(O)N(H)R10,R^ znamená atom halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, ureidovou skupinu, kyanoskupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -0R^9, -C(NH)NH2 , -C(NH)N(H)OR10 , -C(O)N(R10)R1:L ,-R12-C(0)N(R10)R11 , -CH(OH)C(O)N(R10)R11 , -N(R10)R1:L , -R12-N(R10)R1:L , -C(O)OR10 , -R12-C(O)OR10 , -N(R10)C(O)R10 (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),R3 znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylthioskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu nebo skupinu -N(R10)R11, r6 znamená skupinu -(C(R2)(R8))n-R9, ve které n je 1 až 4, atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupínou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou133 • 4 44 4 4 4 · 4 * · ·« ··· 4 4 4 4 4 4 4 4 • 444 4 4 ♦ · · · · • 4 » 4 · 4 4 4444444 4 4 4 4 4 4444 444 «4 ···· «· ·· skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),R každý jednotlivě nezávisle na sobě představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkenylovou skupinu,, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, skupinu -C(O)OR10 , -R12-C(0)0R10 ,-R12-C(O)N(R10)R11 , -C(O)-R12-N(R10)R11 , -R12-C(O)R10 , -R12-C(O)N(R10)N(R10)R11 ,-R12-C(R10) (OR10)-R12-N(R10) (R11) , -C(R10) (OR10)C(O)OR1:L , -R12-C(R10)(C(O)OR10)2 , -C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10 , -R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10 , -C(R10)(OR10)R11 , -R12-N(R10)R11 , -R12-N(R10)C(O)OR13 , -R12-N(R10)C(0)R1:L , -R12-N(R10)C(NR10)R13 , -R12-N(R10)S(O)2R13 , -R12-N(R10)C(O)N(R10)R11 , -R12-N(R10)C(NR10)N(R10)R11 , -R12-N(R1O)C(NR1O)N(R1O)N(R1O)R11 ,-R12-N(R10)-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10 ,-R12-N(R10)S(O)R1:L , -r12or10 ,-R12-ON(R10)C(NR10)N(R10)R11 , -R12-OS(O)2OR10 ,-R12-P(O)(OR10)R11 , -R12-0P(0)(OR10)2 , -R12-P(0)(OR10)2 , -R12SR10, -R12-S-R12-C(O)OR10 , -R12-S-R12-N(R10)R11 , -R12-S-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10 ,-R12-S-R12-N(R10)C(O)OR10 , -R12-S-R12-N(R10)C(O)OR10 , -R12-S-S-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10 ,-R12-SC(O)N(R10)R1:L , -R12-SC(S)N(R10)R11 , -R12-S(O)R10 , -R12-S(O)2R13, -R12-S(0)0R10 , -R12-S(O)2OR10 , -R12-S(O)2N(R10)R1:L a -R12-S(O) (NR10)R1:L ,134 • · · 4 · 4 4 Β · 4 4 4 4 • · · 4··· «444 • 4 4 4 44 4 4444 • 444 4 4 4 444 4444 4 * 4 4 · · • 44 444 44 4444 44 44 nebo R? každý jednotlivě představuje arylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, skupinu -OR10 , SR10 , -N(R10)R1:L , -C(O)OR10 , -C(O)N(R10)R11 , -S(O)2OR10 a -OP(0)(OR10)2), nebo R? každý jednotlivě znamená aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, skupinu -OR10 , -SR10 , -N(R10)R1:L , -C(O)OR10 , -C(O)N(R10)R11 , -S(O)2OR10 a -0P(0)(OR10)2), nebo R? každý jednotlivě znamená heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -OR10 , -C(O)OR10 , N(R10)R1:L’, -C(O)N(R10)R1:L , -S(O)2OR10 a -0P(0)(OR10)2), nebo r7 každý jednotlivě znamená heterocyklylalkylovou skupinu (ve které je heterocyklylová skupina případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -OR10 , -SR10 , -C(O)OR10 , -N(R10)R1:L , -C(O)N(R10)R11 , -S(0)20R10 a -0P(0)(OR10)2), nebo R? každý jednotlivě znamená adamantylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, skupinou -OR10 , -SR10 , -C(O)OR10 , -N(R10)R1:L , -C(O)N(R10)R1:L , -S(0)20R10 a -0P(0)(OR10)2), nebo r7 každý jednotlivě znamená adamantylalkylovou skupinu (ve které je adamantylová skupina případně135 • ···· · · · · · · ·· • · · · · · · · · · · «··· · · · · · · · • · · · · · · »····· • · · · · · · ··· ··· ·· ···· ·» ·· substituována alkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, skupinou -OR10 , -SR10 , -C(O)OR10 , -N(R10)R1:L , -C(O)N(R10)R1:L , -S(O)2OR10 a -0P(0)(OR10)2),OR každý jednotlivě nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,R9 znamená skupinu -C(O)OR^ nebo -C(O)N(R^®)R^^ ,Rl® a rH každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),R představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a 13R představuje alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, • ·136 alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), ve formě jediného stereoisoraeru nebo směsi těchto stereoisomerů, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od těchto sloučenin, a farmaceuticky přijatelný excipient.1.0. Způsob léčení lidí, které trpí stavem nemoci charakterizovaným trombotickou aktivitou, vyznačující se tím, že tento postup zahrnuje podání lidskému organizmu, který potřebuje toto léčení, terapeuticky účinného množství sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující následující sloučeniny obecného vzorce (I), (II), (III) nebo (IV) :R • ·«I137R3 ve kterých :1 9.Z a Z nezávisle na sobě představuji skupiny -0- , -N(r10)- nebo -OCH2- , r! a R^ navzájem na sobě nezávisle každý představují atom voclíku, halogenu, alkylovou skupinu, skupinu -0R^® , -C(O)OR10 , -C(O)N(R10)R11 , -N(R10)R11 , -N(R10)C(O)R10 nebo N(H)S(O)2R13,R2 představuje skupinu -C(NH)NH2 , -C(NH)N(H)OR^® , -C(NH)N(H)C(O)OR13 , -C(NH)N(H)C(O)OR10 ,-C(NH)N(H)S(O)2R13 nebo -C(NH)N(H)C(O)N(H)R10,R znamená atom halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, ureidovou skupinu, kyanoskupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -OR^-θ, -C(NH)NH2 , -C(NH)N(H)OR10 , -C(O)N(R1O)R11 ,-R12-C(O)N(R10)R1:L , -CH(OH)C(O)N(R10)R11 , -N(R10)R1:L , -R12-N(R10)R1:L , -C(O)OR10 , -R12-C(O)OR10 , -N(R10) C (O) R10 (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),R3 znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkylthioskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu nebo skupinu -N(R10)R1:L,138 ···· ·· ·· fcfc fcfc fc fcfcfcfc fcfcfcfc fc·· · · · fcfcfcfc • · · · « · ··· · · · fcfcfcfc · · ··· fcfc fcfcfcfc fcfc fcfcR.6 znamená skupinu -(C(R^)(R®))n-R^, ve které n je 1 až 4, atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), každý jednotlivě nezávisle na sobě představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, skupinu -C(O)OR10 , -R12-C(O)OR10 ,-R12-C(O)N(R10)R11 , -C(0)-R12-N(R10)R11 , -R12-C(0)R10 , -R12-C(O)N(R10)N(R10)R11 ,-R12-C(R10)(OR10)-R12-N(R10)(R11) , -C(R10)(OR10)C(O)OR11 ,-R12-C(R10)(C(O)OR10)2 , -C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10 , -R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10 , -C(R10)(OR10)R11 , -R12-N(R10)R11 , -R12-N(R10)C(O)OR13 , -R12-N(R10)C(O)R11 , -R12-N(R10)C(NR10)R13 , -R12-N(R10)S(O)2R13 , -R12-N(R10)C(O)N(R10)R11 , -R12-N(R10)C(NR10)N(R10)R11 , -R12-N(R10)C(NR10)N(R10)N(R10)R11 ,-R12-N(R10)-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10 ,-R12-N(R10)S(O)R11 , -r12or10 ,-R12-ON(R10)C(NR10)N(R10)R11 , -R12-0S(0)20R10 ,-R12-P(O)(OR10)R11 , -R12-OP(O)(OR10)2 , -R12-P(0)(OR10)2 ,139 • 4·Φ· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · ···· • · · · · · · ···· • · · · · · · ·*·«·· • · · · · · ·-R12SR10, -R12-S-R12-C(O)OR10 , -R12-S-R12-N(R10)R1:L , -R12-S-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10 ,-R12-S-R12-N(R10)C(0)OR10 , -R12-S-R12-N(R10)C(O)OR10 , -R12-S-S-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10 ,-R12-SC(O)N(R10)R11 , -R12-SC(S)N(R10)R11 , -R12-S(O)R10 , -R12-S(O)2R13, -R12-S(O)OR10 , -R12-S(O)2OR10 , -R12-S(0)2N(R10)R11 a -R12-S(0)(NR10)R11 , nebo R7 každý jednotlivě představuje arylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, skupinu, ,-OR10 , SR10 , -N(R10)R1:L , -C(O)OR10 , -C(O)N(R10)R11 , -S(O)2OR10 a -0P(0) (OR10)2) , nebo R7 každý jednotlivě znamená aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, skupinu -OR10 , -SR10 , -N(R10)R1:L , -C(O)OR10 ,-C(O)N(R10)R11 , -S(O)2OR10 a -OP(0)(OR10)2), nebo R7 každý jednotlivě znamená heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnuj ícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -OR10 , -C(O)OR10 , N(R10)R11’, -C(O)N(R10)R11 , -S(0)20R10 a -0P(0)(OR10)2), nebo R7 každý jednotlivě znamená heterocyklylalkylovou skupinu (ve které je heterocyklylová skupina případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -OR10 , -SR10 , -C(O)OR10 , -N(R10)R1:L , -C(O)N(R10)R1:L , -S(O)2OR10 a -OP(0) (OR10) 2) ,140 nebo R7 každý jednotlivě znamená adamantylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, skupinou -OR10 , -SR10 , -C(O)OR10 , -N(R10)R1:L , -C(0)N(R1®)R11 , -S(O)2OR10 a -OP(O)(OR10)2), nebo R každý jednotlivě znamená adamantylalkylovou skupinu (ve které je adamantylová skupina případně substituována alkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, skupinou -OR10 , -SR10 , -C(O)OR10 , -N(R10)R1:L , -C(O)N(R10)R11 , -S(O)2OR10 a -0P(0)(OR10)2),R8, každý jednotlivě nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,R9 znamená skupinu -CÍOjOR1® nebo -CÍOjNÍR1®^11 ,R1® a R11 každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),R12 představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, aR13 představuje alkylovou skupinu, arylovou skupinu141 • ···· ·· ·· ·· ·· ··· · · · · · · · · • · · · · · · ···· • · · · · · · ······ (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), ve formě jediného stereoisomeru nebo směsi těchto stereoisomerů, nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/689,979 US5753635A (en) | 1996-08-16 | 1996-08-16 | Purine derivatives and their use as anti-coagulants |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ50299A3 true CZ50299A3 (cs) | 1999-06-16 |
Family
ID=24770610
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ99502A CZ50299A3 (cs) | 1996-08-16 | 1997-08-14 | Purinové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a jejich použití jako protisrážecích činidel |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5753635A (cs) |
EP (1) | EP0920430B1 (cs) |
JP (1) | JP2000516242A (cs) |
KR (1) | KR20000068177A (cs) |
CN (1) | CN1096461C (cs) |
AT (1) | ATE250606T1 (cs) |
AU (1) | AU722631B2 (cs) |
CA (1) | CA2262876A1 (cs) |
CZ (1) | CZ50299A3 (cs) |
DE (1) | DE69725151T2 (cs) |
DK (1) | DK0920430T3 (cs) |
ES (1) | ES2206746T3 (cs) |
HK (1) | HK1020057A1 (cs) |
HU (1) | HUP9902308A3 (cs) |
IL (1) | IL128160A (cs) |
NO (1) | NO314584B1 (cs) |
NZ (1) | NZ333895A (cs) |
PL (1) | PL331608A1 (cs) |
PT (1) | PT920430E (cs) |
RU (1) | RU2191778C2 (cs) |
SK (1) | SK19399A3 (cs) |
UA (1) | UA57746C2 (cs) |
WO (1) | WO1998007725A1 (cs) |
Families Citing this family (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE251141T1 (de) | 1995-03-10 | 2003-10-15 | Berlex Lab | Benzamidin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als anti-koagulantien |
CN1066147C (zh) | 1995-11-01 | 2001-05-23 | 诺瓦提斯公司 | 嘌呤衍生物及其制备方法 |
US5994375A (en) * | 1996-02-12 | 1999-11-30 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
ZA971896B (en) * | 1996-03-26 | 1998-09-07 | Du Pont Merck Pharma | Aryloxy-and arythio-fused pyridines and pyrimidines and derivatives |
CZ86199A3 (cs) | 1996-09-12 | 1999-08-11 | Schering Aktiengesellschaft | Benzamidinové deriváty substituované cyklickou aminokyselinou a cyklické hydrokyselinové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a jejich použití jako protisrážecích činidel |
US6004985A (en) * | 1996-10-09 | 1999-12-21 | Berlex Laboratories, Inc. | Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants |
US6686364B2 (en) | 1997-12-08 | 2004-02-03 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants |
WO1999032477A1 (en) | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Schering Aktiengesellschaft | Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants |
US6140351A (en) * | 1997-12-19 | 2000-10-31 | Berlex Laboratories, Inc. | Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants |
US6262088B1 (en) | 1998-11-19 | 2001-07-17 | Berlex Laboratories, Inc. | Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants |
US6127376A (en) * | 1998-12-04 | 2000-10-03 | Berlex Laboratories, Inc. | Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants |
AU3127900A (en) | 1998-12-23 | 2000-07-31 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Thrombin or factor xa inhibitors |
GB9903762D0 (en) | 1999-02-18 | 1999-04-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6350761B1 (en) | 1999-07-30 | 2002-02-26 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzenamine derivatives as anti-coagulants |
PT1757606E (pt) * | 2001-02-24 | 2009-05-26 | Boehringer Ingelheim Pharma | Utilização de derivados de xantina como produto farmacêutico, bem como seu processo de preparação |
PE20030008A1 (es) | 2001-06-19 | 2003-01-22 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibidores duales de pde 7 y pde 4 |
ES2421511T3 (es) | 2001-12-21 | 2013-09-03 | X Ceptor Therapeutics Inc | Moduladores de LXR |
US7482366B2 (en) | 2001-12-21 | 2009-01-27 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Modulators of LXR |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7569574B2 (en) | 2002-08-22 | 2009-08-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7495005B2 (en) * | 2002-08-22 | 2009-02-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
US7482337B2 (en) * | 2002-11-08 | 2009-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10254304A1 (de) * | 2002-11-21 | 2004-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
CN100513398C (zh) | 2002-12-03 | 2009-07-15 | Axys药物公司 | 作为因子viia抑制剂的2-(2-羟基联苯-3-基)-1h-苯并咪唑-5-甲脒衍生物 |
US7566707B2 (en) * | 2003-06-18 | 2009-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10355304A1 (de) * | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7501426B2 (en) * | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
DE102004009039A1 (de) | 2004-02-23 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US7393847B2 (en) | 2004-03-13 | 2008-07-01 | Boehringer Ingleheim International Gmbh | Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
US7179809B2 (en) * | 2004-04-10 | 2007-02-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
US7439370B2 (en) * | 2004-05-10 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides |
DE102004030502A1 (de) * | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
DE102004043944A1 (de) * | 2004-09-11 | 2006-03-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004044221A1 (de) * | 2004-09-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
DE102005035891A1 (de) * | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
PE20110235A1 (es) * | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
CA2873524C (en) | 2006-05-04 | 2018-02-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A polymeric form of 1-((4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl)-3-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-yl)xanthine |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
CA2660197A1 (en) * | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrrolo[3,2-d]pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
EP2076516B1 (en) * | 2006-10-27 | 2013-12-11 | Signal Pharmaceuticals LLC | Solid forms comprising 4-[9-(tetrahydro-furan-3-yl)-8-(2,4,6-trifluoro-phenylamino)-9h-purin-2-ylamino]-cyclohexan-1-ol, compositions thereof, and use therewith |
ES2733348T3 (es) * | 2007-08-17 | 2019-11-28 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con FAP |
PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
BRPI0916997A2 (pt) | 2008-08-06 | 2020-12-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inibidor de dpp-4 e seu uso |
US20110190322A1 (en) * | 2008-08-14 | 2011-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases |
CN102149407A (zh) | 2008-09-10 | 2011-08-10 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法 |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
BRPI0923121A2 (pt) | 2008-12-23 | 2015-08-11 | Boehringer Ingelheim Int | Formas salinas de compostos orgânico |
AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
CN102753161A (zh) | 2009-11-27 | 2012-10-24 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 基因型糖尿病患者利用dpp-iv抑制剂例如利拉利汀的治疗 |
WO2011138421A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
EP3124041A1 (en) | 2010-06-24 | 2017-02-01 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Diabetes therapy |
AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
ES2713566T3 (es) | 2011-07-15 | 2019-05-22 | Boehringer Ingelheim Int | Derivado de quinazolina dimérico sustituido, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la diabetes de tipo I y II |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
WO2013171167A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
ES2950384T3 (es) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
JP2019517542A (ja) | 2016-06-10 | 2019-06-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ |
CA3040286A1 (en) | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Nimbus Lakshmi, Inc. | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
CA3145453A1 (en) | 2019-07-01 | 2021-01-07 | Tonix Pharma Limited | Anti-cd154 antibodies and uses thereof |
MX2023008055A (es) | 2021-01-06 | 2023-08-22 | Tonix Pharma Ltd | Métodos para inducir tolerancia inmune con anticuerpos anti-cd154 modificados. |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5922697B2 (ja) * | 1976-01-13 | 1984-05-28 | エーザイ株式会社 | ビス−(メタ−アミジノフエノキシ)−化合物 |
ZA928276B (en) * | 1991-10-31 | 1993-05-06 | Daiichi Seiyaku Co | Aromatic amidine derivates and salts thereof. |
WO1993015756A1 (en) * | 1992-02-14 | 1993-08-19 | Corvas International, Inc. | Inhibitors of thrombosis |
DE4213919A1 (de) * | 1992-04-28 | 1993-11-04 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
AU675981B2 (en) * | 1992-12-02 | 1997-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors |
US5883077A (en) * | 1992-12-15 | 1999-03-16 | Corvas International, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
US5332822A (en) * | 1992-12-24 | 1994-07-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors |
CA2155931C (en) * | 1993-02-12 | 2002-11-19 | George Phillip Vlasuk | Inhibitors of thrombosis |
IL115420A0 (en) * | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
US5994375A (en) * | 1996-02-12 | 1999-11-30 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
-
1996
- 1996-08-16 US US08/689,979 patent/US5753635A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-08-14 HU HU9902308A patent/HUP9902308A3/hu unknown
- 1997-08-14 DK DK97938904T patent/DK0920430T3/da active
- 1997-08-14 CZ CZ99502A patent/CZ50299A3/cs unknown
- 1997-08-14 AU AU41186/97A patent/AU722631B2/en not_active Ceased
- 1997-08-14 CN CN97197270A patent/CN1096461C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-14 SK SK193-99A patent/SK19399A3/sk unknown
- 1997-08-14 IL IL12816097A patent/IL128160A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-14 RU RU99105119/04A patent/RU2191778C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-14 EP EP97938904A patent/EP0920430B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-14 NZ NZ333895A patent/NZ333895A/xx unknown
- 1997-08-14 UA UA99031393A patent/UA57746C2/uk unknown
- 1997-08-14 DE DE69725151T patent/DE69725151T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-14 PL PL97331608A patent/PL331608A1/xx unknown
- 1997-08-14 AT AT97938904T patent/ATE250606T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-14 PT PT97938904T patent/PT920430E/pt unknown
- 1997-08-14 CA CA002262876A patent/CA2262876A1/en not_active Abandoned
- 1997-08-14 KR KR1019997001289A patent/KR20000068177A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-08-14 ES ES97938904T patent/ES2206746T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-14 JP JP10510377A patent/JP2000516242A/ja not_active Ceased
- 1997-08-14 WO PCT/EP1997/004445 patent/WO1998007725A1/en not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-02-12 NO NO19990673A patent/NO314584B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-18 HK HK99105313A patent/HK1020057A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
UA57746C2 (uk) | 2003-07-15 |
RU2191778C2 (ru) | 2002-10-27 |
NZ333895A (en) | 2000-07-28 |
NO990673L (no) | 1999-04-15 |
IL128160A0 (en) | 1999-11-30 |
JP2000516242A (ja) | 2000-12-05 |
WO1998007725A1 (en) | 1998-02-26 |
PL331608A1 (en) | 1999-08-02 |
CN1228092A (zh) | 1999-09-08 |
IL128160A (en) | 2003-04-10 |
EP0920430A1 (en) | 1999-06-09 |
AU722631B2 (en) | 2000-08-10 |
HK1020057A1 (en) | 2000-03-10 |
CA2262876A1 (en) | 1998-02-26 |
SK19399A3 (en) | 1999-08-06 |
HUP9902308A2 (en) | 2000-07-28 |
EP0920430B1 (en) | 2003-09-24 |
AU4118697A (en) | 1998-03-06 |
ATE250606T1 (de) | 2003-10-15 |
PT920430E (pt) | 2003-12-31 |
DK0920430T3 (da) | 2003-11-17 |
KR20000068177A (ko) | 2000-11-25 |
NO314584B1 (no) | 2003-04-14 |
DE69725151T2 (de) | 2004-06-09 |
US5753635A (en) | 1998-05-19 |
ES2206746T3 (es) | 2004-05-16 |
NO990673D0 (no) | 1999-02-12 |
HUP9902308A3 (en) | 2000-08-28 |
CN1096461C (zh) | 2002-12-18 |
DE69725151D1 (de) | 2003-10-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ50299A3 (cs) | Purinové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a jejich použití jako protisrážecích činidel | |
US5846972A (en) | Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants | |
CZ122799A3 (cs) | Thiokyselinové deriváty monocyklických N-heterocyklických látek, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití těchto látek jako protisrážecích činidel | |
US6372751B1 (en) | Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants | |
CZ86199A3 (cs) | Benzamidinové deriváty substituované cyklickou aminokyselinou a cyklické hydrokyselinové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a jejich použití jako protisrážecích činidel | |
US5994375A (en) | Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |