UA57746C2 - Похідне пурину, фармацевтична композиція та спосіб лікування - Google Patents
Похідне пурину, фармацевтична композиція та спосіб лікування Download PDFInfo
- Publication number
- UA57746C2 UA57746C2 UA99031393A UA99031393A UA57746C2 UA 57746 C2 UA57746 C2 UA 57746C2 UA 99031393 A UA99031393 A UA 99031393A UA 99031393 A UA99031393 A UA 99031393A UA 57746 C2 UA57746 C2 UA 57746C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- optionally substituted
- halogen
- amino
- aralkyl
- Prior art date
Links
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 title claims abstract description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title abstract description 7
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 title abstract description 7
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 258
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 36
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 219
- -1 ureido, cyano, guanidino Chemical group 0.000 claims description 148
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 99
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 97
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 97
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 79
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 79
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 68
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 55
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 47
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 43
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 43
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 36
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- XWONPVXAQKMKDM-UHFFFAOYSA-N chembl72527 Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)O)N=2)=C1 XWONPVXAQKMKDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- IKOPFZLRBYCQSH-UHFFFAOYSA-N chembl305809 Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)O)N=2)=C1 IKOPFZLRBYCQSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims 1
- OEBRKCOSUFCWJD-UHFFFAOYSA-N dichlorvos Chemical group COP(=O)(OC)OC=C(Cl)Cl OEBRKCOSUFCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 claims 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 25
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 24
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 24
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 15
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 15
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical class [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 9
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 7
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 6
- 101100532034 Drosophila melanogaster RTase gene Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 4
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical class OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 4
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Chemical class 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 4
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 4
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 3
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 108010014806 prothrombinase complex Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEBDRQUBQYQBEV-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxypyrimidine Chemical compound N=1C=CC=NC=1OC1=CC=CC=C1 CEBDRQUBQYQBEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJGTEOWLFBMGU-UHFFFAOYSA-N 3-[5-amino-4-(benzylamino)-6-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OCC=3C=CC=CC=3)C(N)=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=2)=C1 UGJGTEOWLFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXHSYAONQOIDCI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OCC=3C=CC=CC=3)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 AXHSYAONQOIDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVAKZEPWTDKRCK-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=NC(S(=O)(=O)C)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 MVAKZEPWTDKRCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAVROBXIVGOMSG-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-methoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OC)=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 MAVROBXIVGOMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEYDIAFHKCDPSK-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 SEYDIAFHKCDPSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSLQKOAZKZWYLC-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(2-amino-5-carbamimidoylphenoxy)-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)N)N=2)=C1 GSLQKOAZKZWYLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TULKODADVOEVTR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(O)=C1 TULKODADVOEVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000651439 Homo sapiens Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 2
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012607 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 2
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 229940039715 human prothrombin Drugs 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- FDVXEJBWICFKCC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[6-(4-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-2-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-ethylpurin-9-yl]butanoate Chemical compound N1=C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)N=C2N(C(C(=O)OC)CC)C(CC)=NC2=C1OC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=CC=CC=C1 FDVXEJBWICFKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKBJJEPGCYPQNL-UHFFFAOYSA-N 1-[ethyl(ethylamino)amino]-N,N-dimethylpropan-2-amine Chemical compound CCNN(CC)CC(C)N(C)C BKBJJEPGCYPQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- DMNNGTXKFARCTR-UHFFFAOYSA-N 2-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-cyanobenzamide Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(N)=O)=N1 DMNNGTXKFARCTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHZBSPUEJTZWMC-UHFFFAOYSA-N 2-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-cyanobenzoic acid Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(O)=O)=N1 FHZBSPUEJTZWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCLRYRVYBBYDO-UHFFFAOYSA-N 2-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-cyanobenzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(N)=O)=N1 IHCLRYRVYBBYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNBPDBGHFXOTSH-UHFFFAOYSA-N 2-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-cyanobenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(O)=O)=N1 JNBPDBGHFXOTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYNZEGUYEARUFL-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-cyanobenzamide Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(N)=O)=N1 BYNZEGUYEARUFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWKGDOJEWNPTH-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-cyanobenzoic acid Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(O)=O)=N1 MSWKGDOJEWNPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JONYURCUIPIDKP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-amino-5-carbamimidoylphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(C(CC=4N=CNC=4)C(O)=O)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)N)N=2)=C1 JONYURCUIPIDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAALHCGXLRSSFS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-chlorophenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(C(CC=4C=CC=CC=4)C(O)=O)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)Cl)N=2)=C1 QAALHCGXLRSSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNURTWPYQGNKQS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-ethoxyphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-4-methylpentanoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C(N=C(C)N2C(CC(C)C)C(O)=O)C2=N1 UNURTWPYQGNKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWKBIPQVDAUWFY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]propanoic acid Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)O)N=C2N(C(C(O)=O)C)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 MWKBIPQVDAUWFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHDAHNDNGALFMW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-8-methyl-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-9-yl]butanedioic acid Chemical compound CN1CCN=C1c1cccc(Oc2nc(Oc3cc(ccc3O)C(N)=N)nc3n(C(CC(O)=O)C(O)=O)c(C)nc23)c1 VHDAHNDNGALFMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIPKTNINCOJCAW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-methoxyphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-3-methylbutanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C(N=C(C)N2C(C(C)C)C(O)=O)C2=N1 RIPKTNINCOJCAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOBNIAQKNKLMNW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-methoxyphenoxy)-8-methyl-6-[3-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]phenoxy]purin-9-yl]pentanedioic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C=CC=2)=C(N=C(C)N2C(CCC(O)=O)C(O)=O)C2=N1 GOBNIAQKNKLMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRVWYUDNZRVNFP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-phenylmethoxycarbonylphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)N=C2N(C(C(O)=O)C(O)C)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 BRVWYUDNZRVNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLBTVHKWHKXGKV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[5-carbamimidoyl-2-(diethylcarbamoyl)phenoxy]-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]butanediamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C(N=C(C)N2C(CC(N)=O)C(N)=O)C2=N1 ZLBTVHKWHKXGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFUHYQOVOMQHJJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-methylphenyl]guanidine Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(NC(N)=N)C=C(C)C=2)=N1 LFUHYQOVOMQHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMXAFKJZWHYWOG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxyphenyl]guanidine Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(NC(N)=N)C=CC=2)=N1 MMXAFKJZWHYWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYWLYSGBVLURCY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4,5-diamino-6-[4-cyano-3-(dimethylamino)phenoxy]pyrimidin-2-yl]oxyphenyl]guanidine Chemical compound C1=C(C#N)C(N(C)C)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(OC=3C=C(NC(N)=N)C=CC=3)N=2)N)=C1 RYWLYSGBVLURCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCEOSPANHMJMFX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(benzylamino)-6-(5-cyano-2-phenoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-5-methylphenyl]guanidine Chemical compound NC(N)=NC1=CC(C)=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OC=3C=CC=CC=3)C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 XCEOSPANHMJMFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUEBQGGALSIMQX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-amino-6-[4-cyano-3-(dimethylamino)phenoxy]-5-nitropyrimidin-2-yl]oxyphenyl]guanidine Chemical compound C1=C(C#N)C(N(C)C)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(OC=3C=C(C=CC=3)N=C(N)N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 QUEBQGGALSIMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZIFZCOUVXOQNR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[5-amino-2-(2-amino-5-cyanophenoxy)-6-(benzylamino)pyrimidin-4-yl]oxyphenyl]guanidine Chemical compound NC(N)=NC1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)N)N=2)N)=C1 DZIFZCOUVXOQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRCWGRWFHRSWTB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[5-amino-4-(benzylamino)-6-(5-cyano-2-phenoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl]oxy-5-methylphenyl]guanidine Chemical compound CC1=CC(NC(N)=N)=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OC=3C=CC=CC=3)C(N)=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=2)=C1 FRCWGRWFHRSWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTKWHFKCWFZPIU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-nitrophenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxyphenyl]guanidine Chemical compound NC(N)=NC1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)[N+]([O-])=O)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 XTKWHFKCWFZPIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STEPXZYQFQYNJQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-methylphenyl]guanidine Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(NC(N)=N)C=C(C)C=2)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 STEPXZYQFQYNJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSPKMGSVCLSPQS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxyphenyl]guanidine Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(NC(N)=N)C=CC=2)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 YSPKMGSVCLSPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUVPNYVNLRKGAC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-methylphenyl]guanidine Chemical compound NC(N)=NC1=CC(C)=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 DUVPNYVNLRKGAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBXYRBKIKOGDAU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxyphenyl]guanidine Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(NC(N)=N)C=CC=2)=NC(S(=O)(=O)C)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 OBXYRBKIKOGDAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGUFZWFQYJCKCT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[9-benzyl-6-(5-cyano-2-phenoxyphenoxy)-8-methylpurin-2-yl]oxy-5-methylphenyl]guanidine Chemical compound N1=C(OC=2C=C(C=C(C)C=2)N=C(N)N)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC(C#N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XGUFZWFQYJCKCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIMSGNXYOOLNIY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[6-[5-cyano-2-(dimethylamino)phenoxy]-8-ethyl-7h-purin-2-yl]oxy]phenyl]guanidine Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)N(C)C)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 ZIMSGNXYOOLNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBMOWRRAJSJAJY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(benzylamino)-5-nitro-6-(3-nitrophenoxy)pyrimidin-2-yl]oxy-4-cyano-n,n-diethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 YBMOWRRAJSJAJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJCXNJMOSYIHJR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(benzylamino)-6-[3-(carbamoylamino)phenoxy]-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-4-cyanobenzoic acid Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(O)=O)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 PJCXNJMOSYIHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FESSIHXQWTWRNE-UHFFFAOYSA-N 2-[5-amino-4-(benzylamino)-6-[3-(carbamoylamino)phenoxy]pyrimidin-2-yl]oxy-4-cyanobenzoic acid Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(O)=O)N=2)N)=C1 FESSIHXQWTWRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTNYGNTUHPKQJQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-amino-4-(benzylamino)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]pyrimidin-2-yl]oxy-4-cyano-n,n-diethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C(N)C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=N1 MTNYGNTUHPKQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVQIGAOIVJAHGT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(3-aminophenoxy)-8,9-diethylpurin-2-yl]oxy-4-carbamimidoyl-n,n-diethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(N)C=CC=2)=C(N=C(CC)N2CC)C2=N1 XVQIGAOIVJAHGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAIYARHNCAWHCN-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(3-aminophenoxy)-8,9-diethylpurin-2-yl]oxy-4-cyano-N,N-diethylbenzamide Chemical compound C(C)N(C(=O)C1=C(OC2=NC(=C3N=C(N(C3=N2)CC)CC)OC2=CC(=CC=C2)N)C=C(C=C1)C#N)CC AAIYARHNCAWHCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDADEGAKXAXBKW-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(3-aminophenoxy)-9-benzyl-8-methylpurin-2-yl]oxy-4-carbamimidoyl-n,n-diethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(N)C=CC=2)=C(N=C(C)N2CC=3C=CC=CC=3)C2=N1 RDADEGAKXAXBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWIPMVXAQNUKDX-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-cyanobenzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(N)=O)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 GWIPMVXAQNUKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYROSIMHTBTWFD-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-cyanobenzoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(O)=O)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 PYROSIMHTBTWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYVOHLAJWDORRU-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-cyanobenzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(N)=O)=NC(S(=O)(=O)C)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 AYVOHLAJWDORRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXWFGSARQRNCLV-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-cyanobenzoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(O)=O)=NC(S(=O)(=O)C)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 IXWFGSARQRNCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQXJYKPHDHPAIB-UHFFFAOYSA-N 2-[6-amino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-cyanobenzamide Chemical compound NC(=N)NC1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(N)=O)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 OQXJYKPHDHPAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUKGJINFYQNZOF-UHFFFAOYSA-N 2-[9-benzyl-6-[3-(carbamoylamino)phenoxy]-8-methylpurin-2-yl]oxy-4-carbamimidoylbenzoic acid Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C(O)=O)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(NC(N)=O)=C1 LUKGJINFYQNZOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXKYESDODHUOEL-UHFFFAOYSA-N 2-[9-benzyl-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-2-yl]oxy-4-carbamimidoylbenzoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(O)=O)N=2)=C1 PXKYESDODHUOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQORJRLDVATIBN-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(3-aminophenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-4-carbamimidoyl-n,n-diethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(N)C=CC=2)=C(NC(C)=N2)C2=N1 MQORJRLDVATIBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKWBTSKOMTNPH-UHFFFAOYSA-N 2-[[8-tert-butyl-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]-4-carbamimidoylbenzoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C(O)=O)=C2NC(C(C)(C)C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 XWKWBTSKOMTNPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAMCKMPOCGOAHF-UHFFFAOYSA-N 2-[[8-tert-butyl-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]-4-cyanobenzoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(O)=O)=C2NC(C(C)(C)C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 DAMCKMPOCGOAHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- JILFAECPQYQHLB-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-7h-purine Chemical compound N=1C=C2NC=NC2=NC=1CC1=CC=CC=C1 JILFAECPQYQHLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDQGEZOBRQNJFL-UHFFFAOYSA-N 2-carbamimidoyl-5-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-ethyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C(C(N)=N)=CC=2)C(N)=O)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 LDQGEZOBRQNJFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUWODACCFLODIF-UHFFFAOYSA-N 2-carbamimidoyl-5-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C(C(N)=N)=CC=2)C(N)=O)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 MUWODACCFLODIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSVXHUCUSNMLEO-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-5-[5,6-diamino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxybenzamide Chemical compound NC(=N)NC1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C(C#N)=CC=3)C(N)=O)C(N)=C(N)N=2)=C1 HSVXHUCUSNMLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJIFBNIAEQCOFX-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-5-[5,6-diamino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxybenzoic acid Chemical compound NC(=N)NC1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C(C#N)=CC=3)C(O)=O)C(N)=C(N)N=2)=C1 YJIFBNIAEQCOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- JHYNEQNPKGIOQF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-phosphole Chemical compound C1CC=PC1 JHYNEQNPKGIOQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAWJXXWYMZWXEO-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-chlorobenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)Cl)=N1 UAWJXXWYMZWXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHHMJGJRLNYIBG-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(SC)=NC(N)=C1[N+]([O-])=O OHHMJGJRLNYIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEIYAIQSYEIMM-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(SC)=NC(N)=C1[N+]([O-])=O LMEIYAIQSYEIMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHCXNBHWKUNDBZ-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-methylbenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C)=N1 BHCXNBHWKUNDBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJPRIPPOQTYIS-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-nitrobenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)[N+]([O-])=O)=N1 HTJPRIPPOQTYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINYSEWTGNOKGK-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-phenoxybenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OC=2C=CC=CC=2)=N1 NINYSEWTGNOKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWGZNPGXTJCPSJ-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-bromobenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=C(Br)C=2)C#N)=N1 HWGZNPGXTJCPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRHUXVNGKRTGST-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-chlorobenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)Cl)=N1 ZRHUXVNGKRTGST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRRMJVCEVLZYRX-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(S(C)(=O)=O)=NC(N)=C1[N+]([O-])=O MRRMJVCEVLZYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDELEACEINIUTJ-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(S(C)(=O)=O)=NC(N)=C1[N+]([O-])=O QDELEACEINIUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWOHUEJRYGHWOE-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(S(C)(=O)=O)=NC(N)=C1[N+]([O-])=O YWOHUEJRYGHWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLTJVQKRDPXOCF-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-nitrobenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)[N+]([O-])=O)=N1 RLTJVQKRDPXOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHBBZIPODUDENZ-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-phenoxybenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OC=2C=CC=CC=2)=N1 IHBBZIPODUDENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBCAWGLIACIFHW-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-bromobenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=C(Br)C=2)C#N)=N1 KBCAWGLIACIFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWSQEIXBAZCNSA-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-ethoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OCC)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 OWSQEIXBAZCNSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEBPWYWTGHGHQS-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-phenoxybenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=C(OC=3C=CC=CC=3)C=2)C#N)=N1 WEBPWYWTGHGHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HILPXZXZDFDGKR-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)N(C)C)=N1 HILPXZXZDFDGKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMTMQNUNHMWIOL-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(SC)=NC(Cl)=C1[N+]([O-])=O UMTMQNUNHMWIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITKSWESHLZDKNY-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(SC)=NC(Cl)=C1[N+]([O-])=O ITKSWESHLZDKNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILGGZMIPUJAOBX-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-methylbenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C)=N1 ILGGZMIPUJAOBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIDKCNAYLZKACB-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-nitrobenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)[N+]([O-])=O)=N1 YIDKCNAYLZKACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFKYKKDXZHLYHM-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-phenoxybenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OC=2C=CC=CC=2)=N1 MFKYKKDXZHLYHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFXQHURZWATZKR-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=N1 QFXQHURZWATZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFLFTLZEFFPGRH-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-ethoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OCC)=CC(OC=2C(=C(Cl)N=C(SC)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 HFLFTLZEFFPGRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGALENSWKNRWKX-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-methoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OC)=CC(OC=2C(=C(Cl)N=C(SC)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 LGALENSWKNRWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXQOHXKIWTEKI-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-nitroaniline Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=C(N)C=2)[N+]([O-])=O)=N1 QOXQOHXKIWTEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQAZHRBLGBUZEF-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-phenoxybenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=C(OC=3C=CC=CC=3)C=2)C#N)=N1 CQAZHRBLGBUZEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKDXDPKETBQBJL-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=N1 FKDXDPKETBQBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZCWNJCNGMMFMJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-amino-5-carbamimidoylphenoxy)-9-[1-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(C(CC=4N=CNC=4)C(N)=O)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)N)N=2)=C1 QZCWNJCNGMMFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVURHSWXCLZXDV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-amino-5-carbamimidoylphenoxy)-9-benzyl-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)N)N=2)=C1 HVURHSWXCLZXDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUQOPVVJRTWBLY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-amino-5-cyanophenoxy)-6-(benzylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 SUQOPVVJRTWBLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIODCZVXCHRDBA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(5-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-8,9-diethylpurin-6-yl]oxybenzoic acid Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OC=2C=CC=CC=2)N=C2N(CC)C(CC)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 UIODCZVXCHRDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUSCQIOCJUVHIM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(5-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-9-[1-carboxy-4-(diaminomethylideneamino)butyl]-8-methylpurin-6-yl]oxybenzoic acid Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OC=2C=CC=CC=2)N=C2N(C(CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GUSCQIOCJUVHIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSVMRENNYNXHLP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(5-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-9-[5-(diaminomethylideneamino)-1-ethoxy-1-oxopentan-2-yl]-8-methylpurin-6-yl]oxybenzoic acid Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OC=2C=CC=CC=2)N=C2N(C(CCCNC(N)=N)C(=O)OCC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GSVMRENNYNXHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQRDZXVCHKLERO-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-methoxyphenyl]-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound COC1=CC(CCC(=O)N(C)C)=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(SC)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 QQRDZXVCHKLERO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIDFJPNUYRDGK-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-chlorophenyl]-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCC1=CC(Cl)=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 XGIDFJPNUYRDGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLHBEFAVLCEXSN-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-methoxyphenyl]-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound COC1=CC(CCC(=O)N(C)C)=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 SLHBEFAVLCEXSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVRWKHUOJLDFCL-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxyphenyl]-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCC1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 JVRWKHUOJLDFCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVCZROVXZBVIRR-UHFFFAOYSA-N 3-[4,5-diamino-6-(2-amino-5-cyanophenoxy)pyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)N)C(N)=C(N)N=2)=C1 JVCZROVXZBVIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPSQGKIWVDVUBX-UHFFFAOYSA-N 3-[4,5-diamino-6-(3-amino-4-cyanophenoxy)pyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(N)C(C#N)=CC=3)C(N)=C(N)N=2)=C1 IPSQGKIWVDVUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHONOYBYORWYCQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4,5-diamino-6-(4-cyano-3-methylphenoxy)pyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C)C(C#N)=CC=3)C(N)=C(N)N=2)=C1 PHONOYBYORWYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNCRDYJHQHARQQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4,5-diamino-6-(5-cyano-2-methylphenoxy)pyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C)C(N)=C(N)N=2)=C1 ZNCRDYJHQHARQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSLPGDXNQKTRKP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(benzylamino)-6-(3-bromo-5-cyanophenoxy)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C=C(Br)C=3)C#N)C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 BSLPGDXNQKTRKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYIQHRWCNDFGPG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(benzylamino)-6-(3-ethoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-4-tert-butylbenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(C)(C)C)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 AYIQHRWCNDFGPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMEQDIBMLUSVHI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(benzylamino)-6-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OCC=3C=CC=CC=3)C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 BMEQDIBMLUSVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAGKGUHKQITUCU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(2-aminoethyl)phenoxy]-6-(benzylamino)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-4-chlorobenzonitrile Chemical compound NCCC1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)Cl)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 DAGKGUHKQITUCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZCJONCUSXEWKC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-amino-6-(2-chloro-5-cyanophenoxy)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)Cl)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 UZCJONCUSXEWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASILNOGMMRFBFR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-amino-6-(3-bromo-5-cyanophenoxy)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C=C(Br)C=3)C#N)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 ASILNOGMMRFBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPCLKZCACVLJFK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-amino-6-(3-cyano-5-phenoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C=C(OC=4C=CC=CC=4)C=3)C#N)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 BPCLKZCACVLJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJYHIMRZDKSOSV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-amino-6-(4-cyano-3-methylphenoxy)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C)C(C#N)=CC=3)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 NJYHIMRZDKSOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQCPBCHJWLGFM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-amino-6-(5-cyano-2-methylphenoxy)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 INQCPBCHJWLGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRHWTUIDOLCBEC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-amino-6-(5-cyano-2-nitrophenoxy)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)[N+]([O-])=O)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 FRHWTUIDOLCBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJVPWISCURFVBO-UHFFFAOYSA-N 3-[5-amino-4-(benzylamino)-6-(3-bromo-5-cyanophenoxy)pyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C=C(Br)C=3)C#N)C(N)=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=2)=C1 ZJVPWISCURFVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWIOMOAODDDEPW-UHFFFAOYSA-N 3-[5-amino-4-(benzylamino)-6-(3-ethoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl]oxy-4-tert-butylbenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(C)(C)C)N=2)N)=C1 HWIOMOAODDDEPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOGZZCUNPHWSOP-UHFFFAOYSA-N 3-[5-amino-4-(benzylamino)-6-(3-phenylmethoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl]oxy-4-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C(N)C(OC=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=N1 AOGZZCUNPHWSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIALUHGMIOZUND-UHFFFAOYSA-N 3-[5-amino-4-(benzylamino)-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyrimidin-2-yl]oxy-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OCC=3C=CC=CC=3)N=2)N)=C1 WIALUHGMIOZUND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSDWIAGYOPORDJ-UHFFFAOYSA-N 3-[5-amino-4-[3-(2-aminoethyl)phenoxy]-6-(benzylamino)pyrimidin-2-yl]oxy-4-chlorobenzonitrile Chemical compound NCCC1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)Cl)N=2)N)=C1 VSDWIAGYOPORDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWKXXTRQIVNOOX-UHFFFAOYSA-N 3-[5-amino-6-(benzylamino)-2-(2-tert-butyl-5-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(C)(C)C)N=2)N)=C1 CWKXXTRQIVNOOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWVWIFJIVYFGJK-UHFFFAOYSA-N 3-[5-amino-6-(benzylamino)-2-(3,5-diaminophenoxy)pyrimidin-4-yl]oxy-5-ethoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OCC)=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C=C(N)C=C(N)C=3)N=2)N)=C1 UWVWIFJIVYFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTVNMFZVCNIEE-UHFFFAOYSA-N 3-[5-amino-6-(benzylamino)-2-(3-chloro-5-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]oxy-4-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(OC)C=C(Cl)C=2)=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C1N NHTVNMFZVCNIEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTSIPLVLLDPLBR-UHFFFAOYSA-N 3-[5-amino-6-(benzylamino)-2-(3-methylphenoxy)pyrimidin-4-yl]oxy-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C)C=CC=2)=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C1N KTSIPLVLLDPLBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQBRCECOMAUVNY-UHFFFAOYSA-N 3-[5-amino-6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C(N)C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=N1 JQBRCECOMAUVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCMDSJHGBGDFDU-UHFFFAOYSA-N 3-[5-amino-6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OCC=3C=CC=CC=3)N=2)N)=C1 VCMDSJHGBGDFDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTDJPLMHFCATKT-UHFFFAOYSA-N 3-[5-amino-6-(benzylamino)-2-[3-(2-chloroethyl)-5-methylphenoxy]pyrimidin-4-yl]oxy-4-chlorobenzonitrile Chemical compound CC1=CC(CCCl)=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)Cl)C(N)=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=2)=C1 DTDJPLMHFCATKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKWZDMVVFFCNIQ-UHFFFAOYSA-N 3-[5-amino-6-(benzylamino)-2-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxy-5-methoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OC)=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)N=2)N)=C1 IKWZDMVVFFCNIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHRMBGZKSHABEM-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-(2-chloro-5-cyanophenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)Cl)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 NHRMBGZKSHABEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWROIEYHSGEFJU-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-(2-tert-butyl-5-cyanophenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(C)(C)C)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 KWROIEYHSGEFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBPGHSQUDGLVDZ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-(3,5-dinitrophenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-ethoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OCC)=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C=C(C=C(C=3)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 LBPGHSQUDGLVDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXSKRKHSZBYAMV-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-(3-chloro-5-methoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(OC)C=C(Cl)C=2)=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O TXSKRKHSZBYAMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBZHMGOPXPYASQ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-(3-methylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C)C=CC=2)=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O QBZHMGOPXPYASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFMLPBRMFAHRAA-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-ethoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=N1 NFMLPBRMFAHRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEWIDSOJDFBKPU-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-methoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=N1 QEWIDSOJDFBKPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNWDBONJJSWRMP-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-methylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 FNWDBONJJSWRMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGCFUCVWNFTSTO-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-nitrophenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)[N+]([O-])=O)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 GGCFUCVWNFTSTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHCNSKLDDKINFY-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-phenoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OC=3C=CC=CC=3)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 UHCNSKLDDKINFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWCDWNBBYLZXAI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-phenoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OC=3C=CC=CC=3)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 NWCDWNBBYLZXAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVRMTNULQRUFBX-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-[3-(2-chloroethyl)-5-methylphenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-chlorobenzonitrile Chemical compound CC1=CC(CCCl)=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)Cl)C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 KVRMTNULQRUFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFWFVHHDVUIBEX-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)N(C)C)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 AFWFVHHDVUIBEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZKZGYZEEHSUKB-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-chlorobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)Cl)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 PZKZGYZEEHSUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMONNDCCIUHQOO-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(SC)=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O GMONNDCCIUHQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSGAVKRSXXCCHF-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(SC)=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O RSGAVKRSXXCCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWWKCOMORFTCKF-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-methylbenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 LWWKCOMORFTCKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPFMWIFQLGQJS-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)[N+]([O-])=O)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 RQPFMWIFQLGQJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXKAZPCPQSEBQM-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-phenoxybenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OC=2C=CC=CC=2)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 YXKAZPCPQSEBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRWBVZWICNIFBM-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 JRWBVZWICNIFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWMUCCDCERQQIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-bromobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(C=C(Br)C=2)C#N)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 KWMUCCDCERQQIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMGUOTUXTSXYBX-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-ethoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OCC)=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(SC)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 PMGUOTUXTSXYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTZLONMBTMNCEA-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-methoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OC)=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(SC)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 HTZLONMBTMNCEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABWWOUQRECVMHY-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-phenoxybenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(C=C(OC=3C=CC=CC=3)C=2)C#N)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 ABWWOUQRECVMHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBEFFSYWUKIOLB-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethyl-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(C=C(C=2)C(=O)N(C)C)C(F)(F)F)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 LBEFFSYWUKIOLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYAUPXUAGLFKP-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(S(C)(=O)=O)=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O DQYAUPXUAGLFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYACYRIZZAWBAW-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-chlorobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)Cl)=NC(S(=O)(=O)C)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 UYACYRIZZAWBAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSRRHQPTWSKTSB-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(S(C)(=O)=O)=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O YSRRHQPTWSKTSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQMWKTLLXPIZDK-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(S(C)(=O)=O)=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O UQMWKTLLXPIZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNELXCKCPWWTBY-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)[N+]([O-])=O)=NC(S(=O)(=O)C)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 ZNELXCKCPWWTBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKRMISRJLPPUNT-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-phenoxybenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OC=2C=CC=CC=2)=NC(S(=O)(=O)C)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 YKRMISRJLPPUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYTFMWWTYXHTMW-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-bromobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(C=C(Br)C=2)C#N)=NC(S(=O)(=O)C)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 HYTFMWWTYXHTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSVQHZZRZHGXCE-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-ethoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OCC)=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 OSVQHZZRZHGXCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWTGEMFUAXTSDH-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-phenoxybenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(C=C(OC=3C=CC=CC=3)C=2)C#N)=NC(S(=O)(=O)C)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 FWTGEMFUAXTSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUWMDTQIOGJACM-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-5-nitro-2-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxy-5-methoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OC)=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 HUWMDTQIOGJACM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTHORZQPLYBGRH-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[3-(2-aminoethyl)phenoxy]-9-benzyl-8-methylpurin-2-yl]oxy-4-chlorobenzenecarboximidamide Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)Cl)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(CCN)=C1 DTHORZQPLYBGRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCXZSRORMDMUQU-UHFFFAOYSA-N 3-[8,9-diethyl-6-(3-hydroxyphenoxy)purin-2-yl]oxy-4-methylbenzenecarboximidamide Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C)N=C2N(CC)C(CC)=NC2=C1OC1=CC=CC(O)=C1 MCXZSRORMDMUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCLLXPPNNSCANN-UHFFFAOYSA-N 3-[9-(1-amino-1-oxopropan-2-yl)-2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)O)N=C2N(C(C(N)=O)C)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 YCLLXPPNNSCANN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVFKDRKWYZRURX-UHFFFAOYSA-N 3-[9-(1-amino-3-methyl-1-oxopentan-2-yl)-2-(5-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OC=2C=CC=CC=2)N=C2N(C(C(N)=O)C(C)CC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 SVFKDRKWYZRURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDQACSTTLGWQX-UHFFFAOYSA-N 3-[9-(1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl)-2-(5-carbamimidoyl-2-ethoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C(N=C(C)N2C(CC(C)C)C(N)=O)C2=N1 CZDQACSTTLGWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HACZVJXHWMBEEX-UHFFFAOYSA-N 3-[9-[1-amino-1-oxo-3-(4-sulfanylphenyl)propan-2-yl]-2-(5-carbamimidoyl-2-methylphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(C(CC=4C=CC(S)=CC=4)C(N)=O)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C)N=2)=C1 HACZVJXHWMBEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTRDKVFRPSZCZ-UHFFFAOYSA-N 3-[9-[1-amino-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]-2-(5-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxybenzoic acid Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OC=2C=CC=CC=2)N=C2N(C(CCCNC(N)=N)C(N)=O)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 PTTRDKVFRPSZCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIBGFXAOAJXXDA-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-(2-chloro-5-cyanophenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound ClC1=C(OC2=NC(=C3N=C(N(C3=N2)CC2=CC=CC=C2)C)OC2=CC(=CC=C2)C(=O)N(C)C)C=C(C=C1)C#N YIBGFXAOAJXXDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNAQHAFPRKLCRU-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-(3,5-diaminophenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-5-ethoxybenzenecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC(OCC)=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C=C(N)C=C(N)C=3)N=2)=C1 MNAQHAFPRKLCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXGPOXZVVDMNMM-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-(3,5-diaminophenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-5-ethoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OCC)=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C=C(N)C=C(N)C=3)N=2)=C1 CXGPOXZVVDMNMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZARWURJRKZXSC-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-(3-chloro-5-methoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-4-ethoxybenzenecarboximidamide Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(OC)C=C(Cl)C=2)=NC2=C1N=C(C)N2CC1=CC=CC=C1 AZARWURJRKZXSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IALDHTBXIPVOKN-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-(5-carbamimidoyl-2-ethoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C(N=C(C)N2CC=3C=CC=CC=3)C2=N1 IALDHTBXIPVOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCIXYQUKDLVLRU-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-(5-carbamimidoyl-2-methoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C(N=C(C)N2CC=3C=CC=CC=3)C2=N1 QCIXYQUKDLVLRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGZDCCFLQHDYSR-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-(5-carbamimidoyl-2-methylphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C)N=2)=C1 RGZDCCFLQHDYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRPVXMWFATVQNB-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-(5-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)OC=3C=CC=CC=3)N=2)=C1 RRPVXMWFATVQNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEWOGQVJZHDXON-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-(5-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxybenzoic acid Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OC=2C=CC=CC=2)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JEWOGQVJZHDXON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPQPMQUSWXTSSZ-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-[3-(2-chloroethyl)-5-methylphenoxy]-8-methylpurin-6-yl]oxy-4-chlorobenzonitrile Chemical compound N1=C(OC=2C=C(CCCl)C=C(C)C=2)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC(C#N)=CC=C1Cl PPQPMQUSWXTSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQLSJXJSARJLIE-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-6-(3-bromo-5-carbamimidoylphenoxy)-8-methylpurin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C=C(C=C(Br)C=3)C(N)=N)N=2)=C1 GQLSJXJSARJLIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWNTBRIPRYJMV-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-6-(3-bromo-5-cyanophenoxy)-8-methylpurin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C=C(C=C(Br)C=3)C#N)N=2)=C1 XYWNTBRIPRYJMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQKVONLOJGCKDQ-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-6-(3-ethoxyphenoxy)-8-methylpurin-2-yl]oxy-4-tert-butylbenzenecarboximidamide Chemical compound CCOC1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(C)(C)C)N=2)=C1 QQKVONLOJGCKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOVKUOPEKJPQAK-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-6-(3-hydroxyphenoxy)-8-methylpurin-2-yl]oxy-4-methylbenzenecarboximidamide Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(O)=C1 JOVKUOPEKJPQAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNOCABZBMQXQGY-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-8-methyl-2-(3-methylphenoxy)purin-6-yl]oxy-4-methoxybenzenecarboximidamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C)C=CC=2)=NC2=C1N=C(C)N2CC1=CC=CC=C1 VNOCABZBMQXQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLTZLVZJKVKEGB-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-8-methyl-2-(3-methylphenoxy)purin-6-yl]oxy-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C)C=CC=2)=NC2=C1N=C(C)N2CC1=CC=CC=C1 NLTZLVZJKVKEGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFCZAFGFFAQRFY-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-8-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-5-methoxybenzenecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC(OC)=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)N=2)=C1 VFCZAFGFFAQRFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWTDRFCBWXBDOL-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-8-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-5-methoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OC)=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)N=2)=C1 PWTDRFCBWXBDOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCIOLNCTKWLALV-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-8-methyl-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-2-yl]oxy-4-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound CN1CCN=C1c1cccc(Oc2nc(Oc3cc(ccc3O)C(N)=N)nc3n(Cc4ccccc4)c(C)nc23)c1 NCIOLNCTKWLALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCURFNUSUNLPMH-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(2-amino-5-carbamimidoylphenoxy)-8-ethyl-7h-purin-6-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1N NCURFNUSUNLPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEFYYVCLDQBELS-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(2-tert-butyl-5-carbamimidoylphenoxy)-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(C)(C)C)N=2)=C1 XEFYYVCLDQBELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLQNQDJQULEGIT-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-carbamimidoyl-2-chlorophenoxy)-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)Cl)N=2)=C1 WLQNQDJQULEGIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNVBQPRASMJJMR-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-carbamimidoyl-2-ethoxyphenoxy)-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C(NC(C)=N2)C2=N1 HNVBQPRASMJJMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISSJWPZWWZVUPM-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-8-methyl-7H-purin-6-yl]oxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)c1cccc(Oc2nc(Oc3cc(ccc3O)C(N)=N)nc3nc(C)[nH]c23)c1 ISSJWPZWWZVUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTXBJSGJAHGKEP-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-carbamimidoyl-2-methoxyphenoxy)-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C(NC(C)=N2)C2=N1 CTXBJSGJAHGKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLBLQRSUSXAFHU-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-carbamimidoyl-2-methylphenoxy)-8-ethyl-7h-purin-6-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1C NLBLQRSUSXAFHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APPPCOSNZVJBNJ-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-carbamimidoyl-2-methylphenoxy)-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C)N=2)=C1 APPPCOSNZVJBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWMFKEJCOYZQKK-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)OC=3C=CC=CC=3)N=2)=C1 JWMFKEJCOYZQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFBOFJHETUZZSR-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WFBOFJHETUZZSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAVRLBAJTXZANP-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-ethyl-7h-purin-6-yl]oxy]-4-(dimethylamino)benzenecarboximidamide Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)N(C)C)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 DAVRLBAJTXZANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNGXZWEICPPCD-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]-4-(dimethylamino)benzenecarboximidamide Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(NC(N)=N)C=CC=2)=NC2=C1NC(C)=N2 PCNGXZWEICPPCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZHBMGAXBKCOJM-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(2-amino-5-carbamimidoylphenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)N)N=2)=C1 VZHBMGAXBKCOJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCKSBJMGRKKGL-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(2-amino-5-carbamimidoylphenoxy)-8-phenyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)N)N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 LDCKSBJMGRKKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHKJPNATZPLEKC-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(2-amino-5-cyanophenoxy)-8-phenyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)N)N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 AHKJPNATZPLEKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDKJRRDOFZUZKU-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(2-chloro-5-cyanophenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)Cl)N=2)=C1 KDKJRRDOFZUZKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGNWGINIVQQVLT-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(3-amino-4-carbamimidoylphenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C=C(N)C(C(N)=N)=CC=3)N=2)=C1 SGNWGINIVQQVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBXNFQBXCIIPFR-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(3-bromo-5-carbamimidoylphenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C=C(C=C(Br)C=3)C(N)=N)N=2)=C1 IBXNFQBXCIIPFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBZUSAGLKLSYEH-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(3-bromo-5-cyanophenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C=C(C=C(Br)C=3)C#N)N=2)=C1 ZBZUSAGLKLSYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSFJAOAZHUSQEF-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(3-carbamimidoyl-5-phenoxyphenoxy)-8-ethyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C=C(OC=3C=CC=CC=3)C=2)C(N)=N)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 PSFJAOAZHUSQEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIHBKRKAJKMDIR-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(3-carbamimidoyl-5-phenoxyphenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C=C(C=C(OC=4C=CC=CC=4)C=3)C(N)=N)N=2)=C1 SIHBKRKAJKMDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXNPUUQIIOKWEU-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(3-cyano-5-phenoxyphenoxy)-8-ethyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C=C(OC=3C=CC=CC=3)C=2)C#N)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 FXNPUUQIIOKWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVOGRAIJWDHLRY-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(3-hydroxyphenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-4-methylbenzenecarboximidamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(O)C=CC=2)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1C OVOGRAIJWDHLRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNBYWRDYDLLTTB-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(4-carbamimidoyl-3-methylphenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C=C(C)C(C(N)=N)=CC=3)N=2)=C1 XNBYWRDYDLLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIZOIXYMWMIYSD-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(4-cyano-3-methylphenoxy)-8-phenyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(NC3=C(OC=3C=C(C)C(C#N)=CC=3)N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 KIZOIXYMWMIYSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIIKZVOYRWICPL-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(5-carbamimidoyl-2-chlorophenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)Cl)N=2)=C1 BIIKZVOYRWICPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNMHNPHDCNYSI-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(5-carbamimidoyl-2-methylphenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C)N=2)=C1 PVNMHNPHDCNYSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGFVLDOUTXGLJM-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(5-carbamimidoyl-2-methylphenoxy)-8-phenyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C)N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 AGFVLDOUTXGLJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBGQRDJNLPAGDO-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(5-cyano-2-methylphenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C)N=2)=C1 FBGQRDJNLPAGDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRJVZRPXKPVDFN-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(5-cyano-2-methylphenoxy)-8-phenyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C)N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 LRJVZRPXKPVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKWCIYJOOPZPSA-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-[3-(2-aminoethyl)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-4-chlorobenzenecarboximidamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(CCN)C=CC=2)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1Cl HKWCIYJOOPZPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHFZZZTZDCSELO-UHFFFAOYSA-N 3-[[8-benzyl-6-(2-chloro-5-cyanophenoxy)-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(CC=4C=CC=CC=4)NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)Cl)N=2)=C1 QHFZZZTZDCSELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CALPMZBORQEQHQ-UHFFFAOYSA-N 3-[[8-benzyl-6-(3-bromo-5-carbamimidoylphenoxy)-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(CC=4C=CC=CC=4)NC3=C(OC=3C=C(C=C(Br)C=3)C(N)=N)N=2)=C1 CALPMZBORQEQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUQAHSETIVVBV-UHFFFAOYSA-N 3-[[8-benzyl-6-(3-bromo-5-cyanophenoxy)-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(CC=4C=CC=CC=4)NC3=C(OC=3C=C(C=C(Br)C=3)C#N)N=2)=C1 WHUQAHSETIVVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPZILDVRUKOOBC-UHFFFAOYSA-N 3-[[8-benzyl-6-(5-carbamimidoyl-2-chlorophenoxy)-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(CC=4C=CC=CC=4)NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)Cl)N=2)=C1 GPZILDVRUKOOBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRGCYAIHXRREQI-UHFFFAOYSA-N 3-[[8-benzyl-6-(5-carbamimidoyl-2-methylphenoxy)-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(CC=4C=CC=CC=4)NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C)N=2)=C1 IRGCYAIHXRREQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGKBZGZQNZFOAO-UHFFFAOYSA-N 3-[[8-benzyl-6-(5-cyano-2-methylphenoxy)-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(CC=4C=CC=CC=4)NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C)N=2)=C1 UGKBZGZQNZFOAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUUPXZULSRIYTQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxybenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=C(Br)C=2)C#N)=N1 AUUPXZULSRIYTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXWYOLTXMVROOJ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(C#N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WXWYOLTXMVROOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHAWBARMICSLQS-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidine Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 GHAWBARMICSLQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVAVEMJWEWTKEO-UHFFFAOYSA-N 4-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C)C(C#N)=CC=2)=N1 QVAVEMJWEWTKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSDNAGMITUCJSO-UHFFFAOYSA-N 4-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-nitrobenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 BSDNAGMITUCJSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHSGFOMJVTVCBU-UHFFFAOYSA-N 4-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(C)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 LHSGFOMJVTVCBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYKZKROGJMODCG-UHFFFAOYSA-N 4-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-nitrobenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 WYKZKROGJMODCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASLDSFJVSQUSB-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)N(C)C)=N1 BASLDSFJVSQUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXPXZZNLZONVGE-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C)C(C#N)=CC=2)=N1 NXPXZZNLZONVGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNDCQHZUDILH-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-nitrobenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 SGTNDCQHZUDILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPQHSOZMWKBJSH-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-2-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)N(C)C)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 CPQHSOZMWKBJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEVXTZYVTLKOEW-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(C)C(C#N)=CC=2)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 OEVXTZYVTLKOEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMHPEUQMYKXQLH-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-2-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)[N+]([O-])=O)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 QMHPEUQMYKXQLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCUTWMPDXPSSEJ-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(C)=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 QCUTWMPDXPSSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXYAGELZRQNVJX-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-2-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)[N+]([O-])=O)=NC(S(=O)(=O)C)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 ZXYAGELZRQNVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJLOQWRVFQBMCH-UHFFFAOYSA-N 4-[9-benzyl-2-[3-(dimethylamino)phenoxy]-8-methylpurin-6-yl]oxy-2-methylbenzenecarboximidamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C=C(C)C(C(N)=N)=CC=3)N=2)=C1 KJLOQWRVFQBMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGGFJGODKXTYGL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[4-(benzylamino)-5-nitro-6-[3-(trifluoromethoxy)phenoxy]pyrimidin-2-yl]oxybenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)=N1 MGGFJGODKXTYGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFXUHFYVJPXMMB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[5-amino-4-(benzylamino)-6-[3-(trifluoromethoxy)phenoxy]pyrimidin-2-yl]oxybenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C(N)C(OC=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)=N1 HFXUHFYVJPXMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDGONOFXJBFFD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[6-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8,9-diethylpurin-2-yl]oxybenzenecarboximidamide Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)N)N=C2N(CC)C(CC)=NC2=C1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 DRDGONOFXJBFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBPNHWCQWNYSOY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[8,9-diethyl-6-[3-(trifluoromethoxy)phenoxy]purin-2-yl]oxybenzenecarboximidamide Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)N)N=C2N(CC)C(CC)=NC2=C1OC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 JBPNHWCQWNYSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXBTMRMQMZVCT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[9-benzyl-6-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methylpurin-2-yl]oxybenzenecarboximidamide Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)N)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 BAXBTMRMQMZVCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNFCJHXIZGTP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[9-benzyl-8-methyl-6-[3-(trifluoromethoxy)phenoxy]purin-2-yl]oxybenzenecarboximidamide Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)N)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 QNGNFCJHXIZGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCXOHFGIDAKZJP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[[8-ethyl-6-[3-(trifluoromethoxy)phenoxy]-7h-purin-2-yl]oxy]benzenecarboximidamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1N LCXOHFGIDAKZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVEKCSKBYHRKLF-UHFFFAOYSA-N 4-carbamimidoyl-2-[6-[3-(carbamoylamino)phenoxy]-8,9-diethylpurin-2-yl]oxybenzoic acid Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C(O)=O)N=C2N(CC)C(CC)=NC2=C1OC1=CC=CC(NC(N)=O)=C1 UVEKCSKBYHRKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHEYHLDDQYYHFQ-UHFFFAOYSA-N 4-carbamimidoyl-2-[6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-9-(1-ethoxy-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl)-8-methylpurin-2-yl]oxybenzoic acid Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C(O)=O)N=C2N(C(CO)C(=O)OCC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 AHEYHLDDQYYHFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJNSAXZQPYRLNU-UHFFFAOYSA-N 4-carbamimidoyl-2-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzamide Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C(N)=O)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 WJNSAXZQPYRLNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCLHVGNXITYIS-UHFFFAOYSA-N 4-carbamimidoyl-2-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C(O)=O)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 VSCLHVGNXITYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUWLMYKLMWQSEA-UHFFFAOYSA-N 4-carbamimidoyl-2-[[6-[3-(carbamoylamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]benzoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C=C(NC(N)=O)C=CC=2)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1C(O)=O VUWLMYKLMWQSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JANGTXOLXSVGJZ-UHFFFAOYSA-N 4-carbamimidoyl-2-[[6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-ethyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-diethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C(NC(CC)=N2)C2=N1 JANGTXOLXSVGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRAVRLBFXJBTJK-UHFFFAOYSA-N 4-carbamimidoyl-2-[[6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-ethyl-7h-purin-2-yl]oxy]benzoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1C(O)=O KRAVRLBFXJBTJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVUXMBNAJKTDRO-UHFFFAOYSA-N 4-carbamimidoyl-2-[[6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-diethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C(NC(C)=N2)C2=N1 IVUXMBNAJKTDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCFCMICWRNFIPH-UHFFFAOYSA-N 4-carbamimidoyl-2-[[6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]benzoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(O)=O)N=2)=C1 CCFCMICWRNFIPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEOYXMGHEDCFRL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitro-6-(3-nitrophenoxy)pyrimidine Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 WEOYXMGHEDCFRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHXVUMVJGMVTRP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(3-chloro-5-methoxyphenoxy)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidine Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC(OC=2C(=C(Cl)N=C(SC)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 YHXVUMVJGMVTRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPNSXWYQNEXSO-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-[5,6-diamino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxybenzamide Chemical compound NC(=N)NC1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(N)=O)C(N)=C(N)N=2)=C1 BHPNSXWYQNEXSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBUOABDBOSMVPQ-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-[5,6-diamino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxybenzoic acid Chemical compound NC(=N)NC1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(O)=O)C(N)=C(N)N=2)=C1 SBUOABDBOSMVPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBHVAVLUPCENQL-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-(trifluoromethyl)-7h-purin-6-yl]oxy]benzamide Chemical compound NC(=N)NC1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(N)=O)N=2)C(F)(F)F)=C1 XBHVAVLUPCENQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDDKEMIKCOSYME-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-[[8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C=2N(CCN=2)C)=NC2=C1NC(C)=N2 PDDKEMIKCOSYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- CFHYZZRTZBFLOV-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-3-[6-(3-ethoxyphenoxy)-8,9-diethylpurin-2-yl]oxybenzenecarboximidamide Chemical compound CCOC1=CC=CC(OC=2C=3N=C(CC)N(CC)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(C)(C)C)N=2)=C1 CFHYZZRTZBFLOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVYBOIQGQPMQLR-UHFFFAOYSA-N 5-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-cyanobenzamide Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(N)=O)=N1 MVYBOIQGQPMQLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZISGJDSFFSZNQL-UHFFFAOYSA-N 5-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-cyanobenzoic acid Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(O)=O)=N1 ZISGJDSFFSZNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWZPBMWJATZHIL-UHFFFAOYSA-N 5-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-cyanobenzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(N)=O)=N1 LWZPBMWJATZHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPXDYGLSSUIXHJ-UHFFFAOYSA-N 5-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-cyanobenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(O)=O)=N1 IPXDYGLSSUIXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDVEMAUYIEVIP-UHFFFAOYSA-N 5-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-cyanobenzamide Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(N)=O)=N1 QCDVEMAUYIEVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJANLPZQPOQJRN-UHFFFAOYSA-N 5-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-cyanobenzoic acid Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(O)=O)=N1 JJANLPZQPOQJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- CIEUJDWJPPUADO-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-2-cyanobenzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(N)=O)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 CIEUJDWJPPUADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNZVUCAMZDMAOU-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-2-cyanobenzoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(O)=O)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 RNZVUCAMZDMAOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAOISGNBVFGQJK-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-2-cyanobenzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(N)=O)=NC(S(=O)(=O)C)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 IAOISGNBVFGQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZXQNDBVWCPIOR-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-2-cyanobenzoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(O)=O)=NC(S(=O)(=O)C)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 YZXQNDBVWCPIOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZIDATADDHAILR-UHFFFAOYSA-N 5-[6-amino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-2-cyanobenzamide Chemical compound NC(N)=NC1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C(C#N)=CC=3)C(N)=O)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 ZZIDATADDHAILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZZKESQIXQYSOY-UHFFFAOYSA-N 5-[6-amino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-2-cyanobenzoic acid Chemical compound NC(=N)NC1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C(C#N)=CC=3)C(O)=O)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 UZZKESQIXQYSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YECWFTVBHXJCGI-UHFFFAOYSA-N 5-[[8-tert-butyl-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]-2-carbamimidoylbenzoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C(C(N)=N)=CC=2)C(O)=O)=C2NC(C(C)(C)C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 YECWFTVBHXJCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMVXDFKPTLUZMU-UHFFFAOYSA-N 6-(3-amino-5-nitrophenoxy)-n-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(C=C(N)C=2)[N+]([O-])=O)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 FMVXDFKPTLUZMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVQUGOAWKHDBHC-UHFFFAOYSA-N 6-(3-amino-5-nitrophenoxy)-n-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(C=C(N)C=2)[N+]([O-])=O)=NC(S(=O)(=O)C)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 MVQUGOAWKHDBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATIJUKZJRFTLJF-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-[2-(5-carbamimidoyl-2-ethoxyphenoxy)-8-methyl-6-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenoxy]purin-9-yl]hexanoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=C(N=C(C)N2C(CCCCN)C(O)=O)C2=N1 ATIJUKZJRFTLJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJCFREMWOKOJHO-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=CN=2)=C1 Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=CN=2)=C1 YJCFREMWOKOJHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102100033299 Glia-derived nexin Human genes 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010054964 H-hexahydrotyrosyl-alanyl-arginine-4-nitroanilide Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000997803 Homo sapiens Glia-derived nexin Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Chemical class 0.000 description 1
- 102000014962 Monocyte Chemoattractant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010064136 Monocyte Chemoattractant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- JFZHPFOXAAIUMB-UHFFFAOYSA-N Phenylethylmalonamide Chemical compound CCC(C(N)=O)(C(N)=O)C1=CC=CC=C1 JFZHPFOXAAIUMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241001620634 Roger Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003790 Thrombin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000166 Thrombin receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- MCGLMFQDVZDHIH-UHFFFAOYSA-N [3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-methylphenyl]urea Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(NC(N)=O)C=C(C)C=2)=N1 MCGLMFQDVZDHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDNUTAOPLBVOJZ-UHFFFAOYSA-N [3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxyphenyl]urea Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(NC(N)=O)C=CC=2)=N1 ZDNUTAOPLBVOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICJIYRRKMVYXPA-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(benzylamino)-6-(3-cyano-5-phenoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C=C(OC=4C=CC=CC=4)C=3)C#N)C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 ICJIYRRKMVYXPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXWIXWSSLLQHGV-UHFFFAOYSA-N [3-[5-amino-4-(benzylamino)-6-(3-cyano-5-phenoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C=C(OC=4C=CC=CC=4)C=3)C#N)C(N)=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=2)=C1 RXWIXWSSLLQHGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HINVLLJLZMYFCH-UHFFFAOYSA-N [3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-methylphenyl]urea Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(NC(N)=O)C=C(C)C=2)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 HINVLLJLZMYFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUWZTVCRJOWGQA-UHFFFAOYSA-N [3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(NC(N)=O)C=CC=2)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 NUWZTVCRJOWGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOTYFJHWWBHNRG-UHFFFAOYSA-N [3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-methylphenyl]urea Chemical compound CC1=CC(NC(N)=O)=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 VOTYFJHWWBHNRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWXVUASPAZARET-UHFFFAOYSA-N [3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(NC(N)=O)C=CC=2)=NC(S(=O)(=O)C)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 UWXVUASPAZARET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWHUQLYYBOPKRI-UHFFFAOYSA-N [3-[9-benzyl-6-(3-carbamimidoyl-5-phenoxyphenoxy)-8-methylpurin-2-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound N1=C(OC=2C=C(NC(N)=O)C=CC=2)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC(C=C(C=1)C(N)=N)=CC=1OC1=CC=CC=C1 UWHUQLYYBOPKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFJHECPJWPTNKB-UHFFFAOYSA-N [3-[9-benzyl-6-(3-cyano-5-phenoxyphenoxy)-8-methylpurin-2-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound N1=C(OC=2C=C(NC(N)=O)C=CC=2)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC(C=C(C=1)C#N)=CC=1OC1=CC=CC=C1 SFJHECPJWPTNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWJBITNFDYHWBU-UHFFFAOYSA-N [I].[I] Chemical compound [I].[I] SWJBITNFDYHWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- NEUYCJRBZNYGHX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[4-(3-aminophenoxy)-6-(benzylamino)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-4-cyanobenzoate Chemical compound NC1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 NEUYCJRBZNYGHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKBJFYGULGSCDE-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[5-amino-4-(3-aminophenoxy)-6-(benzylamino)pyrimidin-2-yl]oxy-4-cyanobenzoate Chemical compound NC1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)N=2)N)=C1 LKBJFYGULGSCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWSWWBVFJCEAEC-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[6-(3-aminophenoxy)-8,9-diethylpurin-2-yl]oxy-4-carbamimidoylbenzoate Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)N=C2N(CC)C(CC)=NC2=C1OC1=CC=CC(N)=C1 NWSWWBVFJCEAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSDLBXLKZHDFQM-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[6-(3-aminophenoxy)-9-benzyl-8-methylpurin-2-yl]oxy-4-carbamimidoylbenzoate Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(N)=C1 QSDLBXLKZHDFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYGCYDLBLSFZSS-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[9-benzyl-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-2-yl]oxy-4-carbamimidoylbenzoate Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)N=2)=C1 JYGCYDLBLSFZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAEUQAVNHGFZKR-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[[6-(3-aminophenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-4-carbamimidoylbenzoate Chemical compound N=1C(OC=2C=C(N)C=CC=2)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GAEUQAVNHGFZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJKKDYNMTFGTEQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-carbamimidoyl-2-[6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-9-(1-ethoxy-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl)-8-methylpurin-2-yl]oxybenzoate Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)N=C2N(C(C(C)O)C(=O)OCC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 LJKKDYNMTFGTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYYFODXZRXIWTE-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-carbamimidoyl-2-[[6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-ethyl-7h-purin-2-yl]oxy]benzoate Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WYYFODXZRXIWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUOBQXPCOIRUNL-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-carbamimidoyl-2-[[6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]benzoate Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)N=2)=C1 WUOBQXPCOIRUNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical group [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N calcium;azane Chemical compound N.[Ca+2] DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- HPDFFVBPXCTEDN-UHFFFAOYSA-N copper manganese Chemical compound [Mn].[Cu] HPDFFVBPXCTEDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000005507 decahydroisoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- UGEBACRLASPKJF-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-8-methyl-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-9-yl]butanedioate Chemical compound OC1=C(OC2=NC(=C3N=C(N(C3=N2)C(CC(=O)OCC)C(=O)OCC)C)OC2=CC(=CC=C2)C=2N(CCN=2)C)C=C(C=C1)C(N)=N UGEBACRLASPKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFPWEOBNZZFEND-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-methoxyphenoxy)-8-methyl-6-[3-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]phenoxy]purin-9-yl]pentanedioate Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OC)N=C2N(C(C(=O)OCC)CCC(=O)OCC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(CCC(=O)OC(C)(C)C)=C1 HFPWEOBNZZFEND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- MXYWAWSMTSRJJV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-ethoxyphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-4-methylpentanoate Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OCC)N=C2N(C(CC(C)C)C(=O)OCC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 MXYWAWSMTSRJJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAYIPJVASXGWCA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]propanoate Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)O)N=C2N(C(C)C(=O)OCC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 ZAYIPJVASXGWCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXCSCIGCRFOUBK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-methoxyphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-3-methylbutanoate Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OC)N=C2N(C(C(C)C)C(=O)OCC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 NXCSCIGCRFOUBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFVKUBKLIJCWHM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-(benzylamino)-6-(5-cyano-2-methylphenoxy)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxybenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OC1=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C)=N1 SFVKUBKLIJCWHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBEKIBSPQKKHKH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[5-amino-4-(benzylamino)-6-(5-cyano-2-methylphenoxy)pyrimidin-2-yl]oxybenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OC1=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C(N)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C)=N1 IBEKIBSPQKKHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSUJNVYWZDENOH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[9-benzyl-6-(5-carbamimidoyl-2-methylphenoxy)-8-methylpurin-2-yl]oxybenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OC1=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C)=C(N=C(C)N2CC=3C=CC=CC=3)C2=N1 QSUJNVYWZDENOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYYWEMINNBYEAB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[9-benzyl-6-(5-cyano-2-methylphenoxy)-8-methylpurin-2-yl]oxybenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OC1=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C)=C(N=C(C)N2CC=3C=CC=CC=3)C2=N1 ZYYWEMINNBYEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVMSAWZYEOLCBK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-2-[2-[5-carbamimidoyl-2-(diethylcarbamoyl)phenoxy]-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-4-oxobutanoate Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C(=O)N(CC)CC)N=C2N(C(CC(N)=O)C(=O)OCC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 RVMSAWZYEOLCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000556 factor analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N isocyanatosulfanylimino(oxo)methane Chemical compound O=C=NSN=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005497 microtitration Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- BMZGVJSXRCJWIG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-6-(3-nitrophenoxy)pyrimidin-4-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BMZGVJSXRCJWIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYYYKYCGLAQHRF-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-6-(3-nitrophenoxy)pyrimidin-4-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=NC(S(=O)(=O)C)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 WYYYKYCGLAQHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOVYWTPAAXIBKO-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-(3-chloro-5-methoxyphenoxy)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(SC)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 YOVYWTPAAXIBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQRQLNIAQXLOOK-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-(3-chloro-5-methoxyphenoxy)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 ZQRQLNIAQXLOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical class NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001483 poly(ethyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002796 renal vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical class C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004894 snout Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- CREYESKXNCWEBJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-cyanobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(S(C)(=O)=O)=NC(N)=C1[N+]([O-])=O CREYESKXNCWEBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUNXECKNORJTGX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-cyanobenzoate Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(=O)OC(C)(C)C)=N1 PUNXECKNORJTGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLRFKJOMDLQPCP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-cyanobenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(=O)OC(C)(C)C)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 FLRFKJOMDLQPCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCKLFXHQNOLJND-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[6-amino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-cyanobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(NC(N)=N)C=CC=2)=NC(N)=C1[N+]([O-])=O XCKLFXHQNOLJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSZBXPPUOJKXAW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[8-tert-butyl-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]-4-cyanobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)N=C(N)N)=NC2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 LSZBXPPUOJKXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSKSTZCGCGNTKT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-carbamimidoyl-5-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-(trifluoromethyl)-7h-purin-6-yl]oxy]benzoate Chemical compound C1=C(C(N)=N)C(C(=O)OC(C)(C)C)=CC(OC=2C=3NC(=NC=3N=C(OC=3C=C(NC(N)=N)C=CC=3)N=2)C(F)(F)F)=C1 NSKSTZCGCGNTKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQHSDHJIHXQUMT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-carbamimidoyl-5-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzoate Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C(C(N)=N)=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(N=C(N)N)=C1 PQHSDHJIHXQUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCVLLJHTLTWQNZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-cyano-5-[5,6-diamino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxybenzoate Chemical compound C1=C(C#N)C(C(=O)OC(C)(C)C)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(OC=3C=C(C=CC=3)N=C(N)N)N=2)N)=C1 RCVLLJHTLTWQNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWPQXPXLMJLNES-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-cyano-5-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-(trifluoromethyl)-7h-purin-6-yl]oxy]benzoate Chemical compound C1=C(C#N)C(C(=O)OC(C)(C)C)=CC(OC=2C=3NC(=NC=3N=C(OC=3C=C(C=CC=3)N=C(N)N)N=2)C(F)(F)F)=C1 UWPQXPXLMJLNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHVYTTQJQSSTAG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(5-carbamimidoyl-2-ethoxyphenoxy)-8,9-diethylpurin-6-yl]oxybenzoate Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=C(N=C(CC)N2CC)C2=N1 PHVYTTQJQSSTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUBDCOGXHGBGLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-[2-(5-carbamimidoyl-2-methoxyphenoxy)-8,9-diethylpurin-6-yl]oxyphenyl]propanoate Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OC)N=C2N(CC)C(CC)=NC2=C1OC1=CC=CC(CCC(=O)OC(C)(C)C)=C1 RUBDCOGXHGBGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDVKSWATGWRAOO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-[5-amino-6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]oxyphenyl]propanoate Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C(N)C(OC=2C=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C=CC=2)=N1 DDVKSWATGWRAOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNMNJKXGHXFLEC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-[6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-methoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxyphenyl]propanoate Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C=CC=2)=N1 ZNMNJKXGHXFLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURDJBQWNPAZSL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-[9-benzyl-2-(5-carbamimidoyl-2-methoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxyphenyl]propanoate Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C=CC=2)=C(N=C(C)N2CC=3C=CC=CC=3)C2=N1 CURDJBQWNPAZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLILAJKLBBQZGO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[3-[[2-(5-carbamimidoyl-2-methoxyphenoxy)-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]phenyl]propanoate Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(CCC(=O)OC(C)(C)C)C=CC=2)=C(NC(C)=N2)C2=N1 MLILAJKLBBQZGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVBDQGDEVSARFH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-(benzylamino)-6-(4-cyano-3-nitrophenoxy)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxybenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C(C#N)=CC=3)[N+]([O-])=O)C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 TVBDQGDEVSARFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYYSRJLUSJWTQW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[5-amino-4-(3-amino-4-cyanophenoxy)-6-(benzylamino)pyrimidin-2-yl]oxybenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(N)C(C#N)=CC=3)C(N)=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=2)=C1 QYYSRJLUSJWTQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQHVJQXYFQKCTH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[5-amino-6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-ethoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]oxybenzoate Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C(N)C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=N1 SQHVJQXYFQKCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOBONIUJAHINE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-(3-amino-4-carbamimidoylphenoxy)-9-benzyl-8-methylpurin-2-yl]oxybenzoate Chemical compound N1=C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC=C(C(N)=N)C(N)=C1 BTOBONIUJAHINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUEJDIPOQASLJD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-(3-amino-4-cyanophenoxy)-9-benzyl-8-methylpurin-2-yl]oxybenzoate Chemical compound N1=C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC=C(C#N)C(N)=C1 AUEJDIPOQASLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNBJBZAQLALAH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-ethoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxybenzoate Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=N1 YRNBJBZAQLALAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMONLKGSQFZDKM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[9-(6-amino-1-ethoxy-1-oxohexan-2-yl)-2-(5-carbamimidoyl-2-ethoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxybenzoate Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OCC)N=C2N(C(CCCCN)C(=O)OCC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)OC(C)(C)C)=C1 UMONLKGSQFZDKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJLYVTOUXORVIW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[9-benzyl-2-(5-carbamimidoyl-2-ethoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxybenzoate Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=C(N=C(C)N2CC=3C=CC=CC=3)C2=N1 WJLYVTOUXORVIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMZGBKIOQVQNQN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-carbamimidoyl-2-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzoate Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C(=O)OC(C)(C)C)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(N=C(N)N)=C1 DMZGBKIOQVQNQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSZTWLNWBOYXFP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-cyano-2-[5,6-diamino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxybenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)N=C(N)N)=NC(N)=C1N MSZTWLNWBOYXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTWGMSHEDKWKTK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-cyanobenzoate Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=N1 FTWGMSHEDKWKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUFDTYJUMPYKQV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-2-cyanobenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 RUFDTYJUMPYKQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPNCIVLNMWPCMM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[6-amino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-2-cyanobenzoate Chemical compound C1=C(C#N)C(C(=O)OC(C)(C)C)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(OC=3C=C(NC(N)=N)C=CC=3)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 KPNCIVLNMWPCMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006090 thiamorpholinyl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006089 thiamorpholinyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036927 trypsin-like serine protease Proteins 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Цей винахід стосується похідних пурину, корисних як антикоагулянтів. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуки винаходу, а також способів застосування таких сполук для лікування болісних станів, що характеризуються тромботичною активністю.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується похідних пурину та їх фармацевтично застосовних солей, які інгібують фермент, 2 фактор Ха, внаслідок чого вони є корисними як коагулянти. Крім того, цей винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять названі похідні або їх фармацевтичне застосовні солі, а також способів їх застосування.
Фактор Ха є представником класу трипсино-подібних серин протеазних ферментів. Як результат чергового зв'язування факторів Ха і Ма з іонами кальцію та фосфоліпідом утворюється протромбіназний комплекс, що перетворює протромбін на тромбін. В свою чергу, тромбін перетворює фібриноген на фібрин, який 70 полімеризується з утворенням нерозчинного фібрину.
У процесі згортання крові, протромбіназний комплекс є точкою конвергенції внутрішнього (поверхнево активованого) і зовнішнього (тканинний фактор пошкодженої судини) шляхів (Віоспетівігу (1991), т. 30, стор. 10363; та СеїІ (1988), т. 53, стор. 505 - 518). Модель процесу коагулювання було додатково уточнено з відкриттям природи дії інгібітору шляху метаболізму тканинного фактора (ТЕРІ) (Зетіпагв іп Нетаїйоіоду (1992), 19 т, 29, стор. 159 - 161). ТЕРІ являє собою мульти-доменовий серин-протеазний інгібітор, що циркулює, з трьома доменами Кипії2 типу, який конкурує з фактором Ма за фактор Ха. Одразу ж після утворення, бінарний комплекс фактора Ха і ТЕРІ стає потужним інгібітором комплексу фактора Мііа та тканинного фактора.
Фактор Ха може активуватися двома різними комплексами, комплексом тканинний фактор-МІІа в шляху "Ха бурст" і комплексом фактор ІХа-МІПА (ТЕМаза) в шляху "стійкий Ха" системи крові. Після пошкодження судини, шлях "Ха бурст" активується тканинним фактором (ТЕ). Посилення регулювання процесу згортання крові має місце при збільшенні продукування фактора Ха шляхом "стійкого Ха". Зниження регулювання процесу згортання крові відбувається при утворенні комплексу фактора Ха-ТЕРІ, який не лише вилучає фактор Ха, але також інгібує додатково утворення фактора по шляху "Ха бурст". Тому, насправді процес згортання крові регулюється фактором Ха. с
Головна перевага інгібування фактора Ха порівняно з тромбіном для запобігання коагулюванню, полягає в Ге) цільовій дії фактора Ха, тоді як тромбін виконує численні функції. Тромбін, не лише каталізує перетворення фібриногену на фібрин, фактора МІ на фактор МПА, фактора М на фактор Ма, і фактора ХІ на Хіа, але також активує тромбоцити, являє собою моноцитний хемотактичний фактор і мітоген для лімфоцитів та клітин гладкого м'язу. Тромбін активує протеїн С, який є іп мімо анти-коагулянтним дезактиватором факторів Ма і МіІМа, при ее, зв'язуванні з тромбомодуліном. В системі кровообігу, тромбін швидко дезактивується антитромбіном І (АТП) «Її і гепариновим софактором І! (НОСІЇ) у реакції, що каталізується гепарином або іншими протеоглікан-зв'язаними глікозаміногліканами, тоді як тромбін в тканинах дезактивується протеазою, нексином. Тромбін виконує свої в функції клітинної активації через унікальний тромбіновий рецептор - "зв'язаний ліганд" (СеїЇ (1991), т. 64, ча стор. 1057), який потребує наявності того самого сайта аніонного зв'язування і активного сайта, які 3о використовуються у зв'язуванні та розщепленні фібриногену, а також у зв'язуванні тромбомодуліном і активації о протеїну С. Таким чином, різні групи іп мімо молекулярних мішеней конкурують за зв'язування тромбіну і подальші протеолітичні події будуть мати різні фізіологічні наслідки залежно від того, який тип клітини і якій рецептор, модулятор, субстрат або інгібітор зв'язують тромбін. «
Опубліковані дані, що стосуються білків типу антистазину і антикоагулянтного пептиду (ТАР), демонструють, З 50 що інгібітори фактора Ха є ефективними антикоагулянтами (Тпготбозіз апа Наетозвіавзіз (1992), т. 67, стор. 371 с - 376; і Зсіепсе (1990), т. 248, стор. 593 - 596).
Із» Активний сайт фактора Ха може блокуватися інгібітором механістичного типу (теспапізт-разей) або інгібітором міцного зв'язування (інгібітор міцного зв'язування відрізняється від інгібітору механістичного типу відсутністю ковалентного зв'язку між ферментом та інгібітором). Відомі два типи інгібіторів механістичного типу, оборотні і необоротні інгібітори, які відрізняються один від одного за легкістю і-й гідролізу зв'язку фермент-інгібітор (Тиготрозіз Кез (1992), т. 67, стор. 221 - 231; та Тгепаз РНнагтасої. зЗсі. -І (1987), т. 8, стор, 303 - 307). Ряд сполук гуанідину можуть служити прикладами інгібіторів стійкого зв'язування (Тготровзів Кевз. (1980), т. 19, стор. 339 - 349). Було також показано, що системи типу і арил-сульфоніл-аргінін-піперидин-карбонова кислота є інгібіторами тромбіну, що міцно зв'язують (Віоспет. «їз» 20 (1984), т. 23, стор. 85-90), як і ряд ариламідинвмісних сполук, які включають З-амідинофеніларильні похідні (Тпготброзіз Кевз. (1983), т. 29. стор. 635 - 642) і біс(амідино)бензил циклокетони (Тготброзів Кев. (1980), т. щи 17, стор. 545 - 548). Однак, ці сполуки демонструють погану селективність відносно до фактора Ха.
В опублікованій заявці на європейський патент 0 540 051 (Мадапнага з співр.) описано ароматичні амідинові похідні, які, як зазначається, здатні виявляти сильну анти-коагулянтну дію по механізму оборотного 29 інгібування фактора Ха.
ГФ) Синтез А,А-бід((амідинобензиліден)циклоалканонів та А,А-біс(амідинобензил)уциклоалканонів описано в
РПпагталіе (1977), т. 32, Мо3, стор. 141 - 145. Ці сполуки розкрито, як інгібітори протеази серину. о Цей винахід стосується сполук, або їх фармацевтично застосовним солям, які інгібують фактор Ха людини і, тому є корисними як фармакологічні агенти для лікування болісних станів, що характеризуються тромботичною 60 активністю.
Згідно з одним з аспектів, даний винахід стосується сполук, вибраних (з групи, що відповідає таким формулам: б5 й йо в! с в? / ГІ в д-ї ? Ве щ М ж 11 ее 70 й р (п) я? М ГЯм зх к? я? 1 з й Мои им й т В що "і (т) дю " ва в" - о ві з з К 72 К р 5 с
ІМ й (іх) ге)
Кк? ре в во ук г Ге) 30 де: «І 7 ї 27, незалежно являють собою -О-,-М(В 19)3- або -ОСН»-;
В! ї Е7, незалежно являють собою водень, галоген, алкіл, -ОВ. 19, -С(ФООВ9, «(ОМ Зв, «Кв ЗВ, - -МЩ(В79)С(ОВ 7 або -М(Н)Б(0)28 13 М 35 Б? являє собою -С(МН)ІМНО 2, -С(МНІЖЩ(НІ Я, «С(МНУМ(НІС(О)-О-Я, «С(МНІЖЩНІСОЮВ, -С(МН)
М(Н)Б(О),вВ З або «С(МНУЩНІС(ОМНВ 19
ВЗ являє собою галоген, алкіл, галоалкіл, галоалкокси, уреїдо, ціано, гуанідино, -0ОК 10. -СМА)МН», -С(МНМ(НВОВ 719, -с(оОМмв ЗВ, в'я сом ЗВТ, -сСНАОНЮС(О-МЩе ЗВ, еВ, 12. ЗВ, « -С(ФОв9, -в12-с(Ф0щ08719, -МА(В19)с(08 79, (1/23-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), - 40 (1/2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом), або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом); с ВО являє собою водень, галоген, алкіл, циклоалкіл, гало-алкіл, арил, аралкіл, алкілтіо, гідрокси, з» меркапто, алкокси, або -Щ(В13811, являє собою (С(ВЕ 7) (К9)4)-К? (де п має значення в інтервалі 1 - 4), водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, сл алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом, або діалкіламінокарбонілом), або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, - карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом, діалкіламінокарбонілом); -І кожен БК'/ незалежно являє собою водень, алкіл, алкеніл алкініл, галоалкіл, галоалкеніл, циклоалкіл циклоалкілалкіл, е -СК(ФОВ 9, -812-С(ФОВ 9, -В'2-с(ОМЩВ ЗВ, -с(0)-812-Щ(В1ЗВ 1, -В2-С(ОВ 9, 4») -К12с(Ощв УМвЗВ , -В2 (В З(Ов'Ув12. Кв ЗВ, сС(В ГО УС(ООВ , -В12-с(В гео, -СК(В'ЄгМ(В 19 13С(ФОВ 9, -В'єс(вВ'ЗсМщв 181 с(ФО08 79, св ЗОВ ЗВ -В2 ВЗ, -812-(В1УсС(ФОВ 3, -12- (ВУС 1, -2- (В ЗС(Ме Зв, -12-(В79)8(03583, -К12 в Ус(оОМмв ЗВ 1, -В2.К(в 7 с(мМв Зв ЗВ, -В2.К(вУс(мМв УМ ЗМУ,
ГФ) -В'2(в 7193-12 (ву Ув173с(Ф0в 9, -В2.К(в' (ОВ, -812-о(В У), -В ом Ус(мМе Зв ЗВ,
ГІ -К12.05(0)20879, -в2-Р(ОХОВ' ЗА, «2 ОР(ОХОВ У)», -К12-Р(ОХОВ 9)», 872-589, -К12-5-812-с(0)08 9, -К128-в72 ВЗ, -В 28-12 с(в'оум(В У 173с(Ф0в 9, -812-8-в12- (в 79)3с(Ф0в 9, 600-28-12. Ус(ОВ 79, -в12-5-5-812-с(В ЗСМК(В 138 173с(00879,. «в? всем Зв, в всем ЗВ, в'--5(0)8 79, в12-5(0)5879, В12-8(00О8 19, в2-5(0)208719, в12-5(0)2Щ(В 181, 120 ЗВ, або кожен К', незалежно являє собою арил (необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галоалкілу, галоалкокси, ОБ 79, 88719. щвЕЗВ,
СО) то, сом ЗВ, (050879 ї ОРІОХОВ 1 9)5) 65 , , 2 2/1 або кожен Б являє собою аралкіл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галоалкілу, галоалкокси, ОВ 19, 889, М(В'ЗВи, с(Ф0ОВ о,
СОВИ ЗВ, 8(0)20879 та ОР(ОХОВ У»), або кожен В" являє собою гетероцикліл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галоалкілу, галоалкокси, аралкілу, ОВ 79, (ФО, в ЗВ, с (ОВУ, 8(0)20879 та оР(ОХОВ 9)», або кожен ВК! являє собою гетероциклілалкіл (в якому гетероциклільний радикал необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галоалкілу, галоалкокси, ;о вралкілу, ОВО, 8879, с(Ф0)ОВО, щв'Зв", СОМ ЗВ", (020879 та ОР(ОХОВ У»), або кожен Б/ являє собою адамантил (необов'язково заміщений алкілом, галогеном, галоалкілом, галоалкокси, ОВО, 88719, С(ФООВ 79, Ще, С(ОМ(В ЗВ, (020879 ї ОР(ОХОВ 9) 5), або кожен К'/ являє собою адамантилалкіл (в якому адамантильний радикал необов'язково заміщений алкілом, галогеном, галоалкілом, галоалкокси, ОВО, 5819, сС(0)ОВ79, ЩА ЗВ", С(ОМЩ(В ЗВ, (022089 та 72 ОР(ФОХОВ У»), кожен КЗ, незалежно, являє собою водень, алкіл, циклоалкіл або арил;
В? являє собою -С(ФО)ОВ 79 або -С(ООМ(В ЗВ; кожен ВО | В", незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, кар-бокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом, або діалкіламінокарбонілом), або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом, чи діалкіламінокарбонілом);
В? являє собою прямий або розгалужений алкіленовий ланцюг; а с
ВЗ являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом, о чи діалкіламінокарбонілом), або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом, чи діалкіламінокарбонілом); (Те) у вигляді індивідуального стереоізомера або суміші стереоізомерів; або їх фармацевтичне прийнятних солей.
Згідно з іншим аспектом, даний винахід стосується композицій, корисних для лікування болісних станів в людини, які характеризуються тромботичною активністю, що включають терапевтично ефективну кількість - описаної вище сполуки винаходу, або її фармацевтичне прийнятної солі, і фармацевтичне застосовний наповнювач. в
Згідно з іншим аспектом, даний винахід стосується способу лікування людини у болісному стані, що ю характеризуються тромботичною активністю, який включає введення людині, яка потребує лікування, терапевтичне ефективної кількості описаної вище сполуки винаходу.
Згідно з ще одним аспектом, цей винахід стосується способу лікування болісного стану людини, що послаблюється інгібуванням фактора Ха, що включає введення людині, яка потребує лікування, терапевтичне « 70 ефективної кількості описаної вище сполуки винаходу. - с Інший аспект даного винаходу включає спосіб інгібування фактора Ха людини іп міїго або іп мімо введенням й сполуки цього винаходу. "» Якщо не застережено особливо, терміни, що вживаються у тексті опису і формули винаходу мають такі значення.
Термін "алкіл" означає одновалентний або двовалентний радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, 4! який складається виключно з вуглецю й водню, що не має ненасиченості і містить від одного до шести вуглецевих атомів, наприклад, метил, етил, н-пропіл, 1-метилетил (ізо-пропіл), н-бутил, н-пентил, 7 1,1-диметилетил (трет-бутил) тощо. -І Термін "алкеніл" означає одновалентний або двовалентний радикал з прямим і розгалуженим ланцюгом, який складається, виключно, з вуглецю та водню і містить, принаймні, один подвійний зв'язок і від одного до шести ть вуглецевих атомів, наприклад, такий радикал, як етеніл, проп-1-еніл, бут-1-еніл, пент-1-еніл,
ФО пента-1,4-дієніл тощо.
Термін "алкініл" означає одновалентний або двовалентний радикал з прямим і розгалуженим ланцюгом, який складається, виключно, з вуглецю і водню, та містить, принаймні, один потрійний зв'язок і від одного до шести Вуглецевих атомів, який являє собою, наприклад, етиніл, проп-1-иніл, бут-1-иніл, пент-1-иніл, пент-З-иніл, тощо.
Термін "алкокси" означає радикал формули -ОКа, де Ка, являє собою алкіл, що має названі вище значення, іФ) що являє собою, наприклад, метокси, н-пропокси, 1-метилетокси (ізо-пропокси), н-бутокси, н-пентокси, ко 1,1-диметилетокси (трет-бутокси) тощо.
Термін "алкоксикарбоніл" означає радикал формули -С(О)ОКа, де Ка являє собою алкіл, що має названі бо вище значення, наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропок-сикарбоніл, ізо-пропоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл тощо.
Термін "алкілен" означає двовалентний радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, який складається, виключно, з вуглецю і водню, не має ненасиченості та містить від одного до шести вуглецевих атомів, що являє собою, наприклад, метилен, етилен, пропілен, н-бутилен тощо. 65 Термін "алкілтіо" означає радикал формули -ЗКа, де Ка являє собою алкіл, що має наведені вище значення, який являє собою, наприклад, метилтіо, етилтіо, н-пропілтіо, трет-бутилтіо тощо.
Термін "амідино" означає радикал -С(МН)-МН».
Термін "амінокарбоніл" означає радикал -СХО)МН»-
Термін "арил" означає фенільний або нафтильний радикал.
Термін "аралкіл" означає радикал формули КаКь, де Ка, являє собою алкіл, що має наведені вище значення, а Кь, являє собою арил, що має подані вище значення, наприклад, бензил.
Термін "аралкокси" означає радикал формули ОК, де Ко являє собою аралкіл, що має наведені вище значення, наприклад, бензилокси тощо.
Термін "циклоалкіл" означає стабільний З - 7 членний моно-циклічний насичений радикал, який складається, 7/0 Виключно, з атомів вуглецю і водню, та являє собою, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тощо.
Термін "циклоалкілалкіл" означає алкільний радикал, що має наведені вище значення, заміщений зазначеними вище цикло-алкільними радикалами, що являє собою, наприклад, (циклобутил)метил, 2-(циклопентил)етил, З-(циклогексил)пропіл, тощо.
Термін "діалкіламіно" означає радикал формули -МКаКа, де кожен Ка, незалежно являє собою алкільний радикал, що має наведені вище значення, що являє собою, наприклад, диметиламіно, метилетиламіно, діетиламіне, дипропіламіно, етилпропіламіно тощо.
Термін "діалкіламінокарбоніл" означає радикал формули -С(0)-МКаКа, де кожен Ка, незалежно являє собою алкільний радикал, що має наведені вище значення, який являє собою, наприклад, диметиламінокарбоніл, метилетиламінокарбоніл, діетиламінокарбоніл, дипропіламінокарбоніл, етилпропіламінокарбоніл, тощо.
Термін "галоген" означає бром, йод, хлор або фтор.
Термін "галоалкіл" означає алкільний радикал, що має наведені вище значення, який заміщено одним чи більше атомами галогену, що являє собою, наприклад, трифторметил, дифторметил, трихлорметил, 2-трифторетил, З-бром-2-фторпропіл, 1-бромометил-2-брометил, тощо. сч
Термін "галоалкеніл" означає алкенільний радикал, що має наведені вище значення, який заміщено одним чи більше зазначеними вище атомами галогену, що являє собою, наприклад, 2-дифторетеніл, і)
З-бром-2-фторпроп-1-еніл, тощо.
Термін "галоалкокси" означає радикал формули -ОК,,де К; являє собою галоалкіл, що має наведені вище значення, наприклад, трифторметокси, дифторметокси, трихлорметокси, 2-три-фторетокси, «о зо 1-фторметил-2-фторетокси, З-бром-2-фторпропокси, 1-бромметил-2-брометокси тощо.
Термін "гетероцикліл" означає стабільний З - 10 членний моноциклічний або біциклічний радикал, що може - бути насиченим або ненасиченим, і який складається з атомів вуглецю і одного - трьох гетероатомів, вибранихз М групи, яка складається з азоту, кисню й сірки, де атоми азоту, вуглецю або сірки можуть бути, необов'язково, окисленими, а атом азоту, необов'язково, може бути кватернізованим. Гетероциклільний радикал може бути - з5 приєднаним до основної структури за будь-яким гетероатомом або атомом вуглецю за умови, що в результаті ю одержується стабільна структура. Приклади таких гетероциклічних радикалів включають, але не обмежуються ними, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіпіролідиніл, 2-оксоазепініл, азепініл, піроліл, 4-піперидоніл, піролідиніл, піразоліл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, триазоліл, інданіл, |ізоксазоліл, « ізоксазолідиніл, морфолініл, тіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, хінуклідиніл, ізотіазолідиніл, індоліл, ета) с ізоіндоліл, індолініл, ізоіндолініл, октагідроіндоліл, октагідроізоіндоліл, хіноліл, ізохіноліл, декагідроізохіноліл, бензимідазоліл, тіадіазоліл, бензопіраніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, фурил, ;» тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, тієніл, бензотієніл, тіаморфолініл, тіаморфолініл сульфоксид, тіаморфолініл сульфон та оксадіазоліл. Більш прийнятні гетероциклільні радикали даного винаходу являють собою індоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, триазоліл, піридиніл тієніл, бен-зотієніл, фурил і с З,4-дигідро-2,3-діоксо-1(2Н)-піримідиніл.
Термін "гетероциклілалкіл" означає радикал формули -КаКу, де Ку являє собою алкільний радикал, що має ш- наведені вище значення, а Ку являє собою гетероциклільний радикал, який має наведені вище значення, що -І являє собою, наприклад, індолінілметил або імідазолілметил тощо.
Термін "(1,2)-імідазоліл" означає імідазолільний радикал, приєднаний у положенні 1- або положенні 2-. пи Термін "(1,2)-імідазолініл" означає 4,5-дигідроїмідазолільний радикал, приєднаний в положенні 1- або положенні 2 -. й Термін "моноалкіламіно" означає радикал формули -МНКа, де Ка, являє собою алкільний радикал, що має наведені вище значення, наприклад, такий радикал, як метиламіно, етиламіно, пропіламіно тощо.
Термін "моноалкіламінокарбоніл" означає радикал формули С(О)МНКА, де Ка являє собою алкільний радикал, що має наведені вище значення, наприклад, такий радикал, як метиламінекарбоніл, етиламінокарбоніл,
Ф) пропіламінокарбоніл тощо. ка Термін " (1,2)-тетрагідропіримідиніл" означає тетрагідропіримідиніл, приєднаний в положенні 1- або положенні 2-. во Термін "здамантилалкіл" означає радикал формули -КаКь;ь, де Ка являє собою алкільний радикал, що має наведені вище значення, а К я являє собою адамантильний радикал, наприклад, такий радикал, як адамантилметил, 2-адамантилетил, тощо.
Терміни "необов'язковий" або "необов'язково" означають, що описані далі події або випадки можуть, як мати, так і не мати місця, і що опис включає приклади, коли названа подія чи випадок мають місце і приклади, б5 Коли цього не відбувається. Так, наприклад, фраза "необов'язково заміщений арил" означає, що арильний радикал може бути або не бути заміщеним, і таке визначення включає як заміщені арильні радикали, так і незаміщені арильні радикали.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" включає як солі приєднання кислоти, так і солі приєднання основи.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти" означає такі солі, що зберігають біологічну ефективність та властивості вільної основи, які не є небажаними в біологічному, або будь-якому іншому відношенні, які утворюються в присутності таких неорганічних кислот як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо і таких органічних кислот, як оцтова кислота, трифтороцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна 7/0 Кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, метансульфокислота, етансульфокислота, п-толуолсульфокислота, саліцилова кислота, тощо.
Фраза "фармацевтичне застосовна сіль приєднання основи" означає ті солі, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних кислот, які не є небажаними в біологічному або будь-якому іншому відношенні. Такі солі одержують внаслідок приєднання неорганічної основи або органічної основи до вільної /5 КИСЛОТИ. Солі, що є похідними неорганічних основ включають, але не обмежуються ними, солі натрію, калію, літію, амонію кальцію, магнію, заліза, цинку, міді марганцю, алюмінію тощо. Більш прийнятні неорганічні солі являють собою солі амонію, натрію, калію, кальцію і магнію. Солі, що є похідними органічних основ включають, але не обмежуються ними, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, які включають заміщені аміни природного походження, циклічних амінів і основних іонообмінних смол, як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, 2-диметиламіноетанол, 2-діетиламіноетанол, триметамін, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, Х-етилпіперидин, поліамінові смоли тощо.
Особливо прийнятні органічні основи включають ізопропіламін, діетиламін, етаноламін, триметамін, дициклогексиламін, холін та кофеїн. сч
Термін "терапевтичне ефективна кількість" означає таку кількість сполуки винаходу, яка, при її введенні людині, яка потребує лікування, є достатньою для лікування, як зазначається нижче, болісних станів, що і) характеризуються тромботичною активністю. Кількість сполуки винаходу, що є "терапевтичне ефективною кількістю" буде змінюватися залежно від природи сполуки, типу болісного стану та його тяжкості, а також віку пацієнта, що його потрібно лікувати, і може легко визначатись за допомогою узвичаєних методів фахівцем Ге зо середнього рівня у цій галузі техніки на основі даного опису.
Терміни, що вживаються у тексті, "лікування" або "терапія", охоплюють лікування болісного стану людей, що - характеризується тромботичною активністю, і включають: ї- () профілактику виникнення болісного стану у людей, у тих випадках, коли людина схильна до такого болісного стану, але діагноз такої хвороби у неї ще не поставлено; ї- (ії) пригнічення болісного стану, тобто купірування його розвитку; або ю (ії) послаблення болісного стану, тобто забезпечення регресу болісного стану.
Вихід у кожній з реакцій, описаних тут, виражено у відсотках від теоретичного виходу.
Сполуки винаходу, або їх фармацевтичне прийнятні солі, можуть мати в своїй структурі асиметричний атом вуглецю. У зв'язку з цим, сполуки винаходу та їх фармацевтичне прийнятні солі можуть існувати у вигляді « індивідуальних стереоізомерів, рацематів, та у вигляді сумішей енантіомерів й діастереомерів. Всі такі з с індивідуальні стереоізомери, рацемати та їх суміші входять до обсягу цього винаходу. ц Слід зазначити, що в цих випадках, коли В! є таким самим замісником, як ВЗ, В? має те саме значення, що й "» В, і 2 та 72 мають однакові значення, сполуки формули (І) є такими самим, як сполуки формули (Ії), а сполуки формули (ІІІ) ідентичні до сполук формули (ІМ).
Номенклатура, що використовується в описі, являє собою модифіковану номенклатуру І.0.Р.А.С., де сполуки 1 винаходу називаються похідними пурину. Так, наприклад, сполука винаходу, що її вибрано з формули (І), де -1 обидва 7 і 72 являють собою -О-; Б являє собою -ОВ 79, де КО - це феніл; Б? являє собою -С(МН)МН », ВЗ являє собою -С (О)М(В 79) В, де обидва ВО і В"! являють собою метил; Б 7 являє собою водень; Б? - це
Ше етил; а КЗ являє собою (С(Е 7) (В2)4-КУ, де п дорівнює 1, Б" являє собою водень, КЗ - етил, а ВУ являє собою - ї5 720 с(О00ВО, де КО являє собою метил, тобто сполука формули: " о о юю теу о Ще не
Н.Н Ь й сн т Ї ва у Ше бо се на сн. 0-Х св! називається 65 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(2-фенокси-4-амідинофенокси)-(1-метоксикарбонілпропіл)-в-етилпурином.
А. Застосування
Сполуки даного винаходу є інгібіторами фактора Ха і, тому є корисними для лікування болісних станів, що характеризуються тромботичною активністю, основаною на ролі фактора Ха у системі згортання крові (див. вище розділ "Галузь техніки, якої стосується винахід"). Основне головне призначення сполук винаходу полягає у профілактиці у пацієнтів групи довгочасного ризику після інфаркту міокарда. Додаткові показання стосуються профілактики глибокого тромбофлебіту вен (0ОМТ), після ортопедичної хірургії або профілактики окремих пацієнтів після скороминучих ішемічних нападів. Сполуки цього винаходу можуть також використовуватись у тих випадках, для яких останнім часом використовують кумарин, наприклад, у випадку ОМТ або інших типів хірургічного втручання, таких як шунтування коронарної артерії і підшкірна транслюмінарна коронарна /о ангіопластика. Сполуки винаходу також є корисними для лікування тромботичних ускладнень, пов'язаних з гострим промієлоцитним лейкозом, діабетом, множинними мієломами, дисемінованим внутрішньо судинним згортанням, пов'язаним з септичним шоком, блискавичної пурпури, пов'язаної з інфекцією, дихального дис-трес-синдрому дорослих, нестійкої стенокардії, та тромботичних ускладнень, пов'язаних з протезуванням аорти або судин. Сполуки винаходу також профілактики тромботичних захворювань, особливо у пацієнтів з 7/5 Високим ризиком розвитку такого захворювання.
Крім цього, сполуки цього винаходу також застосовуються як іп мйго діагностичні реагенти для селективного інгібування фактора Ха, що не супроводжується інгібуванням інших компонентів системи згортання крові.
В. Тестування
Як основний біотест для демонстрування інгібувальної дії сполук винаходу щодо фактора Ха застосовують простий хромогенний аналіз, в якому використовують лише протеазу серину, сполуку винаходу, що має випробуватись, субстрат і буфер (див., наприклад, ТПготрозіз Кев, (1979), т. 16, стор. 245-254). Так, наприклад, в основному тесті можна використати чотири протеази серино тканини людини, вільний фактор Ха, протромбіназу, тромбін (ІІ) і тканинний активатор плазміногену (РА). Тест на ТРА з успіхом використовували сч ов раніше для демонстрування небажаних побічних ефектів при інгібуванні фіб-ринолітичного процесу (див., наприклад, у. Мед. Сепет. (1993), т. Зб, стор. 314 - 319). Інший біотест, що використовується для і) демонстрування корисності сполук винаходу для інгібування фактора Ха, демонструє активність випробовуваних сполук щодо вільного фактора Ха у цитратній плазмі. Так, наприклад, антикоагулянтну ефективність сполук винаходу оцінюють з використанням протромбінового часу (РТ), або часу частково активованого Ге зо тромбопластину (аР ТТ), тоді як селективність сполук винаходу перевіряють за допомогою тесту на,тромбіновий час згортання крові (ТСТ). Кореляція К | в головному ензимному тесті з К; для вільного фактора Ха в цитратній - плазмі, дозволяє здійснити скринінг щодо сполук, які взаємодіють з іншими компонентами плазми або М інактивуються ними. Кореляція значень Кі з тривалістю РТ є обов'язковою іп міго демонстрацією того, що активність в аналізі на інгібування вільного фактора Ха транслюється на активність в клінічному аналізі на ї- зв Згортання крові. Окрім цього, тривалість РТ у цитратній плазмі може використовуватися для вимірювання ю тривалості дії в подальших фармакодинамічних дослідженнях.
Додаткову інформацію, що стосується тестів, які демонструють активність сполук винаходу можна знайти у роботах К. І ойепрегуд е співр. Меїйодз іп Рпгутоіоду (1981), т. 80, стор. 341 - 361 та Н. Оппо з співр.
Ттотбровів Кезеагсі (1980), Т. 19, стор. 579 - 588. «
С. Основні способи введення з с Введення сполук винаходу, або їх фармацевтичне прийнятних солей, в чистому вигляді або у вигляді підхожої фармацевтичної композиції, може здійснюватись у будь-який прийнятний спосіб введення або за ;» допомогою агентів, що використовуються для аналогічних застосувань. Так, наприклад, введення може здійснюватися перорально, назально, парентерально, місцеве, трансдермально, або ректальне, у вигляді твердої, напівтвердої, ліофілізованої порошкоподібної, або рідкої дозованих форм, наприклад, у вигляді с таблеток, супозиторієв, пілюль, м'яких еластичних і твердих желатинових капсул, порошків, розчинів, суспензій або аерозолів, тощо., більш прийнятне, в одиничній дозованій формі, підхожій для простого введення точних
Ш- доз. Композиції включають звичайний фармацевтичний носій або ексципієнт, і сполуку винаходу як активний -І агент, а також, додатково, може містити інші медичні агенти, фармацевтичні агенти, носії, ад'юванти тощо.
Як правило, залежно від передбачуваного способу введення, фармацевтичне прийнятні композиції містять о від 190 до 9995 ваг. сполуки (сполук) винаходу, або її фармацевтичне прийнятної солі, і 99 - 195 ваг. підхожого
Ф фармацевтичного ексипієнта. Більш прийнятне, композиція містить 5 - 7595 ваг. сполуки (сполук) винаходу, або її фармацевтичне прийнятної солі, причому решту складають підхожі фармацевтичні ексипієнти.
Більш прийнятним способом введення є пероральне введення, з використанням узвичаєного режиму прийому щоденних доз, що може регулюватися залежно від мірі тяжкості болісного стану, що підлягає лікуванню.
Фармацевтичне прийнятну композицію, що містить сполуку винаходу, або її фармацевтичне прийнятну сіль, (Ф, призначену для такого перорального введення одержують шляхом введення будь-яких традиційних ексципієнтів, ка наприклад, таких, як фармацевтичні типи маніту, лактоза, крохмаль, попередньо желатинований крохмаль, стеарат магнію, сахарин натрію, тальк, ефірні похідні целюлози, глюкоза, сахароза, цитат, пропіл галат, тощо. бо Такі композиції можуть мають форму розчинів, суспензій, таблеток, драже, капсул, порошків, рецептур пролонгованої дії тощо.
Більш прийнятне, такі композиції випускаються у вигляді капсули, каплети (саріє) або таблетки і тому містять такий наповнювач, як лактоза, сахароза, вторинний кислий фосфат кальцію, тощо; такий розпушувач, як натрій-кроскармелоза або її похідні; такий змащувальний агент, як стеарат магнію тощо; і такий агент, що 65 зв'язує, як крохмаль, аравійська камедь, полівінілпіролідон, желатин, ефірні похідні целюлози тощо.
Сполуки даного винаходу, або їх фармацевтичне прийнятні солі, також можуть формуватись у вигляді супозиторієв з використанням, наприклад, 0,5 - 5095 активного інгредієнта, що перебуває у носії, який повільно розчиняється в організмі, наприклад такому, як поліоксіетиленгліколі та поліетилен гліколі (РЕС), наприклад,
РЕС 1000 (9690) і РЕО 4000 (4905).
Рідкі фармацевтичне прийнятні композиції можна, наприклад, одержати розчиненням, диспергуванням тощо сполуки винаходу (0,5 - 2095), або її фармацевтичне застосовної солі, і необов'язкових фармацевтичних ад'ювантів у такому носії, як, наприклад, вода, фізіологічний розчин, водний розчин декстрози, гліцерин, етанол тощо з отриманням розчину або суспензії.
Якщо бажано, фармацевтична композиція винаходу може також містити невеликі кількості таких допоміжних /о речовин, як змочувальні або емульгувальні агенти, буферні агенти, які змінюють значення рН, антиокислювачі, тощо, наприклад, такі, як лимонна кислота, монолаурат сорбіту, олеат триетаноламіну, бутильований гідрокситолуол тощо.
Існуючі способи одержання таких дозованих форм відомі або очевидні для фахівця у цій галузі; див,, наприклад, Кетіпдіоп'є Ріпагтасеціїса| Зсіепсез, 18 видання (Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еавіоп, Реппзуїмапіа, 75 1990). У будь-якому випадку композиція, що застосовується, буде містити терапевтичне ефективну кількість сполуки винаходу, або її фармацевтичне прийнятної солі, призначену для лікування болісного стану, який полегшується інгібуванням фактора Ха згідно з методами даного винаходу.
Сполуки винаходу, або їх фармацевтичне прийнятні солі, вводять в терапевтичне ефективній кількості, що буде змінюватися залежно від ряду чинників, що включають активність конкретної сполуки, що використовується, метаболічну тривалість та тривалість дії сполуки, вік, вагу тіла, загальний стан здоров'я, стать пацієнта, дієту, вид і час введення, швидкість виділення, комбінацію ліків, тяжкість конкретного болісного стану, та вид терапії, що застосовується для пацієнта. Як правило, терапевтичне ефективна денна доза сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі становить від 0,14мг до, приблизно, 14,Змг/кг ваги тіла на день; більш прийнятне, 0,7 - 1Омг/кг ваги тіла на день; і найбільш прийнятне, 1,4 - 7,2мг/кг ваги тіла на с об день. Так, наприклад, введення пацієнту вагою /Окг, інтервал сполуки винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі, має становити від приблизно 1Омг до 1,0г на день, більш прийнятне, від 5Омг до приблизно, (8) 7ООмг на день, і найбільш прийнятне, від 100мг до 50Омг на день.
З сполук, описаних вище у розділі "Стислий зміст винаходу", більш прийнятна група включає сполуки, де 7! і 72, незалежно являють собою - О - або - ОСН» -, кожен з В її 27, незалежно являє собою водень, галоген або (Те) -ОВО, -К? являє собою С(ІМН)МН», -С(МНУМ(Н)В(О2)В У, або С (МНУЖ(НІУС(ОМ(Н) В 9; КЗ являє собою уреїдо, « гуанідине, -С(ОМВ ЗВ, Мжщ(вЗВ, с(Ов'Я, «в ЗСс(ОВ 9, (1,2)-тетрагідропіримідиніл. (необов'язково заміщений алкілом, (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом), або (1,2)-імідазолініл (необов'язково і - заміщений алкілом); ВЕ? являє собою водень, галоген, алкіл, галоалкіл, арил, або аралкіл; 29 являє собою алкіл, М арил, аралкіл або (С(В 7Х2)0)-В9 (де п дорівнює 1); В" являє собою алкіл, -В 12-С(0)08 79, -в12-с(оОМщв Зв,
Зо -в2с(в'оус(Ф08 79)», -В2 ВЗ, -812-МЩ(В'ЗСс(МВ Зв, -В12.К(в ЗСЖ, іт) -в'єж(в9с(Мв ЗМУ, -72-ов79, -в12-ОрР(О) (087935, -К12-8879, -к128(0)283; або В являє собою аралкіл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галоалкілу, галоалкокси, -ОВ/9, -5819, -сС(0)ОВ19, (ВЗ, -с (ОА ЗВИ, -5(0)20879 та « -ОР(ОХОВ 7935); або В" являє собою гетероциклілалкіл (в якому гетероциклільний радикал, необов'язково, - с заміщено одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галоалкілу, й галоалкокси, аралкілу, -ОВ7О, 88719, -С(Ф0О879, «АТЗ, «(ОВУ -8(0)20879 та -ОР(ОХОВ 9»); ВЗ » незалежно являє собою алкіл; В У являє собою -С(О)ОВ. 79 або -С(ОМ(ВЕ ЗВ; кожен з радикалів В'ЯЇ В, незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, 1 моноалкіламінокарбонілом, або діалкіламінокарбонілом), або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, - алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіла-міно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокар-бонілом, моноалкіламіно карбонілом, або діалкіламінокарбонілом);
Ш- В? являє собою нормальний або розгалужений алкіленовий ланцюг; а Б "З являє собою алкіл, арил їх 20 (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом, або 0 діалкіламінокарбонілом), або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкі-ламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінока-рбонілом, моноалкіламінокарбонілом, або діалкіламінокарбонілом).
З зазначеної вище групи сполук, більш прийнятна підгрупа включає сполуки, де 7 і 77, незалежно являють
ГФ) собою -О; В! являє собою водень або -ОВ 79, -В? являє собою -С(МН)МН 5, ВЗ-являє собою -С(ОМ(В ЗВ, 7 (1,2)-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом, (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом), або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом); В 7 являє собою водень; Б ? являє собою бр алкіл, або аралкіл; КЗ являє собою алкіл, аралкіл або (С(Е 7Х(К8),-КУ; М! являє собою алкіл, -К 12-С(0)ОВ 7, -В2 (ОМ З, -72-с(в'9ус(ФО0В879)», -В2ЩВ' ЗВ, -812-К(В'УСс(Мв Зв, -В 2. Усе ЗВ, -В2.К(вУс(мМаВ Зв, -872-ово, -812-ОР(ОХОВ У», -872-8879, -К12.8(0)28 73; або В" являє собою аралкіл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, галоалкілу, гідрокси, і ОР(О) (ОВ 7935); або В! являє собою імідазолілалкіл 62 або індолілалкіл; ЕЗ являє собою водень або алкіл; ВУ являє собою -«С(О)ОВ 19 або -«С(О)ОМ(В7У)В 11; кожен з ВТО і В", незалежно являє собою водень або алкіл; В 12 являє собою нормальний або розгалужений алкіленовий ланцюг; а В"? являє собою алкіл або арил.
З цієї підгрупи сполук, більш прийнятний клас включає сполуки, де кожен з 7 і 77, незалежно являють собою 5-0; ВК! являє собою водень; -К 2 являє собою -С(МН)МН 5, ВЗ - являє собою -С(О)М(В ОЗ, (1/2)-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом, (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом), або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом); В 7 являє собою водень; Б ? являє собою алкіл; ВЗ? являє собою аралкіл або - (С(В (28)4)-КУ; В" являє собою алкіл, -В.12-С(0)08 79, -в2-с(оОМщ(В Зв, о -в2.с(в'о(с(0О)Ов 9), -в'? мВ ЗВ, «в? с(МВ в, «в'єк(в сом ЗВ, -в 2. 79)с(Мв УВУ, -12-О819, «2 ОР(ОХОВ 9)», -В12-8819, -к12-8(0)5813; або К' являє собою аралкіл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, галоалкілу, гідрокси, і ОР(ОХОВ 9) »); або В" являє собою імідазолілалкіл чи індолілалкіл; Б З являє собою водень або алкіл; В? являє собою -С(О)ОВ 79 або -С(ОМ(ВЕ ЗВ; кожен з ВО ії В, незалежно являє собою 75 водень чи алкіл; К!2 являє собою нормальний або розгалужений алкіленовий ланцюг; а В "З являє собою алкіл чи арил.
Більш прийнятний підклас з цього класу сполук, включає сполуки, де Б З являє собою -С(О)М(В. 138, (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом), або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом); В 7 являє собою водень; КЕ? являє собою алкіл; КУ являє собою аралкіл або -«(С(Е (Е8)п)-ВУ; В являє собою алкіл, -812-С(ФОВ 9, -В2 (ОМ З, -В12-с(В гео, -В2 ВЗ, -812-К(В'УСс(Мв Зв, «в'єк(в сом В, «в'ц(вс(Мв ЗВ, -8/2.овВ9, -В2-ОР(ОХОВ 1, -872.8870, -К12.8(0)28 73; Е8 являє собою водень; В? являє собою -С(О)ОВ 19; кожен з ВО та В!!, незалежно являє собою водень або алкіл; Б? являє собою нормальний або розгалужений алкіленовий ланцюг; а В "З являє собою алкіл Га гр; чи арил. о
Більш прийнятними сполуками такого підкласу є ті, де В являє собою -С(0О)М(В 7/1; в? являє собою водень; В? являє собою метил або етил; БУ являє собою бензил; а ВЗ 2! незалежно являють собою водень чи метил.
Ще більш прийнятними сполуками цього підкласу є ті сполуки формули (І) або (І), де Б являє собою ке, с(ОЖМ(В 9) Ви, де кожен з ВО | В! являє собою метил, В? являє собою водень, В являє собою метил, а В? « являє собою бензил, а саме, 2-(2-гідрокси-5-ціанофенокси)-(З-диметиламінокарбоніл)фенокси-8-метил-9-бензилпурин і - 6-(2-гідрокси-5-ціанофенокси)-2-(3-диметиламінокарбоніл)фенокси-8-метил-9-бензилпурин. -
Поданий нижче опис одержання сполук винаходу стосується отримання сполук формули (1) і (1). Однак ою зрозуміло, що аналогічні синтетичні методики можуть використовуватись і для одержання сполук формули (ІІІ) й (ІМ). Слід також мати на увазі, що у наведеному нижче описі, комбінації замісників і/або радикалів (наприклад, Б / і 28) в названих сполуках є допустими лише у тому випадку, коли такі комбінації дають стійкі сполуки.
А. Одержання сполук формули (Па) « 20 Сполуки формули (Іа) являють собою такі сполуки формули (ІЇ), де обидва 7! і 77 являють собою -О-,а 2 - с являє собою -С(МН)МН». Такі сполуки можна одержати згідно з поданою далі реакційною схемою 1, де В ї в, . незалежно являють собою водень, галоген, алкіл, ОВ 19, -С(ФООВ9, «ССО Зв, «(ВЗ (В 19ус(О8 19 "» або М(Н)8(0)»8!3; ВЗ являє собою галоген, алкіл, галоалкіл, галоалкокси, уреїдо, ціано, гуанідино, -ОВ. 79, с(мнмно, -С(МНУЖщНОВО, -с(оОЖМ(вЗВ", -в'т-с(оОмЖв'ЗвВ", сном Зв", вв ЗВ, (ФОТО, в? с(щОв9, (В Ус(о3в 9, (1/2)-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), о (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом), або (1/2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом); В ? -І являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, галоалкіл, арил, або аралкіл; К б являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, і моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом, чи т» 250 діалкіламінокарбонілом), або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкі-лом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, щі моноалкіламінокарбонілом, чи діалкіламінокарбонілом) ; кожен з 279 їв", незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом моноалкіламінокарбонілом, чи діалкіламінокарбонілом), або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси,
ГФ) аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом,
ГІ моноалкіламінокарбонілом, чи діалкіламінокарбонілом); ВК? являє собою нормальний або розгалужений алкіленовий ланцюг; а ВЗ являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, бо алкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом, чи діалкіламінокарбонілом), або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом, або діалкіламінокарбонілом); а В? являє собою алкіл: б5
РЕАКЦІЙНА СХЕМА 1 сн не . о н 5сн
Кк ч 5 К оно ов о; й нс бач х он "зх (ху (в) (с в о к 5сну 70 2. (6 Вб-нН, -- у й п ок щи" г 7 (в) не ! 7 тв
ГГ, 715 ій о КІ М. св ой р сп, нс оон (г) вв я! ву я! о. н о з (рак -(5/ ОТО сек нс бач Гм що па (6) І сі к з н й в (о)
МИ І пе ик 0) не нан й кі п «о що ча й А є - пи ДО с не КА Си (кю) Ук, - в? в? (йо І в)
Кк 3 о н о й 5. (0); - 2 2 («- Є" - Гу Хо (110) ге и « нач КА в"
М
" ої- "дв - с Сполуки формули (А), формули (В) , формули (0), формули (С) і формули (К) являють собою комерційне "» доступні речовини, що поставляються, наприклад, АїЇдгісй Спетіса! Со., або бЗідта СПпетіса! Со., чи ІСМ " Віотеаісаї, або їх можна одержати у способи, відомі фахівцям у цій галузі техніки.
Як правило, сполуки формули (Па) одержують обробкою сполуки формули (А) в середовищі такого апротонного розчинника, як ацетонітрил, при температурах в інтервалі від -102С до 10С, більш прийнятне при о ОС, еквімолярною кількістю сполуки формули (В) у присутності основи, наприклад, карбонату цезію. Реакційну -І суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 12 - 20 годин, більш прийнятне, протягом 16 годин.
Потім, сполуку формули (С) виділяють з реакційної суміші у такі стандартні способи, як екстракція, вилучення
Ш- розчинника у вакуумі та флеш хроматографія. їх 20 Сполуку формули (С) у середовищі апротонного розчинника, більш прийнятне в середовищі ацетонітрилу, при температурах -10 - 107С, більш прийнятне, при 0"С, в присутності основи, більш прийнятне, карбонату м. цезію, обробляють еквімолярною кількістю сполуки формули (0). Отриману в результаті суміш нагрівають до 507С протягом З - 6 годин, більш прийнятне протягом 4 годин. Сполуку формули (Е) виділяють з реакційної суміші такими стандартними методами, як фільтрування, вилучення розчинників у вакуумі та флеш 29 Хроматографія.
ГФ) Потім, сполуку формули (Е) в середовищі такого протонного розчинника, як метанол, при температурах в інтервалі -10 -107С, більш прийнятне, при 0"С, обробляють таким сильним окислювальним агентом, як де метабісульфіт калію (КНБО»5) у воді. Отриману в результаті реакційну суміш перемішують при температурі довкілля протягом 12 - 16 годин, більш прийнятне, протягом 15 годин. Отриману суміш концентрують і 60 екстрагують таким апротонним розчинником, як метиленхлорид, з одержанням відповідної сульфонільної сполуки формули (ГБ).
Сполуку формули (Б) розчиняють в апротонному розчиннику, більш прийнятно, ацетонітрилі, при температурах в інтервалі від -107С до 10"С, більш прийнятно при 0"С, в присутності основи, більш прийнятно, карбонату цезію. Потім, у розчин додають сполуку формули (б) і отриману реакційну суміш перемішували при бо температурі довкілля протягом 12 - 16 годин, більш прийнятно, протягом 16 годин. Потім, сполуку формули (Н)
виділяють з реакційної суміші у стандартні способи, такі як вилучення розчинника у вакуумі і флеш хроматографія.
Сполуку формули (Н) відновлюють за стандартних умов, наприклад, з використанням 2п/НСІ. Отримане в результаті аміносполуку формули (У) виділяють з реакційної суміші за допомогою таких стандартних методик, як нейтралізація слабкою основою, наприклад, МансСоО»з, подальшою екстракцією таким органічним розчинником, як етиліацетат і вилученням розчинника у вакуумі. Сполуку формули (У) обробляють імідатом формули (К) у такому полярному розчиннику як суміш тетрагідрофурану (ТНЕ) та етанолу, при температурах в інтервалі 60 - 757С, більш прийнятно, при 707С, протягом 2-4 годин, більш прийнятно протягом З годин. Потім цю сполуку нагрівають 7/о У вакуумі, при температурі в інтервалі від 15072 до 2007С, більш прийнятно, при 1707С, протягом 1 - З годин, більш прийнятне, протягом 2 годин. Потім реакційну суміш концентрують з одержанням масла, яке далі очищають стандартними методами (фільтрування, екстракція і вилучення розчинника у вакуумі) з одержанням пурину формули (І).
Сполуку формули (І) розчиняють у спирті, більш прийнятне, етанолі, при 0"С, і отриманий розчин потім /5 насичують газоподібною мінеральною кислотою, більш прийнятне, хлористоводневою кислотою. Реакційну суміш герметично закривають і дають нагрітися до температури довкілля протягом від 12 до 16 годин. Потім реакційну суміш концентрують і до концентрованої суміші додають такий полярний розчинник, як ефір.
Отриманий в результаті відстій розчиняють у спирті, більш прийнятне, в етанолі, та отриманий розчин охолоджують до 07С і потім обробляють безводним аміаком (газ) протягом 5 - 20 хвилин. Реакційну суміш Герметично закривають і нагрівають при температурі в інтервалі від кімнатної до 1007С, більш прийнятне, при 60"С, протягом 2 - 6 годин, більш прийнятне, протягом 2 годин. Потім реакційну суміш охолоджують і випарюють розчинники. Сполуку формули (Па) виділяють з реакційної суміші такими стандартними методами, як фільтрування, випарювання розчинників і очищення методом препаративної РХВТ.
Альтернативно, отриманий вище розчин можна обробляти не безводним аміаком, а сполукою формули с
МНоОК"О з одержанням сполуки формули (ІЇ) в якому В? являє собою -С (МНУМ(Н)ІОВ 79.
Сполуку формули (Па), де КЗ являє собою С(МН)МН » або -С(МНІМ(Н)ОВК'О одержують з відповідних о ціанопохідних методом, аналогічним описаному вище для сполук формули (І).
Крім цього, сполуки формули (Па), де В, К2, В? або РЕ? містять групу -«С(ОМЩ(В ЗВ або групу -С(00ОВ 19 (де кожен з КЗ В, незалежно являє собою алкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений ісе) аралкіл), можна гідролізувати у кислих умовах з метою одержання сполук винаходу, де В", 2, В? або В? «І містять карбокси групу.
Крім цього, сполуки формули (Іа), де В", В, В" або Р містять групу -С(ООВ 9, де ВО являє собою водень, - алкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений аралкіл, можна амідувати за стандартних ї- з5 Умов амідування, з утворенням відповідних сполук формули (Па), де Б 7, 2, Кк або 9 містять групу ю -ФОМЩАК ОВ, де ВО Її В, незалежно являють собою водень, алкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений аралкіл.
Крім цього, сполуки формули (Іа), де В", 2, В? або 2? містять аміно групу, можна обробити відповідними « алкілувальними агентами з одержанням відповідних сполук формули (Па), де ВК", 22, В? або ВК містять 40. -ЩАТУВ або -М(К/9У)С(ОВ 1, де кожен з КО і К/! незалежно являє собою водень, алкіл, необов'язково о) с заміщений арил або необов'язково заміщений аралкіл. "» Сполуки формули (Па) можна додатково обробити відповідним галогенангідридом, більш прийнятно, " хлорангідридом або відповідним ангідридом чи його еквівалентом, з утворенням сполук винаходу, де В? являє собою -С(МН)ІМ(Н)С(О)В У, де КО являє собою водень, алкіл, необов'язково заміщений арил або обов'язково сл 395 заміщений аралкіл. Альтернативно, сполуки формули (Па) можна додатково обробити карбамоїлхлоридами або їх еквівалентами, з утворенням сполук винаходу, де 2 являє собою -С(МНІМ(НІС(ООВ "З, де Е"З має значення, -і зазначені у розділі "Стисле викладення суті винаходу". -І Альтернативно, сполуки формули (Па) можна додатково обробити сполуками формули К79-5(0)»-імідазол, 5Оо де ВЗ має значення, наведені у розділі "Стисле викладення суті винаходу", в середовищі такого полярного ть розчинника, як метиленхлорид, при температурі довкілля з одержанням сполук винаходу, де В 7 являє собою 4; -С(МНУМ(НІС(ООВ 73,
Альтернативно, сполуки формули (Па) можна додатково обробити відповідним чином М-Б/О - заміщеним фенілкарбаматом у середовищі полярного розчинника, більш прийнятне метиленхлориду, при температурі 52 довкілля протягом 6 - 24 годин, більш прийнятне, протягом 12 годин, з одержанням сполук винаходу, де К 2
Ге) являє собою -С(МНІЖ(НІС(ОІМ(НІВ 79, 7 Крім цього, сполуки формули (Па), де КУ являє собою водень, можна обробити по методиці, описаній в ризветі, Р., Еншг. у. Мед. Спет. (1980), т. 15, Мо3, стор. 199, з утворенням сполук формули (Іа), де 25 являє собою 60 -«сК(в (е8)4)-К9. Так, наприклад, сполуку формули (Іа), де ЗУ являє собою водень, можна спочатку обробити такою сильною основою, як гідрид натрію, в середовищі такого апротонного розчинника, як ОМЕ, з подальшою обробкою еквімолярною кількістю сполуки формули Х(С(Е 7 ХЕ8)4)-КУ, де Х являє собою бром або хлор, ап, В 7,
ВЗ Її вк? мають значення, наведені в розділі "Стисле викладення суті винаходу". Потім, реакційну суміш перемішують протягом 2 - 6 годин, більш прийнятне, протягом 4 годин, при температурі, в інтервалі від 65 температури довкілля до 807С. Сполуки формули (Па), де Б У являє собою - (С(КЕ "ХРЗ)0)-КУ, далі можна виділити з реакційної суміші стандартними методами.
Альтернативно, сполуки формули, де Б? являє собою водень, можна обробити у спосіб, аналогічний описаному в Зіемепзоп, Т.М., Х Ога. Спет. (1984), т. 49, Мо12, стор. 2158, з одержанням сполук формули (Іа), де 2? являє собою галоген. Так, наприклад, сполуку формули (Іа), де В? являє собою водень, можна обробити м'яким електрофільним галогенувальним агентом, таким як М-бромсукцинамід або -хлорсукцинамід, в середовищі чотирихлористого вуглецю, з утворенням сполуки формули (Па), де КЕ? являє собою хлор або бром.
Крім цього, сполуки формули ()) можна обробити М,М-карбонілдіїімідазолом або М,М-тіокарбонілдіїмідазолом у відповідних умовах проведення реакції, з утворенням спОлук формули (І), де В ? являє собою гідрокси групу (як карбонільний таутомер) або меркапто групу. Отриману таким чином сполуку можна обробити тим самим методом, який описано вище, з одержанням сполуки формули (Іа), де ВЕ? являє собою гідрокси або меркапто.
Крім цього, сполуки формули (/) можна обробити тіоїзоціанатом формули ВМС, де ВК! має значення, наведені вище в розділі "Стисле викладення суті винаходу", згідно з методом, описаним в Отаг, А., з співр..
Зупіпевзіз (1977), стор. 864; Кат, 5., Огу. Ргер. Ргосеей. Іпї. (1985), т. 17, Мо3, стор. 125; або дапззеп, РК.,
У. Мед. Спет. (1985), т. 28, Мо12, стор. 1925; з одержанням сполуки формули (І), де 2? являє собою -М(Н)В 79,
Цю сполуку можна потім обробити таким стандартним алкілувальним агентом, як галоалкіл формули В/Х або галогенангідрид формули К/С(О)Х, де Х являє собою галоген, а Б! має значення, наведені вище у розділі "Стисле викладення суті винаходу", з утворенням сполуки формули (І), де В ? являє собою -МВЕ ОВ! і де азот в положенні 5 перебуває в алкілованому стані.
Сполуку формули (Іа), де ЕР являє собою меркапто групу, можна додатково обробити таким галоалкілом, як бромистий метил, в середовищі такого диполярного розчинника, як диметилсульфоксид і в присутності такої м'якої основи, як карбонат калію, з утворенням сполуки формули (Іа), де Е? являє собою алкілтіо групу.
У аналогічний спосіб, сполуку формули (Па), де КБ? являє собою гідрокси, можна додатково обробити галогеналкілом, в присутності такої сильної основи, як гідрид натрію і в середовищі такого апротонного с розчинника, як ДМФ, з утворенням сполуки формули (Па), де В? являє собою алкокси. о
В. Одержання сполук формули (Іа)
Сполуки формули (Іа) являють собою сполуки формули (І), де 7 і 77 являють собою -О-, а В? являє собою -ФЩ«МНМН». Такі сполуки можна одержати, як проілюстровано на наведеній далі реакційній схемі 2, де Х являє «со зр собою галоген; кожен М" і М", незалежно являють собою водень, галоген, алкіл, ОВК 19, -С(ФО)ОК У, «ФОМА ТУВ, вв, -(В'9УС(0)879 або М(Н)8(0)5-53; ВЗ являє собою галоген, алкіл, галоалкіл, т галоалкокси, уреїдо, ціано, гуанідине, -ОБ 19, «С(МН)ІМН», -Ч(МНМЖ(НЮВ Я, «(ОМ ЗВ, «2 ЗВ, Сн снОоМшсСОомМв ЗА, -В2 ВЗ, -СК(ФОВ о, -82-С(ФОВ 9, -ЩеУС(ОВ 9, м (1,2)-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений
Зо алкілом), або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом); В? являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, о галоалкіл, арил або аралкіл; ВЗ являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, ціано, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом, чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений « гало, алкілом, арилом, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, ціано, карбокси, З7З 70 алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом, чи діалкіламінокарбонілом); кожен з В'Ої в, с незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений гало, алкілом, гідрокси, алкокси, :з» аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, ціано, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом, чи діалкіламінокарбонілом); або аралкіл (необов'язково заміщений гало, алкілом, 15 арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, ціано, карбокси, с алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламіно карбонілом, чи діалкіламінокарбонілом); 272 являє собою нормальний чи розгалужений алкіленовий ланцюг; а КЗ являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений це. гало, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, ціано, карбокси, -І алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіла-мінокарбонілом, чи діалкіламінокарбонілом), або аралкіл (необов'язково заміщений гало, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, о моноалкіламіно, ціано, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом, або о діалкіламінокарбонілом); а В" являє собою алкіл:
Ф) іме) 60 б5
РЕАКЦІЙНА СХЕМА З
НИ КИ: т ну но в"
Он ОС ко, мо, ки х Он хо (ка) (6) (м) н.с н о. в" 2.000000 -- ве-ни, -я ' це "с (в
НЯ (в) (в) | но. .«
Гл тн щ вий ПА я" а: ло й -я ко, в вич
Шо в о н о б 53. (0) 5 «- У О "(З е се нс їх. но я! о он ви (в) ' о н о І«о) ра з Те СО» й нс нн, в вити в. , - кн " о н о .
З5 ж. (0) - ер суто І о (в ІС в) (а нс і / кн дя! ни, « '. о н о щ - с 5. (в) --- Осо (12)
ГЧ н.у / н я: и?» нн ни,
Взагалі, сполуки формули (Іа) одержують первісною обробкою сполуки формули (А) сполукою формули (С) у с спосіб, аналогічний, описаному вище для одержання сполук формули (Н) з сполук формули (БЕ) і (5), з утворенням сполуки формули (М) , Потім, сполуку формули (М) обробляють сполукою формули (0), у спосіб
Ш- аналогічний описаному вище для сполуки формули (С), з одержанням сполуки формули (М). Сполуку формули -І (М) окислюють на відповідну сполуку формули (0), у спосіб, аналогічний описаному вище для сполук формули
ХЕ). Сполуку формули (0) обробляють сполукою формули (В), у спосіб; аналогічний описаному вище для сполуки ве формули (А), з одержанням сполуки формули (Р), яку потім відновлюють на відповідну сполуку формули (С), у
Ф спосіб, аналогічний описаному вище для сполук формули (Н). Далі, сполуку формули (0) обробляють алкіламідатом формули (К), по методиці, аналогічній описаній вище для сполуки формули (у), з одержанням сполуки формули (К), яку перетворюють на відповідну похідну амідину формули (Іа), по методиці, аналогічній описаній вище для сполуки формули (І).
Крім цього, всі перетворення різних замісників, описані вище для сполук формули (Іа), є застосовними до
Ф) сполук формули (Іа) з одержанням додаткових сполук винаходу, які не відображено у попередній Реакційній ка схемі.
Крім цього, аналогічні реакції можуть здійснюватись з використанням тих самих вихідних матеріалів і бо проміжних продуктів, з одержанням відповідних сполук формули (Ії) та сполук формули (ІМ).
Слід також зазначити, що всі сполуки винаходу, що існують у вигляді вільної основи або вільної кислоти, можуть бути перетворені на їх фармацевтично прийнятні солі в результаті обробки відповідною неорганічною або органічною кислотою, або відповідною неорганічною або органічною основою. Солі сполук винаходу також можуть бути перетворені на вільну основу чи вільну кислоту, або на іншу сіль, за допомогою способів, відомих 65 фахівцям у галузі хімії.
Наведені нижче конкретні препаративні приклади і приклади подано як посібники для практичного застосування цього винаходу, і вони не обмежують обсяг винаходу.
Препаративний приклад 1
Сполуки формули (С) і формули (Р)
А. До 4,6б-дихлор-5-нітро-2-метилтіопіримідину (5,0г, 20,вммоля) в 200мл ацетонітрилу при 0"С, додавали карбонат цезію (8,82г, 27,1ммоля), з подальшим додаванням З3-гідрокси-4-бензилоксибензонітрилу (4,69Гг, 20,вммоля) і отриману в результаті суміш перемішували протягом 16 годин.
Леткі речовини випарювали, і залишок піддавали хроматографічній обробці на силікагелі (гексан/етил ацетат, 2 : 1), з одержанням 5,0г 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)піримідину, 7/0 бполуки формули (С).
В. У аналогічний спосіб одержували такі сполуки формули (С): 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(2-метокси-5-ціанофенокси)-піримідин; 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(2-етокси-5-ціанофенокси)піримідин ; 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(3-метокси-5-ціанофенокси)-піримідин; 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(3-етокси-5-ціанрфенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(2-фенокси-5-ціанофенокси)-піримідин; 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(3-фенокси-5-ціанофенокси)-піримідин; 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(3-хлор-5-ціанофенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(3-бром-5-ціанофенокси)піримідин; 2-метилтіо- 4-хлор-5-нітро-6-(2-метил-5-ціанофенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(3-метил-4-ціанофенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(2-нітро-5-ціанофенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(З-нітро-4-ціанофенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(2-карбокси-5-ціанофенокси)-піримідин; сч 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(3-карбокси-4-ціанофенокси)-піримідин; 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(2-трет-бутоксикарбоніл-5-ціанофенокси)-піримідин; і) 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(З-трет-бутоксикарбоніл-4-ціанофенокси)-піримідин; 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(2-амінокарбоніл-5-ціанофенокси)-піримідин; 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(3-амінокарбоніл-4-ціанофенокси)-піримідин; Ге зо 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(-2-диметиламіно-5-ціанофенокси)-піримідин; 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(3-диметиламіно-4-ціанофенокси)-піримідин; - 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(-2-диметиламіно-5-ціанофенокси)-піримідин; і М 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(3-диметиламіне-4-ціанофенокси)-піримідин. с. У аналогічний спосіб, в. 2-метилсульфоніл-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси)піримідин обробляли ю
З-гідрокси-4-бензилоксинітрилом в присутності карбонату цезію з одержанням 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-диметиламіно-карбонілфенокси)піримідину, сполуки формули (Р). р. У аналогічний спосіб одержували такі сполуки формули (Р): « 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси)піримідин; з с 2-(2-метокси-5-ціанофенокси)-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси)піримідин; . 2-(2-етокси-5-ціанофенокси)-4-бензиламіно-5-нітро-6-(З-диметиламінокарбонілфенокси)піримідин; и?» 2-(2-фенокси-5-ціанофенокси)-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси)піримідин; 2-(2-хлор-5-ціанофенокси)-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-ди-метиламінокарбонілфенокси)піримідин; 2-(2-метил-5-ціанофенокси)-4-бензиламіно-5-нітро-6-(З-диметиламінокарбонілфенокси)піримідин; с 2-(2-трет-бутил-5-ціанофенокси)-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси)піримідин; 2-(2-нітро-5-ціанофенокси)-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси)піримідин;
Ш- 2-(2-карбокси-5-ціанофенокси)-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-диметило-амінокарбонілфенокси)піримідин; -І 2-(2-бензилоксикарбоніл-5-ціанофенокси)-4-бензиламіно-5-нітро-6--(З-диметиламінокарбонілфенокси)піриміди н; ве 20 2-(2-діетиламінокарбоніл-5-ціанофенокси)-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси)піримід
Ф ин; 2-(2-аміно-5-ціанофенокси)-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси)піримідин; 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)піримідин; 2-(2-метокси-5-ціанофенокси)-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)етил)фенокси)піримідин; 2-(2-етокси-5-ціанофенокси)-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-(трет-бутоксикарбоніл)фенокси)піримідин;
Ф) 2-(2-фенокси-5-ціанофенокси)-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-карбоксифенокси)піримідин; ка 2-(2-хлор-5-ціанофенокси)-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-(2-аміноетил)фенокси)піримідин; 2-(2-метил-5-ціанофенокси)-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-"бензилокси)-фенокси)піримідин; во 2-(2-трет-бутил-5-ціанофенокси)-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-етокси-фенокси)піримідин; 2-(2-нітро-5-ціанофенокси)-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-гуанідинофенокси)піримідин; 2-(2-карбокси-5-ціанофенокси)-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-уреїдофенокси)піримідин; 2-(2-бензилоксикарбоніл-5-ціанофенокси)-4-бензиламіно-5-нітро-6-(З-амінофенокси)піримідин; 2-(2-діетиламінокарбоніл-5-ціанофенокси)-4-бензиламіно-5-нітро-6-(З-нітрофенокси)піримідин; і 65 2-(2-аміно-5-ціанофенокси)-4-бензиламіно-5-нітро-6-(З-трифторметоксиофенокси)піримідин.
Препаративний приклад 2
Сполуки формули (Е) і формули (М)
А. До 6-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-4-хлор-5-нітро-2-метилтіопіримідину (2,5г, 5,8Зммоля) в 5БОмл ацетонітрилу при 0"С додавали карбонат цезію (2,47г, 7,58ммоля), з подальшим додаванням бензиламіну (0,64мл), і реакційну суміш нагрівали протягом 4 годин при 50"С. Реакційну суміш фільтрували, фільтрат випарювали і залишок піддавали хроматографічній обробці на силікагелі (етил ацетат : гексан), з одержанням 1,82г (6590) 6-(2-бензилокси-5-ціанофенокси-4-(бензил)аміно-5-нітро-2-метилтіо-піримідину, сполуки формули (Е).
В. У аналогічний спосіб одержували такі сполуки формули (Е): 70 2-метилтіо-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(2-метокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(2-етокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(3-метокси-5-ціано-фенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(3-етокси-5-ціано-фенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(2-фенокси-5-ціано-фенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(3-фенокси-5-ціано-фенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-(бензил)аміна-5-нітро-6-(2-хлор-5-ціанофе-нокси)піримідин; 2-метилтіо-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(3-бром-5-ціанофе-нокси)піримідин; 2-метилтіо-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(2-метил-5-ціанофе-нокси)піримідин; 2-метилтіо-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(3-метил-4-ціанофе-нокси)піримідин; 2-метилтіо-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(2-нітро-5-ціанофе-нокси)піримідин; 2-метилтіо-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(З-нітро-4-ціанофе-нокси)піримідин; 2-метилтіо-4-(бензил)аміна-5-нітро-6-(2-карбокси-5-ціа-нофенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(3-карбокси-4-ціа-нсофенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(2-трет-бутоксикарбоніл-5-ціанофенокси)піримідин; сч 2-метилтіо-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(З-трет-бутоксикарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(2-амінокарбоніл-5ціанофенокси)піримідин; і) 2-метилтіо-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(3-амінокарбоніл-4ціанофенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(2-диметиламіно-5-ціанофенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(З-диметиламіно-4-ціанофенокси)піримідин; Ге зо 2-метилтіо-4-аміно-5-нітро-6-(2-метокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-аміно-5-нітро-6-(2-етокси-5-ціанофенокси)піримідин; - 2-метилтіо-4-аміно-5-нітро-6-(3-метокси-5-ціанофенокси)піримідин; М 2-метилтіо-4-аміно-5-нітро-6-(3З-етокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-аміно-5-нітро-6-(2-фенокси-5-ціанофенокси)піримідин; ї- 2-метилтіо-4-аміно-5-нітро-6-(3-фенокси-5-ціанофенокси)піримідин; ю 2-метилтіо-4-аміно-5-нітро-6-(2-хлор-5-ціанофенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-амінр-5-нітро-6-(3-бром-5-ціанофенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-аміно-5-нітро-6-(-2-метил-5-ціанофенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-аміно-5-нітро-6-(3-метил-4-ціанофенокси)піримідин; « 2-метилтіо-4-аміно-5-нітро-6-(2-нітро-5-ціанофенокси)піримідин; з с 2-метилтіо-4-аміно-5-нітро-6-(З-нітро-4-ціанофенокси)піримідин; . 2-метилтіо-4-аміно-5-нітро-6-(2-карбокси-5-ціанофенокси)піримідин; и?» 2-метилтіо-4-аміно-5-нітро-6-(3-карбокси-4-ціанофенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-аміно-5-нітро-6-(2-трет-бутокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-аміно-5-нітро-6-(З-трет-бутокси-4-ціанофенокси)піримідин; с 2-метилтіо-4-аміно-5-нітро-6-(2-амінокарбоніл-5-ціанофе-нокси)піримідин; 2-метилтіо-4-аміно-5-нітро-6-(3-амінокарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин;
Ш- 2-метилтіо-4-аміно-5-нітро-6-(-2-диметиламіне-5-ціанофенокси)піримідині -І 2-метилтіо-4-аміно-5-нітро-6-(3-диметиламіне-4-ціанофенокси)піримідин.
С. У аналогічний спосіб, до 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6--3-диметиламінокарбонілфенокси)піримідину (3,19Г, ве 8,65ммоля), сполуці формули (М) в 9Омл ацетонітрилу, при 0"С додавали карбонат цезію (3,66бг, 11,2ммоля) з
Ф подальшим додаванням бензиламіну (0,95мл, 8,65ммоля). Реакційну суміш нагрівали при 757С протягом 4 годин.
Реакційну суміш фільтрували, фільтрат випарювали і залишок піддавали хроматографічній обробці на силікагелі (етил ацетат : метанол, 10 : 1) Кк) одержанням 1,76г (4896) 2-метилтіо-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(З3-диметиламінокарбонілфенокси)піримідину, сполуки формули (М). р. У аналогічний спосіб, одержували такі сполуки формули (М):
Ф) 2-метилтіо-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-(2--диметиламіно-карбоніл)етил)фенокси)піримідин; ка 2-метилтіо-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-(2--(диметиламіно-карбоніл)етил)5-метоксифенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-(2--диметиламіно-карбоніл)етил)5-хлорфенокси)піримідин; во 2-метилтіо-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-хлор-5-метоксифенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-бензиламіно-5-нітро-6-(З-трифторметил-5-«(диметиламінокарбоніл)фенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-гуанідинофенокси)-піримідин; 2-метилтіо-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-уреїдофенокси)піримідин ; 2-метилтіо-4-бензиламіно-5-нітро-6-(З-нітрофенокси)піримідин; 65 2-метилтіо-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-гуанідино-5-метил-фенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-уреїдо-5-метилфе-нокси)піримідин; і
2-метилтіо-4-бензиламіно-5-нітро-6-(З-нітро-5-амінофено-кси)піримідин.
Препаративний приклад З
Сполуки формул (Р) і (0)
А. До 2-метилтіо-4-бензиламіно-5-нітро-6-(2-бензилокси-5-ціано-фенокси)піримідину (1,82г, 3,/бммоля) в 40мл Меон і 40мл діоксану, при 0О"С додавали метабісульфіт калію (КНЗО Б) (3,59г, 11,3ммоля) в 40мл води.
Суспензії давали нагріватися до температури довкілля і потім перемішували протягом 15 годин. Реакційну суміш концентрували до об'єму 25мл і екстрагували метиленхлоридом (200мл). Органічний шар сушили (Ма»зо)), випарювали і піддавали хроматографічній обробці на силікагелі (2 : 1, гексан/«етил ацетат) з одержанням 0,26г 70 2-метилсульфоніл-4-бензиламіно-5-нітро-6-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)піримідину, сполуки формули (БЕ), У вигляді білої твердої речовини.
В. У аналогічний спосіб одержували такі сполуки формули (Р): 2-метилсульфоніл-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(3-метокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-метилсульфоніл-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(2-етокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-метилсульфоніл-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(3-метокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-метилсульфоніл-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(3-етокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-метилсульфоніл-4-(бензил)аміна-5-нітро-6-(2-фенокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-метилсульфоніл-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(3-фенокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-метилсульфоніл-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(2-хлор-5-ціанофенокси)піримідин; 2-метилсульфоніл-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(3-бром-5-ціанофенокси)піримідин; 2-метилсульфоніл-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(2-метил-5-ціанофенокси)піримідин; 2-метилсульфоніл-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(3-метил-4-ціанофенокси)піримідин; 2-метилсульфоніл-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(2-нітро-5-ціанофенокси)піримідин; 2-метилсульфоніл-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(З-нітро-4-ціанофенокси)піримідин; сч 2-метилсульфоніл-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(2-карбокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-метилсульфоніл-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(3-карбокси-4-ціанофенокси)піримідин; і) 2-метилсульфоніл-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(2-трет-буто-ксикарбоніл-5-ціанофенокси)піримідин; 2-метилсульфоніл-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(3-трет-буто-ксикарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин; 2-метилсульфоніл-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(2-амінокарбоніл-5-ціанофенокси)піримідин; Ге зо 2-метилсульфоніл-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(3-амінокарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин; 2-метилсульфоніл-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(-2-диметила-міно-5-ціанофенокси)піримідин; - 2-метилсульфоніл-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(3-диметиламіно-4-ціанофенокси)піримідин; М 2-метилсульфоніл-4-аміно-5-нітро-6-(2-метокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-метилсульфоніл-4-аміно-5-нітро-6-(2-етокси-5-ціанофенокси)піримідин; ї- 2-метилсульфоніл-4-аміно-5-нітро-6-(З-метокси-5-ціанофенокси)піримідин; ю 2-метилсульфоніл-4-аміно-5-нітро-6-(3-етокси-5-ціанофе-нокси)піримідин; 2-метилсульфоніл-4-аміно-5-нітро-6-(2-фенокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-метилсульфоніл-4-аміно-5-нітро-6-(З-фенокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-метилсульфоніл-4-аміно-5-нітро-6-(2-хлор-5-ціанофенокси)піримідин; « 2-метилсульфоніл-4-аміно-5-нітро-6-(3-бром-5-ціанофенокси)піримідин; з с 2-метилсульфоніл-4-аміна-5-нітро-6-(2-метил-5-ціанофенокси)піримідин; . 2-метилсульфоніл-4-аміно-5-нітро-6-(З3-метил-4-ціанофенокси)піримідин; и?» 2-метилсульфоніл-4-аміна-5-нітро-6-(2-нітро-5-ціанофенокси)піримідин; 2-метилсульфоніл-4-аміно-5-нітро-6-(З-нітро-4-ціанофенокси)піримідин; 2-метилсульфоніл-4-аміно-5-нітро-6-(2-карбокси-5-ціанофенокси)піримідин; с 2-метилсульфоніл-4-аміно-5-нітро-6-(3-карбокси-4-ціанофенокси)піримідин; 2-метилсульфоніл-4-аміно-5-нітро-6-(2-трет-бутоксикарбоніл-5-ціанофенокси)піримідин;
Ш- 2-метилсульфоніл-4-аміно-5-нітро-6-(З-трет-бутоксикарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин; -І 2-метилсульфоніл-4-аміно-5-нітро-6-(2-амінокарбоніл-5-ціанофенокси)піримідин; 2-метилсульфоніл-4-аміно-5-нітро-6-(3-амінокарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин; ве 2-метилсульфоніл-4-аміно-5-нітро-6-(-2-диметиламіне-5-ціанофенокси)піримідин;
Ф 2-метилсульфоніл-4-аміно-5-нітро-6-(3-диметиламіне-4-ціанофенокси)піримідин.
С. У аналогічний спосіб, 2-метилтіо-4-бензиламіно-5-нітро-6--З-диметиламінокарбонілфенокси)піримідин, сполуку формули (М), окислювали з одержанням 2 -метилсульфоніл-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси)піримідину, сполуки формули (0). р. У аналогічний спосіб, одержували такі сполуки формули (0):
Ф) 2-метилсульфоніл-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-(2--(диметиламіно-карбоніл)етил)фенокси)піримідин; ка 2-метилсульфоніл-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-(2--(димети-ламінокарбоніл)етил)-5-метоксифенокси)піримідин; 2-метилсульфоніл-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-(-2--(диметиламінокарбоніл)етил)-5-хлорфенокси)піримідин; во 2-метилсульфоніл-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-хлор-5-метоксифенокси)піримідин; 2-метилсульфоніл-4-бензиламіно-5-нітро-6-(З-трифторметил-5-(диметиламінокарбоніл)фенокси)піримідин; 2-метилсульфоніл-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-гуанідинофенокси)піримідин; 2-метилсульфоніл-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-уреїдофенокси)піримідин; 2-метилсульфоніл-4-бензиламіно-5-нітро-6-(З-нітрофенокси)піримідин; 65 2-мегилсульфоніл-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-гуанідино-5-метил-фенокси)піримідин; 2-метилсульфоніл-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-уреїдо-5--метил-фенокси)піримідин; і
2-метилсульфоніл-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-нітро-5-амінофенокси)піримідин.
Препаративний приклад 4
Сполуки формул (Н) і (М)
А. До 2-метилсульфоніл-4-бензиламіно-5-нітро-6-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)піримідину, сполуки формули (Р) (0,69г, 1,3вммоля) в 15мл ацетонітрилу, при 0"С додавали карбонат цезію (0,58г, 1,860ммоля), з подальшим додаванням 3-(диметиламінокарбоніл)фенолу (0,20г, 1,24ммоля), і реакційну суміш перемішували протягом 16 годин. Леткі речовини випарювали, а залишок піддавали хроматографічному очищенню на силікагелі (СНоСіо/етилацетат, 7 : 2) з одержанням 0,29г 70 2-(3-диметил-амінокарбонілфенокси)-4-бензиламіно-5-нітро-6-(2-бензилокси-5-ціано-фенокси)піримідину, сполуки формули (Н).
В. У аналогічний спосіб, одержували такі сполуки формули (Н): 2-(3-метилфенокси)-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(2-метокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-хлор-5-метоксифенокси)-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(2-етокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(4-трифторметилфенокси)-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(3-метокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(3,5-динітрофенокси)-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(3-етокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-гуанідино-5-метилфенокси)-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(2-фенокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-уреідофенокси)-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(3-фенокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-(2-хлоретил)-5--метилфенокси)-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(2-хлор-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(3-бром-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(4-етоксикарбонілфенокси)-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(2-метил-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-метилімідазол-2-іл)уфенокси)-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(2-метил-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-диметиламінофенокси)-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(3З-метил-4-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(2-нітро-5-ціанофенокси)піримідин; сч 2-(З-трет-бутоксикарбонілфенокси)-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(З-нітро-4-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(2-карбокси-4-ціанофенокси)піримідин; і) 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(3-карбокси-4-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(2-трет-бутоксикарбоніл-5-ціанофенокси)піри мідин; Ге зо 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(З-трет-бутоксикарбоніл-4-ціанофенокси)піри мідин; « 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(2-амінокарбоніл-5-ціанофенокси)піримідин; М 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(3-амінокарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(2-диметиламіне-5-ціанофенокси)піримідин; ї- 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси-4-(бензил)аміно-5-нітро-6-(З-диметиламіне-4-ціанофенокси)піримідин; ю 2-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси-4-аміно-5-нітро-6-(2-метокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси-4-аміно-5-нітро-6-(2-етокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси-4-аміно-5-нітро-6-(3-метокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси-4-аміно-5-нітро-6-(3-етокси-5-ціанофенокси)піримідин; « 2-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси-4-аміно-5-нітро-6-(2-фенокси-5-ціанофенокси)піримідин; з с 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-4-аміно-5-нітро-6-(3-фенокси-5-ціанофенокси)піримідин; . 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-4-аміно-5-нітро-6-(2-хлор-5-ціанофенокси)піримідин; и?» 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-4-аміно-5-нітро-6-(3-бром-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-4-аміно-5-нітро-6-(2-метил-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-4-аміно-5-нітро-6-(3-метил-4-ціанофенокси)піримідин; с 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-4-аміно-5-нітро-6-(2-нітро-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-4-аміно-5-нітро-6-(З-нітро-5-ціанофенокси)піримідин;
Ш- 2-(3-гуанідинофенокси)-4-аміно-5-нітро-6-(2-карбокси-5-ціанофенокси)піримідин; -І 2-(3-гуанідинофенокси)-4-аміно-5-нітро-6-(3-карбокси-4-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-гуанідинофенокси)-4-аміно-5-нітро-6-(2-трет-бутоксикарбоніл-5-ціанофенокси)піримідин; ве 2-(3-гуанідинофенокси)-4-аміно-5-нітро-6-(З-трет-бутоксикарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин;
Ф 2-(3-гуанідинофенокси)-4-аміно-5-нітро-6-(2-амінокарбоніл-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-гуанідинофенокси)-4-аміно-5-нітро-6-(3-амінокарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-гуанідинофенокси)-4-аміно-5-нітро-6--2-диметиламіно-5-ціанофенокси)піримідин; і 2-(3-гуанідинофенокси)-4-аміно-5-нітро-6-(3-диметиламіно-4-ціанофенокси)піримідин. с. У аналогічний спосіб, 2-метилтіо-5-нітро-4,6-дихлорпіримідин обробляли
Ф) 3-(диметиламінокарбоніл)фенолом у присутності карбонату цезію з одержанням ка 2-метилтіо-5-нітро-4-хлор-6-(З3-диметиламінокарбонілфенокси)піримідину, сполуки формули (М). р. У аналогічний спосіб одержували такі сполуки формули (М): во 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(3-(2-дитметиламінокарбоніл)етил)фенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(3-(2-дитметиламінокарбоніл)етил)-5-метоксифенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(3--2-дитметиламінокарбоніл)етил)-5-хлорфенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(3-хлор-5--метоксифенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(З-трифторметил-5-(диметиламінокарбоніл)феноксипіримідин; 65 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(3-гуанідинофенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(3-уреідофенокси)піримідин;
2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(З-нітрофенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(3-гуанідино-5-метилфенокси)піримідин; 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(3-уреідо-5-метилфенокси)піримідин; і 2-метилтіо-4-хлор-5-нітро-6-(З-нітро-5-амінофенокси)піримідин.
Препаративний приклад 5
Сполуки формули ()) і формули (0)
А. 2-(З3-диметиламінекарбонілфенокси)-4-бензиламіно-5-нітро-6-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)піримідин, сполуку формули (Н) (0,29г, 0,47ммоля) і 0,1г гранульованого цинку змішували з 1Омл ТНЕ і 1,0мл 1095 водної 7/0 НС. Реакційну суміш нагрівали при 80"С протягом 90 хвилин. Леткі речовини випарювали. Додавали насичений водний розчин МанНсСОз і розчин екстрагували етилацетатом (З0Омл). Органічний шар сушили (Ма»ЗОд) і випарювали з утворенням 0,27г 2-(3-диметиламіно-карбонілфенокси)-4-бензиламіно-5-аміно-6-(2-бензилокси-5-ціанофенокси) піримідину, сполуки формули (.)).
В. У аналогічний спосіб одержували такі сполуки формули (7): 2-(3-метилфенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(2-метокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-хлор-5-метоксифенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(2-етокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(4-трифторметилфенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(3-метокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(3,5-діамінофенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(3-етокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-гуанідино-5-метилфенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміна-6-(2-фенокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-уреїдофенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(3-фенокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-(2-хлоретил)-5--метилфенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(2-хлор-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(3-бром-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(4-етоксикарбонілфенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(2-метил-5-ціанофенокси)піримідин; сч 2-(3--1-метилімідазол-2-іл)уфенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(2-метил-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-диметиламінофенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(3З-метил-4-ціанофенокси)піримідин; і) 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(2-аміно-4-ціанофенокси)піримідин; 2-(З-трет-бутоксикарбонілфенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(3-аміно-4-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(2-карбокси-5-ціанофенокси)піримідин; Ге зо 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(3-карбокси-4-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(2-трет-бутоксикарбоніл-5-ціанофенокси)пір - имідин; М 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(З-трет-бутоксикарбоніл-4-ціанофенокси)пір имідин; в. 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(2-амінокарбоніл-5-ціанофенокси)піримідин; ю 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(3-амінокарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(2-диметиламіно-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(З3-диметиламіно-4-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(2-диметиламіно-5-ціанофенокси)піримідин; « 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(3-диметиламіне-4-ціанофенокси)піримідин; з с 2-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси)-4,5-діаміне-6-(2-метокси-5-ціанофенокси)піримідин; . 2-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси)-4,5-діаміне-6-(2-етокси-5-ціанофенокси)піримідин; и?» 2-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси)-4,5-діаміне-6-(3-метокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси)-4,5-діаміне-6-(3-етокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси)-4,5-діаміно-6-(2-фенокси-5-ціанофенокси)піримідин; с 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-4,5-діаміно-6-(3-фенокси-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-4,5-діаміно-6-(2-хлор-5-ціанофенокси)піримідин;
Ш- 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-4,5-діаміно-6-(3-бром-5-ціанофенокси)піримідин; -І 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-4,5-діаміно-6-(2-метил-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-4,5-діаміно-6-(3-метил-4-ціанофенокси)піримідин; ве 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-4,5-діаміно-6-(2-аміно-5-ціанофенокси)піримідин;
Ф 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-4,5-діаміно-6-(3-аміно-4-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-гуанідинофенокси)-4,5-діаміно-6-(2-карбокси-5-ціано-фенокси)піримідин; 2-(3-гуанідинофенокси)-4,5-діаміно-6-(3-карбокси-4-ціано-фенокси)піримідин; 2-(3-гуанідинофенокси)-4,5-діаміно-6-(2-трет-бутоксикарбоніл-5-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-гуанідинофенокси)-4,5-діаміно-6-(З-трет-бутоксикарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин;
Ф) 2-(3-гуанідинофенокси)-4,5-діаміно-6-(2-амінокарбоніл-5-ціанофенокси)піримідин; ка 2-(3-гуанідинофенокси)-4,5-діаміно-6-(3-амінокарбоніл-4-ціанофенокси)піримідин; 2-(3-гуанідинофенокси)-4,5-діаміно-6--2-диметиламіно-5-ціано-фенокси)піримідин;і во 2-(3-гуанідинофенокси)-4,5-діаміно-6-(З-диметиламіно-4-ціано-фенокси)піримідин. с. У аналогічний спосіб, 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-4-бензиламіно-5-нітро-6-(3-диметиламінокарбоніл)фенокси-піримідин (1,2г, 1,95ммоля), сполуку формули (Р), відновлювали з одержанням 130г 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-4-бензиламіно-5-аміно-6-(3-диметиламінокарбоніл)феноксипіримідину, сполуки 65 формули (0). р. У аналогічний спосіб одержували такі сполуки формули (0):
2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси)піримідин; 2-(2-метокси-5-ціанофенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси)піримідин; 2-(2-етокси-5-ціанофенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6--З-диметил-амінокарбонілфенокси)піримідин; 2-(2-фенокси-5-ціанофенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(З3-диметил-амінокарбонілфенокси)піримідин; 2-(2-хлор-5-ціанофенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(З3-диметил-амінокарбонілфенокси)піримідин; 2-(2-метил-5-ціанофенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(З-диметил-амінокарбонілфенокси)піримідин; 2-(2-трет-бутил-5-ціанофенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси)піримідин; 2-(2-аміно-5-ціанофенокси)-4-(бензил)аміна-5-аміно-6-(З3-диметил-амінокарбонілфенокси)піримідин; 70 2-(2-карбокси-5-ціанофенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6--3-диметиламінокарбонілфенокси)піримідин; 2-(2-бензилоксикарбоніл-5-ціанофенокси)-4-(бензил)аміна-5-аміно-6--3-диметиламінокарбонілфенокси)піримі дин; 2-(2-діетиламінокарбоніл-5-ціанофенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси)піримі дин; 2-(2-аміно-5-ціанофенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(З3-диметил-амінокарбонілфенокси)піримідин; 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)фенокси)піримідин; 2-(2-метокси-5-ціанофенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)етил)фенокси)піримідин; 2-(2-етокси-5-ціанофенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(З-трет-бутоксикарбонілфенокси)піримідин; 2-(2-фенокси-5-ціанофенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(3З-карбоксифенокси)піримідин; 2-(2-хлор-5-ціанофенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(3-(2-аміно-етил)фенокси)піримідин; 2-(2-метил-5-ціанофенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(3-(бензилокси)фенокси)піримідин; 2-(2-трет-бутил-5-ціанофенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(3--етоксифенокси)піримідин; 2-(2-аміно-5-ціанофенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(3-гуанідинофенокси)піримідин; 2-(2-карбокси-5-ціанофенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(3-уреідофенокси)піримідин; сч 2-(2-бензилоксикарбоніл-5-ціанофенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(3-амінофенокси)піримідин; 2-(2-діетиламінокарбоніл-5-ціанофенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(3З-амінофенокси)піримідин;і і) 2-(2-аміно-5-ціанофенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміна-6-(З-трифторметоксифенокси)піримідин.
Препаративний приклад 6
Сполукиформул (І) і (К) Ге зо А. 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)піримідин, сполуку формули (у), (0,26г, О0,44ммоля), обробляли гідрохлоридом етил імідату (0,17г, 1,3ммоля) в середовищі -
ТНЕ етанол при 80"С протягом 6 годин і потім концентрували до утворення масла. Залишок нагрівали на піщаній М бані у вакуумі, при 1707С протягом 2 годин, охолоджували і фільтрували крізь шар оксида кремнію, проводячи елюювання 595 метанолом у хлористому метилені. В результаті випарювання летких речовин одержували 0,20г ї- 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-8-метил-9-бензилпурину, сполуки ю формули (І).
В. У аналогічний спосіб одержували такі сполуки формули (І): 2-(3-метилфенокси)-6-(2-метокси-5-ціанофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(3-хлор-5-метилфенокси)-6-(2-етокси-5-ціанофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; « 2-(4-трифторметилфенокси)-6-(3-метокси-5-ціанофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; з с 2-(3,5-діамінофенокси)-6-(3-етокси-5-ціанофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; . 2-(3-гуанідино-5-метилфенокси)-6-(2-фенокси-5-ціанофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; и?» 2-(3-уреїдофенокси)-6-(3-фенокси-5-ціанофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(3-(2-хлоретил)-5--метилфенокси)-6-(2-хлор-5-ціанофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(3-бром-5-ціанофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; с 2-(4-етоксикарбонілфенокси)-6-(2-метил-5-ціанофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(3--1-метилімідазол-2-іл)уфенокси)-6-(2-метил-5-ціано-фенокси)-8-метил-9-бензилпурин;
Ш- 2-(3-диметиламінофенокси)-6-(3-метил-4-ціанофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; -І 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-6-(2-аміно-5-ціанофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(З-трет-бутоксикарбонілфенокси)-6-(3-аміно-4-ціанофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; ве 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-6-(2-карбокси-5-ціанофенокси)-8-метил-9-бензилпурин;
Ф 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-6-(3-карбокси-4-ціанофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-6-(2-трет-бутоксикарбоніл-5-ціанофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-6-(3-трет-бутоксикарбоніл-4-ціанофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-6-(2-амінокарбоніл-5-ціанофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-6-(3-амінокарбоніл-4-ціанофенокси)-8-метил-9-бензилпурин;
Ф) 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-6-(-2-диметиламіно-5-ціанофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; ка 2-(3--1-метилімідазолий-2-іл)уфенокси)-6-(З3-диметиламіно-4-ціанофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(3--1-метилімідазолін-2-ілуфенокси)-6-(2-метокси-5-ціанофенокси)-8-метилпурин; во 2-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси)-6-(2-етокси-5-ціанофенокси)-8-метилпурин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси)-6-(3-метокси-5-ціанофенокси)-8-метилпурин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси)-6-(3-етокси-5-ціанофенокси)-8-метилпурин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси)-6-(2-фенокси-5-ціанофенокси)-8-метилпурин; 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(3-фенокси-5-ціанофенокси)-8-метилпурин; 65 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(2-хлор-5-ціанофенокси)-8-метилпурин; 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(3-бром-5-ціанофенокси)-8-метилпурин;
2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(2-метил-5-ціанофенокси)-8-метилпурин; 2-(3-диметиламінокарбоніл)фенокси)-6-(3-метил-4-ціанофенокси)-8-метилпурин; 2-(3-диметиламінокарбоніл)фенокси)-6-(2-аміно-5-ціанофенокси)-8-метилпурин; 2-(3-диметиламінокарбоніл)фенокси)-6-(3-аміно-4-ціанофенокси)-8-метилпурин; 2-(3-гуанідинфенокси)-6-(2-карбокси-5-ціанофенокси)-8-метилпурин; 2-(3-гуанідинфенокси)-6-(3-карбокси-4-ціанофенокси)-8-метилпурин; 2-(3-гуанідинфенокси)-6-(2-трет-бутоксикарбоніл-5-ціанофенокси)-8-метилпурин; 2-(3-гуанідинфенокси)-6-(3-трет-бутоксикарбоніл-4-ціанофенокси)-8-метилпурин; 70 2-(3-гуанідинфенокси)-6-(2-амінокарбоніл-5-ціанофенокси)-8-метилпурин; 2-(3-гуанідинфенокси)-6-(3-амінокарбоніл-4-ціанофенокси)-8-метилпурин; 2-(3-гуанідинфенокси)-6-(2-диметиламіно-5-ціанофенокси)-8-метилпурин; 2-(3-гуанідинфенокси)-6-(З3-диметиламіно-4-ціанофенокси)-8-метилпурин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси)-6-(2-метокси-5-ціанофенокси)-8-етилпурин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси)-6-(2-етокси-5-ціанофенокси)-8-етилпурин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси)-6-(3-метокси-5-ціанофенокси)-8-етилпурин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси)-6-(3-етокси-5-ціанофенокси)-8-етилпурин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси)-6-(2-фенокси-5-ці-ано-фенокси)-8-етилпурин; 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(3-фенокси-5-ціанофенокси)-8-етилпурин; 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(2-хлор-5-ціанофенокси)-8-бензилпурин; 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(3-бром-5-ціанофенокси)-8-бензилпурин; 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(2-метил-5-ціанофенокси)-8-бензилпурин; 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(2-метил-5-ціанофенокси)-8-фенілпурин; 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(3-метил-4-ціанофенокси)-8-фенілпурин; сч 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(2-аміно-5-ціанофенокси)-8-фенілпурин; 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(3-аміна-4-ціанофенокси)-8-фенілпурин; і) 2-(3-гуанідинофенокси)-6-(2-карбокси-5-ціанофенокси)-8-трет-бутилпурин; 2-(3-гуанідинофенокои)-6-(3-карбокси-4-ціанофенокси)-8-трет-бутилпурин; 2-(3-гуанідинофенокси)-6-(2-трет-бутоксикарбоніл-5-ціанофенокси)-8-трет-бутилпурин; Ге зо 2-(3-гуанідинофенокси)-6-(З-трет-бутоксикарбоніл-4-ціанофенокси)-8-трифторметилпурин; 2-(3-гуанідинофенокси)-6-(2-амінокарбоніл-5-ціанофенокси)-8-трифторметилпурин; - 2-(3-гуанідинофенокси)-6-(3-амінокарбоніл-4-ціанофенокси)-8-етилпурин; М 2-(3-гуанідинофенокси)-6-(2-диметиламіно-5-ціанофенокси)-8-етилпурин. с. У аналогічний спосіб, внаслідок обробки в. 2-(2-бензи-локси-5-ціанофенокси)-4-(бензил)аміно-5-аміно-6--(3-диметиламінокарбоніл)-феноксипіримідину (1,14г, ю 1,94ммоля) гідрохлоридом етилмідату (0,31г, 2,53мМмМоля) одержували 0,65г 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-6-(3-диметиламінокарбоніл)фенокси-8-метил-9У-бензилпурин, сполуки формули (Кк). « р. У аналогічний спосіб одержували такі сполуки формули (К): 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-6-(3-диметиламінокарбо-нілфенокси-8-метил-9-бензилпурин; з с 2-(2-метокси-5-ціанофенокси)-6-(3-диметиламінокарбоніл-фенокси-8-метил-9-бензилпурин; . 2-(2-етокси-5-ціанофенокси)-6-(З-диметиламінокарбонілфенокси-8-метил-9-бензилпурин; и?» 2-(2-фенокси-5-ціанофенокси)-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси-8-метил-9-бензилпурин; 2-(2-хлор-5-ціанофенокси)-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси-8-метил-9-бензилпурин; 2-(2-метил-5-ціанофенокси)-6-(З-диметиламінокарбонілфенокси-8-метил-9-бензилпурин; с 2-(2-трет-бутил-5-ціанофенокси)-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси-8-метил-9-бензилпурин; 2-(2-аміно-5-ціанофенокси)-6-(З3-диметиламінокарбонілфенокси-8-метил-9-бензилпурин;
Ш- 2-(2-карбокси-5-ціанофенокси)-6-(З-диметиламінокарбонілфенокси-8-метил-9-бензилпурин; -І 2-(2-бензилоксикарбоніл-5-ціанофенокси)-6-(З-диметиламінокарбонілфенокси-8-метил-9-бензилпурин; 2-(2-діетиламінокарбоніл-5-ціанофенокси)-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси-8-метил-9-бензилпурин; ве 2-(2-аміно-5-ціанофенокси)-6-(З3-диметиламінокарбонілфенокси-8-метил-9-бензилпурин;
Ф 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)-фенокси-8-метил-9-бензилпурин; 2-(2-метокси-5-ціанофенокси)-6-(3-(2-трет-бутоксикарбоніл)етил)-фенокси-8-метил-9-бензилпурин; 2-(2-етокси-5-ціанофенокси)-6-(З-трет-бутоксикарбонілфенокси-8-метил-9-бензилпурин; 2-(2-фенокси-5-ціанофенокси)-6-(3-карбоксифенокси-8-метил-9-бензилпурин; 2-(2-хлор-5-ціанофенокси)-6-(3-(2-аміноетил)фенокси-8-метил-9-бензилпурин;
Ф) 2-(2-метил-5-ціанофенокси)-6-(3-(бензилокси)фенокси-8-метил-9-бензилпурин; ка 2-(2-трет-бутил-5-ціанофенокси)-6-(3-етоксифенокси-8-метил-9-бензилпурин; 2-(2-аміно-5-ціанофенокси)-6-(3-гуанідинофенокси-8-метил-9-бензилпурин; во 2-(2-карбокси-5-ціанофенокси)-6-(3-уреідофенокси-8-метил-9-бензилпурин; 2-(2-бензилоксикарбоніл-5-ціанофенокси)-6-(3-амінофенокси-8-метил-9-бензилпурин; 2-(2-діетиламінокарбоніл-5-ціанофенокси)-6-(3-амінофенокси-8-метил-9-бензилпурин; 2-(2-аміно-5-ціанофенокси)-6-(З-трифторметоксифенокси-8-метил-9-бензилпурин; 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси-8-метилпурин; 65 2-(2-метокси-5-ціанофенокси)-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси-8-метилпурин; 2-(2-етокси-5-ціанофенокси)-6-(З-диметиламінокарбонілфенокси-8-метилпурин;
2-(2-фенокси-5-ціанофенокси)-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси-8-метилпурин; 2-(2-хлор-5-ціанофенокси)-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси-8-метилпурин; 2-(2-метил-5-ціанофенокси)-6-(З-диметиламінокарбонілфенокси-8-метилпурин; 2-(2-трет-бутил-5-ціанофенокси)-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси-8-метилпурин; 2-(2-аміно-5-ціанофенокси)-6-(З3-диметиламінокарбонілфенокси-8-метилпурин; 2-(2-карбокси-5-ціанофенокси)-6-(З-диметиламінокарбонілфенокси-8-метилпурин; 2-(2-бензилоксикарбаніл-5-ціанофенокси)-6--(З3-диметиламінокарбонілфенокси-8-метилпурин; 2-(2-діетиламінокарбоніл-5-ціанофенокси)-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси-8-метилпурин; 70 2-(2-аміно-5-ціанофенокси)-6-(З3-диметиламінокарбонілфенокси-8-метилпурин; 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уренокси-8-метилпурин; 2-(2-метокси-5-ціанофенокси)-6-(3-(2-трет-бутоксикарбоніл)етил)фенокси-8-метилпурин; 2-(2-етокси-5-ціанофенокси)-6-(З-трет-бутоксикарбонілфенокси-8-метилпурин; 2-(2-фенокси-5-ціанофенокси)-6-(3-карбоксифенокси-8-метилпурин; 2-(2-хлор-5-ціанофенокси)-6-(3-(2-аміноетил)фенокси-8-метилпурин; 2-(2-метил-5-ціанофенокси)-6-(3-(бензилокси)фенокси-8-метилпурин; 2-(2-трет-бутил-5-ціанофенокси)-6-(3З-етоксифенокси-8-метилпурин; 2-(2-аміно-5-ціанофенокси)-6-(3-гуанідинофенокси-8-метилпурин; 2-(2-карбокси-5-ціанофенокси)-6-(3-уреїдофенокси-8-метилпурин; 2-(2-бензилоксикарбоніл-5-ціанофенокси)-6-(3-амінофенокси-8-метилпурин; 2-(2-діетиламінокарбоніл-5-ціанофенокси)-6-(3-амінофенокси-8-метилпурин; 2-(2-аміно-5-ціанофенокси)-6-(З-трифторметоксифенокси-8-етилпурин; 2-(2-метил-5-ціанофенокси)-6-(З-диметиламінокарбонілфенокси-8-етилпурин; 2-(2-трет-бутил-5-ціанофенокси)-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси-8-етилпурин; сч 2-(2-аміна-5-ціанофенокси)-6-(З3-диметиламінокарбонілфенокси-8-етилпурин; 2-(2-карбокси-5-ціанофенокси)-6--(З-диметиламінокарбонілфенокси-8-етилпурин; і) 2-(2-бензилоксикарбоніл-5-ціанофенокси)-6-(З-диметиламінокарбонілфенокси-8-етилпурин; 2-(2-діетиламінокарбоніл-5-ціанофенокси)-6-(3-диметила-мінокарбонілфенокси-8-етилпурин; 2-(2-аміно-5-ціанофенокси)-6-(З3-диметиламінокарбонілфенокси-8-етил-9-етилпурин; Ге зо 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уренокси-8-етил-9-етилпурин; 2-(2-метокси-5-ціанофенокси)-6-(3-(2-бутоксикарбоніл)-етил)фенокси-8-етил-9-етилпурин; - 2-(2-етокси-5-ціанофенокси)-6-(3-бутоксикарбонілфейокси-8-етил-9-етилпурин; М 2-(2-фенокси-5-ціанофенокси)-6-(3-карбоксифенокси-8-етил-9-етилпурин; 2-(2-хлор-5-ціанофенокси)-6-(3-(2-аміноетил)фенокси-8-етил-9-етилпурин; ї- 2-(2-метил-5-ціанофенокси)-6-(3-(бензилокси)фенокси-8-етил-9-етилпурин; ю 2-(2-трет-бутил-5-ціанофенокси)-6-(3-етоксифенокси-8-етил-9-етилпурин; 2-(2-аміно-5-ціанофенокси)-6-(3-гуанідинофенокси-8-етил-У-етилпурин; 2-(2-карбокси-5-ціанофенокси)-6-(3-уреїдофенокси-8-етил-9-етилпурин; 2-(2-бензилоксикарбоніл-5-ціанофенокси)-6-(3-амінофенокси-8-етил-9-етилпурин; « 2-(2-діетиламінокарбоніл-5-ціанофенокси)-6-(3-амінофенокси-8-етил-9-етилпурин; і з с 2-(2-аміно-5-ціанофенокси)-6-(З-трифторметоксифенокси-8-етил-9-етилпурин.
Приклад 1 ;» Сполуки формул (І) і (І)
А. 6-(2-Бензилокси-5-ціанофенокси)-2-(3-диметиламіно-карбоніл)фенокси-8-метил-9-бензилпурин (0,2г, б,ЗЗммоля) розчиняли в 5,0мл етанолу, у посудині, що працює під тиском при 0"С ї розчин насичували с газоподібною НСІ. Посудину герметично закривали і реакційної суміші давали нагріватися до температури довкілля протягом 16 годин. Потім реакційну суміш концентрували до об'єму 20мл і додавали ефір. Отриманий в
Ш- результаті осад розчиняли в ЗОмл етанолу, охолоджували до 0"С і крізь отриманий розчин, протягом 10 хвилин -І барботували газоподібний аміак. Реакційну суміш герметично закривали і нагрівали протягом 2 годин при 607С.
Реакційній суміші давали охолоджуватись, посудину з сумішшю обережно відкупорювали, і леткі сполуки ве випарювали з одержанням 0,152г сирого продукту. В результаті очищення методом препаративної РХВТ,
Ф одержували 0,015г 6-(2-гідрокси-5-амідинофенокси)-2-(3-диметиламіно-карбоніл)фенокси-6-метил-9-бензипурину, сполуки формули (І). ЯМР-спектр (0М5О-ав) 9,10 (шир. с, 2), 8,80 (шир. с, 2), 7,80 (д, 1), 7,70 (д, 1), 7,10-7,50 (м, 10), вв 240 (с, 2), 3,00 (шир. с, 6), 2,70 (с, З).
В. У аналогічний спосіб одержували такі сполуки формули (І):
Ф) 2-(3-метилфенокси)-6-(2-метокси-5-амідинофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; ка 2-(3-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2-етокси-5-амідинофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(4-трифторметилфенокси)-6-(3-метокси-5-амідинофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; во 2-(3,5-діамінофенокси)-6-(3-етокси-5-амідинофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(3-гуанідине-5-метилфенокси)-6-(2-фенокси-5-амідинофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(3-уреїдофенокси)-6-(3-фенокси-5-амідинофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(3--2-хлоретил)-5-метилфенокси)-6-(2-хлор-5-амідинофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(3-бром-5-амідинофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 65 2-(4-етоксикарбонілфенокси)-6-(2-метил-5-амідинофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(3--1-метилімідазол-2-іл)уфенокси)-6-(2-метил-5-амідинофенокси)-8-метил-9-бензилпурин;
2-(3-диметиламінофенокси)-6-(3-метил-4-амідинофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси-6-(2-аміно-5-амідино-фенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(З-трет-бутоксикарбонілфенокси)-6-(3-аміно-4-амідино-фенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-6-(2-карбокси-5-амідино-фенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-6-(3-карбокси-4-амідино-фенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-6-(2-трет-бутоксикарбоніл-5-амідинофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-6-(3-трет-бутоксикарбоніл-4-амідинофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(3-(І-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-6-(2-амінокарбоніл-5-амідинофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 70 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-6-(3-амінокарбоніл-4-амідинофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-6--2-диметиламіно-5-амідинофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)уфенокси)-6-(3-диметиламіне-4-амідинофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси)-6-(2-метокси-5-амідинофенокси)-8-метилпурин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси)-6-(2-етокси-5--амідинофенокси)-8-метилпурин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси)-6-(3-метокси-5-амідинофенокси)-8-метилпурин; 2-13--71-метилімідазолін-2-ілуфенокси)-6-(3-етокси-5--амідинофенокси)-8-метилпурин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси)-6-(2-фенокси-5-амідинофенокси)-8-метилпурин; 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(3-фенокси-5-амідинофенокси)-8-метилпурин; 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(2-хлор-5-амідинофенокси)-8-метилпурин; 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(3-бром-5-амідинофенокси)-8-метилпурин; 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(2-метил-5-амідинофенокси)-8-метилпурин; 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(3-метил-4-амідинофенокси)-8-метилпурин; 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(2-аміно-5-амідинофенокси)-8-метилпурин; 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(3-аміно-4-амідинофенокси)-8-метилпурин; сч 2-(3-гуанідинофенокси)-6-(2-карбокси-5-амідинофенокси)-8-метилпурин; 2-(3-гуанідинефенокси)-6-(3-карбокси-4-амідинофенокси)-8-метилпурин; і) 2-(3-гуанідинофенокси)-6-(2-трет-бутоксикарбрніл-5-амідинофенокси)-8-метилпурин; 2-(3-гуанідинофенокси)-6-(З-трет-бутоксикарбоніл-4-амідинофенокси)-8-метилпурин; 2-(3-гуанідинофенокси)-6-(2-амінокарбоніл-5-амідинофенокси)-8-метилпурин; Ге зо 2-(3-гуанідинофенокси)-6-(3-амінокарбоніл-4-амідинофенокси)-8-метилпурин; 2-(3-гуанідинофенокси)-6-(2-диметиламіно-5-амідинофенокси)-8-метилпурин; - 2-(3-гуанідинофенокси)-6-(З3-диметиламіно-4-амідинофенокси)-8-метилпурин; М 2-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси)-6-(2-метокси-5-амідинофенокси)-8-етилпурин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси)-6-(2-етокси-5-амідинофенокси)-8-етилпурин; ї- 2-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси)-6-(3-метокси-5-амідинофенокси)-8-етилпурин; ю 2-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси)-6-(3-етокси-5-амідинофенокси)-8-етилпурин; 2-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси)-6-(2-фенокси-5-амідинофенокси)-8-етилпурин; 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(3-фенокси-5-амідинофенокси)-8-етилпурин; 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(2-хлор-5-амідинофенокси)-8-бензилпурин; « 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(3-бром-5-амідинофенокси)-8-бензилпурин; з с 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(2-метил-5-амідинофенокси)-8-бензилпурин; . 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(2-метил-5-амідинофенокси)-8-фенілпурин; и?» 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(3-метил-4-амідино-фенокси)-8-фенілпурин; 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(2-аміно-5-амідинофенокси)-8-фенілпурин; 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(3-аміно-4-амідинофенокси)-8-фенілпурин; с 2-(3-гуанідинофенокси)-6-(2-карбокси-5-амідинофенокси)-8-трет-бутилпурин; 2-(3-гуанідинофенокси)-6-(3-карбокси-4-амідинофенокси)-8-трет-бутилпурин;
Ш- 2-(3-гуанідинофенокси)-6-(2-трет-бутоксикарбоніл-5-амідинофенокси)-8-трет-бутилпурин; -І 2-(3-гуанідинофенокси)-6-(З-трет-бутоксикарбоніл-4-амідинофенокси)-8-трифторметилпурин; 2-(3-гуанідинефенокси)-6-(2-амінокарбоніл-5-амідинофенокси)-8-трифторметилпурин; ве 2-(3-гуанідинофенокси)-6-(3-амінокарбоніл-4-амідинофенокси)-8-етилпурин;
Ф 2-(3-гуанідинофенокси)-6-(-2-диметиламіно-5-амідинофенокси)-8-етилпурин; с. Уаналогічний спосіб, 2-(2-бензилокси-5-ціанофенокси)-6-(3-диметиламінокарбоніл)фенокси-8-метил-9-бензилпурин (0,65г) ов перетворювали на 2-(2-гідрокси-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбоніл)фенокси-8-метил-9-бензилпурин (0,39г), сполуку формули (І). Спектр ЯМР (0М5О-йв) 9,10 (шир. с, 2), 8,80 (шир. с, 2). 7,70 (д, 1), 7,65 (д, (Ф, 1), 7,50 (дд, 1), 7,25-7,40 (м, 8), 7,10 (д, 1), 5,40 (с, 2), 3,00 (с, 3), 2,90 (с, 3), 2,70 (с, 3). ка р. У аналогічний спосіб одержували такі сполуки формули (1): 2-(2-гідрокси-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метил-9-бензилпурин; во 2-(2-метокси-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(2-етокси-5-амідинофенокси)-6-(З3-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(2-фенокси-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метил-9-бензилпурин, 2-(2-хлор-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метил-9УПбензилпурин; 2-(2-метил-5-амідинофенокси)-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 65 2-(2-трет-бутил-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбоніл-фенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(2-аміно-6-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метил-9-бензилпурин;
2-(2-карбокси-5-амідинофенокси)-6-(З3-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(2-бензилоксикарбоніл-5-амідинофенокси)-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(2-діетиламінекарбоніл-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(2-аміно-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(2-гідрокси-5-амідинофенокси)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)фенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(2-метокси-5-амідинофенокси)-6-(3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-етил)фенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(2-етокси-5-амідинофенокси)-6-(3-трет-бутоксикарбонілфенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(2-фенокси-5-амідинофенокси)-6-(3-карбоксифенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 70 2-(2-хлор-5-амідинофенокси)-6-(3-(2-аміноетил)фенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(2-метил-5-амідинофенокси)-6-(3-гідроксифенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(2-трет-бутил-5-амідинофенокси)-6-(3-етоксифенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(2-аміно-5-амідинофенокси)-6-(3-гуанідинофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(2-карбокси-5-амідинофенокси)-6-(3-уреїдофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(2-бензилоксикарбоніл-5-амідинофенокси)-6-(3-амінофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(2-діетиламінокарбоніл-5-амідинофенокси)-6-(3-амінофенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(2-аміно-5-амідинофенокси)-6-(З-трифторметоксифенокси)-8-метил-9-бензилпурин; 2-(2-гідрокси-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метилпурин; 2-(2-метокси-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метилпурин; 2-(2-етокси-5-амідинофенокси)-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метилпурин; 2-(2-фенокси-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метилпурин; 2-(2-хлор-5-амідинофенокси)-6-(З3-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метилпурин; 2-(2-метил-5-амідинофенокси)-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метилпурин; 2-(2-трет-бутил-5-амідинофенокси)-6-(З3-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метилпурин; сч 2-(2-аміно-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метилпурин; 2-(2-карбокси-5-амідинофенокси)-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метилпурин; і) 2-(2-бензилоксикарбоніл-5-амідинофенокси)-6-(З3-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метилпурин; 2-(2-діетиламінокарбоніл-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метилпурин; 2-(2-аміно-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метилпурин; Ге зо 2-(2-гідрокси-5-амідинофенокси)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси)-8-метилпурин; 2-(2-метокси-5-амідинофенокси)-6-(3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)етил)фенокси)-8-метилпурин; - 2-(2-етокси-5-амідинофенокси)-6-(3-трет-бутоксикарбонілфенокси)-8-метилпурин; М 2-(2-фенокси-5-амідинофенокси)-6-(3-карбоксифенокси)-8-метилпурин; 2-(2-хлор-5-амідинофенокси)-6-(3-(2-аміноетил)фенокси)-8-метилпурин; ї- 2-(2-метил-5-амідинофенокси)-6-(3-гідроксифенокси)-8-метилпурин; ю 2-(2-трет-бутил-5-амідинофенокси)-6-(3-етоксифенокси)-8-метилпурин; 2-(2-аміно-5-амідинофенокси)-6-(3-гуанідинофенокси)-8-метилпурин; 2-(2-карбокси-5-амідинофенокси)-6-(3-уреїдофенокси)-8-метилпурин; 2-(2-бензилоксикарбоніл-5-амідинофенокси)-6-(3-амінофенокси)-8-метилпурин; « 2-(2-діетиламінокарбоніл-5-амідинофенокси)-6-(3-амінофенокси)-8-метилпурин; з с 2-(2-аміно-5-амідинофенокси)-6-(З-трифторметоксифенокси)-8-етилпурин; . 2-(2-метил-5-амідинофенокси)-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-8-етилпурин; и?» 2-(2-трет-бутил-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінекарбонілфенокси)-8-етилпурин; 2-(2-аміно-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбонілфенокси)-8-етилпурин; 2-(2-карбокси-5-амідинофенокси)-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-8-етилпурин; с 2-(2-бензилоксикарбоніл-5-амідинофенокси)-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-8-етилпурин; 2-(2-діетиламінокарбоніл-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбонілфенокси)-8-етилпурин;
Ш- 2-(2-аміно-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбоніл-фенокси)-8-етил-9-етилпурин; -І 2-(2-гідрокси-5-амідинофенокси)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-ілуфенокси)-8-етил-9-етилпурин; 2-(2-метокси-5-амідинофенокси)-6-(3-(2-(трет-бутоксикарбоніл)етил)фенокси)-8-етил-9-етилпурин; ве 2-(2-етокси-5-амідинофенокси)-6-(3-трет-бутоксикарбонілфенокси)-8-етил-9-етилпурин;
Ф 2-(2-фенокси-5-амідинофенокси)-6-(3-карбоксифенокси)-8-етил-9-етилпурин; 2-(2-хлор-3-амідинофенокси)-6-(3-(2-аміноетил)фенокси)-8-етил-9-етилпурин; 2-(2-метил-5-амідинофенокси)-6-(3-гідроксифенокси)-8-етил-9-етилпурин; 2-(2-трет-бутил-5-амідинофенокси)-6-(3-етоксифенокси)-8-етил-9-етилпурин; 2-(2-аміно-5-амідинофенокси)-6-(3-гуанідинофенокси)-8-етил-9-етилпурин;
Ф) 2-(2-карбокси-5-амідинофенокси)-6-(3-уреїдофенокси)-8-етил-9-етилпурин; ка 2-(2-бензилоксикарбоніл-5-амідинофенокси)-6-(3-амінофенокси)-8-етил-9-етилпурин; 2-(2-діетиламінокарбоніл-5-амідинофенокси)-6-(3-амінофенокси)-8-етил-9-етилпурин;і во 2-(2-аміно-5-амідинофенокси)-6-(З-трифторметоксифенокси)-8-етил-9-етилпурин.
Е. Отримані вище сполуки формули (І) і формули (І), де Е? являє собою водень, можна також обробити у спосіб, аналогічний описаному Юизегі, Р., Еиг. У. Мед. Спет. (1980), т.3, стор. 199, з метою одержання таких сполук: 2-(2-гідрокси-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбоніл-фенокси)-8-метил-9-(1-карбоксіетил)пурин; 65 2-(2-гідрокси-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбоніл-фенокси)-8-метил-9-(1-етоксикарбонілетил)пури н;
2-(2-гідрокси-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбоніл-фенокси)-8-метил-9-(1-амінокарбонілетил)пурин; 2-(2-метокси-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбоніл-фенокси)-8-метил--9-(1-карбоки-2-метилпропіл)п урин; 2-(2-метокси-5-амідинофенокси)-6-(3-диметиламінокарбоні-лфенокси)-8-метил-9-(1-(етоксикарбоніл)-2-метил пропіл)пурин; 2-(2-метокси-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбоніл-фенокси)-6-метил-9-(1-(амінокарбоніл)-2-метилп ропіл)пурин; 2-(2-етокси-5-амідинофенокси)-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метил-9-(1-карбокси-3-метилбутил)пур ин; т 2-(2-етокси-5-амідинофенокси)-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метил-9-(1-(етоксикарбоніл)-3-метилбу тил)пурин; 2-(2-етокси-5-амідинофенокси)-6-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метил-9-(1-(амінокарбоніл)-3-метилбут ил)пурин; 2-(2-фенокси-5-амідинофенокси)-6-(3-диметиламінокарбоніл-фенокси)-8-метил-9-(1-(карбокси-2-метилбутил) пурин; 2-(2-фенокси-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбоніл-фенокси)-8-метил-9-(1-(етоксикарбоніл)-2-метил бутил)пурин; 2-(2-фенокси-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбоніл-фенокси)-8-метил-9-(1-(амінокарбоніл)-2-метилб 2о утил)пурин; 2-(2-хлор-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбоніл-фенокси)-8-метил-9-(1-карбокси-2-фенілетил)пурин; 2-(2-хлор-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбоніл-фенокси)-8-метил-9-(1-етоксикарбоніл)-2-фенілетил )пурин; 2-(2-хлор-5-амідинофенокси)-6-(3-диметиламінокарбоніл-фенокси)-8-метил-9-(1-амінокарбоніл)-2-фенілетил) сч ов пурин; 2-(2-метил-5-амідинофенокси)-6-(3-диметиламінокарбоніл-фенокси)-8-метил-9-(1-карбокси-2-(4-меркаптофені і) л)етил)пурин; 2-(2-метил-5-амідинофенокси)-6-(3-диметиламінокарбоніл-фенокси)-8-метил-9-(1-(етоксикарбоніл)-2-(4-мерка птофеніл)етил)пурин; Ге зо 2-(2-метил-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбоніл-фенокси)-8-метил-9-(1-(амінокарбоніл)-2-(4-меркап тофеніл)етил)пурин; - 2-(2-трет-бутил-5-амідинофенокси)-6-(3-диметиламінекарбоніл-фенокси)-8-метил-9-(1-карбокси)-2-(індолін-3-і М л)етил)-пурин; 2-(2-трет-бутил-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінекарбонілфенокси)-8-метил-9-(1-(етоксикарбоніл)-2-(індо ї-
Зв Лін-З-іл)етил)пурин; ю 2-(2-трет-бутил-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбоніл-фенокси)-8-метил-9-(1-(амінокарбоніл)-2-(індо лін-З-ілетил)пурин; 2-(2-аміна-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбоніл-фенокси)-8-метил-9-(1-карбокси-2-(імідазол-4-іл)ет ил)пурин; « 2-(2-аміно-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбоніл-фенокси)-8-метил-9-(1-(етоксикарбоніл)-2-(імідазол з с -4-іл)етил)пурин; . 2-(2-аміно-5-амідинофенокси)-6-(З3-диметиламінокарбоніл-фенокси)-8-метил-9-(1-(амінокарбоніл)-2-(імідазол- и?» 4-іл)етил)-пурин; 2-(2-карбокси-5-амідинофенокси)-6-(3-диметиламінокарбоніл-фенокси)-8-метил-9-(1-карбокси-2-гідроксіетил)
ПУрИН; с 2-(2-карбокси-5-амідинофенокси)-6-(З3-диметиламінокарбо-нілфенокси)-8-метил-9-(1-(етоксикарбоніл)-2-гідрок сіетил)пурин;
Ш- 2-(2-карбокси-5-амідинофенокси)-6-(З3-диметиламінокарбо-нілфенокси)-8-метил-9-(1-(амінокарбоніл)-2-гідрокс -І іетил)пурин; 2-(2-бензилоксикарбоніл-5-амідинофенокси)-6-(З3-диметила-мінокарбонілфенокси)-8-метил-9-(1-карбокси-2-гід ве роксипропіл)пурин;
Ф 2-(2-бензилоксикарбоніл-5-амідинофенокси)-6-(З3-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метил-9-(1-(етоксикарбоні л)-2-гідроксипропіл)пурин; 2-(2-бензилоксикарбоніл-5-амідинофенокси)-6-(З3-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метил-9-(1-(амінокарбоніл дво )-2-тідроксипропіл)пурин; 2-(2-діетиламінокарбоніл-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метил-9-(1-карбокси-2-(а
Ф) мінокарбоніл)етил)пурин; ка 2-(2-діетиламінокарбоніл-5-амідинофенокси)-6-(З3-димети-ламінокарбонілфенокси)-8-метил-9-(1-(етоксикарбо ніл)-2-(амінокарбоніл)етил)пурин; во 2-(2-діетиламінокарбоніл-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метил-9-(1,2-ди(амінокар боніл)етил)-пурин; 2-(2-аміно-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбоніл-фенокси)-8-метил-9-(1-карбокси-3-(амінокарбоніл)п ропіл)пурин; 2-(2-аміно-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбоніл-фенокси)-8-метил-9-(1-(етоксикарбоніл)-3-(амінокар 65 боніл)пропіл)пурин; 2-(2-аміно-5-амідинофенокси)-6--З-диметиламінокарбоніл-фенокси)-8-метил-9-(1,3-ди(амінокарбоніл)пропіл)п урин; 2-(2-гідрокси-5-амідинофенокси)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)-фенокси)-8-метил-9-(1,2-дикарбоксіетил)пурин; 2-(2-гідрокси-5-амідинофенокси)-6-(3-(1-метилімідазолін-2-іл)-фенокси)-8-метил-9-(1,2-ди(етоксикарбоніл)ет ил)пурин; 2-(2-метокси-5-амідинофенокси)-6-(3-(2-(трет-бутокси-карбоніл)етил)-фенокси)-8-метил-9-(1,3-дикарбоксипро піл)пурин; 2-(2-метокси-5-амідинофенокси)-6-(3-(2-(трет-бутокси-карбоніл)етил)-фенокси)-8-метил-9-(1,3-ди(етоксикарбо ніл)пропіл)пурин; 70 2-(2-етокси-5-амідинофенокси)-6-(3-трет-бутоксикарбоніл-фенокси)-8-метил-9-(1-карбокси-5-амінопентил)пур ин; 2-(2-етокси-5-амідинофенокси)-6-(3-трет-бутоксикарбоніл-фенокси)-8-метил-9-(1-(етоксикарбоніл)-5-амінопен тил)пурин; 2-(2-етокси-5-амідинофенокси)-6-(3-трет-бутоксикарбоніл-фенокси)-8-метил-9-(1-(амінокарбоніл)-5-амінопент /5 Мл)пурин; 2-(2-фенокси-5-амідинофенокси)-6-(3-карбоксифенокси)-8-метил-9-(1-карбокси-4-гуанідинобутил)пурин; 2-(2-фенокси-5-амідинофенокси)-6-(3-карбоксифенокси)-8-метил-9-(1-(етоксикарбоніл)-4-гуанідинобутил)пури н;і 2-(2-фенокси-5-амідинофенокси)-6-(3-карбоксифенокси)-8-метил-9-(1-(амінокарбоніл)-4-гуанідинобутил)пурин 20:
Приклад 2
Цей приклад ілюструє одержання типових фармацевтичних композицій для перорального введення, що містять сполуку винаходу, або її фармацевтичне прийнятну сіль, наприклад, 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(2-гідрокси-4-амідинофенокси)-9-(1-метоксикарбонілпропіл)-8-метил-9 сч ов 7" бензилпурин:
А. (8)
Інгредієнти что ваг./ваг.
Сполука винаходу пл «о зо Лактоза 79595
Стеарат магнію ОБ «І
Названі інгредієнти перемішували і приміщували у желатинові капсули з твердою оболонкою у кількості по 10Омг на капсулу . ї-
В.
І в)
Інгредієнти что ваг./ваг.
Сполука винаходу 20095
Стеарат магнію 0,995 «
Крохмаль 8,690 й й ші актоза 79695 с РУР (полівінілпіролідин) 0,990 ;» " Названі вище інгредієнти, за винятком стеарату магнію, змішували і гранулювали з використанням води, як рідини, що гранулює. Потім препарат сушили, змішували з стеаратом магнію і формували у таблетки із застосуванням відповідної таблетувальної машини. 1 с. -І
Інгредієнти -і Сполука винаходу б 1г ї» Пропіленгліколь 20,0г
Поліетиленгліколь 400 20,0г 4» Полісорбат 80 1,0г
Вода до 10О0мл
Сполуку винаходу розчиняли в пропіленгліколі, поліетиленгліколі 400 і полісорбаті 80, Потім, при о перемішуванні додавали достатню кількість води для одержання 100мл розчину, який фільтрували і розподіляли у відповідні посудини. іме) р. 6бо Інгредієнти то ваг./ваг.
Сполука винаходу 20095
Арахісове масло 78,09
Зрап 60 2,090 65 Названі вище інгредієнти розплавляли, змішували і заповнювали ними м'які еластичні капсули.
Е.
Інгредієнти что ваг./ваг.
Сполука винаходу 1,095
Метил або карбоксиметилцелюлоза 2,096 0,995 фізіологічний розчин до 100мл
Сполуку винаходу розчиняли у суміші целюлоза/фізіологічний розчин, фільтрували і приміщували у посудини для використання .
Приклад З то Цей приклад ілюструє одержання типової фармацевтичної препаративної форми, призначеної для парентерального введення, що містить сполуку винаходу, або її фармацевтичне прийнятну сіль, наприклад, 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(2-фенокси-4-амідино-фенокси)-9-(1-метоксикарбонілпропіл)-8-метилпури ні /5 Інгредієнти
Сполука винаходу 0,02 г
Пропіленгліколь 20,0 г
Поліетиленгліколь 400 20,0 г
Полісорбат 80 10 г 0,995 фізіологічний розчин до 100мл
Сполуку винаходу розчиняли в пропіленгліколі, поліетиленгліколі 400 і полісорбаті 80. Потім, при перемішуванні, додавали достатню кількість 0,995 фізіологічного розчину для одержання 100мл розчину для внутрішнього введення, який фільтрували крізь 0,2мкм мембранний фільтр і упаковували у стерильних умовах. с
Приклад 4 о
Цей приклад ілюструє одержання типової фармацевтичної композиції, у вигляді супозиторію, що містить сполуку винаходу, або її фармацевтичне прийнятну сіль, наприклад, 2-(3-ди-метиламінокарбонілфенокси)-6-(2-фенокси-4-амідино-фенокси)-9-(1-метоксикарбонілпропіл)-8-етил-9-бе нзилпурин: ке,
Інгредієнти что ваг./ваг. З
Сполука винаходу 1,095 -
Поліетиленгліколь 1000 74,5 че
Поліетиленгліколь 4000 24,59
Іс)
Інгредієнти розплавляли і змішували на паровій бані, після чого заливали у форми, розраховані на загальну вагу 2,5г.
Приклад 5 «
Цей приклад ілюструє одержання типової фармацевтичної препаративної форми, призначеної для инсуфляції, що містить сполуку винаходу, або її фармацевтичне прийнятну сіль, наприклад, - с 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(2-фенокси-4-амідинофенокси)-9-(1-метоксикарбонілпропіл)-8-етил-9-бенз хз» илпурин:
Інгредієнти что ваг./ваг.
Мікронізована сполука винаходу 1,095 1 Мікронізована лактоза 99/095
Ш- Інгредієнти здрібнювали, змішували і примішували в інсуфлятор, що має дозуючий насос. -І Приклад 6
Цей приклад ілюструє одержання типової фармацевтичної препаративної форми, придатної для розпилення, ве що містить сполуку винаходу, або її фармацевтичне прийнятну сіль, наприклад,
Ф 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(2-фенокси-4-амідинофенокси)-9-(1-метоксикарбоніл-пропіл)-8-етилпурин:
Інгредієнти что ваг./ваг. 5Б Сполука винаходу 0,005
Вода 89,99595 (Ф) Етанол 10,00095
Сполуку винаходу розчиняли в етанолі і змішували з водою. Потім препаративну форму приміщували у пристрій для розпилення, що має дозуючий насос. бо Приклад 7
Цей приклад ілюструє одержання типової фармацевтичної препаративної форми у вигляді аерозолю, що містить сполуку винаходу, або її фармацевтичне прийнятну сіль, наприклад, 2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-6-(2-фенокси-4-амідинофенокси)-9-(1-метоксикарбоніл-пропіл)-8-етилпурин: б5 Інгредієнти что ваг./ваг.
Сполука винаходу оо
Пропелент 11/12 98,9095
Олеїнова кислота 1,0095 й Сполуку винаходу диспергували в олеїновій кислоті і пропеленті. Отриману в результаті суміш, потім заливали в аерозольний контейнер, що має мірний клапан.
Приклад 8 (Іп міго тест на фактор Ха, тромбів і тканинний активатор плааміногену) 70 Цей тест демонструє активність сполук винаходу щодо фактора Ха, тромбіну і тканинного активатору плазміногену. Активності визначали за початковою швидкістю ферментативного розщеплення білка п-нітроаніліду. Продукт розщеплення, п-нітроанілін, поглинає при довжині хвилі 405нм з коефіцієнтом молярної екстинції 9920 М" см".
Реагенти і розчини
Диметилсульфоксид (ОМ50О) (Вакег, для аналізу)
Аналітичний буфер: 5О0ММ Триснеї, 150мМ масі, 2,5мМ Сасі» і 0,195 поліетиленгліколю 6000, рн 7,5.
Терміни (Епгуте Кезеагсі І аб.): 1. Вихідний розчин фактора Ха людини: 0,281мг/мл в аналітичному буфері, що зберігається при -807С (робочий розчин (2Х): 106бнг/мл або 2нНМ в аналітичному буфері, приготований перед використанням. 2. Вихідний розчин тромбіну людини: Зберігання при -80"С (робочий розчин (2Х): 120Онг/мл або 4О0НМ в аналітичному буфері, приготований перед використанням).
З. Вихідний розчин тканинного активатору плазміногену людини (РА) (Два ланцюжки Зідта) мг/мл, зберігання при -807С (робочий розчин (2Х) 136б1нг/мл в аналітичному буфері, приготований перед с використанням). Хромогенні субстрати (РНагтасіа Нераг Іпс.): 1. Вихідний розчин 52222 (для аналізу на Еха): бмМ в аНоО, що зберігається при 4"7С (робочий розчин (4Х): о 656мкм в аналітичному буфері). 2. Вихідний розчин 52302 (аналіз на тромбін): 10мММ в аньо, що зберігається при 4"С (робочий розчин (4Х): 1200мкМ в аналітичному буфері). «о зо 3. Вихідний розчин 52288 (аналіз на ІРА): 10ММ в аньо, що зберігається при 4"С (робочий розчин (4Х): 1484мМкМ в аналітичному буфері). « (Усі робочі розчини субстрату готували на п'ятий день аналізу) ї-
Стандартний вихідний розчин сполуки - інгібітора: 5ММ в ОМ5О, що зберігається при -2076. -
Вихідні розчини випробовуваних сполук (сполуки винаходу): ю 10мММ в ОМ5О, що зберігаються при-20"с.
Методика аналізу
Аналіз проводили в 9б-лункових планшетах для мікротитрування загальним об'ємом 200Омкл. Аналітичні компоненти застосовували при кінцевій концентрації 5ОММ ТрисНСІ, 150мММ Майд, 2,5мМ Сасі», 0,195 « поліетиленгліколю 6000, рН 7,5, за відсутності або у присутності стандартної сполуки інгібітора або -) с випробовуваних сполук, а також ферменту і субстрату при таких концентраціях: (1) їНМ фактора Ха і 164мМкМ 52222; (2) 20НМ тромбіну і ЗООмкМ 52302; і (3) ЛОНМ Ра і 371мкМ 52288. Концентрації стандартної сполуки :з» інгібітора в аналізі становили 5мкМ - 0,021мМкМ в 1 - З розведенні. Концентрація випробовуваних сполук в аналізі як правило становила 10 - 0,041мМкМ в 1 - З розведенні. У випадку активних випробовуваних сполук концентрації, що використовуються в аналізі на фактор Ха, додатково розбавляли в 100 разів (100 - 0,41нМ) або с 1000 разів (10 - 0,041нНМ). Всі концентрації субстрату, що використовуються, дорівнюють значенням їх К п в умовах проведення аналізу. Аналіз проводили при температурі довкілля. - Перша стадія аналізу полягала в приготуванні 10ММ вихідних розчинів випробовуваної сполуки в ДМСО (для -І активних випробовуваних сполук, ТММ вихідні розчини для аналізу на фактор Ха додатково розбавляли до концентрації 0,1 - О,0О1НМ) , після чого, по наведеній нижче методиці, готували робочі розчини випробовуваної ве сполуки (4Х) шляхом серійних розведень 10мМ вхідних розчинів за допомогою Віотек 1000 (або Мийіргоре 204)
Ф в мікропланшетах з 96 глибокими лунками. (а) Готували 40мкМ робочий розчин шляхом розведення 10мММ вихідного розчину в 1 - 250 разів у аналітичному буфері, застосовуючи 2 стадії розведення: 1 - 100 їі 1 - 2,5. 5Б (Б) Готували п'ять інших серійних розведень (1 : 3) 40мкМ розчину (по бОбОмкл для кожної концентрації).
Всі партії з шести розбавлених розчинів випробовуваної сполуки використовували в аналізі. Стандартний (Ф) інгібітор (5мММ вихідний розчин) або ДМСО (контроль) піддавали всім стадіям розведення, що їх описано вище ко для випробовуваних сполук.
На наступній стадії аналізу, 5Омкл порції робочих розчинів випробовуваних сполук (4Х) (від 40мкМ до 60 0,164мкМ), попарно, розподіляли по титрометричним мікропланшетам в присутності Віотек або МР204. До них додавали по 100мкл робочого розчину ферменту (2Х) з Віотек або МР204. Отримані в результаті розчини інкубували при температурі довкілля протягом 10 хвилин.
До цих розчинів додавали по 5О0мкл робочого розчину субстрата (4Х) з Віотек або МР204.
Кінетику ферментативної реакції вимірювали при температурі довкілля і довжині хвилі 405НМ, відбираючи 65 проби з інтервалами в 10 секунд протягом 5 хвилин, з використанням зчитувального пристрою ТНЕКМО тах. для планшета.
Обчислення К; для випробовуваних сполук:
Швидкості ферментативних реакцій розраховували, як тОМу/хвил. на основі даних у перші дві хвилини вимірів. Значення ІС5ко визначали шляхом обробки даних по Іод-іодії рівнянню (лінійне) або рівнянню Могтізоп (не лінійне) з використанням розгорнутої сторінки ЕХСЕЇ. Значення Кі одержували діленням ІС во на 2. Як узвичаєно, значення К; (фактор Ха) менші від ЗНМ розраховували з рівняння Моітізоп.
При випробуванні у такому аналізі, сполуки винаходу демонстрували здатність до селективного інгібування фактора Ха людини і тромбіну людини.
Приклад 9 70 (Іп міго тест відносно до протромбінази людини)
Цей тест демонструє здатність сполук винаходу інгібувати протромбіназу. Протромбіназа (РТазе) каталізує активацію протромбіну з утворенням фрагменту 1.2 плюс тромбіну з утворенням мейзотромбіну як проміжного продукту. Цей аналіз являє собою аналіз по еквівалентній точці. Активність протромбінази вимірювали по активності тромбіну (один з продуктів реакції), або за кількістю тромбіну, визначеній по стандартній кривій /5 Залежності кількості тромбіну, що утворився/час (НМ уз тОМ/хвил). Для визначення ІС во (РТазе) сполук винаходу, активність РТазе виражали через активність тромбіну (тОб/хвил).
Матеріали 1. Робочий розчин фактора Ха людини (Наетоїйоіодіс Тесппоіодіеєв Іпс., Сай НСМА-0110): 1,О0мг/мл в 5090 гліцерину, 2мМ Сасі», зберігання при -2070. 2. Робочий розчин фактора Ха людини (Епгуте Кевз. ар. Сай НЕХа 1011): 0,281мг/мл в аналітичному буфері (без В5А), зберігання при -207С. 3. Робочий розчин протромбіну людини (РІЇ) (Епгуте Кез. І ар., Са НР1002):
НІЇ розбавлений до 4 ,85мг/мл в аналітичному буфері (без ВЗА), що зберігається при -807С.
Фосфолінідні (РСР) везикули: сч
РСРБ везикули (8095 РС, 2095 РБ5) готували за модифікованим методом Вагепрої: з співр.. Віоспетівігу (1977), т. 16, стор. 2806 - 2810. і)
Фосфатидил серин (Амапії Роїаг І ірідв, Іпс., Са 840032): 10мг/мл у хлороформі, очищений від мозку, що зберігається при -207С в атмосфері азоту або аргону.
Фосфатидилхолін (Амапії Роїаг І іріав, Іпс., Сай 850457): Ге зо БОмг/мл у хлороформі, синтетичний 16 : 0 - 18 : 1 Пальмітоїл-Олеїл, що зберігається при -207С в атмосфері азоту або аргону. -
Робочий розчин Зресіголгуте-ТН (Атегісап Оіадповзіїса Іпс., Сай 2381., 5Омкмолів, що зберігається при М кімнатній температурі): розчинено 5О0мкмолів у ТОмл аньо.
ВЗА (Зідта Спет Со., Са А-7888, фракція У, міра чистоти КІА). ї-
Аналітичний буфер: 50мМ ТтізНеї, рН 7,5, 150мМ Сасі», 0,195 РЕС 6000 (ВОН), 0,0595 В5А (Зідта, фракція М, ю міра чистоти КІА).
Для одно-планшетного (опе ріа(е) аналізу, готували такі робочі розчини: 1. Протромбіназний комплекс: (а) 100МкМ РСР (27 ,5мкл вихідного розчину РОРЗ (4,36мМ) розбавляли аналітичним буфером до кінцевого « об'єму 1200мкл. в с (в) 25нМ фактора Ма людини: 5,08мкл вихідного розчину Ма (мг/мл) розбавляли аналітичним буфером до . кінцевого об'єму 1200мкл, и?» (с) бпМ фактора Ха людини: Ха вихідний розчин (0,281мг/мл) розбавляли у співвідношенні 1 : 1.220.000 аналітичним буфером. Готували, принаймні, 120Омкл.
Об'єднували рівні об'єми (110Омкл) кожного з компонентів у послідовності РСРБ, Ма і Ха. Суміші вистоювали с при температурі довкілля протягом 5 - 10 хвилин і негайно використовували, або зберігали на льду (приводячи до температури довкілля перед використанням).
Ш- 2. бмкМ протромбіну людини (РІЇ): 124мкл вихідного розчину РІ! (4,58мг/мл) розбавляли аналітичним буфером -І до кінцевого об'єму 140Омкл. 3. 20мММ Ааналітичний буфер: 0,вмл 0,5М ЕОТА (рн 8,5) плюс 19,2мл аналітичного буферу. ве 4. 02ММ бБресігогуте-ТН/ЕОТА буфер: 044мл вихідного розчину ЗРТН (5ММ) плюс 10,55бмл 20мММ
Ф ЕОТА/аналітичний буфер. 5. Випробовувані сполуки (сполуки винаходу): Готували робочий розчин (5Х) з 10ММ вихідного розчину (ДМСО) і робили серії розведень у співвідношенні 1 : 3. Сполуки аналізували при 6 концентраціях, дублюючи ов експеримент.
Методика і умови теста
Ф) Протромбіназну реакцію здійснювали в 5Омкл суміші, що містить РТазе (20МкМ РСРБ, -БНМ РЕМА і 1пмМ ка НЕХа), 1,2мкМ фактора людини ІІ і різні концентрації випробовуваних сполук (5 - 0,021мкМ чи більш низький інтервал концентрацій). Реакцію починали шляхом додання РТазе і протягом 6 хвилин суміш інкубували при во кімнатній температурі. Реакцію припиняли шляхом додання суміші ЕОТА/буфер до кінцевої концентрації 10мММ.
Потім при температурі довкілля за допомогою зчитувального пристрою у мікропланшеті ТНЕКМО тах, вимірювали активність тром-біну (продукт) у присутності О.1ММ Зреїгогуте-ТН, як субстрату, при довжині хвилі 40О5НМ, протягом 5 хвилин (з інтервалами в 10 секунд). Реакції проводили в 9б-лункових мікротитрометричних планшетах. 65 На першій стадії аналізу, 1Омкл розбавленої випробовуваної сполуки (5Х) або буферу додавали у планшети попарно. Потім, у кожну лунку додавали 1Омкл протромбіну (ПРІ) (5Х). Далі, у кожну лунку додавали ще по
ЗОмкл РТазве і вміст лунки перемішували протягом 30 секунд. Потім планшети інкубували протягом 6 хвилин при температурі довкілля.
На наступній стадії аналізу, у кожну лунку, для припинення реакції, додавали 5Омкл 20мММ ЕОТА (в аналітичному буфері). Отримані розчини перемішували протягом 10 секунд. Після цього, у кожну лунку додавали по 1О0Омкл 0,2ММ спектрозиму. Швидкість реакції тромбіну вимірювали при довжині хвилі 4О5НМ протягом 5 хвилин, з 10-секундними інтервалами, за допомогою зчитувального пристрою для мікропланшета Моїіесшаг
Оемісез.
Розрахунки: 70 Швидкість реакції тромбіну виражали у тОбр/хвил, з використанням значень ОО за п'ять хвилин протікання реакції. Значення ІСво розраховували з використанням програми обробки Іоод-іодії кривої.
При випробуванні у такому аналізі, сполуки винаходу демонстрували здатність до інгібування протромбінази.
Приклад 10 (Іп мімо аналіз)
Наступний аналіз демонструє здатність сполук винаходу діяти як антикоагулянти.
Самців щурів (250 - 330г) анестезували за допомогою пентобарбіталу натрію (9Омг/кг, вн.чр.) і готували до хірургічного втручання. Ліву каротидну артерію канюлювали для вимірювання кров'яного тиску, а також для відбору зразків крові з метою фіксування параметрів згортання крові (протромбіновий час (РТ) і активований неповний тромбопластиновий час (аРТТ)). Хвостову вену канюлювали для введення випробовуваних сполук (тобто сполук винаходу і стандартів) та вливання тромбопластину. Розрізом вздовж серединної лінії розрізали черевну порожнину і черевну порожню вену ізолювали на відстані 2 - Зсм від ниркової вени. Усі венозні гілки на цьому 2 - Зсм сегменті черевної порожньої вени лігували. Після всіх хірургічних втручань тваринам давали стабілізуватись перед початком експерименту. Випробовувані сполуки вводили у вигляді внутрішньовенного болюса (Її - 0). Через три хвилини (Її - 3) починали 5-хвилинні вливання тромбопластину. Через дві хвилини сч ов вливання (Її - 5) черевну порожню вену зашивали по найближчому і віддаленому кінцям. Судину залишали на місці протягом 60 хвилин, після чого його вирізали у тварини, відкривали щілину, згусток крові, якщо він був, і) ретельно вилучали та зважували. Статистичний аналіз отриманих результатів проводили з використанням теста
УМісохіп-па(спед-раїг зідпейд гапк іеві.
При випробуванні у цьому аналізі, сполуки винаходу демонструють здатність до інгібування згортання крові. Ге зо Хоча даний винахід описано з посиланням на конкретні варіанти винаходу, фахівцю у цій галузі повинно бути зрозуміло, що можна здійснити різні зміни і прийняти еквівалентні рішення, які не виходять за обсяг винаходу. -
Крім цього, можна здійснити різні модифікації і замінити відповідні еквіваленти, без порушення обсягу М винаходу. Крім того, можна здійснити численні модифікації з метою адаптації до конкретної ситуації, матеріалу, композиції, способу, стадії або стадій процесу, цілей, суті та обсягу даного винаходу. ї-
Передбачається, що всі такі модифікації охоплюються обсягом формули винаходу, що додається. ю
Claims (1)
- Формула винаходу«1. Похідне пурину загальної формули з с 4 ! ч 1 2 ЕЗ І» ря - | 2 сл 45 М... - в2 моде РИ й рн їх ве Ко Ф в якій 5--ленне кільце центрального гетероциклічного фрагмента включає, принаймні, один додатковий С-М подвійний зв'язок, приєднаний до вуглецевого атома, який несе радикал ЮК З, причому атом азоту, який приєднаний вказаним додатковим подвійним зв'язком, не несе радикала К5, де: 71 ї 77 незалежно являють собою -О-,-М(В 19)- або -ОСН»-; о В ї 27 незалежно являють собою водень, галоген, алкіл, -ОВ 79, -С(Ф0ОВ9, -С(О)М (ЗВ, «(в Зв, ю -М(В'У)С(ОВ 7 або -МЩ(Н)В(О)28 3; В2 ї ВЗ являють собою галоген, алкіл, галоалкіл, галоалкокси, уреїдо, ціано, гуанідино, -ОК 10. -СМА)МН», 60 с(МнущНщювВ!о, «сС(МНужНІСОюЮВЗ, «С(МНМЖ(НІС(ОВ о, «С(МНЖ(НІВ(О»В, «С(МНУЖНІСОМ (НІВ о, -СКОМ(В' ЗВ, 0-2", -сН(онвСе(оМмвеЗВИ, МеВ, -в 2, 0 -С(ФООВ о, -В2-с(0щОв19, 00 -Мщ(в'ЗСс(ОВО, 00 (1,2)-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом), 65 з умовою, що один з радикалів БК? або Б вибраний із групи, яка включає -С(МН)МН 5, -С(МНІЩ(НІВО, -С(МН)Ж(Н)ІЄ(ОЮК 13, «с(МНуУЖ(НІС(ОВ о, «С(МНУМ(НІЗ(О2В З, -С(МНІУМ(НУС(ОМ(НІВ У,а інший із радикалів ВЗ або в2 вибраний із групи, яка включає галоген, алкіл, галоалкіл, галоалкокси, уреїдо, ціано, гуанідино, -ОБК'9, -С(МН)ІМНо, -С (МНН, -сС(оОМмЖвЗВИ, в сом ЗВ,-сОоюшеомМмв'Зв", еще", -в2.вЗВ", -с(0)ов'о, 0 -в2с(030819, в ЗсС(ОВО, С, 2)-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом),і навпаки,ВО являє собою водень, галоген, алкіл, циклоалкіл, галоалкіл, арил, аралкіл, алкілтіо, гідрокси,то меркапто, алкокси або -ЩВЕ' ЗВ,29 являє собою (С(В 7 (2К8))1-БУ, (де п має значення в інтервалі 1-4), водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом) або аралкіл(необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом, діалкіламінокарбонілом);кожен Б/ незалежно являє собою водень, алкіл, алкеніл алкініл, галоалкіл, галоалкеніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, -С(0О)ОВ'9, -в'є-с(3ОвО, в'я (ОМВО -с(0)- ВЗ, -В2ос(ОВ о,-В2 (ом ЗВ 1, -В2 (ВГ Ов'Зв12. Кв ЗВ, сС(В ГО УС(ООВ , -72-с(в'оус(ФООв79),,соду Зв 3с(щОв 9, -В'єс(в' (МВ 18173 с(ФО08 79, св ЗОВ'Зе, -В2 ВЗ, -в'(в)с(ФО)Ов 3, -в'(в сов, «в? с(МВ в, -в2-м(в79)8(0583,-К12 (вом ЗВ 1, -В12.МЩ(в'З3С(Мв ЗМУ, -в2- (В З3С(Ме ЗВ ЗВ З, -12(В715-812-с(В' ЗДМУ 1713-С(ФООВ 9, -В12.Кв'З8(ОВ 1, -872-О(В У), -В2 ом 'ЗСс(Ме Зв ЗВ 1, сч дв В 7-08(0)2089, -В2-Р(ОХОВ'ЗВ, «2 оРОХОВ З), «В2-Р(ОХОВЮ)», «12889, «128-817. с(0)08 9, -К12 в-ва ЗВ, -в12-8-в72-с(В'сДМ(В1УВ11)с(О0В 9, -812-8-в72-М(В')с(0О0ОВ 9, (о) -812-8-812-Щ(В19)с(О8 79, -812-8-8-812-с(В' ДМ 13С(ФО0ОВ 9, -в2 сом, в'--5с(8ІМв ЗЛ, в'є(0ОВ'ЯО, в'я В(00о83, в в(00ОВ'О, 0 в'єв(05Ов9, в (025Ж(В ЗВ, В2 (ОВ ЗВ, (Се)3о або кожен К' незалежно являє собою арил (необов'язково заміщений одним або більше замісниками, Й вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галоалкілу, галоалкокси, ОВ 79, 8819. ЩА ЗВ, м СО) То, СОМ, (02589 і ОР(ІОХОВ 9)»),або кожен К'/ представляє собою аралкіл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, т вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галоалкілу, галоалкокси, ОВ 79, 8 М(в'Зв", юю СО) То, СОМ, (02589 і ОР(ІОХОВ 9)»),або кожен В" являє собою гетероцикліл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галоалкілу, галоалкокси, аралкілу, ОВ 79, с(ФО)ОВО, М(В'ЗВ", «К з СОМ ЗВ, (020879 та ОР(ОХОВ У»), 7 с або кожен В" являє собою гетероциклілалкіл (в якому гетероциклільний радикал необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галоалкілу, галоалкокси,;» аралкілу, ОВО, 88719, С(0)-О8719, Ще", С(ОМ(В ЗВ, (02209 ї ОР(ІОХОВ 9)»,або кожен Б/ являє собою адамантил (необов'язково заміщений алкілом, галогеном, галоалкілом,галоалкокси, ОКО, 88719, с(Ф0ОВ 79, ще, СОВА, 8(0)20879 ї ОР(ОХОВ 9»),о або кожен БК" являє собою адамантилалкіл (в якому адамантильний радикал необов'язково заміщений-І алкілом, галогеном, галоалкілом, галоалкокси, ОВО, 8819, с(Ф0Ов9, ж Зв, с(оОМЖ(в ЗВ, (020879 і- ОР(ОХОВ 79) 5),кожен ЕЗ незалежно являє собою водень, алкіл, циклоалкіл або арил;ве ВЗ являє собою -С(ООВ 79 або -С(ОМ(В ЗВ 1;4») кожен ВО ії В!!! незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом);о В? являє собою прямий або розгалужений алкіленовий ланцюг, і їмо) ВЗ являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом60 чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом);у вигляді індивідуального стереоізомера або їх суміші;або його фармацевтично прийнятна сіль.65 2. Похідне пурину за п. 1, де77 ії 72 незалежно являють собою -О- або -ОСН 2-, КОЖеН З В! їв незалежно являє собою водень, галоген або -ОВ 79, В2 являє собою -С(МН)МН», -С(ІМНІМ(Н)В(О2В З або С(МН)-Ж(НІС(ОМ(НІВ 1, ВЗ являє собою уреїдо, гуанідино, -С(ОМ(В 0019387, Мв'ЗВ", с(щОв'Я в 'ЗсС(ОВ о, (1,2)-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом); В? являє собою водень, галоген, алкіл, галоалкіл, арил, або аралкіл, ЕЗ являє собою алкіл, арил, аралкіл або (С(В.7) (В9))4-29 (де п дорівнює 1), о В/ являє собою алкіл, -В 72-С(0)0879, -в'є-с(оОМмв'ЗВ, -в'є-с(в'дс(оООов3, -В' (ВЗ, -К12. (в 13с(Ме В 18, -В12.К(в ЗСЖ, -Б2 (В ЗС(Мв ЗВ З, -812.о8 70, -В2-ОР(ОХОВ 9), -2 112-889, -В12-8(0)8 У, або В" являє собою аралкіл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галоалкілу, галоалкокси, -ОВ 79, -8819, -сС(0)ОвВ19, КВУ, «(Ов15. -89(0)50879 та -ОР(ОХОВ 9) 5), або В" являє собою гетероциклілалкіл, де гетероциклільний радикал необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галоалкілу, галоалкокси, аралкілу, -О8 79, -88719, -с(0)0в 79, «(ВЗ «(ОМ УВ, -8(0)20879 та -ОР(ОХОВ У, 28 незалежно являє собою водень або алкіл, ВЗ являє собою -С(ООВ 79 або -С(ОМ(В ЗВ 1, кожен з Б'О Її! незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений с галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, о алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом); В? являє собою нормальний або розгалужений алкіленовий ланцюг, а ВЗ являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом.ї ( чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, « алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом). -З. Похідне пурину за п. 2, де їм 77172 незалежно являють собою -О-, 325 В являє собою водень або -ОБ19, о В2 являє собою -С(МН)МН», ВЗ являє собою -С(ОМ(В ОЗ, (1,2)-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом), « В" являє собою водень, 2 с ВЕ? являє собою алкіл чи аралкіл, й ВЗ являє собою алкіл, аралкіл або -«С(В 7 Хе8))-87, я В/ являє собою алкіл, -В 72-С(0)0879, -в'є-с(оОМмв'ЗВ, -в'є-с(в'дс(оООов3, -В' (ВЗ, -К12. (в 13с(Ме В 18, -В12.К(в ЗСЖ, -Б2 (В ЗС(Мв ЗВ З, -812.о8 70, сл 45 -72-оР(ОХОВ 9), -872-5879, -872-8(0)583, або В" являє собою аралкіл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка - складається з галогену, галоалкілу, гідрокси і ОР(ОХОВ 79) 5), -І або В" являє собою імідазолілалкіл чи індолілалкіл, ї» 50 ЕЗ являє собою водень або алкіл, В? являє собою -С(ФО)ОВ 79 або -С(ООМ(В ЗВ, ії; кожен з ВО їв! незалежно являє собою водень або алкіл, В": являє собою нормальний або розгалужений алкіленовий ланцюг, і ВЗ являє собою алкіл або арил. 25 4. Похідне пурину за п. З, де ГФ) 71172 кожен являє собою -О-, ко В" являє собою водень, 22 являє собою -С(МН)МН», во ВЗ являє собою -С(ОМ(В 7138, (1,2)-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом), В" являє собою водень, Е5 являє собою алкіл, 25 являє собою аралкіл або -С(В 283-869, бо В'/ являє собою алкіл, -В 72-сС(0)0879, -к12-с(оОЖвЗВ, -в2-с(В'одс(Ф0087195, -72-МВЗВ,-К12. (в 13с(Ме В 18, -В12.К(в ЗСЖ, -Б2 (В ЗС(Мв ЗВ З, -812.о8 70, -К72-ОоР(ОХОК 19)», -8 712-889, -В12-5(0)»8 3, або ВК являє собою аралкіл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка 2 складається з галогену, галоалкілу, гідрокси і ОР(О) (ов), або В" являє собою імідазолілалкіл чи індолілалкіл, ЕЗ являє собою водень або алкіл, ВЗ являє собою -С(ООВ 79 або -С(ОМ(В ЗВ 1, 70 кожен з ВО Її 2! незалежно являє собою водень чи алкіл, В? являє собою нормальний або розгалужений алкіленовий ланцюг, і ВЗ являє собою алкіл чи арил.5. Похідне пурину за п. 4, де ВЗ являє собою -С(ОМВ ЗБ, (1, 2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом) або75. (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом), В" являє собою водень, Е5 являє собою алкіл, РЕ являє собою аралкіл або -С(В Х29)-КУ, В/ являє собою алкіл, -В 72-С(0)0879, -в'є-с(оОМмв'ЗВ, -в'є-с(в'дс(оООов3, -В' (ВЗ, -К12. (в 13с(Ме В 18, -В12.К(в ЗСЖ, -Б2 (В ЗС(Мв ЗВ З, -812.о8 70, -К7-ОР(ОХОВ 9), «212-889, «В 12-5(0)58 3, ВЗ являє собою водень, ВЗ являє собою -С(ООВ 719, с 29 кожен В 79 та В"! незалежно являє собою водень або алкіл, ге) В? являє собою нормальний або розгалужений алкіленовий ланцюг, і ВЗ являє собою алкіл чи арил.6. Похідне пурину за п. 5, де со зо ВЗ являє собою -С(ОМ(В ЗВ, В" являє собою водень, З ВЕ5 являє собою метил або етил, ї- З являє собою бензил, і їм ВО 8 незалежно являють собою водень чи метил.7. Похідне пурину за п. 6, де назване похідне являє собою похідне пурину загальної формули за пунктом 1, о де ВЗ являє собою -С(ООМ(В ЗВ, де ВО ї КЕ"! обидва являють собою метил, В 7 являє собою водень, В ? являє собою метил та ВЕ б являє собою бензил, а саме, 2-(2-гідрокси-5-амідинофенокси)-6-(З-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метил-9-бензилпурин. « 20 8. Похідне пурину за п. 6, де назване похідне являє собою похідне пурину загальної формули за пунктом 1, -в с де ВЗ являє собою -«С(О)М(В 1981, де ВО ії В обидва являють собою метил, Б 7 являє собою водень, В ? й являє собою метил та ВЕ 6 являє собою бензил, а саме, «» 6-(2-гідрокси-5-амідинофенокси)-2-(3-диметиламінокарбонілфенокси)-8-метил-9-бензилпурин.9. Фармацевтична композиція, корисна для лікування людини із хворобливим станом, який характеризується тромботичною активністю, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки, вибраної із групи, яка включає сл похідні пурину загальної формули - 1 - парти х до Оки їз 50 їй 4) М в М. ре ра ра щ- 5 о ре Кк т в якій 5--ленне кільце центрального гетероциклічного фрагмента включає, принаймні, один додатковий С-М подвійний зв'язок, приєднаний до вуглецевого атома, який несе радикал Б З, причому атом азоту, який во приєднаний вказаним додатковим подвійним зв'язком, не несе радикала К5, де: 71 ї 727 незалежно являють собою -О-, -М(В 19)3- або -ОСН»-, В ї 2? незалежно являють собою водень, галоген, алкіл, -ОВ. 79, -С(ООВ9, -С(ОМще Зв, «КА ЗВ, -МЩ(К19)С(ОВ8 1 або -Щ(Н)ІЗ(О» В, бо В2 і ВЗ являють собою галоген, алкіл, галоалкіл, галоалкокси, уреїдо, ціано, гуанідино, -0ОК 10. -СМА)МН»,-СМнщ(НОв о, -сС(Мнм(НС(О)Ов 3, -С(МНІМ(НІС(ОВО, -сС(МНІМ(Н)ІВ(О2В Я, -сС(МНм(НІС(ОМНВ 1, -СоОМщве ЗВ", -в'єс(оОмМмв ЗВ", -сн(онвсе(омМмАЗВ, АЗИ, в'я ЗВ, 0 -с(0О0В 0, -В2-с(0щОв19, 00 -Мщ(в'ЗСс(ОВО, 00 (1,2)-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом), з умовою, що один з радикалів К2 або КЗ вибраний із групи, яка включає -С(МН)МН », -С(МНШМЖ(НОВО, "ФМНІНІКОЮНК 13, с(МНІжм(НІС(ОВ о, -«С(МНУЖНІВ(О»В Я, ««С(МНУМ(НІСОМНВ о, /0 а інший із радикалів ВЗ або в2 вибраний із групи, яка включає галоген, алкіл, галоалкіл, галоалкокси, уреїдо, ціано, гуанідино, -ОБ'9, -С(МН)МНо, -С(МНМЖЩ(НІВО, СОМ, в сом ЗВ, -сН(ІОюсС(оОМмв Зв", Мщ(в'ЗВ", -в'ящвВ'ЗВ", -с(3Ов'Я, 0-2 с(0089, в ЗсС(ОВО, С, 2)-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом), 15 і навпаки, ВО являє собою водень, галоген, алкіл, циклоалкіл, галоалкіл, арил, аралкіл, алкілтіо, гідрокси, меркапто, алкокси або -ЩВЕ' ЗВ, 29 являє собою (С(В 7ХЕЗ))п-КУ, (де п має значення в інтервалі 1-4), водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, 20 алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом, діалкіламінокарбонілом), кожен Б/ незалежно являє собою водень, алкіл, алкеніл алкініл, галоалкіл, галоалкеніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, -С(0)ОВ19, -в'?-с(0)00879, 0 в? с(оО(В'ЗВ, 0 -с(0)-12-М(В'УВИ, в с(о) во, єм 25 -В'2 с(оОМмв ЗВУ, в с(в'дов' ЗВ ВВ, с(В'дов'Зс(оЗов", -в'?-с(в'єдс(оов», о соду Зв 3с(щОв 9, -В'єс(в' (МВ 18173 с(ФО08 79, св ЗОВ'Зе, -В2 ВЗ, -в'єк(в сою З, -в'ц(в сов, «в? о)с(Мв в, -в'-щ(ВИ9)8(0»в У, -К12 (вом ЗВ 1, -2712.М (в'ЗсС(МВ ЗМК ЗВ, -12.М(В'З3С(Ме Зв ЗМК ЗВ, Ге) 30 -12(В715-812-с(В' ЗДМУ 1713-С(ФООВ 9, -В12.Кв'З8(ОВ 1, -872-О(В У), -В2 ом 'ЗСс(Ме Зв ЗВ 1, « -712-05(0)20879, -в2-Р(ОХОВ'ЗВ", 2 ОР(ОХОВ 9», -В12-Р(ОХОВ 9)», -В 12488719, -в712-8-К712-С(Ф08 70, -К12 в-ва ЗВ, -в12-8-в72-с(В'сДМ(В1УВ11)с(О0В 9, -812-8-в72-М(В')с(0О0ОВ 9, в. -812-8-812-Щ(В19)с(О8 79, -812-8-8-812-с(В' ДМ 13С(ФО0ОВ 9, -В2 СОМ ЗВ, ня 35 в'--5с(8ІМв ЗЛ, в'є(0ОВ'ЯО, в'я В(00о83, в в(00ОВ'О, 0 в'єв(05Ов9, в (025Ж(В ЗВ, ю 2 (ОВ УВІ, або кожен К' незалежно являє собою арил (необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галоалкілу, галоалкокси, ОВ 719, 5819, (ВЗ, с « (д)Ото, С(ОМЖВ' ЗВ, (02089 ї ОРІОХОВ У)»), або кожен Б являє собою аралкіл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з не с групи, яка складається з алкілу, галогену, галоалкілу, галоалкокси, ОВ 19, 89, МУЗИ, с(ФООВ о, :з» СОВИ ЗВ, 8(0)20879 та ОР(ОХОВ У»), або кожен В" являє собою гетероцикліл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними З групи, яка складається з алкілу, галогену, галоалкілу, галоалкокси, аралкілу, ОВ 790, (009, ЩИТ, о СОМ ЗВ, 8(0)20879 та ОР(ОХОВ 9)», -1 або кожен ВК! являє собою гетероциклілалкіл (в якому гетероциклільний радикал необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галоалкілу, галоалкокси,це. аралкілу, ОВ"Є, 88719, с(0)-ОВ79, щвВ'ЗвВ", сС(ОМ(В'Зв, (0220879 та оР(ОХОВ У»), т» 250 або кожен Б/ являє собою адамантил (необов'язково заміщений алкілом, галогеном, галоалкілом, Ф галоалкокси, ОВО, 88719, С(ФООВ 79, Ще, С(ОМ(В ЗВ, (020879 ї ОР(ОХОВ 9) 5), або кожен БК" являє собою адамантилалкіл (в якому адамантильний радикал необов'язково заміщений алкілом, галогеном, галоалкілом, галоалкокси, ОВО, 5819, (Фо, ЩА, с(0)-Щ(В ЗВ, 5(0)20879 та ОР(ОХОВ У»), о кожен КЗ незалежно являє собою водень, алкіл, циклоалкіл або арил, В? являє собою -С(ФО)ОВ 79 або -С(ООМ(В ЗВ, о кожен БО Її В!!! незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, 60 амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом), 22 являє собою прямий або розгалужений алкіленовий ланцюг, і б ВЗ являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом), у вигляді індивідуального стереоізомера або їх суміші; або їх рармацевтично прийнятну сіль, а також фармацевтично прийнятний наповнювач.10. Спосіб лікування хворобливого стану людини, який характеризується тромботичною активністю, який передбачає введення людині, яка потребує лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки, вибраної із групи, яка включає похідні пурину загальної формули 1 в ' 1 2 р а 4М. их ре Ко в якій 5--ленне кільце центрального гетероциклічного фрагмента включає, принаймні, один додатковий С-М подвійний зв'язок, приєднаний до вуглецевого атома, який несе радикал Б З, причому атом азоту, який приєднаний вказаним додатковим подвійним зв'язком, не несе радикала К5, де: зв 71 ї 77 незалежно являють собою -О-,-М(В 19)- або -ОСН»-, с В! їв незалежно являють собою водень, галоген, алкіл, «ОВ 79, -С(Ф0)ОВ79, -«С(ОМм(В' Зв", -м(в'Зв", о -МЩ(К19)С(ОВ8 1 або -Щ(Н)ІЗ(О» В, В2 і ВЗ являють собою галоген, алкіл, галоалкіл, галоалкокси, уреїдо, ціано, гуанідино, -0ОК 10. -СМА)МН», -С(Мнм(НІОВ 79, -С(МНУЖ(Н)С(ООв Я, -сС(МНМЖ(НІС(ОВО, 0 -С(МНУМ(Н)ІВ(О»ВЯ, «СМС МНВ о, со -С(ОМВ' ЗВ, 0-го", -сн(онвсе(омМвеЗВИ, вв, -в2КВЗВИ, 0 -С(ФООВО, « -В2-с(0щОв19, 00 -Мщ(в'ЗСс(ОВО, 00 (1,2)-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом), - з умовою, що ч- один з радикалів БК? або КЗ вибраний із групи, яка включає -С(МН)МН »5, -С(МНМЖ(НОВО, с(МНІКНІКОЮВ 3, -С(МНу(НІС(ОВ У, -С(МНУМ(Н)В(О2в З, «С(МНУМ(НІС(ОМНВ У, в а інший із радикалів ВЗ або вк? вибраний із групи, яка включає галоген, алкіл, галоалкіл, галоалкокси, уреїдо, ціано, гуанідино, -ОБ'9, -С(МН)МНо, -С(МНМЖЩ(НІВО, СОМ, в сом ЗВ, « -снІЮсюСс(оМмв Зв", еще, 2, -с(0)ов'О, 0 -в2с(0щО819, Кв ЗсС(ОВО, С, 2)-тетрагідропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений - с алкілом), (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом), ц і навпаки, я В? являє собою водень, галоген, алкіл, циклоалкіл, галоалкіл, арил, аралкіл, алкілтіо, гідрокси, меркапто, алкокси або -ЩВЕ' ЗВ, 29 являє собою (С(В "ХРЗ))п-КУ, (де п має значення в інтервалі 1-4), водень, алкіл, арил (необов'язково і-й заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, -і алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, і карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом, діалкіламінокарбонілом), Сг» 50 кожен Б'/ незалежно являє собою водень, алкіл, алкеніл алкініл, галоалкіл, галоалкеніл, циклоалкіл, Ф циклоалкілалкіл, -С(0)ОВЛО, 0 -в'2с(03089, 0-0 (033-812, 0-2 с(ОВ8 7, -В2 (ом ЗВ 1, -В2 (ВГ Ов'Зв12. Кв ЗВ, сС(В ГО УС(ООВ , -72-с(в'оус(ФООв79),, соду Зв 3с(щОв 9, -В'єс(в' (МВ 18173 с(ФО08 79, св ЗОВ'Зе, -В2 ВЗ, -В2-Щ(В19)с(ФО0В 3, -12-(В 79) 7, -12-(в79)с(Ме В, -12-(В79)8(03583, о 12 (в с(Ощ(В В, в'м (В'Зс(Мв ЗВУ, «в'єк(в с(МВ ЗМ(в'ЗмщВ ЗВ, «в'є(в19)-в12с(вВ'Є(М(В1В17)-с(0)0879,. -в72-м(В'Зае(о)Вв!!, -в/2-о(В193, «в ом(в'Зс(мв ЗМ(в'УвВ, дк -812-05(0)20879, -в2-Р(ОХОВ Зв, -В2 оР(ОХОВУ, -В/2-Р(ОХОВ У), -В12-8819, -в12-8-812-с(Ф0ОВ 9, во -К12.8-в12ЩВЗВ 1, -812-5-812-с(В'єДМ(В19813с(Ф08 9, -812-8-812-М(В93С(ФООВ 9, -812-8-812-Щ(В19)с(О8 79, -812-8-8-812-с(В' ДМ 13С(ФО0ОВ 9, -в2 сом, в'євс(вумщв Зв", в'я я(оОВ'Я, в'я (058'3, в'я я(0ООВ'Я, в'я (050819,в'єа(05Мщв ЗВ, КТ (ОВ ЗВ, або кожен БК! незалежно являє собою арил (необов'язково заміщений одним або більше замісниками, бо вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галоалкілу, галоалкокси, ОБ 79, 8819. ще ЗВ,СО) То, СОМ, (02589 і ОР(ІОХОВ 9)»), або кожен Б являє собою аралкіл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галоалкілу, галоалкокси, ОВ 79, 88190, Мщ(вЗВ, сС(ФООВ о, Фо", 8(02ДОК і ОР(ОХОВ З»), або кожен В" являє собою гетероцикліл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галоалкілу, галоалкокси, аралкілу, ОВ 79, сС(0)ОВ79, мЗв, СОМ ЗВ, 8(0)20879 та ОР(ОХОВ 9)», 70 або кожен ВК! являє собою гетероциклілалкіл (в якому гетероциклільний радикал необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галоалкілу, галоалкокси, аралкілу, ОВО, 88719, с(0)-О879, ЩА", С(ОМВ ЗВ, (02509 та оР(ОХОВ 9»), або кожен Б/ являє собою адамантил (необов'язково заміщений алкілом, галогеном, галоалкілом, галоалкокси, ОВО, 5879, с(Ф0)ОВ9, (вв, сС(ОМ(В' ЗВ, (020879 ії ОР(ІОХОВ У»), або кожен К/ являє собою адамантилалкіл (в якому адамантильний радикал необов'язково заміщений алкілом, галогеном, галоалкілом, галоалкокси, ОВО, 5819, (Фо, ЩА, с(0)-Щ(В ЗВ, 5(0)20879 та ОР(ОХОВ 72) »), кожен КЗ незалежно являє собою водень, алкіл, циклоалкіл або арил, ВЗ являє собою -С(ООВ 79 або -С(ОМ(В ЗВ 1, кожен ВО ії В!!! незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом або діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, с ор; алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом), о 22 являє собою прямий або розгалужений алкіленовий ланцюг, і ВЗ являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, ісе) алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, « моноалкіламінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом); у вигляді індивідуального стереоізомера або їх суміші; або їх фармацевтично прийнятну сіль. в. тріїгя я " : " " : : пов - Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 7, 15.07.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і М науки України.-. и? 1 -і -і щ» 4) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/689,979 US5753635A (en) | 1996-08-16 | 1996-08-16 | Purine derivatives and their use as anti-coagulants |
| PCT/EP1997/004445 WO1998007725A1 (en) | 1996-08-16 | 1997-08-14 | Purine derivatives and their use as anti-coagulants |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA57746C2 true UA57746C2 (uk) | 2003-07-15 |
Family
ID=24770610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99031393A UA57746C2 (uk) | 1996-08-16 | 1997-08-14 | Похідне пурину, фармацевтична композиція та спосіб лікування |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5753635A (uk) |
| EP (1) | EP0920430B1 (uk) |
| JP (1) | JP2000516242A (uk) |
| KR (1) | KR20000068177A (uk) |
| CN (1) | CN1096461C (uk) |
| AT (1) | ATE250606T1 (uk) |
| AU (1) | AU722631B2 (uk) |
| CA (1) | CA2262876A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ50299A3 (uk) |
| DE (1) | DE69725151T2 (uk) |
| DK (1) | DK0920430T3 (uk) |
| ES (1) | ES2206746T3 (uk) |
| HK (1) | HK1020057A1 (uk) |
| HU (1) | HUP9902308A3 (uk) |
| IL (1) | IL128160A (uk) |
| NO (1) | NO314584B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ333895A (uk) |
| PL (1) | PL331608A1 (uk) |
| PT (1) | PT920430E (uk) |
| RU (1) | RU2191778C2 (uk) |
| SK (1) | SK19399A3 (uk) |
| UA (1) | UA57746C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998007725A1 (uk) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0813525T3 (da) | 1995-03-10 | 2004-02-16 | Berlex Lab | Benzamidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som antikoagulanter |
| DE69627195T2 (de) | 1995-11-01 | 2004-01-29 | Novartis Ag | Purinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5994375A (en) * | 1996-02-12 | 1999-11-30 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
| ZA971896B (en) * | 1996-03-26 | 1998-09-07 | Du Pont Merck Pharma | Aryloxy-and arythio-fused pyridines and pyrimidines and derivatives |
| PT929547E (pt) | 1996-09-12 | 2003-03-31 | Schering Ag | Derivados da benzamidina substituidos por derivados de aminoacidos ciclicos e de hidroxiacidos ciclicos e seu uso como anticoagulantes |
| US6004985A (en) | 1996-10-09 | 1999-12-21 | Berlex Laboratories, Inc. | Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants |
| US6686364B2 (en) | 1997-12-08 | 2004-02-03 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants |
| US6140351A (en) * | 1997-12-19 | 2000-10-31 | Berlex Laboratories, Inc. | Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants |
| RU2226529C2 (ru) | 1997-12-19 | 2004-04-10 | Шеринг Акциенгезельшафт | Производные ортоантраниламида в качестве антикоагулянтов, фармацевтическая композиция и способ лечения |
| US6262088B1 (en) | 1998-11-19 | 2001-07-17 | Berlex Laboratories, Inc. | Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants |
| US6127376A (en) * | 1998-12-04 | 2000-10-03 | Berlex Laboratories, Inc. | Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants |
| CA2320730A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Renhua Li | Thrombin or factor xa inhibitors |
| GB9903762D0 (en) | 1999-02-18 | 1999-04-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6350761B1 (en) | 1999-07-30 | 2002-02-26 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzenamine derivatives as anti-coagulants |
| EP1953162B9 (de) * | 2001-02-24 | 2012-10-31 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| PE20030008A1 (es) | 2001-06-19 | 2003-01-22 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibidores duales de pde 7 y pde 4 |
| US7482366B2 (en) | 2001-12-21 | 2009-01-27 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Modulators of LXR |
| ES2421511T3 (es) | 2001-12-21 | 2013-09-03 | X Ceptor Therapeutics Inc | Moduladores de LXR |
| US7407955B2 (en) * | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US7495005B2 (en) * | 2002-08-22 | 2009-02-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| US7569574B2 (en) | 2002-08-22 | 2009-08-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US7482337B2 (en) * | 2002-11-08 | 2009-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10254304A1 (de) * | 2002-11-21 | 2004-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7479502B2 (en) | 2002-12-03 | 2009-01-20 | Pharmacyclics, Inc. | 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIA inhibitors |
| US7566707B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10355304A1 (de) * | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7501426B2 (en) * | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004009039A1 (de) | 2004-02-23 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US7393847B2 (en) * | 2004-03-13 | 2008-07-01 | Boehringer Ingleheim International Gmbh | Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| US7179809B2 (en) * | 2004-04-10 | 2007-02-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| US7439370B2 (en) * | 2004-05-10 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides |
| DE102004030502A1 (de) * | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004043944A1 (de) * | 2004-09-11 | 2006-03-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004044221A1 (de) * | 2004-09-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| EA030606B1 (ru) | 2006-05-04 | 2018-08-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы |
| PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| US8071583B2 (en) * | 2006-08-08 | 2011-12-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrrolo[3,2-D] pyrimidines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
| EP2076516B1 (en) * | 2006-10-27 | 2013-12-11 | Signal Pharmaceuticals LLC | Solid forms comprising 4-[9-(tetrahydro-furan-3-yl)-8-(2,4,6-trifluoro-phenylamino)-9h-purin-2-ylamino]-cyclohexan-1-ol, compositions thereof, and use therewith |
| EP3542801A1 (en) * | 2007-08-17 | 2019-09-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Purin derivatives for use in the treatment of fap-related diseases |
| PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| PE20110297A1 (es) * | 2008-08-15 | 2011-05-26 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibidores de dpp-4 para la cicatrizacion de heridas |
| KR20110067096A (ko) | 2008-09-10 | 2011-06-21 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법 |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| JP2012512848A (ja) | 2008-12-23 | 2012-06-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 有機化合物の塩の形態 |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| BR112012012641A2 (pt) | 2009-11-27 | 2020-08-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | TRATAMENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS GENOTIPADOS COM INIBIDORES DE DPP-lVTAL COMO LINAGLIPTINA |
| WO2011138421A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
| EP3366304B1 (en) | 2010-06-24 | 2020-05-13 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Diabetes therapy |
| US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
| WO2013010964A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| WO2013171167A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| ES2950384T3 (es) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
| EP3468562A1 (en) | 2016-06-10 | 2019-04-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combinations of linagliptin and metformin |
| US10647713B2 (en) * | 2016-10-21 | 2020-05-12 | Nimbus Lakshmi, Inc. | TYK2 inhibitors and uses thereof |
| JP2022538674A (ja) | 2019-07-01 | 2022-09-05 | トニックス ファーマ リミテッド | 抗ｃｄ１５４抗体およびその使用 |
| AU2022205313A1 (en) | 2021-01-06 | 2023-07-20 | Tonix Pharma Limited | Methods of inducing immune tolerance with modified anti-cd154 antibodies |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5922697B2 (ja) * | 1976-01-13 | 1984-05-28 | エーザイ株式会社 | ビス−（メタ−アミジノフエノキシ）−化合物 |
| ZA928276B (en) * | 1991-10-31 | 1993-05-06 | Daiichi Seiyaku Co | Aromatic amidine derivates and salts thereof. |
| US5492895A (en) * | 1992-02-14 | 1996-02-20 | Corvas International, Inc. | Inhibitors of thrombosis |
| DE69321344D1 (de) * | 1992-02-14 | 1998-11-05 | Corvas Int Inc | Inhibitoren der thrombose |
| DE4213919A1 (de) * | 1992-04-28 | 1993-11-04 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| AU675981B2 (en) * | 1992-12-02 | 1997-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors |
| CA2151044A1 (en) * | 1992-12-15 | 1994-06-23 | Terence K. Brunck | Novel inhibitors for factor xa |
| US5332822A (en) * | 1992-12-24 | 1994-07-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors |
| IL115420A0 (en) * | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| US5994375A (en) * | 1996-02-12 | 1999-11-30 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
-
1996
- 1996-08-16 US US08/689,979 patent/US5753635A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-08-14 DE DE69725151T patent/DE69725151T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-14 ES ES97938904T patent/ES2206746T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-14 KR KR1019997001289A patent/KR20000068177A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-08-14 EP EP97938904A patent/EP0920430B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-14 RU RU99105119/04A patent/RU2191778C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-14 AU AU41186/97A patent/AU722631B2/en not_active Ceased
- 1997-08-14 PL PL97331608A patent/PL331608A1/xx unknown
- 1997-08-14 PT PT97938904T patent/PT920430E/pt unknown
- 1997-08-14 CN CN97197270A patent/CN1096461C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-14 HU HU9902308A patent/HUP9902308A3/hu unknown
- 1997-08-14 UA UA99031393A patent/UA57746C2/uk unknown
- 1997-08-14 NZ NZ333895A patent/NZ333895A/xx unknown
- 1997-08-14 AT AT97938904T patent/ATE250606T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-14 CA CA002262876A patent/CA2262876A1/en not_active Abandoned
- 1997-08-14 JP JP10510377A patent/JP2000516242A/ja not_active Ceased
- 1997-08-14 WO PCT/EP1997/004445 patent/WO1998007725A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-08-14 IL IL12816097A patent/IL128160A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-14 SK SK193-99A patent/SK19399A3/sk unknown
- 1997-08-14 CZ CZ99502A patent/CZ50299A3/cs unknown
- 1997-08-14 DK DK97938904T patent/DK0920430T3/da active
-
1999
- 1999-02-12 NO NO19990673A patent/NO314584B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-18 HK HK99105313A patent/HK1020057A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69725151T2 (de) | 2004-06-09 |
| EP0920430B1 (en) | 2003-09-24 |
| US5753635A (en) | 1998-05-19 |
| NZ333895A (en) | 2000-07-28 |
| CN1096461C (zh) | 2002-12-18 |
| NO990673L (no) | 1999-04-15 |
| WO1998007725A1 (en) | 1998-02-26 |
| ATE250606T1 (de) | 2003-10-15 |
| CN1228092A (zh) | 1999-09-08 |
| AU4118697A (en) | 1998-03-06 |
| DK0920430T3 (da) | 2003-11-17 |
| KR20000068177A (ko) | 2000-11-25 |
| HUP9902308A2 (en) | 2000-07-28 |
| SK19399A3 (en) | 1999-08-06 |
| DE69725151D1 (de) | 2003-10-30 |
| NO990673D0 (no) | 1999-02-12 |
| AU722631B2 (en) | 2000-08-10 |
| IL128160A0 (en) | 1999-11-30 |
| IL128160A (en) | 2003-04-10 |
| CZ50299A3 (cs) | 1999-06-16 |
| RU2191778C2 (ru) | 2002-10-27 |
| CA2262876A1 (en) | 1998-02-26 |
| PT920430E (pt) | 2003-12-31 |
| HK1020057A1 (en) | 2000-03-10 |
| EP0920430A1 (en) | 1999-06-09 |
| PL331608A1 (en) | 1999-08-02 |
| ES2206746T3 (es) | 2004-05-16 |
| NO314584B1 (no) | 2003-04-14 |
| JP2000516242A (ja) | 2000-12-05 |
| HUP9902308A3 (en) | 2000-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA57746C2 (uk) | Похідне пурину, фармацевтична композиція та спосіб лікування | |
| EP0922045B1 (en) | Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants | |
| EP0934310B1 (en) | Thio acid derived monocyclic n-heterocyclics as anticoagulants | |
| EP0931060B1 (en) | Substituted n- (aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl propyl amides | |
| UA58522C2 (uk) | Похідні бензамідину, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування | |
| AU715992B2 (en) | Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants | |
| SI20637A (sl) | Aril- in heterociklil-substituirani pirimidinski derivati kot antikoagulanti | |
| KR20070041495A (ko) | 폐쇄성 기도 질환의 치료를 위한 신규 히단토인 유도체 | |
| CN1342158B (zh) | 4-杂环基磺酰胺基-6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶基嘧啶衍生物,其制备和作为内皮素受体拮抗剂的用途 | |
| JP2001354656A (ja) | ヒドロキシホルムアミジン化合物及びその塩並びにそれらを含む医薬 |