JP2001354656A - ヒドロキシホルムアミジン化合物及びその塩並びにそれらを含む医薬 - Google Patents
ヒドロキシホルムアミジン化合物及びその塩並びにそれらを含む医薬Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 腎臓、脳血管等の主要臓器における微小血管
収縮、拡張作用、細胞増殖惹起作用等に関与している2
0−HETEの産生酵素を阻害する薬剤を提供するこ
と。 【解決手段】 式 【化1】 (式中、X1〜X5はそれぞれ独立して少なくとも1つは
窒素原子であり;nは0〜5のうちの任意の整数であ
り;Rは、独立して、各々同一あるいは相異なって、各
種の鎖状、分岐状又は環状の置換基を示し;或いは、n
≧2の場合に、隣接するRは一緒になって1又は2の窒
素原子を含んでもよい環を形成することができる)で表
される化合物又はその製薬学的に許容される塩、並び
に、それらを有効成分として含むことを特徴する医薬。
収縮、拡張作用、細胞増殖惹起作用等に関与している2
0−HETEの産生酵素を阻害する薬剤を提供するこ
と。 【解決手段】 式 【化1】 (式中、X1〜X5はそれぞれ独立して少なくとも1つは
窒素原子であり;nは0〜5のうちの任意の整数であ
り;Rは、独立して、各々同一あるいは相異なって、各
種の鎖状、分岐状又は環状の置換基を示し;或いは、n
≧2の場合に、隣接するRは一緒になって1又は2の窒
素原子を含んでもよい環を形成することができる)で表
される化合物又はその製薬学的に許容される塩、並び
に、それらを有効成分として含むことを特徴する医薬。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明はアラキドン酸から2
0−ヒドロキシエイコサテトラエン酸(20−HET
E)の産生を阻害するヒドロキシホルムアミジン化合物
及びその医薬としての使用に関する。
0−ヒドロキシエイコサテトラエン酸(20−HET
E)の産生を阻害するヒドロキシホルムアミジン化合物
及びその医薬としての使用に関する。
【0002】
【従来の技術】アラキドン酸から産生される生理活性物
質として従来シクロオキシゲナーゼによって産生される
プロスタグランジン類及びリポキシゲナーゲによって産
生されるリポキシゲナーゼ類が広く知られているが、近
年チトクロームp450属に属する酵素によってアラキ
ドン酸から産生される20−HETEが生体内で多彩な
働きをしていることが明らかとされつつある(J.Vascul
ar Research, 第32巻,第79頁(1995))。これまでに20
−HETEは腎臓、脳血管等の主要臓器において微小血
管を収縮又は拡張させることや細胞増殖を惹起すること
が明らかにされており、生体内で重要な生理作用を演じ
ていると共に各種腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患等の
病態に深く関与していることが示唆されている(J.Vasc
ular Research,第32巻,第79頁(1995)、Am.J.Physiol.,
第277巻,R607頁 (1999)等)。
質として従来シクロオキシゲナーゼによって産生される
プロスタグランジン類及びリポキシゲナーゲによって産
生されるリポキシゲナーゼ類が広く知られているが、近
年チトクロームp450属に属する酵素によってアラキ
ドン酸から産生される20−HETEが生体内で多彩な
働きをしていることが明らかとされつつある(J.Vascul
ar Research, 第32巻,第79頁(1995))。これまでに20
−HETEは腎臓、脳血管等の主要臓器において微小血
管を収縮又は拡張させることや細胞増殖を惹起すること
が明らかにされており、生体内で重要な生理作用を演じ
ていると共に各種腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患等の
病態に深く関与していることが示唆されている(J.Vasc
ular Research,第32巻,第79頁(1995)、Am.J.Physiol.,
第277巻,R607頁 (1999)等)。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明は20−HET
Eの産生を阻害し、20−HETEが関連する疾患を治
療することの可能な薬剤を提供することを目的としてい
る。
Eの産生を阻害し、20−HETEが関連する疾患を治
療することの可能な薬剤を提供することを目的としてい
る。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題を
解決する目的で鋭意探索研究した結果、ある種のヒドロ
キシホルムアミジン化合物が20−HETEの産生を阻
害することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本
発明は、下記式で表されるヒドロキシホルムアミジン化
合物又はその製薬学的に許容される塩である。
解決する目的で鋭意探索研究した結果、ある種のヒドロ
キシホルムアミジン化合物が20−HETEの産生を阻
害することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本
発明は、下記式で表されるヒドロキシホルムアミジン化
合物又はその製薬学的に許容される塩である。
【0005】
【化2】
【0006】式中、X1〜X5は、それぞれ独立して、少
なくとも1つは窒素原子であり;nは0〜5のうちの任
意の整数であり;Rは、独立して、各々同一あるいは相
異なって、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキ
ル基、アリール基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、
シアノ基、ニトロ基、ジ−C1〜C6アルキルアミノ基、
C1〜C6アルキルチオ基、C1〜C6アルキルスルホニル
基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、チエニル基、ピ
リジル基、モルホリノ基、ピロリジニル基、ピペリジノ
基、ピペリジル基、ピラジニル基又はインダニルオキシ
基を示し;或いは、n≧2の場合に、隣接するRは一緒
になって1又は2の窒素原子を含んでもよい環を形成す
ることもできる。
なくとも1つは窒素原子であり;nは0〜5のうちの任
意の整数であり;Rは、独立して、各々同一あるいは相
異なって、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキ
ル基、アリール基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、
シアノ基、ニトロ基、ジ−C1〜C6アルキルアミノ基、
C1〜C6アルキルチオ基、C1〜C6アルキルスルホニル
基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、チエニル基、ピ
リジル基、モルホリノ基、ピロリジニル基、ピペリジノ
基、ピペリジル基、ピラジニル基又はインダニルオキシ
基を示し;或いは、n≧2の場合に、隣接するRは一緒
になって1又は2の窒素原子を含んでもよい環を形成す
ることもできる。
【0007】上記式で表される化合物では、前記窒素原
子を含んでもよい環は5又は6員環であることが好まし
く、さらに、X1〜X5を含む環がピリジン環、ピリミジ
ン環又はトリアジン環を形成することが好ましい。ま
た、前記窒素原子を含んでもよい環及び前記X1〜X5を
含む環は一緒になってプリン環、キノリン環、イソキノ
リン環又は5,7−ジアザ−1H−インダゾール環を形
成することができる。
子を含んでもよい環は5又は6員環であることが好まし
く、さらに、X1〜X5を含む環がピリジン環、ピリミジ
ン環又はトリアジン環を形成することが好ましい。ま
た、前記窒素原子を含んでもよい環及び前記X1〜X5を
含む環は一緒になってプリン環、キノリン環、イソキノ
リン環又は5,7−ジアザ−1H−インダゾール環を形
成することができる。
【0008】Rが独立してアリールオキシ基又はインダ
ニルオキシ基を意味する場合は両基中のアリール環上の
少なくとも1つの水素原子は、C1〜C4アルキル基又は
ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、で置換されても
よい。また、Rが独立してC 1〜C6アルキル基を意味す
る場合は当該基上の少なくとも1つの水素原子がハロゲ
ン原子、好ましくはフッ素原子、で置換されていてもよ
い。なお、Rはフェニル基であってもよい。
ニルオキシ基を意味する場合は両基中のアリール環上の
少なくとも1つの水素原子は、C1〜C4アルキル基又は
ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、で置換されても
よい。また、Rが独立してC 1〜C6アルキル基を意味す
る場合は当該基上の少なくとも1つの水素原子がハロゲ
ン原子、好ましくはフッ素原子、で置換されていてもよ
い。なお、Rはフェニル基であってもよい。
【0009】上記式[化2]の範疇に含まれる具体的な
化合物のうち、特に好ましいものは、N−(4−メチル
ピリミジン−2−イル)−N′−ヒドロキシホルムアミ
ジン、N−(4−メチルピリジン−2−イル)−N′−
ヒドロキシホルムアミジン、N−(6−メチルチオプリ
ン−2−イル)−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N
−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−N′−ヒ
ドロキシホルムアミジン、N−(プリン−6−イル)−
N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−(5−ヨードピ
リミジン−2−イル)−N′−ヒドロキシホルムアミジ
ン、N−[5−イソプロピルスルホニル−2−(1′−
ピロリジニル)ピリミジン−4−イル]-N′−ヒドロキ
シホルムアミジン、N−(5−イソプロピルスルホニル
−2−ピペリジノピリミジン−4−イル)−N′−ヒド
ロキシホルムアミジン、N−(2−メチルキノリン−4
−イル)−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−
(1,2,4−トリアジン−3−イル)−N′−ヒドロ
キシホルムアミジン、N−(5,6−ジメチル−1,
2,4−トリアジン−3−イル)−N′−ヒドロキシホ
ルムアミジン、N−(1,3,5−トリアジン−2−イ
ル)−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−(5−シ
アノ−2−メチルチオピリミジン−4−イル)−N′−
ヒドロキシホルムアミジン、N−(5−メトキシカルボ
ニル−4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)
−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−(5−エトキ
シカルボニル−4−プロピルピリミジン−2−イル)−
N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−(5−エトキシ
カルボニル−4−メチルピリミジン−2−イル)−N′
−ヒドロキシホルムアミジン、N−(2−シクロプロピ
ル−4−メチルチオ−1,3,5−トリアジン−6−イ
ル)−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−[4−メ
チルチオ−2−(ピロリジノ)−1,3,5−トリアジ
ン−6−イル]−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N
−(4−メチルチオ−2−モルホリノ−1,3,5−ト
リアジン−6−イル)−N′−ヒドロキシホルムアミジ
ン、N−(4−メチルチオ−2−ピペリジノ−1,3,
5−トリアジン−6−イル)−N′−ヒドロキシホルム
アミジン、N−[4−メチルチオ−2−(チオフェン−
2−イル)−1,3,5−トリアジン−6−イル]−
N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−[4−メチルチ
オ−2−(ピリジン−2−イル)−1,3,5−トリア
ジン−6−イル]−N′−ヒドロキシホルムアミジン、
N−[4−メチルチオ−2−(ピリジン−3−イル)−
1,3,5−トリアジン−6−イル]−N′−ヒドロキ
シホルムアミジン、N−[4−メチルチオ−2−(ピリ
ジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−6−イ
ル]−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−(2−メ
チル−4−メチルチオ−1,3,5−トリアジン−6−
イル)−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−(2−
ジメチルアミノ−4−メチルチオ−1,3,5−トリア
ジン−6−イル)−N′−ヒドロキシホルムアミジン、
N−(4−エチルチオ−2−メチル−1,3,5−トリ
アジン−6−イル)−N′−ヒドロキシホルムアミジ
ン、N−(2−メチルチオ−4−t−ブチル−1,3,
5−トリアジン−6−イル)−N′−ヒドロキシホルム
アミジン、N−(4−イソプロピル−2−メチルチオ−
1,3,5−トリアジン−6−イル)−N′−ヒドロキ
シホルムアミジン、N−(2−エチルチオ−4−イソプ
ロピル−1,3,5−トリアジン−6−イル)−N′−
ヒドロキシホルムアミジン、N−[2−メチルチオ−4
−(ピラジン−2−イル)−1,3,5−トリアジン−
6−イル]−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−
(5−クロロ−2,6−ジメチルピリミジン−4−イ
ル)−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−(6−ト
リフルオロメチル−4−t−ブチルピリミジン−2−イ
ル)−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−(1−フ
ェニル−5,7−ジアザ−1H−インダゾール−4−イ
ル)−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−[5−シ
アノ−2−(4′−ピリジル)ピリミジン−4−イル]
−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−(3−トリフ
ルオロメチルピリジン−6−イル)−N′−ヒドロキシ
ホルムアミジン、N−(4−トリフルオロメチルピリジ
ン−3−イル)−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N
−(5,6−ジフェニル−1,2,4−トリアジン−3
−イル)−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−[2
−(4−フェノキシ)ピリジン−3−イル]−N′−ヒ
ドロキシホルムアミジン、N−[2−(2−フルオロフ
ェノキシ)ピリジン−3−イル]−N′−ヒドロキシホ
ルムアミジン、N−[2−(7−メチルインダン−4−
イルオキシ)ピリジン−3−イル]-N′−ヒドロキシホ
ルムアミジン、N−(ピリミジン−2−イル)−N′−
ヒドロキシホルムアミジン、N−(4,6−ジメチルピ
リミジン−2−イル)−N′−ヒドロキシホルムアミジ
ン、N−(3−クロロピリジン−6−イル)−N′−ヒ
ドロキシホルムアミジン、N−(3−ブロモ−5−メチ
ルピリジン−2−イル)−N′−ヒドロキシホルムアミ
ジン、N−(イソキノリン−3−イル)−N′−ヒドロ
キシホルムアミジン、N−(4−エチルピリジン−2−
イル)−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−(2−
プロピルピリジン−6−イル)−N′−ヒドロキシホル
ムアミジン、N−(3−エチル−6−メチルピリジン−
2−イル)−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−
(2−エチルピリジン−6−イル)−N′−ヒドロキシ
ホルムアミジン、N−(5−ニトロピリジン−2−イ
ル)−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−(4−メ
チル−3−ニトロピリジン−6−イル)−N′−ヒドロ
キシホルムアミジン、N−(3−クロロ−5−トリフル
オロメチルピリジン−2−イル)−N′−ヒドロキシホ
ルムアミジン、N−(5−ブロモピリジン−2−イル)
−N′−ヒドロキシホルムアミジン、及び、N−(5−
ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−N′−ヒド
ロキシホルムアミジンである。
化合物のうち、特に好ましいものは、N−(4−メチル
ピリミジン−2−イル)−N′−ヒドロキシホルムアミ
ジン、N−(4−メチルピリジン−2−イル)−N′−
ヒドロキシホルムアミジン、N−(6−メチルチオプリ
ン−2−イル)−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N
−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−N′−ヒ
ドロキシホルムアミジン、N−(プリン−6−イル)−
N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−(5−ヨードピ
リミジン−2−イル)−N′−ヒドロキシホルムアミジ
ン、N−[5−イソプロピルスルホニル−2−(1′−
ピロリジニル)ピリミジン−4−イル]-N′−ヒドロキ
シホルムアミジン、N−(5−イソプロピルスルホニル
−2−ピペリジノピリミジン−4−イル)−N′−ヒド
ロキシホルムアミジン、N−(2−メチルキノリン−4
−イル)−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−
(1,2,4−トリアジン−3−イル)−N′−ヒドロ
キシホルムアミジン、N−(5,6−ジメチル−1,
2,4−トリアジン−3−イル)−N′−ヒドロキシホ
ルムアミジン、N−(1,3,5−トリアジン−2−イ
ル)−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−(5−シ
アノ−2−メチルチオピリミジン−4−イル)−N′−
ヒドロキシホルムアミジン、N−(5−メトキシカルボ
ニル−4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)
−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−(5−エトキ
シカルボニル−4−プロピルピリミジン−2−イル)−
N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−(5−エトキシ
カルボニル−4−メチルピリミジン−2−イル)−N′
−ヒドロキシホルムアミジン、N−(2−シクロプロピ
ル−4−メチルチオ−1,3,5−トリアジン−6−イ
ル)−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−[4−メ
チルチオ−2−(ピロリジノ)−1,3,5−トリアジ
ン−6−イル]−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N
−(4−メチルチオ−2−モルホリノ−1,3,5−ト
リアジン−6−イル)−N′−ヒドロキシホルムアミジ
ン、N−(4−メチルチオ−2−ピペリジノ−1,3,
5−トリアジン−6−イル)−N′−ヒドロキシホルム
アミジン、N−[4−メチルチオ−2−(チオフェン−
2−イル)−1,3,5−トリアジン−6−イル]−
N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−[4−メチルチ
オ−2−(ピリジン−2−イル)−1,3,5−トリア
ジン−6−イル]−N′−ヒドロキシホルムアミジン、
N−[4−メチルチオ−2−(ピリジン−3−イル)−
1,3,5−トリアジン−6−イル]−N′−ヒドロキ
シホルムアミジン、N−[4−メチルチオ−2−(ピリ
ジン−4−イル)−1,3,5−トリアジン−6−イ
ル]−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−(2−メ
チル−4−メチルチオ−1,3,5−トリアジン−6−
イル)−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−(2−
ジメチルアミノ−4−メチルチオ−1,3,5−トリア
ジン−6−イル)−N′−ヒドロキシホルムアミジン、
N−(4−エチルチオ−2−メチル−1,3,5−トリ
アジン−6−イル)−N′−ヒドロキシホルムアミジ
ン、N−(2−メチルチオ−4−t−ブチル−1,3,
5−トリアジン−6−イル)−N′−ヒドロキシホルム
アミジン、N−(4−イソプロピル−2−メチルチオ−
1,3,5−トリアジン−6−イル)−N′−ヒドロキ
シホルムアミジン、N−(2−エチルチオ−4−イソプ
ロピル−1,3,5−トリアジン−6−イル)−N′−
ヒドロキシホルムアミジン、N−[2−メチルチオ−4
−(ピラジン−2−イル)−1,3,5−トリアジン−
6−イル]−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−
(5−クロロ−2,6−ジメチルピリミジン−4−イ
ル)−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−(6−ト
リフルオロメチル−4−t−ブチルピリミジン−2−イ
ル)−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−(1−フ
ェニル−5,7−ジアザ−1H−インダゾール−4−イ
ル)−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−[5−シ
アノ−2−(4′−ピリジル)ピリミジン−4−イル]
−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−(3−トリフ
ルオロメチルピリジン−6−イル)−N′−ヒドロキシ
ホルムアミジン、N−(4−トリフルオロメチルピリジ
ン−3−イル)−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N
−(5,6−ジフェニル−1,2,4−トリアジン−3
−イル)−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−[2
−(4−フェノキシ)ピリジン−3−イル]−N′−ヒ
ドロキシホルムアミジン、N−[2−(2−フルオロフ
ェノキシ)ピリジン−3−イル]−N′−ヒドロキシホ
ルムアミジン、N−[2−(7−メチルインダン−4−
イルオキシ)ピリジン−3−イル]-N′−ヒドロキシホ
ルムアミジン、N−(ピリミジン−2−イル)−N′−
ヒドロキシホルムアミジン、N−(4,6−ジメチルピ
リミジン−2−イル)−N′−ヒドロキシホルムアミジ
ン、N−(3−クロロピリジン−6−イル)−N′−ヒ
ドロキシホルムアミジン、N−(3−ブロモ−5−メチ
ルピリジン−2−イル)−N′−ヒドロキシホルムアミ
ジン、N−(イソキノリン−3−イル)−N′−ヒドロ
キシホルムアミジン、N−(4−エチルピリジン−2−
イル)−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−(2−
プロピルピリジン−6−イル)−N′−ヒドロキシホル
ムアミジン、N−(3−エチル−6−メチルピリジン−
2−イル)−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−
(2−エチルピリジン−6−イル)−N′−ヒドロキシ
ホルムアミジン、N−(5−ニトロピリジン−2−イ
ル)−N′−ヒドロキシホルムアミジン、N−(4−メ
チル−3−ニトロピリジン−6−イル)−N′−ヒドロ
キシホルムアミジン、N−(3−クロロ−5−トリフル
オロメチルピリジン−2−イル)−N′−ヒドロキシホ
ルムアミジン、N−(5−ブロモピリジン−2−イル)
−N′−ヒドロキシホルムアミジン、及び、N−(5−
ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−N′−ヒド
ロキシホルムアミジンである。
【0010】上記の化合物又はその製薬学的に許容され
る塩は、それらを有効成分とする医薬として使用するこ
とが好ましく、具体的には、20−ヒドロキシエイコサ
テトラエン酸産生阻害剤として、或いは、腎疾患、脳血
管疾患又は循環器疾患治療薬として使用することが好ま
しい。
る塩は、それらを有効成分とする医薬として使用するこ
とが好ましく、具体的には、20−ヒドロキシエイコサ
テトラエン酸産生阻害剤として、或いは、腎疾患、脳血
管疾患又は循環器疾患治療薬として使用することが好ま
しい。
【0011】本発明において使用される用語が以下に定
義される。本発明において、「Cn〜Cm」とは、その後
に続く基がn〜m個の炭素原子を有することを示す。
義される。本発明において、「Cn〜Cm」とは、その後
に続く基がn〜m個の炭素原子を有することを示す。
【0012】C1〜C6アルキル基は、炭素原子を1〜6
個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、
イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などであ
る。
個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、
イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などであ
る。
【0013】C3〜C6シクロアルキル基は、炭素原子を
3〜6個有する環状アルキル基を示し、例えばシクロプ
ロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などで
ある。
3〜6個有する環状アルキル基を示し、例えばシクロプ
ロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などで
ある。
【0014】アリール基は、フェニル基、ナフチル基等
であり、好ましくはフェニル基である。
であり、好ましくはフェニル基である。
【0015】アリールオキシ基は、アリール基と1個の
オキシ基(−O−)が複合したArO−(Ar:アリー
ル基)の形態を有しており、例えば、フェノキシ基、ナ
フトキシ基などである。
オキシ基(−O−)が複合したArO−(Ar:アリー
ル基)の形態を有しており、例えば、フェノキシ基、ナ
フトキシ基などである。
【0016】ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子又はヨウ素原子である。ジ−C1〜C6アルキル
アミノ基は、−NR1R2(n;1〜6の整数;R1及び
R2はそれぞれ独立してC1〜C6アルキル基を示す)で
表され、具体的には、−N(CH3)2、−N(CH2C
H3)2などが含まれる。
臭素原子又はヨウ素原子である。ジ−C1〜C6アルキル
アミノ基は、−NR1R2(n;1〜6の整数;R1及び
R2はそれぞれ独立してC1〜C6アルキル基を示す)で
表され、具体的には、−N(CH3)2、−N(CH2C
H3)2などが含まれる。
【0017】C1〜C6アルキルチオ基は、炭素原子を1
〜6個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキルチオ基を指
し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチ
オ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチル
チオ基、t−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペン
チルチオ基などである。
〜6個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキルチオ基を指
し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチ
オ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチル
チオ基、t−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペン
チルチオ基などである。
【0018】C1〜C6アルキルスルホニル基は、スルホ
ニル基(−SO2−)とC1〜C6アルキル基が複合した
形態を有しており、例えば、−SO2−メチル基、−S
O2−エチル基、−SO2−イソプロピル基などが挙げら
れる。
ニル基(−SO2−)とC1〜C6アルキル基が複合した
形態を有しており、例えば、−SO2−メチル基、−S
O2−エチル基、−SO2−イソプロピル基などが挙げら
れる。
【0019】C1〜C6アルコキシカルボニル基は、C1
〜C6アルコキシ基とカルボニル基(−C=O)が複合
した形態を有しており、例えば、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基などが挙げられる。
〜C6アルコキシ基とカルボニル基(−C=O)が複合
した形態を有しており、例えば、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基などが挙げられる。
【0020】チエニル基は2−チエニル基及び3−チエ
ニル基を含み、同様に、ピリジル基は2−ピリジル基、
3−ピリジル基及び4−ピリジル基を含む。また、ピロ
リジニル基は1−ピロリジニル基、2−ピロリジニル基
及び3−ピロリジニル基を含み、ピペリジル基は2−ピ
ペリジル基、3−ピペリジル基及び4−ピペリジル基を
含む。
ニル基を含み、同様に、ピリジル基は2−ピリジル基、
3−ピリジル基及び4−ピリジル基を含む。また、ピロ
リジニル基は1−ピロリジニル基、2−ピロリジニル基
及び3−ピロリジニル基を含み、ピペリジル基は2−ピ
ペリジル基、3−ピペリジル基及び4−ピペリジル基を
含む。
【0021】インダニルオキシ基はインダニル環の1−
7位のいずれか、好ましくは4位、にオキシ基(−O
−)が結合した形態の基を意味する。
7位のいずれか、好ましくは4位、にオキシ基(−O
−)が結合した形態の基を意味する。
【0022】上記した各種の基は、その基上の少なくと
も1つの水素原子が、例えば、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子;ニトロ基;ア
ミノ基;ヒドロキシル基;チオール基;ホルミル基;カ
ルボキシル基;シアノ基;カルバモイル基;メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル
基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル
基等のアルキル基;フェニル基、ナフチル基、ビフェニ
ル、アントラニル基等のアリール基;ピロリル基、ピリ
ジル基、チエニル基等の複素環基;メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル
基;アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基;メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基等のアルコキシ基;メチ
ルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等のアルキル
チオ基;等の非水素原子又は基によって置換されていて
もよい。特に、炭素数が1〜4のアルキル基或いはハロ
ゲン原子、好ましくはフッ素原子、による置換が好まし
い。したがって、例えば、トリフルオロメチル基、4−
又は2−フルオロフェノキシ基、2,5−ジメチルベン
ジルオキシ基、及び、7−メチルインダニル−4−オキ
シ基なども上記のいずれかの置換基の範囲に含まれる。
なお、これらの置換基中の炭素原子数は上記したn又は
mには含まれない。
も1つの水素原子が、例えば、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子;ニトロ基;ア
ミノ基;ヒドロキシル基;チオール基;ホルミル基;カ
ルボキシル基;シアノ基;カルバモイル基;メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル
基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル
基等のアルキル基;フェニル基、ナフチル基、ビフェニ
ル、アントラニル基等のアリール基;ピロリル基、ピリ
ジル基、チエニル基等の複素環基;メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル
基;アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基;メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基等のアルコキシ基;メチ
ルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等のアルキル
チオ基;等の非水素原子又は基によって置換されていて
もよい。特に、炭素数が1〜4のアルキル基或いはハロ
ゲン原子、好ましくはフッ素原子、による置換が好まし
い。したがって、例えば、トリフルオロメチル基、4−
又は2−フルオロフェノキシ基、2,5−ジメチルベン
ジルオキシ基、及び、7−メチルインダニル−4−オキ
シ基なども上記のいずれかの置換基の範囲に含まれる。
なお、これらの置換基中の炭素原子数は上記したn又は
mには含まれない。
【0023】更に、上記式[化2]において、隣接する
R基が一緒になって、窒素原子を含んでもよい環を形成
する場合は、当該環上の少なくとも1つの水素原子が、
上記の非水素原子又は基によって置換されてもよい。し
たがって、前記窒素原子を含んでもよい環がX1〜X5を
含む環と共にプリン環、キノリン環、イソキノリン環又
は5,7−ジアザ−1H−インダゾール環を形成する場
合についても、当該環上の少なくとも1つの水素原子
が、上記の非水素原子又は基によって置換されてもよ
く、例えば、7−フェニルプリン環を有する化合物も上
記式[化2]の範疇に含まれる。
R基が一緒になって、窒素原子を含んでもよい環を形成
する場合は、当該環上の少なくとも1つの水素原子が、
上記の非水素原子又は基によって置換されてもよい。し
たがって、前記窒素原子を含んでもよい環がX1〜X5を
含む環と共にプリン環、キノリン環、イソキノリン環又
は5,7−ジアザ−1H−インダゾール環を形成する場
合についても、当該環上の少なくとも1つの水素原子
が、上記の非水素原子又は基によって置換されてもよ
く、例えば、7−フェニルプリン環を有する化合物も上
記式[化2]の範疇に含まれる。
【0024】また、製薬学的に許容される塩とは、アル
カリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アル
キルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩で
あり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアン
モニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク
酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプト
ン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスル
ホン酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル
硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸
塩、アジピン酸塩、システインとの塩、N−アセチルシ
ステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫
酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピ
クリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリ
ル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩
などを挙げることができる。
カリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アル
キルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩で
あり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアン
モニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク
酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプト
ン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスル
ホン酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル
硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸
塩、アジピン酸塩、システインとの塩、N−アセチルシ
ステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫
酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピ
クリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリ
ル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩
などを挙げることができる。
【0025】
【発明の実施の形態】本発明化合物は、例えば以下に示
す方法によって合成することができる。すなわち、本発
明の化合物は下記式(1a)で示される化合物を触媒量
の酸あるいはアミン類の鉱酸塩の存在下あるいは非存在
下にオルト蟻酸エステルと反応した後生成物を単離ある
いは単離せずにヒドロキシルアミンで処理することによ
って合成することができ、式中、X1〜X5、Rは上記と
同じである。
す方法によって合成することができる。すなわち、本発
明の化合物は下記式(1a)で示される化合物を触媒量
の酸あるいはアミン類の鉱酸塩の存在下あるいは非存在
下にオルト蟻酸エステルと反応した後生成物を単離ある
いは単離せずにヒドロキシルアミンで処理することによ
って合成することができ、式中、X1〜X5、Rは上記と
同じである。
【0026】
【化3】
【0027】本発明に係る化合物並びにその製薬学的に
許容される塩は、経口又は非経口的に投与することがで
きる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸
濁剤、坐剤、注射剤などであり、いずれも慣用の製剤技
術(例えば、第12改正日本薬局方に規定する方法)に
よって製造することができる。これらの投与剤型は、患
者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択するこ
とができる。各種剤型の製剤の製造においては、常用の
賦形剤(例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マ
ンニトールなど)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ポリビニルピロリドンなど)、滑沢剤
(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど)、
崩壊剤(例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ムなど)などを用いることができる。
許容される塩は、経口又は非経口的に投与することがで
きる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸
濁剤、坐剤、注射剤などであり、いずれも慣用の製剤技
術(例えば、第12改正日本薬局方に規定する方法)に
よって製造することができる。これらの投与剤型は、患
者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択するこ
とができる。各種剤型の製剤の製造においては、常用の
賦形剤(例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マ
ンニトールなど)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ポリビニルピロリドンなど)、滑沢剤
(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど)、
崩壊剤(例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ムなど)などを用いることができる。
【0028】本発明に係る化合物の投与量は、成人を治
療する場合で1日1〜2000mgであり、これを1日
1回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の
年齢、体重及び症状によって適宜増減することができ
る。
療する場合で1日1〜2000mgであり、これを1日
1回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の
年齢、体重及び症状によって適宜増減することができ
る。
【0029】
【発明の効果】本発明に係る化合物又はその製薬学的に
許容される塩は20−HETE産生阻害作用を有し、ヒ
ト及び動物における20−HETEが関わる疾病、例え
ば各種腎疾患、脳血管疾患、各種循環器疾患治療薬とし
て有用である。
許容される塩は20−HETE産生阻害作用を有し、ヒ
ト及び動物における20−HETEが関わる疾病、例え
ば各種腎疾患、脳血管疾患、各種循環器疾患治療薬とし
て有用である。
【0030】
【実施例】以下実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
する。 実施例1:N-(4-メチルピリミジン-2-イル)-N′-ヒド
ロキシホルムアミジンの合成2-アミノ-4-メチルピリミ
ジン(1.207g)とオルトギ酸エチル(3.468g)の混合物を10
0℃で11時間攪拌した後過剰のオルトギ酸エチルを留
去した。残渣に塩酸ヒドロキシルアミン(0.99g)とナト
リウムメトキシド(0.77g)から調製したヒドロキシルア
ミンのメタノール溶液(50ml)を加え室温で18時間攪拌
した。溶媒留去後、得られた残渣にクロロホルムを加え
水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後溶媒留去して得た残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸
エチル=1:2)を用いて精製し,更にメタノール:酢
酸エチル混合液(1:4)で再結晶して無色粉末状の標題化
合物を得た(0.155g)。 融点 186.0〜187.0℃
する。 実施例1:N-(4-メチルピリミジン-2-イル)-N′-ヒド
ロキシホルムアミジンの合成2-アミノ-4-メチルピリミ
ジン(1.207g)とオルトギ酸エチル(3.468g)の混合物を10
0℃で11時間攪拌した後過剰のオルトギ酸エチルを留
去した。残渣に塩酸ヒドロキシルアミン(0.99g)とナト
リウムメトキシド(0.77g)から調製したヒドロキシルア
ミンのメタノール溶液(50ml)を加え室温で18時間攪拌
した。溶媒留去後、得られた残渣にクロロホルムを加え
水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後溶媒留去して得た残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸
エチル=1:2)を用いて精製し,更にメタノール:酢
酸エチル混合液(1:4)で再結晶して無色粉末状の標題化
合物を得た(0.155g)。 融点 186.0〜187.0℃
【0031】実施例2〜55 各々対応する出発原料を用いて実施例1と同様の反応操
作を行い表1〜表13に示す化合物を合成した。化合物
1として実施例1で得られた化合物も併せて示す。
作を行い表1〜表13に示す化合物を合成した。化合物
1として実施例1で得られた化合物も併せて示す。
【表1】
【0032】
【表2】
【0033】
【表3】
【0034】
【表4】
【0035】
【表5】
【0036】
【表6】
【0037】
【表7】
【0038】
【表8】
【0039】
【表9】
【0040】
【表10】
【0041】
【表11】
【0042】
【表12】
【0043】
【表13】
【0044】試験例[ラット腎ミクロソーム由来20−
HETE産生酵素の阻害作用]上記表記載の化合物につ
いて、20−HETE産生阻害作用を試験した。本試験
はJ.Pharmacol.Exp.Ther.,第268巻,第474頁(1994)に記
載の方法に準拠して行った。被験薬を、50mMの3−
モルホリノプロパンスルホン酸(MOPS)(pH7.4)、
5mMの塩化マグネシウム及び1mMのエチレンジアミ
ンテトラアセティックアシド ジソディウムソルト(EDT
A)を含む組成の緩衝液に加えた後、酵素源として自然発
症高血圧ラット(オス,6週齢)の腎臓から調製したミ
クロソーム画分を、基質として[5,6,8,9,11,12,14,15]
トリチウム−アラキドン酸(アマシャム社製)及び補酵
素としてNADPH(シグマ社製)を添加し37度で
1.5時間反応させた。反応液にギ酸(和光純薬製)を
添加して反応を停止させた後、アセトニトリル(終濃度
50%)を加えて1時間30分室温で放置しODSカラ
ム(バイオシルC18, バイオラッド社製)を装着した
放射性物質検出器付き高速液体クロマトグラフィー(ギ
ルソン社製)により20−HETEの産生量を測定し
た。化合物無添加時の20−HETEの産生量を100
%とし、化合物を添加した時の20−HETE産生量か
ら、抑制率(%)を算出した。
HETE産生酵素の阻害作用]上記表記載の化合物につ
いて、20−HETE産生阻害作用を試験した。本試験
はJ.Pharmacol.Exp.Ther.,第268巻,第474頁(1994)に記
載の方法に準拠して行った。被験薬を、50mMの3−
モルホリノプロパンスルホン酸(MOPS)(pH7.4)、
5mMの塩化マグネシウム及び1mMのエチレンジアミ
ンテトラアセティックアシド ジソディウムソルト(EDT
A)を含む組成の緩衝液に加えた後、酵素源として自然発
症高血圧ラット(オス,6週齢)の腎臓から調製したミ
クロソーム画分を、基質として[5,6,8,9,11,12,14,15]
トリチウム−アラキドン酸(アマシャム社製)及び補酵
素としてNADPH(シグマ社製)を添加し37度で
1.5時間反応させた。反応液にギ酸(和光純薬製)を
添加して反応を停止させた後、アセトニトリル(終濃度
50%)を加えて1時間30分室温で放置しODSカラ
ム(バイオシルC18, バイオラッド社製)を装着した
放射性物質検出器付き高速液体クロマトグラフィー(ギ
ルソン社製)により20−HETEの産生量を測定し
た。化合物無添加時の20−HETEの産生量を100
%とし、化合物を添加した時の20−HETE産生量か
ら、抑制率(%)を算出した。
【0045】結果を表1〜表13に併せて示す
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/505 A61K 31/505 4C086 31/506 31/506 31/519 31/519 31/52 31/52 31/53 31/53 31/5355 31/5355 A61P 9/00 A61P 9/00 13/12 13/12 25/28 25/28 43/00 111 43/00 111 C07D 215/46 C07D 215/46 217/22 217/22 239/32 239/32 239/42 239/42 Z 239/47 239/47 Z 239/52 239/52 239/56 239/56 251/18 251/18 B 251/42 251/42 251/46 251/46 B 251/52 251/52 B 253/06 253/06 D 401/04 401/04 403/04 403/04 409/04 409/04 473/24 473/24 473/34 361 473/34 361 487/04 143 487/04 143 (72)発明者 石井 孝明 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 小林 結子 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 天田 英明 東京都豊島区高田3丁目24番1号 大正製 薬株式会社内 Fターム(参考) 4C031 LA03 4C034 AL05 4C050 AA01 BB05 CC08 EE04 FF01 GG04 HH01 4C055 AA01 BA02 BA03 BA06 BA42 BA52 BB02 BB04 BB07 BB10 CA01 CA02 CA03 CA06 CA13 CA39 CA42 CA51 CA52 CB02 CB04 CB10 DA01 DA06 DA13 4C063 AA01 BB01 CC29 CC43 CC92 DD12 DD34 DD43 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC28 BC30 BC42 BC64 BC73 CB06 CB07 GA04 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA15 ZA36 ZA81 ZC12
Claims (10)
- 【請求項1】式: 【化1】 (式中、X1〜X5は、それぞれ独立して、少なくとも1
つは窒素原子であり;nは0〜5のうちの任意の整数で
あり;Rは、独立して、各々同一あるいは相異なって、
C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、アリ
ール基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、
ニトロ基、ジ−C1〜C6アルキルアミノ基、C1〜C6ア
ルキルチオ基、C1〜C6アルキルスルホニル基、C1〜
C6アルコキシカルボニル基、チエニル基、ピリジル
基、モルホリノ基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピ
ペリジル基、ピラジニル基又はインダニルオキシ基を示
し;或いは、n≧2の場合に、隣接するRは一緒になっ
て1又は2の窒素原子を含んでもよい環を形成すること
ができる)で表されるヒドロキシホルムアミジン化合物
又はその製薬学的に許容される塩。 - 【請求項2】 前記窒素原子を含んでもよい環が5又は
6員環である、請求項1記載の化合物又はその製薬学的
に許容される塩。 - 【請求項3】 X1〜X5を含む環が、ピリジン環、ピリ
ミジン環又はトリアジン環である、請求項1又は2記載
の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - 【請求項4】 前記窒素原子を含んでもよい環及び前記
X1〜X5を含む環が、一緒になって、プリン環、キノリ
ン環、イソキノリン環又は5,7−ジアザ−1H−イン
ダゾール環を形成する、請求項2又は3記載の化合物又
はその製薬学的に許容される塩。 - 【請求項5】 独立して、少なくとも1つのRがアリー
ルオキシ基又はインダニルオキシ基であって、かつ、当
該基のアリール環上の少なくとも1つの水素原子が、C
1〜C4アルキル基又はハロゲン原子で置換されている、
請求項1記載の化合物又はその製薬学的に許容される
塩。 - 【請求項6】 独立して、少なくとも1つのRがC1〜
C6アルキル基であって、かつ、当該基上の少なくとも
1つの水素原子がハロゲン原子で置換されている、請求
項1記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - 【請求項7】 独立して、少なくとも1つのRがフェニ
ル基である、請求項1記載の化合物又はその製薬学的に
許容される塩。 - 【請求項8】 請求項1乃至7のいずれかに記載の化合
物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医
薬。 - 【請求項9】 請求項1乃至7のいずれかに記載の化合
物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする2
0−ヒドロキシエイコサテトラエン酸産生阻害剤。 - 【請求項10】 請求項1乃至7のいずれかに記載の化
合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする
腎疾患、脳血管疾患又は循環器疾患治療薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000180475A JP2001354656A (ja) | 2000-06-15 | 2000-06-15 | ヒドロキシホルムアミジン化合物及びその塩並びにそれらを含む医薬 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000180475A JP2001354656A (ja) | 2000-06-15 | 2000-06-15 | ヒドロキシホルムアミジン化合物及びその塩並びにそれらを含む医薬 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001354656A true JP2001354656A (ja) | 2001-12-25 |
Family
ID=18681562
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000180475A Pending JP2001354656A (ja) | 2000-06-15 | 2000-06-15 | ヒドロキシホルムアミジン化合物及びその塩並びにそれらを含む医薬 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2001354656A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002088071A1 (en) * | 2001-04-26 | 2002-11-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 20-hydroxyeicosatetraenoic acid production inhibitors |
WO2003022821A1 (fr) * | 2001-09-06 | 2003-03-20 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive d'heterocycle presentant une activite inhibitrice de l'enzyme de production du 20-hete |
US7288566B2 (en) | 2002-09-12 | 2007-10-30 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | N-hydroxyformamidine derivatives |
-
2000
- 2000-06-15 JP JP2000180475A patent/JP2001354656A/ja active Pending
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002088071A1 (en) * | 2001-04-26 | 2002-11-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 20-hydroxyeicosatetraenoic acid production inhibitors |
US7214714B2 (en) | 2001-04-26 | 2007-05-08 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. | 20-hydroxyeicosatetraenoic acid production inhibitors |
WO2003022821A1 (fr) * | 2001-09-06 | 2003-03-20 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive d'heterocycle presentant une activite inhibitrice de l'enzyme de production du 20-hete |
US7288566B2 (en) | 2002-09-12 | 2007-10-30 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | N-hydroxyformamidine derivatives |
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