CN115298198A

CN115298198A - 用于肾相关癌症靶向治疗的新型化合物和组合物

Info

Publication number: CN115298198A
Application number: CN202180022185.4A
Authority: CN
Inventors: M·F·高德福; 刘进前
Original assignee: Shanghai Mengke Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Shanghai Mengke Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2020-01-21
Filing date: 2021-01-21
Publication date: 2022-11-04
Also published as: US20230141981A1; WO2021150792A1

Abstract

本发明提供了下式I的治疗化合物或作为治疗剂或抗癌剂的其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物、含有它们的药物组合物、它们的使用方法以及制备这些化合物的方法。

Description

用于肾相关癌症靶向治疗的新型化合物和组合物

相关申请的交叉引用

本申请是国际申请，要求于2020年1月21日提交的申请号为62/964,080的美国临时申请的权益，出于所有目的通过引用将其全部内容并入本文。

技术领域

本文提供新型的活性化合物、其药物组合物、它们的使用方法以及它们的制备方法。这些新型药剂及其组合物具有可用于治疗肾相关癌症的治疗活性。

背景技术

癌症包括多方面的致命疾病，对全世界人类生命有着深远的影响。其中，肾细胞癌(RCC)是最常见的肾癌形式。在全球范围内，每年有超过200,000名患者被诊断为RCC(例如，Escudier和Gore在Drugs R&D.2011年第11卷第113页所述)。这种严重疾病每年造成约100,000人死亡。令人担忧的是，RCC的发病率正在上升。因此，据报道，仅在美国，自1950年以来，发病率增加126％，死亡率增加36.5％。特别是，众所周知，转移性RCC(mRCC)对常规治疗具有高度耐药性，通常诊断为IV期疾病的5年生存率较低，仅为0-10％(Motzer等人在N.Engl.J.Med.1996年第335卷第865-875页)。

已经开发了少数药物用于治疗包括肾细胞癌(RCC)和转移性RCC(mRCC)的多种形式的肾癌，包括用于治疗肾癌的标准治疗药物，如阿昔替尼和舒尼替尼。然而，抗癌药物通常表现出高水平的不良反应，严重限制了其治疗效用。这些不良反应通常可归因于抗癌药物的细胞毒性。化疗药剂的细胞毒性活性模式是其抗癌治疗效果所必需的。因此，几乎所有抗癌药物都具有固有的细胞毒性。这种毒性可能表现为不良反应，包括严重的不良反应，死亡率通常归因于化疗。因此，目前治疗肾癌的标准治疗药物之一，舒尼替尼，已知具有较高的血液毒性发生率(例如，Kato等人在BMC Cancer.2017年第17卷第214页所报告)。这种非期望的毒性(也称为骨髓抑制或骨髓毒性)严重限制了舒尼替尼在某些患者群体中的使用，可能会限制最佳抗癌效果所需的处方给药方案(Kato等人在BMC Cancer.2017年第17卷第214页)。据报道，这类药物的毒性导致死亡。例如，肾癌药物阿昔替尼(Inlyta^R)的处方信息包括严重高血压(包括高血压危象)和该药物观察到的可能致命的心力衰竭的警告(如英利达-阿西替尼片剂，辉瑞公司，2020年6月的处方信息所述)。这些不良反应通常可归因于细胞毒性化学治疗化合物的脱靶作用，其中它固有的作用方式毒性影响非预期的生物区室，如骨髓或心脏。还报道了与这种毒性治疗诱导的癌细胞附近的健康人体细胞的“旁观者杀伤”有关(例如，参见Staudacher和Brown在British Journal of Cancer.2017年第117卷第1736页)。

因此，迫切需要更安全的抗癌药剂。更具体而言，新型抗癌疗法必须提供更高的选择性，其细胞毒性效应仅针对受疾病影响的生物区室(器官)的癌细胞，同时使健康组织和器官受到的影响最小。

一种提高抗癌药剂选择性的新兴方法是，将活性但有毒的药物仅靶向递送到受疾病影响的器官，或者更具体地说，递送到其中的癌细胞(例如，Tekewe等人在Int.J.PharmSci.Res.2013年第4卷第1页所述)。近年来，这种迫切需求促使单克隆抗体药物偶联物(ADCs)的出现，利用抗体对癌细胞的先天亲和力，随后直接在靶点释放抗癌药物“有效载荷”(例如，Cazzamalli等人在J.Am.Chem.Soc.2018年第140卷第1617页所述)。然而，将ADCs开发为可行的治疗方法存在一些严峻的挑战，包括例如经常出现在肾脏相关癌症中的产品制造成本高、需要专门的生物分析表征的活性有效载荷/抗体比率的可变性、相对较低的化学稳定性、过长的体内循环时间、在非预期的生物区室中释放有毒的有效载荷，以及ADCs穿透实体瘤的能力有限。

其他方法包括努力使用非抗体构建体实现靶向药物递送，如有机分子配体(靶向络合结构)，也被称为小分子-药物偶联物(SMDC)，通常试图利用能够识别癌细胞中某些靶点的分子，如叶酸受体、前列腺特异性膜抗原、生长抑素受体和碳酸酐酶IX(如Cazzamalli等人在J.Am.Chem.Soc.2018年第140卷第1617页中所引用)。然而，这种方法受到在识别能够选择性识别受癌症影响的器官的独特小分子方面的严重困难的限制。此外，大多数此类配体包含通常在体内不稳定的线性肽，这是由于其被全身各处普遍存在的肽酶快速代谢(例如，Page和Cera在Cell.Mol.Life Sci.2008年第65卷第1220页所述)。

本文提供了特别适用于各种癌症(包括肾癌)的靶向治疗的无环肽和环状肽(环肽)的独特衍生物。

各种环肽已经被描述，例如，出版物WO 2016/083531、WO 2015/149131、WO 2015/135976、US 2015/0031602、WO 2014/188178、WO 2014/108469、CN 103923190、US 2014/0162937、WO 2014/028087、WO 2013/112548、CN 103130876、WO 2013/072695、WO 2012/168820、WO 2012051663、US 2012/0316105、US 2012/0283176、US 2010/0160215、US 2009/0215677、WO 2008/017734、WO 2006/045156、US 2006/0004185、US 6380356和US 3450687。某些具有靶向递送活性剂的潜力的无环肽结构已被描述，例如在出版物WO 2019136298、US20180015173和其中引用的参考文献中。这些参考文献中没有任何一个具体描述或普遍考虑本文提供的组合物。

发明内容

本文提供用于癌症，特别是肾相关癌症的靶向治疗的新型化合物和组合物。

这些新型化合物在靶向肾组织，特别是其中的癌细胞方面表现出令人惊讶的能力。本文所述组合物对受肾癌影响的组织的这种独特亲和力允许在癌症部位选择性地递送和蓄积此类分子，而这些治疗剂在其他健康组织中的蓄积最少或没有蓄积。

因此，与目前用于治疗肾癌的标准治疗药物(如阿昔替尼、布立尼布、帕唑帕尼和舒尼替尼)相比，实现了一种选择性的、通常更安全的抗癌治疗，对正在治疗的哺乳动物的其他正常器官的副作用显著降低。

在本发明的一个方面，此处化合物的治疗作用是通过释放一种或多种结合入此类设计分子中的抗癌成分(生物活性有效载荷和/或药物)来实现。活性有效载荷(药物)可包括细胞毒性结构、抗体结构和/或免疫调节结构，选自具有杀死或抑制癌细胞或激活免疫调节反应导致类似抗癌作用的能力的生物活性结构。

一般而言，本文提供的化合物在单个分子内由肽、环肽、或另一种对肾癌和/或肾细胞具有高亲和力(结合能力)的“靶向导引头”(配体)结构，以及活性药物亚结构组成。活性药物(有效载荷)通过独特设计的连接子(linker)和间隔子(spacer)的框架连接至肾关联结构。这种独特的设计允许将活性药物(有效载荷)直接有效地释放到肾癌细胞，或者在其附近，从而产生靶向抗癌效果。

在另一方面，所述组合物具有针对癌细胞的细胞毒性性能，而不会在肾癌部位释放活性药物有效载荷(包含在给药结构内)。在肾癌部位蓄积后，此类化合物直接杀灭或抑制癌细胞的生长，并可随后分解为通常无毒的代谢物。

在又一方面，组合物作为完整分子表现出适度或无固有抗癌细胞毒性，而是在肾脏中积聚，然后在受肾癌影响的器官中代谢，从而在癌症部位释放抗癌药物(或细胞毒性剂)，以产生抗癌治疗效果。

在又一方面，通过(i)所述化合物的直接细胞毒性作用和(ii)包含在该结构中的活性有效载荷药物的释放的组合作用(在癌症部位积聚时)实现抗癌效果。

在另一方面，提供一种酪氨酸激酶抑制剂的环肽偶联物(conjugate)。在一些或任何实施方式中，环肽是如本文所提供的多粘菌素环肽。

令人惊讶的是，本文提供的某些化合物和组合物缺乏显著的抗生素和/或其他生物活性(例如抗菌活性)，并且仅对受癌症疾病影响的肾脏发挥所需的细胞毒性作用。

此外，虽然本文提供的某些组合物包含通常已知可引起肾毒性的化学类别的环肽部分(结构)(例如多粘菌素)，但在治疗肾癌所需的治疗剂量水平下，本发明的治疗性化合物表现出很少或没有肾毒性。

本领域的技术人员将容易理解，并非每一种包含一种或多种细胞毒性元素(有效载荷)其具有“寻热者”亲和力结构(靶向肾和/或肾癌细胞的配体)的分子结构都适合用作治疗剂，该亲和力结构具有适当的连接子和有意定位的间隔子(策略性地放置在配体和细胞毒性有效载荷之间)。令人惊讶的是，本文所提供的化合物和组合物具有良好的药理学特性，在血浆中具有适当的稳定性，可防止过早的细胞毒性作用，再加上在肾癌细胞和/或受一种或多种肾癌影响的肾脏中优先蓄积。

更令人惊讶的是，本文所提供的某些化合物通过其自身靶向递送直接进入肾癌细胞或仅在癌组织附近发挥其细胞毒性抗癌作用。在某种程度上，这种组合物包含一类能够专门释放细胞毒性有效载荷(包含在其结构中)的分子，这是对癌细胞具有特异性或在癌细胞内过表达(富集)的酶类(如组织蛋白酶、谷氨酰胺酶和肽去甲酰基酶(PDF)、肽酶、还原酶和类似的已知酶)的代谢裂解的结果。

除了癌细胞中过度表达的酶类(如组织蛋白酶、谷氨酰胺酶、PDF或类似酶)的代谢降解外，本文提供的某些化合物通过化学裂解在体内降解，例如对于同时含有可裂解基团(如酯、酰胺或氨基甲酸酯基团)和自由亲核基团(如胺、醇或硫醇基团)的分子已知的pH依赖性自裂解。当这两种类型的可裂解基团和亲核基团在某个空间上彼此接近，并且亲核基团基本上是游离的(例如，在中性、碱性或生理pH条件下的胺基)，则亲核基团可能被酯基酰化，导致酰基转移到亲核原子上(例如胺基中的氮原子)。在另一种情况下，游离胺可激活邻近氨基甲酸酯基团的酰胺官能，导致与后者发生氨基甲酸酯反应，从而导致天然酰胺转化为双酰化酰亚胺基团。在本文的一些组合物中，在辅助酶可切割连接子(例如，肽亚结构或类似连接物)的初始酶代谢之后发生化学设计连接子的切割，实现在癌症靶点释放细胞毒性有效载荷的总体效果。

在一个方面中，本文提供一种下式I的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中：

R¹和R²是任选的基团，基团R¹和R²中的至少一个存在于式I中；和

R¹和R²独立地选自烷基、芳基、联芳基、杂芳基、杂芳基芳基和烷基杂芳基；或

R¹和R²是通过从各自的一个或多个母体(前体)结构(H)_nR¹和(H)_oR²在以下任选的一个或多个含H基团中的任一个减去单个或多个氢原子而分别独立地连接至X和Z的基团，所述含H基团存在于(H)_nR¹和(H)_oR²中时，独立地选自NH、OH、SH、C(＝O)OH、CONH、SO₂NH和S(＝O)NH；和其中，

a)(H)_nR¹和(H)_oR²独立地为具有生物或治疗活性的一种或多种化合物；或

b)(H)_nR¹和(H)_oR²独立地为一种或多种细胞毒性化合物、抗体、或具有或能够诱导针对一个或多个癌细胞的活性的免疫调节化合物，包括具有针对一个或多个肾癌细胞的活性的化合物；或

c)(H)_nR¹和(H)_oR²独立地为一种或多种单价或多价抗体，具有针对一个或多个癌细胞的活性；或

d)(H)_nR¹和(H)_oR²独立地为阿法替尼((2E)-N-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-{[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧基}喹唑啉-6-基}-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺)、ARS-1630(与(R)-1-[4-[6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-4-喹唑啉基]-1-哌嗪基]-2-丙烯-1-酮相同)、阿昔替尼(与2-({3-[(1E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑-6-基}硫基)-N-甲基苯甲酰胺相同)、BGB-324(与2-(6,7-二氢-5H-苯并[3,4]环庚并[2,1-c][1,2]二氮杂环己熳-3-基)-5-{[(7S)-7-(四氢-1H-吡咯-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[a][7]轮烯-2-基]氨基}-1,2,4-三氮杂环戊熳-3-胺相同)、BLU-554(与N-[(3S,4S)-3-{[6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基]氨基}-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基]丙-2-烯酰胺相同)、布立尼布(与D-丙氨酸-(2S)-1-({4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三氮杂环己熳-6-基}氧基)丙-2-基酯相同)、(2R)-1-({4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三氮杂环己熳-6-基}氧基)丙-2-醇、卡博替尼、西地尼布、色瑞替尼、ciforadenant、德拉替尼、多韦替尼(与4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1,2-二氢喹啉-2-酮相同)、E-7046(与4-[(1S)-1-({[3-(二氟甲基)-1-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}吡唑-4-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸相同)、emtansine、englerin(与(2E)-3-苯基丙-2-烯酸-(1S,2R,5R,6R,7S,8R,10R)-10-[(2-羟基乙酰基)氧基]-1,5-二甲基-8-(丙-2-基)-11-氧杂三环[6.2.1.02,6]十一烷-7-基酯相同)、福瑞替尼、乐伐替尼(与4-[(3-氯-4-{[(环丙基氨基)羰基]氨基}苯基)氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺相同)、一甲基澳瑞他汀E(与(2S)-N-[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(3R,4R,7R,8S)-8-羟基-4,7-二甲基-5-氧亚基-8-苯基-6-氮杂-2-氧杂辛-3-基]四氢-1H-吡咯-1-基]-3-甲氧基-5-甲基-1-氧亚基庚-4-基]-2-{[(2S)-3-甲基-2-(甲基氨基)-1-氧亚基丁基]氨基}-3,N-二甲基丁酰胺相同)、伊立替康、美登醇、奈拉替尼、尼洛替尼、尼达尼布、奥佐霉素(ozogamicin)、紫杉醇、帕唑帕尼(与5-({4-[(2,3-二甲基吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苯-1-磺酰胺相同)、瑞戈非尼、沙西妥珠单抗、塞尔帕替尼、semaxanib(与3-[(Z)-(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)甲亚基]-1H-吲哚-2-酮相同)、索拉非尼(与4-({4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺相同)、舒尼替尼(与N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-{[(3Z)-5-氟-2-氧亚基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-亚基]甲基}-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺相同)、SN38(与7-乙基-10-羟基喜树碱相同)、索拉非尼(与4-({4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺相同)、舒尼替尼(与N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-{[(3Z)-5-氟-2-氧亚基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-亚基]甲基}-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺相同)、曲妥珠单抗、tesirine(与[4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酰基氨基]-3-甲基丁酰基]氨基]丙酰基]氨基]苯基]甲基(6S,6aS)-3-[5-[[(6aS)-2-甲氧基-8-甲基-11-氧代-6a,7-二氢吡咯[2,1-c][1,4]苯并二氮卓-3-基]氧基]戊氧基]-6-羟基-2-甲氧基-8-甲基-11-氧代-6a,7-二氢-6H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮卓-5-羧酸酯相同)、西罗莫司(与3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸-(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16Z,18R,19R,21R,23S,24Z,26Z,28Z,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧亚基-4-氮杂-11,36-二氧杂三环[30.3.1.04,9]三十六-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基环己基酯相同)、克唑替尼、替沃扎尼(与N-{2-氯-4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-1-[(5-甲基异恶唑-3-基)氨基]甲烷酰胺相同)、瓦他拉尼、维利帕尼或长春花碱；或通过对所述一个或多个结构的一个或多个修饰而衍生的变体；或

e)(H)_nR¹和(H)_oR²独立地为针对肾癌疾病具有活性的一种或多种化合物；或

f)(H)_nR¹是在结构(H)_nR¹中存在的一个或多个杂环氮原子之一处连接至X的一个或多个杂环结构；其中所述氮原子变成具有单个正电荷的氮原子，如咪唑鎓、吡唑啉鎓、吡啶鎓或吲唑啉鎓基团；和

当任选的基团R¹不存在时，则片段R¹X替换为R^11a，其中R^11a选自H、Alk、C_3-7环烷基、5-至6-元杂环基、芳基、联芳基、杂芳基、AlkC(＝O)、AlkOC(＝O)、AlkNHC(＝O)、AlkN(C_1-12烷基)C(＝O)、AlkSO₂、AlkNHSO₂、C_3-7环烷基C(＝O)、C_3-7环烷基OC(＝O)、C_3-7环烷基NHC(＝O)、C_3-7环烷基N(C_1-12烷基)C(＝O)、芳基C(＝O)、芳基OC(＝O)、芳基NHC(＝O)、芳基N(C_1-12烷基)C(＝O)、ArSO₂、芳基NHSO₂、杂芳基C(＝O)、杂芳基OC(＝O)、杂芳基NHC(＝O)、杂芳基N(C_1-12烷基)C(＝O)、杂芳基SO₂和杂芳基NHSO₂；或其中

当任选的基团R²不存在时，则片段R²Z替换为R^12a，其中R^12a选自H、Alk、C_3-7环烷基、5-至6-元杂环基、芳基、联芳基、杂芳基、AlkC(＝O)、AlkOC(＝O)、AlkNHC(＝O)、AlkN(C_1-12烷基)C(＝O)、AlkSO₂、AlkNHSO₂、C_3-7环烷基C(＝O)、C_3-7环烷基OC(＝O)、C_3-7环烷基NHC(＝O)、C_3-7环烷基N(C_1-12烷基)C(＝O)、芳基C(＝O)、芳基OC(＝O)、芳基NHC(＝O)、芳基N(C_1-12烷基)C(＝O)、ArSO₂、芳基NHSO₂、杂芳基C(＝O)、杂芳基OC(＝O)、杂芳基NHC(＝O)、杂芳基N(C_1-12烷基)C(＝O)、杂芳基SO₂和杂芳基NHSO₂；或其中

整数n和o独立地选自0、1、2、3、4、5、6和7，以使[n+o]>1；和

A¹至A¹¹是任选的氨基酸残基，独立地选自在任何N原子处未被取代的或被取代的α-、β-或γ-氨基酸、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、L-高丝氨酸、Thr、Trp、Tyr、Val、D-Ala、D-Arg、D-Asn、D-Asp、D-Cys、D-Glu、D-Gln、D-His、D-Ile、D-Leu、D-Lys、D-Met、D-Phe、D-Pro、D-Ser、D-高丝氨酸、D-Thr、D-Trp、D-Tyr、D-Val、3-氨基脯氨酸、4-氨基脯氨酸、联苯丙氨酸(Bip)、D-Bip、2,3-二氨基丙酸(Dap)、2,4-二氨基丁酸(Dab)、2,5-二氨基戊酸、氮杂环丁烷-2-羧酸、氮杂环丁烷-3-羧酸、哌啶-2-羧酸、6-氨基哌啶-2-羧酸、5-氨基哌啶-2-羧酸、4-氨基哌啶-2-羧酸、3-氨基哌啶-2-羧酸、哌啶-3-羧酸、6-氨基哌啶-3-羧酸、5-氨基哌啶-3-羧酸、4-氨基哌啶-3-羧酸、哌嗪-2-羧酸、6-氨基哌嗪-2-羧酸、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、4-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸、3-氨基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸和4-氨基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸、4-氨基-3-芳基丁酸、4-氨基-3-(3-氯苯基)丁酸；和5-氨基-4-芳基戊酸；和

整数a至m独立地选自0、1和2，并且其中[m+l]≥1，其中[m+l]和基团[R¹-X]_l中的符号“l”表示字母“l”；并且其中当整数a至k中的任一个为0时，则与相应缺失基团(在所述缺失基团侧为整数0)相邻的任何两个基团彼此直接连接；并且其中当整数a至g均为0时，则基团A¹至A⁷不存在，且基团A⁸以COOH、CH₂OH或C(＝O)NR³R⁴终止，其中R³和R⁴独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；或基团A⁸与基团Y直接连接；和

每一个任选的二价基团X独立地选自O、NH、N(C_1-6烷基)、S、S-S、S-N、S(＝O)、SO₂、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、NHC(＝O)NH、N(C_1-6烷基)C(＝O)NH、N(C_1-6烷基)C(＝O)NC_1-6烷基)、NHC(＝O)NC_1-6烷基)、C_1-12亚烷基、亚芳基、二亚芳基、(杂芳基)亚芳基、(芳基)杂亚芳基、杂亚环基、

(C_1-12亚烷基)C(＝O)O、OC(＝O)(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)OC(＝O)、C(＝O)O(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)C(＝O)N(R⁵)、N(R⁵)C(＝O)(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)N(R⁵)C(＝O)、C(＝O)N(R⁵)(C_1-12亚烷基)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)O(CR⁵R⁶)O(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

P(＝O)(OCR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁷R⁸)_p(CR⁹R¹⁰)_rP(＝O)(OCR⁵R⁶)_m、

P(＝O)(NHCR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂、P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂(CR⁷R⁸)_rC(＝O)、

P(＝O)(OH)CF₂、P(＝O)(OH)CF₂(CR⁷R⁸)_rC(＝O)、

C(＝O)(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sP(＝O)(NHCR⁵R⁶)_p、

C(＝O)O(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、C(＝O)N(R⁵)(CR⁵R⁶)、

_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)C(＝O)、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)OCR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、C(＝O)N(R⁵)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)C(＝O)、

C(＝O)N(R⁵)SO₂(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)SO₂C(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_pS-S(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)O(CR⁵R⁶)_pS-S(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N(R⁵)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_pS-S(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)C(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rS-S(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)O(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rS-S(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、C(＝O)N(R⁵)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_pS-S(CR⁷R⁸)_rS-S(CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)C(＝O)、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-S-S-(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rNHC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rNHC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sNHC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rNHC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rN(C_1-6烷基)C(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sNHC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rN(C_1-6烷基)C(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rOC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rOC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sN(C＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rOC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sO(C＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rNHC(＝O)A¹⁴A¹⁵](CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rNHC(＝O)A¹⁴A¹⁵](CR⁹R¹⁰)_sN(C＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rNHC(＝O)A¹⁴A¹⁵](CR⁹R¹⁰)_sO(C＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rOC(＝O)A¹⁴A¹⁵](CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rOC(＝O)A¹⁴A¹⁵](CR⁹R¹⁰)_sN(C＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rOC(＝O)A¹⁴A¹⁵](CR⁹R¹⁰)_sO(C＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rNHC(＝O)(CR⁹R¹⁰)_sNCH(NH₂)COOH]CH₂CH₂C(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rN(C_1-6烷基)C(＝O)-(CR⁹R¹⁰)_sNCH(NH₂)COOH]CH₂CH₂C(＝O)、

C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH]CH₂CH₂C(＝O)、

C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOC_1-6烷基]CH₂CH₂C(＝O)、

C(＝O)N[CH₂CH₂OC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH]CH₂CH₂C(＝O)、

C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH](CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rC(＝O)O(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH](CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r OC(＝O)(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH](CR⁵R⁶)_pC(＝O)O(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH](CR⁵R⁶)_p OC(＝O)(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH]CH₂CH₂C(＝O)OCH₂CH₂C(＝O)、

C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH]CH₂CH₂OC(＝O)CH₂CH₂C(＝O)、

C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH]CH₂CMe₂C(＝O)OCH₂CH₂C(＝O)、

C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH]CH₂CH₂OC(＝O)CH(Me)-CH₂C(＝O)、

C(＝O)N[CH₂CH₂N(C_1-6烷基)C(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH]CH₂CH₂C(＝O)、

(S)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH]CH₂CH₂C(＝O)、

(R)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH]CH₂CH₂C(＝O)，

(S)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH(C＝O)R⁷)COOH]CH₂CH₂C(＝O)、

(R)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH(C＝O)R⁷)COOH]CH₂CH₂C(＝O)、

(S)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CHNH(Me)]CH₂CH₂C(＝O)、

(R)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CHNH(Me)]CH₂CH₂C(＝O)、

(S)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CHNH(CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂)]CH₂CH₂C(＝O)、

(R)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CHNH(CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂)]CH₂CH₂C(＝O)、

(S)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CHNH(CH₂CH₂NH₂)]CH₂CH₂C(＝O)、

(R)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CHNH(CH₂CH₂NH₂)]CH₂CH₂C(＝O)，

或通过其中片段C(＝O)、OC(＝O)、N(R⁵)C(＝O)、P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂、P(＝O)(OH)CF₂或C(＝O)N(R⁵)SO₂的一个或多个复位、一个或多个添加或一个或多个删除而形成的上述基团的任何变体；并且其中

R⁴、R⁶、R⁷、R⁹和R¹⁰独立地为H、NH₂、卤素、NH(C_1-6烷基)、NH(OC_1-6烷基)、C_1-14烷基、C_3-6环烷基、芳基、芳基烷基、联芳基、联芳基烷基或杂芳基烷基；并且其中

R⁵是H、NH₂、NH(C_1-6烷基)、NH(OC_1-6烷基)、C_1-14烷基、C_3-6环烷基、芳基、芳基烷基、联芳基、联芳基烷基或杂芳基烷基；或其中

R⁴至R¹⁰中的任两个，连同它们所连接的一个或多个原子一起形成4至7元饱和或不饱和的杂环，其中包含至少一个O原子，或包含一个O原子和一个额外的独立选自N和S的杂原子，并且其中剩余原子为碳；或其中

R⁴至R¹⁰中的任两个，连同它们所连接的一个或多个碳原子一起形成4至7元饱和或不饱和的C_3-6环亚烷基或i)R⁴和R⁵、ii)R⁶和R⁷、iii)R⁴和R⁶以及iv)R⁹和R¹⁰中的任一个连同它们所连接的原子一起形成饱和或不饱和的C_3-6环亚烷基；或其中

R⁴至R¹⁰中的任两个，连同它们所连接的一个或多个原子一起形成5至7元饱和或不饱和的杂环，其中所述环任选地包含额外的选自N、O和S的杂原子，并且其中剩余原子为碳；或所得环包括1,3-二氧杂环戊烯-2-酮杂环；或其中

R⁶和R⁸连同它们所连接的原子一起形成包含至少一个O原子的4至6元饱和杂环，其中所述杂环任选地包含额外的选自N、O和S的杂原子，并且其中剩余原子为碳；或所得环包括1,3-二氧杂环戊烯-2-酮杂环；并且其中

整数p、r和s独立地选自0、1和2；并且其中

当片段(CR⁴R⁵)_p(CR⁶R⁷)_r(CR⁹R¹⁰)_s或(OCR⁴R⁵)_p(CR⁶R⁷)_r(CR⁹R¹⁰)_s存在时，则[p+r+s]≥1；并且其中

当片段(CR⁴R⁵)_p(CR⁶R⁷)_r或(OCR⁴R⁵)_p(CR⁶R⁷)_r存在时，则[p+r]≥1；并且其中

当片段(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_s或(OCR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_s存在时，则[r+s]≥1；或

作为选择，每一个任选的二价基团X独立地由以下结构组成，通过以下结构任选地连接至一至两个氨基酸残基A¹²或A¹³：

(C_1-12亚烷基)OC(＝O)、OC(＝O)(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)OC(＝O)、C(＝O)O(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)C(＝O)、N(R⁵)C(＝O)(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)N(R⁵)C(＝O)、C(＝O)N(R⁵)(C_1-12亚烷基)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)O(CR⁵R⁶)O(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

P(＝O)(OCR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁷R⁸)_p(CR⁹R¹⁰)_rP(＝O)(OCR⁵R⁶)_m、

P(＝O)(NHCR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂、P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂(CR⁷R⁸)_rC(＝O)、

P(＝O)(OH)CF₂、P(＝O)(OH)CF₂(CR⁷R⁸)_rC(＝O)、

C(＝O)(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sP(＝O)(NHCR⁵R⁶)_p、

C(＝O)O(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、C(＝O)N(R⁵)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_rN(R⁵)C(＝O)、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_pC(＝O)、

C(＝O)OCR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_pC(＝O)、C(＝O)N(R⁵)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_rC(＝O)、

C(＝O)N(R⁵)SO₂(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)SO₂C(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_pS-S(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)O(CR⁵R⁶)_pS-S(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、C(＝O)N(R⁵)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rS-S(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_pS-S(CR⁷R⁸)_rS-S(CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)C(＝O)、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-S-S-(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)OCR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_pC(＝O)、

C(＝O)N(R⁵)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_rC(＝O)、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_pOC(＝O)、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_rN(R⁵)C(＝O)，或通过其中片段C(＝O)、OC(＝O)、N(R⁵)C(＝O)、P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂、P(＝O)(OH)CF₂或C(＝O)N(R⁵)SO₂的一个或多个复位、一个或多个添加或一个或多个删除而形成的上述X基团的任何变体；并且其中当两个氨基酸残基A¹²和A¹³均结合入上述基团的右侧以构成基团X时，则残基A¹²或A¹³通过肽键A¹²-A¹³互连；并且其中当任选的基团X不存在时，则基团R¹与基团A⁸、A⁹、A¹⁰或A¹¹之一直接连接；或另外，每一个任选的二价基团X独立地包含额外的选自C_1-12亚烷基、C_2-12亚烯基、C_2-12亚炔基、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sC(＝O)、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sNHC(＝O)、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O)、O(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sC(＝O)、O(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、O(CH_2-)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sNHC(O)、O(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sC(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sNHC(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O)、N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sC(＝O)、N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sNHC(＝O)、N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O)或类似线性基团的二价基团；

任选的二价基团Y和Z独立地选自O、NH、N(C_1-6烷基)、S、S-S、S-N、S(＝O)、SO₂、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、NHC(＝O)NH、N(C_1-6烷基)C(＝O)NH、N(C_1-6烷基)C(＝O)NC_1-6烷基)、NHC(＝O)NC_1-6烷基)、C_1-12亚烷基、亚芳基、二亚芳基、(杂芳基)亚芳基、(芳基)杂亚芳基、杂亚环基、

(C_1-12亚烷基)C(＝O)O、OC(＝O)(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)OC(＝O)、C(＝O)O(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)C(＝O)N(R⁵)、N(R⁵)C(＝O)(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)N(R⁵)C(＝O)、C(＝O)N(R⁵)(C_1-12亚烷基)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)O(CR⁵R⁶)O(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

P(＝O)(OCR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁷R⁸)_p(CR⁹R¹⁰)_rP(＝O)(OCR⁵R⁶)_m、

P(＝O)(NHCR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂、P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂(CR⁷R⁸)_rC(＝O)、

P(＝O)(OH)CF₂、P(＝O)(OH)CF₂(CR⁷R⁸)_rC(＝O)、

C(＝O)(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sP(＝O)(NHCR⁵R⁶)_p、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)C(＝O)、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N(R⁵)SO₂(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)SO₂C(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_pS-S(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rS-S(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_pS-S(CR⁷R⁸)_rS-S(CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)C(＝O)、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-S-S-(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rNHC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rNHC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sNHC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rNHC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rN(C_1-6烷基)C(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rOC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rOC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sN(C＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rOC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sO(C＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rOC(＝O)A¹⁴A¹⁵](CR⁹R¹⁰)_sN(C＝O、

C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH]CH₂CH₂C(＝O)、

C(＝O)N[CH₂CH₂OC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH]CH₂CH₂C(＝O)、

C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH](CR⁵R⁶)_pOC(＝O)(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH]CH₂CH₂OC(＝O)CH(Me)CH₂C(＝O)、

(S)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH]CH₂CH₂C(＝O)、

(R)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH]CH₂CH₂C(＝O)、

(S)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CHNH(Me)]CH₂CH₂C(＝O)、

(R)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CHNH(Me)]CH₂CH₂C(＝O)、

(S)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CHNH(CH₂CH₂NH₂)]CH₂CH₂C(＝O)、

(R)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CHNH(CH₂CH₂NH₂)]CH₂CH₂C(＝O)、或

通过其中片段C(＝O)、OC(＝O)、N(R⁵)C(＝O)、P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂、P(＝O)(OH)CF₂、或C(＝O)N(R⁵)SO₂的一个或多个复位、一个或多个添加或一个或多个删除而形成的上述基团的任何变体；或

作为选择，任选的基团Z由以下结构组成，通过以下结构任选地连接至一至两个氨基酸残基A¹²或A¹³：

(C_1-12亚烷基)OC(＝O)、OC(＝O)(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)OC(＝O)、C(＝O)O(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)C(＝O)、N(R⁵)C(＝O)(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)N(R⁵)C(＝O)、C(＝O)N(R⁵)(C_1-12亚烷基)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)O(CR⁵R⁶)O(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

P(＝O)(OCR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁷R⁸)_p(CR⁹R¹⁰)_rP(＝O)(OCR⁵R⁶)_m、

P(＝O)(NHCR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂、P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂(CR⁷R⁸)_rC(＝O)、

P(＝O)(OH)CF₂、P(＝O)(OH)CF₂(CR⁷R⁸)_rC(＝O)、

C(＝O)(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sP(＝O)(NHCR⁵R⁶)_p、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N(R⁵)SO₂(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)SO₂C(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_pS-S(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rS-S(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_pS-S(CR⁷R⁸)_rS-S(CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)C(＝O)、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-S-S-(CR⁹R¹⁰)_pC(＝O)、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_pOC(＝O)、C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_rN(R⁵)C(＝O)；或通过其中片段C(＝O)、OC(＝O)、N(R⁵)C(＝O)、P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂、P(＝O)(OH)CF₂或C(＝O)N(R⁵)SO₂的一个或多个复位、一个或多个添加或一个或多个删除而形成的上述Z基团的任何变体；并且其中当两个氨基酸残基A¹²和A¹³均结合入上述基团的左侧以构成基团Z时，则残基A¹²或A¹³通过肽键A¹²-A¹³互联；和

当任选的基团Z不存在时，则基团R²与基团Y、A¹、A²、A³、A⁴、A⁵、A⁶、A⁷或A⁸之一直接连接。

在另一个方面中，本文提供一种式I-P的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中：

R¹和R²是任选的基团，基团R¹和R²中的至少一个存在于式I-P中；和

R¹和R²独立地选自烷基、芳基、联芳基、杂芳基、杂芳基烷基和芳基杂芳基；或

R¹和R²是通过从各自的一个或多个母体(前体)结构(H)_nR¹和(H)_oR²在以下任选的一个或多个含H基团中的任一个减去单个或多个氢原子而衍生的结构，所述含H基团存在于(H)_nR¹和(H)_oR²中时，独立地选自NH、OH、SH、C(＝O)OH、CONH、SO₂NH和S(＝O)NH；和其中

结构(H)_nR¹和(H)_oR²独立地为具有生物或治疗活性的化合物的结构；或

结构(H)_nR¹和(H)_oR²为细胞毒性、抗体或免疫调节化合物结构，具有针对癌细胞的活性或能够诱导针对癌细胞的活性，包括具有针对肾癌细胞的活性的化合物；或

结构(H)_nR¹和(H)_oR²为单价或多价抗体结构，具有针对癌细胞的活性；或

结构(H)_nR¹和(H)_oR²独立地为阿法替尼((2E)-N-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-{[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧基}喹唑啉-6-基}-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺)、ARS-1630、阿昔替尼(与2-({3-[(1E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑-6-基}硫基)-N-甲基苯甲酰胺相同)、BGB-324、BLU-554、布立尼布(与D-丙氨酸-(2S)-1-({4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三氮杂环己熳-6-基}氧基)丙-2-基酯相同)、(2R)-1-({4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三氮杂环己熳-6-基}氧基)丙-2-醇、卡博替尼、西地尼布、色瑞替尼、ciforadenant、德拉替尼、多韦替尼(与4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1,2-二氢喹啉-2-酮相同)、E-7046(与4-[(1S)-1-({[3-(二氟甲基)-1-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}吡唑-4-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸相同)、E-7046、emtansine、englerin(与(2E)-3-苯基丙-2-烯酸-(1S,2R,5R,6R,7S,8R,10R)-10-[(2-羟基乙酰基)氧基]-1,5-二甲基-8-(丙-2-基)-11-氧杂三环[6.2.1.02,6]十一烷-7-基酯相同)、福瑞替尼、乐伐替尼(与4-[(3-氯-4-{[(环丙基氨基)羰基]氨基}苯基)氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺相同)、一甲基澳瑞他汀E(与(2S)-N-[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(3R,4R,7R,8S)-8-羟基-4,7-二甲基-5-氧亚基-8-苯基-6-氮杂-2-氧杂辛-3-基]四氢-1H-吡咯-1-基]-3-甲氧基-5-甲基-1-氧亚基庚-4-基]-2-{[(2S)-3-甲基-2-(甲基氨基)-1-氧亚基丁基]氨基}-3,N-二甲基丁酰胺相同)、伊立替康、美登醇、奈拉替尼、尼洛替尼、尼达尼布、奥佐霉素(ozogamicin)、紫杉醇、帕唑帕尼(与5-({4-[(2,3-二甲基吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苯-1-磺酰胺相同)、瑞戈非尼、沙西妥珠单抗、塞尔帕替尼、semaxanib(与3-[(Z)-(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)甲亚基]-1H-吲哚-2-酮相同)、索拉非尼(与4-({4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺相同)、索拉非尼(与4-({4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺相同)、舒尼替尼(与N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-{[(3Z)-5-氟-2-氧亚基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-亚基]甲基}-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺相同)、SN38(与7-乙基-10-羟基喜树碱相同)、索拉非尼(与4-({4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺相同)、舒尼替尼(与N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-{[(3Z)-5-氟-2-氧亚基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-亚基]甲基}-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺相同)、曲妥珠单抗、tesirine(与[4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酰基氨基]-3-甲基丁酰基]氨基]丙酰基]氨基]苯基]甲基(6S,6aS)-3-[5-[[(6aS)-2-甲氧基-8-甲基-11-氧代-6a,7-二氢吡咯[2,1-c][1,4]苯并二氮卓-3-基]氧基]戊氧基]-6-羟基-2-甲氧基-8-甲基-11-氧代-6a,7-二氢-6H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮卓-5-羧酸酯相同)、西罗莫司(与3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸-(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16Z,18R,19R,21R,23S,24Z,26Z,28Z,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧亚基-4-氮杂-11,36-二氧杂三环[30.3.1.04,9]三十六-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基环己基酯相同)、克唑替尼、替沃扎尼、瓦他拉尼、维利帕尼、长春花碱；或通过对所述一个或多个结构进行明显的现有合成化学修饰而衍生的变体；

结构(H)_nR¹和(H)_oR²独立地为针对肾脏疾病具有活性的化合物的结构；和其中当任选的基团R¹不存在时，则片段R¹X替换为R^11a，其中R^11a选自H、Alk、C_3-7环烷基、5-至6-元杂环基、芳基、联芳基、杂芳基、AlkC(＝O)、AlkOC(＝O)、AlkNHC(＝O)、AlkN(C_1-12烷基)C(＝O)、AlkSO₂、AlkNHSO₂、C_3-7环烷基C(＝O)、C_3-7环烷基OC(＝O)、C_3-7环烷基NHC(＝O)、C_3-7环烷基N(C_1-12烷基)C(＝O)、芳基C(＝O)、芳基OC(＝O)、芳基NHC(＝O)、芳基N(C_1-12烷基)C(＝O)、arylSO₂、芳基NHSO₂、杂芳基C(＝O)、杂芳基OC(＝O)、杂芳基NHC(＝O)、杂芳基N(C_1-12烷基)C(＝O)、杂芳基SO₂和杂芳基NHSO₂；或其中

当任选的基团R²不存在时，则片段R²Z替换为R^12a，其中R^12a选自H、Alk、C_3-7环烷基、5-至6-元杂环基、芳基、联芳基、杂芳基、AlkC(＝O)、AlkOC(＝O)、AlkNHC(＝O)、AlkN(C_1-12烷基)C(＝O)、AlkSO₂、AlkNHSO₂、C_3-7环烷基C(＝O)、C_3-7环烷基OC(＝O)、C_3-7环烷基NHC(＝O)、C_3-7环烷基N(C_1-12烷基)C(＝O)、芳基C(＝O)、芳基OC(＝O)、芳基NHC(＝O)、芳基N(C_1-12烷基)C(＝O)、arylSO₂、芳基NHSO₂、杂芳基C(＝O)、杂芳基OC(＝O)、杂芳基NHC(＝O)、杂芳基N(C_1-12烷基)C(＝O)、杂芳基SO₂和杂芳基NHSO₂；或其中

(H)_nR¹是在结构(H)_nR¹中存在的一个或多个杂环氮原子之一处连接至X的一个或多个杂环结构；其中所述氮原子变成具有单个正电荷的氮原子，咪唑鎓、吡唑啉鎓、吡啶鎓或吲唑啉鎓基团；和

整数n和o独立地选自0、1、2、3、4、5、6和7，以使[n+o]>1；和

A¹至A¹¹是任选的氨基酸残基，独立地选自在任何N原子处被取代的或未被取代的α-、β-或γ-氨基酸、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、L-高丝氨酸、Thr、Trp、Tyr、Val、D-Ala、D-Arg、D-Asn、D-Asp、D-Cys、D-Glu、D-Gln、D-His、D-Ile、D-Leu、D-Lys、D-Met、D-Phe、D-Pro、D-Ser、D-高丝氨酸、D-Thr、D-Trp、D-Tyr、D-Val、3-氨基脯氨酸、4-氨基脯氨酸、联苯丙氨酸(Bip)、D-Bip、2,3-二氨基丙酸(Dap)、2,4-二氨基丁酸(Dab)、2,5-二氨基戊酸、氮杂环丁烷-2-羧酸、氮杂环丁烷-3-羧酸、哌啶-2-羧酸、6-氨基哌啶-2-羧酸、5-氨基哌啶-2-羧酸、4-氨基哌啶-2-羧酸、3-氨基哌啶-2-羧酸、哌啶-3-羧酸、6-氨基哌啶-3-羧酸、5-氨基哌啶-3-羧酸、4-氨基哌啶-3-羧酸、哌嗪-2-羧酸、6-氨基哌嗪-2-羧酸、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、4-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸、3-氨基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸和4-氨基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸、4-氨基-3-芳基丁酸、4-氨基-3-(3-氯苯基)丁酸；和5-氨基-4-芳基戊酸；和

整数a至m独立地选自0、1和2，并且其中[m+l]≥1，其中[m+l]中的符号“l”表示字母“l”；并且其中

当整数a至k中的任一个为0时，则与相应缺失基团(在所述缺失基团侧为整数0)相邻的任何两个基团彼此直接连接；并且其中

当在相邻基团A¹-A²、A³-A⁴、A⁵-A⁶或A¹-A⁷处选自a至k的两个整数均为0时，则相邻基团A¹-A²、A³-A⁴、A⁵-A⁶或A¹-A⁷的相应对不存在，从而导致式I-P的无环结构；其中选自A¹至A⁷的剩余基团中的一个连接至基团A⁸或基团Y，并且所得肽序列的最后氨基酸残基(未连接至基团A⁸或基团Y)以基团COOH、CH₂OH或C(＝O)NR³R⁴终止，其中R³和R⁴独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基和杂环基；或其中

当整数a至g均为0时，则基团A¹至A⁷不存在，且基团A⁸以COOH、CH₂OH或C(＝O)NR³R⁴终止；或基团A⁸与基团Y直接连接；和

任选的二价基团X、Y和Z独立地选自O、NH、N(C_1-6烷基)、S、S-S、S-N、S(＝O)、SO₂、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、NHC(＝O)NH、N(C_1-6烷基)C(＝O)NH、N(C_1-6烷基)C(＝O)NC_1-6烷基)、NHC(＝O)NC_1-6烷基)、C_1-12亚烷基、亚芳基、二亚芳基、(杂芳基)亚芳基、(芳基)杂亚芳基、杂亚环基、

(C_1-12亚烷基)C(＝O)O、OC(＝O)(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)OC(＝O)、C(＝O)O(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)C(＝O)N(R⁵)、N(R⁵)C(＝O)(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)N(R⁵)C(＝O)、C(＝O)N(R⁵)(C_1-12亚烷基)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)O(CR⁵R⁶)O(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

P(＝O)(OCR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁷R⁸)_p(CR⁹R¹⁰)_rP(＝O)(OCR⁵R⁶)_m、

P(＝O)(NHCR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂、P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂(CR⁷R⁸)_rC(＝O)、

P(＝O)(OH)CF₂、P(＝O)(OH)CF₂(CR⁷R⁸)_rC(＝O)、

C(＝O)(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sP(＝O)(NHCR⁵R⁶)_p、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N(R⁵)SO₂(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)SO₂C(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_pS-S(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rS-S(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_pS-S(CR⁷R⁸)_rS-S(CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)C(＝O)、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-S-S-(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)C(＝O)和

通过其中片段C(＝O)、OC(＝O)、N(R⁵)C(＝O)、P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂、P(＝O)(OH)CF₂或C(＝O)N(R⁵)SO₂的一个或多个直接复位、一个或多个添加或一个或多个删除而形成的上述基团的任何变体；并且其中

R⁴、R⁶、R⁷、R⁹和R¹⁰独立地为H、NH₂、卤素、NH(C_1-6烷基)、NH(OC_1-6烷基)、C_1-14烷基、C_3-6环烷基、芳基、芳基烷基、联芳基、联芳基烷基或杂芳基烷基；并且其中R⁵是H、NH₂、NH(C_1-6烷基)、NH(OC_1-6烷基)、C_1-14烷基、C_3-6环烷基、芳基、芳基烷基、联芳基、联芳基烷基或杂芳基烷基；或其中

R⁴至R¹⁰中的任两个，连同它们所连接的一个或多个碳原子一起形成4至7元饱和或不饱和的C_3-6环亚烷基；或i)R⁴和R⁵、ii)R⁶和R⁷、iii)R⁴和R⁶以及iv)R⁹和R¹⁰中的任一个连同它们所连接的原子一起形成C_3-6环亚烷基；或其中

整数p、r和s独立地选自0、1和2；并且其中

X、Y和Z独立地选自一个至四个通过肽键彼此连接的氨基酸残基A¹²、A¹³、A¹⁴和A¹⁵；其中

A¹²、A¹³、A¹⁴或A¹⁵独立地为在任何N原子处被取代的或未被取代的α-、β-或γ-氨基酸、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、L-高丝氨酸、Thr、Trp、Tyr、Val、D-Ala、D-Arg、D-Asn、D-Asp、D-Cys、D-Glu、D-Gln、D-His、D-Ile、D-Leu、D-Lys、D-Met、D-Phe、D-Pro、D-Ser、D-高丝氨酸、D-Thr、D-Trp、D-Tyr、D-Val、3-氨基脯氨酸、4-氨基脯氨酸、联苯丙氨酸(Bip)、D-Bip、2,3-二氨基丙酸(Dap)、2,4-二氨基丁酸(Dab)、2,5-二氨基戊酸、氮杂环丁烷-2-羧酸、氮杂环丁烷-3-羧酸、哌啶-2-羧酸、6-氨基哌啶-2-羧酸、5-氨基哌啶-2-羧酸、4-氨基哌啶-2-羧酸、3-氨基哌啶-2-羧酸、哌啶-3-羧酸、6-氨基哌啶-3-羧酸、5-氨基哌啶-3-羧酸、4-氨基哌啶-3-羧酸、哌嗪-2-羧酸、6-氨基哌嗪-2-羧酸、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、4-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸、3-氨基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸和4-氨基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸、4-氨基-3-芳基丁酸、4-氨基-3-(3-氯苯基)丁酸、或5-氨基-4-芳基戊酸，或类似的天然或非天然氨基酸残基；或

X是由以下结构组成的基团，在以下结构的右侧额外连接至一至两个氨基酸残基A¹²或A¹³：

(C_1-12亚烷基)OC(＝O)、OC(＝O)(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)OC(＝O)、C(＝O)O(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)C(＝O)、N(R⁵)C(＝O)(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)N(R⁵)C(＝O)、C(＝O)N(R⁵)(C_1-12亚烷基)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)O(CR⁵R⁶)O(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

P(＝O)(OCR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁷R⁸)_p(CR⁹R¹⁰)_rP(＝O)(OCR⁵R⁶)_m、

P(＝O)(NHCR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂、P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂(CR⁷R⁸)_rC(＝O)、

P(＝O)(OH)CF₂、P(＝O)(OH)CF₂(CR⁷R⁸)_rC(＝O)、

C(＝O)(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sP(＝O)(NHCR⁵R⁶)_p、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N(R⁵)SO₂(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)SO₂C(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_pS-S(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rS-S(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_pS-S(CR⁷R⁸)_rS-S(CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)C(＝O)

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-S-S-(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)C(＝O)；

或通过其中片段C(＝O)、OC(＝O)、N(R⁵)C(＝O)、P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂、P(＝O)(OH)CF₂或C(＝O)N(R⁵)SO₂的一个或多个直接复位、一个或多个添加或一个或多个删除而形成的这些基团的任何变体；并且其中当两个氨基酸残基A¹²和A¹³均并入上述基团的右侧以构成基团X时，则残基A¹²或A¹³通过肽键A¹²-A¹³互连；并且其中

当任选的基团X不存在时，则基团R¹与基团A⁸、A⁹、A¹⁰或A¹¹之一直接连接；或

Z是由以下结构组成的基团，在以下结构的左侧额外连接至一至两个氨基酸残基A¹²或A¹³：

(C_1-12亚烷基)OC(＝O)、OC(＝O)(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)OC(＝O)、C(＝O)O(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)C(＝O)、N(R⁵)C(＝O)(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)N(R⁵)C(＝O)、C(＝O)N(R⁵)(C_1-12亚烷基)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)O(CR⁵R⁶)O(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

P(＝O)(OCR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁷R⁸)_p(CR⁹R¹⁰)_rP(＝O)(OCR⁵R⁶)_m、

P(＝O)(NHCR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂、P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂(CR⁷R⁸)_rC(＝O)、

P(＝O)(OH)CF₂、P(＝O)(OH)CF₂(CR⁷R⁸)_rC(＝O)、

C(＝O)(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sP(＝O)(NHCR⁵R⁶)_p、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N(R⁵)SO₂(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)SO₂C(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_pS-S(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rS-S(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_pS-S(CR⁷R⁸)_rS-S(CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)C(＝O)、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-S-S-(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)C(＝O)；或通过其中片段C(＝O)、OC(＝O)、N(R⁵)C(＝O)、P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂、P(＝O)(OH)CF₂或C(＝O)N(R⁵)SO₂的一个或多个直接复位、一个或多个添加或一个或多个删除而形成的这些X基团的任何变体；并且其中当两个氨基酸残基A¹²或A¹³均结合入上述基团的左侧以构成基团X时，则残基A¹²或A¹³通过肽键A¹²-A¹³互连；和

在一个方面，提供一种式I-P或式I的化合物，其中整数a至g均等于1；并且其中A¹是Thr或Ser；A²、A³、A⁶和A⁷独立地选自Dab、Dap、Ser或Thr；A⁴是Leu或Ile；A⁵是Phe、D-Phe、Bip、D-Bip、Val和D-Val。

在另外的方面，提供一种式I-P或式I的化合物，其中基团X，无论是在其左侧还是右侧，包含额外的选自C_1-12亚烷基、C_2-12亚烯基、C_2-12亚炔基、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sC(＝O)、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sNHC(＝O)、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O)、O(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sC(＝O)、O(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、O(CH₂)_pO(CH_2-)_rO(CH₂)_sNHC(＝O)、O(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH_2-)_sC(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sNHC(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O),N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sC(＝O)、N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sNHC(＝O)、N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O)和类似线性基团的二价基团。

在另一方面，提供一种式I-P或式I的化合物，其中由任选的氨基酸残基A¹至A⁷组成的环肽结构是与多粘菌素B、多粘菌素E或八肽霉素中存在的环肽结构或类似环肽结构相同的环肽结构。在另一个实施方式中，提供一种上述式I-P的化合物，其中由任选的氨基酸残基A¹至A⁷组成的环肽结构是与多粘菌素B、多粘菌素E或八肽霉素中存在的环肽结构或类似结构(包括环肽结构)相同的环肽结构。在另一个实施方式中，提供一种式I的化合物，其中由任选的氨基酸残基A¹至A⁷组成的环肽结构是与多粘菌素A、多粘菌素B、多粘菌素B九肽(H-Thr-Dab-cyclo[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr])、多粘菌素B七肽(H-cyclo[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr])、多粘菌素E或八肽霉素中存在的环肽结构或类似结构(包括环肽结构)相同的环肽结构。

在另外的方面，提供实施方式2-8中任一项的式I-P、II-P、III-P和I-V中任一式的化合物或本文所提供的任何实施方式的化合物，其通过释放生物活性或细胞毒性分子(H)_nR¹和(H)_oR²在给药至哺乳动物后表现出治疗效果。.

在另一个方面，提供实施方式2-8中任一项的式I-P、II-P、III-P和I-V中任一式的化合物或本文所提供的任何实施方式的化合物，其具有针对癌细胞的抗癌活性，通过使用一个或多个体外细胞毒性试验或一个或多个化验抑制或减缓癌细胞生长，或通过在一个或多个癌症动物模型中测试所述化合物来确定。

在另外的方面，上述癌症是肾癌或肾肿癌。

在另一个方面中，提供一种治疗哺乳动物肾癌疾病的方法，该方法包括对哺乳动物给药治疗有效量的实施方式2-8中任一项的式I-P、II-P、III-P和I-V中任一式的化合物或本文所提供的任何实施方式的化合物。

在另一个方面，提供实施方式2-8中任一项的式I-P、II-P、III-P和I-V中任一式的化合物或本文所提供的任何实施方式的化合物，与结合入所述一种或多种化合物中的相关细胞毒性结构(化合物，例如(H)_nR¹和/或(H)_oR²)相比，针对非癌哺乳动物细胞的细胞毒性降低，通过一个或多个体外细胞毒性试验或一个或多个分析确定。

在另一个方面，提供实施方式2-8中任一项的式I-P、II-P、III-P和I-V中任一式的化合物或本文所提供的任何实施方式的化合物，与结合入所述一种或多种化合物中的相关(母体)细胞毒性结构(化合物，例如(H)_nR¹和/或(H)_oR²)相比，具有针对一种或多种癌症的更高的体内功效，通过一种或多种癌症的一个或多个动物模型的一个或多个体内试验确定，其中所述化合物和相关细胞毒性结构(复合物，例如(H)_nR¹和/或(H)_oR²)以与试验和对照化合物中常见细胞毒性结构相同的摩尔剂量对动物给药。

在又一个方面中，提供实施方式2-8中任一项的式I-P、II-P、III-P和I-V中任一式的化合物或本文所提供的任何实施方式的化合物，与结合入所述一种或多种复合物中的相关细胞毒性结构(化合物)相比，针对一种或多种癌症的体内功效增大至少2倍。

在另外的方面，提供一种药物组合物(包含实施方式2-8中任一项的式I-P、II-P、III-P和I-V中任一式的化合物或本文所提供的任何实施方式的化合物)，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物或水合物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

在另一个方面中提供一种用于治疗人类或其他温血动物肾癌的方法，该方法包括对需要的受试者给药治疗有效量的实施方式2-8中任一项的式I-P、II-P、III-P和I-V中任一式的化合物或本文所提供的任何实施方式的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物或水合物。

实施方式2-8中任一项的式I-P、II-P、III-P和I-V中任一式的化合物或本文所提供的任何实施方式的化合物例如可通过口服、肠胃外、经皮、局部、直肠或鼻内，或通过肿瘤内给药的方式给药。

在又一个方面中，提供用于制备实施方式2-8中任一项的式I-P、II-P、III-P和I-V中任一式的化合物或本文所提供的任何实施方式的化合物的新型中间体和方法。

具体实施方式

除非另有说明，本说明书和权利要求书中使用的下列术语具有以下给定的含义。

各种含烃部分的碳原子含量由一个前缀表示，该前缀表示该部分中碳原子的最小和最大数量，即前缀C_i-j表示整数“i”至整数“j”碳原子的部分，包括界限在内。因此，例如，C_1-14烷基指一至十四个碳原子的烷基，包括界限在内。

术语烷基指直链和支链饱和烃基团二者。提及单个自由基(如“丙基”)仅包括直链自由基，而支链异构体(如“异丙基”)被专门提及。除非另有规定，“烷基”含有1至12个碳原子。除了在任何实施方式或权利要求中具体叙述的任何基团外，烷基还任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、C_1-12烷基、C_3-7环烷基、芳基、联芳基、杂环或杂芳基(Het)基团。在一些实施方式中，烷基包括但不限于二氟甲基、2-氟乙基、三氟乙基、(金刚烷-1-基)甲基、3-(环己基)丙基、4-丙基环己基、-CH＝CH-aryl,-CH＝CH-Het¹,-CH₂-phenyl、联苯甲基等。在一些实施方式中，烷基未被取代。区分为“烷基”和“烷基1”或“烷基2”的烷基基团指的是独立选择的烷基，它们可能彼此不同，或独立地彼此相同。如果术语“烷基”在同一基团中使用多次，则每一个“烷基”在每次出现时独立于另一个“烷基”。

术语“Alk”指烷基，如本文所定义。

术语“亚烷基”指二价烷基。除非另有规定，直链“亚烷基”含有1至12个碳原子。亚烷基基团任选地被取代，如烷基所述。在一些实施方式中，亚烷基未被取代。区分为“亚烷基”和“亚烷基¹”或“亚烷基²”的亚烷基基团指的是独立选择的亚烷基基团，它们可能彼此不同，或独立地彼此相同。

术语“烯基”是指含有至少一个双键，且在一些实施方式为1、2或3个双键的直链烃和支链烃基团。除非另有规定，“烯基”含有2至12个碳原子。除了在任何实施方式或权利要求中具体叙述的任何基团之外，烯基任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素、C_1-12烷基、C_3-7环烷基、芳基、联芳基、Het¹和Het²。在一些实施方式中，烯基包括但不限于二氟甲基、2-氟乙基、三氟乙基、(金刚烷-1-基)甲基、3-(环己基)丙基、4-丙基环己基、-CH＝CH-aryl,-CH＝CH-Het¹,-CH₂-phenyl、联苯甲基等。在一些实施方式中，烯基未被取代。

术语“亚烯基”指二价烯基基团。除非另有规定，“亚烯基”含有2至12个碳原子。亚烯基基团任选地被取代，如烯基所述。在一些实施方式中，亚烯基基团未被取代。

术语“环烷基”或“碳环”是指3至18(在一些实施方式，3至6)个碳原子的环状饱和、单价、单环或双环、饱和或不饱和烃基。在一些实施方式中，环烷基包括但不限于环丙基、环己基、环十二烷基等。除了在任何实施方式或权利要求中具体叙述的任何基团外，环烷基任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素、C_1-12烷基、C_3-7环烷基、芳基和Het或杂芳基。在一些实施方式中，环烷基未被取代。

术语“环亚烷基”指二价环烷基基团或二价碳环基团。除了在任何实施方式或权利要求书中具体叙述的任何基团之外，环亚烷基任选地被取代，如环烷基所述。在一些实施方式中，环烷基未被取代。在一些或任何实施方式中，由R⁴至R¹⁰中的任两个形成的C_3-6环亚烷基任选地被一个或两个独立选自C_1-6烷基和芳基的基团取代。

术语“杂烷基”是指如上所定义的烷基或环烷基基团，其具有包含选自N、O和S(O)_n的杂原子的取代基，其中n是0至2的整数，其中在一些实施方式中，取代基包括羟基(OH)、C_1-4烷氧基、氨基、巯基(-SH)等。所述杂原子可并入杂烷基的任何部分[例如，杂烷基可为C_1-4烷基C(＝O)OC_3-6环烷基NH₂]，或包含杂环取代基[例如，杂烷基可为2-(4-吗啉基)乙基]。在一些实施方式中，取代基包括-NR_aR_b、-OR_a和-S(O)_nR_c，其中每一个R_a独立地为氢、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的杂环或-C(O)R(其中R是C_1-4烷基)；每一个R_b独立地为氢、C_1-4烷基、-SO₂R(其中R是C_1-4烷基或C_1-4羟基烷基)、-SO₂NRR’(其中R和R’彼此独立地为氢或C_1-4烷基)或-CONR’R”(其中R’和R”彼此独立地为氢或C_1-4烷基)；n是0至2的整数；每一个R_c独立地为氢、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、任选地被取代的芳基或NR_aR_b，其中R_a和R_b如上所定义。在一些实施方式中，杂烷基包括但不限于2-甲氧基乙基(-CH₂CH₂OCH₃)、2-羟乙基(-CH₂CH₂OH)、羟甲基(-CH₂OH)、2-氨基乙基(-CH₂CH₂NH₂)、2-二甲氨基乙基(-CH₂CH₂NHCH₃)、苄氧甲基、噻吩-2-基硫甲基等。

术语“卤素”指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

术语“芳基”指被取代或未被取代的苯基、联苯、三苯基或萘基。除了在任何实施方式或权利要求中具体叙述的任何基团之外，芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-C_1-12烷基(未被取代或被取代基的，在一个实施方式中被1、2或3个卤素取代)、芳基、-OH、-OC_1-12烷基、-S(O)_nC_1-4烷基(其中n是0、1或2)、-C_1-4烷基NH₂、-NHC_1-4烷基、-C(＝O)H、C(＝O)OR^a、OC(＝O)R^a、OC(＝O)NR^aR^c、OC(＝O)杂芳基、OC(＝O)(杂环)和-C＝N-OR_d其中R_d是氢或-C_1-4烷基。芳基基团中的两个相邻取代基可连接以形成与所述芳基基团稠合的C_4-7环烷基或4至7元杂环基。区分为“芳基”和“芳基¹”或“芳基²”的芳基基团指的是独立选择的芳基基团，它们可能彼此不同，或独立地彼此相同。如果术语“芳基”在同一基团中使用多次，则每一个“芳基”在每次出现时独立于另一个“芳基”。

术语“亚芳基”是指二价芳基基团，如本文所定义。

术语“芳基烷基”是指被芳基基团取代的烷基基团，每一个如本文所定义，包括其中芳基和烷基任选地被取代，如其各自定义中所述。

术语“芳基杂芳基”是指被杂芳基基团取代的芳基基团，每一个如本文所定义，包括其中芳基和杂芳基任选地被取代，如其各自定义中所述。

术语“(杂芳基)亚芳基”是指被杂芳基基团取代的如本文所定义的二价芳基基团。

术语“杂芳基芳基”是指被芳基基团取代的杂芳基基团，每一个如本文所定义，包括其中芳基和杂芳基任选地被取代，如其各自定义中所述。

术语“(芳基)杂亚芳基”是指被芳基基团取代的如本文所定义的二价杂芳基基团。

术语“联芳基”是指被本文定义的另一芳基基团取代的本文定义的芳基基团，包括其中芳基基团独立地任选地被取代，如定义中所述。

术语“二亚芳基”指二价联系芳基基团，如本文所定义。

术语“联芳基烷基”是指被芳基基团取代的烷基基团，该芳基基团被另一个芳基基团取代，每一个如本文所定义，包括其中每一个芳基独立地和烷基任选地被取代，如其各自定义中所述。

术语“杂环”、“杂环”、“杂环基”和“杂环”是指单环或双环芳香环或饱和或不饱和、单环或双环(非芳香环)，其包含3至12个碳原子和1至4个杂原子，这些杂原子独立地选自由环内的氧、氮、P(＝O)和S(O)_m组成的组，其中m是0至2的整数。除了在任何实施方式或权利要求中具体叙述的任何基团外，杂环任选地被一个、两个或三个卤素、C(＝O)OR^a、OC(＝O)R^a、OC(＝O)NR^aR^b、-C_1-20烷基、-OH、-NH₂、-OC_1-20烷基、-S(O)_mC_1-20烷基(其中m是0、1或2)、-C_1-20烷基-NH₂、-NHC_1-4烷基、-C(＝O)H或-C＝N-OR_d取代，其中每一个R^a、R^b和R_d独立地为氢或C_1-20烷基。在一些实施方式中，杂环未被取代。在一些或任何实施方式中，由R⁴至R¹⁰中的任两个形成的和/或由R¹¹和R¹²形成的和/或由R⁴和R¹¹形成的和/或由R⁶和R¹²形成的4至7或5至7元环任选地被取代，如本文中对于杂环所述。在一些或任何实施方式中，由R¹¹和R¹²形成和/或由R⁴和R¹¹形成和/或由R⁶和R¹²形成的5至7元环任选地被一个或两个独立选自C_1-6烷基和芳基的基团取代。

术语“杂亚环基”是指二价杂环基，如本文所定义。

在术语环烷基、环亚烷基和杂环的上下文中的术语“不饱和”指部分不饱和环，但不是芳香环。

在一些实施方式中，杂环包括但不限于氮(杂)环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、氮茚满、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、邻二氮(杂)萘、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、邻二氮杂菲、异噻唑、吩嗪、异噁唑、异噁唑啉酮、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、酞亚胺、1,2,3,4-四氢-异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻二唑四唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(也称为硫吗啉基)、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基、1,3-苯并噁嗪、1,4-噁嗪-3-酮、1,3-苯并噁嗪-4-酮、吡咯烷、吡咯烷-2-酮、噁唑烷-2-酮、氮杂

环六亚甲亚胺、环六亚甲亚胺-2-酮、全氢-1,4-氧氮杂

全氢-1,4-氧氮杂

-2-酮、全氢-1,4-氧氮杂

-3-酮、全氢-1,3-氧氮杂

-2-酮、氮杂双环[3.1.0]己烷等，和所述氮杂环的氮氧化物。除了在任何实施方式或权利要求书中具体叙述的任何基团之外，杂环包括被取代的和未被取代的环，包括被选自C(＝O)OR^a、OC(＝O)R^a、OC(＝O)NR^aR^b(其中每一个R^a和R^b独立地为氢或C_1-6烷基)的基团取代的环。

术语“杂芳基”是指五(5)或六(6)元C或N-连接杂环，任选地与苯或另一杂环稠合(其中至少一个杂环是芳香的)。与苯环稠合的杂环也被称为苯并杂环基。在一些实施方式中，杂芳基包括但不限于吡啶、噻吩、呋喃、吡唑、吲哚、苯并咪唑、喹啉、嘧啶、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、3-吡嗪基、4-氧代-2-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-氧代-2-噁唑基、5-噁唑基、1,2,3-噁噻唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑、4-异噻唑、5-异噻唑、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异吡咯基、4-异吡咯基、5-异吡咯基、1,2,3-噁噻唑-1-氧化物、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,5-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-5-基、2-氧代-1,3,4-噻二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1,2,3,4-四唑-5-基、5-噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基和5-异噻唑基、1,3,4,-噁二唑、4-氧代-2-噻唑啉基获5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基、噻唑二酮、1,2,3,4-噻三唑和1,2,4-二噻唑酮。除了在任何实施方式或权利要求书中具体叙述的任何基团之外，杂芳基基团包括取代的和未被取代的环，包括被选自C(＝O)OR^a、OC(＝O)R^a和OC(＝O)NR^aR^b(其中每一个R^a和R^b独立地为氢或C_1-6烷基)的基团取代的环。在一些实施方式中，杂芳基未被取代。区分为“杂芳基”和“杂芳基¹”或“杂芳基²”的杂芳基基团指的是独立选择的杂芳基基团，它们可能彼此不同，或独立地彼此相同。如果术语“杂芳基”在同一基团中使用多次，则每一个“杂芳基”在每次出现时独立于另一个“杂芳基”。

术语“杂芳基烷基”是指被杂芳基基团取代的烷基，每一个如本文中所定义。

术语“单取代”是指在所述基团中具有至少一个取代基的基团，不计算该基团与主结构或通式的连接点。术语“多重取代”是指在所述基团中具有至少两个取代基的基团，不计算该基团与主结构或通式的连接点。

除非另有规定，“碳原子”指任选地被H、卤素、NR^aR^b、C_1-12烷基、C_3-7环烷基、芳基、杂芳基或杂环取代的元素碳的原子。碳原子包括具有sp3、sp2和sp电子杂化的原子。

“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生，但无需发生，并且描述包括事件或情况发生的实例和不发生的实例。例如，“任选地被烷基基团单取代或双取代的芳基基团”意味着烷基可以但无需存在，并且描述包括芳基基团被烷基基团单取代或二取代的情况以及芳基基团未被烷基基团取代的情况。

分子式相同但原子键合的性质或顺序或原子在空间中的排列不同的化合物称为“异构体”。空间中原子排列不同的异构体称为“立体异构体”。

彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映体”，彼此为互不重叠镜像的立体异构体称为“对映体”。当化合物有不对称中心，例如，它与四个不同的基团结合时，一对对对映体是可能的。对映体可以通过其不对称中心的绝对构型来表征，并通过Cahn和Prelog的R和S排序规则来描述，或者通过分子旋转偏振光平面的方式来描述，并指定为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)异构体)。手性化合物可作为单个对映体或作为其混合物存在。含有等比例对映体的混合物称为“外消旋混合物”。

本文提供的化合物可具有一个或多个不对称中心；因此，此类化合物可作为单个(R)-或(S)-立体异构体或其混合物生产。除非另有说明，说明书和权利要求书中对特定化合物的描述或命名旨在包括所有单个对映体及其任何混合物、外消旋体、部分外消旋体或其他。测定立体化学和分离立体异构体的方法在本领域是众所周知的(参见第4版AdvancedOrganic Chemistry第4章中的讨论，J.March，John Wiley and Sons，纽约，1992)。

式I-V化合物的氢(H)、碳(C)或氮(N)取代包括采用相应原子的任何同位素的取代。因此，氢(H)取代包括¹H、²H(氘)或³H(氚)同位素取代，例如，对于特定的治疗性或诊断性治疗，或代谢研究应用，或稳定性增强，可能需要这种取代。任选地，本发明化合物可包含现有技术中已知的放射性同位素或放射性同位元素，例如任何数量的³H、¹⁵O、¹²C或¹³N同位素，以提供相应的放射性标记的式I-V化合物。

“药学上可接受的载体”是指可用于制备药物组合物的载体，其通常安全、无毒且在生物学上或其他方面均是受欢迎的，并且包括可接受用于兽医用途以及人类制药用途的载体。如说明书和权利要求中所使用的“药学上可接受的载体”包括一种和一种以上此类载体二者。

化合物的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受且具有所需的母体化合物的药理活性的盐。此类盐包括：

(1)酸加成盐，由无机酸形成，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或由有机酸形成，如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基二-(3-羟基-2烯1-羧酸)、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或

(2)当母体化合物中存在的酸性质子或者被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)取代；或与有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等)配位时形成的盐。

疾病的“治疗”、“治疗”或“治疗”包括：

(1)预防疾病，即，使可能接触或易感疾病但尚未经历或显示疾病症状的哺乳动物不发展疾病的临床症状，

(2)抑制疾病，即，阻止或减少疾病或其临床症状的发展，或

(3)缓解疾病，即，导致疾病或其临床症状消退。

“治疗有效量”是指当给药至哺乳动物用于治疗疾病时，足以对疾病进行此类治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度以及待治疗哺乳动物的年龄、体重等而有所不同。

“离去基团”具有合成有机化学中与之常规相关的含义，即能够被亲核试剂取代的原子或基团，包括卤素、C_1-4烷基磺酰氧基、酯或氨基，例如氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟磺酰氧基、甲氧基、N,O-二甲基羟基-氨基等。

“前药”是指当向哺乳动物受试者给药此类前药时，在体内释放根据本文提供的化合物活性母体药物的任何化合物。本文所提供的化合物的前药是通过以修饰物可以在体内裂解以释放母体化合物的方式修饰本文所提供化合物中存在的官能团来制备的。前药包括本文提供的化合物，其中化合物中的羟基、巯基、酰氨基或氨基与可在体内裂解以分别再生游离羟基、酰氨基、氨基或巯基基团的任何基团结合。前药的实例包括但不限于本文所提供化合物中羟基官能团的酯类(例如，乙酸酯、甲酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯或膦酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如，N,N-二甲氨基羰基)等。本文提供的化合物的前药可用于特定的治疗应用，例如用于含该化合物的前药的气雾剂的肺部递送，或用于改进对相同药剂的耐受性。例如，多粘菌素药物粘菌素的甲磺酸前药形式(例如，如Bergen等人在Antimicrob.AgentsChemother.2006年第50卷第1953页中所述)用于降低粘菌素的神经毒性作用，并用于该药物的气雾剂施用。前药的这种和其他已知形式同样可用于进一步改进本文所提供化合物的药物性质。

术语“哺乳动物”指所有哺乳动物，包括人类、家畜和伴生动物。

本文所述化合物通常根据IUPAC或CAS命名系统命名。可以使用本领域普通技术人员熟知的缩写(例如，“Ph”表示苯基，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“h”表示一个小时或多个小时，“rt”表示室温)。

说明性实施方式

在本发明最广泛的定义范围内，式I化合物的某些化合物可能是优选的。下面列出的自由基、取代基和范围的特定值和首选值仅供说明；它们不排除自由基和取代基的其他定义值或定义范围内的其他值。

在本文描述的一些优选化合物中，C_1-14烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、辛基、壬基、癸基及其异构体形式。

在本文描述的一些优选化合物中，C_2-12烯基可以是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基及其异构体形式(包括顺式和反式异构体)。

在本文描述的一些优选化合物中，C_3-7环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其异构体形式。

在本文描述的一些优选化合物中，C_1-14杂烷基可以是羟甲基、羟乙基、2-(N,N-二甲氨基)乙基、2-(4-吗啉基)乙基和2-甲氧基乙基。

在本文描述的一些优选化合物中，卤素可以是氟(F)或氯(Cl)。

本领域技术人员还应了解，本文所述化合物可具有额外的手性中心，并以光学活性和外消旋形式分离。本发明包括本发明化合物的任何外消旋、光学活性、互变异构、几何或立体异构形式或其混合物。

本文所述的任何实施方式可以与本文所述的任何其他实施方式相结合。

实施方式2：如上所述的式I-P的化合物，并且其中

整数a至g均等于1；并且其中

A¹是Thr或Ser；A²、A³、A⁶和A⁷独立地选自Dab、Dap、Ser和Thr；A⁴是Leu或Ile；且A⁵是Phe、D-Phe、Bip、D-Bip、Val或D-Val。

实施方式3：式I-P的或实施方式2的化合物，并且其中由任选的氨基酸残基A¹至A⁷组成的环肽结构是与天然产物多粘菌素B、多粘菌素E或八肽霉素中存在的环肽结构，或SPR206和SPR741中存在的类似结构相同的环肽结构。

实施方式4：式I-P的或实施方式2和3中任一项根据式II-P的化合物

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中：

R¹¹是CH₂CH(CH₃)₂或CH₂Ph；和

R¹²是CH₂NH₂或CH₂CH₂NH₂。

实施方式5：实施方式4的式II-P的化合物，其中

式II-P中的基团X选自以下结构，其中下面描述的基团X的左侧或右侧连接至其中各自的基团R¹：

实施方式6：实施方式5的式II-P的化合物，其中基团X，无论是在其左侧还是右侧，包含额外的选自C_1-12亚烷基、C_2-12亚烯基、C_2-12亚炔基、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sC(＝O)、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sNHC(＝O)、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O)、O(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sC(＝O)、O(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、O(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sNHC(＝O)、O(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sC(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sNHC(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O),N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sC(＝O)、N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sNHC(＝O)、N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O)和类似线性基团的二价基团。

实施方式7：式I-P的或实施方式2和3中任一项根据式III-P的化合物

其中基团R¹³和R¹⁴独立地选自H、卤素、NH_2、CN、OH、OC_1-14烷基、O芳基、NH(C_1-6烷基)、NH(OC_1-6烷基)、C_1-14烷基、C_3-6环烷基、芳基、芳基烷基、联芳基、联芳基烷基或杂芳基烷基、C(＝O)OH、C_1-14烷基C(＝O)OH和C_1-14烷基C(＝O)-OC_1-14烷基。

实施方式8：实施方式7的式III-P的化合物，其中

式II中的基团Z选自以下结构，其中下面描述的基团Z的右侧连接至其中各自的基团R²：

在一个实施方式中提供下式II的式I化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中

R¹¹是CH₂CH(CH₃)₂或CH₂Ph；R¹²是CH₂NH₂或CH₂CH₂NH₂；并且其中式II化合物中的其他基团和整数按照以上对于式I化合物或其任何实施方式的定义选择。

下面说明了式I或II化合物的优选基团，其中式II中的每一个X独立地选自以下结构，其中下面描述的X的左侧或右侧连接至其中各自的R¹：

在另一个实施方式中，提供式II的化合物，其中式II中的每一个X独立地选自以下结构，在下面的X的左侧连接至R¹：

在另一个优选实施方式中，上述两段中所示的每一个X，无论是在其左侧还是右侧，都独立地包含额外的二价基团，这些二价基团独立地选自C_1-12亚烷基、C_2-12亚烯基、C_2-12亚炔基、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sC(＝O)、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sNHC(＝O)、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O)、O(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sC(＝O)、O(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、O(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sNHC(＝O)、O(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sC(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sNHC(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O)、N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sC(＝O)、N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sNHC(＝O)、N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O)或类似线性基团。

在另一个实施方式中，提供下式III的式I化合物：

其中R¹³和R¹⁴独立地选自H、卤素、NH₂、CN、OH、OC_1-14烷基、O芳基、NH(C_1-6烷基)、NH(OC_1-6烷基)、C_1-14烷基、C_3-6环烷基、芳基、芳基烷基、联芳基、联芳基烷基、杂芳基烷基、C(＝O)OH、C_1-14烷基C(＝O)OH和C_1-14烷基C(＝O)-OC_1-14烷基；并且其中式III化合物中的其他基团和整数按照以上对于式I化合物或其任何实施方式的定义选择。

式I或III化合物的一个优选基团是其中

式III中的Z选自以下结构，其中下面描述的Z的右侧连接至其各自的R²的基团：

在另一个优选实施方式中，上述每一个Z，无论是在其左侧还是右侧，都独立地包含额外的二价基团，这些二价基团选自C_1-12亚烷基、C_2-12亚烯基、C_2-12亚炔基、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sC(＝O)、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sNHC(＝O)、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O)、O(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sC(＝O)、O(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、O(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sNHC(＝O)、O(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sC(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sNHC(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O)、N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sC(＝O)、N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sNHC(＝O)、N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O)或类似的线性基团。

在另一个优选实施方式中，提供下式IV的式I化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中

X选自以下结构并在X的左侧连接至R¹：

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rNHC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rNHC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sNHC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rNHC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rOC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rOC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sN(C＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rOC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sO(C＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rN(C_1-6烷基)C(＝O)(CR⁹R¹⁰)_sNCH(NH₂)COOH]CH₂CH₂C(＝O)、

C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH]CH₂CH₂C(＝O)、

C(＝O)N[CH₂CH₂OC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH]CH₂CH₂C(＝O)、

(S)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH]CH₂CH₂C(＝O)、

(R)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH]CH₂CH₂C(＝O)、

(S)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CHNH(Me)]CH₂CH₂C(＝O)、

(R)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CHNH(Me)]CH₂CH₂C(＝O)、

(S)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CHNH(CH₂CH₂NH₂)]CH₂CH₂C(＝O)、或

(R)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CHNH(CH₂CH₂NH₂)]CH₂CH₂C(＝O)；和

R¹¹是C_1-12烷基、CH(CH₃)₂、CH₂芳基或CH₂Ph；和

R¹²是CH₂NH₂、CH₂CH₂NH₂或CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂；和

R¹⁵、R¹⁷和R¹⁷独立地为H、Me或C_1-12烷基。

在另一个优选实施方式中，提供式I或IV的化合物，其中R¹选自以下结构：

在另一个优选实施方式中，提供式I或V的化合物

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中

R¹⁸是H或C_1-12烷基；和

R¹⁹是H、C_1-12烷基、C(＝O)C_1-12烷基、C(＝O)OC_1-12烷基、C(＝O)OC_1-12烷基、C(＝O)NHC_1-12烷基、SO₂C_1-12烷基、SO₂芳基、C(＝O)C_3-7环烷基、C(＝O)OC_3-7cyclo烷基、C(＝O)NHC_3-7环烷基、C(＝O)NHC_1-12烷基、SO₂C_3-7环烷基；并且其中

每一个任选的基团L选自CR²⁰R²¹OC(＝O)CR²²R²³和CR²⁰R²¹C(＝O)OCR²²R²³；其中R²⁰至R²³独立地选自H、C_1-12烷基或C_3-7环烷基；或独立地结合在一起的两个相邻基团R²⁰和R²¹或R²²和R²³中的任一个形成C_3-7环烷基基团；和

整数t是0、1或2；和

整数u是0或1。

在另一个优选实施方式中，提供式I或V的化合物，其中R¹选自以下结构：

在另一个优选实施方式中，式I-P、II-P、III-P、和I-IV中任一式的化合物是其中X是C(O)N[(CR⁵R⁶)_pNHC(O)(CR⁷R⁸)_rCH(NH₂)COOH](CR⁹R¹⁰)_sC(O)的化合物。

一些优选化合物如下表A例示，其中，如果存在，PMBN基团是通过替换多粘菌素B九肽或其任何盐或溶剂化物的H-Thr氨基酸(末端侧链Thr氨基基团)上的H原子而形成的化学键并入以下结构的多粘菌素B九肽(H-Thr-Dab-cyclo[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr])残基。

在一个优选实施方式中，化合物选自以下结构，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：

在一些或任何实施方式中，根据实施方式2-8中任一项的式I-P、II-P、III-P和I-V中任一式的或本文提供的任何实施方式的化合物，当给药至哺乳动物时，该化合物在肾脏中表现出优先蓄积，其在肾脏中的摩尔浓度与在血液中的摩尔浓度之比为约10-500。

在一些或任何实施方式中，根据实施方式2-8中任一项的式I-P、II-P、III-P和I-V中任一式的或本文提供的任何实施方式的化合物，当给药至哺乳动物时，该化合物在肾脏中表现出优先蓄积，其在肾脏中的摩尔浓度与血液中的摩尔浓度之比为至少20。

在一些或任何实施方式中，根据实施方式2至8中任一项的式I-P、II-P、III-P和I-V中任一式的或本文提供的任何实施方式的化合物，当以与药剂(H)_nR¹和/或(H)_oR²(或抗癌药物，或细胞毒性化合物)的标准治疗剂量(摩尔量)相等的剂量(以摩尔量表示)给药给哺乳动物时，与(H)_nR¹和/或(H)_oR²(或抗癌药物，或细胞毒性复合物)的标准治疗剂量相比，该化合物在肾脏中的药剂(生物活性成分)(H)_nR¹和/或(H)_oR²的负荷(组织浓度)高约1.5至15倍。

在一些或任何实施方式中，根据实施方式2-8中任一项的式I-P、II-P、III-P和I-V中任一式的或本文提供的任何实施方式的化合物，当以与药剂(H)_nR¹和/或(H)_oR²(或抗癌药物，或细胞毒性化合物)的标准治疗剂量(摩尔量)相等的剂量(以摩尔量表示)给药至哺乳动物时，与(H)_nR¹和/或(H)_oR²(或抗癌药物，或细胞毒性化合物)的标准治疗剂量相比，该化合物在肾脏中的生物活性成分(H)_nR¹和/或(H)_oR²的负荷(组织浓度)高至少2倍。

在一些或任何实施方式中，根据实施方式2至8中任一项的式I-P、II-P、III-P和I-V中任一式的或本文提供的任何实施方式的化合物，当以与药剂(H)_nR¹和/或(H)_oR²(或抗癌药物，或同样结合入化合物的细胞毒性化合物根据实施方式2-8中任一项的式I-P、II-P、III-P和I-V中任一式或本文提供的任何实施方式)的标准治疗剂量(摩尔量)相等的剂量(以摩尔量表示)给药至哺乳动物时，与(H)_nR¹和/或(H)_oR²(或抗癌药物，或细胞毒性化合物)的标准治疗剂量相比，显示出约1.5至15倍的功效，所述治疗效果被确定为减慢、停止，或逆转癌症进展(根据癌症肿瘤尺寸的变化确定，和/或使用用于癌症监测的生化生物标记物确定)。

在一些或任何实施方式中，根据实施方式2-8中任一项的式I-P、II-P、III-P和I-V中任一式的或本文提供的任何实施方式的化合物，当以与药剂(H)_nR¹和/或(H)_oR²(或抗癌药物，或同样结合入实施方式2-8中任一项的式I-P、II-P、III-P和I-V中任一式的或本文提供的任何实施方式的化合物的细胞毒性化合物)的标准治疗剂量(摩尔量)相等的剂量(以摩尔量表示)给药至哺乳动物时，与(H)_nR¹和/或(H)_oR²(或抗癌药物，或细胞毒性化合物)的标准治疗剂量相比，显示出至少2倍的功效，所述治疗效果被确定为减慢、停止，或逆转癌症进展(根据癌症肿瘤尺寸的变化确定，和/或使用用于癌症监测的生化生物标记物或类似方法确定)。

在一些或任何实施方式中，根据实施方式2-8中任一项的式I-P、II-P、III-P和I-V中任一式的或本文提供的任何实施方式的化合物，当以与药剂(H)_nR¹和/或(H)_oR²(或抗癌药物，或同样结合入实施方式2-8中任一项的式I-P、II-P、III-P和I-V中任一式的或本文提供的任何实施方式的化合物的细胞毒性化合物)的标准治疗剂量(摩尔量)相等的剂量(以摩尔量表示)给药至哺乳动物时，与(H)_nR¹和/或(H)_oR²(或抗癌药物，或细胞毒性化合物)的标准治疗剂量相比，不良反应和/或靶外毒性表现的减少率为至少2倍，通过对接受治疗的哺乳动物的大体观察，血细胞计数、组织活检和/或通过生化生物标记物分析确定。

在一些或任何实施方式中，提供一种用于治疗哺乳动物的癌症疾病，如肾癌或肾癌疾病的方法，该方法包括对哺乳动物给药治疗有效量的根据实施方式2-8中任一项的式I-P、II-P、III-P和I-V中任一式的或本文所述的任何实施方式定义的化合物。在一些或任何实施方式中，提供一种用于治疗哺乳动物的癌症疾病的方法，该方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的根据实施方式2-8中任一项的式I-P、II-P、III-P和I-V中任一式的或本文所述的任何实施方式定义的化合物，其中化合物以药物组合物(包括气雾剂形式)经口服、胃肠外、经皮、局部、直肠、鼻内或通过肿瘤内施用(例如注射)的方式给药至哺乳动物。在一些或任何实施方式中，该方法是其中癌症为RCC或mRCC疾病的方法。

在一些实施方式和方面中，本文提供的化合物可与佐剂组合使用，以协同作用和/或增强所述化合物本身或佐剂或两者的治疗效果。此类佐剂包括一种或多种其他抗癌剂或免疫调节剂，例如单克隆抗体剂，或一种或多种其他细胞毒性剂，或一种或多种其他肿瘤(癌症)剂，或人源化抗体，例如派姆单抗。

本文提供的此类化合物的组合可用于预防、治疗和缓解癌症疾病，特别是肾癌的症状。

在一个这样的方面中，本文提供的化合物在体外具有适度或无抗癌活性，但当给药至需要癌症治疗的哺乳动物时，显示出高抗癌功效。

在一些或任何实施方式中，提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的化合物(根据实施方式2-8中任一项的式I-P、II-P、III-P和I-V中任一式的或本文所述的任何实施方式定义的化合物)，和药学上可接受的载体。

在另一个方面中，提供一种治疗哺乳动物癌症的方法，该方法包括对哺乳动物给药治疗有效量的化合物(根据实施方式2-8中任一项的式I-P、II-P、III-P和I-V中任一式的或本文所述的任何实施方式定义的化合物)或其药物组合物(即，化合物和药学上可接受的载体)。在一些或任何实施方式中，化合物任选地以药物组合物经胃肠外、经皮、口服、鼻内、局部、直肠或经由肿瘤内施用而给药至哺乳动物。在一些或任何实施方式中，癌症是肾癌，包括肾细胞癌(RCC)和转移性RCC(mRCC)。

通用合成方法

本发明的化合物可根据例如在以下参考文献中描述的一种或多种方法制备。文献中描述了某些相关起始材料的一般合成。例如，O'Dowd等人在Tetrahedron Lett.2007年第48卷第2003页描述了Boc保护的多粘菌素九肽的制备。另外的受保护的多粘菌素B九肽和粘菌素九肽衍生物可通过Okimura等人在Chem.Pharm.Bull.2007年第55卷第1724-1730页所述进行制备。同样，参考文献Tetrahedron Lett.2007年第48卷第2003-2005页描述了通用肽酰化化学(peptide acylation chemistry)。

在出版物WO 2016/083531、WO 2015/149131、WO 2015/135976、US 2015/0031602、WO 2014/188178、WO 2014/108469、CN 103923190、US 2014/0162937、WO 2014/028087、WO2013/112548、CN 103130876、WO 2013/072695、WO 2012/168820、WO 2012051663、US 2012/0316105、US 2012/0283176、US 2010/0160215、US 2009/0215677、WO 2008/017734、WO2006/045156、US 2006/0004185、US 6380356和US 3450687中描述了适用于制备式I-V化合物的其他通用方法。

用于制备ADCs和其他试剂的通用相关合成现有技术中描述了适于在式I-V化合物中结合合适的酶促和/或化学可切割基团X、Y和Z(以及其中的附加间隔子/连接子)的方法，例如在出版物US 20170355769；J.Am.Chem.Soc.2018年第140卷第1617页；BioconjugateChem.2016年第27卷第1606页；Bioconjugate Chem.2016年第27卷第1645页；BioconjugateChem.2015年第26卷第919页；Mol.Pharmaceutics.2015年第12卷第1813页；ACSMed.Chem.Lett.2017年第8卷第1037页；ACS Med.Chem.Lett.2016年第7卷第983页；Org.Process Res.Dev.2019第23卷第2647页；Bioconjugate Chem.2016年第27卷第1880页；Bioconjugate Chem.2017年第28卷第620页；Org.Process Res.Dev.2018年第22卷第286页；Bioconjugate Chem.2015年第26卷第2216页；J.Med.Chem.2014年第57卷第6949页；Bioconjugate Chem.2018年第29卷第1155页；J.Am.Chem.Soc.2015年第137卷第3229页；Mol.Pharmaceutics.2018年第15卷第2384页；ACS Med.Chem.Lett.2016年第7卷第988页；Chem.Biodiversity.2019年第16页，e1800520；Nature Commun.2018年第9卷第2512页；Mol.Pharmaceutics.2011年第8卷第901页；ACS Med.Chem.Lett.2019年第10卷第1393页；J.Nat.Prod.2017年第80卷第2447页；ACS Med.Chem.Lett.2019年第10卷第1674页；Pharmaceutics.2013年第5卷第220页；以及这些出版物中引用的其他参考文献所报道。

上述文献中所述的特定方法、氨基酸试剂以及连接子/间隔子结构可通过特定试剂和保护/脱保护方案的直接变形而直接适用于制备式I-V化合物，这对于合成有机化学领域的技术人员来说是显而易见的。

本文所述特定化合物的其他合成通过以下实施例的各种合成路线来说明，同样适用于本文所提供的附加化合物的制备。

实施例

以下实施例描述了本发明的实施方式，这些实施例旨在说明而不是限制本发明的范围。合成技术的普通技术人员熟知的常见缩写贯穿始终使用。NMR指在D₂O中记录的400MHz ¹H NMR谱(δ，ppm)，除非另有规定。LCMS指液相色谱-质谱分析。MS指正电离法的质谱数据(m/z)。色谱法指使用普通有机溶剂的硅胶色谱法，除非另有规定。TLC指薄层色谱法。HPLC指使用商用C18相色谱柱的反相高效色谱法。TES指Et₃SiH，TFA指CF₃COOH，EA指EtOAc，ACN指MeCN，DMF指N,N-二甲基甲酰胺，DCC指N,N’-二环己基碳二亚胺，DCE指1,2-二氯乙烷，NMP指N-甲基吡咯烷酮，PE指己烷或轻质石油醚。C18色谱法指使用水和乙腈(ACN)梯度或含有0.05％-1％的TFA的相同梯度的反相色谱法。试剂PMBN(Boc)₄指H-Thr-Dab(Boc)-cyclo[Dab(Boc)-Dab(Boc)-D-Phe-Leu-Dab(Boc)-Dab(Boc)-Thr]。试剂Dab(Boc)PMBN(Boc)₄[与Dab(Boc)-PMBN(Boc)₄相同]是H-Dab(Boc)-Thr-Dab(Boc)-cyclo[Dab(Boc)-Dab(Boc)-D-Phe-Leu-Dab(Boc)-Dab(Boc)-Thr]{与Dab(Boc)-Thr-Dab(Boc)-cyclo[Dab(Bofc)-Dab(Boc)-D-Phe-Leu-Dab(Boc)-Dab(Boc)-Thr]相同}。其他试剂缩写如普通合成文献中使用的缩写一样，包括美国化学学会的缩写列表，如Organic Chemistry；或PeptideChemistry。除非另有规定，所有试剂或来自商业来源，或采用现有文献中描述的常规方法制成。

实施例1

合成实施例1的化合物：

Intermediate：中间体；Example：实施例

中间体1.将({3-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-3-氧亚基丙基}氧基)甲烷酸-4-硝基苯基酯(268mg，0.42mmol)、2-({3-[(1E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑-6-基}硫基)-N-甲基苯甲酰胺(与阿昔替尼相同；200mg，0.42mmol)，DIEA(155μL，0.84mmol)，DMAP(5mg，0.04mmol)在8mL DMF中的混合物于室温搅拌36小时。混合物用100mL EA稀释，然后用H₂O(10mL×2)和盐水(10mL×2)洗涤。干燥并蒸发EA层。粗产物通过HPLC纯化，得到83mg中间体1。

中间体2.将中间体1(75mg，0.15mmol)在1mL/1mL TFA/DCM中的混合物于室温搅拌4小时，并蒸发得到78mg中间体2，其直接用于下一步反应。

中间体3.将中间体2(50mg，0.1mmol)、Dab(Boc)-PMBN(Boc)₄(156mg，0.1mmol；如PCT WO2016100578所述制备)、TEA(40μL，0.15mmol)、HATU(38mg，0.12mmol)在5mL THF中的混合物于室温搅拌12小时。反应混合物用100mL EA稀释，然后用H₂O(10mL×2)和盐水(10mL×2)洗涤。干燥并蒸发EA层。粗产物通过HPLC纯化，得到87mg中间体3。

实施例1的化合物.将中间体3(87mg，0.05mmol)在0.5mL/2mL TFA/DCM中的混合物于室温搅拌3小时。挥发物蒸发，粗产物通过HPLC纯化，得到53mg实施例1的化合物。NMR：8.56(d,J 3.2Hz,1H),8.37(t,J 5.6Hz,1H),8.15(d,J 5.6Hz,1H),7.79-7.69(m,3H),7.55-7.35(m,5H),7.31-7.11(m,7H),4.48-4.36(m,5H),4.22-4.01(m,9H),3.23-3.19(m,1H),3.06-2.57(m,20H),2.17-1.73(m,14H),1.41-1.37(m,2H),1.07(dd,J 7.6,3.6Hz,3H),0.99-0.94(m,3H),0.71-0.57(m,8H)。MS：1548.5[M+H]⁺。

实施例2

合成实施例2的化合物：

中间体4.将(2R)-1-({4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三氮杂环己熳-6-基}氧基)丙-2-醇(50mg，0.13mmol)、丁二酸酐(39mg，0.39mmol)在Py(0.5mL)中的混合物在80℃搅拌24小时。反应混合物用50mL EA稀释，然后用H₂O(10mL×2)、盐水(10mL×2)洗涤，干燥并蒸发。粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到58mg中间体4。

中间体5.将中间体4(50mg，0.1mmol)、Dab(Boc)-PMBN(Boc)₄(156mg，0.1mmol)、DIEA(36μL，0.20mmol)、HATU(39mg，0.12mmol)在10mL THF中的混合物于室温搅拌16小时。反应混合物用100mL EA稀释，然后用H₂O(10mL×2)和盐水(10mL×2)洗涤，干燥并蒸发EA层。粗产物通过HPLC纯化，得到112.6mg中间体。

实施例2的化合物.将中间体5(150mg，0.07mmol)在2mL/8mL TFA/DCM中的混合物于室温搅拌3小时，然后蒸发，粗产物通过HPLC纯化，得到86mg实施例2的化合物。NMR：7.49(s,1H),7.20-7.02(m,6H),6.76-6.68(m,2H),4.93(s,1H),4.42-4.37(m,4H),4.26-4.07(m,8H),3.68(bds,2H),3.28-3.25(m,1H),3.06-2.73(m,13H),2.35-1.76(m,22H),1.36-1.22(m,2H),1.09-1.08(m,9H),0.59(s,4H),0.51(s,3H)。MS：1516.7[M+H]⁺。

实施例3

合成实施例3的化合物：

中间体7.将中间体6(1.3g，0.8mmol)、NaOH(50mg，1.2mmol)在10mL/10mL H₂O/THF中的混合物在0℃搅拌1.5小时。加入1M HCl以控制pH＝6.0，反应混合物用200mL EA稀释，然后用H₂O(20mL×2)、盐水(20mL×2)洗涤。干燥并蒸发EA层。粗产物通过HPLC纯化，得到1.1g中间体7。

中间体8.将中间体7(330mg，0.21mmol)、2-({3-[(1E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑-6-基}硫基)-N-甲基苯甲酰胺(78mg，0.21mmol)、TEA(120μL，0.63mmol)、HATU(120mg，0.33mmol)在10mL DMF中的混合物于室温搅拌6小时。反应混合物用200mL EA稀释，然后用H₂O(50mL×2)和盐水(50mL×2)洗涤。干燥并蒸发EA层。粗产物通过HPLC纯化，得到158mg中间体8。

实施例3的化合物.将中间体8(150mg，0.07mmol)在1mL/3mL TFA/DCM中的混合物于室温搅拌2小时，然后蒸发挥发物，粗产物通过HPLC纯化，得到55mg实施例3的化合物。NMR：8.55-8.30(m,2H),8.10-7.96(m,2H),7.79-6.92(m,16H),4.54-4.01(m,18H),3.28-1.72(m,43H),3.08-2.91(m,12H),2.80-2.66(m,2H),1.41-1.29(m,2H),1.16-1.00(m,7H),0.80-0.55(m,9H)。MS：1560.6[M+H]⁺。

实施例4

合成实施例4的化合物：

中间体9.将1M LiHMDS(12mL，12mmol)在-78℃加入到15mL THF中的N-[2-(乙基氨基)乙基]-5-{[(3Z)-5-氟-2-氧亚基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-亚基]甲基}-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺甲烷(2.1g，4.8mmol)中。混合物在-30℃搅拌0.5小时。然后一次性加入CbzGlu(t-Bu)OSu(5.2g，12mmol)。混合物于室温搅拌2小时。反应在0℃用NH₄Cl溶液淬灭。反应混合物用250mL EA稀释，然后用H₂O(30mL×2)和盐水(30mL×2)洗涤。干燥并蒸发EA层。粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到718mg中间体9。

中间体10.将中间体9(330mg，0.45mmol)、丁二酸酐(90mg，0.9mmol)、TES(216mg，1.35mmol)、Pd(OAc)₂(9mg，0.045mmol)、TEA(54μL，0.36mmol)在20mL DCM中的混合物于室温搅拌2小时。蒸发挥发物，残留物用100mL EA稀释，然后用H₂O(10mL×2)和盐水(10mL×2)洗涤。干燥并蒸发EA层。粗产物通过HPLC纯化，得到148mg中间体10。

中间体11.将中间体10(158mg，0.23mmol)、PMBN(Boc)₄(308mg，0.23mmol)、TEA(50μL，0.35mmol)、HATU(106mg，0.28mmol)在10mL THF中的混合物于室温搅拌5小时。反应混合物用100mL EA稀释，然后用H₂O(10mL×2)和盐水(10mL×2)洗涤。干燥并蒸发EA层。粗产物通过HPLC纯化，得到219mg中间体11。

实施例4的化合物.将中间体11(116mg，0.03mmol)在0.5mL/5mL TFA/DCM中的混合物于室温搅拌4小时。蒸发挥发物，粗产物通过HPLC纯化，得到73mg实施例4的化合物。NMR：7.72-7.70(m,1H),7.32-7.12(m,8H),6.81-6.78(m,1H),5.73-5.71(m,1H),4.49(t,J4.8Hz,1H),4.35-4.31(m,2H),4.23-3.96(m,10H),3.70(t,J 4.4Hz,2H),3.36-3.19(m,8H),3.05-2.47(m,21H),2.33(d,J 6.4Hz,6H),2.22-1.71(m,16H),1.41-1.27(m,10H),1.18-1.15(m,3H),1.03(d,J 4.4Hz,3H),0.76-0.56(m,9H)。MS：1572.8[M+H]⁺。

实施例5

合成实施例5的化合物：

中间体12.将N-[2-(乙基氨基)乙基]-5-{[(3Z)-5-氟-2-氧亚基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-亚基]甲基}-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺甲烷(100mg，0.25mmol)、4-硝基苯基氯甲酸酯(393mg，0.25mmol)和DMAP(34mg，0.276mmol)在DMF(3mL)中的混合物于室温搅拌1.5小时，然后向反应液中加入Dab(Boc)-PMBN(Boc)₄。反应于室温搅拌过夜。混合物用EA(30mL)萃取，用H₂O(5mL x 2)和盐水(5mL)洗涤。干燥并蒸发EA层。产物通过硅胶色谱法(MeOH/DCM＝0％～15％)纯化，得到0.25g中间体12。

实施例5的化合物.将中间体12(0.25g，0.126mmol)在TFA/DCM(1/5mL)中的混合物于室温搅拌1.5小时。从混合物中去除挥发物，残留物通过C18色谱法(ACN/H₂O＝0％～40％)纯化，得到135mg实施例5的化合物。NMR：7.78(s,1H),7.48(s,1H),7.29(ddd,J＝28.3,21.5,8.1Hz,4H),7.14(d,J＝7.3Hz,2H),6.90(t,J＝9.1Hz,1H),4.64(dd,J＝9.0,5.3Hz,1H),4.47(t,J＝8.2Hz,1H),4.41(q,J＝6.5,5.3Hz,2H),4.24(p,J＝6.0Hz,1H),4.21-4.06(m,6H),3.69(t,J＝6.5Hz,2H),3.33(t,J＝6.5Hz,2H),3.25(q,J＝7.3Hz,5H),3.13(t,J＝7.9Hz,2H),3.09-2.96(m,8H),2.94(d,J＝8.5Hz,2H),2.70(td,J＝12.8,11.4,6.3Hz,1H),2.41(s,2H),2.32(d,J＝7.3Hz,1H),2.30(s,3H),2.24-1.98(m,8H),1.75(d,J＝9.7Hz,1H),1.38(d,J＝9.5Hz,1H),1.27(t,J＝7.3Hz,6H),1.19(d,J＝6.4Hz,3H),1.07(d,J＝6.5Hz,3H),0.66(s,3H),0.58(d,J＝5.6Hz,3H)。MS：1487.6[M+H]⁺。

实施例6

合成实施例6的化合物：

中间体13.将N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-{[(3Z)-5-氟-2-氧亚基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-亚基]甲基}-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺2-羟基丁二酸(600mg，1.13mmol)和K₂CO₃(310mg，2.25mmol)在DMF(10mL)中的混合物于室温搅拌1.5小时，然后加入溴代乙酸乙酯，并于室温搅拌约55-60小时。混合物用EA(100mL)萃取，用H₂O(20mL×2)和盐水(15mL)洗涤。干燥并蒸发EA层。产物通过硅胶色谱法(MeOH/DCM＝0％～18％)纯化，得到0.4g中间体13。

中间体14.将中间体13(0.48g，1mmol)和LiOH(126mg，3mmol)在H₂O-MeOH(3/3mL)中的混合物于室温搅拌2.5小时，用HCl水溶液将pH调节至约5。去除挥发物，产物通过HPLC(ACN/H₂O＝0％～50％)纯化，得到340mg中间体14。

中间体15.将中间体14(100mg，0.22mmol)、PMBN(Boc)₄(299mg，0.22mmol)、HATU(92mg，0.24mmol)和DIEA(0.078mL，0.44mmol)的混合物在Ar下于室温搅拌2.5小时，产物用EA(100mL)萃取，并用H₂O(15mL×2)和盐水(15mL)洗涤。干燥并蒸发EA层，残留物通过硅胶色谱法(MeOH-DCM＝0％～15％)纯化，得到0.2g中间体15。

实施例6的化合物.将中间体15(200mg，0.11mmol)在TFA/DCM(1.5/8mL)中的混合物于室温搅拌1小时，去除挥发物。残留物通过HPLC(ACN/H₂O＝0％～50％)纯化，得到210mg实施例6的化合物。NMR：7.29-7.14(m,5H),7.11(d,J＝7.6Hz,3H),6.80(d,J＝9.5Hz,1H),6.71(s,1H),4.45(t,J＝8.4Hz,1H),4.23-4.17(m,4H),4.12(ddd,J＝14.8,10.3,4.5Hz,2H),4.05(t,J＝5.8Hz,1H),3.96(dd,J＝9.9,4.2Hz,2H),3.67(t,J＝6.7Hz,2H),3.31(t,J＝6.8Hz,2H),3.25(q,J＝7.3Hz,5H),3.06-2.85(m,11H),2.75(s,1H),2.64(s,2H),2.31-2.19(m,7H),2.12(dtd,J＝21.9,14.6,13.7,7.8Hz,5H),2.01(dd,J＝9.2,5.3Hz,2H),1.90(dt,J＝16.1,7.2Hz,1H),1.67-1.58(m,1H),1.47(s,1H),1.40-1.30(m,2H),1.27(t,J＝7.3Hz,7H),1.19(d,J＝5.8Hz,3H),1.00(d,J＝6.5Hz,3H),0.77(s,1H),0.67(d,J＝6.4Hz,3H),0.60(d,J＝6.5Hz,3H)。MS：1401.7[M+H]⁺。

实施例7

合成实施例7的化合物：

中间体16.将中间体14(110.0mg，0.241mmol)、Dab(Boc)-PMBN(Boc)₄(414.6mg，0.265mmol)、HATU(100.8mg，0.265mmol)、DIEA(123.8uL，0.723mmol)和干燥DMF(2.5mL)在Ar下装入25mL烧瓶中。反应混合物于室温搅拌16小时。向反应混合物中加入水，产物用EA萃取三次。合并的EA层用5％NaCl洗涤两次，用盐水洗涤一次，在无水Na₂SO₄上干燥。滤液在真空下蒸发，在真空下干燥，然后通过HPLC用ACN-H₂O(0.05％TFA，0％～100％，50分钟内)洗脱进行纯化，得到中间体16，为黄色固体(219.5mg)。

实施例7的化合物.将中间体16(219.5mg，1.0当量)、TFA(0.4mL)和DCE(2mL)在Ar下装入25mL烧瓶。反应混合物于室温搅拌6小时。挥发物在真空下去除，然后在真空下干燥，得到粗产物。残留物通过HPLC用ACN/水(0.05％TFA，0％～100％，60分钟内)洗脱进行纯化，得到实施例7的化合物，为黄色固体(145.0mg)。NMR：7.36～7.22(m,6H),7.14(d,J＝4.4Hz,2H),6.81(t,J＝4.0Hz,1H),4.58(d,J＝12.0Hz,1H),4.47～4.44(m,3H),4.36～4.34(m,2H),4.23(d,J＝2.8Hz,1H),4.19～4.17(m,2H),4.11～4.05(m,6H),3.71(t,J＝4.0Hz,1H),3.66(t,J＝4.4Hz,1H),3.56(s,1H),3.55～3.17(m,8H),3.03～2.92(m,15H),2.75～2.66(m,2H),2.26(t,J＝8.4Hz,5H),2.15～2.09(m,9H),1.91～1.72(m,6H),1.38～1.36(m,1H),1.27～1.24(m,8H),1.06(d,J＝4.4Hz,3H),1.01(d,J＝4.4Hz,3H),0.65(d,J＝4.0Hz,3H),0.58(d,J＝3.6Hz,3H)。MS：1501.7[M+H]⁺。

实施例8

合成实施例8的化合物：

中间体17.将({2-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-2-氧亚基乙基}氨基)甲烷酸-4-硝基苯基酯(1.56g，5.0mmol)、5-({4-[(2,3-二甲基吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苯-1-磺酰胺(438mg，1.0mmol)、DIEA(1.4mL，8.0mmol)在25mL DMF中的混合物于室温搅拌16小时。挥发物通过蒸发去除，残留物用200mL EA稀释，然后用H₂O(20mL×2)和盐水(10mL×2)洗涤。干燥EA层并蒸发挥发物。粗产物通过HPLC纯化，得到296mg中间体17。

中间体18.将中间体17(180mg，0.3mmol)在1mL/3mL TFA/DCM中的混合物于室温搅拌5小时。蒸发挥发物，得到148mg中间体18，其直接使用。

中间体19.将中间体18(75mg，0.14mmol)、DAB(BOC)-PMBN(BOC)₄(226mg，0.14mmol)、TEA(36mg，0.25mmol)、HATU(65mg，0.17mmol)在10mL THF中的混合物于室温搅拌6小时。反应混合物用100mL EA稀释，然后用H₂O(10mL×2)和盐水(10mL×2)洗涤，干燥并蒸发。粗产物通过HPLC纯化，得到109mg中间体19。

实施例8的化合物.将中间体19(109mg，0.04mmol)在0.5mL/8mL TFA/DCM中的混合物于室温搅拌5小时。蒸发挥发物，粗产物通过HPLC纯化，得到18mg实施例8的化合物。NMR：7.78-7.13(m,12H),6.88(d,J 4.4Hz,1H),4.49-4.36(m,5H),4.22-4.01(m,9H),4.01(s,3H),3.74(broad s,2H),3.46(s,3H),3.26-3.21(m,1H),3.06-2.92(m,13H),2.82-2.68(m,2H),2.58-2.45(m,6H),2.18-1.75(m,15H),1.42-1.29(m,2H),1.13-1.04(m,7H),0.74-0.56(m,9H)。MS：1584.4[M+H]⁺。

实施例9

合成实施例9的化合物：

中间体20.将中间体9(411mg，0.57mmol)在2mL/10mL TFA/DCM中的混合物于室温搅拌6小时，然后蒸发，粗产物通过HPLC纯化，得到254mg中间体20。

中间体21.将中间体21中间体9(221mg，0.33mmol)、PMBN(Boc)₄(456mg，0.33mmol)、TEA(92μL，0.66mmol)、HATU(125mg，0.33mmol)在15mL THF中的混合物于室温搅拌6小时。反应混合物用200mL EA稀释，然后用H₂O(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤。干燥EA层并蒸发挥发物。粗产物通过HPLC纯化，得到406mg中间体22。

实施例9的化合物.将中间体22(123mg，0.06mmol)在0.5mL/5mL TFA/DCM中的混合物于室温搅拌4小时。蒸发挥发物，粗产物通过HPLC纯化，得到25mg实施例9的化合物。NMR：7.75-7.63(m,1H),7.37-7.09(m,11H),6.91-6.73(m,2H),5.15-4.99(m,2H),4.55-4.04(m,12H),3.69-3.61(m,2H),3.34-3.17(m,7H),3.03-2.87(m,10H),2.81-2.66(m,2H),2.60-1.71(m,22H),1.41-1.05(m,16H),0.76-0.49(m,8H)。MS：1606.5[M+H]⁺。

实施例10

合成实施例10的化合物：

中间体22.将4-(苄基氧基)-2,2-二甲基-4-氧亚基丁酸(1.2g，5.0mmol)、草酰氯(0.95mL，7.5mmol)和催化剂DMF(3滴)在15mL DCM中的混合物于室温搅拌1.5小时。蒸发挥发物，得到在下一步直接使用的中间体22。

中间体23.将(2R)-1-({4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三氮杂环己熳-6-基}氧基)丙-2-醇(206mg，0.56mmol)、中间体22(145mg，0.56mmol)和TEA(242mg，1.68mmol)在20mL DCM中的溶液于室温搅拌16小时。蒸发挥发物，用150mL EA稀释，然后用H₂O(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤。干燥EA层并蒸发挥发物。粗产物通过HPLC纯化，得到158mg中间体23。

中间体24.将中间体23(113mg，0.2mmol)、Pd(OAc)₂(5mg，0.02mmol)、TES(28μL，0.2mmol)、TES(116mg，1.0mmol)在10mL DCM中的混合物于室温搅拌6小时。蒸发挥发物，用100mL EA稀释，然后用H₂O(20mL×2)和盐水(10mL×2)洗涤。干燥EA层并蒸发挥发物。粗产物通过HPLC纯化，得到69mg中间体24。

中间体25.将中间体24(34mg，0.07mmol、DAB(BOC)-PMBN(BOC)₄(108mg，0.07mmol)、TEA(20μL，0.24mmol)、HATU(32mg，0.084mmol)在5mL DMF中的混合物于室温搅拌16小时。反应混合物用200mL EA稀释，然后用H₂O(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤。干燥EA层并蒸发挥发物。粗产物通过HPLC纯化，得到56mg中间体25。

实施例10的化合物.将中间体26(100mg，0.05mmol)在0.5mL/5mL TFA-DCM中的混合物于室温搅拌3.5小时，然后蒸发，粗产物通过HPLC纯化，得到26mg实施例10的化合物。NMR：7.60-6.85(m,10H),4.57-4.34(m,6H),4.24-3.94(m,14H),3.27-2.68(m,22H),2.40-1.74(m,23H),1.41-1.07(m,22H),0.76-0.55(m,9H)。MS：1543.7[M+H]⁺。

实施例11

合成实施例11的化合物：

中间体26.将2-({3-[(1E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑-6-基}硫基)-N-甲基苯甲酰胺(386mg，1.0mmol)、K₂CO₃(690mg，5.0mmol)和SM1(627mg，3.0mmol)在10mL DMF中的溶液在80℃搅拌16小时。反应混合物用250mL EA稀释，然后用H₂O(30mL×2)和盐水(30mL×2)洗涤。干燥EA层并蒸发挥发物。粗产物通过HPLC纯化，得到288mg中间体26。

中间体27.将中间体26(288mg，0.56mmol)在2mL/6mL TFA/DCM中的混合物于室温搅拌过夜。蒸发挥发物，粗产物通过HPLC纯化，得到211mg中间体27。

中间体28.将中间体27(206mg，0.45mmol)、PMBN(Boc)₄(409mg，0.3mmol)、DIEA(180μL，1.0mmol)、HATU(228mg，0.6mmol)在15mL DMF中的混合物于室温搅拌6小时。反应混合物用250mL EA稀释，然后用H₂O(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤。干燥EA层并蒸发挥发物。粗产物通过HPLC纯化，得到408mg中间体28。

实施例11的化合物.将粗中间体28(283mg，0.16mmol)在1mL/10mL TFA/DCM中的混合物于室温搅拌6小时。挥发物在真空下蒸发，粗产物通过HPLC纯化，得到188mg

实施例11的化合物。NMR：8.60-7.80(m,6H),7.60-7.20(m,12H),4.70-4.43(m,5H),4.29-3.97(m,8H),3.32-2.67(m,18H),2.22-1.80(m,10H),1.50-1.41(m,2H),1.16(dlike,J 3.6Hz,3H),0.83-0.61(m,10H)。MS：1403.6[M+H]⁺。

实施例12

合成实施例12的化合物：

中间体29.将2-({3-[(1E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑-6-基}硫基)-N-甲基苯甲酰胺(386.5mg，1mmol)、PnpOC(＝O)Cl(201.6mg，1mmol)、TEA(278uL，2mmol)和干燥DCM(10mL)在Ar下装入50mL烧瓶。反应混合物于室温搅拌过夜。在真空下去除挥发物，残留物在真空下干燥，得到粗中间体29，为灰白色固体(680.2mg)。

中间体30.将中间体28(粗品，171.6mg，MCP471-024，0.252mmol)、PMBN(Boc)₄(343.7mg，0.252mmol)、HATU(105.4mg，0.277mmol)、DIEA(129.4uL，0.756mmol)和干燥DMF(5mL)在Ar下装入25mL烧瓶。反应混合物于室温搅拌16小时。反应混合物在真空下蒸发，在真空下干燥，然后通过硅胶色谱法用MeOH/DCM(0％～10％，50分钟内，15mL/分钟)洗脱进行纯化，得到中间体30，为灰白色固体(303.2mg)。

实施例12的化合物.将中间体30(151.6mg，0.0854mmol)、TFA(1mL)和DCM/DCE(2.5/2.5mL)在Ar下装入25mL。反应混合物于室温搅拌5小时，LC-MS表明反应完成。在真空下去除挥发物，然后在真空下干燥，得到粗产物，粗产物通过C-18色谱法用ACN/水(0.05％TFA，0～100％，60分钟内，18mL/分钟)纯化，并冻干直接得到白色固体(67.5mg)。NMR：8.60(d,J＝4.4Hz,1H),8.46(t,J＝5.2Hz,1H),8.25(d,J＝5.6Hz,1H),7.97(s,1H),7.91(t,J＝7.2Hz,2H),7.83(t,J＝4.4Hz,1H),7.71(d,J＝10.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.43(s,3H),7.31～7.23(m,6H),7.17(t,J＝7.6Hz,3H),4.50～4.37(m,8H),4.23～4.09(m,8H),3.96(t,J＝3.6Hz,1H),3.83(d,J＝4.0Hz,1H),3.19～3.14(m,1H),3.08～2.94(m,15H),2.83～2.68(m,5H),2.60(s,3H),2.24(t,J＝4.4Hz,1H),2.18～2.13(m,7H),2.07～1.94(m,5H),1.87～1.71(m,5H),1.52～1.48(m,1H),1.39(t,J＝6.8Hz,1H),1.32(d,J＝7.2Hz,1H),1.28(d,J＝4.4Hz,3H),1.22～1.17(m,3H),1.12(t,J＝4.4Hz,2H),0.94(d,J＝4.0Hz,3H),0.74(t,J＝5.2Hz,3H),0.67(t,J＝5.6Hz,5H),0.60(t,J＝8.0Hz,5H)。MS：1375.5[M+H]⁺。

实施例13

合成实施例13的化合物：

中间体31.在Ar下将N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-{[(3Z)-5-氟-2-氧亚基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-亚基]甲基}-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(100mg，0.25mmol)、4-硝基苯基氯甲酸酯(56mg，0.276mmol)和DMAP(34mg，0.276mmol)在DMF(3mL)中的混合物于室温搅拌3小时，然后向反应中加入PMBN(Boc)₄(341mg，0.25mmol)。于室温搅拌过夜。混合物用EA(30mL)萃取，用H₂O(5mL×2)和盐水(5mL)洗涤。干燥并蒸发EA层。产物通过HPLC(ACN/H₂O＝0～100％)纯化，得到0.19g中间体31。MS：1788.77(M+1)。

实施例13的化合物.将中间体31(0.19g，0.107mmol)在TFA/DCM(1.6/5.4mL)中的混合物于室温搅拌1.5小时。从混合物中去除溶剂，并通过C18色谱法(ACN/H₂O＝0～50％)纯化，得到194mg实施例13的化合物。

NMR：7.72(s,1H),7.44(s,1H),7.31-7.22(m,5H),7.15(d,J＝7.3Hz,2H),6.86(t,J＝9.3Hz,1H),4.53(dd,J＝9.3,5.0Hz,1H),4.45(t,J＝8.2Hz,1H),4.41(d,J＝3.4Hz,1H),4.38(dd,J＝6.4,3.4Hz,1H),4.34(dd,J＝8.8,5.6Hz,1H),4.11(ddd,J＝21.7,10.1,4.6Hz,3H),4.04(dd,J＝10.3,4.2Hz,1H),3.77(d,J＝3.7Hz,1H),3.69(t,J＝6.7Hz,2H),3.32(t,J＝6.6Hz,2H),3.25(q,J＝7.3Hz,4H),3.11(dd,J＝13.7,6.9Hz,1H),2.97(ddq,J＝29.9,14.5,9.6,7.6Hz,10H),2.82–2.75(m,1H),2.61(d,J＝9.6Hz,2H),2.37(s,3H),2.33(s,3H),2.10(td,J＝16.7,15.6,9.7Hz,5H),1.99(ddd,J＝20.3,9.6,5.1Hz,4H),1.69(s,2H),1.35(d,J＝6.2Hz,4H),1.26(t,J＝7.3Hz,7H),0.79(d,J＝6.5Hz,3H),0.68(d,J＝7.0Hz,2H),0.65(d,J＝6.2Hz,3H),0.58(d,J＝6.1Hz,3H)。MS：1409.6[M+Na]⁺。

实施例14

合成实施例14的化合物：

中间体321\.N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-{[(3Z)-5-氟-2-氧亚基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-亚基]甲基}-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(398mg，1.0mmol)、K₂CO₃(690mg，5.0mmol)和SM1(627mg，3.0mmol)在10mL DMF中的溶液在80℃搅拌16小时。反应混合物用250mL EA稀释，然后用H₂O(30mL×2)和盐水(30mL×2)洗涤，干燥并蒸发。粗产物通过HPLC纯化，得到289mg中间体32。

中间体33.将中间体32(289mg，0.55mmol)在2mL/6mL TFA/DCM中的混合物于室温搅拌过夜。蒸发挥发物，粗产物通过HPLC纯化，得到231mg中间体33。

中间体34.将中间体33(282mg，0.6mmol)、PMBN(Boc)₄(545mg，0.4mmol)、DIEA(222μL，1.2mmol)、HATU(305mg，0.8mmol)在15mL DMF中的混合物于室温搅拌6小时。反应混合物用250mL EA稀释，然后用H₂O(20mL×2)、盐水(20mL×2)洗涤，干燥并蒸发。粗产物通过HPLC纯化，得到399mg中间体34。

实施例14的化合物.将粗中间体34(383mg，0.2mmol)在2mL/15mL TFA/DCM中的混合物于室温搅拌6小时。蒸发挥发物，粗产物通过HPLC纯化，得到实施例14的化合物(234mg)。NMR：7.38-7.22(m,7H),6.94-6.86(m,2H),4.55(t,J 5.2Hz,1H),4.42-4.36(m,2H),4.30-3.98(m,10H),3.77(t,J 4.0Hz,2H),3.42-3.27(m,7H),3.13-3.01(m,9H),2.86-2.62(m,4H),2.42(s,3H),2.38(s,3H),2.27-1.79(m,10H),1.50-1.35(m,8H),1.15(t,J4.0Hz,3H),0.85-0.69(m,9H)。MS：1415.7[M+H]⁺。

实施例15

合成实施例15的化合物：

中间体35.将5-({4-[(2,3-二甲基吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苯-1-磺酰胺(437.5mg，1mmol)、(4S)-5-(苄基氧基)-4-({[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氨基)-5-氧亚基戊酸(371.1mg，1.1mmol)、HATU(570.4mg，1.5mmol)、DMAP(11.0mg，催化剂)、DIEA(342uL，2mmol)和干燥DMF(5mL)在Ar下装入25mL烧瓶。反应混合物于室温搅拌16小时，LCMS表明反应完成。反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液淬灭并用EA萃取。有机相用5％NaCl水溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥，并在真空下蒸发，得到粗产物。通过HPLC用ACN/水(0％～100％，60分钟内，15mL/分钟)洗脱进行纯化，得到中间体35，为白色固体(168.3mg)。

中间体36.将中间体35(100.3mg，0.1325mmol)、TFA(0.2mL)和DCM(1mL)在N₂下装入25mL烧瓶。然后，反应混合物于室温搅拌3小时，LC-MS表明反应完成。反应混合物在真空下蒸发，然后在真空下干燥，得到粗产物，为白色固体(164.1mg)。

中间体37.将中间体36(粗品，164mg，0.1325mmol)、Ac₂O(18.8uL，0.1988mmol)、TEA(55.2uL，0.3975mmol)和DCM(2mL)在Ar下装入25mL烧瓶。然后反应混合物于室温搅拌4小时，LC-MS表明反应完成。反应混合物用DCM(10mL)稀释，用水、盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥，过滤，在真空下蒸发，得到粗产物。通过HPLC用ACN/水(0％～100％，60分钟内，10mL/分钟)洗脱进行纯化，得到中间体37，为白色固体(57.2mg)。

中间体38.将中间体37(59.8mg，0.0818mmol)、1M NaOH水溶液(409uL，0.4090mmol，5当量)和THF(2mL)装入10mL烧瓶。反应混合物于室温搅拌4小时，LC-MS表明反应极为缓慢。反应中加入1M NaOH水溶液(820μL，10当量)，并于室温继续搅拌6小时。LC-MS表明反应完成。反应混合物用1M HCl(1.23mL，15当量)淬灭，在真空下去除THF，残留物通过C-18色谱法用ACN/水(0％～100％，60分钟内，10mL分钟)纯化，提供中间体38，为浅黄色固体(28.5mg)。

中间体39.将中间体38(28.5mg，0.0468mmol)、PMBN(Boc)₄(70.2mg，0.0515mmol)、HATU(19.6mg，0.0515mmol)、DIEA(16.1μL，0.0936mmol)和干燥DMF(1.5mL)在Ar下装入10mL烧瓶。反应混合物于室温搅拌16小时，LCMS表明反应完成。反应混合物用1M HCl(1.1当量)淬灭，用EA稀释，用盐水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，并在真空下蒸发。通过HPLC用ACN/水(0％～100％，60分钟内，10mL/分钟)洗脱进行纯化，得到中间体39，为白色固体(56.9mg)。

实施例15的化合物.将中间体39(56.9mg，0.029mmol)、TFA(0.1mL)和DCE(2mL)在Ar下装入10mL烧瓶。反应混合物于室温搅拌约2-3小时。在真空下去除挥发物，残留物在真空下干燥，得到粗产物，粗产物通过HLPC用ACN/水(0.05％TFA，0％～100％，60分钟内，10mL/分钟)洗脱进行纯化，得到实施例15的化合物，为白色固体(22.0mg)。NMR：(400MHz,D₂O,ppm):δ7.74(s,2H),7.48～7.40(m,6H),7.26～7.20(m,7H),7.11(d,J＝8.0Hz,4H),6.86(d,J＝9.2Hz,2H),4.47(dd,J＝13.2,7.6Hz,2H),4.40～4.34(m,3H),4.31～4.27(m,1H),4.20～4.16(m,5H),4.14～4.08(m,12H),4.03(t,J＝7.6Hz,2H),3.98(s,6H),3.45(s,6H),3.26～3.18(m,2H),3.06～2.92(m,20H),2.81～2.73(m,2H),2.72～2.64(m,2H),2.55(s,6H),2.47～2.39(m,9H),2.18～2.07(m,9H),2.04～1.92(m,7H),1.82(d,J＝8.8Hz,9H),1.40～1.27(m,4H),1.05(dd,J＝9.2,2.8Hz,12H),0.64(t,J＝3.2Hz,6H),0.57(t,J＝3.2Hz,6H)。MS：1553.6[M+H]⁺。

实施例16

合成实施例16的化合物：

中间体41.将中间体40(127mg，0.08mmol)、K₂CO₃(22mg，0.16mmol)、Pd(dppf)Cl₂(2mg，0.008mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸(19mg，0.08mmol)在2mL DMF中的溶液在85℃搅拌16小时。反应混合物用50mL EA稀释，然后用H₂O(10mL×2)和盐水(10mL×2)洗涤。干燥并蒸发EA层。粗产物通过HPLC纯化，得到115mg中间体41。

中间体42.将中间体41(115.3mg，0.1mmol)、5-({4-[(2,3-二甲基吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苯-1-磺酰胺(87.6mg，0.2mmol)、DCC(618.3mg，0.3mmol)、DMAP(12mg，0.1mmol)在2mL DMF中的混合物在60℃搅拌16小时。蒸发挥发物，用100mL EA稀释，然后用H₂O(20mL×2)和盐水(10mL×2)洗涤。干燥并蒸发EA层。粗产物通过HPLC纯化，得到118mg粗中间体42。

实施例16的化合物.将粗中间体42(118mg)在0.1mL/2mL TFA/DCM中的混合物于室温搅拌3小时。蒸发挥发物，并通过HPLC纯化，得到实施例16的化合物(11mg)。NMR：7.90-7.83(m,2H),7.67-7.47(m,7H),7.29-7.16(m,7H),6.75(d,J 6.4Hz,1H),4.53-4.40(m,4H),4.20-4.10(m,8H),3.96-3.86(m,5H),3.30-3.25(m,1H),3.15-2.87(m,17H),2.58-2.37(m,5H),2.14-1.77(m,13H),1.22-1.07(m,10H),0.37-0.19(m,9H)。MS：1502.8[M+H]⁺。

实施例17

合成实施例17的化合物：

中间体43.将2-({3-[(1E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑-6-基}硫基)-N-甲基苯甲酰胺(386.5mg，1mmol)、PnpOC(＝O)Cl(对硝基苯基氯仿；201.6mg，1mmol)、TEA(278uL，2mmol)和干燥DCM(10mL)在Ar下装入50mL烧瓶。然后反应混合物于室温搅拌过夜。在真空下去除挥发物，然后残留物在真空下干燥，得到粗中间体43，为灰白色固体(680.2mg)。

中间体44.将中间体43(粗品，196.4mg，0.289mmol)、Dab(Boc)-Thr-Dab(Boc)-cyclo[Dab(Boc)-Dab(Boc)-D-Phe-Leu-Dab(Boc)-Dab(Boc)-Thr](与Dab(Boc)PMBN(Boc)₄相同(451.5mg，0.289mmol))、HATU(120.8mg，0.317mmol)、DIEA(148.3uL，0.866mmol)和干燥DMF(6mL)在Ar下装入25mL烧瓶。反应混合物于室温搅拌16小时。在真空下蒸发反应混合物，在真空下干燥，然后通过硅胶色谱法用MeOH/DCM(0％～10％，50分钟内，15mL/分钟)洗脱进行纯化，得到中间体44，为灰白色固体(375.2mg)。

实施例17的化合物.将中间体44(187.6mg，0.0949mmol)、TFA(1mL)和DCM/DCE(2.5/2.5mL)在Ar下装入25mL烧瓶。反应混合物于室温搅拌5小时。在真空下去除挥发物，然后在真空下干燥，得到粗产物。通过HPLC用ACN/水(0.05％TFA，0％～100％，60分钟内，18mL/分钟)洗脱进行纯化，并冻干，直接得到实施例17的化合物，为白色固体(110.2mg)。NMR：8.59(d,J＝3.6Hz,1H),8.45(t,J＝5.2Hz,1H),8.24(d,J＝5.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.90～7.82(m,3H),7.64(d,J＝11.2Hz,1H),7.48(d,J＝4.4Hz,1H),7.41(s,3H),7.28(t,J＝4.8Hz,2H),7.23(t,J＝4.8Hz,1H),7.20(d,J＝5.6Hz,1H),7.15(d,J＝4.8Hz,2H),4.64(dd,J＝6.4,2.8Hz,2H),4.46(t,J＝5.6Hz,1H),4.42～4.38(m,1H),4.37(d,J＝2.8Hz,2H),4.21～4.08(m,8H),3.28～3.23(m,1H),3.14(t,J＝5.6Hz,2H),3.08～2.96(m,10H),2.95～2.93(m,2H),2.83～2.79(m,1H),2.74～2.70(m,1H),2.58(s,3H),2.35～2.29(m,1H),2.26～2.21(m,1H),2.18～2.12(m,5H),2.10～2.04(m,3H),2.00～1.93(m,1H),1.88～1.80(m,3H),1.77～1.74(m,2H),1.41～1.37(m,1H),1.33～1.27(m,1H),1.13(d,J＝4.4Hz,3H),1.08(d,J＝4.0Hz,3H),0.66(s,5H),0.58(d,J＝3.6Hz,4H)。MS：1498.3[M+Na]⁺。

实施例18

合成实施例18的化合物：

中间体45.将N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-{[(3Z)-5-氟-2-氧亚基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-亚基]甲基}-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(266.3mg，0.5mmol)、溴代乙酸乙酯(55.4uL，0.5mmol)、K₂CO₃(138.2mg，1mmol)和干燥DMF(5.2mL)在Ar下装入25mL烧瓶。然后反应混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用水淬灭，用EA萃取3次。合并的有机层用5％NaCl水溶液、盐水洗涤，然后在无水Na₂SO₄上干燥，过滤并在真空下蒸发，得到粗产物。通过硅胶色谱法用MeOH/DCM(0％～10％，50分钟内，16mL/分钟)进行纯化，得到中间体45，为黄色固体(69.0mg)。

中间体46.将中间体45(69.0mg，0.142mmol)、1M LiOH水溶液(0.75mL)和THF(1.5mL)在Ar下装入25mL烧瓶。反应混合物于室温搅拌16小时。使反应冷却至0℃-5℃，添加1M HCl以调节pH＝5-6。在真空下去除挥发物，残留物溶解在ACN/H₂O中并通过HPLC用ACN/水(0.05％TFA，0％～100％，50分钟内，15mL/分钟)洗脱进行纯化，然后冻干，直接得到中间体46，为浅黄色固体(63.5mg)。

中间体47.将中间体46(63.5mg，0.139mmol)、Dab(Boc)-PMBN(Boc)₄(239.3mg，0.153mmol)、HATU(58.2mg，0.153mmol)、DIEA(71.4uL，0.417mmol)和干燥DMF(1.5mL)在Ar下装入25mL烧瓶。反应混合物于室温搅拌16小时。反应混合物用水稀释，用EA萃取三次。合并的EA层用5％NaCl洗涤两次，用盐水洗涤一次，并在无水Na₂SO₄上干燥。滤液在真空下蒸发，在真空下干燥，然后通过HPLC用ACN/水(0.05％TFA，0％～100％，50分钟内，15mL/分钟)洗脱进行纯化，得到中间体47，为黄色固体(143.3mg)。

实施例18的化合物.将中间体47(143.3mg)、TFA(0.4mL)和DCE(2mL)在Ar下装入25mL烧瓶。反应混合物于室温搅拌16小时。在真空下去除挥发物，然后在真空下干燥，得到粗产物。通过HPLC用ACN/水(0.05％TFA，0％～100％，60分钟内，15mL/分钟)洗脱进行纯化，得到实施例18的化合物，为黄色固体(126.2mg)。NMR：7.36(s,1H),7.28～7.21(m,6H),7.13(d,J＝5.2Hz,3H),6.92～6.78(m,1H),6.69(d,J＝10.4Hz,1H),4.59(t,J＝12.0Hz,2H),4.52～4.43(m,3H),4.37～4.33(m,2H),4.23～4.22(m,1H),4.19～4.16(m,3H),4.11～4.05(m,6H),3.71(t,J＝4.4Hz,1H),3.65(t,J＝4.4Hz,1H),3.34(t,J＝4.8Hz,1H),3.30(t,J＝4.4Hz,1H),3.25～3.16(m,7H),3.03～2.94(m,16H),2.76～2.64(m,3H),2.26(t,J＝7.2Hz,4H),2.16～2.01(m,10H),1.93～1.72(m,7H),1.39～1.36(m,1H),1.31～1.26(m,9H),1.09(s,1H),1.06(d,J＝5.6Hz,3H),1.01(d,J＝4.0Hz,3H),0.72(s,1H),0.64(d,J＝3.6Hz,4H),0.58(d,J＝4.0Hz,4H)。MS：1523.8[M+Na]⁺。

实施例19

合成实施例19的化合物：

中间体48.将2-羟基乙酸叔丁酯(1.32g，10mmol)、PnpOC(＝O)Cl(2.02g，10mmol)和干燥DCM(13.2mL)在Ar下装入50mL烧瓶。冷却至0℃-5℃，向反应混合物中缓慢加入TEA(2.78mL，20mmol)并于室温搅拌2小时。在真空下去除挥发物，残留物在真空下干燥1-2小时，得到粗产物，为黄色固体(约4.2g)。

中间体49.将5-({4-[(2,3-二甲基吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苯-1-磺酰胺(87.4mg，0.2mmol)、中间体48(粗品，89.2mg，0.2mmol)、TEA(55.6μL，0.4mmol)、DMAP(2.4mg，催化剂)和干燥DMF(1.5mL)在Ar下装入10mL烧瓶。反应混合物于室温搅拌16小时。反应混合物用EA稀释，用5％NaCl水溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次，然后在无水Na₂SO₄上干燥并蒸发，得到粗产物。通过HLPC用ACN/水(0％～100％，60分钟内，15mL/分钟)洗脱进行纯化，得到白色固体(78.1mg)。

中间体50.将中间体49(78.1mg，0.13mmol，1.0当量)和DCE(1.0mL)在Ar下装入25mL烧瓶。反应混合物于室温搅拌3小时，LC-MS表明反应正常。在真空下去除挥发物并在真空下干燥，得到白色固体(86.0mg)。

中间体51.将中间体50(粗品，TFA盐，86.0mg，0.1311mmol)、Dab(Boc)PMBN(Boc)₄(225.4mg，0.14mmol)、HATU(54.83mg，0.14mmol)、DIEA(90uL，0.5244mmol)和干燥DMF(1.5mL)在Ar下装入25mL烧瓶。反应混合物于室温搅拌16小时。反应用EA/水/盐水处理，然后通过HPLC用ACN/水(0％～100％，60分钟内，15mL/分钟)洗脱进行纯化，得到白色固体(115.4mg)。

实施例19的化合物.将中间体51(110.4mg，1.0当量)、TFA(1.0mL)和DCE(5mL)在Ar下装入25mL烧瓶。反应混合物于室温搅拌2-3小时。在真空下去除挥发物，然后在真空下干燥，得到粗产物。通过HPLC用ACN/水(0％～100％，60分钟内，15mL/分钟)洗脱进行纯化，得到实施例19的化合物，为白色固体(57.5mg)。MS：1585.7[M+H]⁺。

实施例20

合成实施例20的化合物：

中间体52.将5-({4-[(2,3-二甲基吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苯-1-磺酰胺(50.1mg，0.114mmol)、30924-93-7(42.5mg，0.126mmol)、HATU(65.3mg，1.50当量)、DMAP(2.4mg，催化剂)、DIEA(39.2uL)和干燥DMF(1mL)在Ar下装入10mL烧瓶。反应混合物于室温搅拌16小时。LC-MS表明反应正常。反应混合物用EA稀释，用5％NaCl水溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次，然后在无水Na₂SO₄上干燥并蒸发，得到粗产物。通过HPLC用ACN/水(0％～100％，50分钟内，15mL/分钟)洗脱进行纯化，得到白色固体(80mg)。

中间体53.将中间体52(64.8mg，0.085mmol)、1M NaOH水溶液(0.428mL，5当量和THF(1.2mL)在Ar下装入10mL烧瓶。反应混合物于室温搅拌16小时。反应混合物用1M HCl水溶液酸化至pH为4-5，在真空下去除THF。残留物通过HPLC纯化，得到白色固体(15.7mg)。

中间体54.将中间体53(15.7mg，0.023mmol)、PMBN(Boc)₄(35.3mg，0.025mmol)、HATU(9.8mg，0.025mmol)、DIEA(8uL，0.047mmol)和干燥DMF(1mL)在Ar下装入10mL烧瓶。反应混合物于室温搅拌16小时。混合物用EA/H₂O/盐水处理，然后通过HPLC用ACN/水(0％～100％，50分钟内，10mL/分钟)洗脱进行纯化，得到白色固体(25.8mg)。

实施例20的化合物.将中间体54(25.8mg，1.0当量)、TFA(0.2mL)和DCE(1mL)在Ar下装入10mL烧瓶。反应混合物于室温搅拌2-3小时。在真空下去除挥发物，然后在真空下干燥，得到粗产物。通过HPLC用ACN/水(0％～100％，60分钟内，10mL/分钟)洗脱进行纯化，得到白色固体(11.3mg)。MS：1512.7[M+H]⁺。

实施例21

合成实施例21的化合物：

中间体55.将N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-{[(3Z)-5-氟-2-氧亚基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-亚基]甲基}-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(200mg，0.5mmol)、溴乙酸-2-甲基丙-2-基酯(96mg，0.5mmol)和K₂CO₃(69mg，0.5mmol)在DMF(2mL)中的混合物于室温搅拌7小时。混合物用EA(30mL)萃取，用H₂O(5mL×2)和盐水(5mL)洗涤。干燥并蒸发EA层。通过硅胶色谱法(EA/PE＝0％～100％)纯化，得到0.2g中间体55。

中间体56.将中间体55(0.2g，0.44mmol)在TFA/DCM(0.6/5mL)中的混合物于室温搅拌1.5小时。去除挥发物，得到200mg粗中间体56。MS：457.2(M+1)。

中间体58.将中间体57(330mg，0.18mmol)、中间体56(102mg，0.22mmol)、HATU(104mg，0.27mol)和DIEA(0.082mL，0.46mmol)在DMF(3mL)中的混合物在Ar下于室温搅拌18小时。混合物用EA(30mL)萃取，用水H₂O(5mL×2)和盐水(5mL)洗涤。干燥并蒸发EA层。通过硅胶色谱法(MeOH/DCM＝0％～15％)纯化，得到0.17g中间体58。MS：1124.6[M+2H]²⁺。

实施例21的化合物.将中间体58(0.2g，0.089mmol)在TFA/DCM(1.2/5mL)中的混合物于室温搅拌1.5小时。去除挥发物，残留物通过C18色谱法纯化，得到68mg实施例21的化合物。NMR：7.42(s,4H),7.21(d,J＝38.0Hz,6H),6.79(d,J＝28.4Hz,4H),5.22-5.10(m,2H),4.62(d,J＝13.0Hz,5H),4.50(d,J＝6.8Hz,2H),4.42(dd,J＝9.6,5.6Hz,5H),4.30(d,J＝4.2Hz,2H),4.23-4.10(m,9H),3.36-3.19(m,11H),3.02(s,21H),2.29-1.73(m,31H),1.48(s,3H),1.27(t,J＝7.3Hz,11H),1.24-0.92(m,22H),0.79-0.60(m,12H),0.34(d,J＝16.3Hz,5H)。MS:1770.7[M+Na]⁺。

实施例22

合成实施例22的化合物：

中间体59.将N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-{[(3Z)-5-氟-2-氧亚基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-亚基]甲基}-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(200mg，0.5mmol)、{[4-(溴甲基)苯基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(157mg，0.55mmol)和K₂CO₃(70mg，0.5mmol)在DMF(5mL)中的混合物于室温搅拌过夜。混合物用EA(30mL)萃取，用H₂O(5mL×2)和盐水(5mL)洗涤。干燥并蒸发EA层。通过硅胶色谱法(MeOH/DCM＝0％～15％)纯化，得到0.3g中间体59。MS：604.29(M+1)。

中间体60.将中间体59(0.3g，0.6mmol)在TFA/DCM(0.3/2mL)中的混合物于室温搅拌1.5小时。去除挥发物，残留物用MTBE(1mL×2)洗涤，得到260mg粗中间体60。MS：504.18(M+1)。

中间体61.将中间体60(380mg，0.75mmol)、(2S)-2-({[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}氨基)-5-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-5-氧亚基戊酸(380mg，0.9mmol)、HATU(430mg，1.13mmol)和DIEA(0.27mL，1.5mmol)在DMF(5mL)中的混合物在Ar下于室温搅拌过夜。混合物用EA(40mL)萃取，用H₂O(5mL×2)和盐水(5mL)洗涤。干燥并蒸发EA层。通过硅胶色谱法(MeOH/DCM＝0％～15％)纯化，得到0.5g中间体61。MS：911.38(M+1)。

中间体62.将中间体61(0.6g，0.66mmol)、DBU(0.2mL)在NMP(5mL)中的混合物在Ar下于室温搅拌2.5小时。混合物用EA(40mL)萃取，用H₂O(5mL×2)和盐水(5mL)洗涤。干燥并蒸发EA层。通过C18色谱法(ACN/H₂O＝0％～100％)纯化，得到0.37g中间体62。LC/MS：689.28(M+1)。

中间体64.将中间体62(300mg，0.44mmol)、中间体63(420mg，0.29mmol)、HATU(121mg，0.32mmol)和DIEA(0.078mL，0.44mmol)在DMF(5mL)中的混合物在Ar下于室温搅拌过夜。混合物用EA(40mL)萃取，用H₂O(5mL×2)和盐水(5mL)洗涤。干燥并蒸发EA层。通过硅胶色谱法(MeOH/DCM＝0％～15％)纯化，得到0.44g中间体64。LC/MS：1067.61(1/2M⁺¹)。

实施例22的化合物.将中间体64(0.45g，0.21mmol)在TFA/DCM(0.5mL/5mL)中的混合物于室温搅拌4.5小时。去除挥发物，残留物通过C18色谱法(ACN/H₂O＝0％～60％)纯化，得到142mg实施例22的化合物。NMR：7.27(d,J＝8.2Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.05(s,3H),6.98(s,3H),6.62(s,2H),4.31(s,4H),4.18-3.92(m,9H),3.62(s,2H),3.30-3.11(m,7H),3.02-2.80(m,9H),2.69(s,4H),2.51(s,5H),2.36(s,3H),2.24-1.46(m,22H),1.29(s,2H),1.21(t,J＝7.2Hz,7H),1.04(d,J＝6.3Hz,3H),0.95(d,J＝5.6Hz,3H),0.60(d,J＝6.7Hz,3H),0.53(d,J＝6.7Hz,3H)。MS：1677.7[M+H]⁺。

实施例23

合成实施例23的化合物：

中间体65.将2-({3-[(1E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑-6-基}硫基)-N-甲基苯甲酰胺(488mg，1.3mmol)、K₂CO₃(897mg，6.5mmol)和{[4-(溴甲基)苯基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(744mg，2.6mmol)在15mL DMF中的溶液在95℃搅拌24小时。反应混合物用250mL EA稀释，然后用H₂O(30mL×2)和盐水(30mL×2)洗涤，然后干燥并蒸发EA层。粗产物通过HPLC纯化，得到218mg中间体65和一些位置异构体中间体70。MS：592.2[M+H]⁺。

中间体66.将中间体65(114mg，0.19mmol)在1mL/5mL TFA/DCM中的混合物中于室温搅拌过夜6小时。蒸发挥发物，粗产物通过HPLC纯化，得到132mg中间体66。MS：492.1[M+H]⁺。

中间体67.将中间体66(110mg，0.2mmol)、(2S)-2-({[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}氨基)-5-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-5-氧亚基戊酸(130mg，0.3mmol)、DIEA(96μL，0.5mmol)、HATU(155mg，0.4mmol)在15mL DMF中的混合物于室温搅拌16小时。反应混合物用150mL EA稀释，然后用H₂O(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤，然后干燥并蒸发EA层。粗产物通过HPLC纯化，得到168mg中间体67。MS：899.8[M+H]⁺。

中间体68.将粗中间体67(102mg，0.11mmol)在0.5mL/10mL吗啉/DCM中的混合物于室温搅拌6小时。蒸发挥发物，用100mL EA稀释，然后用H₂O(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤，干燥并蒸发EA层。粗产物通过HPLC纯化，得到58mg。MS：677.2[M+H]⁺。

中间体69.将中间体68(81mg，0.12mmol)、中间体63(140mg，0.1mmol)、TEA(40μL，0.25mmol)、HATU(57mg，0.15mmol)在10mL DMF中的混合物于室温搅拌6小时。反应混合物用150mL EA稀释，然后用H₂O(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤，干燥并蒸发EA层。粗产物通过HPLC纯化，得到110mg中间体69。MS：1061.4[M+2H⁺]/2。

实施例23的化合物.将中间体69(110mg，0.05mmol)在1mL/5mL TFA/DCM中的混合物于室温搅拌过夜。蒸发挥发物，粗产物通过HPLC纯化，得到83mg实施例23的化合物。NMR：8.54(d,J 6.0Hz,1H),8.42-8.35(m,1H),8.13-8.04(m,1H),7.91-7.71(m,2H),7.41-6.91(m,17H),5.71(s,1H),5.41(s,1H),4.53-4.08(m,14H),3.18-2.38(m,23H),2.34-1.70(m,14H),1.42-1.36(m,2H),1.16-1.03(m,6H),0.78-0.56(m,8H)。MS：1665.5[M+H]⁺。

实施例24

合成实施例24的化合物：

实施例24的化合物.根据实施例23的化合物的合成步骤制备实施例24的化合物，不同之处在于使用中间体70(代替用于合成实施例23的化合物的中间体65)，得到26mg实施例24的化合物。NMR：8.54(d,J 2.8Hz,1H),8.42-8.26(m,1H),8.05-7.71(m,3H),7.44-6.98(m,16H),5.75(s,1H),5.61(s,1H),5.48(s,1H),4.55-4.06(m,14H),3.19-2.37(m,23H),2.26-1.66(m,14H),1.42-1.32(m,2H),1.16-1.01(m,6H),0.84-0.55(m,8H)。MS：1665.6[M+H]⁺。

实施例25

合成实施例25的化合物：

中间体75.将5-({4-[(2,3-二甲基吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苯-1-磺酰胺(385mg，0.88mmol)、(3S)-3-({[(9H-芴-9-基甲基)氧基]羰基}氨基)-4-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-4-氧亚基丁酸(724mg，1.76mmol)、DIEA(471μL，2.64mmol)和HATU(836.4mg，2.2mmol)在15mL DMF中的溶液于室温搅拌6小时。反应混合物用250mL EA稀释，然后用H₂O(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤，干燥并蒸发EA层。粗产物通过HPLC纯化，得到296mg中间体75。MS：831.4[M+H]⁺。

中间体76.将中间体75(190mg，0.23mmol)在1mL/5mL TFA/DCM中的混合物于室温搅拌过夜6小时。蒸发挥发物，用150mL EA稀释，然后用H₂O(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤，干燥并蒸发EA层。粗产物通过HPLC纯化，得到142mg中间体76。MS：775.6[M+H]⁺。

中间体77.将中间体76(55mg，0.07mmol)、Dab(Boc)PMBN(Boc)₄(112mg，0.07mmol)、DIEA(18μL，0.14mmol)、HATU(30mg，0.08mmol)在5mL DMF中的混合物于室温搅拌4小时。反应混合物用100mL EA稀释，然后用H₂O(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤，干燥并蒸发EA层。粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到118mg中间体77。MS：1161.1[1/2M+H]⁺。

中间体78.将中间体77(285mg，0.12mmol)、哌啶(51mg，0.60mmol)在10mL DMF中的混合物于室温搅拌2小时。蒸发挥发物，用200mL EA稀释，然后用H₂O(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤，干燥并蒸发EA层。粗产物通过HPLC纯化，得到205mg中间体78。LCMS：1049.6[M+2H⁺]/2。

中间体79.将中间体78(105mg，0.05mmol、SM2(18mg，0.06mmol)、DIEA(15μL，0.08mmol)、HATU(27mg，0.07mmol)在6mL DMF中的混合物于室温搅拌16小时。反应混合物用50mL EA稀释，然后用H₂O(10mL×2)和盐水(10mL×2)洗涤，干燥并蒸发EA层。粗产物通过HPLC纯化，得到103mg中间体79。MS：1192.2[M+H⁺]。

实施例25的化合物.将中间体79(103mg，0.04mmol)在0.5mL/5mL TFA/DCM中的混合物在室温搅拌6小时。蒸发挥发物，用HPLC纯化得到实施例25的化合物。NMR：8.02(brd s,1H),8.02(brd s,2H),7.36-7.08(m,11H),6.86-6.54(m,2H),4.56-4.41(m,7H),4.31-3.96(m,19H),3.39-2.96(m,24H),2.90-2.64(m,10H),2.50-1.80(m,29H),1.46-1.04(m,12H),0.78-0.66(m,9H)。MS：1727.5[M+H]⁺。

实施例26

合成实施例26的化合物：

中间体81.将溴乙酸-2-甲基丙-2-基酯(2.2g，7.4mmol)、K₂CO₃(2.6g，18.5mmol)和{[(5S)-5-氨基-6-甲氧基-6-氧亚基己基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(中间体80)(1.4g，7.4mmol)在20mL ACN中的溶液在45℃搅拌6小时。反应混合物用250mL EA稀释，然后用H₂O(30mL×2)和盐水(30mL×2)洗涤，干燥并蒸发EA层。粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到2.3g中间体81。MS：375.1[M+H]⁺。

中间体82.将中间体81(1.1g，2.8mmol)在2.5mL/10mL TFA/DCM中的混合物于室温搅拌过夜6小时。蒸发挥发物，粗产物通过HPLC纯化，得到558mg中间体82。MS：219.2[M+H]⁺。

中间体83.将中间体82(550mg，2.5mmol)、Boc₂O(1.6g，7.5mmol)和TEA(2.2mL，15.0mmol)在30mL THF中的溶液于室温搅拌6小时。反应混合物用250mL EA稀释，然后用H₂O(30mL×2)和盐水(30mL×2)洗涤，干燥并蒸发EA层。粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到388mg中间体83。MS：419.2[M+H]⁺。

中间体84.将中间体83(117mg，0.28mmol)、PMBN(Boc)₄(388mg，0.28mmol)、DIEA(77μL，0.42mmol)、HATU(130mg，0.34mmol)在12mL DMF中的混合物于室温搅拌3小时。反应混合物用150mL EA稀释，然后用H₂O(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤，干燥并蒸发EA层。粗产物通过HPLC纯化，得到369mg中间体84。MS：1763.4[M+H]⁺。

中间体85.将中间体84(386mg，0.22mmol)、KOH(18mg，0.33mmol)在5mL/5mL H₂O/THF中的混合物于室温搅拌2小时。反应用0.1M HCl淬灭，蒸发挥发物，然后产物用200mL EA萃取。EA层用H₂O(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤，干燥并蒸发挥发物。粗产物通过HPLC纯化，得到209mg中间体5。MS：1749.4[M+H]⁺。

中间体86.将中间体85(150mg，0.09mmol)、氯甲酸异丁酯(15mg，0.1mmol)、DIEA(30μL，0.18mmol)在10mL THF中的混合物于室温搅拌2小时。反应混合物用50mL EA稀释，然后用H₂O(10mL×2)和盐水(10mL×2)洗涤，EA层经干燥并蒸发，得到直接使用的粗固体。向5-({4-[(2,3-二甲基吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苯-1-磺酰胺(78mg，0.18mmol)在2.5mL DMF中的溶液中在0℃添加NaH(9mg，0.23mmol)。然后将粗产物加入至混合物中，并于室温搅拌24小时。反应混合物用100mL EA稀释，然后用H₂O(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤，干燥并蒸发EA层。粗产物通过HPLC纯化，得到65mg中间体86。LCMS：1085.1[1/2M+H]⁺。

实施例26的化合物.将中间体86(60mg，0.03mmol)在0.1mL/0.5mL TFA/DCM中的混合物于室温搅拌4小时。蒸发挥发物，粗产物通过HPLC纯化，得到25mg实施例26的化合物。NMR：7.85(d like,J 5.2Hz,1H),7.65-7.18(m,12H),6.97(d,J 7.6Hz,1H),4.54-4.36(m,5H),4.26-3.89(m,15H),3.70-3.68(m,1H),3.56-3.49(m,3H),3.31-3.26(m,1H),3.08-2.47(m,25H),2.21-1.60(m,19H),1.48-1.04(m,14H),0.74-0.49(m,10H)。MS：1568.5[M+H]⁺。

实施例27

合成实施例27的化合物：

中间体87.将中间体29(50mg)和{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(19mg)溶解在DMF(5mL)中，加入TEA(2.0当量)。将混合物加热至70℃，保温5小时，LCMS显示反应完成。反应通过HPLC用ACN/水(0.05％TFA，0％～100％，60分钟内，18mL/分钟)洗脱进行直接纯化，得到中间体87。MS：587.0[M+H]⁺。

中间体88.将中间体87用20％TFA于室温处理，并搅拌30分钟，然后在加入DCE后去除挥发物。粗产物未经进一步纯化即使用。MS：487.0[M+H]⁺。

中间体90.将中间体89(0.36g,0.75mmol)、PnpOC(＝O)Cl(0.18g，0.89mmol)悬浮在THF(40mL)中，并加入DMAP(20mg)和TEA(0.21mL)。反应混合物立即形成悬浮液，并将其储存在-20℃的冰箱中过周末。LCMS分析表明，产物中含有约50％的二聚体(dimer)。去除挥发物，残留物直接用于下一步。MS:645.0[M+H]⁺。

中间体91.将中间体90(14mg)、中间体88(4mg)和DMAP(10mg)溶解在DMF(2mL)中，向其中加入TEA(2.0当量)。反应于室温进行3小时，LC-MS指示完成。残留物通过HPLC用ACN/水(0.05％TFA)洗脱进行纯化。MS：992.4[M+H⁺]。将冻干后的产物用20％TFA于室温处理，并搅拌1小时，然后在加入DCE后去除挥发物。粗产物未经进一步纯化即使用。MS：892.3[M+H]⁺。

中间体93.将中间体91(0.10g)、中间体92(0.11g)、HATU(65mg)、TEA(50mL)在DMF中的混合物于室温搅拌过夜。混合物通过C18色谱法用水/ACN(含0.1％TFA)洗脱进行纯化。MS：1176.1[M+2H]²⁺。

实施例27的化合物.将中间体93用20％TFA于室温处理，并搅拌1小时，然后在加入DCE后去除挥发物。在去除挥发物后，粗产物通过C18色谱法用ACN/水(含0.1％TFA)洗脱进行纯化，得到实施例27的化合物(31mg)。MS：1950.6[M+H]⁺。

实施例28

合成实施例28的化合物：

中间体94.将5-({4-[(2,3-二甲基吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苯-1-磺酰胺(250.5mg，0.5725mmol)、FmocGluOBu-t(243.6mg，0.57mmol)、HATU(239.5mg，0.63mmol)、DIEA(294μL，1.72mmol)和干燥DMF(5mL)在Ar下装入25mL烧瓶。然后反应混合物于室温搅拌过夜，LC-MS表明反应完成。反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液淬灭，用EA萃取三次。合并的EA层用5％NaCl水溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次，并在Na₂SO₄上干燥，然后在真空下蒸发并在真空下干燥，得到粗产物。通过HPLC用ACN/水(0.05％TFA，0％～100％，75分钟内，18mL/分钟)纯化，得到中间体94，为白色固体(232.8mg)。

中间体95.将中间体94(232.8mg，0.27mmol)、TFA(1mL)和DCM/DCE(2.5/2.5mL)在Ar下装入25mL烧瓶。反应混合物于室温搅拌过夜。在真空下去除挥发物，然后在真空下干燥，得到粗中间体95，为白色固体(296.8mg)。

中间体96.将中间体95(243mg，0.22mmol)、Dab(Boc)-PMBN(Boc)₄(352.7mg，0.22mmol)、HATU(94.3mg，0.25mmol)、DIEA(116μL，0.68mmol)和干燥DMF(5mL)在Ar下装入50mL烧瓶。反应混合物于室温搅拌16小时。反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液淬灭，用EA萃取三次。合并的EA层用5％NaCl水溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次，并在Na₂SO₄上干燥，然后在真空下蒸发，并在真空下干燥，得到粗产物。通过HPLC用ACN/水(0.05％TFA，0％～100％，60分钟内)纯化，得到中间体96，为白色固体(413.0mg)。

中间体97.将中间体96(101.4mg，0.043mmol)、哌啶(39.8μL，0.43mmol)和DMF(1mL)在Ar下装入10mL烧瓶。反应混合物于室温搅拌0.5小时。通过C18色谱法用ACN/水(0.05％TFA，5～100％，50分钟内，15mL/分钟)分离反应混合物，得到中间体97，为白色固体(56.5mg)。

中间体98.将中间体97(56.5mg，0.0267mmol)、(2S)-5-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-2-({[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氨基)-5-氧亚基戊酸(8.1mg，0.0267mmol)、HATU(11.2mg，0.0294mmol)、DIEA(13.7uL，0.0801mmol)和干燥DMF(1.5mL)在Ar下装入10mL烧瓶。反应混合物于室温搅拌4小时。反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液淬灭，用EA萃取三次。合并的EA层用5％NaCl水溶液洗涤，在Na₂SO₄上干燥，然后在真空下蒸发并干燥，得到粗产物。通过HPLC用ACN/水(0.05％TFA，0％～100％，60分钟内，15mL/分钟)纯化，得到中间体98，为白色固体(60.9mg)。

实施例28的化合物.将中间体98(60.9mg，0.0254mmol)、TFA(0.4mL)和DCM/DCE(1/1mL)在Ar下装入25mL烧瓶。反应混合物于室温搅拌3小时。挥发物在真空下去除，残留物通过HPLC纯化并冻干，得到白色固体(36.8mg)。NMR：8.60(s,1H),7.90(s,1H),7.58(s,2H),7.40～7.34(m,3H),7.24(d,J＝6.8Hz,2H),7.03(d,J＝9.6Hz,1H),6.07(s,1H),4.59～4.51(m,4H),4.38～4.35(m,2H),4.32～4.27(m,3H),4.24～4.18(m,4H),4.13(s,3H),4.09(t,J＝6.4Hz,1H),3.61(s,3H),3.38～3.11(m,1H),3.20～3.01(m,12H),2.94～2.78(m,2H),2.70(s,3H),2.61～2.44(m,7H),2.29～1.81(m,18H),1.54～1.48(m,1H),1.43(s,2H),1.19(d,J＝4.8Hz,6H),0.77(s,4H),0.69(d,J＝6.0Hz,3H)。MS：1741.6[M+H]⁺。

实施例29

合成实施例29的化合物：

中间体99.将N-Boc-乙二胺(2.4g，15mmol)和丙烯酸甲酯(0.86g，10mmol)在MeOH(4mL)中的混合物在Ar下在0℃-4℃搅拌4小时。在真空下蒸发挥发物，残留物通过硅胶色谱法(梯度0.1％TEA EA/0.1％TEA PE 0％～100％)纯化，得到中间体99(1.3g)。MS：247.2[M+H]⁺。

中间体100.将中间体99(1.3g，5.3mmol)、CbzCl(1g，5.8mmol)和TEA(1.5mL，10.6mmol)在DCM(10mL)中的混合物在Ar下在5℃搅拌4小时。混合物经去除挥发物，用EA(50mL)萃取，用H₂O(5mL×2)和盐水(5mL)洗涤。EA层经干燥(Na₂SO₄)、过滤并蒸发。粗品通过硅胶色谱法(EA/PE 0％～60％)纯化，得到中间体100(2.0g)。MS：381.2[M+H]⁺。

中间体101.将中间体100(2.0g，5.26mmol)在TFA/DCM(2mL/15mL)中的混合物于室温搅拌1.5小时。在真空下去除挥发物，得到直接用于下一步的中间体101(2.1g)。MS：281.2[M+H]⁺。

中间体102.将中间体101(2.1g，5.26mmol)、(4S)-5-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-4-({[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氨基)-5-氧亚基戊酸(1.33g，4.38mmol)、HATU(2.33g，6.14mmol)和DIEA(1.55mL，8.77mmol)在DMF(12mL)中的混合物在40℃搅拌4小时。使混合物冷却至室温，用EA(100mL)萃取，用H₂O(15mL×2)和盐水(15mL)洗涤。EA层经干燥(Na₂SO₄)，并在真空下蒸发溶剂。产物通过硅胶色谱法(EA/PE 0％～80％)纯化，得到中间体102(2.6g)。MS：566.1[M+H]⁺。

中间体103.将中间体102(0.4g，0.7mmol)加入到LiOH.H₂O(45mg，1.1mmol)在MeOH/H₂O(2mL/1mL)中的溶液中。反应于室温搅拌6.5小时，酸化，然后用EA(50mL)萃取，用H₂O(5mL×2)和盐水(5mL)洗涤。干燥并蒸发EA层。产物通过硅胶色谱法(EA/PE0％～90％)纯化，得到中间体103(0.22g)。MS：552.0[M+H]⁺。

中间体104.将中间体103(0.22g，0.4mmol)、PMBN(Boc)₄(0.544g，0.4mmol)、HATU(0.182g，0.48mmol)和DIEA(0.172mL，0.8mmol)在DMF(6mL)中的混合物在40℃搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温，然后用水淬灭，并用EA(100mL)萃取。有机层用H₂O(15mL×2)、盐水(15mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并在真空下蒸发。产物通过C18色谱法(ACN/H₂O 0％～100％)纯化，得到中间体104(0.49g)。MS：1896.5[M+H]⁺。

中间体105.将中间体104(0.49g，0.28mmol)和10％Pd/C(0.1g)在MeOH(10mL)中的混合物在H₂下于室温搅拌4.5小时、过滤、蒸发并干燥，得到中间体105(0.385g)。MS:1762.8[M+H]⁺。

中间体106.将中间体105(0.35g，0.2mmol)、中间体43(0.175g，0.35mmol)和DMAP(0.049g，0.4mmol)在NMP(5mL)中的混合物在Ar下在50℃搅拌5小时。使混合物冷却至室温，用EA(50mL)萃取，用H₂O(5mL×2)和盐水(5mL)洗涤。EA层经干燥(Na₂SO₄)并蒸发。产物通过C18色谱法(ACN/H₂O 0％～90％)纯化，得到中间体106(0.208g)。

实施例29的化合物.将中间体106(0.27g，0.124mmol)在TFA(1mL)和DCM(6mL)中的混合物于室温搅拌约1小时。在真空下去除挥发物，残留物通过C18色谱法(ACN/H₂O 0％～40％)纯化，得到实施例29的化合物(125mg)，为TFA盐。MS：1618.9[M+H]⁺。NMR：8.44(d,J8.2Hz,1H),8.25(d,J 8.0Hz,1H),7.95(s,2H),7.82(t,J 6.7Hz,1H),7.66(s,2H),7.49(s,1H),7.47-7.40(m,3H),7.31-7.20(m,5H),7.14(d,J 7.6Hz,2H),4.48(t,J 8.1Hz,1H),4.36(d,J 7.0Hz,2H),4.23-4.16(m,3H),4.14-4.00(m,7H),3.87(s,2H),3.75(s,3H),3.37(s,1H),3.20(d,J 13.0Hz,1H),3.00(d,J 43.2Hz,12H),2.72(d,J 53.7Hz,4H),2.62(s,4H),2.24(t,J 7.6Hz,2H),2.13(s,7H),2.02-1.65(m,10H),1.08-1.04(m,3H),0.97(s,3H),0.73(s,1H),0.67(d,J 6.5Hz,3H),0.60(d,J 6.4Hz,3H)。

任选地，实施例29的化合物的TFA盐转化为HCl盐、H₂SO₄盐、柠檬酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐或另一种药学上可接受的盐。一般通用地，这可以通过使用HCl(或另一种酸)形式的阴离子交换树脂的标准离子交换过程来实现(例如，Elder在J.Chem.Education.2005年第82卷第575页所述)；或通过在水性介质中溶解TFA盐、添加过量HCl水溶液，然后在真空下冻干或直接蒸发溶液来实现。所得固体产物可任选地例如从含醇介质，诸如EtOH-EtOAc、异丙醇-水或类似溶剂系统中重结晶。

实施例30

合成实施例30的化合物：

中间体108.将中间体107(5.12g，15.83mmol)、Ac₂O(1.65mL，17.42mmol)、吡啶(1.91mL，23.75mmol)和干燥DCM(20mL)在Ar下装入50mL烧瓶。反应混合物于室温搅拌过夜。加入额外的Ac₂O(7.92mmol)和吡啶(11.87mmol)。于室温再搅拌3小时后，反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液淬灭，有机层经分离，水层用DCM萃取两次。合并的DCM层用0.1％饱和HCl洗涤两次，用盐水洗涤一次，干燥(Na₂SO₄)、过滤、在真空下蒸发并在高真空下干燥。粗品通过凝胶色谱法用EA/PE(1:1-2:1，40分钟内，18mL/分钟)纯化，得到中间体108，为无色油状物(5.28g)。MS：365.91[M+H]⁺，388.10[M+Na]⁺。

中间体109.将中间体108(1.695g，4.64mmol)、TFA(1mL)和DCM/DCE(2.5/2.5mL)的混合物在Ar下于室温搅拌过夜。挥发物在减压下去除，然后在高真空下干燥，得到中间体109，为无色油状物(1.86g)。MS：310.04[M+H]⁺。

中间体110.将中间体109(177.2mg，0.44mmol)、H-Dab(Boc)-Thr-Dab(Boc)-cyclo[Dab(Boc)-Dab(Boc)-D-Phe-Leu-Dab(Boc)-Dab(Boc)-Thr](与Dab(Boc)PMBN(Boc)₄相同；625.5mg，0.40mmol)、HATU(167.3mg，0.44mmol)、DIEA(205uL，1.20mmol)和干燥DMF(10mL)在Ar下装入50mL烧瓶。反应混合物于室温搅拌2-3小时，用饱和NH₄Cl水溶液淬灭，并用EA萃取三次。合并的EA层用5％NaCl水溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次，并在无水Na₂SO₄上干燥，然后过滤、在真空下浓缩并在高真空下干燥。粗品通过C18柱用含0.05％TFA的ACN/H₂O(10％～100％)纯化，得到中间体110，为白色固体(868.5mg)。MS：1854.52[M+H]⁺。

中间体111.将中间体110(217.1mg，0.117mmol)、10％Pd/C(60％水，20mg)在THF(10mL)中的悬浮液在H₂下排气，并在H₂下于室温搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土过滤，用THF洗涤，在真空下浓缩，然后在高真空下干燥，得到粗中间体111，为白色固体(252.7mg)。MS：1720.71[M+H]⁺。

中间体112.将中间体43(粗品，99.7mg，0.117mmol)、中间体111(粗品，252.7mg，0.117mmol)、TEA(32.5μL，0.234mmol)和干燥DMF(2.5mL)的反应混合物在Ar下于室温搅拌6小时，然后通过C-18柱用ACN/水(0.05％TFA，50％～100％，40分钟内，15mL/分钟)纯化，得到中间体112，为白色固体(90.9mg)。

实施例30的化合物.将中间体112(90.9mg，0.0426mmol)、TFA(0.2mL)和DCM/DCE(1/1mL)在Ar下装入10mL烧瓶。反应混合物于室温搅拌3小时。在真空下去除挥发物，粗产物通过C-18柱采用含有0.05％TFA的ACN/H₂O(5％～100％)洗脱进行纯化并冻干，得到实施例30的化合物，为TFA盐：白色固体(36.0mg)。MS：1632.68[M+H]⁺。NMR：8.54(d,J 5.6Hz,1H),8.38(t,J 6.8Hz,1H),8.17(d,J 8.0Hz,1H),7.87(d,J 9.2Hz,1H),7.83(d,J 15.2Hz,1H),7.75(t,J 6.8Hz,1H),7.57(d,J 14.8Hz,2H),7.44～7.38(m,5H),7.25～7.17(m,5H),7.10(d,J 7.2Hz,2H),4.42(t,J 8.4Hz,1H),4.37～4.33(m,3H),4.19(d,J 4.4Hz,3H),4.15～4.02(m,8H),3.82～3.78(m,3H),3.21～3.14(m,1H),3.02～2.90(m,13H),2.78～2.70(m,1H),2.66～2.61(m,3H),2.55(s,3H),2.13～2.01(m,7H),1.97～1.86(m,4H),1.80～1.71(m,6H),1.38～1.22(m,2H),1.03(dd,J 10.8,4.4Hz,7H),0.62(s,4H),0.54(d,J 4.8Hz,3H)。

任选地，实施例30的化合物的TFA盐转化为HCl盐、H₂SO₄盐、柠檬酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐或另一种药学上可接受的盐。一般通用地，这可以通过使用HCl(或另一种酸)形式的阴离子交换树脂的标准离子交换过程来实现(例如，Elder在J.Chem.Education.2005年第82卷第575页所述)；或通过在水性介质中溶解TFA盐、添加过量HCl水溶液，然后在真空下冻干或直接蒸发溶液来实现。所得固体产物可任选地例如从含醇介质，诸如EtOH-EtOAc、异丙醇-水或类似溶剂系统中重结晶。

实施例31

合成实施例31的化合物：

中间体113.将中间体107(2g，6.2mmol)、异丁酰氯(0.72mL，6.8mmol)和Py(0.75mL，9.3mmol)在DCM(20mL)中的混合物于室温搅拌4小时。混合物用DCM(100mL)萃取，用H₂O(15mL×2)和盐水(15mL)洗涤。干燥并蒸发DCM层。产物通过硅胶柱(EA/PE＝0％～50％)纯化，得到中间体113(2.1g)。MS：393.9[M+H]⁺。

中间体117.使用与制备中间体112(在合成实施例30的化合物时)类似的步骤制备中间体117，除了从中间体113开始，而不是从合成实施例30的化合物时所用的中间体108开始。

实施例31的化合物.将中间体117(0.153g,0.07mmol)在TFA/DCM(1mL/3mL)中的混合物于室温搅拌1.5小时。去除挥发物，残留物通过C18柱色谱法(ACN/H₂O＝0％～60％)纯化，得到实施例31的化合物，为TFA盐(125mg)。MS：1660.8[M+H]⁺。NMR：δ8.56(d,J 5.5Hz,1H),8.34(s,1H),8.14(s,1H),7.73(s,1H),7.67-7.57(m,2H),7.41(s,3H),7.23(dd,J12.1,7.0Hz,4H),7.12(d,J 7.3Hz,2H),4.36(d,J 6.9Hz,3H),4.24-4.01(m,11H),3.92(s,2H),3.82(s,2H),3.18(s,1H),3.07-2.88(m,12H),2.65(s,3H),2.59(s,3H),2.09(s,7H),1.80(s,3H),1.04(dd,J 9.9,6.4Hz,7H),0.80(d,J 6.7Hz,6H),0.65(s,3H),0.57(d,J6.0Hz,3H)。

任选地，实施例31的化合物的TFA盐转化为HCl盐、H₂SO₄盐、柠檬酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐或另一种药学上可接受的盐。一般通用地，这可以通过使用HCl(或另一种酸)形式的阴离子交换树脂的标准离子交换过程来实现(例如，Elder在J.Chem.Education.2005年第82卷第575页所述)；或通过在水性介质中溶解TFA盐、添加过量HCl水溶液，然后在真空下冻干或直接蒸发溶液来实现。所得固体产物可任选地例如从含醇介质，诸如EtOH-EtOAc、异丙醇-水或类似溶剂系统中重结晶。

实施例32

合成实施例32的化合物：

实施例32的化合物.实施例32的化合物根据合成实施例30化合物所述步骤制备，除了中间体109与PMBN(Boc)₄而不是Dab(Boc)PMBN(Boc)₄(用于合成实施例30的化合物)缩合来制备中间体118。后者转化为中间体119，然后转化为中间体120，正如以上所述用于分别制备中间体111和112(用于制备实施例30的化合物)。实施例32的化合物通过C18色谱法纯化并分离为TFA盐，为白色固体(66.2mg)。MS：1532.64[M+H]⁺。NMR：8.55(d,J 5.8Hz,1H),8.38(t,J 7.9Hz,1H),8.18(d,J 8.4Hz,1H),7.88(d,J 9.3Hz,1H),7.82(s,1H),7.76(t,J6.8Hz,1H),7.58(d,J 15.5Hz,2H),7.43(s,1H),7.41-7.34(m,3H),7.21(dt,J 17.6,8.2Hz,5H),7.10(d,J 7.4Hz,2H),4.42(t,J 8.4Hz,1H),4.35(q,J 4.5Hz,3H),4.24–3.98(m,12H),3.80(d,J 15.4Hz,4H),3.24-3.12(m,1H),2.96(td,J 19.1,16.0,9.8Hz,13H),2.74(s,1H),2.63(s,3H),2.56(s,4H),2.18-1.98(m,7H),1.93(d,J 11.6Hz,4H),1.75(d,J32.0Hz,6H),1.34(d,J 8.5Hz,1H),1.26(t,J 12.3Hz,1H),1.03(dd,J 11.2,6.3Hz,7H),0.62(d,J 5.1Hz,4H),0.54(d,J 5.6Hz,4H)。

任选地，实施例32的化合物的TFA盐转化为HCl盐、H₂SO₄盐、柠檬酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐或另一种药学上可接受的盐。一般通用地，这可以通过使用HCl(或另一种酸)形式的阴离子交换树脂的标准离子交换过程来实现(例如，Elder在J.Chem.Education.2005年第82卷第575页所述)；或通过在水性介质中溶解TFA盐、添加过量HCl水溶液，然后在真空下冻干或直接蒸发溶液来实现。所得固体产物可任选地例如从含醇介质，诸如EtOH-EtOAc、异丙醇-水或类似溶剂系统中重结晶。

实施例33

合成实施例33的化合物：

中间体121.将4-({[2-(甲基氨基)苯基]甲基}氧基)-4-氧亚基丁酸-2-甲基丙-2-基酯(293mg，1mmol)、4-硝基苯基氯甲酸酯(与PnpOC(＝O)Cl相同；211mg，1.05mmol)和TEA(0.277mL，2mmol)在DCM(5mL)中的混合物于室温搅拌4.5小时。混合物用DCM(20mL)萃取，用盐水(3mL×2)洗涤。干燥并蒸发DCM层，产物通过硅胶柱纯化，得到中间体121(465mg)。

中间体122.将中间体121(465mg，1mmol)、2-({3-[(1E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑-6-基}硫基)-N-甲基苯甲酰胺(与阿昔替尼相同；322mg，0.83mmol)和DMAP(152mg，1.25mmol)在NMP(5mL)中的混合物在65℃搅拌18小时。使反应冷却至室温，用EA(50mL)萃取，用盐水(5mL×3)洗涤。干燥并蒸发EA层，产物通过C18柱色谱法(ACN/H₂O＝0％～90％)纯化，得到中间体122(380mg)。MS：706.1[M+H]⁺。

中间体123.将中间体122(105mg，0.15mmol)在90％HCOOH水溶液(2.2mL)中的溶液在Ar下在35℃搅拌1.5小时。在真空下去除挥发物，残留物通过C18柱色谱法(ACN/H₂O 0％～50％)纯化，得到中间体123(100mg)。MS：650.2[M+H]⁺。

中间体124.将中间体123(81mg，0.12mmol)、PMBN(Boc)₄(187mg，0.14mmol)、HATU(57mg，0.15mmol)和DIEA(0.044mL，0.25mmol)在DMF(3mL)中的混合物在Ar下于室温搅拌4小时。混合物用EA(40mL)萃取，用H₂O(5mL×2)和盐水(5mL)洗涤。干燥并蒸发EA层。产物通过C18柱色谱法(ACN/H₂O 0％～100％)纯化，得到中间体124(112mg)。MS：1994.6[M+H]⁺。

实施例33的化合物.将中间体124(112mg，0.056mmol)在TFA/DCM(0.3mL/3mL)中的混合物于室温搅拌0.5小时。去除挥发物，残留物通过C18柱色谱法(ACN/H₂O 0％～60％)纯化，得到实施例33的化合物(81mg)，为TFA盐。MS：1594.6[M+H]⁺。NMR：8.47(d,J 5.7Hz,1H),8.23(t,J 8.0Hz,1H),8.00(d,J 8.2Hz,1H),7.65(d,J 7.8Hz,2H),7.57(t,J 13.7Hz,2H),7.43(dd,J 18.0,7.8Hz,4H),7.37-7.13(m,10H),7.06(d,J 6.9Hz,4H),5.41-5.22(m,2H),4.43(dt,J 8.5,4.6Hz,1H),4.31(d,J 6.2Hz,2H),4.21-3.95(m,10H),3.20(s,2H),3.06(s,2H),2.93(d,J 29.5Hz,11H),2.66(s,4H),2.54(d,J 3.9Hz,3H),2.06(d,J 35.9Hz,8H),1.75(d,J 44.3Hz,5H),1.28(s,2H),1.08-0.99(m,6H),0.96(d,J 6.1Hz,1H),0.62(d,J 3.7Hz,3H),0.56-0.48(m,3H)。

实施例34

合成实施例34的化合物：

中间体125.将2-羟基乙胺(1.34g，22mmol)、丙烯酸苄酯(3.24g，20mmol)和TEA(2.02g，20mmol)在ACN(25mL)中的混合物在Ar下在50℃搅拌4小时并冷却至室温。加入在ACN/MeOH(25mL/15mL)中的CbzCl(4.1g，24mmol)和TEA(4.4g，44mmol)。反应在Ar下在25℃搅拌3小时。去除挥发物。混合物用EA(80mL)萃取，有机层用H₂O(10mL×2)和盐水(10mL)洗涤。EA层经干燥(Na₂SO₄)并在真空下蒸发。产物通过硅胶色谱法(梯度EA/PE＝0％～80％)纯化，得到中间体125(3.5g)。MS：358.1[M+H]⁺。

中间体126.将中间体125(3.3g，9.2mmol)、(R)-5-(叔丁氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代戊酸(2.8g，9.2mmol)、DCC(2.3g，11.1mmol)和DMAP(1.4g，11.1mmol)在DCM(50mL)中的混合物在25℃搅拌14小时，然后过滤。滤液用盐水(25mL)洗涤。干燥并蒸发DCM层。产物通过硅胶色谱法(EA/PE 0％～80％)纯化，得到中间体126(5.1g)。MS：665.3[M+Na]⁺。

中间体127.将中间体126(2g，3.1mmol)和Pd/C(0.5g，56％H₂O)在MeOH(20mL)中的悬浮液用H₂排气，然后在H₂下于室温搅拌3小时。过滤混合物。蒸发滤液，得到中间体127(1.3g)。MS：419.2[M+H]⁺。

中间体128.将中间体43(0.22g，0.4mmol)、中间体127(0.168g，0.4mmol)和DIEA(0.142mL，0.8mmol)溶解在NMP(3mL)中，混合物在Ar下在25℃搅拌4小时。混合物用水稀释，用EA(50mL)萃取，用H₂O(10mL×2)和盐水(10mL)洗涤。EA层经干燥(Na₂SO₄)并蒸发。产物通过C18柱色谱法(ACN/H₂O 0％～80％)纯化，得到中间体128(0.215g)。MS：831.2[M+H]⁺。

中间体129.将中间体128(0.208g，0.25mmol)、PMBN(Boc)₄(0.341g，0.25mmol)、HATU(0.114g，0.3mmol)和DIEA(0.089mL，0.5mmol)在DMF(5mL)中的混合物在Ar下在25℃搅拌3.5小时。混合物用水稀释，并用EA(40mL)萃取。有机层用H₂O(5mL×2)和盐水(5mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并在真空下蒸发。产物通过C18柱色谱法(ACN/H₂O0％～90％)纯化，得到中间体129(0.160g)。

实施例34的化合物.将TFA/DCM(1mL /3mL)中的中间体129(0.235g，0.108mmol)于室温搅拌4小时。在真空下去除挥发物，残留物通过C18柱(ACN/H₂O 0％～40％)纯化，得到实施例34的化合物，为TFA盐(955mg)。MS：1619.7[M+H]⁺。¹NMR：8.45(td,J 8.1,1.6Hz,1H),8.22(d,J 8.4Hz,1H),7.87-7.79(m,2H),7.57(d,J 2.9Hz,1H),7.42-7.34(m,4H),7.28-7.07(m,7H),4.44(s,1H),4.39-4.24(m,4H),4.21-4.01(m,9H),3.79(d,J 37.1Hz,5H),3.20(dd,J 14.2,7.6Hz,1H),2.96(q,J 8.3,7.2Hz,10H),2.71(dt,J 43.7,7.9Hz,5H),2.60(d,J 3.3Hz,3H),2.35(s,1H),2.18-2.04(m,5H),1.96(s,5H),1.78(d,J 39.0Hz,4H),1.42-1.24(m,2H),1.09-0.93(m,6H),0.64(d,J 5.0Hz,3H),0.56(d,J 5.8Hz,3H)。

任选地，实施例34的化合物的TFA盐转化为HCl盐、H₂SO₄盐、柠檬酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐或另一种药学上可接受的盐。一般通用地，这可以通过使用HCl(或另一种酸)形式的阴离子交换树脂的标准离子交换过程来实现(例如，Elder在J.Chem.Education.2005年第82卷第575页所述)；或通过在水性介质中溶解TFA盐、添加过量HCl水溶液，然后在真空下冻干或直接蒸发溶液来实现。所得固体产物可任选地例如从含醇介质，诸如EtOH-EtOAc、异丙醇-水或类似溶剂系统中重结晶。

实施例35

合成实施例35的化合物：

中间体130.在0℃将丙烯酸叔丁酯(1.3mL，9mmol)加入到3-氨基-1-丙醇(0.69mL，9mmol)中。混合物于室温搅拌过夜后，在0℃加入THF/H₂O(45mL/45mL)中的[(2,5-二氧亚基四氢-1H-吡咯-1-基)氧基]甲烷酸苄基酯(2.47g，9.9mmol)，随后加入TEA(2.5mL，18mmol)。反应于室温搅拌2.5小时，用MTBE(150mL)萃取，用10％KHSO₄(水溶液，30mL)、NaHCO₃(水溶液，30mL)和盐水(15mL)洗涤。干燥并蒸发MTBE层。粗混合物通过硅胶色谱法(EA/PE＝0％～50％)纯化，得到中间体130(2.5g)。MS：338.0[M+H]⁺。

中间体131.将中间体130(2.5g，7.4mmol)、Ac₂O(1.12mL，11.1mmol)和Py(1.2mL，14.8mmol)在DCM(15mL)中的混合物于室温搅拌16小时，然后用EA(100mL)萃取，用0.1N HCl(水溶液，30mL)和盐水(15mL)洗涤。EA层经干燥(Na₂SO₄)和蒸发，产物通过硅胶色谱法(EA/PE 0％～50％)纯化，得到中间体131(2.5g)。MS：402.2[M+Na]⁺。

中间体132.将中间体131(2g，2.3mmol)在TFA/DCM(1mL/8mL)中的混合物于室温搅拌5小时。蒸发挥发物，得到粗中间体132(1.9g)。MS：324.1[M+H]⁺。

中间体133.将粗中间体132(71mg，0.22mmol)、Dab(Boc)PMBN(Boc)₄(313mg，0.2mmol)、HATU(91mg，0.24mmol)和DIEA(0.053mL，0.3mmol)在DMF(5mL)中的混合物在Ar下于室温搅拌过夜。混合物用水稀释，并用EA(40mL)萃取。有机层用H₂O(5mL×2)和盐水(5mL)洗涤。EA层经干燥(Na₂SO₄)和蒸发。残留物通过C18柱色谱法(ACN/H₂O 0％～90％)纯化，得到中间体133(0.318g)。MS：1868.6[M+H]⁺。

中间体134.将中间体133(318mg，0.17mmol)和Pd/C(100mg)在MeOH(25mL)中的悬浮液在H₂下排气，然后在H₂下于室温搅拌4小时。混合物经过滤并蒸发，得到中间体134(275mg)。MS：1734.8[M+H]⁺。

中间体135.将中间体134(275mg，0.159mmol)、中间体43(114mg，0.206mmol)和DMAP(39mg，0.317mmol)在NMP(5mL)中的混合物在Ar下在50℃搅拌5小时。使反应冷却至室温，用EA(40mL)萃取，用H₂O(5mL×2)和盐水(5mL)洗涤。干燥并蒸发EA层，残留物通过C18柱色谱法(ACN/H₂O＝0％～95％)纯化，得到中间体135(185mg)。MS：1074.3[M+2H]²⁺。

实施例35的化合物.将中间体135(237mg，0.11mmol)在TFA/DCM(0.5mL/5mL)中的混合物于室温搅拌1.5小时。在真空下蒸发挥发物，残留物通过C18柱色谱法(ACN/H₂O 0％～60％)纯化，得到实施例35的化合物，为TFA盐(103mg)。MS：1646.7[M+H]⁺。NMR：8.52(d,J5.6Hz,1H),8.32(t,J 8.1Hz,1H),8.11(d,J 8.3Hz,1H),7.89-7.77(m,2H),7.71(t,J6.7Hz,1H),7.55(d,J 16.9Hz,1H),7.48(s,1H),7.41(d,J 6.6Hz,1H),7.37(dd,J 4.9,2.1Hz,3H),7.24-7.13(m,5H),7.12-7.05(m,2H),4.41(t,J 8.2Hz,1H),4.33(ddd,J 8.9,5.4,2.8Hz,3H),4.19(d,J 4.4Hz,1H),4.15-3.99(m,8H),3.87(s,2H),3.72(s,2H),3.55(s,2H),2.94(dq,J 19.6,11.0,9.3Hz,12H),2.68-2.58(m,3H),2.55(s,3H),2.15-1.99(m,6H),1.98-1.47(m,13H),1.40-1.19(m,2H),1.01(dd,J 8.9,6.4Hz,7H),0.60(d,J 5.7Hz,3H),0.53(d,J 6.0Hz,3H)。

任选地，实施例35的化合物的TFA盐转化为HCl盐、H₂SO₄盐、柠檬酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐或另一种药学上可接受的盐。一般通用地，这可以通过使用HCl(或另一种酸)形式的阴离子交换树脂的标准离子交换过程来实现(例如，Elder在J.Chem.Education.2005年第82卷第575页所述)；或通过在水性介质中溶解TFA盐、添加过量HCl水溶液，然后在真空下冻干或直接蒸发溶液来实现。所得固体产物可任选地例如从含醇介质，诸如EtOH-EtOAc、异丙醇-水或类似溶剂系统中重结晶。

实施例36

合成实施例36的化合物：

中间体137.将中间体103(0.104g，0.24mmol)、中间体43(0.137g，0.24mmol)和DIEA(0.064mL，0.36mmol)在NMP(2mL)中的混合物在Ar下于室温搅拌16小时。混合物用水稀释并用EA(30mL)萃取。有机层用盐水(5mL×3)洗涤、干燥(Na₂SO₄)并在真空下蒸发。残留物通过C18柱色谱法(ACN/H₂O 0％～90％)纯化，得到中间体137(0.08g)。MS：830.2[M+H]⁺。

中间体138.将中间体137(0.08g，0.096mmol)、Dab(Boc)PMBN(Boc)₄(0.151g，0.096mmol)、HATU(0.044g，0.116mmol)和DIEA(0.034mL，0.193mmol)在DMF(3mL)中的混合物在Ar下在25℃搅拌5小时。混合物用水稀释并用EA(30mL)萃取。有机层用H₂O(5mL×2)和盐水(5mL)洗涤。干燥并蒸发EA层。残留物通过C18柱色谱法(ACN/H₂O 0％～90％)纯化，得到中间体138(0.11g)。

实施例36的化合物.将中间体138(0.11g，0.046mmol)在TFA/DCM(1mL/3mL)中的混合物于室温搅拌1小时。在真空下去除挥发物，残留物通过C18柱色谱法(ACN/H₂O 0％～50％)纯化，得到实施例36的化合物(70mg)。MS：1719.7[M+H]⁺。NMR：8.63(d,J 5.9Hz,1H),8.54-8.44(m,1H),8.29(d,J 8.3Hz,1H),8.00-7.91(m,1H),7.86(ddd,J 7.4,5.9,1.2Hz,1H),7.68(d,J 15.6Hz,1H),7.54(d,J 22.4Hz,2H),7.45(d,J 1.5Hz,3H),7.28(dq,J 9.6,7.2Hz,4H),7.20-7.13(m,2H),4.49(t,J 8.3Hz,1H),4.42(dt,J 10.1,5.2Hz,3H),4.27-4.07(m,9H),3.83(s,1H),3.68(s,2H),3.35(s,1H),3.24(dt,J 14.6,7.7Hz,1H),3.10-2.93(m,11H),2.85-2.67(m,3H),2.63(d,J 2.8Hz,4H),2.15(tt,J 12.1,6.3Hz,7H),1.46-1.28(m,2H),1.09(dd,J 12.3,6.4Hz,6H),0.68(d,J 4.8Hz,3H),0.61(d,J 5.4Hz,3H)。

任选地，实施例36的化合物的TFA盐转化为HCl盐、H₂SO₄盐、柠檬酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐或另一种药学上可接受的盐。一般通用地，这可以通过使用HCl(或另一种酸)形式的阴离子交换树脂的标准离子交换过程来实现(例如，Elder在J.Chem.Education.2005年第82卷第575页所述)；或通过在水性介质中溶解TFA盐、添加过量HCl水溶液，然后在真空下冻干或直接蒸发溶液来实现。所得固体产物可任选地例如从含醇介质，诸如EtOH-EtOAc、异丙醇-水或类似溶剂系统中重结晶。

实施例37

合成实施例37的复合物

中间体139.将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(2.24g，10mmol)、4-氨基-3-氯酚(1.72g，12mmol)和t-BuOK(1.35g，12mmol)在DMF(30mL)中的混合物在Ar下在120℃搅拌8小时，然后使其冷却至室温并用水(50mL)稀释。混合物用DCM(80mL×3)萃取。有机层用H₂O(30mL×2)和盐水(30mL)洗涤。DCM层经干燥、蒸发并通过C18柱色谱法(ACN/H₂O 0％～100％)纯化，得到中间体139(2.53g)。MS：331.27[M+H]⁺。

中间体140.将中间体139(3.1g，9.4mmol)、N,N’-硫羰基二咪唑(2g，11.2mmol)和DIEA(2.2mL，12.2mmol)在DMF(20mL)中的混合物在Ar下在40℃搅拌8小时。然后将其冷却至室温，并用H₂O(50mL)淬灭。所得混合物用EA(80mL×3)萃取，然后用H₂O(30mL×2)和盐水(30mL)洗涤。有机层经干燥(Na₂SO₄)并在真空下蒸发。残留物通过C18柱色谱法(梯度ACN/H₂O＝0％～100％)纯化，得到中间体140(4g)。MS：441.26[M+H]⁺。

中间体141.将中间体140(4g，9.1mmol)、3-氨基-5-甲基异恶唑(1.6g，16.3mmol)和DIEA(3.2mL，18.1mmol)在DMF(30mL)中混合。反应在Ar下在40℃搅拌16小时，然后冷却至室温并用H₂O(50mL)淬灭。所得混合物用EA(80mL×3)萃取，然后用H₂O(30mL×2)和盐水(30mL)洗涤。有机层经干燥(Na₂SO₄)、过滤、并蒸发。残留物通过硅胶色谱法(EA/PE＝10％～100％至MeOH/DCM＝3％～12％)纯化，得到中间体141(2.35g)。MS：471.26[M+H]⁺。

中间体142.将中间体141(471mg，1mmol)、4-溴甲基苯甲酸叔丁酯(298mg，1.1mmol)和NaHCO₃(126mg，1.5mmol)在DMF(5mL)中混合，并在75℃搅拌5.5小时。然后将其冷却至室温，用H₂O(10mL)淬灭，并用EA(20mL×3)萃取，用水H₂O(10mL×2)和盐水(10mL)洗涤。EA层经干燥、蒸发，残留物通过硅胶色谱法(EA/PE 10％～100％)纯化，得到中间体142(427mg)。MS：661.21[M+H]⁺。

中间体143.将中间体142(400mg，0.6mmol)和LiOH·H₂O(46mg，1.1mmol)在MeOH/H₂O(3mL/5mL)中的混合物于室温搅拌过夜。混合物用AcOH中和并用EA(30mL)萃取。有机层用盐水(10mL)洗涤、干燥(Na₂SO₄)并在真空下蒸发。残留物通过C18柱色谱法(ACN/H₂O＝0％～70％)纯化，得到中间体143(0.25g)。MS：605.21[M+H]⁺。

中间体144.将中间体143(240mg，0.4mmol)、PMBN(Boc)₄(595mg，0.44mmol)、HATU(182mg，0.48mmol)和DIEA(0.142mL，0.8mmol)在DMF(6mL)中的混合物在Ar下在25℃搅拌5小时。混合物用水稀释并用EA(50mL)萃取。有机层用H₂O(5mL×2)和盐水(5mL)洗涤、干燥(Na₂SO₄)并在真空下蒸发。残留物通过C18柱色谱法(ACN/H₂O 0％～90％)纯化，得到中间体144(145mg)。MS：1950.57[M+2H]²⁺。

实施例37的化合物.将中间体144(0.11g，0.056mmol)在TFA/DCM(1mL/3mL)中的溶液于室温搅拌1小时。在真空下去除挥发物，残留物通过C18柱色谱法(ACN/H₂O0％～70％)纯化，得到实施例37的化合物，为TFA盐(108mg)。MS：1549.4[M+H]⁺。NMR：8.51(d,J 6.8Hz,1H),7.76(d,J 8.0Hz,2H),7.72(s,1H),7.57-7.47(m,3H),7.31-7.18(m,4H),7.11(d,J7.1Hz,2H),4.43(s,4H),4.11(s,7H),4.03(d,J 5.9Hz,4H),3.97(s,4H),2.97(d,J35.0Hz,10H),2.75(d,J 38.1Hz,3H),2.21(s,2H),2.09(d,J 43.4Hz,6H),1.83(s,6H),1.33(d,J 21.5Hz,2H),1.22(d,J 6.4Hz,4H),1.04(d,J 6.5Hz,3H),0.66(s,3H),0.57(s,3H)。

任选地，实施例37的化合物的TFA盐转化为HCl盐、H₂SO₄盐、柠檬酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐或另一种药学上可接受的盐。一般通用地，这可以通过使用HCl(或另一种酸)形式的阴离子交换树脂的标准离子交换过程来实现(例如，Elder在J.Chem.Education.2005年第82卷第575页所述)；或通过在水性介质中溶解TFA盐、添加过量HCl水溶液，然后在真空下冻干或直接蒸发溶液来实现。所得固体产物可任选地例如从含醇介质，诸如EtOH-EtOAc、异丙醇-水或类似溶剂系统中重结晶。

实施例38

合成实施例38的化合物：

中间体145.将(2-甲基氨基苯基)-甲醇(800mg，5.6mmol)、5-(苄基氧基)-5-氧亚基戊酸(1.2g，5.6mmol)、DCC(1.1g，5.6mmol)在DCM(100mL)中的溶液于室温搅拌16小时，然后浓缩，用200mL EA溶解，然后用H₂O(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤，EA层经干燥并在真空下蒸发。残留物通过硅胶柱纯化，得到中间体145(588mg)。MS：342.0[M+H]⁺。

中间体146.向中间体145(341mg，1.0mmol)和氯甲烷酸-4-硝基苯基酯(303mg，1.5mmol)在DCM(15mL)的溶液中在0℃加入DIEA(280μL，2.0mmol)。混合物于室温搅拌16小时，然后在真空下浓缩，用150mL EA稀释，然后用H₂O(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤。干燥并浓缩EA层。残留物通过硅胶柱纯化，得到中间体146(255mg)。MS：529.2[M+Na]⁺。

中间体147.将中间体146(360mg，0.7mmol)、SU11248(N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-{[(3Z)-5-氟-2-氧亚基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-亚基]甲基}-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；200mg，0.5mmol)、Cs₂CO₃(285mg，0.75mmol)、TEA(17μL，0.12mmol)在DCM(10mL)中的混合物于室温搅拌4小时。反应混合物用200mL EA稀释，并用H₂O(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤。干燥并浓缩EA层。粗产物通过硅胶柱纯化，得到中间体147(211mg)。MS：766.3[M+H]⁺。

中间体148.将中间体147(105mg，0.14mmol)、Pd(OAc)₂(4mg，0.02mmol)、TES(30mg，0.28mmol)在DMF(10mL)中的混合物于室温搅拌2小时。混合经浓缩，用100mL EA稀释，然后用H₂O(10mL×2)和盐水(10mL×2)洗涤，干燥并浓缩EA层。粗品通过反相系统纯化，得到中间体148(55mg)。MS：676.3[M+H]⁺。

中间体149.将中间体148(45mg，0.07mmol)、Dab(Boc)-PMBN(Boc)₄(125mg，0.07mmol)、DIEA(28μL，0.13mmol)、HATU(33mg，0.08mmol)在THF(10mL)中的混合物于室温搅拌16小时。反应混合物用100mL EA稀释，然后用H₂O(10mL×2)和盐水(10mL×2)洗涤，干燥并浓缩EA层。粗品通过反相系统纯化，得到中间体149(121mg)。

实施例38的化合物.将中间体149(115mg，0.05mmol)在TFA/DCM(1mL/10mL)中的混合物于室温搅拌2小时。混合物经浓缩，残留物通过prep-HPLC纯化，得到实施例38的化合物，为TFA盐(34mg)。MS：1720.7[M+H]⁺。NMR：7.35-7.13(m,4H),7.07-6.89(m,11H),6.78-6.70(m,1H),4.28-3.84(m,12H),3.50-3.43(m,2H),3.24-2.95(m,10H),2.89-2.47(m,13H),2.23-1.41(m,23H),1.23-1.03(m,7H),0.87-0.85(m,6H),0.49-0.32(m,7H)。

实施例39

合成实施例39的化合物：

中间体150.将6-{[(苄基氧基)羰基]氨基}己酸(155mg，0.58mmol)、Dab(Boc)PMBN(Boc)₄(600mg，0.38mmol)、DIEA(140μL，0.76mmol)、HATU(288mg，0.76mmol)在THF(50mL)中的混合物于室温搅拌5小时。反应混合物用EA(200mL)稀释，然后用H₂O(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤，干燥并浓缩EA层。粗品通过反相系统纯化，得到中间体150(511mg)。MS：1810.5[M+H]⁺。

中间体151.将中间体150(400mg，0.22mmol)、Pd/C(603mg)在THF(25mL)中的悬浮液在H₂下于室温搅拌6小时。混合物经过滤、浓缩，得到粗中间体151(356mg)。MS：1676.8[M+H]⁺。

中间体152.将中间体151(356mg，0.2mmol)、中间体109(94mg，0.3mmol)、IEA(75μL，0.4mmol)、HATU(152mg，0.4mmol)在THF(20mL)中的混合物于室温搅拌5小时。反应混合物用200mL EA稀释，然后用H₂O(20mL×2)和盐水(10mL×2)洗涤。EA层经干燥(Na₂SO₄)，并在真空下蒸发。粗品通过反相系统纯化，得到中间体152(358mg)。MS：1968.6[M+H]⁺。

中间体153.将中间体152(250mg，0.13mmol)、Pd/C(40mg)在20mL THF中的混合物排气并在H₂下于室温搅拌15小时。混合物经过滤、浓缩，得到中间体153(242mg)。MS：1833.9[M+H]⁺。

中间体154.将10mL DMF中的中间体153(251mg，0.14mmol)、中间体43(151mg，0.28mmol)、DIEA(65μL，0.35mmol)于室温搅拌16小时。反应混合物用200mL EA稀释，然后用H₂O(10mL×2)和盐水(10mL×2)洗涤，EA层经干燥(Na₂SO₄)并在真空下蒸发。粗产物通过反相系统纯化，得到中间体154(153mg)。

实施例39的化合物.将TFA/DCM(1mL /10mL)中的中间体154(0.10g，0.07mmol)于室温搅拌2小时。混合物经浓缩并通过Prep-HPLC纯化，得到实施例39的化合物，为TFA盐(38mg)。MS：1745.8[M+H]⁺。NMR：8.33-8.13(m,2H),7.96-7.85(m,1H),7.74-7.09(m,15H),4.45-4.07(m,12H),3.90-3.82(m,1H),3.22-3.19(m,1H),3.02-2.40(m,21H),2.16-2.69(m,18H),1.37-0.91(m,17H),0.69-0.52(m,9H)。

任选地，实施例39的化合物的TFA盐转化为HCl盐、H₂SO₄盐、柠檬酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐或另一种药学上可接受的盐。一般通用地，这可以通过使用HCl(或另一种酸)形式的阴离子交换树脂的标准离子交换过程来实现(例如，Elder在J.Chem.Education.2005年第82卷第575页所述)；或通过在水性介质中溶解TFA盐、添加过量HCl水溶液，然后在真空下冻干或直接蒸发溶液来实现。所得固体产物可任选地例如从含醇介质，诸如EtOH-EtOAc、异丙醇-水或类似溶剂系统中重结晶。

实施例40

合成实施例40的化合物：

中间体155.将(2-((2-氨乙基)二硫烷基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.1mmol)、丙烯酸(85mg，1.1mmol)、DIEA(1mL，5.5mmol)在10mL MeOH中的混合物于室温搅拌6小时。混合物经浓缩，粗品通过HPLC(C18柱)纯化，得到中间体155(288mg)。MS：325.1[M+H]⁺。

中间体156.将10mL NMP中的中间体155(194mg，0.6mmol)、中间体43(300mg，0.6mmol)、DIEA(221μL，1.2mmol)于室温搅拌16小时。反应混合物用200mL EA稀释，然后用H₂O(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤，干燥并浓缩EA层。粗品通过C18柱色谱法纯化，得到中间体156(219mg)。MS：737.2[M+H]⁺。

中间体157.将THF(30mL)中的中间体156(141mg，0.19mmol)、Dab(Boc)PMBN(Boc)₄(300mg，0.19mmol)、HATU(115mg，0.3mmol)、DIEA(70μL，0.38mmol)于室温搅拌5小时。反应混合物用300mL EA稀释，然后用H₂O(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并在真空下蒸发。粗产物通过C18柱色谱法纯化，得到中间体157(211mg)。

实施例40的化合物.将TFA/TES/DCM(0.5mL/10mL)中的中间体157(200mg，0.09mmol)于室温搅拌2小时。混合物经浓缩并通过Prep-HPLC纯化，得到实施例40的化合物，为TFA盐(43mg)。MS：1682.7[M+H]⁺。NMR：8.55(d,J 5.2Hz,1H),8.27(t,J 8.4Hz,1H),8.06(d,J 8.0Hz,1H),7.93(d,J 8.4Hz,1H),7.84-7.11(m,14H),4.48-4.36(m,4H),4.25-4.05(m,8H),3.87-3.68(m,4H),3.24-3.54(m,24H),2.14-1.73(m,12H),1.41-1.26(m,2H),1.05(dd,J 13.2,6.8Hz,6H),0.66-0.57(m,7H)。

任选地，实施例40的化合物的TFA盐转化为HCl盐、H₂SO₄盐、柠檬酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐或另一种药学上可接受的盐。一般通用地，这可以通过使用HCl(或另一种酸)形式的阴离子交换树脂的标准离子交换过程来实现(例如，Elder在J.Chem.Education.2005年第82卷第575页所述)；或通过在水性介质中溶解TFA盐、添加过量HCl水溶液，然后在真空下冻干或直接蒸发溶液来实现。所得固体产物可任选地例如从含醇介质，诸如EtOH-EtOAc、异丙醇-水或类似溶剂系统中重结晶。

实施例41

合成实施例41的化合物：

实施例41的化合物.实施例41的化合物作为TFA盐是根据制备实施例31的化合物的步骤合成，除了中间体114与PMBN(Boc)₄而不是Dab(Boc)PMBN(Boc)₄(用于制备实施例31的化合物)缩合。白色固体。MS：1560.64[M+H]⁺.NMR：8.55(d,J 5.6Hz,1H),8.38-8.15(m,2H),7.92-7.38(m,9H),7.34-7.04(m,6H),4.53-4.00(m,9H),3.94-3.56(m,2H),3.22-3.20(m,1H),3.11-3.53(m,16H),2.20-1.67(m,10H),1.38-0.87(m,12H),0.80-0.41(m,13H)。

任选地，实施例41的化合物的TFA盐转化为HCl盐、H₂SO₄盐、柠檬酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐或另一种药学上可接受的盐。一般通用地，这可以通过使用HCl(或另一种酸)形式的阴离子交换树脂的标准离子交换过程来实现(例如，Elder在J.Chem.Education.2005年第82卷第575页所述)；或通过在水性介质中溶解TFA盐、添加过量HCl水溶液，然后在真空下冻干或直接蒸发溶液来实现。所得固体产物可任选地例如从含醇介质，诸如EtOH-EtOAc、异丙醇-水或类似溶剂系统中重结晶。

实施例42

合成实施例42的化合物

中间体161.将5-(苄基氧基)-5-氧亚基戊酸(600mg，5.6mmol)、草酰氯(476μL，3.8mmol)、DMF(5滴)在25mL DCM中的溶液于室温搅拌2小时，浓缩，并溶解在THF中。在0℃加入25mL THF中的粗品DL-丙氨酸-2-甲基丙-2-基酯(400mg)和DIEA(940μL，5.1mmol)。混合物于室温搅拌16小时，浓缩，用200mL EA稀释，用H₂O(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤。蒸发挥发物。粗品通过硅胶色谱法纯化，得到中间体161(400mg)。MS：350.2[M+H]⁺。

中间体162.将中间体161(400mg，1.2mmol)在TFA/DCM(2mL/4mL)中的溶液于室温搅拌5小时，并在真空下蒸发。粗品通过硅胶柱纯化，得到中间体162(355mg)。MS：294.2[M+H]⁺。

中间体164.将中间体162(73mg，0.25mmol)、中间体163(111mg，0.25mmol如EP3252048A1第8页所述制备)、DCC(61mg，0.28mmol)和DMAP(7.0mg，0.028mmol)在15mL DCM中的混合物于室温搅拌16小时。反应混合物用100mL DCM稀释，然后用H₂O(10mL×2)和盐水(10mL×2)洗涤，干燥并浓缩DCM层。粗品通过反相系统纯化，得到中间体164(115mg)。MS：704.3[M+H]⁺。

中间体165.将10mL DCM中的中间体164(100mg，0.14mmol)、Pd(OAc)₂(4mg，0.02mmol)、TES(49mg，0.42mmol)和TEA(14mg，0.13mmol)于室温搅拌2小时，浓缩，用100mLEA稀释，然后用H₂O(10mL×2)和盐水(10mL×2)洗涤，干燥并浓缩。粗品通过反相系统纯化，得到中间体165(45mg)。MS：614.3[M+H]⁺。

中间体166.将中间体165(33mg，0.05mmol)、PMBN(Fmoc)₄(100mg，0.05mmol)、DIEA(20μL，0.10mmol)、HATU(30mg，0.08mmol)在10mL THF中的混合物于室温搅拌4小时。反应混合物用100mL EA稀释，然后用H₂O(10mL×2)和盐水(10mL×2)洗涤，干燥并浓缩EA层。粗品通过反相系统纯化，得到中间体166(103mg)。MS：1224.9[M+2H]²⁺。

实施例42的化合物.将中间体166(103mg，0.04mmol)在DBU/NMP(0.05mL/10mL)中的混合物于室温搅拌20分钟。混合物通过prep-HPLC纯化，得到实施例24的化合物(40mg)。MS：1558.6[M+H]⁺。

实施例43

合成实施例43的化合物：

中间体167.将10mL THF中的中间体101(650mg，2.3mmol)、N-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}-L-丙氨酸(438mg，2.3mmol)、DIEA(848μL，4.6mmol)、HATU(1.3g，3.5mmol)于室温搅拌2小时。反应混合物用100mL EA稀释，然后用H₂O(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤，干燥并浓缩EA层。粗品通过硅胶柱纯化，得到中间体167(621mg)。MS：452.0[M+H]⁺。

中间体168.将中间体167(510mg，1.1mmol)使用THF/H₂O(5mL/5mL)中的KOH(84mg，1.5mmol)在搅拌条件下于室温水解0.5小时。混合物用数滴0.1M HCl/H₂O酸化以控制pH为6，用EA萃取，用H₂O(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤；干燥并浓缩EA层，得到中间体168(436mg)。MS：438.0[M+H]⁺。

中间体169.将Dab(Boc)-PMBN(Boc)₄(550mg，0.35mmol)、中间体168(231mg，0.53mmol)、DIEA(129μL，0.7mmol)、HATU(239mg，0.63mmol)在25mL THF中的混合物于室温搅拌5小时。反应混合物用200mL EA稀释，然后用H₂O(20mL×2)和盐水(10mL×2)洗涤，干燥并浓缩EA层。粗品通过反相系统纯化，得到中间体169(522mg)。MS：1983.6[M+H]⁺。

中间体170.将20mL THF中的中间体169(522mg，0.26mmol)、Pd/C(400mg)用H₂于室温氢化4小时。过滤并浓缩混合物，得到中间体170(462mg)。MS：1849.2[M+H]⁺。

中间体171.将中间体105(0.43g，0.23mmol)、中间体43(0.193g，0.35mmol)和DIEA(85μL，0.46mmol)在10mL DMF中的混合物于室温搅拌4小时。反应混合物用200mL EA稀释，然后用H₂O(10mL×2)和盐水(10mL×2)洗涤，干燥并浓缩EA层。粗品通过反相系统纯化，得到中间体171(311mg)。

实施例43的化合物.将TFA/DCM(1mL /10mL)中的中间体171(0.31g，0.14mmol)于室温搅拌2小时。去除挥发物，残留物通过C18色谱法纯化，得到实施例43的化合物(155mg)，为TFA盐。MS：1660.8[M+H]⁺。NMR：8.59(d,J 3.2Hz,1H),8.32(t,J 5.2Hz,1H),8.12(d,J5.6Hz,1H),7.99(d,J 5.6Hz,1H),7.89(d,J 11.2Hz,1H),7.73-7.14(m,13H),4.50-4.39(m,4H),4.26-4.06(m,8H),3.90-3.55(m,6H),3.42-3.39(m,1H),3.23-2.91(m,12H),2.81-2.59(m,7H),2.15-1.74(m,12H),1.43-1.04(m,11H),0.75-0.60(m,7H)。

任选地，实施例43的化合物的TFA盐转化为HCl盐、H₂SO₄盐、柠檬酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐或另一种药学上可接受的盐。一般通用地，这可以通过使用HCl(或另一种酸)形式的阴离子交换树脂的标准离子交换过程来实现(例如，Elder在J.Chem.Education.2005年第82卷第575页所述)；或通过在水性介质中溶解TFA盐、添加过量HCl水溶液，然后在真空下冻干或直接蒸发溶液来实现。所得固体产物可任选地例如从含醇介质，诸如EtOH-EtOAc、异丙醇-水或类似溶剂系统中重结晶。

实施例44

合成实施例44的化合物：

中间体172.将(2S)-2-(氨基甲基)四氢吡咯-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(2.5g，12.5mmol)、丙烯酸苄酯(2.0g，12.5mmol)在50mL MeOH中的反应于室温搅拌5小时，并浓缩。产物用硅胶色谱法纯化，得到中间体172(855mg)。MS：363.2[M+H]⁺。

中间体173.将中间体172(186mg，0.65mmol)、中间体43(358mg，0.65mmol)、DIEA(240μL，1.3mmol)在10mL NMP中的混合物于室温搅拌6小时。反应混合物用200mL EA稀释，然后用H₂O(20mL×2)和盐水(10mL×2)洗涤，干燥并浓缩EA层。粗品通过反相系统纯化，得到中间体173(315mg)。MS：775.1[M+H]⁺。

中间体174.将中间体173(216mg，0.3mmol)在TFA/DCM(2mL/10mL)中的溶液于室温搅拌4小时。在真空下去除挥发物，粗产物直接用于下一步。MS：675.1[M+H]⁺。

中间体175.将10mL THF中的中间体174(202mg，0.3mmol)、(S)-5-(叔丁氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代戊酸(90mg，0.30mmol)、DIEA(112μL，0.6mmol)和HATU(136mg，0.36mmol)于室温搅拌4小时。反应混合物用200mL EA稀释，然后用H₂O(30mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤，干燥并浓缩EA层。粗品通过反相系统纯化，得到中间体175(165mg)。MS：960.1[M+H]⁺。

中间体176.将中间体175(165mg，0.2mmol)、KOH(12.8mg，0.3mmol)在5mL/5mLTHF/H₂O中的混合物于室温搅拌2小时。加入0.1M HCl水溶液以控制pH＝6，然后混合物用EA(50mL×3)萃取。EA层用H₂O(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤，干燥并浓缩EA层。粗品通过反相系统纯化，得到中间体176(68mg)。MS：870.1[M+H]⁺。

中间体177.将PMBN(Boc)₄(101mg，0.07mmol)、中间体176(48mg，0.07mmol)、DIEA(26μL，0.14mmol)和HATU(38mg，0.1mmol)在5mL THF中的混合物于室温搅拌6小时。反应混合物用50mL EA稀释，然后用H₂O(10mL×2)和盐水(10mL×2)洗涤。EA层经干燥(Na₂SO₄)并在真空下浓缩。粗料通过C18柱色谱法纯化，得到中间体177(66mg)。

实施例44的化合物.将TFA/DCM(0.5mL/5mL)中的中间体177(60mg，0.02mmol)于室温搅拌2小时。去除挥发物，残留物通过C18柱色谱法(ACN/H₂O＝0％～40％)纯化，得到实施例44的化合物，为TFA盐(25mg)。MS：1659.6[M+H]⁺。NMR：8.56(d,J 4.0Hz,1H),8.29-8.27(m,1H),7.98-7.63(m,4H),7.54-7.08(m,13H),4.47-4.29(m,3H),4.18-4.06(m,9H),3.71-3.51(m,3H),3.21-3.16(m,1H),3.00-2.46(m,19H),2.17-1.62(m,17H),1.38-1.21(m,3H),1.05-0.91(m,6H),0.70-0.52(m,8H)。

实施例45

合成实施例45的化合物：

中间体178.将中间体101(500mg，1.8mmol)、(2S)-2,6-双({[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}氨基)己酸(619mg，1.8mmol)、HATU(1.0g，2.7mmol)和DIEA(0.66mL，3.6mmol)在THF(50mL)中的混合物于室温搅拌5小时。使混合物冷却至室温，并用EA(200mL)萃取。EA层用H₂O(25mL×2)和盐水(25mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并在真空下蒸发。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到中间体178(588mg)。MS：609.1[M+H]⁺。

中间体179.将中间体178(588mg，0.9mmol)和Pd/C(0.5g，56％H₂O)在THF(25mL)中的混合物在H₂下于室温搅拌12小时。过滤混合物，滤液在真空下蒸发，得到中间体179(545mg)。MS：475.2[M+H]⁺。

中间体180.向KOH(36mg，0.6mmol)在THF/H₂O(10mL/10mL)中的溶液中加入中间体179(200mg，0.4mmol)，反应于室温搅拌2小时。加入0.1M HCl至pH约5.0。然后混合物用EA(100mL)萃取，用H₂O(15mL×2)和盐水(15mL)洗涤。EA层经干燥(Na₂SO₄)并在真空下蒸发。残留物通过C18色谱法纯化，得到中间体180(156mg)。MS：461.2[M+H]⁺。

中间体181.将中间体43(280mg，0.5mmol)、中间体180(209mg，0.5mmol)和DIEA(0.184mL，1.0mmol)在NMP(10mL)中的混合物在Ar下于室温搅拌16小时。产物用EA(150mL)萃取，用盐水(15mL×3)洗涤、干燥并蒸发。残留物通过C18柱色谱法(ACN/H₂O＝0％～90％)纯化，得到中间体181(356mg)。MS：873.2[M+H]⁺。

中间体182.将中间体181(262mg，0.3mmol)、Dab(Boc)-PMBN(Boc)₄(400mg，0.3mmol)、HATU(171mg，0.45mmol)和DIEA(0.11mL，0.6mmol)在THF(15mL)中混合在一起，反应在Ar下在25℃搅拌6小时。用EA(250mL)萃取，用H₂O(25mL×2)和盐水(25mL)洗涤。干燥并蒸发EA层。残留物通过C18柱色谱法(ACN/H₂O 0％～90％)纯化，得到中间体182(368mg)。

实施例45的化合物.将TFA/DCM(1mL /3mL)中的中间体182(260mg，0.1mmol)于室温搅拌小时。去除挥发物，残留物通过C18柱色谱法(ACN/H₂O＝0％～50％)纯化，得到实施例45的化合物，为TFA盐(134mg)。MS：1617.7[M+H]⁺。NMR：8.61(d,J 5.6Hz,1H),8.31(t,J6.4Hz,1H),8.13-7.89(m,2H),7.73-7.69(m,2H),7.53-7.44(m,4H),7.32-7.17(m,6H),4.59-4.37(m,4H),4.22-3.61(m,14H),3.49-3.46(m,1H),3.24-3.21(m,1H),3.06-3.80(m,8H),2.80-2.61(m,9H),2.21-1.68(m,12H),1.43-1.01(m,12H),0.77-0.62(m,7H)。

任选地，实施例45的化合物的TFA盐转化为HCl盐、H₂SO₄盐、柠檬酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐或另一种药学上可接受的盐。一般通用地，这可以通过使用HCl(或另一种酸)形式的阴离子交换树脂的标准离子交换过程来实现(例如，Elder在J.Chem.Education.2005年第82卷第575页所述)；或通过在水性介质中溶解TFA盐、添加过量HCl水溶液，然后在真空下冻干或直接蒸发溶液来实现。所得固体产物可任选地例如从含醇介质，诸如EtOH-EtOAc、异丙醇-水或类似溶剂系统中重结晶。

实施例46

合成实施例46的化合物：

中间体183.PMBN(Boc)₄(500mg，0.37mmol)、(2S)-2,6-双{[(苄基氧基)羰基]氨基}己酸(442mg，0.8mmol)、HATU(380mg，1.0mmol)和DIEA(0.37mL，2.0mmol)在THF(15mL)中混合在一起。反应于室温搅拌6小时。混合物经浓缩、用EA(200mL)稀释，用H₂O(25mL×2)和盐水(25mL)洗涤。干燥并蒸发EA层。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到中间体183(488mg)。MS：1760.3[M+H]⁺。

中间体184.将THF(25mL)中的中间体183(380mg，0.22mmol)和Pd/C(0.5g，56％H₂O)用H₂排气，然后在H₂下于室温搅拌12小时。混合物经过滤和干燥，得到粗中间体184，并直接用于下一步。

中间体185.将THF(15mL)中的中间体184(270mg，0.18mmol)、中间体129(332mg，0.40mmol)、HATU(190mg，0.50mmol)和DIEA(0.19mL，1.0mmol)于室温搅拌10小时。浓缩混合物，粗品溶解在EA(150mL)中，用H₂O(15mL×2)和盐水(15mL)洗涤。EA层经干燥(Na₂SO₄)并在真空下蒸发。通过反相系统进行纯化，得到中间体185(311mg)。MS：1558.1[M+2H]²⁺。

实施例46的化合物.将TFA/DCM(2mL/6mL)中的中间体185(300mg，0.1mmol)于室温搅拌12小时。在真空下去除挥发物，残留物通过C18柱色谱法(ACN/H₂O 0％～50％)纯化，得到实施例46的化合物，为TFA盐(62mg)。MS：1202.4[M+2H]²⁺。NMR：8.62-8.36(m,4H),8.18-7.93(m,3H),7.84-6.99(m,23H),4.57-4.08(m,12H),3.74-3.18(m,15H),3.01-2.89(m,9H),2.75-2.42(m,12H),2.20-1.70(m,17H),1.38-1.01(m,12H),0.72-0.55(m,7H)。

实施例47

合成实施例47的化合物：

中间体186.将cyclo[Dab-Dab(Boc)-D-Phe-Leu-Dab(Boc)-Dab(Boc)-Thr](与PMBH(Boc)₃相同；300mg，0.30mmol，根据Li等人，Synthesis，2015年第2088页的步骤合成)、中间体103(165mg，0.30mmol)、HATU(171mg，0.45mmol)和DIEA(0.11mL，0.60mmol)在THF(25mL)中的混合物于室温搅拌12小时。混合物在真空下浓缩，用EA(200mL)稀释，并用H₂O(25mL×2)和盐水(25mL)洗涤。EA层经干燥(Na₂SO₄)并蒸发。残留物通过硅胶色谱法纯化，得到中间体186(486mg)。MS：1595.5[M+H]⁺。

中间体187.中间体186(380mg，0.24mmol)和10％Pd/C(0.5g，含有56％H₂O)在THF(25mL)中的悬浮液用H₂排气，然后在H₂下于室温搅拌16小时，过滤并干燥，得到直接用于下一步的粗中间体187。MS：1461.9[M+H]⁺。

中间体188.将中间体187(311mg，0.2mmol)、中间体43(112mg，0.20mmol)和DIEA(0.074mL，0.4mmol)在DMP(15mL)中的混合物于室温搅拌6小时。在真空下蒸发挥发物，残留物溶解在EA(150mL)中，用H₂O(15mL×2)和盐水(15mL)洗涤。干燥并蒸发EA层。残留物通过反相系统纯化，得到中间体188(186mg)。MS：1872.9[M+H]⁺。

实施例47的化合物.将TFA/DCM(2mL/10mL)中的中间体188(380mg，0.1mmol)于室温搅拌7小时。在真空下去除挥发物，残留物通过C18柱色谱法(ACN/H₂O 0％～50％)纯化，得到实施例47的化合物，为TFA盐(86mg)。MS：1418.6[M+H]⁺.NMR：8.66(d,J 5.6Hz,1H),8.52(t,J 7.2Hz,1H),8.31(d,J 8.4Hz,1H),8.00-7.88(m,3H),7.70-7.64(m,2H),7.50-7.47(m,4H),7.31-7.16(m,6H),4.47-3.73(m,14H),3.37(s,2H),3.21-2.62(m,16H),2.21-1.73(m,12H),1.40(s,2H),1.02-0.64(m,11H)。

任选地，实施例47的化合物的TFA盐转化为HCl盐、H₂SO₄盐、柠檬酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐或另一种药学上可接受的盐。一般通用地，这可以通过使用HCl(或另一种酸)形式的阴离子交换树脂的标准离子交换过程来实现(例如，Elder在J.Chem.Education.2005年第82卷第575页所述)；或通过在水性介质中溶解TFA盐、添加过量HCl水溶液，然后在真空下冻干或直接蒸发溶液来实现。所得固体产物可任选地例如从含醇介质，诸如EtOH-EtOAc、异丙醇-水或类似溶剂系统中重结晶。

实施例48

合成实施例48的化合物：

实施例48的化合物.采用与制备实施例29的化合物类似的步骤制备实施例48的化合物(TFA盐的形式)，除了在与PMBN(Boc)₄的酰胺缩合步骤中使用中间体192代替中间体103，以及使用中间体194代替中间体105用于与中间体43的相应反应(其以与制备实施例29和48两种化合物的相同方式使用)。

实施例49

合成实施例49的化合物：

实施例49的化合物.采用与制备实施例29的化合物类似的步骤制备实施例49的化合物(TFA盐的形式)，除了在与PMBN(Boc)₄的酰胺缩合步骤中使用中间体200代替中间体103，以及使用中间体202代替中间体105用于与中间体43的相应反应(其以与制备实施例29和49两种化合物的相同方式使用)。

实施例50

合成实施例50的化合物：

实施例50的化合物.采用与制备实施例29的化合物类似的步骤制备实施例50的化合物(TFA盐的形式)，除了在与PMBN(Boc)₄的酰胺缩合步骤中使用中间体209代替中间体103，以及使用中间体211代替中间体105用于与中间体43的相应反应(其以与制备实施例29和49两种化合物的相同方式使用)。

实施例51

合成实施例51的化合物：

实施例51的化合物.采用与制备实施例29的化合物类似的步骤制备实施例51的化合物(TFA盐的形式)，除了在与PMBN(Boc)₄的酰胺缩合步骤中使用中间体215代替中间体103，以及使用中间体217代替中间体105用于与中间体43的相应反应(其以与制备实施例29和51两种化合物的相同方式使用)。

实施例52

合成实施例52的化合物：

实施例52的化合物.采用与制备实施例29的化合物类似的步骤制备实施例52的化合物(TFA盐的形式)，除了在与PMBN(Boc)₄的酰胺缩合步骤中使用中间体221代替中间体103，以及使用中间体223代替中间体105用于与中间体43的相应反应(其以与制备实施例29和52两种化合物的相同方式使用)。

实施例53

合成实施例53的化合物：

实施例53的化合物.采用与制备实施例29的化合物类似的步骤制备实施例53的化合物(TFA盐的形式)，除了在与PMBN(Boc)₄的酰胺缩合步骤中使用中间体227代替中间体103，以及使用中间体229代替中间体105用于与中间体43的相应反应(其以与制备实施例29和52两种化合物的相同方式使用)。

任选地，实施例53的化合物的TFA盐转化为HCl盐、H₂SO₄盐、柠檬酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐或另一种药学上可接受的盐。一般通用地，这可以通过使用HCl(或另一种酸)形式的阴离子交换树脂的标准离子交换过程来实现(例如，Elder在J.Chem.Education.2005年第82卷第575页所述)；或通过在水性介质中溶解TFA盐、添加过量HCl水溶液，然后在真空下冻干或直接蒸发溶液来实现。所得固体产物可任选地例如从含醇介质，诸如EtOH-EtOAc、异丙醇-水或类似溶剂系统中重结晶。

实施例54

合成实施例54的化合物：

实施例54的化合物.以与制备实施例29的化合物的类似程序制备实施例54的化合物(TFA盐的形式)，除了在与PMBN(Boc)₄的酰胺缩合步骤中使用中间体234代替中间体103。在步骤的最后一步，将中间体237(108.0mg)转化为实施例54的化合物，其被分离为TFA盐：白色固体(33.2mg)。MS：1661.7[M+H]⁺。NMRδ8.41(d,J＝5.7Hz,1H),8.24(t,J＝7.9Hz,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.74-7.66(m,1H),7.66-7.58(m,1H),7.39(d,J＝16.8Hz,1H),7.32-7.23(m,4H),7.06(dt,J＝21.3,7.7Hz,5H),6.95(d,J＝7.2Hz,2H),4.29(t,J＝8.2Hz,1H),4.20(dd,J＝9.1,5.2Hz,2H),4.06-3.97(m,4H),3.97-3.93(m,2H),3.93-3.87(m,3H),3.52(s,1H),3.30(s,1H),3.11-3.03(m,2H),2.87-2.73(m,9H),2.60(d,J＝8.5Hz,1H),2.51(d,J＝14.7Hz,2H),2.47(s,2H),1.95(dt,J＝15.8,7.8Hz,6H),1.66(dd,J＝9.8,5.2Hz,3H),1.36(s,1H),1.06(s,6H),0.89(t,J＝7.1Hz,7H),0.48(d,J＝5.8Hz,3H),0.40(d,J＝5.8Hz,3H)。

任选地，实施例54的化合物的TFA盐转化为HCl盐、H₂SO₄盐、柠檬酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐或另一种药学上可接受的盐。一般通用地，这可以通过使用HCl(或另一种酸)形式的阴离子交换树脂的标准离子交换过程来实现(例如，Elder在J.Chem.Education.2005年第82卷第575页所述)；或通过在水性介质中溶解TFA盐、添加过量HCl水溶液，然后在真空下冻干或直接蒸发溶液来实现。所得固体产物可任选地例如从含醇介质，诸如EtOH-EtOAc、异丙醇-水或类似溶剂系统中重结晶。

效用和试验

本文提供的化合物对多种肾癌(包括RCCs和mRCCs)显示出显著的治疗效果(功效)。因此，这些药剂对于肾相关癌症的靶向治疗是有用的。

本文提供的新型化合物包含通常与载体肽片段(例如，多粘菌素环肽衍生物)偶联的抗癌生物活性分子。由于所述肽片段结合肾组织的独特能力，后者用作将此类化合物递送到肾脏的载体。

首先，本文提供的一些化合物显示出作为完整分子结构针对癌细胞的天然活性(或抗癌细胞毒性)。这种内在活性是所述分子所固有的，并且这种活性不依赖于结构内偶联(换句话说，由于所述肽部分结合肾组织的倾向，共价连接至作为将化合物递送到肾的载体的肽片段)的抗癌剂的代谢释放。

其次，本文提供的某些化合物作为完整分子表现出适度或无天然抗癌细胞毒性。服用后，这些化合物在肾脏中蓄积，然后在受肾癌影响的器官中代谢。这种代谢导致抗癌药物(或细胞毒性剂)的释放，其和服用的化合物结合，在癌症部位，以产生抗癌治疗效果(例如，表现为癌症肿瘤尺寸减小或肿瘤生长停止)。重要的是，这种代谢降解是选择性发生的：活性实体以必需的药物形式释放(没有可能降低所需抗癌活性的代谢改变)。

第三，本文提供的某些化合物将完整分子的天然抗癌活性与由和给药分子结合的活性抗癌药物(细胞毒性剂)的代谢释放产生的抗癌效果结合起来。这种组合效应在本质上是可以相加的或协同的。该模式包括双重作用模式：完整偶联化合物的天然活性，与上述给药偶联物结合的代谢释放药物(生物活性)的活性有利地结合。

重要的是，以上所述的所有三种治疗方式都在选择性或靶向性对肾递送本文提供的化合物时表现出来。换句话说，对需要治疗的哺乳动物给药的化合物在受肾癌影响的肾脏中迅速蓄积。

本文提供的化合物在肾脏(或肾癌部位附近)的优先蓄积可通过药代动力学(PK)试验例如在标准大鼠PK试验中进行评估。PK数据通常用于建立预测治疗结果的关键参数，如给定时间点的药物浓度(C)、靶组织的药物浓度(C_Target)、用于监测全身药物浓度随时间变化图的曲线下面积(AUC)，以及其他参数。因此，受癌症影响的器官(或身体区室)中的药物浓度对于抗癌药物的有效作用非常重要(例如，Zhang等人在Drug Metabolism andDisposition.2019年第47卷第1122页所述)。

本文提供的代表性化合物已在静脉给药的啮齿动物PK模型中进行了测试，以类似于John Wiley&Sons,Inc在专题著作Current Protocols in Pharmacology.2005年7.1.1-7.1.26描述的方法实施。

在PK研究中，治疗药物的水平(浓度)是在给定的时间过程中在关键的身体区室如血液和选定的器官组织中确定的。受疾病影响的器官中活性化合物的水平特别重要，因为此类化合物旨在靶向其中的疾病。对于肾癌的治疗，靶器官是肾脏。

抗癌疗效(体内活性)取决于并直接追踪至需要治疗的哺乳动物中抗癌药物的特定所需水平(例如，Fogli等人在Cancer Treatment Reviews.2020年第84卷第101966页；Hu-Lowe等人在Clin.Cancer Research.2008年第14卷第7272页；Zhang等人在DrugMetabolism and Disposition.2019年第47卷第1122页所评论)。这种浓度-治疗关系植根于抗癌药物的作用模式，通常基于对癌细胞生长的浓度依赖性抑制(例如，表现为肿瘤的癌细胞)。

因此，如果药物浓度太低而无法实现所述抑制，则可能导致对癌细胞(或肿瘤生长)的不完全抑制或无抑制。这通常会导致无效的治疗，时常会随着癌症耐药性风险的增加而加重，后者会导致疾病对药物无反应(例如，Komarova等人在PNAS.2005年第102卷第9714页所评论)。相反，如果靶器官的药物浓度较高，则通常可以观察到增强的抗癌疗效，并将产生癌症耐药性的风险降至最低。

例如，肾癌药物阿昔替尼的功效可从其在血液中的浓度可靠预测，血液循环包括受疾病影响的肾脏(例如，Hu Lowe等人在Clin.Cancer Research.2008年第14卷第7272页所评论)。具体而言，据报道约40ng/mL的阿昔替尼总血药浓度是针对肾癌的高治疗功效的标志物(预测因子)。因此，如果药物浓度降至40ng/mL以下，预计治疗功效会降低(Hu-Lowe等人在Clin.Cancer Research.2008年第14卷第7272页)。服用阿昔替尼后，肾脏药物浓度通常不会超过血液中该药物的浓度(肾脏的浓度通常低于血液中的浓度；例如，见下表2)。

因此，40ng/mL或约39ng/g的阿昔替尼肾脏浓度(每肾组织密度为1.03g/mL)通常预测了肾癌的有效抑制，这是成功治疗哺乳动物所需的。

下表1总结了实施例5、6和15的化合物的说明性PK数据。从大鼠PK模型的数据中可以清楚地看出，这些化合物表现出靶向肾脏的有效能力，这通过其在肾组织(本发明靶向治疗的器官)中的高水平优先蓄积证实。

表1.与血液相比，本文的化合物靶向递送至肾脏

实施例	血浆浓度，<sup>a</sup>μmol	肾组织浓度，<sup>a,b</sup>μmol	肾-血浓度比
				实施例5	BLQ<sup>c</sup>	1.88	>20
实施例6	0.11	34.93	318
				实施例15	0.19	5.13	27

^a在通过以3mg/kg向大鼠尾静脉注射给药后T＝6小时。^b校正肾组织密度1.03mg/mL。^c BLQ：观察值低于定量水平。

下文表2说明了本文提供的其他化合物在啮齿动物中的其他PK数据。数据表明，抗癌药物阿昔替尼的靶向递送，优先从这些化合物释放到肾脏。

表2.使用本文示例性化合物靶向递送肾癌药物阿昔替尼：在给药后的试验时间(T，h)点，与血液相比肾脏中的药物浓度

^a通过注射给药的药剂，单次剂量为3mg/kg；实施例45的化合物的大鼠模型和其他化合物的小鼠模型。^b经口服灌胃给药，单次剂量为10mg/kg。^cBLQ：观察值低于定量水平。^dND：未确定。

具体而言，与以标准的游离药物形式服用阿昔替尼相比，服用本文提供的化合物允许在肾脏中获得治疗剂的有益的更高水平。相比之下，服用阿昔替尼本身会导致血液中的阿昔替尼水平较高，这是阿昔替尼和其他药物在肾癌治疗中产生脱靶不良反应的关键原因(例如，如Fogli等人在Cancer Treatment Reviews.2020年第84卷第101966页所述)。

如前所述，阿昔替尼的功效可从血浆中至少40ng/mL的总药物浓度得到预测(如Hu-Lowe等人在Clin.Cancer Research.2008年第14卷第7272页所评论)，对应于肾脏中39ng/g的浓度(标准化的每肾组织密度为1.03g/mL)。根据表2的实验数据，实施例29-32、35、40、41、43和45的化合物均有效且选择性地将阿昔替尼递送至肾脏，且药物从所述化合物以远高于39ng/g的水平释放。这些数据表明使用本文提供的化合物可有效治疗肾癌。

从以上数据也可以明显看出，本文提供的示例性化合物选择性地将肾癌药物递送至肾脏(疾病部位)，并且其水平明显超过使用阿昔替尼本身所达到的肾脏水平。例如，药物服用后4小时，在啮齿动物肾脏中仅检测到微量(BLQ，低于定量水平)阿昔替尼浓度(表2)。相反，通过服用实施例29-32、35、40、41、43和实施例45的化合物而递送至肾脏的药物的高于治疗>39ng/g的水平在代表性PK时间点持续存在：在小鼠试验中为3-12小时，并在大鼠试验中长达24小时(实施例45的化合物的试验)。例如，在6小时的时间点，通过服用实施例29的化合物获得的阿昔替尼肾脏水平为288.8ng/g。相反，如在服用药物后4小时测定的，阿昔替尼的标准口服形式的肾脏水平太低，无法量化(BLQ)。数据表明，与肾癌的标准阿昔替尼治疗相比，本文提供的化合物的功效潜力大大提高。

值得注意的是，这些增强的阿昔替尼肾脏水平是通过显著减少剂量实现的(对于本文提供的化合物中偶联的活性药物的含量)。这由数据(表2)证明，实施例29的化合物以3mg/kg的剂量给药，而以标准游离药物形式给药的阿昔替尼的剂量要高得多，为10mg/kg。值得注意的是，阿昔替尼的分子量(MW)为386.5道尔顿，而实施例29的分子量为2,188/0(基础MW1617.9；分离的三氟乙酸盐形式的总MW为2.188.0)。考虑到实施例29化合物中(偶联)的阿昔替尼的相对量仅为约0.18(阿昔替尼MW/实施例X MW＝386.5/2,188＝0.18)，肾脏中的药物水平达到标准阿昔替尼剂量(3mg/kg：10mg/kg×0.18×100％＝5％)的约5％(0.05或1/20)。该结果说明了本文所述组合物在靶器官提供有益升高的抗癌药物水平的显著且非常令人惊讶的能力，仅以本文化合物例如实施例29(与肾癌治疗所需的标准剂量的阿昔替尼相比)的形式给药总活性物的小部分即可实现。

肾癌部位药物水平的显著改善(通过示例性化合物实现)表明，与阿昔替尼的标准给药相比，所述化合物的功效(体内活性)有所提高。重要的是，这可以通过少量的以此处提供的偶联化合物(例如实施例29的化合物)的形式给药的阿昔替尼来实现。

另外，这些有利且令人惊讶的PK数据表明选择，与阿昔替尼相比，本文提供的化合物的给药频率和/或剂量较低。例如，阿昔替尼的标准每日两次给药可由此处提供的化合物的每日一次或每周一次的给药代替。这为正在接受肾癌治疗的患者提供了极大的便利，以及有益地最大限度减少医院就诊次数带来的潜在的药物经济效益。

另外，本文提供的化合物的选择性(或靶向)肾脏递送包括显著的安全益处。细胞毒性癌症药物的标准治疗通常伴随着显著的不良反应。例如，阿昔替尼治疗存在多种不良反应，这些不良反应在该药物(作为Inlyta销售)的处方信息中标记为警告。特别是，据报道，高血压不良反应(例如，Fogli等人在Cancer Treatment Reviews.2020年第84卷第101966页)的发生率为40％-64％，包括高血压危象。这些不良反应主要由血液中循环的高水平阿昔替尼引起，并因此分布到未受肾癌影响的重要器官。

事实上，表2的PK数据表明，在对小鼠进行阿昔替尼的标准给药后，与肾脏相比，血液中的药物水平要高得多，从2小时和4小时的时间点数据可以明显看出这一点。因此，药物对不适用于此类癌症治疗的健康器官产生不利的细胞毒性作用，通常被称为“脱靶活性”。

相反，本文提供的示例性化合物的给药导致血液中(释放的)活性药物的量大大减少，并且有益地伴随药物选择性(靶向)递送到肾脏。因此，与含有抗癌剂的标准药物如阿昔替尼相比，预期使用本文提供的化合物进行治疗的脱靶活性(毒性)会大大降低。

本文提供的化合物的体外活性可通过使用各种癌细胞系(与正常细胞比较物一起)的标准测试步骤进行评估，例如，ACS Pharmacol.Transl.Sci.2019年第2卷第18页；J.Med.Chem.2018年第61卷第5304页；以及其中引用的参考文献的方法所述。

区分体外活性(效力)和体内活性(功效)很重要。体外试验允许受试化合物直接与癌细胞相互作用，通常通过将受试化合物引入悬浮在允许癌细胞生长的营养物的溶液中的癌细胞中。

与体外试验相反，体内评估需要给哺乳动物(如啮齿动物)服用化合物，例如静脉注射。化合物随后在血液中循环，并分布在器官和组织中。这种分布可以在不同的器官中以不同的效率发生，可能导致药物在某些器官中蓄积，同时使同一药物在其他器官中水平较低。重要的是，在此过程中，化合物暴露于许多可能在体内试验期间代谢(降解)化合物的蛋白质和酶(如酯酶和肽酶)。

例如，本文提供的一些化合物在体内代谢，以释放使用代谢可裂解连接子在所述化合物中偶联的活性药物分子。因此，当在体外测试时没有或具有适度天然或内在活性(效力)的此类化合物在体内测试时可能表现出较高的体内活性(功效)。

表3的数据说明了本文提供的示例性化合物的体外抗癌活性(效力)。其中，Caki-1是人类透明细胞性肾细胞癌(ccRCC)细胞系。ACHN细胞系来源于22岁男性转移性肾癌患者的胸腔积液。786-O细胞系是超三倍体肾癌细胞系。通常，将细胞接种到120孔微孔板中，并预孵育24小时。随后，添加试验化合物溶液，并用九点数据图分析细胞生长抑制。孵育72小时后，通过CTG试验测定活细胞的数量和比例，并计算IC₅₀值。

表3.示例性化合物针对癌细胞的体外活性(效力)

本文提供的化合物的体外抗癌活性令人惊讶。虽然这些在新的化学组合物中结合了抗癌药物结构，但与未偶联的(高度优化的)原始抗癌药物(例如阿昔替尼)结构相比，其中连接的抗癌部分发生了显著改变。

例如，在实施例29-32、35、40、41、43和实施例45的化合物中，结合其中的阿西替尼药物部分的结构已经改变。具体而言，在这些新的偶联物中，阿昔替尼片段缺少杂环(吲唑)NH基团。重要的是，据报道，NH-氢结合相互作用对于阿昔替尼在癌症EGFR酶活性中心的结合至关重要，这是该药物抑制癌细胞的关键模式(如Molecules.2018年23，747所述)。因此，阿昔替尼针对癌细胞的抑制活性很重要。在本文提供的组合物中，吲唑杂环上的紧密NH基团被高度支化的尿素片段取代，进一步被大的多粘菌素环肽取代。这种显著的结构变化由以下事实说明，在实施例43的化合物中，新添加到原始药物部分的多肽亚结构超过了阿昔替尼的分子量(MW)的三倍：阿昔替尼和肽加成(在偶联物中)分别为386.5和1273.3(1659.8-386.5＝1273.3)道尔顿。面对这种实质性的结构改变，非常令人惊讶的是，实施例43的化合物针对癌细胞(如Caki-1和786-O)的活性实际上是阿昔替尼本身的2倍以上(见表3的数据：对阿昔替尼和实施例43的化合物IC₅₀范围分别为28.7-28.9和12.4-12.5μmol)。实施例29的化合物抑制ACHN癌细胞的活性(体外效力与阿昔替尼相当)同样令人惊讶(见表2：IC₅₀值分别为28.0和9.3)。

面对其密切类似物的高度限制性构效关系(SAR)，本文提供的新型阿昔替尼-多肽偶联物的先天抗癌活性尤其令人惊讶。例如，据报道，在Molecules.2018年，23，747中，与阿昔替尼本身相比，与阿昔替尼结构非常相似的多种等位设计(isosteric designs)未能复制该药物的活性，并且对靶向癌酶(如VEGFR-2激酶)的抑制作用降低了许多倍。具体而言，通过用NMe取代这些基团来阻止NH氢结合被发现对抑制癌酶如VEGFR-2酶有害。因此，表明本文提供的化合物抑制癌细胞的内在能力的体外抗癌活性完全不是预期的。

如上所述，本发明的某些化合物针对癌细胞的体外细胞毒性降低，导致针对健康器官的脱靶活性有益地降低(所述脱靶效应是标准癌症治疗中最不利的影响)。虽然在体外表现出完整偶联分子的细胞毒性降低，但随着在癌症靶器官释放活性药物(偶联在给药的分子内)，此类化合物被代谢后在体内发挥治疗性抗癌作用。因此，对需要癌症治疗的哺乳动物给药此类化合物(其在体外可能无活性)，产生选择性靶向递送治疗，并在体内观察到显著的抗癌活性。

实施例29的代表性化合物的数据如表4所示。该化合物举例说明了本文所提供的组合物实现的几个有利方面。

表4.示例性化合物针对癌细胞的体外活性(效力)

^a对小鼠的单次剂量给药：阿昔替尼10mg/kg口服灌胃；实施例X 3mg/kg静脉注射。^bBLQ：观察值低于定量水平。

首先，实施例29的化合物优先将药物阿昔替尼(偶联在实施例29的结构内)递送给肾脏，其是受肾癌影响的器官(血液中没有或极少有释放药物，见表2)。这表明药物阿西替尼的标准给药的典型脱靶毒性的可能性显著降低。其次，与阿昔替尼相比，该示例性化合物在癌症和非癌症(健康)肾细胞中的细胞毒性均显著降低。例如，与阿昔替尼相比，其对人类HEK-293胚胎肾细胞的细胞毒性显著降低了50％以上：实施例29的化合物和阿昔替尼的IC₅₀分别为14.4μmol和8.7μmol。最后，它将阿昔替尼递送到肾脏的效率远远高于药物本身的递送效率。事实上，从该药剂中释放的阿昔替尼水平测定为288.8ng/g，或是阿昔替尼针对肾癌(和其他癌)的治疗效果所需的39ng/g血液水平值的7倍以上。

令人惊讶的是，虽然实施例29的化合物包含多粘菌素结构，但与多粘菌素抗生素如多粘菌素B和粘菌素的典型抗菌活性相比，其表现出最小的抗菌活性(在体外测量为MIC，最小抑制浓度)，与这些药物相比MIC(降低的抗菌效力)高至少2-4倍。抗菌活性与抗癌活性完全不同，它既不意欲治疗肾癌，也不为治疗肾癌所需。这进一步强调了实施例29化合物的高选择性，其特异性靶向肾癌，在体外和体内针对非癌细胞的活性均大大降低。

本文提供的化合物的体内活性可通过例如J.Vis.Exp.2014，(86)，e51485；Experimental&Molecular Medicine.2018年第50卷第30页；以及其中引用的参考文献的方法中所述的测试步骤进行评估。

令人惊讶的是，本文提供的某些化合物在啮齿动物肾癌模型中进行试验时(其静脉(IV)给药的剂量(摩尔量)等于阿昔替尼、布立尼布、帕唑帕尼和舒尼替尼的标准治疗剂量(摩尔量)，与标准治疗剂量的阿昔替尼、布立尼布、帕唑帕尼和舒尼替尼相比，显示出2倍或更高的功效，所述治疗效果被确定为减缓、停止或逆转癌症的进展(例如，根据癌症肿瘤尺寸的变化确定，和/或通过使用用于癌症监测的生化生物标记物确定，或例如在J.Vis.Exp.2014，(86)，e51485；Experimental&Molecular Medicine.2018年第50卷第30页描述的类似的方法确定)。

除了对肾癌有很高的功效外，这种药物必须具有良好的耐受性。令人惊讶的是，尽管在哺乳动物中具有高抗癌功效，但本文所提供的化合物在活体哺乳动物(啮齿动物)模型的体外和体内针对非癌肾细胞的毒性降低或没有毒性。例如，当以至少18mg/kg/天的剂量给药至试验动物时，在14天的重复剂量小鼠耐受性试验中，实施例29的化合物，即新型靶向递送阿昔替尼偶联物具有良好的耐受性。该剂量比在肾脏中达到上述治疗性阿昔替尼水平所需的剂量高出数倍(并且远高于标准给药母药阿昔替尼所需的，如上表2所讨论的)。

在预测肾毒性的生物标记物分析中，进一步建立了本发明化合物的改进安全性状况。例如，Keirstead等人在Toxicol.Sci.2014年第137卷第278-291页描述了几种此类分析(包括NGAL分析)。

令人惊讶的是，本文提供的某些化合物，以等于阿昔替尼、布立尼布、帕唑帕尼、舒尼替尼和替沃扎尼的标准治疗剂量(摩尔量)的剂量(以摩尔量表示)给药至哺乳动物时，与标准治疗剂量的阿昔替尼、布立尼布、帕唑帕尼或舒尼替尼相比，呈现不良反应和/或脱靶毒性表现(如骨髓抑制或骨髓毒性)的至少2倍降低率(频率或发生率)(例如，根据用于骨髓抑制或骨髓毒性的血小板和/或其他血细胞计数确定)。

因此，本发明的某些化合物显示出高抗癌功效，但不会对未受肾癌影响的器官产生过度的脱靶毒性，并且针对正常肾细胞显示出很少的肾毒性或没有肾毒性。

因此，本文提供的前所未有的新型化合物和组合物可能为肾癌包括转移性肾癌提供长期寻求的、更安全和有效的靶向治疗。

给药和药物制剂

一般而言，本文提供的化合物可通过任何可接受的用于服务于类似用途药剂的给药模式以治疗有效量服用。举例来说，本文提供的化合物可经口服、胃肠外、经皮、局部、直肠或鼻内给药，或通过直接针对癌性肿瘤的肿瘤内给药。本文提供的化合物(即活性成分)的实际用量将取决于许多因素，例如疾病的严重程度，即待治疗的感染、受试者的年龄和相对健康、所用化合物的效力、给药途径和形式，以及其他因素，所有这些都在主治医师的权限内。

从细胞培养分析和动物研究中获得的数据可用于制定用于人类的剂量范围。此类化合物的剂量优选在循环浓度范围内，该循环浓度包括具有很少毒性或没有毒性的治疗功效。根据使用的剂型和使用的给药途径，剂量可能在此范围内变化。对于本文所提供的方法中使用的任何化合物，可最初从动物模型估计治疗有效剂量。可在动物模型中制定剂量，以达到循环血浆浓度范围，该范围包括细胞培养物中测定的IC₅₀(即，达到症状的半最大抑制的试验化合物浓度)。这些信息可用于更准确地确定人体的有效剂量。

当用作药物时，本文提供的化合物通常以药物组合物的形式给药。这些化合物可通过多种途径服用，包括口服、胃肠外、经皮、局部、直肠和鼻内。

本文提供的化合物作为可注射、口服、可吸入、局部或肿瘤内给药组合物是有效的。此类化合物以药学领域中众所周知的方式制备，并包含至少一种活性化合物。

本发明还包括药物组合物，其包含与药学上可接受的载体相关的作为活性成分的一种或多种以上提供的化合物。在制备本发明的组合物时，活性成分通常与赋形剂混合，用赋形剂稀释或封装在此类载体内，该载体可以是胶囊、小袋、纸或其他容器的形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，用作活性成分的媒介、载体或介质。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉末、锭剂、袋剂、扁囊药剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、例如含有高达10重量％活性化合物的软膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末。

组合物优选以单位剂型配制，每个剂量含有约0.1mg至约2000mg，更通常约1mg至约900mg活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理离散单位，每个单位含有预定量的活性物质，经计算可产生所需的治疗效果，并与合适的药用赋形剂相关联。优选地，上文提供的化合物以不超过药物组合物约20重量％的量使用，更优选不超过约15重量％，其余为一种或多种药学上惰性的载体。

活性化合物在很宽的剂量范围内有效，并且通常以药学或治疗有效量给药。然而，可以理解的是，实际给药的化合物的量可通过医师根据相关情况确定，包括待治疗的状况、正在治疗的细菌感染的严重程度、选择的给药途径、实际给药的化合物、个别患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。

在用于治疗或对抗温血动物中的细菌感染的治疗用途中，其化合物或药物组合物可以以一定剂量口服、局部、经皮和/或胃肠外给药，以获得并维持浓度，即正在接受治疗的动物中具有抗菌效果的活性成成分的量或血液水平。通常，活性成分剂量的抗菌或治疗有效量(即有效剂量)将在约0.1mg/kg至约250mg/kg的范围内，更优选约1.0mg/kg至约50mg/kg体重/天。

为了制备诸如片剂的固体组合物，将主要活性成分与药用赋形剂混合以形成含有本发明化合物的均匀混合物的固体预成型组合物。当称这些预成型组合物为均质时，意味着活性成分均匀地分散在整个组合物中，以便该组合物可以容易地再分为同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。然后将该固体预成型物再分为上述类型的单位剂型，其含有例如0.1mg至约500mg的本发明的活性成分。

本文所述的片剂或药丸可包衣或以其他方式复合以提供具有长效作用的优点的剂型。例如，片剂或药丸可包括内剂量和外剂量成分，后者以包膜的形式覆盖在前者上。两种成分可通过肠层分离，肠层用于抵抗在胃中的崩解并允许内部成分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于此类肠道层或包衣，此类材料包括多种聚合酸以及聚合酸与此类材料例如虫胶、十六醇和醋酸纤维素的混合物。

可将本文所述的新型组合物结合用于口服给药或通过注射给药的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水悬浮液或油悬浮液，以及含有食用油例如玉米油、棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的调味乳液，以及酏剂和类似药用媒介。

另外，例如，本发明化合物的脂质体制剂可用于增强针对某些感染例如肺炎或肺部感染的治疗效果。

本文提供的化合物的肿瘤内给药采用在含有适当赋形剂添加剂例如葡萄糖、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、环糊精和类似赋形剂添加剂的适当水溶液中制备的溶液或凝胶。

用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的溶液和悬浮液，水性或有机溶剂，或其混合物，以及粉末。液体或固体组合物可包含上文所述的合适的药学上可接受的赋形剂。优选地，通过口腔或鼻呼吸途径给药组合物以获得局部或全身效果。优选地药学上可接受的溶剂中的组合物可通过使用惰性气体雾化。雾化溶液可直接从雾化装置吸入，或将雾化装置连接至面罩帐或间歇正压呼吸机上。溶液、悬浮液或粉末组合物可从以适当方式递送制剂的装置中优选经口或经鼻施用。

本发明中使用的其他合适制剂可在Remington’s Pharmaceutical Sciences.梅斯出版公司，宾夕法尼亚州费城，第17版(1985年)中找到。

任选地，本发明的化合物可与其他药剂共同服用，这些药剂包括抗氧化剂如抗坏血酸，或通常已知可减轻多粘菌素药物不良反应的巨蛋白受体抑制剂。

如上所述，本文所述化合物适于在上述各种药物递送系统中使用。另外，为了提高所服用的化合物的体内血清半衰期，化合物可被封装、引入脂质体内腔、制备成胶体，或可采用其他常规技术延长化合物的血清半衰期。多种方法可用于制备脂质体，如Szoka等人，美国专利4,235,871、4,501,728和4,837,028所述，每个专利均通过引用并入本文。任选地，本文所述化合物可作为纳米胶束或封装纳米材料的组合物服用，如Taki等人在Pharmaceut.2012年第3卷第1092页所述制备。

如上所述，给患者服用的化合物以上述药物组合物的形式存在。这些组合物可以通过常规灭菌技术进行灭菌，或者可以进行无菌过滤。所得水溶液可包装按原样使用或冻干，冻干制剂在给药前与无菌水性载体结合。化合物制剂的pH通常为3-11，更优选5-9，最优选7-8。应理解，使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂将导致药物盐的形成。

本文引用的每项专利、专利申请和出版物(例如期刊、文章和/或教科书)的披露特此通过引用并入全文。此外，如本文和所附权利要求中所使用的，单数冠词诸如“a”、“an”和“one”旨在指单数或复数。虽然在本文中结合优选方面描述了本发明，但本领域普通技术人员在阅读前述说明书后，可以影响如本文所述对本发明的更改、等效物的替换和其他类型的更改。上述每个方面还可以包括或结合关于任何或所有其他方面公开的这些变化或方面。本发明也不限于本文描述的特定方面，这些方面旨在作为本文提供的各个方面的单个说明。本发明的许多修改和变化可以在不脱离其精神和范围的情况下进行，这对于本领域技术人员来说将是显而易见的。从前述描述中，本领域技术人员将清楚地看到，除了本文列举的那些方法之外，本发明范围内的功能等效方法。应当理解，本发明不限于特定方法、试剂、工艺条件、材料等，当然，这些方法、试剂、工艺条件、材料等可以变化。还应理解，本文中使用的术语仅用于描述特定方面，并非旨在限制。因此，意图将该说明书视为示例性的。

Claims

1.一种下式I的化合物

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于：

当任选的基团R¹不存在时，则片段R¹X替换为R^11a，其中R^11a选自H、Alk、C_3-7环烷基、5至6元杂环基、芳基、联芳基、杂芳基、AlkC(＝O)、AlkOC(＝O)、AlkNHC(＝O)、AlkN(C_1-12烷基)C(＝O)、AlkSO₂、AlkNHSO₂、C_3-7环烷基C(＝O)、C_3-7环烷基OC(＝O)、C_3-7环烷基NHC(＝O)、C_3-7环烷基N(C_1-12烷基)C(＝O)、芳基C(＝O)、芳基OC(＝O)、芳基NHC(＝O)、芳基N(C_1-12烷基)C(＝O)、ArSO₂、芳基NHSO₂、杂芳基C(＝O)、杂芳基OC(＝O)、杂芳基NHC(＝O)、杂芳基N(C_1-12烷基)C(＝O)、杂芳基SO₂和杂芳基NHSO₂；或其中，

当任选的基团R²不存在时，则片段R²Z替换为R^12a，其中R^12a选自H、Alk、C_3-7环烷基、5至6元杂环基、芳基、联芳基、杂芳基、AlkC(＝O)、AlkOC(＝O)、AlkNHC(＝O)、AlkN(C_1-12烷基)C(＝O)、AlkSO₂、AlkNHSO₂、C_3-7环烷基C(＝O)、C_3-7环烷基OC(＝O)、C_3-7环烷基NHC(＝O)、C_3-7环烷基N(C_1-12烷基)C(＝O)、芳基C(＝O)、芳基OC(＝O)、芳基NHC(＝O)、芳基N(C_1-12烷基)C(＝O)、ArSO₂、芳基NHSO₂、杂芳基C(＝O)、杂芳基OC(＝O)、杂芳基NHC(＝O)、杂芳基N(C_1-12烷基)C(＝O)、杂芳基SO₂和杂芳基NHSO₂；或其中，

整数n和o独立地选自0、1、2、3、4、5、6和7，以使[n+o]≥1；和

整数a至m独立地选自0、1和2，并且其中

[m+l]≥1，其中[m+l]和基团[R¹-X]_l中的符号“l”表示字母“l”；并且其中

当整数a至g均为0时，则基团A¹至A⁷不存在，且基团A⁸以COOH、CH₂OH或C(＝O)NR³R⁴终止，其中R³和R⁴独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基或杂环基；或基团A⁸与基团Y直接连接；和

(C_1-12亚烷基)C(＝O)O、OC(＝O)(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)OC(＝O)、C(＝O)O(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)C(＝O)N(R⁵)、N(R⁵)C(＝O)(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)N(R⁵)C(＝O)、C(＝O)N(R⁵)(C_1-12亚烷基)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)O(CR⁵R⁶)O(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

P(＝O)(OCR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁷R⁸)_p(CR⁹R¹⁰)_rP(＝O)(OCR⁵R⁶)_m、

P(＝O)(NHCR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂、P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂(CR⁷R⁸)_rC(＝O)、

P(＝O)(OH)CF₂、P(＝O)(OH)CF₂(CR⁷R⁸)_rC(＝O)、

C(＝O)(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sP(＝O)(NHCR⁵R⁶)_p、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)C(＝O)、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N(R⁵)SO₂(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)SO₂C(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_pS-S(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)O(CR⁵R⁶)_pS-S(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N(R⁵)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rS-S(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-S-S-(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rNHC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rNHC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sNHC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rNHC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rN(C_1-6烷基)C(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O),

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rOC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rOC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sN(C＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rOC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sO(C＝O)、

C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH]CH₂CH₂C(＝O)、

C(＝O)N[CH₂CH₂OC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH]CH₂CH₂C(＝O)、

(S)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH]CH₂CH₂C(＝O)、

(R)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH]CH₂CH₂C(＝O)，

(S)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CHNH(Me)]CH₂CH₂C(＝O)、

(R)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CHNH(Me)]CH₂CH₂C(＝O)、

(S)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CHNH(CH₂CH₂NH₂)]CH₂CH₂C(＝O)、

(R)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CHNH(CH₂CH₂NH₂)]CH₂CH₂C(＝O)，

R⁴至R¹⁰中的任两个，连同它们所连接的一个或多个碳原子一起形成4至7元饱和或不饱和的C_3-6环亚烷基或i)R⁴和R⁵、ii)R⁶和R⁷、iii)R⁴和R⁶以及iv)R⁹和R¹⁰中的任一个连同它们所连接的原子一起形成饱和或不饱和的C_3-6环亚烷基；或其中R⁴至R¹⁰中的任两个，连同它们所连接的一个或多个原子一起形成5至7元饱和或不饱和的杂环，其中所述环任选地包含额外的选自N、O和S的杂原子，并且其中剩余原子为碳；或所得环包括1,3-二氧杂环戊烯-2-酮杂环；或其中

整数p、r和s独立地选自0、1和2；并且其中

当片段(CR⁴R⁵)_p(CR⁶R⁷)_r或(OCR⁴R⁵)_p(CR⁶R⁷)_r存在时，则[p+r]≥1；并且其中当片段(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_s或(OCR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_s存在时，则[r+s]≥1；或

(C_1-12亚烷基)OC(＝O)、OC(＝O)(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)OC(＝O)、C(＝O)O(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)C(＝O)、N(R⁵)C(＝O)(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)N(R⁵)C(＝O)、C(＝O)N(R⁵)(C_1-12亚烷基)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)O(CR⁵R⁶)O(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O),

P(＝O)(OCR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O),

C(＝O)(CR⁷R⁸)_p(CR⁹R¹⁰)_rP(＝O)(OCR⁵R⁶)_m,

P(＝O)(NHCR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O),

P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂、P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂(CR⁷R⁸)_rC(＝O),

P(＝O)(OH)CF₂、P(＝O)(OH)CF₂(CR⁷R⁸)_rC(＝O)、

C(＝O)(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sP(＝O)(NHCR⁵R⁶)_p,

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_rN(R⁵)C(＝O)

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_pC(＝O)、

C(＝O)OCR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_pC(＝O)、C(＝O)N(R⁵)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_rC(＝O),

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)C(＝O),

C(＝O)N(R⁵)SO₂(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O),

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)SO₂C(＝O),

C(＝O)(CR⁵R⁶)_pS-S(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_pS-S(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)C(＝O),

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rS-S(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-S-S-(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)OCR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_pC(＝O)、

C(＝O)N(R⁵)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_rC(＝O),

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_pOC(＝O)、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_rN(R⁵)C(＝O)，或通过其中片段C(＝O)、OC(＝O)、N(R⁵)C(＝O)、P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂、P(＝O)(OH)CF₂或C(＝O)N(R⁵)SO₂的一个或多个复位、一个或多个添加或一个或多个删除而形成的上述X基团的任何变体；并且其中当两个氨基酸残基A¹²和A¹³均结合入上述基团的右侧以构成基团X时，则残基A¹²或A¹³通过肽键A¹²-A¹³互连；并且其中当任选的基团X不存在时，则基团R¹与基团A⁸、A⁹、A¹⁰或A¹¹之一直接连接；或

另外，每一个任选的二价基团X独立地包含额外的选自C_1-12亚烷基、C_2-12亚烯基、C_2-12亚炔基、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sC(＝O)、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sNHC(＝O)、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O)、O(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sC(＝O)、O(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、O(CH_2-)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sNHC(O)、O(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sC(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sNHC(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O)、N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sC(＝O)、N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sNHC(＝O)、N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O)或类似线性基团的二价基团；

(C_1-12亚烷基)C(＝O)O、OC(＝O)(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)OC(＝O)、C(＝O)O(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)C(＝O)N(R⁵)、N(R⁵)C(＝O)(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)N(R⁵)C(＝O)、C(＝O)N(R⁵)(C_1-12亚烷基)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)O(CR⁵R⁶)O(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

P(＝O)(OCR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁷R⁸)_p(CR⁹R¹⁰)_rP(＝O)(OCR⁵R⁶)_m、

P(＝O)(NHCR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂、P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂(CR⁷R⁸)_rC(＝O)、

P(＝O)(OH)CF₂、P(＝O)(OH)CF₂(CR⁷R⁸)_rC(＝O)、

C(＝O)(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sP(＝O)(NHCR⁵R⁶)_p、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N(R⁵)SO₂(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)SO₂C(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_pS-S(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rS-S(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_pS-S(CR⁷R⁸)_rS-S(CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)C(＝O)、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-S-S-(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rNHC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rNHC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sNHC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rNHC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rOC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rOC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sN(C＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rOC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sO(C＝O)、

C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH]CH₂CH₂C(＝O)、

C(＝O)N[CH₂CH₂OC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH]CH₂CH₂C(＝O)、

C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH](CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rOC(＝O)(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

(S)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH]CH₂CH₂C(＝O)、

(R)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH]CH₂CH₂C(＝O)、

(S)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CHNH(Me)]CH₂CH₂C(＝O)、

(R)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CHNH(Me)]CH₂CH₂C(＝O)、

(S)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CHNH(CH₂CH₂NH₂)]CH₂CH₂C(＝O)、

(R)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CHNH(CH₂CH₂NH₂)]CH₂CH₂C(＝O)、或

通过其中片段C(＝O)、OC(＝O)、N(R⁵)C(＝O)、P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂、P(＝O)(OH)CF₂、或C(＝O)N(R⁵)SO₂的一个或多个复位、一个或多个添加或一个或多个删除而形成的上述基团的任何变体；以及其中R⁵至R¹⁰如上述定义；或

(C_1-12亚烷基)OC(＝O)、OC(＝O)(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)OC(＝O)、C(＝O)O(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)C(＝O)、N(R⁵)C(＝O)(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)N(R⁵)C(＝O)、C(＝O)N(R⁵)(C_1-12亚烷基)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)O(CR⁵R⁶)O(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

P(＝O)(OCR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁷R⁸)_p(CR⁹R¹⁰)_rP(＝O)(OCR⁵R⁶)_m、

P(＝O)(NHCR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂、P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂(CR⁷R⁸)_rC(＝O)、

P(＝O)(OH)CF₂、P(＝O)(OH)CF₂(CR⁷R⁸)_rC(＝O)、

C(＝O)(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sP(＝O)(NHCR⁵R⁶)_p、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N(R⁵)SO₂(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)SO₂C(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_pS-S(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rS-S(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_pS-S(CR⁷R⁸)_rS-S(CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)C(＝O)、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-S-S-(CR⁹R¹⁰)_pC(＝O)、

2.一种下式I的化合物，

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于：

R¹和R²是通过从各自的一个或多个母体(前体)结构(H)_nR¹和(H)_oR²在以下任选的一个或多个含H基团中的任一个减去单个或多个氢原子而分别独立地连接至X和Z的基团，所述含H基团存在于(H)_nR¹和(H)_oR²中时，独立地选自NH、OH、SH、C(＝O)OH、CONH、SO₂NH和S(＝O)NH；和其中

d)(H)_nR¹和(H)_oR²独立地为阿法替尼((2E)-N-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-{[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧基}喹唑啉-6-基}-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺)、ARS-1630、阿昔替尼(与2-({3-[(1E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1H-吲唑-6-基}硫基)-N-甲基苯甲酰胺相同)、BGB-324、BLU-554、布立尼布(与D-丙氨酸-(2S)-1-({4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三氮杂环己熳-6-基}氧基)丙-2-基酯相同)、(2R)-1-({4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三氮杂环己熳-6-基}氧基)丙-2-醇、卡博替尼、西地尼布、色瑞替尼、ciforadenant、德拉替尼、多韦替尼(与4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]-1,2-二氢喹啉-2-酮相同)、E-7046(与4-[(1S)-1-({[3-(二氟甲基)-1-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}吡唑-4-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸相同)、E-7046、emtansine、englerin(与(2E)-3-苯基丙-2-烯酸-(1S,2R,5R,6R,7S,8R,10R)-10-[(2-羟基乙酰基)氧基]-1,5-二甲基-8-(丙-2-基)-11-氧杂三环[6.2.1.02,6]十一烷-7-基酯相同)、福瑞替尼、乐伐替尼(与4-[(3-氯-4-{[(环丙基氨基)羰基]氨基}苯基)氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺相同)、一甲基澳瑞他汀E(与(2S)-N-[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(3R,4R,7R,8S)-8-羟基-4,7-二甲基-5-氧亚基-8-苯基-6-氮杂-2-氧杂辛-3-基]四氢-1H-吡咯-1-基]-3-甲氧基-5-甲基-1-氧亚基庚-4-基]-2-{[(2S)-3-甲基-2-(甲基氨基)-1-氧亚基丁基]氨基}-3,N-二甲基丁酰胺相同)、伊立替康、美登醇、奈拉替尼、尼洛替尼、尼达尼布、奥佐霉素(ozogamicin)、紫杉醇、帕唑帕尼(与5-({4-[(2,3-二甲基吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苯-1-磺酰胺相同)、瑞戈非尼、沙西妥珠单抗、塞尔帕替尼、semaxanib(与3-[(Z)-(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)甲亚基]-1H-吲哚-2-酮相同)、索拉非尼(与4-({4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺相同)、索拉非尼(与4-({4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺相同)、舒尼替尼(与N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-{[(3Z)-5-氟-2-氧亚基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-亚基]甲基}-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺相同)、SN38(与7-乙基-10-羟基喜树碱相同)、索拉非尼(与4-({4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺相同)、舒尼替尼(与N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-{[(3Z)-5-氟-2-氧亚基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-亚基]甲基}-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺相同)、曲妥珠单抗、tesirine(与[4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酰基氨基]-3-甲基丁酰基]氨基]丙酰基]氨基]苯基]甲基(6S,6aS)-3-[5-[[(6aS)-2-甲氧基-8-甲基-11-氧代-6a,7-二氢吡咯[2,1-c][1,4]苯并二氮卓-3-基]氧基]戊氧基]-6-羟基-2-甲氧基-8-甲基-11-氧代-6a,7-二氢-6H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮卓-5-羧酸酯相同)、西罗莫司(与3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸-(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16Z,18R,19R,21R,23S,24Z,26Z,28Z,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧亚基-4-氮杂-11,36-二氧杂三环[30.3.1.04,9]三十六-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基环己基酯相同)、克唑替尼、替沃扎尼、瓦他拉尼、维利帕尼、长春花碱；或通过对所述一个或多个结构进行明显的现有合成化学修饰而衍生的变体；

e)(H)_nR¹和(H)_oR²独立地为针对肾癌疾病具有活性的化合物；或

f)(H)_nR¹是在结构(H)_nR¹中存在的一个或多个杂环氮原子之一处连接至X的杂环结构；其中所述氮原子变成具有单个正电荷的氮原子，咪唑鎓、吡唑啉鎓、吡啶鎓或吲唑啉鎓基团；和当任选基团R¹不存在时，则片段R¹X替换为R^11a，其中R^11a选自H、Alk、C_3-7环烷基、5至至6元杂环基、芳基、联芳基、杂芳基、AlkC(＝O)、AlkOC(＝O)、AlkNHC(＝O)、AlkN(C_1-12烷基)C(＝O)、AlkSO₂、AlkNHSO₂、C_3-7cycloalkylC(＝O)、C_3-7环烷基OC(＝O)、C_3-7环烷基NHC(＝O)、C_3-7环烷基N(C_1-12烷基)C(＝O)、芳基C(＝O)、芳基OC(＝O)、芳基NHC(＝O)、芳基N(C_1-12烷基)C(＝O)、arylSO₂、芳基NHSO₂、杂芳基C(＝O)、杂芳基OC(＝O)、杂芳基NHC(＝O)、杂芳基N(C_1-12烷基)C(＝O)、杂芳基SO₂和杂芳基NHSO₂；或其中

当任选基团R²不存在时，则片段R²Z替换为R^12a，其中R^12a选自H、Alk、C_3-7环烷基、5至至6元杂环基、芳基、联芳基、杂芳基、AlkC(＝O)、AlkOC(＝O)、AlkNHC(＝O)、AlkN(C_1-12烷基)C(＝O)、AlkSO₂、AlkNHSO₂、C_3-7环烷基C(＝O)、C_3-7环烷基OC(＝O)、C_3-7环烷基NHC(＝O)、C_3-7环烷基N(C_1-12烷基)C(＝O)、芳基C(＝O)、芳基OC(＝O)、芳基NHC(＝O)、芳基N(C_1-12烷基)C(＝O)、arylSO₂、芳基NHSO₂、杂芳基C(＝O)、杂芳基OC(＝O)、杂芳基NHC(＝O)、杂芳基N(C_1-12烷基)C(＝O)、杂芳基SO₂和杂芳基NHSO₂；或其中

整数n和o独立地选自0、1、2、3、4、5、6和7，以使[n+o]≥1；和

整数a至m独立地选自0、1和2，并且其中

[m+l]>1；并且其中

当整数a至k中的任一个为0时，则与相应缺失基团(根据所述缺失基团侧整数0)相邻的任何两个基团彼此直接连接；并且其中

(C_1-12亚烷基)C(＝O)O、OC(＝O)(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)OC(＝O)、C(＝O)O(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)C(＝O)N(R⁵)、N(R⁵)C(＝O)(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)N(R⁵)C(＝O)、C(＝O)N(R⁵)(C_1-12亚烷基)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)O(CR⁵R⁶)O(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

P(＝O)(OCR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁷R⁸)_p(CR⁹R¹⁰)_rP(＝O)(OCR⁵R⁶)_m、

P(＝O)(NHCR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂、P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂(CR⁷R⁸)_rC(＝O)、

P(＝O)(OH)CF₂、P(＝O)(OH)CF₂(CR⁷R⁸)_rC(＝O)、

C(＝O)(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sP(＝O)(NHCR⁵R⁶)_p、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N(R⁵)SO₂(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)SO₂C(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_pS-S(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rS-S(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_pS-S(CR⁷R⁸)_rS-S(CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)C(＝O)、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-S-S-(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

通过其中片段C(＝O)、OC(＝O)、N(R⁵)C(＝O)、P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂、P(＝O)(OH)CF₂或C(＝O)N(R⁵)SO₂的一个或多个复位、一个或多个添加或一个或多个删除而形成的上述基团的任何变体；并且其中

R⁴至R¹⁰中的任两个，连同它们所连接的一个或多个原子一起形成5至7元饱和或不饱和的杂环，其中所述环任选地包含额外的选自N、O和S的杂原子，并且其中剩余原子为碳；或

所得环包括1,3-二氧杂环戊烯-2-酮杂环；或其中

整数p、r和s独立地选自0、1和2；并且其中

A¹²、A¹³、A¹⁴或A¹⁵独立地为在任何N原子处未被取代的或被取代的α-、β-或γ-氨基酸、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、L-高丝氨酸、Thr、Trp、Tyr、Val、D-Ala、D-Arg、D-Asn、D-Asp、D-Cys、D-Glu、D-Gln、D-His、D-Ile、D-Leu、D-Lys、D-Met、D-Phe、D-Pro、D-Ser、D-高丝氨酸、D-Thr、D-Trp、D-Tyr、D-Val、3-氨基脯氨酸、4-氨基脯氨酸、联苯丙氨酸(Bip)、D-Bip、2,3-二氨基丙酸(Dap)、2,4-二氨基丁酸(Dab)、2,5-二氨基戊酸、氮杂环丁烷-2-羧酸、氮杂环丁烷-3-羧酸、哌啶-2-羧酸、6-氨基哌啶-2-羧酸、5-氨基哌啶-2-羧酸、4-氨基哌啶-2-羧酸、3-氨基哌啶-2-羧酸、哌啶-3-羧酸、6-氨基哌啶-3-羧酸、5-氨基哌啶-3-羧酸、4-氨基哌啶-3-羧酸、哌嗪-2-羧酸、6-氨基哌嗪-2-羧酸、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、4-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸、3-氨基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸和4-氨基-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-2-羧酸、4-氨基-3-芳基丁酸、4-氨基-3-(3-氯苯基)丁酸、或5-氨基-4-芳基戊酸，或类似的天然或非天然氨基酸残基；或

(C_1-12亚烷基)OC(＝O)、OC(＝O)(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)OC(＝O)、C(＝O)O(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)C(＝O)、N(R⁵)C(＝O)(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)N(R⁵)C(＝O)、C(＝O)N(R⁵)(C_1-12亚烷基)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)O(CR⁵R⁶)O(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

P(＝O)(OCR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁷R⁸)_p(CR⁹R¹⁰)_rP(＝O)(OCR⁵R⁶)_m、

P(＝O)(NHCR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂、P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂(CR⁷R⁸)_rC(＝O)、

P(＝O)(OH)CF₂、P(＝O)(OH)CF₂(CR⁷R⁸)_rC(＝O)、

C(＝O)(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sP(＝O)(NHCR⁵R⁶)_p、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N(R⁵)SO₂(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)SO₂C(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_pS-S(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rS-S(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_pS-S(CR⁷R⁸)_rS-S(CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)C(＝O)、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-S-S-(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)C(＝O)；或通过其中片段C(＝O)、OC(＝O)、N(R⁵)C(＝O)、P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂、P(＝O)(OH)CF₂或C(＝O)N(R⁵)SO₂的一个或多个复位、一个或多个添加或一个或多个删除而形成的这些基团的任何变体；并且其中当两个氨基酸残基A¹²和A¹³均结合入上述基团的右侧以构成基团X时，则残基A¹²或A¹³通过肽键A¹²-A¹³互连；并且其中

(C_1-12亚烷基)OC(＝O)、OC(＝O)(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)OC(＝O)、C(＝O)O(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)C(＝O)、N(R⁵)C(＝O)(C_1-12亚烷基)、

(C_1-12亚烷基)N(R⁵)C(＝O)、C(＝O)N(R⁵)(C_1-12亚烷基)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)O(CR⁵R⁶)O(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

P(＝O)(OCR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁷R⁸)_p(CR⁹R¹⁰)_rP(＝O)(OCR⁵R⁶)_m、

P(＝O)(NHCR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂、P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂(CR⁷R⁸)_rC(＝O)、

P(＝O)(OH)CF₂、P(＝O)(OH)CF₂(CR⁷R⁸)_rC(＝O)、

C(＝O)(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sP(＝O)(NHCR⁵R⁶)_p、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N(R⁵)SO₂(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)SO₂C(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_pS-S(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rS-S(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_pS-S(CR⁷R⁸)_rS-S(CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、

C(＝O)(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_r(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)C(＝O)、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-S-S-(CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、C(＝O)CR⁵＝CR⁷-(CR⁹R¹⁰)_sN(R⁵)C(＝O)；或通过其中片段C(＝O)、OC(＝O)、N(R⁵)C(＝O)、P(＝O)(OCR⁵R⁶)CF₂、P(＝O)(OH)CF₂或C(＝O)N(R⁵)SO₂的一个或多个复位、一个或多个添加或一个或多个删除而形成的这些X基团的任何变体；并且其中当两个氨基酸残基A¹²和A¹³均结合入上述基团的左侧以构成基团X时，则残基A¹²或A¹³通过肽键A¹²-A¹³互连；和

当任选的基团Z不存在时，则基团R²与基团Y、A¹、A²、A³、A⁴、A⁵、A⁶、A⁷或A⁸之一直接连接；或其中

任选的基团X在其左侧或右侧结合额外的二价基团，选自C_1-12亚烷基、C_2-12亚烯基、C_2-12亚炔基、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sC(＝O)、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sNHC(＝O)、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O)、O(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sC(＝O)、O(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、O(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sNHC(＝O)、O(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sC(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sNHC(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O)、N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sC(＝O)、N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sNHC(＝O)、N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O)或类似线性基团。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的根据式I的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，

整数a至g都等于1；并且其中

A¹是Thr或Ser；A²、A³、A⁶和A⁷独立地选自Dab、Dap、Ser和Thr；A⁴是Leu或Ile；和

A⁵是Phe、D-Phe、Bip、D-Bip、Val或D-Val。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的根据式I的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，

由任选的氨基酸残基A¹至A⁷组成的环肽结构是与多粘菌素A、多粘菌素B、多粘菌素B九肽(H-Thr-Dab-cyclo[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr])、多粘菌素B七肽(H-cyclo[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr])、多粘菌素E或八肽霉素中存在的环肽结构或类似结构相同的环肽结构。

5.根据权利要求1、2、3和4中任一项所述的根据式II的化合物，

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于：

R¹¹是CH₂CH(CH₃)₂或CH₂Ph；并且

R¹²是CH₂NH₂或CH₂CH₂NH₂。

6.根据权利要求5所述的式II的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，式II中的每一个X独立地选自以下结构，其中下面描述的X的左侧或右侧连接至其各自的基团R¹：

7.根据权利要求5所述的式II的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，式II中的每一个X独立地选自以下结构，连接至下面X的左侧或右侧的R¹：

8.根据权利要求5、6和7中任一项所述的式II的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，每一个X在其左侧或者右侧独立地结合额外的二价基团，选自C_1-12亚烷基、C_2-12亚烯基、C_2-12亚炔基、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sC(＝O)、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sNHC(＝O)、(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O)、O(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sC(＝O)、O(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、O(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sNHC(＝O)、O(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sC(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sNHC(＝O)、NH(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O)、N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sC(＝O)、N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sOC(＝O)、N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sNHC(＝O)、N(C_1-14烷基)(CH₂)_pO(CH₂)_rO(CH₂)_sN(C_1-14烷基)C(＝O)和类似的线性基团。

9.根据权利要求1、2、3和4中任一项所述的根据式III的化合物，

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，R¹³和R¹⁴独立地选自H、卤素、NH₂、CN、OH、OC_1-14烷基、O芳基、NH(C_1-6烷基)、NH(OC_1-6烷基)、C_1-14烷基、C_3-6环烷基、芳基、芳基烷基、联芳基、联芳基烷基、杂芳基烷基、C(＝O)OH、C_1-14烷基C(＝O)OH和C_1-14烷基C(＝O)-OC_1-14烷基。

10.根据权利要求9所述的式III的化合物，其特征在于，式III中的Z选自以下结构，其中下面描述的Z的右侧连接至其各自的R²：

11.根据权利要求1、2、3、4和5中任一项所述的式IV的化合物，

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，

X选自以下结构并在X的左侧连接至R¹：

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rNHC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rNHC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sNHC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rNHC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sOC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rOC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sC(＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rOC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sN(C＝O)、

C(＝O)N[(CR⁵R⁶)_p(CR⁷R⁸)_rOC(＝O)A¹⁴](CR⁹R¹⁰)_sO(C＝O)、

C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH]CH₂CH₂C(＝O)、

C(＝O)N[CH₂CH₂OC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH]CH₂CH₂C(＝O)、

(S)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH]CH₂CH₂C(＝O)、

(R)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CH₂CH₂CH(NH₂)COOH]CH₂CH₂C(＝O)、

(S)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CHNH(Me)]CH₂CH₂C(＝O)、

(R)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CHNH(Me)]CH₂CH₂C(＝O)、

(S)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CHNH(CH₂CH₂NH₂)]CH₂CH₂C(＝O)、或

(R)-C(＝O)N[CH₂CH₂NHC(＝O)CHNH(CH₂CH₂NH₂)]CH₂CH₂C(＝O)；以及

R¹¹是C_1-12烷基、CH(CH₃)₂、CH₂芳基或CH₂Ph；以及

R¹²是CH₂NH₂、CH₂CH₂NH₂或CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂；以及

R¹⁵、R¹⁷和R¹⁷独立地为H、Me或C_1-12烷基。

12.根据权利要求11所述的式IV的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，R¹选自以下结构：

13.根据权利要求1、2、3、4、5、10和11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，根据式V：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，

R¹⁸是H或C_1-12烷基；以及

R¹⁹是H、C_1-12烷基、C(＝O)C_1-12烷基、C(＝O)OC_1-12烷基、C(＝O)OC_1-12烷基、C(＝O)NHC_1-12烷基、SO₂C_1-12烷基、SO₂芳基、C(＝O)C_3-7环烷基、C(＝O)OC_3-7环烷基、C(＝O)NHC_3-7环烷基、C(＝O)NHC_1-12烷基、SO₂C_3-7环烷基；以及，其中，

每一个任选基团L选自烷基、CR²⁰R²¹OC(＝O)CR²²R²³和CR²⁰R²¹C(＝O)OCR²²R²³；其中，R²⁰至R²³独立地选自H、C_1-12烷基或C_3-7环烷基；或任意两个相邻基团R²⁰和R²¹或R²²和R²³独立地结合形成C_3-7环烷基基团；以及

整数t是0、1或2；以及

整数u是0或1。

14.根据权利要求1-5和10-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，R¹选自以下结构：

15.根据权利要求1-5和10-13中任一项所述的选自以下结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，如果存在，PMBN基团是通过替换H-Thr氨基酸基团上的H原子形成的化学键来结合以下一个或多个结构的多粘菌素B九肽(H-Thr-Dab-cyclo[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr])残基：

16.根据权利要求1-5和10-13中任一项所述的选自以下结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：

17.根据权利要求1-5和10-13中任一项所述的选自以下结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：

18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其在给药至哺乳动物后通过释放一种或多种生物活性或细胞毒性剂(H)_nR¹和/或(H)_oR²而发挥治疗效果。

19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其具有针对癌细胞的抗癌活性，通过使用一个或多个体外细胞毒性试验或一个或多个化验抑制或减缓癌细胞生长，或通过在一个或多个癌症动物模型中测试所述化合物来确定。

20.根据权利要求19所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，癌症是肾癌或肾肿癌。

21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，对一个或多个非癌哺乳动物细胞具有降低的细胞毒性，并且其中，当与结合所述化合物的药剂或药物(H)_nR¹和/或(H)_oR²相比时，通过一个或多个体外细胞毒性试验，例如一个或多个细胞生长抑制试验确定。

22.根据权利要求20所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，与式(H)_nR¹和/或(H)_oR²的相应药剂或药物相比，对一个或多个非癌哺乳动物细胞具有降低至少约50％的细胞毒性，通过一个或多个体外细胞毒性试验，例如一个或多个细胞生长抑制试验确定。

23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，当给药至哺乳动物时，所述化合物在肾脏中表现出优先蓄积，其在肾脏中的摩尔浓度与在血液中的摩尔浓度之比为约10至500。

24.根据权利要求23所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，当给药至哺乳动物时，所述化合物在肾脏中表现出优先蓄积，其在肾脏中的摩尔浓度与血液中的摩尔浓度之比为至少约20。

25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，当以与药剂(H)_nR¹和/或(H)_oR²的标准治疗剂量(摩尔量)相等的剂量(以摩尔量表示)给药至哺乳动物时，与(H)_nR¹和/或(H)_oR²的标准治疗剂量相比，所述化合物在肾脏中的药剂(H)_nR¹和/或(H)_oR²的负荷(组织浓度)高约1.5至15倍。

26.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，当以与药剂(H)_nR¹和/或(H)_oR²的标准治疗剂量(摩尔量)相等的剂量(以摩尔量表示)给药至哺乳动物时，与药剂(H)_nR¹和/或(H)_oR²的标准治疗剂量相比，所述化合物在肾脏中的一种或多种药剂(H)_nR¹和/或(H)_oR²的负荷(组织浓度)高至少2倍。

27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，当以与一种或多种药剂(H)_nR¹和/或(H)_oR²的标准治疗剂量(摩尔量)相等的剂量(以摩尔量表示)给药至哺乳动物时，与一种或多种药剂(H)_nR¹和/或(H)_oR²的标准治疗剂量相比，显示出约1.5至15倍的功效，所述治疗效果被确定为减慢、停止，或逆转癌症进展(根据癌症肿瘤大小的变化确定，和/或使用用于癌症监测的生化生物标记物或类似方法确定)。

28.根据权利要求27所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，当以与一种或多种药剂(H)_nR¹和/或(H)_oR²的标准治疗剂量(摩尔量)相等的剂量(以摩尔量表示)给药至哺乳动物时，与一种或多种药剂(H)_nR¹和/或(H)_oR²的标准治疗剂量相比，显示出至少2倍的功效，所述治疗效果被确定为减慢、停止，或逆转癌症进展(根据癌症肿瘤大小的变化确定，和/或使用用于癌症监测的生化生物标记物或类似方法确定)。

29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，当以药剂(H)_nR¹和/或(H)_oR²的标准治疗剂量(摩尔量)相等的剂量(以摩尔量表示)给药至哺乳动物时，与(H)_nR¹和/或(H)_oR²的标准治疗剂量相比，不良反应和/或脱靶毒性表现的减少率为至少2倍，通过对接受治疗的哺乳动物的大体观察，血细胞计数、组织活检和/或通过生化生物标记物分析或类似方法确定。

30.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1-29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及药学上可接受的载体。

31.一种治疗哺乳动物癌症的方法，所述方法包括对哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1-29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，或权利要求30所述的药物组合物。

32.根据权利要求31所述的方法，其特征在于，所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，或所述药物组合物以胃肠外、经皮、口服、鼻内、局部、直肠或通过药物组合物中的肿瘤内给药的方式给药至哺乳动物。

33.根据权利要求31或32所述的方法，其特征在于，所述癌症是肾细胞癌或转移性肾细胞癌。