CN109843315A - 多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了多粘菌素‑藻酸盐低聚物缀合物,其包含通过直接共价键或共价分子接头与至少一种藻酸盐低聚物共价连接的多粘菌素类抗生素,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、非对映异构体、互变异构体、对映异构体或活性代谢产物。还提供了制备所述缀合物的方法,包含所述缀合物的药物组合物及其在治疗或预防患有、疑似患有或有风险的细菌感染的受试者的细菌感染的方法中的用途。
Description
技术领域
本发明提供了具有有利特性的多粘菌素类抗生素的新型修饰形式。更具体地,已经认识到共价缀合藻酸盐低聚物与多粘菌素类抗生素降低了所述抗生素的宿主毒性而没有显著降低它们的抗菌功效,并且在一些实施方案中,甚至延长了抗生素的抗菌作用。换句话说,多粘菌素-藻酸盐低聚物结合物是一类具有抗菌功效的新型化学实体(其可以与非缀合的多粘菌素类抗生素具有基本上相同或相似的抗菌功效)但是具有较低的宿主毒性,甚至更长的抗菌作用持续时间。本发明的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物也可以比相同多粘菌素类抗生素的非缀合形式更有效地对抗生物膜。因此,本发明的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物代表了对动物受试者中细菌感染的改进治疗。因此,本发明提供了反映本发明的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物的这些性质的医学用途和治疗方法,即本发明的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物在治疗或预防细菌感染中的用途。本发明还提供了制备本发明缀合物的方法。
背景技术
多粘菌素类抗生素是众所周知且充分表征的一类环状多肽抗生素,其结合并损伤细胞膜细菌,特别是革兰氏阴性细菌。应理解,多粘菌素还可结合细菌内毒素的脂质A部分并中和该内毒素的生物学作用。多粘菌素一般描述于Hoeprich,P.D.,The Polymyxins,Medical Clinics of North America,p.1257,54(5),1970年9月,其全部内容在此引入作为参考。这些抗生素最初被描述为来自革兰氏阳性细菌菌株即芽孢杆菌属(如多粘菌芽孢杆菌)的次级代谢产物(Minor,R.W.,ed.:Antibiotics derived from Bacilluspolymyxin.An.N.Y Acad.Sci,51:853,1949,其通过引用并入本文)并包括称为环杆菌素和粘菌素的物质,例如,多粘菌素A1、A2、B1、B1-I、B2、B3、B4、B5、B6、C(环杆菌素A)、D1、D2、E1(粘菌素A)、E2(粘菌素B)、F、K1、K2、M、P1、P2、S和T(Velkov等,Med.Chem.,2010,53,1898-1916以及随附的支持信息Storm等,Ann.Rev.Biochem.46:723-63,1977以及Srinivasa和Ramachandran,Ind.J.Biophys.,17:112-118,1979;其每一篇都通过引用整体并入本文)。多粘菌素结构公开于The Merck Index,第15版(2013);药物化学原理,第2版,1981,第779页,两者均通过引用整体并入本文。
多粘菌素通常可描述为阳离子支链环十肽,更具体地说是具有三肽侧链的七环肽,其显示出抗菌功效,据信是由于表面活性剂活性。通常存在与三肽的N-末端氨基酸残基的α-氨基连接的疏水性脂肪酸尾。其衍生物,包括其中已除去三肽的N-末端氨基酸残基的截短的九肽形式,已经合成,并取得了不同程度的成功。
在功能上,该类抗生素对革兰氏阴性细菌非常有效,特别是革兰氏阴性杆菌,如铜绿假单胞菌、大肠埃希氏菌、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、沙门氏菌属、志贺氏菌属、弧菌属、巴斯德氏菌属、嗜血杆菌属、和博德特菌属。对革兰氏阳性细菌的影响各不相同,并且在大多数情况下受到限制。然而,该类抗生素具有毒性问题(即对施用多粘菌素抗生素的受试者或“宿主”的毒性,即“宿主毒性”),尤其是肾毒性和神经毒性。已经制备了多粘菌素衍生物,其在不同程度上克服了这个问题,同时在不同程度上保留了抗生素特性。
多粘菌素类抗生素的严重宿主毒性问题意味着它们的使用被缩减了许多年。然而,最近对可以用于抗多药物抗性细菌(所谓的抗生素最后手段)的“新”抗生素的需求导致多粘菌素类抗生素的使用增加,尽管它们具有宿主毒性问题。现在最常用的多粘菌素类抗生素是粘菌素(多粘菌素E1和E2的混合物)和多粘菌素B(多粘菌素B1、B1-I、B2、B3和B6的混合物,B1和B2占主导地位)。如果需要全身给药,粘菌素通常以磺甲基化形式(甲磺酸粘菌素)使用,因为已经发现,当全身给药时,携带磺甲基化胺基的粘菌素比未修饰的粘菌素毒性低。然而,它作为抗菌剂的效力较低。在给药后,CMS被水解成部分磺甲基化的衍生物,因此恢复了一些抗菌活性。多粘菌素的九肽截短形式也具有降低的毒性。
在其他方法中,小的糊精分子已经通过琥珀酰基接头与粘菌素分子连接,并且已经显示这种缀合物具有降低的宿主毒性(WO2012/035310)。然而,这些缀合物具有显著降低的抗菌作用,其可以用糊精酶催化而消化糊精基团从而部分恢复(表3;实施例1,第17页)。值得注意的是,在任何报道的实验中都没有恢复完全的抗生素活性。进一步观察到,在生物膜扩散的两室模型中,这些缀合物不显示早期的非缀合粘菌素的药物动力学/药效动力学(PK/PD)性质(Azzopardi E.等,Antimicrob.Agents Chemother.,2015,vol.59(4),1837-1843)。有人提出,非缀合的粘菌素应与缀合形式一起施用,以缓和糊精:粘菌素缀合物的效力降低。
因此,持续需要具有多粘菌素类抗生素的抗菌作用而没有多粘菌素类抗生素的宿主毒性问题的抗生素。换句话说,需要确定减少多粘菌素类抗生素的宿主毒性问题而不损害那些抗生素的抗菌效力的方法。
藻酸盐低聚物已在文献中详细描述。简而言之,藻酸盐是(1-4)连接的β-D-甘露糖醛酸(M)和/或其C-5差向异构体α-L-古洛糖醛酸(G)的线性聚合物。藻酸盐的主要结构可以变化很大。M和G残基可以组织为连续M或G残基的同聚物嵌段,因为可以发现交替的M和G残基和单个M或G残基的嵌段在这些嵌段结构之间。藻酸盐分子可包含这些结构中的一些或全部,并且这种结构可能不均匀地分布在整个聚合物中。在极端情况下,存在古洛糖醛酸(聚古洛糖醛酸盐)的均聚物或甘露糖醛酸(聚甘露糖醛酸盐)的均聚物。藻酸盐低聚物可以从藻酸盐聚合物获得,所述藻酸盐聚合物通常从天然来源分离为大的高分子量聚合物(例如,平均分子量在300,000至500,000道尔顿的范围内)。这种大的藻酸盐聚合物可能会降解或分解,例如,通过化学或酶水解产生较低分子量的藻酸盐结构(即藻酸盐低聚物)。
如实施例中所示,现已发现多粘菌素类抗生素与藻酸盐低聚物的共价缀合产生具有抗菌功效的新化学实体(其与多粘菌素类抗生素相比可具有基本相同或相似、或至少不显著降低的抗菌功效),但与多粘菌素类抗生素相比具有降低的宿主毒性。进一步发现,与多粘菌素类抗生素的非缀合形式相比,多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物的抗菌作用可以延长。还发现可以制备某些多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其在某些生理模型中具有与多粘菌素类抗生素的非缀合形式类似的早期PK/PD性质。
发明内容
因此,在第一方面,本发明提供了多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其包含通过直接共价键或共价分子接头与至少一种藻酸盐低聚物共价连接的多粘菌素类抗生素。
多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物也可以通过式I描述:
P-(L-A)n (I)
其中P-是多粘菌素类抗生素,L是直接共价键或共价分子接头,-A是藻酸盐低聚物,n是1至10的整数,例如1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3或2或1。
根据本发明,多粘菌素类抗生素广义地定义为阳离子环状十肽或九肽,其显示出抗菌功效,其中所述肽由具有三肽或二肽侧链的七肽组成。在某些实施方案中,疏水性脂肪酸尾部与三肽或二肽的N-末端氨基酸残基的α-氨基连接,并且在一些实施方案中可以是饱和的或不饱和的(例如烷酰基、链烯酰基或炔醇)支链或直链脂肪酸,任选被一个或多个羟基取代。脂肪酸残基可以是C3-C20,例如C3-18、C3-16、C3-14、C3-12、C3-10、C3-8、C3-6、C6-20、C6-18、C6-16、C6-14、C6-12、C6-10、C6-8、C10-20、C10-18、C10-16、C10-14、或C10-12。
本文特别考虑的是天然存在的多粘菌素或其保留抗菌功效的功能等同的衍生物,包括完全和半合成形式。因此,术语多粘菌素类抗生素包括多粘菌素A1、A2、B1、B1-I、B2、B3、B4、B5、B6、C(环杆菌素A)、D1、D2、E1(粘菌素A)、E2(粘菌素B)、F、K1、K2、M、P1、P2、S和T,例如参见Velkov等,J,Storm等,Srinivasa和Ramachandran,以及The Merck Index,第15版,supra所描述的。功能等同的衍生物尤其描述于WO 2010/130007、WO 2008/017734、WO2010/075416、WO 2012/168820、WO 2009/098357、WO 2014/188178、WO 2015/135976、WO2013/072695、WO 2016/083531、WO 2016/100578中。
举例来说,多粘菌素类抗生素可以由式II的抗菌分子代表
其中脂肪酸和氨基酸残基1是独立地任选的,其中D-Leu是D-亮氨酸;L-Leu是L-亮氨酸;L-Thr是L-苏氨酸且L-Dab是α,γ-二氨基丁酸,并且其中没有一个被另一个氨基酸残基取代或有一个或多个被另一个氨基酸残基取代,所述另一个氨基酸残基可以选自天然或非遗传编码的氨基酸,例如亮氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、半胱氨酸、高赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸(例如α,γ-二氨基丁酸)、二氨基庚二酸、二氨基丙酸、高精氨酸、三甲基赖氨酸、三甲基鸟氨酸、4-氨基哌啶-4-羧酸、4-氨基-1-氨基甲酰亚胺基哌啶-4-羧酸和4-胍基苯丙氨酸。取代形式可以被认为是多粘菌素E1和/或E2(粘菌素)的功能等同衍生物,即保留多粘菌素E1和/或E2的抗菌功效(例如至少具有70%、80%、90%或95%的抗菌功效)的衍生物
优选地,取代氨基酸是具有阳离子侧链的氨基酸,即具有在肿瘤细胞的细胞内的pH(例如pH 7.4左右)下具有净正电荷的侧链的氨基酸。在遗传编码的氨基酸中,这包括赖氨酸和精氨酸,但是可以使用在其侧链上带有这种净正电荷的任何非遗传编码或修饰的氨基酸,例如,带有具有胍基或胺基或另一种阳离子部分的侧链的那些氨基酸,例如,赖氨酸和精氨酸的衍生物,其中除质子化氢外,侧链中的任何氢被例如氟、氯、溴的卤原子取代,或被直链、支链脂族不饱和或饱和的C1-C4烷基或烷氧基取代,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或其卤素取代形式。具有阳离子侧链的合适的非遗传编码氨基酸包括高赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基庚二酸、二氨基丙酸和高精氨酸以及三甲基赖氨酸和三甲基鸟氨酸、4-氨基哌啶-4-羧酸、4-氨基-1-氨基甲酰亚胺基哌啶-4-羧酸和4-胍基苯丙氨酸。本发明所包括的式II的取代形式将保留(例如具有至少70%、80%、90%或95%的)式II的未取代形式的抗菌功效。
“脂肪酸”基团可以是上述任何一种,优选甲基辛酸或甲基庚酸,例如6-甲基辛酸或6-甲基庚酸。
氨基酸是含有胺基、羧酸基的分子并且这两个基团被至少一个碳分离。其他基团可以连接到该分离碳上。这些基团可称为“侧链”,尽管最简单的侧链可以是氢(甘氨酸)。具有单个分离碳的氨基酸被称为“α-氨基酸”并且具有通式H2NCR1R2COOH,其中R1和R2是取代基,即是侧链。分离碳被称为α-碳。存在其他类型的氨基酸,其中氨基和羧酸基被多于一个碳原子分开;例如,在β-氨基酸中,氨基与羧酸基团被两个碳原子分开和在γ-氨基酸中氨基和羧酸基被三个碳原子分开。优选地,用于本发明的多粘菌素类抗生素中的氨基酸是α、β或γ-氨基酸,更优选是α或β-氨基酸,最优选是α-氨基酸。
除甘氨酸外,氨基酸可以作为两种或更多种立体异构体存在。特别地,除甘氨酸之外的氨基酸的α-碳是手性中心,因此产生每种氨基酸的两种对映体形式。这些形式通常称为D和L形式,例如,D-丙氨酸和L-丙氨酸。具有其他手性中心的氨基酸将以四种或更多种可能的立体异构体存在,例如,苏氨酸具有两个手性中心,因此可以以四种立体异构形式之一存在。任何立体异构形式的氨基酸可以存在于本发明使用的多粘菌素类抗生素分子中。出于描述本发明的目的,其中在术语“非遗传编码的”应用于氨基酸的场合,这不包括以L形式天然存在的D形式的氨基酸。
在优选的实施方案中,多粘菌素类抗生素选自多粘菌素B1、B1-I、B2、B3、B4、B5、B6、E1或E2,更优选选自多粘菌素B1、B1-I、B2、E1或E2和最优选地,多粘菌素E1或E2或任何上述的功能等同衍生物,即保留(例如具有至少70%、80%、90%或95%)所述多粘菌素的抗菌功效的衍生物。
在某些实施方案中,多粘菌素类抗生素中的一个或多个游离胺基团可以通过修饰掩蔽,例如通过磺甲基化。
如上所述,藻酸盐通常作为平均分子量为至少35,000道尔顿的聚合物出现,即约175至约190个单体残基,尽管通常高得多。另一方面,根据本发明的藻酸盐低聚物含有2至100个单体残基,更通常为3、4、5或6至100,并且可含有2、3、4、5或6至75,2、3、4、5或6至50,2、3、4、5或6至40,2、3、4、5或6至35,或2、3、4、5或6至30个残基。因此,根据本发明使用的藻酸盐低聚物通常具有350、550、700、900或1000至20,000道尔顿,350、550、700、900或1000至15,000道尔顿,350、550、700、900或1000至10,000道尔顿,350、550、700、900或1000至8000道尔顿,350、550、700、900或1000至7000道尔顿,或350、550、700、900或1000至6,000道尔顿的平均分子量。
或者,藻酸盐低聚物可具有为2至100,优选2至75,优选2至50,更优选2至40、2至35、2至30、2至28、2至25、2至22、2至20、2至18、2至17、2至15或2至12的聚合度(DP),或数均聚合度(DPn)。
其他代表性范围(无论残基数量、DP或DPn)包括3、4、5、6、7、8、9、10或11中的任何一个至50、45、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13或12中的任何一个。
其他代表性范围(无论是残基数量、DP还是DPn)包括8,9,10,11,12,13,14或15中的任何一个至50、45、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17或16中的任何一个。
其他代表性范围(无论是残基数量、DP还是DPn)包括11、12、13、14、15、16、17或18中的任何一个至50、45、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20或19中的任何一个。
在一些实施方案中,选择较大的藻酸盐低聚物以产生更大尺寸的缀合物可能是有利的。较大的缀合物可以帮助将多粘菌素类抗生素选择性地递送至感染位点和位置,因为在受试者内这些区域的血管通透性通常大于未感染区域的脉管系统。因此,较大的缀合物不太可能从血流进入未感染区域,但能够进入更具渗透性的感染区域。这种较大的低聚物的代表性尺寸范围可以是例如20至100个残基(或20至100的DP或DPn)或20、21、22、23、24或25至100、90、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35或30中的任何一个数量的残基(或这些范围中的任何一个数量的DP或DPn)或30、31、32、33、34或35中的任何一个至100、90、80、75、70、65、60、55、50、45或40个中的任何一个数量的残基(或这些范围中的任何一个数量的DP或DPn)。或者,这些结果也可以通过增加缀合物中藻酸盐低聚物的数量,甚至是较小尺寸的藻酸盐低聚物的数量来实现。
如上所述,藻酸盐低聚物含有(或包含)古洛糖醛酸盐(guluronate)或古洛糖醛酸(guluronic acid)(G)和/或甘露糖醛酸盐(mannuronate)或甘露糖醛酸(mannuronicacid)(M)残基或单元。根据本发明的藻酸盐低聚物优选单独或基本上单独(即基本上由)由糖醛酸盐/糖醛酸残基组成,更特别地仅由或基本上仅由G和/或M残基组成。或者说,在用于本发明的藻酸盐低聚物中,至少80%,更特别是至少85、90、95或99%的单体残基可以是糖醛酸盐/糖醛酸残基,或者更特别是G和/或M残基。换句话说,优选藻酸盐低聚物不包含其他残基或单元(例如其他糖残基,或更特别是其他糖醛酸盐/糖醛酸残基)。
藻酸盐低聚物优选是线性低聚物。
更具体地,建议根据本发明使用的藻酸盐低聚物含有至少70%的G残基(即藻酸盐低聚物的至少70%的单体残基是G残基)。因此,具体实施方案包括具有(例如含有)70至100%G(古洛糖醛酸盐)残基的藻酸盐低聚物。
优选至少75%或80%,更特别是至少85%或90%,甚至更特别是至少91、92、93、94、95、96、97、98或99%的单体残基是古洛糖醛酸盐。在一个实施方案中,藻酸盐低聚物可以是低聚古洛糖醛酸盐(即G的均低聚物,或100%G)。
在另一个优选的实施方案中,本发明的上述藻酸盐具有大部分G残基在所谓的G-嵌段中的一级结构。优选至少50%,更优选至少70或75%,最优选至少80、85、90、92或95%的G残基在G-嵌段中。G嵌段是至少两个G残基的连续序列,优选至少3个连续G残基,更优选至少4或5个连续G残基,最优选至少7个连续G残基。
特别地,至少90%的G残基与另一个G残基1-4连接。更特别地,至少95%、更优选至少98%、最优选至少99%的藻酸盐的G残基与另一个G残基1-4连接。更具体地,至少70%的低聚物的单体残基是与另一个G残基1-4连接的G残基,或更优选至少75%,最优选至少80、85、90、92、93、94、95、96、97、98、99%的低聚物的单体残基是与另一个G残基1-4连接的G残基。这两个G残基的1-4连接可以替代地表达为与相邻的古洛糖醛酸单元结合的古洛糖醛酸单元。
本发明中使用的藻酸盐低聚物通常被技术人员称为“高G”或“G-嵌段”低聚物,即具有高含量的G残基或G-嵌段(例如其中至少70%的单体残基是G,优选以G-嵌段排列)。
用于本发明的藻酸盐低聚物优选为3至35聚体,更优选3至28聚体,特别是4聚体25聚体,例如5至20聚体,特别是6至22聚体,特别是8至20聚体,尤其是10至15聚体,例如,分子量的范围为350至6400道尔顿或350至6000道尔顿、优选550至5500道尔顿、优选750至5000道尔顿、特别是750至4500道尔顿或2000至3000道尔顿或900至3500道尔顿。如上所述,其他代表性的藻酸盐低聚物包括具有5、6、7、8、9、10、11、12或13至50、45、40、35、28、25、22或20个残基的低聚物。
它可以是单一化合物,也可以是化合物(例如具有一系列聚合度)的混合物。如上所述,藻酸盐低聚物中的单体残基可以相同或不同,并且不是都需要携带带电基团,尽管优选大多数(例如至少60%、优选至少80%、更优选至少90%)需要携带带电基团。优选大部分,例如至少80%、更优选至少90%的带电基团具有相同的极性。在藻酸盐低聚物中,羟基与带电基团的比率优选为至少2:1,更特别是至少3:1。
本发明的藻酸盐低聚物可具有3-28、4-25、6-22、8-20或10-15、或5-18或7-15或8-12,尤其是10的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。
本发明的藻酸盐低聚物可具有3-24、4-23、5-22、6-21、7-20、8-19、9-18、10-17、11-16、12-15或13-14(例如13或14)的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。
本发明的藻酸盐低聚物可具有4-25、5-24、6-23、7-22、8-21、9-20、10-19、11-18、12-17、13-16、14-15(例如14或15)的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。
本发明的藻酸盐低聚物可具有5-26、6-25、7-24、8-23、9-22、10-21、11-20、12-19、13-18、14-17或15-16(例如15或16)的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。
本发明的藻酸盐低聚物可具有4-50、4-40、4-35、4-30、4-28、4-26、4-22、4-20、4-18、4-16或4-14的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。
本发明的藻酸盐低聚物可具有5-50、5-40、5-25、5-22、5-20、5-18、5-23、5-20、5-18、5-16或5-14的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。
本发明的藻酸盐低聚物可具有6-50、6-40、6-35、6-30、6-28、6-26、6-24、6-20、6-19、6-18、6-16或6-14的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。
本发明的藻酸盐低聚物可具有8-50、8-40、8-35、8-30、8-28、8-25、8-22、8-20、8-18、8-16或8-14的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。
本发明的藻酸盐低聚物可具有9-50、9-40、9-35、9-30、9-28、9-25、9-22、9-20、9-18、9-16或9-14的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。
本发明的藻酸盐低聚物可具有10-50、10-40、10-35、10-30、10-28、10-25、10-22、10-20、10-18、10-16或10-14的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。
本发明的藻酸盐低聚物可具有11-50、11-40、11-35、11-30、11-28、11-25、11-22、11-20、11-18、11-16或11-14的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。
本发明的藻酸盐低聚物可具有12-50、12-40、12-35、12-30、12-28、12-25、12-22、12-20、12-18、12-16或12-14的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。
本发明的藻酸盐低聚物可具有13-50、13-40、13-35、13-30、13-28、13-25、13-22、13-20、13-18、13-16或13-14(例如13或14)的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。
本发明的藻酸盐低聚物可具有14-50、14-40、14-35、14-30、14-28、14-25、14-22、14-20、14-18、or14-16的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。
本发明的藻酸盐低聚物可具有15-50、15-40、15-35、15-30、15-28、15-25、15-22、15-20、or 15-18的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。
本发明的藻酸盐低聚物可具有18-50、18-40、18-35、18-30、18-28、18-25、18-22或18-20的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。
本发明的藻酸盐低聚物可具有20-100、20-90、20-80、20-75、20-70、20-65、20-60、20-55、20-50、20-45、20-40、20-35、20-30或20-25的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。
本发明的藻酸盐低聚物可具有30-100、30-90、30-80、30-75、30-70、30-65、30-60、30-55、30-50、30-45、30-40或30-35的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn)。
优选地,本发明的藻酸盐低聚物基本上(substantially)不含,优选本质上(essentially)不含具有本文公开的范围之外的聚合度的藻酸盐低聚物。这可以用本发明的藻酸盐低聚物的分子量分布表示,例如,根据本发明使用的每摩尔藻酸盐低聚物中具有在相关范围之外的DP的百分比。该分子量分布优选不超过10%,优选不超过9、8、7、6、5、4、3、2、或1%摩尔的DP比DPn的相关上限高3、2、1。同样优选不超过10%,优选不超过9、8、7、6、5、4、3、2、或1%摩尔的DP比DPn的相关下限低于3、2、1。
合适的藻酸盐低聚物描述于WO2007/039754、WO2007/039760、WO 2008/125828、以及WO2009/068841中,其公开内容明确地通过引用整体并入本文。
代表性的合适的藻酸盐低聚物具有5至30的DPn,至少0.80的古洛糖醛酸盐分数(FG),不超过0.2的甘露糖醛酸盐分数(FM),以及至少95摩尔%的DP不超过25。
其它合适的藻酸盐低聚物的数均聚合度为7-15(优选8-12),古洛糖醛酸盐分数(FG)至少为0.85(优选至少0.90),甘露糖醛酸盐分数(FM)不超过0.15(优选不超过0.10),并且至少95%摩尔具有的小于17(优选小于14)的聚合度。
其它合适的藻酸盐低聚物的数均聚合度为5至18(特别是7-15),古洛糖醛酸盐分数(FG)至少为0.80(优选至少0.85,特别是至少0.92),甘露糖醛酸盐分数(FM)不大于0.20(优选不大于0.15,特别是不大于0.08),并且95%摩尔具有小于20(优选小于17)的聚合度。
其它合适的藻酸盐低聚物具有5至18的数均聚合度,至少0.92的古洛糖醛酸盐分数(FG),不超过0.08的甘露糖醛酸盐分数(FM),并且具有至少95%摩尔具有小于20的聚合度。
其它合适的藻酸盐低聚物的数均聚合度为5-18(优选7-15,更优选8-12,尤其是约10),古洛糖醛酸盐分数(FG)至少为0.80(优选至少为0.85),更优选至少0.90,尤其是至少0.92,最特别是至少0.95),甘露糖醛酸盐分数(FM)不超过0.20(优选不超过0.15,更优选不超过0.10,特别是不超过0.08,最特别是不超过0.05),并且95%摩尔具有至少小于20(优选小于17,更优选小于14)的聚合度。
其它合适的藻酸盐低聚物的数均聚合度为7-15(优选8-12),古洛糖醛酸盐分数(FG)至少为0.92(优选至少0.95),甘露糖醛酸盐分数(FM)不超过0.08(优选不超过0.05),并且至少95%摩尔具有小于17的(优选小于14)的聚合度。
其它合适的藻酸盐低聚物具有5至18的数均聚合度,古洛糖醛酸盐分数(FG)至少为0.80,甘露糖醛酸盐分数(FM)不超过0.20,并且95%摩尔具有至少小于20的聚合度。
其它合适的藻酸盐低聚物具有7至15的数均聚合度,古洛糖醛酸盐分数(FG)至少为0.85,甘露糖醛酸盐分数(FM)不超过0.15,并且95%摩尔具有至少小于17的聚合度。
其它合适的藻酸盐低聚物具有7至15的数均聚合度,古洛糖醛酸盐分数(FG)至少为0.92,甘露糖醛酸盐分数(FM)不超过0.08,并且95%摩尔具有至少小于17的聚合度。
其它合适的藻酸盐低聚物具有5至20的数均聚合度,古洛糖醛酸盐分数(FG)至少为0.85,甘露糖醛酸盐分数(FM)不超过0.15。
其它合适的藻酸盐低聚物具有5至20的数均聚合度,古洛糖醛酸盐分数(FG)为0.9-0.95,甘露糖醛酸盐分数(FM)为0.05-0.1,其可表示为具有90-95%G残基的藻酸盐低聚物,平均分子量为2600Da。其它合适的藻酸盐低聚物的数均聚合度约为13(例如12、13或14),古洛糖醛酸盐分数(FG)至少为约0.80、0.85、0.87、0.88、0.90或0.93(例如0.92、0.93或0.94)和相应的甘露糖醛酸盐分数(FM)不大于约0.20、0.15、0.13、0.12、0.10、或0.07(例如0.08、0.07或0.06)。
其它合适的藻酸盐低聚物的数均聚合度约为21(例如20、21或22),古洛糖醛酸盐分数(FG)至少约为0.80(例如,0.85、0.87、0.88、0.90、0.92、0.94或0.95)和相应的甘露糖醛酸盐分数(FM)不超过约0.20(例如,0.15、0.13、0.12、0.10、0.08、0.06、0.05)。
其它合适的藻酸盐低聚物的数均聚合度约为6(例如5、6或7),古洛糖醛酸盐分数(FG)至少约为0.80(例如,0.85、0.87、0.88、0.90、0.92、0.94或0.95)和相应的甘露糖醛酸盐分数(FM)不超过约0.20(例如0.15、0.13、0.12、0.10、0.08、0.06、0.05)。
因此可以看出,根据本发明有利的特定种类的藻酸盐低聚物是被定义为所谓的“高G”或“G-嵌段”低聚物的藻酸盐低聚物,即具有高含量的G残基或G-嵌段(例如,其中至少70%的单体残基是G,优选以G-嵌段排列)。然而,也可以使用其他类型的藻酸盐低聚物,包括特别是“高M”或“M-嵌段”低聚物或MG-嵌段低聚物,如下文进一步描述的。因此,具有高比例单一单体类型的藻酸盐低聚物,并且所述这类单体主要存在于该单体类型的连续序列中,其代表特别优选的低聚物,例如,该低聚物是其中至少70%的单体残基为与另一个G残基1-4连接的G残基,或更优选至少75%,最优选至少80、85、90、92、93、94、95、96、97、98、99%的低聚物单体残基为与另一个G残基1-4连接的G残基。这两个G残基的1-4连接可以替代地表达为与相邻的古洛糖醛酸单元结合的古洛糖醛酸单元。
在另一个实施方案中,藻酸盐低聚物的50%或更特别是多于50%的单体残基可以是M残基(即甘露糖醛酸盐或甘露糖醛酸)。换句话说,藻酸盐低聚物将含有至少或者多于50%的甘露糖醛酸盐(或甘露糖醛酸)残基。因此,具体的实施方案包括具有(例如含有)50至70%M(甘露糖醛酸盐)残基的藻酸盐低聚物或例如70至100%M(甘露糖醛酸盐)残基。其他具体实施方案还包括含有71至85%M残基或85至100%M残基的低聚物。因此,根据本发明该实施方案使用的代表性藻酸盐低聚物将含有超过70%的M残基(即藻酸盐低聚物的多于70%的单体残基将是M残基)。
在其他实施方案中,至少50%或60%,更特别是至少70%或75%,甚至更特别是至少80、85、90、95或99%的单体残基是甘露糖醛酸盐。在一个实施方案中,藻酸盐低聚物可以是低聚甘露糖醛酸盐(即M的同源低聚物,或100%M)。在另一个实施方案中,本发明的上述藻酸盐具有一级结构,其中大部分M残基在所谓的M-嵌段中。在该实施方案中,优选M个残基的至少50%,更优选至少70或75%,最优选至少80、85、90或95%在M-嵌段中。M嵌段是至少两个M残基的连续序列,优选至少3个连续M残基,更优选至少4或5个连续M残基,最优选至少7个连续M残基。
特别地,至少90%的M残基1-4连接至另一个M残基。更特别地,至少95%,更优选至少98%,最优选至少99%的藻酸盐M残基1-4连接至另一个M残基。
其它优选的低聚物是藻酸盐低聚物,其中至少70%的低聚物单体残基是1-4连接至另一个M残基的M残基,或更优选至少75%,最优选至少80、85、90、92、93、94、95、96、97、98、99%的低聚物单体残基是1-4连接至另一个M残基的M残基。这两个M残基的1-4连接可以替代地表达为与相邻的甘露糖醛酸单元结合的甘露糖醛酸单元。
在另一个实施方案中,本发明的藻酸盐低聚物包含交替的M和G残基的序列。至少三个、优选至少四个交替的M和G残基的序列代表MG嵌段。优选地,本发明的藻酸盐低聚物包含MG嵌段。更具体地表达,MG嵌段是由G和M残基组成的至少三个连续残基的序列,并且其中连续序列中的每个非末端(内部)G残基1-4和4-1连接至M残基并且连续序列中的每个非末端(内部)M残基1-4和4-1连接至G残基。优选地,MG嵌段是至少5或6个连续残基,更优选至少7或8个连续残基。
在另一个实施方案中,藻酸盐低聚物中的少数糖醛酸盐(即甘露糖醛酸盐或古洛糖醛酸盐)主要存在于MG嵌段中。在该实施方案中,MG嵌段藻酸盐低聚物中优选至少50%,更优选至少70或75%,最优选至少80、85、90或95%的少数糖醛酸酯单体存在于MG嵌段中。在另一个实施方案中,藻酸盐低聚物的排列使得至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%、例如100%的低聚物中G和M残基排列在MG嵌段中。
尽管最广泛地,本发明延伸至其中低聚物的至少1%但小于100%的单体残基是G残基(即古洛糖醛酸盐或古洛糖醛酸)的实施方案,更具体地,并且如下文进一步定义的,至少30%的单体残基是G残基。因此,在其最广泛的含有MG嵌段的藻酸盐低聚物可含有至少1%但小于100%的古洛糖醛酸盐(或古洛糖醛酸)残基,但通常含有MG嵌段的藻酸盐低聚物将含有至少30%(或至少35、40或45%或50%的G)但小于100%的G。因此,具体的实施方案包括含有具有(例如含有)1至30%的G(古洛糖醛酸盐)残基、30至70%G(古洛糖醛酸盐)或70至99%G(古洛糖醛酸盐)残基的含有MG嵌段的藻酸盐低聚物。因此,含有根据本发明使用的代表性含有MG嵌段的藻酸盐低聚物可含有超过30%但不到70%的G残基(即,MG阻断藻酸盐低聚物的大于30%但小于70%的单体残基将是G残基)。
优选大于30%的,更特别是大于35%或40%的,甚至更特别大于45%、50%、55%、60%或65%的,但在每种情况下小于70%的含有MG嵌段的藻酸盐低聚物的单体残基是古洛糖醛酸盐。或者,小于70%,更优选小于65%或60%,甚至更优选小于55、50、45、40或35%,但在每种情况下超过30%的含有MG嵌段的藻酸盐低聚物的单体残基是古洛糖醛酸盐。可以选择由这些值的任何组合形成的任何范围。因此,例如含有MG嵌段的藻酸盐低聚物可具有例如在35%和65%之间、40%和60%之间或45%和55%之间的G残基。
在另一个实施方案中,含有MG嵌段的藻酸盐低聚物可具有大约等量的G和M残基(例如65%G/35%M和35%G/65%M之间的比例,例如60%G/40%M和40%G/60%M;55%G/45%M和45%G/55%M;53%G/47%M和47%G/53%M;51%G/49%M和49%G/51%M;例如约50%G和约50%M)并且这些残基主要,优选完全或尽可能完全,以交替的MG模式排列(例如至少50%或至少60、70、80、85、90或95%或100%的M和G残基处于交替的MG序列中)。
在某些实施方案中,本发明中使用的低聚物的末端糖醛酸残基不具有双键,尤其是位于C4和C5原子之间的双键。这种低聚物可以描述为具有饱和的末端糖醛酸残基。本领域技术人员能够制备具有饱和末端糖醛酸残基的低聚物而没有过度负担。这可以通过使用产生这种低聚物的生产技术,或通过转化(饱和)由产生具有不饱和末端糖醛酸残基的低聚物的方法产生的低聚物来进行。
藻酸盐低聚物通常带有电荷,因此藻酸盐低聚物的抗衡离子可以是任何生理上可耐受的离子,尤其是那些通常用于带电药物物质的离子,例如,钠、钾、铵、氯化物、甲磺酸盐、葡甲胺等。也可以使用促进藻酸盐凝胶化的离子,例如第2族金属离子。
虽然藻酸盐低聚物可以是由适当数量的古洛糖醛酸盐和甘露糖醛酸盐残基的聚合产生的合成材料,但是本发明中使用的藻酸盐低聚物可以方便地从天然来源(如上述天然来源)获得、生产或衍生,即天然藻酸盐来源材料。
可以使用常规多糖裂解技术(例如酶消化和酸水解)来进行多糖至寡糖的切割以产生可根据本发明使用的藻酸盐低聚物。在一个有利的实施方案中,酸水解用于制备本发明的藻酸盐低聚物。在其他实施方案中,酶消化与另外的一个或多个加工步骤一起使用以使低聚物中的末端糖醛酸饱和。
然后可以使用离子交换树脂或通过分级沉淀或溶解或过滤,从多糖分解产物中色谱分离低聚物。US 6,121,441和WO 2008/125828描述了适用于制备本发明中使用的藻酸盐低聚物的方法,其通过引用整体明确并入本文。进一步的信息和讨论可以在例如“Handbooks of Hydrocolloids”,Phillips和Williams编辑,CRC,Boca Raton,Florida,USA,2000中找到,该教科书通过引用整体明确地并入本文。
藻酸盐低聚物也可以进行化学改性,包括但不限于改性以添加带电基团(例如羧基化的或羧甲基化的)以及藻酸盐低聚物被改性以改变柔韧性(例如通过高碘酸盐氧化)。
适合根据本发明用途的藻酸盐低聚物(例如低聚古洛糖醛酸)方便地通过来自于但不限于北方海带(Laminaria hyperbora)和淡黑巨海藻(Lessonia nigrescens)的海藻酸的酸水解,在中性pH下溶解,添加无机酸降低pH值至3.4以沉淀藻酸盐低聚物(低聚古洛糖醛酸),用弱酸洗涤,在中性pH下再悬浮并冷冻干燥。
用于生产本发明的藻酸盐低聚物的藻酸盐也可以直接从合适的细菌来源获得,例如,铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)或棕色固氮菌(Azotobacter vinelandii)获得。
在需要具有一级结构(其中大多数G残基排列在G嵌段中而不是以单个残基排列)的藻酸盐低聚物的实施方案中,预计藻类来源是最合适的,由于在这些生物体中产生的藻酸盐倾向于具有这些结构这一事实。细菌来源可能更适合于获得不同结构的藻酸盐低聚物。
已经克隆并表征了荧光假单胞菌和棕色固氮菌中藻酸盐生物合成涉及的分子装置(WO 94/09124;H.,等,Metabolic Engineering,1999,Vol 1,262-269;WO 2004/011628;Gimmestad,M.,等(同上);Remminghorst和Rehm,Biotechnology Letters,2006,Vol 28,1701-1712;Gimmestad,M.等,Journal of Bacteriology,2006,Vol 188(15),5551-5560)并且可以通过操作这些系统而容易地获得定制的一级结构的藻酸盐。
藻酸盐(例如藻类来源材料)的G含量可以通过差向异构化(例如来自棕色固氮菌或其他差向异构酶的甘露聚糖C-5差向异构酶或其他差向异构酶)来增加。因此,例如体外差向异构化可以用来自假单胞菌属或固氮菌属的分离的差向异构酶(例如来自荧光假单胞菌或棕色固氮菌的AIgG或来自棕色固氮菌的AlgE酶(AlgE1至AlgE7)。还特别考虑使用来自具有产生藻酸盐的能力的其他生物(特别是藻类)的差向异构酶。用棕色固氮菌AlgE差向异构酶体外差向异构化低G藻酸盐详细描述于等(同上)和Strugala等(Gums andStabilisers for the Food Industry,2004,12,The Royal Society of Chemistry,84-94)中。
为了获得含有G嵌段的藻酸盐或藻酸盐低聚物的,优选使用除AlgE4之外的一种或多种棕色固氮菌AlgE差向异构酶的差向异构化,因为这些酶能够产生G嵌段结构。另一方面,AlgE4差向异构酶可用于产生具有交替的M/G序列或含有单个G残基的一级结构的藻酸盐或藻酸盐低聚物,因为已发现该酶似乎优先于差向化单个M残基以产生单个G残基与M残基连接而不是产生G嵌段。通过使用这些酶的不同组合可以获得特定的一级结构。
这些酶的突变形式或来自其他生物的同源物也特别考虑使用。WO 94/09124描述了重组或修饰的甘露聚糖C-5差向异构酶(AlgE酶),其例如由差向异构酶序列编码,其中所述差向异构酶序列中编码差向异构酶的不同结构域或模块的DNA序列已经改组或缺失并重组。可替代地,可以使用天然存在的差向异构酶(AlgG或AlgE)的突变体,例如通过AlgG或AlgE基因的定点诱变或随机诱变获得。
一种不同的方法是以如下方式产生在其部分或全部差向异构酶基因中突变的假单胞菌属和固氮菌属生物,使得这些突变体产生具有用于随后的藻酸盐低聚物生产所需结构的藻酸盐,或甚至是具有所需结构和大小(或分子量)的藻酸盐低聚物。在WO 2004/011628和Gimmestad,M.等,2003(同上)中详细描述了具有突变的AlgG基因的大量荧光假单胞菌生物体的产生。在Gimmestad,M.等,2006(同上)中公开了具有突变的AlgE基因的大量许多棕色固氮菌生物体的产生。
另一种方法是从固氮菌或假单胞菌生物体中删除或灭活内源性差向异构酶基因,然后引入一种或多种外源差向异构酶基因,其可以是或不是突变的(即可以是野生型或修饰的),并且表达例如通过使用诱导型或其他“可控启动子”来控制。通过选择合适的基因组合,可以产生预定一级结构的藻酸盐。
另一种方法是将一些或全部的假单胞菌和/或固氮菌藻酸盐生物合成机制引入产生非藻酸盐的生物体(例如,大纲杆菌内)并诱导从这些转基因生物中产生藻酸盐。
当使用这些基于培养物的系统时,藻酸盐或藻酸盐低聚物产物的一级结构可受培养条件的影响。调节培养参数如温度、渗透压、营养物水平/来源和大气参数以便操纵由特定生物体产生的藻酸盐的一级结构完全在技术人员的能力范围内。
提及“G残基/G”和“M残基/M”或提及古洛糖醛酸或甘露糖醛酸或古洛糖醛酸盐或甘露糖醛酸盐可互换地理解为提及古洛糖醛酸/古洛糖醛酸盐和甘露糖醛酸/甘露糖醛酸盐(特别地α-L-古洛糖醛酸/古洛糖醛酸盐和β-D-甘露糖醛酸/甘露糖醛酸盐),并且还包括其衍生物,其中一种或多种可用的侧链或基团已经被修饰而没有导致所述抗生素的宿主毒性的能力降低,没有显著降低它们的抗菌功效,并且任选地还具有延长抗生素的抗菌作用的能力,以及任选地维持所述抗生素的早期PK/PD特征的能力(其显著低于未修饰的低聚物的PK/PD特征)。常见的糖修饰基团包括乙酰基、硫酸酯、氨基、脱氧基、醇、醛、酮、酯和酐基团。藻酸盐低聚物也可以进行化学改性以添加带电基团(例如羧基化或羧甲基化聚糖),并改变柔韧性(例如通过高碘酸盐氧化)。本领域技术人员将意识到可以对其进行进一步的化学修饰,并且这些可以应用于本发明中使用的藻酸盐低聚物。
藻酸盐低聚物和多粘菌素类抗生素之间的直接共价键是由藻酸盐低聚物的原子和多粘菌素类抗生素的原子形成的共价键。贡献于键的原子可以一起或独立地为碳、氧、硫、氮和/或磷。键可以是单、双或三键。在某些实施方案中,键是有机官能团的一部分。技术人员将完全熟悉可用于合适的有机官能团的选择,所述有机官能团可充当藻酸盐低聚物和多粘菌素类抗生素之间的接头。其非限制性实例可包括酯、碳酸酯、原酸酯、酮、缩酮、半缩酮、乙烯酮、醚、缩醛、半缩酮、过氧、亚甲二氧基、氨基甲酸酯、酰胺、胺、氧化胺、异羟肟酸、亚胺、酰亚胺、亚氨酸酯、叠氮化物、偶氮、肟、碳二亚胺、咔唑酮、氢化物、硫化物、二硫化物、亚磺酰基、磺酰基、硫代甲酰基、硫代酰胺、硫酯、硫醚、硫代酮、硫代缩酮、磺酸酯、二硫代氨基甲酸酯、缩氨基脲、膦或磷酸二酯官能团。如实施例中所示,酰胺和酯键的形成可以是方便和有利的。
共价分子接头可以是任何分子,通常是有机分子,或其部分,其具有由共价键合的原子形成的结构,其能够与藻酸盐低聚物和多粘菌素类抗生素共价键合。在缀合物内,将存在连续系列的共价键合的原子,其通过分子接头从藻酸盐低聚物到多粘菌素类抗生素。在优选的实施方案中,所述系列中的至少一个共价键如上所定义。然而,分子接头可以进一步包含非共价的,例如离子键,在分子的部分中,其对多粘菌素类抗生素和藻酸盐低聚物之间的共价连接没有贡献。
共价分子接头可以是直链、环状或支链的。在某些实施方案中,分子接头的分子量等于或小于1500道尔顿,例如,等于或小于1250、1000、900、800、700、600、500、400、300、200或100道尔顿。
在某些实施方案中,藻酸盐低聚物和共价分子接头之间的至少一个直接共价键如上所定义。在某些实施方案中,多粘菌素类抗生素和共价分子接头之间的至少一个直接共价键如上所定义。每个键可以相同或不同。共价接头分子可以包含至少一个如上定义的共价键,优选在该分子的部分中,其通过分子接头贡献于从藻酸盐低聚物到多粘菌素类抗生素的共价键合的原子的连续系列。
共价分子接头可以是或包含氨基酸或肽,例如等于或少于15个氨基酸残基,例如等于或少于12、10、8、6、5、4、3或2个氨基酸残基。氨基酸可以是,并且肽可以包含上述任何氨基酸。可以使用的肽接头的具体实例包括但不限于Gly和/或Ser残基的肽(例如,(Gly)2-8,(Ser)2-8,(GGGGS)1-3);(EAAAK)1-3;A(EAAAK)1-3A;Leu-Glu;(Xaa-Pro)1-6(例如(Glu-Pro)1-6,(Lys-Pro)1-6,(Ala-Pro)1-6;VSQTSKLTR↓AETVFPDV(因子XIa/因子VIIa敏感性切割);PLG↓LWA(基质金属蛋白酶-1敏感性切割);RVL↓AEA(HIV-1蛋白酶敏感性切割;EDVVCC↓SMSY(NS3蛋白酶敏感性切割;GGIEGR↓GS(因子Xa敏感性切割);TRHRQPR↓GWE(弗林蛋白酶敏感性切割);AGNRVRR↓SVG(弗林蛋白酶敏感性切割);GFLG↓(组织蛋白酶B敏感性切割)。
共价分子接头可以是或包含除古洛糖醛酸盐或甘露糖醛酸盐以外的单糖或寡糖或由其形成的聚合物例如,等于或少于12个氨基酸残基(例如等于或少于10、8、6、5、4、3或2个氨基酸残基)的糖类。因此,共价分子接头可以是单糖、二糖或三糖或其糖衍生物,例如醛糖酸和糖醛酸,脱氧或氨基糖,硫酸化糖和糖醇。单糖或二糖或三糖的一种或多种单糖残基可以是吡喃糖或呋喃糖形式的丙糖、四糖、戊糖、己糖、庚糖、辛糖、壬糖或癸糖和/或L-或适当的D-形式和/或其糖衍生物。优选戊糖或己糖/残基,例如,甘露糖(例如D-甘露糖)、半乳糖(例如D-半乳糖)、葡萄糖(例如D-葡萄糖)、果糖、岩藻糖(例如L-岩藻糖)、N-乙酰基-葡糖胺、N-乙酰半乳糖胺、鼠李糖、半乳糖胺、葡糖胺(例如D-葡糖胺)、半乳糖醛酸、葡糖醛酸、N-乙酰神经氨酸、甲基D-甘露糖苷(甘露糖苷)、甲基葡糖苷、半乳糖苷、核糖、木糖、阿拉伯糖、糖、甘露醇、山梨糖醇、肌醇、甘油及这些单体的衍生物。二糖可例举为阿卡维辛、异乳糖、纤维二糖、壳二糖、半乳糖-α-1,3-半乳糖、龙胆二糖、异麦芽酮糖醇、异麦芽糖、异麦芽酮糖、曲霉糖、乳糖醇、乳糖酸、乳糖、乳果糖、层状二糖、麦芽糖醇、麦芽糖、甘露糖、蜜二糖、车前二糖、新橙皮苷、尼日尔糖、知更糖、芦丁糖、山楂糖、槐糖、蔗糖、三氯蔗糖、蔗糖、蔗糖乙酸异丁酸酯、蔗糖八乙酸酯、海藻糖、白藜芦醇、木二糖或这些二糖的衍生物。
共价分子接头可以是或包含核苷酸或寡核苷酸,即核酸,例如核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸。
接头还可以是或包含直链、支链或环状,取代或未取代的,烷基、链烯基或链烯基(通常为C2-8)或其衍生物,例如氨基己酸或一系列市售PEG(聚乙二醇)接头中的一种。
合适的共价接头分子的其他实例包括但不限于乙酰基、琥珀酰基、乌头基(顺式或反式)、戊二酰基、甲基琥珀酰基、偏苯三甲酰基半胱胺、青霉胺、N-(2-巯基丙酰基)甘氨酸、2-巯基丙酸酸、高半胱氨酸、3-巯基丙酸和脱氨基-青霉胺基团。
在某些实施方案中,共价接头分子可以是多个上述分子和/或基团。
在某些实施方案中,直接共价键或共价接头分子(更具体地,接头分子内的共价键,接头分子与藻酸盐低聚物之间的共价键和/或接头分子与多粘菌素类抗生素之间的共价键)针对其在代表性的条件下裂解的能力而选择,或者有利地基本上独特于受试者体内的靶位点或位置,例如,细菌感染、呼吸道(特别是下呼吸道,包括肺,更特别是患有囊性纤维化的患者的肺)或伤口(特别是慢性伤口)的代表病症。以这种方式,可以使多粘菌素类抗生素的递送对靶位点更具选择性。
在具体的实施方案中,可以选择共价键,含有所述共价键或接头分子的官能团,其对低于正常生理pH(pH 7.2)的pH(即酸性pH)敏感(不稳定、降解、裂解),例如pH为约3至约7、6.5、6、5.5、5、4.5、4或3.5。炎症的部位或位置,尤其是由感染引起的炎症通常具有这些范围内的pH。包括酯、顺式-乌头基、二硫化物和氢化物的官能团可能对较低的pH敏感,即可以描述为酸不稳定的。
在具体的实施方案中,可以选择对活性氧物质敏感的共价键、官能团或接头分子。炎症的部位或位置,尤其是由感染引起的炎症通常具有高水平的活性氧物质。包括硫缩酮和硫醚的官能团可能对活性氧物质敏感。
在进一步的具体实施方案中,可以选择通过仅在靶位点产生或分泌的酶或在靶位点过量产生或过量分泌的酶裂解的共价键、官能团或接头分子。这可以包括诸如糖苷酶、核酸酶和肽酶的酶,特别是通过感染细菌分泌的酶和由宿主的炎性细胞分泌的那些酶,例如溶菌酶、藻酸盐裂解酶、脱氧核糖核酸酶I、限制性内切核酸酶、中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶、磷脂酶和β-内酰胺酶。然而,选择不能被能够降解藻酸盐低聚物或多粘菌素类抗生素的酶裂解的共价键、官能团或接头分子可能是有利的,这样藻酸盐低聚物与多粘菌素类抗生素的分离将单独发生于藻酸盐低聚物或多粘菌素类抗生素的降解。
在其他实施方案中,可以针对在代表性条件下的稳定性选择直接共价键或共价接头分子,有利地基本上独特于受试者体内的靶位点或位置,例如,上述位置或缀合物在给药后可能遇到的位置和位点和/或缀合物在其身体分布期间可能遇到的位置或位点。例如,酰胺键、硫醚键或Gly-Gly肽接头可以是合适的。
在进一步的具体实施方案中,可以选择产生具有与多粘菌素类抗生素的早期PK/PD性质类似,优选基本上或实质上相同的早期PK/PD性质的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物的共价键、官能团或接头分子。根据本发明,PK/PD模型可以是生物膜扩散的两室模型,例如,在Azzopardi,同上和/或实施例4中描述的,并且该性质可以在施用12小时内例如施用待测活性剂后10、8、6或4小时确定。例如,此处酯键可能是合适的。
在优选的实施方案中,多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物由至少一种藻酸盐低聚物组成,所述藻酸盐低聚物通过由藻酸盐上的羧基和多粘菌素上的胺基形成的酰胺键共价键合到多粘菌素类抗生素上。优选地,多粘菌素类抗生素是粘菌素(例如多粘菌素E1或E2)或多粘菌素B(例如多粘菌素B1、B1-I或B2)。藻酸盐低聚物优选含有2至100个单体残基。藻酸盐低聚物也可具有至少70%的G残基。
在优选的实施方案中,多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物由至少一种藻酸盐低聚物组成,所述藻酸盐低聚物通过由藻酸盐上的羧基和多粘菌素上的羟基形成的酯键共价键合至多粘菌素类抗生素。优选地,多粘菌素类抗生素是粘菌素(例如多粘菌素E1或E2)或多粘菌素B(例如多粘菌素B1、B1-I或B2)。藻酸盐低聚物优选含有2至100个单体残基。藻酸盐低聚物也可具有至少70%的G残基。
考虑了多价排列,其中多于一种藻酸盐低聚物与多粘菌素类抗生素共价连接。藻酸盐低聚物可以相同或不同,并且可以通过相同类型的共价键或共价分子接头与多粘菌素类抗生素连接。在其他排列中,藻酸盐低聚物可以以本文所述的方式与多个多粘菌素分子共价连接。多粘菌素分子可以相同或不同,并且可以或可以不与其他藻酸盐低聚物共价连接。
提及本发明的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物延伸至其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物、非对映异构体、互变异构体、对映异构体和其活性代谢物。合适的盐包括来自无机酸的酸加成盐,例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸,或药学上可接受的有机酸的盐,例如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、柠檬酸、乳酸、粘液、葡萄糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、磺胺、天冬氨酸、谷氨酸、乙二胺四乙酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、单宁酸、抗坏血酸、芬地柞酸、4-4'-亚甲基双-3-羟基-2-萘甲酸、邻-(对羟基苯甲酰基)苯甲酸、4-4'-二羟基三苯基甲烷-2-羧酸和戊酸。碱盐包括但不限于与药学上可接受的阳离子形成的那些,例如钠、钾、锂、钙、镁、铵和烷基铵。
在另一方面,本发明提供了制备本发明的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物的方法,所述方法包括:
(ia)提供藻酸盐低聚物和多粘菌素类抗生素,并在其上形成两个分子基团之间的直接共价键;或者(ib)提供藻酸盐低聚物、多粘菌素类抗生素和共价分子接头,并在藻酸盐低聚物和接头分子上的两个分子基团之间形成直接共价键,并在所述多粘菌素类抗生素和所述接头分子上的两个分子基团之间形成直接共价键;或
(ic)提供藻酸盐低聚物和多粘菌素类抗生素,其中一个或两个携带共价键合到其上的共价分子接头分子,并通过至少一个接头分子将藻酸盐低聚物与多粘菌素类抗生素共价连接;并且可选地
(ii)从反应混合物中分离至少一部分多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物。
在某些实施方案中,本发明提供了制备本发明的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物的方法,所述方法包括(i)提供具有可用羧基的藻酸盐低聚物的水溶液;
(ii)使所述藻酸盐溶液与1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDC)在足以活化藻酸盐低聚物中的至少一个羧基的量和条件下接触;
(iii)任选地使所述羧基活化的藻酸盐低聚物与磺基N-羟基琥珀酰亚胺(磺基-NHS)在足以形成胺反应性磺基-NHS酯的量和条件下接触;
(iv)使步骤(ii)的羧基活化的藻酸盐低聚物或步骤(iii)的胺反应性磺基-NHS酯与具有可用伯胺基团的多粘菌素类抗生素在足以形成所述藻酸盐低聚物与所述多粘菌素类抗生素之间的酰胺键的量和条件下接触;以及
(v)从反应混合物中分离出至少一部分多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物。
在某些实施方案中,本发明提供了制备本发明的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物的方法,所述方法包括(i)提供具有可用羧基藻酸盐低聚物的溶液,优选有机物(例如DMF和/或DMSO)溶液;
(ii)使所述藻酸盐溶液与二环己基碳二亚胺(DCC)在足以形成O-酰基异脲中间体的量和条件下接触;
(iii)使所述O-酰基异脲中间体与具有可用羟基的多粘菌素类抗生素和4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)在足以在所述藻酸盐低聚物和所述多粘菌素类抗生素之间形成酯键的量和条件下接触;并且
(iv)从反应混合物中分离出至少一部分多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物;
其中步骤(ii)和(iii)可以同时进行。
如上所述,多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物是一类新的化学实体,其具有与非缀合的多粘菌素类抗生素基本相同或相似的抗菌功效,但宿主毒性较小并且可能具有较长的抗菌作用持续时间。抗菌功效可以例如基于最小抑制浓度(MIC)值来评估,并且如果MIC值(例如基于缀合物本身的质量计算,或基于缀合物中多粘菌素含量计算)小于未缀合抗生素的2倍,则可判断多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物具有相似的抗菌功效。例如,缀合物可具有1倍上下的MIC值。此外,可以耐受增加的MIC(例如,高2倍或更高),并且如果缀合物与未缀合的抗生素相比具有显著降低的毒性,则仍可以产生有益或有用的产物。还发现可以制备某些多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其在某些生理学模型中,例如,在循环系统中,具有类似于多粘菌素类抗生素的非缀合形式的早期PK/PD性质。这种性质的组合使得本发明的缀合物在细菌(尤其是革兰氏阴性细菌)感染的治疗(特别是在全身治疗中)中与多粘菌素类抗生素本身和先前提出的多粘蛋白修饰相比是有利的,其中掩蔽实体已被用于降低宿主毒性。特别地,已经提出使用小的糊精分子作为掩蔽实体,并且虽然这种缀合物的宿主毒性显著更低,但所得的缀合物显示出显著更低的抗生素功效,其仅通过去除糊精基团而部分恢复。此外,糊精-多粘菌素缀合物的早期PK/PD性质与生物膜扩散的两室模型中的非缀合多粘菌素的相应性质不相似,这可能使其临床应用复杂化(Azzopardi,同上)。
另一方面,如实施例中所示,多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物具有与未修饰的抗生素基本相同的抗生素功效。本发明的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物的另一个令人惊讶的性质是它们的抗生素作用的持续时间,其可以显著长于未修饰形式的多粘菌素类抗生素。此外,实施例表明本发明的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物可以比相同多粘菌素类的非缀合形式更有效地对抗(例如破坏、减少、限制或消除)生物膜。此外,可以设计多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其在某些生理模型中(例如在循环系统中)具有的早期PK/PD性质类似于多粘菌素类抗生素的非缀合形式。
因此,在另一方面,本发明提供药物组合物,其包含如本文所定义的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。以下描述了合适的赋形剂、载体或稀释剂,以及详述了具体的药物组合物。
本发明进一步涉及如本文所述的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物和包含其的药物组合物在对抗细菌感染中的用途。本文所用的术语“对抗”包括治疗和预防(即治疗或预防细菌感染)。
因此,在这方面,本发明提供了如本文所述的本发明的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物和包含它们的药物组合物,其用于治疗,特别是用于治疗或预防细菌感染。
具体地,在另一方面,本发明提供了治疗或预防患有细菌感染的受试者的细菌感染的方法,所述方法包括给所述受试者施用有效量的如本文所定义的本发明的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物。
本发明进一步提供如本文所定义的本发明的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其用于治疗或预防患有、怀疑患有细菌感染或有细菌感染风险的受试者中的细菌感染。
“有效的”,更特别是“药学上有效的”量的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物是提供可测量的治疗或预防靶细菌感染的缀合物的量。在某些实施方案中,缀合物的抗菌作用比多粘菌素类抗生素的未缀合形式的抗菌作用更长(即持续或存留更长),因此可能需要更少的缀合物,例如,缀合物的有效量相对低于未缀合形式的多粘菌素类抗生素。
特别地,在这些方法和用途中,有效量的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物在受试者中至多引起可控制的、优选轻微的或可忽略的、或者没有明显的或临床相关的宿主毒性。无论如何,与相应的未缀合的多粘菌素相比,宿主毒性降低。
在上述实施方案中,要实现的主要生理学结果是用多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物接触感染部位(特别是存在于感染部位或位置的细菌,其可包括体内感染的多个部位或位置,还可以包括全身感染)和/或感染可发生(或有发生风险)的部位(例如表面)。与相应的未缀合的多粘菌素抗生素相比,本发明的缀合物的施用及其随后与本发明的位置接触的第二生理学结果是在接受治疗的受试者中的降低或有限的宿主毒性,例如可处理的、优选轻微的或可忽略的、或没有明显的或临床相关的宿主毒性。
或者,本发明还提供了如本文所定义的本发明的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物在制备用于在患有、怀疑患有细菌感染或有细菌感染风险的受试者中治疗或预防细菌感染的药物中的用途。
术语“细菌感染”(或“被感染”或“受感染”等)在本文中广泛用于表示受试者可包含、含有或携带所述细菌,即细菌可能仅仅是存在于受试者中或受试者上,这可包括受试者身体内或身体上的任何部位或位置。受试者的感染不必然表现为临床疾病(即感染导致受试者的临床症状),尽管这当然包括在内。无论针对通常(例如由于受试者的临床状态)还是特别讨论的细菌而言,怀疑感染或有感染风险的受试者可能是暴露于细菌或受感染受试者的受试者,或表现出临床症状或感染症状的受试者(如果怀疑有感染者),或易受感染的受试者。
同样根据本发明的某些方面,可以存在将受试者识别为具有、怀疑患有或具有细菌感染风险的受试者的前述步骤,或者将受试者诊断为怀疑患有或有患细菌感染的风险的受试者的步骤。特别地,细菌感染可以是在常规临床实践中已知用多粘菌素类抗生素治疗或治疗的类型。在一个实施方案中,细菌被鉴定为或怀疑是对多粘菌素类抗生素有反应(即对其敏感)的细菌。在某些实施方案中,可以确定该感染(或更特别是感染中的细菌)对多粘菌素类抗生素的敏感性。
作为上述前述步骤的替代或补充,根据本发明,可以存在以下步骤,其中评估受试者的细菌感染的临床指标,并且优选地与在所述之前或早期进行的相应评估进行比较以确定其中的任何变化。
基于易于观察的生理指标诊断和监测细菌感染对于临床医生来说是完全常规的。分子生物学和微生物学方法也可用于更多地确认诊断并提供关于致病因子的更多信息,例如,分类信息,毒力的可能迹象及其对抗生素的敏感性。
作为上述前述和/或后续步骤的替代或补充,根据本发明,可以存在以下步骤,其中评估受试者的多粘菌素毒性临床指标,并优选所述治疗与之前或早期进行的相应评估进行比较以确定其中的任何变化。基于易于观察的生理指标监测受试者中的多粘菌素毒性对于临床医生来说是完全常规的。这可以包括评估受试者的一般状况或更具体的分子标记,例如,炎症标志物(例如循环或局部细胞因子水平)。
本发明包括单一多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物或不同多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物的混合物(多重/多个;两种或更多种)的用途。此类混合物可包含携带不同多粘菌素类抗生素和相同藻酸盐低聚物的缀合物。此类混合物可包含携带相同多粘菌素类抗生素和不同藻酸盐低聚物的缀合物。此类混合物可包含携带不同多粘菌素类抗生素和不同藻酸盐低聚物的缀合物。
根据本发明靶向的细菌感染可包括来自任何细菌属或细菌的细菌。细菌属或细菌种类的实例包括但不限于营养缺陷菌属(Abiotrophia)、无色杆菌属(Achromobacter)、氨基酸球菌属(Acidaminococcus)、食酸菌属(Acidovorax)、不动杆菌属(Acinetobacter)、放线杆菌属(Actinobacillus)、放线棒菌属(Actinobaculum)、马杜拉放线菌属(Actinomadura)、放线菌属(Actinomyces)、气球菌属(Aerococcus)、气单胞菌属(Aeromonas)、阿菲波菌属(Afipia)、土壤杆菌属(Agrobacterium)、产碱菌属(Alcaligenes)、差异球菌属(Alloiococcus)、交替单胞菌属(Alteromonas)、无枝酸菌属(Amycolata)、拟无枝酸菌属(Amycolatopsis)、厌氧螺菌(Anaerobospirillum)、棍状厌氧菌属(Anaerorhabdus)、蛛菌属(Arachnia)、隐秘杆菌属(Arcanobacterium)、弓形菌属(Arcobacter)、节杆菌属(Arthrobacter)、阿托波氏菌属(Atopobium)、金杆菌属(Aureobacterium)、拟杆菌属(Bacteroides)、巴氏丝菌属(Balneatrix)、巴尔通氏体属(Bartonella)、伯杰氏菌属(Bergeyella)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、嗜胆菌属(Bilophila)、布兰汉氏球菌属(Branhamella)、疏螺旋体属(Borrelia)、博德特氏菌属(Bordetella)、短螺旋体属(Brachyspira)、短芽孢杆菌属(Brevibacillus)、短杆菌属(Brevibacterium)、短波单胞菌属(Brevundimonas)、布鲁氏菌属(Brucella)、伯克霍尔德氏菌属(Burkholderia)、布丘氏菌属(Buttiauxella)、丁酸弧菌属(Butyrivibrio)、鞘杆菌属(Calymmatobacterium)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、二氧化碳嗜纤维菌属(Capnocytophaga)、心杆菌属(Cardiobacterium)、卡托氏菌属(Catonella)、西地西菌属(Cedecea)、纤维单胞菌属(Cellulomonas)、蜈蚣菌属(Centipeda)、衣原体属(Chlamydia)、嗜衣原体属(Chlamydophila)、色杆菌属(Chromobacterium)、金黄杆菌属(Chyseobacterium)、金色单胞菌属(Chryseomonas)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、梭菌属(Clostridium)、柯林斯菌属(Collinsella)、丛毛单胞菌属(Comamonas)、棒杆菌属(Corynebacterium)、考克斯氏体属(Coxiella)、短小杆菌属(Cryptobacterium)、代夫特菌属(Delftia)、皮杆菌属(Dermabacter)、嗜皮菌属(Dermatophilus)、脱硫单胞菌属(Desulfomonas)、脱硫弧菌属(Desulfovibrio)、戴阿利斯特杆菌属(Dialister)、偶蹄形菌属(Dichelobacter)、狡诈球菌属(Dolosicoccus)、狡诈菌属(Dolosigranulum)、爱德华氏菌属(Edwardsiella)、埃格特菌属(Eggerthella)、埃里希氏体属(Ehrlichia)、艾肯氏菌属(Eikenella)、稳杆菌属(Empedobacter)、肠杆菌属(Enterobacter)、肠球菌属(Enterococcus)、欧文氏菌属(Erwinia)、丹毒丝菌属(Erysipelothrix)、埃希氏菌属(Escherichia)、真杆菌属(Eubacterium)、爱文氏菌属(Ewingella)、微小杆菌属(Exiguobacterium)、费克蓝姆菌(Facklamia)、产线菌属(Filifactor)、黄色单胞菌属(Flavimonas)、黄杆菌属(Flavobacterium)、弗朗西丝氏菌属(Francisella)、梭杆菌属(Fusobacterium)、加德纳氏菌属(Gardnerella)、球链菌属(Globicatella)、孪生球菌属(Gemella)、戈登氏菌属(Gordona)、嗜血菌属(Haemophilus)、哈夫尼菌属(Hafnia)、螺杆菌属(Helicobacter)、盐球菌属(Helococcus)、霍尔德曼氏菌属(Holdemania)、不活动粒菌属(Ignavigranum)、约翰森氏菌属(Johnsonella)、金氏菌属(Kingella)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、考克斯菌属(Kocuria)、科泽氏菌属(Koserella)、库特氏菌属(Kurthia)、盖球菌属(Kytococcus)、乳杆菌属(Lactobacillus)、乳球菌属(Lactococcus)、劳特洛普氏菌属(Lautropia)、勒克氏菌属(Leclercia)、军团菌属(Legionella)、勒米诺氏菌属(Leminorella)、钩端螺旋体属(Leptospira)、纤毛菌属(Leptotrichia)、明串珠菌属(Leuconostoc)、利斯特氏菌属(Listeria)、利斯顿氏菌属(Listonella)、巨球形菌属(Megasphaera)、甲基杆菌属(Methylobacterium)、微杆菌属(Microbacterium)、微球菌属(Micrococcus)、光岗菌属(Mitsuokella)、动弯杆菌属(Mobiluncus)、米勒氏菌属(Moellerella)、莫拉氏菌属(Moraxella)、摩根氏菌属(Morganella)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、支原体属(Mycoplasma)、香味菌属(Myroides)、奈瑟氏球菌属(Neisseria)、诺卡氏菌属(Nocardia)、拟诺卡氏菌属(Nocardiopsis)、苍白杆菌属(Ochrobactrum)、厄氏菌属(Oeskovia)、寡源杆菌属(Oligella)、东方体属(Orientia)、类芽孢杆菌属(Paenibacillus)、泛菌属(Pantoea)、副衣原体属(Parachlamydia)、巴斯德氏菌属(Pasteurella)、片球菌属(Pediococcus)、消化球菌属(Peptococcus)、消化链球菌属(Peptostreptococcus)、发光杆菌属(Photobacterium)、光杆状菌属(Photorhabdus)、邻单胞菌属(Plesiomonas)、卟啉单胞菌属(Porphyrimonas)、普雷沃氏菌属(Prevotella)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、变形菌属(Proteus)、普罗威登斯菌属(Providencia)、假单胞菌属(Pseudomonas)、假诺卡氏菌属(Pseudonocardia)、假支杆菌属(Pseudoramibacter)、嗜冷杆菌属(Psychrobacter)、拉恩氏菌属(Rahnella)、劳尔氏菌属(Ralstonia)、红球菌属(Rhodococcus)、立克次氏体属(Rickettsia)、罗卡利马氏体属(Rochalimaea)、玫瑰单胞菌属(Roseomonas)、罗氏菌属(Rothia)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、沙门氏菌属(Salmonella)、月形单胞菌属(Selenomonas)、小蛇菌属(Serpulina)、沙雷氏菌属(Serratia)、希瓦氏菌属(Shewenella)、志贺氏菌属(Shigella)、芯卡体属(Simkania)、史雷克氏菌属(Slackia)、鞘氨醇杆菌属(Sphingobacterium)、鞘氨醇单胞菌属(Sphingomonas)、螺菌属(Spirillum)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、寡养单胞菌属(Stenotrophomonas)、口腔球菌属(Stomatococcus)、链杆菌属(Streptobacillus)、链球菌属(Streptococcus)、链霉菌属(Streptomyces)、琥珀酸弧菌属(Succinivibrio)、萨特氏菌属(Sutterella)、萨顿氏菌属(Suttonella)、塔特姆氏菌属(Tatumella)、替策氏菌属(Tissierella)、特拉布斯氏菌属(Trabulsiella)、密螺旋体属(Treponema)、创非锐属(Tropheryma)、束村氏菌属(Tsakamurella)、苏黎世菌属(Turicella)、尿枝原体属(Ureaplasma)、漫游球菌属(Vagococcus)、韦荣氏球菌属(Veillonella)、弧菌属(Vibrio)、威克斯氏菌属(Weeksella)、沃林氏菌属(Wolinella)、黄单胞菌属(Xanthomonas)、致病杆菌属(Xenorhabdus)、耶尔森氏菌属(Yersinia)、和预研菌属(Yokenella);例如,革兰氏阳性细菌例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、马葡萄球菌(Staphylococcus equi)、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、伊氏利斯特氏菌(Listeria ivanovii)、炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、枯草芽胞杆菌(B.subtilis)、星状诺卡氏菌(Nocardiaasteroides)、衣氏放线菌(Actinomyces israelii)、疮疱丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、和肠球菌属(Enterococcus)种;革兰氏阴性菌例如铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、大叶性肺炎放线杆菌(Actinobacillus pleuropneumoniae)、溶血巴斯德氏菌(Pasteurella haemolytica)、多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、流产布鲁氏菌(Brucella abortus)、伯氏考克斯氏体(Coxiella burnetii)、大肠埃希氏菌(Escherichia coli)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neiserriameningitidis)、淋病奈瑟氏球菌(Neiserria gonorrhea)、流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)、杜氏嗜血菌(Haemophilus ducreyi)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterolitica)、希拉肠球菌(E.hirae)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia mallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia pseudomallei)、土拉热弗朗西丝氏菌(Francisellatularensis)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、具核梭杆菌(Fusobascteriumnucleatum)、反刍类考德里氏体(Cowdria ruminantium)、卡他莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、奇异变形杆菌(Proteusmirabilis)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、肠炎沙门氏菌(Salmonellaenteritidis)、伤寒杆菌(Salmonella typhi)和鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、鲁氏不动杆菌(Acinetobacter lwoffi)、斯氏普罗威登斯菌(Providenciastuartii)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、产碱普罗威登斯菌(Providenciaalcalifaciens)和产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca),以及革兰氏非响应性细菌,如砂眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)和鹦鹉披衣菌(Chlamydia psittaci)、以及分枝杆菌(mycobacteria)例如结核分枝杆菌(M.tuberculosis)、牛分枝杆菌(M.bovis)、鼠伤寒分枝杆菌(M.typhimurium)、牛分枝杆菌BCG菌株(M.bovis strain BCG)、BCG亚菌株(BCGsubstrains)、鸟分枝杆菌(M.avium)、胞内分枝杆菌(M.intracellular)、非洲分枝杆菌(M.africanum)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、海洋分枝杆菌(M.marinum)、溃疡分枝杆菌(M.ulcerans)、鸟分枝杆菌副结核分枝杆菌亚种(M.avium subspeciesparatuberculosis)。
优选地,根据本发明靶向的细菌感染包括选自以下属的细菌:无色杆菌属(Achromobacter)、不动杆菌属(Acinetobacter)、放线杆菌属(Actinobacillus)、气单胞菌属(Aeromonas)、土壤杆菌属(Agrobacterium)、产碱菌属(Alcaligenes)、交替单胞菌属(Alteromonas)、拟杆菌属(Bacteroides)、巴尔通氏体属(Bartonella)、疏螺旋体属(Borrelia)、博德特氏菌属(Bordetella)、布鲁氏菌属(Brucella)、伯克霍尔德氏菌属(Burkholderia)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、心杆菌属(Cardiobacterium)、衣原体属(Chlamydia)、嗜衣原体属(Chlamydophila)、色杆菌属(Chromobacterium)、金黄杆菌属(Chyseobacterium)、金色单胞菌属(Chryseomonas)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、梭菌属(Clostridium)、丛毛单胞菌属(Comamonas)、棒杆菌属(Corynebacterium)、考克斯氏体属(Coxiella)、短小杆菌属(Cryptobacterium)、爱德华氏菌属(Edwardsiella)、艾肯氏菌属(Eikenella)、肠杆菌属(Enterobacter)、肠球菌属(Enterococcus)、欧文氏菌属(Erwinia)、金氏菌属(Kingella)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、乳杆菌属(Lactobacillus)、乳球菌属(Lactococcus)、军团菌属(Legionella)、钩端螺旋体属(Leptospira)、纤毛菌属(Leptotrichia)、明串珠菌属(Leuconostoc)、利斯特氏菌属(Listeria)、利斯顿氏菌属(Listonella)、动弯杆菌属(Mobiluncus)、莫拉氏菌属(Moraxella)、摩根氏菌属(Morganella)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、支原体属(Mycoplasma)、奈瑟氏球菌属(Neisseria)、诺卡氏菌属(Nocardia)、拟诺卡氏菌属(Nocardiopsis)、泛菌属(Pantoea)、副衣原体属(Parachlamydia)、巴斯德氏菌属(Pasteurella)、消化球菌属(Peptococcus)、消化链球菌属(Peptostreptococcus)、普雷沃氏菌属(Prevotella)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、变形菌属(Proteus)、普罗威登斯菌属(Providencia)、假单胞菌属(Pseudomonas)、劳尔氏菌属(Ralstonia)、立克次氏体属(Rickettsia)、沙门氏菌属(Salmonella)、希瓦氏菌属(Shewenella)、志贺氏菌属(Shigella)、鞘氨醇杆菌属(Sphingobacterium)、鞘氨醇单胞菌属(Sphingomonas)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、寡养单胞菌属(Stenotrophomonas)、链杆菌属(Streptobacillus)、链球菌属(Streptococcus)、链霉菌属(Streptomyces)、密螺旋体属(Treponem)、耶尔森氏菌属(Yersinia)。
因此,本发明可用于对抗革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌,或实际上革兰氏不确定细菌。革兰氏阴性细菌(例如上面特别指出的那些)是重要的。在革兰氏阴性细菌内,特别值得注意的是肠杆菌科细菌和革兰氏阴性细菌非发酵细菌。
肠杆菌科包括但不限于来自阿里希瓦氏菌属(Alishewanella)、交替球菌属(Alterococcus)、水生单胞菌属(Aquamonas)、阿兰尼氏菌属(Aranicola)、阿佐提维氏菌属(Azotivirga)、布伦勒氏菌属(Brenneria)、布戴约维采菌属(Budvicia)、布丘氏菌属(Buttiauxella)、西地西菌属(Cedecea)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、克洛诺菌属(Cronobacter)、地齐亚菌属(Dickeya)、爱德华氏菌属(Edwardsiella)、肠杆菌属(Enterobacter)、欧文氏菌属(Erwinia)、埃希氏菌属(Escherichia)、爱文氏菌属(Ewingella)、格里蒙特菌属(Grimontella)、哈夫尼菌属(Hafnia)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、Kluyvera(Kluyvera)、勒克氏菌属(Leclercia)、勒米诺氏菌属(Leminorella)、米勒氏菌属(Moellerella)、摩根氏菌属(Morganella)、脂杆菌属(Obesumbacterium)、泛菌属(Pantoea)、果胶杆菌属(Pectobacterium)、弗罗莫菌属(Phlomobacter)、光杆状菌属(Photorhabdus)、邻单胞菌属(Plesiomonas)、布拉格菌属(Pragia)、变形菌属(Proteus)、普罗威登斯菌属(Providencia)、拉恩氏菌属(Rahnella)、柔特勒菌属(Raoultella)、沙门氏菌属(Salmonella)、山索尼亚菌属(Samsonia)、沙雷氏菌属(Serratia)、志贺氏菌属(Shigella)、索达利菌属(Sodalis)、塔特姆氏菌属(Tatumella)、特拉布斯氏菌属(Trabulsiella)、威格尔斯沃思氏菌属(Wigglesworthia)、致病杆菌属(Xenorhabdus)、耶尔森氏菌属(Yersinia)和预研菌属(Yokenella)。优选的肠杆菌属包括埃希氏菌属(Escherichia)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、沙门氏菌属(Salmonella)、志贺氏菌属(Shigella)、耶尔森氏菌属(Yersinia)和普罗威登斯菌属(Providencia)。
非发酵革兰氏阴性细菌包括但不限于来自假单胞菌属(Pseudomonas)、不动杆菌属(Acinetobacter)、寡养单胞菌属(Stenotrophomonas)和伯克霍尔德氏菌(Burkholderia)、无色杆菌属(Achromobacter)、阿尔加里菌属(Algaligenes)、博德特氏菌属(Bordetella)、短波单胞菌属(Brevundimonas)、丛毛单胞菌属(Comamonas)、伊莉莎白菌属(Elizabethkingia)(以前为黄杆菌属(Chryseobacterium))、甲基杆菌属(Methylobacterium)、莫拉氏菌属(Moraxella)、苍白杆菌属(Ochrobactrum)、寡源杆菌属(Oligella)、嗜冷杆菌属(Psychrobacter)、劳尔氏菌属(Ralstonia)、玫瑰单胞菌属(Roseomonas)、希瓦氏菌属(Shewanella)、鞘氨醇杆菌属(Sphingobacterium)、例如铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、以及伯克霍尔德氏菌(Burkholderia spp.)的细菌。
优选地,细菌可以选自假单胞菌属(Pseudomonas)、不动杆菌属(Acinetobacter)、寡养单胞菌属(Stenotrophomonas)、伯克霍尔德氏菌属(Burkholderia)、埃希氏菌属(Escherichia)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、普罗威登斯菌属(Providencia)、链球菌属(Streptococcus)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、例如铜绿假单胞菌(e.g.Pseudomonasaeruginosa)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、伯克霍尔德氏菌(Burkholderia spp)、大肠杆菌(E.coli)、克雷伯氏肺炎菌(Klebsiella pneumoniae)、和洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia mallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia pseudomallei)、鲁氏不动杆菌(Acinetobacter lwoffi)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、鳗败血假单胞菌(Pseudomonas anguilliseptica)、栖稻假单胞菌(Pseudomonas oryzihabitans)、香鱼假单胞菌(Pseudomonas plecoglossicida)、浅黄假单胞菌(Pseudomonas luteola)、和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。
在某些方面,感染是医院内感染、患者呼吸道感染,例如,患有囊性纤维化、慢性阻塞性肺病、充血性阻塞性气道疾病/充血性阻塞性气道肺炎(COAD/COAP)、肺炎、肺气肿、支气管炎或鼻窦炎的患者;伤口感染,特别是慢性伤口(包括烧伤),与植入式或假体医疗装置相关的装置相关感染,例如人工瓣膜心内膜炎或线或导管感染或人工关节或组织替换或气管内或气管切开术管。通常引起这种感染的细菌类型的实例包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽寡养单胞菌、伯克霍尔德菌(例如洋葱伯克霍尔德菌)、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、艰难梭菌、结核分枝杆菌、肠球菌和万古霉素耐药肠球菌和斯氏普罗威登斯菌。根据本发明的其他重要感染包括巴尔通氏体属(例如汉氏巴尔通体)、分枝杆菌(例如鸟分枝杆菌复合体(MAC))、堪萨斯分枝杆菌、海洋分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、蟾蜍分枝杆菌)、b型流感嗜血杆菌感染(Hib)或军团杆菌(例如嗜肺军团杆菌;军团病)、麻风病(麻风杆菌)、人粒细胞无形体病(无形体嗜吞噬细胞)、布鲁氏菌病(布鲁氏菌)、脑膜炎球菌病(脑膜炎奈瑟菌)和炭疽病(炭疽芽孢杆菌)。
细菌可以是多药抗性的,例如细菌的抗生素抗性至少3种、或至少4种、5种、6种、7种、8种、9种或10种抗生素,例如氨基糖苷类(例如阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、卷曲霉素、新霉素、奈替米星、链霉素、妥布霉素);β-内酰胺类(例如碳头孢烯类(例如劳拉卡帕);第一代头孢菌素(例如头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢氨苄);第二代头孢菌素(例如头孢克洛、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛);第三代头孢菌素(例如头孢克肟、头孢地尼、头孢噻吩、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢噻吩、头孢唑肟、头孢曲松);第四代头孢菌素(例如头孢吡肟);单环内酰胺类(例如氨曲南));大环内酯类(例如阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、醋竹桃霉素);单酰胺霉素类(例如氨曲南);青霉素(例如阿莫西林、氨苄西林、羧苄青霉素、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、替卡西林);多肽抗生素(例如杆菌肽、粘菌素和多粘菌素B,但在某些实施方案中不是待使用的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物的多粘菌素);喹诺酮类(例如环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星);磺胺类(例如、磺胺类、磺胺甲酰胺、磺胺甲基异嗪、柳氮磺胺吡啶、磺胺异恶唑、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑);四环素(例如去甲环素、多西环素、米诺环素、土霉素、四环素);甘氨酰环素(例如替加环素);碳青霉烯类(例如亚胺培南、美罗培南、厄他培南、多利培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南、PZ-601);和其他抗生素、包括氯霉素;克林霉素、乙胺丁醇;磷霉素;异烟肼;利奈唑胺;甲硝唑;呋喃妥因;吡嗪酰胺;奎奴普丁/达福普汀;大观霉素;磷霉素和万古霉素。
对抗生素的敏感性(即敏感度)(和抗性和耐受性相反)可以以任何方便的方式测量,例如,用稀释敏感性试验和/或盘扩散试验。优选地,细菌菌株对抗生素的敏感性以该抗生素对该微生物的最小抑制浓度(MIC)表示(Jorgensen等,Manual of ClinicalMicrobiology,第7版,Washington,D.C:American Society for Microbiology,1999;1526-43),即完全抑制该细菌菌株生长的抗生素浓度。
本领域技术人员将理解,足以构成抗性的耐受性/敏感性差异的程度将根据待测抗生素和细菌菌株和所用试验而变化。许多监管机构,例如欧洲抗菌药物敏感性试验委员会(EUCAST)为特定的抗菌药物和微生物设定了所谓的“折点”,这些抗菌药物是用于解释药敏试验结果的识别性抗菌浓度(discriminatory antimicrobial concentration),将菌株定义为对待测抗菌剂敏感、中性或耐药。本领域技术人员可以利用这些信息来确定本发明所治疗的细菌感染是否在这些定义下对所述抗生素具有抗性。
如实施例中所示,本发明的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物可以比相同多粘菌素类抗生素的非缀合形式更有效地对抗(例如,破坏、减少、限制或消除)生物膜。因此,在某些实施方案中,靶感染将是生物膜中的细菌。然而,在其他实施方案中,细菌不在生物膜中(例如,将浮游生长)。换句话说,细菌将是或将不会处于生物膜生长模式;或者将会或将不会是非生物膜增长模式。
“生物膜”是指一种微生物群落,其特征在于固着细胞(sessile cell)的优势,所述固着细胞附着于基质或界面或彼此连接(一些运动细胞(motile cell)也可存在)并且嵌入细胞外聚合物基质中(更具体地说,它们产生的细胞外聚合物的特征在于该菌落的微生物在生长速率和基因转录方面表现出改变的表型(例如与它们的“非生物膜”或自由浮动或浮游对应物相比)。“在生物膜中”是指通过本发明的方法靶向的细菌在生物膜的聚合物基质内(完全或部分地),或与生物膜的聚合物基质结合。从不同的角度来看,“不在生物膜中”的细菌是孤立的生物,例如浮游生物,或者如果在多个生物的聚集体中,该聚集体是无组织的和/或没有生物膜的基质特征。在每种情况下,单个细菌不会表现出在其生物膜栖息对应物中观察到的改变的表型。
在某些实施方案中,细菌感染不含有来自不动杆菌属的细菌。在某些实施方案中,根据本发明待治疗或预防的细菌感染不含有多药抗性的细菌。
在特定实施方案中,本发明可以提供治疗或预防呼吸道感染或与其相关的病症,例如囊性纤维化、肺炎、COPD、COAD、COAP、支气管炎、鼻窦炎、慢性伤口感染(包括烧伤)、与植入式或假体医疗器械相关的器械相关感染、菌血症、败血症、败血症性休克或脓毒症。
在一个优选的实施方案中,细菌感染是患有潜在呼吸紊乱或病症的受试者的呼吸道感染,包括特别是CF、COPD/COAD或哮喘。
当用于治疗根据本发明的受试者中的细菌感染/医学病症时,“治疗”在本文中广泛用于包括任何治疗效果,即与感染或病症有关的任何有益效果。因此,不仅包括根除或消除感染,或治愈受试者或感染,还包括改善受试者的感染或状况。因此包括例如感染或病症的任何症状或体征的改善,或任何临床上可接受的感染/病症指标(例如伤口尺寸减小或愈合时间加快)的改善。因此治疗包括治愈性和姑息性治疗,例如预先存在的或诊断出的感染/病症,即反应性治疗。
如本文所用,“预防”是指任何预防或预防效果。因此,其包括延迟、限制、减少或预防感染/病症或感染/病症的发作,或其一种或多种症状或适应症,例如相对于预防性治疗之前的感染/病症或症状或适应症。因此,预防明确包括绝对预防感染/病症或其症状或适应症的发生或发展,以及使感染/病症或症状或其指征的发作或发展的任何延迟,或减少或限制感染/病症或症状或其适应症的发展或进展。
受试者可以是任何人或非人动物受试者,但更特别地可以是人或非人脊椎动物,例如非人类哺乳动物、鸟类、两栖动物、鱼类或爬行动物。在优选的实施方案中,受试者是哺乳动物受试者。动物可以是家畜或家养动物或具有商业价值的动物,包括实验动物或动物园或游戏园中的动物。因此,代表性动物包括狗、猫、兔、小鼠、豚鼠、仓鼠、马、猪、绵羊、山羊和奶牛。因此涵盖了本发明的兽医用途。受试者可被视为患者。优选地,受试者是人。在一些实施方案中,受试者不是反刍动物。
术语“在受试者中”在本文中广泛用于包括受试者体内或受试者上的部位或位置,例如受试者体外表面,尤其可以包括医疗器械(例如植入式或“留置式”医疗设备)的感染。术语“在患者中”应该与此一致地解释。
因此,感染的位置可以是口腔表面(例如牙齿、牙龈、牙龈缝隙、牙周袋),生殖道(例如子宫颈、子宫、输卵管),腹膜,中耳,前列腺,尿管道,血管内膜,眼睛,即眼组织(如结膜、角膜组织、泪管、泪腺、眼睑),呼吸道,肺组织(如支气管和肺泡),心脏瓣膜,胃肠道,皮肤,头皮,指甲和伤口内部,特别是慢性伤口和手术伤口,其可能是局部或内部伤口。其他表面包括器官的外部,特别是那些经历移植的器官,例如心脏、肺、肾、肝、心脏瓣膜、胰腺、肠、角膜组织、动脉和静脉移植物和皮肤。
因此,感染也可能存在于体液(例如血液、血浆、血清、脑脊液、胃肠道内容物、精液、痰和其他肺部分泌物)和组织(例如肾上腺、肝、肾、胰腺、垂体、甲状腺、免疫、卵巢、睾丸、前列腺、子宫内膜、眼、乳腺、脂肪、上皮、内皮、神经、肌肉、肺、表皮、骨质)中。
可以在任何“留置”医疗或手术设备或装置上进一步发现感染。这可能包括任何类型的线,包括导管(例如中心静脉和导尿管),假体装置,例如心脏瓣膜、人造关节、假牙、牙冠、牙科帽和软组织植入物(例如乳房,臀部和唇部植入物)。包括任何种类的可植入医疗装置(例如支架、子宫内装置、起搏器、插管(例如气管内或气管造口管)、假体或假体装置、线或导管)。“留置”医疗设备可以包括其中任何部分包含在体内的设备,即该设备可以全部或部分地留置。
感染可以是急性的,或者可能是慢性的,例如感染持续至少5天或至少10天,特别是至少20天,更特别是至少30天,最特别是至少40天。
细菌感染可以在任何受试者中发生,但是一些受试者将更容易受到其他受试者的感染。易受细菌感染的受试者包括但不限于上皮和/或内皮屏障被削弱或受损的受试者,基于分泌的微生物感染防御已被废除、破坏、削弱或破坏的受试者,以及受试者免疫受损、免疫缺陷或免疫抑制(即免疫系统的任何部分不能正常工作、或亚健康工作的受试者,换言之,无论是由于疾病或临床干预或其他治疗,还是以任何方式,免疫反应的任何部分或免疫活动减少或受损的受试者)。
易受细菌感染的受试者的代表性实例包括但不限于具有预先确定的感染的受试者(例如,具有细菌、病毒、真菌或寄生虫,例如原生动物),尤其是患有HIV的受试者,具有菌血症、败血症的受试者和感染性休克的受试者;具有免疫缺陷的受试者,例如准备、经历或从化学疗法和/或放射疗法中恢复的受试者,器官(例如骨髓、肝、肺、心脏、心脏瓣膜、肾脏等)移植受试者(包括自体移植物、同种异体移植物和异种移植物患者);艾滋病患者;居住在医疗机构中的受试者,例如医院,特别是重症监护或重症监护的受试者(即为病人提供生命支持或器官支持系统的有关单位);呼吸机受试者;患有创伤的受试者;有烧伤的受试者,有急性和/或慢性伤口的受试者;新生儿受试者;老年人;患有癌症的受试者(在本文中广义地定义为包括任何肿瘤病症;恶性或非恶性),尤其是具有免疫系统癌症的那些(例如白血病、淋巴瘤和其他血液癌症);患有自身免疫疾病的受试者,例如类风湿性关节炎、I型糖尿病、克罗恩病,特别是那些对这些疾病进行免疫抑制治疗的患者;上皮或内皮分泌减少或消失(例如粘液、眼泪、唾液)和/或分泌物清除的受试者(例如粘膜组织纤毛功能不良的受试者和/或高粘液性粘液患者纤毛功能不良的患者(例如吸烟者和COPD、COAD、COAP、支气管炎、囊性纤维化、肺气肿、肺癌、哮喘、肺炎或鼻窦炎受试者),和配有医疗器械的受试者。
本发明的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物可以任何方便的形式或通过任何方便的方式给予受试者,以便向靶感染的细菌和/或携带本发明的具有感染风险部位或位点的细菌递送有效量。例如通过肠胃外(例如静脉内、脊柱内、肌肉内、皮下),局部,肠内(例如口服、口腔、舌下、直肠),或通过吸入(包括鼻吸入)。给药可以实现全身分布或局部分布,这意味着对目标感染的细菌和/或携带感染的部位或有感染风险的部位进行递送,但在患者中基本上没有其他位置。技术人员将能够选择适当的给药方式以适应任何特定的靶感染和/或携带感染的部位或有感染风险的部位。
本发明的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物的相对低的宿主毒性使得这些实体适合于在受试者中全身使用,即全身给药以治疗全身性感染和全身性给药以治疗局部感染,例如肺部或伤口感染。相反,多粘菌素类抗生素的使用通常限于局部或至少紧密局部治疗,因为这些抗生素具有相关的宿主毒性。多粘菌素类抗生素的系统使用仅限于多重耐药细菌危及生命的最严重和最严重的病例,因为在这些情况下,由宿主毒性引起的问题被感染引起的受试者生命的直接风险所抵消。发现某些多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,例如,具有酯键连接基的那些在某些生理模型中可具有早期PK/PD性质,例如,那些与多粘菌素类抗生素的非缀合形式相似的模拟循环系统可能表明这种多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物特别适合全身使用。
因此,在本发明的某些实施方案中,提供了治疗或预防患有、怀疑患有或有风险的细菌感染的受试者的细菌感染的方法,所述方法包括全身给予所述受试者有效量如本文所定义的本发明的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物。在某些实施方案中,细菌感染是全身细菌感染,例如,脓毒病(败血症)或涉及受试者中多个基因座的感染。
本领域技术人员将能够将本发明的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物配制成适合于这些给药途径和身体分布的药物组合物,其根据本领域已知的和文献中广泛描述的任何常规方法。
更具体地,本发明的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物可任选地与其它活性剂一起掺入一种或多种常规载体、稀释剂和/或赋形剂,以产生常规的盖伦制剂,例如片剂、丸剂、颗粒剂(例如自由形式或封闭在胶囊中)、粉末(例如可吸入粉末,包括干燥可吸入粉末)、锭剂、小袋、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或液体介质)、喷雾剂(例如鼻喷雾剂)、用于喷雾器、软膏、乳膏、油膏、软和硬明胶胶囊的组合物、栓剂、阴道栓、无菌可注射溶液、无菌包装粉末等。肠溶包衣的固体或液体组合物,例如,肠溶包衣片剂和肠溶包衣颗粒(可以在肠溶包衣的胶囊中或在非肠溶包衣的胶囊中提供,即其中包衣可以是或可以不是肠溶包衣);无菌可吸入和无菌可注射组合物是特别值得注意的。
合适的载体、赋形剂和稀释剂的实例是乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、惰性藻酸盐聚合物、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆、水水/乙醇、水/乙二醇、水/聚乙烯、高渗盐水、乙二醇、丙二醇、甲基纤维素、甲基羟基苯甲酸酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油或脂肪物质如硬脂或其合适的混合物。值得注意的赋形剂和稀释剂是甘露醇和高渗盐水(盐水)。
该组合物可另外包括润滑剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、甜味剂、调味剂等。
肠胃外可施用的形式,例如适于静脉内递送的溶液应该是无菌的并且不含生理学上不可接受的试剂,并且应该具有低渗透压以使给药时的刺激或其它不利影响最小化,因此溶液应优选是等渗的或略微高渗的,例如溶液高渗盐水(盐水)。合适的载体包括通常用于施用肠胃外溶液的水性载体,例如无菌注射用水、氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、乳酸林格氏注射液和其它溶液,如Remington'sPharmaceutical Sciences,第15版,Easton:Mack Publishing Co.,pp.1405-1412和1461-1487(1975)以及The National Formulary XIV,第14版,Washington:AmericanPharmaceutical Association(1975),其全部内容通过引用明确地并入本文。该溶液可含有防腐剂、抗微生物剂、缓冲剂和通常用于肠胃外溶液的缓冲剂和抗氧化剂、赋形剂和其它与多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物相容并且不会干扰产品的制造、储存或使用的添加剂。
多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物的简单无菌溶液或包含多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物的简单无菌液体组合物可以特别方便地在外科手术过程中使用并且用于递送至肺部,例如,通过雾化器或鼻旁窦,例如通过鼻腔喷雾装置。
多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物的固体或液体制剂可以提供肠溶衣,其防止在胃和/或上GI道的其他部位的降解,但允许下GI道(例如小肠)中的降解。这种包衣通常由包括脂肪酸、蜡、虫胶、塑料和植物纤维的聚合物制备。其具体实例包括但不限于丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素)、邻苯二甲酸乙酸乙烯酯(PVAP)、醋酸偏苯三酸纤维素和藻酸钠聚合物。肠溶包衣片剂和肠溶包衣颗粒(可以在肠溶包衣胶囊或非肠溶包衣胶囊中提供)是特别值得注意的。肠溶包衣颗粒可根据WO 1989008448和Al-Khedairy,E.B.H,2006,Iraqi J.Pharm.Sci.,Vol.15(1)49的教导制备,其内容是通过引用整体并入本文,尽管本领域技术人员知道可以使用的其他替代技术。
对于局部给药,多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物可以掺入乳膏、软膏、凝胶、油膏、透皮贴剂等中。设想适合的其他局部系统是原位药物递送系统,例如凝胶,其中固体、半固体、无定形或液晶凝胶基质原位形成并且可包含藻酸盐低聚物(可以是任何如本文所定义藻酸盐低聚物)。可以方便地设计这样的基质以控制多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物从基质中的释放,例如,释放可以在选定的时间段内延迟和/或维持。这种系统可以仅在与生物组织或流体(例如粘膜表面)接触时形成凝胶。通常,凝胶是生物粘附的和/或粘膜粘附的。可以通过这种递送技术靶向递送至可以保留或适于保留预凝胶组合物的任何身体部位。此类系统描述于WO 2005/023176中,其通过引用整体明确地并入本文。
多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物在本发明组合物中的相对含量可以根据所需的剂量和所遵循的剂量方案而变化,但足以在靶治疗部位(即靶标感染的细菌和/或携带感染的部位,或有感染风险的部位)获得有效量,并考虑诸如待治疗受试者的身体大小、受试者特定疾病的性质以及目标的位置和身份等变量治疗区。本领域技术人员将知道,如果遵循或增加多剂量给药方案以使给药或应用的数量最小化,则可减少多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物的量。
用于通过注射(例如通过静脉内、脊柱内、肌肉内或皮下注射)递送本发明的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物的代表性水溶液将是无菌的并且可以含有6至25%,例如6至20%、6至15%、6至10%、8至25%、8至20%、8至15%、9至25%、9至20%、9至15%、10至15%、10%至20%、10%至25%、15%至20%或15%至25%w/v的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其余由水和药学上可接受的赋形剂和/或其他活性剂组成(如果使用的话)。
对于鼻或鼻窦的给药,可以使用无菌的水基和/或油基液体制剂(例如乳液);通过鼻喷雾装置给药,例如无推进剂或推进剂辅助的。代表性制剂可含有1至25%、1至20%,例如1至15%、1至10%、1至9%、1至8%、1至7%或1至6%、5至25%、5至20%、5至15%、5至10%、5至9%、5至8%、5至7%、5至6%、8至25%、8至20%、8至15%、8至10%、9至25%、9至20%、或9至15%w/v或w/w的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其余由药学上可接受的赋形剂组成,例如水和/或其他活性剂(如果使用的话)。
用于将本发明的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物施用于上呼吸道的代表性可吸入溶液通常是无菌的,并且可以含有6至25%,例如6至20%、6至15%、6至10%、8至25%、8至20%、8至15%、9至25%、9至20%、9至15%、10至15%、10%至20%、10%至25%、15%至20%或15%至25%w/v的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其余由药学上可接受的赋形剂组成,例如水和/或其他活性剂(如果使用的话)。
用于将本发明的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物施用于下呼吸道的代表性可吸入粉末可含有高达90%,例如,85%、80%、75%或70%,例如50至90%、55至90%、60至90%、65至90%、70至90%、75至90%、80至90%、85至90%、50至85%、55至85%、60至85%、65至85%、70至85%、75至85%、80至85%、50至80%、55至80%、60至80%、65至80%、70至80%、75至80%、50至70%、55至70%、60至70%、或65至70%w/v或w/w的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其余由药学上可接受的赋形剂组成和/或其他活性剂(如果在同一组合物中使用的话)。
在其他实施方案中,缓慢、延迟或持续释放制剂可用于递送至,例如鼻或鼻窦。代表性制剂可以是含有多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物的粉末或所述粉末的悬浮液,所述粉末含有高达90%,例如,高达85%、80%、75%或70%,例如50至90%、55至90%、60至90%、65至90%、70至90%、75至90%、80至90%、85至90%、50至85%、55至85%、60至85%、65至85%、70至85%、75至85%、80至85%、50至80%、55至80%、60至80%、65至80%、70至80%、75%至80%、50%至70%、55%至70%、60%至70%或65%至70%w/v或w/w的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其余由药学上可接受的赋形剂组成和/或其他活性剂(如果在同一组合物中使用的话)。粉末可包含控制多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物释放的包衣。
代表性的局部制剂,例如可用于将本发明的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物施用于皮肤或子宫颈或雌性生殖系统下部的其他部分的乳膏、软膏或药膏可含有1至25%、1至20%、1至15%、1至10%、1至9%、1至8%、1至7%、1至6%、5至25%、5至20%、5至15%、5至10%、5至9%、5至8%、5至7%、5至6%、8至25%、8至20%、8至15%、8至10%、9%至25%、9%至20%或9%至15%w/v的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其余部分由药学上可接受的赋形剂和/或其它活性剂组成(如果使用的话)。设计用于将局部制剂应用于雌性生殖系统的递送装置是已知的,并且如果方便的话可用于递送上述制剂。
用于将本发明的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物施用于下GI道的代表性片剂可含有高达99%,高达95%、90%、85%或80%,例如50至95%、55至95%、60至95%、65至95%、70至95%、75至95%、80至95%、85至95%、90至95%、50至90%、50至90%、55至90%、60至90%、65至90%、70至90%、75至90%、80至90%、85至90%、50至90%、55至85%、60%至80%或65%至75%w/v或w/w的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其余部分包含药学上可接受的赋形剂和/或其他活性剂(如果使用的话)。片剂可以是多层片剂。
肠溶衣片剂也可有效地将本发明的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物给予下GI道。代表性的肠溶包衣片剂可含有高达95%,例如,高达90%、85%或80%,例如55至90%、60至90%、65至90%、70至90%、75至90%、80至90%、85至90%、55至85%、60至85%、65至85%、70至85%、75至85%、80至85%、50至80%、55至80%、60至80%、65至80%、70至80%或75至80%w/v或w/w的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其余部分由药学上可接受的赋形剂组成,包括肠溶衣(例如包括脂肪酸、蜡、虫胶、塑料和植物纤维的聚合物)和/或其他活性剂(如果使用的话)。片剂可以是多层片剂,例如,如上所述。
肠溶衣颗粒也可有效地将本发明的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物给予下GI道。这种颗粒可以在胶囊中提供,胶囊本身可以具有或不具有肠溶衣。代表性的肠溶包衣颗粒可含有高达95%,例如,高达90%、85%或80%,例如55至90%、60至90%、65至90%、70至90%、75至90%、80至90%、85至90%、55至85%、60至85%、65至85%、70至85%、75至85%、80至85%、50至80%、55至80%、60至80%、65至80%、70至80%或75至80%w/v或w/w的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其余部分由药学上可接受的赋形剂组成,包括肠溶衣(例如包括脂肪酸、蜡、虫胶、塑料和植物纤维的聚合物)和/或其它活性剂(如果使用的话)。
子宫托可用于将本发明的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物施用于雌性生殖道的下部。代表性制剂可含有1至25%、1至20%、例如1至15%、1至10%、1至9%、1至8%、1至7%、1至6%、5至25%、5至20%、5至15%、5至10%、5至9%、5至8%、5至7%、5至6%、8至25%、8至20%、8至15%、8至10%、9至25%、9至20%、或9至15%w/v或w/w的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其余部分包括药学上可接受的赋形剂,包括固体赋形剂,和/或其他活性剂(如果使用的话)。直肠栓剂可以类似地配制。
多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物可以0.1g至10g的日剂量使用,例如,0.5g至5g、0.8g至3g、1g至2g,例如约2g,可以每天一次或多次给药(例如每日两次)并且以一种或多种剂型或给药事件(例如每日两片)给药。
如本文所定义的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物可以与一种或多种其他治疗活性剂结合使用或组合使用,所述其他治疗活性剂可以包括其他抗微生物剂(例如抗细菌剂、抗生素剂、抗真菌剂和抗病毒剂),免疫刺激剂、皮质类固醇、非类固醇抗炎药(NSAID)、支气管扩张剂、粘液降粘剂(即降低粘液粘度的药剂,其可与术语“粘液溶解剂”互换)或CFTR调节剂(也称为“CFTR修饰剂”)。
另外的药剂,例如抗生素可以与藻酸盐低聚物或任何其他缀合部分未缀合。
多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物和另外的治疗活性剂可以,例如在单一药物制剂或组合物中一起施用,或单独施用(即分开,顺序或同时施用)。因此,多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物和另外的治疗活性剂可以组合,例如,在药物试剂盒中或作为组合的产品(“组合”)。
因此,本发明的另一方面提供了一种产品(例如,药物组合或试剂盒),其包含如本文定义的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物以及另外的治疗活性剂(例如上述那些)作为组合制剂,用于分别、顺序或同时用于治疗或预防受试者中的细菌感染。
更一般地,本发明的该方面还提供了试剂盒,其包含如本文定义的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物以及其他治疗活性剂(例如上述那些)。
包含如本文定义的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物和抗生素、抗真菌剂、CFTR调节剂和/或粘液粘度降低剂的组合是特别优选的。此类药物产品和药物组合物优选适用于本发明的医学方法。
可以在多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物之前、同时或之后方便地施用另外的治疗活性剂。方便地,进一步的治疗活性剂与多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物基本上同时或之后施用。在其他实施方案中,可以在多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物之前方便地施用或施用另外的治疗活性剂。还可以在适合所用药剂的时间点重复给予(例如给药或递送)其它治疗活性剂。技术人员能够设计合适的剂量方案。在长期治疗中,多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物也可重复使用。多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物可以与其他治疗活性剂一样频繁地施用,也可以或多或少地施用。所需的频率可取决于多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物所施用于患者中或患者身上的位置或部位,并且取决于接受治疗的特定患者所显示的临床状况的总体性质。
因此,多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物和另外的治疗活性剂可以一起或分开配制,即在相同或不同的制剂或药物组合物中配制,并且可以通过相同或不同的途径给药。还考虑了如本文所定义的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物用于制备用于本发明医学方法的药物产品和药物组合物的用途。
可以与本文定义的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物结合或组合使用的代表性抗生素包括但不限于氨基糖苷类(例如阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、链霉素、妥布霉素);β-内酰胺类(例如碳头孢烯类(例如劳拉卡帕);第一代头孢菌素(例如头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢氨苄);第二代头孢菌素(例如头孢克洛、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛);第三代头孢菌素(例如头孢克肟、头孢地尼、头孢噻吩、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢噻吩、头孢唑肟、头孢曲松);第四代头孢菌素(例如头孢吡肟);单环内酰胺(例如氨曲南);大环内酯类(例如阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、醋竹桃霉素);单酰胺霉素类(例如氨曲南);青霉素(例如阿莫西林、氨苄青霉素、羧苄青霉素、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、替卡西林);多肽抗生素(例如杆菌肽、粘菌素、多粘菌素B,但在某些实施方案不是要使用的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物的多粘菌素);喹诺酮类(例如环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星);磺胺类(例如,磺胺类、磺胺甲酰胺、磺胺甲基异嗪、柳氮磺胺吡啶、磺胺异恶唑、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑);四环素(例如去甲环素、多西环素、米诺环素、土霉素、四环素);甘氨酰环素(例如替加环素);碳青霉烯类(例如亚胺培南、美罗培南、厄他培南、多利培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南、PZ-601);其他抗生素包括氯霉素;克林霉素、乙胺丁醇;磷霉素;异烟肼;利奈唑胺;甲硝唑;呋喃妥因;吡嗪酰胺;奎奴普丁/达福普汀;利福平;大观霉素;和万古霉素。
代表性的抗真菌剂包括但不限于多烯(如游霉素、龟裂杀菌素、菲律宾菌素、制霉菌素、两性霉素B、念珠菌素);咪唑类(如咪康唑、酮康唑、克霉唑、益康唑、联苯苄唑、布康唑、苯唑醇、异康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硝酸硫康唑、噻康唑);三唑类(如氟康唑、伊曲康唑、艾沙康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑、特康唑);烯丙胺(例如特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬、布特那芬);和棘白菌素类(例如阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净)。
代表性的抗病毒药包括但不限于阿巴卡韦、阿昔洛韦、阿德福韦、金刚烷胺、安普瑞那韦、阿比洛、阿塔扎那韦、阿特里普、博塞普雷韦、西多福韦、康比韦、达鲁那韦、德拉维定、地达农苷、多卡诺、伊多昔定、依非韦伦茨、依美他滨、恩福韦肽、恩替卡韦、法米西洛韦、福米夫森、福桑普雷那韦、福斯卡内特、福丰奈、甘西洛韦、伊巴西他滨、伊莫诺韦、伊多昔啶、咪喹莫特、印地那韦、肌苷、III型干扰素、II型干扰素、I型干扰素、拉米夫定、洛匹那韦、洛维利、马拉韦罗克、莫洛昔丁、奈非那韦、奈韦拉平、nexavir、奥司他韦、喷昔洛韦、帕拉米韦、普乐康奈利、鬼臼毒素、雷特格拉韦、利巴韦林、金刚乙胺、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定、替诺福韦、替诺福韦、替诺福韦、替普萘韦,三氟尿苷,曲曼他定,特鲁瓦达,伐拉西洛韦,伐甘西洛韦,维昔洛韦,维达拉滨,病毒胺,扎尔西他滨,扎那米韦和齐多夫定。
代表性的免疫刺激剂包括但不限于细胞因子,例如TNF、IL-1、IL-6、IL-8和免疫刺激藻酸盐,例如如US 5,169,840、WO91/11205和WO03/045402中所述的高M-含量藻酸盐,其通过引用整体明确地并入本文,但包括任何具有免疫刺激特性的藻酸盐。
合适的皮质类固醇的代表性实例包括但不限于泼尼松,氟尼缩松,曲安奈德,氟替卡松,布地奈德,莫米松,倍氯米松,氨苄西林,布地奈德,地奈德,氟喹诺酮,氟喹诺酮,哈西奈德,氢化可的松,可的松,tixocortol,泼尼松龙,甲基强的松龙,泼尼松,倍他米松,地塞米松,氟可龙,阿氯米松(aclometasone),泼尼卡酯,氯倍他松,氯倍他索和氟泼尼定。
代表性的NSAID包括但不限于水杨酸盐(例如阿司匹林(乙酰水杨酸)、胆碱三水合硅酸镁、二氟尼柳、双水杨酸酯、丙酸衍生物(例如布洛芬、右布洛芬、右酮洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、奥沙普秦),醋酸衍生物(如醋氯芬酸、双氯芬酸、乙哚乙酸、吲哚美辛、酮咯酸、萘丁酮、托美丁、舒林酸),烯醇酸衍生物(如卓喜康(droxicam)、伊索昔康、氯诺昔康、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康),邻氨基苯甲酸衍生物(如氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、托芬那酸)和选择性COX-2抑制剂(昔布类;例如塞来考昔、艾托考昔、罗美昔布、帕瑞考昔、罗非考昔、伐地考昔)。丙酸衍生物(例如布洛芬、右布洛芬、右酮洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、奥沙普秦)是优选的,布洛芬是最优选的。
合适的支气管扩张剂的代表性实例包括但不限于β2激动剂(例如短效β2激动剂(例如,吡布特罗、肾上腺素、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、盐酸克仑特罗、特布他林、丙卡特罗、异丙肾上腺素、非诺特罗、甲喋呤甲磺酸盐、利托君、异丙肾上腺素);长效β2激动剂(例如沙美特罗、福莫特罗、班布特罗、克伦特罗);和超长效β2激动剂(例如茚达特罗),抗胆碱能药(例如异丙托铵、氧托铵、噻托溴铵)和茶碱。
如本文所用,术语“粘液溶解剂”和“粘液粘度降低剂”旨在包括降低粘液特性粘度的试剂和减少粘液附着于下层上皮的试剂,特别是直接或间接破坏粘液的试剂。粘液组分内或组织之间的分子相互作用,影响粘液水合作用的试剂和调节粘膜上皮细胞离子微环境的试剂(特别是二价阳离子水平,如钙)。合适的粘液粘度降低剂的代表性实例包括但不限于核酸裂解酶(例如DNA酶,如DNA酶I或阿法脱氧核糖核酸酶)、高渗盐水、凝溶胶蛋白、硫醇还原剂、乙酰半胱氨酸、不带电荷的低分子量多糖(例如葡聚糖、甘露醇)、精氨酸(或其他一氧化氮前体或合成刺激剂)、嘌呤能受体的P2Y2亚型(例如地纽福索)或阴离子聚氨基酸(例如聚ASP或聚GLU)的激动剂。氨溴索、溴己新、羧甲半胱氨酸、多米奥醇、依普拉酮、厄多司坦、来托司坦、巯乙磺酸钠,奈替克新、索布瑞醇、司替罗宁、硫普罗宁是引人注意的具体粘液溶解剂药。DNA酶I和高渗盐水是优选的。
CFTR调节剂是小分子,其可以至少部分地补偿CFTR功能障碍。目前的CFTR调节剂分为三大类:CFTR增效剂、CFTR校正剂和通读剂(read-through agent)(Derichs,N.,Eur.Respir.Rev.,2013,22(127),58-65;Petit,R.S.和Fellner,C.,Pharmacy andTherapeutics,2014,39(7),500-511;其内容通过引用并入本文)。CFTR增效剂是CFTR调节剂,其增加上皮细胞表面上存在的CFTR离子通道的活性。CFTR校正剂是增加在上皮细胞表面递送或保留的CFTR蛋白的量的CFTR调节剂。通读剂(也称为“提前终止密码子抑制剂”(PSC抑制剂)或“过早终止密码子抑制子”(PTC抑制子,这些术语在本文中可互换使用)是导致细胞的翻译机制通过CFTR mRNA中的任何提前终止密码子,从而增加了基本上全长和产生的功能性CFTR的量的CFTR调节剂。
合适的CFTR增效剂的代表性实例包括但不限于依伐卡托(ivacaftor)(VX-770;N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-甲酰胺)和VertexPharmaceuticalsTM的VRT-532(4-甲基-2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-苯酚))。
合适的CFTR校正剂的代表性实例包括但不限于Vertex PharmaceuticalsTM的原型鲁玛卡托(lumacaftor)(VX-809)和VX-661以及N6022(3-[1-(4-氨基甲酰基-2-甲基苯基)-5-(4-咪唑-1-基苯基)吡咯-2-基]丙酸)。
合适的通读剂的代表性实例包括但不限于PTC Therapeutics的ataluren(PTC124)和庆大霉素。
附图说明
将参考以下非限制性实施例进一步描述本发明,其中:
图1显示了在不同浓度的以下物质中V2铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)生长的示意图:A:OligoG-A-粘菌素(中值MIC 1μg/mL);B:OligoG(与A的OligoG-A-粘菌素缀合物中的OligoG的浓度当量);C:Pronova藻酸盐(与A的OligoG-A-粘菌素缀合物中的OligoG的浓度当量);D:OligoG(与A的OligoG-A-粘菌素缀合物中的OligoG的浓度当量)和粘菌素(与A的OligoG-A-粘菌素缀合物中的粘菌素的浓度当量);E:OligoG-E-粘菌素(中位数0.5μg/mL);F:OligoG(与E的OligoG-E-粘菌素缀合物中的OligoG的浓度当量);G:Pronova藻酸盐(与E的OligoG-E-粘菌素缀合物中的OligoG的浓度当量);H:OligoG(与E的OligoG-E-粘菌素缀合物中的OligoG的浓度当量)和粘菌素(与E的OligoG-E-粘菌素缀合物中的粘菌素的浓度当量);I:2.5k AHG-A-粘菌素(中位数MIC 0.5μg/mL);J:2.5k AHG-E-粘菌素(中位数MIC 0.5μg/mL);和K:硫酸粘菌素(中位数MIC 0.063μg/mL)。
图2显示了在不同浓度的以下物质中V3克雷伯氏肺炎菌(Klebsiellapneumoniae)生长的示意图:A:OligoG-A-粘菌素(中值MIC 0.063μg/mL);B:OligoG(与A的OligoG-A-粘菌素缀合物中的OligoG的浓度当量);C:Pronova藻酸盐(与A的OligoG-A-粘菌素缀合物中的OligoG的浓度当量);D:OligoG(与A的OligoG-A-粘菌素缀合物中的OligoG的浓度当量)和粘菌素(与A的OligoG-A-粘菌素缀合物中的粘菌素的浓度当量);E:OligoG-E-粘菌素(中位数0.125μg/mL);F:OligoG(与E的OligoG-E-粘菌素缀合物中的OligoG的浓度当量);G:Pronova藻酸盐(与E的OligoG-E-粘菌素缀合物中的OligoG的浓度当量);H:OligoG(与E的OligoG-E-粘菌素缀合物中的OligoG的浓度当量)和粘菌素(与E的OligoG-E-粘菌素缀合物中的粘菌素的浓度当量);I:2.5k AHG-A-粘菌素(中位数MIC 0.125μg/mL);J:2.5k AHG-E-粘菌素(中位数MIC 0.063μg/mL);和K:硫酸粘菌素(中位数MIC 0.008μg/mL)。
图3显示了在不同浓度的以下物质中V19鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)生长的示意图:A:OligoG-A-粘菌素(中值MIC 0.063μg/mL);B:OligoG(与A的OligoG-A-粘菌素缀合物中的OligoG的浓度当量);C:Pronova藻酸盐(与A的OligoG-A-粘菌素缀合物中的OligoG的浓度当量);D:OligoG(与A的OligoG-A-粘菌素缀合物中的OligoG的浓度当量)和粘菌素(与A的OligoG-A-粘菌素缀合物中的粘菌素的浓度当量);E:OligoG-E-粘菌素(中位数0.125μg/mL);F:OligoG(与E的OligoG-E-粘菌素缀合物中的OligoG的浓度当量);G:Pronova藻酸盐(与E的OligoG-E-粘菌素缀合物中的OligoG的浓度当量);H:OligoG(与E的OligoG-E-粘菌素缀合物中的OligoG的浓度当量)和粘菌素(与E的OligoG-E-粘菌素缀合物中的粘菌素的浓度当量);I:2.5k AHG-A-粘菌素(中位数MIC 0.125μg/mL);J:2.5k AHG-E-粘菌素(中位数MIC 0.125μg/mL);和K:硫酸粘菌素(中位数MIC 0.002μg/mL)。
图4显示了在不同浓度的以下物质中V7大肠杆菌(Escherichia coli)生长的示意图:A:OligoG-A-粘菌素(中值MIC 0.063μg/mL);B:OligoG(与A的OligoG-A-粘菌素缀合物中的OligoG的浓度当量);C:Pronova藻酸盐(与A的OligoG-A-粘菌素缀合物中的OligoG的浓度当量);D:OligoG(与A的OligoG-A-粘菌素缀合物中的OligoG的浓度当量)和粘菌素(与A的OligoG-A-粘菌素缀合物中的粘菌素的浓度当量);E:OligoG-E-粘菌素(中位数0.125μg/mL);F:OligoG(与E的OligoG-E-粘菌素缀合物中的OligoG的浓度当量);G:Pronova藻酸盐(与E的OligoG-E-粘菌素缀合物中的OligoG的浓度当量);H:OligoG(与E的OligoG-E-粘菌素缀合物中的OligoG的浓度当量)和粘菌素(与E的OligoG-E-粘菌素缀合物中的粘菌素的浓度当量);I:2.5k AHG-A-粘菌素(中位数MIC 0.5μg/mL);J:2.5k AHG-E-粘菌素(中位数MIC 0.5μg/mL);和K:硫酸粘菌素(中位数MIC 0.063μg/mL)。
图5显示了A:V2铜绿假单胞菌,B:V3克雷伯氏肺炎菌,C:V19鲍曼不动杆菌,和D:V7大肠杆菌在存在OligoG-A-粘菌素、OligoG-E-粘菌素、2.5k AHG-A-粘菌素、2.5k AHG-E-粘菌素和硫酸粘菌素在每种药剂各自的MIC存在下的生长示意图,并且E为在每种药剂各自的MIC存在下对于每种菌株开始细菌生长的平均时间的比较。
图6显示了实施例4的两室膜扩散模型中鲍曼不动杆菌(V19)在暴露于MIC水平的OligoG-A-粘菌素(黑圈)、MIC x2水平的OligoG-A-粘菌素(灰圈)、MIC水平的OligoG-E-粘菌素(三角)、MIC x2水平的OligoG-E-粘菌素(倒三角)、MIC水平的硫酸粘菌素(菱形)或未处理的对照组(方块)之后的CFU数相对于时间的图像。
图7显示了增加浓度的A:OligoG(圆圈)、OligoG-A-粘菌素(两批;六边形和倒三角形)、OligoG-E-粘菌素(三角)、粘菌素甲磺酸盐(CMS;方块)和硫酸粘菌素(菱形)的细胞毒性的示意图;以及增加浓度的B:OligoG(空心圆)、OligoG-E-多粘菌素B(方块)、OligoG-A-多粘菌素B(实心圆)和多粘菌素B(三角)的细胞毒性的示意图。
图8显示了暴露于增加浓度的多粘菌素B(黑色三角)、硫酸粘菌素(黑色圆圈)、OligoG-E-多粘菌素B(灰色三角)、OligoG-E-粘菌素(灰色圆圈)、OligoG-A-粘菌素(白色圆圈)、OligoG-A-多粘菌素B(白色三角)、OligoG后,从细胞活力调整的HK2细胞释放TNFα的示意图。数据表示为平均值±SEM(n=6)。
图9显示了增加浓度的A:OligoG-A-粘菌素(中位数MIC=1μg/mL)和B:硫酸粘菌素(中位数MIC=0.063μg/mL)对在所述药剂存在下形成的铜绿假单胞菌生物膜结构和细胞活力的影响。
具体实施方式
实施例
实施例1多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物的制备
通过酸水解制备藻酸盐低聚物
将含有>60%古洛糖醛酸盐单体的藻酸钠(PRONOVA UP MVG)溶解在dH2O(10mg/mL)中,将溶液调节至0.01M HCl,然后置于80℃的水浴中最多24小时。为了终止水解,冷却酸水解产物并通过加入10M NaOH将pH增加至pH 7。将溶液冻干并重悬于最少量的dH2O中。
为了获得具有可接受的数均聚合度以及分子量分布的酸水解的G-片段(AHG),通过透析过滤溶液一次以除去LMW低聚物和盐。通常,使用以下反应时间和透析膜截留值来生产具有所需分子量的AHG:
将最终产物冻干并通过FT-IR和凝胶渗透色谱(GPC)表征。GPC系统由两个串联的TSK G5000PWXL和G3000PWXL柱(Polymer Laboratories,UK)组成,流动相为PBS(pH 7.4)和流速为1mL/min。相对于支链淀粉标准计算分子量和多分散性。藻酸盐标准品无法商购,这需要使用普鲁兰多糖。这些校准标准品没有为藻酸盐提供正确的分子量,因为GPC根据流体动力学体积分离,这与变化的大分子结构不同。藻酸盐比普鲁兰多糖更膨胀,通过GPC与普鲁兰多糖使藻酸盐的分子量高出六倍。因此,将比例因子(除以6)应用于由普鲁兰多糖校准计算的表观分子量,以调整普鲁兰多糖MW标准品的不同大分子结构(Andersen T.等,2012,Alginates as biomaterials in tissue engineering.Carbohydrate Chemistry:Chemical and Biological Approaches,Vol.37,232–233)。
在PBS(3mg/mL)中制备GPC样品,并使用差示折射计(Optilab t-Rex(Wyatt,UK))监测洗脱液。来自Polymer Laboratories(UK)的PL Calibre Instrument软件7.0.4版用于数据分析。
产生酸水解的G-片段(AHG),其分子量在2,500-26,000g/mol(多分散性2.5-3.5)之间。这些研究中使用的AHG的典型特征总结在下表中。
名称 | 表观分子量(g/mol)* | PDI | DP<sub>n</sub> |
OligoG | 15,600[2,600] | 1.8 | 13 |
‘2.5k’ | 15,000[2,500] | 1.4 | 13 |
‘6k’ | 36,207[6,035] | 4.0 | 30 |
‘7.5k’ | 42,000[7,000] | 2.6 | 35 |
‘9k’ | 52,000[8,670] | 3.0 | 45 |
’13.5k’ | 81,543[13,590] | 2.9 | 68 |
‘15k’ | 72,000[12,000] | 3.5 | 60 |
‘16k’ | 93,500[15,580] | 3.6 | 81 |
‘20k’ | 119,362[19,894] | 3.1 | 100 |
‘26k’ | 152,500[25,420] | 3.5 | 132 |
PRONOVA UP MVG<sup>+</sup> | 651,000[108,500] | 2.5 | 565 |
*相对于普鲁兰多糖MW标准品;[]中的值表示在应用比例因子以调节普鲁兰多糖MW标准品后的不同大分子结构后的估计实际MW。
+在空隙量中洗脱,因此MW可能被低估了。
如前所述制备用于缀合的OligoG CF-5/20(Khan等,2012,Antimicrobial Agentsand Chemotherapy 56(10),5134-5141)。OligoG是具有至少85%G残基的5-20mer藻酸盐低聚物。
酯结合(‘E’)
简而言之,对于2,500g/mol AHG与粘菌素的缀合,将藻酸盐低聚物(200mg,0.08mmol)在搅拌下在10mL圆底烧瓶中溶解于无水DMF(4mL)(或用于批次3及之后的无水DMSO)中溶解。向其中加入DCC(16.5mg,0.08mmol)、DMAP(1.6mg,0.01mmol)和硫酸粘菌素(37.5mg,0.03mmol),并在搅拌下使反应在室温下进行过夜。为了停止反应,将混合物倒入过量的氯仿(至多20mL)中,然后通过过滤收集所得沉淀物,再溶解于蒸馏水(dH2O,2mL)中并通过FPLC纯化(参见下文)。
类似地制备本文所述的其他酯连接的缀合物。
酰胺缀合(‘A’)
简言之,对于2,500g/mol AHG缀合粘菌素,将藻酸盐低聚物(200mg,0.08mmol)在搅拌下在10mL圆底烧瓶中溶解于dH2O(2mL)中。向其中加入EDC(19.9mg,0.1mmol)和磺基-NHS(22.6mg,0.1mmol),并将混合物搅拌15分钟。随后,加入硫酸粘菌素(37.5mg,0.03mmol),并将反应混合物在室温下搅拌2小时,储存在-20℃直至通过FPLC纯化(见下文)。
类似地制备本文所述的其他酰胺连接的缀合物。
通过FPLC纯化缀合物
通过快速蛋白液相色谱(FPLC)(AKTA FPLC;Amersham Pharmacia Biotech,UK)从反应混合物中纯化缀合物,其使用具有UV检测器的预填充的HiLoad Superdex 75 16/600PG柱和使用Unicorn 4.0软件(Amersham Pharmacia Biotech,UK)进行数据分析。使用PBS(pH7.4)以0.5mL/min作为流动相将反应混合物样品(2mL)注入2μL环路中。收集级分(5mL),用去离子水透析(8次水变化),并在合并含有缀合物的级分之前测定蛋白质含量(BCA测定)。将最终的缀合物冻干并储存在-20℃。
实施例2藻酸盐低聚物-抗生素缀合物的表征
纯度,分子量和药物含量
通过FPLC和GPC表征藻酸盐低聚物-抗生素缀合物以评估纯度和估计分子量,并且使用游离药物作为校准物通过BCA测定法测定缀合物的总药物含量。
上述用于纯化的FPLC系统再次用于最终缀合物表征,该系统具有预先包装的Superdex 75 10/300GL柱。将样品(200μL)溶解在PBS(pH7.4)中并以0.5mL/min注入100mL环路中。上述GPC系统再次用于最终共轭表征,并应用相同的比例因子。
对于酰胺连接的缀合物,使用茚三酮测定来确定有多少粘菌素胺基团通过酰胺键与藻酸盐低聚物结合。首先,通过将乙酸锂二水合物(40.81g)溶解在60mL dH2O中制备4M乙酸锂缓冲溶液。加入足量的乙酸(冰醋酸)直至达到pH 5.2。用dH2O将体积补足至100mL的最终体积。接下来,将茚三酮(0.2g)和氢化茚满(0.03g)溶解在7.5mL DMSO和2.5mL乙酸锂缓冲液中。将缓冲的茚三酮试剂(86μL)加入等量的样品/标准溶液(1.5mL eppendorf)中并在100℃的水浴中加热15分钟。随后将混合物冷却至室温并加入130μL 50%v/v乙醇。将溶液混合,然后将200μL最终溶液加入96孔板的孔中。在570nm下进行分光光度分析。使用乙醇胺(0-0.1 158mM)实现测定的校准。
藻酸盐低聚物和藻酸盐低聚物-抗生素缀合物的稳定性
为了比较藻酸盐低聚物的降解速率,在含有细菌藻酸盐裂解酶(0,1-1000U/mL)的pH 7的PBS中制备溶液(3mg/mL)并在37℃下孵育长达48小时。在i)pH 5的PBS,ii)pH 7的PBS,或iii)含有细菌藻酸盐裂解酶(1U/mL)的pH 7的PBS中制备藻酸盐低聚物-抗生素缀合物溶液(3mg/mL)并在37℃下持续孵育48小时。在不同的时间点采样(300mL),立即在液氮中快速冷冻以停止反应,然后储存在-20℃直至通过GPC分析以确定分子量随时间的变化并通过FPLC(仅缀合物)确定随着时间的推移游离粘菌素的变化。
结果
批次2
*通常每粘菌素5个游离的NH2并且每多粘菌素B 5个游离的NH2。
批次3
*在无水DMF和无水DMSO中检测缀合。DMSO中的载药量和产率较高,但缀合物的抗微生物活性相同,因此其后的酯缀合物在无水DMSO中合成。
批次4
批次5
缀合物 | 载药(%w/w) |
OligoG-A-粘菌素(1) | 12.9 |
OligoG-A-粘菌素(2) | 8.4 |
OligoG-E-粘菌素 | 13.5 |
OligoG-A-多粘菌素B | 8.3 |
OligoG-E-多粘菌素B | 9.7 |
批次6
用不同浓度的AlgL孵育OligoG导致浓度依赖性的分子量降低(数据未显示)。在pH5或pH 7的PBS中孵育的OligoG-粘菌素、16k AHG-粘菌素和OligoG-多粘菌素B的酯和酰胺缀合物均未显示MW的显著降低(数据未显示)。与pH 5相比,缀合物在pH 7下的稳定性稍差。相反,AlgL以1U/mL有效地触发这些缀合物的药物释放(游离药物%增加)(数据未显示)。从酰胺连接和酯连接的缀合物中释放药物几乎没有差异(除了16k AHG-粘菌素缀合物,其中酯缀合物显示更快速的释放和更大的总释放)。
预期在细菌感染和炎症部位,pH值会随着ROS、酯酶和藻酸盐裂解酶(细菌感染)活性的平行增加而降低,从而释放药物。
实施例3抗微生物活性
细菌分离物和菌株:
用于药敏试验的菌株包括培养物收集菌株和临床分离株(表1)。在如下所示的程度上,Khan等(同上)描述了它们已知的相关基因型和起源。
表1:本研究中使用的细菌分离株
抗菌活性的测定
根据标准指南(CLSI 2012)使用肉汤微量稀释法测定MIC。将测试生物悬浮在Mueller Hinton阳离子调节的(MH)肉汤(100μL,1-5×104CFU/mL)并在96孔微量滴定板中以连续两倍稀释的测试化合物温育。MIC被定义为在16-20小时后没有产生可见生长的测试化合物的最低浓度。除非另有说明,否则结果显示3次实验的中值。
为了研究藻酸盐低聚物降解是否为抗微生物活性所需,在藻酸盐裂解酶(1、10和50U/mL)存在下进行MIC测定,由此在微量滴定板设置期间将藻酸盐裂解酶加入MH肉汤中。另外,将藻酸盐低聚物-粘菌素缀合物(3mg/mL)在含有细菌藻酸盐裂解酶(1U/mL)的pH 7的PBS中于37℃温育24小时,然后如上所述制备微量滴定板。
最后,使用细菌生长曲线(使用先前测定的OligoG-粘菌素缀合物(酰胺和酯连接的)和硫酸粘菌素的MIC值的平均值)比较它们的体外药物动力学曲线。为了比较,测量在i)OligoG,ii)PRONOVA(高分子量藻酸盐)和iii)OligoG加粘菌素存在下的细菌生长,两者的浓度均对应于相应缀合物中存在的量。如前所述,设置无菌96孔微量滴定板用于MIC测定(范围:MIC×16至MIC/16,0)。然后将平板包裹在封口膜中并在37℃、5%CO2下置于的微量滴定板读数器中,每小时测量在600nm的吸光度持续48小时。实验一式三份进行,结果表示为平均值(n=3)。
结果
藻酸盐组分或OligoG中没有一个显示出任何抗微生物活性,而未缀合的多粘菌素类抗生素显示出高的抗微生物活性。藻酸盐低聚物缀合的粘菌素和多粘菌素的抗菌活性得以保留,并且在某些情况下有所增强。这与先前描述的通过琥珀酰基连接的粘菌素-糊精缀合物形成显著对比,其中MIC值实际上恶化。
含有通过酯键与抗生素缀合的低分子量藻酸盐低聚物(包括OligoG)的缀合物的抗微生物活性最大。缀合物在抗微生物活性方面显示出可重复的批次变异性。
批次2
针对相关细菌测试的每种化合物的MIC值(μg/mL)(n=3,中位数)
批次3
针对相关细菌测试的每种化合物的MIC值(μg/mL)(n=3,中位数)
批次4
针对相关细菌测试的每种化合物的MIC值(μg/mL)(n中位数)
批次6
针对相关细菌测试的每种化合物的MIC值(μg/mL)(n=3,中位数)
当在AlgL存在下或与AlgL预孵育(批次3)后评估缀合物的抗微生物活性时,未观察到任何酰胺键合或酯键合的缀合物的显著变化(数据未显示)。这些结果表明OligoG降解对于抗生素活性不是必需的,或者藻酸盐低聚物被细菌酶或培养液中含有的酶分解。
细菌生长曲线(图1-5)显示藻酸盐低聚物-粘菌素缀合物(批次2)以浓度依赖性方式延迟细菌生长,并且与未处理细菌相比减慢了再生速率。另一方面,单独的硫酸粘菌素显示出更快的细菌再生长。总体而言,在所有批次中先前确定的MIC值的中位数,OligoG-粘菌素结合物通常显示出对细菌再生长的最长抑制,而硫酸粘菌素显示出对细菌再生长的最短抑制(实际上,相当于针对V3和V19的无抗生素对照)。OligoG-粘菌素缀合物在≥2x MIC下抑制细菌再生长达48小时,而硫酸粘菌素在≥8x MIC下抑制细菌再生长达48小时(即,和OligoG-粘菌素缀合物达到同样时长的抑制生长的效果需要更高的等效浓度的粘菌素)。OligoG-粘菌素缀合物与2.5k藻酸盐低聚物-粘菌素缀合物之间的细菌再生开始的时间没有差异,酰胺和酯连接的缀合物之间也没有差异。总之,这可能表明从缀合物中释放更稳定和受控的粘菌素,这延长了粘菌素的抗菌作用。
相同浓度的OligoG加粘菌素的组合与相应缀合物中的OligoG和粘菌素显示出浓度依赖性生长抑制。通常,与OligoG共价缀合的粘菌素在相同浓度下显示出与未缀合的粘菌素加OligoG相当的活性。OligoG或Pronova在与OligoG-粘菌素缀合物中的OligoG(酰胺和酯连接)的相同浓度下,对减少细菌生长没有显著影响。
实施例4OligoG-多粘菌素缀合物的药物动力学/药效动力学模型
进行研究以研究OligoG-粘菌素缀合物(批次6)相比于体外非缀合的粘菌素的PK/PD性质。这在纳米级药物递送系统中特别重要,其中将常规小分子药物掺入纳米尺寸结构中与基本上从原始药物改变的PK/PD性质相关。使用先前在Azzopardi(同上)中描述的模型系统。
使用Azzopardi双室静态透析袋模型在无限下沉条件下(总体积20ml;内室体积5ml)模拟OligoG-粘菌素缀合物的暴露。将透析膜(10,000g/mol分子量截止值[MWCO])在蒸馏水(dH2O)中预浸15至30分钟,用透析夹固定,并从注射口悬挂以将内隔室(IC)与外隔室(OC)分开,该外隔室位于用一张无菌医用级聚氨酯膜(Tegaderm)密封的无菌25ml烧杯中的外隔室(OC)。
模型系统在无菌条件下在2级层流气流箱中制备,并转移到设定在37℃的环境空气中的摇动培养箱中,并以70rpm恒定轨道搅拌48小时。在0小时时,将Mueller-Hinton肉汤中的鲍氏不动杆菌(V19)(5×105CFU/ml)转移至OC,并在预先确定的MIC或双倍所述MIC(实施例3;批次6-粘菌素MIC:0.25μg/ml;OligoG-E-粘菌素MIC:0.125μg/ml;OligoG-A-粘菌素MIC:0.125μg/ml)下使用PBS中测试下的试剂加载IC(批次6)。在不同时间点从OC收集样品,并使用Miles和Misra方法通过细菌菌落计数(CFU/ml)表征。
结果
结果如图6所示。PK/PD模型证明硫酸粘菌素在其先前测定的MIC(0.25μg/ml)和OligoG-酯-粘菌素缀合物中在2x MIC(0.25μg/ml)降低4小时后的活细菌数(约2倍),并且总体而言,早期的PK/PD性质基本相同。在MIC和2x MIC下,OligoG-酰胺-粘菌素缀合物未观察到显著活性。这些结果证明酯连接的缀合物而非酰胺连接的缀合物通过透析膜扩散并在外膜隔室中发挥一定程度的活性并且具有与非缀合的粘菌素相似的时间过程的能力。用更稳定的酰胺连接的缀合物观察到缺乏活性表明它们保留在IC中,而更不稳定的酯连接的缀合物快速降解,从而允许暴露的粘菌素扩散出IC并在OC对细菌发挥其抗菌作用。
实施例5-体外细胞毒性的测量:MTT测定
使用MTT测定评估人肾(HK-2)细胞系中的细胞活力(孵育72小时)。将HK-2细胞接种到含有L-谷氨酰胺、EGF和BPE的0.1mL/孔培养基(K-SFM)的无菌96孔微量滴定板(1×105细胞/mL)中。允许它们粘附24小时。然后除去培养基,将溶解在新鲜培养基中的一系列浓度的测试化合物(0.2μm过滤除菌)加入细胞中。再孵育67小时后,向每个孔中加入MTT、3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物(20μL的5mg/mL PBS溶液)。将细胞再孵育5小时。然后除去培养基,并通过超过30分钟的时间加入光学级DMSO(100μL)使沉淀的formazan晶体溶解。使用微量滴定板读数器在540nm处测量吸光度。细胞活力用未处理对照细胞活力的百分比来表示。IC50值表示为平均值(n=18)。
结果
OligoG缀合显著降低了粘菌素和多粘菌素B的毒性(图7)。下面总结的IC50值表示抗生素(多粘菌素B、硫酸粘菌素或粘菌素甲磺酸盐(CMS))或抑制HK2细胞生长所需的缀合物内抗生素的浓度减半。OligoG作为对照包括在内。
实施例6体外细胞毒性的测量:从HK2细胞释放TNFα
作为参与多粘菌素细胞毒性的模型炎性细胞因子,通过ELISA测量响应多粘菌素和OligoG-多粘菌素缀合物的从HK2细胞释放的TNFα。将HK-2细胞接种到含有L-谷氨酰胺、EGF和BPE的0.1mL/孔培养基(K-SFM)中的无菌96孔微量滴定板(1×105细胞/mL)中。允许它们粘附24小时。然后除去培养基,将溶解在新鲜培养基中的一系列浓度的测试化合物(0.2μm过滤除菌)加入细胞中。温育72小时后,将微量滴定板离心(1500rpm,3分钟),将上清液转移到新的96孔微量滴定板中。
TNFαELISA测定根据制造商的说明书(Thermo Scientific,ESS0001)进行。简言之,将100μL包被抗体(在PBS中1:100稀释)加入到96孔微量滴定板的每个孔中。用塑料密封覆盖板,并在室温(22-25℃)下孵育过夜。吸出包被抗体溶液并向每个孔中加入300μL封闭缓冲液(4%BSA,5%蔗糖的PBS溶液),然后在室温(22-25℃)温育1小时并吸出。根据小瓶标记,用试剂稀释剂(PBS中的4%BSA,pH 7.4)重新构建标准品,并以1:2稀释以制备最高标准浓度(1000pg/mL)。在96孔板的行A和B(0、3.9-1000pg/mL)中一式两份进行连续两倍稀释。将HK-2细胞的上清液(在试剂稀释剂中1:1稀释,100μL)加入到96孔微量滴定板的每个孔中,并在室温(22-25℃)下孵育过夜。吸出溶液并用300μL/孔的洗涤板用洗涤缓冲液(0.05%Tween-20的PBS溶液,pH 7.4)洗涤三次。然后,向每个孔中加入100μL检测抗体(在试剂稀释剂中1:100稀释)。将板在室温(22-25℃)下温育1小时,并按照300μL/孔用洗涤缓冲液洗涤三次。接下来,将100μL链霉抗生物素蛋白-HRP(在试剂稀释剂中1:400稀释)加入到每个孔中,并在室温(22-25℃)下孵育30分钟,然后按照300μL/孔用洗涤洗涤缓冲液三次。将底物溶液(100μL)加入到96孔微量滴定板的每个孔中,并在室温(22-25℃)下在黑暗中温育20分钟。通过向每个孔中加入100μL终止溶液来终止反应。在450nm减去550nm下测量吸光度。
通过绘制在垂直(Y)轴上获得的每个标准浓度的平均吸光度与在水平(X)轴上的相应人TNFα浓度(pg/mL)的关系来生成标准曲线。通过使用标准曲线从吸光度值(Y轴)内推人TNFα浓度(X轴)来确定每个样品中的人TNFα量。将从标准曲线获得的内插值乘以稀释因子(x2)并调整至每种药物浓度的细胞活力(MTT测定结果)将样品中人TNFα的计算为pg/mL。
结果
结果如图8所示。可以看出,与其中TNFα释放非常低或不可检测的缀合物相比,除了显示出与粘菌素相似但小于多粘菌素B的效果的OligoG-E-多粘菌素B之外,多粘菌素B和粘菌素诱导更大的TNFα释放。总体而言,OligoG缀合显著降低了多粘菌素类抗生素对炎性细胞因子的释放。
实施例7破坏生物膜发育
方法
这些实验研究了OligoG-粘菌素缀合物是否能够比未缀合形式的粘菌素更有效地抑制生物膜发育。首先,在MH肉汤中以1mg/mL的浓度制备测试化合物的储备溶液,并用于在MH肉汤中在Greiner玻璃底光学96孔板(每孔90μL)中使用双倍稀释液制备一系列抗生素浓度(2x MIC-MIC/8)。还制备了无菌(100μL的MH肉汤)和生长(90μL的MH肉汤加10μL测试的细菌病原体)作为对照。过夜细菌培养物在TS肉汤(TSB)中生长并用MH肉汤稀释以达到OD 625为0.5,然后加入10μL到孔中。将平板用石蜡膜包裹并在摇床(20rpm)上于37℃温育24小时。温育24小时后,小心地从所有孔中取出上清液,并加入3μL活/死染色(活/死BaclightBacterial Viability试剂盒;通过将1μL组分A和B在1mL PBS中混合制备)。将该板用箔包裹并在黑暗中保持15分钟。最后,将47μL PBS加入到所有测试孔中。将平板用封口膜包裹并保持在黑暗中直至通过共聚焦激光扫描显微镜(CLSM)分析,n=2。
结果
OligoG-粘菌素结合物(批次5,OligoG-A-粘菌素(1))显著破坏铜绿假单胞菌生物膜的形成并在2x MIC(2μg/mL)下诱导细菌死亡(图9)。即使在其MIC(1μg/mL)下,OligoG-粘菌素缀合物也会导致细菌结块和生物膜结构混乱,并存在死细胞。另一方面,硫酸粘杆菌对铜绿假单胞菌生物膜的影响很小,在最高浓度下生物膜厚度发生微小变化,但细胞死亡很少。这些结果表明,OligoG-粘菌素缀合物显著更有效地使粘菌素破坏正在发育的生物膜并杀死常驻细菌。因此,它们可以被认为是用于对抗生物膜感染的抗菌剂。
Claims (29)
1.一种多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、非对映异构体、互变异构体、对映异构体或活性代谢物,所述多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物包含通过直接共价键或共价分子接头与至少一种藻酸盐低聚物共价连接的多粘菌素类抗生素。
2.根据权利要求1所述的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其中所述多粘菌素类抗生素选自多粘菌素A1、A2、B1、B1-I、B2、B3、B4、B5、B6、C、D1、D2、E1、E2、F、K1、K2、M、P1、P2、S和T及其功能等同的衍生物。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其中所述多粘菌素类抗生素由式II表示:
其中D-Leu是D-亮氨酸;L-Leu是L-亮氨酸;L-Thr是L-苏氨酸且L-Dab是α,γ-二氨基丁酸,并且其中没有一个被另一个氨基酸残基取代或有一个或多个被另一个氨基酸残基取代,所述另一个氨基酸残基可以选自天然或非遗传编码的氨基酸。
4.根据权利要求3所述的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其中所述天然或非遗传编码的氨基酸选自亮氨酸、苏氨酸、酸、苯丙氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、半胱氨酸、高赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸(例如α,γ-二氨基丁酸)、二氨基庚二酸、二氨基丙酸、高精氨酸、三甲基赖氨酸、三甲基鸟氨酸、4-氨基哌啶-4-羧酸、4-氨基-1-氨基甲酰亚胺基哌啶-4-羧酸和4-胍基苯丙氨酸。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其中所述多粘菌素类抗生素选自多粘菌素B1、B1-I、B2、E1或E2。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其中所述藻酸盐低聚物的平均分子量小于35,000道尔顿,优选小于30,000、25,000或20,000道尔顿。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其中所述藻酸盐低聚物具有如下的聚合度(DP)或数均聚合度(DPn):
(i)4至100、4至75、4至50、4至35、4至30、4至25、4至22、4至20、4至18、4至16或4至14;
(ii)6至50、6至35、6至30、6至25、6至22、6至20、6至18、6至16或6至14;
(iii)8至50、8至35、8至30、8至25、10至25、10至22、10至20、10至18或10至15;或
(iv)20至100、20至90、20至80、20至75、20至70、20至65、20至60、20至55、20至50、20至45、20至40、20至35、20至30或20至25;或
(v)30至100、30至90、30至80、30至75、30至70、30到65、30到60、30到55、30到50、30到45、30到40或30到35。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其中所述藻酸盐低聚物具有至少70%的G残基,或至少80%、或至少85%、或至少90%、或至少95%的G残基。
9.根据权利要求8所述的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其中至少80%的所述G残基排列在G-区段中。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其中所述藻酸盐低聚物具有至少70%的M残基,或至少80%、或至少85%、或至少90%、或至少95%的M残基。
11.根据权利要求10所述的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其中至少80%的所述M残基排列在M-区段中。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其中所述直接共价键是酯、碳酸酯、原酸酯、缩酮、半缩酮、醚、缩醛、半缩醛、过氧、亚甲二氧基、酰胺、胺、亚胺、酰亚胺、叠氮化物、偶氮、肟、硫化物、二硫化物、亚磺酰基、磺酰基、硫代碳酰基、硫代酯、膦或磷酸二酯官能团的一部分。
13.根据权利要求12所述的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其中所述直接共价键是酯或酰胺的一部分。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其中所述共价接头是或包含选自以下的分子:
(i)氨基酸或肽;
(ii)不是古洛糖醛酸盐或甘露糖醛酸盐或由其形成的聚合物的单糖或低聚糖;
(iii)核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸;
(iv)直链、支链或环状的取代或未取代的烷基、烯基或炔基;
(v)乙酰基、琥珀酰基、乌头基(顺式或反式)、戊二酰基、甲基琥珀酰基、偏苯三甲酰基半胱胺、青霉胺、N-(2-巯基丙酰基)甘氨酸、2-巯基丙酸、高半胱氨酸、3-巯基丙酸或去氨基青霉胺基团。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其中所述直接共价键、含有所述共价键的官能团或所述共价分子接头是
(i)酸不稳定的;
(ii)对活性氧敏感;和/或
(iii)被细菌或免疫细胞分泌的酶降解。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其中所述缀合物由至少一种藻酸盐低聚物组成,所述藻酸盐低聚物通过由所述藻酸盐上的羧基和所述多粘菌素上的羟基形成的酯键与多粘菌素类抗生素共价键合。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其中所述缀合物由至少一种藻酸盐低聚物组成,所述藻酸盐低聚物通过由所述藻酸盐上的羧基和所述多粘菌素上的胺基形成的酰胺键与多粘菌素类抗生素共价键合。
18.根据权利要求16或17所述的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其中所述多粘菌素类抗生素是粘菌素(例如多粘菌素E1或E2)或多粘菌素B(例如多粘菌素B1、B1-I或B2)。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其中所述藻酸盐低聚物含有2至100个单体残基。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物,其中所述藻酸盐低聚物具有至少70%的G残基。
21.一种药物组合物,其包含根据权利要求1至20中任一项所定义的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
22.一种制备根据权利要求1至20中任一项所述的多粘菌素-藻酸盐低聚物的方法,所述方法包括
(ia)提供藻酸盐低聚物和多粘菌素类抗生素,并在其上形成两个分子基团之间的直接共价键;或
(ib)提供藻酸盐低聚物、多粘菌素类抗生素和共价分子接头,并在所述藻酸盐低聚物和所述接头分子上的两个分子基团之间形成直接共价键,并在所述多粘菌素类抗生素和所述接头分子上的两个分子基团之间形成直接共价键;或
(ic)提供藻酸盐低聚物和多粘菌素类抗生素,其中一个或两个携带共价键合到其上的共价分子接头分子,并通过至少一个所述接头分子将所述藻酸盐低聚物与所述多粘菌素类抗生素共价连接;和任选地
(ii)从反应混合物中分离出至少一部分所述多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物。
23.根据权利要求22所述的方法,所述方法包括
(i)提供具有可用羧基的藻酸盐低聚物的水溶液;
(ii)使所述藻酸盐溶液与1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDC)在足以活化所述藻酸盐低聚物中的至少一个羧基的量和条件下接触;
(iii)任选地使所述羧基活化的藻酸盐低聚物与磺基N-羟基琥珀酰亚胺(磺基-NHS)在足以形成胺反应性磺基-NHS酯的量和条件下接触;
(iv)使步骤(ii)的所述羧基活化的藻酸盐低聚物或步骤(iii)的所述胺反应性磺基-NHS酯与具有可用伯胺基团的多粘菌素类抗生素在足以形成所述藻酸盐低聚物与所述多粘菌素类抗生素之间的酰胺键的量和条件下接触;以及
(v)从反应混合物中分离出至少一部分所述多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物。
24.根据权利要求22所述的方法,所述方法包括
(i)提供具有可用羧基的藻酸盐低聚物的溶液,优选有机物(例如DMF和/或DMSO)溶液;
(ii)使所述藻酸盐溶液与二环己基碳二亚胺(DCC)在足以形成O-酰基异脲中间体的量和条件下接触;
(iii)使所述O-酰基异脲中间体与具有可用羟基的多粘菌素类抗生素和4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)在足以在所述藻酸盐低聚物和所述多粘菌素类抗生素之间形成酯键的量和条件下接触;以及
(iv)从反应混合物中分离出至少一部分多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物;
其中步骤(ii)和(iii)可以同时进行。
25.根据权利要求1至20中任一项所定义的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物或根据权利要求21所定义的药物组合物用于治疗预防细菌感染。
26.一种在患有、疑似患有、或有风险的细菌感染的受试者中治疗或预防细菌感染的方法,所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1-20中任一项所定义的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物或根据权利要求21所定义的药物组合物。
27.根据权利要求26所述的方法,其中所述缀合物向受试者全身给药。
28.用于根据权利要求25所述使用或根据权利要求26或权利要求27所述的方法的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物或药物组合物,其中所述细菌感染是
(i)全身感染或在受试者内或上的多个基因座的感染;
(ii)在患有潜在呼吸系统疾病或病症的受试者中的呼吸道感染,优选选自CF、COPD/COAD或哮喘;
(iii)与植入式或假体医疗器械有关的器械相关感染;或
(iv)慢性伤口。
29.用于根据权利要求25或权利要求28所述使用或根据权利要求26至28中任一项所述的方法的多粘菌素-藻酸盐低聚物缀合物或药物组合物,其中所述感染是革兰氏阴性细菌感染。
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