ES2206746T3 - Derivados de purina y su uso como anti-coagulante. - Google Patents
Derivados de purina y su uso como anti-coagulante.Info
- Publication number
- ES2206746T3 ES2206746T3 ES97938904T ES97938904T ES2206746T3 ES 2206746 T3 ES2206746 T3 ES 2206746T3 ES 97938904 T ES97938904 T ES 97938904T ES 97938904 T ES97938904 T ES 97938904T ES 2206746 T3 ES2206746 T3 ES 2206746T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- cyanophenoxy
- amino
- phenoxy
- pyrimidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 title claims abstract description 8
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 250
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- -1 ureido, guanidino Chemical group 0.000 claims description 267
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 140
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 103
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 62
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 62
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 8
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 claims description 2
- 241001672981 Purpura Species 0.000 claims description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 claims description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 claims description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 2
- 210000001765 aortic valve Anatomy 0.000 claims 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 claims 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 33
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 26
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 19
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 19
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 19
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 19
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 13
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 13
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 12
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- YJCFREMWOKOJHO-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=CN=2)=C1 Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=CN=2)=C1 YJCFREMWOKOJHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 8
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- DQFYEBJUYRNMTE-UHFFFAOYSA-N CN(C(=O)C=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1)C Chemical compound CN(C(=O)C=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1)C DQFYEBJUYRNMTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVCWINBMDORNEU-UHFFFAOYSA-N CN(C(=O)C=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)CC)C=CC=1)C Chemical compound CN(C(=O)C=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)CC)C=CC=1)C BVCWINBMDORNEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 108010054964 H-hexahydrotyrosyl-alanyl-arginine-4-nitroanilide Proteins 0.000 description 4
- 102100030951 Tissue factor pathway inhibitor Human genes 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 108010013555 lipoprotein-associated coagulation inhibitor Proteins 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 3
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 3
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 3
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- FDVXEJBWICFKCC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[6-(4-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-2-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-ethylpurin-9-yl]butanoate Chemical compound N1=C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)N=C2N(C(C(=O)OC)CC)C(CC)=NC2=C1OC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=CC=CC=C1 FDVXEJBWICFKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 108010014806 prothrombinase complex Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- RYWLYSGBVLURCY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4,5-diamino-6-[4-cyano-3-(dimethylamino)phenoxy]pyrimidin-2-yl]oxyphenyl]guanidine Chemical compound C1=C(C#N)C(N(C)C)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(OC=3C=C(NC(N)=N)C=CC=3)N=2)N)=C1 RYWLYSGBVLURCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGKGPWTXBJUFEL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4,5-diamino-6-[5-cyano-2-(dimethylamino)phenoxy]pyrimidin-2-yl]oxyphenyl]guanidine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(NC(N)=N)C=CC=2)=NC(N)=C1N QGKGPWTXBJUFEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUEBQGGALSIMQX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-amino-6-[4-cyano-3-(dimethylamino)phenoxy]-5-nitropyrimidin-2-yl]oxyphenyl]guanidine Chemical compound C1=C(C#N)C(N(C)C)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(OC=3C=C(C=CC=3)N=C(N)N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 QUEBQGGALSIMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXDBFICQMZJXHC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-amino-6-[5-cyano-2-(dimethylamino)phenoxy]-5-nitropyrimidin-2-yl]oxyphenyl]guanidine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)N=C(N)N)=NC(N)=C1[N+]([O-])=O RXDBFICQMZJXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYQMFHACSXZLPP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[6-[4-cyano-3-(dimethylamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]phenyl]guanidine Chemical compound C1=C(C#N)C(N(C)C)=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C=C(NC(N)=N)C=CC=3)N=2)=C1 PYQMFHACSXZLPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJKOCIFPOSOOJC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[6-[5-cyano-2-(dimethylamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]phenyl]guanidine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(NC(N)=N)C=CC=2)=NC2=C1NC(C)=N2 AJKOCIFPOSOOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPUJXWDDFBSLJC-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)N(C)C)=N1 UPUJXWDDFBSLJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHCXNBHWKUNDBZ-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-methylbenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C)=N1 BHCXNBHWKUNDBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJCVAGNGWAMLOM-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(S(C)(=O)=O)=NC(N)=C1[N+]([O-])=O QJCVAGNGWAMLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWOHUEJRYGHWOE-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(S(C)(=O)=O)=NC(N)=C1[N+]([O-])=O YWOHUEJRYGHWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HILPXZXZDFDGKR-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)N(C)C)=N1 HILPXZXZDFDGKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFXQHURZWATZKR-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=N1 QFXQHURZWATZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKDXDPKETBQBJL-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=N1 FKDXDPKETBQBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUGUJVOSJPQAIS-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)N(C)C)N IUGUJVOSJPQAIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHPXPPJZTKWPFN-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-methylbenzonitrile Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)C)N UHPXPPJZTKWPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJUACJUIUXUJAW-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-methylbenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)C)N FJUACJUIUXUJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVURHSWXCLZXDV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-amino-5-carbamimidoylphenoxy)-9-benzyl-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)N)N=2)=C1 HVURHSWXCLZXDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNCRDYJHQHARQQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4,5-diamino-6-(5-cyano-2-methylphenoxy)pyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C)C(N)=C(N)N=2)=C1 ZNCRDYJHQHARQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMEQDIBMLUSVHI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(benzylamino)-6-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OCC=3C=CC=CC=3)C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 BMEQDIBMLUSVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQCPBCHJWLGFM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-amino-6-(5-cyano-2-methylphenoxy)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 INQCPBCHJWLGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJGTEOWLFBMGU-UHFFFAOYSA-N 3-[5-amino-4-(benzylamino)-6-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OCC=3C=CC=CC=3)C(N)=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=2)=C1 UGJGTEOWLFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXHSYAONQOIDCI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OCC=3C=CC=CC=3)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 AXHSYAONQOIDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRWBVZWICNIFBM-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 JRWBVZWICNIFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHMKZFKAMGRQCV-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 XHMKZFKAMGRQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVAKZEPWTDKRCK-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=NC(S(=O)(=O)C)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 MVAKZEPWTDKRCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEYDIAFHKCDPSK-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 SEYDIAFHKCDPSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYDIEAWWGQOTGP-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-4-(dimethylamino)benzenecarboximidamide Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C=2N(CCN=2)C)=NC2=C1N=C(C)N2CC1=CC=CC=C1 JYDIEAWWGQOTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGZYHYSXVWTVNC-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-4-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C=2N(CCN=2)C)=NC2=C1N=C(C)N2CC1=CC=CC=C1 JGZYHYSXVWTVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSLQKOAZKZWYLC-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(2-amino-5-carbamimidoylphenoxy)-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)N)N=2)=C1 GSLQKOAZKZWYLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNGXZWEICPPCD-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]-4-(dimethylamino)benzenecarboximidamide Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(NC(N)=N)C=CC=2)=NC2=C1NC(C)=N2 PCNGXZWEICPPCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIOCQLJNFKYRBV-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-diamino-2-(2-amino-5-cyanophenoxy)-6-benzyl-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound NC1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)C(=O)N(C)C)N)C=C(C=C1)C#N FIOCQLJNFKYRBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLDOKWFSSPQODN-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-4-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=C(C=CC(=C2)C#N)N(C)C)N)C=CC=1 HLDOKWFSSPQODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWGWPTHXAVVYBD-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-amino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-4-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=C(C=CC(=C2)C#N)N(C)C)N)C=CC=1 GWGWPTHXAVVYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNMHNPHDCNYSI-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(5-carbamimidoyl-2-methylphenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C)N=2)=C1 PVNMHNPHDCNYSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBGQRDJNLPAGDO-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(5-cyano-2-methylphenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C)N=2)=C1 FBGQRDJNLPAGDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXWYOLTXMVROOJ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(C#N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WXWYOLTXMVROOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TULKODADVOEVTR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(O)=C1 TULKODADVOEVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHAWBARMICSLQS-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidine Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 GHAWBARMICSLQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZCZFUNYNTUJCM-UHFFFAOYSA-N 4-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)N(C)C)=N1 PZCZFUNYNTUJCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDLXIZVVERJZCV-UHFFFAOYSA-N 4-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N(C)C)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 WDLXIZVVERJZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASLDSFJVSQUSB-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)N(C)C)=N1 BASLDSFJVSQUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRBQBWWVUVECZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-2-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=C(C=C1)C#N)N(C)C)N CSRBQBWWVUVECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFQLYLOJDHUESX-UHFFFAOYSA-N 4-[9-benzyl-8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-2-(dimethylamino)benzenecarboximidamide Chemical compound C1=C(C(N)=N)C(N(C)C)=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C=C(C=CC=3)C=3N(CCN=3)C)N=2)=C1 VFQLYLOJDHUESX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFDJBTWQGYXOHG-UHFFFAOYSA-N 4-[9-benzyl-8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-2-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N(C)C)=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C=C(C=CC=3)C=3N(CCN=3)C)N=2)=C1 FFDJBTWQGYXOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFGKLTDGPJMEKY-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]-2-(dimethylamino)benzenecarboximidamide Chemical compound C1=C(C(N)=N)C(N(C)C)=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C=C(NC(N)=N)C=CC=3)N=2)=C1 WFGKLTDGPJMEKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVYJGBFDSZFRIL-UHFFFAOYSA-N 4-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-2-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=C(C=C2)C#N)N(C)C)N)C=CC=1 FVYJGBFDSZFRIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUZWRNZHKXTXIH-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-amino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-2-(dimethylamino)benzonitrile Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=CC(=C(C=C2)C#N)N(C)C)N)C=CC=1 DUZWRNZHKXTXIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 2
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 2
- 108010074105 Factor Va Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000481 Heparin Cofactor II Proteins 0.000 description 2
- 102100030500 Heparin cofactor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101000651439 Homo sapiens Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNJPMNXUODMQES-UHFFFAOYSA-N NC=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC)CC)C=CC=1 Chemical compound NC=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC)CC)C=CC=1 HNJPMNXUODMQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEAPWFGRHUNWHW-UHFFFAOYSA-N NC=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC2=CC=CC=C2)C)C=CC=1 Chemical compound NC=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC2=CC=CC=C2)C)C=CC=1 YEAPWFGRHUNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUGVTZOTTJFKJD-UHFFFAOYSA-N NC=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 Chemical compound NC=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 RUGVTZOTTJFKJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 2
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012607 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 2
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940039715 human prothrombin Drugs 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical group 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2CCCCC21 NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- DMNNGTXKFARCTR-UHFFFAOYSA-N 2-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-cyanobenzamide Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(N)=O)=N1 DMNNGTXKFARCTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHZBSPUEJTZWMC-UHFFFAOYSA-N 2-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-cyanobenzoic acid Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(O)=O)=N1 FHZBSPUEJTZWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCLRYRVYBBYDO-UHFFFAOYSA-N 2-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-cyanobenzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(N)=O)=N1 IHCLRYRVYBBYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNBPDBGHFXOTSH-UHFFFAOYSA-N 2-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-cyanobenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(O)=O)=N1 JNBPDBGHFXOTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYNZEGUYEARUFL-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-cyanobenzamide Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(N)=O)=N1 BYNZEGUYEARUFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWKGDOJEWNPTH-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-cyanobenzoic acid Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(O)=O)=N1 MSWKGDOJEWNPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILGBTLQQXDBPN-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-cyanobenzamide Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)C(=O)N)N RILGBTLQQXDBPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTQRSMLDZMIJCE-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-cyanobenzoic acid Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)C(=O)O)N WTQRSMLDZMIJCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZIKCYILYWVCX-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-cyanobenzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)C(=O)N)N VMZIKCYILYWVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAAKAEHAGJHV-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-cyanobenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)C(=O)O)N FLBAAKAEHAGJHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JETXINPXYACJTF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-tert-butyl-5-carbamimidoylphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-3-(2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(C(CC4C5=CC=CC=C5NC4)C(O)=O)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(C)(C)C)N=2)=C1 JETXINPXYACJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAALHCGXLRSSFS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-chlorophenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(C(CC=4C=CC=CC=4)C(O)=O)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)Cl)N=2)=C1 QAALHCGXLRSSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNURTWPYQGNKQS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-ethoxyphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-4-methylpentanoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C(N=C(C)N2C(CC(C)C)C(O)=O)C2=N1 UNURTWPYQGNKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWKBIPQVDAUWFY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]propanoic acid Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)O)N=C2N(C(C(O)=O)C)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 MWKBIPQVDAUWFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHDAHNDNGALFMW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-8-methyl-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-9-yl]butanedioic acid Chemical compound CN1CCN=C1c1cccc(Oc2nc(Oc3cc(ccc3O)C(N)=N)nc3n(C(CC(O)=O)C(O)=O)c(C)nc23)c1 VHDAHNDNGALFMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIPKTNINCOJCAW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-methoxyphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-3-methylbutanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C(N=C(C)N2C(C(C)C)C(O)=O)C2=N1 RIPKTNINCOJCAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQAAJGLTEGAAIP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-methylphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-3-(4-sulfanylphenyl)propanoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(C(CC=4C=CC(S)=CC=4)C(O)=O)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C)N=2)=C1 PQAAJGLTEGAAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPIRXFKMRLQAOO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-3-methylpentanoic acid Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OC=2C=CC=CC=2)N=C2N(C(C(O)=O)C(C)CC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 QPIRXFKMRLQAOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFUHYQOVOMQHJJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-methylphenyl]guanidine Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(NC(N)=N)C=C(C)C=2)=N1 LFUHYQOVOMQHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMXAFKJZWHYWOG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxyphenyl]guanidine Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(NC(N)=N)C=CC=2)=N1 MMXAFKJZWHYWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTKWHFKCWFZPIU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-nitrophenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxyphenyl]guanidine Chemical compound NC(N)=NC1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)[N+]([O-])=O)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 XTKWHFKCWFZPIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STEPXZYQFQYNJQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-methylphenyl]guanidine Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(NC(N)=N)C=C(C)C=2)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 STEPXZYQFQYNJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSPKMGSVCLSPQS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxyphenyl]guanidine Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(NC(N)=N)C=CC=2)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 YSPKMGSVCLSPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUVPNYVNLRKGAC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-methylphenyl]guanidine Chemical compound NC(N)=NC1=CC(C)=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 DUVPNYVNLRKGAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBXYRBKIKOGDAU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxyphenyl]guanidine Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(NC(N)=N)C=CC=2)=NC(S(=O)(=O)C)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 OBXYRBKIKOGDAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGUFZWFQYJCKCT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[9-benzyl-6-(5-cyano-2-phenoxyphenoxy)-8-methylpurin-2-yl]oxy-5-methylphenyl]guanidine Chemical compound N1=C(OC=2C=C(C=C(C)C=2)N=C(N)N)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC(C#N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XGUFZWFQYJCKCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCFGARSLMKVSM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[1,5-diamino-4-benzyl-6-(5-cyano-2-phenoxyphenoxy)-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]-5-methylphenyl]guanidine Chemical compound N(C(=N)N)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=C(C=CC(=C2)C#N)OC2=CC=CC=C2)N)C=C(C=1)C TYCFGARSLMKVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORNJSLBUNBNKKD-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[1-amino-4-benzyl-6-(5-cyano-2-phenoxyphenoxy)-5-nitro-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]-5-methylphenyl]guanidine Chemical compound N(C(=N)N)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=C(C=CC(=C2)C#N)OC2=CC=CC=C2)N)C=C(C=1)C ORNJSLBUNBNKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFAOLWQKIFQWJW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[3,5-diamino-2-(2-amino-5-cyanophenoxy)-6-benzyl-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]phenyl]guanidine Chemical compound NC1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)NC(=N)N)N)C=C(C=C1)C#N NFAOLWQKIFQWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIMSGNXYOOLNIY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[6-[5-cyano-2-(dimethylamino)phenoxy]-8-ethyl-7h-purin-2-yl]oxy]phenyl]guanidine Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)N(C)C)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 ZIMSGNXYOOLNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBMOWRRAJSJAJY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(benzylamino)-5-nitro-6-(3-nitrophenoxy)pyrimidin-2-yl]oxy-4-cyano-n,n-diethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 YBMOWRRAJSJAJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJCXNJMOSYIHJR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(benzylamino)-6-[3-(carbamoylamino)phenoxy]-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-4-cyanobenzoic acid Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(O)=O)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 PJCXNJMOSYIHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUCNWJKROVLIPC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(benzylamino)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-4-cyano-n,n-diethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=N1 UUCNWJKROVLIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZHELKTDJDOEI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(benzylamino)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-4-cyanobenzoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(O)=O)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 QQZHELKTDJDOEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQXJYKPHDHPAIB-UHFFFAOYSA-N 2-[6-amino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-cyanobenzamide Chemical compound NC(=N)NC1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(N)=O)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 OQXJYKPHDHPAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVJMFZJBGIDGPC-UHFFFAOYSA-N 2-[6-amino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-cyanobenzoic acid Chemical compound NC(=N)NC1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(O)=O)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 BVJMFZJBGIDGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUKGJINFYQNZOF-UHFFFAOYSA-N 2-[9-benzyl-6-[3-(carbamoylamino)phenoxy]-8-methylpurin-2-yl]oxy-4-carbamimidoylbenzoic acid Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C(O)=O)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(NC(N)=O)=C1 LUKGJINFYQNZOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXKYESDODHUOEL-UHFFFAOYSA-N 2-[9-benzyl-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-2-yl]oxy-4-carbamimidoylbenzoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(O)=O)N=2)=C1 PXKYESDODHUOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFVHXLQNUIIJMS-UHFFFAOYSA-N 2-[9-benzyl-8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-4-carbamimidoylbenzamide Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(N)=O)N=2)=C1 MFVHXLQNUIIJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLCSNYSPRSPYHH-UHFFFAOYSA-N 2-[9-benzyl-8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-4-cyanobenzamide Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(N)=O)N=2)=C1 RLCSNYSPRSPYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KARPFQPSLNSUIZ-UHFFFAOYSA-N 2-[9-benzyl-8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-4-cyanobenzoic acid Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(O)=O)N=2)=C1 KARPFQPSLNSUIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RACZCLUTKDGYNM-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-amino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-4-cyanobenzamide Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=C(C=CC(=C2)C#N)C(=O)N)N)C=CC=1 RACZCLUTKDGYNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVNTVKZZIVIAKX-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-amino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-4-cyanobenzoic acid Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=C(C=CC(=C2)C#N)C(=O)O)N)C=CC=1 RVNTVKZZIVIAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKWBTSKOMTNPH-UHFFFAOYSA-N 2-[[8-tert-butyl-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]-4-carbamimidoylbenzoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C(O)=O)=C2NC(C(C)(C)C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 XWKWBTSKOMTNPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAMCKMPOCGOAHF-UHFFFAOYSA-N 2-[[8-tert-butyl-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]-4-cyanobenzoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(O)=O)=C2NC(C(C)(C)C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 DAMCKMPOCGOAHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BKTLUMKBFBGWIQ-UHFFFAOYSA-N 2-carbamimidoyl-5-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C(C(N)=N)=CC=2)C(O)=O)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 BKTLUMKBFBGWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSVXHUCUSNMLEO-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-5-[5,6-diamino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxybenzamide Chemical compound NC(=N)NC1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C(C#N)=CC=3)C(N)=O)C(N)=C(N)N=2)=C1 HSVXHUCUSNMLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJIFBNIAEQCOFX-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-5-[5,6-diamino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxybenzoic acid Chemical compound NC(=N)NC1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C(C#N)=CC=3)C(O)=O)C(N)=C(N)N=2)=C1 YJIFBNIAEQCOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBXOQTJYSLIWEG-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-5-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-ethyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(N)=O)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 DBXOQTJYSLIWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSGMFDLCIJCYCW-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-5-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(N)=O)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 WSGMFDLCIJCYCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REZNSMDZHVQNBS-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-5-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(O)=O)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 REZNSMDZHVQNBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVKPXRRYLKCLQR-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-5-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]benzamide Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=C(C=C2)C#N)C(=O)N)N)C=CC=1 UVKPXRRYLKCLQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGFXNTXMTFDFBY-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-5-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]benzoic acid Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=C(C=C2)C#N)C(=O)O)N)C=CC=1 YGFXNTXMTFDFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- CEBDRQUBQYQBEV-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxypyrimidine Chemical compound N=1C=CC=NC=1OC1=CC=CC=C1 CEBDRQUBQYQBEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAWJXXWYMZWXEO-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-chlorobenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)Cl)=N1 UAWJXXWYMZWXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHHMJGJRLNYIBG-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(SC)=NC(N)=C1[N+]([O-])=O OHHMJGJRLNYIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEIYAIQSYEIMM-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(SC)=NC(N)=C1[N+]([O-])=O LMEIYAIQSYEIMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJPRIPPOQTYIS-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-nitrobenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)[N+]([O-])=O)=N1 HTJPRIPPOQTYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINYSEWTGNOKGK-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-phenoxybenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OC=2C=CC=CC=2)=N1 NINYSEWTGNOKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWGZNPGXTJCPSJ-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-bromobenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=C(Br)C=2)C#N)=N1 HWGZNPGXTJCPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMPAPFMRJKUOI-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-ethoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OCC)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(SC)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 PLMPAPFMRJKUOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWXWZZSUHNFAJD-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-methoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OC)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(SC)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 WWXWZZSUHNFAJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPTWSOIMRVLBSW-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-phenoxybenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=C(OC=3C=CC=CC=3)C=2)C#N)=N1 IPTWSOIMRVLBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRHUXVNGKRTGST-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-chlorobenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)Cl)=N1 ZRHUXVNGKRTGST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRRMJVCEVLZYRX-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(S(C)(=O)=O)=NC(N)=C1[N+]([O-])=O MRRMJVCEVLZYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDELEACEINIUTJ-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(S(C)(=O)=O)=NC(N)=C1[N+]([O-])=O QDELEACEINIUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLTJVQKRDPXOCF-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-nitrobenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)[N+]([O-])=O)=N1 RLTJVQKRDPXOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHBBZIPODUDENZ-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-phenoxybenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OC=2C=CC=CC=2)=N1 IHBBZIPODUDENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBCAWGLIACIFHW-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-bromobenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=C(Br)C=2)C#N)=N1 KBCAWGLIACIFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWSQEIXBAZCNSA-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-ethoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OCC)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 OWSQEIXBAZCNSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJUXZQFHHGPQMB-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-methoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OC)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 QJUXZQFHHGPQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEBPWYWTGHGHQS-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-phenoxybenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=C(OC=3C=CC=CC=3)C=2)C#N)=N1 WEBPWYWTGHGHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMTMQNUNHMWIOL-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(SC)=NC(Cl)=C1[N+]([O-])=O UMTMQNUNHMWIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITKSWESHLZDKNY-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(SC)=NC(Cl)=C1[N+]([O-])=O ITKSWESHLZDKNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIDKCNAYLZKACB-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-nitrobenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)[N+]([O-])=O)=N1 YIDKCNAYLZKACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFKYKKDXZHLYHM-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-phenoxybenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OC=2C=CC=CC=2)=N1 MFKYKKDXZHLYHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFLFTLZEFFPGRH-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-ethoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OCC)=CC(OC=2C(=C(Cl)N=C(SC)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 HFLFTLZEFFPGRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGALENSWKNRWKX-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-methoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OC)=CC(OC=2C(=C(Cl)N=C(SC)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 LGALENSWKNRWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQAZHRBLGBUZEF-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-phenoxybenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=C(OC=3C=CC=CC=3)C=2)C#N)=N1 CQAZHRBLGBUZEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYMMJMWBSZNQBZ-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-n,n-dimethyl-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=C(C=2)C(=O)N(C)C)C(F)(F)F)=N1 GYMMJMWBSZNQBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCJPPDZYSBNXMQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-chlorobenzonitrile Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)Cl)N VCJPPDZYSBNXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LULCRVMRMFLPPE-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-ethoxybenzonitrile Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)OCC)N LULCRVMRMFLPPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYYLSHHIVUSJAG-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-methoxybenzonitrile Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)OC)N OYYLSHHIVUSJAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKLPIZBYMWOBW-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-nitrobenzonitrile Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)[N+](=O)[O-])N NNKLPIZBYMWOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMANTOYPOLPADD-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-phenoxybenzonitrile Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)OC1=CC=CC=C1)N SMANTOYPOLPADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPVKHNHLTZZFOQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-5-bromobenzonitrile Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=CC(=C1)C#N)Br)N NPVKHNHLTZZFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTMFMOFDLBKGNX-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-5-ethoxybenzonitrile Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=CC(=C1)C#N)OCC)N VTMFMOFDLBKGNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNECHCKTZSHJLB-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-5-methoxybenzonitrile Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=CC(=C1)C#N)OC)N XNECHCKTZSHJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGRSREVRELOTHK-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-5-phenoxybenzonitrile Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=CC(=C1)C#N)OC1=CC=CC=C1)N SGRSREVRELOTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEKYMALFYCEPQQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-chlorobenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)Cl)N LEKYMALFYCEPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKBRDRGJNFXEO-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-ethoxybenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)OCC)N ZAKBRDRGJNFXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMOUUFMBVHLGGQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-methoxybenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)OC)N LMOUUFMBVHLGGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZHSBCLFPLWILO-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-nitrobenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)[N+](=O)[O-])N VZHSBCLFPLWILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCHNKGASMQFKQO-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-phenoxybenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)OC1=CC=CC=C1)N XCHNKGASMQFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQLYEWCRMJOPTC-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-5-bromobenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=CC(=C1)C#N)Br)N CQLYEWCRMJOPTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTIIOILCIVFFZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-5-ethoxybenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=CC(=C1)C#N)OCC)N YGTIIOILCIVFFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQMNVCSOPZXMW-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-5-methoxybenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=CC(=C1)C#N)OC)N WGQMNVCSOPZXMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLSGFYZPQXYHBI-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-5-phenoxybenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=CC(=C1)C#N)OC1=CC=CC=C1)N PLSGFYZPQXYHBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEPUFMNQRHZERC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-amino-5-carbamimidoylphenoxy)-8,9-diethylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)N)N=C2N(CC)C(CC)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 NEPUFMNQRHZERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUQOPVVJRTWBLY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-amino-5-cyanophenoxy)-6-(benzylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 SUQOPVVJRTWBLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIODCZVXCHRDBA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(5-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-8,9-diethylpurin-6-yl]oxybenzoic acid Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OC=2C=CC=CC=2)N=C2N(CC)C(CC)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 UIODCZVXCHRDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUSCQIOCJUVHIM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(5-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-9-[1-carboxy-4-(diaminomethylideneamino)butyl]-8-methylpurin-6-yl]oxybenzoic acid Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OC=2C=CC=CC=2)N=C2N(C(CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GUSCQIOCJUVHIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSVMRENNYNXHLP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(5-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-9-[5-(diaminomethylideneamino)-1-ethoxy-1-oxopentan-2-yl]-8-methylpurin-6-yl]oxybenzoic acid Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OC=2C=CC=CC=2)N=C2N(C(CCCNC(N)=N)C(=O)OCC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GSVMRENNYNXHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWCHYTKZGPRCAU-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-methoxyphenyl]-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound COC1=CC(CCC(=O)N(C)C)=CC(OC=2C(=C(Cl)N=C(SC)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 FWCHYTKZGPRCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBKOFDJZAVLAGY-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxyphenyl]-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(CCC(=O)N(C)C)C=CC=2)=N1 CBKOFDJZAVLAGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIDFJPNUYRDGK-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-chlorophenyl]-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCC1=CC(Cl)=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 XGIDFJPNUYRDGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLHBEFAVLCEXSN-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-methoxyphenyl]-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound COC1=CC(CCC(=O)N(C)C)=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 SLHBEFAVLCEXSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVRWKHUOJLDFCL-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxyphenyl]-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCC1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 JVRWKHUOJLDFCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSWYYYZANBZCJY-UHFFFAOYSA-N 3-[3-chloro-5-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxyphenyl]-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(CCC(=O)N(C)C)C=C(Cl)C=2)=N1 SSWYYYZANBZCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVCZROVXZBVIRR-UHFFFAOYSA-N 3-[4,5-diamino-6-(2-amino-5-cyanophenoxy)pyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)N)C(N)=C(N)N=2)=C1 JVCZROVXZBVIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXVWPKJAGKJCCM-UHFFFAOYSA-N 3-[4,5-diamino-6-(2-chloro-5-cyanophenoxy)pyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)Cl)C(N)=C(N)N=2)=C1 FXVWPKJAGKJCCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPSQGKIWVDVUBX-UHFFFAOYSA-N 3-[4,5-diamino-6-(3-amino-4-cyanophenoxy)pyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(N)C(C#N)=CC=3)C(N)=C(N)N=2)=C1 IPSQGKIWVDVUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAVIQAVFEVOLKR-UHFFFAOYSA-N 3-[4,5-diamino-6-(3-bromo-5-cyanophenoxy)pyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C=C(Br)C=3)C#N)C(N)=C(N)N=2)=C1 MAVIQAVFEVOLKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTKPZMDHKUXNBM-UHFFFAOYSA-N 3-[4,5-diamino-6-(3-cyano-5-phenoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C=C(OC=4C=CC=CC=4)C=3)C#N)C(N)=C(N)N=2)=C1 VTKPZMDHKUXNBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHONOYBYORWYCQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4,5-diamino-6-(4-cyano-3-methylphenoxy)pyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C)C(C#N)=CC=3)C(N)=C(N)N=2)=C1 PHONOYBYORWYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPUDPIHFRKPMFN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(benzylamino)-5-nitro-6-(3-phenylmethoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl]oxy-4-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=N1 NPUDPIHFRKPMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYIQHRWCNDFGPG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(benzylamino)-6-(3-ethoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-4-tert-butylbenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(C)(C)C)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 AYIQHRWCNDFGPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXDKDNJOZHDMQZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(benzylamino)-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OCC=3C=CC=CC=3)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 TXDKDNJOZHDMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAGKGUHKQITUCU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(2-aminoethyl)phenoxy]-6-(benzylamino)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-4-chlorobenzonitrile Chemical compound NCCC1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)Cl)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 DAGKGUHKQITUCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZCJONCUSXEWKC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-amino-6-(2-chloro-5-cyanophenoxy)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)Cl)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 UZCJONCUSXEWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASILNOGMMRFBFR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-amino-6-(3-bromo-5-cyanophenoxy)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C=C(Br)C=3)C#N)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 ASILNOGMMRFBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPCLKZCACVLJFK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-amino-6-(3-cyano-5-phenoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C=C(OC=4C=CC=CC=4)C=3)C#N)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 BPCLKZCACVLJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJYHIMRZDKSOSV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-amino-6-(4-cyano-3-methylphenoxy)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C)C(C#N)=CC=3)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 NJYHIMRZDKSOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFCUDCHVWHKBKQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-amino-6-(4-cyano-3-nitrophenoxy)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C(C#N)=CC=3)[N+]([O-])=O)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 GFCUDCHVWHKBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRHWTUIDOLCBEC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-amino-6-(5-cyano-2-nitrophenoxy)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)[N+]([O-])=O)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 FRHWTUIDOLCBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXMANQQFWORDDO-UHFFFAOYSA-N 3-[5,6-diamino-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxy-4-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C=2N(CCN=2)C)=NC(N)=C1N OXMANQQFWORDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXIOJFCERCXDCO-UHFFFAOYSA-N 3-[5,6-diamino-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxy-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C=2N(CCN=2)C)=NC(N)=C1N FXIOJFCERCXDCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIBZXNMDJQQHKN-UHFFFAOYSA-N 3-[5,6-diamino-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxy-4-phenoxybenzonitrile Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OC=3C=CC=CC=3)C(N)=C(N)N=2)=C1 BIBZXNMDJQQHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIQSDHWQVDBFKZ-UHFFFAOYSA-N 3-[5,6-diamino-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxy-5-ethoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OCC)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(OC=3C=C(C=CC=3)C=3N(CCN=3)C)N=2)N)=C1 UIQSDHWQVDBFKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDXKKJSRDJRQTK-UHFFFAOYSA-N 3-[5,6-diamino-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxy-5-methoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OC)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(OC=3C=C(C=CC=3)C=3N(CCN=3)C)N=2)N)=C1 IDXKKJSRDJRQTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHRMBGZKSHABEM-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-(2-chloro-5-cyanophenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)Cl)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 NHRMBGZKSHABEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWROIEYHSGEFJU-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-(2-tert-butyl-5-cyanophenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(C)(C)C)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 KWROIEYHSGEFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFMLPBRMFAHRAA-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-ethoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=N1 NFMLPBRMFAHRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEWIDSOJDFBKPU-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-methoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=N1 QEWIDSOJDFBKPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNWDBONJJSWRMP-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-methylphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 FNWDBONJJSWRMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGCFUCVWNFTSTO-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-nitrophenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)[N+]([O-])=O)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 GGCFUCVWNFTSTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHCNSKLDDKINFY-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-phenoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OC=3C=CC=CC=3)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 UHCNSKLDDKINFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWCDWNBBYLZXAI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-phenoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OC=3C=CC=CC=3)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 NWCDWNBBYLZXAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQPMDTIYPDVINW-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[3-(2-aminoethyl)phenoxy]-8,9-diethylpurin-2-yl]oxy-4-chlorobenzenecarboximidamide Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)Cl)N=C2N(CC)C(CC)=NC2=C1OC1=CC=CC(CCN)=C1 UQPMDTIYPDVINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTHORZQPLYBGRH-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[3-(2-aminoethyl)phenoxy]-9-benzyl-8-methylpurin-2-yl]oxy-4-chlorobenzenecarboximidamide Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)Cl)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(CCN)=C1 DTHORZQPLYBGRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBSIWUGDACBBA-UHFFFAOYSA-N 3-[6-amino-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C=2N(CCN=2)C)=NC(N)=C1[N+]([O-])=O KZBSIWUGDACBBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYAUWYMMJKKKGT-UHFFFAOYSA-N 3-[6-amino-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C=2N(CCN=2)C)=NC(N)=C1[N+]([O-])=O TYAUWYMMJKKKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITCCHDGRUURHEB-UHFFFAOYSA-N 3-[6-amino-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-4-phenoxybenzonitrile Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OC=3C=CC=CC=3)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 ITCCHDGRUURHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQFDTWFEINNXTR-UHFFFAOYSA-N 3-[6-amino-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-ethoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OCC)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(OC=3C=C(C=CC=3)C=3N(CCN=3)C)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 FQFDTWFEINNXTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFIOLOGRQGUTCD-UHFFFAOYSA-N 3-[6-amino-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-methoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OC)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(OC=3C=C(C=CC=3)C=3N(CCN=3)C)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 ZFIOLOGRQGUTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCXZSRORMDMUQU-UHFFFAOYSA-N 3-[8,9-diethyl-6-(3-hydroxyphenoxy)purin-2-yl]oxy-4-methylbenzenecarboximidamide Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C)N=C2N(CC)C(CC)=NC2=C1OC1=CC=CC(O)=C1 MCXZSRORMDMUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFXIACUICVCKDN-UHFFFAOYSA-N 3-[8,9-diethyl-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-2-yl]oxy-4-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound CCc1nc2c(Oc3cccc(c3)C3=NCCN3C)nc(Oc3cc(ccc3O)C(N)=N)nc2n1CC GFXIACUICVCKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIALTJVEVUTOBQ-UHFFFAOYSA-N 3-[9-(1-amino-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-2-(5-carbamimidoyl-2-chlorophenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(C(CC=4C=CC=CC=4)C(N)=O)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)Cl)N=2)=C1 ZIALTJVEVUTOBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCLLXPPNNSCANN-UHFFFAOYSA-N 3-[9-(1-amino-1-oxopropan-2-yl)-2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)O)N=C2N(C(C(N)=O)C)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 YCLLXPPNNSCANN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQKFXFRAKQSCHG-UHFFFAOYSA-N 3-[9-(1-amino-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)-2-(5-carbamimidoyl-2-methoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C(N=C(C)N2C(C(C)C)C(N)=O)C2=N1 JQKFXFRAKQSCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVFKDRKWYZRURX-UHFFFAOYSA-N 3-[9-(1-amino-3-methyl-1-oxopentan-2-yl)-2-(5-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OC=2C=CC=CC=2)N=C2N(C(C(N)=O)C(C)CC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 SVFKDRKWYZRURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDQACSTTLGWQX-UHFFFAOYSA-N 3-[9-(1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl)-2-(5-carbamimidoyl-2-ethoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C(N=C(C)N2C(CC(C)C)C(N)=O)C2=N1 CZDQACSTTLGWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BODXXYSIGGOKIE-UHFFFAOYSA-N 3-[9-[1-amino-3-(2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-2-(2-tert-butyl-5-carbamimidoylphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(C(CC4C5=CC=CC=C5NC4)C(N)=O)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(C)(C)C)N=2)=C1 BODXXYSIGGOKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTRDKVFRPSZCZ-UHFFFAOYSA-N 3-[9-[1-amino-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]-2-(5-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxybenzoic acid Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OC=2C=CC=CC=2)N=C2N(C(CCCNC(N)=N)C(N)=O)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 PTTRDKVFRPSZCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVNHZLMAIFCFGI-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-(2-tert-butyl-5-carbamimidoylphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(C)(C)C)N=2)=C1 RVNHZLMAIFCFGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNAQHAFPRKLCRU-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-(3,5-diaminophenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-5-ethoxybenzenecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC(OCC)=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C=C(N)C=C(N)C=3)N=2)=C1 MNAQHAFPRKLCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXGPOXZVVDMNMM-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-(3,5-diaminophenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-5-ethoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OCC)=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C=C(N)C=C(N)C=3)N=2)=C1 CXGPOXZVVDMNMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZARWURJRKZXSC-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-(3-chloro-5-methoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-4-ethoxybenzenecarboximidamide Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(OC)C=C(Cl)C=2)=NC2=C1N=C(C)N2CC1=CC=CC=C1 AZARWURJRKZXSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COGPFDHSQRLENH-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-(3-chloro-5-methoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-4-ethoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(OC)C=C(Cl)C=2)=NC2=C1N=C(C)N2CC1=CC=CC=C1 COGPFDHSQRLENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTOZFAXCBPWMF-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-(5-carbamimidoyl-2-chlorophenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)Cl)N=2)=C1 OBTOZFAXCBPWMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IALDHTBXIPVOKN-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-(5-carbamimidoyl-2-ethoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C(N=C(C)N2CC=3C=CC=CC=3)C2=N1 IALDHTBXIPVOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCIXYQUKDLVLRU-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-(5-carbamimidoyl-2-methoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C(N=C(C)N2CC=3C=CC=CC=3)C2=N1 QCIXYQUKDLVLRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGZDCCFLQHDYSR-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-(5-carbamimidoyl-2-methylphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C)N=2)=C1 RGZDCCFLQHDYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRPVXMWFATVQNB-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-(5-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)OC=3C=CC=CC=3)N=2)=C1 RRPVXMWFATVQNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEWOGQVJZHDXON-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-(5-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxybenzoic acid Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OC=2C=CC=CC=2)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JEWOGQVJZHDXON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQXBGLGNPSCKHX-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-[3-(2-chloroethyl)-5-methylphenoxy]-8-methylpurin-6-yl]oxy-4-chlorobenzenecarboximidamide Chemical compound N1=C(OC=2C=C(CCCl)C=C(C)C=2)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1Cl SQXBGLGNPSCKHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPQPMQUSWXTSSZ-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-2-[3-(2-chloroethyl)-5-methylphenoxy]-8-methylpurin-6-yl]oxy-4-chlorobenzonitrile Chemical compound N1=C(OC=2C=C(CCCl)C=C(C)C=2)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC(C#N)=CC=C1Cl PPQPMQUSWXTSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQLSJXJSARJLIE-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-6-(3-bromo-5-carbamimidoylphenoxy)-8-methylpurin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C=C(C=C(Br)C=3)C(N)=N)N=2)=C1 GQLSJXJSARJLIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWNTBRIPRYJMV-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-6-(3-bromo-5-cyanophenoxy)-8-methylpurin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C=C(C=C(Br)C=3)C#N)N=2)=C1 XYWNTBRIPRYJMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQKVONLOJGCKDQ-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-6-(3-ethoxyphenoxy)-8-methylpurin-2-yl]oxy-4-tert-butylbenzenecarboximidamide Chemical compound CCOC1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(C)(C)C)N=2)=C1 QQKVONLOJGCKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOVKUOPEKJPQAK-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-6-(3-hydroxyphenoxy)-8-methylpurin-2-yl]oxy-4-methylbenzenecarboximidamide Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(O)=C1 JOVKUOPEKJPQAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQWJFPFEWYUNAS-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-6-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-8-methylpurin-2-yl]oxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OCC=3C=CC=CC=3)N=2)=C1 DQWJFPFEWYUNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNOCABZBMQXQGY-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-8-methyl-2-(3-methylphenoxy)purin-6-yl]oxy-4-methoxybenzenecarboximidamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C)C=CC=2)=NC2=C1N=C(C)N2CC1=CC=CC=C1 VNOCABZBMQXQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLTZLVZJKVKEGB-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-8-methyl-2-(3-methylphenoxy)purin-6-yl]oxy-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C)C=CC=2)=NC2=C1N=C(C)N2CC1=CC=CC=C1 NLTZLVZJKVKEGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAMFKZFYRIYKER-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-8-methyl-2-[3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-4-methylbenzenecarboximidamide Chemical compound N1=C(OC=2C=C(C=CC=2)C=2N(C=CN=2)C)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1C JAMFKZFYRIYKER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBWUGKWMFIUFHK-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-8-methyl-2-[3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-4-methylbenzonitrile Chemical compound N1=C(OC=2C=C(C=CC=2)C=2N(C=CN=2)C)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC(C#N)=CC=C1C HBWUGKWMFIUFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFCZAFGFFAQRFY-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-8-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-5-methoxybenzenecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC(OC)=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)N=2)=C1 VFCZAFGFFAQRFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWTDRFCBWXBDOL-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-8-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-5-methoxybenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OC)=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)N=2)=C1 PWTDRFCBWXBDOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCIOLNCTKWLALV-UHFFFAOYSA-N 3-[9-benzyl-8-methyl-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-2-yl]oxy-4-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound CN1CCN=C1c1cccc(Oc2nc(Oc3cc(ccc3O)C(N)=N)nc3n(Cc4ccccc4)c(C)nc23)c1 NCIOLNCTKWLALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPDCALJKJFQRIE-UHFFFAOYSA-N 3-[[1,5-diamino-4-benzyl-6-(3-bromo-5-cyanophenoxy)-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C(=O)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC(=C2)C#N)Br)N)C=CC=1)C FPDCALJKJFQRIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVVNNGFICVYBLB-UHFFFAOYSA-N 3-[[1,5-diamino-4-benzyl-6-(3-phenylmethoxyphenoxy)-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]-4-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)OCC2=CC=CC=C2)N)C=C(C=C1)C#N AVVNNGFICVYBLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOZYSMBVLFCFTD-UHFFFAOYSA-N 3-[[1,5-diamino-4-benzyl-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)C=2N(CCN=2)C)N)C=C(C=C1)C#N NOZYSMBVLFCFTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AROUMKPKLCDKIF-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-amino-4-benzyl-6-(3-bromo-5-cyanophenoxy)-5-nitro-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C(=O)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=CC(=CC(=C2)C#N)Br)N)C=CC=1)C AROUMKPKLCDKIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCURFNUSUNLPMH-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(2-amino-5-carbamimidoylphenoxy)-8-ethyl-7h-purin-6-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1N NCURFNUSUNLPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWPDQYOIVBMXJK-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(2-tert-butyl-5-carbamimidoylphenoxy)-8-ethyl-7h-purin-6-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1C(C)(C)C XWPDQYOIVBMXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEFYYVCLDQBELS-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(2-tert-butyl-5-carbamimidoylphenoxy)-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(C)(C)C)N=2)=C1 XEFYYVCLDQBELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLQNQDJQULEGIT-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-carbamimidoyl-2-chlorophenoxy)-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)Cl)N=2)=C1 WLQNQDJQULEGIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNVBQPRASMJJMR-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-carbamimidoyl-2-ethoxyphenoxy)-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C(NC(C)=N2)C2=N1 HNVBQPRASMJJMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISSJWPZWWZVUPM-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-8-methyl-7H-purin-6-yl]oxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)c1cccc(Oc2nc(Oc3cc(ccc3O)C(N)=N)nc3nc(C)[nH]c23)c1 ISSJWPZWWZVUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTXBJSGJAHGKEP-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-carbamimidoyl-2-methoxyphenoxy)-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C(NC(C)=N2)C2=N1 CTXBJSGJAHGKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLBLQRSUSXAFHU-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-carbamimidoyl-2-methylphenoxy)-8-ethyl-7h-purin-6-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1C NLBLQRSUSXAFHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APPPCOSNZVJBNJ-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-carbamimidoyl-2-methylphenoxy)-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C)N=2)=C1 APPPCOSNZVJBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWMFKEJCOYZQKK-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)OC=3C=CC=CC=3)N=2)=C1 JWMFKEJCOYZQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFBOFJHETUZZSR-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WFBOFJHETUZZSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAVRLBAJTXZANP-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-ethyl-7h-purin-6-yl]oxy]-4-(dimethylamino)benzenecarboximidamide Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)N(C)C)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 DAVRLBAJTXZANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGFJPKHUQVTUDP-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-(2-chloro-5-cyanophenoxy)-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound ClC1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)C(=O)N(C)C)N)C=C(C=C1)C#N KGFJPKHUQVTUDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRVIFCAKCZPJFE-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-(2-tert-butyl-5-cyanophenoxy)-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound C(C)(C)(C)C1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)C(=O)N(C)C)N)C=C(C=C1)C#N LRVIFCAKCZPJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCUHJZJRKRNHY-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-(3,5-diaminophenoxy)-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-5-ethoxybenzonitrile Chemical compound NC=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC(=C2)C#N)OCC)N)C=C(C=1)N LXCUHJZJRKRNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COTYLXXQPHBSHZ-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-(3-chloro-5-methoxyphenoxy)-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-4-ethoxybenzonitrile Chemical compound ClC=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=C(C=CC(=C2)C#N)OCC)N)C=C(C=1)OC COTYLXXQPHBSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABYBYQODOHXWHY-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-(3-methylphenoxy)-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-4-methoxybenzonitrile Chemical compound CC=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=C(C=CC(=C2)C#N)OC)N)C=CC=1 ABYBYQODOHXWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEYQOSYIUKVUHC-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-(5-cyano-2-ethoxyphenoxy)-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound C(C)OC1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)C(=O)N(C)C)N)C=C(C=C1)C#N FEYQOSYIUKVUHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPYWOGUNENWWOW-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-(5-cyano-2-methoxyphenoxy)-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)C(=O)N(C)C)N)C=C(C=C1)C#N JPYWOGUNENWWOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWCCEZGGXKQJSW-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-(5-cyano-2-methylphenoxy)-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound CC1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)C(=O)N(C)C)N)C=C(C=C1)C#N DWCCEZGGXKQJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIMLOTFFFWXOLR-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-(5-cyano-2-phenoxyphenoxy)-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)C(=O)N(C)C)N)C=C(C=C1)C#N RIMLOTFFFWXOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIRFCGSXSQZYEQ-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-(5-cyano-2-phenoxyphenoxy)-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]benzoic acid Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)C(=O)O)N)C=C(C=C1)C#N SIRFCGSXSQZYEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEBFJHDEDNJNOZ-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)C(=O)N(C)C)N)C=C(C=C1)C#N FEBFJHDEDNJNOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUIGAYCKSAUDOP-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-[3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy]-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-4-methylbenzonitrile Chemical compound CN1C(=NC=C1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=C(C=CC(=C2)C#N)C)N)C=CC=1 YUIGAYCKSAUDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHYNAXBISSQQJ-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-5-methoxybenzonitrile Chemical compound FC(C1=CC=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC(=C2)C#N)OC)N)C=C1)(F)F JAHYNAXBISSQQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAFCLTVLWBKSRC-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-amino-6-benzyl-2-(3,5-dinitrophenoxy)-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-5-ethoxybenzonitrile Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=CC(=CC(=C2)C#N)OCC)N)C=C(C=1)[N+](=O)[O-] LAFCLTVLWBKSRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZADIMNAHWKQJA-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-amino-6-benzyl-2-(3-chloro-5-methoxyphenoxy)-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-4-ethoxybenzonitrile Chemical compound ClC=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=C(C=CC(=C2)C#N)OCC)N)C=C(C=1)OC QZADIMNAHWKQJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMNRNKJANPCRAQ-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-amino-6-benzyl-2-(3-methylphenoxy)-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-4-methoxybenzonitrile Chemical compound CC=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=C(C=CC(=C2)C#N)OC)N)C=CC=1 FMNRNKJANPCRAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTECKOZQLYGYOE-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-amino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-4-nitrobenzonitrile Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=C(C=CC(=C2)C#N)[N+](=O)[O-])N)C=CC=1 VTECKOZQLYGYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDVJXTVYSJRGRF-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-amino-6-benzyl-2-[3-(1-methylimidazol-2-yl)phenoxy]-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-4-methylbenzonitrile Chemical compound CN1C(=NC=C1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=C(C=CC(=C2)C#N)C)N)C=CC=1 DDVJXTVYSJRGRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAVVTXJMGWYCDR-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-amino-6-benzyl-2-[3-(2-chloroethyl)-5-methylphenoxy]-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-4-chlorobenzonitrile Chemical compound ClCCC=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=C(C=CC(=C2)C#N)Cl)N)C=C(C=1)C LAVVTXJMGWYCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPYVXFQLFWMFKS-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-amino-6-benzyl-5-nitro-2-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-5-methoxybenzonitrile Chemical compound FC(C1=CC=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=CC(=CC(=C2)C#N)OC)N)C=C1)(F)F MPYVXFQLFWMFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZHBMGAXBKCOJM-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(2-amino-5-carbamimidoylphenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)N)N=2)=C1 VZHBMGAXBKCOJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCKSBJMGRKKGL-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(2-amino-5-carbamimidoylphenoxy)-8-phenyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)N)N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 LDCKSBJMGRKKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPIBRFSNLFGKDP-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(2-amino-5-cyanophenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)N)N=2)=C1 DPIBRFSNLFGKDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHKJPNATZPLEKC-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(2-amino-5-cyanophenoxy)-8-phenyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)N)N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 AHKJPNATZPLEKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDKJRRDOFZUZKU-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(2-chloro-5-cyanophenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)Cl)N=2)=C1 KDKJRRDOFZUZKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGNWGINIVQQVLT-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(3-amino-4-carbamimidoylphenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C=C(N)C(C(N)=N)=CC=3)N=2)=C1 SGNWGINIVQQVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZNWBGCDNLAWRI-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(3-amino-4-carbamimidoylphenoxy)-8-phenyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(NC3=C(OC=3C=C(N)C(C(N)=N)=CC=3)N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 CZNWBGCDNLAWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMTZPAHQLGGURX-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(3-amino-4-cyanophenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C=C(N)C(C#N)=CC=3)N=2)=C1 IMTZPAHQLGGURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLADSALWDMTWDJ-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(3-amino-4-cyanophenoxy)-8-phenyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(NC3=C(OC=3C=C(N)C(C#N)=CC=3)N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 RLADSALWDMTWDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBXNFQBXCIIPFR-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(3-bromo-5-carbamimidoylphenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C=C(C=C(Br)C=3)C(N)=N)N=2)=C1 IBXNFQBXCIIPFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBZUSAGLKLSYEH-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(3-bromo-5-cyanophenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C=C(C=C(Br)C=3)C#N)N=2)=C1 ZBZUSAGLKLSYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSFJAOAZHUSQEF-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(3-carbamimidoyl-5-phenoxyphenoxy)-8-ethyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C=C(OC=3C=CC=CC=3)C=2)C(N)=N)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 PSFJAOAZHUSQEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIHBKRKAJKMDIR-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(3-carbamimidoyl-5-phenoxyphenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C=C(C=C(OC=4C=CC=CC=4)C=3)C(N)=N)N=2)=C1 SIHBKRKAJKMDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXNPUUQIIOKWEU-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(3-cyano-5-phenoxyphenoxy)-8-ethyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C=C(OC=3C=CC=CC=3)C=2)C#N)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 FXNPUUQIIOKWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOASTXVJLXGYKW-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(3-cyano-5-phenoxyphenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C=C(C=C(OC=4C=CC=CC=4)C=3)C#N)N=2)=C1 IOASTXVJLXGYKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVOGRAIJWDHLRY-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(3-hydroxyphenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-4-methylbenzenecarboximidamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(O)C=CC=2)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1C OVOGRAIJWDHLRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNBYWRDYDLLTTB-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(4-carbamimidoyl-3-methylphenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C=C(C)C(C(N)=N)=CC=3)N=2)=C1 XNBYWRDYDLLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIHYYGJORXOOBR-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(4-carbamimidoyl-3-methylphenoxy)-8-phenyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(NC3=C(OC=3C=C(C)C(C(N)=N)=CC=3)N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 LIHYYGJORXOOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUHXMNGDXGRYHU-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(4-cyano-3-methylphenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C=C(C)C(C#N)=CC=3)N=2)=C1 KUHXMNGDXGRYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIZOIXYMWMIYSD-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(4-cyano-3-methylphenoxy)-8-phenyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(NC3=C(OC=3C=C(C)C(C#N)=CC=3)N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 KIZOIXYMWMIYSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIIKZVOYRWICPL-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(5-carbamimidoyl-2-chlorophenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)Cl)N=2)=C1 BIIKZVOYRWICPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGFVLDOUTXGLJM-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(5-carbamimidoyl-2-methylphenoxy)-8-phenyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C)N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 AGFVLDOUTXGLJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRJVZRPXKPVDFN-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(5-cyano-2-methylphenoxy)-8-phenyl-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C)N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 LRJVZRPXKPVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKWCIYJOOPZPSA-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-[3-(2-aminoethyl)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]-4-chlorobenzenecarboximidamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(CCN)C=CC=2)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1Cl HKWCIYJOOPZPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHFZZZTZDCSELO-UHFFFAOYSA-N 3-[[8-benzyl-6-(2-chloro-5-cyanophenoxy)-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(CC=4C=CC=CC=4)NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)Cl)N=2)=C1 QHFZZZTZDCSELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CALPMZBORQEQHQ-UHFFFAOYSA-N 3-[[8-benzyl-6-(3-bromo-5-carbamimidoylphenoxy)-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(CC=4C=CC=CC=4)NC3=C(OC=3C=C(C=C(Br)C=3)C(N)=N)N=2)=C1 CALPMZBORQEQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUQAHSETIVVBV-UHFFFAOYSA-N 3-[[8-benzyl-6-(3-bromo-5-cyanophenoxy)-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(CC=4C=CC=CC=4)NC3=C(OC=3C=C(C=C(Br)C=3)C#N)N=2)=C1 WHUQAHSETIVVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPZILDVRUKOOBC-UHFFFAOYSA-N 3-[[8-benzyl-6-(5-carbamimidoyl-2-chlorophenoxy)-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(CC=4C=CC=CC=4)NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)Cl)N=2)=C1 GPZILDVRUKOOBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRGCYAIHXRREQI-UHFFFAOYSA-N 3-[[8-benzyl-6-(5-carbamimidoyl-2-methylphenoxy)-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(CC=4C=CC=CC=4)NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C)N=2)=C1 IRGCYAIHXRREQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGKBZGZQNZFOAO-UHFFFAOYSA-N 3-[[8-benzyl-6-(5-cyano-2-methylphenoxy)-7h-purin-2-yl]oxy]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(CC=4C=CC=CC=4)NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C)N=2)=C1 UGKBZGZQNZFOAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQZJNOHSLDQTFB-UHFFFAOYSA-N 3-[[8-ethyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]-4-methoxybenzonitrile Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OC)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1C HQZJNOHSLDQTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKIQPQPHVJDZLV-UHFFFAOYSA-N 3-[[8-ethyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]-4-phenoxybenzonitrile Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OC=2C=CC=CC=2)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1C WKIQPQPHVJDZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTJZEWRFWUASFW-UHFFFAOYSA-N 3-[[8-ethyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]-5-methoxybenzonitrile Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C=C(OC)C=2)C#N)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1C KTJZEWRFWUASFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEIVJGPFOCFURO-UHFFFAOYSA-N 3-[[8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]-4-phenoxybenzonitrile Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(C)NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OC=3C=CC=CC=3)N=2)=C1 FEIVJGPFOCFURO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUUPXZULSRIYTQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxybenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=C(Br)C=2)C#N)=N1 AUUPXZULSRIYTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYUKTSCVNXUFAT-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-5-[[8-ethyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OCC)=CC(OC=2C=3NC(CC)=NC=3N=C(OC=3C=C(C=CC=3)C=3N(CCN=3)C)N=2)=C1 AYUKTSCVNXUFAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVBMIOYRZUDMD-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-5-[[8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OCC)=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C=C(C=CC=3)C=3N(CCN=3)C)N=2)=C1 DBVBMIOYRZUDMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOUCIYJVOFMLQR-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-[[8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(OC)=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C=C(C=CC=3)C=3N(CCN=3)C)N=2)=C1 UOUCIYJVOFMLQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVAVEMJWEWTKEO-UHFFFAOYSA-N 4-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C)C(C#N)=CC=2)=N1 QVAVEMJWEWTKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSDNAGMITUCJSO-UHFFFAOYSA-N 4-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-nitrobenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 BSDNAGMITUCJSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHSGFOMJVTVCBU-UHFFFAOYSA-N 4-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(C)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 LHSGFOMJVTVCBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYKZKROGJMODCG-UHFFFAOYSA-N 4-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-nitrobenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 WYKZKROGJMODCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNDCQHZUDILH-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-nitrobenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 SGTNDCQHZUDILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKZUWXSTYNLVIE-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-2-methylbenzonitrile Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=C(C=C1)C#N)C)N YKZUWXSTYNLVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPBDCHPUWYYTNG-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-2-nitrobenzonitrile Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=C(C=C1)C#N)[N+](=O)[O-])N SPBDCHPUWYYTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZMJCQVMZZJPOA-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-2-methylbenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=C(C=C1)C#N)C)N BZMJCQVMZZJPOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNFIFDIMAAFRQY-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-2-nitrobenzonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=C(C=C1)C#N)[N+](=O)[O-])N CNFIFDIMAAFRQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJLOQWRVFQBMCH-UHFFFAOYSA-N 4-[9-benzyl-2-[3-(dimethylamino)phenoxy]-8-methylpurin-6-yl]oxy-2-methylbenzenecarboximidamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C=C(C)C(C(N)=N)=CC=3)N=2)=C1 KJLOQWRVFQBMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMWXGKSIXRMPHC-UHFFFAOYSA-N 4-[9-benzyl-2-[3-(dimethylamino)phenoxy]-8-methylpurin-6-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C=C(C)C(C#N)=CC=3)N=2)=C1 UMWXGKSIXRMPHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REBMYYCYKXBILB-UHFFFAOYSA-N 4-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-[3-(dimethylamino)phenoxy]-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-2-methylbenzonitrile Chemical compound CN(C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=C(C=C2)C#N)C)N)C=CC=1)C REBMYYCYKXBILB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLADPWDKTZFSQU-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-amino-6-benzyl-2-[3-(dimethylamino)phenoxy]-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-2-methylbenzonitrile Chemical compound CN(C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=CC(=C(C=C2)C#N)C)N)C=CC=1)C OLADPWDKTZFSQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGGFJGODKXTYGL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[4-(benzylamino)-5-nitro-6-[3-(trifluoromethoxy)phenoxy]pyrimidin-2-yl]oxybenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)=N1 MGGFJGODKXTYGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDGONOFXJBFFD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[6-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8,9-diethylpurin-2-yl]oxybenzenecarboximidamide Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)N)N=C2N(CC)C(CC)=NC2=C1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 DRDGONOFXJBFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBPNHWCQWNYSOY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[8,9-diethyl-6-[3-(trifluoromethoxy)phenoxy]purin-2-yl]oxybenzenecarboximidamide Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)N)N=C2N(CC)C(CC)=NC2=C1OC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 JBPNHWCQWNYSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXBTMRMQMZVCT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[9-benzyl-6-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methylpurin-2-yl]oxybenzenecarboximidamide Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)N)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 BAXBTMRMQMZVCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNFCJHXIZGTP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[9-benzyl-8-methyl-6-[3-(trifluoromethoxy)phenoxy]purin-2-yl]oxybenzenecarboximidamide Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)N)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 QNGNFCJHXIZGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSACPODGLPOFCN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[[1,5-diamino-4-benzyl-6-[3-(trifluoromethoxy)phenoxy]-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound NC1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)OC(F)(F)F)N)C=C(C=C1)C#N PSACPODGLPOFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLPUVRVTRQNRL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[[6-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]benzenecarboximidamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(NC(N)=N)C=CC=2)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1N AJLPUVRVTRQNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCXOHFGIDAKZJP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[[8-ethyl-6-[3-(trifluoromethoxy)phenoxy]-7h-purin-2-yl]oxy]benzenecarboximidamide Chemical compound N=1C(OC=2C=C(OC(F)(F)F)C=CC=2)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1N LCXOHFGIDAKZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVEKCSKBYHRKLF-UHFFFAOYSA-N 4-carbamimidoyl-2-[6-[3-(carbamoylamino)phenoxy]-8,9-diethylpurin-2-yl]oxybenzoic acid Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C(O)=O)N=C2N(CC)C(CC)=NC2=C1OC1=CC=CC(NC(N)=O)=C1 UVEKCSKBYHRKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHEYHLDDQYYHFQ-UHFFFAOYSA-N 4-carbamimidoyl-2-[6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-9-(1-ethoxy-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl)-8-methylpurin-2-yl]oxybenzoic acid Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C(O)=O)N=C2N(C(CO)C(=O)OCC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 AHEYHLDDQYYHFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCLHVGNXITYIS-UHFFFAOYSA-N 4-carbamimidoyl-2-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C(O)=O)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 VSCLHVGNXITYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUWLMYKLMWQSEA-UHFFFAOYSA-N 4-carbamimidoyl-2-[[6-[3-(carbamoylamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]benzoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C=C(NC(N)=O)C=CC=2)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1C(O)=O VUWLMYKLMWQSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRAVRLBFXJBTJK-UHFFFAOYSA-N 4-carbamimidoyl-2-[[6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-ethyl-7h-purin-2-yl]oxy]benzoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C2NC(CC)=NC2=NC=1OC1=CC(C(N)=N)=CC=C1C(O)=O KRAVRLBFXJBTJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCFCMICWRNFIPH-UHFFFAOYSA-N 4-carbamimidoyl-2-[[6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]benzoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(O)=O)N=2)=C1 CCFCMICWRNFIPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEOYXMGHEDCFRL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitro-6-(3-nitrophenoxy)pyrimidine Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 WEOYXMGHEDCFRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXVVHRJHPUREKC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxybenzonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)Cl)=N1 MXVVHRJHPUREKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTNXLGXFHIBEBH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-[[1,5-diamino-6-[3-(2-aminoethyl)phenoxy]-4-benzyl-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound ClC1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)CCN)N)C=C(C=C1)C#N BTNXLGXFHIBEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDYYAZDMQHQJGZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-[3-(2-chloroethyl)-5-methylphenoxy]-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound ClCCC=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=C(C=CC(=C2)C#N)Cl)N)C=C(C=1)C XDYYAZDMQHQJGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHXVUMVJGMVTRP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(3-chloro-5-methoxyphenoxy)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidine Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC(OC=2C(=C(Cl)N=C(SC)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 YHXVUMVJGMVTRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZPRBTKQGAQSFF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(3-methyl-5-nitrophenoxy)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidine Chemical compound CSC1=NC(=C(C(=N1)Cl)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=CC(=C1)C)[N+](=O)[O-] DZPRBTKQGAQSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPNSXWYQNEXSO-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-[5,6-diamino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxybenzamide Chemical compound NC(=N)NC1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(N)=O)C(N)=C(N)N=2)=C1 BHPNSXWYQNEXSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBUOABDBOSMVPQ-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-[5,6-diamino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxybenzoic acid Chemical compound NC(=N)NC1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(O)=O)C(N)=C(N)N=2)=C1 SBUOABDBOSMVPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDJIKUILCIGPKG-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-[[1,5-diamino-4-benzyl-6-[3-(carbamoylamino)phenoxy]-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]benzoic acid Chemical compound C(=O)(O)C1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)NC(=O)N)N)C=C(C=C1)C#N DDJIKUILCIGPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYPMHJKINLEOLS-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-[[1,5-diamino-4-benzyl-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]-N,N-diethylbenzamide Chemical compound C(C)N(C(=O)C1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)C(=O)N(C)C)N)C=C(C=C1)C#N)CC QYPMHJKINLEOLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWSTVOHLVPXRQO-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-[[1,5-diamino-4-benzyl-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]benzoic acid Chemical compound C(=O)(O)C1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)C(=O)N(C)C)N)C=C(C=C1)C#N BWSTVOHLVPXRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTQZXCNSDCCBCA-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-[[1,5-diamino-6-(3-aminophenoxy)-4-benzyl-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]-N,N-diethylbenzamide Chemical compound C(C)N(C(=O)C1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)N)N)C=C(C=C1)C#N)CC XTQZXCNSDCCBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBHVAVLUPCENQL-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-(trifluoromethyl)-7h-purin-6-yl]oxy]benzamide Chemical compound NC(=N)NC1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(N)=O)N=2)C(F)(F)F)=C1 XBHVAVLUPCENQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVJMTXDSERFXLC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzamide Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(N)=O)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 UVJMTXDSERFXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJSYHZLECRIWAL-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(O)=O)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 HJSYHZLECRIWAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEIYHPLNYWQIAR-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]benzamide Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=C(C=CC(=C2)C#N)C(=O)N)N)C=CC=1 FEIYHPLNYWQIAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJIPSQUEZBHMOJ-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]benzoic acid Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=C(C=CC(=C2)C#N)C(=O)O)N)C=CC=1 QJIPSQUEZBHMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKMHFHBMQPZGAV-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-[[8-ethyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C=2N(CCN=2)C)=NC2=C1NC(CC)=N2 HKMHFHBMQPZGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONQBWLLJVIMVHR-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-[[8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C=2N(CCN=2)C)=NC2=C1NC(C)=N2 ONQBWLLJVIMVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCKKHAIRQAQMIJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-[[8-methyl-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7H-purin-2-yl]oxy]benzenecarboximidamide Chemical compound CN1CCN=C1c1cccc(Oc2nc(Oc3cc(ccc3O)C(N)=N)nc3nc(C)[nH]c23)c1 WCKKHAIRQAQMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDDKEMIKCOSYME-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-[[8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C=2N(CCN=2)C)=NC2=C1NC(C)=N2 PDDKEMIKCOSYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- CFHYZZRTZBFLOV-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-3-[6-(3-ethoxyphenoxy)-8,9-diethylpurin-2-yl]oxybenzenecarboximidamide Chemical compound CCOC1=CC=CC(OC=2C=3N=C(CC)N(CC)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(C)(C)C)N=2)=C1 CFHYZZRTZBFLOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWAGIPCDOVYLLF-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-3-[[1,5-diamino-4-benzyl-6-(3-ethoxyphenoxy)-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound C(C)(C)(C)C1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)OCC)N)C=C(C=C1)C#N QWAGIPCDOVYLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMVGJHKNWHGDKY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-3-[[6-(3-ethoxyphenoxy)-8-methyl-7h-purin-2-yl]oxy]benzenecarboximidamide Chemical compound CCOC1=CC=CC(OC=2C=3NC(C)=NC=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C(C)(C)C)N=2)=C1 DMVGJHKNWHGDKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVYBOIQGQPMQLR-UHFFFAOYSA-N 5-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-cyanobenzamide Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(N)=O)=N1 MVYBOIQGQPMQLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZISGJDSFFSZNQL-UHFFFAOYSA-N 5-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-cyanobenzoic acid Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(O)=O)=N1 ZISGJDSFFSZNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWZPBMWJATZHIL-UHFFFAOYSA-N 5-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-cyanobenzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(N)=O)=N1 LWZPBMWJATZHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPXDYGLSSUIXHJ-UHFFFAOYSA-N 5-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-cyanobenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(O)=O)=N1 IPXDYGLSSUIXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDVEMAUYIEVIP-UHFFFAOYSA-N 5-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-cyanobenzamide Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(N)=O)=N1 QCDVEMAUYIEVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJANLPZQPOQJRN-UHFFFAOYSA-N 5-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-cyanobenzoic acid Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(O)=O)=N1 JJANLPZQPOQJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBASPXPEBATQFT-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-2-cyanobenzamide Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=C(C=C1)C#N)C(=O)N)N PBASPXPEBATQFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFJILIDGNZMFI-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-2-cyanobenzoic acid Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=C(C=C1)C#N)C(=O)O)N ARFJILIDGNZMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQZNMTXCOLSYBO-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-2-cyanobenzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=C(C=C1)C#N)C(=O)N)N OQZNMTXCOLSYBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPZJVDBQMAXUTL-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-2-cyanobenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=C(C=C1)C#N)C(=O)O)N YPZJVDBQMAXUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZIDATADDHAILR-UHFFFAOYSA-N 5-[6-amino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-2-cyanobenzamide Chemical compound NC(N)=NC1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C(C#N)=CC=3)C(N)=O)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 ZZIDATADDHAILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZZKESQIXQYSOY-UHFFFAOYSA-N 5-[6-amino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-2-cyanobenzoic acid Chemical compound NC(=N)NC1=CC=CC(OC=2N=C(OC=3C=C(C(C#N)=CC=3)C(O)=O)C(=C(N)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 UZZKESQIXQYSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFZJAOJZWDYCA-UHFFFAOYSA-N 5-[9-benzyl-8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-2-carbamimidoylbenzamide Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C=C(C(C(N)=N)=CC=3)C(N)=O)N=2)=C1 NLFZJAOJZWDYCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVCAVVUFAUYNCS-UHFFFAOYSA-N 5-[9-benzyl-8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-2-cyanobenzamide Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C=C(C(C#N)=CC=3)C(N)=O)N=2)=C1 IVCAVVUFAUYNCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRGWIFECANTQF-UHFFFAOYSA-N 5-[9-benzyl-8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-2-cyanobenzoic acid Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C=C(C(C#N)=CC=3)C(O)=O)N=2)=C1 SXRGWIFECANTQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUVPKILNKVUKRA-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-amino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-2-cyanobenzamide Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=CC(=C(C=C2)C#N)C(=O)N)N)C=CC=1 CUVPKILNKVUKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHRQXUISKYVDT-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-amino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-2-cyanobenzoic acid Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=CC(=C(C=C2)C#N)C(=O)O)N)C=CC=1 VJHRQXUISKYVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YECWFTVBHXJCGI-UHFFFAOYSA-N 5-[[8-tert-butyl-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]-2-carbamimidoylbenzoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C(C(N)=N)=CC=2)C(O)=O)=C2NC(C(C)(C)C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 YECWFTVBHXJCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGGPNGGDJWPIKD-UHFFFAOYSA-N 5-[[8-tert-butyl-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]-2-cyanobenzoic acid Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(O)=O)=C2NC(C(C)(C)C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 BGGPNGGDJWPIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVQUGOAWKHDBHC-UHFFFAOYSA-N 6-(3-amino-5-nitrophenoxy)-n-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(C=C(N)C=2)[N+]([O-])=O)=NC(S(=O)(=O)C)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 MVQUGOAWKHDBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATIJUKZJRFTLJF-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-[2-(5-carbamimidoyl-2-ethoxyphenoxy)-8-methyl-6-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenoxy]purin-9-yl]hexanoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=C(N=C(C)N2C(CCCCN)C(O)=O)C2=N1 ATIJUKZJRFTLJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGUQOXWWWDSBSK-UHFFFAOYSA-N 8,9-diethyl-2-phenoxypurine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C1=NC=C2N=C(N(C2=N1)CC)CC DGUQOXWWWDSBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYVFMLSWHJFOSM-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-phenoxy-6-phenylmethoxy-7H-purine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C2NC(=NC2=NC(=N1)OC1=CC=CC=C1)C MYVFMLSWHJFOSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYQCMXXXCHPYOW-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2-phenoxy-7H-purine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C1=NC=C2NC(=NC2=N1)C SYQCMXXXCHPYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDXIVEIUSHZAPB-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)C=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 Chemical compound C(=O)(O)C=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 RDXIVEIUSHZAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPOOPKXLBQUMQZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)C=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC)CC)C=CC=1 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC)CC)C=CC=1 FPOOPKXLBQUMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNUIIIZJSKHEGR-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)C=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC2=CC=CC=C2)C)C=CC=1 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC2=CC=CC=C2)C)C=CC=1 ZNUIIIZJSKHEGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRDJQDQZYBWKSI-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)C=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 BRDJQDQZYBWKSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQIHTLDZDNWVSN-UHFFFAOYSA-N C(C)OC=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 Chemical compound C(C)OC=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 HQIHTLDZDNWVSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGYAPUKPAGRXHM-UHFFFAOYSA-N CCOC1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC)C(CC)=NC3=CN=2)=C1 Chemical compound CCOC1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC)C(CC)=NC3=CN=2)=C1 UGYAPUKPAGRXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGXDOYCDDVHABM-UHFFFAOYSA-N CCOC1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=CN=2)=C1 Chemical compound CCOC1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=CN=2)=C1 OGXDOYCDDVHABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQGQCHWOEDFBOQ-UHFFFAOYSA-N CN(C(=O)C=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC)CC)C=CC=1)C Chemical compound CN(C(=O)C=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC)CC)C=CC=1)C AQGQCHWOEDFBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFJVUVJQDBQSEW-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC2=CC=CC=C2)C)C=CC=1 Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC2=CC=CC=C2)C)C=CC=1 CFJVUVJQDBQSEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTWKBNEVHCGFA-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 VBTWKBNEVHCGFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYNLOOOZPYYTOT-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NCC1)C=1C=C(ONC2=NC(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=C(C=CC(=C2)C#N)N)C=CC1 Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(ONC2=NC(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=C(C=CC(=C2)C#N)N)C=CC1 AYNLOOOZPYYTOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZFHMUHBORALAG-UHFFFAOYSA-N CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)N)N=2)=C1 Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)N)N=2)=C1 NZFHMUHBORALAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJZJHXMYCPDNAZ-UHFFFAOYSA-N FC(F)(F)C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC(OC=2N=CC=CN=2)=C1 Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC(OC=2N=CC=CN=2)=C1 JJZJHXMYCPDNAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFHPLEFGZBREKV-UHFFFAOYSA-N FC(OC=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC)CC)C=CC=1)(F)F Chemical compound FC(OC=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC)CC)C=CC=1)(F)F AFHPLEFGZBREKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLSVUACDLVEHH-UHFFFAOYSA-N FC(OC=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC2=CC=CC=C2)C)C=CC=1)(F)F Chemical compound FC(OC=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC2=CC=CC=C2)C)C=CC=1)(F)F DZLSVUACDLVEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEAUCSYMGBNRPU-UHFFFAOYSA-N FC(OC=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)CC)C=CC=1)(F)F Chemical compound FC(OC=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)CC)C=CC=1)(F)F LEAUCSYMGBNRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100033299 Glia-derived nexin Human genes 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 241001287828 Graderia Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000997803 Homo sapiens Glia-derived nexin Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 101100521345 Mus musculus Prop1 gene Proteins 0.000 description 1
- YCLNIUXPOBBRCT-UHFFFAOYSA-N N(C(=N)N)C=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 Chemical compound N(C(=N)N)C=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 YCLNIUXPOBBRCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAVPWMJEHQGLII-UHFFFAOYSA-N N(C(=O)N)C=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 Chemical compound N(C(=O)N)C=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 NAVPWMJEHQGLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OAVWQJMWPCRDSK-UHFFFAOYSA-N N1=C2N(CC)C(CC)=NC2=CN=C1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1C Chemical compound N1=C2N(CC)C(CC)=NC2=CN=C1OC(C=1)=CC=CC=1C1=NCCN1C OAVWQJMWPCRDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVSJDQQOBIYUSJ-UHFFFAOYSA-N N1=C2N(CC)C(CC)=NC2=CN=C1OC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound N1=C2N(CC)C(CC)=NC2=CN=C1OC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 HVSJDQQOBIYUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTNHUVBHLHLIHD-UHFFFAOYSA-N N1=C2N(CC)C(CC)=NC2=CN=C1OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 Chemical compound N1=C2N(CC)C(CC)=NC2=CN=C1OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 PTNHUVBHLHLIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFBFKGQHHQMRH-UHFFFAOYSA-N N1=C2N(CC)C(CC)=NC2=CN=C1OC1=CC=CC(CCN)=C1 Chemical compound N1=C2N(CC)C(CC)=NC2=CN=C1OC1=CC=CC(CCN)=C1 DEFBFKGQHHQMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOCBAMXYVYBBPE-UHFFFAOYSA-N N1=C2N(CC)C(CC)=NC2=CN=C1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 Chemical compound N1=C2N(CC)C(CC)=NC2=CN=C1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 QOCBAMXYVYBBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFVJPUXMYKIODI-UHFFFAOYSA-N N1=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=CN=C1OC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound N1=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=CN=C1OC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 CFVJPUXMYKIODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLWPUIWLSFTEL-UHFFFAOYSA-N N1=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=CN=C1OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 Chemical compound N1=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=CN=C1OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 MYLWPUIWLSFTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKDUYMCGWNMSD-UHFFFAOYSA-N N1=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=CN=C1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 Chemical compound N1=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=CN=C1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 UZKDUYMCGWNMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMIDVJBDABUDF-UHFFFAOYSA-N N1=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=CN=C1OC1=CC=CC(NC(N)=O)=C1 Chemical compound N1=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=CN=C1OC1=CC=CC(NC(N)=O)=C1 XVMIDVJBDABUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTFOIRDJSCDHX-UHFFFAOYSA-N NCCC=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC2=CC=CC=C2)C)C=CC=1 Chemical compound NCCC=1C=C(OC2=NC=C3N=C(N(C3=N2)CC2=CC=CC=C2)C)C=CC=1 RBTFOIRDJSCDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXUPDKCKFIKTNT-UHFFFAOYSA-N NCCC=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 Chemical compound NCCC=1C=C(OC2=NC=C3NC(=NC3=N2)C)C=CC=1 ZXUPDKCKFIKTNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIXAOQGUKVPXRG-UHFFFAOYSA-N O(C1=CC=CC=C1)C1=NC=C2N=C(N(C2=N1)CC1=CC=CC=C1)C Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C1=NC=C2N=C(N(C2=N1)CC1=CC=CC=C1)C ZIXAOQGUKVPXRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700017836 Prophet of Pit-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003790 Thrombin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000166 Thrombin receptors Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- MCGLMFQDVZDHIH-UHFFFAOYSA-N [3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-5-methylphenyl]urea Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(NC(N)=O)C=C(C)C=2)=N1 MCGLMFQDVZDHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDNUTAOPLBVOJZ-UHFFFAOYSA-N [3-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxyphenyl]urea Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(NC(N)=O)C=CC=2)=N1 ZDNUTAOPLBVOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUWZTVCRJOWGQA-UHFFFAOYSA-N [3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(NC(N)=O)C=CC=2)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 NUWZTVCRJOWGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOTYFJHWWBHNRG-UHFFFAOYSA-N [3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxy-5-methylphenyl]urea Chemical compound CC1=CC(NC(N)=O)=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 VOTYFJHWWBHNRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWXVUASPAZARET-UHFFFAOYSA-N [3-[6-(benzylamino)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(NC(N)=O)C=CC=2)=NC(S(=O)(=O)C)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 UWXVUASPAZARET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWHUQLYYBOPKRI-UHFFFAOYSA-N [3-[9-benzyl-6-(3-carbamimidoyl-5-phenoxyphenoxy)-8-methylpurin-2-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound N1=C(OC=2C=C(NC(N)=O)C=CC=2)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC(C=C(C=1)C(N)=N)=CC=1OC1=CC=CC=C1 UWHUQLYYBOPKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFJHECPJWPTNKB-UHFFFAOYSA-N [3-[9-benzyl-6-(3-cyano-5-phenoxyphenoxy)-8-methylpurin-2-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound N1=C(OC=2C=C(NC(N)=O)C=CC=2)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC(C=C(C=1)C#N)=CC=1OC1=CC=CC=C1 SFJHECPJWPTNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPGCBMGXSLATTJ-UHFFFAOYSA-N [3-[[1,5-diamino-4-benzyl-6-(3-cyano-5-phenoxyphenoxy)-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]phenyl]urea Chemical compound N(C(=O)N)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC(=C2)C#N)OC2=CC=CC=C2)N)C=CC=1 GPGCBMGXSLATTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHZKHGABUYDSRJ-UHFFFAOYSA-N [3-[[1-amino-4-benzyl-6-(3-cyano-5-phenoxyphenoxy)-5-nitro-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]phenyl]urea Chemical compound N(C(=O)N)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=CC(=CC(=C2)C#N)OC2=CC=CC=C2)N)C=CC=1 AHZKHGABUYDSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- NEUYCJRBZNYGHX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[4-(3-aminophenoxy)-6-(benzylamino)-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-4-cyanobenzoate Chemical compound NC1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 NEUYCJRBZNYGHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCFKJRAAYMBDPY-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[4-(benzylamino)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-5-nitropyrimidin-2-yl]oxy-4-cyanobenzoate Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 LCFKJRAAYMBDPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDSQDLMHWOTOI-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-cyano-2-[[1,5-diamino-4-benzyl-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)C(=O)N(C)C)N)C=C(C=C1)C#N HTDSQDLMHWOTOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTEOWCSYYDIEDV-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-cyano-2-[[1,5-diamino-6-(3-aminophenoxy)-4-benzyl-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)N)N)C=C(C=C1)C#N YTEOWCSYYDIEDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- XWONPVXAQKMKDM-UHFFFAOYSA-N chembl72527 Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=3N=C(C)N(CC=4C=CC=CC=4)C=3N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)O)N=2)=C1 XWONPVXAQKMKDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007820 coagulation assay Methods 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- UGEBACRLASPKJF-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-8-methyl-6-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-9-yl]butanedioate Chemical compound OC1=C(OC2=NC(=C3N=C(N(C3=N2)C(CC(=O)OCC)C(=O)OCC)C)OC2=CC(=CC=C2)C=2N(CCN=2)C)C=C(C=C1)C(N)=N UGEBACRLASPKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007904 elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBSGLBRCAWHKSC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(2-tert-butyl-5-carbamimidoylphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-3-(2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C1NC2=CC=CC=C2C1CC(C(=O)OCC)N(C1=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C(C)(C)C)=N2)C(C)=NC1=C2OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 DBSGLBRCAWHKSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPFHRPBYIQQJPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-chlorophenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-3-phenylpropanoate Chemical compound CC1=NC2=C(OC=3C=C(C=CC=3)C(=O)N(C)C)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)Cl)N=C2N1C(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 QPFHRPBYIQQJPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXYWAWSMTSRJJV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-ethoxyphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-4-methylpentanoate Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OCC)N=C2N(C(CC(C)C)C(=O)OCC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 MXYWAWSMTSRJJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAYIPJVASXGWCA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]propanoate Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)O)N=C2N(C(C)C(=O)OCC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 ZAYIPJVASXGWCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXCSCIGCRFOUBK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-methoxyphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-3-methylbutanoate Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OC)N=C2N(C(C(C)C)C(=O)OCC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 NXCSCIGCRFOUBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECALBZXAYBHIQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-carbamimidoyl-2-methylphenoxy)-6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]-3-(4-sulfanylphenyl)propanoate Chemical compound CC1=NC2=C(OC=3C=C(C=CC=3)C(=O)N(C)C)N=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C(N)=N)C)N=C2N1C(C(=O)OCC)CC1=CC=C(S)C=C1 JECALBZXAYBHIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSUJNVYWZDENOH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[9-benzyl-6-(5-carbamimidoyl-2-methylphenoxy)-8-methylpurin-2-yl]oxybenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OC1=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C)=C(N=C(C)N2CC=3C=CC=CC=3)C2=N1 QSUJNVYWZDENOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYYWEMINNBYEAB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[9-benzyl-6-(5-cyano-2-methylphenoxy)-8-methylpurin-2-yl]oxybenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OC1=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C)=C(N=C(C)N2CC=3C=CC=CC=3)C2=N1 ZYYWEMINNBYEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJCPUHWXACLUMW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[1,5-diamino-4-benzyl-6-(5-cyano-2-methylphenoxy)-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]benzoate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=CC=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=C(C=CC(=C2)C#N)C)N)C=C1 BJCPUHWXACLUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWPBMZXBGZAORX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[1-amino-4-benzyl-6-(5-cyano-2-methylphenoxy)-5-nitro-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]benzoate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=CC=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=C(C=CC(=C2)C#N)C)N)C=C1 GWPBMZXBGZAORX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical class C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 108010011227 meizothrombin Proteins 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- HQQUVWKJVOVMCE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[6-(4-carbamimidoyl-2-phenoxyphenoxy)-2-[3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]-8-methylpurin-9-yl]butanoate Chemical compound N1=C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)N=C2N(C(C(=O)OC)CC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=CC=CC=C1 HQQUVWKJVOVMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BMZGVJSXRCJWIG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-6-(3-nitrophenoxy)pyrimidin-4-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=NC(SC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BMZGVJSXRCJWIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYYYKYCGLAQHRF-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-6-(3-nitrophenoxy)pyrimidin-4-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(OC=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=NC(S(=O)(=O)C)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 WYYYKYCGLAQHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOVYWTPAAXIBKO-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-(3-chloro-5-methoxyphenoxy)-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(SC)N=2)[N+]([O-])=O)=C1 YOVYWTPAAXIBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQRQLNIAQXLOOK-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-(3-chloro-5-methoxyphenoxy)-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC(OC=2C(=C(NCC=3C=CC=CC=3)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 ZQRQLNIAQXLOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000005061 octahydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002796 renal vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- OCYLEXQKQARPEX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-cyanobenzoate Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(=O)OC(C)(C)C)=N1 OCYLEXQKQARPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CREYESKXNCWEBJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-cyanobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(S(C)(=O)=O)=NC(N)=C1[N+]([O-])=O CREYESKXNCWEBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUNXECKNORJTGX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-4-cyanobenzoate Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(=O)OC(C)(C)C)=N1 PUNXECKNORJTGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XITLOJVNUBEZQT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-cyanobenzoate Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)C(=O)OC(C)(C)C)N XITLOJVNUBEZQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGGOGZRVEICBCJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-4-cyanobenzoate Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=C(C=CC(=C1)C#N)C(=O)OC(C)(C)C)N OGGOGZRVEICBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXAOOUKDUKMWME-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[9-benzyl-8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-4-cyanobenzoate Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)C(=O)OC(C)(C)C)N=2)=C1 XXAOOUKDUKMWME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVXHFJLJUVQLMK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[3-amino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-4-cyanobenzoate Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=C(C=CC(=C2)C#N)C(=O)OC(C)(C)C)N)C=CC=1 BVXHFJLJUVQLMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COKLFXWTDQPLBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[8-tert-butyl-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]-4-carbamimidoylbenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)N=C(N)N)=NC2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 COKLFXWTDQPLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSZBXPPUOJKXAW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[8-tert-butyl-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-7h-purin-6-yl]oxy]-4-cyanobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)N=C(N)N)=NC2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 LSZBXPPUOJKXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSKSTZCGCGNTKT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-carbamimidoyl-5-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-(trifluoromethyl)-7h-purin-6-yl]oxy]benzoate Chemical compound C1=C(C(N)=N)C(C(=O)OC(C)(C)C)=CC(OC=2C=3NC(=NC=3N=C(OC=3C=C(NC(N)=N)C=CC=3)N=2)C(F)(F)F)=C1 NSKSTZCGCGNTKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQHSDHJIHXQUMT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-carbamimidoyl-5-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzoate Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C(C(N)=N)=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(N=C(N)N)=C1 PQHSDHJIHXQUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCVLLJHTLTWQNZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-cyano-5-[5,6-diamino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxybenzoate Chemical compound C1=C(C#N)C(C(=O)OC(C)(C)C)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(OC=3C=C(C=CC=3)N=C(N)N)N=2)N)=C1 RCVLLJHTLTWQNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWPQXPXLMJLNES-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-cyano-5-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-(trifluoromethyl)-7h-purin-6-yl]oxy]benzoate Chemical compound C1=C(C#N)C(C(=O)OC(C)(C)C)=CC(OC=2C=3NC(=NC=3N=C(OC=3C=C(C=CC=3)N=C(N)N)N=2)C(F)(F)F)=C1 UWPQXPXLMJLNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HADTYDHYFKVWTC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-cyano-5-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzoate Chemical compound N=1C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 HADTYDHYFKVWTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFLMDFYKVXXYLS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-cyano-5-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]benzoate Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=C(C=C2)C#N)C(=O)OC(C)(C)C)N)C=CC=1 JFLMDFYKVXXYLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHVYTTQJQSSTAG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(5-carbamimidoyl-2-ethoxyphenoxy)-8,9-diethylpurin-6-yl]oxybenzoate Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=C(N=C(CC)N2CC)C2=N1 PHVYTTQJQSSTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJOVCLRNJXIMEE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(5-carbamimidoyl-2-ethoxyphenoxy)-9-(1,6-diamino-1-oxohexan-2-yl)-8-methylpurin-6-yl]oxybenzoate Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=C(N=C(C)N2C(CCCCN)C(N)=O)C2=N1 AJOVCLRNJXIMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOBONIUJAHINE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-(3-amino-4-carbamimidoylphenoxy)-9-benzyl-8-methylpurin-2-yl]oxybenzoate Chemical compound N1=C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC=C(C(N)=N)C(N)=C1 BTOBONIUJAHINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUEJDIPOQASLJD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-(3-amino-4-cyanophenoxy)-9-benzyl-8-methylpurin-2-yl]oxybenzoate Chemical compound N1=C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)N=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=NC2=C1OC1=CC=C(C#N)C(N)=C1 AUEJDIPOQASLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNBJBZAQLALAH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-(benzylamino)-2-(5-cyano-2-ethoxyphenoxy)-5-nitropyrimidin-4-yl]oxybenzoate Chemical compound CCOC1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=N1 YRNBJBZAQLALAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMONLKGSQFZDKM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[9-(6-amino-1-ethoxy-1-oxohexan-2-yl)-2-(5-carbamimidoyl-2-ethoxyphenoxy)-8-methylpurin-6-yl]oxybenzoate Chemical compound N1=C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)OCC)N=C2N(C(CCCCN)C(=O)OCC)C(C)=NC2=C1OC1=CC=CC(C(=O)OC(C)(C)C)=C1 UMONLKGSQFZDKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUWVOTHFESVWIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[[1,5-diamino-6-(3-amino-4-cyanophenoxy)-4-benzyl-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]benzoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=C(C=C2)C#N)N)N)C=CC=1 VUWVOTHFESVWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITZWPSJXFKUMGA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[[1-amino-4-benzyl-6-(4-cyano-3-nitrophenoxy)-5-nitro-2H-pyrimidin-2-yl]oxy]benzoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=CC(=C(C=C2)C#N)[N+](=O)[O-])N)C=CC=1 ITZWPSJXFKUMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBBNJDXAVPFPGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[[2-(5-carbamimidoyl-2-ethoxyphenoxy)-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzoate Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=C(NC(C)=N2)C2=N1 UBBNJDXAVPFPGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAIMODGIUMWUKJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-(5-cyano-2-ethoxyphenoxy)-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]benzoate Chemical compound C(C)OC1=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=CC(=CC=C2)C(=O)OC(C)(C)C)N)C=C(C=C1)C#N BAIMODGIUMWUKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMZGBKIOQVQNQN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-carbamimidoyl-2-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzoate Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C(N)=N)C(=O)OC(C)(C)C)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(N=C(N)N)=C1 DMZGBKIOQVQNQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSZTWLNWBOYXFP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-cyano-2-[5,6-diamino-2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]pyrimidin-4-yl]oxybenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)N=C(N)N)=NC(N)=C1N MSZTWLNWBOYXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBBAUCZUDBVBQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-cyano-2-[[2-[3-(diaminomethylideneamino)phenoxy]-8-methyl-7h-purin-6-yl]oxy]benzoate Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)C(=O)OC(C)(C)C)=C2NC(C)=NC2=NC=1OC1=CC=CC(NC(N)=N)=C1 IBBAUCZUDBVBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRIMLDLNUSQFMO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-cyano-2-[[3,5-diamino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]benzoate Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)N)OC2=C(C=CC(=C2)C#N)C(=O)OC(C)(C)C)N)C=CC=1 YRIMLDLNUSQFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCWQYNFIFBNXKX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-(6-amino-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-cyanobenzoate Chemical compound CSC1=NC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=N1 LCWQYNFIFBNXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHKANLVONGBQGS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-(6-amino-2-methylsulfonyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-cyanobenzoate Chemical compound C1=C(C#N)C(C(=O)OC(C)(C)C)=CC(OC=2C(=C(N)N=C(N=2)S(C)(=O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 KHKANLVONGBQGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTWGMSHEDKWKTK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-(6-chloro-2-methylsulfanyl-5-nitropyrimidin-4-yl)oxy-2-cyanobenzoate Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(OC=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=N1 FTWGMSHEDKWKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRFXVNRQULBNNG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-2-cyanobenzoate Chemical compound CSC1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=C(C=C1)C#N)C(=O)OC(C)(C)C)N PRFXVNRQULBNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSOSIBHKNSLMQI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[(3-amino-6-benzyl-2-methylsulfonyl-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl)oxy]-2-cyanobenzoate Chemical compound CS(=O)(=O)C1N(C(=C(C(=N1)CC1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-])OC1=CC(=C(C=C1)C#N)C(=O)OC(C)(C)C)N NSOSIBHKNSLMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEPUKQXQPIZUKY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[9-benzyl-8-methyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]purin-6-yl]oxy-2-cyanobenzoate Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(OC=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C(C)=NC3=C(OC=3C=C(C(C#N)=CC=3)C(=O)OC(C)(C)C)N=2)=C1 YEPUKQXQPIZUKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWKKTLLAXQXVTP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[[3-amino-6-benzyl-2-[3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenoxy]-5-nitro-2H-pyrimidin-4-yl]oxy]-2-cyanobenzoate Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2N(C(=C(C(=N2)CC2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-])OC2=CC(=C(C=C2)C#N)C(=O)OC(C)(C)C)N)C=CC=1 RWKKTLLAXQXVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006090 thiamorpholinyl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006089 thiamorpholinyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
LA INVENCION SE DIRIGE A DERIVADOS DE LA PURINA QUE SON UTILES COMO ANTICOAGULANTES. ESTA INVENCION SE DIRIGE IGUALMENTE A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN LOS COMPUESTOS DE LA MISMA, Y PROCEDIMIENTOS PARA EL USO DE LOS COMPUESTOS EN EL TRATAMIENTO DE ESTADOS MORBOSOS CARACTERIZADOS POR ACTIVIDAD TROMBOTICA.
Description
Derivados de purina y su uso como
anti-coagulantes.
La presente invención está dirigida a derivados
de purina y sus sales farmacéuticamente aceptables, que inhiben la
enzima factor Xa, siendo por consiguiente útiles como
anti-coagulantes. La invención se refiere también a
composiciones farmacéuticas que contienen los derivados o sus sales
farmacéuticamente aceptables, y métodos de su utilización.
El factor Xa es un miembro de la clase de enzimas
serina-proteasas afines a la tripsina. Una unión de
uno-a-uno de los factores Xa y Va
con iones calcio y fosfolípido forma el complejo de protrombinasa
que convierte la protrombina en trombina. La trombina, a su vez,
convierte el fibrinógeno en fibrina que se polimeriza para formar
fibrina insoluble.
En la cascada de la coagulación, el complejo de
protrombinasa es el punto convergente de los caminos intrínseco
(activado en superficie) y extrínseco (lesión de
vaso-factor tisular) (Biochemistry (1991),
vol. 30, p. 10363; y Cell (1988), vol. 53, pp.
505-518). El modelo de la cascada de coagulación ha
sido refinado ulteriormente con el descubrimiento del modo de
acción del inhibidor del camino del factor tisular (TFPI)
(Seminars in Hematology (1992), vol. 29, pp.
159-161). TFPI es un inhibidor de la
serina-proteasa circulante
multi-dominio con tres dominios semejantes al Kunitz
que compite con el factor Va por el factor Xa libre. Una vez
formado, el complejo binario de factor Xa y TFPI se convierte en un
inhibidor potente del factor VIIa y el complejo del factor
tisular.
El factor Xa puede ser activado por dos complejos
distintos, por el complejo factor tisular-VIIa en
el camino "estallido de Xa" y por el complejo factor
IXa-VIIIA (TENasa) del camino "Xa sostenido" en
la cascada de coagulación. Después de la lesión de un vaso, el
camino de "estallido de Xa" es activado por el factor tisular
(TF). La regulación creciente de la cascada de coagulación ocurre
por la vía de la producción incrementada del factor Xa por el
camino de "Xa sostenido". La regulación decreciente de la
cascada de coagulación ocurre con la formación del complejo factor
Xa-TFPI, que no sólo elimina el factor Xa, sino que
inhibe también la formación ulterior de factores por la vía del
camino de "estallido de Xa". Por consiguiente, la cascada de
coagulación está regulada naturalmente por el factor Xa.
La ventaja primaria de la inhibición del factor
Xa sobre la trombina con objeto de prevenir la coagulación es la
función focal del factor Xa frente a las funciones múltiples de la
trombina. La trombina no sólo cataliza la conversión de fibrinógeno
en fibrina, factor VIII en VIIIA, factor V en Va y factor XI en XIa,
sino que activa también las plaquetas, es un factor quimiotáctico
de los monocitos, y mitógeno para los linfocitos y las células
musculares lisas. La trombina activa la proteína C, el desactivador
anti-coagulante in vivo de los factores Va y
VIIIA, cuando se fija a la trombomodulina. En la circulación, la
trombina es desactivada rápidamente por la antitrombina III (ATIII)
y el cofactor II de la heparina (HCII) en una reacción que es
catalizada por la heparina u otros glicosaminoglicanos asociados a
proteoglicanos, en tanto que la trombina en los tejidos es
desactivada por la proteasa nexina. La trombina lleva a cabo sus
funciones múltiples de activación celular por un receptor de
trombina singular "ligando trabado" (Cell (1991), vol.
64, p. 1057), que requiere el mismo sitio de fijación aniónico y el
mismo sitio activo utilizados en la fijación y escisión del
fibrinógeno y por la fijación de trombomodulina y activación de la
proteína C. Así pues, un grupo diverso de dianas moleculares in
vivo compite para fijar la trombina y los sucesos proteolíticos
subsiguientes tendrán consecuencias fisiológicas muy diferentes
dependiendo de qué tipo de célula y qué receptor, modulador,
sustrato o inhibidor fija la trombina.
Datos publicados con las proteínas antistasina y
el péptido antioagulante de garrapata (TAP) demuestran que los
inhibidores del factor Xa son antioagulantes eficaces (Thrombosis
and Haemostasis (1992), vol. 67, pp. 371-376; y
Science (1990), vol. 248, pp. 593-596).
El sitio activo del factor Xa puede ser bloqueado
por un inhibidor basado en mecanismo o basado en fijación fuerte
(un inhibidor basado en fijación fuerte difiere de un inhibidor
basado en mecanismo por la ausencia de un enlace covalente entre la
enzima y el inhibidor). Se conocen dos tipos de inhibidores basados
en mecanismo, reversible e irreversible, que se distinguen por la
facilidad de hidrólisis del enlace enzima-inhibidor
(Thrombosis Res. (1992), vol. 67, pp.
221-231; y Trends Pharmacol Sci. (1987), vol.
8, pp. 303-307). Una serie de compuestos de
guanidino son ejemplos de inhibidores de la fijación fuerte
(Thrombosis Res. (1980), vol. 19, pp.
339-349). Se ha demostrado también que derivados del
ácido
arilsulfonil-arginina-piperidina-carboxílico
son inhibidores de fijación fuerte de la trombina (Biochem.
(1984), vol. 23, pp. 85-90), así como una serie de
compuestos que contienen arilamidina, con inclusión de derivados de
3-amidinofenilarilo (Trombosis Res. (1983),
vol. 29, pp. 635-642) y
bis(amidino)bencil-ciclocetonas
(Thrombosis Res. (1980), vol. 17, pp.
545-548). Sin embargo, estos compuestos demuestran
una selectividad deficiente para el factor Xa.
La Solicitud de Patente Europea Publicada 0 540
051 (Nagahara et al.) describe derivados aromáticos de
amidina que se afirma son capaces de exhibir un efecto
anticoagulante potente por inhibición reversible del factor Xa.
La síntesis de
\alpha,\alpha'-bis(amidinobencilideno)cicloalcanonas
y
\alpha,\alpha'-bis(amidinobencil)cicloalcanonas
se describe en Pharmazie (1977), vol. 32, No. 3, pp.
141-145. Estos compuestos se describen afirmando que
son inhibidores de las serina-proteasas.
Esta invención está dirigida a compuestos, o sus
sales farmacéuticamente aceptables, que inhiben el factor humano Xa
y son por consiguiente útiles como agentes farmacológicos para el
tratamiento de estados de enfermedad caracterizados por actividad
trombótica.
De acuerdo con ello, en un aspecto, esta
invención proporciona compuestos seleccionados del grupo constituido
por las fórmulas siguientes:
en las
cuales:
Z^{1} y Z^{2} son independientemente -O- o
-OCH_{2}-;
R^{1} y R^{4} son cada uno independientemente
hidrógeno, halo o -OR^{10};
R^{2} es -C(NH)NH_{2},
-C(NH)N(H)S(O)_{2}R^{13}
o
-C(NH)N(H)C(O)N-(H)R^{10};
R^{3} es ureido, guanidino,
-C(O)N(R^{10})R^{11},
-N(R^{10})R^{11},
-C(O)-OR^{10},
-N(R^{10})C(O)R^{10},
(1,2)-tetrahidropirimidinilo (sustituido
opcionalmente con alquilo), (1,2)-imidazolilo
(sustituido opcionalmente con alquilo), o
(1,2)-imidazolinilo (sustituido opcionalmente con
alquilo);
R^{5} es hidrógeno, halo, alquilo,
haloalquilo, arilo, o aralquilo;
R^{6} es
-(C(R^{7})(R^{8}))_{n-}R^{9} (donde n es 1), alquilo,
arilo, o aralquilo;
R^{7} es alquilo,
-R^{12}-C(O)OR^{10},
-R^{12}-(O)N(R^{10})R^{11},
-R^{12}-C(R^{10})(C(O)OR^{10})_{2},
-R^{12}-N(R^{10})R^{11},
-R^{12}-N(R^{10})C(NR^{10})R^{13},
-R^{12}-N(R^{10})C(O)N(R^{10})R^{11},
-R^{12}-N(R^{10})C(NR^{10})N(R^{10})R^{11},
-R^{12}OR^{10},
-R^{12}-OP(O)(OR^{10})_{2},
-R^{12}-SR^{10},
-R^{12}-S(O)_{2}
R^{13},
R^{13},
o R^{7} es aralquilo (sustituido opcionalmente
con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, -OR^{10}, -SR^{10},
-N(R^{10})R^{11}, -C(O)OR^{10},
-C(O)N(R^{10})R^{11},
-S(O)_{2}OR^{10} y
-OP(O)(OR^{10})_{2}),
o R^{7} es heterociclilalquilo (donde el
radical heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo, halo,
haloalquilo, haloalcoxi, aralquilo, -OR^{10}, -SR^{10},
-C(O)OR^{10}, -N(R^{10})R^{11},
-C(O)N(R^{10})R^{11},
-S(O)_{2}OR^{10} y
-OP(O)(OR^{10})_{2}),
R^{8} es hidrógeno o alquilo;
R^{9} es -C(O)OR^{10} o
-C(O)N(R^{10})R^{11};
cada R^{10} y R^{11} es independientemente
hidrógeno, alquilo, arilo (sustituido opcionalmente con halo,
alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino,
monoalquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo,
monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo), o aralquilo
(sustituido opcionalmente con halo, alquilo, arilo, hidroxi,
alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, carboxi,
alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o
dialquilaminocarbonilo);
R^{12} es una cadena de alquileno lineal o
ramificada; y
R^{13} es alquilo, arilo (sustituido
opcionalmente con halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino,
dialquilamino, monoalquilamino, carboxi,
alcoxicarbon-ilo, aminocarbonilo,
monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo), o aralquilo
(sustituido opcionalmente con halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi,
aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquil-amino,
carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo,
o dialquilaminocarbonilo);
como un estereoisómero simple o una mezcla de los
mismos; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, esta invención proporciona
composiciones útiles en el tratamiento de un humano que padece un
estado de enfermedad caracterizado por actividad trombótica,
composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la invención como se describe anteriormente, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, y un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, esta invención proporciona un
compuesto de la invención como se describe anteriormente para uso
como medicamento.
En otro aspecto, esta invención proporciona el
uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la
invención como se describe anteriormente para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un humano que padece un estado de
enfermedad caracterizado por actividad trombótica.
En otro aspecto, esta invención proporciona un
método de inhibición del factor humano Xa in vitro o in
vivo por la administración de un compuesto de la invención.
Como se utiliza en la memoria descriptiva y las
reivindicaciones del apéndice, a no ser que se especifique lo
contrario, los términos que siguen tienen el significado que se
indica:
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena
lineal o ramificada, monovalente o bivalente, constituido
exclusivamente por carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación
alguna y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, v.g. metilo,
etilo, n-propilo, 1-metiletilo,
(iso-propilo), n-butilo,
n-pentilo, 1,1-dimetiletilo
(t-butilo), y análogos.
"Alquenilo" se refiere a un radical de
cadena lineal o ramificada, monovalente o bivalente, constituido
exclusivamente por carbono e hidrógeno, que contiene al menos un
enlace doble y que tiene de dos a seis átomos de carbono,
v.g., etenilo, prop-1-enilo,
but-1-enilo,
pent-1-enilo,
penta-1,4-dienilo, y análogos.
"Alquinilo" se refiere a un radical de
cadena lineal o ramificada, monovalente o bivalente, constituido
exclusivamente por carbono e hidrógeno, que contiene al menos un
enlace triple y que tiene de dos a seis átomos de carbono,
v.g., etinilo, prop-1-inilo,
but-1-inilo,
pent-1-inilo,
pent-3-inilo, y análogos.
"Alcoxi" se refiere a un radical de la
fórmula -OR_{a} en la cual R_{a} es alquilo como se define
anteriormente, v.g., metoxi, etoxi,
n-propoxi, 1-metiletoxi
(iso)-propoxi, n-butoxi,
n-pentoxi, 1,1-dimetiletoxi
(t-butoxi), y análogos.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical de
la fórmula -C(O)OR_{a} en la cual R_{a} es alquilo
como se define anteriormente, v.g., metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo,
iso-propoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, y
análogos.
"Alquileno" se refiere a un radical
bivalente de cadena lineal o ramificada, constituido exclusivamente
por carbono e hidrógeno que no contiene insaturación alguna y que
tiene de uno a seis átomos de carbono, v.g., metileno,
etileno, propileno, n-butileno, y análogos.
"Alquiltio" se refiere a un radical de la
fórmula -SR_{a} donde R_{a} es alquilo como se define
anteriormente, v.g., metiltio, etiltio,
n-propiltio, t-butiltio y análogos.
"Amidino" se refiere al radical
-C(NH)-NH_{2}.
"Aminocarbonilo" se refiere al radical
-C(O)NH_{2}.
"Arilo" se refiere a un radical fenilo o
naftilo.
"Aralquilo" se refiere a un radical de la
fórmula -R_{a}R_{b}, donde R_{a} es alquilo como se define
anteriormente y R_{b} es arilo como se define anteriormente,
v.g., bencilo.
"Aralcoxi" se refiere a un radical de la
fórmula -OR_{c} donde R_{c} es aralquilo como se define
anteriormente, v.g., benciloxi, y análogos.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical
cíclico monocíclico estable de tres a siete miembros, que es
saturado, y que está constituido exclusivamente por átomos de
carbono e hidrógeno, v.g., ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y análogos.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a un radical
alquilo, como se define anteriormente, sustituido con un radical
cicloalquilo, como se define anteriormente, v.g.,
(ciclobutil)metilo, 2-(ciclopentil)etilo,
3-(ciclohexil)-propilo, y análogos.
"Dialquilamino" se refiere a un radical de
la fórmula -NR_{a}R_{a}, donde cada R_{a} es
independientemente un radical alquilo como se define anteriormente,
v.g., dimetilamino, metiletilamino, dietilamino,
dipropilamino, etilpropil- amino, y análogos.
"Dialquilaminocarbonilo" se refiere a un
radical de la fórmula -(O)NR_{a}R_{a} donde cada R_{a}
es independientemente un radical alquilo como se define
anteriormente, v.g., dimetilaminocarbonilo,
metiletilaminocarbonilo, dietil-aminocarbonilo,
dipropilaminocarbonilo, etilpropilaminocarbonilo, y análogos.
"Halo" se refiere a bromo, yodo, cloro o
fluoro.
"Haloalquilo" se refiere a un radical
alquilo, como se define anteriormente, que está sustituido con uno o
más radicales halo, como se definen anteriormente, v.g.,
trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo,
2-trifluoroetilo,
3-bromo-2-fluoropropilo,
1-bromometil-2-bromoetilo,
y análogos.
"Haloalquenilo" se refiere a un radical
alquenilo, como se define anteriormente, que está sustituido con uno
o más radicales halo, como se definen anteriormente, v.g.,
2-difluoroetenilo,
3-bromo-2-fluoroprop-1-enilo,
y análogos.
"Haloalcoxi" se refiere a un radical de la
fórmula -OR_{f} donde R_{f} es haloalquilo como se define
anteriormente (v.g., trifluorometoxi, difluorometoxi,
triclorometoxi, 2-trifluoroetoxi,
1-fluorometil-2-fluoroetoxi,
3-bromo-2-fluoropropoxi,
1-bromometil-2-bromoetoxi,
y análogos.
"Heterociclilo" se refiere a un radical
monocíclico o bicíclico estable de 3 a 10 miembros, que es saturado
o insaturado, y que se compone de átomos de carbono y de uno a tres
heteroátomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno,
oxígeno y azufre, y en cual los átomos de nitrógeno, carbono o
azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el átomo de nitrógeno
puede estar opcionalmente cuaternizado. El radical heterociclilo
puede estar unido a la estructura principal en cualquier
heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de
una estructura estable. Ejemplos de tales radicales heterocíclicos
incluyen, pero sin carácter limitante, piperidinilo, piperazinilo,
2-oxopiperazinilo,
2-oxopiperidinilo,
2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo,
azepinilo, pirrolilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo,
pirazolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo,
imidazolidinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo,
piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, triazolilo, indanilo,
isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo,
isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, indolilo,
isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, octahidroindolilo,
octahidroisoindolilo, quinolilo, isoquinolilo,
decahidroisoquinolino, bencimidazolilo, tiadiazolilo,
benzopiranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo,
tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzotienilo,
tiamorfolinilo, tiamorfolinil-sulfóxido,
tiamorfolinil-sulfona, y oxadiazolilo. Radiales
heterocíclicos preferidos en esta invención son indolilo,
imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, triazoli-lo,
piridinilo, tienilo, benzotienilo, furilo, y
3,4-dihidro-2,3-dioxo-1(2H)-pirimidinilo.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un
radical de la fórmula -R_{a}R_{g}, donde R_{a} es un radical
alquilo como se define anteriormente y R_{g} es un radical
heterociclilo como se define anteriormente, v.g.,
indolinilmetilo o imidazolilmetilo, y análogos.
"(1,2)-Imidazolilo" se
refiere a un radical imidazolilo unido en la posición 1 ó 2.
"(1,2)-Imidazolinilo" se
refiere a un radical 4,5-dihidroimidazolilo, unido
en la posición 1 o la posición 2.
"Monoalquilamino" se refiere a un radical de
la fórmula -NHR_{a}, donde R_{a}es un radical alquilo como se
define anteriormente, v.g., metilamino, etilamino,
propilamino, y análogos.
"Monoalquilaminocarbonilo" se refiere a un
radical de la fórmula -C(O)NHR_{a} donde R_{a} es
un radical alquilo como se define anteriormente, v.g.,
metilamino-carbonilo, etilaminocarbonilo,
propilaminocarbonilo, y análogos.
"(1,2)-tetrahidropirimidinilo"
se refiere a un tetrahidropirimidinilo unido en la posición 1 ó
2.
"Adamantilalquilo" se refiere a un radical
de la fórmula -R_{a}R_{h}, donde R_{a} es un radical alquilo
como se define anteriormente, y R_{h} es un radical adamantilo,
v.g., adamantilmetilo, 2-adamantiletilo, y
análogos.
"Opcional" u "opcionalmente" significa
que el suceso de circunstancias descrito subsiguientemente puede
ocurrir o no, y cada descripción incluye casos en los cuales dicho
suceso o circunstancia ocurre y casos en los que no lo hace. Por
ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el
radical arilo puede estar sustituido o no, y que la descripción
incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que
no tienen sustitución alguna.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye
sales de adición tanto de ácido como de base.
"Sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia
biológica y las propiedades de las bases libres, que no son
indeseables biológicamente o desde ningún otro punto de vista, y que
están formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico
y análogos, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico,
ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico,
ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico,
ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y
análogos.
"Sal de adición de base farmacéuticamente
aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia
biológica y las propiedades de los ácidos libres, que no son
indeseables biológicamente o desde ningún otro punto de vista. Estas
sales se preparan por adición de una base inorgánica o una base
orgánica al ácido libre. Sales derivadas de bases inorgánicas
incluyen, pero sin carácter limitante, las sales de sodio, potasio,
litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso,
aluminio y análogas. Sales inorgánicas preferidas son las sales de
amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Sales derivadas de bases
orgánicas incluyen, pero sin carácter limitante, sales de aminas
primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas con
inclusión de aminas sustituidas existentes naturalmente, aminas
cíclicas y resinas de intercambio de ion básicas, tales como
isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina,
tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol,
2-dietilaminoetanol, trimetamina, diciclohexilamina,
lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabramina,
colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina,
teobromina, purinas, piperazina, piperidina,
N-etilpiperidina, resinas poliamínicas y análogas.
Bases orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina,
dietilamina, etanolamina, trimetamina, diciclohexilamina, colina y
cafeína.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" se
refiere a aquella cantidad de un compuesto de la invención que,
cuando se administra a un humano que se encuentra en necesidad de
ello, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define
más adelante, de estados de enfermedad caracterizados por actividad
trombótica. La cantidad de un compuesto de la invención que
constituye una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará
dependiendo del compuesto, el estado de enfermedad y su gravedad, y
la edad del humano a tratar, pero puede ser determinada
rutinariamente por una persona con experiencia ordinaria en la
técnica teniendo en cuenta su propia experiencia y a esta
descripción.
"Terapia" o "tratamiento", tal como se
utilizan en esta memoria, cubren el tratamiento de un estado de
enfermedad en un humano, estado de enfermedad que se caracteriza por
actividad trombótica; e incluyen:
(i) la prevención de que se presente el estado de
enfermedad en un humano, en particular, cuando dicho humano está
predispuesto al estado de enfermedad pero no se le ha diagnosticado
todavía la misma;
(ii) la inhibición del estado de enfermedad, es
decir la detención de su desarrollo; o
(iii) el alivio del estado de enfermedad, es
decir, el logro de la regresión del estado de enfermedad.
El rendimiento de cada una de las reacciones
descritas en esta memoria se expresa como un porcentaje del
rendimiento teórico.
Los compuestos de la invención, o sus sales
farmacéuticamente aceptables,pueden tener en su estructura átomos
de carbono asimétricos. Los compuestos de la invención y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden existir por tanto como
estereoisómeros individuales, racematos, y como mezclas de
enantiómeros y diastereoisómeros. La totalidad de dichos
estereoisómeros individuales, racematos y mezclas de los mismos
deben considerarse incluidos dentro del alcance de esta
invención.
Se tendrá en cuenta que, cuando R^{1} es el
mismo sustituyente que R^{3}, R^{2} es el mismo sustituyente
que R^{4}, y Z^{1} y Z^{2} son iguales, los compuestos de
fórmula (I) son iguales que los compuestos de fórmula (II), y los
compuestos de fórmula (III) son iguales que los compuestos de
fórmula (IV).
La nomenclatura utilizada en esta memoria es una
forma modificada del sistema I.U.P.A.C, en el cual los compuestos de
la invención se nombran como derivados de purina. Por ejemplo, un
compuesto de la invención seleccionado de la fórmula (II), en la
cual Z^{1} y Z^{2} son ambos -O-; R^{1} es -OR^{10} donde
R^{10} es fenilo; R^{2} es -C(NH)NH_{2};
R^{3} es -C(O)N(R^{10})R^{11}
donde R^{10} y R^{11} son ambos metilo; R^{4} es hidrógeno;
R^{5} es etilo; y R^{6} es
-(C(R^{7})(R^{8}))_{n-}R^{9} donde n es 1, R^{7} es
hidrógeno, R^{8} es etilo, y R^{9} es
-C(O)OR^{10} donde R^{10} es metilo, es decir un
compuesto de la fórmula siguiente:
se nombra en esta memoria como
2-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-6-(2-fenoxi-4-amidinofenoxi)-9-(1-metoxicarbonil-propil)-8-etilpurina.
Los compuestos de la invención son inhibidores
del factor Xa y por consiguiente son útiles en estados de
enfermedad caracterizados por actividad trombótica basada en la
función del factor Xa en la cascada de coagulación (véase
Antecedentes de la Invención, anteriormente). Una indicación
primaria para los compuestos es la profilaxis del riesgo a largo
plazo subsiguiente a infarto de miocardio. Indicaciones adicionales
son la profilaxis de la trombosis venosa profunda (DVT) subsiguiente
a cirugía ortopédica o la profilaxis de pacientes seleccionados a
consecuencia de un ataque isquémico transitorio. Los compuestos de
la invención pueden ser útiles también para indicaciones en las
cuales se utiliza actualmente cumarina, tales como DVT u otros
tipos de intervención quirúrgica tales como injerto con derivación
de arterias coronarias y angioplastia coronaria transluminal
percutánea. Los compuestos son útiles también para el tratamiento
de complicaciones trombóticas asociadas con leucemia promielocítica
aguda, diabetes, mielomas múltiples, coagulación intravascular
diseminada asociada con choque séptico, infección asociada a púrpura
fulminante, síndrome de dificultad respiratoria de los adultos,
angina inestable, y complicaciones trombóticas asociadas con
prótesis de válvulas aórticas o vasculares. Los compuestos son
útiles también para la profilaxis de enfermedades trombóticas, en
particular en pacientes que presentan un riesgo elevado de
desarrollar dicha enfermedad.
Adicionalmente, los compuestos de la invención
son útiles como reactivos de diagnóstico in vitro para
inhibir selectivamente el factor Xa sin inhibir otros componentes
de la cascada de coagulación.
Los bioensayos primarios utilizados para
demostrar el efecto inhibidor de los compuestos de la invención
sobre el factor Xa son ensayos cromógenos simples que implican
únicamente serina-proteasa, el compuesto de la
invención a ensayar, sustrato y tampón (véase, v.g. Thrombosis
Res. (1979, Vol. 16, pp. 245-254). Por ejemplo,
se pueden utilizar cuatro serina-proteasas tisulares
humanas en el bioensayo primario, factor Xa libre, protrombinasa,
trombina (IIa) y activador del plasminógeno tisular (tPA). Ensayo
para tPA ha sido utilizado con éxito anteriormente para demostrar
efectos secundarios indeseables en la inhibición del proceso
fibrinolítico (véase, v.g, J. Med. Chem.) (1993), Vol. 36,
pp. 314-319). Otro bioensayo útil para demostrar la
utilidad de los compuestos de la invención en la inhibición del
factor Xa demuestra la potencia de los compuestos contra el factor
Xa libre en plasma citrado. Por ejemplo, la eficacia anticoagulante
de los compuestos de la invención se ensayará utilizando o bien el
tiempo de protrombina (PT), o el tiempo de tromboplastina parcial
activada (aPTT), mientras que la selectividad de los compuestos se
comprueba con el ensayo del tiempo de coagulación de la trombina
(TCT). La correlación del valor K_{i} en el ensayo enzimático
primario con el valor K_{i} para el factor Xa libre en plasma
citrado permitirá seleccionar aquellos compuestos que interaccionan
con o son inactivados por otros componentes del plasma. La
correlación del valor K_{i} con la prolongación del PT es una
demostración necesaria in vitro de que la potencia en el
ensayo de inhibición del factor Xa libre se traduce en potencia en
un ensayo clínico de coagulación. Adicionalmente, la prolongación
del PT en plasma citrado puede utilizarse para medir la duración de
acción en estudios farmacodinámicos subsiguientes.
Para información adicional acerca de ensayos para
demostrar la actividad de los compuestos de la invención, véase R.
Lottenberg et al, Methods in Enzymology (1981), Vol. 80, pp.
341-361, y H. Ohno et al., Thrombosis
Research (1980, Vol. 19, pp. 579-588).
La administración de los compuestos de la
invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o
en una composición farmacéutica apropiada, puede realizarse por
cualquiera de los modos de administración o agentes aceptados para
atender a utilidades similares. Así, la administración puede
hacerse, por ejemplo, por vías oral, nasal, parenteral, tópica,
transdérmica, o rectal, en la forma de polvo sólido,
semi-sólido, liofilizado, o formas de dosificación
líquidas, tales como por ejemplo, tabletas, supositorios, píldoras,
cápsulas de gelatina elástica blandas y duras, polvos, soluciones,
suspensiones, o aerosoles, o análogas, preferiblemente en formas
unitarias de dosificación adecuadas para administración simple de
dosis precisas. Las composiciones incluirán un vehículo o excipiente
farmacéutico convencional y un compuesto de la invención como el o
uno de los agentes activos, y, adicionalmente, pueden incluir otros
agentes medicinales, agentes farmacéuticos, vehículos, adyuvantes,
etc.
Generalmente, dependiendo del modo de
administración propuesto, las composiciones farmacéuticamente
aceptables contendrán aproximadamente 1% a aproximadamente 99% en
peso de uno o más compuestos de la invención, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, y 99% a 1% en peso de un excipiente
farmacéutico adecuado. Con preferencia, la composición será
aproximadamente 5% a 75% en peso de uno o más compuestos de la
invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, siendo
el resto excipientes farmacéuticamente aceptables.
La vía de administración preferida es la oral,
utilizando un régimen de dosificación diaria conveniente que puede
ajustarse de acuerdo con el grado de gravedad del estado de
enfermedad a tratar. Para dicha administración oral, se forma una
composición farmacéuticamente aceptable que contenga uno o más
compuestos de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, por incorporación de cualquiera de los excipientes
empleados normalmente, tales como, por ejemplo, grados
farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado,
estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, derivados de éteres
de celulosa, glucosa, gelatina, sacarosa, citrato, galato de
propilo, y análogos. Tales composiciones toman la forma de
soluciones, suspensiones, tabletas, píldoras, cápsulas, polvos,
formulaciones de liberación prolongada y análogas.
Preferiblemente, tales composiciones tomarán la
forma de cápsula, "caplet" o tableta y por consiguiente
contendrán también un diluyente tal como lactosa, sacarosa, fosfato
dicálcico y análogos; un desintegrador tal como croscarmelosa sódica
o derivados de la misma; un lubricante tal como estearato de
magnesio y análogos; y un aglomerante tal como almidón, goma
arábiga, polivinilpirrolidona, gelatina, derivados de éteres de
celulosa, y análogos.
Los compuestos de la invención, o sus sales
farmacéuticamente aceptables, pueden formularse también en un
supositorio utilizando, por ejemplo, aproximadamente 0,5% a
aproximadamente 50% de ingrediente activo dispuesto en un vehículo
que se disuelve lentamente en el cuerpo, v.g.,
polioxietilen-glicoles y
polietilen-glicoles (PEG), v.g., PEG 1000
(96%) y PEG 4000 (4%).
Las composiciones líquidas farmacéuticamente
administrables pueden prepararse, por ejemplo, por disolución,
dispersión, etc., de uno o más compuestos de la invención
(aproximadamente 0,5% a aproximadamente 20%), o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, y adyuvantes farmacéuticos opcionales
en un vehículo, tal como, por ejemplo, agua, solución salina,
dextrosa acuosa, glicerol, etanol y análogos, para formar de este
modo una solución o suspensión.
En caso deseado, una composición farmacéutica de
la invención puede contener también cantidades menores de
sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o
emulsionantes, agentes de tamponamiento del pH, antioxidantes, y
análogos, tales como, por ejemplo, ácido cítrico, monolaurato de
sorbitán, oleato de trietanolamina, hidroxitolueno butilado,
etc.
Los métodos actuales de preparación de tales
formas de dosificación son conocidos, o serán evidentes, para los
expertos en esta técnica; por ejemplo, véase Remington's
Pharmaceutical Sciences, edición 18ª (Mack Publishing Company,
Easton, Pennsylvania, 1990). La composición a administrar contendrá,
en cualquier caso, una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, para el tratamiento de un estado de enfermedad aliviado
por la inhibición del factor Xa de acuerdo con la doctrina de esta
invención.
Los compuestos de la invención, o sus sales
farmacéuticamente aceptables, se administran en una cantidad
terapéuticamente eficaz que variará dependiendo de una diversidad
de factores que incluyen la actividad del compuesto específico
empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción del
compuesto, la edad, el peso corporal, el estado general de salud,
el sexo, la dieta, el modo y tiempo de administración, la tasa de
excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de los estados de
enfermedad particulares, y del huésped que esté sometido a la
terapia.
Por lo general, una dosis diaria terapéuticamente
eficaz es de aproximadamente 0,14 mg a aproximadamente 14,3 mg/kg
de peso corporal por día de un compuesto de la invención, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables; con preferencia, desde
aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal
por día; y de modo muy preferible, desde aproximadamente 1,4 mg a
aproximadamente 7,2 mg/kg de peso corporal por día. Por ejemplo,
para administración a una persona de 70 kg, el intervalo de
dosificación sería desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente
1,0 gramos por día de un compuesto de la invención, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, con preferencia desde
aproximadamente 50 mg a aproximadamente 700 mg por día, y de modo
muy preferible desde aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg
por día.
De los compuestos de la invención tal como se han
expuesto anteriormente en el Sumario de la Invención, un grupo
preferido son aquellos compuestos en los cuales Z^{1} y Z^{2}
son cada uno -O-; R^{1} es hidrógeno o -OR^{10}; R^{2} es
-C(NH)NH_{2}; R^{3} es
C(O)N(R^{10})R^{11},
(1,2)-tetrahidro-pirimidinilo
(sustituido opcionalmente con alquilo),
(1,2)-imidazolilo (sustituido opcionalmente con
alquilo), o (1,2)-imidazolinilo (sustituido
opcionalmente con alquilo); R^{4} es hidrógeno; R^{5} es
alquilo o aralquilo; R^{6} es alquilo, aralquilo o
-C(R^{7})(R^{8})-R^{9}; R^{7} es
alquilo, -R^{12}-C(O)OR^{10},
-R^{12}-C(O)N(R^{10})R^{11},
-R^{12}-C(R^{10})(C(O)OR^{10})_{2},
-R^{12}-N(R^{10})R^{11},
-R^{12}-N(R^{10})C(NR^{10})R^{13},
-R^{12}-N(R^{10})C(O)N(R^{10})R^{11},
-R^{12}-N(R^{10})C(NR^{10})N(R^{10})R^{11},
-R^{12}OR^{10},
-R^{12}-OP(O)(OR^{10})_{2},
-R^{12}-SR^{10},
-(R^{12})-S(O)_{2}R^{13}; o
R^{7} es aralquilo (sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo,
haloalquilo, hidroxi y -OP(O(OR^{10})_{2});
o R^{7} es imidazolilalquilo o indolilalquilo; R^{8} es
hidrógeno o alquilo; R^{9} es -C(O)OR^{10} o
-C(O)N(R^{10})-R^{11};
cada R^{10} y R^{11} es independientemente hidrógeno o alquilo;
R^{12} es una cadena de alquileno lineal o ramificada; y R^{13}
es alquilo o arilo.
De este grupo de compuestos, una clase preferida
de compuestos es aquella clase en la cual Z^{1} y Z^{2} son
cada uno
-O-; R^{1} es hidrógeno; R^{2} es -C(NH)NH_{2}; R^{3} es -C(O)N-(R^{10})R^{11}, (1,2)-tetrahidropirimidinilo (sustituido opcionalmente con alquilo), (1,2)-imidazolilo (sustituido opcionalmente con alquilo), o (1,2)-imidazolinilo (sustituido opcionalmente con alquilo); R^{4} es hidrógeno; R^{5} es alquilo; R^{6} es aralquilo o -C(R^{7})(R^{8})-R^{9}; R^{7} es alquilo, -R^{12}-C(O)OR^{10}, -R^{12}-C(O)N(R^{10})R^{11}, -R^{12}-C(R^{10})(C(O)-OR^{10})_{2}, -R^{12}-N(R^{10})R^{11}, -R^{12}-N(R^{10})C(NR^{10})R^{13}, -R^{12}-N(R^{10})C(O)N-(R^{10})R^{11}, -R^{12}-N(R^{10})C(NR^{10})N(R^{10})R^{11}, -R^{12}OR^{10}, -R^{12}-OP(O)-(OR^{10})_{2}, -R^{12}-SR^{10}, -(R^{12})-S(O)_{2}R^{13}; o R^{7} es aralquilo (sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, haloalquilo, hidroxi y -OP(O)(OR^{10})_{2}); o R^{7} es imidazolilalquilo o indolilalquilo; R^{8} es hidrógeno o alquilo; R^{9} es -C(O)OR^{10} o -C(O)N(R^{10})R^{11}; cada uno de R^{10} y R^{11} es independientemente hidrógeno o alquilo; R^{12} es una cadena de alquileno lineal o ramificada; y R^{13} es alquilo o arilo.
-O-; R^{1} es hidrógeno; R^{2} es -C(NH)NH_{2}; R^{3} es -C(O)N-(R^{10})R^{11}, (1,2)-tetrahidropirimidinilo (sustituido opcionalmente con alquilo), (1,2)-imidazolilo (sustituido opcionalmente con alquilo), o (1,2)-imidazolinilo (sustituido opcionalmente con alquilo); R^{4} es hidrógeno; R^{5} es alquilo; R^{6} es aralquilo o -C(R^{7})(R^{8})-R^{9}; R^{7} es alquilo, -R^{12}-C(O)OR^{10}, -R^{12}-C(O)N(R^{10})R^{11}, -R^{12}-C(R^{10})(C(O)-OR^{10})_{2}, -R^{12}-N(R^{10})R^{11}, -R^{12}-N(R^{10})C(NR^{10})R^{13}, -R^{12}-N(R^{10})C(O)N-(R^{10})R^{11}, -R^{12}-N(R^{10})C(NR^{10})N(R^{10})R^{11}, -R^{12}OR^{10}, -R^{12}-OP(O)-(OR^{10})_{2}, -R^{12}-SR^{10}, -(R^{12})-S(O)_{2}R^{13}; o R^{7} es aralquilo (sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, haloalquilo, hidroxi y -OP(O)(OR^{10})_{2}); o R^{7} es imidazolilalquilo o indolilalquilo; R^{8} es hidrógeno o alquilo; R^{9} es -C(O)OR^{10} o -C(O)N(R^{10})R^{11}; cada uno de R^{10} y R^{11} es independientemente hidrógeno o alquilo; R^{12} es una cadena de alquileno lineal o ramificada; y R^{13} es alquilo o arilo.
De esta clase de compuestos, una subclase
preferida de compuestos es aquella subclase en la cual R^{3} es
-C(O)-N(R^{10})R^{11},
(1,2)-imidazolilo (sustituido opcionalmente con
alquilo) o (1,2)-imidazolinilo (sustituido
opcionalmente con alquilo); R^{4} es hidrógeno; R^{5} es
alquilo; R^{6} es aralquilo o
-C(R^{7})(R^{8})-R^{9}; R^{7} es
alquilo, -R^{12}-C(O)OR^{10},
-R^{12}-C(O)N(R^{10})R^{11},
-R^{12}-C(R^{10})(C(O)-OR^{10})_{2},
-R^{12}-N(R^{10})R^{11},
-R^{12}-N(R^{10})C(NR^{10})R^{13},
-R^{12}-N(R^{10})C(O)N-(R^{10})R^{11},
-R^{12}-N(R^{10})C-(NR^{10})N(R^{10})R^{11},
-R^{12}OR^{10},
-R^{12}-OP(O)-(OR^{10})_{2},
-R^{12}-SR^{10},
-(R^{12})-S(O)_{2}R^{13};
R^{8} es hidrógeno; R^{9} es -C(O)OR^{10}; cada
uno de R^{10} y R^{11} es independientemente hidrógeno o
alquilo; R^{12} es una cadena de alquileno lineal o ramificada; y
R^{13} es alquilo o arilo.
Compuestos preferidos de esta subclase son
aquellos compuestos en los cuales R^{3} es
-C(O)N(R^{10})R^{11}; R^{4} es
hidrógeno; R^{5} es metilo o etilo; R^{6} es bencilo; y
R^{10} y R^{11} son independientemente hidrógeno o metilo.
Compuestos más preferidos de esta subclase son
aquellos compuestos de fórmula (I) o de fórmula (II) en la cual
R^{3} es -C(O)N(R^{10})R^{11}
donde R^{10} y R^{11} son ambos metilo, R^{4} es hidrógeno,
R^{5} es metilo, y R^{6} es bencilo, a saber,
2-(2-hidroxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil)-fenoxi-8-metil-9-bencilpurina,
y
6-(2-hidroxi-5-amidino-fenoxi)-2-(3-dimetilaminocarbonil)fenoxi-8-metil-9-bencilpurina.
Como cuestión de conveniencia, la descripción
siguiente de la preparación de los compuestos de la invención está
dirigida a la preparación de compuestos de fórmula (I) y (II). Debe
entenderse, sin embargo, que pueden utilizarse procesos de síntesis
similares para preparar los compuestos de fórmula (III) y (IV). Debe
entenderse también que, en la descripción que sigue, combinaciones
de sustituyentes y/o variables (v.g., R^{7} y R^{8}) en
los compuestos representados son permisibles únicamente si tales
combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Los compuestos de fórmula (IIa) son compuestos de
fórmula (II) en la cual Z^{1} y Z^{2} son ambos -O- y R^{2}
es
-C(NH)NH_{2}. Estos compuestos se pueden preparar como se ilustra en el Esquema de Reacción 1 siguiente, en el cual: R^{1} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno, halo, o -OR^{10}, R^{3} es ureido, guanidino, -C(O)N(R^{10})R^{11}, -N(R^{10})R^{11}, -C(O)OR^{10}, -N(R^{10})C(O)R^{10}, (1,2)-tetrahidro-pirimidinilo (sustituido opcionalmente con alquilo), (1,2)-imidazolilo (sustituido opcionalmente con alquilo), o (1,2)-imidazolinilo (sustituido opcionalmente con alquilo); R^{5} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, o aralquilo; R^{6} es hidrógeno, alquilo, arilo, o aralquilo; cada uno de R^{10} y R^{11} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (sustituido opcionalmente con halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo), o aralquilo (sustituido opcionalmente con halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo); R^{12} es una cadena de alquileno lineal o ramificada; y R^{13} es alquilo, arilo (sustituido opcionalmente con halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo), o aralquilo (sustituido opcionalmente con halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo); y R^{14} es alquilo:
-C(NH)NH_{2}. Estos compuestos se pueden preparar como se ilustra en el Esquema de Reacción 1 siguiente, en el cual: R^{1} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno, halo, o -OR^{10}, R^{3} es ureido, guanidino, -C(O)N(R^{10})R^{11}, -N(R^{10})R^{11}, -C(O)OR^{10}, -N(R^{10})C(O)R^{10}, (1,2)-tetrahidro-pirimidinilo (sustituido opcionalmente con alquilo), (1,2)-imidazolilo (sustituido opcionalmente con alquilo), o (1,2)-imidazolinilo (sustituido opcionalmente con alquilo); R^{5} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, o aralquilo; R^{6} es hidrógeno, alquilo, arilo, o aralquilo; cada uno de R^{10} y R^{11} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (sustituido opcionalmente con halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo), o aralquilo (sustituido opcionalmente con halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo); R^{12} es una cadena de alquileno lineal o ramificada; y R^{13} es alquilo, arilo (sustituido opcionalmente con halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo), o aralquilo (sustituido opcionalmente con halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo); y R^{14} es alquilo:
Esquema de reacción
1
Los compuestos de fórmula (A), fórmula (B),
fórmula (D), fórmula (G) y fórmula (K) están disponibles
comercialmente, por ejemplo, de Aldrich Chemical Co., o Sigma
Chemical Co., o ICN Biomedicals, o se pueden preparar de acuerdo con
métodos conocidos por los expertos en la técnica.
En general, los compuestos de fórmula (IIa) se
prepararon tratando primeramente un compuesto de fórmula (A) en un
disolvente aprótico, tal como acetonitrilo, a temperaturas
comprendidas aproximadamente -10ºC y 10ºC, preferiblemente a 0ºC,
con una cantidad equimolar de un compuesto de fórmula (B) en
presencia de una base, por ejemplo, carbonato de cesio. La mezcla de
reacción se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante 12 a
20 horas, con preferencia aproximadamente 16 horas. El compuesto de
fórmula (C) se aisló luego de la mezcla de reacción por técnicas
estándar de aislamiento, tales como extracción, eliminación del
disolvente a vacío y cromatografía súbita.
El compuesto de fórmula (C) en un disolvente
aprótico, preferiblemente acetonitrilo, a temperaturas comprendidas
entre aproximadamente -10ºC y 10ºC, preferiblemente a 0ºC, en
presencia de una base, preferiblemente carbonato de cesio, se trató
con una cantidad equimolar de un compuesto de fórmula (D). La mezcla
de reacción resultante se calentó a aproximadamente 50ºC durante
aproximadamente 3 a 6 horas, con preferencia durante aproximadamente
4 horas. El compuesto de fórmula (E) se aisló de la mezcla de
reacción por técnicas estándar, tales como filtración, eliminación
de los disolventes a vacío y cromatografía súbita.
El compuesto de fórmula (E) en un disolvente
prótico, tal como metanol, a temperaturas de aproximadamente -10ºC a
aproximadamente 10ºC, preferiblemente a 0ºC, se trató luego con un
agente oxidante fuerte, tal como metabisulfito de potasio
(KHSO_{5}) en agua. La mezcla de reacción resultante se dejó en
agitación a la temperatura ambiente durante aproximadamente 12 a 16
horas, con preferencia durante aproximadamente 15 horas. La mezcla
se concentró y se extrajo con disolvente aprótico, tal como cloruro
de metileno, para proporcionar el compuesto de sulfonilo
correspondiente de fórmula (F). El compuesto de fórmula (F) se
disolvió en un disolvente aprótico, preferiblemente acetonitrilo, a
temperaturas de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 10ºC, con
preferencia a aproximadamente 0ºC, en presencia de una base,
preferiblemente carbonato de cesio. Se añadió luego a la solución un
compuesto de fórmula (G) y la mezcla de reacción resultante se agitó
a las temperaturas del ambiente durante aproximadamente 12 a
aproximadamente 16 horas, con preferencia durante aproximadamente 16
horas. El compuesto de fórmula (H) se aisló luego de la mezcla de
reacción por técnicas estándar de aislamiento, tales como
eliminación del disolvente a vacío y cromatografía súbita.
El compuesto de fórmula (H) se redujo en
condiciones estándar de reducción, tales como Zn/HCl. El compuesto
amínico de fórmula (J) resultante se aisló de la mezcla de reacción
por técnicas estándar, tales como neutralización con una base
débil, por ejemplo, NaHCO_{3}, seguido por extracción con un
disolvente orgánico tal como acetato de etilo y eliminación a vacío
del disolvente. El compuesto de fórmula (J) se trató con un imidato
de la fórmula (K) en un disolvente polar, tal como en una mezcla de
tetrahidrofurano (THF) y etanol, a temperaturas de aproximadamente
60ºC a aproximadamente 75ºC, con preferencia a aproximadamente 70ºC,
durante aproximadamente 2 a 4 horas, con preferencia durante
aproximadamente 3 horas. El compuesto se calentó luego a vacío desde
aproximadamente 150ºC a aproximadamente 200ºC, con preferencia a
aproximadamente 170ºC, durante aproximadamente 1 a 3 horas, con
preferencia durante aproximadamente 2 horas. La mezcla de reacción
se concentró luego para proporcionar un aceite, que se purificó
ulteriormente por técnicas estándar de purificación (filtración,
extracción y eliminación a vacío del disolvente) para proporcionar
la purina de fórmula (L).
El compuesto de fórmula (L) se disolvió en un
alcanol, preferiblemente etanol, a 0ºC, y la solución resultante se
saturó luego con un ácido mineral gaseoso, preferiblemente ácido
clorhídrico. La mezcla de reacción se selló y se dejó calentar a la
temperatura ambiente durante un periodo de tiempo de aproximadamente
12 horas a 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y se añadió
un disolvente polar, tal como éter, a la mezcla concentrada. El
precipitado resultante se disolvió en un alcanol, preferiblemente
etanol, y la solución resultante se enfrió a aproximadamente 0ºC y
se trató luego con amoniaco anhidro (gaseoso) durante
aproximadamente 5 a 20 minutos. La mezcla de reacción se selló
luego y se calentó a temperaturas comprendidas entre la temperatura
ambiente y 100ºC, con preferencia a aproximadamente 60ºC durante
aproximadamente 2 a 6 horas, con más preferencia durante
aproximadamente 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se
evaporaron los disolventes. Se aisló de la mezcla de reacción un
compuesto de fórmula (IIa) con técnicas estándar de aislamiento,
tales como filtración, evaporación del disolvente y purificación por
HPLC preparativa.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (IIa)
en la cual R^{3} o R^{6} contiene un grupo
-C(O)N(R^{10})R^{11} o un grupo
-C(O)OR^{10} (donde cada R^{10} y R^{11} es
independientemente alquilo, arilo opcionalmente sustituido o
aralquilo opcionalmente sustituido) se pueden hidrolizar en
condiciones ácidas para preparar compuestos de la invención en los
cuales R^{3} o R^{6} contienen un grupo carboxi.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (IIa)
en la cual R^{3} o R^{6} contienen un grupo
-C(O)OR^{10} en el cual R^{10} es hidrógeno,
alquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente
sustituido se pueden amidar en condiciones estándar de amidación
para formar los compuestos correspondientes de fórmula (IIa) en la
cual R^{3} o R^{6} contiene un grupo
-C(O)N(R^{10})R^{11} donde R^{10}
y R^{11} son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo
opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (IIa)
en la cual el grupo R^{3} o R^{6} contiene un grupo amino se
pueden tratar con los agentes de alquilación apropiados para
proporcionar los compuestos correspondientes de fórmula (IIa) en la
cual R^{3} o R^{6} contiene -N(R^{10})R^{11}
o -N(R^{10})C(O)-R^{11}
donde cada R^{10} y R^{11} es independientemente hidrógeno,
alquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente
sustituido.
Los compuestos de fórmula (IIa) se pueden tratar
ulteriormente con compuestos de la fórmula
R^{13}-S(O)_{2}-imidazol,
donde R^{13} es como se describe en el Sumario de la Invención,
en un disolvente polar, tal como cloruro de metileno, a la
temperatura ambiente para proporcionar compuestos de la invención en
la cual R^{2} es
-C(NH)N(H)S-(O)_{2}R^{13}.
Como otra alternativa, los compuestos de fórmula
(IIa) se pueden tratar ulteriormente con un fenilcarbamato
adecuadamente sustituido en N-R^{10} en un
disolvente polar, preferiblemente cloruro de metileno, a la
temperatura ambiente, durante aproximadamente 6 a 24 horas, con
preferencia durante aproximadamente 12 horas, para proporcionar
compuestos de la invención en la cual R^{2} es
-C(NH)N(H)C(O)N(H)R^{10}.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (IIa)
en la cual R^{6} es hidrógeno se pueden tratar de una manera
similar al método descrito en Dusert, P., Eur. J. Med. Chem.
(1980), vol. 15, No. 3, p. 199, para producir compuestos de fórmula
(IIa) en la cual R^{6} es
-(C(R^{7})(R^{8}))_{n}-R^{9}. Por
ejemplo, un compuesto de fórmula (IIa) en la cual R^{6} es
hidrógeno puede tratarse primeramente con una base fuerte, tal como
hidruro de sodio, en un disolvente aprótico, tal como DMF, seguido
por tratamiento con una cantidad equimolar de un compuesto de
fórmula
X(C(R^{7})(R^{8}))_{n}-R^{9}
donde X es bromo o cloro y n, R^{7}, R^{8} y R^{9} son como se
describe anteriormente en el Sumario de la Invención. La mezcla de
reacción resultante puede agitarse luego durante 2 a 6 horas, con
preferencia 4 horas, a la temperatura ambiente hasta aproximadamente
80ºC. El compuesto de fórmula (IIa) en la cual R^{6} es
-(C(R^{7})(R^{8}))_{n}-R^{9} puede
aislarse luego de la mezcla de reacción por técnicas estándar de
aislamiento.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula
(IIa) en la cual R^{5} es hidrógeno se pueden tratar de una
manera similar al método descrito en Stevenson, T.M., J. Org.
Chem. (1984), V. 49, No. 12, p. 2158, para producir compuestos
de fórmula (IIa) en la cual R^{5} es halo. Por ejemplo, un
compuesto de fórmula (IIa) en la cual R^{5} es hidrógeno se puede
tratar con un agente de halogenación electrófilo moderado, tal como
N-bromosuccinimida o N-clorosuccinimida en
tetracloruro de carbono para producir un compuesto de la fórmula
(IIa) en la cual R^{5} es cloro o bromo.
Los compuestos de fórmula (Ia) son compuestos de
fórmula (I) en la cual Z^{1} y Z^{2} son -O- y R^{2} es
-C(NH)NH_{2}. Estos compuestos se pueden preparar
como se ilustra en el Esquema de Reacción 2 siguiente en el cual X
es halo; R^{1} y R^{4} son cada uno independientemente
hidrógeno, halo, o -OR^{10}; R^{3} es ureido, guanidino,
-C(O)N(R^{10})R^{11},
-N(R^{10})R^{11}, -C(O)OR^{10},
-N(R^{10})C(O)R^{10},
(1,2)-tetrahidropirimidinilo (sustituido
opcionalmente con alquilo), (1,2)-imidazolilo
(sustituido opcionalmente con alquilo), o
(1,2)-imidazolinilo (sustituido opcionalmente con
alquilo); R^{5} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, o
aralquilo; R^{6} es alquilo, arilo o aralquilo; cada R^{10} y
R^{11} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo
(sustituido opcionalmente con halo, alquilo, hidroxi, alcoxi,
aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o
dialquilaminocarbonilo), o aralquilo (sustituido opcionalmente con
halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino,
dialquilamino, monoalquilamino, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo,
aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo);
R^{12} es una cadena de alquileno lineal o ramificada; y R^{13}
es alquilo, arilo (sustituido opcionalmente con halo, alquilo,
hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino,
ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo,
monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo), o aralquilo
(sustituido opcionalmente con halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi,
aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo, aminocarbon-ilo,
monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo); y R^{14} es
alquilo:
Esquema de reacción
2
En general, los compuestos de fórmula (Ia) se
preparan tratando primeramente un compuesto de fórmula (A) con un
compuesto de fórmula (G) de manera similar a la descrita
anteriormente para la preparación de compuestos de fórmula (H) a
partir de compuestos de fórmula (F) y (G) a fin de proporcionar un
compuesto de fórmula (M). El compuesto de fórmula (M) se trata luego
con un compuesto de fórmula (D) de manera similar a la descrita
anteriormente para el compuesto de fórmula (C) a fin de proporcionar
un compuesto de fórmula (N). El compuesto de fórmula (N) se oxida
luego al compuesto correspondiente de fórmula (O) de manera similar
a la descrita anteriormente para los compuestos de fórmula (E). El
compuesto de fórmula (O) se trata con un compuesto de fórmula (B) de
manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto de
fórmula (A) a fin de proporcionar un compuesto de fórmula (P), que
se reduce luego al compuesto correspondiente de fórmula (Q) de
manera similar a la descrita anteriormente para los compuestos de
fórmula (H). El compuesto de fórmula (Q) se trata luego con un
imidato de alquilo de fórmula (K) análogamente a la manera descrita
con anterioridad para el compuesto de fórmula (J) a fin de
proporcionar un compuesto de fórmula (R), que se convierte en el
derivado de amidina correspondiente de fórmula (Ia) de manera
similar a la descrita anteriormente para el compuesto de fórmula
(L).
Adicionalmente, todas las diversas conversiones
de sustituyentes descritas con anterioridad para los compuestos de
fórmula (IIa) se aplican a los compuestos de fórmula (Ia) a fin de
proporcionar compuestos adicionales de la invención no representados
en el Esquema de Reacción que antecede.
Adicionalmente, pueden efectuarse reacciones
similares sobre materiales de partida y compuestos intermedios
análogos a fin de producir los compuestos de fórmula (III) y
compuestos de fórmula (IV) correspondientes.
Adicionalmente, todos los compuestos de la
invención que existen en forma de base libre o forma de ácido libre
se pueden convertir en sus sales farmacéuticamente aceptables por
tratamiento con el ácido inorgánico u orgánico apropiado, o con la
base inorgánica u orgánica apropiada. Las sales de los compuestos de
la invención se pueden convertir también en la forma de base libre o
en la forma del ácido libre o en otra sal por métodos conocidos por
aquellos que poseen una experiencia ordinaria en las técnicas
químicas.
Las preparaciones y los ejemplos específicos
siguientes se proporcionan como guía para ayudar a la práctica de la
invención.
Preparación
1
A. A
4,6-dicloro-5-nitro-2-metiltiopirimidina
(5,0 g, 20,8 mmol) en 200 ml de acetonitrilo a 0ºC se añadió
carbonato de cesio (8,82 g, 27,1 mmol) seguido por la adición de
3-hidroxi-4-benciloxibenzonitrilo
(4,69 g, 20,8 mmol), y la mezcla de reacción resultante se agitó
durante 16 horas. Se evaporaron las materias volátiles y el residuo
se cromatografió sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo,
2:1), para proporcionar 5,0 g de
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-pirimidina,
un compuesto de fórmula (C).
B. De manera similar, se preparan los compuestos
de fórmula (C) siguientes:
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(2-metoxi-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(2-etoxi-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-metoxi-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-etoxi-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-fenoxi-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(2-cloro-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-bromo-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(2-metil-4-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-metil-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(2-nitro-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-nitro-4-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(2-carboxi-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-carboxi-4-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(2-t-butoxicarbonil-5-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-t-butoxicarbonil-4-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(2-aminocarbonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-aminocarbonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina;
y
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina.
C. De manera similar, se trató
2-metilsulfonil-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)
-pirimidina con
3-hidroxi-4-benciloxibenzonitrilo
en presencia de carbonato de cesio para proporcionar
2-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-di
-metilaminocarbonilfenoxi)pirimidina, un compuesto de fórmula
(P).
D. De manera similar, se preparan los compuestos
de fórmula (P) siguientes:
2-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)pirimidina;
2-(2-metoxi-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)pirimidina;
2-(2-etoxi-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)pirimidina;
2-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-di-metilaminocarbonil-fenoxi)pirimidina;
2-(2-cloro-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)pirimidina;
2-(2-metil-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)pirimidina;
2-(2-t-butil-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)pirimidina;
2-(2-nitro-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)pirimidina;
2-(2-carboxi-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)pirimidina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)pirimidina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)pirimidina;
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina;
2-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)pirimidina;
2-(2-metoxi-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-(2-(t-butoxicarbonil)etil)fenoxi)pirimidina;
2-(2-etoxi-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-t-butoxicarbonilfenoxi)pirimidina;
2-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-carboxifenoxi)pirimidina;
2-(2-cloro-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-(2-aminoetil)fenoxi)pirimidina;
2-(2-metil-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-(benciloxi)fenoxi)pirimidina;
2-(2-t-butil-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-etoxifenoxi)pirimidina;
2-(2-nitro-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-guanidinofenoxi)pirimidina;
2-(2-carboxi-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-ureidofenoxi)pirimidina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-aminofenoxi)pirimidina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-nitrofenoxi)pirimidina;
y
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-trifluorometoxifenoxi)pirimidina.
Preparación
2
A. A
6-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-4-cloro-5-nitro-2-metiltiopirimidina
(2,5 g, 5,83 mmol) en 50 ml de acetonitrilo a 0ºC se añadió
carbonato de cesio (2,47 g, 7,58 mmol) seguido por bencilamina (0,64
ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 4 horas. Se
filtró la mezcla de reacción, se evaporó el filtrado y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano) para
proporcionar 1,82 g (65%) de
6-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-2-metil-tiopirimidina,
compuesto de fórmula (E).
B. De manera similar, se preparan los compuestos
de fórmula (E):
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-metoxi-5-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-etoxi-5-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-metoxi-5-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-etoxi-5-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-fenoxi-5-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-fenoxi-5-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-cloro-5-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-bromo-5-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-metil-5-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-metil-5-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-metil-4-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-nitro-5-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-nitro-4-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-carboxi-5-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-carboxi-4-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-t-butoxicarbonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-t-butoxicarbonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-aminocarbonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-aminocarbonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(2-metoxi-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(2-etoxi-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(3-metoxi-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(3-etoxi-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(3-fenoxi-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(2-cloro-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(3-bromo-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(2-metil-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(2-metil-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(3-metil-4-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(2-nitro-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(3-nitro-4-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(2-carboxi-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(3-carboxi-4-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(2-t-butoxicarbonil-5-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(3-t-butoxicarbonil-4-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(2-aminocarbonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(3-aminocarbonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina;
y
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina.
C. De manera similar, a
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina
(3,19 g, 8,65
mmol), un compuesto de fórmula (M), en 90 ml de acetonitrilo a 0ºC se añadió carbonato de cesio (3,66 g, 11,2 mmol), seguido por la adición de bencilamina (0,95 ml, 8,65 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 4 horas. Se filtró la mezcla de reacción, se evaporó el filtrado y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo:metanol, 10:1) para proporcionar 1,76 g (48%) de 2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina, un compuesto de fórmula (N).
mmol), un compuesto de fórmula (M), en 90 ml de acetonitrilo a 0ºC se añadió carbonato de cesio (3,66 g, 11,2 mmol), seguido por la adición de bencilamina (0,95 ml, 8,65 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 4 horas. Se filtró la mezcla de reacción, se evaporó el filtrado y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo:metanol, 10:1) para proporcionar 1,76 g (48%) de 2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina, un compuesto de fórmula (N).
D. De manera similar, se preparan los compuestos
de fórmula (N) siguientes:
2-metiltio-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-(2-dimetilamino-carbonil)etil)fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-(2-dimetilamino-carbonil)etil)-5-metoxifenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-(2-dimetilamino-carbonil)etil)-5-cloro)fenoxipirimidina;
2-metiltio-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-cloro-5-metoxifenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-trifluorometil-5-(dimetilaminocarbonil)fenoxipirimidina;
2-metiltio-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-guanidinofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-ureidofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-nitrofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-guanidino-5-metil-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-ureido-5-metilfen-oxi)pirimidina;
y
2-metiltio-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-nitro-5-metilfen-oxi)pirimidina.
Preparación
3
A. A
2-metiltio-4-bencilamino-5-nitro-6-(2-bencil-oxi-5-cianofenoxi)pirimidina
(1,82 g, 3,76 mmol) en 40 ml de MeOH y 40 ml de dioxano a 0ºC se
añadió metabisulfito de potasio (KHSO_{5}) (3,59 g, 11,3 mmol) en
40 ml de agua. La suspensión se dejó calentar a la temperatura
ambiente y se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se
concentró a 25 ml y se extrajo con cloruro de metileno (200 ml). La
capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se evaporó y se
cromatografió sobre gel sílice (2:1, hexano/acetato de etilo) para
proporcionar 0,26 g de
2-metilsulfonil-4-bencilamino-5-nitro-6-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-pirimidina,
un compuesto de fórmula (F), como un sólido blanco.
B. De manera similar, se preparan los compuestos
de fórmula (F) siguientes:
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-metoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-etoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-metoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-etoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-fenoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-cloro-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-bromo-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-metil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-metil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-metil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-nitro-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-nitro-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-carboxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-carboxi-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-t-butoxi-carbonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-t-butoxi-carbonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-amino-carbonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-amino-carbonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-dimetil-amino-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-dimetil-amino-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-dimetil-amino-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-dimetil-amino-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(2-metoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(2-etoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(3-metoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(3-etoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(3-fenoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(2-cloro-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(3-bromo-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(2-metil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(2-metil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(3-metil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(2-nitro-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(3-nitro-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(2-carboxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(3-carboxi-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(2-t-butoxicarbonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(3-t-butoxicarbonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(2-aminocarbonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(3-aminocarbonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina;
y
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina.
C. De manera similar,
2-metiltio-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina,
un compuesto de la fórmula (N), se oxidó para proporcionar
2-metilsulfonil-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)pirimidina,
un compuesto de fórmula (O).
D. De manera similar, se preparan los compuestos
de fórmula (O) siguientes:
2-metilsulfonil-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-(2-(dimetil-aminocarbonil)etil)fenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-(2-(dimetil-aminocarbonil)etil)-5-metoxifenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-(2-(dimetil-aminocarbonil)etil)-5-clorofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-cloro-5-met-oxifenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-trifluoro-metil-5-(dimetilaminocarbonil)fenoxipirimidina;
2-metilsulfonil-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-guanidino-fenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-ureidofenoxi)-pirimidina;
2-metilsulfonil-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-nitrofenoxi)-pirimidina;
2-metilsulfonil-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-guanidino-5-metilfenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-ureido-5-metilfenoxi)pirimidina;
y
2-metilsulfonil-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-nitro-5-amino-fenoxi)pirimidina.
Preparación
4
A. A
2-metilsulfonil-4-bencilamino-5-nitro-6-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)pirimidina,
un compuesto de la fórmula (F) (0,69 g, 1,38 mmol) en 15 ml de
acetonitrilo a 0ºC se añadió carbonato de cesio (0,58 g, 1,80 mmol)
seguido por la adición de 3-(dimetilaminocarbonil)fenol (0,20
g, 1,24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Se
evaporaron las materias volátiles y el residuo se cromatografió
sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo, 7:2) para
proporcionar 0,29 g de
2-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)pirimidina,
un compuesto de fórmula (H).
B. De una manera similar, se preparan los
compuestos de fórmula (H) siguientes:
2-(3-metilfenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-metoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-cloro-5-metoxifenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-etoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(4-trifluorometilfenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-metoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3,5-dinitrofenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-etoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidino-5-metilfenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-ureidofenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-fenoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(2-cloroetil)-5-metilfenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-cloro-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-bromo-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(4-etoxicarbonilfenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-metil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-metil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-metil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-nitro-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-t-butoxicarbonilfenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-nitro-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-carboxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-carboxi-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-t-butoxicarbonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-t-butoxicarbonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-aminocarbonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-aminocarbonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(2-metoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(2-etoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(3-metoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(3-etoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(3-fenoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(2-cloro-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(3-bromo-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(2-metil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(2-metil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(3-metil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(2-nitro-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(3-nitro-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(2-carboxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(3-carboxi-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(2-t-butoxicar-bonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(3-t-butoxicar-bonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(2-aminocarbonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(3-aminocarbonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina;
y
2-(3-guanidinofenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina.
C. De manera similar, se trató
2-metiltio-5-nitro-4,6-dicloropirimidina
con 3-(dimetilaminocarbonil)fenol en presencia de carbonato
de cesio para
proporcionar2-metiltio-5-nitro-4-cloro-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)pirimidina,
un compuesto de fórmula (M).
D. De manera similar, se preparan los compuestos
de fórmula (M) siguientes:
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-(2-(dimetilaminocarbon-il)etil)fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-(2-(dimetilaminocarbon-il)etil)-5-metoxifenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-(2-(dimetilaminocarbon-il)etil)-5-clorofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-cloro-5-metoxifenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-trifluorometil-5-(di-metilaminocarbonil)fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-guanidinofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-ureidofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-nitrofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-guanidino-5-metilfenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-ureido-5-metilfenoxi)-pirimidina;
y
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-nitro-5-metilfenoxi)-pirimidina.
Preparación
5
A.
2-(3-Dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)pirimidina,
un com-
puesto de fórmula (H) (0,29 g, 0,47 mmol) y 0,1 g de cinc granular se mezclaron con 10 ml de THF y 1,0 ml de HCl acuoso al 10%. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 90 minutos. Se evaporaron las materias volátiles. Se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado y la solución se extrajo con acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para proporcionar 0,27 g de 2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-bencilamino-5-amino-6-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)pirimidina, un compuesto de fórmula (J).
puesto de fórmula (H) (0,29 g, 0,47 mmol) y 0,1 g de cinc granular se mezclaron con 10 ml de THF y 1,0 ml de HCl acuoso al 10%. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 90 minutos. Se evaporaron las materias volátiles. Se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado y la solución se extrajo con acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para proporcionar 0,27 g de 2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-bencilamino-5-amino-6-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)pirimidina, un compuesto de fórmula (J).
B. De manera similar, se preparan los compuestos
de fórmula (J) siguientes:
2-(3-metilfenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(2-metoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-cloro-5-metoxifenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(2-etoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(4-trifluorometilfenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-metoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3,5-diaminofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-etoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidino-5-metilfenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-ureidofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-fenoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(2-cloroetil)-5-metilfenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(2-cloro-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-bromo-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(4-etoxicarbonilfenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(2-metil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(2-metil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-metil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-4-(bencil)amino-5-amino-6-(2-amino-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-t-butoxicarbonilfenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-amino-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(2-carboxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-carboxi-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(2-t-butoxicarbonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-t-butoxicarbonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(2-aminocarbonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-aminocarbonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4,5-diamino-6-(2-metoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4,5-diamino-6-(2-etoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4,5-diamino-6-(3-metoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4,5-diamino-6-(3-etoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4,5-diamino-6-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4,5-diamino-6-(3-fenoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4,5-diamino-6-(2-cloro-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4,5-diamino-6-(3-bromo-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4,5-diamino-6-(2-metil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4,5-diamino-6-(2-metil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4,5-diamino-6-(3-metil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4,5-diamino-6-(2-amino-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4,5-diamino-6-(3-amino-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4,5-diamino-6-(2-carboxi-5-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4,5-diamino-6-(3-carboxi-4-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4,5-diamino-6-(2-t-butoxicarbonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4,5-diamino-6-(3-t-butoxicarbonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4,5-diamino-6-(2-aminocarbonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4,5-diamino-6-(3-aminocarbonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4,5-diamino-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4,5-diamino-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4,5-diamino-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina;
y
2-(3-guanidinofenoxi)-4,5-diamino-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina.
C. De manera similar,
2-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3
-dimetilaminocarbonil)fenoxi-pirimidina (1,2
g, 1,95 mmol), un compuesto de fórmula (P), se sometió a reducción
para proporcionar 1,30 g de
2-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-amino-6-(3
-dimetilaminocarbonil)fenoxipirimidina, un compuesto de
fórmula (Q).
D. De manera similar, se preparan los compuestos
de fórmula (Q) siguientes:
2-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina;
2-(2-metoxi-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina;
2-(2-etoxi-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina;
2-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina;
2-(2-cloro-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina;
2-(2-metil-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina;
2-(2-t-butil-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina;
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina;
2-(2-carboxi-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina;
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina;
2-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)pirimidina;
2-(2-metoxi-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-(2-(t-butoxicarbonil)etil)fenoxi)pirimidina;
2-(2-etoxi-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-t-butoxicarbonilfenoxi)pirimidina;
2-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-carboxifenoxi)pirimidina;
2-(2-cloro-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-(2-aminoetil)fenoxi)pirimidina;
2-(2-metil-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-(benciloxi)fenoxi)pirimidina;
2-(2-t-butil-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-etoxifenoxi)pirimidina;
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-guanidinofenoxi)pirimidina;
2-(2-carboxi-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-ureidofenoxi)pirimidina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-aminofenoxi)pirimidina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-aminofenoxi)pirimidina;
y
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-trifluorometoxifenoxi)pirimidina.
A.
2-(3-Dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)pirimidina,
un compuesto de fórmula (J), (0,26 g, 0,44 mmol), se trató con
hidrocloruro de imidato de etilo (0,17 g, 1,3 mmol) en THF/etanol a
80ºC durante 6 horas y se concentró luego para dar un aceite. El
residuo se calentó en un baño de arena a vacío a 170ºC durante 2,0
horas, se enfrió y se filtró a través de un taco de sílice, eluyendo
con metanol al 5% en cloruro de metileno. La evaporación de las
materias volátiles proporcionó 0,20 g de
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina,
un compuesto de fórmula (L).
B. De manera similar, se preparan los compuestos
de fórmula (L) siguientes:
2-(3-metilfenoxi)-6-(2-metoxi-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-cloro-5-metoxifenoxi)-6-(2-etoxi-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(4-trifluorometilfenoxi)-6-(3-metoxi-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3,5-diaminofenoxi)-6-(3-etoxi-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-guanidino-5-metilfenoxi)-6-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-ureidofenoxi)-6-(3-fenoxi-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(2-cloroetil)-5-metilfenoxi)-6-(2-cloro-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-bromo-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(4-etoxicarbonilfenoxi)-6-(2-metil-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-6-(2-metil-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-dimetilaminofenoxi)-6-(3-metil-4-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-amino-5-ciano-fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-t-butoxicarbonilfenoxi)-6-(3-amino-4-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-carboxi-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(3-carboxi-4-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-t-butoxi-carbonil-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(3-t-butoxi-carbonil-4-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-aminocarbonil-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(3-aminocarbonil-4-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-metoxi-5-ciano-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-etoxi-5-ciano-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(3-metoxi-5-ciano-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(3-etoxi-5-ciano-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-fenoxi-5-ciano-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-fenoxi-5-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-cloro-5-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-bromo-5-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-metil-5-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-metil-5-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-metil-4-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-amino-5-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-amino-4-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-carboxi-5-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-carboxi-4-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-t-butoxicarbonil-5-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-t-butoxicarbonil-4-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-aminocarbonil-5-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-aminocarbonil-4-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-metoxi-5-ciano-fenoxi)-8-etilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-etoxi-5-ciano-fenoxi)-8-etilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(3-metoxi-5-ciano-fenoxi)-8-etilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(3-etoxi-5-ciano-fenoxi)-8-etilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-fenoxi-5-ciano-fenoxi)-8-etilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-fenoxi-5-cianofenoxi)-8-etilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-cloro-5-cianofenoxi)-8-bencilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-bromo-5-cianofenoxi)-8-bencilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-metil-5-cianofenoxi)-8-bencilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-metil-5-cianofenoxi)-8-fenilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-metil-4-cianofenoxi)-8-fenilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-amino-5-cianofenoxi)-8-fenilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-amino-4-cianofenoxi)-8-fenilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-carboxi-5-cianofenoxi)-8-t-butilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-carboxi-4-cianofenoxi)-8-t-butilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-t-butoxicarbonil-5-cianofenoxi)-t-butilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-t-butoxicarbonil-4-cianofenoxi)-8-trifluorometilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-aminocarbonil-5-cianofenoxi)-8-trifluorometilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-aminocarbonil-4-cianofenoxi)-8-etilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)-8-etilpurina.
C. De una manera similar, el tratamiento de
2-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-di-metilaminocarbonil)fenoxipirimidina
(1,14 g, 1,94 mmol) con hidrocloruro de imidato de etilo (0,31 g,
2,53 mmol) proporcionó 0,65 g de
2-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil)fenoxi-8-metil-9-bencilpurina,
un compuesto de fórmula (R).
D. De manera similar, se preparan los compuestos
de fórmula (R) siguientes:
2-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-metoxi-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-etoxi-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-cloro-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-metil-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-t-butil-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-carboxi-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-metoxi-5-cianofenoxi)-6-(3-(2-(t-butoxicarbonil)-etil)fenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-etoxi-5-cianofenoxi)-6-(3-t-butoxicarbonilfenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)-6-(3-carboxifenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-cloro-5-cianofenoxi)-6-(3-(2-aminoetil)fenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-metil-5-cianofenoxi)-6-(3-(benciloxi)fenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-t-butil-5-cianofenoxi)-6-(3-etoxifenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-6-(3-guanidinofenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-carboxi-5-cianofenoxi)-6-(3-ureidofenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-cianofenoxi)-6-(3-aminofenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-cianofenoxi)-6-(3-aminofenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-6-(3-trifluorometoxifenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi-8-metilpurina;
2-(2-metoxi-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi-8-metilpurina;
2-(2-etoxi-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi-8-metilpurina;
2-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi-8-metilpurina;
2-(2-cloro-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi-8-metilpurina;
2-(2-metil-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi-8-metilpurina;
2-(2-t-butil-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi-8-metilpurina;
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi-8-metilpurina;
2-(2-carboxi-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi-8-metilpurina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi-8-metilpurina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi-8-metilpurina;
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi-8-metilpurina;
2-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-8-metilpurina;
2-(2-metoxi-5-cianofenoxi)-6-(3-(2-(t-butoxicarbonil)-etil)fenoxi-8-metilpurina;
2-(2-etoxi-5-cianofenoxi)-6-(3-t-butoxicarbonilfenoxi-8-metilpurina;
2-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)-6-(3-carboxifenoxi-8-metil-purina;
2-(2-cloro-5-cianofenoxi)-6-(3-(2-aminoetil)fenoxi-8-metilpurina;
2-(2-metil-5-cianofenoxi)-6-(3(benciloxi)fenoxi-8-metil-purina;
2-(2-t-butil-5-cianofenoxi)-6-(3-etoxifenoxi-8-metil-purina;
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-6-(3-guanidinofenoxi-8-metil-purina;
2-(2-carboxi-5-cianofenoxi)-6-(3-ureidofenoxi-8-metil-purina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-cianofenoxi)-6-(3-aminofenoxi-8-metilpurina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-cianofenoxi)-6-(3-aminofenoxi-8-metilpurina;
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-6-(3-trifluorometoxifenoxi-8-etilpurina;
2-(2-metil-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi-8-etilpurina;
2-(2-t-butil-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi-8-etilpurina;
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi-8-etilpurina;
2-(2-carboxi-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi-8-etilpurina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi-8-etilpurina;
2-(2-dietilamino-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbon-ilfenoxi-8-etilpurina;
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-metoxi-5-cianofenoxi)-6-(3-(2-(t-butoxicarbonil)-etil)fenoxi-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-etoxi-5-cianofenoxi)-6-(3-t-butoxicarbonilfenoxi-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)-6-(3-carboxifenoxi-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-cloro-5-cianofenoxi)-6-(3-(2-aminoetil)fenoxi-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-metil-5-cianofenoxi)-6-(3-(benciloxi)fenoxi-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-t-butil-5-cianofenoxi)-6-(3-etoxifenoxi-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-6-(3-guanidinofenoxi-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-carboxi-5-cianofenoxi)-6-(3-ureidofenoxi-8-metil-9-etilpurina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-cianofenoxi)-6-(3-aminofenoxi-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-cianofenoxi)-6-(3-aminofenoxi-8-etil-9-etilpurina;
y
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-6-(3-trifluorometoxifenoxi-8-etil-9-etilpurina.
A.
6-(2-Benciloxi-5-cianofenoxi)-2-(3-dimetilamino-carbonil)fenoxi-8-metil-9-bencilpurina
(0,2 g, 0,33 mmol) se disolvió en 5,0 ml de etanol en un recipiente
de presión a 0ºC y se saturó con HCl gaseoso. La reacción se cerró
herméticamente y se dejó calentar a la temperatura ambiente durante
16 horas. Se concentró luego la mezcla de reacción a 20 ml y se
añadió éter. El precipitado resultante se disolvió en 30 ml de
etanol, se enfrió a 0ºC y borboteó amoniaco gaseoso a través de la
solución durante 10 minutos. La reacción se cerró herméticamente y
se calentó a 60ºC durante dos horas. La mezcla de reacción se dejó
enfriar, se abrió el tubo con precaución y se evaporaron las
materias volátiles para proporcionar 0,152 g del producto bruto. La
purificación por HPLC preparativa proporcionó 0,015 g de
6-(2-hidroxi-5-amidinofenoxi)-2-(3-dimetilaminocarbonil)fenoxi-8-metil-9-bencilpurina,
un compuesto de fórmula (II). NMR (DMSO-d_{6})
9,10 (brs, 2), 8,80 (brs, 2), 7,80 (d, 1), 7,70 (d, 1),
7,10-7,50 (m, 10), 5,40 (s, 2), 3,00 (brs, 6), 2,70
(s, 3).
B. De una manera similar, se preparan los
compuestos de fórmula (II) siguientes:
2-(3-metilfenoxi)-6-(2-metoxi-5-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-cloro-5-metoxifenoxi)-6-(2-etoxi-5-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(4-trifluorometilfenoxi)-6-(3-metoxi-5-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3,5-diaminofenoxi)-6-(3-etoxi-5-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-guanidino-5-metilfenoxi)-6-(2-fenoxi-5-amidinofen-oxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-ureidofenoxi)-6-(3-fenoxi-5-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(2-cloroetil)-5-metilfenoxi)-6-(2-cloro-5-amidino-fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-bromo-5-amidino-fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(4-etoxicarbonilfenoxi)-6-(2-metil-5-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-6-(2-metil-5-amidino-fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-dimetilaminofenoxi)-6-(3-metil-4-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-amino-5-ami-dinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-t-butoxicarbonilfenoxi)-6-(3-amino-4-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-6-(2-carboxi-5-ami-dinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-6-(3-carboxi-4-ami-dinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-6-(2-t-butoxicar-bonil-5-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-6-(3-t-butoxicar-bonil-4-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-6-(2-aminocarbonil-5-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-6-(3-aminocarbonil-4-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-6-(2-dimetilamino-5-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-6-(3-dimetilamino-4-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-6-(2-dimetilamino-5-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-6-(3-dimetilamino-4-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-metoxi-5-ami-dinofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-etoxi-5-ami-dinofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(3-metoxi-5-ami-dinofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(3-etoxi-5-ami-dinofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-fenoxi-5-ami-dinofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-fenoxi-5-amidino-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-cloro-5-amidino-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-bromo-5-amidino-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-metil-5-amidino-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-metil-5-amidino-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-metil-4-amidino-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-amino-5-amidino-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-amino-4-amidino-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-carboxi-5-amidinofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-carboxi-4-amidinofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-t-butoxicarbonil-5-amidino-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-t-butoxicarbonil-4-amidino-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-aminocarbonil-5-amidinofen-oxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-aminocarbonil-4-amidinofen-oxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-dimetilamino-5-amidinofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-dimetilamino-4-amidinofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-dimetilamino-5-amidinofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-dimetilamino-4-amidinofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-metoxi-5-ami-dinofenoxi)-8-etilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-etoxi-5-ami-dinofenoxi)-8-etilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(3-metoxi-5-ami-dinofenoxi)-8-etilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(3-etoxi-5-ami-dinofenoxi)-8-etilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-fenoxi-5-ami-dinofenoxi)-8-etilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-fenoxi-5-amidino-fenoxi)-8-etilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-cloro-5-amidino-fenoxi)-8-bencilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-bromo-5-amidino-fenoxi)-8-bencilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-metil-5-amidino-fenoxi)-8-bencilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-metil-5-amidino-fenoxi)-8-fenilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-metil-4-amidino-fenoxi)-8-fenilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-amino-5-amidino-fenoxi)-8-fenilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-amino-4-amidino-fenoxi)-8-fenilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-carboxi-5-amidinofenoxi)-8-t-butilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-carboxi-4-amidinofenoxi)-8-t-butilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-t-butoxicarbonil-5-amidino-fenoxi)-8-t-butilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-t-butoxicarbonil-4-amidino-fenoxi)-8-trifluorometilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-aminocarbonil-5-amidinofen-oxi)-8-trifluorometilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-aminocarbonil-4-amidinofen-oxi)-8-etilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-dimetilamino-5-amidinofenoxi)-8-etilpurina.
C. De una manera similar,
2-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil)fenoxi-8-metil-9-bencilpurina
(0,65 g) se convirtió en
2-(2-hidroxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil)fenoxi-8-metil-9-bencilpurina
(0,39 g), un compuesto de fórmula (I). NMR
(DMSO-d_{6}) 9,10 (brs, 2), 8,80 (brs, 2), 7,70
(d, 1), 7,65 (d, 1), 7,50 (dd, 1), 7,25-7,40 (m,
8), 7,10 (d, 1), 5,40 (s, 2), 3,00 (s, 3), 2,90 (s, 3), 2,70 (s,
3).
D. De una manera similar, se preparan los
compuestos de fórmula (I) siguientes:
2-(2-hidroxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-metoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-etoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-fenoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-cloro-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-metil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-t-butil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-carboxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-hidroxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-metoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-(2-(t-butoxicarbonil)-etil)fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-etoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-(t-butoxicarbonil-fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-fenoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-carboxifenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-cloro-5-amidinofenoxi)-6-(3-(2-aminoetil)fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-metil-5-amidinofenoxi)-6-(3-hidroxifenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-t-butil-5-amidinofenoxi)-6-(3-etoxifenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-guanidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-carboxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-ureidofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-aminofen-oxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-aminofen-oxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-trifluorometoxifenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-hidroxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(2-metoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(2-etoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(2-fenoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(2-cloro-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metilpurina;
2-(2-metil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metilpurina;
2-(2-t-butil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metilpurina;
2-(2-carboxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi)-8-metilpurina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi)-8-metilpurina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metilpurina;
2-(2-hidroxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-8-metilpurina;
2-(2-metoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-(2-(t-butoxicarbonil)-etil)fenoxi)-8-metilpurina;
2-(2-etoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-t-butoxicarbonilfenoxi)-8-metilpurina;
2-(2-fenoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-carboxifenoxi)-8-metil-purina;
2-(2-cloro-5-amidinofenoxi)-6-(3-(2-aminoetil)fenoxi)-8-metilpurina;
2-(2-metil-5-amidinofenoxi)-6-(3-hidroxifenoxi)-8-metil-purina;
2-(2-t-butil-5-amidinofenoxi)-6-(3-etoxifenoxi)-8-metil-purina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-guanidinofenoxi)-8-metilpurina;
2-(2-carboxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-ureidofenoxi)-8-metil-purina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-aminofen-oxi)-8-metilpurina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-aminofen-oxi)-8-metilpurina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-trifluorometoxifenoxi)-8-etilpurina;
2-(2-metil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-etilpurina;
2-(2-t-butil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-etilpurina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-etilpurina;
2-(2-carboxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-etilpurina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi)-8-etilpurina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi)-8-etilpurina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-hidroxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-metoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-(2-(t-butoxicarbonil)-etil)fenoxi)-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-etoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-t-butoxicarbonilfenoxi)-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-fenoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-carboxifenoxi)-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-cloro-5-amidinofenoxi)-6-(3-(2-aminoetil)fenoxi)-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-metil-5-amidinofenoxi)-6-(3-hidroxifenoxi)-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-t-butil-5-amidinofenoxi)-6-(3-etoxifenoxi)-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-guanidinofenoxi)-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-carboxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-ureidofenoxi)-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-aminofen-oxi)-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-aminofen-oxi)-8-etil-9-etilpurina;
y
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-trifluorometoxifenoxi)-8-etil-9-etilpurina.
E. Los compuestos de fórmula (I) y fórmula (II)
preparados anteriormente en los cuales R^{5} es hidrógeno pueden
tratarse ulteriormente de una manera similar al método descrito en
Dusert, P. Eur. J. Med. Chem. (1980), Vol. 3, p. 199, para
producir los compuestos siguientes:
2-(2-hidroxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-(1-carboxietil)-purina;
2-(2-hidroxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-(1-etoxicarboniletil)purina;
2-(2-hidroxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-(1-aminocarboniletil)purina;
2-(2-metoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-(1-carboxi-2-metilpropil)purina;
2-(2-metoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-(1-(etoxicarbonil)-2-metilpropil)-purina;
2-(2-metoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-(1-(aminocarbonil)-2-metilpropil)-
purina;
purina;
2-(2-etoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metil-9-(1-carboxi-3-metilbutil)purina;
2-(2-etoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metil-9-(1-(etoxicarbonil)-3-metilbutil)purina;
2-(2-etoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metil-9-(1-(aminocarbonil)-3-metilbutil)purina;
2-(2-fenoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-(1-carboxi-2-metilbutil)purina;
2-(2-fenoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-(1-(etoxicarbonil)-2-metilbutil)puri-
na;
na;
2-(2-fenoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-(1-(aminocarbonil)-2-metilbutil)purina;
2-(2-cloro-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metil-9-(1-carboxi-2-feniletil)purina;
2-(2-cloro-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metil-9-(1-(etoxicarbonil)-2-feniletil)purina;
2-(2-cloro-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metil-9-(1-(aminocarbonil)-2-feniletil)purina;
2-(2-metil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metil-9-(1-carboxi-2-(4-mercaptofenil)etil)purina;
2-(2-metil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metil-9-(1-(etoxicarbonil)-2-(4-mercaptofenil)-etil)purina;
2-(2-metil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metil-9-(1-(aminocarbonil)-2-(4-mercaptofe-
nil)-etil)purina;
nil)-etil)purina;
2-(2-t-butil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-(1-carboxi-2-(indolin-3-il)etil)purina;
2-(2-t-butil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-(1-(etoxicarbonil)-2-(indolin-3-il)-
etil)purina;
etil)purina;
2-(2-t-butil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-(1-(aminocarbonil)-2-(indolin-3-il)-
etil)purina;
etil)purina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metil-9-(1-carboxi-2-(imidazol-4-il)etil)puri-
na;
na;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metil-9-(1-(etoxicarbonil)-2-(imidazol-4-il)
etil)-purina;
etil)-purina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metil-9-(1-(aminocarbonil)-2-(imidazol-4-il)
etil)-purina;
etil)-purina;
2-(2-carboxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-(1-carboxi-2-hidroxieti)purina;
2-(2-carboxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-(1-(etoxicarbonil)-2-hidroxietil)-purina;
2-(2-carboxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-(1-(aminocarbonil)-2-hidroxieti)pu-
rina;
rina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi)-8-metil-9-(1-carboxi-2-hidroxi-pro-
pil)purina;
pil)purina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi)-8-metil-9-(1-(etoxicarbonil)-2-hidroxipropil)purina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi)-8-metil-9-(1-(aminocarbonil)-2-hi-
droxipropil)purina;
droxipropil)purina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi)-8-metil-9-(1-carboxi-2-(aminocar-
bonil)etil)purina;
bonil)etil)purina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi)-8-metil-9-(1-etoxicarbonil)-2-
(aminocarbonil)etil)purina;
(aminocarbonil)etil)purina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi)-8-metil-9-(1,2-di(aminocarbonil)-
etil)purina;
etil)purina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil)-fenoxi)-8-metil-9-(1-carboxi-3-(aminocarbonil)propil)-purina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil)-fenoxi)-8-metil-9-(1-(etoxicarbonil)-3-(aminocarbo-
nil)-propil)purina;
nil)-propil)purina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil)-fenoxi)-8-metil-9-(1,3-di(aminocarbonil)propil)purina;
2-(2-hidroxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-8-metil-9-(1,2-dicarboxietil)purina;
2-(2-hidroxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-8-metil-9-(1,2-di(etoxicarbonil)etil)purina;
2-(2-metoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-(2-(t-butoxicarbonil)-etil)fenoxi)-8-metil-9-(1,3-dicarboxipropil)purina;
2-(2-metoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-(2-(t-butoxicarbonil)-etil)fenoxi)-8-metil-9-(1,3-di(etoxicarbonil)propil)-purina;
2-(2-etoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-t-butoxicarbonilfenoxi)-8-metil-9-(1-carboxi-5-aminopentil)purina;
2-(2-etoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-t-butoxicarbonilfenoxi)-8-metil-9-(1-(etoxicarbonil)-5-aminopentil)purina;
2-(2-etoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-t-butoxicarbonilfenoxi)-8-metil-9-(1-(aminocarbonil)-5-aminopentil)purina;
2-(2-fenoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-carboxifenoxi)-8-metil-9-(1-carboxi-4-guanidinobutil)purina;
2-(2-fenoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-carboxifenoxi)-8-metil-9-(1-(etoxicarbonil)-4-guanidinobutil)purina;
y
2-(2-fenoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-carboxifenoxi)-8-metil-9-(1-(aminocarbonil)-4-guanidinobutil)purina.
Este ejemplo ilustra la preparación de
composiciones farmacéuticas representativas para administración oral
que contienen un compuesto de la invención, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, v.g.,
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-hidroxi-4-amidinofen-oxi)-9-(1-metoxicarbonil-propil)-8-metil-9-bencilpurina:
A. | Ingredientes | % p/p |
Compuesto de la invención | 20,0% | |
Lactosa | 79,5% | |
Estearato de magnesio | 0,5% |
Los ingredientes anteriores se mezclan y se
dispensan en cápsulas de gelatina con vaina dura que contienen 100
mg cada una.
B. | Ingredientes | % p/p |
Compuesto de la invención | 20,0% | |
Estearato de magnesio | 0,9% | |
Almidón | 8,6% | |
Lactosa | 79,6% | |
PVP (polivinilpirrolidona) | 0,9% |
Los ingredientes anteriores, con excepción del
estearato de magnesio, se combinan y se granulan utilizando agua
como líquido de granulación. La formulación se seca luego, se mezcla
con el estearato de magnesio y se moldea en tabletas con una máquina
de fabricación de tabletas apropiada.
C. | Ingredientes | |
Compuesto de la invención | 0,1 g | |
Propilen-glicol | 20,0 g | |
Polietilen-glicol 400 | 20,0 g | |
Polisorbato 80 | 1,0 g | |
Agua | c.s. 100 ml |
El compuesto de la invención se disuelve en
propilen-glicol, polietilen-glicol
400 y polisorbato 80. Se añade luego una cantidad suficiente de agua
con agitación para proporcionar 100 ml de la solución, que se filtra
y embotella.
D. | Ingredientes | % p/p |
Compuesto de la invención | 20,0% | |
Aceite de cacahuete | 78,0% | |
Span 60 | 2,0% |
Los ingredientes anteriores se funden, mezclan y
envasan en cápsulas elásticas blandas.
E. | Ingredientes | % p/p |
Compuesto de la invención | 1,0% | |
Metil- o carboximetil-celulosa | 2,0% | |
Solución salina al 0,9% | c.s. 100 ml |
El compuesto de la invención se disuelve en la
mezcla de solución salina/celulosa, se filtra y se embotella para
uso.
Este ejemplo ilustra la preparación de una
formulación farmacéutica representativa para administración
parenteral que contiene un compuesto de la invención, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, v.g.,
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-fenoxi-4-amidinofenoxi)-9-(1-metoxicarbonilpropil)-8-metilpurina:
Ingredientes | |
Compuesto de la invención | 0,02 g |
Propilen-glicol | 20,0 g |
Polietilen-glicol 400 | 20,0 g |
Polisorbato 80 | 1,0 g |
Solución salina al 0,9% | c.s. 100 ml |
El compuesto de la invención se disuelve en
propilen-glicol, polietilen-glicol
400 y polisorbato 80. Se añade luego una cantidad suficiente de
solución salina al 0,9% con agitación para proporcionar 100 ml de la
solución I.V., que se filtra a través de un filtro de membrana de
0,2 \mu y se envasa en condiciones estériles.
Este ejemplo ilustra la preparación de una
composición farmacéutica representativa en forma de supositorios que
contienen un compuesto de la invención, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, v.g.,
2-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi)-6-(2-fenoxi-4-amidinofenoxi)-9-(1-metoxicarbonilpropil)-8-etil-9-bencilpurina:
Ingredientes | % p/p |
Compuesto de la invención | 1,0% |
Polietilen-glicol 1000 | 74,5% |
Polietilen-glicol 4000 | 24,5% |
Los ingredientes se funden juntos y se mezclan en
un baño de vapor, después de lo cual se vierten en moldes que
contienen 2,5 g de peso total.
Este ejemplo ilustra la preparación de una
formulación farmacéutica representativa para insuflación que
contiene un compuesto de la invención, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, v.g.,
2-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-6-(2-fenoxi-4-amidinofenoxi)-9-(1-metoxi-carbonilpropil)-8-etil-9-bencilpurina:
Ingredientes | % p/p |
Compuesto micronizado de la invención | 1,0% |
Lactosa micronizada | 99,0% |
Los ingredientes se muelen, mezclan, y envasan en
un insuflador equipado con una bomba dosificadora.
Este ejemplo ilustra la preparación de una
formulación farmacéutica representativa en forma nebulizada que
contiene un compuesto de la invención, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, v.g.,
2-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-6-(2-fenoxi-4-amidinofenoxi)-9-(1-metoxi-carbonilpropil)-8-etilpurina:
Ingredientes | % p/p |
Compuesto de la invención | 0,005% |
Agua | 89,995% |
Etanol | 10,000% |
El compuesto de la invención se disuelve en
etanol y se mezcla con agua. La formulación se envasa luego en un
nebulizador equipado con una bomba dosificadora.
Este ejemplo ilustra la preparación de una
formulación farmacéutica representativa en forma de aerosol que
contiene un compuesto de la invención, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, v.g.,
2-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-6-(2-fenoxi-4-amidinofenoxi)-9-(1-metoxi-carbonilpropil)-8-etilpurina:
Ingredientes | % p/p |
Compuesto de la invención | 0,10% |
Propelente 11/12 | 98,90% |
Ácido oleico | 1,00% |
El compuesto de la invención se dispersa en el
ácido oleico y los propelentes. La mezcla resultante se vierte
luego en un envase de aerosoles provisto de una válvula
medidora.
Este ensayo demuestra la actividad de los
compuestos de la invención frente al factor Xa, la trombina y el
activador del plasminógeno tisular. Las actividades se determinaron
como una tasa inicial de escisión de la p-nitroanilida
peptídica por la enzima. El producto de escisión,
p-nitroanilina, absorbe a 405 nm con un coeficiente de
extinción molar de 9920 M^{-1} cm^{-1}.
TrisHCl 50 mM, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, y
0,1% de polietilen-glicol 6000, pH 7,5.
1. Solución stock de factor humano Xa: 0,281
mg/ml en tampón de ensayo, guardada a -80ºC (solución de trabajo
(2X): 106 ng/ml o 2 nM en tampón de ensayo, que se prepara antes de
su utilización).
2. Solución stock de trombina humana: guardada a
-80ºC (solución de trabajo (2X): 1200 ng/ml o 40 nM en tampón de
ensayo, que se prepara antes de su utilización).
3. Solución stock de activador del plasminógeno
tisular humano (tPA) (de dos cadenas, Sigma): 1 mg/ml, guardada a
-80ºC (solución de trabajo (2X): 1361 mg/ml en tampón de ensayo, que
se prepara antes de su utilización).
1. Solución stock S2222 (ensayo de FXa): 6 mM en
dH_{2}O, que se guarda a 4ºC (solución de trabajo (4X): 656 \muM
en tampón de ensayo).
2. Solución stock S2302 (ensayo de trombina): 10
mM en dH_{2}O, guardada a 4ºC (solución de trabajo (4X): 1200
\muM en tampón de ensayo).
3. Solución stock S2288 (ensayo de tPA): 10 mM
en dH_{2}O, guardada a 4ºC (solución de trabajo (4X): 1484 \muM
en tampón de ensayo).
(Todas las soluciones de trabajo de los sustratos
se prepararon en el día de ensayo 5).
5 mM en DMSO, guardada a -20ºC.
10 mM en DMSO, guardadas a -20ºC.
Los ensayos se realizaron en placas de
microtitulación de 96 pocillos en un volumen total de 200 \mul.
Los componentes del ensayo se encontraban en una concentración final
de TrisHCl 50 mM, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, 0,1% de
polietilen-glicol 6000, pH 7,5, en ausencia o
presencia del inhibidor estándar o los compuestos de prueba y enzima
y sustrato a las concentraciones siguientes: (1) factor Xa 1 nM y
S2222 164 \muM; (2) trombina 20 nM y S2302 300 \muM; y (3) tPA
10 nM y S2288 371 \muM. Las concentraciones del compuesto
inhibidor estándar en el ensayo eran desde 5 \muM a 0,021 \muM
en dilución 1 a 3. Las concentraciones de los compuestos de prueba
en el ensayo eran típicamente desde 10 \muM a 0,041 \muM en
dilución 1 a 3. Para los compuestos de prueba potentes, las
concentraciones utilizadas en el ensayo del factor Xa se diluyeron
ulteriormente 100 veces (100 nM a 0,41 nM) o 1000 veces (10 nM a
0,041 nM). Todas las concentraciones de sustrato utilizadas son
iguales a sus valores K_{m} en las condiciones de ensayo
presentes. Los ensayos se realizaron a la temperatura ambiente.
El primer paso en el ensayo fue la preparación de
soluciones stock 10 mM de los compuestos de prueba en DMSO (para
compuestos de prueba potentes, las soluciones stock 10 mM se
diluyeron ulteriormente a 0,1 o 0,01 mM para el ensayo del factor
Xa), seguido por la preparación de soluciones de trabajo de los
compuestos de prueba (4X) por diluciones en serie de las soluciones
stock 10 mM con Biomek 1000 (o Multiprobe 204) en placas de 96
pocillos profundos como sigue:
- (a)
- Preparar una solución de trabajo 40 \muM por dilución del stock 10 mM en relación 1 a 250 en tampón de ensayo en dos pasos: 1 a 100, y 1 a 2,5.
- (b)
- Hacer otras cinco diluciones en serie (1:3) de la solución 40 \muM (600 \mul para cada concentración). Se utilizaron en el ensayo un total de seis soluciones diluidas de los compuestos de prueba. Un compuesto inhibidor estándar (stock 5 mM) o DMSO (control) se sometieron a los mismos pasos de dilución descritos anteriormente para los compuestos de prueba.
El paso inmediatamente siguiente en el ensayo fue
dispensar 50 \mul de las soluciones de trabajo de los compuestos
de prueba (4X) (desde 40 \muM a 0,164 \muM) en duplicado a
placas de microtitulación con Biomek o MP204. Se añadieron a esto
100 \mul de solución de trabajo de la enzima (2X) con Biomek o
MP204. Las soluciones resultantes se incubaron a la temperatura
ambiente durante 10 minutos.
Se añadieron a las soluciones 50 \mul de
solución de trabajo del sustrato (4X) con Biomek o MP204.
Las cinéticas de las enzimas se midieron a 405 nm
a intervalos de 10 segundos durante 5 minutos en un lector de placas
THERMOmax a la temperatura ambiente.
Las tasas de enzima se calcularon como mOD/min
basadas en las lecturas de los dos primeros minutos. Los valores
CI_{50} se determinaron ajustando los datos a la ecuación
log-logit (lineal) o la ecuación de Morrison (no
lineal) con una hoja de cálculo EXCEL. Se obtuvieron luego los
valores K_{i} dividiendo el valor CI_{50} por 2. Rutinariamente,
se calcularon valores K_{i} (factor Xa) menores que 3 nM a partir
de la ecuación de Morrison.
Los compuestos de la invención, cuando se
sometieron a este ensayo, demostraron la capacidad selectiva para
inhibir el factor humano Xa y la trombina humana.
Este ensayo demuestra la capacidad de los
compuestos de la invención para inhibir la protrombinasa. La
protrombinasa (PTasa) cataliza la activación de la protrombina para
dar el fragmento 1.2 más trombina con meizotrombina como compuesto
intermedio. Este ensayo es un ensayo de punto final. La actividad de
la protrombinasa se mide por la actividad de trombina (uno de los
productos de la reacción) o por la cantidad de trombina
formada/tiempo basada en una curva estándar de trombina (nM en
función de mOD/min). Para la determinación del valor CI_{50}
(PTasa) de los compuestos de la invención, la actividad de PTasa se
expresó por actividad de trombina (mOD/min).
- 1.
- Solución de trabajo de Factor humano Va (Haematologic Technologies Inc., Cat # HCVA-0110): 1,0 mg/ml en glicerol al 50%, CaCl_{2} 2 mM, guardada a -20ºC.
- 2.
- Solución de trabajo de Factor humano Xa (Enzyme Res. Lab. Cat # HFXa1011): 0,281 mg/ml en tampón de ensayo (sin BSA), guardada a -80ºC.
- 3.
- Solución de trabajo de protrombina humana (FII) (Enzyme Res. Lab. Cat # HP1002): se diluye FII a 4,85 mg/ml en tampón de ensayo (sin BSA) guardada a -80ºC.
\newpage
Se prepararon vesículas PCPS (80% PC, 20% PS) por
modificación del método publicado por Barenholz et al.,
Biochemistry (1977), vol. 16 pp.
2806-2810.
Fosfatidil-serina (Avanti Polar
Lipids, Inc., Cat # 840032):
- 10 mg/ml en cloroformo, purificada de cerebro, guardada a -20ºC bajo nitrógeno o argón.
Fosfatidil-colina (Avanti Polar
Lipids, Inc., Cat # 850457):
- 50 mg/ml en cloroformo, palmitoil-oleoil 16:0 18:1 sintética, guardada a -20ºC bajo nitrógeno o argón.
Solución de trabajo de
Spectrozyme-TH (American Diagnostica Inc., Cat #
238L, 50 \mumoles, guardada a la temperatura ambiente): se
disuelven 50 \mumoles en 10 ml de dH_{2}O.
BSA (Sigma Chem. Co., Cat #
A-7888, Fracción V, grado RIA).
Tampón de ensayo: TrisHCl 50 mM, pH 7,5, NaCl 150
mM, CaCl_{2} 2,5 mM, 0,1% de PEG 6000 (BDH), 0,05% de BSA (Sigma,
Fr.V, grado RIA).
Para ensayo en una placa, se preparan las
soluciones de trabajo siguientes:
1. Complejo de protrombinasa:
- (a)
- PCPS 100 \muM (27,5 \mul de stock PCPS (4,36 mM) diluido a 1200 \mul finales con tampón de ensayo.
- (b)
- Factor humano Va 25 nM: 5,08 \mul de stock Va (1 mg/ml) se diluyeron hasta 1200 \mul finales con tampón de ensayo.
- (c)
- Factor humano Xa 5 pM: se diluye el stock de Xa (0,281 mg/ml) en relación 1:1.220.000 con tampón de ensayo. Se preparan al menos 1200 \mul.
Se combinan volúmenes iguales (1100 \mul) de
cada componente en el orden de PCPS, Va y Xa. Se deja en reposo a la
temperatura ambiente durante 5 a 10 minutos y se utiliza
inmediatamente o se guarda en hielo (se lleva a la temperatura
ambiente antes de su utilización).
2. Protrombina humana 6 \muM (FII): se diluyen
124 \mul de stock de FII (4,85 mg/ml) hasta 1400 \mul finales
con tampón de ensayo.
3. EDTA 20 mM/tampón de ensayo: 0,8 ml de EDTA
0,5 M (pH 8,5) más 19,2 ml de tampón de ensayo.
4. Spectrozyme-TH 0,2 mM/tampón
de EDTA: 0,44 ml de stock de SPTH (5 mM) más 10,56 ml de EDTA 20
mM/tampón de ensayo.
5. Compuestos de prueba (compuestos de la
invención): Se prepara una solución de trabajo (5X) a partir de
stock 10 mM (DMSO) y se hace una serie de diluciones 1:3. Los
compuestos se ensayaron a 6 concentraciones por duplicado.
La reacción de la protrombinasa se llevó a cabo
en 50 \mul finales de mezcla que contenía PTasa (PCPS 20 \mum,
hFVa 5 nM, y hFXa 1 pM), factor humano II 1,2 \muM y
concentraciones variables de los compuestos de prueba (5 \muM a
0,021 \mum o intervalo de concentración menor). La reacción se
inició por adición de PTasa y se incubó durante 6 minutos a la
temperatura ambiente. La reacción se paró por adición de
EDTA/tampón hasta 10 mM final. Se midió luego la actividad de
trombina (producto) en presencia de Spectrozyme-TH
0,1 mM como sustrato a 405 nm durante 5 minutos (intervalos de 10
segundos) a la temperatura ambiente en un lector de microplacas
THERMOmax. Las reacciones se efectuaron en placas de microtitulación
de 96 pocillos.
En el primer paso del ensayo, se añadieron 10
\mul del compuesto de prueba diluido (5X) o tampón a las placas
por duplicado. Se añadieron luego a cada pocillo 10 \mul de
protrombina (hFII) (5X). A continuación se añadieron a cada pocillo
30 \mul de PTasa, y se mezcló durante aproximadamente 30 segundos.
Las placas se incubaron luego a la temperatura ambiente durante 6
minutos.
En el paso inmediatamente siguiente, se añadieron
50 \mul de EDTA 20 mM (en tampón de ensayo) a cada pocillo para
parar la reacción. Las soluciones resultantes se mezclaron luego
durante aproximadamente 10 segundos. Se añadieron luego a cada
pocillo 100 \mul de Spectrozyme 0,2 mM. La velocidad de la
reacción de trombina se midió luego a 405 nm durante 5 minutos a
intervalos de 10 segundos en un lector de microplacas Molecular
Devices.
La velocidad de reacción de la trombina se
expresó como mOD/min utilizando lecturas de DO a partir de la
reacción de 5 minutos. Los valores CI_{50} se calcularon con el
programa de ajuste de curvas log-logit.
Los compuestos de la invención demostraron
capacidad para inhibir la pro-trombinasa cuando se
sometieron a este ensayo.
El ensayo siguiente demuestra la capacidad de los
compuestos para actuar como anti-coagulantes.
Se anestesiaron ratas macho
(250-330 g) con pentobarbital sódico (90 mg/kg,
i.p.) y se prepararon para la cirugía. Se canuló la arteria carótida
izquierda para la medida de la presión sanguínea y para la toma de
muestras de sangre con objeto de observar las variables de la
coagulación (tiempo de protrombina (PT) y tiempo parcial de
tromboplastina activada (aPTT)). Se canuló la vena del rabo con el
fin de administrar los compuestos de prueba (es decir, los
compuestos de la invención y los patrones) y la infusión de
tromboplastina. Se abrió el abdomen por una incisión en la línea
media y se aisló la vena cava abdominal a lo largo de
2-3 cm distales a la vena renal. Se ligaron todas
las ramificaciones venosas en este segmento de 2-3
cm de la vena cava abdominal. Una vez terminada la cirugía, se dejó
que los animales se estabilizaran antes del comienzo del
experimento. Los compuestos de prueba se administraron como un bolus
intravenoso (t=0). Tres minutos más tarde (t=3), se comenzó una
infusión de tromboplastina durante 5 minutos. Dos minutos después de
comenzada la infusión (t=5), se ligó la vena cava abdominal en ambos
extremos proximal y distal. El vaso se mantuvo in situ
durante 60 minutos, después de lo cual se extirpó del animal, se
abrió por, se retiró cuidadosamente el coágulo (en su caso), y se
pesó. El análisis estadístico de los resultados se realizó
utilizando un test de rangos marcados por pares coincidentes de
Wilcoxin.
Los compuestos de la invención, cuando se
sometieron a este ensayo, demostraron capacidad para inhibir la
coagulación de la sangre.
Claims (12)
1. Un compuesto seleccionado del grupo
constituido por las fórmulas siguientes:
como un estereoisómero simple o una mezcla de los
mismos; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en las
cuales:
Z^{1} y Z^{2} son independientemente -O- o
-OCH_{2}-;
R^{1} y R^{4} son cada uno independientemente
hidrógeno, halo o -OR^{10};
R^{2} es -C(NH)NH_{2},
-C(NH)N(H)S(O)_{2}R^{13}
o
-C(NH)N(H)C(O)N-(H)R^{10};
R^{3} es ureido, guanidino,
-C(O)N(R^{10})R^{11},
-N(R^{10})R^{11}, -C(O)- OR^{10},
-N(R^{10})C(O)R^{10},
(1,2)-tetrahidropirimidin-ilo
(sustituido opcionalmente con alquilo),
(1,2)-imidazolilo (sustituido opcionalmente con
alquilo), o (1,2)-imidazolinilo (sustituido
opcionalmente con alquilo);
R^{5} es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo,
arilo, o aralquilo;
R^{6} es alquilo, arilo, aralquilo, o
-(C(R^{7})(R^{8}))_{n-}R^{9} (donde n es 1);
R^{7} es alquilo,
-R^{12}-C(O)OR^{10},
-R^{12}-C(O)N(R^{10})R^{11},
-R^{12}C(R^{10})-(C(O)OR^{10})_{2},
-R^{12}-N(R^{10})R^{11},
-R^{12}-N(R^{10})C(NR^{10})R^{13},
-R^{12}-N(R^{10})C(O)N(R^{10})R^{11},
-R^{12}
-N(R^{10})C(NR^{10})N(R^{10})R^{11},
-R^{12}OR^{10},
-R^{12}-OP(O)(OR^{10})_{2},
-R^{12}-SR^{10},
-R^{12}-S(O)_{2}
R^{13};
R^{13};
o R^{7} es aralquilo (sustituido opcionalmente
con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, -OR^{10}, -SR^{10},
-N(R^{10})R^{11}, -C(O)OR^{10},
-C(O)N(R^{10})R^{11},
-S(O)_{2}OR^{10} y
-OP(O)(OR^{10})_{2}),
o R^{7} es heterociclilalquilo (donde el
radical heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo, halo,
haloalquilo, haloalcoxi, aralquilo, -OR^{10}, -SR^{10},
-C(O)OR^{10}, -N(R^{10})R^{11},
-C(O)N(R^{10})R^{11},
-S(O)_{2}OR^{10} y
-OP(O)(OR^{10})_{2}),
R^{8} es independientemente hidrógeno o
alquilo;
R^{9} es -C(O)OR^{10} o
-C(O)N(R^{10})R^{11};
cada R^{10} y R^{11} es independientemente
hidrógeno, alquilo, arilo (sustituido opcionalmente con halo,
alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino,
dialquil-amino, monoalquilamino, carboxi,
alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o
dialquilaminocarbonilo), o aralquilo (sustituido opcionalmente con
halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino,
dialquilamino, monoalquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo,
aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o
dialquilamino-carbonilo);
R^{12} es una cadena de alquileno lineal o
ramificada; y
R^{13} es alquilo, arilo (sustituido
opcionalmente con ha lo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino,
dialquilamino, monoalquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo,
aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo),
o aralquilo (sustituido opcionalmente con halo, alquilo, arilo,
hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquil-amino,
monoalquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo,
monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo);
en las cuales:
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena
lineal o ramificada monovalente o bivalente, constituido
exclusivamente por carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación
alguna y que tiene de uno a seis átomos de carbono;
"Alquenilo" se refiere a un radical de
cadena lineal o ramificada, monovalente o bivalente, constituido
exclusivamente por carbono e hidrógeno, que contiene al menos un
enlace doble y que tiene de dos a seis átomos de carbono;
"Alquinilo" se refiere a un radical de
cadena lineal o ramificada, monovalente o bivalente, constituido
exclusivamente por carbono e hidrógeno, que contiene al menos un
enlace triple y que tiene de dos a seis átomos de carbono;
"Alcoxi" se refiere a un radical de la
fórmula -OR_{a} donde R_{a} es alquilo como se define
anteriormente;
"Arilo" se refiere a un radical fenilo o
naftilo;
"Aralquilo" se refiere a un radical de la
fórmula -R_{a}R_{b} donde R_{a} es alquilo como se define
anteriormente y R_{b} es arilo como se define anteriormente;
"Cicloalquilo" se refiere a un radical
cíclico monocíclico estable de 3 a 7 miembros que es saturado, y que
está constituido exclusivamente por átomos de carbono e
hidrógeno;
"Heterociclilo" se refiere a un radical
monocíclico o bicíclico estable de 3 a 10 miembros que es saturado o
insaturado, y que está constituido por átomos de carbono y de uno a
tres heteroátomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno,
oxígeno y azufre, y en el cual los átomos de nitrógeno, carbono o
azufre pueden estar oxidados opcionalmente, y el átomo de nitrógeno
puede estar cuaternizado opcionalmente, pudiendo estar unido dicho
radical a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo
de carbono que dé como resultado la creación de una estructura
estable;
"Heterociclilalquilo" se refiere a un
radical de la fórmula -R_{a}R_{g} donde R_{a} es un radical
alquilo como se define anteriormente y R_{g} es un radical
heterociclilo como se define anteriormente.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el
cual
Z^{1} y Z^{2} son cada uno -O-;
R^{1} es hidrógeno o -OR^{10};
R^{2} es -C(NH)NH_{2};
R^{3} es
C(O)N(R^{10})R^{11},
(1,2)-tetrahidro-pirimidinilo
(sustituido opcionalmente con alquilo),
(1,2)-imidazolilo (sustituido opcionalmente con
alquilo), o (1,2)-imidazolinilo (sustituido
opcionalmente con alquilo);
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} es alquilo o aralquilo;
R^{6} es alquilo, aralquilo o
-C(R^{7})(R^{8})-R^{9};
R^{7} es alquilo,
-R^{12}-C(O)OR^{10},
-R^{12}-C(O)N(R^{10})R^{11},
-R^{12}-C-(R^{10})(C(O)OR^{10})_{2},
-R^{12}-N(R^{10})R^{11},
-R^{12}-N(R^{10})C-
(NR^{10})-R^{13}, -R^{12}-N(R^{10})C(O)N(R^{10})R^{11}, -R^{12}-N(R^{10})C(NR^{10})N-(R^{10})R^{11}, -R^{12}OR^{10}, -R^{12}-OP(O)(R^{10})_{2}, -R^{12}-SR^{10},
-(R^{12})-S(O)_{2}R^{13};
(NR^{10})-R^{13}, -R^{12}-N(R^{10})C(O)N(R^{10})R^{11}, -R^{12}-N(R^{10})C(NR^{10})N-(R^{10})R^{11}, -R^{12}OR^{10}, -R^{12}-OP(O)(R^{10})_{2}, -R^{12}-SR^{10},
-(R^{12})-S(O)_{2}R^{13};
o R^{7} es aralquilo (sustituido opcionalmente
con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
halo, haloalquilo, hidroxi y
-OP(O(OR^{10})_{2});
o R^{7} es imidazolilalquilo o
indolilalquilo;
R^{8} es hidrógeno o alquilo;
R^{9} es -C(O)OR^{10} o -
C(O)N(R^{10})-R^{11};
cada R^{10} y R^{11} es independientemente
hidrógeno o alquilo; R^{12} es una cadena de alquileno lineal o
ramificada; y
R^{13} es alquilo o arilo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el
cual:
Z^{1} y Z^{2} son cada uno -O-;
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es -C(NH)NH_{2};
R^{3} es
-C(O)N-(R^{10})R^{11},
(1,2)-tetrahidropirimidinilo (sustituido
opcionalmente con alquilo), (1,2)-imidazolilo
(sustituido opcionalmente con alquilo), o
(1,2)-imidazolinilo (sustituido opcionalmente con
alquilo);
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} es alquilo;
R^{6} es aralquilo o
-C(R^{7})(R^{8})-R^{9};
R^{7} es alquilo,
-R^{12}-C(O)OR^{10},
-R^{12}-C(O)N(R^{10})R^{11},
-R^{12}-C(R^{10})(C(O)-OR^{10})_{2},
-R^{12}-N(R^{10})R^{11},
-R^{12}-N(R^{10})C(NR^{10})R^{13},
-R^{12}-N(R^{10})C(O)N-(R^{10})R^{11},
-R^{12}-N(R^{10})C(NR^{10})N-(R^{10})R^{11},
-R^{12}OR^{10},
-R^{12}-OP(O)(R^{10})_{2},
-R^{12}-SR^{10},
-(R^{12})-
S(O)_{2}R^{13};
S(O)_{2}R^{13};
o R^{7} es aralquilo (sustituido opcionalmente
con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por
halo, haloalquilo, hidroxi y
-OP(O)(OR^{10})_{2});
o R^{7} es imidazolilalquilo o
indolilalquilo;
R^{8} es hidrógeno o alquilo;
R^{9} es -C(O)OR^{10} o
-C(O)N(R^{10})R^{11};
cada uno de R^{10} y R^{11} es
independientemente hidrógeno o alquilo;
R^{12} es una cadena de alquileno lineal o
ramificada; y
R^{13} es alquilo o arilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el
cual:
R^{3} es
-C(O)-N(R^{10})R^{11},
(1,2)-imidazolilo (sustituido opcionalmente con
alquilo) o (1,2)-imidazolinilo (sustituido
opcionalmente con alquilo);
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} es alquilo;
R^{6} es aralquilo o
-C(R^{7})(R^{8})-R^{9};
R^{7} es alquilo,
-R^{12}-C(O)OR^{10},
-R^{12}-C(O)N(R^{10})R^{11},
-R^{12}-C(R^{10})-(C(O)OR^{10})_{2},
-R^{12}-N(R^{10})R^{11},
-R^{12}
-N(R^{10})C(NR^{10})R^{13},
-R^{12}-N(R^{10})C(O)N(R^{10})R^{11},
-R^{12}-N(R^{10})C(NR^{10})N(R^{10})-R^{11},
-R^{12}OR^{10},
-R^{12}-OP(O)(R^{10})_{2},
-R^{12}-SR^{10},
-(R^{12})-
S(O)_{2}R^{13};
S(O)_{2}R^{13};
R^{8} es hidrógeno;
R^{9} es -C(O)OR^{10};
cada uno de R^{10} y R^{11} es
independientemente hidrógeno o alquilo;
R^{12} es una cadena de alquileno lineal o
ramificada; y
R^{13} es alquilo o arilo.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el
cual:
R^{3} es
-C(O)N(R^{10}R^{11};
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} es metilo o etilo;
R^{6} es bencilo; y
R^{10} y R^{11} son independientemente
hidrógeno o metilo.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el
cual el compuesto es un compuesto de fórmula (I) en la cual R^{3}
es -C(O)N(R^{10})R^{11} donde
R^{10} y R^{11} son ambos metilo, R^{4} es hidrógeno, R^{5}
es metilo, y R^{6} es bencilo, a saber,
2-(2-hidroxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil)fen-oxi)-8-metil-9-bencilpurina.
7. El compuesto de la reivindicación 5, en el
cual el compuesto es un compuesto de fórmula (II) en la cual R^{3}
es -C(O)N(R^{10})R^{11} donde
R^{10} y R^{11} son ambos metilo, R^{4} es hidrógeno, R^{5}
es metilo, y R^{6} es bencilo, a saber,
6-(2-hidroxi-5-amidinofenoxi)-2-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metil-9-bencilpurina.
8. Una composición farmacéutica útil en el
tratamiento de un humano que padece un estado de enfermedad
caracterizado por actividad trombótica, composición que
comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
9. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 7 para la fabricación de un medicamento para tratamiento de un
estado de enfermedad caracterizado por actividad
trombótica.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7 para uso como medicamento.
11. El uso de la reivindicación 9, en el cual el
medicamento es un anti-coagulante.
12. El uso de las reivindicaciones 9 ó 11, en el
cual el tratamiento implica la profilaxis del riesgo a largo plazo
después de infarto de miocardio, profilaxis de la trombosis venosa
profunda (DVT) después de cirugía ortopédica, profilaxis de
pacientes seleccionados después de un ataque isquémico transitorio;
tratamiento de la trombosis venosa profunda (DVT); tratamiento
asociado con intervención quirúrgica tal como injerto con derivación
de arterias coronarias y angioplastia coronaria transluminal
percutánea; tratamiento de complicaciones trombóticas asociadas con
leucemia promieliocítica aguda, diabetes, mielomas múltiples,
coagulación intravascular diseminada asociada con choque séptico,
infección asociada a púrpura fulminante, síndrome de dificultad
respiratoria de los adultos, angina inestable, y complicaciones
trombóticas asociadas con prótesis de válvulas aórticas o
vasculares; y profilaxis de enfermedades trombóticas, en particular
en pacientes que presentan alto riesgo de desarrollar dichas
enfermedades.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/689,979 US5753635A (en) | 1996-08-16 | 1996-08-16 | Purine derivatives and their use as anti-coagulants |
US689979 | 1996-08-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2206746T3 true ES2206746T3 (es) | 2004-05-16 |
Family
ID=24770610
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES97938904T Expired - Lifetime ES2206746T3 (es) | 1996-08-16 | 1997-08-14 | Derivados de purina y su uso como anti-coagulante. |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5753635A (es) |
EP (1) | EP0920430B1 (es) |
JP (1) | JP2000516242A (es) |
KR (1) | KR20000068177A (es) |
CN (1) | CN1096461C (es) |
AT (1) | ATE250606T1 (es) |
AU (1) | AU722631B2 (es) |
CA (1) | CA2262876A1 (es) |
CZ (1) | CZ50299A3 (es) |
DE (1) | DE69725151T2 (es) |
DK (1) | DK0920430T3 (es) |
ES (1) | ES2206746T3 (es) |
HK (1) | HK1020057A1 (es) |
HU (1) | HUP9902308A3 (es) |
IL (1) | IL128160A (es) |
NO (1) | NO314584B1 (es) |
NZ (1) | NZ333895A (es) |
PL (1) | PL331608A1 (es) |
PT (1) | PT920430E (es) |
RU (1) | RU2191778C2 (es) |
SK (1) | SK19399A3 (es) |
UA (1) | UA57746C2 (es) |
WO (1) | WO1998007725A1 (es) |
Families Citing this family (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2208737T3 (es) | 1995-03-10 | 2004-06-16 | Berlex Laboratories, Inc. | Derivados de benzamidina, su preparacion y su utilizacion como anticoagulantes. |
US7091346B1 (en) | 1995-11-01 | 2006-08-15 | Novartis Ag | Purine derivatives and processes for their preparation |
US5994375A (en) | 1996-02-12 | 1999-11-30 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
ZA971896B (en) * | 1996-03-26 | 1998-09-07 | Du Pont Merck Pharma | Aryloxy-and arythio-fused pyridines and pyrimidines and derivatives |
AU723999B2 (en) | 1996-09-12 | 2000-09-07 | Schering Aktiengesellschaft | Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
US6004985A (en) * | 1996-10-09 | 1999-12-21 | Berlex Laboratories, Inc. | Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants |
US6686364B2 (en) | 1997-12-08 | 2004-02-03 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants |
US6140351A (en) * | 1997-12-19 | 2000-10-31 | Berlex Laboratories, Inc. | Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants |
DE69821985T2 (de) | 1997-12-19 | 2005-05-04 | Schering Ag | Ortho-anthranilamide derivate als antikoagulantien |
US6262088B1 (en) | 1998-11-19 | 2001-07-17 | Berlex Laboratories, Inc. | Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants |
US6127376A (en) * | 1998-12-04 | 2000-10-03 | Berlex Laboratories, Inc. | Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants |
WO2000039102A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Du Pont Pharmaceuticals Company | THROMBIN OR FACTOR Xa INHIBITORS |
GB9903762D0 (en) | 1999-02-18 | 1999-04-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6350761B1 (en) | 1999-07-30 | 2002-02-26 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzenamine derivatives as anti-coagulants |
EA007485B1 (ru) * | 2001-02-24 | 2006-10-27 | Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг | Производные ксантина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения |
PE20030008A1 (es) | 2001-06-19 | 2003-01-22 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibidores duales de pde 7 y pde 4 |
EP1465869B1 (en) | 2001-12-21 | 2013-05-15 | Exelixis Patent Company LLC | Modulators of lxr |
US7482366B2 (en) | 2001-12-21 | 2009-01-27 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Modulators of LXR |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7495005B2 (en) * | 2002-08-22 | 2009-02-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
US7569574B2 (en) | 2002-08-22 | 2009-08-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7482337B2 (en) * | 2002-11-08 | 2009-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10254304A1 (de) * | 2002-11-21 | 2004-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DK1569912T3 (en) | 2002-12-03 | 2015-06-29 | Pharmacyclics Inc | 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors. |
US7566707B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
DE10355304A1 (de) * | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7501426B2 (en) * | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
DE102004009039A1 (de) | 2004-02-23 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US7393847B2 (en) * | 2004-03-13 | 2008-07-01 | Boehringer Ingleheim International Gmbh | Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
US7179809B2 (en) * | 2004-04-10 | 2007-02-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
US7439370B2 (en) | 2004-05-10 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides |
DE102004030502A1 (de) * | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
DE102004043944A1 (de) * | 2004-09-11 | 2006-03-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004044221A1 (de) * | 2004-09-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
DE102005035891A1 (de) * | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
CA2810839A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A polymorphic form of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
PE20110235A1 (es) * | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
EP2057160A1 (en) * | 2006-08-08 | 2009-05-13 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pyrrolo [3, 2 -d]pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
MX2009003913A (es) * | 2006-10-27 | 2009-04-24 | Signal Pharm Llc | Formas solidas que comprenden 4-[9-(tetrahidro-furano-3-il)-8-(2,4 ,6-trifluoro-fenilamino)-9h-purin-2-ilamino]-ciclohexan-1-ol, composiciones de las mismas, y su uso. |
AU2008290582B2 (en) * | 2007-08-17 | 2014-08-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases |
PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
BRPI0916997A2 (pt) | 2008-08-06 | 2020-12-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inibidor de dpp-4 e seu uso |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
MX2011001525A (es) * | 2008-08-15 | 2011-03-29 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab. |
CN102149407A (zh) | 2008-09-10 | 2011-08-10 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法 |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
BRPI0923121A2 (pt) | 2008-12-23 | 2015-08-11 | Boehringer Ingelheim Int | Formas salinas de compostos orgânico |
AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
CN107115530A (zh) | 2009-11-27 | 2017-09-01 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 基因型糖尿病患者利用dpp‑iv抑制剂例如利拉利汀的治疗 |
KR101927068B1 (ko) | 2010-05-05 | 2018-12-10 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법 |
CN102971005A (zh) | 2010-06-24 | 2013-03-13 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 糖尿病治疗 |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
EP3517539B1 (en) | 2011-07-15 | 2022-12-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
US20130303462A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
JP6615109B2 (ja) | 2014-02-28 | 2019-12-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Dpp−4阻害薬の医学的使用 |
CA3022202A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
AU2017345736B2 (en) | 2016-10-21 | 2022-04-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | TYK2 inhibitors and uses thereof |
AU2020300002A1 (en) | 2019-07-01 | 2022-02-24 | Tonix Pharma Limited | Anti-CD154 antibodies and uses thereof |
US20240059781A1 (en) | 2021-01-06 | 2024-02-22 | Tonix Pharma Limited | Methods of inducing immune tolerance with modified anti-cd154 antibodies |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5922697B2 (ja) * | 1976-01-13 | 1984-05-28 | エーザイ株式会社 | ビス−(メタ−アミジノフエノキシ)−化合物 |
ZA928276B (en) * | 1991-10-31 | 1993-05-06 | Daiichi Seiyaku Co | Aromatic amidine derivates and salts thereof. |
JP3194953B2 (ja) * | 1992-02-14 | 2001-08-06 | コルバス・インターナショナル、インコーポレイテッド | 血栓症抑制剤 |
DE4213919A1 (de) * | 1992-04-28 | 1993-11-04 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
AU675981B2 (en) * | 1992-12-02 | 1997-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors |
CA2151044A1 (en) * | 1992-12-15 | 1994-06-23 | Terence K. Brunck | Novel inhibitors for factor xa |
US5332822A (en) * | 1992-12-24 | 1994-07-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors |
EP0684830B1 (en) * | 1993-02-12 | 1999-06-16 | Corvas International, Inc. | Inhibitors of thrombosis |
IL115420A0 (en) * | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
US5994375A (en) * | 1996-02-12 | 1999-11-30 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
-
1996
- 1996-08-16 US US08/689,979 patent/US5753635A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-08-14 JP JP10510377A patent/JP2000516242A/ja not_active Ceased
- 1997-08-14 CA CA002262876A patent/CA2262876A1/en not_active Abandoned
- 1997-08-14 AU AU41186/97A patent/AU722631B2/en not_active Ceased
- 1997-08-14 ES ES97938904T patent/ES2206746T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-14 CZ CZ99502A patent/CZ50299A3/cs unknown
- 1997-08-14 RU RU99105119/04A patent/RU2191778C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-14 UA UA99031393A patent/UA57746C2/uk unknown
- 1997-08-14 PL PL97331608A patent/PL331608A1/xx unknown
- 1997-08-14 WO PCT/EP1997/004445 patent/WO1998007725A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-08-14 AT AT97938904T patent/ATE250606T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-14 CN CN97197270A patent/CN1096461C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-14 DE DE69725151T patent/DE69725151T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-14 DK DK97938904T patent/DK0920430T3/da active
- 1997-08-14 HU HU9902308A patent/HUP9902308A3/hu unknown
- 1997-08-14 PT PT97938904T patent/PT920430E/pt unknown
- 1997-08-14 SK SK193-99A patent/SK19399A3/sk unknown
- 1997-08-14 IL IL12816097A patent/IL128160A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-14 NZ NZ333895A patent/NZ333895A/xx unknown
- 1997-08-14 KR KR1019997001289A patent/KR20000068177A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-08-14 EP EP97938904A patent/EP0920430B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-12 NO NO19990673A patent/NO314584B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-18 HK HK99105313A patent/HK1020057A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2000516242A (ja) | 2000-12-05 |
DE69725151T2 (de) | 2004-06-09 |
IL128160A0 (en) | 1999-11-30 |
HUP9902308A3 (en) | 2000-08-28 |
US5753635A (en) | 1998-05-19 |
AU722631B2 (en) | 2000-08-10 |
PL331608A1 (en) | 1999-08-02 |
WO1998007725A1 (en) | 1998-02-26 |
NO990673L (no) | 1999-04-15 |
NZ333895A (en) | 2000-07-28 |
SK19399A3 (en) | 1999-08-06 |
UA57746C2 (uk) | 2003-07-15 |
EP0920430A1 (en) | 1999-06-09 |
CN1096461C (zh) | 2002-12-18 |
HUP9902308A2 (en) | 2000-07-28 |
IL128160A (en) | 2003-04-10 |
PT920430E (pt) | 2003-12-31 |
EP0920430B1 (en) | 2003-09-24 |
CA2262876A1 (en) | 1998-02-26 |
NO314584B1 (no) | 2003-04-14 |
CN1228092A (zh) | 1999-09-08 |
HK1020057A1 (en) | 2000-03-10 |
KR20000068177A (ko) | 2000-11-25 |
CZ50299A3 (cs) | 1999-06-16 |
DE69725151D1 (de) | 2003-10-30 |
NO990673D0 (no) | 1999-02-12 |
ATE250606T1 (de) | 2003-10-15 |
RU2191778C2 (ru) | 2002-10-27 |
AU4118697A (en) | 1998-03-06 |
DK0920430T3 (da) | 2003-11-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2206746T3 (es) | Derivados de purina y su uso como anti-coagulante. | |
ES2236828T3 (es) | N-heterociclos monociclicos derivados de tio-acidos como anticoagulantes. | |
EP0922045B1 (en) | Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants | |
ES2257088T3 (es) | Derivados heterociclicos polihidroxilados como anticoagulantes. | |
ES2221032T3 (es) | Derivados de benzamidina sustituidos con derivados de aminoacidos e hidroxiacidos, y su uso como anticoagulantes. | |
US6372751B1 (en) | Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants | |
EP0929547B1 (en) | Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid or cycl ic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |