ES2206746T3 - Derivados de purina y su uso como anti-coagulante. - Google Patents

Derivados de purina y su uso como anti-coagulante.

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ES2206746T3 ES97938904T ES97938904T ES2206746T3 ES 2206746 T3 ES2206746 T3 ES 2206746T3 ES 97938904 T ES97938904 T ES 97938904T ES 97938904 T ES97938904 T ES 97938904T ES 2206746 T3 ES2206746 T3 ES 2206746T3
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Abstract

LA INVENCION SE DIRIGE A DERIVADOS DE LA PURINA QUE SON UTILES COMO ANTICOAGULANTES. ESTA INVENCION SE DIRIGE IGUALMENTE A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN LOS COMPUESTOS DE LA MISMA, Y PROCEDIMIENTOS PARA EL USO DE LOS COMPUESTOS EN EL TRATAMIENTO DE ESTADOS MORBOSOS CARACTERIZADOS POR ACTIVIDAD TROMBOTICA.

Description

Derivados de purina y su uso como anti-coagulantes.
Campo de la invención
La presente invención está dirigida a derivados de purina y sus sales farmacéuticamente aceptables, que inhiben la enzima factor Xa, siendo por consiguiente útiles como anti-coagulantes. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen los derivados o sus sales farmacéuticamente aceptables, y métodos de su utilización.
Antecedentes de la invención
El factor Xa es un miembro de la clase de enzimas serina-proteasas afines a la tripsina. Una unión de uno-a-uno de los factores Xa y Va con iones calcio y fosfolípido forma el complejo de protrombinasa que convierte la protrombina en trombina. La trombina, a su vez, convierte el fibrinógeno en fibrina que se polimeriza para formar fibrina insoluble.
En la cascada de la coagulación, el complejo de protrombinasa es el punto convergente de los caminos intrínseco (activado en superficie) y extrínseco (lesión de vaso-factor tisular) (Biochemistry (1991), vol. 30, p. 10363; y Cell (1988), vol. 53, pp. 505-518). El modelo de la cascada de coagulación ha sido refinado ulteriormente con el descubrimiento del modo de acción del inhibidor del camino del factor tisular (TFPI) (Seminars in Hematology (1992), vol. 29, pp. 159-161). TFPI es un inhibidor de la serina-proteasa circulante multi-dominio con tres dominios semejantes al Kunitz que compite con el factor Va por el factor Xa libre. Una vez formado, el complejo binario de factor Xa y TFPI se convierte en un inhibidor potente del factor VIIa y el complejo del factor tisular.
El factor Xa puede ser activado por dos complejos distintos, por el complejo factor tisular-VIIa en el camino "estallido de Xa" y por el complejo factor IXa-VIIIA (TENasa) del camino "Xa sostenido" en la cascada de coagulación. Después de la lesión de un vaso, el camino de "estallido de Xa" es activado por el factor tisular (TF). La regulación creciente de la cascada de coagulación ocurre por la vía de la producción incrementada del factor Xa por el camino de "Xa sostenido". La regulación decreciente de la cascada de coagulación ocurre con la formación del complejo factor Xa-TFPI, que no sólo elimina el factor Xa, sino que inhibe también la formación ulterior de factores por la vía del camino de "estallido de Xa". Por consiguiente, la cascada de coagulación está regulada naturalmente por el factor Xa.
La ventaja primaria de la inhibición del factor Xa sobre la trombina con objeto de prevenir la coagulación es la función focal del factor Xa frente a las funciones múltiples de la trombina. La trombina no sólo cataliza la conversión de fibrinógeno en fibrina, factor VIII en VIIIA, factor V en Va y factor XI en XIa, sino que activa también las plaquetas, es un factor quimiotáctico de los monocitos, y mitógeno para los linfocitos y las células musculares lisas. La trombina activa la proteína C, el desactivador anti-coagulante in vivo de los factores Va y VIIIA, cuando se fija a la trombomodulina. En la circulación, la trombina es desactivada rápidamente por la antitrombina III (ATIII) y el cofactor II de la heparina (HCII) en una reacción que es catalizada por la heparina u otros glicosaminoglicanos asociados a proteoglicanos, en tanto que la trombina en los tejidos es desactivada por la proteasa nexina. La trombina lleva a cabo sus funciones múltiples de activación celular por un receptor de trombina singular "ligando trabado" (Cell (1991), vol. 64, p. 1057), que requiere el mismo sitio de fijación aniónico y el mismo sitio activo utilizados en la fijación y escisión del fibrinógeno y por la fijación de trombomodulina y activación de la proteína C. Así pues, un grupo diverso de dianas moleculares in vivo compite para fijar la trombina y los sucesos proteolíticos subsiguientes tendrán consecuencias fisiológicas muy diferentes dependiendo de qué tipo de célula y qué receptor, modulador, sustrato o inhibidor fija la trombina.
Datos publicados con las proteínas antistasina y el péptido antioagulante de garrapata (TAP) demuestran que los inhibidores del factor Xa son antioagulantes eficaces (Thrombosis and Haemostasis (1992), vol. 67, pp. 371-376; y Science (1990), vol. 248, pp. 593-596).
El sitio activo del factor Xa puede ser bloqueado por un inhibidor basado en mecanismo o basado en fijación fuerte (un inhibidor basado en fijación fuerte difiere de un inhibidor basado en mecanismo por la ausencia de un enlace covalente entre la enzima y el inhibidor). Se conocen dos tipos de inhibidores basados en mecanismo, reversible e irreversible, que se distinguen por la facilidad de hidrólisis del enlace enzima-inhibidor (Thrombosis Res. (1992), vol. 67, pp. 221-231; y Trends Pharmacol Sci. (1987), vol. 8, pp. 303-307). Una serie de compuestos de guanidino son ejemplos de inhibidores de la fijación fuerte (Thrombosis Res. (1980), vol. 19, pp. 339-349). Se ha demostrado también que derivados del ácido arilsulfonil-arginina-piperidina-carboxílico son inhibidores de fijación fuerte de la trombina (Biochem. (1984), vol. 23, pp. 85-90), así como una serie de compuestos que contienen arilamidina, con inclusión de derivados de 3-amidinofenilarilo (Trombosis Res. (1983), vol. 29, pp. 635-642) y bis(amidino)bencil-ciclocetonas (Thrombosis Res. (1980), vol. 17, pp. 545-548). Sin embargo, estos compuestos demuestran una selectividad deficiente para el factor Xa.
Descripciones afines
La Solicitud de Patente Europea Publicada 0 540 051 (Nagahara et al.) describe derivados aromáticos de amidina que se afirma son capaces de exhibir un efecto anticoagulante potente por inhibición reversible del factor Xa.
La síntesis de \alpha,\alpha'-bis(amidinobencilideno)cicloalcanonas y \alpha,\alpha'-bis(amidinobencil)cicloalcanonas se describe en Pharmazie (1977), vol. 32, No. 3, pp. 141-145. Estos compuestos se describen afirmando que son inhibidores de las serina-proteasas.
Sumario de la invención
Esta invención está dirigida a compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, que inhiben el factor humano Xa y son por consiguiente útiles como agentes farmacológicos para el tratamiento de estados de enfermedad caracterizados por actividad trombótica.
De acuerdo con ello, en un aspecto, esta invención proporciona compuestos seleccionados del grupo constituido por las fórmulas siguientes:
1
2
3
4
en las cuales:
Z^{1} y Z^{2} son independientemente -O- o -OCH_{2}-;
R^{1} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno, halo o -OR^{10};
R^{2} es -C(NH)NH_{2}, -C(NH)N(H)S(O)_{2}R^{13} o -C(NH)N(H)C(O)N-(H)R^{10};
R^{3} es ureido, guanidino, -C(O)N(R^{10})R^{11}, -N(R^{10})R^{11}, -C(O)-OR^{10}, -N(R^{10})C(O)R^{10}, (1,2)-tetrahidropirimidinilo (sustituido opcionalmente con alquilo), (1,2)-imidazolilo (sustituido opcionalmente con alquilo), o (1,2)-imidazolinilo (sustituido opcionalmente con alquilo);
R^{5} es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, arilo, o aralquilo;
R^{6} es -(C(R^{7})(R^{8}))_{n-}R^{9} (donde n es 1), alquilo, arilo, o aralquilo;
R^{7} es alquilo, -R^{12}-C(O)OR^{10}, -R^{12}-(O)N(R^{10})R^{11}, -R^{12}-C(R^{10})(C(O)OR^{10})_{2}, -R^{12}-N(R^{10})R^{11}, -R^{12}-N(R^{10})C(NR^{10})R^{13}, -R^{12}-N(R^{10})C(O)N(R^{10})R^{11}, -R^{12}-N(R^{10})C(NR^{10})N(R^{10})R^{11}, -R^{12}OR^{10}, -R^{12}-OP(O)(OR^{10})_{2}, -R^{12}-SR^{10}, -R^{12}-S(O)_{2}
R^{13},
o R^{7} es aralquilo (sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, -OR^{10}, -SR^{10}, -N(R^{10})R^{11}, -C(O)OR^{10}, -C(O)N(R^{10})R^{11}, -S(O)_{2}OR^{10} y -OP(O)(OR^{10})_{2}),
o R^{7} es heterociclilalquilo (donde el radical heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aralquilo, -OR^{10}, -SR^{10}, -C(O)OR^{10}, -N(R^{10})R^{11}, -C(O)N(R^{10})R^{11}, -S(O)_{2}OR^{10} y -OP(O)(OR^{10})_{2}),
R^{8} es hidrógeno o alquilo;
R^{9} es -C(O)OR^{10} o -C(O)N(R^{10})R^{11};
cada R^{10} y R^{11} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (sustituido opcionalmente con halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo), o aralquilo (sustituido opcionalmente con halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo);
R^{12} es una cadena de alquileno lineal o ramificada; y
R^{13} es alquilo, arilo (sustituido opcionalmente con halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, carboxi, alcoxicarbon-ilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo), o aralquilo (sustituido opcionalmente con halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquil-amino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo);
como un estereoisómero simple o una mezcla de los mismos; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, esta invención proporciona composiciones útiles en el tratamiento de un humano que padece un estado de enfermedad caracterizado por actividad trombótica, composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención como se describe anteriormente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, esta invención proporciona un compuesto de la invención como se describe anteriormente para uso como medicamento.
En otro aspecto, esta invención proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención como se describe anteriormente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un humano que padece un estado de enfermedad caracterizado por actividad trombótica.
En otro aspecto, esta invención proporciona un método de inhibición del factor humano Xa in vitro o in vivo por la administración de un compuesto de la invención.
Descripción detallada de la invención Definiciones
Como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones del apéndice, a no ser que se especifique lo contrario, los términos que siguen tienen el significado que se indica:
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena lineal o ramificada, monovalente o bivalente, constituido exclusivamente por carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación alguna y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, v.g. metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, (iso-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (t-butilo), y análogos.
"Alquenilo" se refiere a un radical de cadena lineal o ramificada, monovalente o bivalente, constituido exclusivamente por carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace doble y que tiene de dos a seis átomos de carbono, v.g., etenilo, prop-1-enilo, but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo, y análogos.
"Alquinilo" se refiere a un radical de cadena lineal o ramificada, monovalente o bivalente, constituido exclusivamente por carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace triple y que tiene de dos a seis átomos de carbono, v.g., etinilo, prop-1-inilo, but-1-inilo, pent-1-inilo, pent-3-inilo, y análogos.
"Alcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -OR_{a} en la cual R_{a} es alquilo como se define anteriormente, v.g., metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (iso)-propoxi, n-butoxi, n-pentoxi, 1,1-dimetiletoxi (t-butoxi), y análogos.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(O)OR_{a} en la cual R_{a} es alquilo como se define anteriormente, v.g., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, iso-propoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, y análogos.
"Alquileno" se refiere a un radical bivalente de cadena lineal o ramificada, constituido exclusivamente por carbono e hidrógeno que no contiene insaturación alguna y que tiene de uno a seis átomos de carbono, v.g., metileno, etileno, propileno, n-butileno, y análogos.
"Alquiltio" se refiere a un radical de la fórmula -SR_{a} donde R_{a} es alquilo como se define anteriormente, v.g., metiltio, etiltio, n-propiltio, t-butiltio y análogos.
"Amidino" se refiere al radical -C(NH)-NH_{2}.
"Aminocarbonilo" se refiere al radical -C(O)NH_{2}.
"Arilo" se refiere a un radical fenilo o naftilo.
"Aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -R_{a}R_{b}, donde R_{a} es alquilo como se define anteriormente y R_{b} es arilo como se define anteriormente, v.g., bencilo.
"Aralcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -OR_{c} donde R_{c} es aralquilo como se define anteriormente, v.g., benciloxi, y análogos.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical cíclico monocíclico estable de tres a siete miembros, que es saturado, y que está constituido exclusivamente por átomos de carbono e hidrógeno, v.g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y análogos.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define anteriormente, sustituido con un radical cicloalquilo, como se define anteriormente, v.g., (ciclobutil)metilo, 2-(ciclopentil)etilo, 3-(ciclohexil)-propilo, y análogos.
"Dialquilamino" se refiere a un radical de la fórmula -NR_{a}R_{a}, donde cada R_{a} es independientemente un radical alquilo como se define anteriormente, v.g., dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, dipropilamino, etilpropil- amino, y análogos.
"Dialquilaminocarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -(O)NR_{a}R_{a} donde cada R_{a} es independientemente un radical alquilo como se define anteriormente, v.g., dimetilaminocarbonilo, metiletilaminocarbonilo, dietil-aminocarbonilo, dipropilaminocarbonilo, etilpropilaminocarbonilo, y análogos.
"Halo" se refiere a bromo, yodo, cloro o fluoro.
"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se definen anteriormente, v.g., trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2-trifluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1-bromometil-2-bromoetilo, y análogos.
"Haloalquenilo" se refiere a un radical alquenilo, como se define anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se definen anteriormente, v.g., 2-difluoroetenilo, 3-bromo-2-fluoroprop-1-enilo, y análogos.
"Haloalcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -OR_{f} donde R_{f} es haloalquilo como se define anteriormente (v.g., trifluorometoxi, difluorometoxi, triclorometoxi, 2-trifluoroetoxi, 1-fluorometil-2-fluoroetoxi, 3-bromo-2-fluoropropoxi, 1-bromometil-2-bromoetoxi, y análogos.
"Heterociclilo" se refiere a un radical monocíclico o bicíclico estable de 3 a 10 miembros, que es saturado o insaturado, y que se compone de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, y en cual los átomos de nitrógeno, carbono o azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El radical heterociclilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de una estructura estable. Ejemplos de tales radicales heterocíclicos incluyen, pero sin carácter limitante, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, triazolilo, indanilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, decahidroisoquinolino, bencimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil-sulfóxido, tiamorfolinil-sulfona, y oxadiazolilo. Radiales heterocíclicos preferidos en esta invención son indolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, triazoli-lo, piridinilo, tienilo, benzotienilo, furilo, y 3,4-dihidro-2,3-dioxo-1(2H)-pirimidinilo.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -R_{a}R_{g}, donde R_{a} es un radical alquilo como se define anteriormente y R_{g} es un radical heterociclilo como se define anteriormente, v.g., indolinilmetilo o imidazolilmetilo, y análogos.
"(1,2)-Imidazolilo" se refiere a un radical imidazolilo unido en la posición 1 ó 2.
"(1,2)-Imidazolinilo" se refiere a un radical 4,5-dihidroimidazolilo, unido en la posición 1 o la posición 2.
"Monoalquilamino" se refiere a un radical de la fórmula -NHR_{a}, donde R_{a}es un radical alquilo como se define anteriormente, v.g., metilamino, etilamino, propilamino, y análogos.
"Monoalquilaminocarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula -C(O)NHR_{a} donde R_{a} es un radical alquilo como se define anteriormente, v.g., metilamino-carbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, y análogos.
"(1,2)-tetrahidropirimidinilo" se refiere a un tetrahidropirimidinilo unido en la posición 1 ó 2.
"Adamantilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -R_{a}R_{h}, donde R_{a} es un radical alquilo como se define anteriormente, y R_{h} es un radical adamantilo, v.g., adamantilmetilo, 2-adamantiletilo, y análogos.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso de circunstancias descrito subsiguientemente puede ocurrir o no, y cada descripción incluye casos en los cuales dicho suceso o circunstancia ocurre y casos en los que no lo hace. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede estar sustituido o no, y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución alguna.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición tanto de ácido como de base.
"Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres, que no son indeseables biológicamente o desde ningún otro punto de vista, y que están formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y análogos, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y análogos.
"Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres, que no son indeseables biológicamente o desde ningún otro punto de vista. Estas sales se preparan por adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero sin carácter limitante, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y análogas. Sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero sin carácter limitante, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas con inclusión de aminas sustituidas existentes naturalmente, aminas cíclicas y resinas de intercambio de ion básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, trimetamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabramina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas poliamínicas y análogas. Bases orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a aquella cantidad de un compuesto de la invención que, cuando se administra a un humano que se encuentra en necesidad de ello, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define más adelante, de estados de enfermedad caracterizados por actividad trombótica. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, el estado de enfermedad y su gravedad, y la edad del humano a tratar, pero puede ser determinada rutinariamente por una persona con experiencia ordinaria en la técnica teniendo en cuenta su propia experiencia y a esta descripción.
"Terapia" o "tratamiento", tal como se utilizan en esta memoria, cubren el tratamiento de un estado de enfermedad en un humano, estado de enfermedad que se caracteriza por actividad trombótica; e incluyen:
(i) la prevención de que se presente el estado de enfermedad en un humano, en particular, cuando dicho humano está predispuesto al estado de enfermedad pero no se le ha diagnosticado todavía la misma;
(ii) la inhibición del estado de enfermedad, es decir la detención de su desarrollo; o
(iii) el alivio del estado de enfermedad, es decir, el logro de la regresión del estado de enfermedad.
El rendimiento de cada una de las reacciones descritas en esta memoria se expresa como un porcentaje del rendimiento teórico.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables,pueden tener en su estructura átomos de carbono asimétricos. Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden existir por tanto como estereoisómeros individuales, racematos, y como mezclas de enantiómeros y diastereoisómeros. La totalidad de dichos estereoisómeros individuales, racematos y mezclas de los mismos deben considerarse incluidos dentro del alcance de esta invención.
Se tendrá en cuenta que, cuando R^{1} es el mismo sustituyente que R^{3}, R^{2} es el mismo sustituyente que R^{4}, y Z^{1} y Z^{2} son iguales, los compuestos de fórmula (I) son iguales que los compuestos de fórmula (II), y los compuestos de fórmula (III) son iguales que los compuestos de fórmula (IV).
La nomenclatura utilizada en esta memoria es una forma modificada del sistema I.U.P.A.C, en el cual los compuestos de la invención se nombran como derivados de purina. Por ejemplo, un compuesto de la invención seleccionado de la fórmula (II), en la cual Z^{1} y Z^{2} son ambos -O-; R^{1} es -OR^{10} donde R^{10} es fenilo; R^{2} es -C(NH)NH_{2}; R^{3} es -C(O)N(R^{10})R^{11} donde R^{10} y R^{11} son ambos metilo; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es etilo; y R^{6} es -(C(R^{7})(R^{8}))_{n-}R^{9} donde n es 1, R^{7} es hidrógeno, R^{8} es etilo, y R^{9} es -C(O)OR^{10} donde R^{10} es metilo, es decir un compuesto de la fórmula siguiente:
5
se nombra en esta memoria como 2-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-6-(2-fenoxi-4-amidinofenoxi)-9-(1-metoxicarbonil-propil)-8-etilpurina.
Utilidad y Administración A. Utilidad
Los compuestos de la invención son inhibidores del factor Xa y por consiguiente son útiles en estados de enfermedad caracterizados por actividad trombótica basada en la función del factor Xa en la cascada de coagulación (véase Antecedentes de la Invención, anteriormente). Una indicación primaria para los compuestos es la profilaxis del riesgo a largo plazo subsiguiente a infarto de miocardio. Indicaciones adicionales son la profilaxis de la trombosis venosa profunda (DVT) subsiguiente a cirugía ortopédica o la profilaxis de pacientes seleccionados a consecuencia de un ataque isquémico transitorio. Los compuestos de la invención pueden ser útiles también para indicaciones en las cuales se utiliza actualmente cumarina, tales como DVT u otros tipos de intervención quirúrgica tales como injerto con derivación de arterias coronarias y angioplastia coronaria transluminal percutánea. Los compuestos son útiles también para el tratamiento de complicaciones trombóticas asociadas con leucemia promielocítica aguda, diabetes, mielomas múltiples, coagulación intravascular diseminada asociada con choque séptico, infección asociada a púrpura fulminante, síndrome de dificultad respiratoria de los adultos, angina inestable, y complicaciones trombóticas asociadas con prótesis de válvulas aórticas o vasculares. Los compuestos son útiles también para la profilaxis de enfermedades trombóticas, en particular en pacientes que presentan un riesgo elevado de desarrollar dicha enfermedad.
Adicionalmente, los compuestos de la invención son útiles como reactivos de diagnóstico in vitro para inhibir selectivamente el factor Xa sin inhibir otros componentes de la cascada de coagulación.
B. Ensayos
Los bioensayos primarios utilizados para demostrar el efecto inhibidor de los compuestos de la invención sobre el factor Xa son ensayos cromógenos simples que implican únicamente serina-proteasa, el compuesto de la invención a ensayar, sustrato y tampón (véase, v.g. Thrombosis Res. (1979, Vol. 16, pp. 245-254). Por ejemplo, se pueden utilizar cuatro serina-proteasas tisulares humanas en el bioensayo primario, factor Xa libre, protrombinasa, trombina (IIa) y activador del plasminógeno tisular (tPA). Ensayo para tPA ha sido utilizado con éxito anteriormente para demostrar efectos secundarios indeseables en la inhibición del proceso fibrinolítico (véase, v.g, J. Med. Chem.) (1993), Vol. 36, pp. 314-319). Otro bioensayo útil para demostrar la utilidad de los compuestos de la invención en la inhibición del factor Xa demuestra la potencia de los compuestos contra el factor Xa libre en plasma citrado. Por ejemplo, la eficacia anticoagulante de los compuestos de la invención se ensayará utilizando o bien el tiempo de protrombina (PT), o el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT), mientras que la selectividad de los compuestos se comprueba con el ensayo del tiempo de coagulación de la trombina (TCT). La correlación del valor K_{i} en el ensayo enzimático primario con el valor K_{i} para el factor Xa libre en plasma citrado permitirá seleccionar aquellos compuestos que interaccionan con o son inactivados por otros componentes del plasma. La correlación del valor K_{i} con la prolongación del PT es una demostración necesaria in vitro de que la potencia en el ensayo de inhibición del factor Xa libre se traduce en potencia en un ensayo clínico de coagulación. Adicionalmente, la prolongación del PT en plasma citrado puede utilizarse para medir la duración de acción en estudios farmacodinámicos subsiguientes.
Para información adicional acerca de ensayos para demostrar la actividad de los compuestos de la invención, véase R. Lottenberg et al, Methods in Enzymology (1981), Vol. 80, pp. 341-361, y H. Ohno et al., Thrombosis Research (1980, Vol. 19, pp. 579-588).
C. Administración general
La administración de los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, puede realizarse por cualquiera de los modos de administración o agentes aceptados para atender a utilidades similares. Así, la administración puede hacerse, por ejemplo, por vías oral, nasal, parenteral, tópica, transdérmica, o rectal, en la forma de polvo sólido, semi-sólido, liofilizado, o formas de dosificación líquidas, tales como por ejemplo, tabletas, supositorios, píldoras, cápsulas de gelatina elástica blandas y duras, polvos, soluciones, suspensiones, o aerosoles, o análogas, preferiblemente en formas unitarias de dosificación adecuadas para administración simple de dosis precisas. Las composiciones incluirán un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de la invención como el o uno de los agentes activos, y, adicionalmente, pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etc.
Generalmente, dependiendo del modo de administración propuesto, las composiciones farmacéuticamente aceptables contendrán aproximadamente 1% a aproximadamente 99% en peso de uno o más compuestos de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y 99% a 1% en peso de un excipiente farmacéutico adecuado. Con preferencia, la composición será aproximadamente 5% a 75% en peso de uno o más compuestos de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, siendo el resto excipientes farmacéuticamente aceptables.
La vía de administración preferida es la oral, utilizando un régimen de dosificación diaria conveniente que puede ajustarse de acuerdo con el grado de gravedad del estado de enfermedad a tratar. Para dicha administración oral, se forma una composición farmacéuticamente aceptable que contenga uno o más compuestos de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, por incorporación de cualquiera de los excipientes empleados normalmente, tales como, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, derivados de éteres de celulosa, glucosa, gelatina, sacarosa, citrato, galato de propilo, y análogos. Tales composiciones toman la forma de soluciones, suspensiones, tabletas, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación prolongada y análogas.
Preferiblemente, tales composiciones tomarán la forma de cápsula, "caplet" o tableta y por consiguiente contendrán también un diluyente tal como lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico y análogos; un desintegrador tal como croscarmelosa sódica o derivados de la misma; un lubricante tal como estearato de magnesio y análogos; y un aglomerante tal como almidón, goma arábiga, polivinilpirrolidona, gelatina, derivados de éteres de celulosa, y análogos.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden formularse también en un supositorio utilizando, por ejemplo, aproximadamente 0,5% a aproximadamente 50% de ingrediente activo dispuesto en un vehículo que se disuelve lentamente en el cuerpo, v.g., polioxietilen-glicoles y polietilen-glicoles (PEG), v.g., PEG 1000 (96%) y PEG 4000 (4%).
Las composiciones líquidas farmacéuticamente administrables pueden prepararse, por ejemplo, por disolución, dispersión, etc., de uno o más compuestos de la invención (aproximadamente 0,5% a aproximadamente 20%), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un vehículo, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y análogos, para formar de este modo una solución o suspensión.
En caso deseado, una composición farmacéutica de la invención puede contener también cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes de tamponamiento del pH, antioxidantes, y análogos, tales como, por ejemplo, ácido cítrico, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, hidroxitolueno butilado, etc.
Los métodos actuales de preparación de tales formas de dosificación son conocidos, o serán evidentes, para los expertos en esta técnica; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, edición 18ª (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990). La composición a administrar contendrá, en cualquier caso, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de un estado de enfermedad aliviado por la inhibición del factor Xa de acuerdo con la doctrina de esta invención.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz que variará dependiendo de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción del compuesto, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el modo y tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de los estados de enfermedad particulares, y del huésped que esté sometido a la terapia.
Por lo general, una dosis diaria terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 0,14 mg a aproximadamente 14,3 mg/kg de peso corporal por día de un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; con preferencia, desde aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día; y de modo muy preferible, desde aproximadamente 1,4 mg a aproximadamente 7,2 mg/kg de peso corporal por día. Por ejemplo, para administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosificación sería desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1,0 gramos por día de un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con preferencia desde aproximadamente 50 mg a aproximadamente 700 mg por día, y de modo muy preferible desde aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg por día.
Realizaciones preferidas
De los compuestos de la invención tal como se han expuesto anteriormente en el Sumario de la Invención, un grupo preferido son aquellos compuestos en los cuales Z^{1} y Z^{2} son cada uno -O-; R^{1} es hidrógeno o -OR^{10}; R^{2} es -C(NH)NH_{2}; R^{3} es C(O)N(R^{10})R^{11}, (1,2)-tetrahidro-pirimidinilo (sustituido opcionalmente con alquilo), (1,2)-imidazolilo (sustituido opcionalmente con alquilo), o (1,2)-imidazolinilo (sustituido opcionalmente con alquilo); R^{4} es hidrógeno; R^{5} es alquilo o aralquilo; R^{6} es alquilo, aralquilo o -C(R^{7})(R^{8})-R^{9}; R^{7} es alquilo, -R^{12}-C(O)OR^{10}, -R^{12}-C(O)N(R^{10})R^{11}, -R^{12}-C(R^{10})(C(O)OR^{10})_{2}, -R^{12}-N(R^{10})R^{11}, -R^{12}-N(R^{10})C(NR^{10})R^{13}, -R^{12}-N(R^{10})C(O)N(R^{10})R^{11}, -R^{12}-N(R^{10})C(NR^{10})N(R^{10})R^{11}, -R^{12}OR^{10}, -R^{12}-OP(O)(OR^{10})_{2}, -R^{12}-SR^{10}, -(R^{12})-S(O)_{2}R^{13}; o R^{7} es aralquilo (sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, haloalquilo, hidroxi y -OP(O(OR^{10})_{2}); o R^{7} es imidazolilalquilo o indolilalquilo; R^{8} es hidrógeno o alquilo; R^{9} es -C(O)OR^{10} o -C(O)N(R^{10})-R^{11}; cada R^{10} y R^{11} es independientemente hidrógeno o alquilo; R^{12} es una cadena de alquileno lineal o ramificada; y R^{13} es alquilo o arilo.
De este grupo de compuestos, una clase preferida de compuestos es aquella clase en la cual Z^{1} y Z^{2} son cada uno
-O-; R^{1} es hidrógeno; R^{2} es -C(NH)NH_{2}; R^{3} es -C(O)N-(R^{10})R^{11}, (1,2)-tetrahidropirimidinilo (sustituido opcionalmente con alquilo), (1,2)-imidazolilo (sustituido opcionalmente con alquilo), o (1,2)-imidazolinilo (sustituido opcionalmente con alquilo); R^{4} es hidrógeno; R^{5} es alquilo; R^{6} es aralquilo o -C(R^{7})(R^{8})-R^{9}; R^{7} es alquilo, -R^{12}-C(O)OR^{10}, -R^{12}-C(O)N(R^{10})R^{11}, -R^{12}-C(R^{10})(C(O)-OR^{10})_{2}, -R^{12}-N(R^{10})R^{11}, -R^{12}-N(R^{10})C(NR^{10})R^{13}, -R^{12}-N(R^{10})C(O)N-(R^{10})R^{11}, -R^{12}-N(R^{10})C(NR^{10})N(R^{10})R^{11}, -R^{12}OR^{10}, -R^{12}-OP(O)-(OR^{10})_{2}, -R^{12}-SR^{10}, -(R^{12})-S(O)_{2}R^{13}; o R^{7} es aralquilo (sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, haloalquilo, hidroxi y -OP(O)(OR^{10})_{2}); o R^{7} es imidazolilalquilo o indolilalquilo; R^{8} es hidrógeno o alquilo; R^{9} es -C(O)OR^{10} o -C(O)N(R^{10})R^{11}; cada uno de R^{10} y R^{11} es independientemente hidrógeno o alquilo; R^{12} es una cadena de alquileno lineal o ramificada; y R^{13} es alquilo o arilo.
De esta clase de compuestos, una subclase preferida de compuestos es aquella subclase en la cual R^{3} es -C(O)-N(R^{10})R^{11}, (1,2)-imidazolilo (sustituido opcionalmente con alquilo) o (1,2)-imidazolinilo (sustituido opcionalmente con alquilo); R^{4} es hidrógeno; R^{5} es alquilo; R^{6} es aralquilo o -C(R^{7})(R^{8})-R^{9}; R^{7} es alquilo, -R^{12}-C(O)OR^{10}, -R^{12}-C(O)N(R^{10})R^{11}, -R^{12}-C(R^{10})(C(O)-OR^{10})_{2}, -R^{12}-N(R^{10})R^{11}, -R^{12}-N(R^{10})C(NR^{10})R^{13}, -R^{12}-N(R^{10})C(O)N-(R^{10})R^{11}, -R^{12}-N(R^{10})C-(NR^{10})N(R^{10})R^{11}, -R^{12}OR^{10}, -R^{12}-OP(O)-(OR^{10})_{2}, -R^{12}-SR^{10}, -(R^{12})-S(O)_{2}R^{13}; R^{8} es hidrógeno; R^{9} es -C(O)OR^{10}; cada uno de R^{10} y R^{11} es independientemente hidrógeno o alquilo; R^{12} es una cadena de alquileno lineal o ramificada; y R^{13} es alquilo o arilo.
Compuestos preferidos de esta subclase son aquellos compuestos en los cuales R^{3} es -C(O)N(R^{10})R^{11}; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es metilo o etilo; R^{6} es bencilo; y R^{10} y R^{11} son independientemente hidrógeno o metilo.
Compuestos más preferidos de esta subclase son aquellos compuestos de fórmula (I) o de fórmula (II) en la cual R^{3} es -C(O)N(R^{10})R^{11} donde R^{10} y R^{11} son ambos metilo, R^{4} es hidrógeno, R^{5} es metilo, y R^{6} es bencilo, a saber, 2-(2-hidroxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil)-fenoxi-8-metil-9-bencilpurina, y 6-(2-hidroxi-5-amidino-fenoxi)-2-(3-dimetilaminocarbonil)fenoxi-8-metil-9-bencilpurina.
Preparación de los compuestos de la invención
Como cuestión de conveniencia, la descripción siguiente de la preparación de los compuestos de la invención está dirigida a la preparación de compuestos de fórmula (I) y (II). Debe entenderse, sin embargo, que pueden utilizarse procesos de síntesis similares para preparar los compuestos de fórmula (III) y (IV). Debe entenderse también que, en la descripción que sigue, combinaciones de sustituyentes y/o variables (v.g., R^{7} y R^{8}) en los compuestos representados son permisibles únicamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
A. Preparación de los compuestos de fórmula (IIa)
Los compuestos de fórmula (IIa) son compuestos de fórmula (II) en la cual Z^{1} y Z^{2} son ambos -O- y R^{2} es
-C(NH)NH_{2}. Estos compuestos se pueden preparar como se ilustra en el Esquema de Reacción 1 siguiente, en el cual: R^{1} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno, halo, o -OR^{10}, R^{3} es ureido, guanidino, -C(O)N(R^{10})R^{11}, -N(R^{10})R^{11}, -C(O)OR^{10}, -N(R^{10})C(O)R^{10}, (1,2)-tetrahidro-pirimidinilo (sustituido opcionalmente con alquilo), (1,2)-imidazolilo (sustituido opcionalmente con alquilo), o (1,2)-imidazolinilo (sustituido opcionalmente con alquilo); R^{5} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, o aralquilo; R^{6} es hidrógeno, alquilo, arilo, o aralquilo; cada uno de R^{10} y R^{11} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (sustituido opcionalmente con halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo), o aralquilo (sustituido opcionalmente con halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo); R^{12} es una cadena de alquileno lineal o ramificada; y R^{13} es alquilo, arilo (sustituido opcionalmente con halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo), o aralquilo (sustituido opcionalmente con halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo); y R^{14} es alquilo:
Esquema de reacción 1
6
7
8
9
10
Los compuestos de fórmula (A), fórmula (B), fórmula (D), fórmula (G) y fórmula (K) están disponibles comercialmente, por ejemplo, de Aldrich Chemical Co., o Sigma Chemical Co., o ICN Biomedicals, o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica.
En general, los compuestos de fórmula (IIa) se prepararon tratando primeramente un compuesto de fórmula (A) en un disolvente aprótico, tal como acetonitrilo, a temperaturas comprendidas aproximadamente -10ºC y 10ºC, preferiblemente a 0ºC, con una cantidad equimolar de un compuesto de fórmula (B) en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de cesio. La mezcla de reacción se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante 12 a 20 horas, con preferencia aproximadamente 16 horas. El compuesto de fórmula (C) se aisló luego de la mezcla de reacción por técnicas estándar de aislamiento, tales como extracción, eliminación del disolvente a vacío y cromatografía súbita.
El compuesto de fórmula (C) en un disolvente aprótico, preferiblemente acetonitrilo, a temperaturas comprendidas entre aproximadamente -10ºC y 10ºC, preferiblemente a 0ºC, en presencia de una base, preferiblemente carbonato de cesio, se trató con una cantidad equimolar de un compuesto de fórmula (D). La mezcla de reacción resultante se calentó a aproximadamente 50ºC durante aproximadamente 3 a 6 horas, con preferencia durante aproximadamente 4 horas. El compuesto de fórmula (E) se aisló de la mezcla de reacción por técnicas estándar, tales como filtración, eliminación de los disolventes a vacío y cromatografía súbita.
El compuesto de fórmula (E) en un disolvente prótico, tal como metanol, a temperaturas de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 10ºC, preferiblemente a 0ºC, se trató luego con un agente oxidante fuerte, tal como metabisulfito de potasio (KHSO_{5}) en agua. La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante aproximadamente 12 a 16 horas, con preferencia durante aproximadamente 15 horas. La mezcla se concentró y se extrajo con disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno, para proporcionar el compuesto de sulfonilo correspondiente de fórmula (F). El compuesto de fórmula (F) se disolvió en un disolvente aprótico, preferiblemente acetonitrilo, a temperaturas de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 10ºC, con preferencia a aproximadamente 0ºC, en presencia de una base, preferiblemente carbonato de cesio. Se añadió luego a la solución un compuesto de fórmula (G) y la mezcla de reacción resultante se agitó a las temperaturas del ambiente durante aproximadamente 12 a aproximadamente 16 horas, con preferencia durante aproximadamente 16 horas. El compuesto de fórmula (H) se aisló luego de la mezcla de reacción por técnicas estándar de aislamiento, tales como eliminación del disolvente a vacío y cromatografía súbita.
El compuesto de fórmula (H) se redujo en condiciones estándar de reducción, tales como Zn/HCl. El compuesto amínico de fórmula (J) resultante se aisló de la mezcla de reacción por técnicas estándar, tales como neutralización con una base débil, por ejemplo, NaHCO_{3}, seguido por extracción con un disolvente orgánico tal como acetato de etilo y eliminación a vacío del disolvente. El compuesto de fórmula (J) se trató con un imidato de la fórmula (K) en un disolvente polar, tal como en una mezcla de tetrahidrofurano (THF) y etanol, a temperaturas de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 75ºC, con preferencia a aproximadamente 70ºC, durante aproximadamente 2 a 4 horas, con preferencia durante aproximadamente 3 horas. El compuesto se calentó luego a vacío desde aproximadamente 150ºC a aproximadamente 200ºC, con preferencia a aproximadamente 170ºC, durante aproximadamente 1 a 3 horas, con preferencia durante aproximadamente 2 horas. La mezcla de reacción se concentró luego para proporcionar un aceite, que se purificó ulteriormente por técnicas estándar de purificación (filtración, extracción y eliminación a vacío del disolvente) para proporcionar la purina de fórmula (L).
El compuesto de fórmula (L) se disolvió en un alcanol, preferiblemente etanol, a 0ºC, y la solución resultante se saturó luego con un ácido mineral gaseoso, preferiblemente ácido clorhídrico. La mezcla de reacción se selló y se dejó calentar a la temperatura ambiente durante un periodo de tiempo de aproximadamente 12 horas a 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y se añadió un disolvente polar, tal como éter, a la mezcla concentrada. El precipitado resultante se disolvió en un alcanol, preferiblemente etanol, y la solución resultante se enfrió a aproximadamente 0ºC y se trató luego con amoniaco anhidro (gaseoso) durante aproximadamente 5 a 20 minutos. La mezcla de reacción se selló luego y se calentó a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y 100ºC, con preferencia a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 2 a 6 horas, con más preferencia durante aproximadamente 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporaron los disolventes. Se aisló de la mezcla de reacción un compuesto de fórmula (IIa) con técnicas estándar de aislamiento, tales como filtración, evaporación del disolvente y purificación por HPLC preparativa.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (IIa) en la cual R^{3} o R^{6} contiene un grupo -C(O)N(R^{10})R^{11} o un grupo -C(O)OR^{10} (donde cada R^{10} y R^{11} es independientemente alquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido) se pueden hidrolizar en condiciones ácidas para preparar compuestos de la invención en los cuales R^{3} o R^{6} contienen un grupo carboxi.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (IIa) en la cual R^{3} o R^{6} contienen un grupo -C(O)OR^{10} en el cual R^{10} es hidrógeno, alquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido se pueden amidar en condiciones estándar de amidación para formar los compuestos correspondientes de fórmula (IIa) en la cual R^{3} o R^{6} contiene un grupo -C(O)N(R^{10})R^{11} donde R^{10} y R^{11} son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (IIa) en la cual el grupo R^{3} o R^{6} contiene un grupo amino se pueden tratar con los agentes de alquilación apropiados para proporcionar los compuestos correspondientes de fórmula (IIa) en la cual R^{3} o R^{6} contiene -N(R^{10})R^{11} o -N(R^{10})C(O)-R^{11} donde cada R^{10} y R^{11} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido.
Los compuestos de fórmula (IIa) se pueden tratar ulteriormente con compuestos de la fórmula R^{13}-S(O)_{2}-imidazol, donde R^{13} es como se describe en el Sumario de la Invención, en un disolvente polar, tal como cloruro de metileno, a la temperatura ambiente para proporcionar compuestos de la invención en la cual R^{2} es -C(NH)N(H)S-(O)_{2}R^{13}.
Como otra alternativa, los compuestos de fórmula (IIa) se pueden tratar ulteriormente con un fenilcarbamato adecuadamente sustituido en N-R^{10} en un disolvente polar, preferiblemente cloruro de metileno, a la temperatura ambiente, durante aproximadamente 6 a 24 horas, con preferencia durante aproximadamente 12 horas, para proporcionar compuestos de la invención en la cual R^{2} es -C(NH)N(H)C(O)N(H)R^{10}.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (IIa) en la cual R^{6} es hidrógeno se pueden tratar de una manera similar al método descrito en Dusert, P., Eur. J. Med. Chem. (1980), vol. 15, No. 3, p. 199, para producir compuestos de fórmula (IIa) en la cual R^{6} es -(C(R^{7})(R^{8}))_{n}-R^{9}. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (IIa) en la cual R^{6} es hidrógeno puede tratarse primeramente con una base fuerte, tal como hidruro de sodio, en un disolvente aprótico, tal como DMF, seguido por tratamiento con una cantidad equimolar de un compuesto de fórmula X(C(R^{7})(R^{8}))_{n}-R^{9} donde X es bromo o cloro y n, R^{7}, R^{8} y R^{9} son como se describe anteriormente en el Sumario de la Invención. La mezcla de reacción resultante puede agitarse luego durante 2 a 6 horas, con preferencia 4 horas, a la temperatura ambiente hasta aproximadamente 80ºC. El compuesto de fórmula (IIa) en la cual R^{6} es -(C(R^{7})(R^{8}))_{n}-R^{9} puede aislarse luego de la mezcla de reacción por técnicas estándar de aislamiento.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula (IIa) en la cual R^{5} es hidrógeno se pueden tratar de una manera similar al método descrito en Stevenson, T.M., J. Org. Chem. (1984), V. 49, No. 12, p. 2158, para producir compuestos de fórmula (IIa) en la cual R^{5} es halo. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (IIa) en la cual R^{5} es hidrógeno se puede tratar con un agente de halogenación electrófilo moderado, tal como N-bromosuccinimida o N-clorosuccinimida en tetracloruro de carbono para producir un compuesto de la fórmula (IIa) en la cual R^{5} es cloro o bromo.
D. Preparación de los compuestos de fórmula (Ia)
Los compuestos de fórmula (Ia) son compuestos de fórmula (I) en la cual Z^{1} y Z^{2} son -O- y R^{2} es -C(NH)NH_{2}. Estos compuestos se pueden preparar como se ilustra en el Esquema de Reacción 2 siguiente en el cual X es halo; R^{1} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno, halo, o -OR^{10}; R^{3} es ureido, guanidino, -C(O)N(R^{10})R^{11}, -N(R^{10})R^{11}, -C(O)OR^{10}, -N(R^{10})C(O)R^{10}, (1,2)-tetrahidropirimidinilo (sustituido opcionalmente con alquilo), (1,2)-imidazolilo (sustituido opcionalmente con alquilo), o (1,2)-imidazolinilo (sustituido opcionalmente con alquilo); R^{5} es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, o aralquilo; R^{6} es alquilo, arilo o aralquilo; cada R^{10} y R^{11} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (sustituido opcionalmente con halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo), o aralquilo (sustituido opcionalmente con halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo); R^{12} es una cadena de alquileno lineal o ramificada; y R^{13} es alquilo, arilo (sustituido opcionalmente con halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo), o aralquilo (sustituido opcionalmente con halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbon-ilo, monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo); y R^{14} es alquilo:
Esquema de reacción 2
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En general, los compuestos de fórmula (Ia) se preparan tratando primeramente un compuesto de fórmula (A) con un compuesto de fórmula (G) de manera similar a la descrita anteriormente para la preparación de compuestos de fórmula (H) a partir de compuestos de fórmula (F) y (G) a fin de proporcionar un compuesto de fórmula (M). El compuesto de fórmula (M) se trata luego con un compuesto de fórmula (D) de manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto de fórmula (C) a fin de proporcionar un compuesto de fórmula (N). El compuesto de fórmula (N) se oxida luego al compuesto correspondiente de fórmula (O) de manera similar a la descrita anteriormente para los compuestos de fórmula (E). El compuesto de fórmula (O) se trata con un compuesto de fórmula (B) de manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto de fórmula (A) a fin de proporcionar un compuesto de fórmula (P), que se reduce luego al compuesto correspondiente de fórmula (Q) de manera similar a la descrita anteriormente para los compuestos de fórmula (H). El compuesto de fórmula (Q) se trata luego con un imidato de alquilo de fórmula (K) análogamente a la manera descrita con anterioridad para el compuesto de fórmula (J) a fin de proporcionar un compuesto de fórmula (R), que se convierte en el derivado de amidina correspondiente de fórmula (Ia) de manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto de fórmula (L).
Adicionalmente, todas las diversas conversiones de sustituyentes descritas con anterioridad para los compuestos de fórmula (IIa) se aplican a los compuestos de fórmula (Ia) a fin de proporcionar compuestos adicionales de la invención no representados en el Esquema de Reacción que antecede.
Adicionalmente, pueden efectuarse reacciones similares sobre materiales de partida y compuestos intermedios análogos a fin de producir los compuestos de fórmula (III) y compuestos de fórmula (IV) correspondientes.
Adicionalmente, todos los compuestos de la invención que existen en forma de base libre o forma de ácido libre se pueden convertir en sus sales farmacéuticamente aceptables por tratamiento con el ácido inorgánico u orgánico apropiado, o con la base inorgánica u orgánica apropiada. Las sales de los compuestos de la invención se pueden convertir también en la forma de base libre o en la forma del ácido libre o en otra sal por métodos conocidos por aquellos que poseen una experiencia ordinaria en las técnicas químicas.
Las preparaciones y los ejemplos específicos siguientes se proporcionan como guía para ayudar a la práctica de la invención.
Preparación 1
Compuestos de fórmula (C) y fórmula (P)
A. A 4,6-dicloro-5-nitro-2-metiltiopirimidina (5,0 g, 20,8 mmol) en 200 ml de acetonitrilo a 0ºC se añadió carbonato de cesio (8,82 g, 27,1 mmol) seguido por la adición de 3-hidroxi-4-benciloxibenzonitrilo (4,69 g, 20,8 mmol), y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 horas. Se evaporaron las materias volátiles y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 2:1), para proporcionar 5,0 g de 2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-pirimidina, un compuesto de fórmula (C).
B. De manera similar, se preparan los compuestos de fórmula (C) siguientes:
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(2-metoxi-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(2-etoxi-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-metoxi-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-etoxi-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-fenoxi-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(2-cloro-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-bromo-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(2-metil-4-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-metil-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(2-nitro-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-nitro-4-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(2-carboxi-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-carboxi-4-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(2-t-butoxicarbonil-5-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-t-butoxicarbonil-4-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(2-aminocarbonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-aminocarbonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina; y
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina.
C. De manera similar, se trató 2-metilsulfonil-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi) -pirimidina con 3-hidroxi-4-benciloxibenzonitrilo en presencia de carbonato de cesio para proporcionar 2-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-di -metilaminocarbonilfenoxi)pirimidina, un compuesto de fórmula (P).
D. De manera similar, se preparan los compuestos de fórmula (P) siguientes:
2-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)pirimidina;
2-(2-metoxi-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)pirimidina;
2-(2-etoxi-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)pirimidina;
2-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-di-metilaminocarbonil-fenoxi)pirimidina;
2-(2-cloro-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)pirimidina;
2-(2-metil-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)pirimidina;
2-(2-t-butil-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)pirimidina;
2-(2-nitro-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)pirimidina;
2-(2-carboxi-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)pirimidina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)pirimidina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)pirimidina;
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina;
2-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)pirimidina;
2-(2-metoxi-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-(2-(t-butoxicarbonil)etil)fenoxi)pirimidina;
2-(2-etoxi-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-t-butoxicarbonilfenoxi)pirimidina;
2-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-carboxifenoxi)pirimidina;
2-(2-cloro-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-(2-aminoetil)fenoxi)pirimidina;
2-(2-metil-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-(benciloxi)fenoxi)pirimidina;
2-(2-t-butil-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-etoxifenoxi)pirimidina;
2-(2-nitro-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-guanidinofenoxi)pirimidina;
2-(2-carboxi-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-ureidofenoxi)pirimidina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-aminofenoxi)pirimidina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-nitrofenoxi)pirimidina; y
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-trifluorometoxifenoxi)pirimidina.
Preparación 2
Compuestos de fórmula (E) y fórmula (N)
A. A 6-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-4-cloro-5-nitro-2-metiltiopirimidina (2,5 g, 5,83 mmol) en 50 ml de acetonitrilo a 0ºC se añadió carbonato de cesio (2,47 g, 7,58 mmol) seguido por bencilamina (0,64 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 4 horas. Se filtró la mezcla de reacción, se evaporó el filtrado y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano) para proporcionar 1,82 g (65%) de 6-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-2-metil-tiopirimidina, compuesto de fórmula (E).
B. De manera similar, se preparan los compuestos de fórmula (E):
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-metoxi-5-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-etoxi-5-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-metoxi-5-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-etoxi-5-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-fenoxi-5-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-fenoxi-5-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-cloro-5-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-bromo-5-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-metil-5-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-metil-5-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-metil-4-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-nitro-5-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-nitro-4-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-carboxi-5-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-carboxi-4-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-t-butoxicarbonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-t-butoxicarbonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-aminocarbonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-aminocarbonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(2-metoxi-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(2-etoxi-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(3-metoxi-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(3-etoxi-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(3-fenoxi-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(2-cloro-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(3-bromo-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(2-metil-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(2-metil-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(3-metil-4-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(2-nitro-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(3-nitro-4-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(2-carboxi-5-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(3-carboxi-4-cianofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(2-t-butoxicarbonil-5-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(3-t-butoxicarbonil-4-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(2-aminocarbonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(3-aminocarbonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina; y
2-metiltio-4-amino-5-nitro-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina.
C. De manera similar, a 2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina (3,19 g, 8,65
mmol), un compuesto de fórmula (M), en 90 ml de acetonitrilo a 0ºC se añadió carbonato de cesio (3,66 g, 11,2 mmol), seguido por la adición de bencilamina (0,95 ml, 8,65 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 4 horas. Se filtró la mezcla de reacción, se evaporó el filtrado y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo:metanol, 10:1) para proporcionar 1,76 g (48%) de 2-metiltio-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina, un compuesto de fórmula (N).
D. De manera similar, se preparan los compuestos de fórmula (N) siguientes:
2-metiltio-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-(2-dimetilamino-carbonil)etil)fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-(2-dimetilamino-carbonil)etil)-5-metoxifenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-(2-dimetilamino-carbonil)etil)-5-cloro)fenoxipirimidina;
2-metiltio-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-cloro-5-metoxifenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-trifluorometil-5-(dimetilaminocarbonil)fenoxipirimidina;
2-metiltio-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-guanidinofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-ureidofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-nitrofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-guanidino-5-metil-fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-ureido-5-metilfen-oxi)pirimidina; y
2-metiltio-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-nitro-5-metilfen-oxi)pirimidina.
Preparación 3
Compuestos de fórmula (F) y (O)
A. A 2-metiltio-4-bencilamino-5-nitro-6-(2-bencil-oxi-5-cianofenoxi)pirimidina (1,82 g, 3,76 mmol) en 40 ml de MeOH y 40 ml de dioxano a 0ºC se añadió metabisulfito de potasio (KHSO_{5}) (3,59 g, 11,3 mmol) en 40 ml de agua. La suspensión se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró a 25 ml y se extrajo con cloruro de metileno (200 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se evaporó y se cromatografió sobre gel sílice (2:1, hexano/acetato de etilo) para proporcionar 0,26 g de 2-metilsulfonil-4-bencilamino-5-nitro-6-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-pirimidina, un compuesto de fórmula (F), como un sólido blanco.
B. De manera similar, se preparan los compuestos de fórmula (F) siguientes:
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-metoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-etoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-metoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-etoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-fenoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-cloro-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-bromo-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-metil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-metil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-metil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-nitro-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-nitro-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-carboxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-carboxi-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-t-butoxi-carbonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-t-butoxi-carbonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-amino-carbonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-amino-carbonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-dimetil-amino-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-dimetil-amino-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-dimetil-amino-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-dimetil-amino-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(2-metoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(2-etoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(3-metoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(3-etoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(3-fenoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(2-cloro-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(3-bromo-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(2-metil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(2-metil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(3-metil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(2-nitro-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(3-nitro-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(2-carboxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(3-carboxi-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(2-t-butoxicarbonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(3-t-butoxicarbonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(2-aminocarbonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(3-aminocarbonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina; y
2-metilsulfonil-4-amino-5-nitro-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina.
C. De manera similar, 2-metiltio-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina, un compuesto de la fórmula (N), se oxidó para proporcionar 2-metilsulfonil-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)pirimidina, un compuesto de fórmula (O).
D. De manera similar, se preparan los compuestos de fórmula (O) siguientes:
2-metilsulfonil-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-(2-(dimetil-aminocarbonil)etil)fenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-(2-(dimetil-aminocarbonil)etil)-5-metoxifenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-(2-(dimetil-aminocarbonil)etil)-5-clorofenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-cloro-5-met-oxifenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-trifluoro-metil-5-(dimetilaminocarbonil)fenoxipirimidina;
2-metilsulfonil-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-guanidino-fenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-ureidofenoxi)-pirimidina;
2-metilsulfonil-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-nitrofenoxi)-pirimidina;
2-metilsulfonil-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-guanidino-5-metilfenoxi)pirimidina;
2-metilsulfonil-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-ureido-5-metilfenoxi)pirimidina; y
2-metilsulfonil-4-bencilamino-5-nitro-6-(3-nitro-5-amino-fenoxi)pirimidina.
Preparación 4
Compuestos de fórmula (H) y (M)
A. A 2-metilsulfonil-4-bencilamino-5-nitro-6-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)pirimidina, un compuesto de la fórmula (F) (0,69 g, 1,38 mmol) en 15 ml de acetonitrilo a 0ºC se añadió carbonato de cesio (0,58 g, 1,80 mmol) seguido por la adición de 3-(dimetilaminocarbonil)fenol (0,20 g, 1,24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Se evaporaron las materias volátiles y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo, 7:2) para proporcionar 0,29 g de 2-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)pirimidina, un compuesto de fórmula (H).
B. De una manera similar, se preparan los compuestos de fórmula (H) siguientes:
2-(3-metilfenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-metoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-cloro-5-metoxifenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-etoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(4-trifluorometilfenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-metoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3,5-dinitrofenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-etoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidino-5-metilfenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-ureidofenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-fenoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(2-cloroetil)-5-metilfenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-cloro-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-bromo-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(4-etoxicarbonilfenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-metil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-metil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-metil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-nitro-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-t-butoxicarbonilfenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-nitro-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-carboxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-carboxi-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-t-butoxicarbonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-t-butoxicarbonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-aminocarbonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-aminocarbonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-nitro-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(2-metoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(2-etoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(3-metoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(3-etoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(3-fenoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(2-cloro-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(3-bromo-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(2-metil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(2-metil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(3-metil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(2-nitro-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(3-nitro-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(2-carboxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(3-carboxi-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(2-t-butoxicar-bonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(3-t-butoxicar-bonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(2-aminocarbonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(3-aminocarbonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina; y
2-(3-guanidinofenoxi)-4-amino-5-nitro-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina.
C. De manera similar, se trató 2-metiltio-5-nitro-4,6-dicloropirimidina con 3-(dimetilaminocarbonil)fenol en presencia de carbonato de cesio para proporcionar2-metiltio-5-nitro-4-cloro-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)pirimidina, un compuesto de fórmula (M).
D. De manera similar, se preparan los compuestos de fórmula (M) siguientes:
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-(2-(dimetilaminocarbon-il)etil)fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-(2-(dimetilaminocarbon-il)etil)-5-metoxifenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-(2-(dimetilaminocarbon-il)etil)-5-clorofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-cloro-5-metoxifenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-trifluorometil-5-(di-metilaminocarbonil)fenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-guanidinofenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-ureidofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-nitrofenoxi)pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-guanidino-5-metilfenoxi)-pirimidina;
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-ureido-5-metilfenoxi)-pirimidina; y
2-metiltio-4-cloro-5-nitro-6-(3-nitro-5-metilfenoxi)-pirimidina.
Preparación 5
Compuestos de fórmula (J) y fórmula (Q)
A. 2-(3-Dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)pirimidina, un com-
puesto de fórmula (H) (0,29 g, 0,47 mmol) y 0,1 g de cinc granular se mezclaron con 10 ml de THF y 1,0 ml de HCl acuoso al 10%. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 90 minutos. Se evaporaron las materias volátiles. Se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado y la solución se extrajo con acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para proporcionar 0,27 g de 2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-bencilamino-5-amino-6-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)pirimidina, un compuesto de fórmula (J).
B. De manera similar, se preparan los compuestos de fórmula (J) siguientes:
2-(3-metilfenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(2-metoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-cloro-5-metoxifenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(2-etoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(4-trifluorometilfenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-metoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3,5-diaminofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-etoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidino-5-metilfenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-ureidofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-fenoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(2-cloroetil)-5-metilfenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(2-cloro-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-bromo-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(4-etoxicarbonilfenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(2-metil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(2-metil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-metil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-4-(bencil)amino-5-amino-6-(2-amino-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-t-butoxicarbonilfenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-amino-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(2-carboxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-carboxi-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(2-t-butoxicarbonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-t-butoxicarbonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(2-aminocarbonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-aminocarbonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4,5-diamino-6-(2-metoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4,5-diamino-6-(2-etoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4,5-diamino-6-(3-metoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4,5-diamino-6-(3-etoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-4,5-diamino-6-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4,5-diamino-6-(3-fenoxi-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4,5-diamino-6-(2-cloro-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4,5-diamino-6-(3-bromo-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4,5-diamino-6-(2-metil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4,5-diamino-6-(2-metil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4,5-diamino-6-(3-metil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4,5-diamino-6-(2-amino-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-4,5-diamino-6-(3-amino-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4,5-diamino-6-(2-carboxi-5-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4,5-diamino-6-(3-carboxi-4-ciano-fenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4,5-diamino-6-(2-t-butoxicarbonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4,5-diamino-6-(3-t-butoxicarbonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4,5-diamino-6-(2-aminocarbonil-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4,5-diamino-6-(3-aminocarbonil-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4,5-diamino-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4,5-diamino-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina;
2-(3-guanidinofenoxi)-4,5-diamino-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)pirimidina; y
2-(3-guanidinofenoxi)-4,5-diamino-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)pirimidina.
C. De manera similar, 2-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-nitro-6-(3 -dimetilaminocarbonil)fenoxi-pirimidina (1,2 g, 1,95 mmol), un compuesto de fórmula (P), se sometió a reducción para proporcionar 1,30 g de 2-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-4-bencilamino-5-amino-6-(3 -dimetilaminocarbonil)fenoxipirimidina, un compuesto de fórmula (Q).
D. De manera similar, se preparan los compuestos de fórmula (Q) siguientes:
2-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina;
2-(2-metoxi-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina;
2-(2-etoxi-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina;
2-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina;
2-(2-cloro-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina;
2-(2-metil-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina;
2-(2-t-butil-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina;
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina;
2-(2-carboxi-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina;
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)pirimidina;
2-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)pirimidina;
2-(2-metoxi-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-(2-(t-butoxicarbonil)etil)fenoxi)pirimidina;
2-(2-etoxi-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-t-butoxicarbonilfenoxi)pirimidina;
2-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-carboxifenoxi)pirimidina;
2-(2-cloro-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-(2-aminoetil)fenoxi)pirimidina;
2-(2-metil-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-(benciloxi)fenoxi)pirimidina;
2-(2-t-butil-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-etoxifenoxi)pirimidina;
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-guanidinofenoxi)pirimidina;
2-(2-carboxi-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-ureidofenoxi)pirimidina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-aminofenoxi)pirimidina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-aminofenoxi)pirimidina; y
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-trifluorometoxifenoxi)pirimidina.
Preparación 6 Compuestos de fórmula (L) y (R)
A. 2-(3-Dimetilaminocarbonilfenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)pirimidina, un compuesto de fórmula (J), (0,26 g, 0,44 mmol), se trató con hidrocloruro de imidato de etilo (0,17 g, 1,3 mmol) en THF/etanol a 80ºC durante 6 horas y se concentró luego para dar un aceite. El residuo se calentó en un baño de arena a vacío a 170ºC durante 2,0 horas, se enfrió y se filtró a través de un taco de sílice, eluyendo con metanol al 5% en cloruro de metileno. La evaporación de las materias volátiles proporcionó 0,20 g de 2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina, un compuesto de fórmula (L).
B. De manera similar, se preparan los compuestos de fórmula (L) siguientes:
2-(3-metilfenoxi)-6-(2-metoxi-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-cloro-5-metoxifenoxi)-6-(2-etoxi-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(4-trifluorometilfenoxi)-6-(3-metoxi-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3,5-diaminofenoxi)-6-(3-etoxi-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-guanidino-5-metilfenoxi)-6-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-ureidofenoxi)-6-(3-fenoxi-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(2-cloroetil)-5-metilfenoxi)-6-(2-cloro-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-bromo-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(4-etoxicarbonilfenoxi)-6-(2-metil-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-6-(2-metil-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-dimetilaminofenoxi)-6-(3-metil-4-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-amino-5-ciano-fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-t-butoxicarbonilfenoxi)-6-(3-amino-4-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-carboxi-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(3-carboxi-4-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-t-butoxi-carbonil-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(3-t-butoxi-carbonil-4-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-aminocarbonil-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(3-aminocarbonil-4-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-metoxi-5-ciano-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-etoxi-5-ciano-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(3-metoxi-5-ciano-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(3-etoxi-5-ciano-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-fenoxi-5-ciano-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-fenoxi-5-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-cloro-5-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-bromo-5-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-metil-5-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-metil-5-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-metil-4-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-amino-5-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-amino-4-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-carboxi-5-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-carboxi-4-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-t-butoxicarbonil-5-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-t-butoxicarbonil-4-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-aminocarbonil-5-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-aminocarbonil-4-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-dimetilamino-4-cianofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-metoxi-5-ciano-fenoxi)-8-etilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-etoxi-5-ciano-fenoxi)-8-etilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(3-metoxi-5-ciano-fenoxi)-8-etilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(3-etoxi-5-ciano-fenoxi)-8-etilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-fenoxi-5-ciano-fenoxi)-8-etilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-fenoxi-5-cianofenoxi)-8-etilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-cloro-5-cianofenoxi)-8-bencilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-bromo-5-cianofenoxi)-8-bencilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-metil-5-cianofenoxi)-8-bencilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-metil-5-cianofenoxi)-8-fenilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-metil-4-cianofenoxi)-8-fenilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-amino-5-cianofenoxi)-8-fenilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-amino-4-cianofenoxi)-8-fenilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-carboxi-5-cianofenoxi)-8-t-butilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-carboxi-4-cianofenoxi)-8-t-butilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-t-butoxicarbonil-5-cianofenoxi)-t-butilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-t-butoxicarbonil-4-cianofenoxi)-8-trifluorometilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-aminocarbonil-5-cianofenoxi)-8-trifluorometilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-aminocarbonil-4-cianofenoxi)-8-etilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-dimetilamino-5-cianofenoxi)-8-etilpurina.
C. De una manera similar, el tratamiento de 2-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-4-(bencil)amino-5-amino-6-(3-di-metilaminocarbonil)fenoxipirimidina (1,14 g, 1,94 mmol) con hidrocloruro de imidato de etilo (0,31 g, 2,53 mmol) proporcionó 0,65 g de 2-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil)fenoxi-8-metil-9-bencilpurina, un compuesto de fórmula (R).
D. De manera similar, se preparan los compuestos de fórmula (R) siguientes:
2-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-metoxi-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-etoxi-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-cloro-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-metil-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-t-butil-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-carboxi-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-metoxi-5-cianofenoxi)-6-(3-(2-(t-butoxicarbonil)-etil)fenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-etoxi-5-cianofenoxi)-6-(3-t-butoxicarbonilfenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)-6-(3-carboxifenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-cloro-5-cianofenoxi)-6-(3-(2-aminoetil)fenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-metil-5-cianofenoxi)-6-(3-(benciloxi)fenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-t-butil-5-cianofenoxi)-6-(3-etoxifenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-6-(3-guanidinofenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-carboxi-5-cianofenoxi)-6-(3-ureidofenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-cianofenoxi)-6-(3-aminofenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-cianofenoxi)-6-(3-aminofenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-6-(3-trifluorometoxifenoxi-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi-8-metilpurina;
2-(2-metoxi-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi-8-metilpurina;
2-(2-etoxi-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi-8-metilpurina;
2-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi-8-metilpurina;
2-(2-cloro-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi-8-metilpurina;
2-(2-metil-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi-8-metilpurina;
2-(2-t-butil-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi-8-metilpurina;
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi-8-metilpurina;
2-(2-carboxi-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi-8-metilpurina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi-8-metilpurina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi-8-metilpurina;
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi-8-metilpurina;
2-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-8-metilpurina;
2-(2-metoxi-5-cianofenoxi)-6-(3-(2-(t-butoxicarbonil)-etil)fenoxi-8-metilpurina;
2-(2-etoxi-5-cianofenoxi)-6-(3-t-butoxicarbonilfenoxi-8-metilpurina;
2-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)-6-(3-carboxifenoxi-8-metil-purina;
2-(2-cloro-5-cianofenoxi)-6-(3-(2-aminoetil)fenoxi-8-metilpurina;
2-(2-metil-5-cianofenoxi)-6-(3(benciloxi)fenoxi-8-metil-purina;
2-(2-t-butil-5-cianofenoxi)-6-(3-etoxifenoxi-8-metil-purina;
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-6-(3-guanidinofenoxi-8-metil-purina;
2-(2-carboxi-5-cianofenoxi)-6-(3-ureidofenoxi-8-metil-purina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-cianofenoxi)-6-(3-aminofenoxi-8-metilpurina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-cianofenoxi)-6-(3-aminofenoxi-8-metilpurina;
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-6-(3-trifluorometoxifenoxi-8-etilpurina;
2-(2-metil-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi-8-etilpurina;
2-(2-t-butil-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi-8-etilpurina;
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi-8-etilpurina;
2-(2-carboxi-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi-8-etilpurina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi-8-etilpurina;
2-(2-dietilamino-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbon-ilfenoxi-8-etilpurina;
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-metoxi-5-cianofenoxi)-6-(3-(2-(t-butoxicarbonil)-etil)fenoxi-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-etoxi-5-cianofenoxi)-6-(3-t-butoxicarbonilfenoxi-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-fenoxi-5-cianofenoxi)-6-(3-carboxifenoxi-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-cloro-5-cianofenoxi)-6-(3-(2-aminoetil)fenoxi-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-metil-5-cianofenoxi)-6-(3-(benciloxi)fenoxi-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-t-butil-5-cianofenoxi)-6-(3-etoxifenoxi-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-6-(3-guanidinofenoxi-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-carboxi-5-cianofenoxi)-6-(3-ureidofenoxi-8-metil-9-etilpurina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-cianofenoxi)-6-(3-aminofenoxi-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-cianofenoxi)-6-(3-aminofenoxi-8-etil-9-etilpurina; y
2-(2-amino-5-cianofenoxi)-6-(3-trifluorometoxifenoxi-8-etil-9-etilpurina.
Ejemplo 1 Compuestos de fórmula (I) y (II)
A. 6-(2-Benciloxi-5-cianofenoxi)-2-(3-dimetilamino-carbonil)fenoxi-8-metil-9-bencilpurina (0,2 g, 0,33 mmol) se disolvió en 5,0 ml de etanol en un recipiente de presión a 0ºC y se saturó con HCl gaseoso. La reacción se cerró herméticamente y se dejó calentar a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró luego la mezcla de reacción a 20 ml y se añadió éter. El precipitado resultante se disolvió en 30 ml de etanol, se enfrió a 0ºC y borboteó amoniaco gaseoso a través de la solución durante 10 minutos. La reacción se cerró herméticamente y se calentó a 60ºC durante dos horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se abrió el tubo con precaución y se evaporaron las materias volátiles para proporcionar 0,152 g del producto bruto. La purificación por HPLC preparativa proporcionó 0,015 g de 6-(2-hidroxi-5-amidinofenoxi)-2-(3-dimetilaminocarbonil)fenoxi-8-metil-9-bencilpurina, un compuesto de fórmula (II). NMR (DMSO-d_{6}) 9,10 (brs, 2), 8,80 (brs, 2), 7,80 (d, 1), 7,70 (d, 1), 7,10-7,50 (m, 10), 5,40 (s, 2), 3,00 (brs, 6), 2,70 (s, 3).
B. De una manera similar, se preparan los compuestos de fórmula (II) siguientes:
2-(3-metilfenoxi)-6-(2-metoxi-5-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-cloro-5-metoxifenoxi)-6-(2-etoxi-5-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(4-trifluorometilfenoxi)-6-(3-metoxi-5-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3,5-diaminofenoxi)-6-(3-etoxi-5-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-guanidino-5-metilfenoxi)-6-(2-fenoxi-5-amidinofen-oxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-ureidofenoxi)-6-(3-fenoxi-5-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(2-cloroetil)-5-metilfenoxi)-6-(2-cloro-5-amidino-fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-bromo-5-amidino-fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(4-etoxicarbonilfenoxi)-6-(2-metil-5-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-6-(2-metil-5-amidino-fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-dimetilaminofenoxi)-6-(3-metil-4-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-amino-5-ami-dinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-t-butoxicarbonilfenoxi)-6-(3-amino-4-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-6-(2-carboxi-5-ami-dinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-6-(3-carboxi-4-ami-dinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-6-(2-t-butoxicar-bonil-5-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-6-(3-t-butoxicar-bonil-4-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-6-(2-aminocarbonil-5-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-6-(3-aminocarbonil-4-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-6-(2-dimetilamino-5-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-6-(3-dimetilamino-4-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-6-(2-dimetilamino-5-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-6-(3-dimetilamino-4-amidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-metoxi-5-ami-dinofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-etoxi-5-ami-dinofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(3-metoxi-5-ami-dinofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(3-etoxi-5-ami-dinofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-fenoxi-5-ami-dinofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-fenoxi-5-amidino-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-cloro-5-amidino-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-bromo-5-amidino-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-metil-5-amidino-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-metil-5-amidino-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-metil-4-amidino-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-amino-5-amidino-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-amino-4-amidino-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-carboxi-5-amidinofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-carboxi-4-amidinofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-t-butoxicarbonil-5-amidino-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-t-butoxicarbonil-4-amidino-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-aminocarbonil-5-amidinofen-oxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-aminocarbonil-4-amidinofen-oxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-dimetilamino-5-amidinofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-dimetilamino-4-amidinofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-dimetilamino-5-amidinofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-dimetilamino-4-amidinofenoxi)-8-metilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-metoxi-5-ami-dinofenoxi)-8-etilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-etoxi-5-ami-dinofenoxi)-8-etilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(3-metoxi-5-ami-dinofenoxi)-8-etilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(3-etoxi-5-ami-dinofenoxi)-8-etilpurina;
2-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-6-(2-fenoxi-5-ami-dinofenoxi)-8-etilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-fenoxi-5-amidino-fenoxi)-8-etilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-cloro-5-amidino-fenoxi)-8-bencilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-bromo-5-amidino-fenoxi)-8-bencilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-metil-5-amidino-fenoxi)-8-bencilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-metil-5-amidino-fenoxi)-8-fenilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-metil-4-amidino-fenoxi)-8-fenilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-amino-5-amidino-fenoxi)-8-fenilpurina;
2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(3-amino-4-amidino-fenoxi)-8-fenilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-carboxi-5-amidinofenoxi)-8-t-butilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-carboxi-4-amidinofenoxi)-8-t-butilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-t-butoxicarbonil-5-amidino-fenoxi)-8-t-butilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-t-butoxicarbonil-4-amidino-fenoxi)-8-trifluorometilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-aminocarbonil-5-amidinofen-oxi)-8-trifluorometilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(3-aminocarbonil-4-amidinofen-oxi)-8-etilpurina;
2-(3-guanidinofenoxi)-6-(2-dimetilamino-5-amidinofenoxi)-8-etilpurina.
C. De una manera similar, 2-(2-benciloxi-5-cianofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil)fenoxi-8-metil-9-bencilpurina (0,65 g) se convirtió en 2-(2-hidroxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil)fenoxi-8-metil-9-bencilpurina (0,39 g), un compuesto de fórmula (I). NMR (DMSO-d_{6}) 9,10 (brs, 2), 8,80 (brs, 2), 7,70 (d, 1), 7,65 (d, 1), 7,50 (dd, 1), 7,25-7,40 (m, 8), 7,10 (d, 1), 5,40 (s, 2), 3,00 (s, 3), 2,90 (s, 3), 2,70 (s, 3).
D. De una manera similar, se preparan los compuestos de fórmula (I) siguientes:
2-(2-hidroxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-metoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-etoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-fenoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-cloro-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-metil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-t-butil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-carboxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-hidroxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-metoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-(2-(t-butoxicarbonil)-etil)fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-etoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-(t-butoxicarbonil-fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-fenoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-carboxifenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-cloro-5-amidinofenoxi)-6-(3-(2-aminoetil)fenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-metil-5-amidinofenoxi)-6-(3-hidroxifenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-t-butil-5-amidinofenoxi)-6-(3-etoxifenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-guanidinofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-carboxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-ureidofenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-aminofen-oxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-aminofen-oxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-trifluorometoxifenoxi)-8-metil-9-bencilpurina;
2-(2-hidroxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(2-metoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(2-etoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(2-fenoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(2-cloro-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metilpurina;
2-(2-metil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metilpurina;
2-(2-t-butil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metilpurina;
2-(2-carboxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metilpurina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi)-8-metilpurina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi)-8-metilpurina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metilpurina;
2-(2-hidroxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-8-metilpurina;
2-(2-metoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-(2-(t-butoxicarbonil)-etil)fenoxi)-8-metilpurina;
2-(2-etoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-t-butoxicarbonilfenoxi)-8-metilpurina;
2-(2-fenoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-carboxifenoxi)-8-metil-purina;
2-(2-cloro-5-amidinofenoxi)-6-(3-(2-aminoetil)fenoxi)-8-metilpurina;
2-(2-metil-5-amidinofenoxi)-6-(3-hidroxifenoxi)-8-metil-purina;
2-(2-t-butil-5-amidinofenoxi)-6-(3-etoxifenoxi)-8-metil-purina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-guanidinofenoxi)-8-metilpurina;
2-(2-carboxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-ureidofenoxi)-8-metil-purina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-aminofen-oxi)-8-metilpurina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-aminofen-oxi)-8-metilpurina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-trifluorometoxifenoxi)-8-etilpurina;
2-(2-metil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-etilpurina;
2-(2-t-butil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-etilpurina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-etilpurina;
2-(2-carboxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-etilpurina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi)-8-etilpurina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi)-8-etilpurina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-hidroxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-metoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-(2-(t-butoxicarbonil)-etil)fenoxi)-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-etoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-t-butoxicarbonilfenoxi)-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-fenoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-carboxifenoxi)-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-cloro-5-amidinofenoxi)-6-(3-(2-aminoetil)fenoxi)-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-metil-5-amidinofenoxi)-6-(3-hidroxifenoxi)-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-t-butil-5-amidinofenoxi)-6-(3-etoxifenoxi)-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-guanidinofenoxi)-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-carboxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-ureidofenoxi)-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-aminofen-oxi)-8-etil-9-etilpurina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-aminofen-oxi)-8-etil-9-etilpurina; y
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-trifluorometoxifenoxi)-8-etil-9-etilpurina.
E. Los compuestos de fórmula (I) y fórmula (II) preparados anteriormente en los cuales R^{5} es hidrógeno pueden tratarse ulteriormente de una manera similar al método descrito en Dusert, P. Eur. J. Med. Chem. (1980), Vol. 3, p. 199, para producir los compuestos siguientes:
2-(2-hidroxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-(1-carboxietil)-purina;
2-(2-hidroxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-(1-etoxicarboniletil)purina;
2-(2-hidroxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-(1-aminocarboniletil)purina;
2-(2-metoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-(1-carboxi-2-metilpropil)purina;
2-(2-metoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-(1-(etoxicarbonil)-2-metilpropil)-purina;
2-(2-metoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-(1-(aminocarbonil)-2-metilpropil)-
purina;
2-(2-etoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metil-9-(1-carboxi-3-metilbutil)purina;
2-(2-etoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metil-9-(1-(etoxicarbonil)-3-metilbutil)purina;
2-(2-etoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metil-9-(1-(aminocarbonil)-3-metilbutil)purina;
2-(2-fenoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-(1-carboxi-2-metilbutil)purina;
2-(2-fenoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-(1-(etoxicarbonil)-2-metilbutil)puri-
na;
2-(2-fenoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-(1-(aminocarbonil)-2-metilbutil)purina;
2-(2-cloro-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metil-9-(1-carboxi-2-feniletil)purina;
2-(2-cloro-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metil-9-(1-(etoxicarbonil)-2-feniletil)purina;
2-(2-cloro-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metil-9-(1-(aminocarbonil)-2-feniletil)purina;
2-(2-metil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metil-9-(1-carboxi-2-(4-mercaptofenil)etil)purina;
2-(2-metil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metil-9-(1-(etoxicarbonil)-2-(4-mercaptofenil)-etil)purina;
2-(2-metil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metil-9-(1-(aminocarbonil)-2-(4-mercaptofe-
nil)-etil)purina;
2-(2-t-butil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-(1-carboxi-2-(indolin-3-il)etil)purina;
2-(2-t-butil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-(1-(etoxicarbonil)-2-(indolin-3-il)-
etil)purina;
2-(2-t-butil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-(1-(aminocarbonil)-2-(indolin-3-il)-
etil)purina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metil-9-(1-carboxi-2-(imidazol-4-il)etil)puri-
na;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metil-9-(1-(etoxicarbonil)-2-(imidazol-4-il)
etil)-purina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metil-9-(1-(aminocarbonil)-2-(imidazol-4-il)
etil)-purina;
2-(2-carboxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-(1-carboxi-2-hidroxieti)purina;
2-(2-carboxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-(1-(etoxicarbonil)-2-hidroxietil)-purina;
2-(2-carboxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil-fenoxi)-8-metil-9-(1-(aminocarbonil)-2-hidroxieti)pu-
rina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi)-8-metil-9-(1-carboxi-2-hidroxi-pro-
pil)purina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi)-8-metil-9-(1-(etoxicarbonil)-2-hidroxipropil)purina;
2-(2-benciloxicarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi)-8-metil-9-(1-(aminocarbonil)-2-hi-
droxipropil)purina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi)-8-metil-9-(1-carboxi-2-(aminocar-
bonil)etil)purina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi)-8-metil-9-(1-etoxicarbonil)-2-
(aminocarbonil)etil)purina;
2-(2-dietilaminocarbonil-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi)-8-metil-9-(1,2-di(aminocarbonil)-
etil)purina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil)-fenoxi)-8-metil-9-(1-carboxi-3-(aminocarbonil)propil)-purina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil)-fenoxi)-8-metil-9-(1-(etoxicarbonil)-3-(aminocarbo-
nil)-propil)purina;
2-(2-amino-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil)-fenoxi)-8-metil-9-(1,3-di(aminocarbonil)propil)purina;
2-(2-hidroxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-8-metil-9-(1,2-dicarboxietil)purina;
2-(2-hidroxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-8-metil-9-(1,2-di(etoxicarbonil)etil)purina;
2-(2-metoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-(2-(t-butoxicarbonil)-etil)fenoxi)-8-metil-9-(1,3-dicarboxipropil)purina;
2-(2-metoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-(2-(t-butoxicarbonil)-etil)fenoxi)-8-metil-9-(1,3-di(etoxicarbonil)propil)-purina;
2-(2-etoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-t-butoxicarbonilfenoxi)-8-metil-9-(1-carboxi-5-aminopentil)purina;
2-(2-etoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-t-butoxicarbonilfenoxi)-8-metil-9-(1-(etoxicarbonil)-5-aminopentil)purina;
2-(2-etoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-t-butoxicarbonilfenoxi)-8-metil-9-(1-(aminocarbonil)-5-aminopentil)purina;
2-(2-fenoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-carboxifenoxi)-8-metil-9-(1-carboxi-4-guanidinobutil)purina;
2-(2-fenoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-carboxifenoxi)-8-metil-9-(1-(etoxicarbonil)-4-guanidinobutil)purina; y
2-(2-fenoxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-carboxifenoxi)-8-metil-9-(1-(aminocarbonil)-4-guanidinobutil)purina.
Ejemplo 2
Este ejemplo ilustra la preparación de composiciones farmacéuticas representativas para administración oral que contienen un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, v.g., 2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-hidroxi-4-amidinofen-oxi)-9-(1-metoxicarbonil-propil)-8-metil-9-bencilpurina:
A. Ingredientes % p/p
Compuesto de la invención 20,0%
Lactosa 79,5%
Estearato de magnesio 0,5%
Los ingredientes anteriores se mezclan y se dispensan en cápsulas de gelatina con vaina dura que contienen 100 mg cada una.
B. Ingredientes % p/p
Compuesto de la invención 20,0%
Estearato de magnesio 0,9%
Almidón 8,6%
Lactosa 79,6%
PVP (polivinilpirrolidona) 0,9%
Los ingredientes anteriores, con excepción del estearato de magnesio, se combinan y se granulan utilizando agua como líquido de granulación. La formulación se seca luego, se mezcla con el estearato de magnesio y se moldea en tabletas con una máquina de fabricación de tabletas apropiada.
C. Ingredientes
Compuesto de la invención 0,1 g
Propilen-glicol 20,0 g
Polietilen-glicol 400 20,0 g
Polisorbato 80 1,0 g
Agua c.s. 100 ml
El compuesto de la invención se disuelve en propilen-glicol, polietilen-glicol 400 y polisorbato 80. Se añade luego una cantidad suficiente de agua con agitación para proporcionar 100 ml de la solución, que se filtra y embotella.
D. Ingredientes % p/p
Compuesto de la invención 20,0%
Aceite de cacahuete 78,0%
Span 60 2,0%
Los ingredientes anteriores se funden, mezclan y envasan en cápsulas elásticas blandas.
E. Ingredientes % p/p
Compuesto de la invención 1,0%
Metil- o carboximetil-celulosa 2,0%
Solución salina al 0,9% c.s. 100 ml
El compuesto de la invención se disuelve en la mezcla de solución salina/celulosa, se filtra y se embotella para uso.
Ejemplo 3
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa para administración parenteral que contiene un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, v.g., 2-(3-dimetilaminocarbonilfenoxi)-6-(2-fenoxi-4-amidinofenoxi)-9-(1-metoxicarbonilpropil)-8-metilpurina:
Ingredientes
Compuesto de la invención 0,02 g
Propilen-glicol 20,0 g
Polietilen-glicol 400 20,0 g
Polisorbato 80 1,0 g
Solución salina al 0,9% c.s. 100 ml
El compuesto de la invención se disuelve en propilen-glicol, polietilen-glicol 400 y polisorbato 80. Se añade luego una cantidad suficiente de solución salina al 0,9% con agitación para proporcionar 100 ml de la solución I.V., que se filtra a través de un filtro de membrana de 0,2 \mu y se envasa en condiciones estériles.
Ejemplo 4
Este ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica representativa en forma de supositorios que contienen un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, v.g., 2-(3-dimetil-aminocarbonilfenoxi)-6-(2-fenoxi-4-amidinofenoxi)-9-(1-metoxicarbonilpropil)-8-etil-9-bencilpurina:
Ingredientes % p/p
Compuesto de la invención 1,0%
Polietilen-glicol 1000 74,5%
Polietilen-glicol 4000 24,5%
Los ingredientes se funden juntos y se mezclan en un baño de vapor, después de lo cual se vierten en moldes que contienen 2,5 g de peso total.
Ejemplo 5
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa para insuflación que contiene un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, v.g., 2-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-6-(2-fenoxi-4-amidinofenoxi)-9-(1-metoxi-carbonilpropil)-8-etil-9-bencilpurina:
Ingredientes % p/p
Compuesto micronizado de la invención 1,0%
Lactosa micronizada 99,0%
Los ingredientes se muelen, mezclan, y envasan en un insuflador equipado con una bomba dosificadora.
Ejemplo 6
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa en forma nebulizada que contiene un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, v.g., 2-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-6-(2-fenoxi-4-amidinofenoxi)-9-(1-metoxi-carbonilpropil)-8-etilpurina:
Ingredientes % p/p
Compuesto de la invención 0,005%
Agua 89,995%
Etanol 10,000%
El compuesto de la invención se disuelve en etanol y se mezcla con agua. La formulación se envasa luego en un nebulizador equipado con una bomba dosificadora.
Ejemplo 7
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa en forma de aerosol que contiene un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, v.g., 2-(3-dimetilamino-carbonilfenoxi)-6-(2-fenoxi-4-amidinofenoxi)-9-(1-metoxi-carbonilpropil)-8-etilpurina:
Ingredientes % p/p
Compuesto de la invención 0,10%
Propelente 11/12 98,90%
Ácido oleico 1,00%
El compuesto de la invención se dispersa en el ácido oleico y los propelentes. La mezcla resultante se vierte luego en un envase de aerosoles provisto de una válvula medidora.
Ejemplo 8 Ensayo in vitro para Factor Xa, trombina y activador del plasminógeno tisular
Este ensayo demuestra la actividad de los compuestos de la invención frente al factor Xa, la trombina y el activador del plasminógeno tisular. Las actividades se determinaron como una tasa inicial de escisión de la p-nitroanilida peptídica por la enzima. El producto de escisión, p-nitroanilina, absorbe a 405 nm con un coeficiente de extinción molar de 9920 M^{-1} cm^{-1}.
Reactivos y Soluciones Dimetil-sulfóxido (DMSO) (calidad analizada Baker) Tampón de ensayo
TrisHCl 50 mM, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, y 0,1% de polietilen-glicol 6000, pH 7,5.
Enzimas (Enzyme Research Lab.)
1. Solución stock de factor humano Xa: 0,281 mg/ml en tampón de ensayo, guardada a -80ºC (solución de trabajo (2X): 106 ng/ml o 2 nM en tampón de ensayo, que se prepara antes de su utilización).
2. Solución stock de trombina humana: guardada a -80ºC (solución de trabajo (2X): 1200 ng/ml o 40 nM en tampón de ensayo, que se prepara antes de su utilización).
3. Solución stock de activador del plasminógeno tisular humano (tPA) (de dos cadenas, Sigma): 1 mg/ml, guardada a -80ºC (solución de trabajo (2X): 1361 mg/ml en tampón de ensayo, que se prepara antes de su utilización).
Sustratos cromógenos (Pharmacia Hepar Inc.)
1. Solución stock S2222 (ensayo de FXa): 6 mM en dH_{2}O, que se guarda a 4ºC (solución de trabajo (4X): 656 \muM en tampón de ensayo).
2. Solución stock S2302 (ensayo de trombina): 10 mM en dH_{2}O, guardada a 4ºC (solución de trabajo (4X): 1200 \muM en tampón de ensayo).
3. Solución stock S2288 (ensayo de tPA): 10 mM en dH_{2}O, guardada a 4ºC (solución de trabajo (4X): 1484 \muM en tampón de ensayo).
(Todas las soluciones de trabajo de los sustratos se prepararon en el día de ensayo 5).
Solución stock de compuesto inhibidor estándar
5 mM en DMSO, guardada a -20ºC.
Soluciones stock de los compuestos de prueba (compuestos de la invención)
10 mM en DMSO, guardadas a -20ºC.
Procedimiento de ensayo
Los ensayos se realizaron en placas de microtitulación de 96 pocillos en un volumen total de 200 \mul. Los componentes del ensayo se encontraban en una concentración final de TrisHCl 50 mM, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, 0,1% de polietilen-glicol 6000, pH 7,5, en ausencia o presencia del inhibidor estándar o los compuestos de prueba y enzima y sustrato a las concentraciones siguientes: (1) factor Xa 1 nM y S2222 164 \muM; (2) trombina 20 nM y S2302 300 \muM; y (3) tPA 10 nM y S2288 371 \muM. Las concentraciones del compuesto inhibidor estándar en el ensayo eran desde 5 \muM a 0,021 \muM en dilución 1 a 3. Las concentraciones de los compuestos de prueba en el ensayo eran típicamente desde 10 \muM a 0,041 \muM en dilución 1 a 3. Para los compuestos de prueba potentes, las concentraciones utilizadas en el ensayo del factor Xa se diluyeron ulteriormente 100 veces (100 nM a 0,41 nM) o 1000 veces (10 nM a 0,041 nM). Todas las concentraciones de sustrato utilizadas son iguales a sus valores K_{m} en las condiciones de ensayo presentes. Los ensayos se realizaron a la temperatura ambiente.
El primer paso en el ensayo fue la preparación de soluciones stock 10 mM de los compuestos de prueba en DMSO (para compuestos de prueba potentes, las soluciones stock 10 mM se diluyeron ulteriormente a 0,1 o 0,01 mM para el ensayo del factor Xa), seguido por la preparación de soluciones de trabajo de los compuestos de prueba (4X) por diluciones en serie de las soluciones stock 10 mM con Biomek 1000 (o Multiprobe 204) en placas de 96 pocillos profundos como sigue:
(a)
Preparar una solución de trabajo 40 \muM por dilución del stock 10 mM en relación 1 a 250 en tampón de ensayo en dos pasos: 1 a 100, y 1 a 2,5.
(b)
Hacer otras cinco diluciones en serie (1:3) de la solución 40 \muM (600 \mul para cada concentración). Se utilizaron en el ensayo un total de seis soluciones diluidas de los compuestos de prueba. Un compuesto inhibidor estándar (stock 5 mM) o DMSO (control) se sometieron a los mismos pasos de dilución descritos anteriormente para los compuestos de prueba.
El paso inmediatamente siguiente en el ensayo fue dispensar 50 \mul de las soluciones de trabajo de los compuestos de prueba (4X) (desde 40 \muM a 0,164 \muM) en duplicado a placas de microtitulación con Biomek o MP204. Se añadieron a esto 100 \mul de solución de trabajo de la enzima (2X) con Biomek o MP204. Las soluciones resultantes se incubaron a la temperatura ambiente durante 10 minutos.
Se añadieron a las soluciones 50 \mul de solución de trabajo del sustrato (4X) con Biomek o MP204.
Las cinéticas de las enzimas se midieron a 405 nm a intervalos de 10 segundos durante 5 minutos en un lector de placas THERMOmax a la temperatura ambiente.
Cálculo de K_{i} de los compuestos de prueba
Las tasas de enzima se calcularon como mOD/min basadas en las lecturas de los dos primeros minutos. Los valores CI_{50} se determinaron ajustando los datos a la ecuación log-logit (lineal) o la ecuación de Morrison (no lineal) con una hoja de cálculo EXCEL. Se obtuvieron luego los valores K_{i} dividiendo el valor CI_{50} por 2. Rutinariamente, se calcularon valores K_{i} (factor Xa) menores que 3 nM a partir de la ecuación de Morrison.
Los compuestos de la invención, cuando se sometieron a este ensayo, demostraron la capacidad selectiva para inhibir el factor humano Xa y la trombina humana.
Ejemplo 9 Ensayo in vitro para protrombinasa Humana
Este ensayo demuestra la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la protrombinasa. La protrombinasa (PTasa) cataliza la activación de la protrombina para dar el fragmento 1.2 más trombina con meizotrombina como compuesto intermedio. Este ensayo es un ensayo de punto final. La actividad de la protrombinasa se mide por la actividad de trombina (uno de los productos de la reacción) o por la cantidad de trombina formada/tiempo basada en una curva estándar de trombina (nM en función de mOD/min). Para la determinación del valor CI_{50} (PTasa) de los compuestos de la invención, la actividad de PTasa se expresó por actividad de trombina (mOD/min).
Materiales Enzimas
1.
Solución de trabajo de Factor humano Va (Haematologic Technologies Inc., Cat # HCVA-0110): 1,0 mg/ml en glicerol al 50%, CaCl_{2} 2 mM, guardada a -20ºC.
2.
Solución de trabajo de Factor humano Xa (Enzyme Res. Lab. Cat # HFXa1011): 0,281 mg/ml en tampón de ensayo (sin BSA), guardada a -80ºC.
3.
Solución de trabajo de protrombina humana (FII) (Enzyme Res. Lab. Cat # HP1002): se diluye FII a 4,85 mg/ml en tampón de ensayo (sin BSA) guardada a -80ºC.
\newpage
Vesículas de fosfolípido (PCPS)
Se prepararon vesículas PCPS (80% PC, 20% PS) por modificación del método publicado por Barenholz et al., Biochemistry (1977), vol. 16 pp. 2806-2810.
Fosfatidil-serina (Avanti Polar Lipids, Inc., Cat # 840032):
10 mg/ml en cloroformo, purificada de cerebro, guardada a -20ºC bajo nitrógeno o argón.
Fosfatidil-colina (Avanti Polar Lipids, Inc., Cat # 850457):
50 mg/ml en cloroformo, palmitoil-oleoil 16:0 18:1 sintética, guardada a -20ºC bajo nitrógeno o argón.
Solución de trabajo de Spectrozyme-TH (American Diagnostica Inc., Cat # 238L, 50 \mumoles, guardada a la temperatura ambiente): se disuelven 50 \mumoles en 10 ml de dH_{2}O.
BSA (Sigma Chem. Co., Cat # A-7888, Fracción V, grado RIA).
Tampón de ensayo: TrisHCl 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, 0,1% de PEG 6000 (BDH), 0,05% de BSA (Sigma, Fr.V, grado RIA).
Para ensayo en una placa, se preparan las soluciones de trabajo siguientes:
1. Complejo de protrombinasa:
(a)
PCPS 100 \muM (27,5 \mul de stock PCPS (4,36 mM) diluido a 1200 \mul finales con tampón de ensayo.
(b)
Factor humano Va 25 nM: 5,08 \mul de stock Va (1 mg/ml) se diluyeron hasta 1200 \mul finales con tampón de ensayo.
(c)
Factor humano Xa 5 pM: se diluye el stock de Xa (0,281 mg/ml) en relación 1:1.220.000 con tampón de ensayo. Se preparan al menos 1200 \mul.
Se combinan volúmenes iguales (1100 \mul) de cada componente en el orden de PCPS, Va y Xa. Se deja en reposo a la temperatura ambiente durante 5 a 10 minutos y se utiliza inmediatamente o se guarda en hielo (se lleva a la temperatura ambiente antes de su utilización).
2. Protrombina humana 6 \muM (FII): se diluyen 124 \mul de stock de FII (4,85 mg/ml) hasta 1400 \mul finales con tampón de ensayo.
3. EDTA 20 mM/tampón de ensayo: 0,8 ml de EDTA 0,5 M (pH 8,5) más 19,2 ml de tampón de ensayo.
4. Spectrozyme-TH 0,2 mM/tampón de EDTA: 0,44 ml de stock de SPTH (5 mM) más 10,56 ml de EDTA 20 mM/tampón de ensayo.
5. Compuestos de prueba (compuestos de la invención): Se prepara una solución de trabajo (5X) a partir de stock 10 mM (DMSO) y se hace una serie de diluciones 1:3. Los compuestos se ensayaron a 6 concentraciones por duplicado.
Condiciones de ensayo y procedimiento
La reacción de la protrombinasa se llevó a cabo en 50 \mul finales de mezcla que contenía PTasa (PCPS 20 \mum, hFVa 5 nM, y hFXa 1 pM), factor humano II 1,2 \muM y concentraciones variables de los compuestos de prueba (5 \muM a 0,021 \mum o intervalo de concentración menor). La reacción se inició por adición de PTasa y se incubó durante 6 minutos a la temperatura ambiente. La reacción se paró por adición de EDTA/tampón hasta 10 mM final. Se midió luego la actividad de trombina (producto) en presencia de Spectrozyme-TH 0,1 mM como sustrato a 405 nm durante 5 minutos (intervalos de 10 segundos) a la temperatura ambiente en un lector de microplacas THERMOmax. Las reacciones se efectuaron en placas de microtitulación de 96 pocillos.
En el primer paso del ensayo, se añadieron 10 \mul del compuesto de prueba diluido (5X) o tampón a las placas por duplicado. Se añadieron luego a cada pocillo 10 \mul de protrombina (hFII) (5X). A continuación se añadieron a cada pocillo 30 \mul de PTasa, y se mezcló durante aproximadamente 30 segundos. Las placas se incubaron luego a la temperatura ambiente durante 6 minutos.
En el paso inmediatamente siguiente, se añadieron 50 \mul de EDTA 20 mM (en tampón de ensayo) a cada pocillo para parar la reacción. Las soluciones resultantes se mezclaron luego durante aproximadamente 10 segundos. Se añadieron luego a cada pocillo 100 \mul de Spectrozyme 0,2 mM. La velocidad de la reacción de trombina se midió luego a 405 nm durante 5 minutos a intervalos de 10 segundos en un lector de microplacas Molecular Devices.
Cálculos
La velocidad de reacción de la trombina se expresó como mOD/min utilizando lecturas de DO a partir de la reacción de 5 minutos. Los valores CI_{50} se calcularon con el programa de ajuste de curvas log-logit.
Los compuestos de la invención demostraron capacidad para inhibir la pro-trombinasa cuando se sometieron a este ensayo.
Ejemplo 10 Ensayo in vivo
El ensayo siguiente demuestra la capacidad de los compuestos para actuar como anti-coagulantes.
Se anestesiaron ratas macho (250-330 g) con pentobarbital sódico (90 mg/kg, i.p.) y se prepararon para la cirugía. Se canuló la arteria carótida izquierda para la medida de la presión sanguínea y para la toma de muestras de sangre con objeto de observar las variables de la coagulación (tiempo de protrombina (PT) y tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT)). Se canuló la vena del rabo con el fin de administrar los compuestos de prueba (es decir, los compuestos de la invención y los patrones) y la infusión de tromboplastina. Se abrió el abdomen por una incisión en la línea media y se aisló la vena cava abdominal a lo largo de 2-3 cm distales a la vena renal. Se ligaron todas las ramificaciones venosas en este segmento de 2-3 cm de la vena cava abdominal. Una vez terminada la cirugía, se dejó que los animales se estabilizaran antes del comienzo del experimento. Los compuestos de prueba se administraron como un bolus intravenoso (t=0). Tres minutos más tarde (t=3), se comenzó una infusión de tromboplastina durante 5 minutos. Dos minutos después de comenzada la infusión (t=5), se ligó la vena cava abdominal en ambos extremos proximal y distal. El vaso se mantuvo in situ durante 60 minutos, después de lo cual se extirpó del animal, se abrió por, se retiró cuidadosamente el coágulo (en su caso), y se pesó. El análisis estadístico de los resultados se realizó utilizando un test de rangos marcados por pares coincidentes de Wilcoxin.
Los compuestos de la invención, cuando se sometieron a este ensayo, demostraron capacidad para inhibir la coagulación de la sangre.

Claims (12)

1. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por las fórmulas siguientes:
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como un estereoisómero simple o una mezcla de los mismos; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en las cuales:
Z^{1} y Z^{2} son independientemente -O- o -OCH_{2}-;
R^{1} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno, halo o -OR^{10};
R^{2} es -C(NH)NH_{2}, -C(NH)N(H)S(O)_{2}R^{13} o -C(NH)N(H)C(O)N-(H)R^{10};
R^{3} es ureido, guanidino, -C(O)N(R^{10})R^{11}, -N(R^{10})R^{11}, -C(O)- OR^{10}, -N(R^{10})C(O)R^{10}, (1,2)-tetrahidropirimidin-ilo (sustituido opcionalmente con alquilo), (1,2)-imidazolilo (sustituido opcionalmente con alquilo), o (1,2)-imidazolinilo (sustituido opcionalmente con alquilo);
R^{5} es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, arilo, o aralquilo;
R^{6} es alquilo, arilo, aralquilo, o -(C(R^{7})(R^{8}))_{n-}R^{9} (donde n es 1);
R^{7} es alquilo, -R^{12}-C(O)OR^{10}, -R^{12}-C(O)N(R^{10})R^{11}, -R^{12}C(R^{10})-(C(O)OR^{10})_{2}, -R^{12}-N(R^{10})R^{11}, -R^{12}-N(R^{10})C(NR^{10})R^{13}, -R^{12}-N(R^{10})C(O)N(R^{10})R^{11}, -R^{12} -N(R^{10})C(NR^{10})N(R^{10})R^{11}, -R^{12}OR^{10}, -R^{12}-OP(O)(OR^{10})_{2}, -R^{12}-SR^{10}, -R^{12}-S(O)_{2}
R^{13};
o R^{7} es aralquilo (sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, -OR^{10}, -SR^{10}, -N(R^{10})R^{11}, -C(O)OR^{10}, -C(O)N(R^{10})R^{11}, -S(O)_{2}OR^{10} y -OP(O)(OR^{10})_{2}),
o R^{7} es heterociclilalquilo (donde el radical heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aralquilo, -OR^{10}, -SR^{10}, -C(O)OR^{10}, -N(R^{10})R^{11}, -C(O)N(R^{10})R^{11}, -S(O)_{2}OR^{10} y -OP(O)(OR^{10})_{2}),
R^{8} es independientemente hidrógeno o alquilo;
R^{9} es -C(O)OR^{10} o -C(O)N(R^{10})R^{11};
cada R^{10} y R^{11} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo (sustituido opcionalmente con halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquil-amino, monoalquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo), o aralquilo (sustituido opcionalmente con halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquilamino, monoalquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilamino-carbonilo);
R^{12} es una cadena de alquileno lineal o ramificada; y
R^{13} es alquilo, arilo (sustituido opcionalmente con ha lo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo), o aralquilo (sustituido opcionalmente con halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralquilo, amino, dialquil-amino, monoalquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo);
en las cuales:
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena lineal o ramificada monovalente o bivalente, constituido exclusivamente por carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación alguna y que tiene de uno a seis átomos de carbono;
"Alquenilo" se refiere a un radical de cadena lineal o ramificada, monovalente o bivalente, constituido exclusivamente por carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace doble y que tiene de dos a seis átomos de carbono;
"Alquinilo" se refiere a un radical de cadena lineal o ramificada, monovalente o bivalente, constituido exclusivamente por carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace triple y que tiene de dos a seis átomos de carbono;
"Alcoxi" se refiere a un radical de la fórmula -OR_{a} donde R_{a} es alquilo como se define anteriormente;
"Arilo" se refiere a un radical fenilo o naftilo;
"Aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -R_{a}R_{b} donde R_{a} es alquilo como se define anteriormente y R_{b} es arilo como se define anteriormente;
"Cicloalquilo" se refiere a un radical cíclico monocíclico estable de 3 a 7 miembros que es saturado, y que está constituido exclusivamente por átomos de carbono e hidrógeno;
"Heterociclilo" se refiere a un radical monocíclico o bicíclico estable de 3 a 10 miembros que es saturado o insaturado, y que está constituido por átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el cual los átomos de nitrógeno, carbono o azufre pueden estar oxidados opcionalmente, y el átomo de nitrógeno puede estar cuaternizado opcionalmente, pudiendo estar unido dicho radical a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de una estructura estable;
"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -R_{a}R_{g} donde R_{a} es un radical alquilo como se define anteriormente y R_{g} es un radical heterociclilo como se define anteriormente.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el cual
Z^{1} y Z^{2} son cada uno -O-;
R^{1} es hidrógeno o -OR^{10};
R^{2} es -C(NH)NH_{2};
R^{3} es C(O)N(R^{10})R^{11}, (1,2)-tetrahidro-pirimidinilo (sustituido opcionalmente con alquilo), (1,2)-imidazolilo (sustituido opcionalmente con alquilo), o (1,2)-imidazolinilo (sustituido opcionalmente con alquilo);
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} es alquilo o aralquilo;
R^{6} es alquilo, aralquilo o -C(R^{7})(R^{8})-R^{9};
R^{7} es alquilo, -R^{12}-C(O)OR^{10}, -R^{12}-C(O)N(R^{10})R^{11}, -R^{12}-C-(R^{10})(C(O)OR^{10})_{2}, -R^{12}-N(R^{10})R^{11}, -R^{12}-N(R^{10})C-
(NR^{10})-R^{13}, -R^{12}-N(R^{10})C(O)N(R^{10})R^{11}, -R^{12}-N(R^{10})C(NR^{10})N-(R^{10})R^{11}, -R^{12}OR^{10}, -R^{12}-OP(O)(R^{10})_{2}, -R^{12}-SR^{10},
-(R^{12})-S(O)_{2}R^{13};
o R^{7} es aralquilo (sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, haloalquilo, hidroxi y -OP(O(OR^{10})_{2});
o R^{7} es imidazolilalquilo o indolilalquilo;
R^{8} es hidrógeno o alquilo;
R^{9} es -C(O)OR^{10} o - C(O)N(R^{10})-R^{11};
cada R^{10} y R^{11} es independientemente hidrógeno o alquilo; R^{12} es una cadena de alquileno lineal o ramificada; y
R^{13} es alquilo o arilo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el cual:
Z^{1} y Z^{2} son cada uno -O-;
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es -C(NH)NH_{2};
R^{3} es -C(O)N-(R^{10})R^{11}, (1,2)-tetrahidropirimidinilo (sustituido opcionalmente con alquilo), (1,2)-imidazolilo (sustituido opcionalmente con alquilo), o (1,2)-imidazolinilo (sustituido opcionalmente con alquilo);
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} es alquilo;
R^{6} es aralquilo o -C(R^{7})(R^{8})-R^{9};
R^{7} es alquilo, -R^{12}-C(O)OR^{10}, -R^{12}-C(O)N(R^{10})R^{11}, -R^{12}-C(R^{10})(C(O)-OR^{10})_{2}, -R^{12}-N(R^{10})R^{11}, -R^{12}-N(R^{10})C(NR^{10})R^{13}, -R^{12}-N(R^{10})C(O)N-(R^{10})R^{11}, -R^{12}-N(R^{10})C(NR^{10})N-(R^{10})R^{11}, -R^{12}OR^{10}, -R^{12}-OP(O)(R^{10})_{2}, -R^{12}-SR^{10}, -(R^{12})-
S(O)_{2}R^{13};
o R^{7} es aralquilo (sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, haloalquilo, hidroxi y -OP(O)(OR^{10})_{2});
o R^{7} es imidazolilalquilo o indolilalquilo;
R^{8} es hidrógeno o alquilo;
R^{9} es -C(O)OR^{10} o -C(O)N(R^{10})R^{11};
cada uno de R^{10} y R^{11} es independientemente hidrógeno o alquilo;
R^{12} es una cadena de alquileno lineal o ramificada; y
R^{13} es alquilo o arilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el cual:
R^{3} es -C(O)-N(R^{10})R^{11}, (1,2)-imidazolilo (sustituido opcionalmente con alquilo) o (1,2)-imidazolinilo (sustituido opcionalmente con alquilo);
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} es alquilo;
R^{6} es aralquilo o -C(R^{7})(R^{8})-R^{9};
R^{7} es alquilo, -R^{12}-C(O)OR^{10}, -R^{12}-C(O)N(R^{10})R^{11}, -R^{12}-C(R^{10})-(C(O)OR^{10})_{2}, -R^{12}-N(R^{10})R^{11}, -R^{12} -N(R^{10})C(NR^{10})R^{13}, -R^{12}-N(R^{10})C(O)N(R^{10})R^{11}, -R^{12}-N(R^{10})C(NR^{10})N(R^{10})-R^{11}, -R^{12}OR^{10}, -R^{12}-OP(O)(R^{10})_{2}, -R^{12}-SR^{10}, -(R^{12})-
S(O)_{2}R^{13};
R^{8} es hidrógeno;
R^{9} es -C(O)OR^{10};
cada uno de R^{10} y R^{11} es independientemente hidrógeno o alquilo;
R^{12} es una cadena de alquileno lineal o ramificada; y
R^{13} es alquilo o arilo.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el cual:
R^{3} es -C(O)N(R^{10}R^{11};
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} es metilo o etilo;
R^{6} es bencilo; y
R^{10} y R^{11} son independientemente hidrógeno o metilo.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el cual el compuesto es un compuesto de fórmula (I) en la cual R^{3} es -C(O)N(R^{10})R^{11} donde R^{10} y R^{11} son ambos metilo, R^{4} es hidrógeno, R^{5} es metilo, y R^{6} es bencilo, a saber, 2-(2-hidroxi-5-amidinofenoxi)-6-(3-dimetilaminocarbonil)fen-oxi)-8-metil-9-bencilpurina.
7. El compuesto de la reivindicación 5, en el cual el compuesto es un compuesto de fórmula (II) en la cual R^{3} es -C(O)N(R^{10})R^{11} donde R^{10} y R^{11} son ambos metilo, R^{4} es hidrógeno, R^{5} es metilo, y R^{6} es bencilo, a saber, 6-(2-hidroxi-5-amidinofenoxi)-2-(3-dimetilaminocarbonilfen-oxi)-8-metil-9-bencilpurina.
8. Una composición farmacéutica útil en el tratamiento de un humano que padece un estado de enfermedad caracterizado por actividad trombótica, composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
9. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para tratamiento de un estado de enfermedad caracterizado por actividad trombótica.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso como medicamento.
11. El uso de la reivindicación 9, en el cual el medicamento es un anti-coagulante.
12. El uso de las reivindicaciones 9 ó 11, en el cual el tratamiento implica la profilaxis del riesgo a largo plazo después de infarto de miocardio, profilaxis de la trombosis venosa profunda (DVT) después de cirugía ortopédica, profilaxis de pacientes seleccionados después de un ataque isquémico transitorio; tratamiento de la trombosis venosa profunda (DVT); tratamiento asociado con intervención quirúrgica tal como injerto con derivación de arterias coronarias y angioplastia coronaria transluminal percutánea; tratamiento de complicaciones trombóticas asociadas con leucemia promieliocítica aguda, diabetes, mielomas múltiples, coagulación intravascular diseminada asociada con choque séptico, infección asociada a púrpura fulminante, síndrome de dificultad respiratoria de los adultos, angina inestable, y complicaciones trombóticas asociadas con prótesis de válvulas aórticas o vasculares; y profilaxis de enfermedades trombóticas, en particular en pacientes que presentan alto riesgo de desarrollar dichas enfermedades.
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