ES2221032T3 - Derivados de benzamidina sustituidos con derivados de aminoacidos e hidroxiacidos, y su uso como anticoagulantes. - Google Patents

Derivados de benzamidina sustituidos con derivados de aminoacidos e hidroxiacidos, y su uso como anticoagulantes.

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ES2221032T3
ES2221032T3 ES97901221T ES97901221T ES2221032T3 ES 2221032 T3 ES2221032 T3 ES 2221032T3 ES 97901221 T ES97901221 T ES 97901221T ES 97901221 T ES97901221 T ES 97901221T ES 2221032 T3 ES2221032 T3 ES 2221032T3
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Raju Mohan
Michael M. Morrissey
Howard P. Ng
Weija Yun
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A DERIVADOS DE BENZAMIDINA SUSTITUIDOS POR DERIVADOS DE AMINOACIDOS E HIDROXIACIDOS, QUE SON UTILES COMO ANTICOAGULANTES. LA INVENCION SE REFIERE ASIMISMO A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION, Y A METODOS DE UTILIZACION DE LOS MISMOS PARA TRATAR ESTADOS DE ENFERMEDAD CARACTERIZADOS POR UNA ACTIVIDAD TROMBOTICA.

Description

Derivados de benzamidina sustituidos con derivados de aminoácidos e hidroxiácidos, y su uso como anticoagulantes.
Campo de la invención
La presente invención está orientada a compuestos N-heterocíclicos monocíclicos que están sustituidos con derivados de aminoácidos o hidroxiácidos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, que inhiben la enzima factor Xa, siendo útiles por tanto como anti-coagulantes. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen los derivados o sus sales farmacéuticamente aceptables, y métodos de utilización de los mismos.
Antecedentes de la invención
El factor Xa es un miembro de la clase de enzimas serina-proteasas afines a la tripsina. Una unión uno-a-uno de factores Xa y Va con iones calcio y fosfolípido forma el complejo de protrombinasa que convierte la protrombina en trombina. La trombina, a su vez, convierte el fibrinógeno en fibrina que se polimeriza para formar fibrina insoluble.
En la cascada de coagulación, el complejo de protrombinasa es el punto convergente de los caminos intrínseco (activado por la superficie) y extrínseco (lesión del vaso-factor tisular) (Biochemistry (1991), Vol. 30, p. 10363; y Cell (1988), Vol. 53, pp. 505-518). El modelo de la cascada de coagulación ha sido refinado ulteriormente con el descubrimiento del modo de acción del inhibidor del camino del factor tisular (TFPI) (Seminars in Hematology (1992), Vol. 29, pp. 159-161). TFPI es un inhibidor de la serina-proteasa circulante con dominios múltiples que tiene tres dominios de tipo Kunitz que compite con el factor Va para el factor Xa libre. Una vez formado, el complejo binario de factor Xa y TFPI se convierte en un inhibidor potente del complejo factor VIIa y factor tisular.
El factor Xa puede activarse por dos complejos distintos, por el complejo factor tisular-VIIa en el camino de "estallido Xa" y por el complejo factor IXa-VIIIa (TENasa) del camino "Xa sostenido" en la cascada de coagulación. Después de la lesión del vaso, el camino de "estallido Xa" es activado por el factor tisular (TF). La regulación ascendente de la cascada de coagulación tiene lugar por la vía de la producción incrementada de factor Xa por el camino "Xa sostenido". La regulación descendente de la cascada de coagulación ocurre con la formación del complejo factor Xa-TFPI, que no sólo elimina el factor Xa, sino que inhibe también la formación ulterior del factor por el camino de "estallido Xa". Por consiguiente, la cascada de coagulación está regulada naturalmente por el factor Xa.
La ventaja principal de la inhibición del factor Xa sobre la trombina con objeto de prevenir la coagulación es la función focal del factor Xa frente a las funciones múltiples de la trombina. La trombina no sólo cataliza la conversión de fibrinógeno en fibrina, factor VIII en VIIIa, factor V en Va, y factor XI en XIa, sino que activa también las plaquetas, es un factor quimiotáctico de los monocitos, y mitógeno para los linfocitos y las células musculares lisas. La trombina activa la proteína C, el desactivador anti-coagulante in vivo de los factores Va y VIIIa, cuando se une a la trombomodulina. En la circulación, la trombina es desactivada rápidamente por la antitrombina III (ATIII) y el cofactor II de la heparina (HCII) en una reacción que es catalizada por heparina u otros glicosaminoglicanos asociados a proteoglicanos, en tanto que la trombina en los tejidos es desactivada por la proteasa nexina. La trombina lleva a cabo sus funciones múltiples de activación celular a través de un receptor de trombina singular "ligando trabado" (Cell (1991), Vol. 64, p. 1057), que requiere el mismo sitio de fijación aniónico y el mismo sitio activo utilizados en la fijación y escisión del fibrinógeno y por la fijación de trombomodulina y activación de la proteína C. Así pues, un diverso grupo de dianas moleculares in vivo compiten para fijar la trombina y los sucesos proteolíticos subsiguientes tendrán consecuencias fisiológicas muy diferentes dependiendo de qué tipo de célula y qué receptor, modulador, sustrato o inhibidor fije la trombina.
Datos publicados con las proteínas antiestasina y el péptido anti-coagulante de garrapata (TAP) demuestran que los inhibidores del factor Xa son anti-coagulantes eficaces (Thrombosis and Haemostasis (1992), Vol. 67, pp. 371-376; y Science (1990), Vol. 248, pp. 593-596).
El sitio activo del factor Xa puede estar bloqueado por un inhibidor basado en mecanismos o inhibidor de la fijación fuerte (un inhibidor de la fijación fuerte difiere de un inhibidor basado en mecanismos por la falta de un enlace covalente entre la enzima y el inhibidor). Se conocen dos tipos de inhibidores basados en mecanismos, reversible e irreversible, que se distinguen por la facilidad de hidrólisis del enlace enzima-inhibidor (Thrombosis Res (1992), Vol. 67, pp. 221-231; y Trends Pharmacol. Sci. (1987), Vol. 8, pp. 303-307). Una serie de compuestos de tipo guanidino son ejemplos de inhibidores de la fijación fuerte (Thrombosis Res (1980), Vol. 19, pp. 339-349).
Se ha demostrado que los derivados del ácido arilsulfonil-arginina-piperidinacarboxílico son inhibidores de fijación fuerte de la trombina (Biochem. (1984) Vol. 23, pp. 85-90), así como una serie de compuestos que contienen arilamidina, con inclusión de derivados de 3-amidinofenilarilo (Thrombosis Res (1983, Vol. 29, pp. 635-642) y bis(amidino)bencil-ciclocetonas (Thrombosis Res (1980), Vol. 17, pp. 545-548). Sin embargo, estos compuestos demuestran una selectividad pobre para el factor Xa.
Descripciones afines
La Solicitud de Patente Europea Publicada 0 540 051 (Nagahara et al.) describe derivados de amidinas aromáticas que se dice son capaces de exhibir un efecto anticoagulante potente por inhibición reversible del factor Xa.
La síntesis de a,a'-bis(amidinobencilideno)ciclo-alcanonas y a,a'-bis(amidino-bencil)cicloalcanonas se describe en Pharmazie (1977) Vol. 32, No. 3, pp. 141-145. Estos compuestos se describen como inhibidores de las serina-proteasas.
Sumario de la invención
Esta invención está dirigida a compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que inhiben el factor humano Xa y son por consiguiente útiles como agentes farmacológicos para el tratamiento de estados de enfermedad caracterizados por actividad trombótica.
De acuerdo con ello, en un aspecto, la invención proporciona compuestos seleccionados de fórmula (I)
1
en la cual:
A
es -N=;
Z^{1} y
Z^{2} son cada uno -O-;
R^{1}
es hidrógeno, -OR^{13};
R^{2}
es -C(NH)NH_{2};
R^{3}
es (1,2)-tetrahidropirimidinilo sustituido opcionalmente con metilo, (1,2)-imidazolilo sustituido opcionalmente con metilo, o (1,2)-imidazolinilo sustituido opcionalmente con metilo;
R^{4}
es hidrógeno;
R^{5} y
R^{6} son cada uno halo;
R^{7}
es -N(R^{9}-(C(R^{10})(R^{11}))_{n}-R^{12} donde n es 1, o -O-(C(R^{10})(R^{11}))_{n}-R^{12} donde n es 1 a 6;
R^{9}
es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo;
cada R^{10} es alquilo, -R^{15}-C(O)OR^{13}, -R^{15}-C(O)N(R^{13})R^{14}, -R^{15}-C(R^{13})(C(O)OR^{13})_{2}, -R^{15}-N(R^{13})R^{14}, -R^{15}-N(R^{13})C(NR^{13})R^{16}, -R^{15}-N(R^{13})C(O)N(R^{13})R^{14}, -R^{15}-N(R^{13})C(NR^{13})N(R^{13})R^{14}, -R^{15}OR^{13}, -R^{15}-OP(O)(OR^{13})_{2}, -R^{15}-SR^{13}, -R^{15}-S(O)_{2}R^{16};
o cada R^{10} es aralquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, haloalquilo, hidroxi y -OP(O)(OR^{13})_{2};
o cada R^{10} es imidazolilalquilo o indolilalquilo;
cada R^{11} es independientemente hidrógeno o alquilo;
R^{12}
es -C(O)OR^{13} o -C(O)N(R^{13})R^{14};
cada R^{13} y R^{14} es independientemente hidrógeno o alquilo;
R^{15}
es una cadena de alquileno lineal o ramificada; y
R^{16}
es alquilo o arilo;
como un estereoisómero simple o una mezcla de los mismos;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, esta invención proporciona composiciones útiles para tratar a un humano que padece un estado de enfermedad caracterizado por actividad trombótica, comprendiendo dicha composición una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención como se describe arriba, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, esta invención proporciona compuestos o composiciones de la invención como se describen anteriormente, para uso como medicamento.
En otro aspecto, esta invención proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención como se describe arriba para la fabricación de un medicamento para tratar un estado de enfermedad caracterizado por actividad trombótica.
Descripción detallada de la invención Definiciones
Tal como se utilizan en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, a no ser que se especifique lo contrario, los términos siguientes tienen el significado indicado:
"Alquilo" hace referencia a un radical monovalente o bivalente de cadena lineal o ramificada constituido exclusivamente por carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación alguna y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, v.g., metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (iso-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (t-butilo).
"Alquenilo" hace referencia a un radical monovalente o bivalente de cadena lineal o ramificada constituido exclusivamente por carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace doble y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, v.g., etenilo, prop-1-enilo, but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo.
"Alquinilo" hace referencia a un radical monovalente o bivalente de cadena lineal o ramificada constituido exclusivamente por carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace triple y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, v.g., etinilo, prop-1-inilo, but-1-inilo, pent-1-inilo, pent-3-inilo.
"Alcoxi" hace referencia a un radical de la fórmula -OR_{a} donde R_{a} es alquilo como se define arriba, v.g., metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (iso-propoxi), n-butoxi, n-pentoxi, 1,1-dimetiletoxi (t-butoxi).
"Alquileno" hace referencia a un radical bivalente de cadena lineal o ramificada constituido exclusivamente por carbonilo e hidrógeno, que no contiene insaturación alguna y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, v.g., metileno, etileno, propileno, n-butileno.
"Arilo" hace referencia a un radical fenilo o naftilo.
"Aralquilo" hace referencia a un radical de la fórmula -R_{a}R_{b} donde R_{a} es alquilo como se define arriba y R_{b} es arilo como se define arriba, v.g., bencilo.
"Ariloxi" hace referencia a un radical de la fórmula -OR_{b}, donde R_{b} es arilo como se define arriba, v.g., fenoxi y naftoxi.
"Aralcoxi" hace referencia a un radical de la fórmula -OR_{c}, donde R_{c} es aralquilo como se define arriba, v.g., benciloxi.
"Alcoxialquilo" hace referencia a un radical de la fórmula -R_{a}OR_{a} donde cada R_{a} es independientemente un radical alquilo como se define arriba, v.g., metoxietilo, etoximetilo, propoximetilo, propoxietilo.
"Alcoxialquenilo" hace referencia a un radical de la fórmula -R_{d}OR_{a} donde R_{a} es alquilo como se define arriba y R_{d} es alquenilo como se define arriba, v.g., metoxietenilo, metoxiprop-1-enilo, etoxibut-1-enilo, propoxipent-1-enilo, etoxipent-1,4-dienilo.
"Alcoxialquinilo" hace referencia a un radical de la fórmula -R_{e}OR_{a} donde R_{a} es alquilo como se define arriba, y R_{e} es alquinilo como se define arriba, v.g., etoxietinilo, metoxiprop-1-inilo, propoxibut-1-inilo, etoxipent-1-inilo, metoxipent-3-inilo.
"Alcoxicarbonilalquenilo" hace referencia a un radical de la fórmula -R_{d}C(O)OR_{a} donde R_{a} es un radical alquilo como se define arriba y R_{d} es un radical alquenilo como se define arriba v.g., etoxi-carboniletenilo, 3-metoxicarbonilprop-1-enilo, 4-t-butoxicarbonilbut-1-enilo, 5-etoxicarbonilpent-1-enilo, 5-t-butoxicarbonilpenta-1,4-dienilo.
"Alcoxicarbonilalquinilo" hace referencia a un radical de la fórmula -R_{e}C(O)OR_{a} donde R_{a} es un radical alquilo como se define arriba y R_{e} es un radical alquinilo como se define arriba, v.g., 3-metoxicarbonilprop-1-inilo,4-t-butoxicarbonilbut-1-inilo, 5-etoxicarbonilpent-1-inilo, 5-t-butoxicarbonil-pent-3-inilo.
"Ariloxicarbonilalquenilo" hace referencia a un radical de la fórmula -R_{d}C(O)OR_{b} donde R_{b} es un radical arilo como se define arriba y R_{d} es un radical alquenilo como se define arriba, v.g., fenoxicarboniletenilo, fenoxicarbonilprop-1-enilo, 4-fenoxicarbonilbut-1-enilo, 5-naftoxicarbonilpent-1-enilo, 5-fenoxicarbonilpenta-1,4-dienilo.
"Ariloxicarbonilalquinilo" hace referencia a un radical de la fórmula -R_{e}C(O)OR_{b} donde R_{b} es un radical arilo como se define arriba y R_{e} es un radical alquinilo como se define arriba, v.g., 3-fenoxicarbonilprop-1-inilo, 4-fenoxicarbonilbut-1-inilo, 5-fenoxicarbonilpent-1-inilo, 5-fenoxicarbonilpent-3-inilo.
"Amidino" hace referencia al radical -C(NH)-NH_{2}.
"Carboxialquenilo" hace referencia a un radical alquenilo como se define arriba, que está sustituido con un radical carboxi, v.g., 3-carboxiprop-1-enilo, 4-carboxibut-1-enilo, 4-carboxipent-1-enilo, 5-carboxipenta-1,4-dienilo.
"Carboxialquinilo" hace referencia a un radical alquinilo como se define arriba, que está sustituido con un radical carboxi, v.g., 3-carboxiprop-1-inilo, 4-carboxibut-1-inilo, 5-carboxipent-1-inilo, 5-carboxipent-3-inilo.
"Cicloalquilo" hace referencia a un radical cíclico monocíclico estable de 3 a 7 miembros que está saturado, y que está constituido exclusivamente por átomos de carbono e hidrógeno, v.g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutilo y ciclohexilo.
"Dialquilamino" hace referencia a un radical de la fórmula -NR_{a}R_{a} donde cada R_{a} es independientemente un radical alquilo como se define arriba, v.g., dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, dipropilamino, etilpropilamino.
"Dialquilaminocarbonilo" hace referencia a un radical de la fórmula -C(O)NR_{a}R_{a} donde cada R_{a} es independientemente un radical alquilo como se define arriba, v.g., dimetilaminocarbonilo, metiletilamino-carbonilo, dietilaminocarbonilo, dipropilaminocarbonilo, etilpropilaminocarbonilo.
"Halo" hace referencia a bromo, cloro o fluoro.
"Haloalquilo" hace referencia a un radical alquilo, como se define arriba, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se define arriba, v.g., trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1-bromometil-2-bromoetilo.
"Haloalcoxi" hace referencia a un radical de la fórmula -OR_{f} donde R_{f} es haloalquilo como se define arriba, v.g., trifluorometoxi, difluorometoxi, triclorometoxi, 2-trifluoroetoxi, 1-fluorometil-2-fluoroetoxi, 3-bromo-2-fluoropropoxi, 1-bromometil-2-bromoetoxi.
"Haloalquenilo" hace referencia a un radical alquenilo como se define arriba, que está sustituido con uno o más radicales halo, v.g., bromoetenilo, 3-trifluoroprop-1-enilo, bromobut-1-enilo, cloropent-1-enilo, bromopenta-1,4-dienilo.
"Haloalquinilo" hace referencia a un radical alquinilo como se define arriba, que está sustituido con uno o más radicales halo, v.g., bromoetinilo, 3-trifluoroprop-1-inilo, bromobut-1-inilo, cloropent-1-inilo, bromopenta-1,4-diinilo.
"Haloalcoxialquilo" hace referencia a un radical de la fórmula -R_{a}OR_{a} donde cada R_{a} es independientemente un radical alquilo como se define arriba, que está sustituido con uno o más radicales halo en el radical alcoxi, v.g., bromometoxietilo, cloroetoximetilo, 3-trifluoropropoximetilo, bromopropoxietilo.
"Haloalcoxialquenilo" hace referencia a un radical de la fórmula -R_{d}OR_{a} donde R_{a} es alquilo como se define arriba y R_{d} es alquenilo como se define arriba, que está sustituido con uno o más radicales halo, v.g., bromometoxietenilo, clorometoxiprop-1-enilo, cloroetoxi-but-1-enilo, 3-trifluoropropoxipent-1-enilo, cloroetoxi-penta-1,4-dienilo.
"Haloalcoxialquinilo" hace referencia a un radical de la fórmula -R_{e}OR_{a} donde R_{a} es alquilo como se define arriba y R_{e} es alquinilo como se define arriba, que está sustituido con uno o más radicales halo, v.g., bromoetoxietinilo, clorometoxiprop-1-inilo, 3-trifluoro-propoxibut-1-inilo, bromoetoxipent-1-inilo, clorometoxi-pent-3-inilo.
"Hidroxialquenilo" hace referencia a un radical alquenilo como se define arriba, que está sustituido con un radical hidroxi, v.g., 3-hidroxiprop-1-enilo, 4-hidroxibut-1-enilo, 4-hidroxipent-1-enilo, 5-hidroxi-penta-1,4-dienilo.
"Hidroxialquinilo" hace referencia a un radical alquinilo como se define arriba, que está sustituido con un radical hidroxi, v.g., 3-hidroxiprop-1-inilo, 4-hidroxibut-1-inilo, 5-hidroxipent-1-inilo, 5-hidroxipent-3-inilo.
"Haloalcoxicarbonilalquilo" hace referencia a un radical de la fórmula -R_{a}C(O)OR_{a} donde cada R_{a} es independientemente un radical alquilo como se define, donde el radical alquilo terminal está sustituido con uno o más radicales halo, v.g., bromoetoxicarboniletilo, 3-cloropropoxicarboniletilo, 4-bromobutoxicarboniletilo.
"Haloalcoxicarbonilalquenilo" hace referencia a un radical de la fórmula -R_{d}C(O)OR_{a} donde R_{a} es un radical alquilo como se ha definido que está sustituido con uno o más radicales halo, y R_{d} es alquenilo como se define arriba, v.g., bromometoxicarboniletenilo, 3-cloroetoxi-carbonilprop-1-enilo, 4-(2-bromoetoxicarbonil)but-1-enilo, 5-(3-cloropropoxicarbonil)pent-1-enilo.
"Haloalcoxicarbonilalquinilo" hace referencia a un radical de la fórmula -R_{e}C(O)OR_{a} donde R_{a} es un radical alquilo como se ha definido que está sustituido con uno o más radicales halo, y R_{e} es alquinilo como se define arriba, v.g., 3-(2-cloroetoxicarbonil)prop-1-inilo, 4-(3-cloropropoxicarbonil)but-1-inilo, 5-(2-bromoetoxicarbon-il)pent-1-inilo.
"Heterociclilo" hace referencia a un radical monocíclico o bicíclico estable de 3 a 10 miembros que es saturado o insaturado, y que está constituido por átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, en el cual los átomos de nitrógeno, carbono o azufre pueden estar oxidados opcionalmente, y el átomo de nitrógeno puede estar cuaternizado opcionalmente. El radical heterociclilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de una estructura estable. Ejemplos de tales radicales heterocíclicos incluyen, pero sin carácter limitante, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, triazolilo, indanilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, decahidroisoquinolilo, bencimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil-sulfóxido, tiamorfolinil-sulfona y oxadiazolilo. Radicales heterociclilo preferidos en esta invención son indolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, piridinilo, tienilo, benzotienilo, furilo, y 3,4-dihidro-2,3-dioxo-1(2H)-pirimidinilo.
"Heterociclilalquilo" hace referencia a un radical de la fórmula -R_{a}R_{g} donde R_{a} es un radical alquilo como se define arriba y R_{g} es un radical heterociclilo como se define arriba, v.g., indolinilmetilo o imidazolilmetilo.
"(1,2)-imidazolilo" hace referencia a un radical imidazolilo unido en la posición 1 o la posición 2.
"(1,2)-imidazolinilo" hace referencia a un radical 4,5-dihidroimidazolilo unido en la posición 1 o la posición 2.
"Monoalquilamino" hace referencia a un radical de la fórmula -NHR_{a} donde R_{a} es un radical alquilo como se define arriba, v.g., metilamino, etilamino, propilamino.
"Monoalquilaminocarbonilo" hace referencia a un radical de la fórmula -C(O)NHR_{a} donde R_{a} es un radical alquilo como se define arriba, v.g., metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo.
"(1,2)-Tetrahidropirimidinilo" hace referencia a un radical tetrahidropirimidinilo unido en la posición 1 o la posición 2.
"Adamantilalquilo" hace referencia a un radical de la fórmula -R_{a}R_{h} donde R_{a} es un radical alquilo como se define arriba, y R_{h} es un radical adamantilo, v.g., adamantilmetilo, 2-adamantiletilo.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso de circunstancias descrito subsiguientemente puede ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los cuales dicho suceso o circunstancia ocurre y casos en que no lo hace. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede estar sustituido o no y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución alguna.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición tanto de ácido como de base.
"Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" hace referencia a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres, que no son indeseables biológicamente o desde ningún otro punto de vista, y que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, y ácido salicílico.
"Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" hace referencia a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres, que no son indeseables biológicamente o desde ningún otro punto de vista. Estas sales se preparan por adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero sin carácter limitante, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso y aluminio. Sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero sin carácter limitante, sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas con inclusión de aminas sustituidas existentes naturalmente, aminas cíclicas y resinas cambiadoras de ión básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, trimetamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina y resinas poliamínicas. Bases orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" hace referencia a aquella cantidad de un compuesto de fórmula (I) que, cuando se administra a un humano que se encuentra en necesidad de ello, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define más adelante, de estados de enfermedad caracterizados por actividad trombótica. La cantidad de un compuesto de fórmula (I) que constituye una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, el estado de enfermedad y su gravedad, y la edad del humano a tratar, pero pueden determinarse rutinariamente por una persona con experiencia ordinaria técnica, teniendo en cuenta su propio conocimiento y la presente exposición.
"Terapia" o "tratamiento", tal como se utilizan en esta memoria, abarcan el tratamiento de un estado de enfermedad en un humano, estado de enfermedad que se caracteriza por actividad trombótica; e incluyen:
(i) evitar que se presente el estado de enfermedad en un humano, en particular cuando dicho humano es propenso al estado de enfermedad pero no se le ha diagnosticado todavía la misma;
(ii) inhibir el estado de la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; o
(iii) aliviar el estado de enfermedad, es decir, causar la regresión del estado de enfermedad.
El rendimiento de cada una de las reacciones descritas en esta memoria se expresa como porcentaje del rendimiento teórico.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden tener átomos de carbono asimétricos en su estructura. Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden existir por consiguiente como estereoisómeros simples, racematos, y como mezclas de enantiómeros y diastereoisómeros. La totalidad de dichos estereoisómeros simples, racematos y mezclas de los mismos deben considerarse comprendidos dentro del alcance de esta invención.
La nomenclatura utilizada en esta memoria es una forma modificada del sistema I.U.P.A.C. en el cual los compuestos de la invención se nombran como derivados de benzamidina. Por ejemplo, un compuesto de la invención seleccionado de la fórmula (I), es decir,
2
en la cual A es -N=; Z^{1} y Z^{2} son ambos -O-; R^{1} es hidroxi;
R^{2}
es -C(NH)NH_{2}; R^{3} es 1-metilimidazolin-2-ilo; R^{4} es hidrógeno; R^{5} y R^{6} son ambos fluoro; R^{7} es -N(R^{9}-(C(R^{10})(R^{11}))_{n}-R^{12} donde n es 1, R^{9} es metilo, R^{10} es metilo, R^{11} es metilo y R^{12} es -C(O)OR^{13} donde R^{13} es hidrógeno, es decir 4-hidroxi-3-[(4-(N-(1-carboxi-5-aminopentil)amino)-6-(3-(1-metil)imidazolin-2-il)-fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)-oxi]benzamidina.
Utilidad y administración A. Utilidad
Los compuestos de la invención son inhibidores del factor Xa y son útiles por consiguiente en estados de enfermedad caracterizados por actividad trombótica basados en el papel del factor Xa en la cascada de coagulación (véase Antecedentes de la Invención, anteriormente). Una indicación primaria para los compuestos es la profilaxis del riesgo a largo plazo subsiguiente a un infarto de miocardio. Indicaciones adicionales son la profilaxis de la trombosis venosa profunda (DVT) después de cirugía ortopédica o la profilaxis de pacientes seleccionados después de un ataque isquémico transitorio. Los compuestos de la invención pueden ser útiles también para indicaciones en las cuales se utiliza actualmente cumarina, tales como para DVT u otros tipos de intervención quirúrgica tales como injerto con derivación de arterias coronarias y angioplastia coronaria transluminal percutánea. Los compuestos son útiles también para el tratamiento de complicaciones trombóticas asociadas con leucemia promielocítica aguda, diabetes, mielomas múltiples, coagulación intravascular diseminada asociada con choque séptico, infección asociada a púrpura fulminante, síndrome de dificultad respiratoria de los adultos, angina inestable, y complicaciones trombóticas asociadas con prótesis de válvula aórtica o vasculares. Los compuestos son útiles también para la profilaxis de enfermedades trombóticas, en particular en pacientes que presentan un alto riesgo de desarrollar dicha enfermedad.
Adicionalmente, los compuestos de la invención son útiles como reactivos de diagnóstico in vitro e in vivo para inhibir selectivamente el factor Xa sin inhibir otros componentes de la cascada de coagulación.
B. Ensayos
Los bioensayos primarios utilizados para demostrar el efecto inhibidor de los compuestos de la invención sobre el factor Xa son ensayos cromógenos simples que implican solamente serina-proteasa, el compuesto de la invención a ensayar, sustrato y tampón (véase, v.g., Thrombosis Res. (1979), Vol. 16 pp. 245-254). Por ejemplo, pueden utilizarse cuatro serina-proteasas tisulares humanas en el bioensayo primario, factor Xa libre, protrombinasa, trombina (IIa) y activador del plasminógeno tisular (tPA). El ensayo para tPA ha sido utilizado con éxito anteriormente para demostrar efectos secundarios indeseables en la inhibición del proceso fibrinolítico (véase, v.g., J. Med. Chem. (1993) Vol. 36, pp. 314-319).
Otro bioensayo útil para demostrar la utilidad de los compuestos de la invención en la inhibición del factor Xa demuestra la potencia de los compuestos contra el factor Xa libre en plasma citrado. Por ejemplo, la eficacia anticoagulante de los compuestos de la invención se ensayará utilizando o bien el tiempo de protrombina (PT) o el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) mientras que la selectividad de los compuestos se comprueba con el ensayo del tiempo de coagulación de trombina (TCT). La correlación del valor K_{i} en el ensayo primario enzimático con el valor K_{i} para el factor Xa libre en plasma citrado servirá como escrutinio de los compuestos que interaccionan con o son desactivados por otros componentes del plasma. La correlación del valor K_{i} con la extensión del PT es una demostración in vitro necesaria de que la potencia en el ensayo de inhibición del factor Xa libre se traduce en potencia en un ensayo clínico de coagulación. Adicionalmente, la extensión del PT en plasma citrado puede utilizarse para medir la duración de acción en estudios farmacodinámicos subsiguientes.
Para información adicional sobre ensayos con objeto de demostrar la actividad de los compuestos de la invención, véase, Lottenberg et al., Methods in Enzymology (1981), Vol. 80, pp. 341-361 y H. Ohno et al., Thrombosis Research (1980), Vol. 19, pp. 579-588.
C. Administración General
La administración de los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, puede realizarse por la vía de cualquiera de los modos de administración o agentes aceptados para atender a utilidades similares. Así, la administración puede hacerse, por ejemplo, por vías oral, nasal, parenteral, tópica, transdérmica, o rectal, en formas de dosificación sólidas, semisólidas, de polvo liofilizado, o líquidas, tales como por ejemplo, tabletas, supositorios, píldoras, cápsulas de gelatina blandas elásticas y duras, polvos, soluciones, suspensiones o aerosoles, preferiblemente en formas unitarias de dosificación adecuadas para administración simple de dosis precisas. Las composiciones incluirán un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de la invención como el/un agente activo, y, adicionalmente, pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etc.
Por regla general, dependiendo del modo de administración deseado, las composiciones farmacéuticamente aceptables contendrán 1% a 99% en peso de uno o más compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y 99% a 1% en peso de un excipiente farmacéutico adecuado. Preferiblemente, la composición será 5% a 75% en peso de uno o más compuestos de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, siendo el resto excipientes farmacéuticos adecuados.
La ruta de administración preferida es la oral, utilizando un régimen de dosificación diaria conveniente que puede ajustarse de acuerdo con el grado de gravedad del estado de enfermedad a tratar. Para una administración oral de este tipo, una composición farmacéuticamente aceptable que contiene uno o más compuestos de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se forma por la incorporación de cualquiera de los excipientes empleados normalmente, tales como, por ejemplo, calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, derivados de éteres de celulosa, glucosa, gelatina, sacarosa, citrato, y galato de propilo. Tales composiciones toman la forma de soluciones, suspensiones, tabletas, píldoras, cápsulas, polvos y formulaciones de liberación prolongada.
Preferiblemente, tales composiciones tomarán la forma de cápsula, microcápsula o tableta y por consiguiente contendrán también un diluyente tal como lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico, y análogos; un desintegrante tal como croscarmelosa sódica o derivados de la misma; un lubricante tal como estearato de magnesio y análogos; y un aglomerante tal como almidón, goma arábiga, polivinilpirrolidona, gelatina, y derivados de éteres de celulosa.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden formularse también en forma de supositorio utilizando, por ejemplo, 0,5% a 50% de ingrediente activo dispuesto en un vehículo que se disuelve lentamente en el cuerpo, v.g., polioxietilenglicoles y polietilenglicoles (PEG), v.g., PEG 1000 (96%) y PEG 4000 (4%).
Las composiciones líquidas administrables farmacéu-ticamente pueden por ejemplo, prepararse por disolución, dispersión, etc., de uno o más compuestos de la invención (0,5% a 20%), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un vehículo, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, y etanol, para formar de este modo una solución o suspensión.
Si se desea, una composición farmacéutica de la invención puede contener también cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponadores del pH, antioxidantes, tales como, por ejemplo, ácido cítrico, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, hidroxitolueno butilado, etc.
Métodos actuales de preparación de tales formas de dosificación son conocidos, o serán evidentes, para los expertos en esta técnica; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, edición 18ª, (Mack Publishing Company, Easton, Pennsynvania, 1990). La composición a administrar contendrá, en cualquier caso, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para tratamiento de un estado de enfermedad aliviado por la inhibición del factor Xa de acuerdo con la doctrina de esta invención.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz que variará dependiendo de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción del compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de los estados de enfermedad particulares, y el huésped que se somete a la terapia. Generalmente, una dosis diaria terapéuticamente eficaz es de 0,14 mg a 14,3 mg/kg de peso corporal por día de un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; preferiblemente, de 0,7 mg a 10 mg/kg de peso corporal por día; y muy preferiblemente, de 1,4 mg a 7,2 mg/kg de peso corporal por día. Por ejemplo, para administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosificación sería de 10 mg a 1,0 gramos por día de un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente de 50 mg a 700 mg por día, y muy preferiblemente de 100 mg a 500 mg por día.
Realizaciones Preferidas
De los compuestos de la invención como se exponen anteriormente en el Sumario de la Invención, se prefieren varios grupos de compuestos.
Una clase preferida de compuestos es aquella clase como se define arriba en la cual R^{7} es -N(R^{9})-(C(R^{10})(R^{11}))_{n}-R^{12} donde n es 1.
De esta clase de compuestos, una subclase preferida de compuestos es aquélla subclase de compuestos en la cual R^{1} es -OR^{13}; R^{3} es (1,2)-imidazolilo sustituido opcionalmente con metilo o (1,2)-imidazolinilo sustituido opcionalmente con metilo; R^{5} y R^{6} son ambos fluoro; R^{9} es hidrógeno o alquilo; R^{10} es alquilo, -R^{15}-N(R^{13})C(O)N(R^{13})R^{14}, -R^{15}-N(R^{13})C(NR^{13})R^{16}, o -R^{15}-N(R^{13})C(NR^{13})N(R^{13})R^{14}; R^{11} es hidrógeno o alquilo; y R^{12} es -C(O)OR^{13}.
Compuestos preferidos de esta subclase de compuestos se seleccionan de los siguientes:
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-1-metiletil)-amino)-6-(3-(1-metil)imidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluo-
ropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-(1-carboxi-5-guanidinopentil)amino)-6-(3-(1-metil)imidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoro-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarboniletil)amino)-6-(3-(1-metil)imidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoro-piridin-
2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-carboxi-1-metiletil)amino)-6-(3-(1-metil)imidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoro-piri-
din-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-carboxietil)amino)-6-(3-(1-metil)imidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)
oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-(1-carboxi-5-aminopentil)amino)-6-(3-(1-metil)imidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-(1-carboxi-5-guanidinopentil)amino)-6-(3-(1-metil)imidazol-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiri-din-
2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-(1-carboxi-5-(N-(1-iminoetil)amino)-pentil)amino)-6-(3-(1-metil)imidazolin-2-il)fenoxi-3,5-
difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina; y
4-hidroxi-3-[(4-(N-(1-carboxi-5-(N-(1-iminoetil)amino)-pentil)amino)-6-(3-(1-metil)imidazol-2-il)fenoxi-3,5-di-
fluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina.
Otra clase preferida de compuestos es aquella clase de compuestos como se define arriba, en la cual R^{7} es -O-(C(R^{10})(R^{11}))_{n}-R^{12} donde n es 1 a 6.
De esta clase de compuestos, una subclase preferida de compuestos es aquella subclase de compuestos en la cual R^{1} es -OR^{13}; R^{3} es (1,2)-imidazolilo sustituido opcionalmente con metilo o (1,2)-imidazolinilo sustituido opcionalmente con metilo; R^{5} y R^{6} son ambos fluoro; R^{9} es hidrógeno o alquilo; R^{10} es alquilo, -R^{15}-N(R^{13})C(O)N(R^{13})R^{14}, -R^{15}-N(R^{13})C(NR^{13})R^{16}, o -R^{15}-N(R^{13})C(NR^{13})N(R^{13})R^{14}; R^{11} es hidrógeno o alquilo; y R^{12} es -C(O)OR^{13}.
Compuestos preferidos de esta subclase de compuestos se seleccionan de los siguientes:
4-hidroxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-3-metilbutoxi)-6-(3-(1-metil)imidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)-oxi]benzamidina; y
4-hidroxi-3-[(4-(1-carboxi-3-metilbutoxi)-6-(3-(1-metil)-imidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)-oxi]-benzamidina.
Preparación de los compuestos de la invención
Por conveniencia, la descripción siguiente de la preparación de los compuestos de la invención está orientada a la preparación de compuestos de fórmula (I) en la cual A es -N=. Se entenderá que en la descripción siguiente, únicamente son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables (v.g., R^{10} y R^{11}) en las fórmulas representadas si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
A. Preparación de Compuestos de Fórmulas (Ia) y (Ib)
Los compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) son compuestos de la invención, como se describe arriba en el Sumario de la Invención y se pueden preparar como se ilustra a continuación en el Esquema de Reacción 1, donde X es halo; Y es bromo, cloro o yodo; R^{13} es alquilo o aralquilo (sustituido opcionalmente con halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquil-aminocarbonilo); y R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{9}, R^{10}, y R^{11} son como se describe arriba en el Sumario de la Invención (excepto que R^{13} no es arilo en la descripción de R^{10} y R^{11}):
Esquema de reacción 1
3 
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Esquema de reacción 1 (continuación)
300
4 
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Esquema de reacción 1 (continuación)
400
Los aminoácidos de fórmula están disponibles comercialmente, por ejemplo de Aldrich Chemical Co., Sigma Chemical Co., o ICN Biomedicals, Inc. Los compuestos de fórmulas (B), (D), (F), (H) y (K) están disponibles comercialmente, por ejemplo, de Aldrich Chemical Co., o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica.
En general, los compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) se preparan tratando primeramente un compuesto de fórmula (A) por un compuesto de fórmula (B) en condiciones estándar de esterificación, por ejemplo, a temperaturas de
-100ºC a 50ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente, en presencia de un ácido mineral fuerte, por ejemplo, ácido clorhídrico (gaseoso), para producir un compuesto de fórmula (C), que se aísla de la mezcla de reacción por técnicas estándar, tales como eliminación del disolvente a vacío.
El compuesto resultante de fórmula (C) se trata luego con un compuesto de fórmula (D) en un disolvente aprótico, por ejemplo, DMSO, en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, a -20ºC a 50ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente, durante 20 a 40 horas. El compuesto de fórmula (E) se aísla luego de la mezcla de reacción por técnicas estándar, tales como extracción, filtración y eliminación del disolvente a vacío.
El compuesto resultante de fórmula (E) se trata luego con un compuesto de fórmula (F) en condiciones estándar de alquilación, por ejemplo, en un disolvente aprótico, por ejemplo, acetonitrilo, en presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio, a la temperatura ambiente durante 1 a 24 horas, preferiblemente durante 2 horas. El compuesto de fórmula (G) se aísla luego de la mezcla de reacción por técnicas estándar, tales como extracción a vacío, liberación del disolvente y cromatografía súbita.
El compuesto resultante de fórmula (G) en un disolvente aprótico, por ejemplo, acetonitrilo, se trata con una cantidad en moles equimolar de un compuesto de fórmula (H) en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de cesio, a temperaturas entre 20ºC y 120ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo suficiente para completar la reacción deseada como se observa por cromatografía en capa fina (TLC). El compuesto de fórmula (J) se aísla luego de la mezcla de reacción por técnicas estándar de aislamiento, tales como extracción, eliminación del disolvente a vacío, y cromatografía súbita.
El compuesto resultante de fórmula (J) en un disolvente aprótico, por ejemplo DMSO, se trata luego con una cantidad equimolar de un compuesto de fórmula (K) en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de cesio, a temperaturas entre 20ºC y 120ºC, preferiblemente a 35ºC, durante un periodo de tiempo suficiente para completar la reacción deseada, por ejemplo, durante aproximadamente 13 horas. La mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente y el compuesto de fórmula (L) se aísla luego de la mezcla de reacción por técnicas estándar de aislamiento, tales como extracción, eliminación del disolvente a vacío, y cromatografía súbita.
El compuesto resultante de fórmula (L) se disuelve en un alcanol anhidro, preferiblemente etanol, y se trata con un ácido mineral acuoso, preferiblemente HCl, mientras se mantienen las temperaturas de reacción entre -78ºC y la temperatura ambiente durante un periodo de 2 horas a 24 horas, dejando que la temperatura se eleve a la temperatura ambiente mientras se observa la culminación de la reacción, por ejemplo, por TLC. El disolvente se elimina a vacío y el residuo resultante se disuelve en alcanol anhidro nuevo, preferiblemente etanol, y se trata luego con amoníaco anhidro (gaseoso) a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y 100ºC durante 1 a 5 horas, preferiblemente durante 2 horas. El compuesto de fórmula (Ia) se aísla luego de la mezcla de reacción por técnicas estándar de aislamiento, por ejemplo, eliminación del disolvente a vacío y purificación por cromatografía líquida a alta presión (HPLC).
Como alternativa, en lugar de tratar el residuo resultante anterior con amoníaco anhidro, el residuo resultante puede tratarse con un compuesto de la fórmula NH_{2}OR^{13} para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (Ia) en la cual R^{2} es -C(NH)N(H)OR^{13}.
El compuesto resultante de fórmula (Ia) se hidroliza luego en condiciones ácidas, por ejemplo, tratamiento con un ácido mineral fuerte tal como HCl, para producir el compuesto de fórmula (Ib). Adicionalmente, durante este paso, cualesquiera compuestos de fórmula (Ia) así producidos que contienen ésteres como sustituyente R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{10}, R^{11}, R^{13} o R^{14} se hidrolizan para dar compuestos que contienen el sustituyente ácido correspondiente.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (Ia) se pueden tratar en condiciones estándar de transesterificación con un alcohol de la fórmula R^{13}OH en la cual R^{13} es arilo (sustituido opcionalmente con halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquil-aminocarbonilo) para producir compuestos de la invención en la cual R^{13} es arilo opcionalmente sustituido.
Los compuestos de fórmula (Ia) en la cual R^{3} es -C(NH)NH_{2} o -C(NH)N(H)OR^{13} se producen a partir de los compuestos ciano correspondientes de una manera similar a la descrita anteriormente para el compuesto de fórmula (L).
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (Ia) en la cual R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{9}, R^{10} o R^{11} contiene un grupo -C(O)N(R^{13})R^{14} o un grupo -C(O)OR^{13}(donde cada R^{13} o R^{14} es independientemente alquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido) pueden hidrolizarse en condiciones ácidas para preparar compuestos correspondientes de la invención en los cuales R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{9}, R^{10} o R^{11} contiene un grupo -C(O)OH.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (Ia) en la cual R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{9}, R^{10} o R^{11} contiene un grupo -C(O)OR^{13} en el cual R^{13} es hidrógeno, alquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido pueden amidarse en condiciones estándar de amidación para formar los compuestos correspondientes de fórmula (Ia) en la cual R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{9}, R^{10} o R^{11} contiene un grupo -C(O)N(R^{13})R^{14} en el cual R^{13} y R^{14} son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (Ia) en la cual R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, o R^{10} contiene un grupo nitro pueden reducirse en condiciones estándar para producir los compuestos correspondientes de fórmula (Ia) en la cual R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, o R^{10} contiene un grupo amino, que puede tratarse con los agentes de alquilación apropiados para proporcionar los compuestos correspondientes de fórmula (Ia) en la cual R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, o R^{10} contiene -N(R^{13})R^{14} o -N(R^{13})C(O)R^{14} donde cada R^{13} y R^{14} es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido.
Los compuestos de fórmula (Ia) pueden tratarse ulteriormente con el haluro de ácido apropiado, preferiblemente cloruro de ácido o con el anhídrido de ácido apropiado o un equivalente, para dar compuestos de la invención en los cuales R^{2} es -C(NH)N(H)C(O)R^{13} donde R^{13} es hidrógeno, alquilo, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido. Como alternativa, los compuestos de fórmula (Ia) pueden tratarse ulteriormente con cloruros de carbamoílo o sus equivalentes para dar compuestos de la invención en los cuales R^{2} es -C(NH)N(H)C(O)OR^{16} donde R^{16} se describe anteriormente en el Sumario de la Invención.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (Ia) pueden tratarse ulteriormente con compuestos de la fórmula R^{16}-S(O)_{2}-imidazol en la cual R^{16} se describe en el Sumario de la Invención en un disolvente polar, tal como cloruro de metileno, a la temperatura ambiente para proporcionar compuestos de la invención en los cuales R^{2} es -C(NH)N(H)S(O)_{2}R^{16}.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (Ia) se pueden tratar ulteriormente con un fenilcarbamato adecuadamente sustituido en N con R^{13} en un disolvente polar, preferiblemente cloruro de metileno, a la temperatura ambiente, durante aproximadamente 6 a 24 horas, con preferencia durante 12 horas, para proporcionar compuestos de la invención en los cuales R^{2} es -C(NH)N(H)C(O)N(H)R^{13}.
Adicionalmente, si los compuestos de fórmula (A) están sustituidos ya en el radical amino con sustituyentes R^{9} como se describe arriba en el Sumario de la Invención, tales compuestos no requieren el proceso de alquilación del Paso 3, como se describe arriba en el Esquema de Reacción 1.
B. Preparación de Compuestos de Fórmula (N)
Los compuestos de fórmula (N) son compuestos intermedios en la preparación de los compuestos de la invención y se pueden preparar como se ilustra a continuación en el Esquema de Reacción 2, donde X es halo; R^{13} es alquilo o aralquilo (sustituido opcionalmente con halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino, monoalquilamino, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, o dialquilaminocarbonilo); y R^{5}, R^{6}, R^{10} y R^{11} son como se describe arriba en el Sumario de la Invención (excepto que R^{13} no es arilo en la descripción de R^{10} y R^{11}):
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Esquema de reacción 2
5
Los hidroxiácidos de fórmula (M) están disponibles comercialmente, por ejemplo, de Aldrich Chemical Co., Sigma Chemical Co., o ICN Biomedicals, Inc., o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula (D) están disponibles comercialmente, por ejemplo, de Aldrich Chemical Co., o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica.
En general, el compuesto de fórmula (N) se prepara por tratamiento de un compuesto de fórmula (M) en un disolvente aprótico, tal como DMF, con un compuesto de fórmula (D) en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de cesio, a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y 50ºC, preferiblemente a 45ºC. La mezcla de reacción se agita a dicha temperatura durante 24 horas a 72 horas, preferiblemente durante 72 horas. El compuesto de fórmula (N) se aísla luego de la mezcla de reacción por técnicas estándar de aislamiento, tales como extracción, eliminación del disolvente a vacío, y cromatografía súbita.
El compuesto de fórmula (N) puede tratarse luego de una manera similar al compuesto de fórmula (E) como se describe arriba en el Esquema de Reacción 1 para producir compuestos de la invención, con inclusión de aquellos compuestos correspondientes en los cuales R^{13} es hidrógeno o arilo (por hidrólisis o transesterificación).
C. Preparación de Compuestos de Fórmula (Q)
Los compuestos de fórmula (Q) son compuestos intermedios en la preparación de los compuestos de la invención y se pueden preparar como se ilustra más adelante en el Esquema de Reacción 3, donde X es halo, y R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{9}, R^{11}, R^{13} y R^{14} son como se describe arriba en el Sumario de la Invención, y R^{17} es alquilo, arilo o aralquilo:
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema de reacción 3
6
Los compuestos de fórmula (O) se preparan de acuerdo con los métodos descritos arriba en el Esquema de Reacción 1. Los compuestos de fórmula (P) están disponibles comercialmente, por ejemplo, de Aldrich Chemical Co., o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por quienes poseen una experiencia ordinaria en la técnica.
En general, los compuestos de fórmula (Q) se preparan disolviendo primeramente un compuesto de fórmula (O) en un disolvente aprótico, por ejemplo, cloruro de metileno, en presencia de un ácido orgánico, por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA), y agitando la solución resultante a la temperatura ambiente durante 1 hora a 10 horas, preferiblemente durante 1,5 horas. Se elimina luego el disolvente y el residuo resultante se disuelve en una solución acuosa de un alcanol, preferiblemente metanol/agua, en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de potasio, hasta que se alcanza un pH de 10 a 12, preferiblemente pH 11. La solución resultante se trata luego con el compuesto de fórmula (P), y la mezcla resultante se agita a la temperatura ambiente hasta culminación de la reacción, por ejemplo, por análisis de una parte alícuota de la mezcla mediante HPLC en cuanto a los productos deseados. El compuesto de fórmula (Q) se aísla luego de la mezcla de reacción por técnicas estándar de aislamiento, tales como extracción, filtración eliminación del disolvente a vacío, y cromatografía.
Otros amidinil-ácidos de fórmula (P) se pueden utilizar en este esquema de reacción para producir compuestos correspondientes de fórmula (Q).
Los compuestos de fórmula (Q) se pueden tratar luego de una manera similar al compuesto de fórmula (L) en el Esquema de Reacción 1 anterior para producir el compuesto correspondiente de la invención.
D. Preparación de Compuestos de Fórmula (Ic) y (Id)
Los compuestos de fórmula (Ic) y (Id) son compuestos de la invención y se pueden preparar como se ilustra a continuación en el Esquema de Reacción 4, donde X es halo, y R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{9}, R^{11}, R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{16} son como se describe arriba en el Sumario de la Invención, y R^{17} es alquilo, arilo o aralquilo:
Esquema de reacción 4
7
Los compuestos de fórmula (O) se preparan de acuerdo con los métodos descritos arriba en el Esquema de Reacción 1.
En general, los compuestos de fórmula (Ic) y (Id) se preparan disolviendo primeramente un compuesto de fórmula (O) en un disolvente aprótico/alcanol, por ejemplo, etanol/cloruro de metileno, y reduciendo luego la temperatura de la solución a -20ºC hasta 0ºC, preferiblemente a -10ºC, y tratando luego la solución con un ácido mineral, preferiblemente HCl, durante 15 minutos a 1 hora, preferiblemente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agita luego a la temperatura ambiente durante 10 horas a 20 horas, preferiblemente durante 20 horas. Los disolventes volátiles se eliminan luego a vacío, y el residuo resultante se disuelve luego en un alcohol, preferiblemente etanol absoluto. La solución resultante se enfría luego desde -20ºC a 0ºC, preferiblemente a -10ºC, y se trata con amoníaco anhidro (gaseoso) a la temperatura ambiente durante 15 minutos a 1 hora, preferiblemente durante 15 minutos. La mezcla resultante se calienta luego a reflujo durante 1 hora a 3 horas, preferiblemente durante 2 horas, se enfría luego a la temperatura ambiente y se concentra. El residuo resultante se disuelve luego en un ácido mineral acuoso, por ejemplo HCl acuoso, y se trata a temperatura de reflujo durante 2 horas a 4 horas, preferiblemente durante 4 horas. El compuesto de fórmula (Ic) se aísla luego de la mezcla de reacción por técnicas estándar de aislamiento, tales como purificación por HPLC.
El compuesto de fórmula (Ic) se puede disolver luego en un disolvente acuoso alcohólico, por ejemplo, metanol/agua. A la solución resultante se añadió un acetimidato de alquilo, preferiblemente acetimidato de etilo, en presencia de una base orgánica fuerte, tal como carbonato de potasio. La mezcla de reacción resultante se agita durante 1 hora a 3 horas, preferiblemente durante 1 hora, a la temperatura ambiente. El compuesto de fórmula (Id) se aísla luego de la mezcla de reacción por técnicas estándar de aislamiento, tales como filtración y cromatografía.
Adicionalmente, todos los compuestos de la invención que existen en forma de base libre o forma de ácido libre pueden convertirse en sus sales farmacéuticamente aceptables por tratamiento con el ácido inorgánico u orgánico apropiado, o por la base inorgánica u orgánica apropiada. Las sales de los compuestos de la invención se pueden convertir también en la forma de base libre o la forma de ácido libre, o en otra sal.
Las preparaciones y ejemplos específicos siguientes se proporcionan como guía para ayudar a la práctica de la invención, y no tienen por objeto limitar el alcance de la invención.
Preparación 1
Compuestos de fórmula (C)
A. Una solución de ácido 2-aminoisobutírico (3,3 g, 32 mmol) en etanol absoluto (100 ml) se enfrió a -78ºC y se borboteó HCl(g) a su través durante 10 minutos. El matraz se cerró herméticamente con un tapón de membrana y se agitó a la temperatura ambiente. Después de 14 horas, la mezcla se concentró a vacío para proporcionar 5,3 g (99% de rendimiento) de 2-aminoisobutirato de etilo como un sólido blanco; NMR (CDCl_{3}) 8,9 (br, s, 3), 4,1 (q, 2), 1,7 (s, 6), 1,3 (t, 3) ppm.
B. De manera similar, se preparó el compuesto siguiente:
2-N-metilaminopropionato de etilo.
C. De manera similar, se preparan los compuestos siguiente:
2-metil-2-aminopropionato de etilo;
2-metiletil-2-aminopropionato de etilo;
2-(2-metilpropil)-2-aminopropionato de etilo;
2-(1-metilpropil)-2-aminopropionato de etilo;
2-(hidroximetil)-2-aminopropionato de etilo;
2-(1-hidroxietil)-2-aminopropionato de etilo;
2-(mercaptometil)-2-aminopropionato de etilo;
2-(2-metiltioetil)-2-aminopropionato de etilo;
2-(carboximetil)-2-aminopropionato de etilo;
2-(aminocarbonilmetil)-2-aminopropionato de etilo;
2-(2-carboxietil)-2-aminopropionato de etilo;
2-(2-aminocarboniletil)-2-aminopropionato de etilo;
2-(3-guanidinopropil)-2-aminopropionato de etilo;
2-(4-guanidinobutil)-2-aminopropionato de etilo;
2-(4-aminobutil)-2-aminopropionato de etilo;
2-(4-amino-3-hidroxibutil)-2-aminopropionato de etilo;
2-(4-(N-terc-butoxicarbonilamino)butil)-2-aminopropionato de metilo;
2-(imidazol-4-ilmetil)-2-aminopropionato de metilo;
2-(fenilmetil)-2-aminopropionato de metilo;
2-((4-hidroxifenil)metil)-2-aminopropionato de metilo;
2-(indol-3-ilmetil)-2-aminopropionato de metilo;
2-(2-mercaptoetil)-2-aminopropionato de metilo;
2-(2-hidroxietil)-2-aminopropionato de metilo;
2-(3-aminopropil)-2-aminopropionato de metilo;
2-(3-ureidopropil)-2-aminopropionato de metilo; y
2-(2,2-dicarboxietil)-2-aminopropionato de metilo.
Preparación 2
Compuestos de fórmula (E)
A. A una solución de 2-aminoisobutirato de etilo (2,0 g, 12 mmol) en DMSO seco (125 ml) se añadió pentafluoropiridina (1,6 ml, 2,4 g, 14,4 mmol) y trietilamina (8,3 ml, 6,1 g, 60 mmol). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 40 horas, y se vertió luego en 300 ml de agua y 300 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se separó y se extrajo con otros 100 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (250 ml), a continuación con salmuera (250 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío para proporcionar 3,5 g (92% de rendimiento) de 4-N-(1-etoxicarbonil-1-metiletil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina como un sólido cristalino: NMR (CDCl_{3}) 5,0 (br, s, 1), 4,2 (q, 2), 1,7 (s, 6), 1,3 (t, 3) ppm.
B. De manera similar, se prepararon los compuestos siguientes:
4-N-(1-terc-butoxicarbonil-5-(N-terc-butoxicarbonil)-aminopent-1-il)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina; y
4-N-metil-N-(1-etoxicarboniletil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina.
C. De manera similar, se preparan los compuestos siguientes:
4-N-(1-etoxicarbonil-3-metilbutil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-(1-etoxicarbonil-2-metilpropilamino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-(1-etoxicarbonil-2-metilbutil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-(1-etoxicarbonil-2-mercaptoetil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-(1-etoxicarbonil-3-metiltiopropil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-(1-etoxicarbonil-2-hidroxietil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-(1-etoxicarbonil-2-hidroxipropil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-(1-etoxicarbonil-2-carboxietil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-(1-etoxicarbonil-2-aminocarboniletil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-(1-etoxicarbonil-3-carboxipropil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-(1-etoxicarbonil-3-aminocarbonilpropil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-(1-etoxicarbonil-2-imidazol-4-iletil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-(1-etoxicarbonil-2-fenilmetiletil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-(1-etoxicarbonil-2-indol-3-iletil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-(1-etoxicarbonil-4-guanidinobutil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina; y
4-N-(1-etoxicarbonil-4-aminobutil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina.
Preparación 3
Compuestos de fórmula (G)
A. A una solución de 4-N-(1-etoxicarbonil-1-metiletil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina (3,1 g, 9,8 mmol) en acetonitrilo (70 ml) se añadió hidruro de sodio (0,8 g, 20 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral). Después que cesó el desprendimiento de gas, se añadió yodometano (1,25 ml, 2,8 g, 20 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió luego en 200 ml de agua y 200 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se separó y se extrajo con otros 100 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío para proporcionar un aceite pardo. La purificación por cromatografía súbita en gel de sílice proporcionó 2,2 g (68% de rendimiento) de 4-N-metil-N-(1-etoxi-carbonil-1-metiletil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina como un líquido transparente incoloro: NMR (CDCl_{3}) 4,2 (q, 2), 3,1 (s, 3), 1,6 (s, 6), 1,3 (t, 3) ppm.
B. De manera similar, se preparan los compuestos siguientes:
4-N-etil-N-(1-etoxicarbonil-1-metiletil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-propil-N-(1-etoxicarbonil-1-metiletil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-butil-N-(1-etoxicarbonil-1-metiletil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-fenil-N-(1-etoxicarbonil-1-metiletil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-bencil-N-(1-etoxicarbonil-1-metiletil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-(3-etoxicarbonil)propil-N-(1-etoxicarbonil-1-metil-etil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-(4-dimetilaminocarbonil)butil-N-(1-etoxicarbonil-1-metiletil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-(4-dimetilaminobutil)-N-(1-etoxicarbonil-1-metil-etil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-propil-N-(1-etoxicarbonil-3-metilbutil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-metilpropil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-metilbutil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-mercaptoetil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-metil-N-(1-etoxicarbonil-3-metiltiopropil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-hidroxietil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-hidroxipropil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-carboxietil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-aminocarboniletil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-metil-N-(1-etoxicarbonil-3-carboxipropil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-metil-N-(1-etoxicarbonil-3-aminocarbonilpropil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-imidazol-4-iletil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-fenilmetiletil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-indol-3-iletil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-N-metil-N-(1-etoxicarbonil-4-guanidinobutil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina; y
4-N-metil-N-(1-etoxicarbonil-4-aminobutil)amino-2,3,5,6-tetrafluoropiridina.
Preparación 4
Compuestos de fórmula (J)
A. A una solución de 4-[N-metil-N-(1-etoxicarbonil-1-metiletil)amino]-2,3,5,6-tetrafluoropiridina (2,2 g, 6,6
mmol) en acetonitrilo (60 ml) se añadió 2-benciloxi-5-cianofenol (1,5 g, 6,6 mmol) y carbonato de cesio (2,8 g, 8,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a 40ºC durante 2 días. La mezcla se enfrió luego a la temperatura ambiente y se vertió en 200 ml de solución acuosa 0,5 M de KOH y 200 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se separó y se extrajo con otros 100 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución acuosa 0,5 M de KOH (200 ml), a continuación con salmuera (200 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío para proporcionar un aceite amarillo que solidificó al dejarlo en reposo. La recristalización en 30% acetato de etilo/hexanos proporcionó 2,4 g (rendimiento 68%) de 4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-1-metiletil)-amino)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo como un sólido blanco cristalino: NMR (CDCl_{3}) 7,6-7,1 (m, 8), 5,2 (s, 2), 4,2 (q, 2), 3,1 (s, 3), 1,6 (s, 6), 1,3 (t, 3) ppm.
B. De una manera similar, se prepararon los compuestos siguientes:
4-benciloxi-3-[(4-(N-1-terc-butoxicarbonil-5-(N-terc-butoxicarbonilamino)pentil)amino)-3,5,6-trifluoropiridin-2-
il)oxi]benzonitrilo; y
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil)etilamino)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo.
C. De una manera similar, se preparan los compuestos siguientes:
4-benciloxi-3-[(4-(N-etil-N-(1-etoxicarbonil-1-metil-etil)amino)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-propil-N-(1-etoxicarbonil-1-metil-etil)amino)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-butil-N-(1-etoxicarbonil-1-metil-etil)amino)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-fenil-N-(1-etoxicarbonil-1-metil-etil)amino)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-bencil-N-(1-etoxicarbonil-1-metil-etil)amino)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-(3-etoxicarbonilpropil)-N-(1-etoxi-carbonil-1-metiletil)amino)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)-
oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-(4-aminocarbonilbutil)-N-(1-etoxi-carbonil-1-metiletil)amino)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)-
oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-(4-aminobutil)-N-(1-etoxicarbonil-1-metiletil)amino)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-propil-N-(1-etoxicarbonil-3-metil-butil)amino)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-metil-propil)amino)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-metil-butil)amino)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-mercapto-etil)amino)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-3-metiltio-propil)amino)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitri-
lo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-hidroxi-etil)amino)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-hidroxi-propil)amino)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitri-
lo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-carboxi-etil)amino)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-carboxi-etil)amino)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-amino-carboniletil)amino)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]-ben-
zonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-3-carboxil-propil)amino)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzoni-
trilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-3-amino-carbonilpropil)amino)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]-
benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-imidazol-4-iletil)amino)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-fenil-metiletil)amino)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-indol-3-iletil)amino)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-4-guani-dinobutil)amino)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzo-ni-
trilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-4-guanidinobutoxi)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)amino)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-3-metilbutoxi)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-metilpropoxi)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-metilbutoxi)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-mercaptoetoxi)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-3-metiltiopropoxi)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-hidroxietoxi)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-hidroxipropoxi)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-carboxietoxi)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-carboxietoxi)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-aminocarboniletoxi)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-3-carboxilpropoxi)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-3-aminocarbonil-propoxi)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-imidazol-4-iletoxi)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-fenilmetiletoxi)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-indol-3-iletoxi)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-4-guanidinobutoxi)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo; y
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-4-guanidinobutoxi)-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo.
Preparación 5
Compuestos de fórmula (L)
A. A una solución de 4-benciloxi-3-[(4-N-metil-N-(1-etoxicarbonil-1-metiletil)amino)-3,5,6-trifluoro-piridin-2-il)oxi]benzonitrilo (2,4 g, 4,5 mmol) en DMSO (50 ml) se añadió 3-((1-metil)imidazolin-2-il)fenol (0,8 g, 4,5 mmol) y carbonato de cesio (1,9 g, 5,8 mmol). La mezcla resultante se agitó a 35ºC. Después de 13 horas, la mezcla se enfrió luego a la temperatura ambiente y se vertió en 200 ml de agua y 200 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se separó y se extrajo con 100 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución acuosa 0,5 M de KOH (200 ml), a continuación con salmuera (200 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío para proporcionar 4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-1-metiletil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo como una espuma sólida: NMR (CDCl_{3}) 7,4-7,0 (m, 12), 5,0 (s, 2), 4,2 (q, 2), 3,9 (t, 2), 3,5 (t, 2), 3,1 (s, 3), 2,8 (s, 3), 1,6 (s, 6), 1,3 (t, 3) ppm.
B. De una manera similar, se prepararon los compuestos siguientes:
4-benciloxi-3-[(4-(N-1-terc-butoxicarbonil-5-(N-terc-butoxicarbonil)aminopent-1-il)-amino)-6-(3-(1-metilimida-
zol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-N-(1-terc-butoxicarbonil-5-(N-terc-butoxicarbonil)aminopent-1-il)-amino)-6-(3-(1-metilimida-
zolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo; y
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-(N-(1-etoxicarbonil)etil-amino)6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiri-
din-2-il)oxi]benzonitrilo.
C. De una manera similar, se preparan los compuestos siguientes:
4-benciloxi-3-[(4-(N-etil-N-(1-etoxicarbonil-1-metil-etil)amino)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoro-
piridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-propil-N-(1-etoxicarbonil-1-metil-etil)amino)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-butil-N-(1-etoxicarbonil-1-metil-etil)amino)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-fenil-N-(1-etoxicarbonil-1-metil-etil)amino)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-bencil-N-(1-etoxicarbonil-1-metil-etil)amino)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-(3-etoxicarbonilpropil)-N-(1-etoxi-carbonil-1-metiletil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-(4-aminocarbonilbutil)-N-(1-etoxi-carbonil-1-metiletil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-(4-aminobutil)-N-(1-etoxicarbonil-1-metiletil)amino)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-
3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-propil-N-(1-etoxicarbonil-3-metil-butil)amino)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-di-
fluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-metil-propil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-metil-butil)amino)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-mercapto-etil)amino)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-di-
fluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-3-metiltio-propil)amino)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-hidroxi-etil)amino)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-di-
fluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-hidroxi-propil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-
difluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-carboxi-etil)amino)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-di-
fluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-carboxi-etil)amino)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-di-
fluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-amino-carboniletil)amino)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)-fenoxi)-
3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-3-carboxilpropil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-
difluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-3-amino-carbonilpropil)amino)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)-feno-
xi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-imidazol-4-iletil)amino)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-
difluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-fenil-metiletil)amino)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-indol-3-iletil)amino)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-di-
fluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-4-guanidino-butil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-4-guanidino-butil)amino)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-
difluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]
benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]
benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]
benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]
benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]
benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]
benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-3-metilbutoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-metilpropoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)
oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-metilbutoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)
oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-mercaptoetoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)
oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-3-metiltiopropoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-hidroxietoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-hidroxipropoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-
il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-carboxietoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-carboxietoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-aminocarboniletoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoro-piridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-3-carboxilpropoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoro-piridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-3-aminocarboxil-propoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiri-
din-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-imidazol-4-iletoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoro-piridin-2-il)oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-fenilmetiletoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)
oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-indol-3-iletoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)
oxi]benzonitrilo;
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-4-guanidinobutoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo; y
4-benciloxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-4-guanidinobutoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo.
Preparación 6
Compuestos de fórmula (N)
A. A una solución de 2-hidroxi-4-metilvalerato de etilo (0,50 g, 2,5 mmol) en DMF seca (25 ml) se añadió pentafluoropiridina (0,31 ml, 0,47 g, 2,8 mmol) y carbonato de cesio (1,1 g, 3,3 mmol). La mezcla resultante se calentó a 45ºC y se agitó a dicha temperatura durante 10 días, después de lo cual se vertió en 100 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se separó y se extrajo con otros 500 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (100 ml), a continuación con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío para proporcionar 0,87 g (99% de rendimiento) de 4-(1-etoxicarbonil-3-metilbutil)oxi-2,3,5,6-tetrafluoropiridina como un líquido amarillo transparente: NMR (CDCl_{3}) 5,2 (d, 1), 4,3-4,1 (m, 3), 2,0 (m, 1), 1,8 (m, 1), 1,3 (m, 3), 1,0 (m, 6) ppm.
B. De una manera similar, se preparan los compuestos siguientes:
4-(1-etoxicarbonil-3-metilbutil)oxi-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-(1-etoxicarbonil-2-metilpropil)oxi-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-(1-etoxicarbonil-2-metilbutil)oxi-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-(1-etoxicarbonil-2-mercaptoetil)oxi-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-(1-etoxicarbonil-3-metiltiopropil)oxi-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-(1-etoxicarbonil-2-hidroxietil)oxi-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-(1-etoxicarbonil-2-hidroxipropil)oxi-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-(1-etoxicarbonil-2-carboxietil)oxi-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-(1-etoxicarbonil-2-aminocarboniletil)oxi-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-(1-etoxicarbonil-3-carboxipropil)oxi-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-(1-etoxicarbonil-3-aminocarbonilpropil)oxi-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-(1-etoxicarbonil-2-imidazol-4-iletil)oxi-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-(1-etoxicarbonil-2-fenilmetiletil)oxi-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-(1-etoxicarbonil-2-indol-3-iletil)oxi-2,3,5,6-tetrafluoropiridina;
4-(1-etoxicarbonil-4-guanidinobutil)oxi-2,3,5,6-tetrafluoropiridina; y
4-(1-etoxicarbonil-4-aminobutil)oxi-2,3,5,6-tetrafluoropiridina.
Preparación 7
Compuestos de fórmula (Q)
A. A una solución de 4-benciloxi-3-[(4-(N-(1-terc-butoxicarbonil-5-(N-terc-butoxicarbonilamino)pentil)-amino)-6-(3-(1-metil)imidazol-2-il)fenoxi-3,5-difluoro-piridin-2-il)oxi]benzonitrilo (600 mg, 0,74 mmol) en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 25 ml de TFA. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 horas, y a continuación todas las materias volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se disolvió en 25 ml de una mezcla 3:2 de metanol/agua y se añadió K_{2}CO_{3} hasta que se alcanzó pH 11 (1,05 g, 7,4 mmol), seguido por ácido amidinil-sulfónico (275 mg, 2,22 mmol). Después de 30 minutos, se retiró una parte alícuota y se analizó por HPLC en una columna C18 Dynamax con gradiente 20-80% de acetonitrilo en agua con 0,1% de ácido trifluoroacético para demostrar que había ocurrido la reacción completa. La mezcla de reacción se concentró a vacío para eliminar el disolvente y la solución acuosa resultante se extrajo 3 veces con acetonitrilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se filtraron a través de una columna de celite y se concentraron a 800 mg de 4-benciloxi-3-[(4-(N-(carboxi-5-guanidinopentil)amino)-6-(3-(1-metil)imidazol-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzonitrilo como un aceite.
B. De una manera similar, se preparó el compuesto siguiente:
4-benciloxi-3-[(4-(N-(carboxi-5-guanidinilpentil)amino)-6-(3-(1-metil)imidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoro-piri-
din-2-il)oxi]benzonitrilo.
C. De manera similar se prepara el compuesto siguiente:
4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(carboxi-5-guanidinopentil)-amino)-6-(3-(1-metil)imidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoro-piridin-2-il)oxi]benzonitrilo.
Ejemplo 1 Compuestos de fórmula (Ia)
A. Una solución de 4-benciloxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-1-metiletil)amino)-6-(3-(1-metil)-imidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]-benzonitrilo (0,98 g, 1,46 mmol) en etanol absoluto (40 ml) se enfrió a -78ºC y se borboteó HCl(g) a través de la mezcla durante 15 minutos. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 20 horas, y se concentró luego a vacío sin calentamiento para proporcionar una espuma blanca. Esta espuma se disolvió en etanol absoluto (40 ml) y se calentó a reflujo a medida que se borboteaba suavemente NH_{3}(g) a través de la mezcla. Al cabo de 2 horas, la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se concentró a vacío. La purificación por HPLC en una columna C18 Dynamax con gradiente 20-80% de acetonitrilo en agua con 0,1% de ácido trifluoroacético proporcionó 4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-1-metiletil)amino)-6-(3-(1 metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)-oxi]benzamidina, sal de ácido trifluoroacético como un sólido blanco: NMR (DMSO-d_{6}) 10,2 (br s, 1), 9,0 (br s, 2), 8,7 (br s, 2), 7,3-7,6 (m, 6), 7,0 (d, 2), 3,9-4,2 (m, 6), 3,0 (s, 3), 2,9 (s, 3), 1,5 (s, 3), 1,1 (t, 3) ppm.
B. De manera similar, se prepararon otros compuestos de la invención:
4-hidroxi-3-[(4-(N-(1-carboxi-5-guanidinopentil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoro-piridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 11,1 (br s, 1), 10,3 (br s, 1), 9,1 (br s, 2), 8,9 (br s, 2), 7,0-7,7 (m, 10), 6,6 (d, 1), 4,3 (m, 1), 4,0 (m, 2), 3,9 (m, 2), 3,1 (m, 2), 3,0 (s, 3), 1,8 (m, 2), 1,5 (m, 4) ppm;
4-hidroxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-3-metilbutoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]
benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 10,2 (s, 1), 9,0 (br s, 2), 8,8 (br s, 2), 7,3-7,6 (m, 6), 7,0 (d, 1), 5,2 (m, 1), 4,2 (q, 2), 3,9-4,1 (m, 4), 2,9 (s, 3), 1,7-2,0 (m, 3), 1,2 (t, 3), 1,0 (s, 3), 0,95 (s, 3) ppm; Y
4-hidroxi-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarboniletil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoro-piridin-2-
il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 10,2 (br s, 1), 9,0 (br s, 2), 8,8 (br s, 2), 7,3-7,6 (m, 6), 7,0 (d, 2), 4,4 (q, 2), 3,8-4,2 (m, 5), 3,0 (s, 3), 2,9 (s, 3), 1,4 (d, 3), 1,2 (t, 3) ppm.
C. De una manera similar, se preparan los compuestos siguientes:
4-hidroxi-3-[(4-(N-etil-N-(1-etoxicarbonil-1-metiletil)-amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoro-
piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-propil-N-(1-etoxicarbonil-1-metil-etil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-butil-N-(1-etoxicarbonil-1-metil-etil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-fenil-N-(1-etoxicarbonil-1-metil-etil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-bencil-N-(1-etoxicarbonil-1-metil-etil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-(3-etoxicarbonilpropil)-N-(1-etoxi-carbonil-1-metiletil)amino)-6-(3-(1-metilimid-azolin-2-il)
fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-(4-aminocarbonilbutil)-N-(1-etoxi-carbonil-1-metiletil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benz-amidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-(4-aminobutil)-N-(1-etoxicarbonil-1-metiletil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-
3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-propil-N-(1-etoxicarbonil-3-metil-butil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-di-
fluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-metil-propil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-di-
fluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-metil-butil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-mercapto-etil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-di-
fluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-3-metiltio-propil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-hidroxi-etil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-di-
fluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-hidroxi-propil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-carboxi-etil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-di-
fluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-carboxi-etil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-di-
fluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-amino-carboniletil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-
3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
\newpage
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-3-carboxil-propil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-
difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-3-amino-carbonilpropil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-
3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-imidazol-4-iletil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-
difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-fenilmetil-etil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-di-
fluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-2-indol)-3-iletil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-di-
fluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-4-guanidino-butil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-
difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-4-guanidino-butil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-
difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]
benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]
benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]
benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]
benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]
benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]
benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]
benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-3-metilbutoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]
benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-metilpropoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-metilbutoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]
benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-mercaptoetoxi)-6-(3-(1-metilmidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)
oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-3-metiltiopropoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)
oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-hidroxietoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]
benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-hidroxipropoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)
oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-carboxietoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]
benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-carboxietoxi)-6-(3-(1-metilimidazol)-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]
benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-aminocarboniletoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoro-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-3-carboxilpropoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-3-aminocarbonilpropoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoro-piri-
din-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-imidazol-4-iletoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoro-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-fenilmetiletoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-2-indol-3-iletoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-4-guanidinobutoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina; y
4-hidroxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-4-guanidinobutoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)
oxi]benzamidina.
Ejemplo 2 Compuestos de fórmula (Ib)
A. Una solución de 4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-1-metiletil)amino)-6-(3-(1-metil)imidazol-in-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina, sal de ácido trifluoroacético (0,10 g, 0,11 mmol) en 12 ml de HCl acuoso 6N se agitó a 65ºC durante 1 hora. Se enfrió luego a la temperatura ambiente, se diluyó con acetonitrilo y ácido trifluoroacético y se purificó por HPLC en una columna Dynamax C-18 con gradiente de 20-80% acetonitrilo en agua con 0,1% de ácido trifluoroacético para proporcionar 4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-carboxi-1-metiletil)amino)-6-(3-(1-metil-imidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina, sal de ácido trifluoroacético, como un sólido blanco: NMR (DMSO-d_{6})/TFA) 10,2 (br s, 1), 9,0 (br s, 2), 8,8 (br s, 2), 7,3-7,6 (m, 6), 7,0 (d, 2), 4,1 (m, 2), 3,9 (m, 2), 3,0 (s, 3), 2,9 (s, 3), 1,4 (s, 3) ppm.
B. De una manera similar, se prepararon los compuestos siguientes:
4-hidroxi-3-[(4-(1-carboxi-3-metilbutoxi)-6-(3-(1-metil-imidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)-oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,0 (br s, 2), 8,8 (br s, 2), 7,3-7,6 (m, 6), 7,0 (d, 1), 5,2 (m, 1), 3,9-4,1 (m, 4), 2,9 (s, 3), 1,7-2,0 (m, 3), 1,0 (s, 3), 0,95 (s, 3) ppm;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-carboxietil)amino)-6-(3-(1-metil-imidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)-
oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 10,2 (br s, 1), 9,0 (br s, 2), 8,8 (br s, 2), 7,3-7,6 (m, 6), 7,0 (d, 2), 4,3 (q, 2), 4,1 (m, 2), 3,9 (m, 2), 3,0 (s, 3), 2,9 (s, 3), 1,4 (d, 3) ppm;
C. De una manera similar, se preparan los compuestos siguientes:
4-hidroxi-3-[(4-(N-etil-N-(1-carboxi-1-metiletil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoro-piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-propil-N-(1-carboxi-1-metiletil)-amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiri-
din-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-butil-N-(1-carboxi-1-metiletil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoro-piri-
din-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-fenil-N-(1-carboxi-1-metiletil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoro-piri-
din-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-bencil-N-(1-carboxi-1-metiletil)-amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
\newpage
4-hidroxi-3-[(4-(N-(3-carboxipropil)-N-(1-carboxi-1-metiletil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fen-oxi)-3,5-
difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-(4-aminocarbonilbutil)-N-(1-carboxi-1-metiletil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fen-oxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-(4-aminobutil)-N-(1-carboxi-1-metil-etil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-di-
fluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-propil-N-(1-carboxi-3-metilbutil)-amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropi-
ridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-carboxi-2-metilpropil)-amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-carboxi-2-metilbutil)-amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-carboxi-2-mercaptoetil)-amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoro-
piridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-carboxi-3-metiltiopropil)-amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-carboxi-2-hidroxietil)-amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-carboxi-2-hidroxipropil)-amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-carboxi-2-carboxietil)-amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropi-
ridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-carboxi-2-carboxietil)-amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropi-
ridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-carboxi-2-aminocarbonil-etil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-di-
fluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-carboxi-3-carboxilpropil)-amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluo-
ropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-carboxi-3-aminocarbonil-propil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-
difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-carboxi-2-imidazol-4-il-etil)amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-diflu-
oropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-carboxi-2-fenilmetiletil)-amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-carboxi-2-indol-3-iletil)-amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-carboxi-4-guanidinobutil)-amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi)-3,5-difluo-
ropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-carboxi-4-guanidinobutil)-amino)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-carboxi-1-metiletoxi)-6-(3-(1-metil-imidazol-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-carboxi-1-metiletoxi)-6-(3-(1-metil-imidazol-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-carboxi-1-metiletoxi)-6-(3-(1-metil-imidazol-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-(carboxi-1-metiletoxi)-6-(3-(1-metil-imidazol-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]-benza-
midina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-carboxi-1-metiletoxi)-6-(3-(1-metil-imidazol-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-carboxi-1-metiletoxi)-6-(3-(1-metil-imidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-carboxi-1-metiletoxi)-6-(3-(1-metil-imidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-carboxi-1-metiletoxi)-6-(3-(1-metil-imidazol-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]-benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-carboxi-3-metilbutoxi)-6-(3-(1-metil-imidazol-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]-benza-
midina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-carboxi-2-metilpropoxi)-6-(3-(1-metil-imidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)-oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-carboxi-2-metilbutoxi)-6-(3-(1-metil-imidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)-oxi]ben-
zamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-carboxi-2-mercaptoetoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-carboxi-3-metiltiopropoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]
benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-carboxi-2-hidroxietoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benza-
midina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-carboxi-2-hidroxipropoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-carboxi-2-carboxietoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benza-
midina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-carboxi-2-carboxietoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benza-
midina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-carboxi-2-aminocarboniletoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi)-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-carboxi-3-carboxilpropoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]
benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-carboxi-3-aminocarbonilpropoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-carboxi-2-imidazol-4-iletoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-carboxi-2-fenilmetiletoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]ben-
zamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-carboxi-2-indol-3-iletoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-carboxi-4-guanidinobutoxi)-6-(3-(1-metilimidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]
benzamidina; y
4-hidroxi-3-[(4-(1-carboxi-4-guanidinobutoxi)-6-(3-(1-metilimidazol-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina.
Ejemplo 3 Compuestos de fórmula (Ic)
A. Una solución de 4-benciloxi-3-[(4-(N-(1-terc-butoxicarbonil-5-(N-(terc-butoxicarbonil)-amino)pentil)-amino)-6-(3-(1-metil)imidazol-2-il)fenoxi-3,5-difluoro-piridin-2-il)oxi]benzonitrilo (890 mg, 1,1 mol) en 15 ml de una mezcla 1:1 de etanol/cloruro de metileno se enfrió a -10ºC y se borboteó HCl(g) a través de la mezcla durante 15 minutos. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 20 horas, y se concentró luego por eliminación de todas las materias volátiles a vacío sin calentamiento para proporcionar una espuma sólida blanca. Esta espuma se disolvió en etanol absoluto (40 ml) y se enfrió a -10ºC mientras se borboteaba suavemente NH_{3}(g) a través de la mezcla durante 15 minutos. La mezcla se calentó luego a 65ºC durante 2 horas, se enfrió luego a la temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo resultante se disolvió en 10 ml de HCl acuoso 6N y se calentó a 85ºC durante 4 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa en una columna Dynamax C18 con un gradiente de 20-80% acetonitrilo en agua con 0,1% de ácido trifluoroacético para proporcionar 4-hidroxi-3-[(4-(N-(1-carboxi-5-aminopentil)-amino)-6-(3-(1-metil)-imidazol-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 8,9 (br s, 2), 8,6 (br s, 2), 7,7-7,2 (m, 12), 6,8-7,7 (m, 9), 6,5 (br s, 1), 4,4 (m, 1), 3,7 (s, 3), 2,8 (m, 2), 1,9 (m, 2), 1,5 (m, 4) ppm.
B. De manera similar, se preparó el compuesto siguiente:
4-hidroxi-3-[(4-(N-1-carboxi-5-guanidinopentil)amino)-6-(3-(1-metil)imidazol-2-il)fenoxi-3,5-difluoropirid-in-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 8,9 (br s, 2), 8,6 (br s, 2), 6,3-7,7 (m, 17), 4,4 (m, 1), 3,7 (s, 3), 3,1 (m, 2), 1,9 (m, 2), 1,5 (m, 4) ppm.
C. De una manera similar, se prepara el compuesto siguiente:
4-hidroxi-3-[(4-(N-(1-carboxi-5-aminopentil)amino)-6-(3-(1-metil)imidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina.
Ejemplo 4 Compuestos de fórmula (Id)
A. A una solución de 4-hidroxi-3-[(4-(N-(1-carboxi-5-aminopentil)amino)-6-(3-(1-metil)imidazol-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-l)oxi]benzamidina (271 mg, 0,47 mmol) en 12 ml de una mezcla 4:1 de metanol/agua se añadieron K_{2}CO_{3} (193 mg, 1,4 mmol, pH 8-9) e hidrocloruro de acetimidato de etilo (172 mg, 1,4 mmol). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se filtró y se purificó por HPLC preparativa en una columna Dynamax C18 con un gradiente de 20-80% acetonitrilo en agua con 0,1% de ácido trifluoroacético para proporcionar 4-hidroxi-3-[(4-(N-(1-carboxi-5-(N-(1-iminoetil)amino)-pentil)amino)-6-(3-(1-metil)imidazol-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)-oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 9,3 (br s, 1), 8,9 (br s, 3), 8,6 (br s, 2), 8,4 (br s, 2), 7,4-7,7 (m, 9), 7,2 (d, 1), 6,8 (d, 1), 4,4 (m, 1), 3,7 (s, 3), 3,2 (m, 2), 2,1 (s, 3), 1,9 (m, 2), 1,5 (m, 4) ppm.
B. De una manera similar, se preparó el compuesto siguiente:
4-hidroxi-3-[(4-(N-(1-carboxi-5-(N-(1-iminoetil)amino)-pentil)amino)-6-(3-(1-metil)imidazolin-2-il)fenoxi-3,5-
difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina; NMR (DMSO-d_{6}) 10,3 (br s, 1), 9,4 (br s, 1), 9,0 (br s, 3), 8,7 (br s, 2), 8,5 (br s, 1), 7,0-7,7 (m, 7), 6,3 (br s, 1), 4,4 (m, 1), 4,1 (m, 2), 3,9 (m, 2), 3,3 (m, 2), 3,0 (s, 3), 2,2 (s, 3), 1,8 (m, 2), 1,5 (m, 4) ppm.
Ejemplo 5
Este ejemplo ilustra la preparación de composiciones farmacéuticas representativas para administración oral que contienen un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, v.g., 4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-carboxi-1-metiletil)amino)-6-(3-(1-metil)-imidazolin-2-il)-fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)-oxi]benzamidina;
A. Ingredientes % peso/peso
Compuesto de la invención 20,0%
Lactosa 79,5%
Estearato de magnesio 0,5% 
\newpage
Los ingredientes anteriores se mezclan y se distribuyen en cápsulas de gelatina con envoltura dura que contienen 100 mg cada una, siendo una cápsula aproximadamente una dosis diaria total.
B. Ingredientes % peso/peso
Compuesto de la invención 20,0%
Estearato de magnesio 0,9%
Almidón 8,6%
Lactosa 79,6%
PVP (polivinilpirrolidina) 0,9%
Los ingredientes anteriores, a excepción del estearato de magnesio, se combinan y se granulan utilizando agua como líquido de granulación. La formulación se seca luego, se mezcla con el estearato de magnesio y se moldea en tabletas con una máquina de fabricación de producción de tabletas apropiada.
C. Ingredientes
Compuesto de la invención 0,1 g
Propilenglicol 20,0 g
Polietilenglicol 400 20,0 g
Polisorbato 80 1,0 g
Agua c.s. 100 ml
El compuesto de la invención se disuelve en propilenglicol, polietilenglicol 400 y polisorbato 80. Se añade luego una cantidad suficiente de agua con agitación para proporcionar 100 ml de la solución, que se filtra y embotella.
D. Ingredientes % peso/peso
Compuesto de la invención 20,0%
Aceite de cacahuete 78,0%
Span 60 2,0%
Los ingredientes anteriores se funden, mezclan e introducen en cápsulas elásticas blandas.
E. Ingredientes % peso/peso
Compuesto de la invención 1,0%
Metil- o carboximetil-celulosa 2,0%
Solución salina al 0,9% c.s. 100 ml
El compuesto de la invención se disuelve en la mezcla celulosa/solución salina, se filtra y se embotella para uso.
Ejemplo 6
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa para administración parenteral que contiene un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, v.g., 4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxi-carbonil-1-metiletil)amino)-6-(3-(1-metil)imidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina:
Ingredientes
Compuesto de la invención 0,02 g
Propilenglicol 20,0 g
Polietilenglicol 400 20,0 g
Polisorbato 80 1,0 g
Solución salina al 0,9% c.s. 100 ml
El compuesto de la invención se disuelve en propilenglicol, polietilenglicol 400 y polisorbato 80. Se añade luego una cantidad suficiente de solución salina al 0,9% con agitación para proporcionar 100 ml de la solución I.V. que se filtra a través de un filtro de membrana de 0,2 \mu y se envasa en condiciones estériles.
Ejemplo 7
Este ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica representativa en forma de supositorios que contienen un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, v.g., 4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxi-carboniletil)amino)-6-(3-(1-metil)imidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)-oxi]benzamidina:
Ingredientes % peso/peso
Compuesto de la invención 1,0%
Polietilenglicol 1000 74,5%
Polietilenglicol 4000 24,5%
Los ingredientes se funden juntos y se mezclan en un baño de vapor, después de lo cual se vierten en moldes que contienen un peso total de 2,5 g.
Ejemplo 8
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa para insuflación que contiene un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, v.g., 4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-carboxi-1-metiletil)amino)-6-(3-(1-metil)imidazolin-2-il)-fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)-oxi]benzamidina:
Ingredientes % peso/peso
Compuesto micronizado de la invención 1,0%
Lactosa micronizada 99,0%
Los ingredientes se muelen, se mezclan, y se envasan en un insuflador equipado con una bomba dosificadora.
Ejemplo 9
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa en forma nebulizada que contiene un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, v.g., 4-hidroxi-3-[(4-(N-(1-carboxi-5-amino-pentil)amino)-6-(3-(1-metil)imidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina:
Ingredientes % peso/peso
Compuesto de la invención 0,005%
Agua 89,995%
Etanol 10,000%
El compuesto de la invención se disuelve en etanol y se mezcla con agua. La formulación se envasa luego en un nebulizador equipado con una bomba dosificadora.
Ejemplo 10
Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa en forma de aerosol que contiene un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, v.g., 4-hidroxi-3-[(4-(N-(1-carboxi-5-guanidinopentil)amino)-6-(3-(1-metil)imidazol-2-il)-fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)-oxi]benzamidina:
Ingredientes % peso/peso
Compuesto de la invención 0,10%
Propelente 11/12 98,90%
Ácido oleico 1,00%
El compuesto de la invención se dispersa en ácido oleico y los propelentes. La mezcla resultante se vierte luego en un envase de aerosol provisto de una válvula dosificadora.
Ejemplo 11 Ensayo in vitro para Factor Xa y Trombina
Este ensayo demuestra la actividad de los compuestos de la invención frente a factor Xa, trombina y activador del plasminógeno tisular. Las actividades se determinaron como una tasa inicial de escisión del péptido p-nitroanilida por la enzima. El producto de escisión, p-nitroanilina, absorbe a 405 nm con un coeficiente de extinción molar de 9920 M^{-1}cm^{-1}.
Reactivos y Soluciones
Dimetil-sulfóxido (DMSO) (grado analizado de Waker).
Tampón de ensayo:
TrisHCl 50 mM, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, y 0,1% de polietilenglicol 6000, pH 7,5.
Enzimas (Enzyme Research Lab.):
1.
Solución stock de factor Xa humano: 0,281 mg/ml en tampón de ensayo, guardada a -80ºC (solución de trabajo (2X): 106 ng/ml o 2 nM en tampón de ensayo, que se prepara antes de su utilización).
2.
Solución stock de trombina humana: guardada a -80ºC (solución de trabajo (2X): 1200 ng/ml o 40 nM en tampón de ensayo, que se prepara antes de su utilización).
3.
Solución stock de activador del plasminógeno tisular humano (tPA) (bicatenario, Sigma): 1 mg/ml, guardada a -80ºC (solución de trabajo (2X): 1361 ng/ml en tampón de ensayo, que se prepara antes de su utilización).
Sustratos cromógenos (Pharmacia Hepar Inc.):
1.
Solución stock S2222 (ensayo FXa): 6 mM en dH_{2}O, guardada a 4ºC (solución de trabajo (4X): 656 \muM en tampón de ensayo).
2.
Solución stock S2302 (ensayo de trombina): 10 mM en dH_{2}O, guardada a 4ºC (solución de trabajo (4X): 1200 \muM en tampón de ensayo).
3.
Solución stock S2288 (ensayo de tPA): 10 mM en dH_{2}O, guardada a 4ºC (solución de trabajo (4X): 1484 \muM en tampón de ensayo).
(Todas las soluciones sustrato de trabajo se prepararon en el día de ensayo 5.)
Solución stock de compuesto inhibidor estándar:
5 mM en DMSO, guardada a -20ºC.
Soluciones stock de los compuestos de prueba (compuestos de la invención):
10 mM en DMSO, guardadas a -20ºC.
Procedimiento de ensayo
Los ensayos se realizaron en placas de microtitulación de 96 pocillos en un volumen total de 200 \mul. Los componentes de ensayo se encontraban en concentración final de TrisHCl 50 mM, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, 0,1% de polietilenglicol 6000, pH 7,5, en ausencia o presencia del inhibidor estándar o los compuestos de prueba y enzima y sustrato a las concentraciones siguientes: (1) factor Xa 1 nM y S2222 164 \muM; (2) trombina 20 nM y S2302 300 \muM; y (3) tPA 10 nM y S2288 371 \muM. Las concentraciones del compuesto inhibidor estándar en el ensayo fueron de 5 \muM a 0,021 \muM en dilución 1 a 3. Las concentraciones de los compuestos de prueba en el ensayo eran típicamente de 10 \muM a 0,041 \muM en dilución 1 a 3. Para los compuestos de prueba potentes, las concentraciones utilizadas en el ensayo del factor Xa se diluyeron ulteriormente 100 veces (100 nM a 0,41 nM) o 1000 veces (10 nM a 0,041 nM). Todas las concentraciones de sustrato utilizadas son iguales a sus valores K_{m} en las condiciones de ensayo presentes. Los ensayos se realizaron a la temperatura ambiente.
El primer paso en el ensayo fue la preparación de soluciones stock del compuesto de prueba 10 mM en DMSO (para los compuestos de prueba potentes, las soluciones stock 10 mM se diluyeron ulteriormente hasta 0,1 o 0,01 mM para el ensayo del factor Xa), seguido por la preparación de soluciones de trabajo de los compuestos de prueba (4X) por diluciones en serie de las soluciones stock 10 mM con Biomek 1000 (o Multiprobe 204) en placas de 96 pocillos profundos como sigue:
(a)
Se prepara una solución de trabajo 40 \muM por dilución del stock 10 mM en relación 1 a 250 en tampón de ensayo en 2 pasos: 1 a 100, y 1 a 2,5.
(b)
Se hacen otras cinco diluciones en serie (1:3) de la solución 40 \muM (600 \mul para cada concentración). En el ensayo se utilizaron un total de seis soluciones diluidas de los compuestos de prueba.
El compuesto inhibidor estándar (stock 5 mM) o DMSO (control) se sometieron a los mismos pasos de dilución que los descritos arriba para los compuestos de prueba.
El paso inmediatamente siguiente en el ensayo fue distribuir 50 \mul de las soluciones de trabajo del compuesto de prueba (4X) (desde 40 \mum a 0,164 \mum) por duplicado en placas de microtitulación con Biomek o MP204. Se añadieron a esto 100 \mul de solución de trabajo de la enzima (2X) con Biomek o MP204. Las soluciones resultantes se incubaron a la temperatura ambiente durante 10 minutos.
Se añadieron a las soluciones 50 \mul de solución de trabajo de sustrato (4 X) con Biomek o MP204.
Las cinéticas enzimáticas se midieron a 405 nm a intervalos de 10 segundos durante 5 minutos en un lector de placas THERMOmax a la temperatura ambiente.
Cálculo de K_{i} de los compuestos BX
Se calcularon las tasas enzimáticas como mDO/min sobre la base de las lecturas de los dos primeros minutos. Los valores CI_{50} se determinaron por ajuste de los datos a la ecuación log-logit (lineal) o la ecuación de Morrison (no lineal) con una hoja de cálculo EXCEL. Los valores Ki se obtuvieron luego dividiendo el valor CI_{50} por dos. Rutinariamente, los valores Ki (factor Xa) que 3 nM se calcularon por la ecuación de Morrison.
Los compuestos de la invención, cuando se sometieron a este ensayo, demostraron la capacidad selectiva para inhibir el factor humano Xa y la trombina humana.
Ejemplo 12 Ensayo in vitro para Protrombinasa Humana
Este ensayo demuestra la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la protrombinasa. La protrombinasa (PTasa) cataliza la activación de la protrombina para dar el fragmento 1.2 más trombina con meizotrombina como compuesto intermedio. Este ensayo es un ensayo de punto final. La actividad de la protrombinasa se mide por actividad de trombina (uno de los productos de la reacción) o por la cantidad de trombina formada/tiempo basada en una curva estándar de trombina (nM frente a mDO/min). Para la determinación de CI_{50} (PTasa) de los compuestos de la invención, la actividad de PTasa se expresó por actividad de trombina (mDO/min).
Materiales Enzimas
1.
Factor Va humano (Haemathologic Technologies Inc., Cat. #HCVA-0110), solución de trabajo: 1,0 mg/ml en 50% glicerol, CaCl_{2} 2 mM, guardada a -20ºC.
2.
Factor Xa humano (Enzyme Res. Lab. Cat #HFXa1011), solución de trabajo: 0,281 mg/ml en tampón de ensayo (sin BSA), guardada a -80ºC.
3.
Protrombina humana (FII) (Enzyme Res. Lab., Cat #HP1002), solución de trabajo: se diluye FII a 4,85 mg/ml en tampón de ensayo (sin BSA), guardada a -80ºC.
Vesículas de fosfolípido (PCPS)
Se prepararon vesículas PCPS (80%PC, 20%PS) por modificación del método consignado por Barenholz et al., Biochemistry (1977), vol. 16, pp. 2806-2810.
Fosfatidilserina (Avanti Polar Lipids, Inc., Cat #840032):
10 mg/ml en cloroformo, purificada a partir de cerebro, guardada a -20ºC bajo nitrógeno o argón.
Fosfatidil-colina (Avanti Polar Lipids, Inc., Cat #850457):
50 mg/ml en cloroformo, palmitoil-oleoil sintética 16:0-18:1, guardada a -20ºC bajo nitrógeno o argón.
Spectrozyme-TH (American Diagnostica Inc., Cat #238L, 50 \mumoles, guardada a la temperatura ambiente), solución de trabajo: se disuelven 50 \mumoles en 10 ml de dH_{2}O.
BSA (Sigma Chem Co., Cat #A-7888, Fracción V, grado RIA).
Tampón de ensayo: TrisHCl 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, PEG 6000 0,1% (BDH), 0,05% BSA (Sigma, Fr. V, grado RIA).
Para ensayo de una placa, se preparan las soluciones de trabajo siguientes:
1.
Complejo de protrombinasa:
(a)
PCPS 100 \muM (27,5 \mul de stock PCPS (4,36 mM) diluido a 1200 \mul finales con tampón de ensayo.
(b)
Factor humano Va 25 nM: se diluyeron 5,08 \mul de stock Va (1 mg/ml) a 1200 \mul finales con tampón de ensayo.
(c)
Factor humano Xa 5 pM: se diluye el stock de factor Xa (0,281 mg/ml) en relación 1:1.220.000 con tampón de ensayo. Se preparan al menos 1200 \mul.
Se combinan volúmenes iguales (1100 \mul) de cada componente en el orden de PCPS, Va y Xa. Se deja en reposo a la temperatura ambiente durante 5 a 10 minutos y se utiliza inmediatamente o se guarda en hielo (se lleva a la temperatura ambiente antes de la utilización).
2.
Protrombina humana 6 \muM (FII): se diluyen 124 \mul de stock FII (4,85 mg/ml) a 1400 \mul finales con tampón de ensayo.
3.
EDTA 20 mM/Tampón de ensayo: 0,8 ml de EDTA 0,5M (pH 8,5) más 19,2 ml de tampón de ensayo.
4.
Spectrozyme-TH 0,2 mM/tampón de EDTA: 0,44 ml de stock SPTH (5 mM) más 10,56 ml de EDTA 20 mM/tampón de ensayo.
5.
Compuestos de prueba (compuestos de la invención):
Se prepara una solución de trabajo (5X) a partir de stock 10 mM (DMSO) y se hace una serie de diluciones 1:3. Los compuestos se ensayaron a 6 concentraciones por duplicado.
Condiciones de ensayo y procedimiento
La reacción de la protrombinasa se realizó en 50 \mul finales de mezcla que contenía PTasa (PCPS 20 \muM, hFVa 5 nM, y 1 pM de hFXa), factor humano II 1,2 \muM y concentración variable de los compuestos de prueba (5 \muM a 0,021 \muM o intervalo de concentración inferior). La reacción se inició por adición de PTasa y se incubó durante 6 minutos a la temperatura ambiente. La reacción se paró por adición de EDTA/tampón a una concentración final 10 mM. La actividad de trombina (producto) se midió luego en presencia de 0,1 mM de Spectrozyme-TH como sustrato a 405 nm durante 5 minutos (intervalos de 10 segundos) a la temperatura ambiente en un lector de microplacas THEROmax. Las reacciones se llevaron a cabo en placas de microtitulación de 96 pocillos).
En el primer paso del ensayo, se añadieron 10 \mul de compuesto de prueba diluido (5 X) o tampón a las placas por duplicado. Se añadieron luego a cada pocillo 10 \mul de protrombina (hFII) (5 X). Se añadieron a continuación 30 \mul de PTasa a cada pocillo, y se mezcló durante 30 segundos. Las placas se incubaron luego a la temperatura ambiente durante 6 minutos.
En el paso siguiente, se añadieron a cada pocillo 50 \mul de EDTA 20 mM (en tampón de ensayo) para detener la reacción. Las soluciones resultantes se mezclaron luego durante aproximadamente 10 segundos. Se añadieron luego a cada pocillo 100 \mul de Spectrozyme 0,2 mM. Se midió luego la velocidad de la reacción de la trombina a 405 nm durante 5 minutos a intervalos de 10 segundos en un lector de microplacas Molecular Devices.
Cálculos
La velocidad de reacción de la trombina se expresó como mDO/min utilizando lecturas de DO a partir de la reacción de cinco minutos. Se calcularon los valores CI_{50} con el programa de ajuste de curvas log-logit.
Los compuestos de la invención demostraron la capacidad de inhibir la pro-trombinasa cuando se sometieron a este ensayo.
Ejemplo 13 Ensayo in vivo
El ensayo siguiente demuestra la capacidad de los compuestos para actuar como anti-coagulantes.
Se anestesiaron ratas macho (250-330 g) con pentobarbital sódico (90 mg/kg, i.p.) y se prepararon para la cirugía. Se canuló la arteria carótida izquierda para la medida de la presión sanguínea así como para la toma de muestras de sangre con objeto de monitorizar las variables de coagulación (tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT)). Se canuló la vena del rabo para el propósito de administrar compuestos de prueba (es decir, los compuestos de la invención y los patrones) y la infusión de tromboplastina. Se abrió el abdomen por una incisión en la línea media y se aisló la vena cava abdominal a lo largo de 2-3 cm distales a la vena renal. Todas las ramificaciones venosas en este segmento de 2-3 cm de la vena cava abdominal se ligaron. Después de toda la cirugía, se dejó que se estabilizaran los animales antes del comienzo del experimento. Se administraron los compuestos de prueba como un bolo intravenoso (t = 0). Tres minutos más tarde (t = 3) se comenzó una infusión de tromboplastina durante 5 minutos. A los dos minutos de la infusión (t = 5), se ligó la vena cava abdominal en ambos extremos proximal y distal. El vaso de dejó en su lugar durante 60 minutos, después de lo cual se extirpó del animal, se abrió por corte, se eliminó cuidadosamente el coágulo (en su caso), y se pesó. El análisis estadístico de los resultados se realizó utilizando un ensayo de rango señalizado de pares coincidentes Wilcoxin.
Los compuestos de la invención, cuando se sometieron a este ensayo, demostraron la capacidad para inhibir la coagulación de la sangre.

Claims (12)

1. Un compuesto seleccionado de la fórmula (I)
8
como un estereoisómero simple o una mezcla de los mismos; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
en la cual:
A
es -N=;
Z^{1} y
Z^{2} son cada uno -O-;
R^{1}
es hidrógeno o -OR^{13};
R^{2}
es -C(NH)NH_{2};
R^{3}
es (1,2-tetrahidropirimidinilo sustituido opcionalmente con metilo, (1,2)-imidazolilo sustituido opcionalmente con metilo, o (1,2)-imidazolinilo sustituido opcionalmente con metilo;
R^{4}
es hidrógeno;
R^{5} y
R^{6} son cada uno halo;
R^{7}
es -N(R^{9})-(C(R^{10})(R^{11}))_{n}-R^{12} donde n es 1, o -O-(C(R^{10})(R^{11}))_{n}-R^{12} donde n es 1 a 6;
R^{9}
es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo;
R^{10}
es alquilo, -R^{15}-N(R^{13})C(O)N(R^{13})R^{14}, -R^{15}-N(R^{13})C(NR^{13})N(R^{13})R^{14}, -R^{15}-N(R^{13})C(NR^{13})R^{16}, -R^{15}-C(O)OR^{13}, -R^{15}-C(O)N(R^{13})R^{14}, -R^{15}-C(R^{13})(C(O)OR^{13})_{2}, -R^{15}-N(R^{13})R^{14}, -R^{15}-SR^{13}, -R^{15}-OR^{13}, -R^{15}-S(O)_{2}R^{16}, -R^{15}-OP(O)(OR^{13})_{2},
o R^{10} es aralquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, haloalquilo, hidroxi, o -OP(O)(OR^{13})_{2},
o R^{10} es imidazolilalquilo, o indolilalquilo;
R^{11}
es hidrógeno o alquilo;
R^{12}
es -C(O)OR^{13} o -C(O)N(R^{13})R^{14};
cada R^{13} y R^{14} es independientemente hidrógeno o alquilo;
R^{15}
es una cadena alquileno lineal o ramificada; y
R^{16}
es alquilo o arilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el cual:
R^{7}
es -N(R^{9})-C(R^{10})(R^{11}))_{n}-R^{12} donde n es 1.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el cual:
R^{1}
es -OR^{13};
R^{2}
es -C(NH)NH_{2};
R^{3}
es (1,2)-imidazolilo sustituido opcionalmente con metilo o (1,2)-imidazolinilo sustituido opcionalmente con metilo;
R^{5} y
R^{6} son ambos fluoro;
R^{9}
es hidrógeno o alquilo;
R^{10}
es alquilo, -R^{15}-N(R^{13})C(O)N(R^{13})R^{14}, -R^{15}-N(R^{13})C(NR^{13})R^{16}, o -R^{15}-N(R^{13})C(NR^{13})N(R^{13})R^{14};
R^{11}
es hidrógeno o alquilo; y
R^{12}
es -C(O)OR^{13}.
4. El compuesto de la reivindicación 3 seleccionado de los siguientes:
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarbonil-1-metil-etil)amino)-6-(3-(1-metil)imidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluo-
ropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-(1-carboxi-5-guanidinopentil)-amino)-6-(3-(1-metil)imidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-etoxicarboniletil)-amino)-6-(3-(1-metil)imidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-
2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-carboxi-1-metiletil)-amino)-6-(3-(1-metil)imidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiri-
din-2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-metil-N-(1-carboxietil)amino)-6-(3-(1-metil)imidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoro-piridin-2-il)
oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-(1-carboxi-5-aminopentil)amino)-6-(3-(1-metil)imidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoro-piridin-2-
il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-(1-carboxi-5-guanidinopentil)-amino)-6-(3-(1-metil)imidazol-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-
2-il)oxi]benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(N-(1-carboxi-5-(N-(1-iminoetil)-amino)pentil)-amino)-6-(3-(1-metil)imidazolin-2-il)-fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina; y
4-hidroxi-3-[(4-(N-(1-carboxi-5-(N-(1-iminoetil)-amino)pentil)-amino)-6-(3-(1-metil)imidazol-2-il)-fenoxi-3,5-
difluoropiridin-2-il)oxi]benzamidina.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el cual:
R^{7}
es -O-(C(R^{10})(R^{11}))_{n}-R^{12} donde n es 1 a 6.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el cual
R^{1}
es -OR^{13};
R^{2}
es -C(NH)NH_{2};
R^{3}
es (1,2)-imidazolilo sustituido opcionalmente con metilo o (1,2)-imidazolinilo sustituido opcionalmente con metilo;
R^{5} y
R^{6} son ambos fluoro;
R^{9}
es hidrógeno o alquilo;
R^{10}
es alquilo, -R^{15}-N(R^{13})C(O)N(R^{13})R^{14}, -R^{15}-N(R^{13})C(NR^{13})R^{16}, o -R^{15}-N(R^{13})C(NR^{13})N(R^{13})R^{14};
R^{11}
es hidrógeno o alquilo; y
R^{12}
es -C(O)OR^{13}.
7. El compuesto de la reivindicación 6, seleccionado de los siguientes:
4-hidroxi-3-[(4-(1-etoxicarbonil-3-metilbutoxi)-6-(3-(1-metil)imidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]
benzamidina;
4-hidroxi-3-[(4-(1-carboxi3-metilbutoxi)-6-(3-(1-metil)imidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluoropiridin-2-il)oxi]benza-
midina.
8. Una composición farmacéutica útil en el tratamiento de un humano que padece un estado de enfermedad caracterizado por actividad trombótica, composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una composición de acuerdo con la reivindicación 8 para uso como medicamento.
10. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para tratar un estado de enfermedad caracterizado por actividad trombótica.
11. El uso de la reivindicación 10, en el cual el medicamento es un anti-coagulante.
12. El uso de las reivindicaciones 10 ó 11, en el cual el tratamiento implica profilaxis del riesgo a largo plazo después de infarto de miocardio, profilaxis de la trombosis venosa profunda (DVT) después de cirugía ortopédica, profilaxis de pacientes seleccionados después de un ataque isquémico transitorio; tratamiento de la trombosis venosa profunda (DVT); tratamiento asociado con intervención quirúrgica; tratamiento de complicaciones trombóticas asociadas con leucemia promielocítica aguda, diabetes, mielomas múltiples, coagulación intravascular diseminada asociada con choque séptico, infección asociada con purpura fulminante, síndrome de dificultad respiratoria de los adultos, angina inestable, y complicaciones trombóticas asociadas con prótesis de válvulas aórticas o vasculares; y profilaxis de enfermedades trombóticas.
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