PL186474B1 - Nowe pochodne benzamidyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne oraz ich zastosowanie jako środki przeciwzakrzepowe - Google Patents

Nowe pochodne benzamidyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne oraz ich zastosowanie jako środki przeciwzakrzepowe

Info

Publication number
PL186474B1
PL186474B1 PL97328412A PL32841297A PL186474B1 PL 186474 B1 PL186474 B1 PL 186474B1 PL 97328412 A PL97328412 A PL 97328412A PL 32841297 A PL32841297 A PL 32841297A PL 186474 B1 PL186474 B1 PL 186474B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
oxy
hydroxy
phenoxy
amino
Prior art date
Application number
PL97328412A
Other languages
English (en)
Other versions
PL328412A1 (en
Inventor
Monica Kochanny
Raju Mohan
Michael M. Morrissey
Howard P. Ng
Weija Yun
Original Assignee
Berlex Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Berlex Lab filed Critical Berlex Lab
Publication of PL328412A1 publication Critical patent/PL328412A1/xx
Publication of PL186474B1 publication Critical patent/PL186474B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/20—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with no nitrogen atoms directly attached to a ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/30—Only oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/38—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne benzamidyny lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, które hamują ludzki czynnik Xa i są zatem przydatne jako środki farmakologiczne do leczenia stanów chorobowych charakteryzujących się aktywnością zakrzepową.
Zgodnie z tym, jednym z aspektów tego wynalazku są nowe związki, pochodne benzamidyny o wzorze:
w którym:
A oznacza -N=;
Z1 i Z2 każdy oznacza -O-;
R1 oznacza atom wodoru lub -ORB; r2 oznacza -C(NH)NH2;
186 474
Ί
R3 oznacza (1,2)-tetrahydropirymidynyl (ewentualnie podstawiony metylem), (1,2)-imidazolil (ewentualnie podstawiony metylem) lub (1,2)-imidazolinyl (ewentualnie podstawiony metylem);
R4 oznacza atom wodoru;
R5 i R6 każdy niezależnie oznacza atom chlorowca;
R7 oznacza -N(R9)-(C(RH))(Rn))n-R12 (w której n oznacza 1); albo R7 oznacza -O-(C(RH))(R11))n-R12 (w której n oznacza 1 do 6);
R9 oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil;
Rw oznacza alkil, -R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14, -R^-SCOKR^, -R15-C(O)N(R13)R14, -R15-N(R3)C(O)N(R13)R14, -R15-N(R13)C(N^13)R16 -R15OR13,-R -0P(O)(Or1)2, -R15-SR13, -R15-C(O)ORb, R’5n(R13)R14, R15-C(R13)C(O)O(R13)2, lub R1() oznacza aryloalkil (ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród grupy obejmującej atom chlorowca, chlorowcoalkil, hydroksy lub -OP(O)(0R13)2), lub R10 oznacza imidazoliloalkil, lub indoliloalkil;
Rn oznacza atom wodoru lub alkil;
R12 oznacza -C(O)OR13 lub -C(O)N(R13)R14;
każdy z R13 i Ru niezależnie oznacza atom wodoru lub alkil;
R’5 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkilen; i
R'6 oznacza alkil lub aryl jako pojedynczy stereoizomer lub jego mieszanina; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym aspekcie, przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne przydatne w leczeniu ludzi w stanie chorobowym charakteryzującym się aktywnością zakrzepową, która to kompozycja zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku według wynalazku jak opisano powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól i farmaceutycznie dopuszczalny rozczynnik.
W innym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie nowych związków według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia ludzi w stanie chorobowym charakteryzującym się aktywnością zakrzepową który podaje się w terapeutycznie skutecznej ilości, i zawiera on nowe związki według wynalazku jak opisano powyżej.
W innym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie nowych związków według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia ludzi w stanie chorobowym łagodzonym przez hamowanie czynnika Xa, który podaje się w terapeutycznie skutecznej ilości, i zawiera on nowe związki według wynalazku jak opisano powyżej.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające jako związki aktywne nowe związki według wynalazku nowe pochodne benzamidyny, stosuje się do hamowania ludzkiego czynnika Xa in vitro lub in vivo przez podawanie związku według wynalazku.
Stosowane w niniejszym opisie i załączonych zastrzeżeniach terminy, jeśli występują mają następujące znaczenia (o ile nie zaznaczono tego odrębnie):
„Alkil” odnosi się do prostołańcuchowego lub rozgałęzionego jednowartościowego lub dwuwartościowego rodnika obejmującego tylko atomy węgla i wodoru, nie zawierającego wiązania nienasyconego i posiadającego od jeden do sześciu atomów węgla, jak np. metyl, etyl, n-propyl, 1-metyloetyl (izopropyl), n-butyl, n-pentyl, 1,1-dimetyloetyl (t-butyl) itp.
„Alkenyl” odnosi się do prostołańcuchowego lub rozgałęzionego jednowartościowego lub dwuwartościowego rodnika obejmującego tylko atomy węgla i wodoru, zawierającego co najmniej jedno podwójne wiązanie i posiadającego od jeden do sześciu atomów węgla, jak np. etenyl, prop-1-enyl, but-1-enyl, pent-1-enyl, penta-1,4-dienyl itp.
„Alkinyl” odnosi się do prostołańcuchowego lub rozgałęzionego jednowartościowego lub dwuwartościowego rodnika obejmującego tylko atomy węgla i wodoru, zawierającego co najmniej jedno potrójne wiązanie i posiadającego od jeden do sześciu atomów węgla, jak np. etinyl, prop-1-inyl, but-1-inyl, pent-1-inyl, pent-3-inyl itp.
„Alkoksy” odnosi się do rodnika o wzorze -ORa, w którym Ra oznacza alkil jak zdefiniowano powyżej, jak np. metoksy, etoksy, n-propoksy, 1-metyloetoksy (izo-propoksy), n-butoksy, n-pentoksy, 1,1-dimetyloetoksy (t-butoksy) itp.
186 474 „Alkilen” odnosi się do prostołańcuchowego lub rozgałęzionego dwuwartościowego rodnika obejmującego tylko karbonyl i atom wodoru, niezawierającego wiązania nienasyconego i posiadającego od jeden do sześciu atomów węgla, jak np. metylen, etylen, propylen, n-butylen, itp.
„Aryl” odnosi się do rodnika fenylowego lub naftylowego.
„Aryloalkil” odnosi się do rodnika o wzorze -RaRb, w którym Ra oznacza alkil jak zdefiniowano powyżej i Rb oznacza aryl jak zdefiniowano powyżej, np. benzyl.
„Aryloksy” odnosi się do rodnika o wzorze -ORb, w którym Rb oznacza aryl jak zdefiniowano powyżej, jak np. fenoksy i naftoksy.
„Aryloalkoksy” odnosi się do rodnika o wzorze -ORC, w którym Rc oznacza aryloalkil jak zdefiniowano powyżej, jak np. benzylooksy itp.
„Alkoksyalkil” odnosi się do rodnika o wzorze -ROR, w którym każdy z symboli Ra oznacza odpowiednio rodnik alkilowy jak zdefiniowano powyżej, jak np. metoksyetyl, etoksymetyl, propoksymetyl, propoksyetyl itp.
„Alkoksyalkenyl” odnosi się do rodnika o wzorze -RORa, w którym Ra oznacza alkil jak zdefiniowano powyżej i R< oznacza alkenyl jak zdefiniowano powyżej, jak np. metoksyetenyl, metoksyprop-1-enyl, etoksybut-1-enyl, propoksypent-1-enyl, etoksypent-1,4-dienyl, itp.
„Alkoksyalkinyl” odnosi się do rodnika o wzorze -ReORa, w którym Ra oznacza alkil jak zdefiniowano powyżej i Re oznacza alkinyl jak zdefiniowano powyżej, np. etoksyetinyl, metoksyprop-1-inyl, propoksybut-1-inyl, etoksypent-1-inyl, metoksy-pent-3-inyl, itp.
„Alkoksykarbonyloalkenyl” odnosi się do rodnika o wzorze -RdC(O)ORa, w którym Ra oznacza rodnik alkilowy jak zdefiniowano powyżej i R oznacza rodnik alkenylowy jak zdefiniowano powyżej, jak np. etoksykarboksyetenyl, 3-metoksykarbonyloprop-1-enyl, 4-t-butoksykarbonylobut-1-enyl, 5-etoksykarbonylopent-1-enyl, 5-t-butoksykarbonylopenta-1,4-dienyl, itp.
„Alkoksykarbonyloalkinyl” odnosi się do rodnika o wzorze -RC(O)OR, w którym Ra oznacza rodnik alkilowy jak zdefiniowano powyżej i Re oznacza rodnik alkinylowy jak zdefiniowano powyżej, np. 3-metoksykarbonyloprop-1-inyl, 4-t-butoksykarbonylobut-1-inyl, 5-etoksykarbonylopent-1-inyl, 5-t-butoksykarbonylopent-3-inyl, itp.
„Aryloksykarbonyloalkenyl” odnosi się do rodnika o wzorze -RC(O)OR, w którym Rb oznacza rodnik arylowy jak zdefiniowano powyżej i Rd oznacza rodnik alkenylowy jak zdefiniowano powyżej, jak np. fenoksykarboksyetenyl, fenoksykarbonyloprop-1-enyl, 4-fenoksykarbonylobut-1-enyl, 5-naftoksykarbonylopent-1-enyl, 5-fenoksykarbonylopenta-1,4-dienyl, itp.
„Aryloksykarbonyloalkinyl” odnosi się do rodnika o wzorze -RC(O)ORb, w którym Rb oznacza rodnik arylowy jak zdefiniowano powyżej i Re oznacza rodnik alkinylowy jak zdefiniowano powyżej, np. 3-fenoksykarbonyloprop-1-inyl, 4-fenoksykarbonylobut-1-inyl, 5-fenoksykarbonylopent-1-inyl, 5-fenoksykarbonylopent-3-inyl, itp.
„Amidyno” odnosi się do rodnika -C(NH)-NH2.
„Karboksyalkenyl” odnosi się do rodnika jak zdefiniowano powyżej, podstawionego rodnikiem karboksylowym, jak np. 3-karboksyprop-1-enyl, 4-karboksybut-1-enyl, 4-karboksypent-1-enyl, 5-karboksypenta-1,4-dienyl, itp.
„Karboksyalkinyl” odnosi się do rodnika alkinylowego jak zdefiniowano powyżej, podstawionego rodnikiem karboksylowym, jak np. 3-karboksyprop-1-inyl, 4-karboksybut-1-inyl, 5-karboksypent-1-inyl, 5-karboksypent-3-inyl, itp.
„Cykloalkil” odnosi się do trwałego 3- do 7-członowego monocyklicznego cyklicznego rodnika, który jest nasycony i składa się wyłącznie z atomów węgla i wodoru, jak np. cyklopropyl, cyklobutyl, cykloheksyl, itp.
„Dialkiloamino” odnosi się do rodnika o wzorze -NRRa, w którym każdy z symboli Ra oznacza odpowiednio rodnik alkilowy jak zdefiniowano powyżej, jak np. dimetyloamino, metyloetyloamino, dietyloamino, dipropylamino, etylopropylamino, itp.
„Dialkiloaminokarbonyl” odnosi się do rodnika o wzorze -C(O)NRaRa, w którym każdy z symboli Ra niezależnie oznacza rodnik alkilowy jak zdefiniowano powyżej, jak np. dimetyloamino karbonyl, metyloetyloaminokarbonyl, dietyloaminokarbonyl, dipropylaminokarbonyl, etylopropylaminokarbonyl, itp.
186 474 „Chlorowce” odnosi się do atomu bromu, chloru lub fluoru.
„Chlorowcoalkil” odnosi się do rodnika alkilowego, jak zdefiniowano powyżej, podstawionego jednym lub więcej atomami chlorowca, jak zdefiniowano powyżej, jak np. trifluorometyl, difluorometyl, trichlorometyl, 2-trifluoroetyl, 1-fluorometylo-2-fluoroetyl, 3-bromo2-fluoropropyl, 1-bromometylo-2-bromoetyl, itp.
„Chlorowcoalkoksy” odnosi się do rodnika o wzorze -ORf, w którym Rf oznacza chlorowcoalkil jak zdefiniowano powyżej, jak np. trifluorometoksy, difluorometoksy, trichlorometoksy, 2-trifluoroetoksy, 1-fluorometylo-2-fluoroetoksy, 3-bromo-2-fluoropropoksy, 1-bromometylo-2-bromoetoksy, itp.
„Chlorowcoalkenyl” odnosi się do rodnika alkenylowego jak zdefiniowano powyżej, podstawionego jednym lub więcej atomami chlorowca, jak np. bromoetenyl, 3-trifluoroprop1-enyl, bromobut-1-enyl, chloropent-1-enyl, bromopenta-1,4-dienyl, itp.
„Chlorowcoalkinyl” odnosi się do rodnika alkinylowego jak zdefiniowano powyżej, podstawionego jednym lub więcej atomami chlorowca, jak np. bromoetinyl, 3-trifluoroprop-1inyl, bromobut-1-inyl, chloropent-1-inyl, bromopenta-1,4-diinyl, itp.
„Chlorowcoalkoksyalkil” odnosi się do rodnika o wzorze -RaORa, w którym każdy z symboli Ra niezależnie oznacza rodnik alkilowy jak zdefiniowano powyżej, podstawiony jednym lub więcej atomami chlorowca przy rodniku alkoksylowym, jak np. bromometoksyetyl, chloroetoksymetyl, 3-trifluoropropoksymetyl, bromopropoksyetyl, itp.
„Chlorowcoalkoksyalkenyl” odnosi się do rodnika o wzorze -RaORa, w którym Ra oznacza alkil jak zdefiniowano powyżej i Rd oznacza alkenyl jak zdefiniowano powyżej, podstawionego jednym lub więcej atomami chlorowca, jak np. bromometoksyetenyl, chlorometoksyprop-1-enyl, chloroetoksybut-1-enyl, 3-t:rifluo^(^i^r^(^j^(^l^^;yj^^i^t^^1-enyl, chloroetoksypenta1,4-dienyl, itp.
„Chlorowcoalkoksyalkinyl” odnosi się do rodnika o wzorze -ReOR:1, w którym Ra oznacza alkil jak zdefiniowano powyżej i Re oznacza alkinyl jak zdefiniowano powyżej, podstawionego jednym lub więcej atomami chlorowca, jak np. bromoetoksyetinyl, chlorometoksyprop-1-inyl, 3-trifluoropropoksybut-1-inyl, bromoetoksypent-1-inyl, chlorometoksypent-3inyl, itp.
„Hydroksyalkenyl” odnosi się do rodnika alkenylowego jak zdefiniowano powyżej, podstawionego rodnikiem hydroksylowym, jak np. 3-hyd^o]ksy^^<^^^1-enyl, 4-hydroksybut-1enyl, 4-hydroksypent-1-enyl, 5-hydroksypenta-1,4-dienyl, itp.
„Hydroksyalkinyl” odnosi się do rodnika alkinylowego jak zdefiniowano powyżej, podstawionego rodnikiem hydroksylowym, jak np. 3-hydroksyirop-1-inyl, 4-hydroksybut-1-inyl, 5-hy<^^ok^;^^^t^^1-inyl, 5-hydroksypent-3-inyl, itp.
„Chlorowcoalkoksykarbonyloalkil” odnosi się do rodnika o wzorze -R(C(O)OR(, w którym każdy z symboli Ra niezależnie oznacza rodnik alkilowy jak zdefiniowano, w którym końcowy rodnik alkilowy jest podstawiony jednym lub więcej atomami chlorowca, jak np. bromoetoksykarbonyloetyl, 3-chloropropoksyk(rbonyloetyl, 4-bromobutoksykarbonyloetyl, itp.
„Chlorowcoalkoksykarbonyloalkenyl” odnosi się do rodnika o wzorze -RdC(O)ORa, w którym Ra oznacza rodnik alkilowy jak zdefiniowano, podstawiony jednym lub więcej atomami chlorowca i Rd oznacza alkenyl jak zdefiniowano powyżej, jak np. bromometoksykarbonyloetenyl, 3-chloroetoksykarbonyloprop-1-enyl,4-(2-bromoetoksykarbonylo)but-1-enyl, 5(3-chloropropoksykarbonylo)pent-1 -enyl, itp.
„Chlorowcoalkoksykarbonyloalkinyl” odnosi się do rodnika o wzorze -RtC(O)ORa, w którym Ra oznacza rodnik alkilowy jak zdefiniowano, podstawiony jednym lub więcej atomami chlorowca i Re oznacza alkinyl jak zdefiniowano powyżej, jak np. 3-(2-chloroetoksykarbonylo)prop-1 -inyl, 4-(3-chloropropoksykarbonylo)but-1 -inyl, 5-(2-bromoetoksykarbonylo)pent-1-inyl, itp.
„Heterocyklil” odnosi się do trwałego 3- do 10-członowego monocyklicznego lub bicyklicznego rodnika, który jest albo podstawiony albo niepodstawiony, i który składa się z atomów węgla i od jednego do trzech heteroatomów wybrany z grupy obejmującej azot i tlenu, i w którym atomy azotu, lub węgla mogą być ewentualnie utlenione oraz atom azotu może być ewentualnie czwartorzędowany. Rodnik heterocyklilowy może być przyłączony do głównej
186 474 struktury przy dowolnym heteroatomie lub atomie węgla, który zapewnia utworzenie trwałej struktury. Przykłady takich heterocyklicznych rodników obejmują między innymi piperydynyl, piperazynyl, 2-oksopiperazynyl, 2-oksopiperydynyl, 2-oksopirolidynyl, 2-oksoazepinyl, azepinyl, pirolil, 4-piperydonyl, pirolidynyl, pirazolil, pirazolidynyl, imidazolil, imidazolinyl, imidazolidynyl, pirydynyl, pirazynyl, pirymidynyl, pirydazynyl, oksazolil, oksazolidynyl, triazolil, indanyl, izoksazolu, izoksazolidynyl, morfolinyl, chinuklidynyl, indolil, izoindolil, indolinyl, izoindolinyl, oktahydroindolil, oktahydroizoindolil, chinolil, izochinolil, dekahydroizochinolil, benzimidazolu, benzopiranyl, benzoksazolil, firyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropiranyl, oksadiazolil. Korzystnymi rodnikami heterocyklilowymi według tego wynalazku są indolil, imidazolil, izoksazolil, triazolil, pirydynyl, furyl i 3,4-dihydro-2,3-diokso-1 (2H)pirymidynyl.
„Heterocykliloalkil” odnosi się do rodnika o wzorze -RaRg, w którym Ra oznacza zdefiniowany powyżej rodnik alkilowy i Rg oznacza heterocyklilowy rodnik jak zdefiniowano powyżej, np., indolinylometyl lub imidazolilometyl, itp.
,,(1,2)-Imidazolil” odnosi się do rodnika imidazolilowego przyłączonego albo w pozycji 1- albo 2-.
„(1,2)^Ir^it^ia<olli^y^l” odnosi się do rodnika 4,5-dihydroimidazolilowego przyłączonego albo w pozycji 1- albo 2-.
„Monoalkiloamino” odnosi się do rodnika o wzorze -NHRa, w którym Ra oznacza rodnik alkilowy jak zdefiniowano powyżej, jak np., metyloamino, etyloamino, propylamino, itp.
„Monoalkiloaminokarbonyl” odnosi się do rodnika o wzorze -C(O)NHRa,, w którym Ra oznacza rodnik alkilowy jak zdefiniowano powyżej, jak np., metyloaminokarbonyl, etyloaminokarbonyl, propylaminokarbonyl, itp..
„(1,2)-tetrahydropirymidynyl” odnosi się do tetrahydropirymidynylu przyłączonego albo w pozycji 1- albo 2-.
„Adamantyloalkil” odnosi się do rodnika o wzorze -RaRh, w którym Ra oznacza zdefiniowany powyżej rodnik alkilowy i Rh oznacza rodnik adamantylowy, jak np., adamantylometyl, 2-adamantyloetyl, itp.
„Ewentualny” lub „ewentualnie” oznacza, że opisane dalej zdarzenie lub okoliczności mogą lecz nie muszą wystąpić oraz opis obejmuje przypadki, w których to zdarzenie lub okoliczność występuje i przypadki, w których nie występuje. Np. „ewentualnie podstawiony aryl” oznacza, że rodnik arylowy może lecz nie musi być podstawiony oraz, że opis obejmuje zarówno podstawione rodniki arylowe jak i rodniki arylowe bez podstawnika.
„Farmaceutycznie dopuszczalna sól” obejmuje zarówno kwasowe jak i zasadowe sole addycyjne.
„Farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu” odnosi się do tych soli, które zachowują biologiczną efektywność i własności wolnych zasad, które nie są niepożądane z biologicznego lub innego punktu widzenia oraz, które powstają z kwasami nieorganicznymi takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy itp., i kwasami organicznymi takimi jak kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy; kwas p-toluenosulfonowy, kwas salicylowy, itp.
„Farmaceutycznie dopuszczalna sól z zasadą” odnosi się do tych soli, które zachowują biologiczną efektywność i własności wolnego kwasu i które nie są niepożądane z biologicznego lub innego punktu widzenia. Sole te wytwarza się przez przyłączenie nieorganicznej zasady lub organicznej zasady do wolnego kwasu. Sole pochodzące z nieorganicznych zasad obejmują między innymi sole takich metali jak sód, potas, lit, sól amonowa, wapń, magnez, zelazo, cynk, miedź, mangan, glin itp. Korzystnymi nieorganicznymi solami są sól amonowa, sole sodu, potasu, wapnia i magnezu. Sole pochodzące z organicznych zasad obejmują między innymi sole pierwszorzędowych, drugorzędowych i trzeciorzędowych amin, podstawionych amin, w tym naturalnie występujących podstawionych amin, cyklicznych amin i zasadowych żywic jonowymiennych takich jak izopropylamina, dimetyloamina, dietyloamina, trietyloamina, tripropylamina, etanolamina, 2-dimetyloaminoetanol, 2-dietyloaminoetanol, trimetamina,
186 474 dicykloheksyloamina, lizyna, arginina, histydyna, kofeina, prokaina, hydrabamina, cholina, betaina, etylenodiamina, glukozoamina, metyloglukamina, teobromina, puryny, piperazyna, piperydyna, N-etylopiperydyną, żywice poliaminowe itp.. Szczególnie korzystnymi zasadami organicznymi są: izopropylamina, dietyloamina, etanolamina, trimetamina, dicykloheksyloaminą, cholina i kofeina.
„Terapeutycznie skuteczna ilość” odnosi się do takiej ilości nowego związku o wzorze (I), według wynalazku, która przy podawaniu potrzebującym tego ludziom wystarcza do leczenia, w stanach chorobowych charakteryzujących się aktywnością zakrzepową. Ilość nowego związku o wzorze (I) stanowiącą „terapeutycznie skuteczną ilość” zmienia się zależnie od związku, stanu choroby i jej ostrości oraz wieku leczonego pacjenta lecz można ją określić rutynowo biorąc pod uwagę doświadczenie w tej dziedzinie i znajomość tego co tutaj ujawniono.
Sformułowanie lek stosowany do „poddawania leczeniu” lub „leczenie” stosuje się tu do leku zawierającego nowe związki o wzorze (I) według wynalazku, do leczenia stanu chorobowego u ludzi, charakteryzującego się aktywnością zakrzepową; i obejmuje:
(i) zapobieganie stanowi chorobowemu występującemu u ludzi, w szczególności, gdy człowiek ma predyspozycję do takiej choroby lecz nie został jeszcze zdiagnozowany, że na nią zapadł;
(ii) hamowanie stanu chorobowego, tj. zatrzymanie jej rozwoju; lub (iii) łagodzenie stanu chorobowego, tj. powodowanie cofania choroby.
Wydajność każdej z opisanych tu reakcji wyrażono jako procent wydajności teoretycznej.
Związki według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą mieć w swej strukturze asymetryczne atomy węgla. Związki według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą więc występować jako pojedyncze stereoizomery, racematy i jako mieszaniny enancjomerów i diastereomerów. Wszystkie takie pojedyncze stereoizomery, racematy i ich mieszaniny objęte są zakresem tego wynalazku.
Stosowana tu nomenklatura jest zmodyfikowaną formą systemu I.U.P.A.C., w którym związki według wynalazku nazywane są jako pochodne benzamidyny. Np. związek według wynalazku wybrany ze wzoru (I), tj.
1 2 w którym A oznacza -N=; Z i Z oznaczają jednocześnie -O-; R oznacza hydroksy; R oznacza -C(NH)NH2, R3 oznacza 1-metyloimidazolin-2-yl; r4 oznacza atom wodoru; R3 i R6 oznaczają jednocześnie atom fluoru; R'oznacza -N(R9)-(C^10(RI1))n^]R12, w której n oznacza 1, R'7 oznacza metyl, R™ oznacza metyl, Rn oznacza metyl i R12 oznacza -C(O)OR13, w której Rn oznacza atom wodoru, jest zatem 4-hydroksy-3-[(4-(N-(1-karboksy-5aminopentylo)amino)-6-(3-(1-metylo)imidazolin-2-ylo)-fenoksy-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]-benzamidyną.
A. Zjartosowane
Związki według wynalazku są inhibitorami czynnika Xa i dlatego są przydatne w stanach chorobowych charakteryzujących się aktywnością zakrzepową związaną z rolą czynnika Xa w kaskadowej sekwencji krzepnięcia (patrz powyżej Podstawa wynalazku). Podstawowym wskazaniem dla zastosowania tych związków jest profilaktyka przy długoterminowym ryzyku
186 474 po zawale serca. Dodatkowymi wskazaniami są profilaktyka głębokiej zakrzepicy żylnej (DVT) po zabiegach ortopedycznych lub profilaktyka wybranych pacjentów po przejściowym ataku niedokrwienia mózgu w zwężeniu jednej z tętnic szyjnych. Związki według wynalazku mogą także być przydatne przy wskazaniach, w których stosuje się obecnie kumarynę tak jak przy DVT lub innych typach interwencji chirurgicznych takich jak przy przeszczepie bajpasów wieńcowych i przezskómej transluminalnej plastyce naczynia wieńcowego. Związki są także przydatne do leczenia zakrzepowych komplikacji związanych z białaczką promielocytową, cukrzycą, szpiczakiem mnogim, zespołem rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego związanego ze wstrząsem septycznym, infekcji towarzyszącym plamicy, zespołu ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, nietrwałej dusznicy bolesnej i zakrzepowych komplikacji związanych z zastawką aorty lub protezą naczyniową. Związki są także przydatne w profilaktyce chorób zakrzepowych, w szczególności u pacjentów z ryzykiem rozwoju takiej choroby.
Ponadto, związki według wynalazku są przydatne jako odczynniki diagnostyczne in vitro i in vivo do selektywnego hamowania czynnika Xa bez hamowania innych składników kaskadowej sekwencji krzepnięcia.
B. Testowanie
Podstawowe próby biologiczne stosowane do wykazania hamującego wpływu związków według wynalazku na czynnik Xa są prostymi próbami tworzącymi barwnik wymagającymi tylko proteaza serynowa, związku według wynalazku, który ma być testowany, substratu i buforu (patrz, np. Thrombosis Res. (1979), Vol. 16, pp. 245-254). Np. w podstawowej biopróbie można stosować cztery proteazy serynowe ludzkiej tkanki, wolny czynnik Xa, protrombinazę, trombinę (Ha) i tkankowy aktywator plazminogenu (tPA). Próbę dla tPA stosowano z powodzeniem wcześniej w celu wykazania niepożądanych efektów ubocznych w hamowaniu procesu fibrynolitycznego (patrz np. J. Med. Chem. (1993), Vol. 36, pp. 314-319).
Inna biopróba przydatna do wykazania użyteczności związków według wynalazku w hamowaniu czynnika Xa demonstruje siłę związków przeciw wolnemu czynnikowi Xa w osoczu cytrynianowym. Np. przeciwkrzepliwą efektywność związków według wynalazku testuje się stosując albo czas protrombiny (PT) lub czas częściowo aktywowanej tromboplastyny (aPTT) podczas gdy selektywność związków sprawdza się w trombinowym teście czasu krzepnięcia (TCT). Korelacja K, w podstawowej próbie enzymatycznej z K, dla wolnego czynnika Xa w osoczu cytrynianowym daje przegląd związków, które wzajemnie oddziaływują lub są dezaktywowane przez inne składniki osocza. Korelacja K, z rozszerzeniem PT jest konieczną demonstracją in vitro gdyż siła hamowania wolnego czynnika Xa przekłada się na siłę w klinicznej próbie krzepnięcia. Ponadto, rozszerzenie PT w osoczu cytrynianowym można stosować do zmierzenia czasu działania w późniejszych badaniach farmakodynamicznych.
W celu zdobycia dalszych informacji na temat prób wykazujących aktywność związków według wynalazku, patrz R. Lottenberg i in., Methods in Enzymology (1981), Vol. 80, pp. 341-361, i H. Ohno i in., Thrombosis Research (1980), Vol. 19, pp. 579-588.
C. Ogólne zasady podawania
Podawanie związków według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w czystej formie lub w odpowiedniej kompozycji farmaceutycznej, można realizować dowolnymi akceptowanymi sposobami podawania lub przy użyciu środków do podobnych zastosowań. Tak więc, związki można podawać np. doustnie, donosowo, pozajelitowo, miejscowo, przezskórnie lub doodbytniczo, w formie stałej, półstałej, liofilizowanego proszku lub ciekłych form dawkujących takich jak np. tabletki, czopki, pigułki, miękkie elastyczne i twarde kapsułki żelatynowe, proszki, roztwory, zawiesiny lub aerozole itp., korzystnie w jednostkowych formach dawkujących odpowiednich do prostego podawania dokładnych dawek. Kompozycje zawierają typowy farmaceutyczny nośnik lub rozczynnik i związek według wynalazku jako aktywny środek, a ponadto, mogą zawierać inne środki medyczne, środki farmaceutyczne, nośniki, środki wspomagające, itp.
186 474
Na ogół, zależnie od zamierzonego sposobu podawania, farmaceutycznie dopuszczalne kompozycje zawierają około 1% do około 99% wagowych związku (związków) według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i 99% do 1% wagowych odpowiedniego farmaceutycznego rozczynnika. Korzystnie, kompozycja zawiera około 5% do 75% wagowych związku(ów) według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, a resztę stanowią odpowiednie farmaceutyczne rozczynniki.
Korzystny jest doustny sposób podawania z zastosowaniem dogodnego reżimu dziennego dawkowania, który można dobierać zgodnie ze stopniem ostrości stanu chorobowego leczonego. W celu takiego doustnego podawania, farmaceutycznie dopuszczalnie kompozycję zawierającą związek (związki) według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, przygotowuje się przez wprowadzenie jakichkolwiek normalnie stosowanych rozczynników takich jak np. farmaceutycznej czystości mannit, laktoza, skrobia, wstępnie żelatynowana skrobia, stearynian magnezu, sól sodowa sacharyny, talk, eterowe pochodne celulozy, glukoza, żelatyna, sukroza, cytrynian, galusan propylu, itp.. Takie kompozycje mają formę roztworów, zawiesin, tabletek, pigułek, kapsułek, proszków, preparatów o przedłużonym uwalnianiu itp.
Korzystnie takie kompozycje mają formę kapsułki, kapletki lub tabletki, a więc także zawierają rozcieńczalnik taki jak laktoza, sukroza, fosforan diwapniowy, itp.; substancję rozdzielającą taką jak kroskarmeloza sodowa lub jej pochodne; środek poślizgowy taki jak stearynian magnezu itp. i spoiwo takie jak skrobia, guma akacji, poliwinylopirolidon, żelatyna, eterowe pochodne celulozy, itp..
Związki według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można także przygotowywać w postaci czopka stosując np. około 0,5% do około 50% aktywnego składnika rozmieszczonego w nośniku, który powoli rozpuszcza się w organizmie, np. glikole polioksyetylenowe i glikole polietylenowe (PEG), np. PEG 1000 (96%) i PEG 40θ0 (4%).
Ciekłe, farmaceutycznie nadające się do podawania kompozycje można np. wytwarzać przez rozpuszczenie, zdyspergowanie, itp., związku (związków) według wynalazku (około 0,5% do około 20%) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i ewentualnie farmaceutycznych środków wspomagających w nośniku takim jak np. woda, roztwór soli w wodzie, wodna dekstroza, gliceryna, etanol itp., z wytworzeniem roztworu lub zawiesiny.
Jeśli to pożądane, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może także zawierać mniejsze ilości substancji pomocniczych takich jak środki zwilżające lub emulgujące, środki buforujące pH, antyutleniacze itp., takie jak np. kwas cytrynowy, monolaurynian sorbitu, oleinian trietanoloaminy, butylowany hydroksytoluen, itp.
Aktualne metody otrzymywania takich form dawkujących są znane lub oczywiste dla fachowców w dziedzinie; patrz np. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990). Przeznaczona do podawania kompozycja w każdym przypadku zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do leczenie stanu chorobowego łagodzonego przez hamowanie czynnika Xa zgodnie z zaleceniami tego wynalazku.
Związki według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole podaje się w terapeutycznie skutecznej ilości, która zmienia się w zależności od wielu czynników obejmujących aktywność danego stosowanego związku, trwałość metaboliczną i czas działania związku, wiek, masę ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, dietę, sposób i czas podawania, szybkość wydalania, kombinację leków, ostrość danych stanów chorobowych i gospodarza poddawanego leczeniu. Na ogół, terapeutycznie skuteczna dawka dzienna wynosi od około 0,14 mg do około 14,3 mg/kg masy ciała na dzień, związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli; korzystnie od około 0,7 mg do około 10 mg/kg masy ciała na dzień i najkorzystniej od około 1,4 mg do około 7,2 mg/kg masy ciała na dzień. Np. do podawania osobie o ciężarze 70 kg, dawkowanie może wynosić od około 10 mg do około 1,0 gram na dzień związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, korzystnie od około 50 mg do około 700 mg na dzień i najkorzystniej od około 100 mg do około 500 mg na dzień.
Korzystne rozwiązania. Spośród związków według wynalazku określonych powyżej w streszczeniu wynalazku, korzystnych jest kilka grup związków.
186 474
Jedna korzystna grupa związków obejmuje związki wybrane spośród opisanych wzorem (T):
(I) jako pojedyncze stereoizomery lub jako ich mieszaniny; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Spośród tej grupy związków, korzystną podgrupę związków stanowi ta podgrupa, w której A oznacza -N=; Z1 i Z2 niezależnie oznaczają -O-, -S- lub -OCH2-; R i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca lub -ORB; r2 oznacza -C(NH)NH2,
13.
-C(NH)N(H)S(O)2R16 lub -C(NH)N(H)C(O)N(H)R13; R* oznacza ureido, guanidyno, -N(r13)r14-N(H)C(O)R13, (1,2)-tetrahydropirymidynyl (ewentualnie podstawiony alkilem), (1.2) -imidazolil (ewentualnie podstawiony alkilem) lub (1,2-imidazolinyl (ewentualnie podstawiony alkilem); R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, alkil lub chlorowcoalkil; Rl oznacza -N(R9)-(C(Ri°)(RU))n-R12 (w której n oznacza 4); R9 oznacza atom wodoru, alkil, aryl lub aryloalkil; każdy z symboli R10 niezależnie oznacza alkil, -Ri -N(Ri3)C(O)N(Ri3)R14, -R15-N(R13)CWRIjN(R13)r14, -R^-WR^CflNR^R^, -R, -C(O)OR3, -R15-C(O)N(R‘3)I^^, -R1-C('Ri3)(C(O)ORi3)2, -R’<N(Ri3)R14, -R5-S—3, -R!'5Or'3 -R!5-S(O)2RI6, -Ri-OP(O)(ORi3)2 lub każdy z symboli R™ oznacza aryloalkil (ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród grupy obejmującej alkil, atom chlorowca, chlorowcoalkil, chlorowcoalkoksy, cyjano, -OR , -N(R13)RR, -C(O)ORi3, -C(O)N(R’3)R14, -SR™*, -S(O)2ORi3 i -OP(O)(ORi7)2) lub każdy z symboli Rw oznacza heterocykliloalk.il (w którym rodnik heterocyklilowy jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród grupy obejmującej alkil, atom chlorowca, chlorowcoalkil, chlorowcoalkoksy, cyjano, -ORn, -C(O)OR , -N(R 3)Ri4, -C(O)N(Ri3)Ri4, -SR13, -S(O)2ORi3 i -0P(0)(0Rii)2; każdy z symboli R1* niezależnie oznacza atom wodoru lub alkil; Rl2 oznacza -C(O)ORn lub -C(O)N(Ri3)R14; każdy z symboli Rn 1 Ri4 niezależnie oznaczzaą atom wodoru, alkil, aryl (ewentualnie podstawiony grupą taką jak atom chlorowca, alkil, hydroksy, alkoksy, aryloalkoksy, amino, dialkiloamino, monoalkiloamino, nitro, cyjano, karboksy, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, monoalkiloaminokarbonyl lub dialkiloaminokarbonyl) lub aryloalkil (ewentualnie podstawiony grupą taką jak atom chlorowca, alkil, aryl, hydroksy, alkoksy, aryloalkoksy, amino, dialkiloamino, monoalkiloamino, nitro, cyjano, karboksy. alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, monoalkiloaminokarbonyl lub dialkiloaminokarbonyl); Ri5 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkilen; i Ru oznacza alkil, aryl (ewentualnie podstawiony grupą taką jak atom chlorowca, alkil, hydroksy, alkoksy, aryloalkoksy, amino, dialkiloamino, monoalkiloamino, nitro, cyjano, karboksy, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, monoalkiloaminokarbonyl lub dialkiloaminokarbonyl) lub aryloalkil (ewentualnie podstawiony grupą taką jak atom chlorowca, alkil, aryl, hydroksy, alkoksy, aryloalkoksy, amino, dialkiloamino, monoalkiloamino, nitro, cyjano, karboksy, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, monoalkilo-aminokarbonyl lub dialkiloaminokarbonyl.
Spośród tej podgrupy związków, korzystną klasę związków stanowią te, w których Zi i Z2 oznaczają -O-; R oznacza atom wodoru lub -ORi; R2 oznacza -C(NH)NH2; R* oznacza (1.2) -tetrahydropirymidynyl (ewentualnie podstawiony metylem), (1,2)-imidazolil (ewentualnie podstawiony metylem) lub (1,2)-imidazolinyl (ewentualnie podstawiony metylem)· r4 oznacza atom wodoru; r5 i r6 oznaczają atom chlorowca; R7 oznacza -N(R9)-(C(R10)(Rii))n -Ri2 (w której n oznacza 1); R9 oznacza atom wodoru, alkil, aryl lub aryloalkil; Rw oznacza alkil, -R15-N(Ri3)C(O)N(Ri3)Ri4, -Ri5-N(Ri3)C(NRi3)N(Ri3)Ri4, -Ri5-N(Ri3)C(NRi3)R,6, -Ri5-C(O)OR , -R13-C(O)N(Ri3)R14, -Ri5-C(Ri3)(C(O)ORi3)2, -R15-N(R,3)Ri4, -r15-SR13 -R15oRi3, -Ri5-S(O)2Ri , -Ri5-OP(O)(ORi3)2 lub Rio oznacza aryloalkil (ewentualnie podsta186 474 wiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród grupy obejmującej atom chlorowca, chlorowcoalkil, hydroksy lub -OP(O)(Or13)2) lub Ν' oznacza imidazoliloalkil lub indoliloalkil; R n oznacza atom wodoru lub alkil; Rn oznacza -C(O)ORn lub -C(O)N(R13)r14; każdy z symboli Rn i Rw niezależnie oznaczają atom wodoru lub alkil; R— oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkilen; i R16 oznacza alkil lub aryl.
Spośród tej klasy związków, korzystną podklasę związków stanowią te, w których R1 oznacza -OR13; r3 oznacza (1,2)-imidazolil (ewentualnie podstawiony metylem) lub (1,2)imidazolinyl (ewentualnie podstawiony metylem); r5 i R6 oznaczaj a jednocześnie atom fluoru- R9 oznacza atom wodoru lub alki1-R 'oznacza alkil, -R15-N(k )C(O)N(R13)r’'4, -n-. NR13C(NRB)R16 lub -R’5-N^13)C(NR 1jN(R13)R14; rh oznacza atom wodoru lub alkil; i R^ oznacza -C(O)OR13.
Korzystne związki tej podklasy wybrane są spośród następujących związków:
4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-( 1 -etoksykarbonylo-1 -metyloetylo)amino)-6-(3-( 1 -metylo) imidazolin-2-ylo)fenoksy-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3- [(4-(N-( 1 -kalboksy-5-gujnidynopentylo)amino)-6-(3 -(1 -metylo)imidazolin-2-yło) fenoksy-3,5 -difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-( 1 -etoksykarbonyli^^^^o)iMmino)-6-(3-( 1 -metylo)imidazolin-2-ylo)fenoksy-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)okty]benzjmidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-karboksy-1 -metyloetylo)amino)-6-(3-( 1 -metylo)imidazolin-2-ylo)fenoksy-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-karboksyetylo)amino)-6-(3-(1-metylo)imidazolin-2-ylo) fenoksy-3,5 -difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-(1-karboksy-5-aminopentylo)amino)-6-(3~(1-metylo)imidazolin-2-ylo) fenoksy-3,5-diflHoropirydyn-2-ylo)oksy]benzjmidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-(1-karboksy-5-guanidynopentylo)amino)-6-(3-(1-metylolimidazol2-ylo)fenoksy-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-(1-karboksy-5-(N-(1-iminoetylo)amino)pentylo)amino)-6-(3-(1-metylo)imidazolin-2-ylo)fenoksy-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna; i
4-hydroksy-3-[(4-(N-(1-kaiboksy-5-(N-(1-iminoetylo)amino)pentylo)amino)-6-(3-(1-metylo)imidazo1-2-ylo)fenoksy-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna.
Inną korzystną podgrupę tej grupy związków stanowią te, których A oznacza -N =; Z1 i Z2 niezależnie oznaczają -O-, -S- lub -OCH2-; R1 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca lub -OR^; R2 oznacza -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)-S(O)2R’6 lub C(NH)N(H)C(O)N(H)R13; r3 oznacza ureido, guanidyno, -Ν(Νβ)Ν, -N(H)C(O)R^, (1,2)tetrahydropirymidynyl (ewentualnie podstawiony alkilem), (1,2)-imidazolil (ewentualnie podstawiony alkilem) lub (1,2)-imidazolinyl (ewentualnie podstawiony alkilem); R5 i R6 niezależnie oznacizyją atom wodoru, atom chlorowca, alkil lub chlorowcoalkil; R7 oznacza -O(C(RK))(R11 ))n--R22 (w której n oznacza 1 do 6); każdy z symboli Rw niezależnie oznacza alkil -r25-N(R13)C(O)N(R13)R14, -R15-N(R13i)C(N^13)N(r13)R14, 1R15(N1R13(NR1R131R16. -R15-C(O)OR13, -R15-C(O)N(RH)N14, -3 -C(R13)(C(O)OR13)2, -Ν’5-Ν(ν13)Ν14, -Ν^Ν0, -r25Or13, -NI--S(O)2N , -N 1-OP(O)(OR13)2 lub każdy z symboli N™ oznacza aryloalkil (ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród grupy obejmującej alkil, atom chlorowca, chlorowcoalkil, chlorowcoalkoksy, cyjano, -ΘΝΒ, N(R13)r24, -C(O)OR13, -C(O)N(R13)R14, -SR13, -S(O)2ON13 i -OP(O)(OR13)2) lub każdy z symboli Rw oznacza heterocykliloalkil (w którym rodnik heterocyklilowy jest ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej alkil, atom chlorowca, chlorowcoalkil, chlorowcoalkoksy, cyjano, -OR13, -C(O)ON, -NNjR14, -C(O)N(N 13)N14, -SR0, -S(O)2ON13, i -OP(O)(Or13)2); każdy z symboli Rn niezależnie oznacza atom wodoru lub alkil; R12 oznacza -C(o)On13 lub -C (O)N(N13)R14; każdy z symboli Nn i r14 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, aryl (ewentualnie podstawiony grupą taką jak atom chlorowca, alkil, hydroksy, alkoksy, aryloalkoksy, amino, dialkiloamino, monoalkiloamino, nitro, cyjano, karboksy, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, monoalkiloaminokarbonyl lub dialkiloaminokarbonyl) lub aryloalkil (ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, alkil, aryl, hydroksy, alkoksy, aryloalkoksy, amino, dialkiloamino, monoalkiloamino, nitro, cyjano,
186 474 karboksy, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, monoalkiloaminokarbonyl lub dialkiloaminokarbonyl); RB oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony łańcuch alkilenowy i R16 oznacza alkil, aryl (ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, alkil, hydroksy, alkoksy, aryloalkoksy, amino, dialkiloamino, monoalkiloamino, nitro, cyjano, karboksy, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, monoalkiloaminokarbonyl lub dialkiloaminokarbonyl) lub aryloalkil (ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, alkil, aryl, hydroksy, alkoksy, aryloalkoksy, amino, dialkiloamino, monoalkiloamino, nitro, cyjano, karboksy, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, monoalkiloaminokarbonyl lub dialkiloaminokarbonyl).
Spośród tej podgrupy związków, korzystną klasę związków stanowią związki, w których Z1 i Z2 oznaczają jednocześnie -O-; R1 oznacza atom wodoru lub -OR13; R2 oznacza C(NH)NH2; R3 oznacza (1,2)-tetrahydropirymidynyl (ewentualnie podstawiony metylem), (1,2)-imidazolil (ewentualnie podstawiony metylem) lub (1,2)-imidazolinyl (ewentualnie podstawiony metylem); R4 oznacza atom wodoru; R5 i R6 oznaczają jednocześnie atom chlorowca; R7 oznacza ^-(0^10^1 ^n-R^ (w której n oznacza 1 do 6); R10 oznacza alkil, -RB-N(R13)C(O)N(R13)R14, -R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14, -^5-^^3^(^13^6, -RB-C(O)Or2\ -R15-C(O)N(R13)r1\ -R15-C(R13)(C(p)OR13)2, -R15-N(Rb)r14, -R'5-SRn, -R 25Orb, -R15-S(O)2R26, -R15-OP(O)(OR13)2 lub R 2° oznacza aryloalkil (ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, chlorowcoalkil, hydroksy lub -OP(O)(ORB)2) lub R10 oznacza imidazoliloalkil lub indoliloalkil; Rn oznacza atom wodoru lub alkil; R i2 oznacza -C(O)ORB lub -C(O)N(Rn)R14; każdy z symboli R^i RM oznacza niezależnie atom wodoru lub alkil; RB oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony łańcuch alkilenowy; i R16 oznacza alkil lub aryl.
Spośród tej klasy związków, korzystną podklasę związków stanowi ta podklasa związków, w których R1 oznacza -OR1'3; R3 oznacza (1,2)-irnida.zolil (ewentualnie podstawiony metylem) lub S1,2)-imidazolinyl (ewentualnie podstawiony metylem)· R5 i r6 oznaczają jednocześnie atom fluoru; R9 oznacza atom wodoru lub alkil; R10 oznacza alkil, -RBN(R13)C(O)NSRl3)Rl4, -R1'5-N(R13)C^R13)R16 lub -R15-N(R13)C(NR13)N (Rb)R14; Rn oznacza atom wodoru lub alkil; i R*2 oznacza -C(O)OR13.
Korzystne związki tej podklasy wybrane są spośród następujących związków:
4-hydroksy-3 -[(4-( 1 -etoksykarbonylo-3 -metylobutoksy)-6-(3 -(1 -metylo)imidazo.lin-2-ylo) fenoksy-3,5-difluoropiiyd)m-2-ylo)oksy]beins£anidjyiai
4-hydroksy-3-[(4-( 1 -karboksy-3 -metylobutoksy)-6-(3-( 1 -metylo)imidazolin-2-ylo)fenoksy-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna.
Wytwarzanie związków według wynalazku
Dla wygody, następujący opis wytwarzania związków według wynalazku ukierunkowany jest na wytwarzanie związków o wzorze (I), w którym A oznacza -N=. Zrozumiałe jest jednak, że podobne sposoby syntetyczne można stosować do otrzymywania związków o wzorze (II), (DI), (IV), (V), (Vl), i (VII). Zrozumiałe jest również, że w następującym opisie, kombinacje podstawników i/lub zmiennych (np. R20 i Rn) w przedstawionych wzorach są dopuszczalne jedynie wtedy gdy takie kombinacje prowadzą do trwałych związków.
A. Wytwarzanie związków o wzorach (1a) i (Ib)
Związki o wzorach (1a) i (Ib) są związkami według wynalazku, opisanymi powyżej w streszczeniu wynalazku i można je wytwarzać jak zilustrowano poniżej w schemacie reakcji 1, w którym X oznacza atom chlorowca; Y oznacza atom bromu, chloru lub jodu; RB oznacza alkil lub aryloalkil (ewentualnie podstawiony taką grupą jak atom chlorowca, alkil, aryl, hydroksy, alkoksy, aryloalkoksy, amino, dialkiloamino, monoalkiloamino, nitro, cyjano, karboksy, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, monoalkiloaminokarbonyl lub dialkiloaminokarbonyl); i R1, R3, R4, r5, r6, r9, r10, i r11 oznaczają jak opisano powyżej w streszczeniu wynalazku lk (z wyjątkiem, że R^ nie oznacza arylu w określeniu R' i R1 ‘):
Schemat reakcji 1
(J)
186 474
Aminokwasy są dostępne w handlu, np. z Aldrich Chemical Co., Sigma Chemical Co. lub ICN Biomedicals, Inc. Związki o wzorach (B), (D), (F), (H) i (K) są dostępne w handlu, np. z Aldrich Chemical Co. lub można je wytwarzać zgodnie ze znanymi w dziedzinie metodami.
Na ogół, związki o wzorach (Ia) i (Ib) wytwarza się najpierw przez potraktowanie związku o wzorze (A) związkiem o wzorze (B) w standardowych warunkach estryfikacji, np. w temperaturze -100°C do 5°°C, korzystnie w temperaturze otoczenia, w obecności mocnego kwasu mineralnego, np. kwasu chlorowodorowego (gaz), z wytworzeniem związku o wzorze (C), który wydziela się z mieszaniny reakcyjnej standardowymi metodami, takimi jak usuwanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem.
Uzyskany związek o wzorze (C) poddaje się następnie działaniu związku o wzorze (D) w aprotonowym rozpuszczalniku, np. DMSO, w obecności zasady, np. trietyloaminy, w temperaturze 20°C do 50°C, korzystnie w temperaturze otoczenia, przez około 20 do 40 godzin. Związek o wzorze (E) wydziela się następnie z mieszaniny reakcyjnej standardowymi metodami takimi jak ekstrakcja, filtracja i usuwanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem.
186 474
Uzyskany związek o wzorze (E) poddaje się następnie działaniu związku o wzorze (F) w standardowych warunkach alkilowania, np. w aprotonowym rozpuszczalniku, np. acetonitrylu, w obecności zasady, np. wodorku sodu, w temperaturze otoczenia przez 1 do 24 godzin, korzystnie przez około 2 godziny. Związek o wzorze (G) wydziela się następnie z mieszaniny reakcyjnej standardowymi metodami takimi jak ekstrakcja, usuwanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem i chromatografia rzutowa.
Uzyskany związek o wzorze (G) w aprotonowym rozpuszczalniku, np. acetonitrylu, poddaje się działaniu równomolowej ilości związku o wzorze (H) w obecności zasady, np. węglanu cezu, w temperaturach pomiędzy około 20°C i 120°C, korzystnie w temperaturze otoczenia, w okresie czasu wystarczającym do zakończenia pożądanej reakcji monitorowanej metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC). Związek o wzorze (J) wydziela się następnie z mieszaniny reakcyjnej standardowymi metodami oddzielania takimi jak ekstrakcja, usuwanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem i chromatografia rzutowa.
Uzyskany związek o wzorze (J) w aprotonowym rozpuszczalniku, np. DMSO, poddaje się następnie działaniu równomolową ilością związku o wzorze (K) w obecności zasady, np. węglanu cezu, w temperaturach pomiędzy około 20°C i 120°C, korzystnie w temperaturze około 35°C, w okresie czasu wystarczającym do zakończenia pożądanej reakcji, np. w ciągu około 13 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury otoczenia i związek o wzorze (L) wydziela się następnie z mieszaniny reakcyjnej standardowymi metodami oddzielania takimi jak ekstrakcja, usuwanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem i chromatografia rzutowa.
Uzyskany związek o wzorze (L) rozpuszcza się w bezwodnym alkanolu, korzystnie etanolu i poddaje się działaniu bezwodnego kwasu mineralnego, korzystnie HCl, utrzymując temperatury reakcji pomiędzy około -78°C i temperaturą otoczenia w ciągu od 2 godzin do 24 godzin; umożliwia się podwyższenie temperatury do temperatury otoczenia monitorując przebieg reakcji do końca, np. metodąTLC. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość rozpuszcza się w świeżym bezwodnym alkanolu, korzystnie etanolu, po czym poddaje się działaniu bezwodnego amoniaku (gaz) w temperaturach od temperatura otoczenia do 100°C przez około 1 do około 5 godzin, korzystnie przez około 2 godzin. Związek o wzorze (ia) wydziela się następnie z mieszaniny reakcyjnej standardowymi metodami oddzielania, np. usuwania rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczania metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC).
Alternatywnie, zamiast traktowania uzyskanej pozostałości bezwodnym amoniakiem, można poddać ją działaniu związku o wzorze NH2OR13 z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze (ia), w którym R2 oznacza -C(NH)N(H)ORli.
Uzyskany związek o wzorze (ia) hydrolizuje się następnie w warunkach kwasowych, np. działając mocnym kwasem mineralnym takim jak HCl, z wytworzeniem związku o wzorze (Ib). Ponadto, podczas tego etapu, dowolne związki o wzorze (ia) uzyskane tym sposobem i zawierające estry w podstawniku Ri R3, r4, r5, r6, Rw, Rn, r13 lub Ri4 hydrolizuje się do związków, które zawierają odpowiedni podstawnik kwasowy.
Ponadto, związki o wzorze (ia) można w standardowych warunkach transestryfikacji potraktować alkoholem o wzorze R^Oh, w którym R1'3 oznacza aryl (ewentualnie podstawiony taką grupąjak atom chlorowca, alkil, hydroksy, alkoksy, aryloalkoksy, amino, dialkiloamino, monoalkiloamino, nitro, cy'ano, karboksy, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, monoalkiloaminokarbonyl lub dialkiloaminokarbonyl) z wytworzeniem związków według wynalazku, w których Rn oznacza ewentualnie podstawiony aryl.
Związki o wzorze (ia), w którym R3 oznacza -C(NH)NH2 lub -C(NH)N(H)ORi3 wytwarza się z odpowiedniego związku cyjanowego w podobny sposób jak opisano powyżej dla związku o wzorze (L).
Ponadto, związki o wzorze (ia), w którym Ri, r3, r4, R5, r6, r9, rw lub Ru zawiera grupę -C(O)N(r13)Ri4 grupę -C(O)ORi3 grup (w której każdy z symboli Ri3 lub R14 oznacza niezależnie alkil, ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony aryloalkil) można hydrolizować w warunkach kwasowych w celu wytworzenia odpowiednich związków według wynalazku, w których Ri, r3, r4, r5 r6, r9, rw lub Ru zawiera grupę -C(O)OH.
186 474
Ponadto, związki o wzorze (la), w których R1, R3, R4, R5, R6, R9, R10 lub R11 zawiera grupę -C(O)OR13, w której RB oznacza atom wodoru, alkil, ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony aryloalkil, można poddać amidowaniu w standardowych warunkach amidowania z wytworzeniem odpowiednich związków o wzorze (1a), w których R1, r3, r4, R5, r6, R9, Rw lub R11 zawierają grupę -C(O)N(Rb)r14, w której R13 i RM niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony aryloalkil.
Ponadto, związki o wzorze (1a), w którym R1, r3, r4, r5, r6 lub Rw zawiera grupę nitrową można redukować w standardowych warunkach z wytworzeniem odpowiednich związków o wzorze (la), w którym R1, r3, R', r5, r6 lub Rw zawiera grupę aminową, i które można potraktować odpowiednimi czynnikami alkilującymi z wytworzeniem odpowiednich związków o wzorze (la), w którym R1, r3, r4, r', r6 lub Rw zawiera -N(Rb)Rw lub -N(R’3)C(O)r14, przy czym każdy z symboli RB i RM oznacza' niezależnie atom wodoru, alkil, ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony aryloalkil.
Związki o wzorze (la) można następnie potraktować odpowiednim halogenkiem kwasowym, korzystnie chlorkiem kwasowym lub odpowiednim bezwodnikiem kwasowym lub równoważnym związkiem, z wytworzeniem związków według wynalazku, w których R2 oznacza -C(NH)N(H)C(O)RB, w której RB oznacza atom wodoru, alkil, ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony aryloalkil. Alternatywnie, związki o wzorze (1a) można następnie poddać działaniu chlorków karbamoilu lub równoważnych im związków z wytworzeniem związków według wynalazku, w których r2 oznacza -C(nH)N(H)C(O)OR16, w której Ru opisano powyżej w streszczeniu wynalazku.
Alternatywnie, związki o wzorze (la) można następnie potraktować związkami o wzorze R]6-S(O)2-imidazol, w którym Rlć opisano w streszczeniu wynalazku, w polarnym rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu, w temperaturze otoczenia z wytworzeniem związków według wynalazku, w których R2 oznacza -C(NH)N(H)S(O)2R'6.
Alternatywnie, związki o wzorze (1a) można następnie poddać działaniu odpowiednio N-R13- podstawionym fenylokarbaminianem w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie chlorku metylenu, w temperaturze otoczenia, przez około 6 do 24 godzin, korzystnie przez około 12 godzin, z wytworzeniem związków według wynalazku, w których R2 oznacza -C(NH)N(H)C(O)N(H)R13.
Ponadto, jeśli związki o wzorze (A) są już podstawione przy rodniku aminowym podstawnikami r9 opisanymi powyżej w streszczeniu wynalazku, to takie związki nie wymagają procesu alkilowania według etapu 3, jaki opisano powyżej w schemacie reakcji 1.
B. Wytwarzanie związków o wzorze (N)
Związki o wzorze (N) są związkami pośrednimi przy wytwarzaniu związków według wynalazku i można je wytwarzać jak zilustrowano poniżej w schemacie reakcji 2, w którym X oznacza atom chlorowca; R13 oznacza alkil lub aryloalkil (ewentualnie podstawiony taką grupą jak atom chlorowca, alkil, aryl, hydroksy, alkoksy, aryloalkoksy, amino, dialkiloamino, monoalkiloamino, nitro, cyjano, karboksy, alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, monoalkiloaminokarbonyl lub dialkiloaminokarbonyl); i R5, r6, R10 i Rn są opisane powyżej w streszczeniu wynalazku (z wyjątkiem, ze R13 nie oznacza arylu w opisie R™ i Rn):
186 474
Hydroksykwasy o wzorze (M) są dostępne w handlu, np. z firmy Aldrich Chemical Co., Sigma Chemical Co. lub ICN Biomedicals, Inc. lub można je wytwarzać znanymi w dziedzinie metodami. Związki o wzorze (D) są dostępne w handlu, np. z firmy Aldrich. Chemical Co. lub można je wytwarzać znanymi w dziedzinie metodami.
Na ogół, związek o wzorze (N) wytwarza się przez potraktowanie związku o wzorze (M) w aprotonowym rozpuszczalniku takim jak dMf, związkiem o wzorze (D) w obecności zasady, np. węglanu cezu, w temperaturach od około temperatura otoczenia do 5°°C, korzystnie w temperaturze około 45°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w tej temperaturze przez około 24 godzin do około 72 godzin, korzystnie przez około 72 godzin. Związek o wzorze (N) wydziela się następnie z mieszaniny reakcyjnej standardowymi metodami oddzielania takimi jak ekstrakcja, usuwanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem i chromatografia rzutowa.
Związek o wzorze (N) można następnie potraktować podobnym sposobem do związku o wzorze (E) jak to opisano powyżej w schemacie reakcji 1, z wytworzeniem związków według wynalazku obejmujących te odpowiednie związki, w których Rn oznacza atom wodoru lub aryl (poprzez hydrolizę lub transestryfikację).
C. Wytwarzanie związków o wzorze (Q)
Związki o wzorze (Q) są związkami pośrednimi przy wytwarzaniu związków według wynalazku i można je wytwarzać jak zilustrowano poniżej w schemacie reakcji 3, w którym X oznacza atom chlorowca i R1, R3, r4, R9, R10, R13 i RH opisano powyżej w streszczeniu wynalazku i Ri7 oznacza alkil, aryl lub aryloalkil:
Schemat reakcji 3
(Q)
186 474
Związki o wzorze (O) wytwarza się zgodnie ze sposobami opisanymi powyżej w schemacie reakcji 1. Związki o wzorze (P) są dostępne w handlu, np. z firmy Aldrich Chemical Co. lub można je wytwarzać znanymi w dziedzinie metodami.
Na ogół, związki o wzorze (Q) wytwarza się najpierw przez rozpuszczenie związku o wzorze (O) w aprotonowym rozpuszczalniku, np. chlorku metylenu, w obecności organicznego kwasu, np. kwasu trifluorooctowego (TFA) i mieszanie uzyskanego roztworu w temperaturze otoczenia przez około 1 godzinę do około 10 godzin, korzystnie przez około 1,5 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się następnie i uzyskaną pozostałość rozpuszcza się w wodnym roztworze alkanolu, korzystnie metanol/woda, w obecności zasady, np. węglanu potasu, aż do osiągnięcia pH 10 do 12, korzystnie pH 11. Uzyskany roztwór poddaje się następnie działaniu związku o wzorze (P) i uzyskaną mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia aż do zakończenia reakcji, np. analizując próbkę mieszaniny metodą HPLC na pożądane produkty. Związek o wzorze (Q) wydziela się następnie z mieszaniny reakcyjnej standardowymi metodami oddzielania takimi jak ekstrakcja, filtracja, usuwanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem i chromatografia.
Inne kwasy amidynylowe o wzorze (P) można stosować w tym schemacie reakcji w celu wytworzenia odpowiednich związków o wzorze (Q).
Związki o wzorze (Q) można następnie potraktować podobnie do związku o wzorze (L) w powyższym schemacie reakcji 1 z wytworzeniem odpowiedniego związku według wynalazku.
D. Wytwarzanie związków o wzorze (Ie) i (Id)
Związki o wzorze (Ie) i (Id) są związkami według wynalazku i można je wytwarzać jak zilustrowano poniżej w schemacie reakcji 4, w którym X oznacza atom chlorowca i R1, R3, R4, R9, Rh, r13, R14, R15 i R16 opisano powyżej w streszczeniu wynalazku i Rn oznacza alkil, aryl lub aryloalkil:
Schemat reakcji 4
(Ic)
186 474
3.
Η2Ν
fl: Rl5_NJ_T
-Έΐ 6
Rl3 (Id)
Związki o wzorze (O) wytwarza się zgodnie ze sposobami opisanymi powyżej w schemacie reakcji 1.
Na ogół, związki o wzorze (Ic) i (Id) wytwarza się najpierw metodą rozpuszczenia związku o wzorze (O) w rozpuszczalniku aprotonowym/alkanolu, np. etanolu/chlorku metylenu i następnie obniżenie temperatury roztworu do około -20°C do 0°C, korzystnie do około -10°C, następnie potraktowanie roztworu kwasem mineralnym, korzystnie HCl, przez około 15 minut do godziny, korzystnie przez około 15 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się następnie w temperaturze otoczenia przez około 10 do 20 godzin, korzystnie przez 20 godzin. Lotne rozpuszczalniki usuwa się następnie pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskaną pozostałość rozpuszcza się potem w alkoholu, korzystnie absolutnym etanolu. Uzyskany roztwór chłodzi się następnie do temperatury około -20°C do około 0°C, korzystnie do około -10°C i poddaje działaniu bezwodnego amoniaku (gaz)w temperaturze otoczenia przez około 15 minut do około 1 godzin, korzystnie przez około 15 minut. Uzyskaną mieszaninę ogrzewa się następnie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez około 1 do 3 godzin, korzystnie przez około 2 godziny, a następnie oziębia się do temperatury otoczenia i zatęża. Uzyskaną pozostałość rozpuszcza się następnie w wodnym roztworze kwasu mineralnego, np. wodnym HCl, ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez około 2 do 4 godzin, korzystnie przez około 4 godzin. Związek o wzorze (Ie) wydziela się następnie z mieszaniny reakcyjnej standardowymi metodami oddzielania takimi jak oczyszczanie metodą HPLC.
Związek o wzorze (Ie) można następnie rozpuścić w wodnym alkoholowym rozpuszczalniku, np. metanol/woda. Do uzyskanego roztworu dodaje się acetimidianu alkilu, korzystnie acetimidianu etylu, w obecności mocnej zasady organicznej takiej jak węglan potasu. Uzyskaną mieszaninę reakcyj ną miesza się przez około 1 do około 3 godzin, korzystnie przez 1 godzinę, w temperaturze otoczenia. Związek o wzorze (Id) wydziela się następnie z mieszaniny reakcyjnej standardowymi metodami oddzielania takimi jak filtracja i chromatografia.
Ponadto, wszystkie związki według wynalazku, które występują w postaci wolnej zasady lub wolnego kwasu można przekształcić w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole przez potraktowanie odpowiednim nieorganicznym lub organicznym kwasem lub odpowiednią nieorganiczną, lub organiczną zasadą. Sole związków według wynalazku można także przekształcić do postaci wolnej zasady lub wolnego kwasu albo w inną sól.
Następujące specyficzne opisy preparatywne i przykłady podano jako przewodnik towarzyszący praktycznej realizacji wynalazku i nie ograniczają one zakresu wynalazku.
Opis preparatywny 1 Związki o wzorze (C)
A. Roztwór kwasu 2-aminoizomosłowego(3,3g, 32 mmol) w absolutnym eUumle (100m1) ochłodzono do temperatury -78°C i HCl (gaz) barbotawano przez 10 minut. Kolbę uszczelniono przegrodą i mieszano w temperaturze otoczenia. Po upływie 14 godzin mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 5,3 g (wydajność 99%) 2-awinoizomaślanu etylu w postaci białego ciała stałego; NMR (CDCI3) 8,9 (br s, 3), 4,1 (q, 2), 1,7 (s, 6), 1,3 (t, 3) ppm.
186 474
B. W podobny sposób wytworzono następujący związek:
2-N-metyloaminopropionian etylu.
C. W podobny sposób wytworzono następujące związki:
2-metylo-2-aminopropionian etylu; '
2-metyioetylo-2-aminopropionian etylu;
2-(2-metylopropylo)-2-amimopropiomian etylu;
2-( 1 -metylopropylo)-2-aminopropionian etylu;
2-(hydroksymetylo)-2-aminopropioniam etylu;
2-( 1 -hydroksyetylo)-2-amimopropionian etylu;
2-(merkaptometylo)-2-aminopropionian etylu;
2-(2-metylotioetylo)-2-ammopropionian etylu;
2-(karboksymetylo)-2-ammopropionian etylu;
2-(aminokarbonylometylo1-2-aminopropionian etylu;
2-(2-karboksyetylo)-2-amimopropionian etylu;
2-(2-aminokarbonyloetylo)-2-aminopropionian etylu;
2-(3-guanidynopropylo)-2-aminopropionian etylu;
2-(4-guanidynobutylo)-2-ammopropionian etylu;
2-(4-aminobutylo)-2-aminopropionian etylu;
2-(4-amino-3-hydroksybutylo)-2-aminopropionian etylu;
2-(4-(N-tert-butoksykarbonyloamino)butyll-2-aminopropionian metylu;
2-(imidazo1-4-ylometylo)-2-aminopropionian metylu;
2-(fenylometylo)-2-aminopropionian metylu;
2-((4-hydroksyfenylo)metylo)-2-anmopropionian metylu;
2-(indol·3-ylometylo)-2-aminopropioniam metylu;
2-(2-merkaptoetylo)-2-aminopropionian metylu;
2-(2-hydroksyetylo)-2-amimopropiomiam metylu;
2-(3-aminopropylo)-2-aminopropionian metylu;
2-(3-ureidopropylo)-2-aminopropionian metylu; i
2-(2,2-dikarboksyetylo)-2-amimopropioniam metylu.
Opis preparatywny 2 Związki o wzorze (E)
A. Do roztworu 2-ammoizomaśla.nu etylu (2,0 g, 12 mmol) w suchym DMSO (125 ml) dodano pentafluoropirydyny (1,6 ml, 2,4 g, 14,4 mmol) i trietyloaminy (8,3 ml, 6,1 g, 6° mmol). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 4° godzin, po czym wylano ją do 300 ml wody i 300 ml octanu etylu. Warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano drugą porcją 100 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (250 ml), następnie solanką (250 ml), osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 3,5 g (92% wydajność) 4-N-(1-etoksykarbonylo-1-metyloetylolamino-2,3,5,6-tetrafluoropirydyny w postaci krystalicznego ciała stałego: NMR (CDCI3) 5,0 (br s, 1), 4,2 (q, 2), 1,7 (s, 6), 1,3 (t, 3)ppm.
B. W podobny sposób wytworzono następujące związki:
4-N-(1-tert-butoksykarbonylo-5-(N-tert-butoksykarbonylo)aminopent-1-ylo)amino2,3,5,6-tetrafluoropirydyna i
4-N-metylo-N-(1-etoksykarbonyloetylo)amino-2,3,5,6-tetrafluoropirydyna.
C. W podobny sposób wytworzono następujące związki:
4-N-( 1 -etoksykarbonylo-3 -metylobutylo)amino-2,3,5,6-tetrafluoropirydyna;
4-N-(1-etoksykarbonylo-2-metyiopropylo)ammo-2,3,5,6)-tetrafluoropirydyna;
4-N-(l·-etoksykarbomylo-2-metylobutylo)amimo-2,3,5,6-tetrafluoropiiydyna;
4-N-(1-etoksykarbonylo-2-merkaptoetylo)ammo-2,3,5,6-tetrafluoropirydyna;
4-N-(1-etoksykarbonylo-3-metylotiopropylo)amino-2,3,5,6-tetrafluoropirydyna;
4-N-( 1 -etoksykarbonylo-2-hydroksyetylo)amino-2,3,5,6-tetrafluoropirydyna;
4-N-(1-etoksykarbonylo-2-hydroksypropylo)amino-2,3,5,6-tetrafluoropirydyna;
4-N-(1-etoksykarbonylo-2-karboksyetylo)amino-2,3,5,6-tetrafluoropirydyna;
4-N-( 1 -etoksykarbonylo-2-aminok.arbonyloetylio)amino-2,3,5,6-tetrafluoropirydyna;
186 474
4-N-( 1 -etoksykarbonylo-3-karboksypropylo)amino-2,3,5,6-tetrafluoropir-ydyna;
4-N-(l-etoksykarbonylo-3-aminokarbonylopropylo)amino-2,3,5,6-tetrafluoropirydyna;
4-N-(1-etoksykarbonylo-2-imidazo1-4-yloetylo)amino-2,3,5,6-tetrafluoropirydyna;
4-N-( 1-etoksykarbonylo-2-fenylometyloetylo)am^:^io-2,3,5,6-tetrafluoropirydyna;
4-N-( 1 -etoksykarbonylo-2-indo13-yletylo)amino^^,3,5,6-tetrailuoropirydyna;
4-N-( 1 -etoksykarbonylo-4-guanidynobutylo)amino-2,3,5,6-tetrafluoropirydyna; i
4-N-( 1 -etoksykarbonylo-4-aminobutylo)amino-2,3,5,6-tetrafluoropirydyna.
Opis preparatywny 3 Związki o wzorze (G)
A. Do roztworu 4-N-Il-etoksJetarbonylo-lnmetyloetylo)-ayώlOj2,3,5,6-3etrafluoro-pirydyny (3,1 g, 9,8 mmol) w acetonitrylu (70 ml) dodano wodorku sodu (0,8 g, 20 mmol, 60% dyspersja w oleju mineralnym). Po zakończeniu wydzielania gazu, dodano jodometanu (1,25 ml,
2,8 g, 20 mmol) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę wylano następnie do 200 ml wody i 200 ml octanu etylu. Warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano drugą porcją 100 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem brunatnego oleju. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym dało 2,2 g (wydajność 68%) 4-N-metylo-N-(1-etoksykarbonylo-1-metyloetylo)amino-2,3,5,6tetrafluoropirydyny w postaci klarownej bezbarwnej cieczy: NMR (CDCI3) 4,2 (q, 2), 3,1 (s, 3), 1,6 (s, 6), 1,3 (t, 3) ppm.
B W podobny sposób, wytworzono następujące związki:
4-N-etylo-N-( 1 -etoksykarbonylo-1 -metyloetylojanino^^^^-tetrafluoropirydyna;
4-N-propylo-N-( 1 -etoksykarbonylo-1 -metyloetylo)anmo-2,3,5,6-tetoafluooopirydyna;
4-N-butylo-N-(1-etoksykarbonylo-1-metyloetylo)amino-2,3,5,6-tetoaf]uoroploydyna;
4-N-fenylo-N-( 1 -etoksykarbonylo-1 -metyloetyiojamino^^^^-tetrafluoropirydyna;
4-N-benzylo-N-(1-etoksykarbonylo-1-metyloetylo)alnino-2,3,5,6-tetraf]uooopioydyna;
4-N-(3-etoksykarbonylo)propylo-N-(1-etoksykarbonylo-1-metyloetylo)amino-2,3,5,6tetrafluoropirydyna;
4-N-(4-dimetyloaminokarbonylo)butylo-N-( 1 -etoksykarbonylo-1 -metyloetylo)amino2,3,5,6-tetoafluooopioydyna;
4-N-(4-dimetyloaminobutylo)-N-(1-etoksykarbonylo-1-metyloetylo)amino-2,3,5,6tetrafluoropirydyna;
4-N-propylo-N-(1-etoksykaobonylo-3-metylobutylo)amino-2,3,5,6-tetrafluooopπ·ydyna;
4-N-metylo-N-(1-etoksykaobonylo-2-metylopropylo)ami.no-2,3,5,6-tetoafluooopirydyna;
4-N-metylo-N-(1-etoksykaobonylo-2-metylobutylo)amino-2,3,5,6-tetoaf]uooopioydyna;
4-N-metylo-N-(l-etoksykaobonylo-2-meokaptoetylo)amino-2,3,5,6-tetrafluooopioydyna;
4-N-metylo-N-(1-etoksykarbonylo-3-metyli^^i^ip rop yloj-amino^^^^-tetrafluoropirydyna;
4-N-netylo-N-(1-etoksykarbony]o-2-hydooksyetylo)amino-2,3,5,6-tetoaf]uoropioydyna;
4-N-metylo-N-(1-etoksykaobonylo-2-hydroksypropylo)ijmno-2,3,5,6-tetra.fluoropioydyna;
4-N-metylo-N-( 1 -etoksykaobonylo-2-kaoboksyetylo)ammo-2,3,5,6-tetraf]uoroploydyna;
4-N-metylo-N-( 1 -etoksykaobonylo-2-aminokarbrnyloetylo)-amlno-2,3,5,6-tetrafluoropirydyna;
4-'N-metylo-N-(1-etoksykaobonylr-3-karboksypropylo)aInino-2,3,5,6-t.etoaΠuolΌpioydyna;
4-N-metylo-N-(1-etoksykaobonylo-3-ammokarbonylopropylo)amino-2,3,5,6-tetτafluoropirydyna;
4-N-metylo-N-(1-etoksykarbonylo-2-lmidazo1-4-yloetylo)-amlno-2,3,5,6-tetraf]uooopirydyna;
4-N-metylo-N-(1-etoksykaobonylo-2-fenylometyloetylo)-ίnnino-2,3,5,6-tetoaf]uorop^ydyna;
4-N-metylo-N-(1-etoksykaobonylo-2-indolo-3-yloetylo)-;jnino-2,3,5,6-tetraf.uorΌpioydyna;
4-N-metylo-N-( 1 -etoksykarbonyloA-guanidynobutylojamino^^^^-tetrafluoropirydyna i
4-N-Inetylo-N-(1-etoksykaobonylo-4-aminobutylo)amino-2,3,5,6-tetoaΩuooopirydyna.
186 474
Opis preparatywny 4 Związki o wzorze (J)
A. Do roztworu 4-[N-metylo-N-(1-etoksykarbonylo-1-metyloetylo)amino']-2,3,5,6-tetrafluoropirydyny (2,2 g, 6,6 mmol) w acetonitrylu (60 ml) dodano 2-benzyloksy-5-cyjanofenolu (1,5 g, 6,6 mmol) i węglanu cezu (2,8 g,8,6 mmol). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze 40°C przez 2 dni. Mieszaninę następnie ochłodzono do temperatury otoczenia i wylano do 200 ml 0,5 M wodnego roztworu KOH i 200 ml octanu etylu. Warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano drugą porcją 100 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 0,5 M wodnego roztworu KOH (200 ml), następnie solanką (200 ml), osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem żółtego oleju, który wytrącił się po odstaniu. Rekrystalizacja z 30% mieszaniny octan etylu/heksany dała 2,4 g (wydajność 68%) 4-benzyloksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-etoksykarbonylo-1-metyloetylo)amino)
3.5.6- trifluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitrylu w postaci białego krystalicznego ciała stałego: NMR (CDCl3) 7,6-7,1 (m, 8), 5,2 (s, 2), 4,2 (q, 2), 3,1 (s, 3), 1,6 (s, 6), 1,3 (t, 3) ppm.
B. W podobny sposób wytworzono następujące związki:
4-benzyloksy-3-[(4-(N-(1-tert-butoksykarbonylo-5-(N-tert-butoksykarbonyloamino)pentylo) amino)-3,5,6-trifluoro-pirydyn-2-ylo)oksy]benzomtryl i
4-benzyloksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-etoksykarbonylo)etyloamino)-3,5,6-trifluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl.
C. W podobny sposób wytworzono następujące związki:
4-benzyloksy-3-[(4-(N-etylo-N-( 1 -etoksykarbonylo-1 -metyloetylo)amino)-3,5,6-trifluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-propylo-N-(1-etoksykarbonylo-1-metyloetylolamino)-3,5,6-trifluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-butylo-N-( 1-etoksykarbonylo-1-metyloetylolamino)-3,5,6-trifluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl; '
4-benzyloksy-3-[(4-(N-fenylo-N-(1 -etoksykarbonylo-1 -m.etyloetylolamino1-3,5,6-trifluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-benzylo-N-( 1 -etoksykarbo nylo-1 -metyloetylo)amino)-3,5,6-trifluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-(3-etoksykarbonylopropylo)-N-(1-etoksykarbonylo-1-metyloetylo) amino)-3,5,6-trifluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(Ń-(4-aminokarbonylobutyl1-N-( 1 -etoksykarbonylo-1 -metyloetyloamino)-3,5,6-trifluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(Ń-(4-aminobutyło)-N-(1-etoksykarbonylo-1-m.etyloetylo)amino)3.5.6- trifluoropirydyn-2-ylo)-oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-propylo-N-(1-etoksykarbonylo-3-metylobutylo)amino)-3,5,6trifluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-((Ń-metylo-N-(1-etoksykarbonylo-2-metylopropylo)amino)-3,5,6tnfluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-etoksykarbonylo-2-metylobutylo)amino)-3,5,6trifluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-etoksykarbonylo-2-merkaptoetylo)ammo)-3,5,6trifluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-etoksykarbonylo-3-metylotiopropylo)amino)-3,5,6trifluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-etoksykarbonylo-2-hydroksyetylo)amino)-3,5,6trifluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-etoksykarbonylo-2-hydroksypropylo)amino)-3,5,6trifluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-ÓN-metylo-N-(1-etoksykarbonylo-2-karboksyetylo)amino)-3,5,6trifluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-etoksykarbonylo-2-karboksyetylo)amino)-3,5,6trifluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
186 474
4-benzyloksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-etoksykarbonylo-2-<aminokarbonyloetylo)amino)3.5.6- trifluoropirydyn-2-ylo)-oksy]benzonitryl; 4-benzyloksy-3-[S4-SN-metylo-N-(6-etoksykarbonylo-3-karboksylopropylo)ammo)3.5.6- trifluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3- [(4-(N-metylo-N-( 1 -etoksykarbonylo-3 aminokarbonylopropylo)amino)-3,5,6-trifluoropirydyn-2-ylo)-oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-metylo-N-(6-etoksykarbonylo-2-imidazolo-4-yloetylo)amino)3.5.6- trifluoropirydyn-2-ylo)-oksy]benzonitryl; 4-benzyloksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-etoksykarbonylo-2-fenylometyloetylo)amino)3.5.6- trifluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-ben2yloksy-3-[(4-(N-metylo-N-( 1 -etoksykarbonylo-2-indolo-3 -yloetylo)amino)-3,5,6trifluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-etoksykarbonylo-4-guanidynobutylo)ammo)-3,5,6trifluoropiiydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(6-etoksykαrbonylo-4-guamd)ylo-butoksylo-3,5,6-trifluoropirydyα.2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonylo-1-metyloetyloksy)-3,5,6-trifluoropirydyn-2-ylo) oksyjbenzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonylo-1-metyloetoksy)-3,5,6-trinuoropirydyn-2-ylo) oksyjbenzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-( 1 -etoksykarbonylo-1 -metyloetoksy)-3,5,6-trifluoropirydyn-2-ylo) oksyjbenzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonylo-1-metyloetoksy)-3,5,6-trifluoropirydyn-2-ylo) oksyjbenzonitryl;
4-benzyloksy-3 - [(4-( 1 -etoksykarbonylo-1 -metyloetoksy)-3,5,6-trifluoropirydyn-2-ylo) oksyjbenzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonylo-1-metyloetoksy)-3,5,6-triiluoropirydyn-2-ylo) oksyjbenzonitryl;
4-benz.yloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonylo-1-metyloetoksy)-amino)-3,5,6-trifluoropirydyn2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonylo-1-metyloetoksy)-3,5,6-trifluoropirydyn-2-ylo) oksyjbenzonitryl;
4-benzyloksy-3 - [(4-( 1 -etoksykarbonylo-3 -metylobutoksy)-3,5,6-trifluoropirydyn-2-ylo) oksyjbenzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonylo-2-metylopropoksy)-3,5,6-trifluoropirydyn-2-ylo) oksyjbenzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(6-etoksykarbonylo-2-metylobutoksy)-3,5,6-trifΊuoropirydyn-2-ylo) oksyjbenzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(6-etoksykarbonylo-2-merkaptoetoksy)-3,5,6-tπfiuoropi<·ydyn-2-ylo) oksyjbenzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonylo-3-metylotiopropoksylo-3,5,6-trifluoropirydyn-2ylo)oksy]benzonitiyl;
4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonylo-2-hy<droksyetoksy)-3,5,6-trifluoropirydyn-2-ylo) oksyjbenzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-( 1 -etoksykarbonylo-2-hydroksypropoksy)-3,5,6-trifluoropiiydyn-2-ylo) oksyjbenzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonylo-2-karboksyetoksy)-3,5,6-trifluoropirydyn-2-ylo) oksyjbenzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonylo-2-karboksyetoksy)-3,5,6-rrinuoropirydyn-2-ylo) oksyjbenzonitryl;
4-benzyloksy-3^[('i^-^(1-etoksykarbonylo-2-aminokajr^i^!^iyloe^oksy)-3,5,f)-trifluoro-pii^dyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(6-etoksykarbonylo-3-karboksy]opropoksy)-3,5,6-trifluoropπydyn2-ylo)oksy]benzonitryl;
186 474
4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonylo-3-aminokarbonylopropoksy)-3,5,6trifluoropirydyn-2-ylo)ksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(I-etoksykarbonylo-2-imidazoI-4-yloetoksy)-3,5,6-trifluoropirydyn2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-((4-(1-etoksykarbonylo-2-fenylometyloetoksy)-3,5,6-trifluoropyridin-2ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(i-etoksykarbonylo-2-indoI-3-yloetoksy)-3,5,6-trifluoropirydyn-2ylo)oksy]benzonitiyl;
4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonylo-4-guanidynobutoksy)-3,5,6-trifluoropirydyn-2ylo)oksy]benzonitryl i
4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonylo-4-guanidynobutoksy)-3,5,6-trifluoropirydin-2ylo)oksy]benzonitiyl.
Opis preparatywny 5 Związki o wzorze (L)
A. Do roztworu 4-benzyloksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-etoksykarbonylo-1-metyloetylo)amino)-3,5,6-trifluoropirydyn-2-ylo)-oksy]benzonitrylu (2,4 g, 4,5 mmol) w DMSO (50 ml) dodano3-((1-metylo)imidazolin-2-ylo)fenolu (0,8 g, 4,5 mmol) i węglanu cezu (1,9 g,
5.8 mmol). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze 35°C. Po upływie 13 godzin mieszaninę ochłodzono następnie do temperatury otoczenia i wylano do 200 ml wody i 200 ml octanu etylu. Warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano 100 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 0,5 M wodnym roztworem KOH (200 ml), następnie solanką (200 ml), osuszono nad MgSOą, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 4-benzyloksy-3-[(4-(N-metylo-N-( 1 -etoksykarbonylo-1 -metyloetylo)amino)-6-(3-(I-metylo-imidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo) oksyjbenzonitTylu w postaci ciała stałego NMR (CDCI3) 7,4-7,0 (m, 12), 5,0 (s, 2), 4,2 (q, 2), 3,9 (t, 2), 3,5 (t, 2), 3,1 (s, 3),
2.8 (s, 3), 1,6 (s, 6), 1,3 (t, 3) ppm.
B. W podobny sposób wytworzono następujące związki:
4-benzyloksy-3-[*(4-(N-(I-tert-butoksykarbonylo-5-(N-tert-butoksykarbonylo)ainmopentI-ylo)amino)-6-(3-(1-metyloimidaz:oI-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-(1-tert-butoksykarbonylo-5-(N-tertbutoksykarbonylo)aminopent1-ylo)amino)-6-(3-(1-metylo-imidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]-benzonitryl i
4-benzyloksy-3-[(4-(N-metylo-N-(I-etoksykarbonylo)etyloamino)-6-(3-(1-metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzomtryl.
C. W podobny sposób wytworzono następujące związki:
4-benzyloksy-3 -[(4-(N-etylo-N-( 1 -etoksykarbonylo-1 -metyloetylo)amino)-6-(3 -(1 -metyloimidazol-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-propylo-N-(1 -etoksykarbonylo-1 -metyioetylo)amino)-6-(3-( 1 -metyloimidazol-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-butylo-N-(1 -etoksykarbonylo-1 -metyloe1ylo)amino-6-(3-( 1 -metyloimidazol-2-ylo)fenoksylo-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-fen.ylo-N-( 1 -etoksykarbonylo-1 -metyloetylo)amino-6-(3-(1 -metyloimidazol-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylooksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-ęN-benzylo-N-(1-etoksykarbonylo-i-metyloetylo)amino)-6-(3-(1-metyloimidazoI-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-(3-etoksykarbonylopropylo)-N-(i-etoksykarbonylo-1-metyloetylo) amino)6-(3 -(1 -metyloimidaz.olin-2-ylo)fenoksy)-3,5 -difluoropirydyn-2 -ylo)oksy]benzonitiyl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-(4-aminokarbonylobutylo)-N-(i-etoksykarbonylo-1-metyloetyloamino-6-(3-(1-metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropiiydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-(4-aminobutylo)-N-(1-etoksykarbonylo-I-metyloetylo)amino)-6(3-(1-mctyloimidazol-2-ylo)-fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-propylo-N-(1-etoksykarbonylo-3-metylobutylo)amino-6)-(3-(1metyloimidazoi-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
186 474
4-benzylokty-3-[(4-(N-metylo-N-(l-etoksykarbonylo-2-metylopropylo)ammo-6-(3-(lmetyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-etoksykarbonylο-2-metylobutylo)amino)-6-(3-(1metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-etoksykarbonylo-2-merk.aptoetylo)amino)-6-(3-(1metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-etoksykarbonylo-3-metylotiopropylo)amino)-6-(3(l-metyloimidazolin-2-ylo)fenokty)-3,5-difluoropirydyn~2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3 - [(4-(N-metylo-N-( 1-etoksykarbonylo-2-hydroksyetylo)ammo)-6-(3-(1 metyloimidazo1-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-ben^^^^sy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-etoksykarbo^^^i^^^-^^(d^(^l^i^;y^i^(^^;^l^io)amino)-6-(3(1 -metyloimidazolm-2-ylo)fenoksy)-3,5 -difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-etoksykarboi^^:^(^^^^]^:arb^^i^;^(^tt^l^io):a]^i^:no)-6-(3-(1metyloimidazo1-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-metylo-N-(l-etoksykarbonylo-2-karboksyetylo);jmno)-6-(3-(-metyloimidazo1-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-etoksykarbonylo-2-aminokabonyloetylo)ammo)-6(3-(l-metyloimlda.zol-2-ylo)fenokty)-3,5-difluoropίrydyn-2-ylo)oksy]benzomtryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-etoksykarbonylo-3-karboksylopropylo)amino)-6-(3(1 -metyloimidazołin-2-ylo)fenokty)-3,5 -difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-etoksykarbonylo-3-aminokarbonylopropylo)amino)6-(3 -(1 -metylomHdazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-etoksykarbonylo-2-imidazol-4-yloetylo)ammo)-6(3-(1-metyloimidazolm-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3 -[(4-(N-metylo-N-( 1 -etoksykarbonylo-2-fenylometyloetylo)amino)-6-(3 (1-metyloimidazo1-2-ylo)-fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-etoksykarbonylo-2-indo1-3-yloetylo)amino)-6-(3(1-metyloimidazol-2-ylo)-fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzylokty-3-[(4-(N-metyIo-N-(l-etoktykarbonylo-4-guaIndynobutylo)amino-6-(3(1 -metyloimidazolin-2-ylo)-fenoksy)-3,5 -difluoropirydyn-2-ylo)oksy]beinzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(N-metylo-Nτ-(1-etoktykarbonylo-4-guίmidynobutylo)amino)-6-(3(l-metyloimidazol-2-ylo)fenokty-3,5-difluoropirydyn-Z-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-( 1-et.oksykarbonylo-1-metyloetoksy)-6-(3-(1-metyloimidazo1-2-ylo) fenokty)-3,5-dlfluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzomtryl;
4-benzyloksy-3 - [(4-( 1 -etoksykarbonylo-1 -metyloetoksy)-6-(3 -(1 -metyloimidazol-2-ylo) fenokty)-3,5-difluoroplr·ydyn-2-ylo)oksy]benzonltryl;
4-benzyloksy-3 - [(4-( 1 -etoksykarbonylo-1 -metyloetoksy)-6-(3 -(1 -metyloimidazol-2-ylo) fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)okty]benzonitryl;
4-benzyloksy-3 - [(4-( 1 -etoksykarbonylo-1 -metyloetoksy)-6-(3 -(1 -metyloimidazol-2-ylo) fenoksy)-3,5-diflHoropiry^dyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-( 1-etoksykarbonylo-1-metyloetoksy)-6-(3-(1-metyloi.mida.zo1-2-ylo) fenoksy)-3,5 -difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(l-etoktykarbonylo-l-metyloetokty)-6-(3-(l-metyloimidazolin-2-ylo) fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)okty]benzJonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-( 1 -etoksykarbonylo-1 -metyl oetoksy)-6-(3-( 1 -metyloimidćz,oiin-2-ylo) fenokty)-3,5-difluoropiry^dlyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-( 1 -etoksykarbonylo-1 -metyloetoksy)-6-(3-( 1 -metyloimid azolm^-yk) fenokty)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonylo-1 -metylobutoksy)-6-(3-(1-metyloimidazolin-2-ylo) fenokty)-3,5-dlfluoroplrydyn-2-ylo)okty]benzomtryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoktykarbonylo-3-metylobutoksy)-6-(3-(l-metylolmldazolln-2ylo)fenokty)-3,5-diί^uoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy- 3-[(4-(1-etoksykarbonylo-2-metylop ro p oks y)-6-(3-(1-metyloimidazolin-2ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
186 474
4-nenzylokyy-3-[(4-(1-ctoksykarbonylo-2-metylobutoksy)-6-(3-(1-mctyloimldazoIin-2ylo)fenokyy-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)akyy]bcnkonitryl;
4-benkyloksy-3-[(4-(1-ctokyyka.rbonyio-3-wetylotiopropoksy)-6-(3-(1-metyIoiwidakaIm-2-yIo)fcnoksy)-3,5-difluorapirydyn-2-ylo)okyy]bcnzonitryI;
4-ncnzylaksy-3-[(4-( 1-ctokyykarbanyIo-2-hydroksyetokyy)-6-(3-(1 -metyloiwidako^2-ylo) fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-yla)okyy]benzonItryl;
4-ncnkylokyy-3-[(4-(1 -etoksykarbonylo-2-hydrokyypropoksy)-6-(3-(1 wetyIoiw.idazaIin-2-ylo)fcnoksy)-3,5-difIuoropirydyn-2-ylo)okyy]ncnzonitryl;
4-ncnzyloksy-3-[(4-(1-etokyykarnonylo-2-kaboksyetoksy)-6-(3-(1-metyloimidazol-2-ylo) fenoksy)-3,5 -difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl;
4-benzyloksy-3-[(4-(1 -ctokyykarnanyla-2-karbokyyetokyy)-6-(3-( 1-metyloimidazol-2-ylo) fenokyy)-3,5-difluoropirydyn-2-yIo)oksy]ncnzonItryl;
4-bcnzyloksy-3-[(4-(1-etokyykarbanylo-2-aminokarbonyloetoksy)-6-(3-(1-metyloimIdakoI-2-yIo)fcnoksy)-3,5-difluorapirydyn-2-yIo)oksy]nenzonitryI;
4-nenkyIoksy-3-[(4-( 1 -ctokyykarbonyIo-3-karnoksyIopropaksy)-6-(3 -(1 -wetyloimidak.olin-2-yIo)fenokyy)-3,5-difluoropirydyn-2-yIo)oksy]benzonitryl;
4-nenzyloksy-3-[(4-(1-ctokyykarbonylo-3-aminokarbonylopIΌpoksy)-6-(3-(1-metyIoimidakoIin-2-ylo)fenokyy)-3,5-difIuoropirydyn-2-ylo)oksy]bcnkanitryl;
4-bcnkyloksy-3-[(4-(1-etaksykarnonylo-2-imidazo1-4-yIoetakyy)-6-(3-(1-metyloimidakolm-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)okyy]bcnkonItryl;
4-benzylokyy-3-[(4-(1-etoksykarnonylo-2-fenylometylo-etoksy)-6-(3-(1-o^etyIoiwidakol-2-yla)fenoksy-3,5-difluaropirydyn-2-ylo)okyy]benkomtryl;
4-benzylokyy-3 - [(4-( 1 -etoksykarbonylo-2-indo1-3 -yloetoksy)^-^ -(1 -metyloimidazol-2ylo)fenakyy)-3,5-difluorapirydyn-2-ylo)okyy]nenzonItryl;
4-nenzyloksy-3-[(4-(1-etaksykarbonylo-4-gualid;ylobutoksy)-6-(3-(1-mctyloimidazoIIn-2-ylo)fcnokyy)-3,5-difluoIΌpirydyn-2-ylo)oksy]benzonitryl i
4-benzyloksy-3-[(4-( 1 -ctoksykarbonylo-4-guanidynobutokyy)-6-(3-( 1 -metyloimidazol-2-ylo)fenoksy)-3,5'difluoropirydyQ-2-ylo)oksy]benzonitsyI.
Opis preparatywny 6 Związki o wzorze (N)
A. Do roztworu 2-hydrokyy-4-mctylowalcrianIanu etylu (0,50 g, 2,5 wwoI) w suchym DMF (25 ml) dodano pentafluoropirydyny (0,31 wl, 0,47 g, 2,8 mmol) i węglanu cezu (1,1 g, 3,3 wmol). Uzyskaną mieszaninę ogrzano do temperatury 45°C i mieszano w tej temperaturze przez 10 dni, następnie wylano do 100 ml wody i 100 ml octanu etylu. Wodną warstwę oddzielono i ekstrahowano drugą porcją 500 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (100 ml), następnie solanką (100 wl), osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 0,87g (wydajność 99%) 4-(1etoksykabonyIo-3-metylobutylo)oksy-2,3,5,6-tetrafluoropirydyny w postaci klarownej żółtej cieczy:
NMR (CDC13) 5,2 (d, 1), 4,3-4,1 (w, 3), 2,0 (w, 1), 1,8 (w, 1), 1,3 (m, 3), 1,0 (w, 6) ppm.
B. W podobny sposób wytworzono następujące związki:
4-(1-etokyykarbonylo-3-metylonutylo)oksy-2,3,5,6-tctrafIuoropirydyna;
4-(l-etaksyk(rbonyla-2-wetylopropylo)okyy-2,3,5,6-tetrafIuoropirydyna;
4-(1-ctoksykarnonylo-2-wetylobutylo)oksy-2,3,5,6-tctrafIuoropitydyna;
4-( 1 -ctokyykarbonylo-2-merkaptoetylo)okyy-2,3,5,6-tetraΩuoropirydyna;
4-(1-ctokyykarbonylo-3-wctylotiopropyIo)okyy-2,3,5,6-tctrafIuoropirydyna;
4-( 1 -etokyykarbonylo-2-hydroksyety[o)okyy-2,3,5,6-tetrafIuoropirydyna;
4-( 1 -etoksykarbonylo-2-hydroksypropyIo)oksy-2,3,5,6-tetrafIuoropirydyna;
4-( 1 -ctokyykarbonyIo-2-karboksyetyIo)oksy-2,3,5,6-tctraf^uoropirydyna;
4-(1-etoksykarbonylo-2-aminokarbonyIoetyIo)oksy-2,3,5,64etrafluoropirydyna;
4-(l-etokyykarbonylo-3-karbokyypropyIo)oksy-2,3,5,6-tetrafIuoropirydyna;
4-(1-etokyykarbonylo-3-awinokarbonyIopropyIo)aksy-2,3,5,6-tetrafIuoropirydyna;
4-(l-ctokyykarbonylo-2-imidaka1-4-yIoctylo)okyy-2,3,5,6-tctrafluoropirydyna;
186 474
4-(1-etoksykarbonylo-2-fenylometyloetylo)oksy-2,3,5,6-tetoafluoroploydyna;
4-( 1 -etoksykarbonylo-2-indoi-3-yloetylo)oksy-2,3,5,6-tetrafluoropirydyna;
4-(l-etoksykarbonylo-4-guanidynobutylo)oksy-2,3,5,6-tetrafluoropioydyna i
4-(1-etoksykaobonylo-4-aminobutylo)oksy-2,3,5,6-tetoafluoIO>plr·ydyna.
Opis preparatywny 7 Związki o wzorze (Q)
A. Do roztworu 4-benuyloksy-3-[(4-(N-(1-tert-butoksykaobonylo-5-(N-tert-butoksykaobonyloaInlno)pentylo)amino)-6-(3-(1-metylo)lmidauo1-2-ylo)fenoksy-3,5-difluoropirydyn2-ylo)oksy]benzonitrylu (600 mg, 0,74 mmol) w 25 ml CH2O2 dodano 25 ml TFA. Uzyskaną mieszanię mieszano w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny, następnie wszystkie części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 25 ml mieszaniny metanol/woda w stosunku 3:2 i dodano K2CO3 aż do osiągnięcia pH 11 (1,05 g, 7,4 mmol), a następnie kwasu amidynylosulfonowego (275 mg, 2,22 mmol). Po 30 minutach, pobrano próbkę i zanalizowano metodą HPLC w kolumnie C18 Dynamax stosując gradient 20-80% acetonitrylu w wodzie z 0,1% kwasem trifluorooctowym w celu stwierdzenia przebiegu reakcji do końca. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia rozpuszczalnika i uzyskany roztwór wodny ekstrahowano trzykrotnie acetonitrylem. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, przesączono przez kolumnę wypełnioną celitem i zatężono do 800 mg 4-benuyloksy-3-[(4-(N-(k;α·boksy-5-guanidynopennylo)-aInino)-6-(3-(1metylo)imidauo1-2-ylo)fenoksy-3,5-dlfluoropioydyn-2-yło)-oksy]benzonitoylu w postaci oleju.
B. W podobny sposób wytworzono następujący związek:
4-benzyloksy-3-[(4-(N-(karboksy-5-guanid;ynylopentylo)-amino)-6-(3-(1-metylo)imidaurlln-2-ylo)fenoksy-3,5-difluorop:oydyn-2-ylo)okSy]benuomtoyl.
C. W podobny sposób wytworzono następujący związek:
4-benzyloksy-3-[(4-(N-metylo-N-(kaoboksy-5-guamdyno-pentylo):nnino)-6-(3-(1-metylo) inidauolπn-2-ylo)fenoksy-3,5-difluooopirydyn-2-ylo)rksy]benuonltryΊ.
Przykład 1.
Związki o wzorze (la)
A. Roztwór 4-benzyloksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-etoksykaIbonylo)-metyloety]olanino)6-(3-(1 -metylo)imidazolin-2-ylo)fenoksy-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzonitrylu (0,98 g, 1,46 mmol) w absolutnym etanolu (40 ml) ochłodzono do temperatury -78°C i HCl (g) barbotowano przez mieszaninę w ciągu 15 minut. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 godzin, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem bez ogrzewania z wytworzeniem białej pianki. Tę piankę rozpuszczono w absolutnym etanolu (40 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i jednocześnie przez mieszaninę łagodnie barbotowano NH3 (gaz). Po upływie 2 godzin mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą HPLC w kolumnie Cl 8 Dynamax z zastosowaniem gradientu 20-80% acetonitrylu w wodzie z 0,1% kwasem trifluorooctowym dało sól kwasu trifluorooctowego 4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1etoksykarbonylo-1-metyloetylo)ammo)-6-(3-(1-metyloimidauolln-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoroploydyn-2-ylo)oksy]benuamidyny w postaci białego ciała:
NMR (DMSO-dć) 10,2 (br s, 1), 9,0 (br s, 2), 8,7 (brs, 2), 7,3-7,6 (m, 6), 7,0 (d, 2), 3,94,2 (m, 6), 3,0 (s, 3), 2,9 (s, 3), 1,5 (s, 3), 1,1 (t, 3) ppm.
B. W podobny sposób wytworzono inne związki według wynalazku:
4-hydroksy-3-[(4-(N-(1-kaoboksy-5-guanidynopentylo)amino)-6-(3-(1-metyloimidauolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-dif]uorΌpirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
NMR (DMSO-d6) 11,1 (br s, 1), 10,3 (br s, 1), 9,1 (br s, 2), 8,9 (br s, 2), 7,0-7,7 (m, 10),
6,6 (d, 1), 4,3 (m, 1), 4,0 (m, 2), 3,9 (m, 2), 3,1 (m, 2), 3,0 (s, 3), 1,8 (m, 2), 1,5 (m, 4) ppm;;
4-hydroksy-3-[(-4-(1-etoksykarbonylo-3-metylobutoksy)-6-(3-(1-metyloimidazolin-2-ylo) fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
NMR(DMSO-de) 10,2 (s, 1), 9,0 (br s, 2), 8,8 (br s, 2), 7,3-7,6 (m, 6), 7,0 (d, 1), 5,2 (m, 1), 4,2 (q, 2), 3,9-4,1 (m, 4), 2,9 (s, 3), 1,7-2,0 (m, 3), 1,2 (t, 3), 1,0 (s, 3), 0,95 (3, 3) ppm i
4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-etoksykarbrnyloetylo)-amino)-6-(3-(1-metylolmidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoi^opiiy^dy^n-2-ylo)oksy]benza^iidyna;
186 474
NMR (DMSO-dó) 10,2 (br s, 1), 9,0 (br s, 21), 8,8 (br s, 2), 7,3-7,6 (m, 6), 7,0 (d, 2), 4,4 (q, 2), 3,8-4,2 (m, 5), 3,0 (s, 3), 2,9 (s, 3), 1,4 (d, 3), 1,2 (t, 3) ppm.
C. W podobny sposób wytworzono następujące związki:
4-hydroksy-3-[(4-SN-etylo-N-( 1 -etoksykarbonylo-1 -metyloetylo)amino)-6-(3-( 1 -metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-propylo-N-( 6-etoksyk(rbonllo-1 -metyloetylo)amino)-6-(3-( 1-metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-butylo-N-(6 -etoksykarbonylo-1 -metyloetylo)amino)-6)-S3-(1 -metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-fenylo-N-( 1 -etoksykarbonylo-1 -metyloetylo)amino)-6-(3 -(1 -metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-benzylo-N-( 1 -etoksykarbonylo-1 -metyloetylo)amino)-6-(3-(1-metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-(3-etoksykarbonylopropylo)-N-(1 -etoksykarbonylo-1 -metyloetylo) ammo)-6-(3-(1-metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-(4-aminok;«bonylobutylo)-N-(1-etoksykarbonylo-1-metyloetylo) amino)6-(3-(1-metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[S4-SN-(4-aminobutylo)-N-( 1 -etoksykarbonylo-1 -metyloetylo)amino)-6(3 -(1 -metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5 -difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-propylo-N-(1-etoksykarbonylo-3-metylobutylθ)amino)-6-(3-STmetyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-( 1-etoksykarbonylo-2-metyiopropylo)amino)-6-(3-( 1-metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-S 1 -etoksykarbonylo-2-metylobutylo)amino)-6-(3-( 1 -metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difłuoropirydin-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-etoksykarbonylo-2-merkaptoetylo)atnmo)-6-(3-(1-metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-(6-etoksykarbonylo-3-metylotiopropylo)amino)-6-(3-(6metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-etoksykarbonylo-2-hydroksyetylo)anllno)-6(3-S6-metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3 -[(4-(N-metylo-N-( 1 -etoksykarbonylo-2-hydroksypropylo)amino)-6-(3 -(1 metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-(6-etoksykarbonylo-2-karboksyetylo)aιτino)-6-(3-(1-metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-(6-etoksykarbonylo-2-karboksyetylo)amino)-6-(3-(1-metyIoimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-(6-etoksykarbonylo-2-ammokarbonyloetylo)amino)-6(3-(1-metyloimidazolln-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benz(midyna;
4-hydroksy-3 - [(4-(N-metylo-N-( 1 -etoksykarbonylo-3 -karboksylopropylo)amino)-6-(3 (6-metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropiI·ydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-CN-metylo-N-(1-etoksykarbonylo-3-aminokarbonylopropylo)amino)6-(3-(1-metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-(6-etoksykαrbonylo-2-imidazo6-4-yloetylo)(mino)-6-(3(1 -metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-etoksykarbonylo-2-fenylometyloetylo)(mino)-6-(3(1-metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3 - [(4-(-STmetylo-Ń-( 1 -etoksykαrbonylo-2-indo6-3-yloetylo)αmino)-6-(3-(1 -metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-( 1 -etoksykarbonylo-4-guanidynobutylo)amino)-6-(3-( 1 metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-etoksykarbonylo-4-guanidynobutylo)amino)-6-(3-(1metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
186 474
4-hydroksy-3-[(4-( 1 -etoksykarbonylo-1 -metyloetoksy)-6-(3 -(1 -metyloimidazol-2-ylo) fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-( 1 -etoksykarbonylo-1 -metyloetoksy)-6-(3-( 1 -metyloimidazol-2-ylo) fenoksy)3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3 - [(4-( 1 -etoksykarbonylo-1 -metyloetoksy)-6-(3 -(1 -metyloimidazol-2-ylo) fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3 - [(4-( 1 -etoksykarbonylo-1 -metyloetoksy)-6-(3 -(1 -metyloimidazol-2-ylo) fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3 - [(4-( 1 -etoksykarbonylo-1 -metyloetoksy)-6-(3 -(1 -metyloimidazol-2-ylo) fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(l -etoksykarbonylo-1 -metyloetoksy)-6-(3-(l -metyloimidazolin-2-ylo) fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3 - [(4-( 1 -etoksykarbonylo-1 -metyloetoksy)-6-(3 -(1 -metyloimidazolin-2-ylo) fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3 - [(4-( 1 -etoksykarbonylo-1 -metyloetoksy)-6-(3 -(1 -metyloimidazol-2-ylo) fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(l-etoksykarbonylo-3-metylobutoksylo-6-(3-(l-metyloimidazol-2-ylo) fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-( 1 -etoksykarbonylo-2-metylopropoksy)-6-(3-(l -metyloimidazolin-2-ylo) fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(l-etoksykarbonylo-2-metylobutoksy)-6-(3-(l-metyloimidazolin-2-ylo) fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(l-etoksykarbonylo-2-merkaptoetoksy)-6-(3-(l-metyloimidazolin-2-ylo) fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(l-etoksykarbonylo-3-metylotiopropoksy)-6-(3-(l-metyloimidazolin2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(l-etoksykarbonylo-2-hydroksyetoksy)-6-(3-(l-metyloimidazol-2-ylo) fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(l-etoksykarbonylo-2-hydroksypropoksy)-6-(3-(l-metyloimidazolin-2ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(l-etoksykarbonylo-2-karboksyetoksy)-6-(3-(l-metyloimidazol-2-ylo) fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(l-etoksykarbonylo-2-karboksyetoksy)-6-(3-(l-metyloimidazol-2-ylo) fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3 - [(4-( 1 -etoksykarbonylo-2-aminokarbonyloetoksy)-6-(3 -(1 -metyloimidazol-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3 - [(4-( 1 -etoksykarbonylo-3 -karboksylopropoksy)-6-(3 -(1 -metyloimidazolin2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(l-etoksykarbonylo-3-aminokarbonylopropoksy)-6-(3 -(1 -metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5 -difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(l-etoksykarbonylo-2-imidazol-4-yloetoksy)-6-(3-(l-metyloimidazolin2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3 -[(4-( 1 -etoksykarbonylo-2-fenylometyloetoksy)-6-(3-( 1 -metyloimidazol-2ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(l-etoksykarbonylo-2-indol-3-yloetoksy)-6-(3-(l-metyloimidazol-2ylofenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-( 1 -etoksykarbonylo-4-guanidynobutoksy)-6-(3 -(1 -metyloimidazolm-2ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidynai
4-hydroksy-3-[(4-(l-etoksykarbonylo-4-guanidynobutoksy)-6-(3-(l-metyloimidazol-2ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna.
186 474
Przykład 2
Związki o wzorze (Ib)
A. Roztwór soli kwasu trifluorooctowego 4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-etoksykarbonylo-1-metyloetylo)amino)-6-(3-(1-metylo)imidazolin-2-ylo)fenoksy-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyny, (0,10 g, 0,1I mmol) w 12 ml 6 N wodnego roztworu HCl mieszano w temperaturze 65°C przez 1 godzinę. Następnie ochłodzono go do temperatury otoczenia, rozcieńczono acetonitrylem i kwasem trifluorooctowym oraz oczyszczono metodą HPLC w kolumnie Cl 8 Dynamax z zastosowaniem gradientu 20-80% acetonitrylu w wodzie z 0,i% kwasem trifluorooctowym z wytworzeniem soli kwasu trifluorooctowego 4-hydroksy-3-[(4(N-metylo-N-( 1 -karboksy- i -metyloetylo)amino)-6-(3-( i -metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyny w postaci białego ciała stałego: NMR (DMSOd6),TFA) 10,2 (br s, 1), 9,0 (br s, 2), 8,8 (br s, 2), 7,3-7,6 (m, 6), 7,0 (d, 2), 4,1 (m, 2), 3,9 (m, 2), 3,0 (s, 3), 2,9 (s, 3), 1,4 (s, 3) ppm.
B. W podobny sposób wytworzono następujące związki:
4-hydroksy-3-[(4-(I-karboksy-3-metylobutoksy)-6-(3-(1-metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna; NmR (DMSO-d6) 9, (br s, 2), 8,8 (br s, 2), 7,37,6 (m, 6), 7,0 (d, 1), 5,2 (m, 1), 3,9-4,1 (m, 4), 2,9 (s, 3), 1,7-2,0 (m, 3), 1,0 (s, 3), 0,95 (s, 3) ppm;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-(I-karboksyetylo)amino)-6-(3-(I-metyloimidazolin-2ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna; NMR (DMSO-df,) 10,2 (br s, 1), 9,0 (br s, 2), 8,8 (br s, 2), 7,3-7,6 (m, 6), 7,0 (d, 2), 4,3 (q, 2), 4,1 (m, 2), 3,9 (m, 2), 3,0 (s, 3), 2,9 (s, 3), 1,4 (d, 3) ppm;
C. W podobny sposób wytworzono następujące związki:
4-hydroksy-3-[(4-(N-etylo-N-( I-karboksy-I -metyloetylo)-amino)-6-(3-(1 -metyloimidazolin-2-ylo)fenolksy)-3,5-difluoropiiydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-propylo-N-( I -karboksy-1 -metyloetylo)amino)-6-(3-( I -metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5 -difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-butylo-N-(I-karboksy-1-metyloetylo)-amino)-6-(3-(1-metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3 -[(4-(N-fenylo-N-( I -karboksy-1 -metyloetylo)-amino)-6-(3 -(1 -metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difuoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-benzylo-N-(1 -karboksy-1 -metyloetylo)amino)-6-(3-(1 -metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-(3-karboksypropylo)-N-(I-karboksy-I-mety'loetylo)amino)-6-(3-(1metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-(4-aminokarbonylobutylo)-N-(1-karboksy-1-metyloetylo)amino)6-(3-(I-metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-(4-aminobutylo)-N-( 1 -karboksy-1 -metyloetylo)amino)-6-(3 -(1 -metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-propylo-N-(1-karboksy-3-metylobutylo)amino)-6-(3-(I-metyloimidazolin-2-ylo)fenoksylo-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3 -[(4-(N-metylo-N-( I -karboksy-2-metylopropylo)amino)-6-(3 -(1 -metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(^4-(N-^etyl^o-l^-^(i-ka.rboksy-2-metylobutyliD)^^^^^o)-^^(3-(1-metyloimidazolin-2-ylo)fenoksylo-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-(I-karboksy-2-merkaptoetylo)ammo)-6-(3-(I-metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3 -[(4-(N-metylo-N-( I -karboksy-3-metylotiopropylo)amino)-6-(3 -(I -metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-karboksy-2-hydroksyetylo)ammo)-6-(3-(I-metyloimidazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-karboksy-2-hydroksypropylo)amino)-6-(3-(1-metyloimidazolin-2-ylo)fenoksylo-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
186 474
4-hydroksy-3 - [(4-(N-metylo-N-( 1 -karboksy-2-karboksyetylo)amino)-6-(3 -(1 -metyloimidazolm^-ylofenoksy^^-difluoropirydyn^-ylo^ksy^enzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-( 1 -karboksy^-karboksyetylojaminoFó-^^ 1 -metyloimidazolin-2-ylo)fenoksylo-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benuamidyna;
4-hydooksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-kaoboksy-2-aminokarbonyloetylo)ammo)-6-(3-(1-metyloimIdazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropIrydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-karboksy-3dkj0^oksy)propyloramino)-6-(3-(1-metyloimidazolin^-ylofenoksyj^S-diiluoropirydyn^-ylo^ksy^enzamidyna;
4-hydroksy-3 - [(4-(N-metylo-N-( 1 -karboksy-3 -aminokarbonylopropylo)amIno)-6-(3 -(1 metyloimidauolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydooksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-kaobokSy-2-Imidauo1-4-yloetylo)amino)-6-(3-(1-metyloi.midauolln-2-ylo)fenoksy)-3,5-dlfluorΌpirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-( 1 -kaiboksy-2-fenylometyloetylo)ammo)-6-(3-( 1 -metyloImidauolIn-2-ylo)fenoksy)-3,5-dlfluooopioydyn-2-ylr)oksyJbenzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-kaoboksy-2-Indol-3-yloetylo)amiino)-6-(3-(1-metyloimIdazolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoroplrydyn-2-y]o)rksy]benzaniIdyna;
4-hydooksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-karboksy-4-guίUMd;ynobutylo)ίunino)-6-(3-(1-metylolmidazolin-2-ylo)fenoksylo-3,5-difluoropioydyn-2-ylo)oksy]benuamldyna;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-( 1 -karboksy-4-guanidynobutylo)amino)-6-(3 -(1 -metyloimidazolin^-ylofenoksy^^-difluoropirydyn^-ylo^ksy^enzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(1-karboksy-1-metyloetoksy)-6-(3-(1-metyloimidazol-2-ylo)fenoksy)3.5- dif]uoropirydyn-2-ylo)oksy]benuamidyna;
4-hydroksy-3 - [4-( 1 -karboksy-1 -metyloetoksy)-6-(3-( 1 -metyloimidazol-2-ylo)fenoksy)3.5- difluooopirydyn-2-ylo)-oksy]benuamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-( 1 -karboksy-1 -metyloetoksy)-6-(3-( 1 -metyloimidazol-2-ylo)fenoksy)3.5 -dlfluooopIoydyn-2-ylo)-oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(i^^(1-karboksy-1-metyloetoksy)-6-(3-(1-metyloimidazol-2-ylo)fenoksy)3.5 -difluoropirydyn-2-ylo)-oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-( 1 -karboksy-1 -metyloetoksy)-6-(3-( 1-metyloimidazol-2-ylo)fenoksy)3.5 -difluoropirydyn^-ylo^oksy^enzamidyna;
4-hydooksy-3-[(4-(1-karboksy-1-metyloetoksy)-6-(3-(1-metyloimidauolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-dlfluooopioydyn-2-ylo)-oksy]benuamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-( 1 -karboksy-1 -metyloetoksy)-6-(3-(1-metyloImidazolIn-2-ylo)fenoksy)-3,5 -difluoropirydyn-2-ylo)-oksy]benzamIdyna;
4-hydroksy-3-[(4-( 1 -karboksy-1 -metyloetoksy)-6-(3-( 1 -metyloimidazol-2-ylo)fenoksy)3.5- dif]uoropioydyn-2-ylo)-oksy]benuamidyna;
4-hydookSy-3-[(4-(1-karboksy-3-metylobutoksy)-6-(3-(1-metyloImldauol-2-ylo)fenoksy)-3,5 -dif]uooopioydyn-2-ylo)-oksy]benzamidyna;
4-hydooksy-3-[(4-(1-karboksy-2-metylopropoksy)-6-(3-(1-metylolmidauolm-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoroplrydyn-2-ylo)-oksy]benuamldyna;
4-hydooksy-3-[(4-(1-kaoboksy-2-metylobutoksy)-6-(3-(1-metylolπUdjuolin-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluooopioydyn-2-ylo)-oksy]benuamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(1-karboksy-2-merkaptoetoksy)-6-(3-(1-metyloImidazolIn-2-ylo)fenoksy)-3,5-difϊuooopioydyn-2-ylo)-oksy]benuamidyna;
4-hydroksy-3 - [(4-( 1 -karboksy-3 -metylotiopropoksy)-6-(3 -(1 -metylolmidauolin-2-ylo) ('enoksy^^-dinuoropn-ydyn^-yk^oksy^enzamidyna;
4-hydooksy-3-[(4-(1-kaoboksy-2-hydroksyetoksy)-6-(3-(1-metyloIlnidazo]-2-y]o)fenoksy)-3,5 -dIfluoropIrydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(1-kaoboksy-2-hydooksypoopoksy)-6-(3-(1-metyloimidauolin-2-ylo) fenoksy)-3,5-dIfluoroploydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-( 1 -kaoboksy-2-karboksyetoksy)-6-(3-( 1 -metyloimidazol-2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropyridin-2-ylo)oksy]benuamidyna;
4-hydooksy-3-[(4-(1-karboksy-2-karboksyetoksy)-6~(3~(1-metyloimidauo1-2-ylo)fenoksy)-3,5 -dlfluoroplrydyn-2-ylo)-oksy]benuamidyna;
186 474
4-hydroksy-3-[(4-(1-karboksy-2-aminokarbonyloetoksy)-6-(3-(1-metyloimidazo1-2-ylo) fenoksy)-3,5 -difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(1-karboksy-3-karboksypropoksy)-6-(3-(1-metyloimidazolin-2-ylo) fenoksy)-3,5 -difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3 - [(4-( 1 -karboksy-3-aminokarbonylopropoksy)-6-(3 -(1 -metyloimidazolin-2ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-t(4-( 1-karboksy-2-imidazo1-4-yloetoksy)-6-(3-( 1 -metyloimidazolin-2-ylo) fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3 -[(4-( 1 -karboksy-2-fenylometyloetoksy)-6-(3-( 1 -metyloimidazol-2-ylo) fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3 -[(4-( 1 -karboksy-2-indo1-3 -yloetoksy)-6-(3 -(1 -metyloimidazol-2-ylo) fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
4-hydroksy-3-[(4-(1-karboksy-4-guanidynobutoksy)-6-(3-(1-metyloimidazolin-2-ylo) fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna i
4-hydroksy-3-[(4-(1-karboksy-4-guanidynobutoksy)-6-(3-(1-metyloimidazol-2-ylo) fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna.
Przykład 3
Związki o wzorze (Ie)
A. Roztwór 4-benzyloksy-3 - [(4-(N-( 1 -tert-butoksykarbonylo-5-(N-(tert-butoksykarbonylo)-amino)pentylo)amino)-6-(3-(1-metylo)imidazo1-2-ylo)-fenoksy-3,5-difluoropirydyn2-ylo)oksy]benzonitrylu (890 mg, 1,1 mmol) w 15 ml mieszaniny etanol/chlorek metylenu w stosunku 1:1 ochłodzono do temperatury -10°C i HCl (g) barbotowano przez mieszaninę przez 15 minut. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 godzin, następnie odpędzono wszystkie części lotne pod zmniejszonym ciśnieniem bez ogrzewania z wytworzeniem stałej białej pianki Tę piankę rozpuszczono w absolutnym etanolu (40 ml) i ochłodzono do temperatury -10°C oraz jednocześnie łagodnie barbotowano NH3 (g) przez mieszaninę w ciągu 15 minut. Mieszaninę ogrzewano następnie w temperaturze 65°C przez 2 godziny, następnie ochłodzono do temperatury otoczenia i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w 10 ml 6 N wodnego roztworu HCl i ogrzewano w temperaturze 85°C przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC w kolumnie Cl 8 Dynamax z zastosowaniem gradientu 20-80% acetonitrylu w wodzie z 0,1% kwasem trifluorooctowym z wytworzeniem 4-hydroksy-3-[(4-(N-(1-karboksy-5-ammopentylo)-amino)-6-(3-(1-metylolimidazol2-ylo)fenoksy)-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyny;
NMR (DMSO-dś) 8,9 (br s, 2), 8,6 (br s, 2), 7,7-7,2 (m, 12), 6,8-7,7 (m, 9), 6,5 (br s, 1), 4,4 (m, 1), 3,7 (s, 3), 2,8 (m, 2), 1,9 (m, 2), 1,5 (m, 4) ppm.
B. W podobny sposób wytworzono następujący związek:
4-hydiOksy-3-[(4-(N-(1-karboksy-5-guanidynopentylo)amino)-6-(3-(1-metylo)imidazol2-ylo)fenoksy-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
NMR (DMSO-de) 8,9 (br s, 2), 8,6 (br s, 2), 6,3-7,7 (m, 17), 4,4 (m, 1), 3,7 (s, 3), 3,1 (m, 2), 1,9 (m, 2), 1,5 (m, 4) ppm.
C. W podobny sposób wytworzono następujący związek:
4-hydroksy-3-[(4-(N-(1-karboksy-5-aminopentylo)amino)-6-(3-(1-metylolimidazolin-2ylo)fenoksy-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna.
Przykład 4
Związki o wzorze (Id)
A. Do rozowoni 4-hydrohsdr3-[(4-(N-41(karbokay-5-aminopentylo)aπlino)-6-t3-(l-metylo)-imidazo1-2-ylo)fenoksy-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyny (271 mg, 0,47 mmol) w 12 ml 4:1 mieszaniny metanol/woda dodano K2CO3 (193 mg, 1,4 mmol, pH 8-9) i chlorowodorku acetimidianu etylu (172 mg, 1,4 mmol). Mieszano przez 1 godzinę, po czym mieszaninę przesączono i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC w kolumnie C18 Dynamax z zastosowaniem gradientu 20-80% acetonitrylu w wodzie z 0,1% kwasem trifluorooctowym z wytworzeniem 4-hydroksy-3-[(4-(N-(1-karboksy-5-(N-(1-iminoetylo)amino)-pentylo)amino)6-(3-(1-metylo)imidazol-2-ylo)fenoksy-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)-oksy]benzamidyny;
186 474
NMR (DMSO-de) 9,3 (br s, 1), 8,9 (br s, 3), 8,6 (br s, 2), 8,4 (br s, 2), 7,4-7,7 (m, 9), 7,2 (d, 1), 6,8 (d, 1), 4,4 (m, 1), 3,7 (s, 3), 3,2 (m, 2), 2,1 (s, 3), 1,9 (m, 2), 1,5 (m, 4) ppm.
B. W podobny sposób wytworzono następujący związek:
4-hydroksy-3-[(4-(N-(l-karbokty-5-(N-(1-lmmoetylo)amino)pentylo)amino)-6-(3-(lmetylo)imidazolin-2-ylo)fenokty-3,5-difluoroplrydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
NMR (DMSO-dó) 10,3 (br s, 1), 9,4 (br s, 1), 9,0 (br s, 3), 8,7 (br s, 2), 8,5 (br s, 1), 7,07,7 (m, 7), 6,3 (br s, 1), 4,4 (m, 1), 4,1 (m, 2), 3,9 (m, 2), 3,3 (m, 2), 3,0 (3, 3), 2,2 (3, 3), 1,8 (m, 2), 1,5 (m, 4) ppm.
Przykład 5
Ten przykład ilustruje wytwarzanie reprezentatywnych kompozycji farmaceutycznych do podawania doustnego zawierających związek wedłHg wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, np. 4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-karboksy-1-metyloetylo)amino)-6-(3(l-metylo)imldazolin-2-ylo)-fenoksy-3,5-difluoropirydyn-Z-ylo)-oksy]benzamldyny:
A.
Składniki % wagowy
Związek według wynalazku 20,0%
Laktoza 79,5%
Stearynian magnezu 0,5%
Powyższe składniki miesza się i dozuje do twardych żelatynowych kapsułek zawierających po 10θ mg składnika, przy czym jedna kapsułka zawiera w przybliżeniu całkowitą dawkę dzienną.
B.
Składniki % wagowy
Związek według wynalazku 20,0%
Stearynian magnezu 0,9%
Skrobia 8,6%
Laktoza 79,6%
PVP (poliwinylopirolidyna) 0,9%
Powyższe składniki, z wyjątkiem stearynianu, magnezu łączy się i granuluje stosują wodę jako ciecz do granulacji. Preparat suszy się następnie, miesza ze stearynianem magnezu i formuje na tabletki w odpowiedniej tabletkarce·.
C.
Składniki
Związek według wynalazku 0,1 g
Glikol propylenowy 20,0 g
Glikol polietylenowy 400 20,0 g
Polisorbat 80 1,0 g
Woda qs 100 ml
Związek według wynalazku rozpuszcza się w glikolu propylenowym, glikolu polietylenowym 400 i Polisorbacie 80. Następnie dodaje się wystarczającej ilości wody i miesza z wytworzeniem 100 ml roztworu, który przesącza się i butelkuje.
D.
Składniki % wagowy
Związek według wynalazku 20,0%
Olej arachidowy 78,0%
Span 60 2,0%
Powyższe składniki stapia się, miesza i wprowadza do miękkich elastycznych kapsułek.
E.
Składniki % wagowy
Związek według wynalazku 1,0%
Metylo- lub karboksymetylo 2,0%
Celuloza 0,9%
Roztwór soli w wodzie qs 100 ml
186 474
Związek według wynalazku rozpuszcza się w roztworze celuloza/solanka, przesącza i butelkuje do użytku.
Przykład 6
Ten przykład ilustruje wytwarzanie reprezentatywnego preparatu farmaceutycznego do podawania pozajelitowego, zawierającego związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, np. 4-hydroksy-3-[S4-(N-metylo-N-( 1 -etoksykarbonylo-1-metyloetylo^minoj-ó-P-e-metylo^midazoIin^-ylofenoksy-S^-difluoropirydyn^-ylo^ksyjbenzamidynę:
Składniki
Związek według wynalazku 0,02 g
Glikol propylenowy 20,0 g
Glikol polietylenowy 400 20,0 g
Polisorbat 80 l,0g
0,9% Roztwór soli qs 100 ml
Związek według wynalazku rozpuszcza się w glikolu propylenowym, glikolu polietyle-
nowym 400 i Polisorbacie 80. Wystarczającą ilości 0,9% roztworu soli dodaje się następnie mieszając z wytworzeniem 100 ml roztworu I.V., który przesącza się przez 0,2 μ filtr przeponowy i pakuje w sterylnych warunkach.
Przykład 7
Ten przykład ilustruje wytwarzanie reprezentatywnej kompozycji farmaceutycznej w formie czopka zawierającego związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, np. 4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N--S-etoksyk<αrbonyloetylo)-;a[τino)-6-(3-(l-metylo) imidazolin-2-ylo)fenoksy-3,5 -difluoropirydyn-2-ylo)oiksy]beirziamidynę:
Składniki % wagowy
Związek według wynalazku 1,0%
Glikol polietylenowy 1000 74,5%
Glikol polietylenowy 4000
Składniki stapia się razem i miesza w łaźni parowej oraz wylewa do form zawierających
2,5 g całkowitej wagi.
Przykład 8
Ten przykład ilustruje wytwarzanie reprezentatywnego preparatu farmaceutycznego do wdmuchiwania, zawierającego związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, np. 4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-karboksy-1-metyloetyIo)amino)-6-(3-(6-metylo) imidazolin-2-ylo)-fenoksy-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)-oksy]benzamidynę:
Składniki % waggoty
Mikronizowany związek według wynalazku 1,,%
Mikronizowana laktoza 99,,%
Składniki miele się, miesza i pakuje w insuflator zaopatrzony w pompkę dozującą.
Przykład 9
Ten przykład ilustruje wytwarzanie reprezentatywnego preparatu farmaceutycznego w formie do rozpylania, zawierającej związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, np. 4-hydroksy-3-[(4-(N-(1-karboksy-5-ammopentylo)amino)-6-(3-(1metylo) imidazolin-2-ylo)fenoksy-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidynę:
Składniki % wwggww
Związek według wynalazku 0,0055%
Woda 89,995%
Etanol 11^,(^^000%
Związek według wynalazku rozpuszcza się w etanolu i miesza z wodą. Preparat pakuje się następnie do rozpylacza zaopatrzonego w pompkę dozującą.
186 474
Przykład 10
Ten przykład ilustruje wytwarzanie reprezentatywnego preparatu farmaceutycznego w formie aerozolu, zawierającego związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, np. 4-hydroksy-3-[(4-(N-(1-karboksy-5-guanid]ynopentylo)amino)-6-(3-(1-metylo) lmidazol-2-ylo)-fenoksy-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)okty]benzamidynę:
Składniki % wagowy
Związek według wynalazku 0,10%
Propelent 11/12 98,90%
Kwas oleinowy 1^0%
Związek według wynalazku dysperguje się w kwasie oleinowym i propelentach. Uzyskaną mieszaninę wlewa się następnie do pojemnika aerozolu zaopatrzonego w zawór dozujący.
Przykład 11 (Test in vitro na czynnik Xa i trombinę)
Ten test demonstruje aktywność związków według wynalazku w kierunku czynnika Xa, trombiny i tkankowego aktywatora plazminogenu. Aktywności określono jako początkową szybkość rozrywania peptydowego p-nitroanilidu przez enzym. Produkt rozerwania, p-nitroanilina, absorbuje przy 405 nm i molowym współczynniku ekstynkcji 9920 M'1 cm'!
Reagenty i roztwory:
Sulfotlenek dimetylu (DMSO) (stopień czystości, Baker).
Bufor testowy:
mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCh i 0,1% glikol polietylenowy 6000, pH 7,5. Enzymy (Enzyme Nesearch Lab.):
1. Roztwór podstawowy ludzkiego czynnika Xa: 0,281 mg/ml w buforze testowym, przechowywany w temperaturze -80°C (roztwór roboczy (2X): 106 ng/ml lub 2 nM w buforze testowym, przygotowywany przed użyciem).
2. Roztwór podstawowy ludzkiej trombiny: przechowywany w temperaturze -80°C (roztwór roboczy (2X1: 1200 ng/ml lub 40 nM w buforze testowym, przygotowywany przed użyciem).
3. Ludzki tkankowy aktywator plazminogenu (tPA) (dwa łańcuchy, Sigma) roztwór podstawowy: 1 mg/ml, przechowywany w temperaturze -80°C (roztwór roboczy (2X): 1361 ng/ml w buforze testowym, przygotowywany przed użyciem). Tworzące barwnik substraty (Pharmacia Hepar Inc.):
1. SZ2Z2 (test FXa) roztwór podstawowy: 6 mM w dHaO, przechowywany w temperaturze 4°C (roztwór roboczy (4X): 656 pM w buforze testowym).
2. S2302 (test trombinowy) roztwór podstawowy: 10 mM w dH2O, przechowywany w temperaturze 4°C (roztwór roboczy (4X): 1200 pM w buforze testowym).
3. S2288 (test tPA) roztwór podstawowy: 10 mM w dH2O, przechowywany w temperaturze 4°C (roztwór roboczy (4X): 1484 pM w buforze testowym test).
(Wszystkie substratowe roztwory robocze przygotowywano w piątym dniu testu)
Standardowy roztwór podstawowy związku inhibitora:
mM w DMSO, przechowywany w temperaturze -20°C. Roztwory podstawowe testowanych związków (związki według wynalazku):
mM w DMSO, przechowywany w temperaturze -20°C.
Procedura testowa:
Testy przeprowadzono w 96-studzienkowych płytkach do mikromiareczkowania w całkowitej objętości 200 pl. Testowane składniki występowały w końcowym stężeniu 50 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl2, 0,1% glikolu polietylenowego 6000, pH 7,5, bez lub w obecności standardowego inhibitora lub testowanych związków oraz enzymu i substratu w następujących stężeniach: (1) 1 nM czynnika Xa i 164 pM S2222; (2) 20 nM trombiny i 300 pM S2302; i (3) 1, nM tPA i 371 pM S2288. Stężenie standardowego związku hamującego w teście wynosiło od 5 pM do 0,021 pM w rozcieńczeniu 1 do 3. Stężenie badanych związków w teście wynosiło typowo od 10 pM do 0,041 pM w rozcieńczeniu 1 do 3. Dla silnych związków testowych, stężenie stosowane w teście czynnika Xa zmniejszano następnie 100 krotnie (100 nM do 0,41 nM) lub 1000 krotnie (10 nM do 0,041 nM).
186 474
Stężenia wszystkich stosowanych substratów były równe ich wartościom Km w warunkach tego testu. Testy przeprowadzono w temperaturze otoczenia.
Pierwszym etapem testu było przygotowanie 10 mM roztworów podstawowych badanego związku w DMSO (w teście czynnika Xa, dla silnych związków testowych, 10 wM roztwory podstawowe rozcieńczano następnie do 0,1 lub 0,01 mM), następnie przygotowywano roztwory robocze badanego związku (4X) metodą kolejne rozcieńczania 10 mM roztworów podstawowych przy użyciu Biomek 1000 (1ub Multiprobe 204) w 96 studkienkowych (głębokie) płytkach, wg następującego opisu:
(a) Przygotowanie 40 (M roztworu roboczego przez rozcieńczenie 10 mM roztworu podstawowego 1 do 250 w buforze testowym w 2 etapach: 1 do 100 i 1 do 2,5.
(b) Przygotowanie drugiej serii pięciu rozcieńczeń (1:3) 40 μΜ roztworu (600 (i1 dba każdego stężenia). Ogółem w teście stosowano sześć rozcieńczonych roztworów badanego związku.
Standardowy związek hamujący (5 mM roztwór podstawowy) lub DMSO (próba kontrolna) rozcieńczano w takich samych etapach jak opisane powyżej dla badanych związków.
Następnym etapem w teście było przygotowanie 50 μ.1 roztworów roboczych badanego związku (4X) (z 40 μΜ do 0,164 μΜ) w duplikacie na płytkach do mikromiareckkowania z Biomek lub MP204. Do nich dodawano 100 jol roboczego roztworu enzymu (2X) z Biomek lub MP204. Uzyskane roztwory inkubaw(no w temperaturze otoczenia przez 10 minut.
Do roztworów dodawano 50 μΐ roztworu roboczego substratu (4X) z Biomek lub MP204.
Kinetykę enzymatycznych przemian mierzono przy 405 nm w 10 sekundowych przedziałach co pięć minut w czytniku płytkowym THERMOmax w temperaturze otoczenia.
Obliczenie K, związków BX:
Szybkość przemiany enzymatycznej obliczano jako mOD/min na podstawie odczytów z pierwszych dwóch minut. Wartości IC50 określano przez dopasowanie danych do równania log-logit (1iniowe) lub równania Morrisona (nieliniowe) na arkuszu elektronicznym (EXCEL). Wartości K, otrzymywano następnie przez podzielenie IC50 przez 2. Rutynowo, wartości K, (czynnik Xa) niż 3 nM obliczano z równania Morrisona.
Związki według wynalazku badane w tym teście wykazywały selektywną zdolność hamowania ludzkiego czynnika Xa i ludzkiej trombiny.
Przykład 12 (Test in vitro na ludzką protrombinazę)
Ten test demonstruje zdolność związków według wynalazku do hamowania protrombinazy. Protrombinaza (PTase) katalizuje aktywację protrombiny z wytworzeniem fragmentu 1,2 plus trombiny z meizolrombisąJako związkiem pośrednim. J<^.st: to tt^^.si: końcowego punktu. Aktywność protrombinazy mierzona jest aktywnością trombiny (jednego z produktów reakcji) lub ilością trombiny powstające w czasie na podstawie krzywej wzorcowej trombiny (nM względem mOD/min). W celu określenia IC50 (PTase) związków według wynalazku, aktywność PTase wyrażono jako aktywność trombiny (mOD/min).
Substancje:
Enzymy:
1. Roztwór roboczy ludzkiego czynnika Va (HaematologIcTechnologiey Inc., Cat# HCVA-0110): 1,0 mg/ml w 50% glicerynie, 2 mM CaCk, przechowywany w temperaturze -20°C.
2. Roktwór roboczy ludzkiego czynnika Xa (Enzyme Res.Lab. cat# HFXa 1011): 0,281 mg/ml w buforze testowym (bezBSA), przechowywany w temperaturze -80°C.
3. RoztwÓR roboczy kockej protroj'nbiay (Fllj (EiFHmeResi. LeR., Cata HP1002): 10 rozcieńczony do 4,85 mg/ml w buforze testowym (bez BSA), przechowywany w temperaturze -80°C.
Pęcherzyki fosfolipidu (PCPS):
pCpS pęcherzyki (80%PC, 20%PS) wytworzono zmodyfikowaną metodą opisaną przez Barenhoka i in., Biochemistry (1977), Vol. 16, pp. 2806-2810.
186 474
Seryna fosfatydylu (Avanti Polar Lipids, Inc., Cat#840032):
mg/ml w chloroformie, oczyszczona z mózgu, przechowywana w temperaturze 20°C w atmosferze azotu lub argonu.
Cholina fosfatydylu (Avanti Polar Lipids, Inc., Cat# 850457):
mg/ml w chloroformie, syntetycznej 16:0-18:1 palmitoilooleinie, przechowywanej w temperaturze -20°C w atmosferze azotu lub argonu.
Roztwór roboczy spectrozyme-TH (American Diagnostica Inc., Catt 238L, 50 pmoli, przechowywany w temperaturze pokojowej): rozpuszczono 50 pmoli w 10 ml dH2O.
BSA (Sigma Chem Co., Cat# A-7888, FractionV, stopień czystości RIA).
Bufor testowy: 50 mM TrisHCl, pH 7,5,150 mM NaCl, 2,5 mM CaCh, 0,1% PEG 6000 (BDH), 0,05% BSA (Sigma, Fr.V, stopień czystości RIA).
Dla próby jednopłytkowej przygotowywano następujące roztwory robocze:
1. Kompleks protrombinazy:
(a) 100 pM PCPS (27,5 pl podstawowego PCPS (4,36 mM) rozcieńczano buforem testowym do końcowej objętości 1200 pl.
(b) 25 nM ludzkiego czynnika Va: 5,08 pl podstawowego Va (1 mg/ml) rozcieńczano buforem testowym do końcowej objętości 1200 pl.
(c) 5 pM ludzkiego czynnika Xa: podstawowy czynnik Xa rozcieńczano buforem testowym (0,281 mg/ml) 1:1,220,000. Przygotowywano co najmniej 1200 pi.
Połączono równe objętości (1100 pl) każdego ze składników' w kolejności PCPS, Va i Xa. Pozostawiono w temperaturze otoczenia na okres 5 do 10 minut i stosowano bezpośrednio lub przechowywano w lodzie (przed użyciem podwyższano temperaturę do temperatury otoczenia).
2. 6 pM Ludzka protrombiną (FII): 124 pl podstawowego FII rozcieńczono buforem testowym (4,85 mg/ml) do końcowej objętości 1400 pl.
3. 20 mM EDTA/bufor testowy: 0,8 ml 0,5 M EDTA (pH 8,5) plus 19,2 ml buforu testowego.
4. 0,2 mM Spectrozyme-TH/bufor EDTA: 0,44 ml podstawowego SPTH (5 mM) plus 10,56 ml 20 mM EDTA/bufor testowy.
5. Badane związki (związki według wynalazku):
Przygotowywano roztwór roboczy (5X) z podstawowego 10 mM (DMSO) i serii rozcieńczeń 1:3. Związki testowano w duplikatach 6 stężeń.
Warunki testu i procedura:
Reakcje protrombinazy przeprowadzano w końcowej objętości 50 pl mieszaniny zawierającej PTase (20 pM PCPS, 5 nM hFVa i 1 pM hFXa), 1,2 pM ludzkiego czynnika II i badane związki w różnych stężeniach (5 pM do 0,021 pM lub mniejszy zakres stężeń). Reakcję rozpoczynano przez dodanie PTase i inkubowano przez 6 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję zatrzymywano dodając buforu EDTA do końcowego stężenia 10 mM. Aktywność trombiny (produkt) mierzono następnie w obecności 0,1 mM Spectrozyme-TH jako substratu przy 405 nm przez 5 minut (10 sekundowe przedziały) w temperaturze otoczenia w czytniku mikropłytkowym THEROmax. Reakcje przeprowadzano w 96-studzienkowych płytkach do mikromiareczkowania.
W pierwszym etapie próby, I0 pl badanego związku rozcieńczono (5X) lub buforu wprowadzano z duplikatem do płytek. Następnie, do każdej studzienki dodawano I0 pl protrombiny (hFII) (5X). Następnie, do każdej studzienki dodawano 30 pl PTase, mieszano przez około 30 sekund. Płyki inkubowano potem w temperaturze otoczenia w ciągu 6 minut.
W kolejnym etapie, w celu zatrzymania reakcji do każdej studzienki dodawano 50 pl 20 mM EDTA (w buforze testowym). Uzyskane roztwory mieszano następnie przez około I0 sekund. Do każdej studzienki dodawano potem 100 pl 0,2 mM spectrozyme. Szybkość reakcji trombiny mierzono następnie przy 405 nm przez 5 minut w przedziałach 10 sekundowych w czytniku mikropłytkowym Molecular Devices.
Obliczenia:
Szybkość reakcji trombiny wyrażono jako mOD/minutę wykorzystując odczyty OD z pięciu minut reakcji. Wartości IC50 obliczano za pomocą programu dopasowującego krzywą log-logit.
186 474
Badane w tym teście związki według wynalazku wykazywały zdolność do hamowania protrombinazy.
Przykład 13 (Test in vivo)
Następujący test demonstruje zdolność związków do działania jako środki przeciwzakrzepowe. Samce szczurów (250-330 g) znieczulono pentobarbitalem sodu (90 mg/kg, i.p.) i przygotowano do zabiegu. Do lewej tętnicy szyjnej włożono kaniulę do pomiaru ciśnienia krwi oraz do pobierania próbek krwi w celu monitorowania zmiennych krzepnięcia (czas protrombiny (PT) i czas częściowo aktywowanej tromboplastyny (aPTT)). Do żyły ogonowej wprowadzono kaniulę do podawania badanych związków (tj. związków według wynalazku i wzorców) i infuzji tromboplastyny. Brzuch otworzono poprzez średnie nacięcie i brzuszną żyłę główną oddzielono dystalnie na 2-3 cm od żyły nerkowej. Podwiązano wszystkie odgałęzienia żylne w tym segmencie (2-3 cm) brzusznej żyły głównej. Po tych wszystkich zabiegach zwierzęta pozostawiono w spoczynku przed rozpoczęciem doświadczenia. Badane związki podano w formie jednorazowej dawki dożylnej (t = 0). Po upływie 3 minut (t = 3), rozpoczęto 5-minutową infuzję tromboplastyny. Po dwóch minutach infuzji (t = 5), brzuszną żyłę główną podwiązano przy obu zakończeniach, proksymalnym i dystalnym. Naczynie pozostawiono na miejscu przez 60 minut, po czym odcięto od zwierzęcia, rozcięto, skrzep (jeśli występował) ostrożnie wyjęto i ważono. analizę wyników przeprowadzano stosując rangowy test sygnetowany zestawionych par (Wilcoxin).
Badane w tym teście związki według wynalazku wykazywały zdolność do hamowania krzepnięcia krwi.
Chociaż niniejszy wynalazek opisano w odniesieniu do specyficznych rozwiązań, to dla fachowców w dziedzinie zrozumiałe jest, że można stosować różne zmiany i równoważne podstawniki bez odchodzenia od myśli przewodniej i zakresu wynalazku. Ponadto, wiele modyfikacji można przeprowadzić w celu adaptacji poszczególnych sytuacji, substancji, przedmiotowej kompozycji, sposobu, etapu lub etapów procesowych, dotyczących przedmiotu, myśli przewodniej i zakresu niniejszego wynalazku. Wszystkie takie modyfikacje objęte są zakresem załączonych tu zastrzeżeń patentowych.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne benzamidyny o wzorze (I) w którym:
    A oznacza -N=;
    Z1 i Z2 każdy oznacza -O-;
    R1 oznacza atom wodoru lub -ORn; r2 oznacza -C(NH)NH2;
    R3 oznacza (1,2)-tetrahydropirymidynyl (ewentualnie podstawiony metylem), (1,2)imidazolil (ewentualnie podstawiony metylem) lub (1,2)-imidazolinyl (ewentualnie podstawiony metylem);
    R4 oznacza atom wodoru;
    R5 i R6 każdy niezależnie oznacza atom chlorowca;
    R7 oznacza -N(R^9)-(^((R10))(F111);^n-R^12 (w którym n oznacza 1);
    R9 oznacza atom wodoru, alkil, aryl lub aryloalkil;
    R10 oznacza alkil, -R^-NiR^ąOjNiR^R1^
    -R15-N(Rl3)C(NR13)N(R11’)R14, -R15-N(Rlj)C(NR13)R16, -R15-C(O)OR13, C(O)N(R3)R14, -R15-C(R10(C(O)OR13)2, -R15-N(R?3)R1 \ -R15-SR13, -R15OR13 S(O)2R , -R15-OP(O)(OR13)2,
    -R^-R15lub Rw oznacza aryloalkil (ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, chlorowcoalkil, hydroksy, lub OP(O)(OR'3)2), lub R oznacza imidazoliloalkil, lub indoliloalkil;
    R11 oznacza atom wodoru lub alkil;
    R12 oznacza -C(O)OR13 lub -COMR^R14;
    każdy z R13 i R M niezależnie oznacza atom wodoru lub alkil;
    r1 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkilen; i
    R1 oznacza alkil lub aryl jako pojedynczy stereoizomer lub jego mieszanina; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym korzystnie:
    R1 oznacza -ORB;
    R3 oznacza (1,2)-imidazolil (ewentualnie podstawiony metylem) lub (1,2)-imidazolinyl (ewentualnie podstawiony metylem);
    R5 i R6 oznaczająjednocześnie atom fluoru;
    R9 oznacza atom wodoru lub alkil;
    R10 oznacza alkil, -R15-N(R13)C(O)N(R13)R14, -R^-N^^NR0)^ lub -R15 N(lR3)C(NR13)N(R13)R14;
    r1 oznacza atom wodoru lub alkil; i
    R12 oznacza -C(O)OR
    186 474
  3. 3. Związek według zastrz. 2 wybrany spośród następujących związków: 4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-etoksykarbonylo-1-metyloetylo)amino)-6-(3-(1-metylo)imidazolin-2-ylo)fenoksy-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
  4. 4-hydroksy-3-[(4-(N-(1-karboksy-5-guanidynopentylo)ćanino)-6-(3-(1-met.ylo)imidazolin-2-ylo)fenoksy-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyn.a;
    4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1-etoksykarbonyloetylo)amino)-6-(3-(1-metylo)imidazolin-2-ylo)fenoksy-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
    4-hydroksy-3-[(4-(N-metylo-N-(1 -karboksy-1-metyloetylo)amino)-6-(3 -(1 -metylo)imidazolin-2-ylo)fenoksy-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
    4-hydroksy-3-[(4-(.N-metylo-N-(1-karboksyetylo)amino)-6-(3-(1-metylo)imidazolin-2-ylo) fenoksy-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna;
    4-hydroksy-3-[(4-(N-(1-ka]b>oksy-5-amjnopentylo)amino)-6-(3-(1-metylo)imidazolin-2-ylo) fenoksy-3,5 -difluoropirydyn-ylo)oksy]benzamidyna;
    4-hydroksy-3-[(4-(N-(1-karboksy-5-guanidynopentylo)amino)-6-(3-(1-metylo)imidazo12-ylo)fenoksy-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyma;
    4-hydroksy-3 -[(4-(N-( 1 -karboksy-5 -(N-( 1 -immoetylo)amino)pentylo)amino)-6-(3 -(1 -metylo)imidazolin-2-ylo)fenoksy-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna; i
    4-hydroksy-3-[(4-(N-(1-karboksy-5-(N-(1-iminoetylo);amino)pentylo)amino)-6-(3-(1-metylo)imidazo1-2-ylo)fenoksy-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyna.
    4. Nowe pochodne benzamidyny o wzorze (I) w którym:
    A oznacza -N=;
    Z i Z każdy oznacza -O-;
    R1 oznacza atom wodoru lub -OR?3;
    R2 oznacza -C(NH)NH2;
    R3 oznacza (1,2)-tetrahydropirymidymyl (ewentualnie podstawiony metylem), (1,2)imidazolil (ewentualnie podstawiony metylem) lub (1,2)-imidazolinyl (ewentualnie podstawiony metylem);
    R4 oznacza atom wodoru;
    R5 i R6 oznaczająjednocześnie atom chlorowca;
    R2 oznacza -O-(C(R10)(Rn))^^:R12 (w której n oznacza 1 do 6);
    r1° oznacza alkil, -Ri5-N(Ri3)C(O)N(R13)Ri4, -R'5-N(r1)C(NR13)N(R,3)Ru, -R5N(R13)C(NR13)Rk>, -r15-c (O)OR13, -R15-C(O)N(R13)R14, -r15-C(R’3)(C(O)0R13)2, -R15n(r‘3)R , -R-SR3 -R15-OR1, -Rli-S(O)2R1' -Rf’-OP(O) (OĄ, lub
    Ri oznacza aryloalkil (ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród grupy obejmującej atom chlorowca, chlorowcoalkil, hydroksy lub -OP(O)MORi3)2), lub rO oznacza imidazoliloalkil lub indoliloalkil;
    Ri i oznacza atom wodoru lub alkil;
    Ri oznacza -C(O)ORn lub -C(O)N(R?3)Ri4;
    każdy z Rn i Ru niezależnie oznacza atom wodoru lub alkil;
    Ri5 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkilen; i
    R’6 oznacza alkil lub aryl jako pojedynczy stereoizomer lub jego mieszanina; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
    186 474
  5. 5. Związek według zastrz. 4, w którym:
    R1 oznacza -OR13;
    R oznacza (1,2)-imidazolil (ewentualnie podstawiony metylem) lub (I,2)-imidazolinyl (ewentualnie podstawiony metylem);
    R5 i R6 oznaczająjednocześnie atom fluoru;
    R9 oznacza atom wodoru lub alkil;
    R10 oznacza alkil, -R15-N(RI3)C(O)N(R13)R14, -R15-N(RI3)C(NR13)R16 lub -R15N(r13)C(NR13)N(R13)R14;
    Ri oznacza atom wodoru lub alkil; i
    R12 oznacza -C(O)OR13.
  6. 6. Związek według zastrz. 5 wybrany spośród następujących związków:
    4-hydroksy-3-[(4-(1-etoksykarbonylo-3-metylobutoksy)-6-(3-(1-metylo)imidazohn-2-ylo) fenoksy-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)oksy]benzamidyny i
    4-hydroksy-3-[(4-( 1 -karboksy-3-metylobutoksy)-6-(3-( 1 -metylo)imidazolin-2-ylo)fenoksy-3,5-difluoropirydyn-2-ylo)-oksy]benzamidyny.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna stosowana w leczeniu stanu chorobowego u ludzi charakteryzującego się aktywnością zakrzepową, znamienna tym, że zawiera jako związek aktywny terapeutycznie skuteczną ilość nowej pochodnej benzamidyny o wzorze (I) w którym:
    A oznacza -N=;
    Z i Z2niezależnie oznaczają-O-;
    Ri oznacza atom wodoru lub -ORn; r2 oznacza -C(NH)NH2;
    r3 oznacza (1,2)-tetrahydropirymidynyl (ewentualnie podstawiony metylem), (1,2)imidazolil (ewentualnie podstawiony metylem) lub (1,2)-imidazolinyl (ewentualnie podstawiony metylem);
    R4 oznacza atom wodoru;
    R5 i r6 niezależnie oznaczają atom chlorowca;
    R7 oznacza -N(R9)-(C(RH)()(Ru))n-R12 (gdzie n oznacza 1); albo r7 oznacza -O-(C(R 1 °)(R' j^-R^ (gdzie n oznacza 1 do 6);
    R9 oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil;
    Ri oznacza alkil, R*5-C(O)ORU, -R15-C(O)N(r13)r14, Ri5-N(Ri3)RM, -R15ORi3, -RuN(R13)C(NR13)R16, -Ri5-N(Ri3)C(O)N(Ri3)Ri4, -Ri5-C(Ri3)(C(O)OR3)2, -RI5N(RI3)C(NRH)i N(R13)R, -R*5-OP(O)(OR13)2, -R15-SR13, -R,5-S(O)2Rf6, lub Ri) oznacza aryl (ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród grupy obejmującej atom chlorowca, chlorowcoalkil, hydroksy, lub -OP(O)(OR'3)2), lub R1 oznacza imidazoliloalkil, lub indoliloalkil;
    Ri niezależnie oznacza atom wodoru lub alkil;
    Ri oznacza -C(O)ORi3 lub -C(O)N(Ri3)Ri4;
    każdy z Rn i R‘4 niezależnie oznacza atom wodoru lub alkil;
    Ri5 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkilen; i
    Ri oznacza alkil lub aryl jako pojedyńczy stereoizomer lub jego mieszanina; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól i farmaceutycznie dopuszczalny rozczynnik.
  8. 8. Nowe pochodne benzamidyny o wzorze (I) określone w zastrz. 1 stosowane jako lek.
    186 474
  9. 9. Zastosowanie nowych pochodnych benzamidyny o wzorze (I), w którym wszystkie podstawniki są takie jak określono w zastrz. 1 albo w zastrz. 4 jako pojedynczy stereoizomer lub jego mieszanina; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól do wytwarzania leku do leczenia stanu chorobowego charakteryzującego się aktywnością zakrzepową.
    Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe monocykliczne związki Nheterocykliczne, nowe pochodne benzamidyny podstawione pochodnymi aminokwasu lub hydroksykwasu i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, które hamują enzym, czynnik Xa, a tym samym są przydatne jako środki przeciwzakrzepowe. Wynalazek dotyczy również farmaceutycznych kompozycji zawierających te pochodne lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i ich zastosowanie.
    Czynnik Xa należy do seryny podobnej do trypsyny enzymów klasy proteazy. Proporcjonalne łączenie czynników Xa i Va z jonami wapnia i fosfolipidem tworzy kompleks protrombinazy, który przetwarza protrombinę w trombinę. Z kolei trombina przetwarza fibrynogen w fibrynę, która polimeryzuje z wytworzeniem nierozpuszczalnej fibryny.
    W kaskadowej sekwencji krzepnięcia, kompleks protrombinazy jest zbieżnym punktem wewnętrznych (zaktywowanych powierzchniowo) i zewnętrznych (czynnik uszkodzonej tkanki naczyniowej) szlaków (Biochemistry (1991), Vol. 30, p. 10363; i Cell (1988), Vol. 53, pp. 505-518-. Model kaskadowej sekwencji krzepnięcia został dalej wyjaśniony wraz z odkryciem sposobu działania tkankowego czynnika hamowania szlaku (TFPI) (Seminars in Hematology (1992), Vol. 29, pp. 159-161). TFPI jest krążącym wielostronnym inhibitorem proteazy serynowej z trzema działaniami typu Kunitza, konkurującymi z czynnikiem Va o wolny czynnik Xa. Tak utworzony binarny kompleks czynnika Xa i TFPI staje się silnym inhibitorem czynnika VIIa i zespołu czynnika tkankowego.
    Czynnik Xa może być aktywowany przez dwa różne kompleksy, przez czynnik tkankowy-ViIa w „Xa szybką ścieżkę” i przez zespolony czynnik IXa-VHIa (TENaza) w „przedłużoną Xa ścieżkę” kaskady krzepnięcia. Po uszkodzeniu naczynia, „Xa szybka ścieżka” jest aktywowana przez czynnik tkankowy (TF). Regulacja do góry procesu krzepnięcia przejawia się wzrostem produkcji czynnika Xa poprzez „przedłużoną Xa ścieżkę”, regulacja do dołu tego procesu przejawia się tworzeniem kompleksów czynników Xa-TFPI, co nie tylko usuwa czynnik Xa lecz także hamuje dalsze tworzenie czynnika na drodze „Xa szybkiej ścieżki”. Tak więc, prawidłowy mechanizm krzepnięcia jest naturalnie regulowany metodą czynnik Xa.
    Podstawową korzyścią hamowania trombiny przez czynnik Xa aby zapobiec skrzepowi jest jego centralna rola w regulowaniu różnorodnych funkcji trombiny. Trombina nie tylko katalizuje przekształcenie fibrynogenu w fibrynę, czynnika VIII w Villa, czynnika V w Va i czynnika XI w XIa lecz także aktywuje płytki krwi, jest czynnikiem chemotaktycznym monocytów i mitogenem dla krwinek białych i komórek mięśni gładkich. Trombina aktywuje białko C, będące in vivo czynnikiem przeciwkrzepliwym czynników Va i Villa gdy połączone są z trombomoduliną.
    186 474
    Krążąca trombina jest szybko inaktywowaną przez antytrombinę III (ATIII) i kofaktor heparyny II (HCII) w reakcji katalizowanej przez heparynę lub inne połączenia proteoglikanowe glukoaminoglikanów, podczas gdy trombina tkankowa jest inaktywowaną przez proteazęneksynę. Trombina wyzwala wiele swych funkcji aktywujących w komórce przez unikalny receptor trombinowy „uwiązany ligand” (Cell (1991), Vol. 64, p. 1057), który potrzebuje takiego samego punktu dla łączenia anionowego i aktywnego punktu wykorzystywanego do łączenia i rozrywania fibrynogenu, łączenia trombomoduliny i aktywacji białka C. Tak więc różne grupy in vivo molekularnych przemian współzawodniczą o połączenie z trombiną i w następstwie proteolitycznych procesów wystąpią bardzo różne fizjologiczne konsekwencje w zależności od rodzaju komórki i od tego, który receptor, modulator, substrat lub inhibitor połączy się z trombiną.
    Dane z piśmiennictwa na temat przeciwzakrzepowych białek i grubych peptydów przeciwkrzepliwych (TAP) wykazują, że inhibitory Xa są skutecznymi środkami przeciwzakrzepowymi (Thrombosis i Haemostasis (1992), Vol. 67, pp. 371-376; i Science (1990), Vol. 248, pp. 593-596).
    Aktywne miejsce czynnika Xa może być blokowane albo przez mechanizm oparty na ścisłym związaniu inhibitora (ścisłe wiązanie hamujące różni się od mechanizmu hamującego opartego na braku kowalentnego połączenia enzymu i inhibitora). Dwa typy mechanizmu opartego na inhibitorach są znane, odwracalne i nieodwracalne, które można rozróżnić przez łatwą hydrolizę połączenia enzym-inhibitor (Thrombosis Res (1992), Vol. 67, pp. 221-231; i Tiends Pharmacol. Sci. (1987), Vol. 8, pp. 303-307). Szereg związków guanidyny jest przykładem ścisłego wiązania inhibitorów (Thrombosis Res. (1980), Vol. 19, pp. 339-349).
    Pochodne kwasu arylosulfonylo-arginino-piperydynokarboksylowego wskazano też jako ściśle wiązące inhibitory trombiny (Biochem. (1984), Vol. 23, pp. 85-90), jak również szereg związków zawierających aiyloamidynę, w tym pochodne 3-amidynofenyloarylowe (Thrombosis Res. (1983), Vol. 29, pp. 635-642) i bis(amidyno)benzylocykloketony (Thrombosis Res. (1980), Vol. 17, pp. 545-548). Jednakże związki te wykazują słabą selektywność dla czynnika Xa.
    Europejskie zgłoszenie patentowe nr 0540051 (Nagahara i in.) opisuje aromatyczne pochodne amidyny, które, jak się stwierdza, wykazują silne działanie przeciwzakrzepowe poprzez odwracalne hamowanie czynnika Xa.
    Syntezę a,a'-bisOmiid}niobeTzyllideno)cykloalkanonów i a,a'-bis(mmd)nioberzylo>)cykloalkanonów opisano w Pharmazie (1977), Vol. 32, No. 3, pp. 141-145. Związki te ujawniono jako inhibitory proteazy serynowej.
PL97328412A 1996-02-12 1997-02-07 Nowe pochodne benzamidyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne oraz ich zastosowanie jako środki przeciwzakrzepowe PL186474B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/599,834 US5994375A (en) 1996-02-12 1996-02-12 Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
PCT/IB1997/000098 WO1997029067A1 (en) 1996-02-12 1997-02-07 Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL328412A1 PL328412A1 (en) 1999-01-18
PL186474B1 true PL186474B1 (pl) 2004-01-30

Family

ID=24401285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97328412A PL186474B1 (pl) 1996-02-12 1997-02-07 Nowe pochodne benzamidyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne oraz ich zastosowanie jako środki przeciwzakrzepowe

Country Status (23)

Country Link
US (4) US5994375A (pl)
EP (1) EP0888271B1 (pl)
JP (1) JP3762790B2 (pl)
KR (1) KR19990082480A (pl)
CN (1) CN1211232A (pl)
AT (1) ATE265409T1 (pl)
AU (1) AU715992B2 (pl)
CA (1) CA2245925A1 (pl)
CZ (1) CZ255098A3 (pl)
DE (1) DE69728869T2 (pl)
DK (1) DK0888271T3 (pl)
ES (1) ES2221032T3 (pl)
HU (1) HU223604B1 (pl)
IL (1) IL125285A (pl)
NO (1) NO312834B1 (pl)
NZ (1) NZ326452A (pl)
PL (1) PL186474B1 (pl)
PT (1) PT888271E (pl)
RU (1) RU98117078A (pl)
SK (1) SK283306B6 (pl)
UA (1) UA51694C2 (pl)
WO (1) WO1997029067A1 (pl)
ZA (1) ZA971183B (pl)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2214685C (en) 1995-03-10 2008-05-20 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
CN1234798A (zh) * 1996-09-12 1999-11-10 舍林股份公司 环状氨基酸和环状羟基羧酸衍生物取代的苄脒衍生物和它们用作抗凝剂的用途
US6004985A (en) * 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
US6686364B2 (en) 1997-12-08 2004-02-03 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6140351A (en) * 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
RU2226529C2 (ru) * 1997-12-19 2004-04-10 Шеринг Акциенгезельшафт Производные ортоантраниламида в качестве антикоагулянтов, фармацевтическая композиция и способ лечения
US6262088B1 (en) * 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) * 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
AU3127900A (en) * 1998-12-23 2000-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Thrombin or factor xa inhibitors
US6350761B1 (en) 1999-07-30 2002-02-26 Berlex Laboratories, Inc. Benzenamine derivatives as anti-coagulants
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
ATE311366T1 (de) 2000-02-29 2005-12-15 Millennium Pharm Inc Benzamide und ähnliche inhibitoren vom faktor xa
AU2001288954A1 (en) * 2000-09-13 2002-03-26 Shipley Company, L.L.C. Electronic device manufacture
JP4087577B2 (ja) 2001-03-30 2008-05-21 富士フイルム株式会社 ヘテロ環連結体を含有する写真処理組成物及び画像形成方法
JP5082033B2 (ja) 2001-12-21 2012-11-28 エグゼリクシス パテント カンパニー エルエルシー Ｌｘｒのモジュレーター
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
AR040456A1 (es) * 2002-06-27 2005-04-06 Bristol Myers Squibb Co Piridina n-oxidos 2,4 -disubstituidos utiles como inhibidores de transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana
AU2003302238A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
EP2077995B1 (en) 2006-11-02 2012-02-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor xa inhibitor
US7989465B2 (en) * 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2008314632B2 (en) 2007-10-19 2015-05-28 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB824908A (en) * 1958-06-03 1959-12-09 May & Baker Ltd Improvements in or relating to triazine derivatives
JPS5922697B2 (ja) * 1976-01-13 1984-05-28 エーザイ株式会社 ビス−（メタ−アミジノフエノキシ）−化合物
JPH0813834B2 (ja) * 1990-08-01 1996-02-14 日東紡績株式会社 トリペプチド誘導体及びそれを有効成分とする蛋白分解酵素阻害剤
US5451700A (en) * 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
EP0518818A3 (en) * 1991-06-11 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Arylethers, their manufacture and use as medicament
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
WO1993015756A1 (en) 1992-02-14 1993-08-19 Corvas International, Inc. Inhibitors of thrombosis
US5492895A (en) * 1992-02-14 1996-02-20 Corvas International, Inc. Inhibitors of thrombosis
DE4213919A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL106324A (en) * 1992-07-17 1998-09-24 Shell Int Research Transformed pyrimidine compounds, their preparation and use as pesticides
AU675981B2 (en) * 1992-12-02 1997-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors
JPH08504769A (ja) * 1992-12-15 1996-05-21 コルバス・インターナショナル、インコーポレイテッド 因子Ｘａの新規インヒビター
US5332822A (en) * 1992-12-24 1994-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors
US5633381A (en) * 1994-07-05 1997-05-27 Berlex Laboratories, Inc. (Z,Z), (Z,E) and (E,Z) isomers of substituted bis(phenylmethylene)cycloketones
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
CA2214685C (en) * 1995-03-10 2008-05-20 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5612363A (en) * 1995-06-02 1997-03-18 Berlex Laboratories, Inc. N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants
US5849759A (en) * 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
US5753635A (en) 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
US5693641A (en) * 1996-08-16 1997-12-02 Berlex Laboratories Inc. Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
CN1234798A (zh) * 1996-09-12 1999-11-10 舍林股份公司 环状氨基酸和环状羟基羧酸衍生物取代的苄脒衍生物和它们用作抗凝剂的用途
US6004985A (en) * 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants

Also Published As

Publication number Publication date
DK0888271T3 (da) 2004-08-16
EP0888271B1 (en) 2004-04-28
NO312834B1 (no) 2002-07-08
AU715992B2 (en) 2000-02-17
NO983671L (no) 1998-09-11
ZA971183B (en) 1997-09-18
US6166088A (en) 2000-12-26
PL328412A1 (en) 1999-01-18
SK283306B6 (sk) 2003-05-02
IL125285A (en) 2002-11-10
NZ326452A (en) 2000-02-28
EP0888271A4 (en) 2000-03-15
UA51694C2 (uk) 2002-12-16
DE69728869T2 (de) 2005-01-05
IL125285A0 (en) 1999-03-12
KR19990082480A (ko) 1999-11-25
HUP9902017A2 (hu) 1999-09-28
JP2000505431A (ja) 2000-05-09
CZ255098A3 (cs) 1999-01-13
RU98117078A (ru) 2000-06-10
SK109298A3 (en) 1999-02-11
US5994375A (en) 1999-11-30
AU1454897A (en) 1997-08-28
JP3762790B2 (ja) 2006-04-05
HUP9902017A3 (en) 2000-06-28
DE69728869D1 (de) 2004-06-03
ES2221032T3 (es) 2004-12-16
ATE265409T1 (de) 2004-05-15
CA2245925A1 (en) 1997-08-14
US6071912A (en) 2000-06-06
CN1211232A (zh) 1999-03-17
PT888271E (pt) 2004-09-30
EP0888271A1 (en) 1999-01-07
WO1997029067A1 (en) 1997-08-14
NO983671D0 (no) 1998-08-11
US6242454B1 (en) 2001-06-05
HU223604B1 (hu) 2004-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL186474B1 (pl) Nowe pochodne benzamidyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne oraz ich zastosowanie jako środki przeciwzakrzepowe
US6221886B1 (en) Thio acid derived monocyclic N-heterocyclics as anticoagulants
RU2191778C2 (ru) Производные пурина, фармацевтическая композиция и способ лечения
US5726173A (en) N.N-di (aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants
US6008234A (en) Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US5846970A (en) Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6265404B1 (en) Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
SI20637A (sl) Aril- in heterociklil-substituirani pirimidinski derivati kot antikoagulanti
MXPA99002396A (en) Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid or cycl ic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050207