HU223604B1 - Aminosav- és hidroxisavszármazékokkal szubsztituált benzamidinszármazékok és antikoagulánsokként történő alkalmazásuk - Google Patents

Aminosav- és hidroxisavszármazékokkal szubsztituált benzamidinszármazékok és antikoagulánsokként történő alkalmazásuk Download PDF

Info

Publication number
HU223604B1
HU223604B1 HU9902017A HUP9902017A HU223604B1 HU 223604 B1 HU223604 B1 HU 223604B1 HU 9902017 A HU9902017 A HU 9902017A HU P9902017 A HUP9902017 A HU P9902017A HU 223604 B1 HU223604 B1 HU 223604B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
oxy
phenoxy
hydroxy
ethoxycarbonyl
Prior art date
Application number
HU9902017A
Other languages
English (en)
Inventor
Monica Kochanny
Raju Mohan
Michael M. Morrissey
Howard P. Ng
Weija Yun
Original Assignee
Berlex Laboratories, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Berlex Laboratories, Inc. filed Critical Berlex Laboratories, Inc.
Publication of HUP9902017A2 publication Critical patent/HUP9902017A2/hu
Publication of HUP9902017A3 publication Critical patent/HUP9902017A3/hu
Publication of HU223604B1 publication Critical patent/HU223604B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/20—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with no nitrogen atoms directly attached to a ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/30—Only oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/38—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

A találmány a Xa-faktor-enzimet gátló hatással rendelkező, és ígyantikoagulánsokként felhasználható (I) általános képletű vegyületekre– e képletben A jelentése nitrogénatom; Z1 és Z2 jelentése oxigénatom;R1 jelentése hidrogénatom vagy –OR13 csoport; R2 jelentése–C(NH)NH2R13 csoport; R3 jelentése adott esetben metilcsoporttalszubsztituált (1,2)-tetrahidropirimidinilcsoport, adott esetbenmetilcsoporttal szubsztituált (1,2)-imidazolilcsoport vagy adottesetben metilcsoporttal szubsztituált (1,2)-imidazolinilcsoport; R4jelentése hidrogénatom; R5 és R6 jelentése egymástól függetlenülhalogénatom; R7 jelentése –N(R9)–[C(R10)(R11)]n–R12 általános képletűcsoport, amelyben n értéke 1, vagy –O–[C(R10)(R11)]n–R12 ál- talánosképletű csoport, amelyben n értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6; R9 jelentésehidrogénatom, alkil-, aril-, aralkilcsoport; R10 jelentése alkil-,–R15–N(R13)C(O)N(R13)R14, –R15–N(R13)C(NR13)16,–R15–N(R13)C(NR13)N(R13)R14, –R15–C(O)OR13, –R15–C(O)N(R13) R14,–R15–C(R13)C(O)O(R13)2, –R15– N(R13)R14, –R15–SR13, –R15–OR13,–R15–S(O)2R16, –R15–OP(O)(OR13)2 általános képletű csoport, vagy R10jelentése aralkilcsoport, amely adott esetben egy vagy többhalogénatommal, halogén-alkil-, hidroxi- vagy – OP(O)(OR13)2 általánosképletű csoporttal szubsztituált, vagy R10 jelentése imidazolil-alkil-csoport vagy indolil-alkil-csoport; R11 jelentése hidrogénatom vagyalkilcsoport; R12 jelentése –C(O)OR13 vagy –C(O)N(R13)R14 általánosképletű csoport; R13 és R14 jelentése egymástól függetlenülhidrogénatom vagy alkilcsoport; R15 jelentése egyenes vagy elágazóláncú alkiléncsoport; és R16 jelentése alkil- vagy arilcsoport – ésizomerekre, izomerkeverékekre, valamint gyógyászatilag elfogadhatósóikra, a vegyületeket tartalmazó gyógyszer- készítményekre és ezekalkalmazására vonatkozik. ŕ

Description

A találmány olyan, aminosav- vagy hidroxisavszármazékokkal szubsztituált monociklusos A-heterociklusos vegyületekre és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik, amelyek gátolják a Xa-faktor-enzimet, és így antikoagulánsokként hasznosíthatók. A találmány kiterjed a találmány szerinti vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint a vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazási eljárásaira is.
A Xa-faktor az enzimek tripszinszerű szerinproteázosztályának az egyik tagja. A Xa- és az Va-faktomak kalciumionokkal és foszfolipiddel történő 1:1 arányú kötődése alakítja ki azt a protrombinázkomplexet, ami a protrombint trombinná konvertálja. A trombin viszont a fibrinogént alakítja át fibrinné, amely polimerizálódva oldhatatlan fibrint képez.
A koagulációs kaszkádban a protrombinázkomplex jelenti az intrinszik (felületaktivált) és az extrinszik (véredény-szövetsérülési faktor) útvonal találkozási pontját [Biochemistry, 30, 10 363 (1991); és Cell., 53, 505-518 (1988)]. A koagulációs kaszkád modelljét tovább finomította a szövetfaktor útvonal-inhibitor (Tissue /actor pathway inhibitor; TFPI) hatásmódjának a felismerése [Seminars in Hematology, 29, 159-161 (1992)]. A TFPI egy cirkuláló, három Kunitz-féle domént tartalmazó multidomén szerinproteáz-inhibitor, amely az Va-faktorral verseng a szabad Xa-faktorért. Kialakulása után a Xa-faktor és a TFPI kétkomponensű (biner) komplexe a Vlla-faktor és a szövetfaktor komplex hatásos inhibitorává válik.
A Xa-faktort két különböző komplex, a „Xa robbanás” útvonalon a Vlla-szövetfaktor-komplex és a „folyamatos Xa” útvonalon a IXa-Villa-faktor komplex (TENáz) aktiválhatja a koagulációs kaszkádban. Az ér sérülése után az „Xa robbanás” útvonal a szövetfaktor (rissue/actor; TF) útján aktiválódik. A koagulációs kaszkád felerősítését a „folyamatos Xa” útvonalon történő fokozott Xa-faktor-termelés váltja ki. A koagulációs kaszkád gyengítését viszont a Xa-faktor/TFPI komplex kialakulása eredményezi, ami nemcsak eltávolítja a Xafaktort, hanem az „Xa-robbanás -útvonalon a további faktorképződést is gátolja. A Xa-faktor tehát természetes módon szabályozza a koagulációs kaszkádot.
A koagulácó megelőzése szempontjából a Xa-faktomak a trombinnal szembeni elsődleges előnye abból ered, hogy a multifünkciós trombinnal ellentétben a Xafaktomak egy pontra koncentrált (fokális) szerepe van. A trombin, amely nemcsak a fibrinogén-»fibrin, a VIIIfaktor->VIIIa-faktor, az V-faktor-»Va-faktor és a IXfaktor-»IXa-faktor átalakulást katalizálja, hanem a vérlemezkéket is aktiválja, egy monocita kemotaktikus faktor, valamint mitogén jellegű a limfocitákra és a simaizomsejtekre nézve. A trombomodulinhoz kapcsolódva a trombin aktiválja a C-proteint, az Va- és VlIIa-faktorok in vivő antikoaguláns inaktivátorát. A keringésben a trombint egy heparin vagy más proteoglikánhoz kapcsolódó glikózaminoglikánok által katalizált reakcióban az antitrombin III (ATM) és a heparinkofaktor II (HCII) gyorsan inaktiválja, míg a szövetekben lévő trombint a nexinproteáz inaktiválja. A trombin a sokszoros celluláris aktivitási fünkcióit egy olyan, egyedi „rögzített ligandum” trombinreceptoron keresztül [Cell., 64, 1057 (1991)], a trombomodulinkötés és a C-protein-aktiválás révén fejti ki, amely trombinreceptor ugyanazt az anionkötő helyet és aktív helyet igényli, amelyet fibrinogén kötés és hasítás használ.
Az antisztazinproteinnel és a tick antikoaguláns peptiddel (TÁP) kapcsolatban ismertetett adatok azt bizonyítják, hogy a Xa-faktor-inhibitorok hatékony antikoagulánsok [Thrombosis and Haemostasis, 67, 371-376 (1992); és Science, 248, 593-596 (1990)].
A Xa-faktor aktív helyét egy strukturális alapú inhibitor vagy egy szoros kötésű inhibitor blokkolhatja (egy szoros kötésű inhibitor az enzim és az inhibitor közötti kovalens kötés hiányában különbözik egy strukturális alapú inhibitortól). A strukturális alapú inhibitorok két (reverzibilis és irreverzíbilis) típusa ismert, amelyek az enzim-inhibitor kötés hidrolízisének sebességében térnek el egymástól [Thrombosis Rés., 67, 221-231 (1992); és Trends Pharmacol. Sci., 8, 303-307 (1987)]. A szoros kötésű inhibitorok körébe például különféle guanidinovegyületek tartoznak [Thrombosis Rés., 19, 339-349 (1980)].
A trombin szoros kötésű inhibitorai között ezenkívül leírtak (aril-szulfonil)-arginin-piperidin-karbonsavszármazékokat [Biochem., 23, 85-90 (1984)], valamint különféle aril-amidin-tartalmú vegyületeket, köztük (3amidino-fenil)-aril-származékokat [Thrombosis Rés., 29, 635-642 (1983)] és bisz (amidino)-benzil-cikloketonokat [Thrombosis Rés., 17, 545-548 (1980)]. Ezek a vegyületek azonban a Xa-faktorral szemben csak gyenge szelektivitást mutatnak.
A 0 540 051 számú európai szabadalmi bejelentésben olyan, aromás amidinszármazékokat ismertetnek, amelyekről azt állítják, hogy a Xa-faktor reverzibilis gátlásán keresztül alkalmasak erős antikoaguláns hatás kifejtésére.
A korábbiakban leírták különféle a,a’-bisz-(amidino-benzilidén)-cikloalkanonok és a,a’-bisz-(amidino-benzil)-cikloalkanonok szintéziseit [Pharmazie, 32 (3), 141-145 (1977)]. Ezeket a vegyületeket szerinproteáz-inhibitorokként ismertetik.
A jelen találmány olyan vegyületekre és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik, amelyek gátolják a humán Xa-faktort, és így gyógyászati hatóanyagokként felhasználhatók a trombotikus aktivitással jellemezhető betegállapotok kezelésére.
Ennek megfelelően a találmány egyik tárgya
(I) általános képletű vegyületekre amelyek képletében A jelentése nitrogénatom;
Z1 és Z2 jelentése oxigénatom;
HU 223 604 Bl
R1 és R4 jelentése hidrogénatom vagy -OR13 általános képletű csoport;
R2 jelentése -C(NH)NH2 csoport;
R3 jelentése adott esetben metilcsoporttal szubsztituált (1.2) -tetrahidro-pirimidinil-csoport, adott esetben metilcsoporttal szubsztituált (l,2)-imidazolilcsoport vagy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált (1.2) -imidazolinilcsoport;
R5 és R6 jelentése halogénatom;
R7 jelentése -N(R9)-[C(Rl0)(Ru)]n-R12 általános képletű csoport, amelyben n értéke 1, vagy -O-[C(R10)(R11)]nR’2 általános képletű csoport, amelyben n értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;
R9 jelentése hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport;
R>o jelentése alkil-, -Ri5-C(O)OR13,
-RI5-C(O)N(R13)R14, -R15-C(R13)[C(O)OR13]2, -R15-N(R13)R14,-R15-N(RI3)C(NR13)R16, -R15-N(R13) C(O)N(R'3)R'4,
-R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14, -R15-OR13, -Ri5-OP(O)(OR>3)2, -R15-SR13, -R15-S(O)2OR16, vagy
R10 jelentése aralkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több következő atommal és/vagy csoporttal szubsztituált: halogénatom, halogén-alkil-, hidroxi-, vagy -OP(O)(ORi3)2 általános képletű csoport, vagy
R10 jelentése imidazolil-alkil-csoport vagy indolil-alkil-csoport;
R11 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R12 jelentése -C(O)OR13 vagy -C(O)N(R13)R14 általános képletű csoport;
R13 és R14 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R15 jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport; és
R16 jelentése alkilcsoport vagy arilcsoport mint egyetlen sztereoizomerekre vagy sztereoizomerkeverékekre, valamint gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik.
A találmánynak egy további tárgya trombotikus aktivitással jellemezhető betegségben szenvedő humán beteg kezelésére alkalmazható kompozíciókra vonatkozik, amely kompozíciók egy találmány szerinti vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának gyógyászatilag hatásos mennyisége mellett gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaznak.
A találmánynak egy ismét további tárgya: egy, az előbbiekben ismertetett találmány szerinti vegyület vagy készítmény gyógyszerként való alkalmazása.
A találmánynak egy ismét további tárgya egy, az előbbiekben leírt, találmány szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségben való alkalmazása gyógyszer előállítására a trombotikus aktivitással összefüggő betegségek ellen.
Amennyiben eltérő jelölést nem használunk, a leírásban és a szabadalmi igénypontokban alkalmazott kifejezések az alábbi jelentéssel bírnak.
Az „alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, egy- vagy két vegyértékű, kizárólag 1-6 szénatomot és hidrogénatomokat tartalmazó, telítetlen kötést nem tartalmazó csoportokat jelöl, amilyenek egyebek mellett - például a következők: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, pentil-, íerc-butil-csoport stb.
Az „alkenilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, egy- vagy két vegyértékű, kizárólag 2-6 szénatomot és hidrogénatomokat, valamint legalább egy kettős kötést tartalmazó csoportokat jelöl, amilyenek - egyebek mellett - például a következők: vinil-, 1-propenil-, 1-butenil-, 1-pentenil-, 1,4-pentadienilcsoport stb.
Az „alkinilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, egy- vagy két vegyértékű, kizárólag 2-6 szénatomot és hidrogénatomokat, valamint legalább egy hármas kötést tartalmazó csoportokat jelöl, amilyenek
- egyebek mellett - például a következők: etinil-, 1propinil-, 1-butinil-, 1-pentinil-, 3-pentinilcsoport stb.
Az „alkoxicsoport” kifejezés olyan -ORa általános képletű csoportokra vonatkozik, amelyekben Ra jelentése egy fentiekben meghatározott alkilcsoport. Ilyen alkoxicsoportok például a következők: metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, pentil-oxi-, terc-butoxi-csoport stb.
Az „alkiléncsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, kizárólag 1-6 szénatomot és hidrogénatomokat tartalmazó, telítetlen kötést nem tartalmazó, két vegyértékű csoportokat jelöl, amilyenek - egyebek mellett
- például a következők: metilén-, etilén-, propilén-, butiléncsoport stb.
Az „arilcsoport” kifejezés fenil- vagy naftilcsoportra vonatkozik.
Az „aralkilcsoport” kifejezés olyan -RaRb általános képletű csoportokat jelöl, amelyekben Ra jelentése egy fentiekben meghatározott alkilcsoport, és Rb jelentése egy fentiekben meghatározott arilcsoport, amilyen például a benzilcsoport stb.
Az „aril-oxi-csoport” kifejezés olyan -OR|, általános képletű csoportokra vonatkozik, amelyekben Rb jelentése egy fentiekben meghatározott arilcsoport, amilyen például a fenoxi- vagy naftil-oxi-csoport stb.
Az „aril-alkoxi-csoport” vagy „aralkoxicsoport” kifejezés egy olyan -OR,. általános képletű csoportot jelöl, amelyben R^ jelentése egy fentiekben meghatározott aralkilcsoport, amilyen például a benzil-oxi-csoport stb.
Az „alkoxi-alkil-csoport” kifejezés egy olyan -RaORa általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben Ra mindegyikének jelentése egymástól függetlenül egy fentiekben meghatározott alkilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: metoxi-etil-, etoxi-metil-, propoxi-metil-, propoxi-etil-csoport stb.
Az „alkoxi-alkenil-csoport” kifejezés egy olyan -RdORa általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben Ra jelentése egy fentiekben meghatározott alkilcsoport, és Rd jelentése egy fentiekben meghatározott alkenilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett
- például a következők: metoxi-vinil-, metoxi-1-propenil-, etoxi-1-butenil-, propoxi-1-pentenil-, etoxi-1,4pentadienil-csoport stb.
Az „alkoxi-alkinil-csoport” kifejezés egy olyan —RgOR^ általános képletű csoportra vonatkozik, amely3
HU 223 604 Β1 ben Ra jelentése egy fentiekben meghatározott alkilcsoport, és Rg jelentése egy fentiekben meghatározott alkinilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: etoxi-etinil-, metoxi-1-propinil-, propoxi-l-butinil-, etoxi-1-pentinil-, metoxi-3-pentinil-csoport stb.
Az „(alkoxi-karbonil)-alkenil-csoport” kifejezés egy olyan -RdC(O)ORa általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben Ra jelentése egy fentiekben meghatározott alkilcsoport, és Rd jelentése egy fentiekben meghatározott alkenilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: (etoxikarbonil)-vinil-, 3-(metoxi-karbonil)-l-propenil-, 4(ferc-butoxi-karbonil)-1 -butenil-, 5-(etoxi-karbonil)1 -pentenil-, 5-fíerc-butoxi-karbonil)-1,4-pentadienilcsoport stb.
Az „(alkoxi-karbonil)-alkinil-csoport” kifejezés egy olyan -I^CfOjORa általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben Ra jelentése egy fentiekben meghatározott alkilcsoport, és R^, jelentése egy fentiekben meghatározott alkinilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: 3-(metoxi-karbonil)-1-propinil-, 4-(?erc-butoxi-karbonil)-l-butinil-, 5(etoxi-karbonil)-l-pentinil-, 5-fZerc-butoxi-karbonil)3- pentinil-csoport stb.
Az ,,[(aril-oxi)-karbonil]-alkenil-csoport” kifejezés egy olyan -R^C/OjOR), általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben Rb jelentése egy fentiekben meghatározott arilcsoport, és Rd jelentése egy fentiekben meghatározott alkenilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: (fenoxi-karbonil)-vinil-, (fenoxi-karbonil)-l-propenil-, 4-(fenoxikarbonil)-1 -butenil-, 5-[(naftil-oxi)-karbonil]-1 -pentenil-, 5-(fenoxi-karbonil)-l,4-pentadienil-csoport stb.
Az ,,[(aril-oxi)-karbonil]-alkinil-csoport” kifejezés egy olyan -ReC(O)ORb általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben Rb jelentése egy fentiekben meghatározott arilcsoport, és Re jelentése egy fentiekben meghatározott alkinilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: 3-(fenoxi-karbonil)-1-propinil-, 4-(fenoxi-karbonil)-l-butinil-, 5-(fenoxi-karbonil)-1 -pentinil-, 5-(fenoxi-karbonil)-3-pentinil-csoport stb.
Az „amidinocsoport” kifejezés a -C(NH)-NH2 képletű csoportot jelöli.
A „karboxi-alkenil-csoport” kifejezés egy karboxicsoporttal szubsztituált, fentiekben meghatározott alkenilcsoportra vonatkozik. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: 3-karboxi-l-propenil-,
4- karboxi-l-butenil-, 4-karboxi-l-pentenil-, 5-karboxi-l,4-pentadienil-csoport stb.
A „karboxi-alkinil-csoport” kifejezés egy karboxicsoporttal szubsztituált, fentiekben meghatározott alkinilcsoportra vonatkozik. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: 3-karboxi-1-propinil-,
4-karboxi-l-butinil-, 5-karboxi-l-pentinil-, 5-karboxi3-pentinil-csoport stb.
A „cikloalkilcsoport” kifejezés egy stabil, telített, kizárólag szén- és hidrogénatomokat tartalmazó,
3-7 tagú monociklusos csoportot jelöl. Ilyen csoportok
- egyebek mellett - például a következők: ciklopropil-, ciklobutil-, ciklohexilcsoport stb.
A „dialkil-amino-csoport” kifejezés egy olyan -NRgJf, általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben Ra mindegyikének jelentése egymástól függetlenül egy fentiekben meghatározott alkilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: dimetil-amino-, A-etil-N-metil-amino-, dietil-amino-, dipropil-amino-, A-etil-N-propil-amino-csoport stb.
A „dialkil-karbamoil-csoport” vagy „(dialkil-amino)-karbonil-csoport” kifejezés egy olyan -C(O)NRaRa általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben Rg mindegyikének jelentése egymástól függetlenül egy fentiekben meghatározott alkilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: dimetil-karbamoil-, Y-etil-/V-metil-karbamoil-, dietil-karbamoil-, dipropil-karbamoil-, jV-etil-jV-propil-karbamoil-csoport stb.
A „halogénatom” kifejezés bróm-, klór- vagy fluoratomot jelöl.
A „halogén-alkil-csoport” kifejezés egy vagy több, fentiekben meghatározott halogénatommal szubsztituált, fentiekben meghatározott alkilcsoportra vonatkozik. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: trifluor-metil-, difluor-metil-, triklór-metil-, 2,2,2trifluor-etil-, 1 -(fluor-metil)-2-fluor-etil-, 3-bróm-2fluor-propil-, l-(bróm-metil)-2-bróm-etil-csoport stb.
A „halogén-alkoxi-csoport” kifejezés egy olyan -ORf általános képletű csoportot jelöl, amelyben Rf jelentése egy fentiekben meghatározott halogén-alkilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: trifluor-metoxi-, difluor-metoxi-, triklórmetoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi-, l-(fluor-metil)-2fluor-etoxi-, 3-bróm-2-fluor-propoxi-, l-(bróm-metil)2-bróm-etoxi-csoport stb.
A „halogén-alkenil-csoport” kifejezés egy vagy több, fentiekben meghatározott halogénatommal szubsztituált, fentiekben meghatározott alkenilcsoportra vonatkozik. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: bróm-vinil-, 3,3,3-trifluor-l-propenil-, bróm-1-butenil-, klór-1-pentenil-, bróm-l,4-pentadienil-csoport stb.
A „halogén-alkinil-csoport” kifejezés egy vagy több, fentiekben meghatározott halogénatommal szubsztituált, fentiekben meghatározott alkinilcsoportra vonatkozik. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: bróm-etinil-, 3,3,3-trifluor-l-propinil-, bróm-1-butinil-, klór-1-pentinil-, bróm-l,4-pentadiinilcsoport stb.
A „(halogén-alkoxi)-alkil-csoport” kifejezés egy olyan -RaORa általános képletű csoportot jelöl, amelyben Ra mindegyikének jelentése egymástól függetlenül egy fentiekben meghatározott alkilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: (bróm-metoxi)-etil-, (klór-etoxi)-metil-, (3,3,3-trifluor-propoxi)-metil-, (bróm-propoxi)-etil-csoport stb.
A „(halogén-alkoxi)-alkenil-csoport” kifejezés egy olyan -RdORa általános képletű csoportot jelöl, amelyben Ra jelentése egy fentiekben meghatározott alkilcsoport, és Rd jelentése egy fentiekben meghatáro4
HU 223 604 Bl zott alkenilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: (bróm-metoxi)-vinil-, (klórmetoxi)-l-propenil-, (klór-etoxi)-l-butenil-, (3,3,3-trifluor-propoxi)-1 -pentenil-, (klór-etoxi)-1,4-pentadienil-csoport stb.
A „(halogén-alkoxi)-alkinil-csoport” kifejezés egy olyan -ReORa általános képletű csoportot jelöl, amelyben Ra jelentése egy fentiekben meghatározott alkilcsoport, és R^ jelentése egy fentiekben meghatározott alkenilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: (bróm-etoxi)-etinil-, (klór-metoxi)-l-propinil-, (3,3,3-trifluor-propoxi)-l-butinil-, (bróm-etoxi)1-pentinil-, (klór-metoxi)-3-pentinil-csoport stb.
A „hidroxi-alkenil-csoport” kifejezés egy hidroxicsoporttal szubsztituált, fentiekben meghatározott alkenilcsoportra vonatkozik. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: 3-hidroxi-l-propenil-,
4-hidroxi-l-butenil-, 4-hidroxi-l-pentenil-, 5-hidroxi1,4-pentadienil-csoport stb.
A „hidroxi-alkinil-csoport” kifejezés egy hidroxicsoporttal szubsztituált, fentiekben meghatározott alkinilcsoportra vonatkozik. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: 3-hidroxi-l-propinil-,
4- hidroxi-l-butinil-, 5-hidroxi-l-pentinil-, 5-hidroxi-3pentinil-csoport stb.
A ,,[(halogén-alkoxi)-karbonil]-alkil-csoport” kifejezés egy olyan -RaC(O)ORa általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben Ra mindegyikének jelentése egymástól függetlenül egy fentiekben meghatározott alkilcsoport, és ahol a terminális alkilcsoport egy vagy több halogénatommal szubsztituált. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: [(bróm-etoxi)-karbonil]-etil-, [(3-klór-propoxi)-karbonil]-etil-, [(4-bróm-butoxi)-karbonil]-etil-csoport stb.
A ,,[(halogén-alkoxi)-karbonil]-alkenil-csoport” kifejezés egy olyan -RdC(O)ORa általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben lejelentése egy fentiekben meghatározott halogén-alkil-csoport, és R<| jelentése egy fentiekben meghatározott alkenilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: [(brómmetoxi)-karbonil]-vinil-, 3-[(klór-etoxi)-karbonil]-l-propenil-, 4-[(2-bróm-etoxi)-karbonil]-1 -butenil-csoport,
5- [(3-klór-propoxi)-karbonil]-1 -pentenil-csoport stb.
A „[(halogén-alkoxi)-karbonil]-alkinil-csoport” kifejezés egy olyan -ReC(O)ORa általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben Ra jelentése egy fentiekben meghatározott halogén-alkil-csoport, és Re jelentése egy fentiekben meghatározott alkinilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők:
3-[(2-klór-etoxi)-karbonilj-1 -propinil-, 4-[(3-klór-propoxi)-karbonil]-l-butinil-csoport, 5-[(2-bróm-etoxi)karbonil]-l-pentinil-csoport stb.
A „heterociklusos csoport” kifejezés egy olyan, stabil, 3-10 tagú, telített vagy telítetlen, monociklusos vagy biciklusos csoportot jelöl, amely szénatomokat és 1-3 nitrogén- és/vagy oxigén- és/vagy kénatomot tartalmaz, ahol a nitrogén-, szén- vagy kénatom adott esetben oxidált, és a nitrogénatom adott esetben kvaternerizált. A heterociklusos csoport a molekula alapszerkezetéhez bármely olyan heteroatomon vagy szénatomon keresztül kapcsolódhat, amely stabil szerkezet kialakulását eredményezi. A heterociklusos csoportok példái közé tartoznak - egyebek mellett - a következők: piperidil-, piperazinil-, 2-oxo-piperazinil-, 2οχο-piperidil-, 2-oxo-pirrolidinil-, 2-oxo-azepinil-, azepinil-, pirrolil-, 4-piperidonil-, pirrolidinil-, pirazolil-, pirazolidinil-, imidazolil-, imidazolinil-, imidazolidinil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, oxazolil-, oxazolidinil-, triazolil-, indanil-, izoxazolil-, izoxazolidinil-, morfolinil-, tiazolil-, tiazolidinil-, izotiazolil-, kinuklidinil-, izotiazolidinil-, indolil-, izoindolil-, indolinil-, izoindolinil-, oktahidroindolil-, oktahidroizoindolil-, kinolil-, izokinolil-, dekahidroizokinolil-, benzimidazolil-, tiadiazolil-, benzopiranil-, benzotiazolil-, benzoxazolil-, furil-, tetrahidrofuril-, tetrahidropiranil-, tienil-, benzotienil-, tiomorfolinil-, 5-oxo-tiomorfilinil-, S.S-dioxo-tiomorfolinil- és oxadiazolilcsoport. A találmány szerinti vegyületekben előnyösek a következő heterociklusos csoportok: indolil-, imidazolil-, tiazolil-, izoxazolil-, triazolil-, piridil-, tienil-, benzotienil-, furil- és 3,4-dihidro-2,3-dioxo-1 (2///-pirimidinil-csoport.
A „heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport” kifejezés egy olyan -RaRg általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben Ra jelentése egy fentiekben meghatározott alkilcsoport, és Rg jelentése egy fentiekben meghatározott heterociklusos csoport, amilyen például az indolinil-metil- vagy imidazolil-metil-csoport stb.
Az ,,(l,2)-imidazolilcsoport” egy 1-es vagy 2-es helyzetben kapcsolódó imidazolilcsoportot jelöl.
Az ,,(l,2)-imidazolinilcsoport” egy 1-es vagy 2-es helyzetben kapcsolódó 4,5-dihidro-imidazolil-csoportot jelöl.
Az „alkil-amino-csoport” vagy „monoalkil-aminocsoport” kifejezés egy olyan -NHRa általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben Ra jelentése egy fentiekben meghatározott alkilcsoport, Ilyen csoportok egyebek mellett - például a következők: metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-csoport stb.
Az „alkil-karbamoil-csoport”, „(alkil-amino)-karbonil-csoport”, „monoalkil-karbamoil-csoport” vagy „(monoalkil-amino)-karbonil-csoport” kifejezés egy olyan -C(O)NHRa általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben Ra jelentése egy fentiekben meghatározott alkilcsoport. Ilyen csoportok - egyebek mellett - például a következők: metil-karbamoil-, etil-karbamoil-, propil-karbamoil-csoport stb.
Az ,,(l,2)-tetrahidropirimidinilcsoport” egy 1-es vagy 2-es helyzetben kapcsolódó tetrahidropirimidinilcsoportot jelöl.
Az „adamantil-alkil-csoport” kifejezés egy olyan -RaRh általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben Ra jelentése egy fentiekben meghatározott alkilcsoport, és Rh jelentése adamantilcsoport, amilyen például az adamantil-metil-, 2-adamantil-etil-csoport stb.
Az „adott esetben” kifejezés egyaránt magában foglalja azt, hogy az utána következő esemény/körülmény megtörténik/jelen van, és azt is, hogy nem történik meg/nincs jelen. Például az „adott esetben szubsztituált
HU 223 604 Β1 arilcsoport” kifejezés egyaránt magában foglalja a szubsztituált és a szubsztituálatlan arilcsoportokat.
A „gyógyászatilag elfogadható só” kifejezés savaddíciós és bázisokkal képezett sókat egyaránt magában foglal.
A „gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só” kifejezés olyan sókra vonatkozik, amelyek megtartják a szabad bázisok biológiai hatásait és tulajdonságait, biológiai vagy egyéb szempontból nem minősülnek nemkívánatosnak, és amelyeket a szabad bázisokat szervetlen vagy szerves savakkal reagáltatva állítunk elő. Az ilyen célra alkalmas szervetlen és szerves savak példái közé tartoznak - egyebek mellett - a következők: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, trifluor-ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, oxálsav, maleinsav, malonsav, borostyánkősav, fumársav, borkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, /7-toluolszulfonsav, szalicilsav stb.
A „gyógyászatilag elfogadható bázissal képezett só” kifejezés olyan sókra vonatkozik, amelyek megtartják a szabad savak biológiai hatásait és tulajdonságait, biológiai vagy egyéb szempontból nem minősülnek nemkívánatosnak, és amelyeket a szabad savakat szervetlen vagy szerves bázisokkal reagáltatva állítunk elő. Az ilyen bázisokkal képezett sók példái közé tartoznak egyebek mellett - a következők: nátrium-, kálium-, lítium-, ammónium-, kalcium-, magnézium-, vas-, cink-, réz-, mangán-, alumíniumsók stb. Előnyös szervetlen bázisokkal képezett sók például a következők: ammónium-, nátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumsók. Előnyös szerves bázisokkal képezett sók a következő bázisokkal alkotott sók: primer, szekunder és tercier aminok, szubsztituált aminok, köztük természetes előfordulású szubsztituált aminok, ciklikus aminok és bázikus ioncserélő gyanták, például izopropil-amin, trimetil-amin, dietil-amin, trietil-amin, tripropil-amin, (2-hidroxi-etil)-amin, 2-(dimetil-amino)-etanol, 2-(dietil-amino)-etanol, trimetil-amin, diciklohexil-amin, lizin, arginin, hisztidin, koffein, prokain, kolin, bétáin, etilén-diamin, glükóz-amin, metil-glükamin, teobromin, purin, piperazin, piperidin, A-etil-piperidin, poliamingyanták stb. Az említett szempontból különösen előnyös bázisok - egyebek mellett - például a következők: izopropilamin, dietil-amin, (2-hidroxi-etil)-amin, trimetil-amin, diciklohexil-amin, kolin és koffein.
A „terápiásán hatásos mennyiség” kifejezés egy (I) általános képletű vegyületnek azt a mennyiségét jelöli, amely trombotikus aktivitással jellemezhető betegállapotok esetén egy arra rászoruló humán betegnek beadva elegendő az alábbiakban meghatározott kezelési hatás eléréséhez. Egy (I) általános képletű vegyület esetén a terápiásán hatásos mennyiség értéke függ az adott vegyülettől, a betegség jellegétől és súlyosságától, valamint a kezelendő humán beteg korától. Az említett szempontok figyelembevételével, valamint általános ismeretei és a jelen leírásban közölt információk alapján az ezen a területen jártas szakember egyszerűen meg tudja határozni egy adott esetben a terápiásán hatásos mennyiség konkrét értékét.
A jelen leírásban alkalmazott „kezelés” kifejezés egy trombotikus aktivitással jellemezhető betegségnek egy humán betegben történő kezelésére vonatkozik, amely magában foglalja a következőket:
(i) a betegség előfordulásának megelőzése egy humán egyed esetén, különösen ha a humán egyed hajlamos az adott betegségre, de még nem diagnosztizálták a betegséget az egyedben;
(ii) a betegség gátlása, azaz előrehaladásának a megállítása;
(iii) a betegség enyhítése, azaz a betegség folyamatának a visszafordítása.
Az alábbiakban ismertetett reakciók mindegyikének esetében a kitermelések (hozamok) értékeit az elméleti kitermelések százalékaként adjuk meg.
A találmány szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak a szerkezetükben. Ezekben az esetekben a találmány szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik egyedi sztereoizomerek, racemátok, valamint enantiomerek és diasztereomerek keverékeinek a formájában lehetnek. Valamennyi ilyen egyedi sztereoizomer, racemát és egyéb keverék a találmány oltalmi körébe tartozik.
A jelen leírásban alkalmazott nomenklatúra a I.U.P.A.C. rendszernek egy módosított formája, amelyben a találmány szerinti vegyületeket benzamidinszármazékokként nevezzük el. Például az (la) képletű vegyület,
(la) azaz az olyan (I) általános képletű vegyület esetén, amelyben
A jelentése nitrogénatom;
Z* és Z2 mindegyikének jelentése oxigénatom;
R1 jelentése hidroxicsoport;
R2 jelentése amidinocsoport;
R3 jelentése l-metil-2-imidazolinil-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom;
R5 és R6 mindegyikének jelentése fluoratom;
R7 jelentése -N(R9)-[C(R1())(RI ’)]n—R12 általános képletű csoport; ahol n értéke 1;
R9 jelentése metilcsoport;
R10 jelentése metilcsoport;
R11 jelentése metilcsoport; és
R12 jelentése -C(O)OR13 általános képletű csoport;
ahol
R13 jelentése hidrogénatom; a vegyület általunk alkalmazott elnevezése a következő : 4-hidroxi-3 - [ {4-/2V-( 1 -karboxi-1 -metil-etil)-iV-me6
HU 223 604 Bl til-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5difluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin.
A találmány szerinti vegyületek Xa-faktorinhibitorok, és így, a Xa-faktornak a koagulációs kaszládban betöltött szerepe alapján felhasználhatók trombotikus aktivitással jellemezhető betegségek kezelésére. A találmány szerinti vegyületek első indikációja a szívizominfarktust követő hosszú időtartamú veszélyeztetettség profilaxisára vonatkozik. További indikációt jelent az ortopédiai műtétet követő mély vénás trombózis (deep vein íhrombosis; DVT) profilaxisa, valamint a múlékony ischaemiás roham utáni betegek profilaxisa. A találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk olyan indikációk esetén is, amelyekben jelenleg kumarint alkalmaznak, így DVT vagy más típusú sebészeti beavatkozások, például szívkoszorúér bypass graft és percutan transluminalis coronaria-angioplastica esetén. A találmány szerinti vegyületeket ezenkívül felhasználhatjuk akut promyelocyticus leukaemiával, diabétesszel, myeloma multiplexszel, szeptikus sokkhoz kapcsolódó disszeminált intravascularis koagulációval, purpura fulminanshoz kapcsolódó fertőzéssel, adultus respirációs distressz szindrómával, instabil anginával kapcsolatos trombotikus komplikációk, valamint aortabillentyű és érprotézisekkel kapcsolatos trombotikus komplikációk kezelésére is.
Az előbbieken túlmenően a találmány szerinti vegyületeket in vitro és in vivő diagnosztikai reagensekként is felhasználhatjuk a Xa-faktomak a koagulációs kaszkádban lévő egyéb komponensek gátlása nélküli szelektív gátlására.
A találmány szerinti vegyületek esetén a Xa-faktorra gyakorolt gátlóhatás igazolására alkalmazott elsődleges biológiai szűrővizsgálatok (bioassay) egyszerű, csak szerinproteázt, tesztelendő találmány szerinti vegyületet, szubsztrátot és puffért tartalmazó kromogén szűrővizsgálatok [lásd például: Thrombosis Rés., 16, 245-254 (1979)]. Például az elsődleges biológiai szűrővizsgálatban a következő négy szöveti humán szerinproteázt alkalmazhatjuk: szabad Xa-faktor, protrombináz, Ila-trombin és szöveti plazminogén aktivátor (tPA). A tPA esetén a vizsgálatot a korábbiakban már eredményesen használták a fibrinolitikus folyamat gátlása során fellépő nemkívánatos mellékhatások kimutatására [lásd például: J. Med. Chem., 36, 314-319 (1993)].
Egy másik, a találmány szerinti vegyületek Xa-faktort gátló hatására vonatkozó biológiai szűrővizsgálat a vegyületeknek a citrátos plazmában lévő szabad Xafaktorral szembeni hatékonyságát bizonyítja. Például a találmány szerinti vegyületek antikoaguláns hatékonyságát a protrombinidő (prothrombin rime; PT) vagy az aktivált parciális tromboplasztinidő (activated partial zhromboplastin rime; aPTT) alkalmazásával teszteljük, míg a vegyületek szelektivitását a trombinalvadási idő (fhrombin clotting rime; TCT) vizsgálattal ellenőrizzük. A primer enzimvizsgálatban nyert Kj-értéknek a citrátos plazmában lévő szabad Xa-faktorra vonatkozó Krértékkel történő korrelációját az egyéb plazmakomponensekkel kölcsönhatásba lépő, illetve az egyéb plazmakomponensek által inaktivált vegyületekre nézve szkríneljük. A Krértéknek a PT növekedésével történő korrelációjára azért van szükség, hogy a szabad Xa-faktor-gátlási vizsgálat szerinti hatékonyságot egy klinikai koagulációs vizsgálat szerinti hatékonysággá alakíthassuk át. Ezenkívül a PT-nek a citrátos plazmában történő növekedését felhasználhatjuk a későbbi farmakodinamikai vizsgálatokban a hatás időtartamának a mérésére is.
A találmány szerinti vegyületek aktivitását bizonyító vizsgálatokra vonatkozó további információk találhatók például a következő közleményekben: R. Lottenberg et al., Methods in Enzymology, 80, 341-361 (1981); és H. Ohno et al., Thrombosis Research, 19, 579-588 (1980).
A találmány szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik önmagukban vagy egy megfelelő gyógyszerkészítmény formájában történő beadását a hasonló felhasználásra szolgáló szerek elfogadott beadási módjainak bármelyikével elvégezhetjük. Ennek megfelelően a beadást például orális, nasalis, parenteralis, topikális, transdermalis vagy rectalis úton, szilárd, félszilárd, liofilizált por vagy folyékony dózisformák, például tabletták, kúpok, pirulák, lágy elasztikus vagy keményzselatin-kapszulák, porok, oldatok, szuszpenziók vagy aeroszolok stb., előnyösen a pontos adagok egyszerű beadására alkalmas egységdózisformák alkalmazásával hajthatjuk végre. A szokásos gyógyszerészeti hordozót vagy vivőanyagot, valamint hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet tartalmazó készítmények magukban foglalhatnak továbbá egyéb gyógyászati hatóanyagokat, gyógyszerészeti szereket, hordozókat, adjuvánsokat stb. is.
A gyógyászatilag elfogadható kompozíciók a választott beadási módtól függően általában körülbelül 1-99 tömeg% találmány szerinti vegyületet vagy sót, valamint körülbelül 99-1 tömeg% gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaznak. Előnyösen a találmány szerinti készítmények körülbelül 5-75 tömeg% találmány szerinti vegyületet vagy sót tartalmaznak, míg a készítmény további részét alkalmas gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok alkotják.
A beadást előnyösen orális úton, a kezelendő betegség súlyosságához igazított szokásos napi adagolási rendnek megfelelően végezzük. Az orális beadásra szolgáló, találmány szerinti vegyületet vagy sót tartalmazó gyógyszerkészítmény formálását szokásosan alkalmazott vivőanyagok beépítésével hajtjuk végre. Ilyen vivőanyagok - egyebek mellett - például a következők: gyógyszerminőségű mannit, laktóz, keményítő, előzselatinizált keményítő, magnézium-sztearát, nátrium-szacharin, talkum, cellulóz-éter-származékok, glükóz, zselatin, szacharóz, citrát, propil-galliát stb. A kompozíciók oldatok, szuszpenziók, tabletták, pirulák, kapszulák, porok, tartós hatású készítmények stb. formájában lehetnek.
A találmány szerinti készítmények előnyösen kapszulák vagy tabletták formájában vannak, amelyek hígítót, például laktózt, szacharózt, dikalcium-foszfátot stb., szétesést elősegítő anyagot (dezintegránst), például kroszkarmellóz-nátriumot vagy ennek származé7
HU 223 604 Bl kait, síkosítóanyagot (lubrikánst), például magnéziumsztearátot stb., valamint kötőanyagot, például keményítőt, akácmézgát, poli(vinil-pirrolidon)-t, zselatint, cellulóz-éter-származékokat stb. is tartalmaznak.
A találmány szerinti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóikat kúpokká is formálhatjuk, amelynek során körülbelül 0,5-50 tömeg% hatóanyagot helyezünk el egy olyan hordozóban, amely a test belsejében lassan oldódik. Ilyen hordozók - egyebek mellett - a poli(oxi-etilén)-glikolok és a polietilénglikolok (PEG), például egy 96% PEG 1000-ből és 4% PEG 4000-ből álló keverék.
Folyékony gyógyszerkészítményeket például úgy állíthatunk elő, hogy egy vagy több találmány szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sót körülbelül 0,5-20 tömeg% mennyiségben, valamint adott esetben gyógyszerészeti adjuvánsokat egy hordozóban, például vízben, fiziológiás sóoldatban, vizes dextrózoldatban, glicerinben, etanolban stb. feloldunk, diszpergálunk stb., és így egy oldatot vagy szuszpenziót nyerünk.
Kívánt esetben a találmány szerinti készítmények kisebb mennyiségekben különféle segédanyagokat, így nedvesítő- vagy emulgeálószereket, pH-pufferanyagokat, antioxidánsokat stb., például citromsavat, szorbitán-monolaurátot, [trisz(2-hidroxi-etil)-amin]-oleátot, butilezett hidroxi-toluolt stb. is tartalmazhatnak.
Az említett dózisformák előállítási eljárásai az ezen a területen jártas szakember számára ismertek, illetve egyszerűen megismerhetők [lásd például: Remington ’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, USA, 1990)]. Egy betegségnek a Xa-faktor gátlásával történő kezelésére szolgáló beadandó készítmény valamennyi esetben tartalmazza egy találmány szerinti vegyületnek vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható sójának gyógyászatilag hatásos mennyiségét.
A találmány szerinti vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat terápiásán hatásos mennyiségben adjuk be. A terápiás hatásos mennyiség értékét különféle tényezők befolyásolják, amilyenek - egyebek mellett - például a következők: az alkalmazott konkrét vegyűlet aktivitása, a vegyűlet metabolikus stabilitása és hatástartama, a beteg kora, testtömege, általános egészségi állapota, neme, táplálkozása, a beadás módja és időtartama, a kiválasztás sebessége, a hatóanyagkombináció, az adott betegség súlyossága, valamint a kezelendő személy egyéb jellemzői. A találmány szerinti vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának terápiásán hatásos napi mennyisége általában körülbelül 0,14-14,3 mg/testtömeg-kg, előnyösen körülbelül 0,7-10 mg/testtömeg-kg, legelőnyösebben körülbelül 1,4-7,2 mg/testtömeg-kg. Például egy 70 kg testtömegű személy esetén a találmány szerinti vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját naponként körülbelül 10 mg és körülbelül 1,0 g, előnyösen körülbelül 50 mg és körülbelül 700 mg, legelőnyösebben körülbelül 100 mg és körülbelül 500 mg közötti mennyiségben adjuk be.
A találmány szerinti vegyületek közül több vegyületcsoport minősül előnyösnek.
Az egyik alcsoporton belül, mint ezt az előbbiekben leírtuk, egy előnyös osztályt képeznek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében
R7 jelentése -N(R9)-[C(R10)(R)]n-R12 általános képletű csoport, amelyben n értéke 1.
Ezen az osztályon belül egy előnyös alosztályt képeznek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése -OR13 általános képletű csoport;
R3 jelentése adott esetben metilcsoporttal szubsztituált (l,2)-imidazolilcsoport vagy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált (l,2)-imidazolinilcsoport;
R5 és R6 jelentése fluoratom;
R9 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R10 jelentése alkilcsoport,
-RI5-N(R13)C(O)N(R,3)R14, -R15-N(R13)C(NR13)R16 vagy -R15-N(RI3)C(NR13)N(R13)R14 általános képletű csoport;
R*1 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; és R12 jelentése -C(O)OR13 általános képletű csoport.
Ennek az alosztálynak a tagjai közül előnyösek a következő vegyületek:
4-hidroxi-3 - [ { 3,5-difluor-4- {N- [ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-jV-metil-amÍno}-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2-piridil}-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{3,5-difluor-4-[(l-karboxi-5-guanidino-pentil)-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2-piridil}-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[3,5-difluor-4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-etil]-/V-metil-amino}-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2-piridil]-oxi} -benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {3,5-difluor-4-/7V-( 1 -karboxi-1 -metil-etil)-M-metil-amino]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)fenoxi]-2-piridil} -oxi] -benzamidin;
4-hidroxi-3 -[ {3,5 -difluor-4-/A-( 1 -karboxi-etil)-Ametil-amino]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3 - [ {3,5 -difluor-4- [(1 -karboxi-5 -aminopentil)-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{3,5-difluor-4-[(l-karboxi-5-guanidino-pentil)-amino]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolil)-fenoxi]-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {3,5-difluor-4-[ {1 -karboxi-5-[( 1 imino-etil)-amino]-pentil}*amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2-piridil} -oxi]-benzamidin; és
4-hidroxi-3-[ {3,5-difluor-4-[ {1 -karboxi-5-[( 1 imino-etil)-amino]-pentil}-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-2-piridil}-oxi]-benzamidin.
Egy másik kitüntetett osztályt képeznek azok az előbbiekben leírt vegyületek, amelyek (I) általános képletében
R7 jelentése -O-[C(R10)(R)]n-R12 általános képletű csoport, amelyben n értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6.
Ezen az osztályon belül egy előnyös alosztályt képeznek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése -OR13 általános képletű csoport;
R3 jelentése adott esetben metilcsoporttal szubsztituált (l,2)-imidazolilcsoport vagy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált (1,2)-imidazolinilcsoport;
HU 223 604 Bl
R5 és R6 mindegyikének jelentése fluoratom;
R9 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R10 jelentése alkilcsoport,
-R15-N(R13)C(O)N(R13)R14,
-R15-N(R13)C(NR13)R16 vagy
-R15-N(RI3)C(NR13)N(R13)R14 általános képletű csoport;
R11 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; és R12 jelentése -C(O)OR13 általános képletű csoport.
Ennek az alosztálynak a tagjai közül előnyösek a következő vegyűletek:
4-hidroxi-3-[{3,5-difluor-4-[l-(etoxi-karbonil)-3metil-butoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2piridil}-oxi]-benzamidin; és
4-hidroxi-3-[{3,5-difluor-4-(l-karboxi-3-metil-bu- 15 toxi)-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2-piridil}oxi]-benzamidin.
Egyszerűség kedvéért a találmány szerinti vegyületek előállítását a következőkben az olyan (I) általános képletű vegyűletek szintézisén keresztül mutatjuk be, 20 amelyek képletében A jelentése nitrogénatom. Az alábbi leírásban az általános képletekben szereplő szubsztituensek és/vagy egyéb változók (például R10 és R11) csak olyan kombinációi engedhetők meg, amelyek stabil vegyületeket eredményeznek.
A) Az (la) és (lb) általános képletű vegyűletek előállítása
Az előbbiekben leírt (la) és (lb) általános képletű, találmány szerinti vegyületeket az 1. reakcióvázlatnak megfelelően állíthatjuk elő. Az 1. reakcióvázlatban sze10 replő képletekben
X jelentése halogénatom;
Y jelentése bróm-, klór- vagy jódatom;
R13 jelentése alkilcsoport vagy aralkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, aril-, aril-alkoxi-, amino-, dialkil-amino-, alkil-amino-, nitro-, ciano-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, amino-karbonil-, alkil-karbamoil- vagy dialkil-karbamoil-csoporttal szubsztituált; és R1, R3, R4, R5, R6, R9, R10 és R11 jelentése az előbbiekben meghatározott (azzal, hogy az R és R jelentésében szereplő R13 jelentése arilcsoporttól eltérő).
1. reakcióvázlat
HU 223 604 Bl
1. reakcióvázlat (folytatás)
5.
(J) + (G) +
(L)
HU 223 604 Bl
1. reakcióvázlat (folytatás)
(lb)
Az (A) általános képletű aminosavak kereskedelmi termékek (Aldrich Chemical Co., Sigma Chemical Co. vagy ICN Biomedicals, Inc. stb.). A (B), (D), (F), (H) és (K) általános képletű vegyületek kereskedelemben beszerezhető termékek (Aldrich Chemical Co.), illetve az ezen a területen jártas szakember számára ismert eljárásokkal egyszerűen előállíthatok.
Az (la) és (lb) általános képletű vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy először egy (A) általános képletű vegyületet standard észteresítési reakciókörülmények között, például -100 °C és 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen környezeti hőmérsékleten, erős ásványi sav, például hidrogén-klorid-gáz jelenlétében egy (B) általános képletű vegyülettel reagáltatva előállítunk egy (C) általános képletű vegyületet, amelyet standard módszerekkel, például az oldószer vákuum alatti eltávolításával izolálunk a reakciókeverékből.
Az így nyert (C) általános képletű vegyületet ezt követően aprotikus oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, bázis, például trietil-amin jelenlétében, -20 °C és 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen környezeti hőmérsékleten, körülbelül
20-40 órás reakcióidő mellett egy (D) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Az (E) általános képletű vegyületet standard módszerekkel, például extrakcióval, szűréssel és az oldószer vákuum alatti eltávolításával izoláljuk a reakciókeverékből.
Az így előállított (E) általános képletű vegyületet ezt követően standard alkilezési reakciókörülmények között, így aprotikus oldószerben, például acetonitrilben, bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében, környezeti hőmérsékleten, 1-24 órás, előnyösen 2 órás reakcióidő mellett egy (F) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Az (F) általános képletű vegyületet standard módszerekkel, például extrakcióval, az oldószer vákuum alatti eltávolításával és gyorskromatográfiával izoláljuk a reakciókeverékből.
A (G) általános képletű vegyületet aprotikus oldószer, például acetonitrilben, bázis, például cézium-karbonát jelenlétében, körülbelül 20 °C és körülbelül 120 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen környezeti hőmérsékleten egy (H) általános képletű vegyület ekvimoláris mennyiségével reagáltatjuk olyan reakcióidő mellett, amely a vékonyréteg-kromatográfiás megfigyelés szerint elegendő a reakció teljes lefü11
HU 223 604 Bl tásához. Ezt követően a (J) általános képletű vegyületet standard módszerekkel, például extrakcióval, az oldószer vákuum alatti eltávolításával és gyorskromatográfiával izoláljuk a reakciókeverékből.
A (J) általános képletű vegyületet aprotikus oldószer, például dimetil-szulfoxidban, bázis, például cézium-karbonát jelenlétében, körülbelül 20 °C és körülbelül 120 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen körülbelül 35 °C-on egy (K) általános képletű vegyület ekvimoláris mennyiségével reagáltatjuk olyan reakcióidő mellett, amely elegendő a reakció teljes lefutásához. Ezt követően a reakciókeveréket környezeti hőmérsékletre hűtjük, majd az (L) általános képletű vegyületet standard módszerekkel, például extrakcióval, az oldószer vákuum alatti eltávolításával és gyorskromatográfiával izoláljuk a reakciókeverékből.
Az így előállított (L) általános képletű vegyületet feloldjuk egy vízmentes alkil-alkoholban, előnyösen etanolban, ezt követően az oldatot vízmentes ásványi savval, előnyösen hidrogén-kloriddal reagáltatjuk, amelynek során a reakciókeveréket 2 óra és 24 óra közötti időtartamban -78 °C és környezeti hőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban tartjuk, majd környezeti hőmérsékletre melegítjük és a reakciót vékonyréteg-kromatográfiás úton megfigyelve a teljes átalakulásig folytatjuk. Ezt követően az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk, a maradékot feloldjuk friss vízmentes alkil-alkoholban, előnyösen etanolban, majd az oldatot környezeti hőmérséklet és 100 °C közötti hőmérséklettartományban, körülbelül 1-5 órán keresztül, előnyösen 2 órán át vízmentes ammóniagázzal reagáltatjuk. Az (la) általános képletű vegyületet standard módszerekkel, például az oldószer vákuum alatti eltávolításával és nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) végzett tisztítással izoláljuk a reakciókeverékből.
Egy másik megoldás értelmében a kapott maradék vízmentes ammóniagázzal történő kezelése helyett a maradékot egy NH2OR13 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek eredményeként a megfelelő olyan (la) általános képletű vegyületet nyerjük, amelyben R2 jelentése -C(NH)N(H)OR13 általános képletű csoport.
Az előállított (la) általános képletű vegyületet ezt követően savas körülmények között, így egy erős ásványi savval, például hidrogén-kloriddal hidrolizálva a megfelelő (lb) általános képletű vegyületet nyerjük. Ennek a lépésnek a során ezenkívül bármely olyan (la) általános képletű vegyület, amelyben az R1, R3, R4, R5, R6, R'°, R11, R13 vagy R14 szubsztituens észtercsoportot tartalmaz, a megfelelő olyan vegyületté hidrolizál, amelyben az említett szubsztituens a megfelelő szabad savcsoportot tartalmazza.
Az előbbieken kívül az (la) általános képletű vegyületeket standard átészterezési körülmények között egy R13OH általános képletű alkohollal - amelynek képletében R13 jelentése adott esetben halogénatommal, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, aril-alkoxi-, amino-, dialkil-amino-, alkil-amino-, nitro-, ciano-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, alkil-karbamoil- vagy dialkil-karbamoil-csoporttal szubsztituált arilcsoport is reagáltathatjuk, és így olyan találmány szerinti vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben R13 jelentése adott esetben szubsztituált arilcsoport.
Azokat az (la) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése amidinocsoport vagy -C(NH)N(H)OR13 általános képletű csoport, a megfelelő cianovegyületekből állíthatjuk elő, hasonló módon, mint ahogyan azt az (L) általános képletű vegyületek előállításánál a fentiekben ismertettük.
Azokat az (la) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1, R3, R4, R5, R6, R9, R10 vagy R11 olyan -C(O)N(R13)R14 vagy -C(O)OR13 általános képletű csoportot tartalmaz, amelyben R13 és R14 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált aralkilcsoport, savas körülmények között hidrolizálva átalakíthatjuk az olyan, megfelelő találmány szerinti vegyületekké, amelyekben R1, R3, R4, R5, R6, R9, R10 vagy R11 karboxicsoportot tartalmaz.
Azokat az (la) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1, R3, R4, R5, R6, R9, R10 vagy R11 olyan -C(O)OR13 általános képletű csoportot tartalmaz, amelyben R13 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált aralkilcsoport, standard amidálási körülmények között átalakíthatjuk a megfelelő olyan (la) általános képletű vegyületekké, amelyekben R1, R3, R4, R5, R6, R9, Rio vagy R11 egy olyan -C(O)N(R'3)R>4 általános képletű csoportot tartalmaz, amelyben R13 és R14 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált aralkilcsoport.
Azokat az (la) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rí, R3, R4, R5, R6 vagy R10 nitrocsoportot tartalmaz, standard körülmények között a megfelelő olyan (la) általános képletű vegyületekké redukálhatjuk, amelyekben R1, R3, R4, R5, R6 vagy R10 aminocsoportot tartalmaz, majd az így nyert amin vegyületeket megfelelő alkilezőszerekkel reagáltatva olyan (la) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben R1, R3, R4, R5, R6 vagy R10 olyan -N(R13)R14 vagy -N(R13)C(O)R14 általános képletű csoportot tartalmaz, amelyben R13 és R14 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált aralkilcsoport.
Az (la) általános képletű vegyületeket megfelelő savhalogeniddel, előnyösen savkloriddal, illetve megfelelő savanhidriddel vagy egy ekvivalens vegyülettel reagáltatva átalakíthatjuk olyan találmány szerinti vegyületekké, amelyekben R2 jelentése -C(NH)N(H)C(O)R13 általános képletű csoport, ahol R13 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált aralkilcsoport. Egy másik megoldás értelmében az (la) általános képletű vegyületeket karbamoil-kloridokkal vagy ezekkel ekvivalens egyéb vegyületekkel reagáltatva olyan találmány szerinti vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben R2 jelentése -C(NH)N(H)C(O)OR16 általános képletű csoport, ahol R16 jelentése a fentiekben meghatározott.
HU 223 604 Β1
Egy további megoldás szerint az (la) általános képletű vegyületeket poláris oldószerben, például metilén-dikloridban, környezeti hőmérsékleten egy R16-S(O)2-imidazol képletű vegyülettel - amelyben R16 jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatva olyan találmány szerinti vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben R2 jelentése -C(NH)N(H)S(O)2R16 általános képletű csoport.
Ezenkívül az (la) általános képletű vegyületeket poláris oldószerben, például metilén-dikloridban, környezeti hőmérsékleten, körülbelül 6-24 órás, előnyösen körülbelül 12 órás reakcióidő mellett egy megfelelő 7V-R13-szubsztituált fenil-karbamáttal reagáltatva olyan találmány szerinti vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben R2 jelentése -C(NH)N(H)C(O)N(H)R‘3 általános képletű csoport.
Amennyiben az (A) általános képletű vegyületekben az aminocsoport már egy fentiekben meghatározott R9 csoporttal szubsztituált, az ilyen vegyületek esetén nincs szükség az 1. reakcióvázlat 3. lépésében ismertetett alkilezési eljárás végrehajtására.
B) Az (N) általános képletű vegyületek előállítása 5 Az (N) általános képletű vegyületek a találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmazott intermedierek, amelyeket például a 2. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatunk elő.
A 2. reakcióvázlat képleteiben 10 X jelentése halogénatom;
R13 jelentése alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, aril-alkoxi-, amino-, dialkil-amino-, alkil-amino-, nitro-, ciano-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, alkil-karba15 moil- vagy dialkil-karbamoil-csoporttal szubsztituált aralkilcsoport; valamint
R5, R6, R10 és R11 jelentése a fentiekben meghatározott (kivéve azt, hogy az R10 és R11 jelentésében szereplő R13 jelentése arilcsoporttól eltérő).
2. reakcióvázlat
Az (M) általános képletű vegyületek kereskedelmi termékek (Aldrich Chemical Co., Sigma Chemical Co. vagy ICN Biomedicals, Inc. stb.), illetve az ezen a területen jártas szakember számára ismert eljárásokkal egyszerűen előállíthatok. A (D) általános képletű vegyületek kereskedelemben beszerezhető termékek (Aldrich Chemical Co.), illetve az ezen a területen jártas szakember számára ismert eljárásokkal egyszerűen előállíthatok.
Az (N) általános képletű vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy egy (M) általános képletű vegyületet aprotikus oldószerben, például JV,JV-dimetil-formamidban, bázis, például cézium-karbonát jelenlétében, környezeti hőmérséklet és 50 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen körülbelül 45 °C-on egy (D) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciókeveréket az említett reakció-hőmérsékleten körülbelül 24 óra és körülbelül 72 óra közötti időtartamban, előnyösen körülbelül 72 órán keresztül kevertetjük. Ezt követően az (N) általános képletű vegyületet standard módszerekkel, például extrakcióval, az oldószer vákuum alatti eltávolításával és gyorskromatográfiával izoláljuk a reakciókeverékből.
A találmány szerinti vegyületek előállításához ezután az (N) általános képletű vegyületet hasonló módon reagáltathatjuk, mint ahogyan azt az 1. reakcióvázlatban az (E) általános képletű vegyülettel kapcsolatban ismertettük. Ezen az úton, hidrolízissel vagy átészterezéssel olyan találmány szerinti vegyületeket is előállíthatunk, amelyekben R13 jelentése hidrogénatom vagy arilcsoport.
C) A (Q) általános képletű vegyületek előállítása
A (Q) általános képletű vegyületek a találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmazott intermedierek, amelyeket például a 3. reakció vázlat szerinti eljárással állíthatunk elő.
A 3. reakció vázlat képleteiben
X jelentése halogénatom;
R1, R3, R4, R9, R, R13 és R14 jelentése a fentiekben meghatározott; és
R17 jelentése alkil-, aril- vagy aralkilcsoport.
HU 223 604 Bl
(0)
Z
HO
NR
II
3
(P)
(0)
Az (O) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlattal kapcsolatban ismertetett eljárásoknak megfelelően állítjuk elő. A (P) általános képletű vegyületek kereskedelemben beszerezhető termékek (Aldrich Chemical Co.), illetve az ezen a területen jártas szakember 50 számára ismert eljárásokkal egyszerűen előállíthatok.
A (Q) általános képletű vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy egy (O) általános képletű vegyületet szerves sav, például trifluor-ecetsav (TFA) jelenlétében feloldunk egy aprotikus oldószerben, például me- 55 tilén-dikloridban, majd az oldatot körülbelül 1 óra és körülbelül 10 óra közötti időtartamban, előnyösen körülbelül 1,5 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertetjük. Ezt követően eltávolítjuk az oldószert, a maradékot pedig feloldjuk egy vizes alkil-alkoholban, 60 előnyösen metanol/víz oldószerelegyben, majd az oldathoz 10-12 közötti, előnyösen 11-es pH eléréséig bázist, például kálium-karbonátot adagolunk. Az így nyert oldathoz hozzáadjuk a (P) általános képletű vegyületet, majd a reakciókeveréket a teljes átalakulásig környezeti hőmérsékleten kevertetjük (az átalakulást például a reakciókeverékből vett minta HPLC-analízisével követhetjük nyomon). A (Q) általános képletű vegyületet standard módszerekkel, például extrakcióval, az oldószer vákuum alatti eltávolításával és gyorskromatográfíával izoláljuk a reakciókeverékből.
A (P) általános képlettől eltérő más amidinilsavakat is felhasználhatunk a reakcióvázlat szerinti eljárásban a megfelelő (Q) általános képletű vegyületek előállításához.
HU 223 604 Bl
A (Q) általános képletű vegyületeket a fenti 1. reakcióvázlatban az (L) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban ismertetett eljáráshoz hasonló módon alakíthatjuk át a megfelelő, találmány szerinti vegyületekké.
D) Az (1c) és (Id) általános képletű vegyületek előállítása
Az (Ic) és (Id) általános képletű vegyületek a találmány szerinti vegyületek körébe tartoznak, amelyeket például a 4. reakcióvázlat szerinti eljárásnak megfelelően állíthatunk elő.
A 4. reakcióvázlatban szereplő képletekben X jelentése halogénatom;
R1, R3, R4, R9, R'i, Rí3, R>4, R15 és R>* jelentése a fentiekben meghatározott; és
R17 jelentése alkil-, aril- vagy aralkilcsoport.
4. reakcióvázlat
(le)
Cd)
HU 223 604 Β1
Az (O) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlattal kapcsolatban ismertetett eljárásoknak megfelelően állítjuk elő.
Az (Ic) és (Id) általános képletű vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy először egy (O) általános képletű vegyületet feloldunk egy aprotikus/alkil-alkoholos oldószerelegyben, például etanol/metiléndiklorid oldószerelegyben, az oldat hőmérsékletét körülbelül -20 °C és 0 °C közötti értékre, előnyösen körülbelül -10 °C-ra csökkentjük, majd az oldatot ezen a hőmérsékleten körülbelül 15 perc és 1 óra közötti időtartamban, előnyösen körülbelül 15 percen keresztül ásványi savval, előnyösen hidrogén-kloriddal reagáltatjuk. A reakciókeveréket ezt követően körülbelül 10-20 órán keresztül, előnyösen 20 órán át környezeti hőmérsékleten kevertetjük. Az illékony oldószereket vákuum alatt eltávolítjuk, majd a maradékot feloldjuk egy alkoholban, előnyösen abszolút etanolban. Az oldatot körülbelül -20 °C és körülbelül 0 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen körülbelül -10 °C-ra hűtjük, majd vízmentes ammóniagázzal reagáltatjuk. A reakciókeveréket körülbelül 15 perc és körülbelül egy óra közötti időtartamban, előnyösen körülbelül 15 percen keresztül környezeti hőmérsékleten kevertetjük, ezt követően körülbelül
1- 3 órán keresztül, előnyösen körülbelül 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd környezeti hőmérsékletre hűtjük és betöményítjük. Az így nyert maradékot feloldjuk egy vizes ásványi savban, például sósavoldatban, majd a reakciókeveréket
2- 4 órán keresztül, előnyösen körülbelül 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezt követően az (Ic) általános képletű vegyületet standard módszerekkel, például HPLC útján végzett tisztítással izoláljuk a reakciókeverékből.
Az (Ic) általános képletű vegyületet ezt követően feloldhatjuk egy vizes alkoholos oldószerben, például metanol/víz elegyben. Az oldathoz hozzáadunk egy erős bázist, például kálium-karbonátot, majd egy alkil-acetimidátot, előnyösen etil-acetimidátot. A reakciókeveréket körülbelül 1 óra és körülbelül 3 óra közötti időtartamban, előnyösen körülbelül 1 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertetjük. Ezt követően az (Id) általános képletű vegyületet standard módszerekkel, például szűréssel és kromatografálással izoláljuk a reakciókeverékből.
Az előbbi átalakításokon kívül azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyek szabad bázis vagy szabad sav formájában vannak, a megfelelő szervetlen vagy szerves savakkal, illetve a megfelelő szervetlen vagy szerves bázisokkal reagáltatva átalakíthatjuk gyógyászatilag elfogadható sóikká. A találmány szerinti vegyületek sóit is átalakíthatjuk a szabad bázisformává vagy a szabad savformává, illetve egy másik sóvá.
Az alábbi intermedier-előállítási példák, illetve előállítási példák a találmány szerinti megoldás gyakorlati megvalósításához nyújtanak segítséget. A példák a találmány terjedelmét, illetve oltalmi körét nem korlátozzák.
1. intermedier-előállítási példa (C) általános képletű vegyületek
A) 3,3 g (32 mmol) 2-amino-2-metil-propionsav 100 ml abszolút etanollal készített oldatát -78 °C-ra hűtöttük, majd 10 percen keresztül hidrogén-kloridgázt buborékoltattunk az oldatba. A lombikot gumiszeptummal lezártuk, ezt követően a reakciókeveréket 14 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. Fehér, szilárd anyag formájában és 5,3 g mennyiségben (99%-os kitermeléssel) nyertük az etil-2-amino-2-metil-propionátot. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 8,9 (széles s, 3H), 4,1 (q, 2H), 1,7 (s, 6H), 1,3 (t, 3H).
B) Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületet : etil-2-(metil-amino)-propionát.
C) Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
etil-2-amino-propionát;
etil-2-amino-2-izopropil-propionát;
etil-2-amino-2-izobutil-propionát;
etil-2-amino-2-5ze^-butil-propionát;
etil-2-amino-2-(hidroxi-metil)-propionát;
etil-2-amino-2-( 1 -hidroxi-etil)-propionát;
etil-2-amino-2-(merkapto-metil)-propionát;
etil-2-amino-2-[2-(metil-tio)-etil]-propionát;
etil-2-amino-2-(karboxi-metil)-propionát;
etil-2-amino-2-(karbamoil-metil)-propionát;
etil-2-amino-2-(2-karboxi-etil)-propionát;
etil-2-amino-2-(2-karbamoil-etil)-propionát;
etil-2-amino-2-(3-guanidino-propil)-propionát;
etil-2-amino-2-(4-guanidino-butil)-propionát;
etil-2-amino-2-(4-amino-butil)-propionát;
etil-2-amino-2-(4-amino-3-hidroxi-butil)-propionát;
etil-2-amino-2-{4-/(7erc-butoxi-karbonil)-amino]-butil}-propionát;
etil-2-amino-2-[(4-imidazolil)-metil]-propionát;
etil-2-amino-2-benzil-propionát;
etil-2-amino-2-(4-hidroxi-benzil)-propionát;
etil-2-amino-2-{(3-indolil)-metil]-propionát;
etil-2-amino-2-(2-merkapto-etil)-propionát;
etil-2-amino-2-(2-hidroxi-etil)-propionát;
etil-2-amino-2-(3-amino-propil)-propionát;
etil-2-amino-2-(3-ureido-propil)-propionát; és etil-2-amino-2-(2,2-dikarboxi-etil-propil)-propionát.
2. intermedier-előállítási példa (E) általános képletű vegyületek
A) 2,0 g (12 mmol) etil-2-amino-2-metil-propionát 125 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához hozzáadtunk 1,6 ml (2,4 g; 14,4 mmol) pentafluor-piridint és
8,3 ml (6,1 g; 60 mmol) trietil-amint. A reakciókeveréket 40 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd 300 ml víz és 300 ml etil-acetát keverékére öntöttük. A vizes réteget elkülönítettük és további 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 250 ml vízzel és 250 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuum alatt betöményítettük. Kristályos anyag formájában és 3,5 g mennyiségben (92%-os kitermeléssel) 4-{[l-(etoxi16
HU 223 604 Β1 karbonil)-l-metil-etil]-amino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridint nyertünk. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 5,0 (széles s, IH), 4,2 (q, 2H), 1,7 (s, 6H), 1,3 (t, 3H).
B) Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket:
4-[{l-(/erc-butoxi-karbonil)-5-/(terc-butoxi-karbonil)amino]-1 -pentil} -amino]-2,3,5,6-tetrafluor-piridin; és
4-/X-[l-(etoxi-karbonil)-etil]-A-metil-amino}2.3.5.6- tetrafluor-piridin.
C) Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
4- {[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-metil-butil]-amino} -2,3,5,6tetrafluor-piridin;
4-{[l-(etoxi-karbonil)-2-metil-propil]-amino}2.3.5.6- tetrafluor-piridin;
4-{[l-(etoxi-karbonil)-2-metil-butil]-amino}-2,3,5,6tetrafluor-piridin;
4- {[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-merkapto-etil]-amino} 2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- {[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-(metil-tio)-propil]-amino} 2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- {[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-etil]-amino} -2,3,5,6tetrafluor-piridin;
4-{[l-(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-propil]-amino}2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- {[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-karboxi-etil]-amino}-2,3,5,6tetrafluor-piridin;
4- {[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-karbamoil-etil]-amino} 2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- {[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-karboxi-propil]-amino} 2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- {[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-karbamoil-propil]-amino} 2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- {[ 1 -rierc-butoxi-karbonil)-2-(4-imidazolil)-etil]-amino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-{[l-(etoxi-karbonil)-2-benzil-etil]-amino}-2,3,5,6tetrafluor-piridin;
4-{[l-(íerc-butoxi-karbonil)-2-(3-indolil)-etil]-amino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- {[ 1 -(etoxi-karbonil)-4-guanidino-butil]-amino} 2,3,5,6-tetrafluor-piridin; és
4-{[l-(etoxi-karbonil)-4-amino-butil]-amino}-2,3,5,6tetrafluor-piridin.
3. intermedier-előállítási példa (G) általános képletű vegyületek
A) 3,1 g (9,8 mmol) 4-{[1-(etoxi-karbonil)-1-metil-etil]-amino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin 70 ml acetonitrillel készített oldatához hozzáadtunk 0,8 g (20 mmol) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót. A gázfejlődés befejeződése után a keverékhez hozzáadtunk 1,25 ml (2,8 g; 20 mmol) metil-jodidot, ezt követően a reakciókeveréket 2 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd 200 ml víz és 200 ml etil-acetát keverékére öntöttük. A vizes fázist elkülönítettük és további 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott barna olajat szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk. Ennek eredményeként tiszta, színtelen folyadék formájában és 2,2 g mennyiségben (68%-os kitermeléssel) a 4{N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-/V-metil-amino} 2,3,5,6-tetrafluor-piridint nyertük. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 4,2 (q, 2H), 3,1 (s, 3H), 1,6 (s, 6H), 1,3 (t, 3H).
B) Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket :
4-fW-etil-:V-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-amino} 2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- {N- [ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-A-propil-amino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- (W-butil-jV- [ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-amino} 2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- {N- [ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil] -N- fenil-amino} 2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- jW-benzil-7V-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-amino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-{N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-/V-[3-(etoxi-karbonil)-propil]-amino} -2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- fW-[4-(dimetil-karbamoil)-butil]-Y-/l -(etoxi-karbonil)-l-metil-etil]-amino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin; 4-/2V-[4-(dimetil-amino)-butil]-7V-[l-(etoxi-karbonil)l-metil-etil]-amino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin; 4-fA-[l-(etoxi-karbonil)-3-metil-butil]-jV-propil-amino} -2,3,5,6-tetrafluor-piridin; 4-jW-[l-(etoxi-karbonil)-2-metil-propil]-7V-metil-amino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-metil-butil]-7V-metil-amino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin; 4-/A-[l-(etoxi-karbonil)-2-merkapto-etil]-A-metilamino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-(metil-tio)-propil]-jV-metilamino} -2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-etil]-jV-metil-amino} -2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- {N- [ 1 -(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-propil]-7V-metilamino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-{N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-karboxi-etil]-7V-metil-amino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- {N- [ 1 -(etoxi-karbonil)-2-karbamoil -etil] -N-metilamino} -2,3,5,6-tetrafluor-piridin; 4-fA-[l-(etoxi-karbonil)-3-karboxi-propil]-JV-metilamino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin; 4-/7V-[l-(etoxi-karbonil)-3-karbamoil-propil]-2V-metilamino} -2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-{N-[ 1 -(íerc-butoxi-karbonil)-2-(4-imidazolil)-etil]A-metil-amino} -2,3,5,6-tetrafluor-piridin; 4-/jV-[l-(etoxi-karbonil)-2-benzil-etil]-A-metil-amino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-{N-[ 1 -(7erc-butoxi-karbonil)-2-(3-indol il)-etil]-2Vmetil-amino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-4-guanidino-butil]-A-metilamino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin; és 4-jW-[ 1 -(etoxi-karbonil)-4-amino-butil]-jV-metil-amino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin.
4. intermedier-előállítási példa (J) általános képletű vegyületek
A) 2,2 g (6,6 mmol) 4-jW-[l-(etoxi-karbonil)- 1-metil-etil]-7V-metil-amino}-2,3,5,6-tetrafluor-piridin 60 ml
HU 223 604 Bl acetonitrillel készített oldatához hozzáadtunk 1,5 g (6,6 mmol) 2-(benzil-oxi)-5-ciano-fenolt és 2,8 g (8,6 mmol) cézium-karbonátot. A reakciókeveréket 2 napon keresztül 40 °C-on kevertettük, ezt követően környezeti hőmérsékletre hűtöttük, majd 200 ml 0,5 M vizes kálium-hidroxid-oldat és 200 ml etil-acetát keverékére öntöttük. A vizes fázist elkülönítettük és további 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 200 ml 0,5 M vizes kálium-hidroxid-oldattal és 200 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott sárga olaj állás közben megszilárdult. A nyersterméket 30:70 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítva fehér, kristályos anyag formájában és 2,4 g mennyiségben (68%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(benzil-oxi)-3-{ [4-jW-[l-(etoxi-karbonil)-l-metil-etil]-A-metil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]-oxi}-benzonitrilt. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,6-7,1 (m, 8H), 5,2 (s, 2H),4,2 (q, 2H), 3,1 (s, 3H), 1,6 (s, 6H), 1,3 (t, 3H).
B) Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket:
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[{l-(?erc-butoxi-karbonil)-5[(íerc-butoxi-karbonil)-amino]-1 -pentil} -amino]3.5.6- trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril; és
4-(benzil-oxi)-3- {[4-/7V-[ 1 -(etoxi-karbonil)-etil]-A-metil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril.
C) Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N-et i 1-A- [ 1 -(etoxi-karbonil)-1 metil-etil]-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-A-propil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3 - {[4- jW-butil-A- [ 1 -(etoxi-karbonil)-1 metil-etil]-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-A-fenil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- /A-benzil-iV-[ 1 -(etoxi-karbonil)1-metil-etil]-amino}-3,5,6-tri fluor-2-piridil]oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-{[4-fA-[l-(etoxi-karbonil)-1-metil-etil]-A-[3-(etoxi-karbonil)-propil]-amino}3.5.6- trifluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- jW-(4-karbamoil-butil)-A- [ 1 -(etoxi-karbonil)-l-metil-etil]-amino}-3,5,6-trifluor-2piridil]-oxi} -benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3 - {[4- fA-(4-am ino-butil)-A- [ 1 -(etoxikarbonil)- 1 -metil-etil]-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]-oxi} -benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N- [ 1 -(etoxi-karbonil)-3 -metilbutil]-A'-propil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-metilpropil]-iV-metil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridilJoxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4-/2V-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-metilbutil]-A-metil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3 - {[4- {N- [ 1 -(etoxi-karbonil)-2-merkapto-etil]-7V-metil-amino} -3,5,6-trifluor-2-piridil] -oxi} -benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-(metiltio)-propil]-jV-metil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-{[4-jW-[l-(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-etil]-A-metil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3 - {[4- {N- [ 1 -(etoxi-karbonil)-2-hidroxipropil]-A-metil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridiI]oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4-{N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-karboxi-etil]-Ar-metil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-karbamoil-etil]-jV-metil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-karboxi-propil]-Ar-metil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-{[4-jW-[l-(etoxi-karbonil)-3-karbamoil-propil]-A-metil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3 - {[4- {N-[ l-(?erc-butoxi-karbonil)-2(4-imidazolil)-etil]-/V-metil-amino}-3,5,6-trifluor2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4-{N~[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-benzil-etil]-A-metil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N-[ 1 -(7erc-butoxi-karbonil)-2(3-indolil)-etil]-A-metil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil] -oxi} -benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-4-guanidino-butil]-A-metil-amino} -3,5,6-trifluor-2-piridil]-oxi} -benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-4-guanidinobutoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril; 4-(benzil-oxi)-3-[ {4-[1-(etoxi-karbonil)-1 -metil-etoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etoxi]-amino} -3,5,6-trifluor-2-piridil]-oxi} -benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-3-metil-butoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-metil-propoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-metil-butoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-merkapto-etoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-3-(metil-tio)propoxi}-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-etoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[ {4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-propoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
HU 223 604 Bl
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-karboxi-etoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-karbamoil-etoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[ {4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-karboxi-propoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-karbamoilpropoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-(4-imidazolil)-etoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-benzil-etoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-(3-indolil)-etoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril; és
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-4-guanidinobutoxi]-3,5,6-trifluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril.
5. intermedier-előállítási példa (L) általános képletű vegyületek
A) 2,4 g (4,5 mmol) 4-(benzil-oxi)-3-{[4-fW-[l(etoxi-karbonil)-l-metil-etil]-./V-metil-amino}-3,5,6-trifluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril 50 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához hozzáadtunk 0,8 g (4,5 mmol) 3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenolt és 1,9 g (5,8 mmol) cézium-karbonátot. A reakciókeveréket 13 órán keresztül 35 °C-on kevertettük, ezt követően környezeti hőmérsékletre hűtöttük, majd 200 ml víz és 200 ml etil-acetát keverékére öntöttük. A vizes fázist elkülönítettük és 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 200 ml 0,5 M vizes kálium-hidroxid-oldattal és 200 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként szilárd hab formájában nyertük a 4-(benzil-oxi)-3-{[4-jW-[l-(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-7V-metil-amino} -6-(3-( 1 -metil-2imidazolinil)-fenoxi]-3,5-dÍfluor-2-piridil]-oxi}-benzonitrilt. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,4-7,0 (m, 12H), 5,0 (s, 2H), 4,2 (q, 2H), 3,9 (t, 2H), 3,5 (s, 3H),
2,8 (s, 3H), 1,6 (s, 6H), 1,3 (t, 3H).
B) Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket :
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[{l-(íerc-butoxi-karbonil)-5/Yferc-butoxi-karbonil)-amino]-1 -pentil} -amino]6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2piridil} -oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[{l-(íerc-butoxi-karbonil)-5/(íerc-butoxi-karbonil)-amino]-1 -pentil} -amino]6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor2-piridil}-oxi]-benzonitril; és
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N- [ 1 -(etoxi-karbonil )-eti l]-A-metil-amino}-6-(3-( l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril.
C) Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
4-(benzil-oxi)-3- {[4- /7V-etil-7V-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 metil-etil]-amino}-6-(3-(1-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -me til-etil]-A-propil-amino}-6-[3-(l-metil-2-imidazo lil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- /7V-b Litil-jV- [ 1 -(etoxi-karbonil)-1 metil-etil] -amino} -6- [3 -(1 -metil-2-imidazolil)-fe noxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- ;W-[1 -(etoxi-karbonil)- 1-me til-etil]-7V-fenil-amino}-6-(3-( l-metil-2-imidazo lil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- fA-benzil-A-[ 1 -(etoxi-karbonil) 1 -metil-etil]-amino} -6-[3-(1 -metil-2-imidazolil)-fe noxi] -3,5-difluor-2-piridil]-oxi} -benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-{[4-jW-[ 1-(etoxi-karbonil)-1-me til-etil]-7V-[3-(etoxi-karbonil)-propil]-amino}-6-[3 (l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piri dil]-oxi} -benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3 - {[4- jW-(4-karbamoil-butil)-A-[ 1 -(eto xi-karbonil)-1 -metil-etilj-amino} -6- [3-( 1 -metil-2 imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil] oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4-jW-(4-amino-butil)-7V-[ 1 -(etoxi karbonil)- l-metil-etil]-amino} -6-[3-( 1 -metil-2-imi dazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-ben zonitril;
4-(benzil-oxi)-3-{[4-jW-[l-(etoxi-karbonil)-3-metil butil]-/V-propil-amino} -6-[3-( 1 -metil-2-imidazo lil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3 - {[4- {N- [ 1 -(etoxi-karbonil)-2-metil propil]-(V-metil-ammo}-6-[3-( 1-metil-2-imida zolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-ben zonitril;
4-(benzil-oxi)-3 - {[4-{N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-metil butil]-JV-metil-amino}-6-[3-(l-metil-2-imida zolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-ben zonitril;
4-(benzil-oxi)-3-{[4-/jV-[l-(etoxi-karbonil)-2-mer kapto-etil]-/V-metil-amino}-6-[3-(l-metil-2-imida zolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-ben zonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-(metil tio)-propil]-/V-metil-amino} -6- [3-( 1 -metil-2-imida zolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-ben· zonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-etil]-yV-metil-amino} -6-[3-(1 -metil-2-imidazo· lil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-{[4-jW-[l-(etoxi-karbonil)-2-hidroxi· propilJ-A-metil-amino} -6-[3 -(1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-ben· zonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N- [ 1 -(etoxi-karbonil)-2-karboxi-etil]-A-metil-amino}-6-(3-( l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-{[4-f7V-[l-(etoxi-karbonil)-2-karbamoil-etilJ-/V-metil-amino}-6-[3-(l-metil-2-imidazo· lil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N- [ 1 -(etoxi-karbonil)-3-karboxi-propil]-A-metil-amino}-6-(3-( l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
HU 223 604 Bl
4-(benzil-oxi)-3-{[4-/2V-[l-(etoxi-karbonil)-3-karbamoil-propil]-A-metil-amino} -6- [3 -(1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-{[4-/7V-[l-(?erc-butoxi-karbonil)-2(4-imidazolil)-etil] -jV-metil-amino} -6- [3 -(1 -metil2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3 - {[4- {N- [ 1 -(etoxi-karbonil)-2-benzil-etil]-/V-metil-amino}-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-(3-indolil)-etil]-A-metil-amino}-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4- jW-[ 1 -(etoxi-karbonil)-4-guanidino-butil]-jV-metil-amino} -6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3- {[4-(W-[ 1 -(etoxi-karbonil)-4-guanidino-butil]-A-metil-amino}-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[ {4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)- 1-metil-etoxi]-6-[3-(1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-3-metil-butoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[ {4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-metil-propoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil} -oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[ {4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-metil-butoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-merkapto-etoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-3-(metil-tio)propoxi]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-etoxi]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolil)-fenoxi]3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-propoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-karboxi-etoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-karbamoil-etoxi]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolil)-fenoxi]3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[ {4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-karboxi-propoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3 - [ {4- [ 1 -(etoxi-karbonil)-3 -karbamoilpropoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-(4-imidazolil)-etoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-benzil-etoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5difluor-2-piridil} -oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[ {4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-(3-indolil)-etoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril;
4-(benzil-oxi)-3-[ {4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-4-guanidinobutoxi]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5difluor-2-piridil} -oxi]-benzonitril; és
4-(benzil-oxi)-3-[ {4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-4-guanidinobutoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril.
6. intermedier-előállítási példa (N) általános képletű vegyületek
A) 0,50 g (2,5 mmol) etil-2-hidroxi-4-metilvalerát 25 ml vízmentes XN-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 0,31 ml (0,47 g;
2,8 mmol) pentafluor-piridint és 1,1 g (3,3 mmol) cézium-karbonátot. A reakciókeveréket 10 napon keresztül 45 °C-on kevertettük, majd 100 ml víz és 100 ml etil-acetát keverékére öntöttük. A vizes fázist elkülönítettük, majd további 500 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 100 ml vízzel és 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, és vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként tiszta, sárga folyadék formájában és 0,87 g mennyiségben (99%-os kitermeléssel) a 4-[l(etoxi-karbonil)-3-metil-butoxi]-2,3,5,6-tetrafluor-piridint nyertük. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 5,2 (d, 1H), 4,3-4,1 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,3 (m, 3H), 1,0 (m, 6H).
B) Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket :
4-[l-(etoxi-karbonil)-3-metil-butoxi]-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-[l-(etoxi-karbonil)-2-metil-propoxi]-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-[l-(etoxi-karbonil)-2-metil-butoxi]-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-[l-(etoxi-karbonil)-2-merkapto-etoxi]-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-[l-(etoxi-karbonil)-3-(metil-tio)-propoxi]-2,3,5,6tetrafluor-piridin;
4-[l-(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-etoxi]-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-[l-(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-propoxi]-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-[l-(etoxi-karbonil)-2-karboxi-etoxi]-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-[l-(etoxi-karbonil)-2-karbamoil-etoxi]-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-karboxi-propoxi]-2, 3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-karbamoil-propoxi]-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
HU 223 604 Bl
4-[l-(etoxi-karbonil)-2-(4-imidazolil)-etoxi]-2,3,5,6tetrafluor-piridin;
4-[l-(etoxi-karbonil)-2-benzil-etoxi]-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-[l-(etoxi-karbonil)-2-(3-indolil)-etoxi]-2,3,5,6-tetrafluor-piridin;
4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-4-guanidino-butoxi]-2,3,5,6-tetrafluor-piridin; és
4-[l-(etoxi-karbonil)-4-amino-butoxi]-2,3,5,6-tetrafluor-piridin.
7. intermedier-előállítási példa (Q) általános képletű vegyületek
A) 600 mg (0,74 mmol) 4-(benzil-oxi)-3-[{4-[{l('ferc-butoxi-karbonil)-5-f(íerc-butoxi-karbonil)-amino]-l-pentil}-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril 25 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 25 ml trifluor-ecetsavat. A reakciókeveréket 1,5 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd az illékony komponenseket vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot feloldottuk 25 ml 3:2 térfogatarányú metanol/víz oldószerelegyben, az oldathoz hozzáadtunk előbb 1,05 g (7,4 mmol) kálium-karbonátot (pH 11), majd 275 mg (2,22 mmol) amidinil-szulfonsavat. Harminc perc elteltével a reakciókeverékből mintát vettünk, majd HPLC alkalmazásával analizáltuk (C18 Dynamax kolonna; 0,1 térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó 20:80-+80:20 térfogatarányú acetonitril/víz oldószergradiens). A kromatogram alapján a mintavétel időpontjáig a reakció befejeződött. A reakciókeveréket vákuum alatt betöményítve eltávolítottuk az oldószert, majd a vizes maradékot acetonitrillel háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, celitoszlopon szűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. Ennek eredményeként olaj formájában 800 mg 4-(benzil-oxi)-3[ {4-[(1 -karboxi-5-guanidino-pentil)-amino]-6-[3-( 1 metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}oxi]-benzonitrilt nyertünk.
B) Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületet:
4-(benzil-oxi)-3-[{4-[(l-karboxi-5-guanidino-pentil)amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril.
C) Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet :
4-(benzil-oxi)-3-[{4-/7V-( 1 -karboxi-5-guanidino-pentil)-/V-meti 1-amino]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril.
1. példa (la) általános képletű vegyületek
A) 0,98 g (1,46 mmol) 4-(benzil-oxi)-3-{[4-íW-[l(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-A-metil-amino} -6- [3 -(1 metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]oxi}-benzonitril 40 ml abszolút etanollal készített oldatát -78 °C-ra hűtöttük, majd az oldatba 15 percen keresztül hidrogén-klorid-gázt buborékoltattunk. Ezt követően a reakciókeveréket 20 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd melegítés nélkül vákuum alatt betöményítettük. A fehér hab formájában kapott maradékot feloldottuk 40 ml abszolút etanolban, az oldatot refluxhőmérsékletre melegítettük, majd 2 órán keresztül lassan ammóniagázt buborékoltattunk a forrásban lévő oldatba. Ezt követően a reakciókeveréket környezeti hőmérsékletre hűtöttük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot HPLC útján tisztítottuk (C18 Dynamax kolonna; 0,1 térfogat% trifluorecetsavat tartalmazó 20:80-+80:20 térfogatarányú acetonitril/víz oldószergradiens). Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában nyertük a 4-hidroxi-3- {[4- (N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-A-metil-amino} -6- [3 -(1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi] -3,5difluor-2-piridil]-oxi}-benzamidin trifluor-ecetsavsóját. Ή-NMR (DMSO-dJ δ (ppm): 10,2 (széles s, 1H), 9,0 (széles s, 2H), 8,7 (széles s, 2H), 7,3-7,6 (m, 6H), 7,0 (d, 2H), 3,9-4,2 (m, 6H), 3,0 (s, 3H), 2,9 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,1 (t, 3H).
B) Hasonló módon állítottuk elő a következő, találmány szerinti vegyületeket:
4-hidroxi-3 - [ {3,5-difluor-4- [(1 -karboxi-5 -guanidinopentil)-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2-piridil}-oxi]-benzamidin; Ή-NMR (DMSO-dJ δ (ppm): 11,1 (széles s, 1H), 10,3 (széles s, 1H), 9,1 (széles s, 2H), 8,9 (széles s, 2H), 7,0-7,7 (m, 10H), 6,6 (d, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,5 (m,4H);
4-hidroxi-3 - [ {3,5 -difluor-4- [ 1 -(etoxi-karbonil)-3 -metil-butoxi]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2piridil}-oxi]-benzamidin; Ή-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10,2 (s, 1H), 9,0 (széles s, 2H), 8,8 (széles s, 2H), 7,3-7,6 (m, 6H), 7,0 (d, 1H), 5,2 (m, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,9-4,1 (m, 4H), 2,9 (s, 3H), 1,7-2,0 (m, 3H), 1,2 (t, 3H), 1,0 (s, 3H), 0,95 (s, 3H); és
4-hidroxi-3-[{3,5-difluor-4-/A-[l-(etoxi-karbonil)-etil]-A-metil-amino} -6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2-piridil}-oxi]-benzamidin; Ή-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10,2 (széles s, 1H), 9,0 (széles s, 2H), 8,8 (széles s, 2H), 7,3-7,6 (m, 6H), 7,0 (d, 2H), 4,4 (q, 2H), 3,8-4,2 (m, 5H), 3,0 (s, 3H), 2,9 (s, 3H), 1,4 (d, 3H), 1,2 (t, 3H).
C) Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
4-hidroxi-3- {[4- /A-etil-A- [ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-amino} -6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- fN-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]A-propil-amino}-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- /A-butil-A-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-amino}-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]A-fenil-amino}-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzamidin;
4-hidroxi-3 - {[4- /A-benzil-A-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-amino} -6-[3-(1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzamidin;
HU 223 604 Bl
4-hidroxi-3- {[4-{N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]N-[3-(etoxi-karbonil)-propil]-amino) -6-(3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]oxi}-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- /N-(4-karbamoil-butil)-N- [ 1 -(etoxikarbonil)- 1 -metil-etil]-amino} -6- [3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi)-benzamidin;
4-hidroxi-3-{[4-íW-(4-amino-butil)-N-[l-(etoxi-karbonil)-l-metil-etil]-amino)-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi)-benzamidin;
4-hidroxi-3-{[4-jW-[l-(etoxi-karbonil)-3-metil-butil]N-propil-amino) -6-(3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-metil-propil]-N-metil-amino}-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-metil-butil]N-metil-amino) -6-(3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi)-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-merkapto-etil]-iV-metil-amino) -6-(3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi)-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-(metil-tio)propil]-N-metil-amino)-6-(3-( l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi)-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {Ν- [ 1 -(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-etil] N-metil-amino)-6-(3-( l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-propil]-N-meti 1-amino )-6-(3-(1 -metil-2-imidazolinil)fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi)-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-karboxi-etil]-N-metil-amino) -6-(3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi)-benzamidin;
4-hidroxi-3-{[4-/N-[l-(etoxi-karbonil)-2-karbamoil-etil]-N-metil-amino) -6-(3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi)-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-karboxi-propil]-N-metil-amino)-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi)-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-karbamoil-propil]-N-metil-amino) -6-(3-( 1 -metil-2-imidazolinil)fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-(4-imidazolil)-etil]-N-metil-amino)-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi)-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-benzil-etil]N-metil-amino) -6-(3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzamidin;
4-hidroxi-3-{[4-pV-[l-(etoxi-karbonil)-2-(3-indolil)-etil]-N-metil-amino)-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi)-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {N-[ 1 -(etoxi-karbonil)-4-guanidino-bu til]-N-metil-amino)-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil) fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etoxi]-6 [3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piri dil) -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3 - {[4- {[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etoxi] amino}-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-di fluor-2-piridil]-oxi) -benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etoxi] amino )-6-(3-(1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5 difluor-2-piridil]-oxi} -benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etoxi] amino)-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-di fluor-2-piridil]-oxi) -benzamidin;
4-hidroxi-3 - [ {4- [ 1 -(etoxi-karbonil)-3-metil-butoxi] -6 [3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piri dil) -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-metil-propoxi] 6-(3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor
2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3- [ {4- [ 1 -(etoxi-karbonil)-2-metil-butoxi] -6 [3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2 piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-merkapto-etoxi]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]
3.5- difluor-2-piridil)-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-3-(metil-tio)-pro poxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-di fluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-etoxi] 6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2 piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-pro poxi]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-di fluor-2-piridil} -oxi] -benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4- [ 1 -(etoxi-karbonil)-2-karboxi-etoxi] 6-(3-( l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2 piridil)-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-karbamoil-etoxi]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolil)-fenoxi]
3.5- difluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-3-karboxi-pro· poxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-di fluor-2-piridil) -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ (4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-3-karbamoil-pro poxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-di fluor-2-piridil)-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-2-(4-imidazo· lil)-etoxi]-6- [3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]
3.5- difluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-benzil-etoxi]-6 [3-( 1 -metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piri dil) -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-2-(3-indolil)-etoxi]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolil)-fenoxi]·
3.5- difluor-2-piridil)-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-[ 1 -(etoxi-karbonil)-4-guanidino-butoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-di· fluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin; és
HU 223 604 Β1
4-hidroxi-3-[{4-[l-(etoxi-karbonil)-4-guanidino-butoxi]-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin.
2. példa (lb) általános képletű vegyületek
A) 0,10 g (0,11 mmol) 4-hidroxi-3-{[4-fW-[l-(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-A-metil-amino} -6-(3-(1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]oxi}-benzamidin-trifluor-ecetsav-só 12 ml 6 M vizes sósavoldattal készített oldatát egy órán keresztül 65 °C-on kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket környezeti hőmérsékletre hűtöttük, meghígítottuk acetonitrillel és trifluor-ecetsawal, majd HPLC alkalmazásával tisztítottuk (Clg Dynamax kolonna; 0,1 térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó 20:80-»80:20 térfogatarányú acetonitril/víz oldószergradiens). Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában a 4hidroxi-3-[ {4-/A-( 1 -karboxi-1 -metil-etil)-A-metil-amino]-6- [3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi] -3,5 -difluor2-piridil}-oxi]-benzamidin-trifluor-ecetsav-sót nyertük. Ή-NMR (DMSO-d6+TFA) δ (ppm): 10,2 (széles s, 1H), 9,0 (széles s, 2H), 8,8 (széles s, 2H), 7,3-7,6 (m, 6H), 7,0 (d, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,9 (s, 3H), 1,4 (s, 3H).
B) Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket:
4-hidroxi-3-[{3,5-difluor-4-(l-karboxi-3-metil-butoxi)-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2-piridil}-oxi]-benzamidin; Ή-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9,0 (széles s, 2H), 8,8 (széles s, 7,3-7,6 (m, 6H), 7,0 (d, 1H), 5,2 (m, 1H), 3,9-4,1 (m, 4H), 2,9 (s, 3H), 1,7-2,0 (m, 3H), 1,0 (s, 3H), 0,95 (s, 3H);
4-hidroxi-3-[{3,5-difluor-4-/A-(l-karboxi-etil)-A-metil-amino]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2piridil}-oxi]-benzamidin; Ή-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10,2 (széles s, 1H), 9,0 (széles s, 2H), 8,8 (széles s, 2H), 7,3-7,6 (m, 6H), 7,0 (d, 2H), 4,3 (q, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,9 (s, 3H), 1,4 (d, 3H).
C) Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
4-hidroxi-3-[{4-///-etil-A-( I -karboxi-1 -metil-etil)-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-///-( 1 -karboxi-1 -metil-etil )-A-propilamino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5difluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-///-butil-A-( 1 -karboxi-1 -metil-etil)amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5difluor-2-piridil}-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-[N-( 1 -karboxi-1 -metil-etil)-A-fenilamino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5difluor-2-piridil}-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-/A-benzil-A-( 1 -karboxi-1 -metil-etil)amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5difluor-2-piridil}-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-[N-( 1 -karboxi-1 -metil-etil)-//-(3-karboxi-propil)-amino] -6-(3-(1 -metil-2-imidazolinil)fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxÍ]-benzamidin;
4-hidroxi-3 - [ {4-/A-(4-karbamoil-butil)-A-( 1 -karboxi l-metil-etil)-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil) fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-/7/-(4-amino-butil)-A-( 1 -karboxi-1 metil-etil)-amino]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fe noxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-[N-( l-karboxi-3-metil-butil)-jV-pro pil-amino]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]
3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-///-( 1 -karboxi-2-metil-propil)-A-me til-amino]-6- [3 -(1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]
3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-[N-( 1 -karboxi-2-metil-butil)-7/-metil amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5 difluor-2-piridil}-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-[N-( 1 -karboxi-2-merkapto-etil)-A-me til-amino]-6-[3-( 1-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]
3.5- difluor-2-piridil}-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4-/A-[ 1 -karboxi-3-(metil-tio)-propil]
A-metil-amino} -6-(3-( 1-metil-2-imidazolinil)-fe noxi] -3,5 -difluor-2-piridil] -oxi} -benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-/A-( 1 -karboxi-2-hidroxi-etil)-A-me til-amino]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]
3,5 -difluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-/A-(l-karboxi-2-hidroxi-propil)-A metil-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fe noxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-///-( 1 -karboxi-2-karboxi-etil)-//-me til-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]
3.5- difluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-/A-(l-karboxi-2-karbamoil-etil)-A metil-amino]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fe noxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-/A-(l-karboxi-3-karboxi-propil)-A metil-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fe· noxi]- 3,5 -difluor-2 -piridil} -oxi] -benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-[N-( 1 -karboxi-3-karbamoil-propil)-A metil-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fe· noxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4- {N-[ 1 -karboxi-2-(4-imidazolil)-etil] //-metil-amino} -6-(3-( 1-metil-2-imidazolinil)-fe noxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-///-( l-karboxi-2-benzil-etil)-//-metil amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5 difluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-{[4-///-[l-karboxi-2-(3-indolil)-etil]-A metil-amino} -6-(3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fe· noxi]-3,5-difluor-2-piridil]-oxi}-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-/A-(l-karboxi-4-guanidino-butil)-A metil-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fe· noxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3 - {[4-( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi)-6-[3 -(1 -me til-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil] oxi (-benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4-( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi)-6-[3-( 1 -me· til-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]· oxi} -benzamidin;
4-hidroxi-3- {[4-( 1 -karboxi-1 -metil-etoxi)-6-[3-( 1 -me· til-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil]· oxi (-benzamidin;
HU 223 604 Β1
4-hidroxi-3-[ {4-( 1 -karboxi-3-metil-butoxi)-6-[3-( 1 metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-( 1 -karboxi-2-metil-propoxi)-6-[3-(l metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-( 1 -karboxi-2-metil-butoxi)-6-[3-( 1 metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-(l-karboxi-2-merkapto-etoxi)-6-[3(1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-[l-karboxi-3-(metil-tio)-propoxi]-6[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-(l-karboxi-2-hidroxi-etoxi)-6-[3-(lmetil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-( 1 -karboxi-2-hidroxi-propoxi)-6-[3(1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-(l-karboxi-2-karboxi-etoxi)-6-[3-(lmetil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-(l-karboxi-2-karbamoil-etoxi)-6-[3(1 -metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-(l-karboxi-3-karboxi-propoxi)-6-[3(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil} -oxi] -benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-(l-karboxi-3-karbamoil-propoxi)-6[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-[l-karboxi-2-(4-imidazolil)-etoxi]-6[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[ {4-( 1 -karboxi-2-benzil-etoxi)-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-[l-karboxi-2-(3-indolil)-etoxi]-6-[3(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
4-hidroxi-3-[{4-(l-karboxi-4-guanidino-butoxi)-6-[3(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzamidin; és
4-hidroxi-3 - [ {4-( 1 -karboxi-4-guanidino-butoxi)-6- [3 (l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil} -oxi] -benzamidin.
3. példa (1c) általános képletű vegyületek
A) 890 mg (1,1 mmol) 4-(benzil-oxi)-3-[{4-[{l/íerobutoxi-karbonil)-5-/(7erc-butoxi-karbonil)-amino]-1 -pentil} -amino]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolil)-fenoxi]-3,5-difluor-2-piridil}-oxi]-benzonitril 15 ml 1:1 térfogatarányú etanol/metilén-diklorid oldószereleggyel készített oldatát -10 °C-ra hűtöttük, majd az oldatba 15 percen keresztül hidrogén-klorid-gázt buborékoltattunk. Ezt követően a reakciókeveréket 20 órán át környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd melegítés nélkül betöményítve az illékony komponenseket eltávolítottuk. A maradékként kapott szilárd, fehér, habot feloldottuk 40 ml abszolút etanolban, az oldatot -10 °C-ra hűtöttük, majd 15 percen át lassan ammóniagázt buborékoltattunk az oldatba. Ezt követően a reakciókeveréket 2 órán keresztül 65 °C-on melegítettük, majd környezeti hőmérsékletre hűtöttük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot feloldottuk 10 ml 6 M sósavoldatban, ezt követően a reakciókeveréket 4 órán át 85 °C-on melegítettük, majd környezeti hőmérsékletre hűtöttük és preparatív HPLC alkalmazásával tisztítottuk (Ci 8 Dynamax kolonna; 0,1 térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó 20:80—>80:20 térfogatarányú acetonitril/víz oldószergradiens). Ennek eredményeként a 4-hidroxi3- [{3,5-difluor-4-[(l-karboxi-5-amino-pentil)-amino]6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-2-piridil}oxi]-benzamidint nyertük. Ή-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8,9 (széles s, 2H), 8,6 (széles s, 2H), 7,7-7,2 (m, 12H), 6,8-7,7 (m, 9H), 6,5 (széles s, 1H), 4,4 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,5 (m, 4H).
B) Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületet :
4- hidroxi-3- [ {3,5 -difluor-4- [(1 -karboxi-5-guanidinopentil)-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-2-piridil}-oxi]-benzamidin; 'H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8,9 (széles s, 2H), 8,6 (széles s, 2H), 6,3-7,7 (m, 17H), 4,4 (m, 1H), 3,7 (s, 3H),
3,1 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,5 (m, 4H).
C) Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet:
4-hidroxi-3- [ {3,5 -difluor-4- [(1 -karboxi-5 -amino-pentil)-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]2-piridil} -oxi]-benzamidin.
4. példa (Id) általános képletű vegyületek
A) 271 mg (0,47 mmol) 4-hidroxi-3-[{3,5-difluor4-[( 1 -karboxi-5-amino-pentil)-amino]-6-[3-( 1 -metil2- imidazolil)-fenoxi]-2-piridil}-oxi]-benzamidin 12 ml 4:1 térfogatarányú metanol/víz oldószereleggyel készített oldatához hozzáadtunk 193 mg (1,4 mmol) kálium-karbonátot (pH 8-9), majd 172 mg (1,4 mmol) etil-acetimidát-hidrokloridot. A reakciókeveréket egy órán keresztül kevertettük, ezt követően szűrtük, majd preparatív HPLC alkalmazásával tisztítottuk (C18 Dynamax kolonna; 0,1 térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó 20:80—>80:20 térfogatarányú acetonitril/víz oldószergradiens). Ennek eredményeként a 4-hidroxi3- [ {3,5-difluor-4-[ {1 -karboxi-5-[( 1 -imino-etil)-amino]-pentil}-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolil)-fenoxi]-2-piridil}-oxi]-benzamidint nyertük. 'H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9,3 (széles s, 1H), 8,9 (széles s, 3H), 8,6 (széles s, 2H), 8,4 (széles s, 2H), 7,4-7,7 (m, 9H), 7,2 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 4,4 (m, 1H), 3,7 (s, 3H),
3,2 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,5 (m, 4H).
B) Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületet :
4- hidroxi-3-[ {3,5-difluor-4-[{1-karboxi-5-[(1imino-etil)-amino]-pentil}-amino]-6-[3-(l-metil2-imidazolinil)-fenoxi]-2-piridil} -oxi]-benzamidin;
HU 223 604 Bl
Ή-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10,3 (széles s,
1H), 9,4 (széles s, 1H), 9,0 (széles s, 3H), 8,7 (széles s, 2H), 8,5 (széles s, 1H), 7,0-7,7 (m, 7H), 6,3 (széles s, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), l,5(m,4H).
5. példa
A példa azoknak az orális beadásra szolgáló, reprezentatív gyógyszerkészítményeknek az előállítását mutatja be, amelyek hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható sóját, például 4-hidroxi-3-[{3,5-difluor-4-/7V-(l-karboxi-1 -metil-etil)-yV-metil-amino]-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2-piridil}-oxi]-benzamidint tartalmaznak.
A) Összetevő Tömeg%
Találmány szerinti vegyület 20,0%
Laktóz 79,5%
Magnézium-sztearát 0,5%
A komponenseket összekeverjük, majd a keveréket kapszulánként 100 mg mennyiségben kemény héjú zselatinkapszulákba töltjük. Egy kapszula hozzávetőleg
egy teljes napi dózist tartalmaz.
B) Összetevő Tömegf/o
Találmány szerinti vegyület 20,0%
Magnézium-sztearát 0,9%
Keményítő 8,6%
Laktóz 79,6%
PVP [poli(vinil-pirrolidin)] 0,9%
A komponenseket a magnézium-sztearát kivételével összekeverjük, majd a keveréket granulálófolyadékként vizet alkalmazva granuláljuk. A készítményt szárítjuk, összekeverjük a magnézium-sztearáttal, majd egy alkalmas tablettázógép alkalmazásával tablettákká
alakítjuk. C) Összetevő Tömeg%
Találmány szerinti vegyület 0,1 g
Propilénglikol 20,0 g
Polietilénglikol 400 20,0 g
Poliszorbát 80 1,0 g
Víz q.s. 100,0 ml
A találmány szerinti vegyületet feloldjuk a propilénglikol, a polietilénglikol 400 és a poliszorbát 80 keverékében. Az oldatot keverés közben elegendő mennyiségű vízzel 100 ml-re töltjük fel, majd szűrjük
és üvegekbe töltjük. D) Összetevő Tömeg%
Találmány szerinti vegyület 20,0%
Mogyoróolaj 78,0%
Span 60 2,0%
A komponenseket megolvasztjuk, összekeveijük és
lágy elasztikus kapszulákba töltjük. E) Összetevő Tömeg%
Találmány szerinti vegyület 1,0%
Metil- vagy (karboxi-metil)-cellulóz 2,0%
Fiziológiás sóoldat q.s. 100,0 ml
A találmány szerinti vegyületet feloldjuk a cellulóz/fiziológiás sóoldat elegyben, szűrjük és üvegekbe
töltjük.
6. példa
A példa egy olyan, parenterális beadásra szolgáló, reprezentatív gyógyszerkészítménynek az előállítását mutatja be, amely hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható sóját, például 4-hidroxi-3-[{3,5-difluor-4-/V[ 1 -(etoxi-karbonil)-1 -metil-etil]-V-metil-amino} -6-[3(1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2-piridil} -oxi]-benzamidint tartalmaz.
Összetevő Tömeg%
Találmány szerinti vegyület 0,02 g
Propilénglikol 20,0 g
Polietilénglikol 400 20,0 g
Poliszorbát 80 1,0 g
Fiziológiás sóoldat q.s. 100,0 ml
A találmány szerinti vegyületet feloldjuk a propilénglikol, a polietilénglikol 400 és a poliszorbát 80 keverékében. Az oldatot keverés közben elegendő mennyiségű fiziológiás sóoldattal 100 ml-re töltjük fel, majd 0,2 pm-es membránszűrőn szűrjük és steril körülmények között csomagoljuk.
7. példa
A példa egy olyan, kúp formájában lévő reprezentatív gyógyszerkészítménynek az előállítását mutatja be, amely hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható sóját, például 4-hidroxi-3 - [ {3,5-difluor-4- {N- [ 1 -(etoxi-karbonil)- 1 -metil-etil]-/V-metil-amino}-6-[3-( 1 -metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2-piridil}-oxi]-benzamidint tartalmaz.
Összetevő Tömeg%
Találmány szerinti vegyület 1,0%
Polietilénglikol 1000 74,5%
Polietilénglikol 4000 24,5%
A komponenseket gőzfürdőn kevertetjük és megolvasztjuk, majd a keveréket öntőformánként 2,5 g összmennyiségben öntőformákba töltjük.
8. példa
A példa egy olyan, befuvással történő beadásra szolgáló, reprezentatív gyógyszerkészítménynek az előállítását mutatja be, amely hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható sóját, például 4-hidroxi-3-[{3,5-difluor-4-/7V-( 1 -karboxi-1 -metil-etil)-V-metil-amino]-6[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2-piridil}oxi]-benzamidint tartalmaz.
Összetevő Tömeg%
Mikronizált találmány szerinti vegyület 1,0%
Mikronizált laktóz 2,0%
A komponenseket megőröljük, összekeveijük és a keveréket egy adagolópumpával ellátott befúvókészülékbe csomagoljuk.
9. példa
A példa egy olyan, porlasztóit formában lévő, reprezentatív gyógyszerkészítménynek az előállítását mutatja be, amely hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható
HU 223 604 Bl sóját, például 4-hidroxi-3-[{3,5-difluor-4-[(l-karboxi5-amino-pentil)-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)fenoxi]-2-piridil} -oxi]-benzamidint tartalmaz.
Összetevő Tömeg°/o
Találmány szerinti vegyület 0,005%
Víz 89,995%
Etanol 10,000%
A találmány szerinti vegyületet feloldjuk az etanolban, majd az oldatot összekeverjük a vízzel. A készítményt egy adagolópumpával ellátott porlasztókészülékbe csomagoljuk.
10. példa
A példa egy olyan, aeroszol formájában lévő, reprezentatív gyógyszerkészítménynek az előállítását mutatja be, amely hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható sóját, például 4-hidroxi-3-[{3,5-difluor-4-[(l-karboxi5-guanidino-pentil)-amino]-6-[3-(l-metil-2-imidazolinil)-fenoxi]-2-piridil} -oxi]-benzamidint tartalmaz.
Összetevő Tömeg%
Találmány szerinti vegyület 0,10%
Propellant 11/12 98,90%
Olaj sav 1,00%
A találmány szerinti vegyületet az olaj savban és a hajtógázokban diszpergáljuk. Az így nyert keveréket egy adagolószeleppel ellátott aeroszolkészülékbe töltjük.
11. példa (Xa-faktor és trombin in vitro vizsgálata)
A vizsgálat a találmány szerinti vegyületeknek a Xa-faktorral, a trombinnal és a szöveti plazminogén aktivátorral szembeni aktivitását demonstrálja. Az aktivitásokat a peptid-(p-nitro-anilid) enzimes hasításának kezdeti sebességeként határoztuk meg. A p-nitro-anilin hasítási termék 9920 M 1 cm-1 moláris extinkciós koefficienssel 405 nm hullámhossznál abszorbeál. Reagensek és oldatok
Dimetil-szulfoxid (DMSO) (Baker; analitikai minőségű)·
Vizsgálati puffer:
mM Tris-HCl, 150 mM nátrium-klorid, 2,5 mM kalcium-klorid és 0,1% polietilénglikol 6000, pH 7,5.
Enzimek (Enzyme Research Láb.):
1. Humán Xa-faktor-törzsoldat: 0,281 mg/ml vizsgálati pufferben, -80 °C-on tárolva [munkaoldat (2X): 106 ng/ml vagy 2 nM vizsgálati pufferben, közvetlenül felhasználás előtt előállítva].
2. Humán trombintörzsoldat: -80 °C-on tárolva [munkaoldat (2X): 1200 nm/ml vagy 40 nM vizsgálati pufferben, közvetlenül felhasználás előtt előállítva],
3. Humán szöveti plazminogén aktivátor (tPA) (két lánc, Sigma) törzsoldat: 1 mg/ml, -80 °C-on tárolva [munkaoldat (2X): 1361 ng/ml vizsgálati pufferben, közvetlenül felhasználás előtt előállítva].
Kromogén szubsztrátok (Pharmacia Hepar Inc.):
1. S2222 (FXa-vizsgálat) törzsoldat: 6 mM desztillált vízben, 4 °C-on tárolva [munkaoldat (4X): 656 μΜ vizsgálati pufferben].
2. S2302 (trombinvizsgálat) törzsoldat: 10 mM desztillált vízben, 4 °C-on tárolva [munkaoldat (4X): 1200 μΜ vizsgálati pufferben],
3. S2288 (tPA-vizsgálat) törzsoldat: 10 mM desztillált vízben, 4 °C-on tárolva [munkaoldat (4X): 1484 μΜ vizsgálati pufferben].
(Valamennyi szubsztrát munkaoldatot a vizsgálat 5. napján készítettük el.)
Standard inhibitor vegyület törzsoldat:
mM dimetil-szulfoxidban, -20 °C-on tárolva.
Tesztvegyületek (találmány szerinti vegyületek) törzsoldatai :
nM dimetil-szulfoxidban, -20 °C-on tárolva.
Vizsgálati eljárás
A vizsgálatokat 200 μΐ-es össztérfogatban, 96 vájatú mikrotiterlemezeken hajtottuk végre. A vizsgálati komponensek végkoncentrációi - a standard inhibitor vagy a tesztvegyületek és enzim és szubsztrát jelenlétében vagy hiányában - 50 mM Tris-HCl, 150 mM nátriumklorid, 2,5 mM kalcium-klorid, 0,1% propilénglikol 6000 (pH 7,5) pufferben a következők voltak: (1)1 nM Xa-faktor és 164 μΜ S2222; (2) 20 nM trombin és 300 μΜ S2302; és (3) 10 nM tPA és 371 μΜ S2288. A vizsgálatban a standard inhibitor koncentrációja 1 -3 hígításban 5 μΜ-tói 0,021 μΜ-ig terjedt. A vizsgálatban a tesztvegyületek koncentrációi 1-3 hígításban jellegzetesen 10 μΜ-tói 0,041 μΜ-ig terjedtek. A hatásos tesztvegyületek esetén az Xa-faktor-vizsgálatban a koncentrációkat százszorosra (100 nM-0,41 nM) vagy ezerszeresre (10 nM-0,041 nM) tovább hígítottuk. Valamennyi alkalmazott szubsztrátkoncentráció egyenlő volt a jelen vizsgálat körülményei közötti Km-értékkel. A vizsgálatokat környezeti hőmérsékleten végeztük.
A vizsgálat első lépésében előállítottuk a tesztvegyület 10 mM dimetil-szulfoxidos törzsoldatát (a hatásos vegyületek esetén a Xa-faktor-vizsgálatban a 10 mM törzsoldatokat tovább hígítottuk 0,1 vagy 0,01 mM-ra), majd Biomek 1000 (vagy Multiprobe 204) alkalmazásával, 96 mély vájatú lemezeken a 10 mM törzsoldatokból sorozathígítással előállítottuk a munkaoldatokat (4X):
(a) a 10 mM törzsoldatot a vizsgálati pufferrel
1:250 arányban hígítva egy 40 μΜ munkaoldatot nyertünk (a hígítást két lépésben végeztük: 1:100, majd 1:1,5 arányú hígítás).
(b) a 40 μΜ oldatból további öt 1:3 arányú sorozathígítást készítettünk (valamennyi koncentráció esetén 600 μΐ).
A vizsgálatban összesen hat hígított tesztvegyületoldatot használtunk. A standard inhibitor vegyület 5 mM törzsoldatával vagy a dimetil-szulfoxiddal (kontroll) is végrehajtottuk a tesztvegyületek esetén ismertetett hígítási lépéseket.
A vizsgálat következő lépésében 50 μΐ tesztvegyület munkaoldatot (4X) (40 μΜ-O,164 μΜ) Biomek vagy MP204 alkalmazásával duplikátumban mikrotiterlemezekre vittünk, majd Biomek vagy MP204 alkalmazásával hozzáadtunk 100 μΐ enzim munkaoldatot (2X). Az így nyert oldatokat környezeti hőmérsékleten 10 percen keresztül inkubáltuk.
HU 223 604 Bl
Az oldatokhoz Biomek vagy MP204 alkalmazásával hozzáadtunk 50 μΐ szubsztrát munkaoldatot (4X).
Az enzimkinetikai adatokat környezeti hőmérsékleten, egy THEROmax lemezleolvasóban 5 percen keresztül, 10 másodpercenként 405 nm-nél mértük.
A BX vegyületek Kj-értékeinek kiszámítása
Az enzimsebességeket az első két perc leolvasásai alapján mOD/perc egységben fejeztük ki. Az IC50értékeket az adatok log-logit (lineáris) egyenletbe vagy a Morrison-egyenletbe EXCEL szórási felülettel történő behelyettesítésével határoztuk meg. Ezt követően a Kj-értékeket úgy kaptuk, hogy az IC50-et elosztottuk
2-vel. A 3 nM-nál kisebb K_i(Xa_faktor)-értékeket általában a Morrison-egyenlet alapján számítottuk ki.
Az ebben a vizsgálatban tesztelt találmány szerinti vegyületek szelektíven gátolták a humán Xa-faktort és a humán trombint.
12. példa (Humán protrombináz in vitro vizsgálata)
A vizsgálat a találmány szerinti vegyületeknek a protrombinázt gátló képességét demonstrálja. A protrombináz (PTáz) a protrombin aktiválását katalizálja, amelynek eredményeként meizotrombinintermedieren keresztül 1.2 fragmentum és trombin képződik. A protrombináz aktivitását a trombinaktivitással mérjük (a trombin az egyik reakciótermék), vagy egy trombin standard görbe (nM vs. mOD/perc) alapján az egységnyi idő alatt képződött trombin mennyisége révén határozzuk meg.
Anyagok
Enzimek:
1. Humán Va-faktor (Haematologic Technologies
Inc., katalógusszám: HCVA-0110) munkaoldat:
1,0 mg/ml 50% glicerin, 2 mM kalcium-klorid-oldatban, -20 °C-on tárolva.
2. Humán Xa-faktor (Enzyme Rés. Láb., katalógusszám: HP 1002) munkaoldat: vizsgálati pufferrel (bovin-szérumalbumin nélkül) 4,85 mg/ml-re hígított FII, -80 °C-on tárolva.
Foszfolipid (PCPS) vesicula:
A PCPS (80% PC, 20% PS) vesiculát Beranholz módszerének [Barenholz et al., Biochemistry, 16, 2806-2810 (1977)] egy módosított változatával állítottuk elő.
Foszfatidil-szerin (Avanti Polar Lipids, Inc., katalógusszám: 840 032):
mg/ml kloroformban, agyból tisztítva, -20 °C-on nitrogén vagy argon alatt tárolva.
Foszfatidil-kolin (Avanti Polar Lipids, Inc., katalógusszám: 850 457):
mg/ml kloroformban, szintetikus 16:0-18:1 palmitoil-sztearil, -20 °C-on nitrogén vagy argon alatt tárolva.
Spectrozyme-TH (American Diagnostica Inc., katalógusszám: 23 8L, 50 pmol, szobahőmérsékleten tárolva) munkaoldat: 50 μηιοί feloldva 10 ml desztillált vízben.
Bovin-szérumalbumin (BSA) (Sigma Chem. Co., katalógusszám: A-7888, FractionV, RIA minőség).
Vizsgálati puffer: 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 150 mM nátrium-klorid, 2,5 mM kalcium-klorid, 0,1% polietilénglikol 6000 (BDH), 0,05% BSA (Sigma, Fr. V, RIA minőség).
Az egylemezes vizsgálathoz a következő munkaoldatokat állítjuk elő:
1. Protrombinázkomplex:
(a) 100 μΜ PCPS [27,5 μΐ PCPS-törzsoldat (4,36 mM) a vizsgálati pufferrel 1200 μΐ végtérfogatra hígítva].
(b) 25 nM humán Va-faktor: 5,08 μΐ Va-törzsoldat (1 mg/ml) a vizsgálati pufferrel 1200 μΐ végtérfogatra hígítva.
(c) 5 pM humán Xa-faktor: a Xa-faktor-törzsoldat (0,281 mg/ml) vizsgálati pufferrel 1:1 220 000 arányban hígítva. Legalább 1200 μΐ-t állítunk elő.
Az egyes komponensek azonos (1100 μΐ) térfogatait a következő sorrendben kombináljuk: PCPS, Va és Xa. A keveréket 5-10 percen keresztül környezeti hőmérsékleten állni hagyjuk, majd azonnal felhasználjuk vagy jégen tároljuk (és a felhasználás előtt környezeti hőmérsékletre melegítjük).
2. 6 μΜ humán protrombin (FII): 124 μΐ FlI-törzsoldat (4,85 mg/ml) vizsgálati pufferrel 1400 μΐ végtérfogatra hígítva.
3. 20 mM EDTA/vizsgálati puffer: 0,8 ml 0,5 M EDTA (pH 8,5) és 19,2 ml vizsgálati puffer.
4. 0,2 mM Spectrozyme-TH/EDTA puffer: 0,44 ml SPTH-törzsoldat (5 mM) és 10,56 ml 20 mM EDTA/vizsgálati puffer.
5. Tesztvegyületek (találmány szerinti vegyületek): 10 mM törzsoldatból (dimetil-szulfoxid) munkaoldatot (5X) állítunk elő, majd 1:3 arányú hígításokat készítünk. A vegyületeket duplikátumban, 6 koncentrációban vizsgáltuk.
Vizsgálati körülmények és eljárás
A protrombinázreakciót a következő keverék 50 μΐes végtérfogatában hajtottuk végre: PTáz (20 μΜ PCPS, 5 nM hFVa és 1 pM hFXa), 1,2 μΜ humán II-faktor és különböző (5 μΜ-O,021 μΜ vagy kisebb) koncentrációjú tesztvegyületek. A reakciót a PTáz hozzáadásával indítottuk, majd 6 percen keresztül szobahőmérsékleten inkubáltuk. A reakciót EDTA/puffer hozzáadásával (10 mM végkoncentráció) állítottuk le. A trombin (termék) aktivitását szubsztrátként 0,1 mM SpectrozymeTH jelenlétében, környezeti hőmérsékleten, egy THEROmax lemezleolvasóban 5 percen keresztül, 10 másodpercenként 405 nm-nél mértük. A reakciókat 96 vájatú mikrotiterlemezeken hajtottuk végre.
A vizsgálat első lépésében 10 μΐ hígított tesztvegyületet (5X) vagy puffért adtunk duplikátumban a lemezekhez. Ezt követően minden egyes vájathoz hozzáadtunk 10 μΐ protrombint (hFII) (5X), majd minden egyes vájathoz hozzáadtunk 30 μΐ PTáz-t. Harminc másodperces keverés után a lemezeket környezeti hőmérsékleten 6 percen át inkubáltuk.
A következő lépésben a reakció leállításához minden egyes vájathoz hozzáadtunk 50 μΐ 20 mM vizsgálati pufferes EDTA-t. Az oldatokat körülbelül 10 másod27
HU 223 604 Β1 percen keresztül ke vertettük, majd minden egyes váj áthoz hozzáadtunk 100 μΐ 0,2 mM spectrozyme-t. A trombinreakció sebességét egy Milecular Devices mikrolemezleolvasóban 5 percen keresztül 10 másodpercenként 405 nm hullámhossznál mértük.
Számítások
A trombinreakció sebességét az első 5 perc alatt nyert leolvasások alapján, mOD/perc egységben fejeztük ki. Az IC50-értékeket a log-logit görbeillesztési programmal számítottuk ki.
Az ebben a vizsgálatban tesztelt találmány szerinti vegyületek gátolták a protrombinázt.
13. példa (In vivő vizsgálat)
A következő vizsgálat a vegyületek antikoaguláns hatását mutatja be.
250-330 g testtömegű hím patkányokat 90 mg/kg ip. nátrium-pentobarbitállal anesztetizáltunk, majd az állatokat előkészítettük a sebészeti beavatkozásra. A bal nyaki artériát kanüllel láttuk el a vérnyomás méréséhez, valamint az alvadási paraméterek [protrombinidő (PT) és aktivált parciális tromboplasztinidő (aPTT)] megfigyeléséhez szükséges vérminták levételéhez. A tesztvegyületek (azaz a találmány szerinti vegyületek és a standardok) beadásához a farokvénát is kanüllel láttuk el. Középvonalú bemetszéssel felnyitottuk az állatok hasát, majd a vesevénától oldalirányban 2-3 cm-es hosszúságban izoláltuk a hasi véna cavát. A hasi véna cava 2-3 cm-es szegmensében lévő valamennyi vénaelágazást lekötöttük. A sebészeti beavatkozást követően a kísérlet megkezdése előtt az állatokat hagytuk stabilizálódni. A tesztvegyületeket intravénás bolusként adtuk be (t=0). Három perccel később (t=3) ötperces tromboplasztininfuziót indítottunk. Az infúzió második percében (t=5) a hasi vénának mind a proximális, mind pedig a distalis végét lekötöttük. Az eret 60 percen keresztül a helyén hagytuk, majd kimetszettük az állatból. Az eret felnyitottuk, a vérrögöt (ha volt) óvatosan eltávolítottuk és lemértük a tömegét. Az eredmények statisztikai elemzését Wilcoxin illesztett előjeles osztályo20 zási teszt alkalmazásával végeztük.
Az ebben a vizsgálatban tesztelt találmány szerinti vegyületek gátolták a vér alvadását.

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 25
    1. (I) általános képletű vegyület:
    - amely képletekben A jelentése nitrogénatom;
    Z1 és Z2 jelentése oxigénatom;
    R1 jelentése hidrogénatom vagy -OR13 csoport;
    R2 jelentése -C(NH)NH2)OR13 csoport;
    R3 jelentése adott esetben metilcsoporttal szubsztituált (1.2) -tetrahidropirimidinilcsoport, adott esetben metilcsoporttal szubsztituált (l,2)-imidazolilcsoport vagy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált (1.2) -imidazolinilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom;
    R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül halogénatom;
    R7 jelentése -N(R9)-[C(R10)(RH)]n-R12 általános képletű csoport, amelyben n értéke 1, vagy -O-[C(R10)(R11)]n-R12 általános képletű csoport, amelyben n értéke 1, 2, 3,4, 5 vagy 6;
    R9 jelentése hidrogénatom, alkil-, aril-, aralkilcsoport;
    Rio jelentése alkil-, -R15-N(R13)C(O)N(RI3)R14,
    -R15-N(R13)C(NR13)16, 55
    -R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14, -R'3-C(O)
    OR’3, -R15-C(O)N(R13)R14,
    -Ri5-C(R’3)C(O)O(R'3)2, -R15-N(R13)R14, -R15-SR’3, -R15-OR'3, -R15-S(O)2R16,
    - R15 - OP(O)(OR13)2 általános képletű csoport, 60 vagy
    R10 jelentése aralkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, halogén-alkil-, hidroxivagy -OP(O)(OR13)2 általános képletű csoporttal szubsztituált, vagy
    R10 jelentése imidazolil-alkil-csoport vagy indolil-alkil-csoport;
    R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
    R12 jelentése -C(O)OR13 vagy -C(O)N(R13)R14 általános képletű csoport;
    35 R13 és R14 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport;
    R15 jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport; és
    R16 jelentése alkil- vagy arilcsoport - egyetlen sztereo40 izomer vagy sztereoizomerkeverék formájában, valamint gyógyászatilag elfogadható sói.
  2. 2. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelyben R7 jelentése -N(R9)-[C(R10)(R)]n-R12 és n értéke egy, a többi
    45 helyettesítő jelentése pedig az 1. igénypontban meghatározott.
  3. 3. Egy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben A, Z1 és Z2 jelentése az 1. igénypont szerinti;
    R1 jelentése -OR13 általános képletű csoport;
    50 R2 jelentése -C(NH)NH2 csoport;
    R3 jelentése adott esetben metilcsoporttal szubsztituált (l,2)-imidazolilcsoport vagy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált (l,2)-imidazolinilcsoport;
    R5 és R6 jelentése fluoratom;
    R9 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
    R10 jelentése alkilcsoport,
    -R’5-N(R’3)C(O)N(R’3)R>4, -R,5-N(R13)C(NRI3)N(R13)R16 vagy -R15-N(R13)CN(R13)N(R13)R14 általános képletű csoport,
    HU 223 604 Β1
    R11 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
    Rl 2 jelentése -C(O)OR13 általános képletű csoport, és a többi helyettesítő jelentése az 1. igénypontban meghatározott.
  4. 4. Egy 3. igénypont szerinti vegyületként a következő vegyületek valamelyike: 4-hidroxi-3-[(4-(V-metil-V-( 1 -etoxi-karbonil-1 -metil-etil)-amino)-6-(3-( 1 -metil)-imidazolin-2-il)-fenoxi-3,5-difluorpiridin-2-il)-oxi]-benzamidin;
    4-hidroxi-3-[(4-(V-(l-karboxi-5-guanidin-pentil)-amino)-6-(3-(l-metil)-imidazolin-2-il)-fenoxi-3,5-difluor-piridin-2-il)-oxi]-benzamidin;
    4-hidroxi-3-[(4-6V-metil-jV-(l-etoxi-karbonil-etil)-amino)-6-(3-( 1 -metil)-imidazolin-2-il)-fenoxi-3,5-difluor-piridin-2-il)-oxi]-benzamidin;
    4-hidroxi-3-[(4-(V-metil-7V-( 1 -karboxi-1 -metil-etil)amino)-6-(3-(l-metil)-imidazolin-2-il)-fenoxi-3,5difluor-piridin-2-il)-oxi]-benzamidin;
    4-hidroxi-3-[(4-(7V-metil-jV-( 1 -karboxi-etil)-amino)-6(3-( 1 -metil)-imidazolin-2-il)-fenoxi-3,5-difluor-piridin-2-il)-oxi]-benzamidin;
    4-hidroxi-3-[4-(Ar-(l-karboxi-5-amino-pentil)-amino)6-(3-( l-metil)-imidazolin-2-il)-fenoxi-3,5-difluorpiridin-2-il)-oxi]-benzamidin;
    4-hidroxi-3-[(4-fiV-( 1 -karboxi-5-guanidin-pentil)-amino)-6-(3-(l-metil)-imidazol-2-il)-fenoxi-3,5-difluor-piridin-2-il)-oxi]-benzamidin;
    4-hidroxi-3-[(4-(2V-( 1 -karboxi-5-6V-( 1 -imino-etil)-amino)-pentil)-amino)-6-(3 -(1 -metil)-imidazolin-2-il)fenoxi-3,5-difluor-piridin-2-il)-oxi]-benzamidin; és
    4-hidroxi-3-[(4-6V-( 1 -karboxi-5-fiV-( 1 -imino-etil)-amino)-pentil)-amino)-6-(3-( 1 -metil)-imidazol-2-il)-fenoxi-3,5-difluor-piridin-2-il)-oxi]-benzamidin.
  5. 5. Egy 3. igénypont szerinti vegyület, amelyben
    R7 jelentése -O-[C(R10)(RH)]n-R12 általános képletű csoport, amelyben n értéke 1,2, 3, 4, 5 vagy 6, a többi helyettesítő jelentése pedig az 1. igénypontban meghatározott.
  6. 6. Egy 5. igénypont szerinti vegyület, amelyben
    A, Z1 és Z2 jelentése az 5. igénypont szerinti;
    R> jelentése -OR13 általános képletű csoport;
    R2 jelentése -C(NH)NH2 csoport;
    R3 jelentése adott esetben metilcsoporttal szubsztituált (l,2)-imidazolilcsoport vagy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált (l,2)-imidazolinilcsoport;
    R5 és R6 jelentése fluoratom;
    R9 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
    R10 jelentése alkilcsoport,
    -R15-N(R13)C(O)N(RI3)R14,
    -R15-N(R13)C(NR13)R16, vagy -R'5-N(R‘3)
    C(NR13)N(R13)R14 csoport;
    R*1 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; és R12 jelentése -C(O)OR13 általános képletű csoport, ahol a többi helyettesítő jelentése az 5. igénypontban meghatározott.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó 4-hidroxi-3-[(4-( 1 -etoxi-karbonil-3-metil-butoxi)-6(3-(l-metil)-imidazolin-2-il)-fenoxi-3,5-difluor-piridin-2-il)-oxi]-benzamidin; és
    4-hidroxi-3-[(4-( 1 -karboxi-3-metil-butoxi)-6-(3-( 1 -metil)-imidazolin-2-il)-fenoxi-3,5-difluor-piridin-2il)-oxi]-benzamidin.
  8. 8. Gyógyszerkészítmény, amely trombotikus aktivitással összefüggő betegségben szenvedő humán beteg esetében alkalmazható, azzal jellemezve, hogy terápiásán hatékony mennyiségben az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
  9. 9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy egy 8. igénypont szerinti készítmény gyógyszerként való alkalmazása.
  10. 10. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségben való alkalmazása a trombotikus aktivitással összefüggő betegségek esetében használható gyógyszer előállítására.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a vegyület antikoaguláns hatású.
  12. 12. A 10. vagy 11. igénypont szerinti alkalmazás különösen a következő, trombotikus aktivitással jellemezhető betegségekkel szemben: szívizominfarktust követő hosszú időtartamú veszélyeztetettség megelőzése, ortopédiai műtétet követő mély vénás trombózis (é/eep vein Zhrombosis; DVT) profilaxisa, a múlékony ischaemiás roham utáni profilaxis, a mély vénás trombózis (DVT) kezelése, sebészeti beavatkozásokkal összefüggő kezelés, akut promyelocyticus leukaemiával, diabétesszel, myeloma multiplexszel, szeptikus sokkhoz kapcsolódó disszeminált intravascularis koagulációval, purpura fulminanshoz kapcsolódó fertőzéssel, adultus respirációs distressz szindrómával, instabil anginával kapcsolatos trombotikus komplikációk, valamint aortabillentyű és érprotézisekkel kapcsolatos trombotikus komplikációk.
HU9902017A 1996-02-12 1997-02-07 Aminosav- és hidroxisavszármazékokkal szubsztituált benzamidinszármazékok és antikoagulánsokként történő alkalmazásuk HU223604B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/599,834 US5994375A (en) 1996-02-12 1996-02-12 Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
PCT/IB1997/000098 WO1997029067A1 (en) 1996-02-12 1997-02-07 Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9902017A2 HUP9902017A2 (hu) 1999-09-28
HUP9902017A3 HUP9902017A3 (en) 2000-06-28
HU223604B1 true HU223604B1 (hu) 2004-10-28

Family

ID=24401285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9902017A HU223604B1 (hu) 1996-02-12 1997-02-07 Aminosav- és hidroxisavszármazékokkal szubsztituált benzamidinszármazékok és antikoagulánsokként történő alkalmazásuk

Country Status (23)

Country Link
US (4) US5994375A (hu)
EP (1) EP0888271B1 (hu)
JP (1) JP3762790B2 (hu)
KR (1) KR19990082480A (hu)
CN (1) CN1211232A (hu)
AT (1) ATE265409T1 (hu)
AU (1) AU715992B2 (hu)
CA (1) CA2245925A1 (hu)
CZ (1) CZ255098A3 (hu)
DE (1) DE69728869T2 (hu)
DK (1) DK0888271T3 (hu)
ES (1) ES2221032T3 (hu)
HU (1) HU223604B1 (hu)
IL (1) IL125285A (hu)
NO (1) NO312834B1 (hu)
NZ (1) NZ326452A (hu)
PL (1) PL186474B1 (hu)
PT (1) PT888271E (hu)
RU (1) RU98117078A (hu)
SK (1) SK283306B6 (hu)
UA (1) UA51694C2 (hu)
WO (1) WO1997029067A1 (hu)
ZA (1) ZA971183B (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2208737T3 (es) * 1995-03-10 2004-06-16 Berlex Laboratories, Inc. Derivados de benzamidina, su preparacion y su utilizacion como anticoagulantes.
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
AU723999B2 (en) 1996-09-12 2000-09-07 Schering Aktiengesellschaft Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US6004985A (en) * 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
US6686364B2 (en) 1997-12-08 2004-02-03 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6140351A (en) * 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
DE69821985T2 (de) * 1997-12-19 2005-05-04 Schering Ag Ortho-anthranilamide derivate als antikoagulantien
US6262088B1 (en) * 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) * 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
WO2000039102A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Du Pont Pharmaceuticals Company THROMBIN OR FACTOR Xa INHIBITORS
US6350761B1 (en) * 1999-07-30 2002-02-26 Berlex Laboratories, Inc. Benzenamine derivatives as anti-coagulants
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
ES2254385T3 (es) 2000-02-29 2006-06-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa.
EP1323189A2 (en) * 2000-09-13 2003-07-02 Shipley Company LLC Electronic device manufacture
JP4087577B2 (ja) 2001-03-30 2008-05-21 富士フイルム株式会社 ヘテロ環連結体を含有する写真処理組成物及び画像形成方法
EP1465869B1 (en) 2001-12-21 2013-05-15 Exelixis Patent Company LLC Modulators of lxr
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
TW200409629A (en) * 2002-06-27 2004-06-16 Bristol Myers Squibb Co 2,4-disubstituted-pyridine N-oxides useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
DK1569912T3 (en) 2002-12-03 2015-06-29 Pharmacyclics Inc 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors.
WO2008057972A1 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor xa inhibitor
CA2920996A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US7989465B2 (en) * 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB824908A (en) * 1958-06-03 1959-12-09 May & Baker Ltd Improvements in or relating to triazine derivatives
JPS5922697B2 (ja) * 1976-01-13 1984-05-28 エーザイ株式会社 ビス−（メタ−アミジノフエノキシ）−化合物
JPH0813834B2 (ja) * 1990-08-01 1996-02-14 日東紡績株式会社 トリペプチド誘導体及びそれを有効成分とする蛋白分解酵素阻害剤
US5451700A (en) * 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
EP0518818A3 (en) * 1991-06-11 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Arylethers, their manufacture and use as medicament
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
JP3194953B2 (ja) * 1992-02-14 2001-08-06 コルバス・インターナショナル、インコーポレイテッド 血栓症抑制剤
DE4213919A1 (de) 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
TW234077B (hu) * 1992-07-17 1994-11-11 Shell Internat Res Schappej B V
AU675981B2 (en) * 1992-12-02 1997-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors
CA2151044A1 (en) * 1992-12-15 1994-06-23 Terence K. Brunck Novel inhibitors for factor xa
US5332822A (en) * 1992-12-24 1994-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors
EP0684830B1 (en) 1993-02-12 1999-06-16 Corvas International, Inc. Inhibitors of thrombosis
US5633381A (en) * 1994-07-05 1997-05-27 Berlex Laboratories, Inc. (Z,Z), (Z,E) and (E,Z) isomers of substituted bis(phenylmethylene)cycloketones
IL115420A0 (en) * 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
ES2208737T3 (es) 1995-03-10 2004-06-16 Berlex Laboratories, Inc. Derivados de benzamidina, su preparacion y su utilizacion como anticoagulantes.
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5612363A (en) * 1995-06-02 1997-03-18 Berlex Laboratories, Inc. N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants
US5849759A (en) 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
US5753635A (en) 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
US5693641A (en) * 1996-08-16 1997-12-02 Berlex Laboratories Inc. Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
AU723999B2 (en) * 1996-09-12 2000-09-07 Schering Aktiengesellschaft Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US6004985A (en) * 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants

Also Published As

Publication number Publication date
NO312834B1 (no) 2002-07-08
DK0888271T3 (da) 2004-08-16
NO983671D0 (no) 1998-08-11
NO983671L (no) 1998-09-11
NZ326452A (en) 2000-02-28
AU715992B2 (en) 2000-02-17
EP0888271A1 (en) 1999-01-07
EP0888271B1 (en) 2004-04-28
ZA971183B (en) 1997-09-18
ES2221032T3 (es) 2004-12-16
KR19990082480A (ko) 1999-11-25
WO1997029067A1 (en) 1997-08-14
DE69728869T2 (de) 2005-01-05
IL125285A (en) 2002-11-10
JP2000505431A (ja) 2000-05-09
PT888271E (pt) 2004-09-30
US6166088A (en) 2000-12-26
PL186474B1 (pl) 2004-01-30
US5994375A (en) 1999-11-30
CN1211232A (zh) 1999-03-17
JP3762790B2 (ja) 2006-04-05
PL328412A1 (en) 1999-01-18
RU98117078A (ru) 2000-06-10
HUP9902017A3 (en) 2000-06-28
UA51694C2 (uk) 2002-12-16
IL125285A0 (en) 1999-03-12
HUP9902017A2 (hu) 1999-09-28
CZ255098A3 (cs) 1999-01-13
US6071912A (en) 2000-06-06
US6242454B1 (en) 2001-06-05
EP0888271A4 (en) 2000-03-15
CA2245925A1 (en) 1997-08-14
ATE265409T1 (de) 2004-05-15
DE69728869D1 (de) 2004-06-03
SK283306B6 (sk) 2003-05-02
SK109298A3 (en) 1999-02-11
AU1454897A (en) 1997-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU223604B1 (hu) Aminosav- és hidroxisavszármazékokkal szubsztituált benzamidinszármazékok és antikoagulánsokként történő alkalmazásuk
US6221886B1 (en) Thio acid derived monocyclic N-heterocyclics as anticoagulants
EP1131315B1 (en) Polyhydroxylated heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6008234A (en) Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US6265404B1 (en) Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
JP2002531506A (ja) 抗凝固剤としてのアリールおよびヘテロサイクリル置換ピリミジン誘導体
KR20000068177A (ko) 퓨린 유도체 및 항응혈제로서 그의 용도
KR20000068173A (ko) 이환식 피리미딘 유도체 및 이들의 항응혈제로서의 용도
MXPA99002396A (en) Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid or cycl ic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20040831

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
NF4A Restoration of patent protection
NF4A Restoration of patent protection
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees