CZ255098A3 - Benzamidinové deriváty substituované aminokyselinovými nebo hydroxykyselinovými deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití těchto látek jako protisrážecích činidel - Google Patents

Benzamidinové deriváty substituované aminokyselinovými nebo hydroxykyselinovými deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití těchto látek jako protisrážecích činidel Download PDF

Info

Publication number
CZ255098A3
CZ255098A3 CZ982550A CZ255098A CZ255098A3 CZ 255098 A3 CZ255098 A3 CZ 255098A3 CZ 982550 A CZ982550 A CZ 982550A CZ 255098 A CZ255098 A CZ 255098A CZ 255098 A3 CZ255098 A3 CZ 255098A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
optionally substituted
hydroxy
aralkyl
Prior art date
Application number
CZ982550A
Other languages
English (en)
Inventor
Monica Kochanny
Raju Mohan
Michael M. Morrissey
Howard P. Ng
Weija Yun
Original Assignee
Berlex Laboratories, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Berlex Laboratories, Inc. filed Critical Berlex Laboratories, Inc.
Publication of CZ255098A3 publication Critical patent/CZ255098A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/20—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with no nitrogen atoms directly attached to a ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/30—Only oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/38—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Benzamidinové deriváty substituované aminokyselinovými nebo hydroxykyselinovými deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití těchto látek jako protisrážecích činidel.
Oblast techniky
Vynález se týká monocyklických N-heterocyklických sloučenin, které jsou substituovány aminokyselinovými nebo hydroxykyselinovými deriváty, konkrétně benzamidinových derivátů substituovaných aminokyselinovými nebo hydroxykyselinovými deriváty, a jejích farmaceuticky přijatelných solí, které inhibují enzym, faktor Xa, a z tohoto důvodu jsou vhodné jako protisrážecí činidla. Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto deriváty nebo jejích farmaceuticky přijatelné soli, a rovněž použití těchto látek pro výše uvedené účely.
Dosavadní stav techniky
Faktor Xa je člen ze skupiny enzymů serinových proteáz podobných trypsinu. Vazba faktorů Xa a Va systémem jeden na jeden s vápníkovými ionty a fosfolipidem tvoří protrombinázový komplex, který přeměňuje protrombin na trombin. Tento trombin zase přeměňuje fibrinogen na fibrin, který zpolymerizuje za vzniku nerozpustného fibrínu.
V tomto systému koagulační kaskády je protrombinázový komplex konvergentním bodem vnitřního (povrchově aktivovaného) a vnějšího (faktor tkáňového poškození cévy) systému, resp. cesty, viz Biochemistry (1991), Vol. 30, str.
10363; a Cell (1988), Vol. 53, str. 505-518. Tento model koagulační kaskády byl dále zpřesněn objevem způsobu působení inhibitoru cesty tkáňového faktoru (TFPI, tissue factor pathway inhibitor), viz. Seminars in Hematology (1992), Vol. 29, str. 159-161. Tento TFPI představuje cirkulační multi-doménový inhibitor serínové proteázy s třemi doménami Kunitzova typu, který konkuruje faktoru Va v působení na volný faktor Xa. Po svém vzniku se tento binární faktor Xa a TFPI stává potenciálním inhibitorem faktoru Vila a komplexu tkáňového faktoru.
Faktor Xa může být aktivován dvěma zcela odlišnými komplexy, komplexem tkáňového faktoru a faktoru Vila na dráze prasknutí (Xa burst) a komplexem faktoru IXa a faktoru Vlila (TENáza) na udržovací dráze (sustained Xa) v uvedené koagulační kaskádě. Po poškození cévy se dráha Xa burst aktivuje prostřednictvím tkáňového faktoru (TF) . Zintenzívňující se působení koagulační kaskády nastává v důsledku zvýšené produkce faktoru Xa prostřednictvím udržovací dráhy (sustained Xa). Zeslabující se působení koagulační kaskády nastává v důsledku tvorby komplexu faktoru Xa-TFPI, který nejenom odstraňuje faktor Xa ale rovněž inhibuje dále tvorbu faktoru prostřednictvím dráhy prasknutí (Xa burst). Z výše uvedeného vyplývá, že zde existuje přirozená regulace koagulační kaskády faktorem Xa
Základní výhodou inhibičního faktoru Xa oproti trombinu při zabraňování koagulaci je ohnisková (neboli centrální) role tohoto faktoru Xa oproti trombinu, který má více funkcí. Trombin nejenom katalyzuje konverzi fibrinogenu an fibrin, faktoru VIII na faktor VTIIa, faktoru V na faktor Va a faktoru XI na .faktor Xla, ale rovněž aktivuje destičky, představuje monocytový chemotaktický faktor a mitogen pro • · • « lymfocyty a buňky hladkého svalstva. Trombin aktivuje protein C, in vivo protisrážecí inaktivátor faktorů Va a Vila, při vázání na trombomodulin. Při cirkulování je trombin rychle inaktivován antitrombinem III (ATIII) a heparinovým kofaktorem II (HCII) při reakci, která je kaxalyzována heparinem nebo jinými glykosaminoglykany odvozenými od proteoglykanu, přičemž trombin je v tkáních inaktivován proteázovým nexinem. Trombin projevuje svoje vícenásobné celulární aktivační funkce prostřednictvím zcela unikátního trombinového receptoru omezovacího ligandu, viz. publikace Cell (Ί991), Vol. 64, str. 1057, který vyžaduje stejné aniontové vazebné místo a aktivní místo používané pro fibrinogenovou vazbu a štěpení, a v důsledku tromboraodulinové vazby a aktivace proteinem C. Vzhledem k výše uvedenému je zřejmé, že navázání trombinu konkurují rozmanité odlišné skupiny in vivo molekulových cílových míst, takže následné proteolytické následky mají velice různé fyziologické konsekvence, což závisí na tom jaký typ buňky a receptor, modulátor, substrát nebo inhibitor váže trombin.
Publikované údaje týkající se proteinů antistasinu a anti-koagulačního peptidu klíštěte (TAP) ukazují, že inhibitory faktoru Xa jsou účinnými anti-koagulanty, viz. publikace Thrombosis and Haemostasis (1992), Vol. 67, str. 371-376; a Science (1990), VoL. 248, str. 593-596.
Aktivní místo faktoru Xa je možno blokovat buďto inhibitorem působícím mechani,zrnovým způsobem nebo inhibitorem s pevnou vazbou (inhibitor s pevnou vazbou se odlišuje od inhibitoru působícího mechan i. zrnovým způsobem tím, že se u něj nevyskytuje kovalentní vazba mezi enzymem a inhibitorem). Z dosavadního stavu techniky jsou známy dva , · * · · · · typy inhibitorů působící mechanizmovým způsobem, a sice reversibilní a ireversibílni, které se navzájem od sebe odlišují snadností hydrolýzy vazby enzym-inhibitor, viz. publikace Thrombosis Res (1992), Vol. 67, str. 221-231; a Trends Pharmacol. Sci. (1987), Vol. 8, str. 303-307. Jako příklady inhibitorů s pevnou vazbou je možno uvést řadu guanidinovýeh sloučenin, viz, publikace Thrombosis Res. (1980), Vol. 19, str. 339-349.
De r i váty aryisulfony1-arg in i η-p i pe r i d i n-karboxylové kyseliny jsou rovněž známy jako inhibitory trombínu s pevnou vazbou, víz. publikace Biochem. (1984), Vol. 23, str.
85-1990, a rovněž tak i řada sloučenin obsahujících arylamidinovou část, včetně 3-amidinofenylarylových derivátů, viz. publikace Thrombosis Res. (1983), Vol. 29, str. 635-642, a bis(amidino)benzy1-cykloketonů, viz. publikace Thrombosis Res. (1980), Vol . 17, str. 545-548. Terapeutické využití těchto sloučenin je ovšem omezeno jejich slabou selektivitou na faktor Xa.
Pokud se týče publikací podle dosavadního stavu techniky zabývajících se touto tématikou, potom ve zveřejněné evropské patentové přihlášce 0 540 051 (autor Nagahara a kol.) se popisují aromatické amidinové deriváty, o kterých se zde uvádí, že jsou schopné vyvozovat silný anti-koagulační účinek prostřednictvím reversibilní inhibice faktoru Xa.
Syntéza α,α’-b i s(ami di nobenzyli den)cykloa1 kanónů a α,α’-bis(amidinobenzy1)cykloalkanónů je popisována v publikaci Pharmazie (1977), Vol. 32, No. 3, str. 141-145. 0 těchto sloučeninách se zde uvádí, že představují Inhibitory serinové proteázy.
k * • ·«» · • · • *
Podstata vynalezu
Předmětný vynález se týká benzamidinových derivátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které inhibují lidský faktor Xa, přičemž z tohoto důvodu jsou tyto sloučeniny použitelné jako farmakologická činidla pro léčení stavů nemocí, které jsou charakterizovány trombotickou aktivitou.
Podle jednoho z aspektů se předmětný vynález týká sloučenin vybraných ze souboru zahrnující sloučeniny obecných vzorců I, II, III, IV, V, VI a VII :
. <? J
N , Z ' ' i v · !
’ V p7 ,3
N 7 L
., H .
'--s
P7 ·»· · ··* ve kterých :
O
A znamená skupinu -C(R )= nebo -N= ,
7
Z a Z znamenají každý na sobě nezávisle skupinu
3
-O- , skupinu -N(R )- , skupinu -S- , nebo skupinu -0CH2- ,
R3 a R4 znamenají každý na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -OR33, skupinu -C(O)OR33, skupinu -C (O)N(R33) R34, skupinu -N(R33)R34 , skupinu -N(R13)C(0)R33 nebo skupinu -N(H)S(O)2R16,
R znamená skupinu -C(NH)NH2 , skupinu -C(NH)N(H)OR33, skupinu -C(NH)N(H)C(O)OR3^, skupinu -C(NH)N(H)C(0)R33 , skupinu -C(NH)N(H) S (0) 2R16 nebo skupinu -C(NH) N(H)C(0)N(H) R33 ,
R3 znamená atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu, ureidovou skupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -OR33, skupinu -C(NH)NH2 , skupinu -C(NH)N(H)OR13, skupinu -C(0)N(R13)R14, skupinu R15-C(O)N(R13)R14, skupinu -CH(OH)C(0)N(R33)R14, skupinu -N(R13)R14, skupinu -R35-N(R33)R34, skupinu -C(O)OR33, skupinu -R15-C(O)OR13, skupinu -N(R33)C(0)R13, (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkyLovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případné substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1.2) - imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),
R3 a R^ každý na sobě nezávisle představuje samostatné atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -N(R1^)R1 , skupinu -C(O)OR13, skupinu -C(0)N(R33)R34, skupinu -C(O)N(R13)CH2C(O)N(R13)R14, skupinu -N(R13)C(0)N(R13)R34, skupinu -N(R13)C(O)R14, skupinu -N(R33)S(0)2R3ň nebo skupinu -N(R13)C(O)N(R13)-CH2C(O)N(R13)R14 ,
R3 znamená skupinu -N(R^)-(C(R3θ)(R31))n-R3“ (ve které n je 1 až 4) nebo skupinu -0-(C(R 1 θ) (R3 3,) ) n-R1 3 (ve které n je 1 až 6) ,
O
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo atom halogenu, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R -C(0)0R , skupinu
-R15-C(O)N(Rl3)R34, skupinu -R35-N(R33)R34, skupinu
-Rl5-CH(N(R13)R14)C(O)OR33 nebo skupinu -Rl5S(0)2R16,
R3^ každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamenají alkylovou skupinu, alkenyiovou skupinu, alkinylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalky1alkylovou skupinu, skupinu -C(O)OR33, skupinu -R33-C(0)OR33, skupinu
-R15-C(O)N(R13)R14, skupinu -C(0)-R15-N(R13)R34, skupinu -R35-COR33, skupinu -R15-CON(R13)N(R13)R14, skupinu -R15-C(R13)(OR33)-R35-N(Ri3)R34, skupinu
-C(R13)(OR13)C(O)OR34, skupinu -Rl5-C(R13)(C(O)OR33)2, skupinu -C(R13)(N(R13)R14)C(0)OR13, skupinu -R15-C(R13)(N(R13)R14)C(O)OR13, skupinu -C(R33)(OR33)R14, skupinu -R35-N(R33)R14, skupinu -R15-N(R33)C(O)OR16, skupinu -R15-N(R13)C(O)R34, skupinu -R15-N(R13)C(NR33)R16, skupinu -R35-N(R13)S(O)2R16, skupinu -R35-N(R13)C(0)N(R13)R34, skupinu -R35-N(R13)C(NR13)N(R13)R14, skupinu -R15-N(R13)C(NR13)N(R33)N(Rl3)R14, skupinu -R15-N(R13)-R35-C(R13)(N(R33)R14)C(O)OR33), skupinu -R33-N(R33)S(O)R34, skupinu -R33OR33, skupinu -R15ON(R33)C(NR33)N(R13)R14, skupinu -R350S(0)20R13, skupinu -R15-P(O)(OR13)R14, skupinu -R35-OP(O)(OR13)2, skupinu -R33-P(0)(OR33)?, skupinu -R33-SR33, skupinu -R35-S-R35-C(O)OR33, skupinu -R15-S-R15-N(R13)R14, skupinu -R35-S-Rl5-C(R33)(N(R13)R14)C(O)OR33, skupinu -R35-S-R3i-N(R33)C(O)OR33, skupinu
-R15-S-R35-N(R33)C(O)R33, skupinu
-Rl5-S-S-R35-C(R33)(N(R33)R34)C(O)OR33, skupinu -R35-SC(O)N(R33)R34, skupinu -R15-SC(S)N(R13)R14, skupinu -R15-S(O)R13, skupinu -R15-S(O)2R16, skupinu -R15-S(O)OR13, skupinu -R15-S(0)2OR13, skupinu -R33-S(O)2N(R33)R34 nebo skupinu -R15-S(O)(NR13)R34, nebo každý ze substituentů R3^ znamená arylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny, halogeny, halogenalkylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, nitroskupinu, skupinu -OR33, skupinu -SR33, skupinu -N(R33)R34, skupinu -C(O)OR33 , skupinu -C(0)N(R33)R34, skupinu -S(O)2OR33 nebo skupinu -0P(0)(OR33)2), nebo každý ze substituentů Κ3θ znamená aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny, halogeny, halogenalkylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR33, skupinu -SR33, skupinu -N(R33)R34, skupinu -C(O)OR33, skupinu -C(0)N(R33)R34, skupinu -S(0)20R33 nebo skupinu -OP(0)(OR33)2), nebo každý ze substituentů R znamená heteroeykiylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny, halogeny, halogenalkylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, aralkylové skupiny, skupinu -OR33, skupinu -C(0)0R33 , skupinu -N(R33)R34, skupinu
-C(O)N(R33)R34, skupinu -S(0)->0R33 nebo skupinu
-0P(0)(OR33)2), nebo každý ze substituentů R313 znamená heteroeykiylovou skupinu (ve které heterocyklylový zbytek je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny, halogeny.
halogenalkýlové skupiny, halogenalkoxyskupiny, aralkylové skupiny, skupinu -OR43, skupinu -SR43, skupinu -C(O)OR43, skupinu -N(R43)R44, skupinu -C(0)N(R43)R44, skupinu -S(O)2OR^ a skupinu -OP(0)(OR43)2), nebo každý ze substituentů R3^ znamená adamantylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, halogenem, hal ogenalkýlovou skupinou, hal.ogenalkoxyskupinou,
13 13 skupinou -OR , skupinou -SR , skupinou -C(O)OR , skupinou
-N(R13)R14, skupinou -C(0)N(R13)R44, skupinou -δ(0)2θΚ
JO a skupinu -OP(O)(OR13)2), nebo každý ze substituentů R1 znamená adamantylalkylovou skupinu (ve které adamantyiová skupina je případně substituovanou alkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, skupinou
-OR13, skupinou -SR13, skupinou -C(0)0R13, skupinou
-N(R13)R44, skupinou -C(O)N(R43)R44, skupinou -SÍO^OR13 a skupinu -0P(0) (OR43^) ,
R každý navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.
13
R znamená skupinu -C(O)OR nebo skupinu -c(o)n(r13)R44,
14 každý ze substituentů R a R navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoa!kylaminovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou. alkoxykarbonylovou skupinou, am i nokarbony 1 ovou skupinou, monoa 1 kylam i nokarbony1 o vou skupinou nebo d ial kv I aminokarbonvl ovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, « · • · « · * ·»·* alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo d i.al kyl am inokarbonylovou skupinou) ,
R15 znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a r!6 znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylamínokarbonylovou skupinou nebo di alky1am i nokarbony1ovou skupinou), ve formě jediného stereoisomeru nebo ve formě směsi těchto stereoisomeru, a dále farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález tvká prostředku použitelného pro léčeni, lidi postižených stavem nemoci charakterizovaným trombotíckou aktivitou, přičemž tento prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství.
• fl · · · · · · fl« • · · · · · flfl flflflfl · • fl flflflfl flflfl «·>···· flfl ·· flfl flfl sloučeniny podle předmětného vynálezu, která byla definována výše, nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučenina a dále farmaceuticky přijatelný excipient.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu léčení Lidí postižených stavem nemoci charakterizovaným trombotíckou aktivitou, přičemž podstata tohoto způsobu spočívá v podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle předmětného vynálezu, která byla definována výše, lidem potřebujícím toto léčení.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu léčení lidí postižených stavem nemoci, který je zmírnitelný inhibováním faktoru Xa, přičemž podstata tohoto způsobu spočívá v podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle předmětného vynálezu, která byla definována výše, lidem potřebujícím toto léčení.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu inhibování lidského faktoru Xa Ln vitro nebo in vivo, spočívajícím v tom, že se podává sloučenina podle vynálezu.
V popisu předmětného vynálezu a v následujících patentových nárocích jsou použity některé termíny, přičemž pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom mají tyto termíny následující význam.
Termínem alkylová skupina se míní jednovaznv nebo dvoj vazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající pouze z atomů uhlíku a vodíku neobsahující nenasycenou vazbu a obsahující jeden až šest atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, φ φ φ φ * * · • φ φφ φ • φ * φ « φ ·« • φφφφ n-propyiová skupina, 1-methylethylová skupina (isopropylová skupina), n-butyiuvá skupina, n-pentylová skupina,
1,1 -dimethylethylová skupina, (t-butylová skupina) a podobně.
Termínem alkenylová skupina se míní jednovazný nebo dvoj vazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající pouze z atomů uhlíku a vodíku obsahující přinejmenším jednu dvojnou vazbu a obsahující jeden až šest atomů uhlíku, jako je například ethenylová skupina, prop-1-enylová skupina, buř-1-enylová skupina, pent- 1-enylová skupina, penta-1,4-d.ienyl ová skupina a podobně.
Termínem alkínylová skupina se míní jednovazný nebo dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající pouze z atomů uhlíku a vodíku obsahující přinejmenším jednu trojnou vazbu a obsahující jeden až šest atomů uhlíku, jako je například ethinylová skupina, prop -1-inylová skupina, but- 1-inylová skupina, pent-1 -inylová skupina, pent-3-inylová skupina a podobně.
Termínem alkoxyskupina se míní zbytek obecného vzorce -0Ra, ve kterém R znamená alkylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupína,
1-methylethoxyskupina (iso-propoxyskupina), n-butoxyskupina, n-pentoxysk upíná. 1,1-diinethylethoxyskupina (t-butoxyskupina) a podobně, a podobně.
Termínem alkylenová skupina se míní dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující pouze atomv uhlíku a vodíku, neobsahující nenasycenou vazbu a obsahující jeden až šest atomů uhlíku, jako je například methylenová • « ft · · · · * ·· • ft · · ftft · · ftftftft · ft· ftftftft * · ft ftft ftft ftft ft · * ftft ftft ft· skupina, ethylenová skupina, propylenová skupina, n-butylenová skupina a podobně.
Termínem nebo naftylová arylová skupina se míní fenylová skupina skupina.
Termínem aralkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -R^R^, ve kterém Ra znamená alkylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, a R^ znamená arylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například benzylová skupina.
Termínem aryloxyskupina se míní zbytek obecného vzorce -OR^, ve kterém R^ představuje arylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše·, jako je například fenoxyskupina nebo naftoxyskupina.
Termínem aralkoxyskupina se míní zbytek obecného vzorce -0Rc, ve kterém Rc znamená aralkylovou skupinu, stejného významu jako je definováno výše, jako je například benzyloxyskupina a podobně.
Termínem alkoxya1kylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -RaORa, ve kterém každý ze substituentu R znamená navzájem na sobě nezávisle alkylovou skupinu, která byla definována výše, jako je například methoxyethylová skupina etboxymethylová skupina, propoxymethyl.ová skup i na, propoxvetbylová skupina a podobně.
Termínem alkoxvalkenv1ová skupina se míní skupina obecného vzorce -R,OR,,, ve které R,, znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše a Rj znamená alkenylovou skupinu stejného významu jako bylo • 0 • · definováno výše, jako je například methoxyethenylová skupina, methoxyprop-1-enylová skupina, ethoxybut-1-enylová skupina, propoxypent-1-enylová skupina, ethoxypent-1,4-dienylová skupina a podobně.
Termínem alkoxyalkinylová skupina se míní skupina obecného vzorce -R^OR., , ve které R„ znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše a Re znamená alkinylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například methoxyethinylová skupina, methoxyprop-1-inylová skupina, propoxybut-1-inylová skupina, ethoxypent-1 -inylová skupina, methoxypent-3-inylová skupina a podobně.
Termínem alkoxykarbonylalkenylová skupina se míní skupina obecného vzorce -R^CfOjORy^, ve které R& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše a znamená alkenylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například ethoxykarboxyethenylová skupina, 3-methoxykarbonylprop-1-enylová skupina,
4- 1-butoxykarbony!but-1-enylová skupina,
5- ethoxykarbonylepnt-1-enylová skupina,
5-t-butoxykarbonylpenta-1,4-dienylová skupina a podobně.
Termínem ' al.koxykarbony i aikinyiová skupina se míní skupina obecného vzorce -RC(O)OR„, ve kterém R., znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše a Re znamená alkinylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například
3-me tboxvkarbony1prop-1- i ny 1ová skupina,
-1-bu toxykarbony 1but-1 - i ny1ová skupina,
-e thox ykarbony1pent- 1 -lnylová skupina,
- t - butoxykarbony Ipent-3-i ny lová skupina, či podobné.
• · • · · · · · ·
Termínem aryloxykarbony1 a 1kenylová skupina se míní skupina obecného vzorce -R^CfOjORg, ve kterém Rg znamená arylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše a znamená alkenylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například fenoxykarboxyethenylová skupina, fenoxykarbonylprop-1-enylová skupina,
4- fenoxykarbonylbut-1-enylová skupina,
5- naftoxykarbonylpent-1-enylová skupina,
5-fenoxykarbonylpenta-1,4-dienylová skupina, a podobně.
Termínem aryloxykarbonylalkinylová skupina se míní skupina obecného vzorce -ReC(O)ORg, ve kterém Rg znamená arylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše a R£ znamená alkinylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například
3- fenoxykarbonylprop-1-inylová skupina,
4- fenoxykarbonylbut-1- inylová skupina,
5- fenoxykarbonylpent- 1-inylová skupina,
5-fenoxykarbonylpent-3-inylová skupina a podobně.
Termínem ami.dinová skupina se míní zbytek -C(NH)NH2Termínem karboxyalkeny1ová skupina se míní alkenylová skupina stejného významu jako bylo definováno výše, která je substituována karboxyskupinou, jako je například 3-karboxyprop-1-enylová skupina,
4-ka.rboxybut-l-enylová skupina, 4-karboxypent- 1-enyl ová skupina, 5-karboxypenta-ΐ,4-dieny1ová skupina, a podobně.
Termínem karboxva1kiny1ová skupina se míní alkinylová skupina stejného významu jako bylo definováno výše, která je substituována karboxyskupinou, jako je « ·
9 9 9 99· · · • 9 9 9 9 9 9 9 9
9999999 9 9 9 9 9 9 9 9 ntipříklad 3-karboxyprop-1 - inylová skupina,
4-karboxybut- 1 - i nylová skupina, 5-karboxypent-1-inylová skupina, 5-karboxypenta-3-inylová skupina, a podobně.
Termínem cykloalkýlová skupina se míní tříčlenná až sedmičlenná monocyklická cyklická skupina, která je nasycená, a která sestává pouze z atomů uhlíku a vodíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklohexylová skupina a podobně.
Termínem dlaikylam i nová skupina se míní skupina obecného vzorce -NR..R,,. ve které každý ze substituentů R ct a a.
navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například d i me thy l.ami nová skupina, me thy lethy lam i nová skupina, diethylamlnová skupina, dipropylaminová skupina, ethylpropylaminová skupina a podobně.
Termínem día.Lkylam i nokarbonylová skupina se míní skupina obecného vzorce -C(O)NRaRa, ve které každý ze substituentů Ra navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například dimethylaminokarbonylová skupina, me thýle thylam inokarbonylová skupina, dle thylam inokarbonylová skupina, dipropylaminokarbonylová skupina, ethy 1 propyl am i nokarbony! ová skupina a podobně.
Termínem halogen se mini brom, chlor nebo fluor.
Termínem haLogenalkylová skupina se míní alkylový zbytek, který má stejný význam jako bylo definováno výše, substituovaný jedním nebo více atomy halogenů, jako je například trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trichlormethylová skupina,2-trifluorethylová skupina, 1-fluormethyl-2-fluorethylová skupina, 3-brom-2-fluorpropylová skupina,
1-brommethyl-2-bromethyl.ová skupina a podobně.
Termínem ’’halogenalkoxyskupina se míní zbytek obecného vzorce -OR-p ve kterém R^ znamená halogenalkýlovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například trifluormethoxyskupina, difluormetboxyskupi na, trichiormethoxyskupina 2-t rifluorethoxyskup ina,
1-fluormethyl-2-fluorethoxyskupina,
3-brom-2-fluorpropoxyskupina,
1-brommethy1 - 2-bromethoxyskupina a podobně.
Termínem halogenalkenylová skupina se míní alkenylový zbytek, který má stejný význam jako bylo definováno výše, substituovaný jedním nebo více atomy halogenů, jako je například bromethenylová skupina,
3-trifluorprop-l-enyLová skupina, brombut-1-enylová skupina, chlorpent-l-enylová skupina, brompenta-1,4-dienylová skupina a podobně.
Terminem halogcnalkinylová skupina se míní alkinyíový zbytek, který má s Le j ný význam jako bylo definováno výše, substituovaný jedním nebo více atomy halogenů, jako je například bromethinylová skupina, 3-trifluorprop-1-inylová skupina, brombut-1 -iny1ová skupina, chlorpent-l-inylovů skupina, brompenta-1,4-diynylová skupina a podobně.
Termínem halogenalkoxyalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -RyORa, ve kterém každý ze «·· »·»· ·· · * substítuentů Ra navzájem na sobě nezávisle každý znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, která je substituována jedním nebo více atomy halogenu na alkoxyskupině, jako je například brommethoxyethylová skupina, chlorethoxymethylová skupina,
- trifluorpropoxymethylová skupina, brompropoxyethyiová skupina a podobně.
Termínem halogenalkoxyalkenylová skupina se míní skupina obecného vzorce -RgOR^ ve kterém Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora a Rj znamená alkenylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, která je substituována jedním nebo více atomy halogenu, jako je například brommethoxyetheny1ová skupina, chlormethoxyprop-1-enylová skupina, chlorethoxybut- 1-enylová skupina,
3-tr i fluorpropoxypent-1-enylová skupina, chlorethoxypenta-l,4-dienylová skupina a podobně.
Termínem halogenalkoxyalkinylová skupina se míní skupina obecného vzorce -ReORa, ve kterém Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora a Re znamená alkinylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, která je substituována jedním nebo více atomy halogenu, jako je například brommethoxyethinylová skupina, chlormethoxyprop-1-inylová skupina,
3-trifluorpropoxybut-l-inylová skupina, bromethoxypent-1-inylová skupina, ch 1 ormethoxypent-3- inylová skupina a podobně.
Termínem hydroxyalkenylová skupina se alkenylová skupina stejného významu jako bylo výše, která je substituována hydroxyskupinou, míní def inováno jako je • ·· • * · · • · · · · ♦ * ·♦· · * · · · · * « · «·· ···· ·· ·« ·· ·· například 3-hydroxyprop-1-enylová skupina,
4-hydroxybut-1-enylová skupina, 4-hydroxypent-l-enylová skupina, 5-hydroxypenta-1,4-dienylová skupina, a podobně.
Termínem hydroxyalkiny1ová skupina se míní alkinylová skupina stejného významu jako bylo definováno výše, která je substituována hydroxyskupinou, jako je například 3-hydroxyprop-1-inylová skupina,
4-hydroxybut-l-inylová skupina, 5-hydroxypent-1-inylová skupina, 5-hydroxypent-3-inylová skupina, a podobně.
Termínem ha!ogenalkoxykarbonyJalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -RaC(O)ORa, ve které každý ze substituentů Ra navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, přičemž koncová alkylová skupina je substituována jedním nebo více atomy halogenů, jako je například bromethoxykarbonylethylová skupina, 3-chiorpropoxykarbonylethylová skupina,
4-brombutoxykarbonylethylová skupina, a podobně.
Termínem halogenalkoxykarbonylalkenylová skupina se míní skupina obecného vzorce -R^C(0)0Ra, ve kterém Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, která je substituována jedním nebo více atomy halogenů, a Rj znamená alkenylovou skupinu stejného významu jako je uvedeno shora, jako je například brommethoxykarbony1ethenyLová skupina,
3- ch1orethoxykarbony1-prop- 1-enylová skupina,
4- (2-bromethoxykarbony1 -but- 1-enylová skupina,
5- (3-chlorpropoxykarbony 1)pent- 1-enylová skupina a podobně.
Termínem ha Logena 1 koxyka rbony l.al kiny lová skupina se míní skupina obecného vzorce - RC (0) 0R„ , ve kterém R,, • · · * * · • · · · ««flfl 9
9 · · · · · · · • ···· ·· ·· ·· ·« znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, která je substituována jedním nebo více atomy halogenů, a Re znamená alkinylovou skupinu stejného významu jako je uvedeno shora, jako je například
3- (2-chlorethoxykarbony1)μrop -1- inylová skupina,
4- (3-chlorpropoxykarbonyl)but-1-inylová skupina,
5- (2-bromethoxykarbonyl)pent-1-ίηγΐ ová skupina a podobně.
Terminem heterocyklylová skupina se míní stabilní tříčlenný až desetičlenný monocyklický nebo bicyklický kruhový zbytek, který je buďto nasycený nebo nenasycený, a který sestává z atomů uhlíku a z jednoho až tří heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž tyto atomy dusíku, uhlíku nebo síry mohou být případně oxidovány a atom dusíku může být případně kvartemizován. Tento heterocyklický kruhový zbytek může být napojen na hlavní strukturu na libovolný heteroatom nebo na atom uhlíku, přičemž toto spojení poskytne při vzniku stabilní strukturu. Jako příklad těchto heterocyklických zbytků je možno uvést piperidínylovou skupinu, piperaziny1ovou skupinu, 2-oxopiperazinylovou skupinu, 2-oxopiperidinylovou skupinu, 2-oxopyrrolidinylovou skupinu, 2-oxoazepinylovou skupinu, azepinylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, 4-piperidonylovou skupinu, pyrroltdinylovou skupinu, pyrazolyíovou skupinu, pyrazolidínylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, imidazolldinyiovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyraziny.Lovou skupinu, pyrimidiny1ovou skupinu, pyridazinv1ovou skupinu, oxazolylovou skupinu, oxazo1 idinylovou skupinu, tríazolylovou skupinu, indanylovou skupinu, 1soxazolylovou skupinu, isoxazolidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiazo1 idinyLovou skupinu, isothíazolylovou skupinu,
« · · · « · · I • · I • · · « ch.inukl idinylovou skupinu, isothiazolidinylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, indolinylovou skupinu, isoindolinylovou skupinu, oktahydroindolylovou skupinu, oktahydroísoindolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, dekahydroisochinolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, benzopyranylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, benzoxazo.l ylovou skupinu, furylovou skupinu, tetrahydrofurylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, thienyiovou skupinu, benzothienylovou skupinu, thiamorfolinylovou skupinu, thiamorfol. i nyl sulfoxidovou skupinu, thiamorf oliny l.sul f onovou skupinu a oxadiazolylovou skupinu. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu jsou uvedenými heterocyklickými zbytky, vhodnými pro účely předmětného vynálezu, imidazolylovou skupina, thiazolylová skupina, isoxazolylová skupina, triazolylová skupina, pyrídínyLová skupina, benzothienylová skupina, furylová skupina a 3,4-dihydro-2,3-dioxo-1(2H)-pyrimidinylová skup i na.
Termínem heterocyklylalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -R&Rg, ve které Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno shora a R znamená heterocyklylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno shora, jako je například i ndol.i ny 1 methy I ová skupina nebo imidazolylmethylová skupina, a podobně.
Termínem (1,2- imidazolylová skupina se míní imídazoLylový zbytek, který je připojený buďto na 1- nebo 2-polohu.
Termínem (1,2-imidazolinylová skupina se míní
4,5-díhydroímidazolylový zbytek, který je připojený buďto na
1- nebo 2-polohu.
Termínem monoalkylaminová skupina se míní skupina obecného vzorce -NHRa, ve kterém Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, jako je například methylaminová skupina, ethylaminová skupina, propylaminová skupina a podobně.
Termínem monoalkylaminokarbony] ová skupi na se míní skupina obecného vzorce -C(O)NHRa, ve kterém Ra znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, jako je například methylaminokarbonylová skupina, ethylaminokarbony!ová skupina, propylaminokarbonylová skupina a podobně.
Termín (1,2)-tetrahydropyrimidinylová skupina se míní tetrahydropyrimidinylový zbytek připojený buďto na 1nebo 2-polohu.
Termín adamantylaikylová skupina se míní. skupina obecného vzorce -RaRjI, ve kterém Ry znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora a znamená adamantyLovou skupinu, jako je například adamanty1 methylová skupina, 2-adamanty1 ethylová skupina a podobně.
Termínem případný nebo případně se míní to, že v následující fázi popisovaná událost nebo jev (nebo faktická skutečnost) může nastat nebo nemusí nastat, takže do rozsahu předmětného vynálezu spadá jak řešení, kdy daná událost nebo faktický jev skutečně nastane tak i řešení, kdy daná událost nebo faktický jev nenastane. Například termín případně substituovaná arylová skupina znamená, že tato arylová • · · skupina může být nebo nemusí být substituována, přičemž tímto popisem se míní to, že do rozsahu předmětného vynálezu náleží jak substituované arylové skupiny tak arylové skupiny, které nejsou substituovány.
Termínem farmaceuticky přijatelné sůl se míní jak adiční sůl s kyselinou tak adiční sůl s bazickou látkou.
Termínem farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou se míní soli, které si zachovávají svojí biologickou účinnost a vlastnosti volných bází, které nejsou biologicky nežádoucí nebo jinak vhodné, přičemž tyto látky se připraví postupem za použití anorganických kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné jiné kyseliny, nebo za použití, organických kyselin, jako je například kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina salicylová a podobné další kyseliny.
Termínem farmaceuticky přijatelná adiční sůl s bazickou látkou se míní jak soli, které si zachovávají svoj i biologickou účinnost a vlastnosti volných kyselin, které nejsou biologicky nežádoucí nebo jinak vhodné. Tyto soli se připraví přídavkem anorganických bazických látek nebo organických bazických látek k těmto volným kyselinám. Mezi soli odvozené od anorganických bazických látek je možno • 44
4 4 4 • 4 4 zahrnout sodné soli, draselné soli, líthné soli, amonné soli, vápenaté soli, horečnaté soli, soli železa, zinku, mědi, hořčíku, hliníku, a podobné další soli, přičemž ovšem tímto výčtem není rozsah předmětného vynálezu nijak omezen. Mezi výhodné anorganické soli patří amonné solí, sodné soli, draselné soli, vápenaté soli a hořečnaté soli. Mezi soli odvozené od organických bazických látek je možno zahrnout soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituované aminy, včetně v přírodě se vyskytujících substituovaných aminů, soli s cyklickými aminy a bazickými iontovýměnnými pryskyřicemi, jako je například isopropylamin, tr i methylamin , diethylamin, triethylamin., tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol,
2-diethylaminoethanol, trimethamín, dicyklohexylamin, lysin, arginin, histidin, kofein, prokaín, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glukosamin, methylglukamin, theobromin, puriny, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyaminové pryskyřice a podobné další látky. Zejména výhodnými organickými bazickými látkami jsou isopropylamin, diethylamin, ethanolamin, trimethamín, dicyklohexylamin, cholin a kofein.
Termínem terapeuticky účinné množství se míní množství sloučeniny obecného vzorce I, které po podání lidskému jedinci, pot rebuj í e i inu léčeni, j c dos tat ečné způsobit vyléčení, přičemž význam tohoto termínu bude diskutován dále, určitých stavů nemoci charakterizovaných trombotickou aktivitou. Toto množství sloučeniny obecného vzorce Ϊ, které představuje terapeuticky účinné množství se mění v závislosti na dané konkrétní sloučenině, na stavu této nemocí a na její intenzitě a dále na věku léčeného lidského jedince, přičemž ovšem toto terapeuticky účinné množství může být stanoveno běžným rutinním způsobem • · • · odborníkem pracujícím v daném oboru na základě jeho vlastních zkušeností a znalostí, kterému jsou známy všechny skutečnosti uvedené v tomto popisu.
Do rozsahu termínu léčit11 nebo léčení, který je použit v popisu tohoto vynálezu, patří léčení stavu nemoci vyskytujícího se u lidského jedince, který je charakterizován trombotickou aktivitou, přičemž do rozsahu tohoto termínu náleží :
(i) prevence stavu nemoci tak, aby se u tohoto lidského jedince nevyskytl, zejména v případech, kdy je tento lidský jedinec předem disponován k výskytu tohoto stavu nemoci, přičemž ovšem zatím u něj dosud nebyl tento stav nemoci diagnostikován ani tímto stavem nemoci netrpěl;
(ií) inhibování stavu nemoci, to znamená zastavení jeho vývoje; nebo (iii) zmírnění tohoto stavu nemocí, to znamená dosažení regrese tohoto stavu nemoci.
Výtěžek každé z reakcí popisované v tomto popisu je vyjádřen jako procentuální hodnota teoretického výtěžku.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo jejích farmaceuticky přijatelné soli mohou ve své struktuře obsahoval asymetricko uhlíkové atomy. Tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou proto existovat jako jednotlivé stereoisomery, racemáty a jako směsi enantiomerů a diastereoisomerů. Všechny tyto jednotlivé stereoisomerv, racemáty a směsi těchto látek náleží do rozsahu předmětného vynálezu.
Nomenklatura použitá v popisu předmětného vynálezu v souvislostí se sloučeninami podle vynálezu, je v zásadě
·· · modifikovaná forma IUPAC systému, přičemž podle této nomenklatury jsou tyto sloučeniny podle vynálezu označována jako benzamidinové deriváty. Například je možno jednu z vybraných sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I , to znamená :
·>
/
N \
C Η , ve kterém :
A znamená skupinu -N=, a jsou oba -0-, r! představuje hydroxyskupinu,
O
R znamená skupinu -C(NH)NH2,
R znamená 1-methylimidazolin-2-ylovou skupinu,
R^ je atom vodíku,
R^ a R^ jsou oba atom fluoru,
R? znamená skupinu -N (R) - (C (R1 θ) (R^ ) ) n-Rl, ve které :
n je 1 je methylová skupina, rIQ je methylová skupina,
R11 je methylová skupina, a r!2 je skupina -C(0)0R^, kde R^ znamená atom vodíku, označit jako 4-hydroxy-3-[(4-(N-(l-karboxy-5-aminopentyl)am i no )-6-(3-(1-methyl)i mi. dazo l.in-2-yl)-fenoxy-3,5d i fluor pyr i. dín-2-yl) oxy] benz ami din.
• ·* »4 ΦΦ
- *·
Φ 4 • « 4 b 09 *Φ«
Použitelnost a podávání (A) Použitelnost
Sloučeniny podLe předmětného vynálezu představují inhibitory faktoru Xa a vzhledem k výše uvedenému jsou vhodné pro léčení stavů nemocí charakterizovaných trombotickou aktivitou založenou na roli faktoru Xa v koagulační kaskádě (viz dosavadní stav techniky uváděný výše). Primární indikací pro tyto sloučeniny je profylaxe dlouhodobého nebezpečí následující po infarktu myokardu. Dalšími indikacemi jsou profylaxe hluboké trombózy žil (DVT) po ortopedickém chirurgickém zákroku nebo profylaxe vybraných pacientů po přechodném ischemickém záchvatu. Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být rovněž vhodné pro indikování takových stavů, při kterých se v současné době používá kumarin, jako je například DVT nebo jiné typy chirurgických zákroků, jako je štěp při bypassu koronární arterie a perkutánní trans!uminální koronární angioplastika. Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou rovněž vhodné pro léčení trombotických komplikací spojených s akutní promyelocytickou leukémií, diabetes, mnohotný myelom, d isem i.novaná intravaskulárn i koagulace spojená se septickým šokem, infekce spojená s purpura fulminanas, respirační syndrom u dospělých (ARDS), nestabilní angína a trombotické komplikace spojené s aortálními chlopněmi nebo vaskulární protézou. Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou rovněž vhodné pro profylaxi ΐrombotiekých onemocnění, zejména u pacientů, u kterých se projevuje vyšší riziko vvskvtu těchto nemocí.
Kromě toho jsou sloučeniny podle předmětného vynálezu * « · · » · · vhodné jako diagnostická reakční činidla používaná in vitro a in vivo pro selektivní inhibování faktoru Xa aniž by došlo zároveň k inhibování jiných komponent v koagulační kaskádě.
(B) Testování
Primárními biotesty, které se používají k demonstrováni inhibičního účinku sloučenin podle předmětného vynálezu na faktor Xa, jsou jednoduché chromogenní testy zahrnující použití pouze serinové proteázy, testované sloučeniny podle předmětného vynálezu, substrát a pufr (viz například publikace Thrombosi s Res. (1.979), Vol. 16, str. 245-254). Například je možno uvést, že k provedení primárního biotestu je možno použít čtyři tkáňové serinové proteázy lidského jedince, a sice volný faktor Xa, protrombinázu, trombin (Ila) a tkáňový plasminogenový aktivátor (tPA). Test na tPA byl s úspěchem použit před demonstrováním nežádoucích vedlejších účinků inhibování fibrinolytického procesu (viz například publikace
J. Med. Chem. (1933), Vol. 36, str. 314-319).
Podle dalšího biotestu vhodného k demonstrování vhodnosti sloučenin podle předmětného vynálezu k inhibování faktoru Xa se testuje účinnost těchto sloučenin vůči faktoru Xa v citrátovč plasmě. Například je možno uvést, že antikoagulační účinnost sloučenin podle předmětného vynálezu je možno testovat za použití buďto protrombi nového časového intervalu (PT) nebo aktivovaného částečného tromboplastinového časového intervalu (aPTT), zatímco seLektivi. ta těchto sloučenin se zkouší testem na t romb i novou srážlivost (TCT test). Korelace hodnot K^, získaných při provádění primárního enzymového testu s hodnotami pro volný faktor Xa v citrátové plasmě, se vyhodnotí v porovnání • * « · se sloučeninami, které vzájemně reagují s jinými složkami plasmy nebo jsou inaktivovány jinými složkami plasmy. Korelace hodnot s prodlouženými hodnotami PT představuje nezbytnou In vitro demonstraci v tom smyslu, že účinnost dosahovaná pří. provádění testu na inhibování volného faktoru Xa se převede na účinnost dosahovanou při provádění klinických testů na koagulaci. Kromě toho je třeba uvést, že prodloužení PT v citrátové plasmě může být použito jako měřítko trvání účinku v následně prováděných farmakodynamických studiích.
Další informace týkající se testů na demonstrování aktivity sloučenin podle předmětného vynálezu je možno nalézt v publikacích R. Lottenberg a kol., Methods in Enzymoiogy (1981), Vol. 80, str. 841-361, a H. Ohno a kol., Trombosis Research (1980), Vol. 19, str. 579-588.
C. Všeobecné metody podávání
Podávání sloučenin podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí v čisté formě nebo v jiné vhodné formě odpovídající farmaceutickému prostředku je možno provést jakýmkoliv libovolným vhodným způsobem, který se běžně používá podle dosavadního stavu techniky k podávání látek nebo činidel sloužících obdobnému účelu. Vzhledem k výše uvedenému je možno uvést, že toto podávání je možno například provést perorálním způsobem, nazálním způsobem, parenterá1 ním způsobem, místní aplikací, transdermálně nebo rektálně, přičemž tyto látky mohou být ve formě pevné, poLo-pevnč, ve formě 1yofi 1izovaného prášku nebo v kapalné dávkové formě, jako jsou například tablety, čípky, pilulky, měkké elastické nebo tvrdé želatinové kapsle, prášky, roztoky, suspenze nebo aerosoly, nebo podobné jiné formy, ve výhodném provedení se tyto látky podávají v jednotkové dávkové formě vhodné pro podávání nebo přesné dávkování. Tyto farmaceutické prostředky obsahují běžnou farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku nebo excipient a sloučeninu podle předmětného vynálezu jako účinnou složku těchto prostředků, a kromě toho mohou tyto prostředky obsahovat další jiné medicínské prostředky, farmaceutická činidla, nosičové látky, adjuvans a podobné další látky.
Všeobecně je možno uvést, že v závislosti na uvažovaném způsobu podávání mohou tyto farmaceuticky přijatelné prostředky obsahovat asi 1 % hmotnostní až 99 % hmotnostních sloučeniny (nebo sloučenin) podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, a 99 % hmotnostních až 1 % hmotnostní vhodného farmaceutického excipíentu. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu tento prostředek obsahuje asi 5 % hmotnostních až 75 % hmotnostních sloučeniny (nebo sloučenin) podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, přičemž zbytek tvoří vhodné farmaceutické excipienty.
Ve výhodném provedení podle vynálezu se používá perorálního způsobu podávaní, přičemž se použije běžného denního dávkového režimu, který se upraví podle stupně intenzity stavu nemoci, který má být léčen. V případě tohoto perorálního podávání, se farmaceuticky přijatelné prostředky, obsahující sloučeninu (nebo sloučeniny) podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin, připraví tak, že se vpraví do libovolného běžně používaného excipíentu, jako je například manitol, laktoza, škrob, předem želatínovany škrob, stearát
- 31 etherceíulozové c itronan, mají farmaceutickou horečnatý, sodná sůl sacharinu, mastek, deriváty, glukóza, želatina, sacharóza, propylgalát a podobné jiné látky, které kvalitu. Tyto prostředky mohou mít formu roztoků, suspenzí, tablet, pilulek, kapslí, prášků, formulací se zpožďovaným uvolňováním a podobně.
Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu mají tyto prostředku formu kapslí, kaplet nebo tablet a z tohoto důvodu rovněž obsahují ředidlo, jako je například laktoza, sacharóza, hydrogenfosforečnan vápenatý a podobné jiné látky, dále dezintegrační činidlo, jako je například sodná sůl croscarmelosy nebo její deriváty, dále mazivo, jako je například stearát sodný a podobné jiné látky, a pojivo, jako je například škrob, akáciová pryskyřice, polyvínylpyrrolidon, želatina, etherceiulozové deriváty a podobné.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být rovněž formulovány do formy čípků, přičemž v těchto případech se používá asi 0,5 % hmotnostního až asi 50 % hmotnostních účinné složky vpravené do nosičového materiálu, který se pomalu v těle rozpouští, jako jsou například polyoxyethylenglykoly a polyethylenglykoly (PEG), jako je PEG 1000 (96 %) a PEG 4000 (4 %).
Kapalné farmaceuticky podávatelné prostředky mohou být například připraveny rozpuštěním dispergováním, atd. sloučeniny (nebo sloučenin) podle předmětného vynálezu (v množství asi 0,5 % hmotnostního až asi 20 % hmotnostních) nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin nebo případných dalších farmaceutických adjuvans ft · « · • · · ftftftft * ftft « ft · · ft « ftft ftft v nosičové látce, jako je například voda, slaný roztok, vodný roztok dextrozy, glycerol, ethanol a podobné další látky, čímž se získá roztok nebo suspenze.
V případě potřeby mohou farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu rovněž obsahovat malá množství pomocných látek, jako jsou například smáčecí nebo emulgační prostředky, činidla pro tlumení pH, antioxidanty a podobné další látky, přičemž těmito látkami mohou být například kyselina citrónová, sorbitanmonolaurát, triethanolaminoleát, butylovaný hydroxytoluen, a podobně.
Konkrétní metody přípravy těchto dávkových forem jsou z dosavadního stavu techniky běžně známy nebo jsou tyto metody pro odborníky pracující v daném oboru zjevné, přičemž v tomto směru je možno uvést publikací Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1980). Tyto prostředky, určené k podávání, obsahují v každém případě terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny k léčení stavu nemocí, jehož zmírnění je dosahováno inhibováním faktoru Xa ve shodě s poznatky uvedenými v popisu předmětného vynálezu.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se podávají v terapeuticky účinném množství, které závisí na řadě faktorů, včetně účinnosti použitých specifických sloučenin, metabolické stability a délky trváni účinku této sloučeniny, na stáří pacienta, na jeho tělesné hmotností, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, na jeho způsobu stravování, na způsobu a časovém intervalu podávání účinné látkv, na intervalech
- 33 * · ··♦ vyměšování, na kombinaci aplikovaných léčiv, na intenzitě konkrétního stavu nemoci a na hostiteli, který prodělává tuto terapii. Všeobecně je možno uvést, že terapeuticky přijatelná denní dávka se pohybuje v rozmezí od asi 0,14 miligramu do asi 14,3 miligramu sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučenina na kilogram tělesné hmotnosti za den, ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu je toto množství v rozmezí od asi 0,7 miligramu do asi 10 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti za den a podle nejvýhodnějšího provedení je toto množství v rozmezí od asi 1,4 miligramu do asi 7,2 miligramu na kilogram tělesné hmotnosti za den. Například je možno uvést, že v případě podávání sloučenin u osoby o hmotnosti 70 kilogramů se dávkové rozmezí pohybuje v rozmezí od asi 10 miligramů do asi 1,0 gramu sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli. odvož'ené od této sloučeniny za den, ve výhodném provedení podle vynálezu se toto aplikované dávkované množství pohybuje v rozmezí od asi 50 miligramů do asi 700 miligramů za den, a podle nejvýhodnějšího provedení je toto množství v rozmezí od asi 100 miligramů do asi 500 miligramů za den.
Z rozsahu sloučenin podle předmětného vynálezu, které jsou definovaný ve shora uvedeném textu, jsou určité skupiny těchto sloučenin výhodné.
Jednu výhodnou skupinu sloučenin představují sloučeniny obecného vzorce 1:
c • · · ve formě jednotlivých stereoísomerů nebo ve formě jejich směsí, nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.
V případě této skupiny sloučenin představují výhodnou podskupinu sloučenin takové sloučeniny, ve kterých :
A znamená skupinu -N= ,
2
Z a Z znamenají každý na sobě nezávisle skupinu
-0- , skupinu -S- , nebo skupinu -OCl·^- ,
R3 a R4 znamenají každý na sobě nezávisle atom vodíku, 1 3 atom halogenu nebo skupinu -OR
R znamená skupinu -C(NH)NH2, skupinu -C(NH)N(H)S(O)2R16 nebo skupinu -C(NH)N(H)C(O)N(H)R13,
R znamená ureίdoskupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -N(Ri3)Ri4, skupinu -N(H)C(O)R13, (1.2) -tetrahydropyrimídiny1ovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)- imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),
R3 a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo halogenalkylovou skupinu,
R7 znamená skupinu -N(R9)-(C(R30)(R11))n-R12 (ve které n j e 1 az 4) , znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,
R každý jednotlivě znamenají navzájem na sobě nezávisle alkylovou skupinu, skupinu -RlS-N(R13)C(O)N(Rl3)R14, skupinu
-R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14, skupinu -R15-N(R13)C(NR13)R16, skupinu -R13-C(O)OR13, skupinu -R13-C (0) N (R3 3) R14 , skupinu -R15-C(R13)(C(O)OR13)?, skupinu -R15-N(R33)R14, skupinu
0 0
00·
0
0« *
-r15_sr1\ skupinu -R^3-OR^3, skupinu R^-S (O) 2r1ó , skupinu -Rl5-OP(O)(or13)2, nebo každý ze substituentu R^-θ znamená aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkýlové skupiny, halogeny, halogenalkylové skupiny, halogenalkoxyskupíny, kyanoskupinu, skupinu -OR^3, skupinu
-N(R13)R14, skupinu -C(O)OR13 , skupinu -C(0)N(R13)R14,
13 skupinu -SR , skupinu -S(O)2OR nebo skupinu
-0P(0)(0R13)2), nebo každý ze substituentu znamená heterocyklylalkylovou skupinu (ve které heterocyklylová skupina je případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými, ze skupiny zahrnující alkýlové skupiny, halogeny, halogenalkylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, kyanoskupinu, skupinu -0R , skupinu
-C(O)OR13 , skupinu -N(R13)R14, skupinu -C(0)N(R13)R14, skupinu -SR , skupinu -S(O)2OR nebo skupinu
-0P(0)(0R13)2), rH každý navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
13
R znamená skupinu -C(0)0R nebo skupinu -C(O)N(R13)R14,
Q 11 každý ze substítuentů R1 a R navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aral koxyskupínou, aminovou skupinou, dialky1aminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, n i troskup inou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylam inokarbony 1 ovou skupinou nebo di alkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem.
• ··
alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),
R1 1 znamená alkyienovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxylovou skupinou, aminovou skupinou, dial kylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dial kylaminokarbonylovou skupinou),
Z této podskupiny výhodných sloučenin podle předmětného vynálezu je výhodná skupina sloučenin, ve kterých
Z1 a Z“ znamenají každý skupinu -0- , > 1 7 R znamená atom vodíku nebo skupinu -OR1 ,
R“ znamena skupinu -C(NH)NH2, □
R znamentí (1 , 2) - te t rahyd ropy r i m i.d i ny 1 ovou skupinu ·· · ♦ • * • · 1 (případně substituovanou methylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou methylovou skupinou) nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou methylovou skupinou),
R4 znamená atom vodíku,
R3 a RÓ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom halogenu,
R7 znamená skupinu -N(R^)-(C(R^^)(R^))n-R^2 (ve které n je 1) ,
R znamena atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, rIO znamená alkylovou skupinu, skupinu -R15-N(R13)C(O)N(R13)R14, skupinu
-R15-N(Rl3)C(NR13)N(R13)R14, skupinu -R15-N(R13)C(NR13)R16, skupinu -Rí3-C(O)OR1·3 , skupinu -R13-C (0) N (R^·3) R14 , skupinu -R15-C(R13)(C(O)OR13)2, skupinu -R15-N(R13)R14, skupinu -R13-SR13, skupinu -R33-OR·'·3, skupinu -R^3-S(O) , skupinu
-R15-OP(O)(or13)2, nebo R^^ znamená aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogeny, halogenaikylově skupiny, hydroxyskupinu skupinu nebo skupinu -OP(0)(OR )2) , nebo R^O znamená imidazolylalkylovou skupinu nebo indolyla1 kýlovou skupinu, znamená atom vodíku nebo alkylovuu skupinu,
12
R znamená skupinu -C(O)OR nebo skupinu -C(O)N(R13)R14, každý ze substituentů R^3 a R^4 navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, ,15
R znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo veným řetězcem, a rI^ znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.
• ·
Z této výhodné skupiny sloučenin podle předmětného vynálezu je výhodná podskupina sloučenin, ve kterých :
13
R znamená skupinu -0R ,
R3 znamená (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou methylovou skupinou) nebo (1,2)-imídazolinylovou skupinu (případně substituovanou methylovou skupinou), £ sr
RJ a Ru představují oba atom fluoru, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
R1(1 znamená alkylovou skupinu, skupinu -Rl5-N(R13)C(O)N(R13)R14, skupinu -Rl5-N(R33)C(NR13)R16 nebo skupinu -R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14,
R11 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a
R1·3 znamená skupinu -C(O)OR^3.
Výhodné sloučeniny podle předmětného vynálezu z této podskupiny sloučenin jsou vybrány ze souboru zahrnujícího:
4-hydroxy-3 -[(4-(N-methyl-N-(1-ethoxykarbony1- 1 methylethyl)amino)- 6-(3 -(1-methy1)imidazolin-2-yl)fenoxy3,5 -difluorpyrid i n-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-1-karboxy-5-guanidinpenty1)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolίη-2-yl)fenoxy-3,5d i f iuorpyr i d in- 2-y1)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyi-N-(1-ethoxykarbonylethyl)amino)-6-(3-(1-methy1)im i dazoIin-2-yL)fenoxy-3,5 difluor pyridin-2-yl) oxy] benzamí d i.n;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-karboxy-1-methylethy1)amino)- 6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-y1)fenoxy-3,5 difiuorpy ridin-2-vl)oxy]benzam i d i n;
4-hydroxy-3 - [ (4 - (N-methyl -N- (1 -karboxyethy.l) amino) -6 - (3- (1 - methy 1) imidazolÍn-2-y'1 )fenoxy-3,5d ifIuorpy rid in-2-y1)oxy]benzam idi n;
4-hydroxy-3-[(4-(N-1 - karboxy-5-aminopenty1)0« * • · *· · ···· amino) - 6 - (3 - (1-methy1) im idazolin-2-yl ) fenoxy-3,5difluorpy ridin-2-y1)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-(l-karboxy-5-guanidinpenty1)amino)-6-(3 -(1-me thy1)im i dazol-2-yl)fenoxy-3,5difluorpyridin- 2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-((4-(N-(1-karboxy-5 -(N-(1-imínoethyl)amino)pentyl)amino)-6-(3-(1-methyl)i m i dazolin 2-y1)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-y1)oxy]benzamidin; a
4-hydroxy-3-[(4-(N-1-karboxy-5-(N-(1- iminoethy1)amino) pentyl)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazoí-2-y1)fenoxy-3,5-di,fluorpyridin-2-yl)oxy] benzam í din.
Další výhodnou podskupinu sloučenin ze této skupiny sloučenin podle předmětného vynálezu tvoří sloučeniny, ve kterých :
A znamená skupinu -N= ,
Z a Z znamenají každý na sobě nezávisle skupinu
-0- , skupinu -S- , nebo skupinu -OCl^- , r! a znamenají každý na sobě nezávisle atom vodíku, Ί 3 atom halogenu nebo skupinu -OR ,
R znamená skupinu -C(NH)NH2, skupinu
-C(NH)N(H)S(O)2R16 nebo skupinu -C(NH)N(H)C(O)N(H)R
R~ znamená ureidoskupinu, guanidínovou skupinu, skupinu -N(Rlj>)R14, skupinu -N(H) C (0) ( (1.2) - tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1.2) -imidazoíinyiovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),
R^ a R^ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo halogenalkylovou skupinu,
R^ znamená skupinu -0(C(Rlť'>) (R11) ) (ve které n je « ·
• · 44 až ň) , rK) každý jednotlivě znamenají navzájem na sobě nezávisle alkylovou skupinu, skupinu -Rl5-N(R13)C(O)N(Rl3)R14, skupinu
-R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14, skupinu -RL5-N(R13)C(NR13)R16, skupinu -R35_c(O)Or13, skupinu -R^3-C(0)N(R^3)R34, skupinu -R15-C(R13)(C(O)OR13)2, skupinu -R15-N(R13)R14, skupinu -R15-SR13, skupinu -R15-OR13, skupinu -R15-S(0)2R16, skupinu -Rl5-0P(0)(or13)2, nebo každý ze substituentů znamená aralkýlovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny, halogeny, halogenalkylové skupiny,
3 halogenalkoxyskupiny, kyanoskupinu, skupinu -OR , skupinu
-N(R13)R14, skupinu -C(O)OR‘~’ , skupinu -C(0)N(R; 3) Ri4,
13 skupinu -SR , skupinu -S(O)2OR nebo skupinu
-OP(0)(OR13)2), nebo každý ze substituentů znamená heterocyklylalkylovou skupinu (ve které heterocyklylová skupina je případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny, halogeny, halogenalkylové skupiny,
3 halogenalkoxyskupiny, kyanoskupinu, skupinu -OR , skupinu -C(O)OR13 , skupinu -N(R13)R14, skupinu -C(0)N(R13)R14, skupinu -SR·*·3, skupinu -5(0)2θ^^ nebo skupinu
-0P(0)(OR13)2), rH každý navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
Ί 9 -1 Ί
R znamená skupinu -C(O)OR nebo skupinu -C(0)N(R13)R14, každý ze substituentů R13 a R^4 navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou
skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, ni.troskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylamínokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylamínokarbonylovou skupinou),
R1' znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a
R4^ znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, n.itroskup i nou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkýlaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxylovou skupinou, aminovou skupinou, díaikylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylamínokarbonylovou skupinou).
F « ·* » · Φ
I · · * ·· »« • ·· je výhodná skup i nu ·» · · • · • « • · • · · · * · ·
Z této podskupiny sloučenin podle vynálezu takový skupina sloučenin, ve kterých :
2
Z a Z znamenaji každý skupinu -0- ,
1 2 R znamená atom vodíku nebo skupinu -OR ,
R znamená skupinu -C(NH)NH2,
R znamená (1,2)- tetrahydropyrimídinylovou (případně substituovanou methylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou methylovou skupinou) nebo (1,2)-imidazolínylovou skupinu (případně substituovanou methylovou skupinou),
R4 znamená atom vodíku,
R3 a navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom halogenu,
R3 znamená skupinu -O(C(R3Q) (R33)) n-R^3 (ve které n je 1 až 6), znamená alkylovou skupinu, skupinu -R12 l3-N(R13)C(O)N(R13)R14, skupinu
-R13-N(R13)C(NR13)N(Rl3)R14, skupinu -R15-N(R13)C(NR13)R1Ř , skupinu -R13-C(O)OR13, skupinu -R33-C(0)N(R-13)R34 , skupinu -R13-C(R33)(C(O)OR13)2, skupinu -R15-N(R13)R14, skupinu -R33-SR33, skupinu -Rl3-OR33, skupinu -R13-S(0)2R36, skupinu -R15-OP(O)(0R13)2, nebo R^O znamená aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogeny, halogenalkylove skupiny, hydroxyskupinu skupinu nebo skupinu -OP(0)(OR33)2)τ nebo rIO znamená imidazolylalkylovou skupinu nebo indolylalkylovou skupinu,
R znamena atom vodíku nebo alkylovou skupinu, ' - 13
R znamena skupinu -C(O)OR nebo skupinu
-C(O)N(R13)R14, každý ze substituentú R3 5 a R34 navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu.
• * ·
• *« * znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným retezcem, a
R3ť3 znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.
Z této skupiny sloučenin podle předmětného vynálezu je výhodná podskupina sloučenin, ve kterých :
13
R znamená skupinu -OR , .
R znamená (1,2)-imidazolylovou skupinu (připadne substituovanou methylovou skupinou) nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou methylovou skupinou),
R5 a R6 oba znamenají atom fluoru,
R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
Ρ3θ znamená alkylovou skupinu, skupinu -R3--N(R13)C(O)N(R33)R34, skupinu -Rl5-N(R33)C(NR33)R16 skupinu -R15-N(R33)C(NR13)N(R13)R14,
R33 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a R33 znamená skupinu -C(O)OR33.
nebo
Výhodnými sloučeninami z této podskupiny sloučenin podle vynálezu jsou následující sloučeniny:
4-hydroxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl -3-methylbutoxy6 -(3-(1 -methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5 d i fluorpyr idin-2-y1)oxy]benzamid in; a hydroxy 3[(4-(l-karboxy-j-metbylbutoxy — 6-(3 — (1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5 -difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin.
Pro jednoduchost bude v dalším popisu ilustrován postup přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu, který bude zaměřen na přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -N= V této souvislosti je ovšem třeba zdůraznit, že pro přípravu ostatních sloučenin ·· · obecného vzorce II, III, IV, V, VI a VII je možno použít podobné syntetické postupy. Rovněž je třeba v souvislosti s uvedenými postupy přípravy poznamenat, že v následujícím popisu jsou přípustné pouze takové kombinace substituentů a/nebo jejich variace (jako například substituenty R' a r!1) v uvedených vzorcích, které vedou k přípravě stabilních sloučenin.
,10
A. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce Ia a lb.
Sloučeniny obecného vzorce Ia a lb představují sloučeniny podle předmětného vynálezu, které jsou blíže popsány výše v části podstaty vynálezu a které je možno připravit podle následujícího reakčního schématu 1, ve kterých :
X znamená atom halogenu,
Y znamená atom bromu, chloru nebo jodu, znamená alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, d i.alky laminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, ni troskupínou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonyLovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou sku ρt no u nebo t,, ’τ, r* i λ · * r, h o h ! a1kylaminokar b ony L o v ou skupinou) , a RJ
RJ
Rc r\ r!0 a rH mají stejný význam jako bylo uvedeno v části podstaty vynálezu (s tou výjimkou, že neznamená arylovou skupinu v definování R^ a R^) .
·· · * • · « · • » •φ·φφ·φ φ φ '
Φ Φ 4
Φ Φ ΦΦ
ΦΦΦΦ «
Φ Φ «
ΦΦ Φ Φ
Reakční schéma 1
Ρ ! ' R ' «· · schéma (pokračování)
hn:
R '
Ν H .
o
• · · ·· ♦♦ » · · · ► * « > · · »· ·« β ··
Aminokyseliny uvedeného obecného vzorce jsou běžně obchodně k dispozici od firem Aldrich Chemical Co., Sigma Chemical Co, nebo ICN Biometidals lne. Sloučeniny výše uvedených obecných vzorců (B), (D), (F), (H) a (K) jsou běžně obchodně dostupní, například od firmy Aldrich Chemical Co. nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami, které jsou pro odborníky pracující v daném oboru běžné známé.
Všeobecně je možno uvést, že sloučeniny obecného vzorce Ia a Ib se připraví tak, že se nejprve zpracovává sloučenina obecného vzorce (A) se sloučeninou obecného vzorce (B) za standardních podmínek k provedení esterifikace, jako je například teplota pohybující se v rozmezí od -100 °C do 50 ’C, ve výhodném provedení se tato reakce provádí při teplotě okolí, a v přítomnosti silné minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková (ve formé plynu), přičemž tímto způsobem se získá sloučenina obecného vzorce (C), která se potom oddělí z reakční směsi standardními metodami , jako je například odstranění rozpouštědla ve vakuu. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (C) se potom zpracuje sloučeninou obecného vzorce (D) v aprotiekčm rozpouštědle, jako je například DMSO, v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, přičemž se použije teploty v rozmezí od 20 °C do 50 °C, ve výhodném provedení se postup provádí při teplotě okolí, a po dobu asi 20 až asi 40 hodin. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (E) se potom oddělí z této reakční směsi standardními metodami, jako je například extrakce, filtrace a odstranění rozpouštědla ve vakuu.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce (E) se potom zpracuje sloučeninou obecného vzorce (F) za standardních · · · · • 0 · * ·» «· ··♦ alkylačnich podmínek, jako například v aprotickém rozpouštědle, kterým je například acetonitril, přičemž se tento postup provádí v přítomnosti bazické látky, jako je například hydrid sodný, a při teplotě okolí po dobu 1 až 24 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 2 hodin. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (G) se potom oddělí z reakční směsi standardními metodami, jako je například extrakce, odstranění rozpouštědla ve vakuu a mžiková chromatografie.
Výsledná sloučenina obecného vzorce (G) v protickém rozpouštědle, jako je například acetonitril, se potom zpracuje ekvimolárním množstvím sloučeniny obecného vzorce (H) v přítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan česný, při teplotě v rozmezí, od asi 20 °C do asi 120 ’C, ve výhodném provedení se tato reakce provede pří teplotě okol i a po dobu dostatečnou k dokončení požadované reakce, která se monitoruje metodou chromatografie v tenké vrstvě (TLC metoda). Takto získaná sloučenina obecného vzorce (J) se potom oddělí z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například extrakce, odstranění rozpouštědla ve vakuu a mžiková chromatografická metoda.
Tímto způsobem se získá sloučenina obecného vzorce (J) v aprotickém rozpouštědle, například DMSO, která se potem zpracuje ekvimolárním množstvím sloučeniny obecného vzorce (K) v přítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan česný, přičemž tato reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi 20 0C do asi 120 °C, ve výhodném provedení při teplotě asi 25 C, po dobu dostatečnou k dokončení požadované reakce, jako například po dobu asi 13 hodin.
Takto získaná reakční. směs se ochladí na teplotu okolí a potom se sloučenina obecného vzorce (L) oddělí z reakční • φ «η ··· *
• φ φ φ · ·· ··» · směsi pomocí standardních oddělovacích metod, jako je například extrakce, odstranění rozpouštědla ve vakuu a mžiková chromatografie.
Výsledná sloučenina obecného vzorce (L) se potom rozpustí v bezvodém alkanolu, ve výhodném provedení se použije ethanol, načež se zpracuje bezvodou minerální kyselinou, ve výhodném provedení se použije kyselina chlorovodíková, přičemž se současně udržuje teplota reakční směsí v rozmezí od asi -78 °C do teploty okolí a tato reakce se provádí po dobu 2 hodin až 24 hodin, načež se teplota ponechá vystoupit na teplotu okolí, přičemž se současně monitoruje a sleduje dokončení reakce, například metodou chromatografie v tenké vrstvě (TLC-metoda). Použité rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a výsledný zbytek se rozpustí v čerstvém podílu bezvodého alkanolu, ve výhodném provedení se použije ethanol, načež se tato reakční směs zpracuje bezvodým amoniakem (ve formě plynu) při teplotě pohybující, se v rozmezí, od teploty okolí do 100 C a reakce se provádí po dobu asi. 1 hodiny až asi 5 hodin, výhodně po dobu asi 2 hodin. Takto získaná sloučenina obecného vzorce la se potom oddělí z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například odstranění rozpouštědla ve vakuu a vyčištění produktu vysokotlakou kapalinovou chromatografickou metodou (HPLC-metoda).
V alternativním provedení je možno provést postup, při kterém se místo zpracování výše uvedeného výsledného zbytku bezvodým amoniakem provede zpracování tohoto zbytku sloučeninou obecného vzorce Nl-^OR^, přičemž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce ía, ve kterém R“ znamená skupinu -C(NH)N(H)OR^^ • * * ·* · · ·· t · · · · · · ··» · * , * » · · · * I >«· ·· ♦· ·· ·’ ···
Takto získaná výsledná sloučenina obecného vzorce Ia se potom hydrolyzuje za kyselých podmínek, například se provede zpracování za pomoci silné minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ib. Kromě toho je třeba poznamenat, že během provádění tohoto stupně, libovolná sloučenina obecného vzorce Ia takto získaná, která obsahuje esterové části, jako například R1, R3 , R4, R5, Ró, R10, R11, R13 nebo R14 substituent, se hydrolyzuje na sloučeninu, která obsahuje odpovídající kyselinový substituent.
Kromě toho je třeba dále uvést, že sloučeniny obecného vzorce Ia je možno zpracovat za použití standardních transesterifikačních podmínek alkoholem obecného vzorce
-ί Ί R1 -’ΟΗ, ve kterém R1'1 znamená arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupínou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylami novou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroškupinou, kyanoskupinou, karhoxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), za vzniku sloučenin podle vynálezu, ve kterých R^3 znamená případně substituovanou arylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterých R3 znamená skupinu -C(NH)NH? nebo -C(NH)N(H)0R·'·3 se připraví z odpovídajících kyanosloučenin, přičemž se postupuje podobným způsobem jako je uvedeno shora v případě sloučenin obecného vzorce (L).
Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterých R1, R3, R4, R3 , R^ R9, R10 nebo R^1 • · • · obsahují skupinu -C(0)N(R^3)R14 nebo skupinu -C(0)0R13 (kde každý ze substituentů R13 nebo R14 znamená nezávisle alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případné substituovanou aralkylovou skupinu) mohou být hydrolyzovány za acidických podmínek, přičemž se připraví odpovídající sloučeniny podle vynálezu, ve kterých R^, R3 ,
R4 , R3 , r6 , R9 , rIO nebo obsahují skupinu -C(0)0H.
Dále je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce Ta, ve kterých R^, R3 , R4, R3, , R9, R^-θ nebo R11 obsahují
13 skupinu -C(O)OR , ve které R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou aralkylovou skupinu, mohou být amidovány za standardních amidačních podmínek, přičemž se získají odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterých R1, R3, R4, R5, R6, R9 , R10 nebo R11 obsahují skupinu -C(0)B(R^3)R^4, ve které R^3 a R^4 znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou aralkylovou skupinu.
Dále je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterých , R3, R4, R3 , R9, nebo obsahují nitroskupinu, je možno redukovat za standardních podmínek, nřičemž se získali odpovídalící sloučenina obecného vzorce
Ia, ve kterých R1, R3
R4 , R5 r6, nebo R^ obsahují aminoskupinu, přičemž tyto sloučeniny je možno potom zpracovat vhodným alkylačním činidlem, přičemž se získají odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterých , R3, R4, R3 , r\ nebo R1^ obsahují skupinu -N(R43)r14 nebo skupinu -N(R13)C(0)R14, ve kterých každý ze substituentů R13 a R1 navzájem na sobě nezávisle představuje atom vodíku, aLkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu • · · · ·* »1 • * · · · fl · * flflfl· • · · · · · flfl· • •«flflflfl flfl flfl · · I» nebo případně substituovanou aralkylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce Ia je možno dále zpracovat vhodným halogenidem kyseliny, ve výhodném provedení se použije chlorid kyseliny, nebo vhodným anhydridem kyseliny nebo ekvivalentní sloučeninou, za vzniku sloučenin podle 2 vynálezu, ve kterých R představuje skupinu -C(NH)N(H)C(O)Rj·^, ve které R1^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou aralkylovou skupinu.
V alternativním provedení mohou být rovněž tyto sloučeniny obecného vzorce Ia dále zpracovány karbamoylchloridy nebo jejich ekvivalentními deriváty, za vzniku sloučenin podle vynálezu, ve kterých znamená skupinu -C(NH)Ν(H) C(0)0Rlř), ve které Ri0 má stejný význam jako bylo uvedeno shora v části podstaty vynáLezu.
V alternativním provedení je možno dále výše uvedené sloučeniny obecného vzorce Ia zpracovat sloučeninou obecného vzorce R^^-S (0) 2~ ímídazol , ve které niá stejný význam jako bylo uvedeno shora v části podstaty vynálezu, v polárním rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, při teplotě okolí, přičemž se získají sloučeniny podle vynálezu, ve kterých substituent R představuje skupinu .R16.
' Z X z ·. z
V alternativním provedení je možno dále výše uvedené sloučeniny obecného vzorce Ia zpracovat vhodným 13
N-R -substituovaným fenylkarbamátem v polárním rozpouštědle, ve výhodném provedení methylenchloridem, při teplotě okolí, přičemž se tato reakce provádí po dobu v rozmezí od asi 6 hodin do asi 24 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 12 hodin, přičemž se získají sloučeniny podle vynálezu, ve kterých substituentem R je skupina -C(NH)N(H)C(O)N(H)R13.
Kromě toho je třeba uvést, že jestliže jsou sloučeniny obecného vzorce (A) již substituovány na aminoskupině substituenty , jak je uvedeno výše v části podstaty vynálezu, potom není třeba v případě těchto sloučenin provádět alkylaění stupeň 3, jak je uvedeno výše v reakčním schématu 1.
B. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (N) .
Sloučeniny obecného vzorce (N) představují meziprodukty v postupu přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu, přičemž tyto sloučeniny mohou být připraveny postupem ilustrovaným dále v reakčním schématu 2, a v těchto sloučeninách :
X znamená atom halogenu,
3
R znamená alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalky lam .inovou skupinou, nitroskupínou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, cín' i nokHrbonvlovou skupinou , m on oel 1 k y 1 mn i no k u.i~ óon.y 1 ovou skupinou nebo dialky1aminokarbonylovou skupinou), a R3, R'5, R10 a R31 mají stejný význam jako je uvedeno shora v části podstaty vynálezu (s tím rozdílem, že R1
11 neznamená arylovou skupinu při definování R a R ),
Uvedené hydroxykyseliny obecného vzorce (M) představují komerčně běžně dostupní suroviny, které je možno získat například od firem Aldrich Chemical Co., Sigma Chemical Co. nebo TCN Biomedicals lne., nebo je možno tyto látky připravit běžně známými metodami podle dosavadního stavu techniky. Sloučeniny obecného vzorce (D) jsou běžně obchodně dostupné, například od firmy Aldrich Chemical Co. nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami, které jsou pro odborníky pracující v daném oboru běžně známé.
Obecně je možno uvést, že se sloučenina obecného vzorce (N) připraví zpracováním sloučeniny obecného vzorce (M) v aprotickém rozpouštědle, jako je například DMF, sloučeninou obecného vzorce (D) v přítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan česný, přičemž tato reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi teploty okolí do teploty 50 C, ve výhodném provedení při teplotě asi. 45 °C. Takte připravená reakční směs se promíchává při til · « · * • · · ··
uvedené teplotě po dobu v rozmezí od asi 24 hodin do asi 72 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 72 hodin. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (N) se potom oddělí z této reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například extrakce, odstranění rozpouštědla ve vakuu a mžiková chromatografie.
Takto získanou sloučeninu obecného vzorce (N) je potom možno zpracovat podobným způsobem jako sloučeninu obecného vzorce (E), což bylo popisováno u reakčního schématu 1, čímž se získá sloučenina podle vynálezu, včetně těch sloučenin,
3 ve kterých R znamená atom vodíku nebo arylovou skupinu (prostřednictvím hydrolýzy nebo transesterifikace).
C. Postup přípravy sLoučeniny obecného vzorce (Q).
Sloučeniny obecného vzorce (0) představují meziprodukty v postupu přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu, přičemž tyto sloučeniny mohou být připraveny postupem ilustrovaným dále v reakčním schématu 3, a v těchto sloučeninách :
X znamená atom halogenu, a
R4 , R3 , R4 , R^, R11, R43 a R44 mají stejný význam jako je uvedeno shora v části podstaty vynálezu, a
R47 znamená alky Lovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu.
» Φ·Φ • ΦΦΦ «
Φ Φ «
Φ Φ Φ Φ
ΦΦΦ Φ Φ Φ 4
Reakční schéma
« * « ·
Sloučeniny obecného vzorce (0) se připraví metodami, které jsou popsány výše v reakčním schématu 1. Sloučeniny obecného vzorce (P) představují běžně komerčně dostupní látky, které je možno získat například od firmy Aldrich Chemical Co., nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami, které jsou pro odborníky pracující v daném oboru běžně známé.
Všeobecné je možno uvést, že se sloučeniny obecného vzorce (Q) připraví tak, že se nejprve rozpustí sloučenina obecného vzorce (0) v aprotickém rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, v přítomnosti organické kyseliny, jako je například kyselina trif1uoroctová (TFA), přičemž takto získaný roztok se promíchává při teplotě okolí po dobu asi 1 hodiny až asi 10 hodin, ve výhodném provedení podle vynálezu po dobu asi 1,5 hodiny. Použité rozpouštědlo se potom odstraní a výsledný zbytek se rozpustí ve vodném roztoku alkanolů, ve výhodném provedení se použije směsi methanolu a vody, v přítomností bazické látky, jako je například uhličitan draselný, jejíž množství je takové, dokud se nedosáhne hodnoty pH v rozmezí od 10 do 12, ve výhodném provedení hodnoty pH 11. Takto získaný výsledný roztok se potom zpracuje sloučeninou obecného vzorce (P), přičemž takto získaná výsledná reakční směs se potom promíchává při teplotě okol í tak dlouho, dokud se nedosáhne dokončení reakce, což se například zjistí analyzováním alikvotních podílů této směsí metodou HPLC na požadované produkty. Sloučenina obecného vzorce (0) se potom oddělí z této reakční směsi za pomoci běžných standardních oddělovacích metod, jako je například extrakce, filtrace, odstranění rozpouštědla ve vakuu a chromatografické odděleni.
·*· φ ·· · «ΜΙ
Při provádění postupu podle tohoto reakčního schématu je možno použít k získání dalších sloučenin obecného vzorce (Q) jiných amidinylových kyselin obecného vzorce (P).
Takto získané sloučeniny obecného vzorce (Q) je potom možno zpracovat podobným způsobem jako sloučeniny obecného vzorce (L) v reakčním schématu 1, viz výše, přičemž se získají odpovídající další sloučeniny podle předmětného vynálezu.
D. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (Ic) a (Id).
Sloučeniny obecného vzorce (Ic) a (Id) představují sloučeniny podle vynálezu, přičemž tyto sloučeniny je možno připravit postupem ilustrovaným v následujícím reakčním schématu 4, a v těchto sloučeninách :
X znamená atom halogenu, a
R1, R3, R4, R9, R11, R13, R14, význam jako je uvedeno shora v části 1 7
R znamená alkylovou skupinu, aralkyiovou skupinu.
R1·5 a R16 mají stejný podstaty vynálezu, a arylovou skupinu nebo •· 0 0*0 « 0 *♦· « · • · * · · ·· 0« 00
Reakční schéma 4
('Η!
Sloučeniny obecného vzorce (0) se připraví metodami, které jsou popsány výše v reakčním schématu 1.
« · * · « • · « · « « · · ·
Všeobecně je možno uvést, že se sloučeniny obecného vzorce (Ic) a (Id) připraví tak, že se nejprve rozpustí sloučenina obecného vzorce (0) v aprotickém/alkanolovém rozpouštědle, jako je například směs ethanoI/methylenchlorid a potom se se sníží teplota tohoto roztoku na asi -20 °C až 0 °C, ve výhodném provedení podle vynálezu na teplotu asi -10 ’C, a potom se tento roztok zpracuje minerální kyselinou, ve výhodném provedení se použije kyselina chlorovodíková, přičemž toto zpracovávání probíhá po dobu asi 15 minut až asi 1 hodiny, ve výhodném provedení po dobu asi 15 minut. Tato reakční směs se potom promíchává pří teplotě okolí po dobu asi 10 hodin až asi 20 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 20 hodin. Těkavá rozpouštědla se potom odstraní ve vakuu a takto získaný výsledný zbytek se potom rozpustí v alkoholu, ve výhodném provedení v absolutním ethanolu. Tento výsledný roztok se potom ochladí na teplotu v rozmezí od asi -20 °C do asi 0 °C, ve výhodném provedení na teplotu asi -10 °C, načež se zpracuje bezvodým amoniakem (ve formě plynu) při teplotě okolí po dobu asi 15 minut až asi 1 hodiny, ve výhodném provedení se toto zpracovávání provádí po dobu asi 15 minut. Výsledná reakční směs se potom zahřívá při teplotě varu nod znětnvm * * l t i chladičem po dobu asi 1 hodiny až asi 3 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi. 2 hodin, načež se ochladí na teplotu okolí a potom se zkoncentruje. Takto získaný výsledný zbytek se potom rozpustí ve vodném roztoku minerální kyseliny, jako je například vodný roztok kyseliny chlorovodíkové, načež se tento podíl zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu asi 2 hodiny až asi 4 hodiny, ve výhodném provedení po dobu asi 4 hodiny. Vzniklá sloučenina obecného vzorce • « (Ic) se potom oddělí od reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například vyčištění vysokotlakou kapalinovou chromatografickou metodou (HPLC-metoda).
Takto získanou sloučeninu obecného vzorce (Ic) je potom možno rozpustit ve vodném alkoholickém rozpouštědle, jako je například směs methanolu a vody. K tomuto výslednému roztoku se potom přidá alkylacetimidát, ve výhodném provedení ethylacetimidát, v přítomnosti silného organického bazického činidla, jako je například uhličitan draselný. Takto získaná výsledná reakční směs se potom promíchává po dobu asi 1 hodiny až asi 3 hodin, ve výhodném provedení po dobu 1 hodiny, při teplotě okolí. Sloučenina obecného vzorce (Id) se potom oddělí z této reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například filtrace a chromatografická metoda.
Kromě toho všechny sloučeniny podle předmětného vynálezu, které existují ve formě volných bází nebo ve formě volných kyselin, je možno převést na jejich farmaceuticky přijatelné soli zpracováním se vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou, nebo vhodnou anorganickou nebo organickou bazickou látkou. Solí sloučenin podle předmětného _ ' 1 - , -i *
V y lití. j.Cz. Li jC ΪΤΐΟΣΣΠΟ rovnt na formu volných kyselin nebo je možno tyto sole převést na j i né sol i.
Příklady provedení vynálezu
Benzamidinové deriváty substituované aminokyselinovými nebo hydroxykyseli novými deriváty podle předmětného vynálezu , postup jejich přípravy, farmaceutické prostředky, použití těchto látek a dosažené farmakologické výsledky a použité testy, budou v dalším blíže popsány s pomocí následujících příkladů provedení, které slouží pouze k jejich bližšímu vysvětlení a ilustrování praktické aplikace, přičemž těmito příklady není rozsah vynálezu nijak omezen.
Příprava 1
Sloučeniny obecného vzorce (C).
A,
Podle tohoto postupu byl použit roztok 2-aminoisomáselné kyseliny (v množství 3,3 gramu, což je 32 mmolů) v absolutním ethanolu (100 mililitrů), který byl ochlazen na teplotu -78 °C, načež byl tímto roztokem probubláván plynný chlorovodík po dobu 10 minut. Použitá nádoba byla potom utěsněna zátkou a reakční směs byla promíchávána při teplotě okolí. Po 14 hodinách byla získaná reakční směs zkoncentrována ve vakuu, čímž byl získán požadovaný ethylester kyseliny 2-aminoisomáselné ve formě
1- ί 1 Λ 1 Λ + b < ,
U.l 1 pCv i.iL· ruLixj .
Výtěžek : 5,3 gramu (99 %).
NMR (CDC13) :
8,9 (br, s, 3), 4,1 (q, 2),
1,7 (s, 6)
1,3 (t, 3) ppm
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina :
• 0 0 • 0« »00 · • 0 0·· ethylester kyseliny 2-N-methylaminopropionové.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny : ethylester kyseliny 2-methyl-2-aminopropionové; ethylester kyseliny 2-methylethy1 -2-aminopropionové; ethylester kyseliny 2-(2-methylpropyl)-2-aminopropionové; ethylester kyseliny 2-(1-methylpropyl)-2-aminopropionové; ethylester kyseliny 2-(hydroxymethyl)-2-aminopropionové ; ethylester kyseliny 2-(1-hydroxyethyl)-2-aminopropionové; ethylester kyseliny 2-(merkaptomethyl)-2-aminopropionové; ethylester kyseliny 2-(1-methylthioethyl)-2-aminopropionové; ethylester kyseliny 2-(karboxymethyl)-2-aminopropionové; ethylester kyseliny 2-(aminokarbonylmethyl)- 2-aminopropionové;
ethylester kyseliny 2-(2-karboxyethyl)-2-arninopropionové; ethylester kyseliny 2-(2-aminokarbonylethyl)-2-aminopropionové;
ethylester kyseliny 2-(3-guanidinopropyl)-2-aminopropionové:
ethylester kyseliny 2-(4-guanidinobutyl)-2-aminopropionové;
ethylester kyseliny 2-(4-aminobutyl)-2-aminopropionové;
- 1___1,1. Λ f Λ -i
C LJiv icd ί-Cl κ ydL ii iry z. - ύ - am ji nj - j - i i^y u i. ua v ju. l v i ) - x, - clili i J1U propionové;
methyiester kyseliny 2-(4-(N-terc-butoxykarbonylamino)butyl)-2-aminopropionové;
methyiester kyseliny 2-(imidazol-4-ylrnethyl)-2-aminopropionové;
methyiester kyseliny 2-(fenylmethyl)-2-aminopropionové; methyiester kyše i .inv 2 - ((4 - hyd roxy feny! ) methyl) - 2 - aminopropionové;
»* · • « methylester kyseliny 2-(indol-3-ylmethyl)-2-aminopropionové;
methylester kyseliny 2-(2-merkaptoethyl)-2-aminopropionové;
methylester kyseliny 2-(2-hydroxyethy1)-2-aminopropionové; methylester kyseliny 2-(3-aminopropyl)-2-aminopropionové; methylester kyseliny 2-(3-ureidopropyl)-2-aminopropionové; a methylester kyseliny 2-(2,2-dikarboxyethyl)-2-amínopropionové.
Příprava 2
Sloučeniny obecného vzorce (E).
A.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující ethylester kyseliny 2-aminoisomáselné (v množství 2,0 gramy, což je 12 mmolů) v suchém DMSO (125 mililitrů), do kterého byl přidán pentaf luorpyrid i.n (použito 1,6 mililitru, což je
2,4 gramu, nebolí 14,4 mmolu) a triethylamin (8,3 mililitru, což je 6,1 gramu, neboli 60 mmolů). Takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 40 hodin, načež byla nalita do 300 mililitrů vody a 300 mililitrů ethylacetátu. Vodná vrstva byla oddělena a extrahována dalším podílem 100 mililitrů ethylacetátu.
Dpujcnc orgžiiiíCKč c a u l’cítí ty uy-Ly pL/uUíu promyty vodou mililitrů) a potom solankou (250 mililitrů), načež byl tento produkt usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný 4- N-(1-ethoxykarbony!- 1-methýle thyl)am i no2,3,5,6-tetraf1uorpyrídin ve formě krystalické pevné Látky. Výtěžek : 3,5 gramu (92 %).
NMR (CDC13) :
5,0 (br, s, 1), 4,2 (q, 2), 1,7 (s, 6), 1,3 (t, 3) ppm.
Β.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny :
4-N-(1-terč-butoxykarbony1-5-(N-terc-butoxykarbonyl) aminopent- 1-yl)am i no-2,3,5,6-tetraf1uorpyridin; a
4-N-methyl-N-(1-ethoxykarbonylethyl)amino-2,3,5,6tetrafluorpyridin.
C.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny :
4-N- (1 - ethoxykarbonyl -3-methylbutyl)amino-2,3,5,6tet rafluorpyridin ,
4-N-(1-ethoxykarbony 1- 2-methyipropyl)amino-2,3,5,6tetrafluorpyridin,
4-N-(1-e thoxykarbony!-2-me thylbutyl)amino-2,3,5,6 tetrafluorpyridiη,
4-N-(1-ethoxykarbonyl-2-merkap toe thy1)amino-2,3,5,6te t rafluorpyridin,
4-N-(1-ethoxykarbonyl-3-methiopropyl)amino- 2,3,5,6tetrafluorpyridin,
4-N-(1-ethoxykarbonyl-2-hydroxyethyl)amino-2,3,5,6te t rafluorpyridi π,
4-N-(1-etboxykarbonyl 2 hydroxypropyl)amino-2,3,5,6tet rafluorpyridin,
4-N-(1-ethoxykarbonyl-2-karboxyethy1)ami no-2,3,5,6tet rafluorpyrid in,
4-N-(1-etboxykarbony1 -2-aminokarbonyl ethy1)amino2,3,5,6-tecrafluorpvr id in,
4-N-(1-ethoxykarbonyl- 3 -karboxypropyi)am i no-2,3,5,6cet raf luorpyridin
4-N - (1 - e thoxykarbony 1 - 3 - am i nokar bony Ipropy I.) amino66 • · * 0 *0 0 0 00 • 0 · 0 01 0 0 · 0000 0 0· · · 0 0 000
000 0000 00 00 00 00
2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-Ν-(l-ethoxykarbonyl-2-imidazol-4-ylethyl)amino2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-Ν- (1-ethoxykarbonyl-2-fenylmethylethyl)amino2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-N-(l-ethoxykarbonyl-2-indol-3-ylethyl)amino2.3.5.6- tetrafluorpyridin,
4-N-(1-ethoxykarbony1-4-guani dinobutyl)amino2.3.5.6- tetrafluorpyridin; a
4-N-(l-ethoxykarbonyl-4-aminobutyl)amino-2,3,5,6tetrafluorpyridin.
Příprava 3
Sloučeniny obecného vzorce (G).
A.
Podle -tohoto postupu bylo použito-roztoku, který- -.....
obsahoval 4-N-(1-ethoxykarbonyl-l-methylethyl)amino2.3.5.6- tetrafluorpyridin (v množství 3,1 gramu, což je 9,8 mmolů) v acetonitrilu (70 mililitrů), do kterého byl přidán hydrid sodný (použito 0,8 gramu, což je 20 mmolů; ve formě 60 %-ní disperze v minerálním oleji). Poté co ustal vývoj plynu byl přidán jodmethan (použito 1,25 mililitrů, což je
2,8 gramu, neboli 20 mmolů) a takto připravená výsledná reakční směs byla promíchávána při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Získaná reakční směs byla potom nalita do 200 mililitrů vody a 200 mililitrů ethylacetátu. Vodná vrstva byla oddělena a extrahována dalším podílem 100 mililitrů ethylacetátu,'Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl získán hnědý olej. Po přečištění tohoto produktu mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu byl připraven »φ · · φ · výsledný 4-N-methyl-N-(1-ethoxykarbonyl- 1-methylethyl) amino-2,3,5,6-tetrafluorpyridín ve formě čiré bezbarvé kapaliny,
Výtěžek : 2,2 gramu (68 %).
NMR (CDC13) :
4,2 (q,2), 3,1 (s, 3), 1,6 (s, 6), 1,3 (t, 3) ppm.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující, sloučeniny :
4-N - ethyl. -N- (1 - ethoxykarbonyl - 1 - met hýle thy 1) amino2,3,5,6-tetrafluorpyr i d i η,
4-N-propyl-N-(1-ethoxykarbonyl-1-methylethy1)am ino2,3,5,6-tetrafluorpyr ídin,
4-N-buty1-N-(1-ethoxykarbonyl-1-methylethyl)amino2,3,5,6-tetrafluorpyr id i η,
4-N-feny1-N-(1-ethoxykarbonyl-1-methýlethyl)amino2.3.5.6- tetrafluorpyr i.d i η ,
4-N-benzyl-N-(1-ethoxykarbonyl-1-methýlethyl)amino2.3.5.6- tetrafluorpyridín,
4-N-(3-ethoxykarbonyl)propyl-N-(1-ethoxykarbonyl-1methylethyl)amino-2,3,5,6-tetrafluorpyridín,
4-N - (4-dimethylaminokarbonyl) butyl-N- (1ethoxykarbonyi- i-methyie thyi)amino-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-N-(4-d imethylaminobuty1)-N-(1-ethoxykarbonyl-1methylethyl)amíno-2,3,5,6-tetrafluorpyr i d i η,
4-N-propyl-N-(1-ethoxykarbonyl- 3-methylethyl)amino-2,3,5,6-tetrafluorpyridín,
4-N-methyl-N-(1-ethoxykarbonyl-2-methylpropyl·)amino-2,3,5,6-tetrafluorpyridín,
4-N-methyl-N -(1 - ethoxykarbonyl.-2-methy 1 buty 1) * · · · ♦ · flfl · · · ♦ · flfl flflflfl · ·· · · · flflfl ♦flflflfl·· ·· flfl flfl flfl amino-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-N-methyl-N-(l-ethoxykarbonyl-2-merkaptoethyl)amino-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-N-methyl-Ν- (1-ethoxykarbonyl- 3-methylthiopropy1)amino-2,3,5,6-tetrafluorpyrid in,
4-N-methyl-N-(1-ethoxykarbonyl-2-hydroxyethyl)ami no-2,3,5,6-tetrafluorpyridíη,
4-N-methyl-N-(1-ethoxykarbonyl-2-hydroxypropyl)am i no-2,3,5,6-tet rafluorpyridin,
4-N-methyl-N-(1-ethoxykarbonyl -2-karboxyethyl)amino-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-N-methyl-N-(l-ethoxykarbonyl-2-aminokarbonylethyl)amino-2,3,5,6- tet rafluorpyřídiη,
4-N-methyl-N-(1-ethoxykarbonyl-3-karboxypropyl)amino-2,3,5,6-tetrafluorpyřídi η,
4-N-methyl-N-(1-e thoxykarbony i-3 -amí nokarbony1propy1)amino-2,3,5,6-tetraf1uo rpyr i d in,
4-N-methyl-N-(1-ethoxykarbony1-2-ímídazol-4-ylethyl)amino- 2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-N-methyl-N-(l-ethoxykarbonyl-2-fenylmethylethy1)amino-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-N-methyl-N-(1-ethoxykarbonyl-2-indol-3-ylethyl)amino-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-N-methyl-Ν-(1-ethoxykarbonyl -4-guanidinbutyl)amino-2,3,5,6-tetrafluorpyr idin, a
4-N-methyl-N-(1-ethoxykarbonyl-4-aminobutyl)amino2,3,5,6-tetraf1uorpy r i d i n.
Příprava 4
Sloučeniny obecného vzorce (J).
A.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující • a a « · Β • a a a a · * • ta a · ae ·· ·*
1- [N-methy1-Ν-(1-ethoxykarbony1- 1-methylethyl)amino]2,3,5,6-tetrafluorpyridin (použito 2,2 gramu, což je 6,6 mmolů) v acetonitrilu (60 mililitrů), do kterého byl přidán
2- benzyloxy-5-kyanofenol (použito 1,5 gramu, což je 6,6 mmolů) a uhličitan česný (použito 2,8 gramu, což je 8,6 mmolů). Takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 40 ’C po dobu 2 dní. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a potom byla nalita do 200 mililitrů 0,5 M vodného roztoku hydroxidu draselného a 200 miliJitrů ethylacetátu. Vodná vrstva byla potom oddělena a extrahována dalším podílem 100 mililitrů ethylacetátu. Organické extrakty byly spojeny a tento podíl byl promyt 0,5 M vodným roztokem hydroxidu draselného (200 mililitrů) a potom solankou (200 mílii i trů), načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl získán žlutý olej, který při stání ztuhl. Rekrystalizaci ze směsi obsahující %-ní ethylacetát a hexany byl získán požadovaný
4- benzyloxy-3-[(4-(N-methyl-N-(l-ethoxykarbonyl1-methylethyl)amino)- 3,5,6-tri fluorpyr i din-2-yl)oxy]benzonitril ve formě bílé krystalické pevné látky.
Výtěžek : 2,4 gramu (68 %).
NMR (CDC13) :
7.6 - 7,1 (m, 8), 5,2 (s, 2), 4,2 (q, 2), 3,1 (s, 3),
1.6 (s, 6), 1,3 (t, 3) ppm..
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny :
4-benzyloxy-3-[(4-(N-(1-te rc-butoxykarbony 1 5- (N-terc-butoxykarbony 1am i no)penty1)amino)-3,5,6trifluorpyridin-2-yl )oxy] benzon i t r i 1., a • * · · • * »· ··· ♦ • « · i» ·<
i « ·» • * · • · · · ♦ *··· ·· ··
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl-N-(l-ethoxykarbonyl3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitri1.
C.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny :
4-benzyloxy-3-[(4-(N-ethyl-N-(1-ethoxykarbonyl-1methylethyl)amino-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitri1,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-propyl-N-(1-ethoxykarbonyl-1 niethylethyl)amino-3,5,6- tri.fluor pyridin-2-yl) oxy ] benzonitri!,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-butyl-N-(1-ethoxykarbonyl-1 methylethy1)am i no-3.5,6-tr i fluorpyridin -2-yl)oxy Jbenzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-fenyl-N-(1-ethoxykarbony1-1 methylethyl)amino-3,5,6-trifluorpyridín-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy- 3 - [(4-(N-benzyl-N-(1-ethoxykarbonyl- 1 methylethyl)ami no-3,5,6-trif1uorpyridin-2-yl)oxy]benzonitri1,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-(3-ethoxykarbonylpropyl)-N(1-ethoxykarbony 1 -1-methylethyl)am ino-3,5,6 -trifluorpv rtdin-2-vl) oxv] benzon í t r i 1,
4-benzyloxy-3 -[(4-(N-(4-aminokarbony1butyl)-N(1-ethoxykarbonyl-1-me thylethyl)amino-3,5,6-tr ifluorpy ridin-2-yl) -oxy]benzon i trii,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-aminobuty1)-N-(1-ethoxykarbony11-me thylethyl)ami no-3,5,6-1rifluorpyridin-2-y1)-oxy]benzonit r i I ,
4-benzyloxy- 3 -[(4 -(N-propy1-N-(1-ethoxykarbonyl- 3 methy1buty1)amino-3,5,6-t r i fluorpyridin-2-yl)oxy]71 benzoni rri1,
4-benzyloxy-3- [ (4 - (N-methyl) -N- (1-ethoxykarbonyl2-methylpropyl)amino-3,5,6 -trifluorpyridin-2-y1)-oxy]benzonitri1,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl)-N-(1-e thoxykarbony12-methylbutyl)amino-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)-oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl)-N-(1-ethoxykarbonyl2- merkaptoethyl)amino-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)-oxy]benzon i t r i 1 ,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl)-N-(1-ethoxykarbonyl3- me th.y lthiopropyl)amino-3,5,ó-trifluorpyridin-2-y1)-oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl)-N-(1-ethoxykarbonyl2-hydroxyethyl)amino-3,5,6-1 tifluorpyr idin-2-yl)-oxy]benzoni tri 1,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl)-N-(1-ethoxykarbonyl2-hydroxypropyl)am ino-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)-oxy]benzoni t r i. 1,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl)-N-(1-ethoxykarbonyl2-karboxyethyl)amino-3,5,6-trifluorpyridin-2-y1)-oxy]benzon í t r i 1,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl)-N-(1-ethoxykarbonyl2-karboxy!ethyl)am i no-3,5,6-tr i fluorpyridin-2-yl)......1 i..,.,.: i uaj j m 11 z, i j _i_ ti j. j_ ,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl)-N-(1-ethoxykarbonyl2- am i noka rbony lethyl) am i no -3,5,6 - tr i. fluorpyridin-2-yl) oxy]benzon i t r i 1,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl)-N-(1-ethoxykarbony 13- karboxylpropyl)amino-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)-oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl)-N-(1-ethoxykarbony13-am i nokarbony1propyl)am i no-3,5,6-tr ifluorpyr i di n72
2-yl)-oxy]benzoni tri 1 ,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl)-Ν-(1-ethoxykarbony1 2- imidazol-4-ylethy1)amino-3,5,6- tr if luorpy r id i n2-yl)-oxy]benzoni trii,
4-benzyloxy-3 -[(4-(N-methyl)-Ν-(1-ethoxykarbonyl2-fenyImethýlethyl)amino-3,5,6-tri fluorpyridin-2-yl)-oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl)-Ν-(1-ethoxykarbony!2 - indol -3-ylethyl) am i.no-3,5,6 -1rif luorpyrídin-2-yl) - oxy ] benzon i t r i 1 ,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl)-N-(l-ethoxykarbony14-guanidinbutyl)amino-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)-oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3 -[(4-(1-ethoxykarbonyl4-guan idinbutoxy)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)-oxy]benzoni tri 1,
4-benzyloxy-3 -[(4-(1-ethoxykarbony1-1-methylethyloxy)3.5.6- 1 r i fluorpyr idin-2-yl)-oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl-1-methylethoxy)3.5.6- trifluorpyrid ín-2-yl)-oxy ]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl-1-methylethoxy)3,5,6 -tr i fluorpyri d in-2-yl)-oxy]benzonitril,
4- benzyloxy - 3 - [ (4 - (1 - ethoxykarbonyl - 1-methylethoxy)3.5.6- t r i fluorpyr i d in-2-yl)-oxy]benzonitril,
- benzy 1 oxy - 3 - [ (4 - ( 1 - ethoxykai. buny 1 -1 - me thy ic LÍioxy) 3.5.6- trifluorpyridin-2-yl)-oxy]benzonitril,
4-benzy1oxy-3 -[(4 -(1-ethoxykarbonyl-1-methylethoxy)3,5,6 - tri fluorpyridin-2-y1)-oxy] benzon i tri.1,
4-benzyloxy-3 -[(4 -(1-ethoxykarbonyl-1-methylethoxy)amino) -3,5,6-tr i f l.uorpyr id i.n-2-yl) - oxy] benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl -1-methylethoxy)3,5,6 - trifluorpyri.din-2-yl) - oxy ] benzon i t r i 1,
4-benzy1oxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl - 3-methylbutoxy)73
3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)-oxy]benzonitrí1,
4-benzyloxy-3-[(4-(1-ethoxykarbony I-2-methylpropoxy)
3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)-oxy]benzonitrí1,
4-benzyloxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl-2-methylbutoxy) 3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)-oxy]benzonitrí1,
4-benzyloxy-3-[(4-(l-ethoxykarbonyl-2-merkaptoethoxy)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)-oxy]benzon i trii ,
4-benzyloxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl-3-methylthíopropoxy)-3,5,6-trifluorpy r i di n-2-yl)-oxy]benzonitrí1,
4-benzyloxy-3 -[(4-(1-ethoxykarbonyl-2-hydroxyethoxy)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)-oxy]benzonítril,
4-benzyloxy-3-[(4-(l-ethoxykarbonyl-2-hydroxypropoxy)- 3,5,6-1r ifluorpyri din-2-yl)-oxy]benzon i tri 1,
4-benzyloxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl-2-karboxyethoxy) - 3,5,6-trifluorpyridin-2-yL) - oxy J benzon i tri 1.,
4-benzyloxy- 3 -[(4 -(1-ethoxykarbonyl-2 -karboxyethoxy)-3,5,6-trif luorpyr i d ίη-2-yl)-oxy]benzoni trii,
4-benzyloxy-3-[(4-(l-ethoxykarbonyl-2-aminokarbonylethoxy) -3,5,6-trif luorpyrid.ín-2-yl) -oxy] benzon i tr ii,
4-benzyloxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl-3-karboxypropoxy)-3,5,6-trífluorpyrídin-2-yl)-oxy]benzonitríl.
4-benzy1oxy-3-[(4-(1-e thoxykarbonyl-3-arainokarboxypropoxy)-3,5,6-trifluorpyri d i n-2-y1)-oxy]benzonitrii,
4-benzyloxy-3-[(4-(1 -e thoxykarbony1- 2-imidazol4-vlethoxy)- 3,5,6-1 r i fluorpyridin-2-yl)oxy]benzoni tr i 1,
4-benzyloxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl-2f eny Imethy l.e thoxy) - 3,5,6-t r i f1uorpyrid i n-2-y1)oxy]benzon i trii ,
-benzyloxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl-2-indol3-y1ethoxy)-3,5,6-tr i fluorpyr idin-2-yl)oxy]benzoni t r i 1,
-benzyloxy-3-[(4-(1-ethoxykarbony 174
4 4
Β
4 • * · * 4«
4 4 4 ·«»
4 4 4 · «
4444444 44 4 4
4-guanidinbutoxy)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril, a
4-benzyloxy-3-[ (4-(l-ethoxykarbonyl-4-guanidinbutoxy)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril.
J Příprava 5 », Sloučeniny obecného vzorce (L) .
. A.
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku, který obsahoval 4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl-N-(l-ethoxykarbonyl1- methylethyl)amino)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril (v množství 2,4 gramu, což je 4,5 mmolu) v DMSO (50 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl přidán
3-((l-methyl)imidazolin-2-yl)fenol (použito 0,8 gramu, což je 4,5 mmolu) a uhličitan česný (použito 1,9 gramu, což je
5,8 mmolu). Takto získaná výsledná reakční směs byla potom, promíchávána při teplotě 35 C. Po 13 hodinách byla tato směs ochlazena na teplotu okolí a potom byla nalita do 200 mililitrů vody a 200 mililitrů ethylacetátu. Vodná vrstva, byla potom oddělena a extrahována 100 mililitry ethylacetátu. Organické extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl promyt 0,5 M vodným roztokem hydroxidu, draselného (200 mililitrů) a potom solankou (200 mililitrů), 1 načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný 4-benzyloxy-3-[(4. (N-methyl-N-(l-ethoxykarbonyl-l-methylethyl)amino6-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)fenoxý)-3,5-difluorpyridin2- yl)oxy]benzonitril ve formě pevné pěny.
NMR (CDCI3) :
7.4 -7,0 (ra, 12), 5,0 (s, 2), 4,2 (q, 2), 3,9 (t, 2),
3.5 (t, 2), 3,1 (s, 3), 2,8 (s, 3), 1,6 (s, 6), • · • * 9 9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9
99 99 ti
1,3 (t, 3) ppm.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následuj ící sloučeniny :
4-benzyloxy-3-[(4-(N~(1-terc-butoxykarbonyl5-N-terč-butoxykarbonyl-aminopent-l-yl)amino)-6-(3(1-methylimidazol-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyrid ín-2-yl)oxy]benzonitri 1 ,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-(1 - terč -butoxykarbonyΙό -N-terc-butoxykarbonyl-aminopent-l-yl)amino)-6-(3(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin2-vl ) oxy ] benzonitri 1., a
4-benzyloxy-3 -[(4-(N-methyl-N-(1-ethoxykarbony1) ethylamino)- 6 -(3 -(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5difluorpyr i d ín-2-y1)oxy]benzoni tr íl,
C.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny ;
4-benzyloxy-3-[(4-(N-ethyl-N-(1-ethoxykarbonyl-lmethylethyl)amino)- 6 -(3-(1-methylimidazol-2-yl)fenoxy)- 3,5-d ifluorpyridin-2-yl)oxv1benzon i t ri 1,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-propyl-N-(1-ethoxykarbony1- 1 methylethvl)ami no)-6-(3-(1-methylimidazol -2-yl)fenoxy)-3,5-d i f1uorpyridin-2-yl)oxy]-benzonitríl,
4-benzyloxy -3 - [ (4 - (N-butyl.- N- (1-ethoxykarbonyl-lmethy l.e thy 1.) amino) -6- (3 - (1-methy1imidazol-2-yl) fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzoni tr il ,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-fenyl-N-(1-ethoxykarbonyl-lmethylethyl)am i no)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)- 76 « · · · *» « * · fc • · · · fc· · · * · · · · fcfc fcfcfc· · · · ······· fcfc fcfc fcfc ·· fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yL)oxyjbenzonitriL,
4-benzyloxy-3 -[(4-(N-benzyl-N-(1-ethoxykarbony!-1methylethyl)amino)-6-(3-(1-methy1imidazol-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonit r i 1,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-(3-ethoxykarbonylpropyl)-N(l-ethoxykarbonyl-l-methylethyl)amino)-6-(3(1-methy!im ί dazol-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl) oxyJ benzonitrii,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-(4-aminokarbonylbutyl)-N(1-ethoxykarbony1- 1-methylethy1)amino)-6-(3-(1methyli midazol-2-y1)fenoxy)-3,5-difluorpyri din-2-yl)oxy ] benzoni trii,
4-benzyLoxy-3-[(4-(N-(4-aminobutyl)-Ν-(1-ethoxykarbony1-1-me thylethy!)amino)-6-(3-(1-methylimídazol2-yl)-fenoxy)-3,5-difluorpyr idin-2-yl)oxyjbenzonitri1,
4-benzyloxy-3 -[ (4-(N-propy1-N-(1-etboxykarbony1 3 - methyl butyl) amino)-6-(3-(l -methyl i mi dazol - 2-yl ) fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-y1)oxy]benzon i trii ,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-ethoxykarbony12-methylpropyl)amino)-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)- 3,5-di fluorpyrid i n-2-yl)oxy]benzonitri1,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-echoxykarbonyl2-methylbutyl)amino)-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpvr i din-2-yl)oxy1benzoni t r i 1,
4-benzyloxy-3-[ (4-(N-methyl-N-(l-ethoxykarbonyl2-merkaptoethyl)am i no)- 6 -(3-(1-methylimidazolin2- yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitri1,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl-N-(l-ethoxykarbonyl3- methylthiopropy !)amino)-6-(3-(1-methyl i midazolin-2-yl) fenoxy)-3,5-difluorpyr i din-2-yl)oxy]benzonitri1,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl-N-(l-ethoxykarbonyl2-hvd roxyethyl)amino)- 6 -(3 -(1-me thylim i dazol-2-yl)77 ·
• *
4 • · 4 4 4 4 4 fenoxy)- 3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzon1 tri 1,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-ethoxykarbonyl2-hydroxypropyl)amino)-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonit ril,
4-benzyloxy-3-f(4-(N-methyl-N-(1-ethoxykarbonyl2-karboxye chyl)amino)-6-(3-(1-methylimidazoli n-2-yl)fenoxy)-3,5-dif1norpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-ethoxykarbonyl2-karboxyethyl)amino)-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzoni trii,
4-benzy1oxy-3 - [(4-(N-methyl -N-(1-ethoxykarbonyl2-aminokarbonylethyl)ami no)-6-(3-(1-methylimidazolin2- yl)fenoxy)-3,5-d i fluorpyrid i n-2-yl)oxy]benzonit ri 1,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-ethoxykarbonyl3- karboxyipropy1)am i no)-6-(3-(1-methy limidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridín-2-yl)oxy]benzon itril,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-ethoxykarbonyl3- aminokarbonylpropyl)amino)-6-(3-(1-methy1imidazolin2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonit r i 1,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-ethoxykarbonyl2-imidazol-4-ylethy1)amino)-6-(3-(1-methylimidazolin2-yl)fenoxy)-3,5-di fluorpyridin-2-yl)oxy]benzoni trii,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl-N- (1-ethoxykarbonyl2- f enylmethy 1. ethyl) am i no) -6 - (3 - (1-methy lim i dazol-2-yl)f enoxy) - 3,5 - d i f 1 uor ny r i <1 i n- 2 - v 1) nvy 1 benzon itril ,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-ethoxykarbonyl2-indol-3-ylethyl)amino)-6-(3-(l-methylim idazol.-2-yl) fenoxy)-3,5 -difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitri 1,
4-benzy.loxy-3- [ (4- (N-methyl-N- (l-ethoxykarbonyl4- guani d i n obuty 1) am i no) - 6 - (3 - (1 -methy limi dazol. in-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzon itril,
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-ethoxykarbonyl4-guanidinobuty1)ami no)-6-(3-l-methy1imidazol-2-y1)- 78 • · » · 1 fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyluxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl-lmethylethoxy)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)fenoxy)3,5-difIuorpyridin-2-yl)oxy]benzoni tri 1,
4-benzyloxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl-1-methylethoxy)6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)fenoxy)-3,5-dif luorpyridin2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl-1-methylethoxy)6-(3-(1-methy1imidazol-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl-1-methy Lethoxy) 6-(3 -(1-methyl i mi dazol-2-yl)fenoxy)- 3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzoni t r i 1 ,
4-benzyloxy-3-[(4- (1 -ethoxykarbony1 - 1-methylethoxy) 6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin2-y1)oxy]benzon itr i 1,
4-benzyloxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl - 1-methylethoxy) 6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)fenoxy) - 3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzonitri 1,
4-benzyloxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl-1-methylethoxy) 6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyr i din2-yl)oxy]benzon i trii,
4-benzy1oxy-3 -[(4 -(1-ethoxykarbony1-1-methylethoxy)6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin2-vl)oxy1benzon i tr i 1 ,
4-benzyloxy-3-[(4-(1-ethoxykarbony1-3-methy1butoxy)6-(3 -(1-methylimidazol-2-yl)fenoxy)-3,5-d ífluorpyridin2-y1)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl -2-methylpropoxy)6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzon i trii,
4-benzyloxy-3 -[(4-(1-ethoxykarbonyl- 2-methy1bu toxy)6-(3-(1-methylimidazolin-2-y1)fenoxy)-3,5-difluorpyrid in79 · · · • * · · · • · * • * ·
2-y1)oxy]benzonitri1,
-benzyloxy-3-[(4-(l-ethoxykarbonyl-2-merkaptoethoxy)-6-(3-(l-methylim idazolin-2-y1) fenoxy)-3,5difluorpyr i din-2-yl. )oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(l-ethoxykarbonyl-3-methylthiopropoxy)-6-(3 - (1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(l-ethoxykarbonyl-2-hydroxyethoxy)-6-(3 - (1-methylimidazol-2-yl)fenoxy)-3,5díf luorpyridin - 2-y .1)oxy]benzon itr i 1 ,
4-benzyloxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl-2-hydroxypr opoxy) - 6-(3-( 1 - me thy1im i dazolín-2-yl)fenoxy)-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(1-ethoxykarbony1-2-karboxyethoxy)-6-(3-(1-methylimidazol-2-y1)fenoxy)-3,5di fluorpyridín-2-yl)oxy]benzonitril ,
4-benzyloxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl-2-karboxyethoxy)- 6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)fenoxy)-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzoní tri 1,
-benzyloxy-3-[(4-(l-ethoxykarbony1-2-ami nokarbony le thoxy) -6 - (3- (1 -methy 1 imi dazol - 2-yl.) fenoxy) - 3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitri1,
-benzy1oxy-3-[(4-(l-ethoxykarbonyl-3-karboxylpropoxy)-6-(3-(l-methylimidazolin-2-yl)-fenoxy)-3,5r H f 1 11 n r n\z r i rl i n - 9 - 1 n v 1 Kp n 7 η n i tri Ί
----— - - j . / --- j J -- ---4 -benzyloxy-3-[(4-(1 -ethoxykarbonyl-3-aminokar bony 1 propoxy)-6-(3-(1-methylim idazoli n-2-yl)fenoxy)3,5-d i fluorpyridin-2-y1)oxy]benzoni t r i 1,
4-benzy 1 oxy - 3- [ (4 - (1 - ethoxy kar bony 1.-2ímidazol-4-ylethoxy)-6-(3-(1-methyl i midazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-y1)oxy]benzonitri1,
4-benzyloxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl-2fenyl methyl ethoxy) - 6 - (3 - (1 - methy 1 i m i dazo 1, i n - 2-y 1) fenoxy) 80
3.5- difluorpyridin-2-yl) oxy ]benzen i tri 1,
4-benzyloxy-3-[(4-(1-ethoxykarbony1- 2indol-3-ylethoxy)-6-(3-(1-methylimidazoí-2-y1)fenoxy)3.5- dífluorpyridin-2-yl)oxyJbenzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(1-ethoxykarbony1-4-guan i d i nobutoxy)-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril, a
4-benzyloxy-3-[(4-(l-ethoxykarbonyl-4guanidinobutoxy)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)fenoxy)- 3,5-d i fluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitri 1.
Příprava 6
Sloučeniny obecného vzorce (N).
A.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující ethylester kyseliny 2-hydroxy-4-niethylvalerové (v množství 0,50 gramu, což je 2,5 mmolu) v suchém DMF (25 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl přidán pentafluorpyridin (použito 0,31 mililitru, což je 0,47 gramu, neboli 2,8 mmolu) a uhličitan česný (použito 1,1 gramu, což je 3,3 mmolu). Takto získaná výsledná reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 45 °C a promíchávána při této teplotě po dobu 10 dní, načež bylít nalita do 100 mililitrů vody a 100 mi ! i I ϊ ΐ rú £ ΐ hy i cic s ΐ ú. ť u Votlník v r- ís x vs bylo, p o ΐ oni odóělsnci a extrahována dalším podílem 500 mililitrů ethylacetátu. Organické extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou (100 mililitrů) a potom solankou (100 mililitrů), načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný 4-(1-ethoxykarbonyl-3methylbutyl)oxy-2,3,5,6-tetraf1uorpyridin ve formě čiré žluté kapaliny.
φ φ φ »· φ * · φ φ · • φ * · « · φ φ *φ • · * * · φ • φ · φ φ φφ · φ
NMR (CDCI3) :
5.2 (d, 1), 4,3 - 4,1 (m, 3), 2,0 (m, 1), 1,8 (m, 1),
1.3 (m, 3), 1,0 (m, 6) ppm.
B.
Obdobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny :
4-(1-ethoxykarbonyl-3-methyl butyl )oxy-2,3,5,6tetrafluorpyridin;
4-(l-ethoxykarbonyl-2-methylpropyl)oxy-2,3,5,6tetrafluorpyridin;
4-(1-ethoxykarbony1-2 -methy1buty1)oxy-2,3,5,6tetrafluorpyridin;
4-(1-ethoxykarbonyl - 2-merkap toe thy1)oxy-2,3,5,6te t rafluorpyri din;
4-(1-ethoxykarbony!- 3-me thyl thi opropy1)oxy-2,3,5,6tetrafluorpyridin;
-(1-e thoxykarbonyl-2-hydroxyethyl)oxy-2,3,5,6tetrafluorpyr idin;
4-(1-ethoxykarbonyl-2-hydroxypropyl)oxy-2,3,5,6tetrafluorpyridin;
4- (1-ethoxykarbonyl tetrafluorpyridin;
( 1 C T k ΓΛ V' ’ í Lr I- / (ΊΠ V 1 T X C- L 1 H7 A j WL UMU J tetrafluorpyridin;
4-(1-ethoxykarbonyl tetrafluorpyrid i n;
4-(1-ethoxykarbonyl
2,3,5,6- tet rafIuorpy ridin 4-(1-ethoxykarbonyl
2,3,5,6 -tetrafIuorpyr i d in 4-(1-ethoxykarbonyl
2-karboxyethy1)oxy-2,3,5,63-karboxypropyl)oxy-2,3,5,63 -am inokarbony 1p ropy1)oxy2-imidazol-4-ylethyl)oxy2-feny 1methyl ethyl)oxy82 · 0 « 0 v *·« • · · · · v · · 0 · 0
0 0 0 0 »00
2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4- (1-ethoxykarbony1-2-indol-3-ylethyl)oxy-2,3,5,6tet rafluorpyridin;
-(1-ethoxykarbonyl-4-guanidinobutyl)oxy-2,3,5,6tetrafluorpyri din; a
4-(1-ethoxykarbony1- 4-aminobutyl)oxy-2,3,5,6tetrafluorpyrid in.
Příprava 7
Sloučeniny obecného vzorce (Q).
A.
Podle tohoto postupu byl použit roztok, který obsahoval 4-benzyloxy-3-[(4-(N-(l-terc-butoxykarbonyl-5(N-terč-butoxykarbonylamino)pentyl)amino)-ó-(3-(1methyl)imidazol-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy ] benzonitril (použito 600 miligramů, což. je 0,74 mmolů) ve 25 mililitrech dichlormethanu CH2CI2, přičemž do tohoto roztoku bylo přidáno 25 mililitrů TFA. Takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 1,5 hodiny, načež byly těkavé složky odstraněny ve vakuu, Získaný zbytek byl potom rozpuštěn ve 25 mililitrech směsi methanol/voda v poměru 3 : 2, načež byl potom přidáván uhličitan draselný až do dosažení hodnoty pH
1- Λ r γλ e m »=» <· í 11 f rnUT7 1 tn 1 Π nmmii r-1 '-z í >=» 7 /1 mm 1 11 λ το z, *'' ’ ί - - V - w xy - , .y J ~ uimvxw/ , · potom následoval přídavek amidinylsulfonové kyseliny (použito 275 miligramů, což je 2,22 mmolů). Po 30 minutách byl odebrán alikvotní podíl, přičemž tento podíl byl analyzován metodou HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) na koloně C18 Dynamax za použití grádientového elučního činidla 20 až 80 % acetonitrilu ve vodě s podílem 0,1 % trifluoroctové kyseliny ke zjištění úplného proběhnutí této reakce. Tato reakční směs byla potom • · a a a a a a a a · a » a «· ·♦ ·· a a aa v « zkoncentrována ve vakuu za účelem odstranění rozpouštědla, přičemž výsledný vodný roztok byl potom extrahován dvakrát acetonitrilem. Organické extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou, zfiltrován v koloně naplněné celitem a zkoncentrován, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný produkt
4-benzyloxy-3-[(4-(N-(karboxy-5-guanidinylpentyl)amino)6-(3-(1-methyl)imidazol-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzonitril, ve formě oleje.
Výtěžek : 800 miligramů.
B.
Obdobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina :
4-benzyloxy-3-[(4-(N-(karboxy-5-guanid i nyl pentyl)amino)-6-(3-(1-methyl)imídazolin-2-yl)fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitrii.
C.
Obdobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina :
4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl-N-(karboxy-5-guanídinota n -f v 1 1 α τηι π Μ - όι - ί a _ (1 - np t b \ /1 Ί i m τ d h 7 í 1 ) ί ρ η _ r V ~ V * - / - ’ ·- *- j ·- / * ~ «· jr
3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril.
Příklad 1
Sloučenina obecného vzorce (la).
A.
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující 4-benzyloxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-ethoxykarbony 1 -1 84 ·· * · · · · a · · * * « · ♦ · ·« · ♦ »· « « · · · » ·« ·«·· » • · · · · « ··· ··* »··« «« β» ♦· methylethyl)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy3,5-dif luorpyridin-2-y 1) oxy ] benzonitri 1 (v množství 0,98 gramu, což je 1,46 mmolu) v absolutním ethanolu (40 mililitrů), přičemž tento roztok byl potom ochlazen na teplotu -78 °C, načež byl tímto roztokem probubláván plynný chlorovodík po dobu 15 minut. Takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 20 hodin, načež byla zkoncentrována ve vakuu aniž by byla zahřívána, a tímto způsobem byla získána bílá pěna. Tato pěna byla potom rozpuštěna v absolutním ethanolu (40 mililitrů) a tento podíl byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem za současného mírného probublávání této směsi plynným amoniakem. Po 2 hodinách byla tato reakční směs ochlazena na teplotu okolí a potom byla zkoncentrována ve vakuu. Produkt byl přečištěn HPLC metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) v koloně C18 Dynamax, přičemž bylo použito gradientově eluce za použití 20 až 80 % acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1 % kyseliny trif1uoroctové, a tímto shora uvedeným způsobem byl připraven požadovaný 4-hydroxy-3-[(4-(N-methylN- (l-ethoxy karbony 1-1-methylethyl.)amino) - 6- (3 - (1-methyl)imidazoiín-2-yl)fenoxy-3,5-d i fluorpyridin-2-y1)oxy]benzamidin, ve formě soli s trifluoroctovou kyselinou, přičemž tento produkt byl ve formě bílé pevné látky.
8,7 (br s, 2), 3,9 - 4,2 (m, 6) ,
10,2 (br s, 1), 9,0 (br s, 2),
7,3 - 7,6 (m, 6), 7,0 (d, 2),
3,0 (s, 3), 2,9 (s, 3), 1,5 (s, 3), 1,1 (t, 3) ppm.
B.
Obdobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny :
·· V « · * · · · 4 · • · · · 4 • ♦ · ♦
MIM*’ * ·
4-hydroxy-3 - [ (4 - (N - (l-karbuxy-5- guan i diny1penty1) amino)-6-(3-(l-methylimidazolin-2-y1)fenoxý-3,5-difluorpyridin- 2-yl ) oxy]benzamidin;
NMR (DMSO-dg) :
11,1 (br s, 1) , 10,3 (br s, 1), 9,1 (br s, 2),
8,9 (br s, 2), 7,0 - 7,7 (m, 10), 6,6 (d, 1) , 4,3 (m, 1)
4,0 (m, 2), 1,8 (m, 2), 3,9 (m, 3), 3, 1,5 (m, 4) ppm. , 1 (m, 2), 3,0 , (s, 3) ,
4-hydroxy-3-[(4-(1-ethoxykarbony1- 3-methylbutoxy)6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxý-3,5-dif luorpyridin- 2-yl) oxy ]benzamidin;
NMR (DMSO-dg)
10,2 (br s, 1) 9,0 (br s , 2), 8,8 (br s, 2) ,
7,3 - 7,6 (m. 6), 7,0 (d, i). 5,2 (m, 1), 4,2 (q , 2)
3,9 - 4,1 (m. 4) , 2,9 (s, 3) , 1,7 - 2,0 (m, 3) ,
1,2 (t, 3), 1,0 (s, 3), 0,95 (s, 3) ppm; a
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-ethoxykarbonylethyl)amino)-6-(3-(1-methylimidazolín-2-yl)fenoxý-3,5d ifluorpyr i d i n-2-y1)oxy]benzamidin;
NMR (DMSO-dg) :
10,2 (br s, 1) , 9,0 (b r s, 2) , 8,8 (br s, 2) ,
7,3 - 7,6 (m, 6), 7,0 (d, 2), 4,4 (q, 2).
'Λ S - 4. ím S Ί t n i «ΐ 1 ) 7 0 íc 7) 1 Ί
- » \ 1 “ / i 1 ’ \ ’ - / ♦ “ > ' v » * , _r
1,2 (t, 3) ppm.
C.
Obdobným způsobem jako je uvedeni) shora byl y
připraveny následující sloučeniny
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-ethoxykarbony1- 1 methv1 ethyl)am i no)-6-(3-(1-methylimidazolinflfl· fl fl flfl · flfl · fl · flflflfl flflflfl « · · · flfl fl* flflflfl « • fl flflflfl flflfl • •««flflfl ·· flfl fl* flfl
2-y i.) fenoxy- 3,5-d if1 uorpyrid i n-2-yl)oxy ] benzamid i n;
4-hydroxy-3-[(4-(N-propyl-N-(1-ethoxykarbonyl-1 methylethy1)amino)-6-(3-(1 - methylímídazolin2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamid i n;
4-hydroxy-3-[(4-(N-butyl-N-(1-ethoxykarbonyl-lmethy lethyl ) am ino) -6-(3-(l-methylimidazolin2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-fenyl-N-(l-ethoxykarbonyl-lmethýlethyl)amino)-6-(3-(l-methylimidazolin2-yl)fenoxy-3,5-d i fluorpyrid ín-2-yl)oxy]benzam idin;
4-hydroxy-3-[ (4-(N-benzyl-N-(l-ethoxykarbonyl-lmethylethy1)amíno)-6-(3-(l-methylimidazolin2-yl)fenoxy-3,5-dif1uorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-(3-ethoxykarbonyIpropyl)-N(1 - ethoxy karbonyl. -1 - met hýle thy 1) am ino) - 6- (3- (1-methyíímidazolin-2-y1)fenoxy-3,5-difluorpyr i d in-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-(4-aminokarbony1butyl)-Ν-(1 ethoxykarbonyl-l-methylethyl)amino)-6-(3-(1-methylimidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[ (4-(N-(4-amínobuty1)-N-(l-ethoxykarbonyl-l -methy lethy! )amino)-6-(3-(l-methylimidazolin2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyr id in-2-y1)oxy]benzamidin;
4-hydroxy- 3-[(4-(N-propyl-N-(1-ethoxykarhonyl- 3 methylbutyl)amino)-6-(3-(l-methylimidazolin2-y.l) fenoxy-3,5~difIuorpyridin-2-yl)oxy] benzamid i n ;
4-hydroxy-3 -[(4-(N-methyl-N-(1-ethoxykarbonyl-2methyIpropy1)am i no)- 6-(3 -(1-methy1ímídazolin2-yi)fenoxy-3,5-difluorpyridín-2-y L)oxy]benzamid i n;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-ethoxykarbonyl-2methylbutyl)amino)-6-(3-(1-methylimidazolin2-y1)fenoxy-3,5-difluorpyrid ín-2-y1)oxy]benzam idin;
» * φ φ · · φφφφ * · · · φ* φ φ φ· φ · · φ · · φ · · φφφ φφφ φφφφ φφ φ» φφ φφ
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1 - e thoxykarbonyl-2merkaptoethyl)amino)-6-(3-(1-methylímidazolin2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridín-2-yl)oxy]benzamídin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methy1-N-(1-ethoxykarbonyl-3methy1th iopropy1)amino)-6-(3-(1-methylim idazolin2-yl)fenoxy-3, 5-d i fluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3 -[(4-(N-methy1-N-(1-ethoxykarbonyl- 2hydroxyethyl)amino) -6- (3- (1 -methyl, imidazolin2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridín-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methy1-N-(1-ethoxykarbonyl- 2hydroxypropyl)ami no)-6-(3-(1-methylimidazolin2-yl)fenoxy-3,5-di fluorpyr idin-2-yl)oxy]benzam idin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methy1-N-(l-ethoxykarbonyl-2karboxye thyl) ami no) -6-(3-( 1-methylimidazo.l in2-y 1) fenoxy-3,5-dif luo rpyridin-2-y.l) oxy] benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(l-ethoxykarbonyl-2karboxyethy1)amino)-6-(3-(1-me thylímidazolin2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-ethoxykarbonyl-2aminokarbony lethyl) ami no) - 6 - (3 - (1 - me thyl. imidazolin2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(l-ethoxykarbonyl-3karboxylpropy1)amino)-6-(3-(1-methylim i dazolin2-yl)fenoxy-3,5-dif1uorpyridi n-2-yl)oxy]benzamid in;
4-hydroxy 3 [(4 -(N-methy1-N-(1 -e thoxykar bony1- 3 aminokarbonylpropyl)amino)-6-(3-(1-methylimidazolin2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridi n-2-yl)oxy]benzam idin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methy1-N-(l-ethoxykarbonyl-2i. mí dazol - 4 - yl ethyl)amino)-6-(3-(1-methyl imi dazolin2-yl )fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzam idin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methy1-N-(1-ethoxykarbonyl-2fenylmethylethy1)-6-(3-(1-methylimidazolin2-y .L) fenoxy-3,5-d i fluorpyr i din-2-yl) oxy]benzamidin ;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(l-ethoxykarbonyl-2indol-3-ylethyl)amino) - 6-(3-(1 -methyl i midazolín2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-y1)oxy]benzamidi n;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(l-ethoxykarbonyl-4guanidinobutyl)amino)-6-(3-(1-methylimidazolin2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyr id i n-2-yl)oxy]benzamid in;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-ethoxykarbonyl-4guanidinobutyl)amino)-6-(3-(1-methylimidazolin2-yl)fenoxy-3,5-di fluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl - 1-methylethoxy)6 - (3 - (l-methylim.idazolín-2-yl )fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin;
4-hyd roxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl- 1-methylethoxy)6-(3-(1-methylimidazoli n-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridín2-yl)oxy]benzam idin;
4-hydroxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl- 1-methylethoxy)-6(3 -(1-methy1imidazoli n- 2-y1)fenoxy- 3,5 - d i fluorpyridin2-yl)oxy]benzamid i n;
4-hydroxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl-1-methylethoxy)6-(3-(1-methýlimidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl-1-methylethoxy)6-(3-(1-me thylimidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamid i n;
d ki řrl r n v v . A Γ Ϊ ,4 _ í 1 - A + h n v ? η V h n n ir 1 _ 1 rl A t b t H ~
-+ 11_Y ^4. L \ ' V * w .XXX-L. i. 4.4»- - a 4 J x J
6-(3-(1-methylimi dazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzam i d i n;
4-hydroxy-3-[(4-(1-ethoxykarbony1 - 1-me thylethoxy)6-(3 -(1-methylim i dazolin-2-y1)fenoxy-3,5-d i f1uorpy r i d i n2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(1-ethoxykarbony1 -1-methylethoxy)6 - (3 - (1 - methy li ni i dazol -2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyrídin2-yl)oxy]benzami di n;
• t • ·
4-hydroxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl- 3-methylbutoxy)6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl-2-methylpropoxy)6 - (3 - (1-methylimidazol in-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3 -[(4-(1-ethoxykarbonyl-2-methylbutoxy)6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-dífluorpyridin2-yl)oxy]benzam i din;
4-hydroxy-3-[(4-(l-ethoxykarbonyl-2-merkaptoethoxy)6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy-3,5 -d i f1uorpyridi n2 -yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-ethoxykarbonyl-3-methylthiopropoxy)-6-(3-(1-methylimidazo1in-2-yl)fenoxy3,5-d i f1uorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin ;
4-hydroxy-3-[(4-(1-ethoxykarbony 1- 2-hydroxye thoxy)6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin;
-hydroxy-3 -[(4-(1-ethoxykarbonyl-2-hydroxypropoxy)6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-d ifluorpyrid i n2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-((4-(1-ethoxykarbonyl- 2-karboxyethoxy)6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)fenoxy-3,5-di fluorpyrid i n2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl - 2-karboxyethoxy)6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(1-ethoxykarbony1-2-aminokarbony 1 ethoxy)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)fenoxy-3,5d i fluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(1 -ethoxykarbonyl-3-karboxypropoxy)6 - (3 - (1-methyl imidazolin-2-yl.) fenoxy - 3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzam idin;
β * • ·
4-hydroxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl-3-aminokarbonylpropoxy) - 6-(3 - (1 -methylimídazolin-2-yl.) fenoxy-3,5dí fluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl-2-imidazol-4ylethoxy)-6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy3,5-difluorpyri din-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-ethoxykarbonyl-2-fenylmethylethoxy)-6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl-2-indol-3-yl ethoxy) - 6- (3 - (1 - me thy limidazol. -2-yl)fenoxy-3,5di fluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[ (4-(1-ethoxykarbonyl-4-guani dinobutoxy)6 - (3-(1-methyl i m i dazolin-2-yl)fenoxy-3,5-dif1uorpyrid ί n2-yl)oxy]benzami din; a
4-hydroxy~3-[(4-(1-ethoxykarbonyl-4-guanidinobutoxy)6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyrid í n2-yl)oxy]benzamidin.
Příklad 2
Sloučeniny obecného vzorce (Ib).
A .
Podle tohoto provedení bylo použito roztoku, který obsahoval 4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-ethoxykarbony1l-methyiethyl)amino)-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxyJbenzamidin, ve formě trifLuoracetátové soli (použito 0,10 gramu, což je 0,11 molu) ve 12 mililitrech 6 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, přičemž tento roztok byl promícháván při teplotě 65 0C po dobu 1 hodiny. V dalším postupu byl potom tento roztok ochlazen na teplotu okolí, zředěn acetoni tri lem a kyselinou trifluoroutovou a potom byl přečištěn metodou y i
HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) v koloně C18 Dynamax gradientovou elucí za použití 20 - 80 % acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1 % trifluoroctové kyseliny, a tímto shora uvedeným postupem byl připraven 4-hydroxy-3-[(4(N-methyl-Ν-(1-karboxy-1-methýlethyl)amino)- 6-(3 (1-me thylimidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin, trifluoracetátová sůl, ve formě bilé pevné látky.
NMR (DMSO-dg/TFA) :
10,2 (br, s), 9,0 (br s, 2),
7,3 - 7,6 (m, 6), 7,0 (d, 2),
3,9 (m, 2), 3,0 (s, 3), 2,9
8,8 (br s, 2) , 4,1 (m, 2), (s, 3), 1,4 (s
3) ppm.
B.
Odborným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny :
4-hyd.roxy-3- [ (4- (l-karboxy-3-methylbutoxy) 6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy - 3,5-dif 1 uorpyr i d i n2-yl)oxy]benzamidin;
NMR (DMSO-dg) :
9,0 (br s, 2), 8,8 (br s, 2), 7,3 - 7,6 (m, 6),
7,0 (d, 1), 5,2 (m, 1), 3,9 - 4,1 (m, 4), 2,9 (s, 3),
1,7 - 2,0 (m, 3), l,0(s, 3), 0,95 (s, 3) ppm;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(l-karboxyethyl)amino)6-(3-(l-methylimidazoli n-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzam idin;
NMR (DMSO-d6 :
10,2 (br s. 1), 9,0 (br s, 2), 8,8 (br s, 2),
7,3 - 7,6 (m, 6), 7,0 (d, 2), 4,3 (q, 2), 4,1 (m, 2),
3,9 (m, 2), 3,0 (s, 3), 2,9 (s, 3), 1,4 (d, 3) ppm.
• ··
c.
Odborným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny :
4-hydroxy-3 -[(4-(N-ethyl-N-(1-karboxy-lmethy]ethyl)amino)-6-(3-(1 - methýlimidazolin2-yl)fenoxy-3,5-dífluorpyri din-2-yl )oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-L(4-(N-propyl-N-(i-karboxy-i methylethyl)amino)-ó-(3-(1-methylimidazolin2-yl)fenoxy-3,5-di fluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-butyl-N-(1 -karboxy-1methy let hyl) amino )-6-(3 - (1-methyl ímidazoli.n2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyr id in-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-fenyl-N-(1-karboxy-lmethylethyl)amino)-6-(3-(1-methylimidazolin2-yl)fenoxy-3,5-di f luorpyridin-2-yl)oxy]benzam idin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-benzyl-N-(1-karboxy-1 methylethyl)amino)-6-(3-(1-methyl imidazolin2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-(3-karboxypropyl)-N-(1-karboxy-lmethylethyl)amino)-6-(3-(1-methylimidazolin2-y 1)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzam idin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-(4-aminokarbony1butyl)-N(1-karboxy-1-methy1 ethyl)amino)-6-(3-(1-methylimidazolin2-yi)fenoxy-3,5-di f1uorpvri din-2-yl) oxy ]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-(4-aminobutyl)-N-(1-karboxy-1methylethyl)amino)-6-(3-(1-methylimidazolin2-y.L)fenoxy-3,5-d ifluorpyridin-2-y1) oxy ] benzamidin ;
4-hydroxy-3-[(4-(N-propyl-N-(1-karboxy-3methylbutyl)amino)-6-(3-(1-methylimidazolin2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyrid in-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(l-karboxy-2methylpropyl)amíno)~6-(3-(l-methylimidazolint 0 00
0 0 0 0* 0 • 0
0 0 0 0 » 0
0 0
2-y1)fenoxy-3,5-d if I uorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-karboxy- 2methylbutyl)amino)-6-(3-(l-methylimidazoli n2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-y1)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[ (4-(N-methyl-N-(l-karboxy-2mekaptoethyl)amί no)-6-(3-(1-methylimidazolin2-y1)fenoxy-3,5 -difluorpyridin-2-y1)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-L (4-(N-methyl-N-(l-karboxy-3methylthiopropyl)amino)-6-(3-(1-methy1imidazolin2-yl)fenoxy-3,5-d i fluorpyridin-2-y1)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3- [ (4 - (N-methyl-N- (1 -karboxy-2hyd roxye thyl)am i no)- 6-(3-(1-methylimidazolin2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyri.din-2-yl) oxy] benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-karboxy-2hyd roxypropy1)amino)-6-(3-(1 -methylimidazolin2-y1)fenoxy-3,5-difluorpyri din-2-y1)oxy]benzami din;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyL-N-(l-karboxy-2karboxyethy1)amino)-6-(3-(1-methyli m idazolin2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-y1)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-karboxy-2karboxyethyl)ami no)-6-(3-(1-methylimidazolin2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-y1)oxy]benzamidin;
4-hydr oxy-3 - [ (4 - (N-methyl-N - (1-karboxy-2aminokarbonylethy1)amino)-6-(3-(1-methy1imidazoíin2-yl)fenoxy-3,5 -d i f1uorpyr i d in-2-y1)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-karboxy-3karboxy1propy1)am i no)- 6-(3-(1-methylimidazolin2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyr.idin-2-yl)oxy] benzam idin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-karboxy-3 aminokarbonylpropyl)amino)-ó-(3-(1-methy1imidazoíin2-y1)fenoxy-3,5-di fIuorpyri d i n-2-yl)oxy]benzam idin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(l-karboxy-2imidazol4-ylethy1)amino)-6-(3-(1-methyl imidazolin94 ft ftft
- y1)fenoxy-3,5 -di fluorpyr idin-2-yl)oxy]benzami d in;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-karboxy-2feny.I.rnethylethyl)aniino) -6- (3- (1-methylímidazolin2-yl)fenoxy-3,5 -difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methy1-N-(l-karboxy-2indol-3-ylethyl)aniino) - 6- (3 - (1-methyl i.m i. dazolin2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyi-N-(i-karboxy-4guanidinobutyl) amino) - 6- (3 - (1 -methylimidazol. i n 2-yl)fenoxy-3,5-d i fluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(l-karboxy-4guanidinobutyl)amino)-6-(3-(1-methylimidazolin2-yl)fenoxy-3, 5 - dif 1 uorpy r i d i n-2-y.l)oxy ]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(1-karboxy-1-me thy1ethoxy)-6-(3-(1mcchylimidazol-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyri d i n2-yl)oxy]benzam idin;
4-hydroxy-3-[(4-(1-karboxy-1-methylethoxy)-6-(3-(1methyl imidazol.-2-yl.) fenoxy-3,5-di.f luorpyr i din2-yl)oxy]benzam i din;
4-hydroxy-3-[(4-(1-karboxy-1-methylethoxy)-6-(3-(1methylimidazol-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyrídin2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(1-karboxy-1-methylethoxy)-6-(3-(1methylimidazol. - 2-yl )fe noxy-3,5-difl uorpy ridin2-yl)oxy]benzam idin;
4-hydroxy-3-[(4 - (1-karboxy-1-methylethoxy)-6-(3-(1methylimidazol-2-yl)fenoxy-3,5-d ifluorpyridin2-yl) oxy ] benzam i.d i n ;
4-hydroxy-3-[ (4-(1-karboxy-1-methýlethoxy)-6(3 - ( 1 - methyl, i mí dazolin - 2-yl) fenoxy-3,5-d i f luor pyridin2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4 - (1-karboxy-1-methylethoxy)-6-(3-(1me thy1imidazoli n-2-yl)fenoxy-3,5-d i fl uorpyr idin• »· « * · · · <···»· · · · · • · »·
2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxy-1-methylethoxy)-6-(3-(1methylimidazol-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin2-y1)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxy-3-methylbutoxy)-ó-(3- (1methylimidazol-2-yl)fenoxy-3, 5-d i fluorpyridin-yl)oxy]benzami d i n;
4-hydroxy-3-[(4-(l-kar buxy -2-me uiyIprupexy)-6-(3-(1me thy lim i dazol. 1 n-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzam i d i n;
4-hydroxy-3 -[(4-(l-karboxy-2-methy1butoxy)-6-(3-(1methylimidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzam idin;
4-hydroxy-3-[(4-(1-karboxy-2-merkaptoethoxy)-6-(3-(1me thy1 i midazolin-2 -y1)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxy-3-methylth i opropoxy)6 -(3-(1-methylimidazoli n-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(1-karboxy- 2-hydroxyethoxy)-6-(3-(1methylimidazol-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2 -yl)oxy]benzam idin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxy-2-hydroxypropoxy)-6-(3-(1methy1imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidi n;
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxy-2-karboxyethoxy)-6-(3-(1me thy1imidazol-2-yl)fenoxy-3,5-difluo rpyr idin2-y1)oxy]benzam i d i n;
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxy-2-karboxyethoxy)-6-(3-(1methylimidazol-2-yl)fenoxy-3,5 -dif Luorpyr i din2-yl)oxy]benzamidi n;
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxy-2-ami nokarbonylethoxy) 6 - (3 - (1-methylimidazol-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin• · · • * · · • · · · * «····· * · 4« • ·· • 44
2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(1-karboxy-3-karboxylpropoxy)6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxý-3,5-difluorpyridín2-yl)oxy]benzamidin;
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxy-3-aminokarbonylpropoxy)6-(3-(1-methylim i dazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-y1)oxy]benzamidin;
4-hydroxy- 3-[ (4-(I-karboxy-2-imí dazol-4-ylerhoxy)6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxý-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzam idin;
4-hydroxy-3-[(4-(1-karboxy-2-fenylmethylethoxy)6-(3-(1-methylimidazol-2-yl)fenoxý-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzam i din;
4-hydroxy-3-[(4-(1-karboxy-2-indol -3-yl ethoxy)6-(3 -(1-methyl i midazol- 2yi)fenoxý-3,5-d i fIuorpyr idin2-yl)oxy]benzamid ίn;
4-hydroxy-3-[(4-(1-karboxy-4-guanidinobutoxy)6-(3-(1-methylimidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-di fluorpyridín2-yl)oxy]benzamidin; a
4-hydroxy-3-[(4-(1-karboxy-4-guan i d i nobutoxy)6-(3-(1-methylimi dazol-2-y1)fenoxy-3,5-difluorpyr idin2-yl)oxy]benzam idin.
Přiklad 3
Sloučeniny obecného vzorce (Ic).
A.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 4-benzyloxy-3-[ (4-(N-(l-terč-butoxykarbony!-5-(N-tercbutoxykarbony 1)amino)pentyi)am i no)-6-(3 -(1-methy1)imidazol-2-y1)fenoxý-3,5 -difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril (použito 890 miligramů, což je 1,1 mmolu) v 15 mililitrech směsi ethanolu a methylenchloridu v poměru ♦ * · •« *» »·*
1:1, přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu -10 °C a potom byl touto reakční směsi probubláván plynný chlorovodík po dobu 15 minut. Takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 20 hodin, načež byla zkoncentrována za současného odstranění těkavých látek ve vakuu, aniž by byla zahřívána, a tímto způsobem byla získána pevná bílá pěna. Tento pěnový produkt byl potom rozpuštěn v absolutním ethanolu (40 mililitrů) a potom byl tento roztok ochlazen na teplotu -10 °C, načež byl tímto roztokem probubláván opatrně plynný amoniak po dobu 15 minut. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 65 °C po dobu 2 hodin, načež byla ochlazena na teplotu okolí a potom byla zkoncentrována ve vakuu. Výsledný zbytek byl potom rozpuštěn v 10 mililitrech 6 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom byl tento roztok zahříván při teplotě 85 °C po dobu 4 hodin. Tato směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a potom byla přečištěna preparativní. HPLC-metodou (vysokoúč i nná kapalinová chromatografie) v koloně C18 Dynamax gradientovou elucí za použití 20 - 80 % acetonitrilu ve vodě s obsahem 0,1 % kyseliny trif l.uoroctové, přičemž tímto shora popsaným způsobem byl připraven požadovaný produkt,
4-hydroxy-3-[(4 -(N-(1-karboxy-5-aminopen ty1)amino)6-(3-(1-methyl)imidazol-2-yl)fenoxy-3,5-d i fluorpyridin2-yl)oxy1benzami din.
NMR (DMSO-dg) :
8,9 (br s, 2), 8,6 (br s, 2), 6,3 - 7,6 (m, 17),
4.4 (m, 1), 3,7 (s, 3), 3,1 (m, 2), 1,9 (m, 2),
1.5 (m, 4) ppm.
B.
Obdobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina :
« 0 « v * 0 • ·
0* 0 00*0 • ··
0 0 0 0 0 0 00 I ·
0··
4-hydroxy-3-[(4-(N-(l-karboxy-5-guanidinpentyl)am i no)- 6-(3-(1 - me thyl)imidazol-2-yl)fenoxy-3,5 difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
NMR (DMSO-dg) :
8.9 (br s, 2), 8,6 (br s, 2), 6,3 - 7,7 (m, 17),
4.4 (m, 1), 3,7 (s, 3), 3,1 (m, 2), 1,9 (m, 2),
1.9 (m, 4) ppm.
C.
Obdobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina :
4-hydroxy-3-[(4-(N-(1-karboxy-5-aminopentyl)amino)6-(3-(1-methyl)imidazol-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyrídin2-yl)oxy]benzamidin.
Příklad 4
Sloučeniny obecného vzorce (Id).
A.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 4-hydroxy-3-[ (4-(N-(1-karboxy-5-aminopenty1)amino)6 - (3 - (1-methy .1 ) i m idazol-2-yl) f enoxy - 3,5-difl.uorpyridín2-yl)oxy]benzamidin (v množství 271 miligramů, což je 0,47 mmolů) ve 12 mililitrech směsí methanolu a vody v poměru 4:1, přičemž do tohoto roztoku byl přidán uhličitan draselný (použito 193 miligramů, což je 1,4 mmolů, pH 8,9) a ethylacetimidáthydrochLorid (použito 172 miligramů, což je
1.4 mmolů). Po promíchání této reakční směsi, které probíhalo po dobu 1 hodiny, byla tato reakční směs zfiltrována a vyčištěna preparativní HPLC-metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) na koloně C18 «Μ · · · ·
Dynamax gradientovou elucí za použití 20-80 % acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, přičemž tímto způsobem byl připraven 4-hydroxy-3-[(4-(Ν-(1 kar boxy - 5 - (Ν - (1 - iminoethyl) am.i no) -penty 1) amino - 6- (3(1-methyl)imidazol-2-yl)fenoxy-3,5-dif 1 uorpyri din-2-yl)oxy]benzamidin.
NMR (DMSO-dg) :
9.3 (br s, 1), 8,9 (br s, 3), 8,6 (br s, 2),
7.4 - 7,7 (m, 9), 7,2 (d, 1), 6,8 (d, 1), 4,4 (m, 1),
3,7 (s, 3), 3,2 (m , 2), 2,1 (s, 3), 1,9 (m, 2),
1.5 (m, 4) ppm.
B.
Obdobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina :
4-hydroxy-3-[(4-(Ν-(1-karboxy-5-(N-(1-iminoethyl)amino)pen tyl)amino)-6-(3-(1-methyl)imi dazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difl uorpyridin-2-yl)oxy1benzamidin;
NMR (DMSO-d6) ;
10,3 (b r s , i). 9,0 (br s , 1) , 9,0 (br s, 3) ,
8,7 (br s, 2) , 8,5 ( b r s , 1), 7,1-7,7 (m, 7),
6,3 (br s, 1), 4,4 (m, 1), , 3,9 (m, 2), 3,3 (m
3,0 (s, 3). 1 ,8 (m. 2), 1,5 (m, 4) ppm;
P i i k 1 a d 5
V t om ΐ o p říkladu bude ilustrována příprava
reprezentativních farmaceutických prostředků pro perorální podávání, které obsahují sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 4-hydroxy-3-[(4(N-methyl-Ν-(1-karboxy-1-methy1 ethyl)am i no)-6 -(3• ·
100 (1-methyJ)imidazoli n-2-yl)fenoxy-3,5-di fluorpyr id in2-yl)oxy]benzamidin.
(A)
Složky % hmot/hmot
sloučenina podle vynálezu 20,0 %
laktóza 79,5 %
stearát horečnatý 0,5 %
Výše uvedené složky byly smíchány a vloženy do želatinových kapslí s pevným obalem, přičemž každá tat
kapsle obsahovala 100 milí kapsle odpovídala přibližn gramů uvedené směsi a jedna ě celkové jednodenní dávce.
(B)
Složky % hmot/hmot
sloučenina podle vynálezu 20,0 %
stearát horečnatý 0,9 %
škrob 8,6 %
lak tóza 79,6 %
PVP (polyvínylpyrroli din) 0,9 %
Výše uvedené složky byly s výjimkou stearátu horečnatého spojeny a granulovány za použití vody jako granulačni kapaliny. Takto získaný přípravek byl potom usušen, smíchán se stearátem hořečnatým a zformován do formy tablet ve vhodném tabletovacim zařízení.
101 (C)
Složky
sloučenina podle vynálezu 0,1 gramu
propylenglykol 20,0 gramů
polyethylenglykol 400 20,0 gramů
polysorbát 80 1,0 gram
voda doplněk do 100 mililitrů
Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v propylenglykolu, polyethylenglykolu 400 a polysorbátu 80. Potom bylo přidáno dostatečné množství vody za současného míchání, čímž bylo získáno 100 mililitrů roztoku, který byl zfiltrován a dávkován do lahviček.
(D)
Složky hmot/hmot sloučenina podle vynálezu podzemnicový olej Spán 60
20,0 % 78,0 %
2,0%
Tyto výše uvedené složky byly roztaveny, smíchány a plněny do měkkých elastických kapslí.
102 « φ φ» φφφφ · « φ ·
Φ Φ ·» (Ε) • · · · φφ • · · · φ · • φ φ · « tt* ΟΜ φφ φφ
Složky hmot/hmot sloučenina podle vynálezu 1,0 % methyl nebo karboxymethylceluloza 2,0 %
0,9 %-ní slaný roztok doplněk do 100 mililitrů
Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v roztoku celulózy a slaného roztoku, tento roztok byl zfiltrován a plněn do lahviček k použití.
Příklad 6
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku pro parenterální podávání, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-ethoxykarboxy-1methylethyl)amino)-6-(3-(1-methyl)imida2olin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin.
SIožky
sloučenina podle vynálezu 0,02 gramu
propylenglykol 20,0 gramů
polyethylenglykol 400 20,0 g rámů
poíysorbát 80 1,0 gram
0,9 %-ní slaný roztok doplněk do 100 mililiti
103
Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v propylenglykolu, polyethylenglykolu 400 a polysorbátu 80. Potom bylo za míchání přidáno dostatečné množství
0,9 %-ního slaného roztoku, tak aby bylo získáno 100 mililitrů I.V. roztoku, který byl zfiltrován za použití 0,2 μ membránového filtru a potom byl tento roztok plněn za sterilních podmínek.
Příklad 7
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku ve formě čípku, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-ethoxykarbony1ethyl)amino)-6-(3-(1-methyl)im i dazo1 i n2-y1)fenoxy-3, 5-difluorpyrid in-2-yl)oxy]benzamidin.
Složky % hmot/hmot
sloučenina podle vynálezu 1,0 %
polyethylenglykol. 1000 74,5 %
polyethylenglykol 4000 24,5 %
Jednotlivé složky byly společně roztaveny a smíchány na parní lázni, načež byly nality do forem, přičemž v každé formě bylo obsaženo celkově 2,5 gramu tohoto prostředku.
104 • Φ Ο Φ Φ · Φ Φ Φ · • · φφ «φ φφ φφφφ φ ·· ΦΦΦ» ΦΦΦ
ΦΦΦ φφφφ φφ φφ φφ φφ
Příklad 8
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku vhodného pro insufláci, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 4-hydroxy-3-[(4(N-methy1-N-(1- karboxy - 1-methylethyl)ami no)-6-(3(1 -methyl) imidazoli n-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin.
Složky % hmot/hmot mikronizovaná sloučenina podle vynálezu 1,0 % mikronizovaná laktóza 99,0 %
Uvedené složky byly rozemlety, smíchány a naplněny do insuflátoru, který byl vybaven dávkovači pumpíčkou.
Příklad 9
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku ve formě pro rozprašovač, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 4-hydroxy-3-[(4-(N-(1karboxy-5-aminopentyl)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazolin2-yl) fenoxy-3,5 -d i f luorpyridin - 2-yl.) oxy ] benzamidin,
V · ·
105 • · «· · * · * 99 9 · t t 9 9 9 9 9 9 *999999 9 · ·· *9
Složky % hmot/hmot
sloučenina podle vynálezu 0,005 %
voda 89,995 %
ethanol 10,000 %
Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v ethanolu a smíchána s vodou. Tato formulace byla potom naplněna do nebuíízéru vybaveného dávkovači pumpičkou.
Příklad 10
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku v aerosolové formě, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 4-hydroxy-3-[(4-(N-(lkarboxy-5-guan i dinpen tyl)amino)-6 - (3-(1-methy1)ím idazolin2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin.
Složky % hmot/bmot sloučenina podle vynálezu 0,10 % Propelant 11/12 98,90 % kyselina olejová 1,00 %
Sloučenina podle předmětného vynálezu byla dispergována v kyselině olejové a propelantecb. Takto získaná výsledná směs byla potom nalita do zásobníku pro aerosol, • ·· φ ··
106 t * « φ · · φφφφφφφ φφ · φ · který byl vybaven odměřovacím ventilem.
P r í klad 11
Test in vitro na faktor Xa a trombin.
V tomto testu bude demonstrována účinnost sloučenin podle předmětného vynálezu vůči faktoru Xa, trombinu, a aktivátoru tkáňového plasminogenu. Tyto aktivity je možno stanovit jako počáteční rozsah rozštěpení peptidu p-nitroanilidu tímto enzymem. Produkt tohoto štěpení, p-nitroani1in, absorbuje při 405 nm a molárnim extinkčním koeficientu 9920 M-3cm-3.
Reakční látky a roztoky :
Dimethylsulfoxíd (DMSO) (o kvalitě analyzované metodou podle Bakera).
Testovací pufr :
mM Tris HCl, 150 mM NaCl., 2,5 mM CaCl2, a 0,1 % polyethylenglykol 6000, pH 7,5.
Enzymy (Enzyme Research Lab.) :
1. Zásobní roztok lidského faktoru Xa : 0,281 mg/ml v testovacím pufru. skladováno pří teplotě -80 “C (pracovní roztok (2X) : 106 ng/ml nebo 2 nM v testovacím pufru, přípraven před použitím).
2. Zásobní roztok lidského trombinu : skladováno při teplotě -80 °C (pracovní roztok (2X) : 1200 ng/ml nebo 40 nM v testovacím pufru, připraven před použitím).
3. Lidský tkáňový plasminogenový aktivátor (tPA) (dva řetězce, Sigma) zásobní roztok : 1 mg/ml, skladováno při teplotě -80 “C (pracovní roztok (2X) : 1361 ng/ml • «·
107 • * « ·«·· · · · «··»«·· · · ·« · · · · v testovacím pufru, připraven před použitím).
Chromogenní substráty (Pharmacia Hepar Inc.) :
1. S2222 (FXa test) zásobní roztok : 6 mM v dH2O, skladováno při teplotě 4 ’C (zásobní roztok (4X) ; 656 μΜ v testovacím pufru).
2. S2302 (trombinový test) zásobní roztok : 10 mM v dH2O, skladováno při teplotě 4 °C (zásobní roztok (4X) :
1200 μ v testovacím pufru).
3.S2288 (tPA) zásobní roztok : 10 mM v dH2O, skladováno při teplotě 4 °C (pracovní roztok (4X) : 1484 μΜ v testovacím pufru).
(Všechny substrátové pracovní roztoky byly připraveny v testovacím dni 5)
Standardní zásobní roztok inhibiční sloučeniny :
mM d DMSO, skladováno pří teplotě -20 °C.
Zásobní roztoky testovaných sloučenin (sloučeniny podle předmětného vynálezu) :
mM v DMSO, skladováno při teplotě -20 °C.
Testovací postup :
Testy byly prováděny za použití 96-ti jímkových mikrot itračních plat při celkovém objemu 200 μΐ. Test byl. proveden při finální koncentraci 50 mM Tris HCl, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl2, 0,1 % polyethylenglykol 6000, pH 7,5, v nepřítomnosti nebo v přítomnosti standardního inhibitoru nebo testované sloučeniny a enzymu a substrátu při následujících koncentracích :
(1) 1 nM faktoru Xa a 164 μΜ S2222, (2) 20 nM trombínu a 300 μΜ S2302, a
V v • «
108 • · · · « · · ·
9 9 9 9 9
9 99 99 9 9 (3) 10 nM tPA a 371 μΜ S2288.
Koncentrace standardních inhibičních sloučenin při tomto testu byly v rozsahu od 5 μΜ do 0,021 μΜ v 1 až 3 zředění. Koncentrace testovaných sloučenin se při provádění těchto testů obvykle pohybovala v rozsahu od 10 μΜ do 0,041 μΜ v 1 až 3 zředění. V případě účinných testovaných sloučenin byly koncentrace, použité v případě testu na faktor Xa, dále zředěny 100-násobnč (100 nM až 0,41 nM) nebo 1000-násobně (10 nM až 0,041 nM) , Všechny použité koncentrace substrátu odpovídaly jejich hodnotě Km za podmínek prováděného testu. Tyto testy byly provedeny při teplotě okolí.
V prvním stupni tohoto testu byly připraveny zásobní roztoky testované sloučeniny o koncentraci 10 mM v DMSO (v případě účinných testovaných sloučenin, 10 mM zásobní roztoky byly dále zředěny na 0,1 nebo 0,01 mM roztoky v případě testu na faktor Xa), přičemž potom následovala příprava pracovních roztoků testovaných sloučenin (4X) postupným zředěním 10 mM zásobních roztoků za použití přístroje Biomek 1000 (nebo Multiprobe 204) v hlubokých 96-ti jímkových platech následujícím způsobem :
(a) připravil se 40 μΜ pracovní roztok zředěním 10 mM zásobním roztokem 1 až 250 v testovacím pufru ve dvou stupních : 1 až 100 a 1 až 2,5;
(b) připravilo se postupně pět dalších zředění (1 : 3) tohoto 40 μΜ roztoku (600 μΐ pro každou koncentraci). V tomto testu tedy bylo použito celkem šest zředěných roztoků testované sloučeniny.
se standardní inhibiční sloučeninou (5 mM zásobní roztok) nebo DMSO (kontrolní) byly provedeny stejné stupně zředění jako je uvedeno výše pro testované sloučeniny.
V následujícím stupni tohoto testu se přenesly 50 μΐ
- 109 • * ·««· ···* • ·«·»»·· ··« · v • * · * ♦ · · · · •••«aft· ·· ·· · ♦ ♦ pracovní roztoky testované sloučeniny (4X) (o koncentraci v rozsahu 40 μΜ až 0,164 μΜ), ve dvojitém provedení, na mikrotitrační plata za použití Bíomek nebo MP204), K těmto roztokům bylo potom přidáno 100 μΐ enzymového pracovního roztoku (2X) za pomoci Bíomek nebo MP204). Výsledné roztoky byly ínkubovány pří teplotě okolí po dobu 10 minut.
K těmto roztokům bylo potom přidáno 50 μΐ substrátového pracovního roztoku (4X) za použití Bíomek nebo MP204.
Kinetické charakteristiky enzymu byly měřeny při 405 nm v 10-ti sekundových intervalech po dobu pěti minut za použití přístroje Thermomax plate reader při okolní teplotě.
Vyhodnocení testovaných sloučenin :
Enzymová rychlost byla vyhodnocena jako hodnota mOD/minutu, která byla stanovena při prvních dvou minutách měření. Hodnoty IC^q byly stanoveny aplikací těchto hodnot na log-logitovou rovnici (lineární) nebo na Morrísonovu rovnici (ne-1ineární) za pomoci Excel spread-sheet. Hodnoty K· byly potom získány dělením hodnoty IC^q dvěma. Potom byly běžným rutinním způsobem vypočteny hodnoty Ki (faktor Xa) nižší než 3 nM z Morrisonovy rovnice.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu vykazovaly při provádění těchto testů schopnost inhibovat lidský faktor Xa a lidský tromb.in.
Příklad 12 ln vivo test na lidskou prutrombinázu
Pomocí tohoto testu byla demonstrována schopnost
110 ► 0 00 0 · 0 *
0 « 0 « 0 0 sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat protrombínázu. Protrombináza (PTáza) katalyzuje aktivaci protrombinu za vzniku fragmentu 1.2 plus trombinu a meizotrombinu jako meziprodukty tohoto procesu. Tento test představuje test na konečné stadium. Aktivita protrombinázy se měří jako aktivita trombinu (jeden z reakčních produktů) nebo pomocí množství vytvořeného trombinu za čas za pomoci standardní křivky trombinu (nM versus mOD/minutu). Pro vyhodnocení IC$q (PTáza) sloučenin podle předmětného vynálezu se aktivita PTázy vyjádří trombinovou aktivitou (mOD/m inutu).
Použité Látky :
Enzymy :
(1) Lidský faktor Va (Haematologic Technologies Inc., Cat# HCVA-0110) , pracovní roztok : 1,0 mg/mililitr v 50 % glycerolu, 2 mM CaCl2, skladováno při teplotě -20 C.
(2) Lidský faktor Xa (Enzyme Res. Lab Cat# HFXalOll), pracovní roztok : 0,281 mg/ml v testovacím pufru (bez BSA) , skladováno při teplotě -80 °C.
(3) Lidský protrombin (FII) (Enzyme Res. Lab, Cat# HP1002), pracovní roztok zředěný FII na 4,85 mg/mililitr v testovacím pufru (bez BSA), skladováno při teplotě -80 °C.
Fosfolipidové váčky (PCPS) :
PCPS váčky (80 % PC, 20 % PS) byly připraveny za pomoci modifikace metody uvedené v publikaci : Barenholz a kol., Biochernistry (1977), Vol. 1.6, str. 2806-2810.
FosfatidyIseri π (Avanti Polar Lipíds, Inc., Cat# 840032):
mg/mililitr v chloroformu, čištěný z mozku, skladován při teplotě -20 °C pod atmosférou dusíku nebo argonu.
111 • ·«·*»·· ··♦* v • · · · · · ·*» «*«««·· ·· ** ♦· ··
Fosfatidilcholin (Avanti Polar Lipids, lne., Cat# 850457) : 50 mg/mi 1 i litr v chloroformu, syntetický 16:0-18:1 pal in i toyl-oleoyl, skladováno při teplotě -20 °C pod atmosférou dusíku nebo argonu.
Spéctrozyme-TH (American Diagnostica I nc. , Cat.# 238L, pmolů, skladováno při teplotě místnosti), pracovní roztok : Rozpuštěno 50 gmolů v 10 mililitrech dl^O.
BSA (Sigma Chem Col. Cat# A-7888, Fraction V, R1A jakost).
Testovací pufr : 50 mM Tris HCl, pH 7,5, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl2, 0,1 % PEG 6000 (BDH), 0,05 % BSA (Sigma, Fr.V, RIA j akost).
Pro jedno plato byly připraveny následující pracovní roztoky :
(1) Protrombinázový komplex :
(a) 100 μΜ PCPS (27,5 μΐ PCPS zásobního roztoku (4,36 mM) zředěno na konečnou koncentraci 1200 μΐ testovacím pufrem.
(b) 25 nM lidský faktor Va : 5,08 μΐ Va zásobního roztoku (1 mg/mi1ilitr) byl zředěn na konečnou koncentraci 1200 μΐ testovacím pufrem.
(c) 5 pM lidský faktor Xa : byl zředěn Xa zásobní roztok (0,281 mg/mililitr) v poměru 1:1 220 000 testovacím pufrem. Připraveno přinejmenším 1200 μΐ.
Jednotlivé ekvivalentní objemy (1100 μΐ) každé komponenty byly spojeny v pořadí PCPS, faktor Va a faktor Xa. Tento podíl byl ponechán stát při teplotě okolí po dobu 5 až 10 minut a potom byl okamžitě použit, nebo byl tento
112 podíl uchováván na ledu (před použitím byla teplota upravena na teplotu okolí).
(2) 6 μΜ lidský protrombin (FII) : zředěno 124 μΐ FII zásobního roztoku (4,85 mg/mililitr) na konečnou koncentraci 1400 μΐ testovacím pufrem.
(3) 20 mM EDTA (testovací pufr : 0,8 mililitru 0,5 M EDTA (pH 8,5) plus 19,2 mililitru testovacího pufru.
(4) 0,2 mM Spectrozyme-TH/EDTA pufr : 0,44 mililitru SPTH zásobního roztoku (5 mM) plus 10,56 mililitru 20 mM EDTA/zásobní pufr.
(5) Testované sloučeniny (sloučeniny podle předmětného vynálezu) :
Připraveny byly zásobní roztoky (5X) z 10 mM zásobního roztoku (DMSO) a řada zředěných roztoků 1 : 3. Sloučeniny byly testovány při 6 koncentracích dvakrát.
Podmí nky testu a postup :
Protrombinázová reakce byla provedena ve finální 50 μΐ. směsi obsahující PTázu (20 μΜ PCPS, 5 nM hFVa a 1 pM hFXa), 1,2 μΜ lidského faktoru TI a proměnlivou koncentrací testovaných sloučenin (5 μΜ až 0,021 μΜ nebo nižší koncentrační rozsah). Tato reakce byla nastartována přídavkem PTázy a reakční směs byla inkubována po dobu 6 minut při teplotě okolí. Reakce byla potom zastavena přídavkem EDTA/pufru na konečnou koncentraci 10 mM. Aktivita trombínu (produkt) byla měřena v přítomnosti 0,1 mM Spectrozyme-TH jako substrátu při 405 nm po dobu 5 minut (10-ti sekundové intervaly) při teplotě okolí za pomocí.
113 • · • ·
THEROmax microplate reader. Reakce byly provedeny na
96-j lulkových mikrotitračnich platech.
V prvním stupni tohoto testu bylo 10 μ! zředěné testované sloučeniny (5X) nebo pufru přidáno na plata, což bylo provedeno dvojitě. Potom bylo 10 μΐ protrombinu (hFII) (5X) přidáno do každé jímkv. Dalších 30 μΐ PTázy bylo přidáno do každé jímky, načež bylo provedeno míchání po dobu asi 30 sekund. Tato plata byla potom inkubována při teplotě okolí po dobu 6 minut.
V následujícím stupni bylo 50 μΐ 20 mM EDTA (v testovacím pufru) přidáno do každé jímky k zastavení reakce. Výsledné roztoky byly potom míchány po dobu asi 10 sekund. Potom bylo 100 μΐ 0,2 mM spectrozyme přidáno do každé jímky. Rychlost trombinové reakce byla potom měřena při 405 nm po dobu 5 minut (v 10-ti sekundových intervalech) za pomocí Molecular Devices microplate reader.
Vyhodnocení :
Rychlost trombinové reakce byla vyjádřena jako mOD/minutu, přičemž bylo použito OD odečtu během pětiminutové reakce. Hodnoty IC^q byly vypočítány za pomoci vhodného programu z log-logitové křivky.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu projevovaly schopnost inhibovat trombinázu pří testování tímto shora popsaným testem.
Příklad
Jn vivo test
114 « · • * i fc fcfcfc fcfc · fcfc··«·♦ • fcfc • · · • fc · * · fc • fcfcfc fcfc * *
V následujícím testu byla demonstrována schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu působit jako anti-koagulační látky.
Podle tohoto testu byly použity samečkové krys (o hmotnosti 250 až 330 gramů), kteří byly anestetizovány pentobarbitalem sodným (90 miligramů/kiIngram i.p.) a připraveny k provedení chirurgického zákroku. Levá krční tepna byla kanylována pro měření krevního tlaku a rovněž pro odebírání krevních vzorků k monitorování měnící se srážlivosti (protrombinová doba (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový interval (aPTT)). Ocasní žíla byla kanylována pro účely aplikování testovaných sloučenin (to znamená sloučenin podle předmětného vynálezu a standardních sloučenin) a tromboplastinové infuze. Potom bylo otevřeno břicho střední incizí, načež byla oddělena abdominální véna cava ve vzdálenosti 2 až 3 centimetru od renální žíly. Všechny žilní rozvětvení v tomto 2 až 3 centimetrovém segmentu abdominální vény cava byly podvázány. Po provedení všech těchto chirurgických zákroků byla zvířata ponechána stabilizovat před provedením experimentů. Testované sloučeniny byly podávány ve formě intravenózního bolusu (t=0). Po třech minutách (t=3) byla zahájena pětiminutová infuze tromboplastinu. Po dvou minutách infuze (t=5) byla abdominální véna cava podvázána na obou koncích, proximálním a distálním. Céva byla ponechána po dobu 60 minut, načež byly odříznuta, dále v ní byla vyříznuta štěrbina a sraženina (jestliže se zde vyskytovala) byla opatrně odstraněna a zvážena. Statistická anaLýza výsledků byla provedena za použití testu Vilcoxin-matched-pairs signed rank test (Vileoxinova sériového testu se značenými vzájemně odpovídajícími páry).
115 *
• φ a φ • Φφφ
Φ « φ · · · φ • φ φ *
Sloučeniny podle předmětného vynálezu pro provádění tohoto testu demonstrovaly schopnost srážet krev.
Předmětný vynález byl popsán ve shora uvedeném textu za použití specifických provedení, ovšem je třeba zdůraznit, že pro odborníky pracující v daném oboru nebude problémem provést v rámci tohoto vynálezu další změny a ekvivalentní řešení aniž by tímto bylo vybočeno z rámce rozsahu tohoto vynálezu nebo aniž by se šlo za rámec pojetí tohoto vynálezu. Kromě toho je třeba uvést, že další mnohé modifikace a ekvivalentní řešení, kterými je možno nahradit uvedená specifická provedení, je možno provést v rámci rozsahu předmětného vynálezu aniž by tím byl pozměněn rozsah vynálezu a jeho pojetí. Dále je třeba uvést, že je možno v rámci vynálezu provést četné modifikace tak, aby se dané řešení přizpůsobilo dané konkrétní situaci, použitým materiálům, složení jednotlivých materiálů, postupu, jednotlivým stupňům nebo stupni postupu, aspektům a rozsahu a pojetí daného vynálezu. Všechny tyto modifikace spadají do rámce a rozsahu předmětného vynálezu a následujících patentových nároků.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vybraná ze souboru zahrnující sloučeniny následujících obecných vzorců :
    3 ' ·> R ‘
    N .
    T> ý
    N„-s. X w
    p'
    R ‘ • · · · «·«» ·· ·
    117 ve kterých :
    Q
    A znamená skupinu -C(R°)= nebo -N= ,
    1 2
    Z a Z znamenaj í každý na sobě nezávisle skupinu 1
    -0- , skupinu -N(R )- , skupinu -S- , nebo skupinu -0CH2- ,
    R1 a R4 znamenají každý na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, η itroskupinu, skupinu
    -OR43, skupinu -C(O)OR43, skupinu -C (0) N (R 43) . skupinu
    -N(R43)R14 , Skupinu -N(R13)C(O)R43 nebo skupinu
    -N(H)S(0)2R16, o
    R znamená skupinu -C(NH)NH2 , skupinu -C(NH)N(H)OR43, skupinu -C(NH)N(H)C(O)OR46, skupinu -C(NH)N(H)C(0)R43 , skupinu -C(NH)N (H) S (0) 2R46 nebo skupinu -C (NH) N (H) C (0) N (H) R13 ,
    R3 znamená atom halogenu, halogenalkýlovou skupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu, ureidovou skupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -0R^3, skupinu -C(NH)NH2 , skupinu -C(NH)N(H)OR43, skupinu -C(0)N(R43)R44, skupinu Rl5-C(O)N(Rl3)R14, skupinu -CH(OH)C(0)N(R43)R14, skupinu -N(R43)R44, skupinu -R43-N(R43)R44, skupinu -C(O)OR^3, skupinu -R15-C(O)OR13, skupinu -N(R13)C(0)R13, (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),
    R3 a R^ každý na sobě nezávisle představuje samostatně atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, nitroskupi nu, skupinu -N(R43)r14, skupinu -C(O)OR43, skupinu -C(0)N(R43)R44, skupinu -C(O)N(R13)CH2C(O)N(R13)R14, skupinu -N(R13)C(0)N(R43)R14, skupinu -N(R43)C(O)R44, skupinu -N(R43)S(0)9R4^ nebo skupinu -N(R13)C(O)N(R13)-CH2C(O)N(R13)R14 ,
    R3 znamená skupinu -N(R^)-(C(R4^)(R44))n-R43 (ve které
    118 e » · « · ··· φφ·φ ·· ·· ·· ·· η je 1 až 4) nebo skupinu -0-(C(R33*) (R33) )n~R33 (ve které n je 1 až 6) ,
    D
    R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo atom halogenu,
    R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou 1S 13 skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R -C(O)OR , skupinu -R35-C(O)N(R33)R14, skupinu -R15-N(R33)R14, skupinu -Ri3-CH(N(R13)R34)C(O)OR13 nebo skupinu -Rl5S(0)2R36,
    R30 každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamenají alkylovou skupinu, alkenyiovou skupinu, alkinylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, skupinu -C(O)OR33, skupinu -R33-C(0)0R33, skupinu
    -R15-C(O)N(R13)R34, skupinu -C(0)-R33-N(R13)R14, skupinu -R35-COR13, skupinu -R35-CON(R13)N(R33)R14, skupinu -R35-C(R13)(OR33)-R33-N(R33)R34, skupinu
    -C(R13)(OR13)C(O)OR14, skupinu -R15-C(R13)(C(O)OR33)2, skupinu -C(R13)(N(R13)R34)C(O)OR13, skupinu -R15-C(R13)(N(R33)R14)C(0)OR13, skupinu -C(R33)(0R13)R14, skupinu -R33-N(R33)R34, skupinu -R33-N(R33)C(0)0R3^, skupinu -R15-N(R13)C(O)R14, skupinu -R33-N(R13)C(NR33)R16, skupinu -R33-N(R13)S(O)2R16, skupinu -R35-N(Rl3)C(0)N(R13)R34, skupinu -R13-N(R13)C(NR13)N(R13)R14, skupinu -R13-N(R33)C(NR33)N(R33)N(R33)R14, skupinu -R33-N(R33)-R33-C(R33)(N(R13)R14)C(O)OR33), skupinu -R33-N(R33)S(O)R34, skupinu -R33OR33, skupinu -R13ON(R33)C(NR13)N(R13)R34, skupinu -Rl3OS(0)20R13, skupinu -Rl3-P(O)(OR13)R14, skupinu -R35-OP(0)(OR13)2, skupinu -R33-P(O)(OR33)2, skupinu -R33-SR33, skupinu -R15-S-R13”C(O)OR13, skupinu -R15-S-R33-N(R13)R14, skupinu -R33-S-R13-C(R13)(N(R33)R34)C(O)OR33, skupinu -R35-S-R35-N(R13)C(O)OR33, skupinu
    -R13-S-R13-N(R13)C(O)R13, skupinu
    119
    -Rl5-S-S-R15-C(R13)(N(R13)R14)C(O)OR13, skupinu -R15-SC(O)N(R13)R14, skupinu -R35-SC(S)N(R13)R34, skupinu -R35-S(O)R33, skupinu -R35-S(O)2R36, skupinu -R35-S(0)0R13, skupinu -R15-S(O)2OR13, skupinu -R15-S(0)?N(R13)R14 nebo skupinu -R35-S(O)(NR33)R14, nebo každý ze substituentú R3Q znamená arylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny, halogeny, halogenalkylové skupiny, halogenalkoxyskupmy, nttroskupinu, skupinu -OR , skupinu -SR33, skupinu -N(R33)R34, skupinu -C(O)OR33 , skupinu -C(0)N(R33)R34, skupinu -S(0)20R33 nebo skupinu -0P(0)(OR13)2), nebo každý ze substituentú R3^ znamená aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny, halogeny, halogenalkylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, kyanoskupi nu, nitroskupinu, skupinu -OR33, skupinu -SR33, skupinu -N(R^3)R34, skupinu -C(O)0R33, skupinu -C(0)N(R13)R14 , skupinu -S(O)2OR13 nebo skupinu -OP(0)(OR33)2), nebo každý ze substituentú R3^ znamená heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny, halogeny, halogenalkylové skupiny,
    1 3 halogenalkoxyskupiny, aralkylové skupiny, skupinu -OR , skupinu -C(O)OR33 , skupinu -N(R33)R34, skupinu -C(O)N(R33)R34, skupinu -S(O)2OR13 nebo skupinu -0P(0)(OR13)2), nebo každý ze substituentú Ρ3θ znamená heterocyklylovou skupinu (ve které heterocyklylový zbytek je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny, halogeny,
    120 halogenalkylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, aralkyl.ové skupiny, skupinu -OR13, skupinu -SR13, skupinu -C(O)OR13, skupinu -N(Rl3)R14, skupinu -C(O)N(R13)R14, skupinu -S(O)2OR13 a skupinu -OP(0)(OR13)2), nebo každý ze substituentů R^ znamená adamantylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, skupinou -OR13, skupinou -SR13, skupinou -C(O)OR13, skupinou -N(R13)R14, skupinou -C(0)N(R13)R14, skupinou -S(O)2OR13 a skupinu -0P(0)(OR13)2), i n nebo každý ze substituentu R znamená adamantylalkylovou skupinu (ve které adamantylová skupina je případně substituovanou alkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, skupinou -OR·*·3, skupinou -SR13, skupinou -C(0)0R13, skupinou
    -N(R13)R14, skupinou -C(0)N(R13)R14, skupinou -S(O)2OR13 a skupinu -OP(0)(OR13)2),
    R11 každý navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,
    19 i a
    R znamená skupinu -C(0)0R nebo skupinu -C(O)N(R13)R14 , každý ze substituentů R13 a R14 navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalky1 aminovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou,
    - 121 - alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, nonoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonyiovou skupinou),
    R33 znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a
    R2 36 znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nítroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoaJkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), ve formě jediného stereo isomerů nebo ve formě směsi těchto stereoisomerů, a dále farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze sloučenin obecného vzorce I ;
    122 ve formě jedijého stereo isomeru nebo ve formé směsi stereo)somerů, nebo farmaceuticky přijatelné sůl odvozená od těchto sloučenin.
  3. 3, Sloučenina podle nároku 3, ve které :
    A znamená skupinu -N= ,
    1 >
    Z a /Λ znamenají každý na sobě nezávisle skupinu -0- , skupinu -S- , nebo skupinu -OCH2- ,
    RÍ a znamenají každý na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu -OR^3,
    R znamená skupinu -C(NH)NH2, skupinu -C(NH)N(H)S(O)2R16 nebo skupinu -C(NH)N(H)C(O)N(H)R13,
    Ί
    R znamená ureidoskupinu, guanidinovou skupinu, skupinu 'N(R'*’3)R·*·'*, skupinu -N(H)C(O)R13, (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazoly1ovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), a navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo halogenalkylovou skupinu,
    Rz znamená skupinu -N(R^)-(C(Κ^θ)(R^))n-R13 (ve které n j e 1 až 4) , znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou
    - 123 fe fe fe skupinu nebo aralkylovou skupinu,
    R10 každý jed notlivě znamenají navzájem na sobě nezávisle alkylovou skupinu, skupinu
    -R13-N(Rl3)C(O)N(R13)R14, skupinu
    -R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14, skupinu -R15-N(R13)C(NR13)R16 , skupinu -R13-C(0)0R13, skupinu -R13-C(O)N(R13)R14, skupinu -Rl3-C(R13)(C(O)0Ri3)2, skupinu -R13-N(R13)R14, skupinu .13
    R-^-SR1’, skupinu -Rl3-OR1J, skupinu -R±JI-S(O) 2R10, skupinu
    13.10
    -Rl5-OP(O)(0Rí^)2, nebo každý ze substituentů RiW znamená aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny, halogeny, halogenaikylově skupiny,
    1 3 halogenalkoxyskupiny, kyanoskupinu, skupinu -OR , skupinu -N(R13)R14, skupinu -C(O)OR13 , skupinu -C(0)N(R13)R14,
    1 o 17 skupinu -SR1 , skupinu -S(0)20R nebo skupinu
    -0P(0)(0R13)2), nebo každý ze substituentů znamená heterocyklylalky1ovou skupinu (ve které heterocyklylová skupina je případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny, halogeny, halogenaikylově skupiny,
    1 3 halogenalkoxyskupiny, kyanoskupinu, skupinu -OR , skupinu -C(O)OR13 , skupinu -N(R13)R14, skupinu -C(O)N(R13)R14, skupinu -SR33, skupinu -S(O)2OR3^ nebo skupinu
    -OP(0)(OR13)2),
    R11 každý navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
    R1“ znamená skupinu -CÍOjOR1 nebo skupinu -C(0)N(R13)R14, každý ze substituentů R13 a R14 navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou
    124
    0 0» 0 · 0 0« 0 0 0000 0 0 0 0 · 0 0
    0« · 00 00 skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbony1ovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkyiovou skupinu (připadne substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkyiovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),
    R33 znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a
    R3^ znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxy1ovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoaikylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkyiovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou).
    125
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, ve které :
    1 2
    Z a Z znamenají každý skupinu -0- ,
    R znamená atom vodíku nebo skupinu -OR ,
    O
    R znamená skupinu -C(NH)NH2,
    R3 znamená (1,2)-tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou methylovou skupinou), (1,2)-imidazolyiovou skupinu (případně substituovanou methylovou skupinou) nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou methylovou skupinou),
    R4 znamená atom vodíku, c z.
    RD a R° navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom halogenu,
    R3 znamená skupinu -N(R^) - (C(R333) (R33) )n-R33 (ve které n j e 1) , znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,
    1 o
    R znamená alkylovou skupinu, skupinu -R35-N(R33)C(O)N(R33)R34, skupinu
    -R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14, skupinu -R15-N(R33)C(NR33)R36, skupinu -R15-C(O)OR33, skupinu -R15-C(O)N(R13)R14, skupinu -R15-C(R13)(C(O)OR13)2, skupinu -R15-N(R33)R34, skupinu -R33-SR33, skupinu -R33-OR33, skupinu -R33-S(O)2R3^, skupinu -Rl5-OP(O)(0R13)2, nebo R333 znamená aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogeny, halogenalkylové skupiny, hydroxyskupinu skupinu nebo skupinu -OP(0)(OR33)2), nebo R333 znamená imidazolylalkylovou skupinu nebo indolylalky1ovou skupinu,
    R33 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
    12 13
    R znamená skupinu -C(O)OR nebo skupinu -C(O)N(R33)R34,
    126 každý ze substítuentů R^3 a R^4 navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
    R6 * * * * * * 13 znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a r!6 znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, ve které :
    1 13
    R znamená skupinu -0R
    RJ znamená (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou methylovou skupinou) nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou methylovou skupinou), < Z.
    RJ a R° představují oba atom fluoru,
    R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, rIO znamená alkylovou skupinu, skupinu
    -R15-N(R13)C(O)N(R13)R14, skupinu -R15-N(R13)C(NR13)R16 nebo skupinu -R15-N(R13)C(NRI3)N(R13)R14, rH znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a r!2 znamená skupinu -C(O)ORl3.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, vybraná ze skupiny zahrnující následující sloučeniny :
    4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-ethoxykarbony1-1met hýle thyl) amino) - 6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl.) fenoxy3,5-di.f luorpyr idin-2-yl) oxy ] benzamidin;
    4-hydroxy-3-[(4-(N-l-karboxy-5-guanidinpentyl)amino) - 6- (3 - (1-methyl) .im i dazol in - 2-yl) fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzami din ;
    4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-ethoxykarbonylethyl)amino)-6-(3-(l-methyl)ímidazolin-2-yl)fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-karboxy-1-methyl- 127
    4 44 44 ethyl)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazoli n-2-yl)fenoxy-3,5 difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-hydroxy-3-[(4-(N-methyl-N-(1-karboxyethyl)amino)-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-hydroxy-3-[(4-(N-l-karboxy-5-aminopentyl)amino)-6-(3-(1-methy1)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5d i f1uorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin;
    4-hydroxy-3-[(4-(N-1-karboxy-5-guan i d i npenty1)amino)-6-(3-(1-methyl)imidazol-2-yl)fenoxy-3,5dif1uorpyridin-2-yl)oxy]benzami din ;
    4-hydroxy- 3-[(4-(N-(l-karboxy - 5- (N-(1-imí noe thyl·)amino)penty1)amino)- 6 -(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxý-3,5 -difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin; a
    4-hydroxy-3-[(4-(N-(l-karboxy-5-(N-(1-iminoethyl)amino) pentyl)amino)-6-(3-(l-methyl)imidazol-2-yl)fenoxy- 3,5-d i f1uorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 3, ve které :
    A znamená skupinu -N= ,
    1 2
    Z a Z znamenají každý na sobě nezávisle skupinu -0- , skupinu -S- , nebo skupinu -OCHj- ,
    R3 a R4 znamenají každý na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu -OR33,
    Rz znamená skupinu -C(NH)NH2, skupinu -C(NH)N(H)S(O)2R16 nebo skupinu -C(NH)N(H)C(0)N(H)R13,
    R3 znamená ureidoskupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -N(R33)R±4, skupinu -N(H)C(0)R33, (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1.2) -ímidazolinylovou skupinu (případně substituovanou
    - 128 * · « · ♦ · · · · a · ·· · · · · « « » ····«·· ·« M · fe «I alkylovou skupinou),
    R3 a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo halogenalkylovou skupinu.
    11,12
    Rz znamená skupinu -O(C(R^®)(R1£))n-Rlz (ve které n je 1 až 6), rIQ každý jednotlivě znamenají navzájem na sobě nezávisle alkylovou skupinu, skupinu -R15-N(R13)C(O)N(R13)R14, skupinu
    -Rl5-N(Rl3)C(NR13)N(R13)R14, skupinu -R15-N(R13)C(NR13)R16, skupinu -Rl3-C(O)OR13, skupinu -R43-C(0)N(R13)R14, skupinu -R15-C(R13)(C(O)OR13)2, skupinu -R15-N(R13)R14, skupinu -R15-SR43, skupinu -R13-OR13, skupinu -R13-S(0)2R16, skupinu -R15-OP(O)(0R13)2> nebo každý ze substituentu znamená aralkyiovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny, halogeny, halogenalkylové skupiny,
    1 3 halogenalkoxyskupiny, kyanoskupinu, skupinu -OR , skupinu
    -N(R13)R14, skupinu -C(O)OR13 , skupinu -C(0)N(R13)R14,
    13 . 13 skupinu -SR , skupinu -S(O)2OR nebo skupinu
    -0P(0)(0R13)2), nebo každý ze substituentu znamená heterocyklylalkylovou skupinu (ve které heterocyklylová skupina je případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny, halogeny, halogenalkylové skupiny, i -1 halogenalkoxyskupiny, kyanoskupinu, skupinu -OR , skupinu
    -C(0)OR13 , skupinu -N(R13)R14, skupinu -C(O)N(R13)R14,
    13 13 skupinu -SR , skupinu -S(O)2OR nebo skupinu
    -0P(0)(OR13)2), rH každý navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu.
    fc · • · v
    129 • · · ·· « · • fc fc · · « « fcfc · « « · ·
    1 13
    RiZ znamená skupinu -C(O)OR nebo skupinu -C(O)N(R33)R14, každý ze substituentů R33 a R34 navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialky1aminokarbonylovou skupinou),
    R33 znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a
    RiO znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou,
    130 nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonyiovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou).
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, ve které :
    1 9
    Z a Z znamenají každý skupinu -0- ,
    1 13
    R znamená atom vodíku nebo skupinu -0R
    R znamená skupinu -C(NH)NH2,
    R znamená (1,2)-tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou methylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou methylovou skupinou) nebo (1,2)-imídazolinylovou skupinu (případně substituovanou methylovou skupinou),
    R4 znamená atom vodíku,
    R3 a R^ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom halogenu,
    R7 znamená skupinu -0(Ο(Κ3θ)(R14))n~R^7 (ve které n je 1 až 6) ,
    R1^ znamená alkylovou skupinu, skupinu -R15-N(Rl3)C(O)N(R13)R14, skupinu
    -R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14, skupinu -R15-N(Rl3)C(NR13)R16, skupinu -R15-C(O)OR13, skupinu -R13-C(0)N(R13)R14, skupinu -R15-C(R13)(C(O)OR13)2, skupinu -R13-N(R13)R14, skupinu -R15-SR13, skupinu -R15-OR13, skupinu -R15-S(0)2R16, skupinu -R15-OP(O)(or13)2.
    nebo R1^ znamená aralkyiovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogeny, halogenalkylové skupiny, hydroxyskupinu skupinu nebo skupinu -OP(0)(OR13)2), nebo R1^ znamená imidazolyl al kýl ovou skupinu nebo indolylalkylovou skupinu, • · • ·
    131 • · · · · · ·
    R33 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
    Ί 9 13
    R znamená skupinu -C(O)OR nebo skupinu -C(O)N(R33)R14, každý ze substituentů R33 a R3^ navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
    R33 znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a
    Ri0 * * znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, ve které :
    1 13
    R znamená skupinu -OR
    Q
    R znamená (1,2)-imidazoiylovou skupinu (případně substituovanou methylovou skupinou) nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou methylovou skupinou),
    R'’ a oba znamenají atom fluoru,
    R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
    1 0
    R znamená alkylovou skupinu, skupinu -R13-N(R13)C(0)N(R13)R14, skupinu -R15-N(R33)C(NR33)R36 nebo skupinu -R13-N(R13)C(NR13)N(R33)R14,
    R^3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a
    R33 znamená skupinu -C(O)OR33.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 9, vybraná ze skupiny zahrnující následující sloučeniny :
    4-hydroxy-3-[(4-(l-ethoxykarbonyl-3-methylbutoxy6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5di fluorpyridin-2-y1)oxy]benzami din ; a
    4-hydroxy-3-[(4-(1-karboxy-3-methy1butoxy-6 -(3(1-methyl)imi dazoli n-2-yl)fenoxy-3 ,5-difluorpy rid in2-yl)oxy]benzamidin.
    132 * · · » « · 4 ► · * · ► * « t · · 4 • · · ·
  11. 11. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčení lidí trpících stavem nemoci charakterizovaným trombotickou aktivitou, vyznačující se tím, že tento prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující :
    1 7
    c.
    i?'
    R ' i li Μ V
    133 ve kterých :
    Q
    A znamená skupinu -C(R°)= nebo -N= ,
    1 2
    Z a Z znamenají každý na sobě nezávisle skupinu 13
    -0- , skupinu -N(R )- , skupinu -S- , nebo skupinu -OCl·^- , R3 a R4 znamenají každý na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -OR33, skupinu -C(O)OR33, skupinu -C(O)N(R33)R34, skupinu -N(R33)R34 , skupinu -N(R33)C(O)R33 nebo skupinu
    -N(H)S(0)2R16,
    O
    R znamená skupinu -C(NH)NH2 , skupinu -C(NH)N(H)OR13, skupinu -C(NH)N(H)C(0)OR16, skupinu -C(NH)N(H)C(0)R13 , skupinu -C(NH)N(H)S(0)2R36 nebo skupinu -C(NH)N(H)C(0)N(H)R33,
    R znamená atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu, ureidovou skupinu,
    1 3 guanidinovou skupinu, skupinu -0R , skupinu -C(NH)NH2 , skupinu -C(NH)N(H)OR33, skupinu -C(0)N(R33)R34, skupinu R15-C(O)N(R13)R14, skupinu -CH(OH)C(0)N(R33)R14, skupinu -N(R33)R34, skupinu -R15-N(R13)R14, skupinu -C(0)0R13, skupinu -R15-C(O)OR13, skupinu -N(R33)C(0)R33 , (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), a R° každý na sobě nezávisle představuje samostatně atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -N(R33)R34, skupinu -C(0)0R33, skupinu -C(O)N(R33)R34, skupinu -C(O)N(R13)CH2C(O)N(R13)R14, skupinu -N(R33)C(O)N(R13)R34, skupinu -N(R33)C(O)R34, skupinu -N(R33) S (0) 2R36 nebo skupinu -N(R13)C(O)N(R13)-CH2C(O)N(R13)R14 ,
    R7 znamená skupinu -N(R9)-(C(Κ3θ)(R33))n-R33 (ve které
    134 • * 4 4 4 4 4 k 4 4 4 k 4 4 « » 4 4 «
    4 4 4 4 n je 1 až 4) nebo skupinu -0-(C(R10)(R11))n~R12 (ve které n je 1 až 6),
    O
    R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo atom halogenu,
    R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R -C(0)0R » skupinu
    -R15-C(O)N(R13)R14, skupinu -R15-N(R13)R14, skupinu
    -R15-CH(N(R13)R14)C(O)OR13 nebo skupinu -R15S(O)2R16, rIQ každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamenají alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, skupinu -C(O)OR13, skupinu -R^^_c(0)0R13, skupinu
    -R15-C(O)N(R13)R14, skupinu -C(0)-R15-N(R13)R14, skupinu -R15-C0R13, skupinu -R15-C0N(R13)N(R13)R14, skupinu -R15-C(R13)(OR13)-R15-N(R13)R14, skupinu
    -C(R13)(OR13)C(O)OR14, skupinu -Rl5-C(R13)(C(O)OR13)2, skupinu -C(R13)(N(R13)R14)C(O)OR13, skupinu -R15-C(R13)(N(R13)R14)C(O)OR13, skupinu -C(R13)(OR13)R14, skupinu -R13-N (R13) R14 , skupinu -R^-NiR^jCÍOiOR^ , skupinu -R15-N(R13)C(0)R14, skupinu -R15-N(R13)C(NR13)R16, skupinu -R15-N(R13)S(O)2R16, skupinu -R15-N(R13)C(0)N(R13)R14, skupinu -R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14, skupinu -R15-N(R13)C(NR13)N(R13)N(R13)R14, skupinu -R15-N(R13)-R15-C(R13)(N(R13)R14)C(O)OR13), skupinu -R15-N(R13)S(O)R14, skupinu -Rl5OR13, skupinu -R150N(R13)C(NR13)N(R13)R14, skupinu -Rl5OS(0)2OR13, skupinu -R15-P(O)(OR13)R14, skupinu -R15-OP(0)(OR13)2, skupinu -Rl5_p(0) (OR13) 2, skupinu -R^-SR13, skupinu -R15-S-R15-C(O)OR13, skupinu -R15-S-R15-N(R13)R14, skupinu -R15-S-R15-C(R13)(N(R13)R14)C(0)OR13, skupinu -R15-S-R15-N(R13)C(O)OR13, skupinu
    -R15-S-R15-N(R13)C(O)R13, skupinu
    135 • fl • flfl
    -R15-S-S-R15-C(R13)(N(R13)R14)C(0)OR13, skupinu -R15-SC(0)N(R13)R14, skupinu -R15-SC(S)N(R13)R14, skupinu -R15-S(O)R13, skupinu -R15-S(O)2R16, skupinu -R15-S(O)OR13, skupinu -R15-S(O)2OR13, skupinu -R15-S(O)2N(R13)R14 nebo skupinu -R15-S(O)(NR13)R14, nebo každý ze substituentů Η3θ znamená arylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny, halogeny, halogenalkylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, nitroskupinu, skupinu -OR , skupinu -SR·*·3, skupinu -N (R33) R34, skupinu -C(O)OR33 , skupinu -C(O)N(R33)R34, skupinu -S(O)2OR33 nebo skupinu -0P(0)(OR13)2), nebo každý ze substituentů R^-θ znamená aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny, halogeny, halogenalkylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR·*·3, skupinu -SR*3, skupinu -N (R33) R34, skupinu -C(O)OR33, skupinu -C(0)N(R13)R34, skupinu -S(O)2OR13 nebo skupinu -0P(0)(OR33)2), nebo každý ze substituentů Ρ3θ znamená heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny, halogeny, halogenalkylové skupiny,
    1 3 halogenalkoxyskupiny, aralkýlové skupiny, skupinu -OR , skupinu -C(O)OR33 , skupinu -N(R33)R34, skupinu -C (0) N (R33) R*·4 , skupinu -S(O)2OR33 nebo skupinu -0P(0)(OR13)2) , nebo každý ze substituentů R3^** znamená heterocyklylovou skupinu (ve které heterocyklylovy zbytek je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny, halogeny.
    136 • · · ···* • · halogenalkylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, aralkylové skupiny, skupinu -OR13, skupinu -SR·*·3, skupinu -C(O)OR13, skupinu -N(R13)R14, skupinu -C(O)N(R13)R14 , skupinu -S(O)2OR13 a skupinu -0P(0)(OR13)2), nebo každý ze substituentu R^-θ znamená adamantylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou,
    -i a -j a Ί a skupinou -OR , skupinou -SR , skupinou -C(O)OR'LJ, skupinou -N(R13)R14, skupinou -C(0)N(R13)R14, skupinou -S(O)2OR13 a skupinu -OP(0)(OR13)2), nebo každý ze substituentů R1^ znamená adamantylalkylovou skupinu (ve které adamantylová skupina je případně substituovanou alkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, skupinou -OR13, skupinou -SR13, skupinou -C(0)0R13, skupinou
    -N(R13)R14, skupinou -C(O)N(Rl3)R14, skupinou -S(O)2OR13 a skupinu -OP(0)(OR13)2) ,
    R11 každý navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,
    JO ft 1
    R znamená skupinu -C(0)OR J nebo skupinu -C(0)N(R13)R14, každý ze substituentů R13 a R14 navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylami novou skupinou, nitroškupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou.
    137 fc · · alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),
    R33 znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a
    R33 znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), ve formě jediného stereoisomeru nebo ve formě směsi těchto stereoisomerů, a dále farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin.
  12. 12. Způsob léčení lidí, které trpí stavem nemoci charakterizovaným trombitickou aktivitou, vyznačující se tím, že tento postpu zahrnuje podání lidskému organizmu, který potřebuje toto léčení, terapeuticky účinného množství sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující následující sloučeniny:
    138 • » · φφφ φ φ φ φφ • · φ φφφφ φ φ φ « φ φ φφ
    A 1 - x A · . S · ·. /. >·. r-. y v. -7 ?, P , , . R 3 \ 1 < /w : k xii 1 1 : Τ' Í Ϊ ’ ! i ' , J y · .... ' fi5' V R 4 ' ' ! i 1 i 1 'J y '-y R* i _ r i, 3 7 Γ
    R i q - 2 Τ>·'Ί (lil RS R . q $ íhr z] j. Λ V Ύ y y\ 'xy ~χχ · 1 J i i i II k X ) N ··. χ·. L \ X X·' -<·'< i i “ 4 R i. R r? L R P ' 15 '
    ; - R \ T R · R , 7 P J -· 1 i 1; y- . '^.X X. ...z..' χ. y· !' <y... 1 , '•x x ' '· ' 1 '''V··' . ’ · ' '' 1 ' í (Ví. i''· 1 I í' ý '' ' ( v >·.' χ N 1 k J x v.'. N L ' R °'-x·' 4 J X.. ' . R1 R 2 I í R ~ R ' R7
    R \ X'· p 'y χ .···;' r _ I 1 y;y /Hs xZ: .,· J yz* k Ř 7 R 3 kS (Vlil·; .Ί R 4 ve kterých : A znamená skupinu -C(r8)= nebo - N= , Z3 a Z2 znamenaj í každý na sobě nezávisle skupinu -0- , skupinu -N(R13)- , skupinu -S- , nebo skupinu -OCH R1 a R4 znamenaj i každý na sobě nezávisle atom vod
    atom halogenu, alkylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -OR33, skupinu -C(0)0R33, skupinu -C(O)N(R13)R34, skupinu f
    139 • ·« * ·
    -N(R33)R34 , skupinu -N(R33)C(O)R33 nebo skupinu -N(H)S(O)2R16,
    R^ znamená skupinu -C(NH)NH2 , skupinu -C(NH)N(H)OR33, skupinu -C(NH)N(H)C(0)0R3^, skupinu -C(NH)N(H)C(O)R33 , skupinu -C(NH)N(H)S(0)2R16 nebo skupinu -C(NH)N(H)C(O)N(H)R13,
    R znamená atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, nitroskupinu, aminovou skupinu, ureidovou skupinu, guanidmovou skupinu, skupinu -OR , skupinu -C(NH)NH2 , skupinu -C(NH)N(H)OR33, skupinu -C(0)N(R33)R34, skupinu R35-C(O)N(R33)R14, skupinu -CH(OH)C(O)N(Rl3)R14, skupinu -N(R13)R34, skupinu -R35-N(R13)R34, skupinu -C(O)OR13, skupinu -R33-C(O)OR33, skupinu -N(R33)C(0)R33, (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazol ylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),
    R3 a každý na sobě nezávisle představuje samostatně atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -N(R33)R34, skupinu -C(O)OR33, skupinu -C(0)N(R33)R34, skupinu -C(O)N(R13)CH2C(O)N(R33)R14, skupinu -N(R13)C(0)N(R13)R14, skupinu -N(R33)C(O)R34, skupinu -N(R33)S(0)2R3^ nebo skupinu -N(R33)C(O)N(R33)-CH2C(O)N(R33)R14 ,
    R3 znamená skupinu -N(R^)-(C(R3^)(R* 3))n-R3^ (ve které n je 1 až 4) nebo skupinu -0-(C(R3Q)(R13))p-R33 (ve které n je 1 až 6) ,
    R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo atom halogenu,
    R^ znamená atom vodíku, skupinu, aralkylovou skupinu, -R33-C(O)N(R13)R34, skupinu -R alkylovou skupinu -R 15-N(R13)R skupinu, arylovou 13-C(0)OR33, skupinu
    14 .
    , skupinu
    140 »·**·*«
    -R15-CH(N(R13)R14)C(O)OR13 nebo skupinu -R15S(0)2R36,
    R30 každý jednotlivě a na sobě nezávisle znamenají alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, skupinu -C(O)OR33, skupinu -R33-C(O)OR33, skupinu
    -R15-C(O)N(R13)R14, skupinu -C(0)-R15-N(R33)R34, skupinu -R35-COR13, skupinu -R15-CON(R33)N(R33)R34, skupinu -R15-C(R13)(OR13)-R35-N(R33)R14, skupinu
    -C(R33)(OR13)C(O)OR14, skupinu -R15-C(R13)(C(O)OR13)2, skupinu -C(R13)(N(R33)R34)C(O)OR33, skupinu -R15-C(R13)(N(R33)R34)C(O)OR33, skupinu -C(R13)(OR13)R14, skupinu -R33-N(R33)R34, skupinu -R3^-N(R33)C(O)OR3^, skupinu -Rl5-N(R13)C(O)R14, skupinu -R15-N(R13)C(NR33)R16, skupinu -R35-N(R33)S(O)2R16, skupinu -Rl5-N(R13)C(0)N(R13)R34, skupinu -R35-N(R33)C(NR33)N(R33)R14, skupinu -R15-N(R33)C(NR33)N(R13)N(R13)R14, skupinu -R15-N(R33)-R35-C(R33)(N(R33)R34)C(O)OR33), skupinu -R35-N(R13)S(O)R34, skupinu -R15OR13, skupinu -R15ON(R13)C(NR13)N(R13)R14, skupinu -R15OS(0)2OR13, skupinu -Rl5-P(O)(OR13)R14, skupinu -R15-OP(0)(OR13)2, skupinu -R15-P(O)(OR13)2, skupinu -R35-SR13, skupinu -R35-S-R15-C(O)OR13, skupinu -R35-S-R15-N(R33)R14, skupinu -R15-S-R35-C(R13)(N(R13)R34)C(O)OR13, skupinu -R15-S-R35-N(R33)C(O)OR33, skupinu
    -R35-S-R15-N(R13)C(O)R13, skupinu
    -R15-S-S-R35-C(R33)(N(R33)R34)C(O)OR33, skupinu
    -R35-SC(O)N(R33)R14, skupinu -Rl5-SC(S)N(R13)R14, skupinu -R35-S(O)R13, skupinu -Ri5-S(O)2R36, skupinu -R15-S(0)OR13, skupinu -R33-S(O)2OR33, skupinu -R33-S(0)2N(R33)R34 nebo skupinu -R1S-S(O)(NR13)R34, nebo každý ze substituentů R znamená arylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více
    141 • · · * · ···«·«« · · «· substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny, halogeny, halogenalkylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, nitroskupinu, skupinu -OR , skupinu -SR13, skupinu -N(R13)R14, skupinu -C(O)OR13 , skupinu -C(0)N(R13)R14, skupinu -S(0)20P13 nebo skupinu -0P(0)(OR13)2), nebo každý ze substituentů znamená aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny, halogeny, halogenalkylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR13, skupinu -SR13, skupinu -N(R13)R14, skupinu -C(O)OR13, skupinu -C(O)N(R13)R14, skupinu -S(O)2OR13 nebo skupinu -OP(0)(OR13)2), nebo každý ze substituentů R1^ znamená heterocyklylovou skupinu (případné substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny, halogeny, halogenalkylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, aralkylové skupiny, skupinu -OR13, skupinu -C(O)OR13 , skupinu -N(R13)R14, skupinu
    -C(0)N(R13)R14, skupinu -S(O)2OR13 nebo skupinu
    -OP(0)(OR13)2), nebo každý ze substituentů R znamená heterocyklylovou skupinu (ve které heterocyklylový zbytek je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny, halogeny, halogenalkylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, aralkylové skupiny, skupinu -OR13, skupinu -SR13, skupinu -C(0)0R13, skupinu -N(R13)Rl4, skupinu -C(0)N(R13)R14, skupinu -S(O)2OR13 a skupinu -0P(0)(0R13)2), nebo každý ze substituentů R1^ znamená adamantylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou,
    142 fc fcfcfc • » · 4 « fcfc 4 ·« *· skupinou -OR33, skupinou -SR33, skupinou -C(O)OR33, skupinou -N(R33)R34, skupinou -C(O)N(R33)R34, skupinou -S(O)2OR33 a skupinu -OP(0)(OR33)2), nebo každý ze substituentů Ρ3θ znamená adamantylalkylovou skupinu (ve které adamantylová skupina je případně substituovanou alkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, skupinou -OR33, skupinou -SR33, skupinou -C(O)OR33, skupinou
    -N(R33)R34, skupinou -C(O)N(R33)R34, skupinou -S(O)2OR33 a skupinu -OP(0)(OR33)2), i i
    R každý navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,
    19 13
    R ύ znamená skupinu -C(O)OR J nebo skupinu -C(O)N(R33)R14, každý ze substituentů R33 a R34 navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),
    R33 znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo
    143 • « • · «··* · » ·»* ·«·» ·· ·· »« «t rozvětveným řetězcem, a
    R1^ znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbony1ovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), ve formě jediného stereoisomeru nebo ve formě směsi těchto stereoisomerů, a dále farmaceuticky přijatelných solí Odvozených od těchto sloučenin.
CZ982550A 1996-02-12 1997-02-07 Benzamidinové deriváty substituované aminokyselinovými nebo hydroxykyselinovými deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití těchto látek jako protisrážecích činidel CZ255098A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/599,834 US5994375A (en) 1996-02-12 1996-02-12 Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ255098A3 true CZ255098A3 (cs) 1999-01-13

Family

ID=24401285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ982550A CZ255098A3 (cs) 1996-02-12 1997-02-07 Benzamidinové deriváty substituované aminokyselinovými nebo hydroxykyselinovými deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití těchto látek jako protisrážecích činidel

Country Status (23)

Country Link
US (4) US5994375A (cs)
EP (1) EP0888271B1 (cs)
JP (1) JP3762790B2 (cs)
KR (1) KR19990082480A (cs)
CN (1) CN1211232A (cs)
AT (1) ATE265409T1 (cs)
AU (1) AU715992B2 (cs)
CA (1) CA2245925A1 (cs)
CZ (1) CZ255098A3 (cs)
DE (1) DE69728869T2 (cs)
DK (1) DK0888271T3 (cs)
ES (1) ES2221032T3 (cs)
HU (1) HU223604B1 (cs)
IL (1) IL125285A (cs)
NO (1) NO312834B1 (cs)
NZ (1) NZ326452A (cs)
PL (1) PL186474B1 (cs)
PT (1) PT888271E (cs)
RU (1) RU98117078A (cs)
SK (1) SK283306B6 (cs)
UA (1) UA51694C2 (cs)
WO (1) WO1997029067A1 (cs)
ZA (1) ZA971183B (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2208737T3 (es) * 1995-03-10 2004-06-16 Berlex Laboratories, Inc. Derivados de benzamidina, su preparacion y su utilizacion como anticoagulantes.
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
AU723999B2 (en) 1996-09-12 2000-09-07 Schering Aktiengesellschaft Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US6004985A (en) * 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
US6686364B2 (en) 1997-12-08 2004-02-03 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6140351A (en) * 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
DE69821985T2 (de) * 1997-12-19 2005-05-04 Schering Ag Ortho-anthranilamide derivate als antikoagulantien
US6262088B1 (en) * 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) * 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
WO2000039102A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Du Pont Pharmaceuticals Company THROMBIN OR FACTOR Xa INHIBITORS
US6350761B1 (en) * 1999-07-30 2002-02-26 Berlex Laboratories, Inc. Benzenamine derivatives as anti-coagulants
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
ES2254385T3 (es) 2000-02-29 2006-06-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa.
EP1323189A2 (en) * 2000-09-13 2003-07-02 Shipley Company LLC Electronic device manufacture
JP4087577B2 (ja) 2001-03-30 2008-05-21 富士フイルム株式会社 ヘテロ環連結体を含有する写真処理組成物及び画像形成方法
EP1465869B1 (en) 2001-12-21 2013-05-15 Exelixis Patent Company LLC Modulators of lxr
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
TW200409629A (en) * 2002-06-27 2004-06-16 Bristol Myers Squibb Co 2,4-disubstituted-pyridine N-oxides useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
DK1569912T3 (en) 2002-12-03 2015-06-29 Pharmacyclics Inc 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors.
WO2008057972A1 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor xa inhibitor
CA2920996A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US7989465B2 (en) * 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB824908A (en) * 1958-06-03 1959-12-09 May & Baker Ltd Improvements in or relating to triazine derivatives
JPS5922697B2 (ja) * 1976-01-13 1984-05-28 エーザイ株式会社 ビス−（メタ−アミジノフエノキシ）−化合物
JPH0813834B2 (ja) * 1990-08-01 1996-02-14 日東紡績株式会社 トリペプチド誘導体及びそれを有効成分とする蛋白分解酵素阻害剤
US5451700A (en) * 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
EP0518818A3 (en) * 1991-06-11 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Arylethers, their manufacture and use as medicament
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
JP3194953B2 (ja) * 1992-02-14 2001-08-06 コルバス・インターナショナル、インコーポレイテッド 血栓症抑制剤
DE4213919A1 (de) 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
TW234077B (cs) * 1992-07-17 1994-11-11 Shell Internat Res Schappej B V
AU675981B2 (en) * 1992-12-02 1997-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors
CA2151044A1 (en) * 1992-12-15 1994-06-23 Terence K. Brunck Novel inhibitors for factor xa
US5332822A (en) * 1992-12-24 1994-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors
EP0684830B1 (en) 1993-02-12 1999-06-16 Corvas International, Inc. Inhibitors of thrombosis
US5633381A (en) * 1994-07-05 1997-05-27 Berlex Laboratories, Inc. (Z,Z), (Z,E) and (E,Z) isomers of substituted bis(phenylmethylene)cycloketones
IL115420A0 (en) * 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
ES2208737T3 (es) 1995-03-10 2004-06-16 Berlex Laboratories, Inc. Derivados de benzamidina, su preparacion y su utilizacion como anticoagulantes.
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5612363A (en) * 1995-06-02 1997-03-18 Berlex Laboratories, Inc. N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants
US5849759A (en) 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
US5753635A (en) 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
US5693641A (en) * 1996-08-16 1997-12-02 Berlex Laboratories Inc. Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
AU723999B2 (en) * 1996-09-12 2000-09-07 Schering Aktiengesellschaft Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US6004985A (en) * 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants

Also Published As

Publication number Publication date
NO312834B1 (no) 2002-07-08
DK0888271T3 (da) 2004-08-16
NO983671D0 (no) 1998-08-11
NO983671L (no) 1998-09-11
NZ326452A (en) 2000-02-28
AU715992B2 (en) 2000-02-17
EP0888271A1 (en) 1999-01-07
EP0888271B1 (en) 2004-04-28
ZA971183B (en) 1997-09-18
ES2221032T3 (es) 2004-12-16
KR19990082480A (ko) 1999-11-25
WO1997029067A1 (en) 1997-08-14
DE69728869T2 (de) 2005-01-05
IL125285A (en) 2002-11-10
JP2000505431A (ja) 2000-05-09
PT888271E (pt) 2004-09-30
US6166088A (en) 2000-12-26
PL186474B1 (pl) 2004-01-30
US5994375A (en) 1999-11-30
CN1211232A (zh) 1999-03-17
JP3762790B2 (ja) 2006-04-05
PL328412A1 (en) 1999-01-18
RU98117078A (ru) 2000-06-10
HUP9902017A3 (en) 2000-06-28
UA51694C2 (uk) 2002-12-16
IL125285A0 (en) 1999-03-12
HUP9902017A2 (hu) 1999-09-28
HU223604B1 (hu) 2004-10-28
US6071912A (en) 2000-06-06
US6242454B1 (en) 2001-06-05
EP0888271A4 (en) 2000-03-15
CA2245925A1 (en) 1997-08-14
ATE265409T1 (de) 2004-05-15
DE69728869D1 (de) 2004-06-03
SK283306B6 (sk) 2003-05-02
SK109298A3 (en) 1999-02-11
AU1454897A (en) 1997-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ255098A3 (cs) Benzamidinové deriváty substituované aminokyselinovými nebo hydroxykyselinovými deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití těchto látek jako protisrážecích činidel
JP3768244B2 (ja) 抗凝固薬としてのチオ酸から誘導された単環式ｎ―複素環式化合物
DE69929463T2 (de) Polyhydroxylierte heterocyclische derivate als antikoagulanten
US6008234A (en) Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US6265404B1 (en) Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
CZ177698A3 (cs) Naftyl-substituované benzimidazolové deriváty působící jako anti-koagulační činidla, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití těchto látek
KR20000068177A (ko) 퓨린 유도체 및 항응혈제로서 그의 용도
MXPA99002396A (en) Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid or cycl ic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic