NO312834B1 - Forbindelser og farmasöytisk preparat inneholdende nevnte forbindelse som er nyttig ved behandling av et menneske med ensykdomstilstand kjennetegnet ved trombotisk virkning - Google Patents

Forbindelser og farmasöytisk preparat inneholdende nevnte forbindelse som er nyttig ved behandling av et menneske med ensykdomstilstand kjennetegnet ved trombotisk virkning Download PDF

Info

Publication number
NO312834B1
NO312834B1 NO19983671A NO983671A NO312834B1 NO 312834 B1 NO312834 B1 NO 312834B1 NO 19983671 A NO19983671 A NO 19983671A NO 983671 A NO983671 A NO 983671A NO 312834 B1 NO312834 B1 NO 312834B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxy
methyl
phenoxy
amino
difluoropyridin
Prior art date
Application number
NO19983671A
Other languages
English (en)
Other versions
NO983671L (no
NO983671D0 (no
Inventor
Monica Kochanny
Raju Mohan
Michael M Morrissey
Howard P Ng
Weiya Yun
Original Assignee
Berlex Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Berlex Lab filed Critical Berlex Lab
Publication of NO983671D0 publication Critical patent/NO983671D0/no
Publication of NO983671L publication Critical patent/NO983671L/no
Publication of NO312834B1 publication Critical patent/NO312834B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/20—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with no nitrogen atoms directly attached to a ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/30—Only oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/38—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse er rettet på benzamidinderivater som er substituert med aminosyre og hydroksy-syréderivater som er nyttige som antikoaguleringsmidler. Foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene ifølge oppfinnelsen og fremgangsmåter for anvendelse av forbindelsene for behandling av sykdomstilstander som ertrombotisk virkning.

Description

Område for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse er rettet på monosykliske N-heterosykliske forbindeler og deres farmasøytisk aksepterbare salter, som hemmer enzymet faktor Xa, og er derved nyttige som antikoaguleringsmidler. Den vedrører også farmasøytiske preparater som inneholder derivatene eller deres farmasøytiske salter.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Faktor Xa er et medlem av den trypsinlignende serinpro-teaseklassen av enzymer. En en-til-en binding av faktorene Xa og Va med kalsiumioner og fosfolipid danner protrombinasekomplekset som overfører protrombin til trombin. Trombin overfører igjen fibrinogen til fibrin som polymeriserer for å danne uløselig fibrin.
I koaguleringskaskaden er protrombinasekomplekset det konvergerende punkt for eksterne (overflateaktiverte) og interne (karskadevevsfakt or) baner (Biochemistry (1991), Vol.30, side 10363; og Cell (1988), Vol.53, s.505-518). Modellen for koaguleringskaskaden er blitt forbedret ved oppdagelsen av virk-ningsmåten av vevsfaktorbaneinhibitoren (TFPI) (Seminars in Hematology (1992), Vol.29, s.159-161). TFPI er en kretsløps-multidomen serin proteaseinhibitor med tre Kunitz-type domener som konkurrerer med faktor Va for fri faktor Xa. Når det først er dannet, blir det binære komplekset av faktor Xa og TFPI en sterkt virkende inhibitor for faktor Vila og vevsfaktorkom-plekset.
Faktor Xa kan bli aktivert av to forskjellige komp-lekser, av vevsfaktor-VIIa-kompleks på "Xa burst"-banen og av faktoren IXa-VIIa-komplekset (TENase) av "sustained Xa"-banen i-_ koaguleringskaskaden. Etter karskade aktiveres "Xa burst"-banen via vevsfaktor (TF). Oppregulering av koaguleringskaskaden finner sted via øket produksjon av faktor Xa via "sustained Xa"-banen. Nedregulering av koaguleringskaskaden finner sted ved dannelsen av faktor Xa-TFPI-komplekset, som ikke bare fjerner faktor Xa-men også hemmer ytterligere faktordannelsen via "Xa burst"-banen. Koaguleringskaskaden blir derfor naturlig regulert av faktor Xa. Den primære fordel av hemmende faktor Xa fremfor trombin for å forhindre koagulering er den fokale rolle av faktor Xa sammenlignet med de multiple funksjoner av trombin. Trombin ikke bare katalyserer overføringen av fibrinogen til fibrin, faktor VIII til Villa, faktor V til Va og faktor XI til Xla, men også aktiverer trombocytter, er en monocytisk kjemotaktisk faktor, og mitogen for lymfocytter og glatt muskulatur-celler. Trombin aktiverer protein C, in vivo antikoaguleringsinaktiva-oren av faktorer Va og Vila, når de er bundet til trombomodulin. I kretsløpet blir trombinen hurtig inaktivert av antitrombin III (ATIII) og heparinkofaktor II (HCII) i en reaksjon som er kata-lysert av heparin eller andre proteoglykan-ledsagende glykosam-inoglykaner, hvor trombin i vevene er inaktivert av proteasen, nexin. Trombin utfører sine multiple cellulære aktiviserings-funksjoner gjennom en unik "fiksert ligand" trombinreseptor (Cell (1991), Vol.64, s.1057), som krever det samme anioniske bindested og aktive sted som benyttes ved fibrinogenbinding og spalting og ved trombomodulinbinding og protein C-aktivering. En uensartet gruppe av in vivo molekylmål konkurrerer således om å binde trombin og de påfølgende proteolytiske begivenheter vil ha meget forskjellige fysiologiske konsekvenser, avhengig av hvilken celletype og hvilken reseptor, modulator, substrat eller inhibitor binder trombin.
Publiserte data med proteinene antistasin og blod-midd-antikoagulerende peptid (TAP) viser at faktor Xa inhibitorer er virkningsfulle antikoaguleringsmidler (Thrombosis and Haemostasis (1992), Vol.67, s.371-376; og Science (1990), Vol.248, s.593-596) .
Det aktive stedet for faktor Xa kan bli blokkert av enten en mekanisme basert eller en fastbindende inhibitor (en fastbindende inhibitor adskiller seg fra en mekanismebasert inhibitor ved at den mangler en kovalent binding mellom enzymet-_. og inhibitoren). Det er kjent to typer av mekanismebaserte inhibitorer, reversible og irreversible, som adskiller seg ved hvor lett enzym-inhibitorbindingen lar seg hydrolysere (Thrombosis Res. (1992), Vol.67, s.221-231; og Trends Pharmacol.Sei.
(1987), Vol.8, s.303-307) . En serie av guanidinforbindelser er eksempler på fastbindende inhibitorer (Thrombosis Res. (1980), Vol.19, s.339-349).
Arylsulfonyl-arginin-piperidinkarboksylsyrederivater har også vist seg å være fastbindende inhibitorer av trombin (Biochem. (1984), Vol.23, s.85-90) såvel som en serie av aryl-amidin-inneholdende forbindelser, som omfatter 3-amidinofenyl-aryl-derivativer (Thrombosis Res. (1983), Vol.29, s.635-642). og bis(amidino)benzyl-sykloketoner (Thrombosis Res. (1980), Vol.17, s.545-548). Imidlertid viser disse forbindelsene dårligst sele-ktivitet for faktor Xa.
Beslektet kjent teknikk
Europeisk publisert patentsøknad 0 540 051 (Nagahara et al.) beskriver aromatiske amidinderivater som er angitt å være i stand til å utvise en sterk antikoagulerende virkning gjennom reversibel hemning av faktor Xa.
Syntesene av a,a '-bis(amidinobenzyliden)sykloalkanoner og a, a'-bis(amidino-benzyl)sykloalkanoner er beskrevet i Pharm-azie (1977), Vol.32, Nr.3, s.141-145. Disse forbindelsene er beskrevet å være serinproteaseinhibitorer.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse er rettet på forbindelser eller deres farmasøytisk aksepterbare salter som hemmer human faktor Xa og er derfor nyttige som farmakologiske midler for behandling av sykdomstilstander som er karakterisert ved trombotisk virkning.
Et trekk ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således forbindelser med den følgende formel:
hvori: A er -N=;
Z<1> og Z<2> er hver -0- ;
R<1> er -OR<13>;
R<2> er C(NH)NH2;
R<3> er (1,2)-imidazolyl (eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl)
eller (1,2)-imidazolinyl (eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl);
R<4> er hydrogen;
R<5> og Rs er begge fluor;
R<7> er -N(R<9>) - (C (R10) (R<xl>))n-R<12> (hvor n er 1);
R9 er hydrogen eller Ci-C6-alkyl;
R1<0> er d-Cs-alkyl, -R15-N (R13) C (NR13) R16, -R15-N(R13) C (NR<13>) N (R13)R1<4>
eller -R15-N (R13) R14 ;
R<11> er hydrogen eller Ci-C6-alkyl;
R<12> er -C(0)OR<13>;
R<13> er hydrogen eller Ci-C6-alkyl;
R<14> er hydrogen eller Ci-C6-alkyl;
R<15> er en rettkjedet eller forgrenet Ci-Ce-alkylenkjede; og
R<16> er Cx-Cg-alkyl.
Ved et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse blir skaffet tilveie preparater som er nyttige for å behandle et menneske som har en sykdomstilstand karakterisert ved trombotisk virkning, hvilke preparater omfatter en terapeutisk virksom mengde ifølge oppfinnelsen som beskrevet ovenfor, eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, og et farmasøytisk aksepterbart hjelpestoff.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Definisj oner
Som anvendt i beskrivelsen og kravene har, dersom intet annet er angitt, de følgende betegnelser den angitte betydning: "Alkyl" betyr et rett eller forgrenet, monovalent eller divalent radikal som bare består av karbon og hydrogen, som ikke inneholder umettethet og som har fra en til seks karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl (iso-propyl), n-butyl, n-pentyl, 1,1-dimetyletyl (t-butyl) og lignende.
"Alkylen" betyr et rett eller forgrenet, divalent radikal som bare består av karbon og hydrogen, og som ikke inneholder umettethet og som har fra en til seks karbonatomer, f.eks. metylen, etylen, propylen, n-butylen og lignende.
"Amidino" betyr radikalet -C(NH)-NH2.
"(1,2)-imidazolyl" betyr et imidazolylradikal som er substituert i 1- eller 2-stillingen.
"(1,2)-imidazolinyl" betyr et 4,5-dihydroimidazolyl-radikal substituert enten i 1- eller 2-stillingen.
"Valgfri" eller "eventuell" betyr at den påfølgende angitte hendelse kan eller kan ikke finne sted, og at beskrivelsen omfatter tilfeller hvor hendelsene eller omstendighetene finner sted og tilfelle hvor hendelsene ikke finner sted. F.eks.
finner sted og tilfelle hvor hendelsene ikke finner sted. F.eks. betyr "eventuelt substituert (1,2)-imidazolyl" at imidazolylrad-ikalet kan eller kan ikke være substituert og at beskrivelsen omfatter både substituerte imidazolylradikaler og imidazolylradikaler uten substitusjon.
"Farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter" betyr de salter som bibeholder den biologiske virkning og egenskaper av de frie basene, som ikke er biologisk eller på annen måte uønsket, og som dannes av uorganiske syrer slik som saltsyrer, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende, og organiske syrer slik som eddiksyre, trifluoreddiksyre, pro-pionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, maleinsyre, mal-onsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-tol-uensulfonsyre, salicylsyre og lignende.
"Farmasøytisk aksepterbare baseaddisjonssalter" betyr de salter som bibeholder den biologiske aktivitet og egenskaper av de frie syrene, men som ikke er biologisk eller på annen måte uønsket. Disse saltene fremstilles ved tilsetning av en uorgan-isk base eller en organisk base til den frie syren. Salter avledet fra uorganiske baser omfatter, men er ikke begrenset til, natrium, kalium, litium, ammonium, kalsium, magnesium, jern, zink, kopper, mangan, aluminiumsalter og lignende. Foretrukne uorganiske salter er ammonium, natrium, kalium, kalsium og mag-nesiumsalter. Salter avledet fra organiske baser omfatter, men er ikke begrenset til, salter av primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer som omfatter naturlig forekommende substituerte aminer, sykliske aminer og basiske ionebyttehar-pikser, slik som isopropylamin, trimetylamin, dietylamin, tri- - etylamin, tripropylamin, etanolamin, 2-dimetylaminoetanol, 2-dietylaminoetanol, trimetamin, disyklohexylamin, lysin, arginin, histidin, koffein, prokain, hydrobamin, kolin, betain, etylen-diamin, glukosamin, metylglukamin, teobromin, puriner, pipera-zin, piperidin, N-etylpiperidin, polyaminharpikser og lignende. Særlig foretrukne organiske baser er isopropylamin, dietylamin, etanolamin, trimetamin, disyklohexylamin, kolin og koffein.
"Terapeutisk virksomme mengder" betyr mengden av en forbindelse av formel (I) som, når den administreres til et menneske som har behov for dette, er tilstrekkelig til å oppnå
behandling, som angitt nedenfor, for sykdomstilstander som er karakterisert av trombotisk virkning. Mengden av en forbindelse av formel (I) som utgjør en "terapeutisk virksom mengde" vil variere avhengig av forbindelsen, sykdomstilstanden og hvor alvorlig denne er, og alderen til mennesket som behandles, men kan bestemmes rutinemessig av fagmannen på området under hensyn-tagen til sin kunnskap og til den teknikk som er kjent herfra.
"Å behandle" eller "behandling" som anvendes her betyr behandlingen av en sykdomstilstand i et menneske hvor sykdomstilstanden er karakterisert ved trombotisk virkning; og omfatter :
(i) å hindre sykdomstilstanden fra å finne sted i et menneske, særlig når et slikt menneske er predisponert ovenfor sykdomstilstanden men er ikke diagnostisert til å ha denne; (ii) å hemme sykdomstilstanden, det vil si å stoppe dens utvikling; eller (iii) å lindre sykdomstilstanden, det vil si å forår-sake regresjon av sykdomstilstanden.
Utbyttet av hver av reaksjonene som er beskrevet ovenfor er uttrykt som prosent av det teoretiske utbyttet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eller deres far-masøytisk aksepterbare salter, kan ha asymmetriske karbonatomer i sin struktur. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytisk aksepterbare salter kan derfor eksistere i enkle stereoisomerer, racemater, og som blandinger av enantiomerer og diastereomerer. Alle slike enkle stereoisomerer, racemater og blandinger derav er ment å omfattes av oppfinnelsens omfang.
Nomenklaturen som anvendes her er en modifisert form av I.U.P.A.C.-systemet hvor forbindelsene ifølge oppfinnelsen er betegnet som derivater av benzamidin. En forbindelse ifølge oppfinnelsen valgt fra formel (I), det vil si
hvori A er -N=;Z<1> og Z<2> er begge -0-; R<1> er hydroksy; R<2> er -C(NH(NH2; R3 er l-metylimidazolin-2-yl; R4 er hydrogen; R<5> og R<6 >er begge fluor; R<7> er -N (R9) - (C (R<10>) (R<xl>))n-R<12> hvor n er 1, R<9> er metyl, R<10> er metyl, R11 og R<12> er -C(0)OR<13> hvor R<13> er hydrogen, blir betegnet som 4-hydroksy-3-[(4-( N- (l-karboksy-5-amino-pentyl)amino)-6-(3-(1-metyl)imidazolin-2-yl)-fenoksy-3,5-di-fluorpyridin-2-yl)-oksyl] benzamidin.
Anvendelse og administrering
A. Anvendelse
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er inhibitorer av faktor Xa og er derfor nyttige ved sykdomstilstander som er karakterisert ved trombotisk virkning basert på faktor Xa's rolle i koaguleringskaskaden (se Bakgrunn for oppfinnelsen, ovenfor) . En primær indikasjon for forbindelsene er forebyggelse når det gjelder langtidsrisikoen etter hjerteinfarkt. Ytterligere indikasjoner er forebyggelse ved dyp venetrombose (DVT) etter ortopedisk operasjon eller forebyggelse av utvalgte pasienter etter forbigående ischemiske anfall. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også være nyttige ved indikasjoner hvor kumarin for tiden anvendes, slik som ved DVT eller andre typer av kiru-rgiske inngrep slik som koronar arterie bypassoperasjon og perk-utan transluminal koronar angioplastikk. Forbindelsene er også nyttige for behandling av trombotiske komplikasjoner som er ledsaget av akutt promyelocytisk leukemi, sukkersyke, multippel myeloma, disseminert intravaskulær koagulering ledsaget av sep-tisk sjokk, purpura fulminanas-ledsaget infeksjon, åndedretts-besværsyndom hos voksne, ustabil angina og trombotiske komplikasjoner som er forbundet med aortaklaffen eller vaskulær protese-. Forbindelsene er også nyttige for forebyggelse av trombotiske sykdommer, særlig hos pasienter som har en høy risiko for å utvikle slik sykdom.
I tillegg er forbindelsene ifølge oppfinnelsen Nyttige som in vitro eller in vivo diagnostiske reagenser for selektiv hemningsfaktor Xa uten å hemme andre komponenter i koaguleringskaskaden .
B. Analyse
De primære bioassay som anvendes for å demonstrere hemningsvirkningen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen på faktor Xa er enkle kromatogene analyser som omfatter bare serinpro-tease, forbindelsen ifølge oppfinnelsen som skal testes, substrat og buffer (se f.eks. Thrombosis Res. (1979), Vol.16, s. 245-254). Fire vevshumane serinproteaser kan f.eks. anvendes i den primære bioassay, fri faktor Xa, protrombinase, trombin (Ila) og vevsplasminogenaktivator (TPA). Analysen på TPA er tidlig blitt anvendt for å vise uønskede bivirkninger ved hemningen av den fibrinolytiske prosess (se f.eks. J. Med. Chem.
(1993), Vol.36, s.314-319).
Et annet bioassay som er nyttig for å vise anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for å hemme faktor Xa viser den sterke virkningen av forbindelsene mot fri faktor Xa i sitratplasma. F.eks. vil den antikoagulerende virkningen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli testet enten ved å anvende pro-trombintiden (PT), eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) mens selektiviteten av forbindelsene kontrolleres med analysen av trombinkoaguleringstiden (TCT). Korrelasjonen av Ki i det primære enzymforsøket med Kj for fri faktor Xa i sitratplasma vil skjerme mot forbindelser som reagerer med eller blir inaktivert av andre plasmakomponenter. Korrelasjonen av Ki med ekstensjonen av PT er en nødvendig in vi tro-demonstrasjon for at den sterke virkningen i fri faktor Xa hemningsforsøket omdannes til sterk virkning i et klinisk koaguleringsforsøk. Ekstensjonen av PT i sitratplasma kan i tillegg anvendes for å måle varighets-virkningen i de følgende farmakodynamiske undersøkelser.
For ytterligere informasjon når det gjelder forsøk for å vise virkningen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, se R. Lottenberg et al., Methods in Enzymology (1991), Vol.80, s. 341-361 og Ohno et al., Thrombosis Research (1980), Vol.19, s.579-588) .
C. Generell administrering
Administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eller deres farmasøytisk aksepterbare salter, i ren form eller i en egnet farmasøytisk blanding, kan utføres via hvilken som helst av de aksepterte administrasjonsformer eller midler som tjener lignende anvendelser. Administrering kan således være f.eks. oral, nasal, parenteral, topisk, transdermal eller rek-tal, i form av fast, halvfast eller lyofilisert pulver, eller flytende doseformer, slik som f.eks. tabletter, stikkpiller, piller, myke, elastiske og harde gelatinkapsler, pulvere, løs-ningsmidler, suspensjoner eller aerosoler eller lignende, fortrinnsvis i doseformer egnet for enkel administrering i nøyak-tige doser. Preparatet vil omfatte en konvensjonell farmasøytisk bærer eller eksipiens og en forbindelse ifølge oppfinnelsen som det/et aktiv middel, og i tillegg kan omfatte andre medisinske midler, farmasøytiske midler, bærere, hjelpestoffer etc.
Avhengig av den tiltenkte administreringsmåten vil farmasøytisk akseptable preparater vanligvis inneholde ca. 1% til ca. 99 vekt% av en forbindelse(r) ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, og 99% til 1 vekt% av en egnet farmasøytisk eksipiens. Fortrinnsvis vil preparatet be-stå av 5% til 75 vekt% av en forbindelse(r) ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, idet resten ut-gjøres av egnede farmasøytiske eksipienser.
Den foretrukne administreringsveien er_oral, idet man anvender et vanlig daglig dosesystem som kan justeres etter hvor alvorlig sykdomstilstanden er som skal behandles. For slik oral administrering fremstilles et farmasøytisk aksepterbart preparat som inneholder en forbindelse(r) ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, ved innarbeidelse av hvilke som helst av de vanligst anvendte eksipienter, slik som f.eks. farmasøytiske kvaliteter av manitol, laktose, stivelse, pregelatinert stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarin, tal-kum, celluloseeterderivater, glukose, gelatin, sukrose, sitrat,-propylgalat og lignende. Slike preparater er i form av løsn-inger, suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, pulvere, form-uleringer for langtidsavgivelse og lignende.
Fortrinnsvis er slike preparater i form av kapsel, kaplett eller tablett og vil derfor inneholde et fortynnings-middel slik som laktose, sukrose, dikalsiumfosfat og lignende; et spaltningsmiddel slik som natriumkroskarmellose eller derivater derav; et smøremiddel slik som magnesiumstearat og lignende; og et bindemiddel slik som en stivelse, akasiegummi, polyvinylpyrrolidon, gelatin, celluloseeterderivater og lignende .
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eller deres farma-søytisk akseptable salter, kan også formuleres til en stikkpille ved å anvende f.eks. ca. 0,5% til ca. 50% virksom bestanddel fordelt i en bærer som langsomt oppløses i kroppen, f.eks. poly-oksyetylenglykoler og polyetylenglykoler (PEG), f.eks. PEG 1000 (96%) og PEG 4000 (4%) .
Flytende farmasøytisk administrerbare preparater kan f.eks. fremstilles ved å oppløse, dispergere etc, en forbindelse (r) ifølge oppfinnelsen (ca. 0,5% til ca. 20%), eller et far-masøytisk aksepterbart salt derav, og eventuelt farmasøytiske hjelpestoffer i en bærer, slik som f.eks. vann, saltløsning, vandig dekstrose, glycerol, etanol og lignende, for derved å danne en løsning eller suspensjon.
Om ønsket, kan en farmasøytisk bærer ifølge oppfinnelsen også inneholde mindre mengder av hjelpestoffer slik som fukte- eller emulgeringsmidler, pH-buffermidler, antioksida-sjonsmidler og lignende, slik som f.eks. sitronsyre, sorbitan-monolaureat, trietanolaminoleat, butylert hydroksytoluen etc.
Aktuelle metoder for fremstilling av slike doseformer er kjente, eller vil være åpenbare, for fagmannen på området; f.eks. se Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utg. (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990). Preparatene som skal administreres vil i ethvert tilfelle inneholde en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, for behandling av en sykdomstilstand som lindres ved hemningen av faktor Xa under iakttagelse av læren ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eller deres farma-søytisk aksepterbare salter, administreres i en terapeutisk virksom mengde som vil variere avhengig av en rekke faktorer som omfatter virkningen av den enkelte forbindelsen som anvendes, den metabolske stabilitet og varighetsvirkning av forbindelsen, alderen, legemsvekt, generell helse, kjønn, diett, administrer-ingsmåte og -tid, ekskresjonshastighet, legemiddelkombinasjon, alvorligheten av den spesielle sykdomstilstanden og verten som underkastes terapi. En terapeutisk effektiv dose er vanligvis fra ca. 0,14 mg til ca. 14,3 mg/kg legemsvekt pr. dag av en legemsvekt pr. dag; og mest foretrukket fra ca. 1,4 mg til ca. 7,2 mg/kg legemsvekt pr. dag. For administrering til en person på 70 kg varierer dosen f.eks. fra ca. 10 mg til ca. 1,0 g pr. dag av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, fortrinnsvis fra ca. 50 mg til ca. 700 mg pr. dag og mest foretrukket fra ca. 100 mg til ca. 500 mg pr. dag.
Foretrukne utførelsesformer
Av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som fremgår av oppsummering av oppfinnelsen er en rekke grupper av forbindelser foretrukne.
En foretrukket gruppe av forbindelser omfatter de forbindelser som er valgt fra formelen (I) :
som enkle steroisomerer eller som blandinger derav; eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav. Av denne gruppe av forbindelser er en foretrukket undergruppe av forbindelser undergruppen hvor A er -N=; Z<1> og Z<2> er hver -0-; R<1> er -OR<13>; R<2> er C(NH)NH2; R3 er (1,2)-imidazolyl (eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl) eller (1,2)-imidazolinyl (eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl) ; R4 er hydrogen; R<5> og R6 er begge fluor; R<7> er -N(R<9>) - (C (R10) (R<lx>))n-R<12 >(hvor n er 1); R<9> er hydrogen eller Ci-C6-alkyl; R<10> er Cx-C6-alkyl, -R15-N(R13)C(NR13)R16, -R15-N (R13) C (NR13) N (R13) R14 eller -R<15->N(R13)R<14>; R<11> er hydrogen eller Ci-C6-alkyl; R<12> er -C(O)0R13; R<13> er hydrogen eller Ci-C6-alkyl; R<14> er hydrogen eller Ci-C6-alkyl; R<15-> er en rettkjedet eller forgrenet Ci-C6-alkylenkjede; og R<16> er Ci-Cg-alkyl.
Foretrukne forbindelser av denne underklasse av forbindelser er valgt fra de følgende: 4-hydroksy-3-[(4-( N- metyl- N-(1-etoksykarbonyl-l-metyletyl)
Foretrukne forbindelser av denne underklasse av forbindelser er valgt fra de følgende: 4-hydroksy-3- [ (4- (N-metyl-N- (1-etoksykarbonyl-l-metyletyl)
amino)-6-(3-(1-metyl)imidazolin-2-yl)fenoksy-3,5-di
fluorpyridin-2-yl)oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(N- (1-karboksy-5-guanidinpentyl) amino)-6-(3-(1-metyl)imidazolin-2-yl)fenoksy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-( N- metyl- N- (1-etoksykarbonyletyl)amino)-6-(3-(1-metyl)imidazolin-2-yl)fenoksy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksyl]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-N-metyl-N- (1-karboksy-l-metyletyl)amino)-6-(3-(1-metyl)imidazolin-2-yl)fenoksy-3,5-difluorpyri din-2-yl)oksyl]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metyl-N- (1-karboksyetyl)amino)-6-(3-(1-metyl)imidazolin-2-yl)fenoksy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksyl]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4- (N- (1-karboksy-5-aminopentyl)amino)-6-(3-(1-metyl)imidazolin-2-yl)fenoksy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(N- (1-karboksy-5-guanidinpentyl)amino)-6-(3-(1-metyl)imidazol-2-yl)fenoksy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(N- (1-karboksy-5-(N-(1-iminoetyl)amino)-pentyl)amino)-6-(3-(1-metyl)imidazolin-2-yl)fenoksy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzamidin; og 4-hydroksy-3-[(4-(N- (1-karboksy-5-(N- (1-iminoetyl)amino)
pentyl)amino)-6-(3-(1-metyl)imidazol-2-yl)fenoksy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzamidin.
En annen foretrukket undergruppe av denne gruppe av forbindelser er undergruppen hvori: A er -N=;
Z<1> og Z<2> er hver -0-;
R<1> er -OR<13>;
R<2> er C(NH)NH2;
R<3> er (1,2)-imidazolyl (eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl)
eller (1,2)-imidazolinyl (eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl);
R<4> er hydrogen;
R<11> er hydrogen eller Ci-C6-alkyl;
R<12> er -C(0)OR<13>; og
R1<3> er hydrogen eller Ci-C6-alkyl.
Foretrukne forbindelser av denne underklasse er forbindelser som er valgt fra de følgende: 4-hydroksy-3-[(4-(l-etoksykarbonyl-3-metylbutoksy)-6-(3-(1- metyl)imidazolin-2-yl)fenoksy-3 -5-difluorpyridin-2 -
yl)oksy]benzamidin; og
4-hydroksy-3- [ (4-(1-karboksy-3-metylbutoksy)-6-(3-(1-metyl)
imidazolin-2-yl)fenoksy-3,5-difluorpyridin-2-yl) oksy]benzamidin.
Fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen
For letthets skyld er den følgende beskrivelse av fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen rettet på fremstillingen av forbindelser av formel (I), hvor A er -N=.
A. Fremstilling av forbindelser av formlene (Ia) og (Ib)
Forbindelser av formlene (Ia) og (Ib) er forbindelser ifølge oppfinnelsen, som beskrevet ovenfor i Oppsummering av oppfinnelsen, og kan fremstilles som illustrert nedenfor i re-aksjons skjema 1, hvor X er halogen; Y er brom, klor eller jod; R<13> er Ci-Cg-alkyl:
Aminosyrene i formlene er kommersielt tilgjengelige, f.eks. fra Aldrich Chemical Co., Sigma Chemical Co. eller ICN Biomedicals, Inc. Forbindelsene av formlene (B), (D), (F), (H) og (K) er kommersielt tilgjengelige, f.eks. fra Aldrich Chemical Co., eller kan fremstilles etter metoder som er kjent for fagmannen på området.
Forbindelsene av formlene (Ia) og (Ib) blir vanligvis fremstilt ved først å behandle en forbindelse av formel (A) med en forbindelse av (B) under vanlige forestringsbetingelser, f.eks. ved temperaturer på -100°C til 50°C, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur, i nærvær av en sterk mineralsyre, f.eks. saltsyre (gass), og man får en forbindelse av formel (C), som isoleres fra reaksjonsblandingen ved vanlige teknikker, slik som fjernelse av løsningsmidlet i vakuum.
Den resulterende forbindelsen av formel (C) behandles deretter med en forbindelse av formel (D) i et aprotisk løs-ningsmiddel, f.eks. DMSO, i nærvær av en base, f.eks. dietylamin, ved 20°C til 50°C, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur, i ca. 20 til 40 timer. Forbindelsen av formel (E) isoleres deretter fra reaksjonsblandingen etter vanlige metoder, slik som ekstraksjon, filtrering og fjernelse av løsningsmidlet i vakuum. Den resulterende forbindelsen av formel (E) behandles deretter med en forbindelse av formel (F) under vanlige alkyleringsbet-ingelser, f.eks. i et aprotisk løsningsmiddel, f.eks. acetonitril, i nærvær av en base, f.eks. natriumhydrid, ved omgivelsestemperatur i en til 24 timer, fortrinnsvis i ca. to timer. Forbindelsen av formel (G) isoleres deretter fra reaksjonsblandingen ved hjelp av vanlige metoder, slik som fjernelse av løsningsmidlet i vakuum og flashkromatografi..
Den resulterende forbindelsen av formel (G) i et aprotisk løsningsmiddel, f.eks. acetonitril, blir behandlet med ekvimolar mengde av en forbindelse av formel (H) i nærvær av en base, f.eks. cesiumkarbonat, ved en temperatur mellom ca. 2 0°C og 120°C, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur, i et tidsrom som er tilstrekkelig for å avslutte den ønskede omsetning som følges ved hjelp av tynnskiktkromatografi (TLC). Forbindelsen av (J) isoleres deretter fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard isolasjonsmetoder, slik som fjernelse av løsningsmidlet i vakuum og flashkromatografi.
Den resulterende forbindelsen av formel (J) i et aprotisk løsningsmiddel, f.eks. DMSO, blir deretter behandlet med en ekvimolar mengde av en forbindelse av formel (K) i nærvær av en base, f.eks. cesiumkarbonat, ved temperaturer mellom ca. 20°C og 120°C, fortrinnsvis ved ca. 35°C, i et tidsrom som er tilstrekkelig for å avslutte den ønskede reaksjon, f.eks. i ca. 13 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til omgivelsestemperatur og forbindelsen av formel (L) isoleres deretter fra reaksjonsblandingen ved hjelp vanlige isolasjonsteknikker, slik som ekstraksjon, fjernelse av løsningsmidlet i vakuum og flashkromatografi.
Den resulterende forbindelsen av formel (L) oppløses i en vandig alkanol, fortrinnsvis etanol, og behandles med en vandig mineralsyre, fortrinnsvis HC1, mens man holder reaksjonstem-peraturene mellom ca. -28°C og omgivelsestemperatur i et tidsrom mellom to timer og 24 timer, og tillater temperaturen å øke til omgivelsestemperatur mens man styrer avslutningen av omsetningen f.eks. ved hjelp av TLC. Løsningsmidlet fjernes i vakuum og den resulterende resten oppløses i frisk vandig alkanol, fortrinnsvis etanol, og behandles deretter med vandig ammoniakk (gass) ved temperaturer mellom omgivelsestemperatur og 100°C i ca. en til ca. fem timer, fortrinnsvis i ca. to timer. Forbindelsen av formel (Ia) isoleres deretter fra reaksjonsblandingen ved hjelp av standard isolasjonsteknikker, f.eks. fjernelse av løsnings-midlet i vakuum, og rensning ved hjelp av høytrykksvæske kromatografi (HPLC).
Den resulterende forbindelsen av formel (Ia) hydrolyseres deretter under sure betingelser, f.eks. behandling med en sterk mineralsyre slik som HCl, og man får forbindelsen av formel (Ib). I tillegg kan i dette trinnet hvilke som helst av de fremstilte forbindelser av formel (Ia) som inneholder estere som en R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R6, R10, R11, R<13> eller R<14->substituent hydrolyseres i forbindelser som inneholder den tilsvarende syresubstituenten.
Dessuten, dersom forbindelsene av formel (A) allerede er substituert på aminoradikalet med R<9->substituenter som beskrevet ovenfor i Oppsummering av oppfinnelsen, har slike forbindelser ikke bruk for alkyleringsfremgangsmåten i trinn 3, som angitt ovenfor i reaksjonsskjerna 1.
B. Fremstilling av forbindelser av formel (N)
Forbindelser av formel (N) er mellomproduktet for fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og kan fremstilles som illustrert nedenfor i reaksjonsskjerna 2, hvor X er halogen; R<13> er Ci-C6-alkyl:
Hydroksysyrene av formel (M) er kommersielt tilgjengelige, f.eks. fra Aldrich Chemical Co., Sigma Chemical Co. eller ICN Biomedicals, Inc. eller kan fremstilles etter metoder som er kjent for fagmannen på området. Forbindelser av formel (D) er kommersielt tilgjengelige, f.eks. fra Aldrich Chemical Co., eller kan fremstilles etter metoder som er kjent for
fagmannen på området.
Forbindelsen av formel (N) fremstilles vanligvis ved å behandle en forbindelse av formel (M) i et aprotisk løsnings-middel, slik som DMF, med en forbindelse av formel (D) i nærvær av en base, f.eks. cesiumkarbonat, ved temperaturer mellom ca. omgivelsestemperatur og 50°C, fortrinnsvis ved ca. 45°C. Reaksjonsblandingen omrøres ved denne temperaturen i ca. 24 timer til ca. 72 timer, fortrinnsvis i ca. 72 timer. Forbindelsen av formel (N) isoleres deretter fra reaksjonsblandingen ved hjelp av vanlige isolasjonsteknikker, slik som fjernelse av løsnings-middel i vakuum og flashkromatografi.
Forbindelsen av formel (N) kan deretter behandles på samme måte som forbindelsen av formel (E) som beskrevet ovenfor i reaksjonsskjema 1, og man får forbindelser ifølge oppfinnelsen, og innbefattet de tilsvarende forbindelser hvor R<13> er hydrogen (ved hydrolyse) .
C. Fremstilling av forbindelser av formel (Q)
Forbindelser av formel (Q) er mellomprodukter for fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen og kan fremstilles som illustrert nedenfor i reaksjonsskjerna 3, hvor X er halogen, og R<1>, R<3>, R<4>, R<9>, R<11>, R<13> og R1<4> er som beskrevet ovenfor i Oppsummering av oppfinnelsen, og R<17> er alkyl, aryl eller aral-kyl:
Forbindelser av formel (0) fremstilles etter metoder som er beskrevet ovenfor i reaksjonsskjerna 1. Forbindelser av formel (P) er kommersielt tilgjengelige, f.eks. fra Aldrich Chemical Co,, eller kan fremstilles etter metoder som er kjent for fagmannen på området.
Forbindeler av formel (Q) fremstilles vanligvis ved først å oppløse en forbindelse av formel (0) i et aprotisk løs-ningsmiddel, f.eks. metylenklorid, i nærvær av en organisk syre, f.eks. trifluoreddiksyre (TFA), og omrøre den resulterende løs-ningen ved omgivelsetemperatur i ca. en time til ca. 10 timer, fortrinnsvis i ca. 1,5 time. Løsningsmidlet fjernes deretter og den resulterende resten oppløses i en vandig løsning av alkohol, fortrinnsvis metanol/vann, i nærvær av en base, f.eks. kaliumkarbonat, inntil man når pH 10 til 12, fortrinnsvis pH 11. Den resulterende løsningen behandles deretter med forbindelsen av formel (P), og den resulterende blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur inntil reaksjonen er avsluttet, f.eks. ved å ana-lysere en avmålt del av blandingen på HPLC på ønskede produkter. Forbindelsen av formel (Q) isoleres deretter fra reaksjonsblandingen etter standard isolasjonsteknikker, slik som ekstraksjon, filtrering, fjernelse av løsningsmidlet i vakuum og kromatografi.
Andre amidinylsyrer av formel (P) kan anvendes i dette reaksjonsskjemaet for å fremstille tilsvarende forbindelse av formel (Q).
Forbindelser av formel (Q) kan deretter behandles på en lignende måte som forbindelsen av formel (L) i reaksjonsskjerna 1 ovenfor, og man får en tilsvarende forbindelse ifølge oppfinnelsen .
D. Fremstilling av forbindelser av formel (Ic) og (Id)
Forbindelser av formel (Ic) og (Id) er forbindelser ifølge oppfinnelsen og kan fremstilles som illustrert nedenfor i reaksj onsskj erna 4, hvor X er halogen, og R<1>, R<3>, R<4>, R9, R<11>, R<13>, R<14>, R<15> og R1<6> er som beskrevet ovenfor i Oppsummering av oppfinnelsen:
Forbindelser av formel (0) fremstilles etter metoder som er beskrevet ovenfor i reaksjonsskjerna 1.
Forbindelser av formel (Ic) og (Id) fremstilles vanligvis ved først å oppløse en forbindele av formel (0) i en aprotisk/alkanolløsning, f.eks. etanol/metylenklorid, og deretter redusere temperaturen av løsningen til ca. -20°C til 0°C, fortrinnsvis til ca. 10°C, og deretter behandle løsningen med en mineralsyre, fortrinnsvis HCl, i ca. 15 minutter til en time, fortrinnsvis i ca. 15 minutter. Reaksjonsblandingen omrøres deretter ved omgivelsestemperatur i ca. 10 timer til 20 timer, fortrinnsvis i 2 0 timer. De flyktige løsningsmidlene fjernes deretter i vakuum, og den resulterende resten oppløses deretter i en alkohol, fortrinnsvis absolutt etanol. Den resulterende løsningen avkjøles deretter fra ca. -2 0°C til ca. 0°C, fortrinnsvis ca. 10°C, og behandles med vandig ammoniakk (gass) ved omgivelsestemperatur i ca. 15 minutter til ca. en time, fortrinnsvis i ca. 15 minutter. Den resulterende blandingen blir deretter oppvarmet under tilbakeløp i ca. en time til tre timer, fortrinnsvis ca. to timer, og blir deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og konsentert. Den resulterende resten oppløses deretter i en vandig mineralsyre, f.eks. vandig HCl, og oppvarmes under tilbakeløpstemperatur i ca. to timer til fire timer, fortrinnsvis i ca. fire timer. Forbindelsen av formel (Ic) isoleres deretter fra reaksjonsblandingen etter vanlig isolasjonsmetode, slik som rensning ved hjelp av HPLC.
Forbindelsen av formel (Ic) kan deretter bli oppløst i et vandig alkoholisk løsningsmiddel, f.eks. metanol/vann. Til den resulterende løsning ble tilsatt et alkylacetimidat, fortrinnsvis etylacetimidat, i nærvær av en sterk organisk base,..— slik som kaliumkarbonat. Den resulterende reaksjonsblandingen omrøres i ca. en time til ca. tre timer, fortrinnsvis i en time, ved omgivelsestemperatur. Forbindelsen av formel (Id) isoleres deretter fra reaksjonsblandingen ved hjelp av vanlig isolasjonsmetode, slik som filtrering og kromatografi.
Dessuten kan alle forbindelser ifølge oppfinnelsen som eksisterer i frie baseformer eller frie syreformer overføres til sine farmasøytisk aksepterbare salter ved behandling med egnede uorganiske eller organiske syrer eller ved hjelp av egnede uorganiske og organiske baser. Salter av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også overføres til den frie baseformen eller den frie syreformen eller til annet salt.
De følgende spesifikke preparater og eksempler er gitt for å illustrere gjennomføringen av oppfinnelsen, men er ikke ment å begrense oppfinnelsens omfang.
FREMSTILLING 1
Forbindelser av formel ( C)
A. En løsning av 2-aminoisobutyrsyre (3,3 g, 32 mmol) i absolutt etanol (10 mL) ble avkjølt til -78°C og HCl (g) ble boblet gjennom i 10 minutter. Kolben ble forseglet med et septum omrørt ved omgivelsestemperatur. Etter 14 timer ble blandingen konsentrert i vakuum, og man får 5,3 g (99% utbytte) av etyl-2-aminoisobutyrat som et hvitt fast stoff;
NMR (CDC13) 8.9 (br s. 3), 4.1 (q, 2), 1.7 (s, 6), 1.3 (t, 3) ppm.
B. På lignende måte ble fremstilt den følgende forbindelsen: etyl-2-W-metylaminopropionat. C. På lignende måte ble fremstilt de følgende forbindelser : etyl-2-metyl-2 -aminopropionat;
etyl-2-metyletyl-2-aminopropionat;
etyl-2-(2-metylpropyl)-2-aminopropionat;
etyl-2-(1-metylpropyl)-2-aminopropionat;
etyl-2-(3-guanidinpropyl)-2-aminopropionat;
etyl-2- (4-guanidinbutyl) -2-aminopropionat; etyl-2-(4-aminobutyl)-2-aminopropionat;
metyl-2- (4- { N- tert-butoksykarbonylamino) butyl) -2- aminopropionat; metyl-2-(3-aminopropyl) -2-aminopropionat;
FREMSTILLING 2
Forbindelser av formel ( E)
A. Til en løsning av etyl-2-aminoisobutyrat (2,0 g, 12 mmol) i tørr DMSO (125 ml) ble tilsatt pentafluorpyridin (1,6 ml, 2,4 g, 14,4 mmol) og trietylamin (8,3 ml, 6,1 g, 60 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved omgivelsestempe-råtur i 40 timer og deretter helt ned i 3 00 ml vann og 3 00 ml etylacetat. Det vandige skiktet ble adskilt og ekstrahert med ytterligere 100 ml i etylacetat. De kombinerte organiske eks-traktene ble vasket med vann (250 ml), deretter saltløsning(250 ml) , tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum, og man får 3,5 g (92% utbytte) av 4-W-(1-etoksykarbonyl-l-metyletyl) amino-2 , 3 , 4 , 6-tetraf luorpyridin som et krystallint fast stoff: NMR (CDC13 5.0 (br s, 1), 4.2 (q, 2), 1.7 (s, 6), 1.3 (t, 3) ppm.
B. På lignende måte ble fremstilt de følgende forbindelser:
4- N- (1 - tert-butoksykarbonyl -.5 - ( N- tert-butoksykarbonyl) amino pent - 1-yl)amino-2,3,5-6-tetrafluorpyridin og
4-.W- (1-etoksykarbonyletyl) amino-2, 3,5, 6-tet raf luorpyridin.
C. På lignende måte ble fremstilt de følgende forbindelser: 4- N- (l-etoksykarbonyl-3-metylbutyl)amino-2,3,5,6-tetrafluor
pyridin;
4- N- (l-etoksykarbonyl-2-metylpropyl)amino-2,3,5,6-tetrafluor
pyridin;
4-N- (l-etoksykarbonyl-2-metylbutyl)-amino-2,3,5,6-tetrafluor
pyridin;
4- N- (l-etoksykarbonyl-4-guanidinbutyl)amino-2,3,5,6-tetra-fluorpyridin; og
4-IV- (l-etoksykarbonyl-4-aminobutyl) amino-2 , 3,5, 6-tetraf luor pyridin.
FREMSTILLING 3
Forbindelser av, formel ( G) A. Til en løsning av 4- N-(1-etoksykarbonyl-l-metyletyl)amino-2,3,5,6-tetrafluorpyridin (3,1 g, 9,8 mmol) i acetonitril (70 ml) ble tilsatt natriumhydrid (0,8 g, 20 mmol, 60% dispersjon i mineralolje) , etter at gassutviklingen opphørte ble tilsatt jod-metan (1,25 ml, 2,8 g, 20 mmol) og den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i to timer. Blandingen ble deretter helt ned i 200 ml vann og 200 ml etylacetat. Det vandige skiktet ble adskilt og ekstrahert med ytterligere 100 ml etylacetat. Det kombinerte organiske ekstraktet ble tørket over MgS04, filtrert, konsentrert i vakuum, og man får en brun olje. Rensning ved hjelp av flaskromatografi på silikagel gir 2,2 g (68% utbytte) av 4-N-metyl-N- (1-etoksy-karbonyl-1-etyletyl)-amino-2,3,5,6-tetrafluorpyridin som en klar, fargeløs væske: MNR (CDC3 4.2 (q, 2), 3.1 (s, 3), 1.6 (s, 6) 1.3 (t, 3) ppm.
B. På lignende måte ble fremstilt de følgende forbindelser: 4-N-etyl-N- (1-etoksykarbonyl-l-metyletyl) amino-2 ,3,5, 6-tetra
fluorpyridin ;
4-N-propyl-N- (1-etoksykarbonyl-l-metyletyl) amino-2 ,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-N-butyl-N- (1-etoksykarbonyl-l-metyletyl) amino-2 ,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-N-propyl-N- (l-etoksykarbonyl-3-metylbutyl)amino-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,• 4 -N-metyl-N- (1-etoksykarbonyl-2-metylpropyl) amino-2 , 3,5,6-tetrafluorpyridin;
4- N- metyl- N-(1-etoksykarbonyl-2-metylbutyl)amino-2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-N-metyl-N-(1-etoksykarbonyl-4-guanidinbutyl)amino-2,3,5,6-tetrafluorpyridin;
4-N-metyl-N-(1-etoksykarbonyl-4-aminobutyl)amino-2,3,5,6-tetrafluorpyridin.
FREMSTILLING 4
Forbindelser av formel ( J)
A. Til en løsning av 4-(N-metyl-N-(1-etoksykarbonyl-l-metyletyl ) amino] -2 , 3 , 5 , 6-tetraf luorpyridin (2,2 g, 6,6 mmol) i acetonitril (60 ml) ble tilsatt 2-benzyloksy-5-cyanofenol (1,5 g,
6,6 mmol) og cesiumkarbonat (2,8 g, 8,6 mmol). Den resulterende-^ blandingen ble omrørt ved 4 0°C i to dager. Blandingen ble deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og helt ned i 200 ml av 0,5 M vandig KOH-løsning og 200 ml etylacetat. Det vandige skiktet ble adskilt og ekstrahert med ytterligere 100 ml etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med 0,5 M vandig KOH-løsning (200 ml), deretter saltløsning (200 ml), tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum, og man får en gul olje som størkner ved henstand. Rekrystallisasjon fra 30% etylacetat/heksaner, gir 2,4 g (68% utbytte) av 4-benzyloksy-3-[(4-(N-metyl-N-(1-etoksykarbonyl-l-metyletyl)amino)-3,5,6-trifluor-
pyridin-2-yl)oksyl]benzonitril som et hvitt, krystallinsk fast stoff: NMR (CDC3) 7.6-7.1 (m, 8) 5.2 (s, 2), 4.2 (q, 2), 3.1 (s, 6) , 1.3 (t, 3) ppm.
B. På lignende måte ble fremstilt de følgende forbindelser: 4-benzyloksy-3- [ (4-N- (1- tert-butoksykarbonyl-5- (N- tert-butok sykarbonylamino)pentyl)-amino) -3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oksy]benzonitril; og
4-benzyloksy-3-[(4-N-metyl-N-(1-etoksykarbonyl)etylamino)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oksy] benzonitril.
C. På lignende måte ble fremstilt de følgende forbindelser: 4-benzyloksy-3- [ (4- (N-etyl-N- (1-etoksykarbonyl-l-metyletyl)
amino)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oksy]benzonitril; 4-benzyloksy-3- [ (4- (N-propyl-N- (1-etoksykarbonyl-l-metyletyl)
amino)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oksy]benzonitril; 4-benzyloksy-3- [ (4- (N-butyl-N- (1-etoksykarbonyl-l-metyletyl)
amino)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oksy]benzonitril; 4-benzyloksy-3- [ (4- (N-propyl-N- (1-etoksykarbonyl-3-metylbutyl) -
amino)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oksy]
benzonitril;
4-benzyloksy-3- [ (4- (N-metyl-N- (1-etoksykarbonyl-2-metylpropyl) -
amino)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oksy]benzonitril; 4-benzyloksy-3- [ (4- (N-metyl-N- (1-etoksykarbonyl-2-metylbutyl) -
amino)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oksy]benzonitril; 4-benzyloksy-3- [ (4- (N-metyl-N- (1-etoksykarbonyl-4-guanidino--butyl) amino) -3,5, 6-trif luorpyridin-2-yl) oksy] -
benzonitril;
4-benzyloksy-3-.[ (4- (1-etoksykarbonyl-4-guanidinobutyl) -3,5,6-..—
trifluorpyridin-2-yl)oksy]benzonitril; 4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonyl-1-metyletyoksy)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oksy]benzonitril;
4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonyl-1-metyletoksy)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oksy]benzonitril; 4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonyl-1-metyletoksy)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oksy]benzonitril; 4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonyl-1-metyletoksy)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oksy]benzonitril;
4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonyl-1-metyletoksy)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oksy]benzonitril;
4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonyl-1-metyletoksy) -3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oksy]benzonitril;
4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonyl-1-metyletoksy)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl) oksy]benzonitril;
4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonyl-3-metylbutoksy)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl) oksy]benzonitril;
4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonyl-2-metylpropoksy)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oksy]benzonitril;
4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonyl-2-metylbutoksy)-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oksy]benzonitril;
FREMSTILLING 5
Forbindelser av formel ( L)
A. Til en løsning av 4-benzyloksy-3-[ (4-(N-metyl-N- (1-etoksykarbonyl-l-metyletyl) amino)-3,5, 6-trifluorpyridin-2-yl)oksy]-benzonitril (2,4 g, 4,5 mmol) i DMSO (50 ml) ble tilsatt 3-((l-metyl)imidazolin-2-yl)fenol (0,8 g, 4,5 mmol) og cesiumkarbonat (1,9 g, 5,8 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 35°C. Etter 13 timer ble blandingen deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og helt ned i 200 ml vann og 200 ml etylacetat. Det vandige skiktet ble adskilt og ekstrahert med 100 ml etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med 0,5 M vandig KOH-løsning (200 ml), deretter saltløsning (200 ml), tør-ket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum, og man får 4-benzyloksy-3-[(4-N-metyl-N-(etoksykarbonyl-1-metyletyl)amino)-6-(3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)-oksy] benzonitril som et fast skum: NMR (CDC13) 7.4-7.0 (m, 12).,.--5.0 (s, 2), 4.2 (q, 2), 3.9 (t, 2), 3.5 (t, 2), 3.1 (s, 3), 2.8 (s, 3), 1.6 (s, 6), 1.3
(t, 3) ppm.
B. På lignende måte ble fremstilt de følgende forbindelser: 4-benzyloksy-3-[(4-N- (l-tert-butoksykarbonyl-5 - (N-tert-butok sykarbonyl)aminopent-l-yl)amino)-6-(3-(1-metylimida zol-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzo nitril;
4-benzyloksy-3-[(4-N- (l-tert-butoksykarbonyl-5-(N-tert-butok sykarbonyl)aminopent-1-yl)amino) -6-(3-(1-metylimida zolin-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]
benzonitril; og
4-benzyloksy-3- [ (4-N-metyl-N- (1-etoksykarbonyl) etyl-amino) -6-(3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyri din-2-yl)oksy]benzonitril.
C. På lignende måte ble fremstilt de følgende forbindelser: 4-benzyloksy-3-[(4- (N-etyl-N- (1-etoksykarbonyl-l-metyletyl)
amino)-6-(3-(l-metylimidazol-2-yl)fenoksy)-3,5-di -
fluorpyridin-2-yl)oksy]benzonitril;
4-benzyloksy-3-[(4- (N-propyl-N- (1-etoksykarbonyl-1-metyl etyl)amino)-6-(3-(1-metylimidazol-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzonitril; 4-benzyloksy-3-[(4-(N-butyl-N- (1-etoksykarbonyl-1-metyl etyl)amino)-6-(3-(1-metylimidazol-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzonitril; 4-benzyloksy-3-[(4- (N-propyl-N- (1-etoksykarbonyl-3-metyl-butyl) amino)-6-(3-(1-metylimidazol-2-yl)fenoksy) -3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzonitril; 4-benzyloksy-3-[(4-(N-metyl-N- (1-etoksykarbonyl-2-metyl-propyl)amino)-6-(3-(1-metylimidazol-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzonitril; 4-benzyloksy-3-[(4- (N-metyl-N- (1-etoksykarbonyl-2-metyl-butyl) amino)-6-(3-(l-metylimidazol-2-yl)fenoksy) - 3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzonitril; 4-benzyloksy-3-[(4-(N-metyl-N- (l-etoksykarbonyl-4-guanidinobu tyl)amino)-6-(3-(l-metylimidazol-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzonitril; 4-benzyloksy-3-[(4- (1-etoksykarbonyl-1-metyletoksy)-6-(3- (1-metylimidazol-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)
oksy]benzonitril ;
4-benzyloksy-3-[(4- (1-etoksykarbonyl-l-metyletoksy)-6- (3- (1-metylimidazol-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)
oksy]benzonitril;
4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonyl-l-metyletoksy)-6-(3- (1-metylimidazol-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl) oksy]benzonitril;
4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonyl-l-metyletoksy)-6-(3-(1-metylimidazol-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)
oksy]benzonitril;
4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonyl-l-metyletoksy)-6-(3-(1-metylimidazol-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)
oksy]benzonitril;
4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonyl-l-metyletoksy)-6-(3-(1-metylimidazolin-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy] benzonitril;
4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonyl-l-metyletoksy)-6-(3-(1-metylimidazolin-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy] benzonitril ;
4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonyl-l-metyletoksy)-6-(3-(1-metylimidazol-2-yl)fenoksy)-3 , 5-difluorpyridin-2-yl)oksy] benzonitril;
4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonyl-1-metylbutoksy)-6-(3-ti-me tyl imidazol -2 -yl) fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzonitril ;
4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonyl-2-metylpropoksy)-6-(3-(1-metylimidazol-2-yl)fenoksy) -3 , 5-difluorpyridin-2-yl)oksy] benzonitril ;
4-benzyloksy-3-[(4-(1-etoksykarbonyl-2-metylbutoksy)-6-(3-(1-metylimidazolin-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzonitril;
4-benzyloksy-3-[(4-(l-etoksykarbonyl-2-merkaptoetoksy)-6-(3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzonitril;
FREMSTILLING 6
Forbindelser av formel ( N)
A. Til en løsning av etyl-2-hydroksy-4-metylvalerat (0,50 g, 2,5 mmol) i tørr DMF (25 ml) ble tilsatt pentafluorpyridin (0,31 ml, 0,47 g, 2,8 mmol) og cesiumkarbonat (1,1 g, 3,3 mmol). Den resulterende blandingen ble oppvarmet til 45°C og omrørt ved denne temperaturen i ti dager, og ble deretter helt ned i 100 ml vann og 100 ml etylacetat. Det vandige skiktet ble adskilt og ekstrahert med ytterligere 500 ml etylacetat. Det kombinerte ekstraktet ble vasket med vann (100 ml), deretter saltløsning (100 ml) , tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum, og man får 0,87 g (99% utbytte) av 4-(l-etoksykarbonyl-3-metyl-butyl)oksy-2,3,5,6-tetrafluorpyridin som en klar, gul væske: NMR (CDC13) 5.2 (d, 1), 4.3-4.1 (m, 3) 2.0 (m, 1), 1.8 (m, 1), 1.3 (m, 3) , 1.0 (m, 6) ppm.
B. På lignende måte fikk man de følgende forbindelser: 4-(1-etoksykarbonyl-3-metylbutyl)oksy-2,3,5,6-tetrafluorpyridin; 4-(1-etoksykarbonyl-2-metylpropyl)oksy-2,3,5,6-tetrafluor-pyridin ;
4-(l-etoksykarbonyl-2-metylbutyl)oksy-2,3,5,6-tetrafluorpyridin.
FREMSTILLING 7
Forbindelser av formel ( Q)
A. Til en løsning av 4-benzyloksy-3-[(4-{ N- (1-tert-butoksykarbonyl -5-{ N- tert-butoksykarbonylamino)pentyl)amino)-6-(3-(1-metyl)imidazol-2-yl)fenoksy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzonitril (600 mg, 0,74 mmol) i 25 ml CH2C12 ble tilsatt 25 ml av TFA. Den resulterende blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer, og deretter ble alle flyktige forbindelser fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i 25 ml av en 3:2 blanding av etanol/vann og K2C03 ble tilsatt til pH 11 (1,05 g, 7,4 mmol), etterfulgt av amidinylsulfonsyre (275 mg, 2,22 mmol). Etter 30 minutter ble uttatt en avmålt del og analysert ved hjelp av HPLC på en C18 Dynamax kolonne med 20-80% acetonitril i vanngradient med 0,1% trifluoreddiksyre for å vise at reaksjonen var full-stendig. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum for å fjerne løsningsmidlet og den resulterende vandige løsningen ble ekstrahert tre ganger med acetonitril. De kombinerte organiske.— ekstrakter ble vasket med saltløsning, filtrert gjennom en kolonne av celitt og konsentrert til 800 mg av 4-benzyloksy-3-[(4-(N- (karboksy-5-guanidinpentyl)-amino)-6- (3-(1-metyl)imid-azol-2-yl) fenoksy-3,5-difluorpyridin-2-yl)-oksy]benzonitril som en olje.
B. På lignende måte ble fremstilt den følgende forbindelse: 4-benzyloksy-3- [ (4-( N-karboksy-5-guanidinylpentyl)amino-6-(3-(1-metyl)imidazolin-2-yl)fenoksy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzonitril. C. På lignende måte ble fremstilt den følgende forbindelse: 4-benzyloksy-3-[(4-( N- metyl- N-(karboksy-5-guanidinpentyl)amino-6-(3-(1-metyl)imidazolin-2-yl)fenoksy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzonitril.
EKSEMPEL 1
Forbindelser av formel ( Ia)
A. En løsning av 4-benzyloksy-3-[ (4-N-metyl-N-1-(1-etoksykarbonyl-l-metyletyl )amino)-6-(3-(1-metyl)imidazolin-2-yl)fenoksy-3 , 5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzonitril (0,98 g, 1,46 mmol) i absolutt etanol (40 ml) ble avkjølt til -78°C og HCl(g)ble boblet gjennom blandingen i 15 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer, og deretter konsentrert i vakuum uten oppvarming, og man får et hvitt skum. Dette skummet ble oppløst i absolutt etanol (4 0 ml) og oppvarmet under tilbakeløp idet NH3(g) ble boblet forsiktig gjennom blandingen. Etter to timer ble blandingen avkjølt til omgivelsestemperatur og konsentrert i vakuum. Rensning ved hjelp av HPLC på en Cl8 Dynamax kolonne med 20-80% acetonitril i vanngradient med 0,1% trifluoreddiksyre, gir 4-hydroksy-3- [ (4-(N-metyl-N-(1-etoksykarbonyl-l-metyletyl) amino)-6-(3-(1-metylimidazolin-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzamidin, trifluoreddiksyresalt som et hvitt fast stoff: NMR (DMSO-d6) 10.2 (br s, 1), 9.0 (br s, 2), 8.7 (br s, 2), 7.3-7.6 (m, 6), 7.0 (d, 2), 3.9-4.2 (m, 6), 3.0(s, 3), 2.9 (s, 3), 1.5 (s, 3), 1.1 (t, 3) ppm.
B. På lignende måte ble andre forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt: 4-hydroksy-3-[(4-(N-(1-karboksy-5-guanidinpentyl)amino) (-6- (3-(l-metylmimidazolin-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)ok-sy] benzamidin; NMR (DMS0-d6) 11.1 (br s, s) , 10.3 (br s, 1), 9.1 (br s, 2), 8.9 (br s, 2), 7.0-7.7 (m, 10), 6.6 (d, 1), 4,3 (m, 1), 4.0 (m, 2), 3.9 (m, 2), 3.1 (m, 2), 3.0 (s, 3), 1.8 (m, 2), 1.5 (m, 4) ppm;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metyl-N-(1-etoksykarbonyletyl)amino)-6-(3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin- 2-yl)-oksy] benzamidin; NMR (DMS0-d6) 10.2 (br s, 1), 9.0 (br s, 2),
8.8 (br s, 2), 7.3-7.6 (m, 6), 7.0 (d, 2), 4.4 (q, 2), 3.8-4.2 (m, 5), 3.0 (s, 3), 2.9 (s, 3), 1.4 (d, 3), 1.2 (t, 3) ppm. C. På lignende måte ble de følgende forbindelser fremstilt: 4-hydroksy-3- [ (4-N-etyl-N- (1-etoksykarbonyl-l-metyletyl) amino)-6-(3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoksy)-3,5-difluor-pyridin-2-yl)oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-N-propyl-N-(1-etoksykarbonyl-l-metyletyl) amino)-6- (3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoksy)-3,5-di-fluorpyridin-2-yl)oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3- [ (4-N-butyl-N- (1-etoksykarbonyl-l-metyletyl) amino)-6-(3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoksy) -3,5-difluor-pyridin-2-yl) oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metyl-N-(1-etoksykarbonyl-2-metylpropyl)amino)-6-(3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoksy) -3,5-di-fluorpyridin-2-yl)oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metyl-N-(1-etoksykarbonyl-2-metylbutyl)amino)-6-(3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metyl-N-(1-etoksykarbonyl-2-mer-kaptoetyl)amino)-6-(3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoksy)-3,5-dif-luorpyridin-2-yl)oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3- [ (4- (N-metyl-N- (1-etoksykarbonyl-4-guanidinbutyl)amino)-6- (3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoksy)-3,5-di-fluorpyridin-2-yl)oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metyl-N-(1-etoksykarbonyl-4-guanidinbutyl)amino)-6-(3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoksy)-3,5-di-fluorpyridin-2-yl)oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3- [ (4- (1-etoksykarbonyl-l-metyletoksy) -6-.(.3=
(l-metylimidazolin-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)-oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(1-etoksykarbonyl-l-metyletoksy)-6-(3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)-oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(1-etoksykarbonyl-l-metyletoksy)-6-(3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)-oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(1-etoksykarbonyl-l-metyletoksy)-6-(3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)-oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(1-etoksykarbonyl-l-metyletoksy)-6-(3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)-oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(1-etoksykarbonyl-l-metyletoksy) -6- (3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)-oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(1-etoksykarbonyl-l-metyletoksy)-6-(3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)-oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(1-etoksykarbonyl-l-metyletoksy)-6-(3-(l-metylimidazol-2-yl) fenoksy) -3 , 5-dif luorpyridin-2-yl) oksy] - benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(1-etoksykarbonyl-3-metylbutoksy) -6-(3-(1-metylimidazol-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]-benzamidin;
4-hydroksy-3- [ (4- (1 -etoksykarbonyl-2-metylpropoksy) -6-(3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)-oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(1-etoksykarbonyl-2-metylbutoksy)-6-(3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)-oksy]benzamidin.
EKSEMPEL 2
Forbindelser av formel ( Ib)
A. En løsning av 4-hydroksy-3-[(4-N-metyl-N-(1-etoksykarbonyl-l-metyletyl) amino)-6-(3-(1-metyl)imidazolin-2-yl)fenoksy-3,5-. dif luorpyridin-2-yl) oksy] benzamidin, trif luoreddiksyresalt (0 ,10 g, 0,11 mmol) i 12 ml av 6 N vandig HCl ble omrørt ved 65°C i en time. Den ble avkjølt til omgivelsestemperatur, fortynnet med acetonitril og trifluoreddiksyre og renset ved hjelp av HPLC på en C18 Dynamax kolonne med 20-80% acetonitril i vanngradient med 0,1% trifluoreddiksyre, og man får 4-hydroksy-3-[(4-(N-metyl-N-(1-karboksy-1-metyletyl)amino)-6-(3-(1-metyl-imidazolin-2-yl) - fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy] benzamidin, trifluoreddiksyresalt, som et hvitt fast stoff: NMR (DMSO-d6)/TFA) 10.2 (br s, 1), 9.0 (br s, 2), 8.8 (br s, 2), 7.3-7.6 (m, 6), 7.0 (d, 2), 4.l(m, 2), 3.9 (m, 2), 3.0 (s, 3), 2.9 (s, 3), 1.4 (s, 3) ppm.
B. På lignende måte ble fremstilt de følgende forbindelser: 4-hydroksy-3-[(4-(1-karboksy-3-metylbutoksy) - 6- (3- (1-metylimidazolin-2-yl)fenoksy) -3 , 5-difluorpyridin-2-yl)oksy]-benzamidin: NMR (DMS0-d6) 9.0 (br s, 2), 8.8 (br s, 2), 7.3-7.6 (m, 6), 7.0 (d, 1), 5.2 (m, 1), 3.9-4.1 (m, 4), 2.9 (s, 3), 1..7-2.0 (m, 3), 1.0 (s, 3), 0,95 (s, 3) ppm; 4-hydroksy-3 - [ (4- (N-metyl-N- (1-karboksyetyl) amino) - 6-(3- (l-metylimidazolin-2-yl) fenoksy) -3 , 5-dif luorpyridin-2-yl) - oksy]benzamidin: NMR (DMS0-d6 10.2 (br s, 1), 9.0 (br s, 2), 8.8 (br s, 2), 7.3-7.6 (m, 6), 7.0 (d, 2), 4.3(q, 2), 4.1 (m, 2), 3.9 (m, 2), 3.0 (s, 3), 2.9 (s, 3), 1.4 (d, 3) ppm; C. På lignende måte ble fremstilt de følgende forbindelser: 4-hydroksy-3- [ (4- (N-etyl-N- (1-karboksy-1-metyletyl) - amino) -6- (3- (1-metylimidazolin-2-yl) fenoksy) -3 , 5-dif luorpyridin-2-yl)oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3- [ (4- (N-propyl-N- (1-karboksy-1-metyletyl) amino)-6- (3- (l-metylimidazolin-2-yl)fenoksy)-3,5-difluor-pyridin-2-yl) oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3- [ (4- (N-butyl-N- (1-karboksy-1-metyletyl) - amino) -6- (3- (l-metylimidazolin-2-yl) fenoksy) -3, 5-dif luorpyridin-2-yl)oksy] benzamidin;
4-hydroksy-3 - [ (4- (N- (3-karboksypropyl) -N- (1-karboksy-1-metyletyl) amino) -6- (3- (l-metylimidazolin-2-yl) fenoksy) -3 , 5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3- [ (4- (N- (4-aminokarbonylbutyl) -N- (1-kar-. boksy-1-metyletyl)amino) -6-(3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoksy) -3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(N-(4-aminobutyl)-N-(1-karboksy-1-metyletyl)amino)-6-(3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3- [ (4- (N-propyl-N- (1-karboksy-3-metyl-butyl) amino) -6- (3-(l-metylimidazolin-2-yl)fenoksy) -3,5-difluor-pyridin-2 -yl )oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metyl-N-(1-karboksy-2-metylpropyl)-amino)-6-(3-(l-metylimidazolin-2-yl) fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metyl-N-(1-karboksy-2-metylbutyl) - amino)-6-(3-(l-metylimidazolin-2-yl) fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metyl-N-(1-karboksy-4-guanidinbutyl)amino)-6-(3-(l-metylimidazolin-2-yl) fenoksy)-3,5-difluor-pyridin-2-yl)oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(N-metyl-N-(l-karboksy-4-guanidinbutyl)amino)-6-(3-(l-metylimidazolin-2-yl) fenoksy)-3,5-difluor-pyridin-2-yl) oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(1-karboksy-1-metyletoksy)-6- (3-(1-metylimidazol-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(1-karboksy-1-metyletoksy)-6- (3-(1-metylimidazol-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(1-karboksy-1-metyletoksy)-6 - (3-(1-metylimidazol-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(1-karboksy-1-metyletoksy)-6- (3- (1-metylimidazol-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(1-karboksy-1-metyletoksy)-6 - (3- (1-metylimidazol-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy] benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4 -(1-karboksy-1-metyletoksy)-6- (3- (1-metylimidazolin-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]-benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(1-karboksy-1-metyletoksy)-6- (3-(1-metylimidazolin-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]-benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(1-karboksy-1-metyletoksy)-6 - (3- (1-metylimidazol-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(1-karboksy-3-metylbutoksy)-6- (3-(1-metylimidazol-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(l-karboksy-2-metylpropoksy)-6-(3-(1-metylimidazolin-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]-benzamidin;
4-hydroksy-3-[(4-(l-karboksy-2-metylbutoksy)-6-(3-(1-metylimidazolin-2-yl)fenoksy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]-benzamidin;
EKSEMPEL 3
Forbindelser av formel ( Ic)
A. En løsning av 4-benzyloksy-3-[(4-N-(1-tert-butoksykarbonyl-5-(N-(tert-butoksykarbonyl)-amino)pentyl)amino)-6-(3 -(1-metyl)-imidazol-2-yl)fenoksy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzonitril (890 mg, 1,1 mmol) i 15 ml av en 1:1 blanding av etanol/metylenklorid ble avkjølt til -10°C og HCl(g) ble boblet gjennom blandingen i 15 minutter. Den resulterende blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer, og ble deretter konsentrert ved fjernelse av alle flyktige forbindelser i vakuum uten oppvarming, og man får et fast hvitt skum. Dette skummet ble oppløst i absolutt etanol (40 ml) og avkjølt til -10°C idet NH3 (g) ble forsiktig boblet gjennom blandingen i 15 minutter. Blandingen ble deretter oppvarmet til 65°C i to timer, og deretter avkjølt i omgivelsestemperatur og konsentrert i vakuum. Den resulterende resten ble oppløst i 10 ml av en 6 N vandig HCl og oppvarmet til 85°C i fire timer. Blandingen ble avkjølt til mgivelsestemperatur og renset ved hjelp av preparativ HPLC på en C18 Dynamax kolonne med 20-80% acetonitril i vanngradient med 0,1% trifluoreddiksyre, og man får 4-hydroksy-3-[(4-(N-(1-karboksy-5-aminopentyl)-amino)-6-(3 -(1-metyl)imidazol-2-yl)fenoksy-3,5-difluorpyridin-2-yl) oksy] benzamidin: NMR (DMS0-d6) 8.9 (br s, 2), 8.6 (br s, 2).,~ 7.7-7.2 (m, 12), 6.8-7.7 (m, 9), 6.5 (br s, 1), 3.7 (s, 3), 2.8 (m, 2), 1.9 (m, 2), 1.5 (m, 4) ppm.
B. På lignende måte ble fremstilt den følgende forbindelse: 4-hydroksy-3-[(4-(N-(1-karboksy-5-guanidinpentyl)-amino)-6-(3 -(1-metyl)imidazol-2-yl)fenoksy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy] benzamidin; NMR (DMS0-ds 8.9 (br s, 2), 8.6 (br s, 2), 6.3-7.7 (m, 17), 4.4 (m, 1), 3.7 (s, 3), 3.1 (m, 2), 1.9 (m, 2), 1.5 (m, 4) ppm. C. På lignende måte ble fremstilt den følgende forbindelse: 4-hydroksy-3-[(4-(N-(1-karboksy-5-aminopentyl)amino)-6-(3-(1-metyl)imidazolin-2-yl)fenoksy-3,5-difluorpyridin-2-yl) oksy]benzamidin.
EKSEMPEL 4
Forbindelser av formel ( Id)
A. Til en løsning av 4-hydroksy-3-[(4-(N-(1-karboksy-5-amino-pentyl) amino)-6- (3-(1-metyl)-imidazol-2-yl)fenoksy-3,5-di-fluorpyridin-2-yl)oksyl]benzamidin (2 71 mg, 0,47 mmol) i 12 ml av en 4:1 blanding av metanol/vann ble tilsatt K2C03 (193 mg, 1,4 mmol, pH 8-9) og etylacetimidathydroklorid (172 mg, 1,4 mmol). Etter omrøring i en time ble blandingen filtrert og renset ved hjelp av preparativ HPLC på en C18 Dynamax kolonne med 20-80% acetonitril i vanngradient med 0,1% trifluoreddiksyre, og man får 4-hydroksy-3 - [ (4-(N-(1-karboksy-5-(N-(1-iminoetyl)amino)-pentyl)amino)-6- (3-(1-metyl)imidazol-2-yl)fenoksy-3,5-difluor-pyridin-2-yl)-oksy] benzamidin: NMR (DMSO-d6) 9.3 (br s, 1), 8.9 (br s, 3), 8.6 (br s, 2), 8.4 (br s, 2), 7.4-7.7 (m, 9), 7.2 (d, 1) , 6.8 (d, 1), 4,4 (m, 1), 3.7 (s, 3), 3.2 (m, 2), 2.1 (s, 3), 1.9 (m, 2), 1.5 (m, 4) ppm.
B. På lignende måte ble fremstilt den følgende forbindelsen: 4-hydroksy-3-[(4-(N-(1-karboksy-5-(N-1-iminoetyl)amino) pentyl)amino)-6-(3-(1-metyl)-imidazolin-2-yl)fenoksy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzamidin: NMR (DMSO-d6) 10.3 (br s, 1) , 9.4 (br s, 1), 9.0(br s, 3), 8.7 (br s, 2), 8.5 (br s, 1), 7.0-7.7 (m, 7), 6.3 (br s, 1), 4.4 (m, 1), 4.1 (m, 2), 3.9 (m, 2) , 3.3 (m, 2), 3.0 (s, 3), 2.2 (s, 3), 1.8 (m, 2), 1.5 (m, 4) ppm.
EKSEMPEL 5
Dette eksempel illustrerer fremstillingen av typiske farmasøytiske preparater for oral administrering som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, f.eks. 4-hydroksy-3-[(4-(N-metyl-N(1-karb-oksy-l-metyletyl)amino)-6-(3-(1-metyl)-imidazolin-2-yl)-fenoksy-3 , 5-difluorpyridin-2-yl)oksyl]benzamidin.
Bestanddelene ovenfor blandes og det fremstilles gelatinkapsler med hårde skall som inneholder 100 mg hver, en kapsel vil tilnærmet tilsvare en total daglig dose.
Bestanddelene ovenfor med unntagelse av magnesiumstearat blandes og granuleres ved anvendelse av vann som en granuleringsvæske. Preparatet tørkes deretter, blandes med magnesiumstearat og formes til tabletter i en egnet tabletterings-maskin.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen oppløses i propylen-glykol, polyetylenglykol 400 og polysorbat 80. En tilstrekkelig mengde vann tilsettes deretter under omrøring og man får 100 ml av løsningen som filtreres og tappes på flasker..
Bestanddelene ovenfor smeltes, blandes og fylles i myke, elastiske kapsler.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen oppløses i cellulo-se/saltløsning, filtreres og tappes på flasker for bruk.
EKSEMPEL 6
Dette eksempel illustrerer fremstillingen av en typisk farmasøytisk formulering for parenteral administrering som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, f.eks. 4-hydroksy-3-[(4-(N-metyl-N-(1-etoksykarbonyl-1-metylenetyl)amino)-6-(3-(1-metyl) imidazolin-2-yl)fenoksy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzamidin :
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen oppløses i propylen-glykol, polyetylenglykol 400 og polysorbat 80. En tilstrekkelig mengde av 0,9% saltløsning tilsettes deretter under omrøring for å gi 100 ml av I.V.-løsningen som filtreres gjennom et 0,2 u membranfilter og pakkes under sterile betingelser.
EKSEMPEL 7
Dette eksempel illustrerer fremstillingen av et
typisk farmasøytisk preparat i form av en stikkpille som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, f.eks. 4-hydroksy-3-[(4-(N-metyl-N-(1-etoksy-karbonyletyl)amino)-6-(3-(1-metyl)-imidazolin-2-yl)fenr — oksy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzamidin:
Bestanddelene smeltes sammen og blandes på et dampbad, og helles ned i former som inneholder 2,5 g totalvekt.
EKSEMPEL 8
Dette eksempel illustrerer fremstillingen av en typisk farmasøytisk formulering for insufflering som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, f.eks. 4-hydroksy-3-[(4-(N-metyl-N-(1-karboksy-1-metyletyl)amino)-6-(3-(1-metyl)-imidazolin-2-yl)-fenoksy-3 , 5-difluorpyridin-2-yl)-oksy]benzamidin:
Ingrediensene males, blandes og pakkes i en insufflator som er utstyrt med en doseringspumpe.
EKSEMPEL 9
Dette eksempel illustrerer fremstillingen av en
typisk farmasøytisk formulering i forstøvet form som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, f.eks. 4-hydroksy-3-[ (4-(N-(1-karboksy-5-amino-pentyl)amino)-6-(3-(1-metyl)-imidazolin-2-yl)fenoksy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzamidin:
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen oppløses i etanol og blandes med vann. Formuleringen pakkes deretter i en forstøver som er utstyrt med en doseringspumpe.
EKSEMPEL 10
Dette eksempel illustrerer fremstillingen av en typiske farmasøytisk formulering i aerosolform som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, f.eks. 4-hydroksy-3-[(4-(N-(1-karboksy-5-guanidin-pentyl)amino)-6-3-(1-metyl)-imidazol-2-yl)fenoksy-3,5-difluor-pyridin-2 -yl ) -oksy]benzamidin:
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen dispergeres i oljesyre og drivmidler. Den resulerende blandingen helles deretter ned i en aerosolbeholder utstyrt med en doseringsventil.
EKSEMPEL 11
( in vitro-assay for faktor Xa og trombin)
Dette forsøk viser virkningen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen mot faktor Xa, trombin og vevsplasmidogenaktivator. Virkningene ble bestemt som en initiell spaltningshastighet av peptid p-nitroanilinet av enzymet. Spaltningsproduktet, p-nitro-anilin, absorberer ved 405 nm med en molar ekstinksjonskoef-fisient på 9920 M^cm"<1>.
Reagenser og løsninger:
Dimetylsulfoksid (DMSO)(Baker analyzed grade).
Forsøksbuffer:
50 mM TrisHCl, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl2 og 0,1%
polyetylenglykol 600 0, pH 7,5.
Enzymer (Enzyme Research Lab.):
1. Stamløsning av human faktor Xa: 0,281 mg/ml i forsøks-buffer, lagret ved -80°c (arbeidsløsning (2X): 106 ng/mL
eller 2 nM i forsøksbuffer, fremstilt før bruk).
2. Stamløsning av humant trombin, lagret ved -80°C (arbeidsløsning (2X) : 1200ng/mL eller 40 nM i
forsøksbuffer, fremstilt før bruk).
3. Humant vevplasminogenaktivator (tPA)(Two chains, Sigma) masseløsning: 1 mg/ml, lagret ved -80°C (arbeidsløsning (2X) : 1361 ng/mL i forsøksbuffer, fremstilt før bruk)... — Kromogene substrater (Pharmacia Hepar Inc.): 1. Stamløsning av S2222 (FXa-analyse) : 6mM i dH20, lagret ved 4°C (arbeidsløsning (4X): 656 uM i forsøksbuffer). 2. Stamløsning av S2302 (trombinanalyse) : 10 mM i dH20, lagret ved 4°C (arbeidsløsning (4X): 12 00 uM i analysebuffer). 3. Stamløsning av S2288 (tPA-analyse) : lOmM i dH20, lagret ved 4°C (arbeidsløsning(4X): 1484 uM i forsøksbuffer).(Alle
substratarbeidsløsningene ble fremstilt på forsøksdag 5.) Masseløsning av standard inhibitorforbindelse:
5 mM i DMSO, lagret ved -2 0°C.
Stamløsninger av forsøksforbindelsene (forbindelser ifølge oppfinnelsen): 10 mM i DMSO, lagret ved -20°C.
Analysemetode:
Analysene ble utført i 96-brønners mikrotiterplater i et totalt volum på 200 ul. Forsøkskomponentene var i en sluttkonsentrasjon på 50 mM TrisHCl, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl2/ 0,1% polyetylenglykol 6000, pH 7,5, i fravær eller nærvær av standard inhibitoren eller testforbindelsene og enzym og substrat i følg-ende konsentrasjoner (1) lnM faktor Xa og 164 uM S2222; (2) 20 nM trombin og 300 uM S2302; og (3) 10 nM tPA og 371 uM S2288. Konsentrasjoner av standard inhibitorforbindelsen i forsøket var fra 5 uM til 0,021 uM i 1 til 3 fortynning. Konsentrasjoner av forsøksforbindelsene i analysen var typisk fra 10 uM til 0,041 uM i 1 til 3 fortynning. Når det gjelder sterkt virkende for-søksf orbindelser, ble konsentrasjonene anvendt i faktor Xa-forsøket ytterligere fortynnet 100 ganger (100 mM til 0,41 nM) eller 1000 ganger (10 nM til 0,041 nM). Alle substratkonsen-trasjonene som anvendes er lik deres Km-verdier under de foreliggende forsøksbetingelser. Forsøkene ble utført ved omgivelsestemperatur . Det første trinn i forsøket var fremstillingen av 10 mM stamløsninger av forsøksforbindelsen i DMSO (for sterkt virkende forsøksforbindelser ble 10 mM stamløsningene ytterligere fortynnet til 0,1 eller 0,01 mM for faktor Xa-analysen), etterfulgt av fremstillingen av arbeidsløsninger av forsøksforbindelsen (4X) ved seriefortynninger av 10 mM masseløsninger med Biomek 1000 (eller Multiprobe 204) i 96 dype brønnplater som følger: (a) Fremstiller en 40 uM arbeidsløsning ved å fortynne 10 mM-stamløsningen 1 til 250 i analysebuffer i to trinn: 1 til . 100, og 1 til 2,5. (b) Fremstiller ytterligere fem seriefortynninger (1:3) av 40 uM-løsningen (600 ul av hver konsentrasjon). Det ble anvendt totalt 6 fortynnede løsninger av forsøksforbindelsen i forsøket. Standard inhibitorforbindelse (5 mM stamløsning) eller DMSO (blindprøve) gikk gjennom de samme fortynningstrinnene som de som er beskrevet ovenfor for forsøksforbindelsene. Det neste trinn i analysen var å tilsette 50 ul av arbeidsløsningene åv forsøksforbindelsen (4X) (fra 40 um til 0,164 um) i duplikat til mikrotiterplater med Biomek eller MP204. Til dette ble tilsatt
100 ul av enzymarbeidsløsning (2X) med Biomek eller MP204. De resulterende løsninger ble inkubert ved omgivelsestemperatur i 10 minutter.
Til løsningen ble tilsatt 50 ul av substratarbeids-løsning (4X) med Biomek eller MP204.
Enzymkinetikken ble målt ved 405 nm i 10 sekunders intervaller i fem minutter i en THERMOmax-plateavleser ved omgivelsestemperatur .
Beregning av Kj av BX- forbindelsene:
Enzymhastighetene ble beregnet som mOD/minutt basert på avlesningene de første to minuttene. Ic50-verdiene ble bestemt ved å tilpasse data til log-logit-ligningen (lineær) eller Morrison-ligningen (ikke-lineær) med et EXCEL regneark. Man fikk deretter Ki-verdiene ved å dividere IC50 med 2 . Rutinemessig ble Ki(faktor Xa)-verdier enn 3 nM beregnet fra Morrison-ligningen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser, når de blir analysert i denne analysen, den selektive evnen til å hemme human faktor Xa og humant trombin.
EKSEMPEL 12
( in vi tro-forsøk på human protrombinase)
Dette forsøket viser evnen til forbindelsene ifølge oppfinnelsen til å hemme protrombinase. Protrombinase (PTase) katalyserer virkningen av protrombin til å produsere fragment 1,2 pluss trombin med meizotrombin som mellomprodukt. Dette forsøket er et endepunktsforsøk. Virkningen av protrombinasen måles ved hjelp av virkningen av trombin (en av reaksjonspro-duktene) eller ved hjelp av mengden av trombin som er dannet/tid basert på en trombin standardkurve (nM mot mOD/min) . For bestem^ meise av IC50 (PTase) av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, blir PTase-virkningen uttrykt ved hjelp av trombinvirkningen (mOD/min).
Materialer:
Enzymer:
1. Human faktor Va (Haematologic Technologies Inc., Kat.nr. HCVA-0110) arbeidsløsning: 1,0 mg/mL i 50% glyserol, 2 mM CaCl2, lagret ved -2 0°C. 2. Human faktor Xa (Enzyme Res. Lab. kat.nr. HFXalOll) arbeidsløsning: 0,281 mg/mL i forsøksbuffer (uten BSA),
lagret ved -8 0°C.
3. Humant protrombin (Fli) (Enzyme Res. Lab., kat.nr. HP1002) arbeidsløsning: fortynnet Fil til 4,85 mg/mL i for-søksbuffer (uten BSA), lagret ved -80°C.
Fosfolipid (PCPS) blærer:
PCPS blærer (80% PC, 20% PS) ble fremstilt ved modi-fisering av metoden som er angitt av Barenholz et al., Biochemistry (1977), vol.16, s.2806-2810.
Fosfatidylserin (Avanti Polar Lipids, Inc., kat.nr.-840032) : 10 mg/mL i kloroform, renset fra hjerne, lagret ved
-20°C under nitrogen eller argon.
Fosfatidylkolin (Avanti Polar Lipids, Inc., kat.nr.-850457) : 50 mg/ml i kloroform, syntetisk 16:0-18:1 Palmityl-Oleyl, lagret ved -2 0°C under nitrogen eller argon.
Spectrozyme-TH (American Diagnostica Inc., kat.nr.238L, 50 umol, lagret ved romtemperatur) arbeidsløsnisng: Oppløste 50 umol i 10 mL dH20.
BSA (Sigma Chem. Col, kat.nr.A-7888, Fraction V, RIA grade). Forsøksbuffer: 5 0 mM TrisHCl, pH 7,5, 150 mM NaCl, 2,5 mM
CaCl2, 0,1% PEG 6000 (BHD), 0,05% BSA (Sigma,
Fr.V, RIA grade) .
For enplateforsøk fremstiller de følgende arbeidsløsninger:
1. Protrombinasekompleks:
(a) 100 uM PCPS (27,5 ul av PCPS-stamløsning
(4.36 mM) fortynnet til sluttkonsentrasjon 1200. — ul med forsøksbuffer. (b) 25 nM Human faktor Va: 5,08 ul av Va masseløs ning (1 mg/mL) ble fortynnet til sluttkonsentra sjon 1200 ul med forsøksbuffer. (c) 5 pM human faktor Xa: Fortynner faktor Xa stam løsning (0,281 mg/mL) 1:1,220,000 med forsøks buffer, fremstiller minst 1200 ul.
Slår sammen like volumer (1100 ul) av hver komponent i rekke-følgen PCPS, Va og Xa. Lar det stå i værelsestemperatur i 5-10 minutter og bruker det umiddelbart eller lagres på is (bringes til omgivelsestemperatur straks før anvendelsen).
2. 6 uM humant protrombin (Fli): fortynner 124 uL av Fil-stamløsning (4,85 mg/mL) til sluttkonsentrasjon
1400 uL med forsøksbuffer.
3. 20 mM EDTA/forsøksbuffer: 0,8 mL av 0,5 M EDTA (pH 8.5) pluss 19,2 mL forsøksbuffer. 4. 0,2 mM Spectrozyme-TH/EDTA-buffer-. 0,44 mL av SPTH stamløsning (5 mM) pluss 10,56 mL av 20 mM EDTA/for
søksbuffer.
5. Forsøksforbindelser (forbindelser ifølge oppfinnel sen) : Fremstiller en arbeidsløsning (5X) fra 10 mM stamløs ning (DMSO) og fremstiller en serie av 1:3-fortynnin ger. Forbindelsene blir analysert i 6 konsentrasjoner i duplikat.
Forsøksbetingelser og metode:
Protrombinasereaksjonen ble utført i siste 50 uL av blandingen som inneholder PTase (2 0 uM PCPC, 5 nM hFVa og 1 pM hFXa), 1,2 uM human faktor II og varierende konsenstrasjoner av forsøksforbindelsene (5 uM til 0,021 uM eller lavere konsen-trasjonsområde). Reaksjonen ble startet ved tilsetning av PTase og inkubert i seks minutter ved værelsestemperatur. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av EDTA/buffer til resulterende 10 mM. Virkningen av trombin (produkt) ble deretter målt i nærvær av 0,1 mM av Spectrozyme-TH som substrat ved 405 nm i 5 minutter (10 sekunders intervaller) ved omgivelsestemperatur i et THERMOmax mikroplateavlesningsapparat. Reaksjonen ble utført i 96r brønners mikrotiterplater.
I det første trinn i forsøket ble tilsatt 10 ul fortynnet testforbindelse (5X) eller buffer til platene i duplikat. Deretter ble tilsatt 10 ul av protrombin (hFII) til hver brønn. Deretter ble tilsatt 30 ul PTase til hver brønn, blandet i ca. 3 0 sekunder. Platene ble deretter inkubert ved omgivelsestemperatur i seks minutter.
I det neste trinn ble tilsatt 50 ul av 20 mM EDTA (i forsøksbuffer) til hver brønn for å stoppe reaksjonen. De resulterende løsninger ble deretter blandet i ca. 10 sekunder. Deretter ble tilsatt 100 ul av 0,2 mM spectrozyme til hver brønn. Trombinreaksjonshastigheten ble deretter målt ved 405 nm i 5 minutter i intervaller på 10 sekunder i et Molecular Devices mikroplateavlesningsapparat.
Reaksjonshastigheten av trombin ble uttrykt som mOD/- min. ved å anvende OD-avlesninger fra 5 minutterreaksjonen. IC50-verdier ble beregnet ved hjelp av log-logit kurvetilpasnings-programmet.
Dette forsøket viser evnen til forbindelsene ifølge oppfinnelsen til å hemme protrombinase.
EKSEMPEL 13
(in vivo-forsøk)
De følgende forsøk viser forbindelsenes evne til å virke som antikoaguleringsmidler.
Hanrotter (250-330 g) ble bedøvet med natriumpento-barbital (90 mg/kg, i.p.) og ble gjort klare for operasjon. I venstre karotidarterie ble innført en kanyle for å måle blod-trykket såvel som for uttaking av blodprøver for å monitorere koaguleringsvariabler (protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT)). I halevenen ble innført en kanyle for å administrere forsøksforbindelsene (det vil si forbindelsene ifølge oppfinnelsen og standarder) og tromboplastininfusjon. Abdomen ble åpnet ved hjelp av et midtlinjesnitt og den abdominale vena cava ble isolert i to-tre cm distalt til nyrevenen. Alle veneforgreningene i dette to-tre cm segmentet av den abdominale vena cava ble underbundet. Etter at operasjonen var ut-ført, fikk dyrene lov til å stabilisere seg før eksperimentet begynte. Forsøksforbindelsene ble administrert som en intravenøs bolus (t=0). Tre minutter senere (t=3) ble det startet en fem minutters infusjon av tromboplastin. To minutter inn i infusjo-nen (t=5) ble den abdominale vena cava underbundet både i den proksimale og den distale enden. Karet forble på plass i 60 minutter, og deretter ble det skåret ut fra dyret, skåret opp, dersom det fantes noe blodkoagel ble dette forsiktig fjernet og veiet. Statistisk analyse av resultatene ble utført ved å anvende en Wilcoxin-matched-pairs signed rank test."
Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble testet i dette forsøket, viser de evnen til å hemme koaguleringen av blod.
Selv om foreliggende oppfinnelse er blitt beskrevet med henvisning til særlige utførelsesformer av denne, bør det for-stås at fagmannen på området kan gjøre forskjellige forandringer og ekvivalenter kan substitueres uten å avvike fra idéen bak eller rammen for foreliggende oppfinnelse. I tillegg kan det gjøres mange modifikasjoner for å tilpasse en spesiell situa-sjon, materiale, stoff, prosess, prosesstrinn eller trinn, til hensikten, idéen eller rammen for foreliggende oppfinnelse. Alle slike modifikasjoner er ment å ligge innenfor omfanget av kravene som er knyttet hertil.

Claims (5)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel (I) hvori: A er -N=; Z1 og Z<2> er hver -0-; R1 er -OR<13>;R2 er C(NH)NH2; R3 er (1,2)-imidazolyl (eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl) eller (1,2)-imidazolinyl (eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl) ; R4 er hydrogen; R5 og R<6> er begge fluor; R7 er -N(R<9>) - (C (R10) (R<11>))n-R<12> (hvor n er 1) ; R9 er hydrogen eller Ci-C6-alkyl; R<10> er d<->Cg-alkyl, -R15-N (R13) C (NR13) R16, -R15-N(R13) C (NR13) N (R13) R14 eller -R15-N(R13) R14; R<11> er hydrogen eller Ci-C6-alkyl; R<12> er -C(0)OR<13>;R1<3> er hydrogen eller Ci-C6-alkyl; R<14> er hydrogen eller Ci-C6-alkyl; R<15> er en rettkjedet eller forgrenet Ci-C6-alkylenkjede; og R<16> er d-Cg-alkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt blant de følgende: 4-hydroksy-3-[(4- (N-metyl-N-(1-etoksykarbonyl-l-metyletyl)-amino)-6-(3-(1-metyl)imidazolin-2-yl)fenoksy-3,5-difluorpyridin-2 -yl)oksy]benzamidin; 4-hydroksy-3-[(4-(N-(1-karboksy-5-guanidinpentyl)amino)-6-(3- (1-metyl)imidazolin-2-yl)fenoksy-3,5-difluorpyridin-2-yl) - oksy]benzamidin; 4-hydroksy-3-[(4-(N-metyl-N-(1-etoksykarbonyletyl)amino)-6-(3-(1-metyl)imidazolin-2-yl)fenoksy-3,5-difluorpyridin-2-yl) - oksy]benzamidin; 4-hydroksy-3-[(4-(N-metyl-N-(1-karboksy-1-metyletyl)amino)-6-3- (1-metyl)imidazolin-2-yl)fenoksy-3,5-difluorpyridin-2-yl)-oksy]benzamidin; 4- hydroksy-3-[(4-(N-metyl-N-(1-karboksyetyl)amino)-6-3-(1-metyl) imidazolin-2-yl)fenoksy-3,5-difluorpyridin-2-yl) oksy]-benzamidin; 4-hydroksy-3-[(4-(N-(1-karboksy-5-aminopentyl)amino) -6-3-(1-metyl)imidazolin-2-yl)fenoksy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]-benzamidin; 4-hydroksy-3-[(4-(N-(1-karboksy-5-guanidinpentyl)amino)-6-3-(1-metyl)imidazol-2-yl)fenoksy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]-benzamidin; 4-hydroksy-3-[(4-(N-(1-karboksy-5-(N-(1-iminoetyl)amino)-6-3-(1-metyl)imidazolin-2-yl)fenoksy-3,5-difluorpyridin-2-yl) oksy]-benzamidin; 4-hydroksy-3-[(4-(N-(1-karboksy-5-(N-(1-iminoetyl)amino) -6-3-(1-metyl)imidazol-2-yl)fenoksy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]-benzamidin.
3. Forbindelse, karakterisert ved formel (I) hvori: A er -N=;Z<1> og Z<2> er hver -0-; R<1> er -OR<13>;R2 er C(NH)NH2; R3 er (1,2)-imidazolyl (eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl) eller (1,2)-imidazolinyl (eventuelt substituert med Ci-Ce-alkyl) ; R4 er hydrogen; R<5> og R6 er begge fluor; R<7> er -0-(C(R<10>) (Rn))n-R12 (hvor n er 1) ; R<10> er d-Ce-alkyl; R<11> er hydrogen eller Ci-C6-alkyl; R<12> er -C(0)OR<13>; og R<13> er hydrogen eller Ci-Cs-alkyl.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at den er valgt fra de følgende: 4-hydroksy-3- [ (4-(1-etoksykarbonyl-3-metylbutoksy)-6-(3-(1-metyl) imidazolin-2-yl)fenoksy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]-benzamidin; og 4-hydroksy-3- [ (4-(l-karboksy-3-metylbutoksy)-6-(3-(1-metyl)-imidazolin-2-yl)fenoksy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oksy]benzamidin.
5. Et farmasøytisk preparat som er nyttig ved behandling av et menneske som har en sykdomstilstand som er karakterisert ved trombotisk virkning, karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk virksom mengde av en forbindelse ifølge kravene 1-4, som en enkelt stereoisomer eller en blanding derav; eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, og en farmasøytisk akseptabel eksipiens.
NO19983671A 1996-02-12 1998-08-11 Forbindelser og farmasöytisk preparat inneholdende nevnte forbindelse som er nyttig ved behandling av et menneske med ensykdomstilstand kjennetegnet ved trombotisk virkning NO312834B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/599,834 US5994375A (en) 1996-02-12 1996-02-12 Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
PCT/IB1997/000098 WO1997029067A1 (en) 1996-02-12 1997-02-07 Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO983671D0 NO983671D0 (no) 1998-08-11
NO983671L NO983671L (no) 1998-09-11
NO312834B1 true NO312834B1 (no) 2002-07-08

Family

ID=24401285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19983671A NO312834B1 (no) 1996-02-12 1998-08-11 Forbindelser og farmasöytisk preparat inneholdende nevnte forbindelse som er nyttig ved behandling av et menneske med ensykdomstilstand kjennetegnet ved trombotisk virkning

Country Status (23)

Country Link
US (4) US5994375A (no)
EP (1) EP0888271B1 (no)
JP (1) JP3762790B2 (no)
KR (1) KR19990082480A (no)
CN (1) CN1211232A (no)
AT (1) ATE265409T1 (no)
AU (1) AU715992B2 (no)
CA (1) CA2245925A1 (no)
CZ (1) CZ255098A3 (no)
DE (1) DE69728869T2 (no)
DK (1) DK0888271T3 (no)
ES (1) ES2221032T3 (no)
HU (1) HU223604B1 (no)
IL (1) IL125285A (no)
NO (1) NO312834B1 (no)
NZ (1) NZ326452A (no)
PL (1) PL186474B1 (no)
PT (1) PT888271E (no)
RU (1) RU98117078A (no)
SK (1) SK283306B6 (no)
UA (1) UA51694C2 (no)
WO (1) WO1997029067A1 (no)
ZA (1) ZA971183B (no)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU707323B2 (en) 1995-03-10 1999-07-08 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
DE69717474T2 (de) * 1996-09-12 2003-06-26 Schering Ag Durch cyclische aminosäuren oder cyclische hydroxysäuren substituierte benzamidinderivate und deren verwendung als antikoagulantien
US6004985A (en) * 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
US6686364B2 (en) 1997-12-08 2004-02-03 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
CA2315070A1 (en) 1997-12-17 1999-07-01 Schering Aktiengesellschaft Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
US6140351A (en) * 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
US6262088B1 (en) * 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
AU3127900A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Thrombin or factor xa inhibitors
US6350761B1 (en) 1999-07-30 2002-02-26 Berlex Laboratories, Inc. Benzenamine derivatives as anti-coagulants
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
WO2001064642A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
AU2001288954A1 (en) * 2000-09-13 2002-03-26 Shipley Company, L.L.C. Electronic device manufacture
JP4087577B2 (ja) 2001-03-30 2008-05-21 富士フイルム株式会社 ヘテロ環連結体を含有する写真処理組成物及び画像形成方法
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
EP1465869B1 (en) 2001-12-21 2013-05-15 Exelixis Patent Company LLC Modulators of lxr
AR040456A1 (es) * 2002-06-27 2005-04-06 Bristol Myers Squibb Co Piridina n-oxidos 2,4 -disubstituidos utiles como inhibidores de transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana
WO2004050637A2 (en) 2002-12-03 2004-06-17 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
EP2077995B1 (en) 2006-11-02 2012-02-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor xa inhibitor
JP5600063B2 (ja) * 2007-10-19 2014-10-01 セルジーン アビロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB824908A (en) * 1958-06-03 1959-12-09 May & Baker Ltd Improvements in or relating to triazine derivatives
JPS5922697B2 (ja) * 1976-01-13 1984-05-28 エーザイ株式会社 ビス−（メタ−アミジノフエノキシ）−化合物
JPH0813834B2 (ja) * 1990-08-01 1996-02-14 日東紡績株式会社 トリペプチド誘導体及びそれを有効成分とする蛋白分解酵素阻害剤
US5451700A (en) * 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
EP0518818A3 (en) * 1991-06-11 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Arylethers, their manufacture and use as medicament
ZA928276B (en) 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
WO1993015756A1 (en) 1992-02-14 1993-08-19 Corvas International, Inc. Inhibitors of thrombosis
DE4213919A1 (de) 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
TW234077B (no) * 1992-07-17 1994-11-11 Shell Internat Res Schappej B V
AU675981B2 (en) * 1992-12-02 1997-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors
EP0675899B1 (en) * 1992-12-15 1999-03-17 Corvas International, Inc. NOVEL INHIBITORS OF FACTOR Xa
US5332822A (en) 1992-12-24 1994-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors
EP0684830B1 (en) * 1993-02-12 1999-06-16 Corvas International, Inc. Inhibitors of thrombosis
US5633381A (en) * 1994-07-05 1997-05-27 Berlex Laboratories, Inc. (Z,Z), (Z,E) and (E,Z) isomers of substituted bis(phenylmethylene)cycloketones
IL115420A0 (en) * 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
AU707323B2 (en) 1995-03-10 1999-07-08 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5612363A (en) * 1995-06-02 1997-03-18 Berlex Laboratories, Inc. N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants
US5849759A (en) * 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
US5693641A (en) * 1996-08-16 1997-12-02 Berlex Laboratories Inc. Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
DE69717474T2 (de) * 1996-09-12 2003-06-26 Schering Ag Durch cyclische aminosäuren oder cyclische hydroxysäuren substituierte benzamidinderivate und deren verwendung als antikoagulantien
US6004985A (en) * 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants

Also Published As

Publication number Publication date
JP3762790B2 (ja) 2006-04-05
US6071912A (en) 2000-06-06
JP2000505431A (ja) 2000-05-09
AU1454897A (en) 1997-08-28
SK109298A3 (en) 1999-02-11
WO1997029067A1 (en) 1997-08-14
PL186474B1 (pl) 2004-01-30
US5994375A (en) 1999-11-30
CN1211232A (zh) 1999-03-17
UA51694C2 (uk) 2002-12-16
DE69728869D1 (de) 2004-06-03
KR19990082480A (ko) 1999-11-25
US6242454B1 (en) 2001-06-05
NO983671L (no) 1998-09-11
HU223604B1 (hu) 2004-10-28
PT888271E (pt) 2004-09-30
RU98117078A (ru) 2000-06-10
IL125285A (en) 2002-11-10
DK0888271T3 (da) 2004-08-16
SK283306B6 (sk) 2003-05-02
PL328412A1 (en) 1999-01-18
AU715992B2 (en) 2000-02-17
NZ326452A (en) 2000-02-28
CA2245925A1 (en) 1997-08-14
EP0888271B1 (en) 2004-04-28
CZ255098A3 (cs) 1999-01-13
ES2221032T3 (es) 2004-12-16
NO983671D0 (no) 1998-08-11
EP0888271A4 (en) 2000-03-15
IL125285A0 (en) 1999-03-12
US6166088A (en) 2000-12-26
EP0888271A1 (en) 1999-01-07
ATE265409T1 (de) 2004-05-15
DE69728869T2 (de) 2005-01-05
HUP9902017A2 (hu) 1999-09-28
HUP9902017A3 (en) 2000-06-28
ZA971183B (en) 1997-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6495684B2 (en) Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
NO312834B1 (no) Forbindelser og farmasöytisk preparat inneholdende nevnte forbindelse som er nyttig ved behandling av et menneske med ensykdomstilstand kjennetegnet ved trombotisk virkning
US5731308A (en) N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants
US6008234A (en) Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US6265404B1 (en) Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US5849759A (en) Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
NO314584B1 (no) Purinderivater og deres anvendelse til fremstilling av antikoagulanter
RO120971B1 (ro) Derivaţi de pirimidină aril şi heterociclil, substituiţi ca anticoagulanţi
MXPA99002396A (en) Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid or cycl ic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees