UA51694C2 - Похідні бензамідину, заміщені похідними амінокислот і гідроксикислот, фармацевтична композиція та спосіб лікування людини - Google Patents

Похідні бензамідину, заміщені похідними амінокислот і гідроксикислот, фармацевтична композиція та спосіб лікування людини Download PDF

Info

Publication number
UA51694C2
UA51694C2 UA98094782A UA98094782A UA51694C2 UA 51694 C2 UA51694 C2 UA 51694C2 UA 98094782 A UA98094782 A UA 98094782A UA 98094782 A UA98094782 A UA 98094782A UA 51694 C2 UA51694 C2 UA 51694C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
denotes
alkyl
optionally substituted
halogen
amino
Prior art date
Application number
UA98094782A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Моніка Кочанні
Раджу Мохан
Майкл М. Морріссей
Говард П. НГ
Вейя Юн
Original Assignee
Берлекс Лабораторіз, Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Берлекс Лабораторіз, Інк. filed Critical Берлекс Лабораторіз, Інк.
Publication of UA51694C2 publication Critical patent/UA51694C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/20—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with no nitrogen atoms directly attached to a ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/30—Only oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/38—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms

Abstract

Даний винахід відноситься до похідних бензамідіна, заміщених похідних амінокислот та гідроксикислот, які застосовуються в якості антикоагулянтів. Даний винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, що містять сполуки по даному винаходу, і способам використання цих сполук для лікування патологічних станів, що характеризуються тромботичною активністю.

Description

Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к моноциклическим М-гетероциклическим соединениям, которье 2 замещень; производньмми аминокислот или гидроксикислот, и их фармацевтически приємлемьм солям, которье ингибируют фермент, фактор Ха и, вследствие зтого, могут использоваться в качестве антикоагулянтов. Оно относится также к фармацевтическим композициям, содержащим зти производнье или их фармацевтически приемлемнье соли, и способам их применения.
Фактор Ха представляет собой член класса ферментов, являющихся трипсин-подобньми сериновьми 70 протеазами. Связьівание 1:11 факторов Ха и Ма с ионами кальция и фосфолипидом дает протромбиназньй комплекс, которьій преобразует протромбин в тромбин. Тромбин, в свою очередь, преобразует фибриноген в фибрин, которьій полимеризуется с образованием нерастворимого фибрина.
В зтом каскаде свертьшания протромбиназньй комплекс является точкой конвергенции внутренних (поверхностно активируемьїх) и. внешних (повреждение сосуда-тканевьй фактор) путей (Віоспетізігу (1991), Мої. 12. 30, р.10363 и СеїІ (1988), Мої. 53, рр.505-518). Модель каскада свертьявания бьіла усовершенствована далее открьїтием способа действия ингибитора пути тканевого фактора (ТЕРІ) (Зетіпагз іп Нетайоіоду (1992), Мої. 29, рр.159-161). ТЕРІ представляет собой циркулирующий в кровотоке мультидоменньій ингибитор сериновьх протеаз с тремя доменами типа Кунитца, которьій конкурирует с фактором Ма за свободньій фактор Ха. После образования бинарньій комплекс фактора Ха и ТЕРІ становится сильнодействующим ингибитором комплекса фактора Мііа и тканевого фактора.
Фактор Ха может активироваться двумя различньіми комплексами, комплексом тканевьій фактор-МІІа на пути "вьіброса Ха" и комплексом фактор ІХа-МІїТа (ТЕМ-аза) на пути "задержанного Ха" в каскаде свертьівания. После повреждения сосуда путь "вьіброса Ха" активируется через тканевьій фактор (ТЕ). Положительная регуляция каскада свертьшания происходит через увеличенное образование фактора Ха по пути "задержанного Ха". с
Отрицательная регуляция каскада свертьивания происходит с образованием комплекса фактор Ха-ТЕРІ, Ге) которьїй не только удаляет фактор Ха, но и ингибирует последующее образование фактора через путь "ввіброса
Ха". Таким образом, каскад свертьівания в природе регулируется фактором Ха.
Основное преимущество ингибирования фактора Ха через тромбин для предотвращения свертьівания заключается в центральной роли фактора Ха против многочисленньїх функций тромбина. Тромбин не только М катализирует преобразованиеє фибриногена в фибрин, фактора МІ в МПа, фактора М в Ма фактора Хів Хіа,но дФ) также активирует тромбоцить!, представляет собой моноцитарньй хемотактический фактор и митоген для лимфоцитов и клеток гладких мьішц. Тромбин активирует протеин С, антикоагулянтньій инактиватор іп мімо о факторов Ма и МіІПа при связьшваниий с тромбомодулином. В кровотоке тромбин легко инактивируется «-- антитромбином ІП! (АТІ!) и кофактором гепарина І! (НСІІ) в реакции, которая катализируется гепарином или другими протеогликан-ассоциированньми глюкозаминогликанами, тогда как тромбин в тканях инактивируєтся о протеазой, нексином. Тромбин осуществляет свои многочисленнье функции клеточной активации через уникальньій представляющий собой "связанньій лиганд" рецептор тромбина (СеїЇ (1991), Мої. 64, р.1057), которому требуется тот же самьй анионньій сайт связьивания и активньй сайт, которьій используется в « связьшваний и расщеплений фибриногена, и путем связьівания тромбомодулина и активации протеина С. Таким З 0 образом, разнообразная группа іп мімо молекулярньх мишеней конкурируєт за связьваниє тромбина, и с последующие протеолитические собьтия будут иметь очень различнье физиологические последствия в з» зависимости от того, какой клеточньій тип и какой рецептор, модулятор, субстрат или ингибитор связьвает тромбин.
Опубликованнье даннье с белками антистазином и тонким антикоагулянтньім пептидом (ТАР) показьввают, 49 что ингибиторьї фактора Ха являются зффективньми антикоагулянтами (Тпготброзіз апа Наетозіавзів (1992), і-й Мої. 67, рр.371-376; и Зсіепсе (1990), Мої. 248, рр.593-596). - Активньій сайт фактора Ха может бьіть блокирован либо ингибитором на основе механизма, либо прочно связьвающим ингибитором (прочно связьвающий ингибитор отличается от ингибитора на основе механизма б отсутствием ковалентной связи между ферментом и ингибитором). Известньі два типа ингибиторов на основе
Те) 20 механизма, обратимье и необратимьсе, которье отличаются легкостью гидролиза связи фермент-ингибитор (Тпиготровзів Кев. (1992), Мої. 67, рр.221-231; и Тгтепав РІагтасої. сі. (1987), Мої. 8, рр.303-307). Ряд
Т» гуанидиносоединений являются примерами прочно связьівающих ингибиторов (Тиготброзів Кез. (1980), Мої. 19, рр339-349).
Бьіло также показано, что производнье арилсульфонил-аргинин-пиперидинкарбоновой кислоть! являются 29 прочно связьівающими ингибиторами тромбина (Віоспет. (1984), Мої. 23, рр.85-90), так же как и ряд
ГФ) ариламидин-содержащих соединений, в том числе З-амидинофениларильнье производнье (Тпготрозів Кев. юю (1983), Мої. 29, рр.635-642) и бис(амидино)бензилциклокетонь! (Тпготровзіз Кевз. (1980), Мої. 17, рр.545-548).
Однако, зти соединения обнаруживают слабую селективность в отношений фактора Ха.
В опубликованной европейской заявке на патент 0 540 051 (Мадапйага еїаІ.) описаньії ароматические 60 производнье амидина, которьіе, как утверждается, способньії проявлять сильное антикоагулянтное действие через обратимое ингибирование фактора Ха.
Синтез А, А"-бис (амидинобензилиден) циклоалканонов и А,А"-бис(амидинобензил)циклоалканонов описан в
РПпагталіє (1977), Мої. 32 Мо3, рр.141-145. Описано, что зти соединения являются ингибиторами сериновьх протеаз. бо Сущность изобретения
Данное изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемьм солям, которье ингибируют фактор Ха человека и, следовательно, могут использоваться в качестве фармакологических средств для лечения патологических состояний, характеризующихся тромботической активностью.
В соответствии с зтим, в одном аспекте данное изобретение относится к соединениям, вьібранньім из группьі, состоящей из следующих формул: 1 ї " ок лй що " пою й а 7 вода сла р. ОЦІ, с) ран ьо ох вх
К Р ва 8 4 я? Е д! | Е вд? в?
Ш 1 1 вк? й и 2 в? й "и | " в? те й ий п
І і ! ( ге і . у | ' ( пе у
А т Кох що ; п т, ; г .
Кк я я ' я в! в! с я в. й ; я! ві ! : 23 і) 1 7 к 7 ,
Й що ва во
По ЩІ | (м: пе; вч М ; в Ж, ве ная - збе з ві ; ве в! в! (о) (Се) «- й ' ; 83 ю
Ї Н пвмис ьо й ' ; | "13, т м и Не « в? | В в? - с где: А обозначаєт -Ф23)- или -М:; з 7 и 77, независимо, обозначают -О-, -М(В 13)-, -8- или -«ОСН»-:
В и В обозначают каждьй, независимо, водород, галоген, алкил, нитро, -ОБ'3, -С(ФООВ 3, 45. -С(ОМ(В ЗВУ, УКВ, МВВ З или -(Н)В(О)»в 16; 1 в2 обозначаєт -С(МН)МН», -КМнум(ВДО в З,-с(МНУм(НІС(ФОв 75, -К«Мнуж(НС(ОВ У, - -С(МНум(Н)В(О),В Я или -С(МНІЖ(НІСОМ(НВ У; б ВЗ обозначаєт галоген, алкил, галогеналкил, нитро, амино, уреидо, гуанидино, -о8 73, -СМА)МН», -С(МНУМ(НОВ 73 -с(ОМ(В Я, -в' я сом ЗвЯ, -сН(оМпсСоМме Зв еще Зв 15. ЗВ, ік -ЩФов'З, 15 с(0)0813, -М(ВЗ3С(ОВ13, 0 (1,2)-тетрагидропиримидинил (необязательно замещенньй ї» алкилом), (1,2)-имидазолил (необязательно замещенньй алкилом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно замещенньй алкилом);
В? и Вб обозначают, независимо, водород, галоген, алкил, галогеналкил, нитро, -М(В'ЗВ, 55. -Щ(ФОВ15-С(ОМ(В 138, -кКОомщ(в сном, -Ще СОМ, -ЩеЕ3сС(ОВ 1, о -М(К18)5(0)28 79 или -Щ(В13)с(ОМ(В )сСнНос(ОМ(В 13) я; ще В обозначаєт -М(29)-(С(В 9 113)4-2 12 (где п равно 1-4) или -О-(С(В (8 173)4-8 72 (где п равно 1-6);
ЕЗ обозначает водород, алкил или галоген; 50 ВО обозначаєт водород, алкил, арил, аралкил, -К2-С(00О813, -в5-с(оОМщВ ЗВ, ВЗ. ЗВ, -в5-сн(Щ(В 15877)с(Ф0)08 73 или -575-5(0)28 75; каждьй КО обозначаєт, независимо, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, галогеналкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, -С(0О)ОВ'З, -в/5-с(00О813, в'я сом, -с(0)-8 15-30 в'я (ОВ, -в15е(оОМ(В 133181, -В15е(в3ДОв 133-15-31, -С(в ЗОВ 13)С(ФООВ Я, -15-с(В ЗуС(ООв 713, 6БЕ -СКВ' ЗМ 1810 3, -В15-с(В зум 1381 сС(ФООВ 3, -Кв ЗОВ Зв я, -В5(В в,
-ВК(в (Ов 5, -В15.(В 13)с(Ов 1, -В15.(в 13)с(Ме 6, -В5(в13)8(0285, (в 13)с(ОМ(В 138 14, -5.(в 1 Сс(Ме ЗВУ, -в5.(В 133С(Ме 3М(В 13М(В 1381, -В15(В15-815-с(В ЗВ 1813, -В5-(В 1 8(ОВ Я, -8'ОовВ3, -в15 ОМ 1)3с(Ме ЗВ 1811, 9 -815-0858(0)2023, -В5-Р(О) (0813) Я, -В5ОР(ОХОК З)», -В5-Р(ОХОВК З)», -К 715-881, -В15-8-815-С(0)ОВ 3, -75-8-в 15, -15-8-815-с(В ЗВ 181 с(ФОв 3, -15-8-815-(В73)с(ФОв 3, - 15.85 (в 13)с(ОВ У, -В15-8-8-815-с(в ЗВ) 1с(0)08 3, -В5-вс(омв 18, -В5-вс(5Ім(В 3), -в'5Б(0)В3, -5-5(0)5819, -в5-5(0)0873, -в75-5(0)50873,. в 75-5(0)5Щ(8 138, 70 -в15 (ОМ 181, или каждьй КО обозначает арил (необязательно замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньїми из группьї, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, нитро, -ОБ З, 58713, -КВ Зв 14, «(ФО З, «(ОМА 1) 11-5(0)20К 3 и -ОР(ОХОВ 3) 5). или каждьй ВО обозначает аралкил (необязательно замещенньйй одним или несколькими заместителями, т вьібранньми из группьї, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, нитро, -ОВ З, -88 13, -ЩВ'ЗУв, -сС(0)0ов3, «СОМ, -8(025 ОВ З и -ОР(ОХОВ З», или каждьй КО обозначаеєет гетероциклил (необязательно замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньми из группьї, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, аралкил, 20. -ОВИЗ, «(О)ОВЗ, «(ВА «(ОВ З), (02 и «"ОР(ОХОВ З) »), или каадьїй ВО обозначаєт гетероциклилалкил (где радикал гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, вьбранньми из группьї, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, аралкил, -ОВ З, -8813, -С(ФО)ОВ З, «(В 1Я, -С(ОМ(В 18, -8(0)20813 и-ОР(ОХОВ 5), или каждьй Б/У обозначает адамантил (необязательно замещенньй алкилом, галогеном, галогеналкилом, СМ галогеналкокси, -ОВ З, -5873, -«С(ФООВ 3, «(181 «С(ОМЖ(В 13814, -840)5083 и -ОР(ОХОВ 13) 5), о или каждьй КО обозначаєт адамантилалкил (где радикал адамантил необязательно замещен алкилом, галогеном, галогеналкилом, галогеналкокси, -ОК З, -5813, -С(О)ОВ 3, «(В 1381, «СОМ, -в(0)ДОв З и "ОР(ОХОВ У»), « зо каждьй В! обозначаєт, независимо, водород, алкил, циклоалкил или арил; 272 обозначаєт -С(О)ОВ З или -С(ОМ(В 11; б каждьй КЗ и К/Я, независимо, обозначает водород, алкил, арил (необязательно замещенньй галогеном, (Се) алкилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, - алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенньй галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, алкокси, аралкилом, амино, ІФ) диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом);
В" обозначает неразветвленньй или разветвленньй алкилен; «
В "5 обозначает алкил, арил (необязательно замещенньй галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, не) с моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенньй з» галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, алкокси, аралкилом, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом); в виде индивидуального стереоизомера или смеси стереоизомеров; или их фармацевтически приемлемьм солям. іні В другом аспекте данное изобретение относится к композиции, которая может использоваться для лечения - человека, имеющего болезненное состояние, характеризующееся тромботической активностью, причем такая композиция содержит терапевтически зффективное количество соединения по данному изобретению,
Фо описанного вьіше, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемьїй наполнитель.
Ге) 20 В другом аспекте данное изобретение относится к способу лечения человека, имеющего болезненное состояние, характеризующееся тромботической активностью, причем зтот способ заключается во введений т» человеку, нуждающемуся в зтом, терапевтически зффективного количества соединения по данному изобретению, описанного вьіше.
В другом аспекте данное изобретение относится к способу лечения человека, имеющего болезненное 22 состояние, облегчаемое ингибированием фактора Ха, причем зтот способ заключается во введений человеку,
ГФ) нуждающемуся в зтом, терапевтически зффективного количества соединения по данному изобретению, описанного вьіше. о В другом аспекте данное изобретение относится к способу ингибирования фактора Ха человека іп міїго или іп мімо путем введения соединения по данному изобретению. 60 Подробное описание изобретения
Определения
В данном описаний и в прилагаемой формуле изобретения, если нет иньїх указаний, следующие терминь имеют указанное ниже значение. "Алкил" относится к одновалентному или двухвалентному радикалу с прямой или разветвленной цепью, б2 состоящей только из атомов углерода и водорода, не содержащему двойньїх связей и имеющему 1-6 атомов углерода, такому как, например, метил, зтил, н-пропил, 71-метилотил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилотил (трет-бутил) и т.п. "Алкенил" относится к одновалентному или двухвалентному радикалу с прямой или разветвленной цепью, бостоящей только из атомов углерода и водорода, содержащему, по меньшей мере, одну двойную связь и имеющему 1-6 атомов углерода, такому как, например, зтенил, проп-1-енил, бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенили т.п. "Алкинил" относится к одновалентному или двухвалентному радикалу с прямой или разветвленной цепью, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащему, по меньшей мере, одну тройную связь и 7/0 имеющему 1-6 атомов углерода, такому, как например, зтинил, проп-1-инил, бут-1-инил, пент-1-инил, пент-З-инили т.п. "Алкокси" относится к радикалу формуль! -ОКа, где Ка обозначает алкил, определенньйй вьіше, такому, как например, метокси, н-пропокси, 1-метилзотокси (изо-пропокси), н-бутокси, н-пентокси, 1,1-диметилзатокси (трет-бутокси) и т.п. "Алкилен" относится к одновалентному или двухвалентному радикалу с прямой или разветвленной цепью, состоящей только из атомов углерода и водорода, не содержащему двойньїх связей и имеющему 1-6 атомов углерода, такому, как например, метилен, зтилен, пропилен, н-бутилен и т.п. "Арил" подразумеваєт радикал фенил или нафтил. "Аралкил" подразумевает радикал формуль! -КаКь, где Ка обозначает алкил, определенньй вьіше, и Кь обозначает арил, определенньй вьіше, например, бензил. "Арилокси" подразумевает радикал формуль! -ОК,, где Ку обозначает арил, определенньй вьіше, например, фенокси и нафтокси. "Аралкокси" подразумевает радикал формуль! -ОКо;, где Ко обозначаєт аралкил, определенньій вьіше, например, бензилокси и т.п. с "Алкоксиалкил" подразумеваеєт радикал формуль! -КаОКа, где Ка обозначает независимо алкильньй о радикал, определенньй вьіше, например, метоксизтил, зтоксиметил, пропоксиметил, пропоксизтил и т.п. "Алкоксиалкенил" подразумеваєт радикал формуль! -КаОКа, где Ка обозначаєт алкил, определенньй вьіше, и Ка обозначает алкенил, определенньй вьше, например, метоксизтенил, метоксипроп-1-енил, зтоксибут-1-енил, пропоксипент-1-енил, зтоксипент-1,4-диенил и т.п. «г зо "Алкоксиалкинил" подразумеваєт радикал формуль! -КеОКа, где Ка обозначаєт алкил, определенньй вьіше, и Ке обозначает алкинил, определенньй вьше, например, зтоксизтинил, метоксипроп-1-инил, б» пропоксибут-1-инил, зтоксипент-1-инил, метоксипент-3-инил и т.п. «о "Алкоксикарбонилалкенил" подразумевает радикал формуль -КаС(О)Ка, где Ка обозначаєт алкил, определенньй вьше, и Ку обозначаєт алкенил, определенньй вьше, например, зтоксикарбоксизтенил, (7
З-метоксикарбонилпроп-1-енил, 4-трет-бутоксикарбонилбут-1-енил, 5-зтоксикарбонилпент-1-енил, ю
Б-трет-бу-токсикарбонилпента-1,4-диенил и т.п. "Алкоксикарбонилалкинил" подразумевает радикал формуль -КеС(О)Ка, где Ка обозначаєт алкил, определенньй вьіше, и К. обозначает алкинил, определенньй вьіше, например, З-метоксикарбонилпроп-1-инил, 4-трет-бутоксикарбонилбут-1-инил, 5-зтоксикарбонилпент-1-инил, 5-трет-бутоксикарбонилпент-3-инил и т.п. « "Арилоксикарбонилалкинил" подразумеваєт радикал формуль! -КаС(О)ОКьЬ, где Ку обозначаєт арильньй пт) с радикал, определенньій вьше, и Ку обозначаєт алкенильньй радикал, определенньй вьше, например, феноксикарбоксизтенил, феноксикарбонилпроп-1-енил, 4-феноксикарбонилбут-1-енил, ;» 5-нафтоксикарбонил-пент-1-енил, 5-феноксикарбонилпента-1,4-диенил и т.п. "Арилоксикарбонилалкинил" подразумеваєт радикал формуль! -КеЕС(О)ОКЬ, где Кь обозначаєт арильньй радикал, определенньй вьше, и Кеь обозначаєт алкинильньй радикал, определенньй вьше, например, с З-феноксикарбонилпроп-1-инил, 4-феноксикарбонилбут-1-инил, 5-феноксикарбонилпент-1-инил, 5-феноксикарбонилпент-3-инил и т.п. - "Амидино" подразумевает радикал -С(МН)-МН». б "Карбоксиалкенил" подразумеваєт алкенильньїй радикал, определенньй вьіше, которьій замещен радикалом Ккарбокси, например, З-карбоксипроп-1-енил, 4-карбоксибут-1-енил, 4-карбоксипент-1-енил, се) 5-карбоксипента-1,4-диенили т.п. ї» "Карбоксиалкинил" подразумевает алкинильньй радикал, определенньй вьіше, которьій замещен радикалом карбокси, например, З-карбсксипроп-і-инил, 4-карбоксибут-і-инил, 5-карбоксипент-1-инил, 5-карбоксипент-3-инил и т.п. 5Б "Циклоалкил" подразумеваєт стабильньй 3-7--ленньій моноциклический циклический радикал, которьй является насьищщенньмм и которьій состоит только из атомов углерода и водорода, например, циклопропил, (Ф, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. ка "Диалкиламино" подразумевает радикал формуль -МКаКа, где каждьй Ка, независимо, обозначает алкильньій радикал, определенньй вьіше, например, диметиламино, метилзтиламино, дизтиламино, бо дипропиламино, зтилпропиламино и т.п. "Диалкиламинокарбонил" подразумеваєт радикал формульй -С(О)МКаКа,нгде каждьй Ка независимо обозначает алкильньй радикал, определенньй вьіше, например, диметиламинокарбонил, метилотиламинокарбонил, дизтиламинокарбонил, дипропиламинокарбонил, зтилпропиламинокарбонил и т.п. "Галоген" подразумеваєт бром, хлор или фтор. 65 "Галогеналкил" подразумевает алкильньій радикал, определенньй вьіше, которьй замещен одним или несколькими радикалами галогена, оопределенного вьше, например, трифторметил, дифторметил,
трихлорметил, 2-трифторзтил, 1-фторметил-2-фторзтил, З-бром-2-фторпропил, 1-бромметил-2-бромзтилии т.п. "Галогеналкокси" подразумевает радикал формуль! -ОК,, где К; обозначает галогеналкил, определенньй вьіше, например, трифторметокси, дифторметокси, трихлорметокси, 2-трифторзтокси, 1-фторметил-2-фторзтокси, З-бром-2-фторпропокси, 1-бромметил-2-бромзтокси и т.п. "Галогеналкенил" подразумеваєт алкенильньій радикал, определенньій вьіше, которьій замещен одним или несколькими радикалами галогена, например, бромотенил, З-фторпроп-1-енил, бромбут-1-енил, хлорпент-1-енил, бромпента-1,4-диенилии т.п. "Галогеналкинил" подразумевает алкинильньїй радикал, определенньй вьіше, которьій замещен одним или /о несколькими радикалами галогена, например, бромотинил, З-фторпроп-1-енил, бромбут-1-енил, хлорпент-1-енил, бромпента-1,4-диенилии т.п. "Галогеналкоксиалкил" подразумевает радикал формуль! -КаОКа, где каждьій Ка независимо обозначает алкильньій радикал, определенньій вьіше, коториій замещен одним или несколькими радикалами галогена на радикале алкокси, например, бромметоксизтил, хлорзтоксиметил, З-трифторпропоксиметил, бромпропоксизтил у5Б Мт. "Галогеналкоксиалкенил" подразумевает радикал формуль! -КаОКа, где каждьй Ка независимо обозначает алкильньій радикал, определенньій вьіше, и Ку обозначает алкенил, определенньій вьіше, которьій замещен одним или несколькими радикалами галогена, например, бромметоксизтенил, хлорметоксипроп-1-енил, хлорзтоксибут-1-енил, З-трифторпропокси-пент-1-енил, хлорзтоксипента-1,4-диенил и т.п. "Галогеналкоксиалкинил" подразумеваєт радикал формуль! -КаОКа, где каждьй Ка независимо обозначает алкильньій радикал, определенньій вьіше, и Ка. обозначает алкинил, определенньій вьіше, которьій замещен одним или несколькими радикалами галогена, например, бромметоксизтинил, хлорметоксипроп-1-инил,
З-трифторпропоксибут-1-инил, бромотокси-пент-1-инил, хлорметоксипент-3-инил и т.п. "Гидроксиалкенил" подразумеваєт алкенильньїй радикал, определенньй вьіше, которьій замещен радикалом с ов гИДрокси, например, З-гидроксипроп-1-енил, 4-гидроксибут-1-енил, 4-гидроксипент-1-енил, 5-гидроксипента-1,4-диенил и т.п. (8) "Гидроксиалкинил" подразумевает алкинильньй радикал, определенньй вьіше, которьій замещен радикалом гидрокси, например, З-гидроксипроп-1-инил, 4-гидроксибут-1-инил, 5-гидроксипент-1-инил, 5-гидроксипент-3-инили т.п. «г зо "Галогеналкоксикарбонилалкил" подразумевает радикал формуль! -КасС(О)ОКа, где каждьй Ка независимо обозначаєт алкильньій радикал, определенньій вьіше, где концевой алкильньй радикал замещен одним или б» несколькими радикалами галогена, например, бромзтоксикарбонилотил, З-хлорпропоксикарбонилз-тил, (й 4-бромбутоксикарбонилотил и т.п. "Галогеналкоксикарбонилалкенил" подразумеваєт радикал формульй -КаС(0О)ОКа, где Ка знезависимо (87 обозначает алкильньій радикал., определенньій вьіше, которьиій замещен одним или несколькими радикалами ю галогена, и Ку обозначает алкенил, определенньй вьіше, например, бромметоксикарбонилзтенил,
З-хлорзтоксикарбонилпроп-1-енил, 4-(2-бромзтоксикарбонил)бут-1-енил, 5-(З-хлорпропоксикарбонил)пент-1-енил и т.п. "Галогеналкоксикарбонилалкинил" подразумеваєт радикал формульі -КЕС(О)ОКа, где каждьїй Ка независимо « обозначает алкильньій радикал, определенньй вьіше, которьій замещен одним или несколькими радикалами 7-3 с галогена, и Ка. обозначаєт алкинил, определенньй вьіше, например. 3-(2-хлорзтоксикарбонил)проп-1-инил, 4-(3-хлорпропаксикарбонил)бут-1-инил, 5-(2-бромзтоксикарбонил)пент-1-инил и т.п. ;» "Гетероциклил" подразумеваєт стабильньій 3-10-ч-ленньій моноциклический или бициклический радикал, которьій является или насьшщенньім, или ненасьіщеннь!м и которьій состоит из атомов углерода и одного-трех гетероатомов, вьібранньїх из группьі, состоящей из азота, кислорода и серь, где атомь азота, углерода или с серьі могут бьть необязательно окислень, и атом азота может бьть необязательно кватернизован.
Гетероциклильньій радикал может бьіть присоединен к основной структуре при любом гетероатоме или атоме - углерода, которьій приводит к образованию стабильной структурь. Примерь таких гетероциклических б радикалов включают (но не только) пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2 оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пирролил, 4-пиперидонил, пир-ролидинил, пиразолил, і, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, ї» пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, триазолил, инданил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, хинолил, изохинолил, декагидроизохинолил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, (Ф, тиаморфолинилсульфон и оксадиазолил. Предпочтительньми гете-роциклильньми радикалами в данном ка изобретений являются индолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, триазолил, пиридинил, тиенил, бензотиенил, фурил и 3,4-дигидро-2,3-диоксо-1(2Н)-пиримидинил. во "Гетероциклилалкил" подразумеваєт радикал формуль -КаКу, где Ка обозначаеєт алкильньй радикал, определенньй вьше, и Ку обозначает гетероциклильньій радикал, определенньй вьше, например, индолинилметил или имидазолилметил и т.п. "1,2)-имидазолил" подразумеваєт имидазолильньй радикал, присоединенньй в положений 1 или 2. "1,2)-имидазолинил" подразумеваєт 4,5-дигидроимидазолильньій радикал, присоединенньій в положений 1 б или 2. "Моноалкиламино" подразумеваєт радикал формуль -МНЕ.А, где Ка обозначаєт алкильньй радикал,
определенньй вьіше, например, метиламино, зтиламино, пропиламино и т.п. "Моноалкиламинокарбонил" подразумевает радикал формуль! -С(О)МНК.А, где Ка обозначает алкильньй радикал, определенньій вьіше, например, метиламинокарбонил, зтиламинокарбонил, пропиламинокарбонил и до ТА. "1,2)-тетрагидропиримидинил" подразумеваєт тетрагидропиримидинил, присоединенньїй в положений 1 или 2. "Адамантилалкил" подразумеваєт радикал формульй -КаВ", где Ка обозначаєт алкильньй радикал, определенньй вьіше, и В" обозначает адамантил, например, адамантилметил, 2-адамантилотил и т.п. 70 "Необязательньй" или "необязательно" подразумеваєт, что следующие за зтим собьтия или обстоятельства могут иметь место или могут не иметь места, и что описание включает случаи, когда указанное собьтие или обстоятельство имеет место, и случай, когда они не имеют места. Например, "необязательно замещенньй арил" означает, что арильньій радикал может бьіть замещенньм или не бьїть замещенньім, и что описание включает как замещеннье арильньсе радикальі, так и арильнье радикаль, не имеющие замещения. "Фармацевтически приемлемая соль" включает как кислотно-, так и основно-аддитивнье соли. "Фармацевтические приемлемая кислотно-аддитивная сель" подразумевает соли, которье сохраняют биологическую зффективность и свойства свободньїх оснований, которне не являются биологически или иньім образом нежелательньіми, и которье образованьі! с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п. и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, зтансульфоновая кислота, п-толуолсульфокислота, салициловая кислота и т.п. с "Фармацевтически приемлемая основно-аддитивная соль" подразумеваєт соли, которье сохраняют о биологическую зффективность и свойства свободньїх кислот, которье не являются биологически или иньІм образом нежелательньми. Зти соли готовят добавлением неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученнье из неорганических оснований, включают (но не только) соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, алюминия и т.п. Предпочтительньі!ми «І неорганическими солями являются соли аммония, натрия, калия, кальция и магния. Соли, полученньюе из органических оснований, включают (но не только) соли первичньїх, вторичньїх и третичньїх аминов, циклических Ф аминов и основньїх ионообменньїх смол, таких как изопропиламин, триметиламин, дизтиламин, тризтиламин, «о трипропиламин, зтаноламин, 2-диметиламинозтанол, 2-дизтиламинозтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаийн, гидрабамин, холин, бетаийн, зтилендиамин, глюкозамин, -- метилглюкамин, теобромин, пуриньї, пиперазин, пиперидин, М-зтилпиперидин, полиаминовье смоль и т.п. щХ
Особенно предпочтительньїми органическими основаниями являются изопропиламин, дизтиламин, зтаноламин, триметамин, дициклогексиламин, холин и кофеийин. "Терапевтически зффективное количество" подразумеваєт количество соединения формульі (І), которое при « введений человеку, нуждающемуся в зтом, является достаточньім для осуществления лечения, как определено ниже, патологических состояний, характеризующихся тромботической активностью. Количество соединения - с формуль! (І), составляющее "терапевтически зффективное количество", будет меняться в зависимости от а конкретного соединения, патологического состояния и его тяжести, а также от возраста проходящего лечение ,» человека, но оно может бьіть определено обьічньім образом специалистом со средней квалификацией в данной области на оснований его собственньмх знаний и зтого описания. "Лечение" или "обработка" в применениий здесь обозначаєт лечение патологического состояния человека, 1 которое характеризуется тромботической активностью; и включает в себя: - (І) профилактику появления зтого болезненного состояния у человека, в частности, когда данньій человек предрасположен к зтому патологическому состоянию, но диагноз еще не показал наличие зтого состояния; (22) (І) ингибирование зтого болезненного состояния, т.е. задержку его развития; или со 50 (ІП) ослабление зтого болезненного состояния, т.е. индуцирование регресса (обратного развития) зтого патологического состояния.
Я» Вьход каждой из реакций, описанньх здесь, вьіражаєтся в процентах от теоретического вніхода.
Соединения по данному изобретению или их фармацевтически приемлемьсе соли могут иметь в их структуре асимметричнье атомь! углерода. Следовательно, соединения по данному изобретению и их фармацевтически приемлемье соли могут существовать в виде индивидуальньїх стереоизомеров, рацематов и в виде смесей знантиомеров и диастереомеров. Все такие индивидуальньсе стереомерь, рацемать и их смеси входят в обьем о данного изобретения. іме) Номенклатура, используемая здесь, является модифицированной формой системь! І.Ш.Р.А.С. , согласно которой соединения по данному изобретению названьі производньмми бензамидина. Например, соединение по 60 данному изобретению, вьібранное из формульі (І), т.е. б5 он щу ' (9) І) с н - Й сн,
Е (в) р с тю Не БУТ ща тон н.с св,
Где А обозначаєт -М:; 77 и 72 оба обозначают -О-;
В" обозначает гидрокси;
В? обозначаєт -С(МН)МН»;
ВЗ обозначаєт 1-метилимидазолин-2-ил;
В обозначает водород;
В и 29 оба обозначают фтор; 2 В" обозначает -М(Е2)-(С(В'9Х17))4-2 12, где п равно 1, КО обозначает метил, КО обозначает метил, В"! обозначаєт метил и В'2 обозначает -С(0О)ОВ'З, где В'З ообозначаєт оводород, имеет название 4-гидрокси-3-((4-(М-(1-карбокси-5-аминопентил)амино)-6-(3-(1-метил)/имидазолин-2-ил)фенокси-3,5-дифторпирид ин-2-ил)-окси|Їбензамидин. сч
Полезньсе свойства и методь! введения
А. Полезнье свойства і)
Соединения по данному изобретению являются ингибиторами фактора Ха и, следовательно, могут использоваться при болезненньїх состояниях, характеризующихся тромботической активностью, основанной на роли фактора Ха в каскаде свертьівания (см. Предпосьілки изобретения вьіше). Первичньім показанием для «Е зо Ззтих соединений является профилактика долгосрочной опасности после инфаркта миокарда. Дополнительньми показаниями является профилактика тромбоза глубоких вен (МТ) после ортопедической хирургии или б» профилактика некоторьїх пациентов после преходящего ишемического приступа. Соединения по данному «о изобретению могут также использоваться при показаниях, для которьїх в настоящее время применяют кумарин, таких как ЮОМТ или другие типьії хирургического вмешательства, такие как коронарноє шунтированиє и 0/7 з5 чрескожная внутрипросветная ангиопластика. Данньюе соединения могут использоваться таюже при лечений ю тромботических осложнений, связанньїх с остриім проми-елоцитарньм лейкозом, диабетом, множественньми миеломами (болезнью Калера), диссеминированньм внутрисосудистьім свертьмиванием, связанньм с септическим шоком, инфекцией, связанной с ригрига ТшІтіпапаз (молниеносной пурпурой), респираторнь!м дистрессо-синдромом взросльїх, нестабильной стенокардией и тромботическими осложнениями, связанньіми с « протезированием клапана аортьі или сосудистьм протезированием. Даннье соединения могут бьть в с использованьі также при тромботических заболеваниях, в частности, у пациентов, имеющих вьісокий риск развития подобного заболевания. ;» Кроме того, соединения по данному изобретению могут использоваться в качестве іп мйго и іп мімо диагностических средств для избирательного ингибирования фактора Ха без ингибирования других Компонентов каскада свертьівания. с В. Исследования
Первичньми биотестами, используемьми для демонстрации ингибирующего действия соединения по - данному изобретению на фактор Ха, являются простье хромогеннье тестьї, включающие только сериновую б протеазу, соединение по данному изобретению, которое подлежит тестированию, субстрат и буфер (см., 5о Например, Тпготровіз Кез. (1979) Мої. 16, рр.245-254). Например, в первичном биотесте могут бьть і, использованьі четьіре сериновье протеазьі человека, свободньій фактор Ха, протромбиназа, тромбин (Па) и ї» тканевьій активатор плазминогена (РА). Тест на ІРА бьл успешно использован ранее для демонстрации нежелательньїх побочньїх действий при ингибирований фибринолитического процесса (см., например, У. Мед.
Спет. (1993), Мої 36, рр.314-319). 5Б Другой биотест, используемьій для демонстрации полезности соединений по данному изобретению при ингибирований фактора Ха, показьшаєт активность зтих соединений против свободного фактора Ха в (Ф, обработанной цитратом плазме. Например, противосвертьвающая зффективность соединений по данному ка изобретению должна испьітьвваться с применением либо протромбинового времени (РТ), либо активированного парциального тромбопластинового времени (аРТТ), тогда как селективность зтих соединений проверяется бо тестом тромбинового времени свертьівания (ТСТ). Корреляция К; в первичном ферментативном тесте с К; для свободного фактора Ха в обработанной цитратом плазме будет отсеивать соединения, которье взаймодействуют с другими компонентами плазмьї или инактивируются другими ком- понентами плазмьї. Корреляция К; с удлинением РТ является необходимой іп міго демонстрацией того, что активность в тесте ингибирования свободного фактора Ха переходит в активность в клиническом тесте 65 свертьівания. Кроме того, удлинение РТ в обработанной цитратом плазме может бьть использовано для измерения продолжительности действия в последующих фармакодинамических исследованиях.
В отношений дополнительной информации относительно тестов для демонстрации активности соединений данного изобретения см. К. І обепрего еї а!., Меїйодз іп Епгутоіоду (1981), Мої. 80, рр.341-361 и Н. Оппо еї аІ., Тиготровів Кезеагсі (1980), Мої. 10, рр.579-588.
С. Основнье методь!ї введения
Введение соединений по данному изобретению или их фармацевтически приемлемьїх солей в чистом виде или в виде подходящей фармацевтической композицийи может осуществляться любьмм из общепринятьх способов введения или средств для вьшполнения подобньїх использований. Так, введение может бьїть, например, пероральньм, назальньм, парентеральньм, местньм, трансдермальньм или ректальньм, в виде /о твердого вещества, полутвердого вещества, лиофилизированного порошка или в жидких формах, таких как, например, таблетки, суппозиториий, пилюли, мягкие зластичнье и твердье желатиновье капсульі, порошки, растворьї, суспензий или азрозоли, или т.п., предпочтительно в виде стандартньхх лекарственньїх форм, пригодньїх для простого введения точньїх дозировок. Композиции будут включать в себя общепринятьй фармацевтический носитель или наполнитель и соединение по данному изобретению в качестве активного /5 агента и, кроме того, они могут включать в себя другие лекарственнье средства, фармацевтические агенти, носители, адьюванть! и т.д.
Обьічно, в зависимости от предполагаемого способа введения, фармацевтически пригмлемье композиции будут содержать от около 195 до около 9995 по массе соединения (соединений) по данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и 9995-1956 по массе подходящего фармацевтического наполнителя. Предпочтительно, композиция содержит 5705-7590 по массе соединения (соединений) по данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, а остальная часть является подходящим фармацевтическим наполнителем.
Предпочтительньіїм способом введения является пероральньй, с использованием удобного режима дневньх доз, которьій может корректироваться в соответствии со степенью тяжести болезненного состояния, с ге подлежащего лечению. Для такого перорального введения фармацевтически приемлемую композицию, содержащую соединение (соединения) данного изобретения или его фармацевтически приемлемую соль, і) готовят включением любьїх из обьічно применяемьїх наполнителей, таких, как например, маннит, лактоза, крахмал, преджелатинированньй крахмал, стеарат магния, натрий-сахарин, тальк, зфирнье производнье целлюлозьі, глюкоза, желатин, сахароза, цитрат, пропилгаллат фармацевтической чистотьі и т.п. Такие «Е зо Ксмпозиции находятся в форме растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, форм замедленного вьісвобождения активного начала й т.п. б»
Предпочтительно, такие композициий имеют форму капсуль, пилюли или таблетки и, следовательно, (9 содержат также разбавитель, такой как лактоза, сахароза, дикальцийфосфат и т.п.; разриїхляющее вещество, такое как кроскармелоза натрия или єе производнье; смазьвающеєе вещество, такое какстеарат магния и т.п и 00/07
Зз5 связьІвающее вещество, такое как крахмал, аравийская камедь, поливинилпирролидон, желатин, зфирнье ю производнье целлюлозь и т.п.
Соединения по данному изобретению или их фармацевтически приемлемье соли могут бьіть также приготовленьї в виде суппозитория с применением, например,-0,595--5095 активного ингредиента, помещенного в носитель, которьій медленно растворяется внутри тела, например, полиоксизтиленгликоли и « полизтиленгликоли (РЕС), например, РЕС 1000 (96795) и РЕС 4000 (496). шщ с Жидкие фармацевтические композиции для введения могут бьіть, например, приготовлень! растворением, . диспергированием и т.д. соединения (соединений) по данному изобретению (-0,595--2090) или его а фармацевтически приемлемой соли и необязательно фармацевтических адьювантов в носителе, таком, как например, вода, солевой раствор, водная декстроза, глицерин, зтанол и т.п., для образования раствора или суспензии. с Если желательно, фармацевтическая композиция по данному изобретению может также содержать минимальнье количества вспомогательньїх веществ, таких как смачивающие или змультирующие агенть, - буфернье рН агентьї, антиоксиданть! и т.п., такие, как например, лимонная кислота, монолаурат сорбитола, б олеат тризтаноламина, бутилированньй гидрокситолуол и т.д.
Фактические способь! приготовления таких стандартньїх лекарственньїх форм известньії или будут се) очевидньіми специалистам в данной области; см., например, Кетіпдіоп'з РпагтасеціїсаІ Зсіепсев, 181й Ед., ї» (Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еазіоп, Реппзуїмапіа,1990). Композиция, подлежащая введению будет в любом случаеє содержать терапевтически зффективное количество соединения по данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для лечения болезненного состояния, облегчаемого ингибированием фактора Ха, в соответствии с рекомендациями данного изобретения.
Соединения по данному изобретению или их фармацевтически приемлемье соли вводят в терапевтически (Ф, зффективном количестве, которое будет меняться в зависимости от множества факторов, в том числе, от ка активности конкретного применяемого соединения, его метаболической стабильности и продолжительности действия зтого соединения, возраста, массь! тела, общего состояния здоровья, пола, диеть!, способа и времени бр введения, скорости вьіведения, сочетания лекарственньх средств, тяжести конкретного патологического состояния и конкретного субьекта, подлежащего терапии. Обьічно, терапевтически зффективная дневная доза составляет 0,14мг--14,3 мг/кг массьї тела в день соединения по данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли; предпочтительно «0,7мг--1Омг/кг массьй тела в день. Например, для введения лицу весом 7Окг диапазон доз бьл бь от «10мг до «1,0г в день соединения по данному изобретению бб или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно, от -50мг до -700мг в день, и наийболее предпочтительно, от «10Омг до "500мг в день.
Предпочтительнье варианть!
Из соединений данного о изобретения, описанньїх вьше в разделе Сущность изобретения, предпочтительньми являются несколько групп соединений.
Одна предпочтительная группа соединений содержит соединения, вьібраннье из формуль! (1): " га А 12 в? а ; в 5 я 6 Й
Кк К
В 7 в виде индивидуальньїх стереоизомеров или в виде их смесей; или их фармацевтически приемлемье соли. 19 Из зтой группьї соединений предпочтительна подгруппа соединений, где
А обозначаєт -М:; 77 и 77, независимо, обозначают -О-, -5- или -ОСН»-;
В! и В", независимо, обозначают водород, галоген или -ОВ 13;
В2 обозначаєт -С(МН)МН», -С(ІМНІМ(Н)ІС(О»В 15 или -С(МНІЩ(НІСОМ(НВ 7;
ВЗ обозначает уреидо, гуанидино, МВ 18/11, -Щ(Н)УС(ОВ З, (1,2)-тетрагидропиримидинил (необязательно замещенньй алкилом), (1,2)-имидазолил (необязательно замененньй алкилом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно замещенньй алкилом); 2: и 85, независимо, обозначают водород, галоген, алкил или галогеналкил; с
В" обозначаєт -М(В ОХ 17))4-812 (где п--4) о
ВЕ? обозначает алкил, арил или аралкил; каждьй В.9, независимо, обозначает алкил, -К12-М(В13)3сС(ОМ(В 13874, -215-К(в13с(МВ ЗВУ, -В5.Кв 1 Ус(Мв Зв 5, -85-С(ФОВ 3, -В5-с(ОМ(В 18, -15-с(в3уС(ФООВ 13», -В5.(В1 Зв, -К15 513, - то -ВзОовЗ, -к15-8(0)5815, -В15-ОР(ОХОВ 19)», (2) или каждьй ВЗ обозначает аралкил (необязательно замещенньй одним или несколькими заместителями, «я вьібранньіми из группьї, включающей алкил, галоген, галогеналкил, гелогеналкокси, циано, -ОВБ 13, -Щ(В 1381, -СФОв 3, «(ОМ 1874, «88713, -8(0)50815 и -ОР(ОХОВ 1»), --
Зо или каждьй ВО обозначаєт гетероциклилалкил (где радикал гетероциклил необязательно замещен одним Щео, или несколькими заместителями, вьбранньми из группьї, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано. «ОК З, -С(О)ОВ З, «(В 19), «сС(О)М(в 9), «(В ), -8(0)208 З и -ОР(ОХОВ У) 5). каждьй ВК, независимо, обозначаєт водород или алкил; « ю В? обозначаєт -С(О)ОВ З или -С(ОМ(В 13814; З каждьй КЗ и К/Я, независимо, обозначает водород, алкил, арил (необязательно замещенньй галогеном, с алкилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, з алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенньій галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, 75 диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, сл моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом);
В'"5 обозначает прямую или разветвленную цепь алкилена; що и ВЗ обозначаєт алкил, арил (необязательно замещенньй галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси,
Ге») аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, 5о аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно ї-о замещенньй галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, с» .моноалкиламино, нитро, циано, карбокси , алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом).
Из зтой подгруппьї соединений предпочтителен класс соединений, где 71 и 72 каждьй обозначаєт -О-; о В! обозначаєт водород или -ОБ 13; ще 22 обозначаєт -С(МН)МН»;
ВЗ обозначаєт (1,2)-тетрагидропиримидинил необязательно замещенньй метилом, (1,2)-имидазолил (необязательно замещенньй метилом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно замещенньй метилом); бо В обозначает водород; 25 и ВЗ каждьй обозначаєт галоген;
В" обозначает -Щ(9)-(С(В9Х11))4-К 12 (где п--1);
ВЕ? обозначает алкил, арил или аралкил; 65 Я! обозначает алкил, -212-М(В73)с(ОМ(В 1814, «в 5.м(В ус(МВ ЗВ 13874, «в 15. 13)с(Мв в 6, -В'Є-с(0ОВ3, в с(о)м(в З), -в'б.с(В'З(с(00в1335; -В'5- (ВЗ), -в'бявЗ, 0 ов'єови,
-в'5 е(0)58 5, -5-ОР(ОХОВЗ,, или КО обозначаеєет аралкил (необязательно замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньіми из группьі, включающей галоген, галогеналкил, гидрокси или -«ОР(ОХОВ 73) »), или ВО обозначаєт имидазолилалкил или индолилалкил;
В"! обозначает водород или алкил;
В? обозначаєт -С(О)ОВ З или -С(ОМ(В 13814; 70 каждьй КЗ и В"Я, независимо, обозначаєт водород или алкил;
В'"5 обозначает прямую или разветвленную цепь алкилена;
ВЗ обозначает алкил или арил.
Из зтого класса соединений предпочтителен подкласс соединений, где
В! обозначаєт -ОВ 13;
ВЗ ообозначаєт (1,2)-имидазолил (необязательно замещенньй метилом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно замещенньй метилом);
ВЗ и Е9 оба обозначают фтор;
ВЕ? обозначаєт водород или алкил;
ВО обозначает алкил, -215-М(В133С(О3М(В 1814, «в 15-М(В 133С(Ме 1815 или -Е15-К(В 13С(МА ЗВ 1 Я;
В"! обозначает водород или алкил;
В? обозначаєт -С(О)ОВ 3,
Предпочтительнье соединения зтого подкласса соединений включают: 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилатил)амино)-6-(3-(1-метил)уимидазолин-2-ил)фенокси- Га
З,5-дифтор-пиридин-2-ил)окси|бензамидин; о 4-гидрокси-3-((4-(М-(1-карбокси-5-гуанидинопентил)амино)-6-(3-(1-метил)уимидазол-2-ил)фенокси-3,5-дифтор пиридин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-(4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилотил)амино)-6-(3-(1-метил)іуимидазолин-2-ил)фенокси- 3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; «І 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбокси-1-метилазтил)амино)-6-(3-(1-метил)уимидазолин-2-ил)фенокси-3,5-ди фторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; о 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбоксизтил)амино)-6-(3-(1-метил)уимидазолин-2-ил)фенокси-3,5-дифторпири (Те) дин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-І4-(М-(1-карбокси-5-аминопентил)амино)-6-(3-(1-метил/имидазолин-2-ил)фенокси-3,5-дифтсрпир -- идин-2-ил)окси|бензамидин; ю 4-гидрокси-3-(4-(М-(1-карбокси-5-гуанидинопентил)амино)-6-(3-(1-метил)имидазол-2-ил)фенокси-3,5-дифтор пиридин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гкдрокси-3-((4-(М-(1-карбокси-5-М-(1-иминозтил)амино)пентил)амино)-6-(3-(1-метиллуимидазолин-2-илуфенок « си-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-І((4-(М-(1-карбокси-5-(М-(1-иминозтил)амино)пентил)амино)-6-(3-(1-метил)уимидазол-2-ил)фенокс - с и-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин. й Другой предпочтительной подгруппой зтой группь! соединений является подгруппа, где и"? А обозначаєт -М:; 7 и 727, независимо, обозначают -С-, -3- или -ОСН»-;
В! и В", независимо, обозначают водород, галоген или -ОВ 13; о В2 обозначаєт -С(МН)ІМН», -«С(ІМНІМ(Н)ІС(О2В 5 или СІМНУЩНІССМ(НІВ 1; - ВЗ обозначаєт урейидо, гуанидино, М(В 1811, «-Щ(Нс(ОВ 3, (1,2)-тетрагидропиримидинил (необязательно
Ф замещенньй алкилом), (1,2)-имидазолил (необязательно замещенньй алкилом) или (1,2)-имидазолинил необязательно замещенньй алкилом); се) 20 В и 5, независимо, обозначают водород, галоген, алкил или галогеналкил;
І» В" обозначает -О-(С(Е 19) (В 717))4.-212 (где п-1-6); каждьй В 79, независимо, обозначаєт алкил, -К12-М(В15)3с(ОМ(В 1874, -в15-(в 1)с(МА З3М(В 1, «в'я м(В'З)с(МВ 3), 0 ов'єс(оО)ов3, в с(оОМ(В' ВИЯВ с(вВ'З(с(00в873)5, 0-5 (ВВ, 5505-88, Вовк 15. 5(0)2875, В5-ОР(ОХОВ );, о или каждьй ВЗ обозначает аралкил (необязательно замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньми из группьії, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, -ОВ 73, «(В 184, т -(ФОв З, «(ОМ 38, -8873, -8(0)20815 и -ОР(ОХОВ У»), во или каждьй ВО обозначаєт гетероциклилалкил (где радикал гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, вьбранньми из группьї, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, -ОК З, -С(О)ОВ З, «(193814 «сС(О)М(В 9), «(В ), -8(0)208 З и -ОР(ОХОВ У) 5). каждьй ВК, независимо, обозначаєт водород или алкил;
В? обозначаєт -С(О)ОВ З или -С(ОМ(В 13814; 65 каждьй ВЗ и К!?, независимо, обозначает водород, алкил, арил (необязательно замещенньй галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси. аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси,
алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенньій галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом);
В'"5 обозначает прямую или разветвленную цепь алкилена; 2/9 обозначаєт алкил, арил (необязательно замещенньй галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенньй 70 галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом).
Из зтой подгруппь! соединений предпочтительньїм классом соединений является класс соединений, где 71 и 72 каждьй обозначаєт -0-;
В! обозначаєт водород или -ОБ 13; 22 обозначаєт -С(МН)МН»;
ВЗ обозначаєт (1,2)-тетрагидропиримидинил (необязательно замещенньй метилом), (1,2)-имидазолил (необязательно замещенньй метилом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно замещенньй метилом);
В обозначает водород; и ВЗ каждьй обозначаєт галоген;
В" обозначает -О-(С(К 19) (В 717))4-В 12 (тде- 1-6); каждьй В.9, независимо, обозначает алкил, -К12-М(В13)3сС(ОМ(В 13874, -215-К(в13с(МВ ЗВУ, -В (в с(Ме в 6, -815-с(ФОВ 3, -В 5 е(оОМ(В 1, -В 5 с(вЗ(сС(ФЩОВ 1», -В'КВ ЗВ, сі 25 -К15 р 13, -В'єовз, -875-8(03)58 15, -В15-ОР(ОХОВ 73)», о или каждьй ВЗ обозначает аралкил (необязательно замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньіми из группьі, включающей галоген, галогеналкил, гидрокси или -«ОР(ОХОВ 73) »), или ВО обозначаєт имидазолилалкил или индолилалкил; «т зо В"! обозначаєт водород или алкил; 272 обозначаєт -С(О)00ОВ З или -«С(ОМЖ(В ВХ; б каждьй ВЗ и 27, независимо, обозначаєт водород или алкил; (Се)
В" обозначает прямую или разветвленную цепь алкилена; «-
ВЗ обозначает алкил или арил. 325 Из зтого класса соединений предпочтительньї!м подклассом соединений является подкласс соединений, где о
В обозначаєт -ОВ 13;
ВЗ обозначаєт (1,2)-имидазолил (необязательно замещенньй метилом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно замещенньй метилом); « дю В и 29 оба обозначают фтор; - с ВЕ? обозначаєт водород или алкил; . ВО обозначает алкил, -215-М(В133С(О3М(В 1814, «в 15-М(В 133С(Ме 1815 или -Е15-К(В 13С(МА ЗВ 1 Я; "» В"! обозначает водород или алкил; 272 обозначаєт -С(О)0ОВ 3,
Предпочтительнье соединения зтого подкласса соединений включают: о 4-гидрокси-3-((4-(1-зтоксикарбонил-З-метилбутокси)-6-(3-(1-метил)уимидазолин-2-ил)фенокси-3,5-дифторпири - дин-2-ил)окси|Їбензамидин и 4-гидрокси-3-І((4-(1-карбокси-3-метилбутокси)-6--3-(-1-метил)уимидазолин-2-ил)фенокси-3,5-дифторпиридин-2-
Ме, ил)окси|Їбензамидин. со 20 Получение соединений изобретения
Для удобства следующее далее описание получения соединений данного изобретения относится к їз» получению соединений формуль! (І), где А представляет собой -М-. Должно бьїть понятно, однако, что подобнье способь!ї могут бьіть использованьї для получения соединений формул (ІІ), (ІМ), (М), (МІ) и (МІЇ). Должно бьть также понятно, что в дальнейшем описаний сочетания заместителей и/или переменньх (например, В 79 и 277) 22 на изображенньх формулах допустимь! только в том случає, если такие сочетания приводят к стабильньм
ГФ) соединениям.
А.Получение соединений формул (Іа) и (ІБ) о Соединения формул (Іа) и (ІБ) являются соединениями данного изобретения, описанньіми вьіше, в разделе
Сущность изобретения, и могут бьть получень, как иллюстрируется ниже в Схеме реакций 1, где хХ 60 представляет собой галоген: У представляєт собой бром, хлор или иод; Б "З представляєт собой алкил или аралкил (необязательно замещенньій галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом); и БК", ВЗ, 7, 5, Вб, в, во и в"! имеют б5 указаннье вьіше в разделе Сущность изобретения значения (за исключением того, что КЗ в описаний ВО и В! не является арилом):
СХЕМА РЕАКЦИЙ 1 ; я е
ЩІ - нок с з'Зов ТІ тав ! тою ж -- КО в тв «17 70 (Ах) (В) с х М х Х к Х
ЩО ро кі Гени ай 1. (Я що . ру , ворот В 15 у ' В г тай ов! св) р: р'ї в! с сг) о х м Х «г - р, (є) в? в Ге) о «-
Іще
Гч 1 щі вх ри що р в! «
Не - с :з» 1 шк
Ге) со 50
Ї»
Ф) ко бо б5
СХЕМА РЕАКЦИМИ 1 (продолжение) в! '
Х 0) Мт ій А м а ; 7 ! ; бе; й а Ж з. -7 -
Ж й 5 Ул ск ск 2 Кк 6 ! о по Д їв, МЕ " їх
Ок 7 ві: в! 0; ' но Ін й й хм об к нк | йе 3 - ї ших д- сах ши ( я; шо е питні ! . й | ! ' в 1 я- що 4 2 вити Є У к Сн ' К вк! с ' о (Кк) ри; ІЇ щі є ,
Е "г в 11 «
Фо шк
І (Се) «- в" І в)
ЩЯ 3 ' -К
Що в Ж г - « нк А : в. - с ' з мн ! ЩІ 2 к і Ц ч и 4
В тов в! в х рі й Й 1 - Ї о) (22) о 50 в! но. х 5
З Три їз» 7. (м) -с.. У Її я сах м я? пд Я 5Б нк-7 й -ї х с іФ) ня, г й ко в? т ух б- бо Й
Аминокислотьї формуль! являются коммерчески доступньмми, например, из АїЇдгісн Спетіса! Со. , Зідта
Спетіса! Со. или ІСМ ВіотеадісаІ5, Іпс. Соединения формул (В), (0), (Р), (Н) и (К) коммерчески доступньї, например, из Аїдгіспи Спетіса! Со. или они могут бьіть полученьї согласно способам, известньім специа-листам в данной области. бо В общих чертах, соединения формул (Іа) и (ІБ) получают сначала обработкой соединения формуль! (А)
соединением формуль! (В) при стандартньїх условиях зтерификации, например, при температурах -10070-507С, предпочтительно при температуре окружающей средь, в присутствиий сильной минеральной кислотьї, например, газообразной хлористоводородной кислотьії с получением соединения формуль! (С), которое вьіделяют из реакционной смеси стандартньми способами такими, как удаление растворителя в вакууме.
Затем полученное соединение формуль! (С) обрабатьвшают соединением формуль! (0) в апротонном растворителе, например, ДМСО, в присутствий основания, например, тризтиламина, при -2070-507С, предпочтительно при температуре окружающей средь, в течение приблизительно 20-40 часов. Затем соединение формуль! (Е) вьіделяют из реакционной смеси стандартньми способами, такими как зкстракция, 7/0 фильтрование и удаление растворителя в вакууме.
Затем полученное соединение формуль! (Е) обрабатьвшают соединением формуль! (Р) при стандартньх условиях алкилирования, например, в апротонном растворителе, например ацетонитриле, в присутствий основания, например, гидрида натрия, при температуре окружающей средь в течение 1-24 часов, предпочтительно в течение приблизительно 2 часов. Затем соединение формуль! (С) вьіделяют из реакционной /5 смеси стандартньми способами, такими как зкстракция, удаление растворителя в вакууме и флзш-хроматография.
Полученное соединение формуль! (0) в апротонном растворителе, например, ацетонитриле, обрабатьвают зквимолярньїм количеством соединения формульї (Н) в присутствийи основания, например, карбоната цезия, при температуре между приблизительно 207С и 1207С, предпочтительно при температуре окружающей средь, в го течение периода времени, достаточного для завершения желаемой реакции, наблюдаемой при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ). Затем соединение формуль ()) вьіделяют из реакционной смеси стандартньіми способами, такими как зкстракция, удаление растворителя в вакууме и флзш-хроматография.
Затем полученное соединение формуль!і (/)) в апротонном растворителе, например, ДМСО, обрабатьівают зквимолярньім количеством соединения формульї! (К) в присутствии основания, например, карбоната цезия, при с ов Температуре между приблизительно 207С и 1207С, предпочтительно приблизительно при 3570, в течение периода времени, достаточного для завершения желаемой реакции, например, в течение приблизительно 13 і) часов. Реакционную смесь охлаждают до температурьї окружающей средь и затем соединение формуль! (І) вьіделяют из реакционной смеси стандартньми способами, такими как зкстракция, удаление растворителя в вакууме и флзш-хроматография. «г зо Полученное соединение формуль! (І) растворяют в безводном алканоле, предпочтительно зтаноле, и обрабатьвают безводной минеральной кислотой, предпочтительно НС, с поддержанием температурь! реакции б» между приблизительно -782С и окружающей температурой в течение 2-24 часов, давая температуре повьіситься (й до окружающей температурь и наблюдая завершение реакции, например, при помощи ТСХ. Растворитель удаляют в вакууме и полученньй остаток растворяют в свежей порции безводного алканола, предпочтительно (7 3з5 зтанола, и затем обрабатьвают безводньм аммиаком (газ) при температурах от температурь окружающей кю средьі до 1007"С в течение около 1-5 часов, предпочтительно в течение около 2 часов. Затем соединение формуль! (Іа) вбіделяют из реакционной смеси стандартньми способами вьіделения, например, удалением растворителя в вакууме и очисткой жидкостной хроматографией вьісокого давления (ВЗЖХ).
Альтернативно, вместо обработки полученного, как описано вьше, остатка безводньм аммиаком « полученньй остаток может бьіть обработан соединениеєм формульї МНоОВ'З с получением соответствующего пе) с соєдинения формуль! (Ів), где ВЕ? представляет собой -С(МІМ(НОВ З, в Затем полученное соединение формуль! (Іа) гидролизуют при кисльїх условиях, например, обработкой -» сильной минеральной кислотой, такой как НСІ, с получением соединения формульї! (ІБ). Кроме того, во время зтой стадии любье полученнье таким образом соединения формульї (Іа), которне содержат зфирь, такие как заместитель Б!, ВЗ, вл, 85, б. во в, ВЗ или В? гидролизуются до соединений, которье содержат о соответствующий кислотньїй заместитель. - Кроме того, соединения формульі (Іа) могут бьіть обработань!ї при стандартньїх условиях перезтерификации спиртом формуль! В ЗОН, где ВЗ обозначает арил (необязательно замещенньй галогеном, алкилом, гидрокси, б алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом,
Ге) 20 аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) с получениєм соєдинений
І» данного изобретения, где ВЗ представляєт собой необязательно замещенньй арил.
Соединения формуль! (Іа), где Б З представляєет собой -С(МН)МН » или -С(МНУЩН)ІВ З, получают из соответствующих цианосоединений подобно тому, как описано вьіше для соединения формуль! (І).
Кроме того, соєдинения формуль (Іа), где Б 7, ВЗ, вл, в, б. в, В'Я или В!!! содержат группу -ФОМЩАК 15) 14 или группу -«С(ФО0ОВ З (где каждьй ВЗ или К!!, независимо, обозначаєт алкил, необязательно о замещенньй арил или необязательно замещенньй аралкил), могут бьіть гидролизовань! при кисльїх условиях с го получениєм соответствующих соєдинений данного изобретения, где Б, ВЗ, Вл, в, в, вв или В"! содержат группу -С(О)ОН. 60 Кроме того, соединения формуль! (Іа), где В", ВУ, 27, 5, 9, 9, в? или В! содержат группу -С(ФООВ У, где КЗ обозначает водород, алкил, необязательно замещенньй арил или необязательно замещенньй аралкил, могут бьть амидированьй при стандартньїх условиях амидирования с образованием соответствующих соєдинений формуль! (Ів), где В", 23, 27, В», 5, 29, ВО или В"! содержат группу -С(ОМ(В ЗВ, где ВЗ и
В", независимо, представляют собой водород, алкил, необязательно замещенньй арил или необязательно 65 замещенньй аралкил.
Кроме того, соединения формуль (Іа), где КБ", КЗ, 7, 5, Кб или КО содержат нитрогруппу, могут бьть восстановлень! при стандартньїх условиях с получением соответствующих соединений формуль! (Іа), где В 7,
ВЗ, 7, в», З или "9 содержат аминогруппу, которне могут бьіть обработаньї подходящими алкилирующими агентами с получением соответствующих соєдинений формуль! (Іа), где В", ВУ, 27, 25, 25 или ВО содержат -ЩВ'ЗВ!Я или -Щ(23)С(0)877, где каждьй Б'З и В", независимо, представляєт собой водород, алкил, необязательно замещенньй арил или необязательно замещенньй аралкил.
Соединения формуль (Іа) могут бьть дополнительно обработаньі подходящим галогенангидридом, предпочтительно хлорангидридом, или соответствующим ангидридом карбоновой кислоть! или зквивалентом с то получениєем соєдинений данного изобретения, где КВК 2 представляет собой -С(МНМ(Н)С(ОВ "З, где
ВЗ представляет собой водород, алкил, необязательно замещенньй арил или необязательно замещенньй аралкил. Альтернативно, соединения формуль (а) могут бьть дополнительно обработань карбамоилхлоридами или их зквивалентами с получениєм соєединений данного изобретения, где В 2? /5 представляет собой -С(СМНУМ(Н)С(ОВ 5, где В 75 описан вьіше в разделе Сущность изобретения.
Альтернативно, соединения формуль (Іа) могут бьть дополнительно обработаньй соединениями формуль! Кв 5(0)»-имидазол, где К'!9У описан в разделе Сущность изобретения, в полярном растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре окружающей средь! с получением соединений данного изобретения, где В? представляет собой -«С(МН)ІМ(Н)В(О)2В 5,
Альтернативно, соединения Формуль! (Іа) могут бьіть дополнительно обработаньії подходящим образом
М-КЗ замещенньм фенилкарбаматом в полярном растворителе, предпочтительно метиленхлориде, при температуре окружающей средьй в течение приблизительно 6-24 часов, предпочтительно в течение приблизительно 12 часов, с получением соединений данного изобретения, где БК 2 представляет собой -с(МнН(Н)С(ОМ(НВ 73. см
Кроме того, если соединения формуль (А) уже замещеньї аминорадикалом при помощи заместителей КУ, (о) как описано вьіше в разделе Сущность изобретения, то такие соединения не требуют алкилирования Стадии 3, описанной вьіше в Схеме реакций 1.
В.Получение соединений формульї! (М) « 20 Соединения формульй (М) являются промежуточньми продуктами в получений соединений данного изобретения и могут бьіть получень), как показано ниже в Схеме реакций 2, где Х обозначаєт галоген, ВЗ 0/3 обозначаєт алкил или аралкил (необязательно замещенньій галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, алкокси, с аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом), и ВО, 9, вбив" имеют ї- значения, описанньіе вьіше в разделе Сущность изобретения (за исключением того, что в описаний К ти ю
КТ ВЗ не являєтся арилом.
СХЕМА РЕАКЦИИ 2 « ші с о ї М Х ов. рляи ша я тов У | - І яв віє ви в дае вт 5 , х 0 - (м) . ІЙ о о (03 р: дв! с 50 я 0 РЕД: с» (п) 52 Гидроксикислоть! формуль! (М) коммерчески доступньі, например, из Аїдгісп Спетіса! Со., Зідта Спетісаї!
ГФ) Со. или ІСМ Віотеаісаї!5, Іпс., или могут бьіть полученьї согласно способам, известньмм специалистам в данной области. Соединения формуль! (0) коммерчески доступньі, например, из Аїагісп Спетіса! Со., или могут бьїіть о полученьї согласно способам, известньім специалистам в данной области.
В общих чертах, соединение формуль! (М) получают обработкой соединения формуль! (М) в апротонном 60 растворителе, таком как ДМФ, соєдинением формуль! (02) в присутствии основания, например, карбоната цезия, при температуре между приблизительно температурой окружающей средь и 50"С, предпочтительно при приблизительно 457С. Реакционную смесь перемешивают при зтой температуре в течение приблизительно 24 часов - приблизительно 72 часа, предпочтительно в течение приблизительно 72 часов. Затем соединение формуль! (М) вьіделяют из реакционной смеси стандартньми способами вьіделения, такими как зкстракция, бо удаление растворителя в вакууме и флзш-хроматография.
Затем соединение формуль! (М) может бьіть обработано аналогично соединению формульї! (Е), как описано вьше, в Схеме реакций 71, с получением соединений данного изобретения, в том числе соответствующих соединений, где КЗ представляет собой водород или арил (посредством гидролиза или перезтерификации).
С.Получение соединений формуль (0)
Соединения формуль: (0) являются промежуточньми продуктами в получениий соединений данного изобретения и могут бьіть получень, как показано ниже в Схеме реакций 3, где Х представляет собой галоген, и
В", в в, в в", ВЗ и в? имеют значения, описаннье вьіше в разделе Сущность изобретения, и В 77 представляет собой алкил, арил или аралкил. -
СХЕМА РЕАКШИИ З
1 т
ЕХ Й К с 3 и уд 1 Е - й | р сг
З ге и (ськ 0 і й Ов! 88 й с ж Н 1 .
Кк б чно 5 3
Кк с у
СХЕМА РЕАКЦИИ З (продолжение) о (0) «г (о) :
М й со
І ГО Й
' 0 с 5 ч
Ж а ме; Ї ю но Са я - с Р 1 Р 3 чу б М в) и й х ил і --к - ще
В 5 во --я 1 Ск о - | із к ОК грай .
Ф г р нв7З 20 но ЩІ) (се; В в'ї-к-с-- ня їз» Й 15 і 13 (о) о Соединения формуль (0) получают согласно способам, описанньмм вьіше в Схеме реакций 1. Соединения формуль! (Р) коммерчески доступньі, например, из Аїдгіспй Спетіса! Со., или они могут бьіть получень! согласно іме) способам, известньім специалистам в данной области.
В общих чертах, соединения формуль! (С) получают сначала растворением соединения формуль! (0) в 60 апротонном растворителе, например, метиленхлориде, в присутствиий органической кислотьі, например, трифторуксусной кислоть! (ТФА) и перемешиванием полученного раствора при температуре окружающей средь в течение приблизительно 1 часа - приблизительно 10 часов, предпочтительно в течение приблизительно 1,5 часа. Затем растворитель удаляют и полученньй остаток растворяют з водном растворе спирта, предпочтительно смеси метанол/вода, в присутствиий основания, например, карбоната кадия, пока не 65 достигается рН10-12. Затем полученньїй раствор обрабатьвают соединением формуль! (Р) и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей средь! до завершения реакции, например, анализируя аликвоту смеси при помощи ВЗЖХ на желательньсе продуктьі. Затем соединение формуль! (С) вніделяют из реакционной средь! стандартньми способами вьіделения, такими как зкстракция, удаление растворителя в вакууме и хроматография.
Другие амидинил-кислотьї формуль! (Р) могут бьїть использованьй в зтой схеме реакций для получения соответствующих соединений формуль! (0).
Затем соединения формуль! (С) могут бьіть обработаньї аналогично соединению формуль (І) в Схеме реакций 1 вьіше с получением соответствующего соединения данного изобретения.
О.Получение соединений формул (Іс) и (14) 70 Соединения формул (Іс) и (І4) являются соединениями данного изобретения и могут бьіть получень,, как показано ниже в Схеме реакций 4, где Х представляєт собой галоген, и В", КЗ. В, ВУ, в, вв в'зи во имеют значения, описаннье вьіше в разделе Сущность изобретения, и Б!" представляет собой алкил, арил или аралкил. с щі 6) « (о) (Се) «-
І в) - с . и? 1 - (о) се) с» іме) 60 б5
СХЕМА РЕАКЦИИ 4 в. йо й -к и о й у : | ! | Ї шок т 4 | ру Ї трак рів У 70 См ' : ! ї 1 в5-7 й Ок 7 й 0 "В ин ЧАННЯ ще | М 02 в! кб) ! о с й з о) Кк т й о) - пт 2. | в:
Іу 5 7- В Е а нм х - 0
КК ! б
М І
Е 11 в 15... к-н ч- і із ю (те) « ші с ;» т в! в ой з й рр 1. ! НЕ і рі іа 5 -- -- р -к й в'
І«е) 2
М. ї» ! ви ви . ня 15 -1 ' 25 Е в! 5 см- (б-р о ЧЕ з (18) 60 Соединения формуль (0) получают согласно способам, описанньїм вьіше в Схеме реакций 1.
В общих чертах, соединения формул (Іс) и (14) получают сначала растворением соединения формуль! (0) в апротонном/спиртовом растворителе, например, смеси зтанол/метиленхлорид, и затем снижением температурь! раствора до приблизительно -207С-07С, предпочтительно до -10"7С, и затем обработкой раствора минеральной кислотой, предпочтительно НОСІ, в течение приблизительно 15 минут-ї часа, предпочтительно в течение 65 приблизительно 15 минут. Затем реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей средь! в течение приблизительно 10-20 часов, предпочтительно в течение 20 часов. Затем летучие растворители удаляют в вакууме и затем полученньй остаток растворяют в спирте, предпочтительно в абсолютном зтаноле.
Затем полученньій раствор охлаждают до приблизительно -207С-07С, предпочтительно до -10С и обрабатьвают безводньім аммиаком (газом) при температуре окружающей средь! в течение приблизительно 15 минут - приблизительно 1 часа, предпочтительно в течение приблизительно 15 минут. Затем полученную смесь нагревают с обратньім холодильником в течение «1 часа-3 часов, предпочтительно в течение -2 часов, и затем охлаждают до температурьі окружающей средь и концентрируют. Затем полученньй остаток растворяют в водной минеральной кислоте, например, в водном растворе НСІЇ, и нагревают с обратньм холодильником в 7/0 течение 72 часов-4 часов, предпочтительно в течение 74 часов. Затем соединение формуль! (Іс) віделяют из реакционной смеси стандартньіми способами вьіделения, такими как очистка при помощи БЗЖХ.
Затем соединение формуль! (Іс) может бьіть растворено в водном спиртовом растворителе, например, в смеси метанол/вода. К полученному раствору добавляют алкилацетимидат, предпочтительно зтилацетимидат, в присутствии сильного органического основания, такого как карбонат калия. Полученную реакционную смесь /5 перемешивают в течение «1 часа--3З часов, предпочтительно в течение 1 часа, при температуре окружающей средьі. Затем соединение формуль! (Ід) вбіделяют из реакционной смеси стандартньіми способами вьіделения, такими как фильтрование и хроматография.
Кроме того, все соединения по данному изобретению, которье существуют в виде формь! свободного основания или свободной кислотьІ, могут бьіть превращень в их фармацевтически приемлемье соли Ообработкой подходящей неорганической или органической кислотой или подходящим неорганическим или органическим основанием. Соли соединений данного изобретения могут бьіть также превращень в форму свободного основания или в форму свободной кислоть! или в другую соль.
Следующие конкретнье получения и примерь! дань! в качестве руководства для помощи в использований данного изобретения и не предназначень для ограничения обьема данного изобретения. с
Получение 1
Соединение формуль! (С) і)
А. Раствор 2-аминоизомасляной кислоть (3,3г, 32ммоль) в абсолютном зтаноле (100мл) охлаждали до -782С и барботировали НС! (газ) в течение 10 минут. Колбу закупоривали мембраной и перемешивали при температуре окружающей средьі. После 14 часов смесь концентрировали з вакууме с получением 5,3г (вход /«ф зо 9990) зтил-2-аминоизобутирата в виде белого твердого вещества; ЯМР (СОСІз): 8,9 (ушир.с, З), 4,1 (кв,2), 1,7 (с,5), 1,3 (т,3) м.д. іа
В. Подобньім образом получали соединение зтил-2-М-метиламинопропионат. Ге)
С. Подобньім образом получали следующие соединения: зтил-2-метил-2-аминопропионат; - зтил-2-метилатил-2-аминопропионат; ю зтил-2-(2-метилпропил)-2-аминопропионат; зтил-2-(1-метилпропил)-2-аминопропионат; зтил-2-(гидроксиметил)-2-аминопропионат; зтил-2-(1-гидроксизтил)-2-аминопропионат; « зтил-2-(меркаптометил)-2-аминопропионат; шщ с зтил-2-(2-метилтиозтил)-2-аминопропионат; й зтил-2-(карбоксиметил)-2-аминопропионат; «» зтил-2--аминокарбонилметил)-2-аминопропионат; зтил-2-(2-карбоксизтил)-2-аминопропионат; зтил-2-(2-аминокарбонилзтил)-2-аминопропионат; сл зтил-2-(3--гуанидинопропил)-2-аминопропионат; зтил-2-(4-гуанидинобутил)-2-аминопропионат; - зтил-2-(4-аминобутил)-2-аминопропионат; б зтил-2-(4-амино-3-гидроксибутил)-2-аминопропионат; метил-2-(4-(М-третбутоксикарбониламино)бутил-2-аминопропионат; о метил-2-є(имидазол-4-илметил)-2-аминопропионат;
Та» метил-2-(фенилметил)-2-аминопропионат; метил-2-((4-гидроксифенил)метил)-2-аминопропионат; метил-2-(индол-3-илметил)-2-аминопропионат; метил-2-(2-меркаптозтил)-2-аминопропионат; метил-2-(2-гидроксизтил)-2-аминопропионат; іФ) метил-2-(3-аминопропил)-2-аминопропионат; ко метил-2-(3-уреидопропил)-2-аминопропионат; метил-2-(2,2-дикарбоксизтил)-2-аминопропионат. во Получение 2
Соединения формуль! (Е)
А. К ораствору зтил-2-аминоизобутирата (2,0г, 12ммоль) в сухом ДМСО (125мл) добавляли пентафторпиридин (1,бмл, 2,4г, 14,4ммоль) и тризтиламин (8,З3мл, 6б,1г, бОммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей средь в течение 40 часов, затем вьіливали в ЗОбОмл водьі и ЗООмл б5 зтилацетата. Водньій слой отделяли и зкстрагировали еще 100мл зтилацетата. Обьединеннье органические зкстракть! промьівали водой (250мл), затем солевьім раствором (250мл), сушили над М95О,5, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением З,5г (вьіхоДд 9296) 4-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилотил)амино-2,3,5,6-т-етрафторпиридина в виде кристаллического твердого вещества; ЯМР (СОСІ») 5,0 (ушир.с,1), 4,2 (кв,2), 1,7 (с,б), 1,3 (т,3) м.д.
В. Подобньім образом получали следующие соединения: 4-М-(1-трет-бутоксикарбонил-5-(М-третбутоксикарбонил) аминопент-1-ил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин. 4-М-метил-М-(1-зтоксикарбонилазтил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин.
С. Подобньім образом получали следующие соединения: 4-М-(1-зтоксикарбонил-3З-метилбутил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 70 4-М-(1-зтоксикарбонил-2-метилпропил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-М-(1-зтоксикарбонил-2-метилбутил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-М-(1-зтоксикарбонил-2-меркаптозтил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-М-(1-зтоксикарбонил-3-метилтиопропил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-М-(1-зтоксикарбонил-2-гидроксизтил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-М-(1-зтоксикарбонил-2-гидроксипропил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-М-(1-зтоксикарбонил-2-карбоксизтил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-М-(1-зтоксикарбонил-2-аминокарбонилотил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-М-(1-зтоксикарбонил-З-карбоксипропил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-М-(1-зтоксикарбонил-З-аминокарбонилпропил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-М-(1-зтоксикарбонил-2-имидазол-4-илатил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-М-(1-зтоксикарбонил-2-фенилметилзтил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-М-(1-зтоксикарбонил-2-индол-З-илатил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-М-(1-зтоксикарбонил-4-гуанидинобутил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-М-(1-зтоксикарбонил-4-аминобутил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин. сч
Получение З
Соединения формуль (0) і)
А. К раствору 4-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилотил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридина (3,1г, 9 ммоль) в ацетонитриле (7Омл) добавляли гидрид натрия (0,8г, 20ммоль, 60956 дисперсия в минеральном масле). После прекращения вьіделения газа добавляли иодметан (1,25мл, 2,8г, 20ммоль) и полученную смесь перемешивали «г зо при температуре окружающей средь в течение 2 часов. Затем смесь вьіливали в 200мл водь и 200мл зтилацетата. Водньій слой отделяли и зкстрагировали еще 100мл зтилацетата. Обьединеннье органические б» зкстрактьі сушили над МазО;, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. («д
Очистка флзш-хроматографией на силикагеле давала 2,2г (вьіхоДд 6896) 4-М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилзтил)амино-2,3,5,б-тетрафторпиридина в виде прозрачной бесцветной (87
Зб ЖИДКОСТИ: ЯМР (СОСІ») 4,2 (кв,2), 3,1 (с,3), 1,6 (с,б), 1,3 (т,3) м.д. ю
В. Подобньім образом получали следующие соединения: 4-М-зтил-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилотил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-М-пропил-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилазтил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-М-бутил-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилазтил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; « 4-М-фенил-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилотил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; з с 4-М-бензил-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилотил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; . 4-М-(З-зтоксикарбонил)пропил-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилазтил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; и?» 4-м-(4-диметиламинокарбонил)бутил-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилазтил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-М-(4-диметиламинобутил)-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилотил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-М-пропил-М-(1-зтоксикарбонил-3-метилбутил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; с 4-М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-метилпропил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-метилбутил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; - 4-М-метил-М-(І-зтоксикарбонил-2-меркаптозтил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин;
Ге» 4-М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-З-метилтиопропил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-гидроксизтил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; ік 4-М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-гидроксипропил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; ї» 4-М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-карбоксизтил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-аминокарбонилотил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-3-карбоксипропил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-М-метил-М-(І-зтоксикарбонил-3-аминокарбонилпропил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-имидазол-4-илзтил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин;
Ф) 4-М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-фенилметилзтил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; ка 4-М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-индол-3-илзтил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-4-гуанидинобутил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин; во 4-М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-4-аминобутил)амино-2,3,5,6-тетрафторпиридин.
Получение 4
Соединения формульі ()
А. Ко раствору / 4-ІМ-метил-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилаотил)амино-2,3,5,б-т-етрафторпиридина /(2,2г, б,бммоль) в ацетонитриле (бОмл) добавляли 2-бензилокси-5-цианофенол (1,5г, б,бммоль) и карбонат цезия 65 (2,8г, 8,бммоль). Полученную смесь перемешивали при 402С в течение 2 дней. Затем смесь охлаждали до температурьї окружающей средьй и вьіливали в 200мл 0,5М водного раствора КОН и 200мл зтилацетата.
Водньій слой отделяли и зкстрагировали еще 100мл зтилацетата. Обьединеннье органические зкстракть! промьвали 0,5М водньм раствором КОН (200мл), затем солевьм раствором (200мл), сушили над МазоО,, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желтого масла, которое отверждалось при стоянии.
Перекристаллизация из смеси Зоо зтилацетат/гексан давала 2 4г (вьіхоДд 6896) 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилотил)амино-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|-бензонит рила в виде белого кристаллического твердого вещества: ЯМР (СОСІз) 7,6-7,1 (м,8), 5,2 (с,2), 4,2 (кв,2),
З,1 (с,3), 1,6 (с,6), 1,3 (т,3) м.д.
В. Подобньім образом получали следующие соединения: 70 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-третбутоксикарбонил-5-(М-трет-бутоксикарбониламино)пентил)амино-3,5,6- трифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил)зтил)-амино-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил.
С. Подобньім образом получали следующие соединения: 4-бензилокси-3-Ї(4-(М-зтил-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилотил)амино-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бензони у/5 Трил; 4-бензилокси-3-((4-(М-пропил-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилатил)мино-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бензо нитрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-бутил-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилазтил)амино-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бензон итрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-фенил-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилотил)амино-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бензо нитрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-бензил-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилотил)амино-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бенз онитрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-(М-(З-зтоксикарбонилпропил)-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилазтил)амино-3,5,6-трифторпири сч дин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-(4-аминокарбонилбутил)-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилотил)амино-3,5,6-трифторпириди і) н-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-(4-аминобутил)-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилазтил)амино-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)ок си|бензонитрил; «Е зо 4-бензилокси-3-(4-(М-пропил-М-(1-зтоксикарбонил-З3-метилбутил)амино-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бен зонитрил; б» 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-метилпропил)амино-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бен Ге зонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-метилбутил)амино-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бенз -- з5 онитрил; ю 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-меркаптозтил)амино-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бе нзонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-З3-метилтиопропил)амино-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|) бензонитрил; « 4-бензилокси-3-Ї(4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-гидроксизтил)амино-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бен з с зонитрил; . 4-бензилокси-3-Ї(4-М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-гидроксипропил)амино-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|б и? ензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-карбоксизтил)амино-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бен
Зонитрил; с 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-аминокарбонилотил)амино-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)ок си|бензонитрил; - 4-бензилокси-3-Ї(4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-3-карбоксипропил)амино-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|) б бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-3-аминокарбонилпропил)амино-3,5,6-трифторпиридин-2-ил ік )окси|бензонитрил; ї» 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-имидазол-4-илзтил)амино-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)ок си|бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-фенилметилзтил)амино-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|) 5Б бензонитрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-индол-3-илазтил)амино-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|б (Ф, ензонитрил; ка 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-4-гуанидинобутил)амино-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|б ензонитрил; во 4-бензилокси-3-((4-(1-зтоксикарбонил-4-гуанидинобутокси)-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(1-зтоксикарбонил-1-метилзтокси)-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(1-зтоксикарбонил-1-метилозтокси)-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(1-зтоксикарбонил-1-метилозтокси)-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(1-зтоксикарбонил-1-метилозтокси)-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 65 4-бензилокси-3-((4-(1-зтоксикарбонил-1-метилозтокси)-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(1-зтоксикарбонил-1-метилозтокси)-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил;
4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-1-метилазтокси)амино-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(1-зтоксикарбонил-1-метилозтокси)-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-З-метилбутокси)-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-2-метилпропокси)-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-2-метилбутокси)-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-2-меркаптозтокси)-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-З-метилтиопропокси)-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-2-гидроксизтокси)-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)океси|бензонитрил; 70 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-2-гидроксипропокси)-3,5,6-трифторпиридин-2-ил )окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-2-карбоксизтокси)-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-2-карбоксизтокси)-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-2-аминокарбонилозтокси)-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-З-карбоксипропокси)-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-З-аминокарбонилпропокси)-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бензонитр ил; 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-2-имидазол-4-илзатокси)-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-2-фенилметилозтокси)-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-2-индол-3З-илзтокси)-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(1-зтоксикарбонил-4-гуанидинобутокси)-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(1-зтоксикарбонил-4-гуанидинобутокси)-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил.
Получение 5
Соединения формуль (І)
А. К раствору су 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтокси-карбонил-1-метилазтил)амино)-3,5,6-трифторпиридин-2-ил)окси|бензони трила (2,4г, 4,бммоль) в ДМСО (5Омл) добавляли 3-(1-метиллуимидазолин-2-ил)фенол (0,3г, 4,5ммоль) и і) карбонат цезия (1,9г, 5,8ммоль). Полученную смесь перемешивали при 35"С. Затем после 13 часов смесь охлаждали до температурьї окружающей средь! и вьіливали в 200мл водьі и 200мл зтилацетата. Водньй слой отделяли и зкстрагировали еще 100мл зтилацетата. Обьединеннье органические зкстракть! промьівали 0,5М «г зо Водньм раствором КОН (200мл), затем солевьм раствором (200мл), сушили над Ма9зО;, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением б» 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилотил)амино)-6-(3-("1-метилимидазолин-2-ил)фенокси-3, Ге 5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрила в виде твердой пень: ЯМР (СОСІз) 7,4-7,0 (м,12), 5,0 (с,2), 4,2 (кв,2), 3,9 (т,2), 3,5 (т,2), 3,1 (с,3), 2,8 (с,3), 1,6 (с,6), 1,3 (т,3) м.д. --
В. Подобньім образом получали следующие соединения: ю 4-бензилокси-3-((4-(М-(1-третбутоксикарбонил-5-(М-третбутоксикарбонил)аминопент-1-ил)амино)-6-(3-(1-мети лимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-(1-трет-бутоксикарбонил-5-(М-третбутоксикарбонил)аминопент-1-ил)амино)-6-(3-(1-мет илимидазолин-2-ил)фенокси|-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; « 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил)зтиламино)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-ди з с фторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил.
Й С. Подобньім образом получали следующие соединения: и?» 4-бензилокси-3-Ї(4-(М-зтил-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилотил)амино)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3, 5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-пропил-М-(1-зтоксикарбокил-1-метилотил)амино)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси) с -3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-бутил-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилазтил)амино)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)- - 3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил;
Ге» 4-бензилокси-3-Ї(4-(М-фенил-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилзатил)амино)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)- 3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; ік 4-бензилокси-3-((4-(М-бензил-М-(1-зтоксикарбонил-1-ме-илзтил)амино)-6-(3-("1-метилимидазол-2-ил)фенокси) ї» -3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-(3-зтоксикарбонилпропил)-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилотил)амино)-6-(3-(1-метили-ми дазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-(4-аминокарбонилбутил)-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилатил)амино)-6-(3-(1-метилимидаз олин-2-ил)-фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитоил;
Ф) 4-бензилокси-3-Ї(4-(М-(4-аминобутил)-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилотил)амино)-6-(3-«"1-метилимидазол-2-ил) ка фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-пропил-М-(1-зтоксикарбонил-З3-метилбутил)амино)-6-(3-«"1-метилимидазол-2-ил)фенокс во и)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-метилпропил)амино)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фено кси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-метилбутил)амино)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенок си)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 65 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-меркаптозтил)амино)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фен окси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил;
4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-З-метилтиопропил)амино)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)ф енокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-гидроксизтил)амино)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокс и)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-гидроксипропил)амино)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)ф енокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-карбоксизтил)амино)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокс и)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 70 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-карбоксизтил)амино)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокс и)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-аминокарбонилотил)амино)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил) фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-З-карбоксипропил)амино)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)ф енокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-З-аминокарбонилпропил)амино)-6-(3-(1-метилимидазолин- 2-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-имидазол-4-илзтил)амино)-6-(3-«"1-метилимидазолин-2-ил )фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-фенилметилзтил)амино)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фе нокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-индол-3-илзтил)амино)-6-(3-("1-метилимидазол-2-ил)фено кси,)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-4-гуанидинобутил)амино)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)ф сч енокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-4-гуанидинобутил)амино)-6-(3-«"1-метилимидазол-2-ил)фен і) окси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-1-метилозтокси)-6-(3-«"1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпирид ин-2-ил)-окси|бензонитрил; «г зо 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-1-метилозтокси)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпирид ин-2-ил)окси|бензонитрил; Ме 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбокил-1-метилзтокси)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпирид Ге ин-2-ил)-окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-1-метилозтокси)-6-(3-«"1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпирид -- ин-2-ил)-окси|бензонитрил; ю 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-1-метилзтокси)-6-(3-«"1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпир идин-2-ил)-окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-1-метилзтокси)-6-(3-"1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпир идин-2-ил)-окси|бензонитрил; « 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-1-метилозтокси)-6-(3-«"1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпирид з с ин-2-ил)-окси|бензонитрил; . 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-З-метилбутокси)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпири и?» дин-2-ил)-окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-2-метилпропокси)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифтор пиридин-2-ил)-окси|бензонитрил; с 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-2-метилбутокси)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпи ридин-2-ил)-окси|бензонитрил; - 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-2-меркаптозтокси)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифтор
Ге» пиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-З-метилтиопропокси)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифт ік орпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; ї» 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-2-гидроксизтокси)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпи ридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-2-гидроксипропокси)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифт орпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-2-карбоксизтокси)-6-(3-«"1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпи
Ф) ридин-2-ил)окси|бензонитрил; ка 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-2-карбоксизтокси)-6-(3-«"1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпи ридин-2-ил)окси|бензонитрил; во 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-2-аминокарбонилозтокси)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-диф торпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-3-карбоксилпропокси)-6-(3-«"1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-диф торпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-((4-(1-зтоксикарбонил-З-аминокарбонил-пропокси)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3, 65 5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-2-имидазол-4-илзтокси)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-ди фторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-2-фенилметилозтокси)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифто рпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-2-индол-3З-илзтокси)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифтор пиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-4-гуанидинобутокси)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифт орпиридин-2-ил)окси|бензонитрил; 4-бензилокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-4-гуанидинобутокси)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифтор 70 пиридин-2-ил)окси|бензонитрил.
Получение 6
Соединения формульі (М)
А. К раствору зтил-2-гидрокси-4-метилвалерата (0,50г, 2,5ммоль) в сухом ДМФ (25мл) добавляли пентафторпиридин (0,31мл, 0,47г, 2,8ммоль) и карбонат цезия (1,1г, З, Зммоль). Полученную смесь нагревали до /5 45'С и перемешивали при зтой температуре в течение 10 дней, затем вьіливали в 1О0Омл водь и 100мл зтилацетата. Водньїй слой отделяли и зкстрагировали еще 500мл зтмлацетата.
Обьединеннье органические зкстрактьь промьвали водой (10Омл), затем солевьмм раствором (1О0Омл), сушили над МаБзО), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 0,87г (вход 99965) 4-(1-зтоксикарбонил-3З-метилбутил)окси-2,3,5,6-тетрафторпиридина в виде прозрачной желтой жидкости: ЯМР «СОСІз) 5,2 (д.1), 4,3-4,1 (м,3), 2,0 (м.1), 1,8 (м.1), 1,3 (м,3), 1,0 (м,б) м.д.
В. Подобньім образом получали следующие соединения: 4-(1-зтоксикарбонил-3-метилбутил)окси-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-(1-зтоксикарбонил-2-метилпропил)окси-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-(1-зтоксикарбонил-2-метилбутил)окси-2,3,5,6-тетрафторпиридин; сч 4-(1-зтоксикарбонил-2-меркаптозтил)окси-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-(1-зтоксикарбонил-З-метилтиопропил)окси-2,3,5,6-тетрафторпиридин; і) 4-(1-зтоксикарбонил-2-гидроксизтил)окси-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-(1-зтоксикарбонил-2-гидроксипропил)окси-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-(1-зтоксикарбонил-2-карбоксизтил)окси-2,3,5,6-тетрафторпиридин; «г зо 4-(1-зтоксикарбонил-2-аминокарбонилозтил)окси-2,3,5,6,-тетрафторпиридин; 4-(1-зтоксикарбонил-3-карбоксипропил)окси-2,3,5,6-тетрафторпиридин; Ме 4-(1-зтоксикарбонил-3-аминокарбонилпропил)окси-2,3,5,6-тетрафторпиридин; Ге 4-(1-зтоксикарбонил-2-имидазол-4-илзтил)окси-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-(1-зтоксикарбонил-2-фенилметилозтил)окси-2,3,5,6-тетрафторпиридин; -- 4-(1-зтоксикарбонил-2-индол-3-илзтил)окси-2,3,5,6-тетрафторпиридин; ю 4-(1-зтоксикарбонил-4-гуанидинобутил)окси-2,3,5,6-тетрафторпиридин; 4-(1-зтоксикарбонил-4-аминобутил)окси-2,3,5,6-тетрафторпиридин.
Получение 7
Соединения формуль (0) «
А. К раствору щ-) с 4-бензилокси-3-((4-(М-(1-трет-бутоксикарбонил-5-(М-трет-бутоксикарбониламино)пентил)амино)-6-(3-(1-метилим . идазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрила (бООмг, 0,74ммоль) в 25мл СНьСі» добавляли и?» 25мл ТФА. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей средь! в течение 1,5 часа, затем все летучие компоненть! удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 25мл смеси 3:2 метанол/вода и добавляли 45. КоСО»з до рНІ1 (1,05г, 7,4ммоль) и затем амидинилсульфоновую кислоту (275мг, 2,22ммоль). Через 30 минут с брали пробу и анализировали при помощи ВЗЖХ на колонке С18 ОСупатах с градиентом 20-8095 ацетонитрила в воде с 0,196 трифторуксусной кислотой для демонстрации завершения реакции. Реакционную смесь - концентрировали в вакууме для удаления растворителя и полученньій водньій раствор зкстрагировали дваждь б ацетонитрилом. Обьединеннье органические зкстрактьї промьшвали солевьм раствором, фильтровали через Колонку целита и концентрировали с получением 8б0Омг ік 4-бензилокси-3-((4-(М-(карбокси-5-гуанидинопентил)амино)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпир ї» идин-2-ил)окси|бензонитрила в виде масла.
В. Подобньім образом получали следующее соединение: 4-бензилокси-3-((4-(М-(карбокси-5-гуанидинилпентил)амино)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-диф торпиридин-2-ил)окси|бензонитрил.
С. Подобньім образом получали следующее соединение:
Ф) 4-бензилокси-3-Ї(4-(М-метил-М-(карбокси-5-гуанидинопентил)-амино)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси) ка -3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрил.
Пример 1 во Соединения формульї! (Іа)
А. Раствор 4-бензилокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилотил)амино)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3 »Б-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрила (0,98г, 1,4бммоль) в абсолютном зтаноле (40мл) охлаждали до -78С и барботировали в смесь НСІ (газ) в течение 15 минут. Полученную смесь перемешивали при температуре в5 окружающей средь в течение 20 часов, затем концентрировали в вакууме без нагревания с получением белой пень. Пену растворяли в абсолютном зтаноле и нагревали с обратньм холодильником при осторожном барботирований МНз (газ) в смесь. После 2 часов смесь охлаждали до комнатной температурь и концентрировали в вакууме Очистка при помощи ВЗЖХ на колонке С18 Оіпатах с градиентом 20-8090 ацетонитрила в воде с 0,195 трифторуксусной кислотой давала соль трифторуксуснсй /кислоть 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилзотил)амино-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-д ифторпиридин-2-ил)окси|Їбензамидина в виде белого твердого вещества: ЯМР (ДМСО-дв) 10,2 (ушир. с/1), 9,0 (ушир, с,2), 8,7 (ушир, с,2), 7,3-7,6 (м,б), 7,0 (д,2), 3,9-4,2 (м,б), 3,0 (с,3), 2,9 (с,3), 1,5 (с,3), 1,1 (т,3) м.д.
В. Подобньім образом получали другие соединения данного изобретения: 4-гидрокси-3-Ї(4-(1-карбокси-5-гуанидинопентил)амино-6-(3-("1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпи 70 ридин-2-ил)-оксиЇбензамидин; ЯМР (ДМСО-дв) 11,1 (ушир. с/1), 10,3 (ушир. с,1), 9,1 (ушир. с,2), 8,9 (ушир. с,2), 7,0-7,7 (м,10), 6,6 (д,1), 4,3 (м,1), 4,0 (м,2), 3,9 (м,2) 3,9 (м.2), 3,0 (с,3), 1,8 (м,2), 1,5 (м.4) м.д. 4-гидрокси-3-((4-(1-зтоксикарбонил-З-метилбутоки-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси|-3,5-дифторпирид ин-2-ил)окси|Їбензамидин; ЯМР (ДМСО-ав) 10,2 (с,1), 9,0 (ушир. с,2) 8,8 (ушир. с2), 7,3-7,6 (м,6), 7,0 (д,17), 5,2 (м,1), 4,2 (кв,2), 3,9-4,1 (м,4), 2,9 (с,3), 1,7-2,0 (м,3), 1,2 (т,3), 1,0 (с,3), 0,95 (с,3) м.д.; 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонилотил)амино-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифто рпиридин-2-ил)окси|Їбензамидин; ЯМР (ДМСО-дв5) 10,2 (ушир. с,1), 9,0 (ушир. с,2), 8,8 (ушир. с2), 7,3-7,6 (м,б), 7,0 (д,2), 4,4 (кв,2), 3,8-4,2 (м,5), 3,0 (с,3), 2,9 (с,3), 1,4 (д,3), 1,2 (т,3) м.д.
С. Подобньім образом получали следующие соединения: 4-гидрокси-3-((4-(М-зтил-М-(1-зтсксикарбонил-1-метилаотил)амино-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5 -дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(М-пропил-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилазтил)амино-6-(3-("1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)- 3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(М-бутил-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилазтил)амино-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3 ,Б-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; сч 4-гидрокси-3-((4-(М-фенил-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилазтил)амино-6-(3-«"1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)- 3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; (8) 4-гидрокси-3-((4-(М-бензил-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилазтил)амино-6-(3-«"1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)- 3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(М-(3-зтоксикарбонилпропил)-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилазтил)амино-6-(3-("1-метилимидазо «г зо лин-2-ил)-фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(М-(4-аминокарбонилбутил)-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилазтил)амино-6-(3-(1-метилимидазол Ме ин-2-ил)-фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; Ге 4-гидрокси-3-((4-(М-(4-аминобутил)-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилзтил)амино-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)ф енокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; -- 4-гидрокси-3-((4-(М-пропил-М-(1-зтоксикарбонил-3-метилбутил)амино-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)уфенокси ю 3-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-метилпропил)амино-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)уфенокси 3-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-метилбутил)амино-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)- « 3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; з с 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-меркаптозтил)амино-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокс . и)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|Сбензамидин; и?» 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбокил-З-метилтиопропил)амино-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фено кси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-гидроксизтил)амино-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)уфенокси с 3-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксигкарбокил-2-гидроксипропил)амино-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фено - кси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин;
Ге» 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-карбоксизтил)амино-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокс и)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|Сбензамидин; ік 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-карбоксизтил)амино-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокс ї» и)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|Сбензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-аминокарбонилотил)амино-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)ф енокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(«М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-З-карбоксилпропил)амино-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фен окси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин;
Ф) 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-З3-аминокарбонилпропил)амино-6-(3-(1-метилимидазолин-2-и ка л)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-имидазол-4-илзтил)амино-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)ф во енокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-фенилметилзтил)амино-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фен окси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-2-индол-3-илзтил)амино-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенок си)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин: 65 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбснил-4-гуанидинобутил)амино-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фено кси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин;
4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-4-гуанидинобутил)амино-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фено кси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-І((4-(1-зтоксикарбонил-1-метилозтокси)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин -2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-І((4-(1-зтоксикарбонил-1-метилозтокси)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин -2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-І((4-(1-зтоксикарбонил-1-метилозтокси)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин -2-ил)окси|бензамидин; 70 4-гидрокси-3-І((4-(1-зтоксикарбонил-1-метилозтокси)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин -2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-І((4-(1-зтоксикарбонил-1-метилозтокси)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин -2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-І((4-(1-зтоксикарбонил-1-метилозтокси)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпирид ин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-І((4-(1-зтоксикарбонил-1-метилозтокси)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпирид ин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-І((4-(1-зтоксикарбонил-1-метилозтокси)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпирилин -2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(1-зтоксикарбонил-З-метилбутокси)-6-(3-«"1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпириди н-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(1-зтоксикарбонил-2-метилпропокси)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпир идин-2-ил)-окси|Їбензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(1-зтоксикарбонил-2-метилбутокси)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпири сч дин-2-ил)окси|Сензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(1-зтоксикарбонил-2-меркаптозтокси)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпи і) ридин-2-ил)-окси|Їбензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(1-зтоксикарбонил-З-метилтиопропокси)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифтор пиридин-2-ил)окси|бензамидин; «г зо 4-гидрокси-3-((4-(1-зтоксикарбонил-2-гидроксизтокси)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпирид ин-2-ил)окси|бензамидин; Ме) 4-гидрокси-3-І((4-(1-зтоксикарбонил-2-гидроксипропокси)-6-(3-«"1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифтор Ге пиридин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(1-зтоксикарбонил-2-карбоксизтокси)-6-(3-«"1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпири -- дин-2-ил)окси|Сензамидин; ю 4-гидрокси-3-((4-(1-зтоксикарбонил-2-карбоксизтокси)-6-(3-«"1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпири дин-2-ил)окси|Сензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(1-зтоксикарбонил-2-аминокарбонилзтокси)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифто рпиридин-2-ил)окси|бензамидин; « 4-гидрокси-3-((4-(1-зтоксикарбонил-З-карбоксилпропокси)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифто з с рпиридин-2-ил)окси|бензамидин; . 4-гидрокси-3-((4-(1-зтоксикарбонил-З-аминокарбонилпропокси)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-д и?» ифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(1-зтоксикарбонил-2-имидазол-4-илзтокси)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифт орпиридин-2-ил)окси|Сензамидин; с 4-гидрокси-3-((4-(1-зтоксикарбонил-2-фенилметилозтокси)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторп иридин-2-ил)окси|бензамидин; - 4-гидрокси-3-((4-(1-зтоксикарбонил-2-индол-3-илзтокси)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпир
Ге» идин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-І((4-(1-зтоксикарбонил-4-гуанидинобутокси)-6-(3-("1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифтор се) пиридин-2-ил)окси|бензамидин; ї» 4-гидрокси-3-І((4-(1-зтоксикарбонил-4-гуанидинобутокси)-6-(3-("1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпи ридин-2-ил)окси|Їбензамидин.
Пример 2
Соединения формульїі (ІБ)
А. Раствор соли трифторуксусной кИслОтьІ
Ф) 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилазтил)амино-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5- ка дифторпиридин-2-ил)окси|Їбензамидина (0,10г, 0,11ммоль) в 12мл бн водной НСІ перемешивали при 657С в течение 1 часа. Затем его охлаждали до температурьь окружающей средьі), разбавляли ацетонитрилом и во трифторуксусной кислотой и очищали ВЗЖХ на колонке С18 бупатах с градиентом 20-8095 ацетонитрила в воде со 0195 трифторуксусной кислотТОой с получением соли трифторуксусной кИслОтьІ 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбокси-1-метилзо-тил)амино-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифто рпиридин-2-ил)окси|бензамидина в виде белого твердого вещества: ЯМР (ДМСО-йбг/ТФУ) 10,2 (ушир. с,1), 9,0 (ушир. с,2), 8,8 (ушир. с,2), 7,3-7,6 (м,б), 7,0 (д,2), 4,1 (м.2), 3,9 (м.2), 3,0 (с,3), 2,9 (с,3), 1,4 (с,3) м.д. 65 В. Подобньім образом получали следующие соединения: 4-гидрокси-3-((4-(1-карбокси-З-метилбутокси)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-
ил)окси|Їбензамидин; ЯМР (ДМСО-дь) 9,0 (ушир. с2), 8,8 (ушир. с,2), 7,3-7,6 (м,6), 7,0 (д,1), 5,2 (м/1), 3,9-4,1 (м,4), 2,9 (с,3), 1,7-2,0 (м,3), 1,0 (с,3), 0,95 (с,3) м.д. 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбоксизтил)амино-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпири дин-2-ил)окси|Їбензамидин; ЯМР (ДМСО-дь) 10,2 (ушир. с,1), 9,0 (ушир. с2), 8,8 (ушир. с2), 7,3-7,6 (м,6),7,0 (д,2), 4,3 (кв,2), 4,1 (м,2), 3,9 (м,2), 3,0 (с,3), 2,9 (с,3), 1,4 (д,3) м.д.
С. Подобньім образом получали следующие соединения: 4-гидрокси-3-((4-(М-зтил-М-(1-карбокси-1-метилотил)амино)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифт орпиридин-2-ил)окси|Сензамидин; 70 4-гидрокси-3-((4-(М-пропил-М-(1-карбокси-1-метилазтил)амино)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-ди фторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(М-бутил-М-(1-карбокси-1-метилазтил)амино)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-диф торпиридин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(М-фенил-М-(1-карбокси-1-метилаотил)амино)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-ди фторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(М-бензил-М-(1-карбокси-1-метилотил)амино)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-ди фторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(М-(3З-карбоксипропил)-М-(1-карбокси-1-метилотил)амино)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фен окси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(М-(4-аминокарбонилбутил)-М-(1-карбокси-1-метилотил)амино)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-и л)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(М-(4-аминобутил)-М-(1-карбокси-1-метилаотил)амино)-6-(3-«"1-метилимидазолин-2-ил)фенокс и)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|Сбензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(М-пропил-М-(1-карбокси-3-метилбутил)амино)-6-(3-«"1-метилимидазолин-2-ил)феноки)-3,5-ди сч фторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбокси-2-метилпропил)амино)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-д і) ифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбокси-2-метилбутил)амино)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-ди фторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; «г зо 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбокси-2-меркаптозтил)амино)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5- дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; Ме 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбокси-3-метилтиопропил)амино)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3 Ге ,Б-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбокси-2-гидроксизтил)амино)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5- -- дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; ю 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбокси-2-гидроксипропил)амино)-6-(3-("1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3, 5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбокси-2-карбоксизтил)амино)-6-(3-«"1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5- дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; « 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбокси-2-карбоксизтил)амино)-6-(3-«"1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5- з с дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; . 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбокси-2-аминокарбонилотил)амино)-6-(3-«"1-метилимидазолин-2-ил)фенокс и?» и)-3,5-дфторпиридин-2-ил)окси|Сбензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбокси-3-карбоксилпропил)амино)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)- 3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; с 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбокси-3-аминокарбонилпропил)амино)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фено кси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; - 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбокси-2-имидазол-4-илзтил)амино)-6-(3-«"1-метилимидазолин-2-ил)фенокси
Ге» 3-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбокси-2-фенилметилзтил)амино)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)- се) 3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; ї» 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбокси-2-индол-3-илазтил)амино)-6-(3-«"1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3, 5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбокси-4-гуанидинобутил)амино)-6-(3-("1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3, 5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбокси-4-гуанидинобутил)амино)-6-(3-("1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,
Ф) 5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин; ка 4-гидрокси-3-І((4-(1-карбокси-1-метилотокси)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)о кси|бензамидин; во 4-гидрокси-3-І((4-(1-карбокси-1-метилотокси)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)о кси|бензамидин; 4-гидрокси-3-І((4-(1-карбокси-1-метилотокси)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)о кси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(1-карбокси-1-метилотокси|-6-(3-"1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)о 65 кси|бензамидин; 4-гидрокси-3-І((4-(1-карбокси-1-метилотокси)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)о кси|бензамидин; 4-гидрокси-3-І((4-(1-карбокси-1-метилотокси)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-и л)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(1-карбокси-1-метилзтокси)-6-(3-"1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-и л)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-І((4-(1-карбокси-1-метилотокси)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)о кси|бензамидин; 4-гидрокси-3-І((4-(1-карбокси-З-метилбутокси)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил) 7/0 окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(1-карбокси-2-метилпропокси)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпири-дин- 2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-І((4-(1-карбокси-2-метилбутокси)-6-(3-(-1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2- ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-І((4-(1-карбокси-2-меркаптозтокси)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпири- дин-2-ил)окси|Сензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(1-карбокси-3-метилтиопропокси)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпири- дин-2-ил)окси|Сензамидин; 4-гидрокси-3-І((4-(1-карбокси-2-гидроксизтокси)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-и л)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(1-карбокси-2-гидроксипропокси)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпири-д ин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-І((4-(1-карбокси-2-карбоксизтокси)-6-(3-«"1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-и л)окси|бензамидин; сч 4-гидрокси-3-І((4-(1-карбокси-2-карбоксизтокси)-6-(3-«"1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-и л)окси|бензамидин; (8) 4-гидрокси-3-((4-(1-карбокси-2-аминокарбонилзтокси)-6-(3-«"1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпирид ин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-І((4-(1-карбокси-З-карбоксипропокси)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпири-д «г зо ин-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(1-карбокси-3-аминокарбонилпропокси)-6-(3-1-метилимидазолин-2-ил;фенокси)-3,5-дифторп Ме иридин-2-ил)окси|бензамидин; Ге 4-гидрокси-3-І((4-(1-карбокси-2-имидазол-4-илзтокси)-6-(3-«"1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпир идин-2-ил)окси|бензамидин; -- 4-гидрокси-3-((4-(1-карбокси-2-фенилметилозтокси)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси, )-3,5-дифторпири-ди ю н-2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-І((4-(1-карбокси-2-индол-3З-илзтокси)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпири-дин- 2-ил)окси|бензамидин; 4-гидрокси-3-((4-(1-карбокси-4-гуанидинобутокси)-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпири-ди « н-2-ил)окси|бензамидин; з с 4-гидрокси-3-((4-(1-карбокси-4-гуанидинобутокси)-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпири-дин- . 2-ил)окси|бензамидин. и?» Пример З
Соединения формульі (Іс)
А. Раствор с 4-бензилокси-3-І4-М-(1-трет-бутоксикарбонил-5-(М-трет-бутоксикарбонил)амино)пентил)-6-(3-(1-метил)уимидазол- 2-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензонитрила (89Омг, 1,Тммоль) в 15мл смеси 11 - зтанол/метиленхлорид охлаждали до -10"С и барботировали в зту смесь НСІ (газ) в течение 15 минут. б Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов, затем удаляли все летучие Компоненть в вакууме без нагревания с получением твердой белой пень. Зту пену растворяли в абсолютном ік зтаноле (40мл) и охлаждали до -107"С при осторожном барботирований МН» (газ) в смесь в течение 15 минут. ї» Затем смесь нагревали до 657"С в течение 12 часов, затем охлаждали до температурьї окружающей средь и концентрировали в вакууме. Полученньій остаток растворяли в 1їОмл бн водной НСІ и нагревали до 852С в течение 4 часов. Смесь охлаждали до комнатной температурь! и очищали препаративной ВЗЖХ на колонке С18 ЮОупатах с градиентом 20-8095 ацетонитрила в воде с 0,195 трифторуксусной кислотой с получением 4-гидрокси-3-І4-(М-(1-карбокси-5-аминопентил)амино-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпиридин- (Ф, 2-ил)окси|Їбензамидина; ЯМР (ДМСО-дв5) 8,9 (ушир. с2), 8,6 (ушир. с2), 7,7-7,2 (м,12), 6,8-7,7 (м,9), 6,5 ко (ушир .с,1), 4,4 (м.1), 3,7 (с,3), 2,8 (м,2), 1,9 (м.2), 1,5 (м,4) м.д.
В. Подобньім образом получали следующее соединение: во 4-гидрокси-3-((4-(М-(1-карбокси-5-гуанидинопентил)амино-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторп иридин-2-ил)окси|Їбензамидин; ЯМР (ДМСО-ав) 8,9 (ушир. с2), 3,5 (ушир. с,2), 6,3-7,7 (м,17), 4,4 (ми), 3,7 (с,3), 3,1 (м.,2), 1,9 (м,2), 1,5 (м,4) м.д.
С. Подобньім образом получали следующее соединение: 4-гидрокси-3-((4-(М-(1-карбокси-5-аминопентил)амино-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси|-3,5-дифторпир 65 идин-2-ил)окси|бензамидин.
Пример 4
Соединения формульї (Ід)
А. К раствору 4-гидрокси-3-І((4-М-(1-карбокси-5-аминопентил)амино-6-(3-(1-метил)-имидазол-2-ил)фенокси-3,5-дифторпиридин- 2-ил)окси|бензамидина (271мг, 0,47ммоль) в 12мл смеси 4:1 метанол/вода добавляли К»СО»з (193Змг, 1,4ммоль. рнВ-ЯУ) и гидрохлорид ацетимидата (172мг, 1,4ммоль). После перемешивания в течение 1 часа смесь фильтровали и очищали препаративной ВЗЖХ на колонке С18 Юупатах с градиентом 20-8095 ацетонитрила в воде с 0,190 трифторуксусной кислотТОой с получением 4-гидрокси-3-((4-(М-(1-карбокси-5-(М-(1-иминозтил)амино)пентил)амино-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3, 70 5-дифторпиридин-2-ил)оксиЇбензамидина; ЯМР (ДМСО-ав) 9,3 (ушир. с1), 8,9 (ушир. с,3), 8,6 (ушир. с, 2), 8,4 (ушир. с,2), 7,4-7,7 (м,9), 7,2 (д.1), 6,8 (д,1) 4,4 (м,1), 3,7 (с,3), 3,2 (м,2), 2,1 (с,3), 1,9 (м,2), 1,5 (м,4) м.д.
В. Подобньім образом получали следующее соединение: 4-гидрокси-3-((4-(М-(1-карбокси-5-(М-(1-иминозтил)амино)пентил)амино-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенок си)-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|Їбензамидин; ЯМР (ДМСО-йдв) 10,3 (ушир. с,1), 94 (ушир. с,1), 9,0 (ушир. с,3), 8,7 (ушир. с,2), 8,5 (ушир. с,1), 7,0-7,7 (м,7), 6,3 (ушир. с,1), 44 (м,1), 41 (м.2), 3,9 (м.2), 3,3 (м.2), 3,0 (с,3), 2,2 (с,3), 1,8 (м,2), 1,5 (м,4) м.д.
Пример 5
Зтот пример иллюстрирует приготовлениге образцов фармацевтических композиций для перорального введения, содержащих соединение по данному изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, например, 4-гидрокси-3-(4-(М-метил-М-(1-карбокси-1-метилотил)амино-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фен-окси)-3,5-дифто рпиридин-2-ил)окси|бензамидин:
А.Ингредиенть! 95 масса/масса с
Соединение по изобретению 20095
Лактоза 79,59 о
Стеарат магния ОБ
Указаннье вьше ингредиентьіь смешивают и помещают в желатиновье капсульй с твердой оболочкой, содержащие по 100мг каждая, одна капсула является приблизительно общей дневной дозой. ч
Фо
В Ингредиенть! 95 масса/масса
Соединение по изобретению 20095 ке,
Стеарат магния 9 ч:
Крахмал 8,690 3о Лактоза 79,69 о
ПВП (поливинилпирролидон) 0,990
Указанньсе вьіше ингредиенть,, за исключением стеаоата магния, обьеединяют и гранулируют с применением « водь! в качестве гранулирующей жидкости. Затем препарат сушат, смешивают со стеаратом магния и формуют в'таблетки в подходящей таблетировочной машине. З с С. Ингредиенть! ;»
Соединение по изобретению б 1г
Пропиленгликоль 20,0г
Полизтиленгликоль 400 20,0г 1 Полисорбат 80 1,0г - Вода 4.5.100мл (22) Соединение по данному изобретению растворяют в пропиленгликоле, полизтиленгликоле 400 и полисорбате с 50 80. Затем при перемешиваний добавляют достаточное количество водьії с получением 100Омл раствора, которьй фильтруют и помещают во флаконь. «з» 0. Ингредиенть 95 масса/масса
Соединение по изобретению 2090
Арахисовое масло т890 о Зрап 60 2,090 ко Указаннье вьіше ингредиенть! расплавляют, смешивают и помещают в мягкие зластичнье капсуль. во Е. Ингредиенть! 95 масса/масса
Соединение по изобретению 1,095
Метил- или карбоксиметилцеллюлоза 2,096 0,995 солевой раствор а.8.100мл в5 Соединение по данному изобретению растворяют в растворе целлюлоза/солевой раствор, фильтруют и помещают во флаконьї для использования.
Пример 6
Зтот пример иллюстрирует приготовлениеге образца фармацевтического препарата для парентерального введения, содержащего соеєдинение по данному изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, например, 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилотил)амино)-6-(3-(1-метил)-имидазолин-2-ил)фенокси)-3, 5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин:
Ингредиенть! 70 Соединение по изобретению 0,02г
Пропиленгликоль 20,0г
Полизтиленгликоль 400 20,0г
Полисорбат 80 1,0г 0,995 солевой раствор 4.5.100мл
Соединение по данному изобретению растворяют в пропиленгликоле, полизтиленгликоле 400 и полисорбате 80. Затем при перемешиваний добавляют достаточное количество 0,995 солевого раствора с получением 100мл внутривенного раствора, которьій фильтруют через мембранньй фильтр О0,2мк и упаковьівают в стерильньх условиях.
Пример 7 720 Зтот пример иллюстрирует образец фармацевтической композиции в виде суппозитория, содержащей соединение по данному изобретению, например, 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонилотил)амино)-6-(3-(1-метил)уимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифтор пиридин-2-ил)окси|бензамидин: сч 29 Ингредиенть 95 масса/масса Ге)
Соединение по изобретению 1,025
Полизтиленгликоль 1000 74,5
Полизтиленгликоль 4000 24,59 «
Ингредиенть! сплавляют вместе и смешивают на паровой бане и вьіливают в форми, общий вес 2,5г. б
Пример 8
Зтот пример иллюстрирует приготовление образца фармацевтического препарата для инсуффляции, ке, содержащего соединение по данному изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, например, "пе 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбокси-1-метилзтил)амино-6-(3-(1-метил)уимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифто 32 рпиридин-2-ил)окси|бензамидин: о
Ингредиенть! 95 масса/масса
Микронизированное соединение по изобретению 1,096 «
Микронизированная лактоза 99095 - с Зти ингредиентьї перемальшают на микронной мельнице и упаковьівают в инсуффлятор, снабженньй а дозирующим насосом. "» Пример 9
Зтот пример иллюстрирует приготовление образца фармацевтического препарата в распьиленной форме, содержащего соединение по данному изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, например, 1 4-гидрокси-3-((4-(М-(1-карбокси-5-аминопентил)амино-6-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпирид - ин-2-ил)окси|бензамидин: (є) Ингредиенть! 95 масса/масса
Соединение по изобретению 0,005 ее, Вода 89,99595 «з» Зтанол 10,00095
Соединение по данному изобретению растворяют в зтаноле и смешивают с водой. Затем препарат упаковьівают в ингалятор, снабженньй дозирующим насосом.
Пример 10 (Ф, Зтот пример иллюстрирует образец фармацевтического препарата в виде азрозоля, содержащего ка соединение опо данному изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, например, 4-гидрокси-3-((4-(М-(1-карбокси-5-гуанидинопентил)амино-6-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-3,5-дифторпири во дин-2-ил)окси|Сензамидин:
Ингредиенть! 95 масса/масса
Соединение по изобретению оо
Пропеллент 11/12 98,9095 65 Олейиновая кислота 1,0095
Соединение по данному изобретению диспергируют в олейновой кислоте и пропелленте. Затем полученную смесь заливают в азрозольньйй контейнер, снабженньійй дозирующим клапаном.
Пример 11
Зтот тест демонстрирует активность соединений по данному изобретению в отношении фактора Ха, тромбина и тканевого активатора плазминогена. Зти активности определяли в виде начальной скорости расщепления пептид-п-нитроанилина ферментом. Продукт расщепления, п-нитроанилин, поглощает при 405нм с козффициентом молярной зкстинкции 9920 М" см".
Реагенть и растворь 70 Диметилсульфоксид (ДМСО) (аналитической чистоть! ВакКег). Буфер для анализа (тест-буфер): 5О0ММ Трис-НСЇ, 150мМ Масі, 2,5мМ Сасі» и 0,195 полизтиленгликоль 6000, рН7,5.
Ферменть (Епгуте Кезеагсі І аб.): 1. Исходньій раствор человеческого фактора Ха: 0,281мг/мл в тест-буфере, хранящийся при -80"С (рабочий раствор (2Х): 106бнг/мл или 2 НМ в тест-буфере, готовят перед использованием). 2. Исходньїй раствор человеческого тромбина: хранят при-80"С (рабочий раствор (2Х): 1200Онг/мл или 4ОНМ в тест-буфере, готовят перед использованием).
З. Исходньій раствор человеческого тканевого активатора плазминогена (ІРА) (Две цепи, Зідта): мг/мл, хранят при -807С (рабочий раствор (2Х): 1361нг/мл в тест-буфере, готовят перед использованием).
Хромогенньве субстрать! (РНагтасіа Нераг Іпс.): 1. Исходньій раствор 52222 (ЕХа-тест): бмМ в дНоО, хранят поий 42С (рабочий раствор (4Х): 656 мкм а тест-буфере). 2. Месходньій раствор 52302 (тромбиновьій тест): 10ММ в дНьоО, хранят при 4"С (рабочий раствор (4Х): 1200мкМ в тест-буфере).
З. Исходньій раствор 52288 (РА-тест): 10ММ в дН»ос, хранят при 4"С (рабочий раствор (4Х): 1484мкМ в Ге тест-буфере). о (Все рабочие растворьі субстратов готовят в 5-ній день теста).
Исходньйй раствор стандартного ингибиторного соединения: 5ММ в ДМСО, хранят при -2070.
Исходньсе растворь! тест-соединений (соединений по данному изобретению): чу 10мМ в ДМСО, хранят при -2076.
Процедура теста: Ф
Тестьі вьіполняли в 9б-луночньїх микротитрационньїх планшетах с общим обьемом 20Омкл. Компоненть (Се) теста бьіли в конечной концентрации 50мММ Трис-НСЇ, 150мМ Масі, 2,5мМ Сасі», 0,195 полизтиленгликоля 6000, рН?І,5, в отсутствие или в присутствии стандартного ингибитора или тест-соединений и фермента и субстрата - при следующих концентрациях: (1) їнм фактор Ха и 164мкМ 52222; (2) 20нМ тромбин и ЗО0ОмкМ 52302; и (3) юю 1ОНМ РА и 371мкМ 52288. Концентрации стандартного ингибиторного соединения в тесте бьіли от 10мМкМ до 0,141мМкМ в 1-3 разведениях. Для сильнодействующих тест-соединений концентрации, используемье в тесте фактора Ха, разводились дополнительно в 100 раз (100нМ-0,41нМ) или 1000 раз (1О0нмМ-0,041нМ). Все « используемье концентрации субстратов бьіли равньї их величинам Ку при данньїх условиях теста. Тесть
Ввіполняли при температуре окружающей средні!. - с Первой стадией в тесте біло приготовление Т0ММ исходньїх растворов тест-соединений в ДМСО (для ц сильнодействующих тест-соединений, Л0ММ исходнье растворьі далее разводили до 0,1-0,01ММ для теста ,» фактора Ха), с последующим приготовлением рабочих растворов тест-соединений (4Х) серийньми раз-ведениями исходньїх 10ММ растворов при помощи Віотек 1000 (или Мийіргоре 204) в 96 планшетах с глубокими лунками следующим образом: с (а) Приготовить 40мкМ рабочий раствор разведением 10мММ исходного раствора 1:250 в тест-буфере в виде -з двух стадий: 1:100 и 1:25. (Б) Сделать другие пять серийньїх разведений (1:3) 40мкМ раствора (б0Омкл для каждой концентрации). В
Ге») тесте использовали всего шесть разведенньх растворов тест-соединений. Стандартное ингибиторное соединение (5мММ исходньйй раствор) или ДМСО (контроль) подвергали таким же стадиям разведения, которье і описань! вьіше для тест-соединений. «з» Следующей стадией в зтом тесте бьіло распределение по 50мкл рабочих растворов тест-соединений (4Х) (от 40мкМ до 0,164мкМ) в двух повторениях в микротитрационньїх планшетах с Віотек или МР204. К ним добавляли 100мкл рабочего раствора фермента (2Х) с Віотек или МР204. Полученнье растворьі инкубировали при температуре окружающей средь в течение 10 минут.
К зтим растворам добавляли 5Омкл рабочего раствора субстрата (4Х) с ВіотекК или МР204.
ІФ) Кинетику ферментов измеряли при 405нм с интервалами 10 секунд в течение 5 минут в планшет-ридере ко ТНЕКМО тах при температуре окружающей средні.
Расчет К; ВХ-соединений: бо Активности фермента рассчитьвали в виде тОЮО/мин на оснований первьїх двух минут считьівания.
Величиньі ІСвко определяли подставлением зтих данньїх в Іод-Іодіїбуравнение (линейное) или уравнение
Моррисона (нелинейное) с ЕХСЕЇ зргеадзпееї. Затем величинь! К; получали делением ІСво на 2. Обьічно, величинь К; (фактор Ха), чем ЗНМ, рассчитьівали из уравнения Моррисона.
Соединения данного изобретения при тестирований в зтом тесте показали селективную способность 65 ингибировать человеческий фактор Ха и человеческий тромбин.
Пример 12
Тест іп міго для протромбиназьї человека
Зтот тест демонстрирует способность соединений данного изобретения ингибировать протромбиназу.
Протромбиназа (РТазе) катализирует активацию протромбина с образованием фрагмент 1,2 плюс-тромбина с мейзотромбином в качестве промежуточного продукта. Зтот тест является тестом конечной точки. Активность протромбиназьі измеряют по активности тромбина (одного из продуктов реакции) или по количеству образованного тромбина/время с использованием стандартной кривой для тромбина (нМ в зависимости от тОЮ/мин). Для определения ІС 5о (протромбиназь) соединений по данному изобретению протромбиназную активность вьіражают в виде активности тромбина (тОЮ/мин). 70 Материаль!
Ферментиь!: 1. Рабочий раствор человеческого фактора Ма (Наетайоіодіс Тесппоіодіеєз Іпс., СансСМА-0110): 1,Омг/мл в 5095 глицерине, 2мМ Сасі», хранят при -2076. 2. Рабочий раствор человеческого фактора Ха (Епгуте Кевз. І ар. сабНЕХа 1011): 0,281мг/мл в тест-буфере 7/5 (без БСА), хранят при -80"С.
З. Рабочий раствор человеческого протромбина (РІЇ (Епгуте Кев. ар. сафййНР 1002): разводят РІ! до 4,85мг/мл в тест-буфере (без БСА), хранят при -807С.
Фосфолипидньсе (РСР) везикуль!:
Везикуль РСРБЗ (8095 РС, 20956 Р) получали модификацией способа, сообщенного Вагеппоі еї аї., Віоспетівігу (1977), Моі.16, рр.2806-2810.
Фосфатидилсерин (Амапії Роїаг І Іріав, Іпс., Саі2840032): 10мг/мл в хлороформе, очищенньй из мозга, хранят при -207С в атмосфере азота или аргона.
Фосфатидилхолин (Амапії Роїаг І іріаз, Іпс., Саїт850457): 5Омг/мл в хлороформе, синтетический 16:0-18:1 пальмитоил:олесил, хранят при -207С в атмосфере азота или аргона. сч
Рабочий раствор Зресігогуте-ТН (Атегісап Оіадповіїса Іпс., Саїй2З38І, 5Омкмоль, хранят при комнатной температуре): растворяют 5О0мкмоль в 1Омл дДН2О. і)
БСА (Зідта Спет. Со., СаїжА-7888, Егасіоп М, КІА агаде).
Тест-буфер: 5ОмММ Трис-НСЇ, рН7,5, 150мМ Масі, 2,5мМ Сасі», 0,195 РЕС 6000 (ВОН), 0,0595 БСА (5ідта, Рг.
М, КІА агаде). «г зо Для теста с одним планшетом готовят следующие рабочие растворь!: 1. Протромбиназньй комплекс: Ме (а) 100МмкМ РСРБ (27,5мкл исходного раствора РСОРЗ (4,36мММ), разбавить до конечного обьема 1200мкл Ге тест-буфером. (в) 25нМ человеческий фактор Ма: 5,08мкл исходного раствора (1мг/мл) разбавить до конечного обьема "7 з5 1200мкл тест-буфером. ю (с) бпМ человеческий фактор Ха: разбавить исходньій раствор фактора Ха (0,281мг/мл) 1:11 220000 тест-буфером. Приготовить по меньшей мере 120Омкл.
Обьединить равнье обьемь! (110О0мкл) каждого компонента в последовательности РОСР5, Ма и Ха.
Оставить стоять при температуре окружающей средь з течение 5-10 минут и использовать сразу или « 70 Хранить во льду (доводя до температурь окружающей средь! перед использованием). в с 2. бмкМ человеческий протромбин (РІ): разбавить 124мкл исходного раствора РІ! (4,85мг/мл) до конечного
Й обьема 1400мкл тест-буфером. и?» 3. 20ММ ЗДТА/гест-буфер: 0,вмл 0,5М ЗДТА (рнаг,5) плюс 19,2мл тест-буфера. 4. 0,2мММ Зресігогуте-ТН/ЗДТА-буфер: 0,44мл исходного раствора 5РТН (5ММ) плюс 10,5бмл смеси 20мММ
ЗДТА/тест-буфер. с 5. Тест-соединения (соединения по данному изобретению): Приготовить рабочий раствор (5Х) из 10ММ исходного раствора (ДМСО) и сделать серию 1:3 разведении. Соединения анализировали при 6 концентрациях - в двух повторениях. б Условия и процедура теста
Протромбиназную реакцию вьіполняли в конечном обьеме 5О0мкл смеси, содержащей РТазе (20МкМ РСРБ, ік БНМ пЕМа и ТпМ ЕХ а), 1,2мМкМ человеческий фактор І и варьеирующуюся концентрацию тест-соединений ї» (БмкМ-0,021мкМ или более низкий предел). Реакцию начинали добавлением протромбиназьї и инкубировали в течение б минут при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением смеси ЗДТА/буфер до конечной концентрации 7ОмММ. Затем активность тромбина (продукта) измеряли в присутствий 01мММ ов Зресігогуте-ТН в качестве субстрата при 405нм в течение 5 минут (с интервалами 10 секунд) при температуре окружающей средьї в микропланшет-ридеретНЕКМО тах. Реакции вьшполняли в 96-луночньх (Ф, микротитрационньїх планшетах. ка В первой стадии теста 10мкл разведенного тест-соединения добавляли в планшеть! в двух повторениях.
Затем в каждую лунку добавляли 1О0мкл протромбина (ПРІЇ)Х5Х). Затем в каждую лунку добавляли ЗОмкл бо протромбиназьі, смешивали в течение приблизительно 30 секунд. Затем планшетьй инкубировали при температуре окружающей средь в течение 6 минут.
В следующей стадии в каждую лунку добавляли 5О0мкл 20мММ ЗДТА (в тест-буфере)|. Затем полученньй раствор смешивали в течение приблизительно 10 секунд. Затем в каждую лунку добавляли 100мкл 0,2мММ спектрозима. Затем скорость тромбиновой реакции измеряли при 405нм в течение 5 минут с интервалами 10 65 секунд в микропланшет-ридере Моїіесшціаг Оемісев.
Расчетиь!:
Скорость тромбиновой реакции вьіражали в тОЮ/мин. с использованием показаний ОО из 5-минутной реакции. Величинь ІСсо рассчитьівали с использованием программь! построения Іод-іодії-кривьх.
Соединения по данному изобретению обнаружили способность ингибировать протромбиназу при
Тестировании в зтом тесте.
Пример 13
Следующий тест демонстрирует способность зтих соединений действовать в качестве антикоагулянтов.
Самцов крьс (250-330г) анестезировали пентобарбиталом натрия (9Омг/кг, внутрибрюшинно) и готовили для хирургии. Левую сонную артерию канюлировали для измерения кровяного давления, а также для взятия проб 7/0 Крови для мониторинга переменньїх свертьшвания (протромбинового времени (РТ) и активированного парциального тромбопластинового времени (аРТТ)). В хвостовую вену вставляли канюлю для введения тест-соединений (те. соединений по данному изобретению и стандартов) и инфузии тромбопластина. Живот открьівали рассечением по средней линии и вьіделяли брюшную полую вену в 2-3см от почечной вень. Все венознье ответвления в зтом сегменте 2-3см лигировали. После всей хирургии животньм давали 7/5 стабилизироваться перед началом зксперимента. Тест-соединения вводили в виде внутривенного болюса ((-0).
Спустя три минуть (1-3) начинали 5-минутную инфузию тромбопластина. При 2 минутах инфузиий (1-5) брюшную полую вену лигировали на проксимальном и дистальном концах. Сосуд оставляли на месте в течение 60 минут, после чего его вьірезали из животного, открьівали разрезом, сгусток крови (если он бьіл) осторожно удаляли и взвешивали. Статистический анализ зтих результатов вьполняли с применением рангового теста
УМісохіп-таїснеа-раїгв.
Соединения по данному изобретению при испьітаний в зтом тесте обнаружили способность ингибировать свертьівание крови.
Хотя данное изобретение бьло описано со ссьлкой на его конкретнье варианть! осуществления, специалистам в данной области должно бьіть понятно, что могут бьіть внесень! различнье модификации, а с г5 Зквиваленть! могут бьіть заменень! без отклонения от истинной сущности и обьема данного изобретения. Кроме того, могут бьть сделаньї многочисленнье модификации для приспособления к конкретной ситуации, і) материала, композиции, способа, стадии или стадий способа, в отношений цели, сущности и обьема данного изобретения. Все такие модификации входят в обьем прилагаемой к описанию формуль! изобретения.

Claims (1)

  1. « 30 Формула винаходу Фо - (Се)
    1. Соединение, вьібранное из группьї, включающей следующие формуль!: Е ЕЗ Е ЕЗ - 35 т Аг ши їй - ю що що щ нев МК. де | «) І Е5 Е « Е- Е7 ЕЕ в Е! Е" 40 - с в! З ЕЗ В ВЗ ЕЗ ; щі ща ща й ит у а до | порт | ; М го М Й М п сот, Й 45 ке 1 2 КЗ 7 КЗ Е 7 КЗ - Е Е 1 уд г МОХ о Я ОС сл Її» се М й Мох во ке 2 о КЕ ВЗ щі 2 йо нини МІ
    М.М ; ї КІ В І: где: А обозначаєт -с(88)- или -М-, 7 и 77, независимо, обозначают -О-, -М(В 13)-, -8- или -«ОСН»-, бо В и В обозначают каждьй, независимо, водород, галоген, алкил, нитро, -ОБ'3, -С(ФООВ 3,
    -вом(В вия, «(В «(В 3)3с(ОВ З или -МЩ(Н)В(О» В, в2 обозначаєт -С(МН)МН», -С(МНЖ(НО в 3, -КкМнум(НС(Оюв 5, -с(Мнм(НС(О В У, -С(МН)(Н)В(О) 8 З или -«С(МНІЖНІСОМНІВ Я,
    2 ВЗ обозначаєт галоген, алкил, галогеналкил, нитро, амино, уреидо, гуанидино, -о8 73, -СМА)МН», -СМНЖЩ(НВОВ З, -с(ОМ(в ВТ, 5 (ОМ, УсН(оВпсСОоМме ЗВ, ще ЗвЛЯ, -в15.КвЗВЯ, -ЩФов'З, 15 с(0)0813, -М(ВЗ3С(ОВ13, 0 (1,2)-тетрагидропиримидинил (необязательно замещенньй алкилом), (1,2)-имидазолил (необязательно замещенньй алкилом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно
    70 замещенньй алкилом),
    В? и 25 обозначают, независимо, водород, галоген, алкил, галогеналкил, нитро, -М(В1817, -С(ФОВ 3, -СКомщв Зв, -С(оОМмеЗсНоС(ОМв в, (в Зс(оМмв 1, -щ(в3)с(ов1, -Щ( (03285 или М(В 73)с(ОоМ(В 75)-СНосС(ОМ(В 18 14,
    В" обозначает -Щ(29)-(С(В'9К11))4-К 12 (где п равно 1-4) или -О-(С(Е (8173) 4-8 72 (где п равно 1-6),
    28 обозначаєт водород, алкил или галоген,
    ВО обозначаєт водород, алкил, арил, аралкил, -К2-С(00О813, -в5-с(оОМщВ ЗВ, ВЗ.
    ЗВ, -В5-сн(Щ(В 78 7с(О0О08 З или -215-8(0)28 15,
    каждьй 'о обозначаєт, независимо, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, галогеналкенил, циклоалкил,
    ор Чиклоалкилалюкил, -С(0)ОВЗ, -В85-с(0)085, В 5-о(О)М(В 1), 0 ес(0)-В 5-М(В)Я, В 5с(О)В 8, -в15е(оОМ(В 133181, -В15е(в3ДОв 133-15-31, -С(в ЗОВ 13)С(ФООВ Я, -15-с(В ЗуС(ООв 713, -СКВ' ЗМ 1810 3, -В15-с(В зум 1381 сС(ФООВ 3, -Кв ЗОВ Зв я, -В5(В в, -В15-(В1с(ФОв 5, -В5-(В 13, -В5-(В 1 3)3с(Ме 1815, -В5.(В715)8(03585,
    15 в сом В 11, -В5.(В 133С(Ме 3М(В 1811, -в5.(В 133С(Ме 3М(В 13М(В 1381, с
    -В15(В15-815-с(В ЗВ 1813, -В5-(В 1 8(ОВ Я, -8'ОовВ3, -в15 ОМ 1)3с(Ме ЗВ 1811, Ге) -715-05(0)20873, -вВ5-Р(ОХОВ 3), 5 ОР(ОХОВ 3), -В5-Р(ОХОВ З)», -В 15-88, -В15-8-К715-сС(Ф0В 3, 5551, -875-8-в15-с(В ЗуМ(В13)81с(08 3, -875-8-в815-(В 13)с(ФО0В 3, -15-8-815-М(В 13)с(Ов 3, -815-8-8-815-с(В ЗуМ(В 18 1с(ФО08 3, -В5-5С(ОМА ЗВ, ок зо -В15-8с(8)М(В 1337, -в5я(0)813, -15-5(0)5815, -В5-8(0)ОВ13, -в5-5(0)20813, -15-5(0)5Щ(В 18, о -В5 (ОМ 1 или каждьй 'о обозначаєет арил (необязательно замещенньй одним или несколькими заместителями, ісе) вьібранньми из группьї, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, нитро, -оО873, -5873, «-- -ЩЕ73)874, -С(ФО)О8 3, «СОМ 1874, -8(050813 и -ОР(ОХОВ 19) 5),
    или каждьй Ге обозначаєет аралкил (необязательно замещенньй одним или несколькими заместителями, ю вьібранньіми из группьї, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, нитро, -о873, -3813, -ЩЕ73)874, -С(ФО)О8 3, «СОМ 1874, -8(050813 и -ОР(ОХОВ 19) 5), «
    или каждьй В'9 обозначаєт гетероциклил (необязательно замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньіми из группьі, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, аралкил, -
    с -О8 73, -«С(ФОвВ 3, «(ВУ «С(ОМ(В 13), -6(0)25083 и -ОР(ОХОВ 3)»),
    "» или каждьй В/О обозначаєт гетероциклилалкил (где гетероциклический радикал необязательно замещен
    " одним или несколькими заместителями, вьібранньіми из группьі, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, аралкил, -ОБ 3, -8813, -С(Ф)О8 13, «(В 1814, -«С(ОМ(В 13814, -8(0)208 3 и -ОР(ОХОВ 13)»),
    сл 15 или каждьй ВО обозначаєт адамантил (необязательно замещенньій алкилом, галогеном, галогеналкилом, галогеналкокси, -ОК 73, -58715, -С(О)ОВ 13, «(13814 «(ОМ 1874, -8(0)22083 и -ОР(ФООВ 73) 5),
    - или каждьй ВО обозначаєт адамантилалкил (где адамантильньй радикал необязательно замещен алкилом,
    б галогеном, галогеналкилом, галогеналкокси, -ОК З, -5813, -С(О)ОВ 3, «(В 1381, «СОМ, -в(0)ДОв З со 20 и ОРОХОВ»),
    каждьй в" обозначаеєет, независимо, водород, алкил, циклоалкил или арил,
    Т» 272 обозначаєт -С(О)00ОВ З или -«С(ОМЖ(В ЗВ,
    каждьй ви Я, независимо, обозначаєт водород, алкил, арил (необязательно замещенньй галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси,
    52 алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или
    ГФ) аралкил (необязательно замещенньй галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, алкокси, аралкилом, амино, 7 диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом),
    во ВЗ обозначаєт неразветвленньй или разветвленньй алкилен, и
    279 обозначаєт алкил, арил (необязательно замещенньй галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенньй галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, алкокси, аралкилом, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро,
    65 циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом),
    в виде индивидуального стереоизомера или смеси стереоизомеров, или его фармацевтически пригмлемая соль.
    2. Соединение по п. 1, вниібранное из соединений формуль! (1): В! Е 1 А ий що : ЕЕ що а 70 ЕЕ. Е7 т в виде индивидуального стереоизомера или смеси стереоизомеров, или его фармацевтически пригмлемая соль.
    3. Соединение по п. 2, где: А обозначаєт -М:, 77 и 77, независимо, обозначают -О-, -5- или -ОСН»-, В и 87, независимо, обозначают водород, галоген или -ОБ 13. В2 обозначаеєт -С(МН)ІМН», -С(ІМНІМ(Н)ВЗ(О)28 19 или -«С(МНУЖ(НІС(ОМНІВ Я,
    р. ВЗ обозначает урейидо, гуанидино, -М(В 1814, -«Щ(НІС(ОВ У, (1,2)-тетрагидропиримидинил (необязательно замещенньй алкилом), (1,2)-имидазолил (необязательно замещенньй алкилом) или (1,2)-имидазолинил необязательно замещенньй алкилом), б я 2: и 85, независимо, обозначают водород, галоген, алкил или галогеналкил, В" обозначает -Щ(9)-(С(В9Х11))4-К 12 (где п-4), сч ВЕ? обозначаеєт водород, алкил, арил или аралкил, о каждьй ВО, независимо, обозначаєет алкил, -Б12-Щ(В3Сс(ОМВЗвЯ, 15. Ус(МВ ЗВУ, -15-(В З)с(Ме Зв, -85-С(ФОВ 3, -В'я (ОМ, -15-с(В3уС(ФООВ 13)», -В5(В в, -К15 5в13, в'овя, -815-5(0)285, -В5ОР(ОХОВ 3, зо или каждьй ВЗ обозначает аралкил (необязательно замещенньй одним или несколькими заместителями, т вьібранньіми из группьї, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, -ОВЗ,-М(ВЗ3ВЯ, -СФОв 3, «(ОМ 1874, «88713, -8(0)50815 и -ОР(ОХОВ 1»), с или каждьй ВЗ обозначаєт гетероциклилалкил (где радикал гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, вьбранньми из группьї, включающей алкил, галоген, галогеналкил, - зв галогеналкокси, циано, -ОВ З, -«С(О)ОВ З, «(В 1381, -с(оОМ(В73)8 Я, -8(В 3), -8(0)208715 и «ОР(ОХОВ З»), ю каждьй В, независимо, обозначаєт водород или алкил, В? обозначаєт -С(О)ОВ З или -С(ОМ(В 1381, каждьй КЗ и К/Я, независимо, обозначает водород, алкил, арил (необязательно замещенньй галогеном, « алкилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, - алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или с аралкил (необязательно замещенньій галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, "з диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, " моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом), В" обозначает прямую или разветвленную алкиленовую цепь, и я сл 2/9 обозначаєт алкил, арил (необязательно замещенньй галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, -й моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенньй ФУ галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или се) диалкиламинокарбонилом). І» 4. Соединение по п. З, где: 71 и 77, каждьй, обозначаєт -О-, В! обозначаєт водород или -ОВБ У, В2 обозначаєт -С(МН)МН», о ВЗ обозначаєт (1,2)-тетрагидропиримидинил (необязательно замещенньй метилом), (1,2)-имидазолил (необязательно замещенньй метилом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно замещенньй метилом), о В обозначает водород, 25 и В, каждьй, обозначаєт галоген, 60 7 Й 9. 1005/1133 р12 - К" обозначает -М(КУ)-(С(К ХК КО (где п-1), ВЕ? обозначаеєт водород, алкил, арил или аралкил, ВО обозначаєт алкил, -В15-Щ(В13)3сС(ОМ(В 131, 15. Сс(Ме ЗВ, 15 (в сС(Ме З, -875-с(ФОВ 3, -В5с(оО3Мщ(В 131, -815-с(вВ ЗусС(ЩОв 13», -ВЗКв ЗВ, -875-5873, -В'тОовЗ, вв -В/5-8(0)28 5, -К/5-ОР(ОХОВ 3)», или КО обозначаєт аралкил (необязательно замещенньй одним или несколькими заместителями,
    вьібранньїми из группьї, включающей галоген, галогеналкил, гидрокси или -ОР(ОХОВ З»), или ВО обозначаєт имидазолилалкил или индолилалкил, В"! обозначает водород или алкил, В"? обозначаєт -С(О)ОВ З или -С(ОМ(В 1) Я, каждьй ВЗ и 27, независимо, обозначаєт водород или алкил, В" обозначает прямую или разветвленную алкиленовую цепь, и ВЗ обозначает алкил или арил. 70 5. Соединение по п. 4, где: В! обозначаєт -ОВ 73, ВЗ ообозначаєт (1,2)-имидазолил (необязательно замещенньй метилом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно замещенньй метилом), ВЗ и В9 оба обозначают фтор, В? с обозначаєт водород или алкил, ВО обозначает алкил, -В12-М(В 15)3с(ОМ(В 1)8 14, «в 5-(в 15)с(Ме 73) 15 или -В15-(В 13)с(Ме (В УА, В"! обозначаєт водород или алкил, и В? обозначаєт -С(О)ОВ 3,
    6. Соединение по п. 5, вьібранное из группьії, включающей: 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонил-1-метилотил)амино)-6-(3-(1-метил)уимидазолин-2-ил)фенокси- 3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин, 4-гидрокси-3-((4-(М-(1-карбокси-5-гуанидинопентил)амино)-6-(3-(1-метил)уимидазолин-2-ил)фенокси-3,5-дифто рпиридин-2-ил)окси|бензамидин, 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-зтоксикарбонилазтил)амино)-6-(3-(1-метиллуимидазолин-2-ил)фенокси-3,5-дифт сч 29 орпиридин-2-ил)окси|бензамидин, Ге) 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбокси-1-метилзотил)амино)-6-(3-(1-метил)уимидазолин-2-ил)фенокси-3,5-ди фторпиридин-2-ил)окси|бензамидин, 4-гидрокси-3-((4-(М-метил-М-(1-карбоксизтил)амино)-6-(3-(1-метил/уимидазолин-2-ил)фенокси-3,5-дифторпири дин-2-ил)окси|бензамидин, т 3о 4-гидрокси-3-((4-(М-(1-карбокси-5-аминопентил)амино)-6-(3-(1-метил)уимидазолин-2-ил)фенокси-3,5-дифторпи (о) ридин-2-ил)окси|Їбензамидин, 4-гидрокси-3-((4-(М-(1-карбокси-5-гуанидинопентил)амино)-6-(3-(1-метил)уимидазол-2-ил)фенокси-3,5-дифторп ї-о иридин-2-ил)окси|Їбензамидин, ч 4-гидрокси-3-((4-(М-(1-карбокси-5-(М-(1-иминозтил)амино)пентил)амино)-6-(3-(1-метил)уимидазолин-2-ил)фено кси-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|Їбензамидин и й 4-гидрокси-3-((4-(М-(1-карбокси-5-(М-(1-иминозтил)амино)пентил)амино)-6-(3-(1-метил)уимидазол-2-ил)фенокс и-3,5-дифторпиридин-2-ил)окси|бензамидин.
    7. Соединение по п. 3, где: « А обозначаєт -М:, -о 70 7и? б -0-, -8- -осН»- с и 2-, независимо, обозначают -О-, или 2-, . В! и В", независимо, обозначают водород, галоген или -ОВ "У, "» В2 обозначаеєт -С(МН)ІМН», -С(ІМНІМ(Н)ВЗ(О)28 19 или -«С(МНУЖ(НІС(ОМНІВ Я, ВЗ обозначает урейидо, гуанидино, -М(В 1814, -«Щ(НІС(ОВ У, (1,2)-тетрагидропиримидинил (необязательно замещенньій алкилом), (1,2)-имидазолил (необязательно замещенньй алкилом) или (1,2)-имидазолинил 1 (необязательно замещенньй алкилом), - 25 и 5, независимо, обозначают водород, галоген, алкил или галогеналкил, В" обозначает -О-(С(В ОВ 17))4-В 72 (где п--1-6), б каждьй ВО, независимо, обозначаєет алкил, -Б12-Щ(В3Сс(ОМВЗвЯ, 15. Ус(МВ ЗВУ, (Те) 20 -В5.(В1с(МеВ Зв, -85-С(ФОВ 3, -В'я (ОМ, -15-с(в3уС(ФООВ 13», -В 5.1, І» -5-8813, «вто З, «т 15-8(0)289, -К5-ОР(ОХОВ 3)» или каждьй ВО обозначает аралкил (необязательно замещенньйй одним или несколькими заместителями, вьібранньми из группьії, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, -ОВ 73, «(В 184, -Щ(ФОВ З, «-«С(ОМ(В 13), -8813, -5(0)20875 ий «ОР(ОХОВ З) 5), о или каждьій КО обозначает гетероциклилалкил (где гетероциклический радикал необязательно замещен одним или несколькими заместителями, вьібранньми из группьї, включающей алкил, галоген, галогеналкил, де галогеналкокси, циано, -ОК З, -С(О)ОВ 13, «(1814 -С(ОМ(В13)8 714, -88715, -8(050813 и -ОР(ОХОВ 3) 5), каждьй В, независимо, обозначаєт водород или алкил, 60 В72 обозначаєт -«С(О)ОВ З или -«С(О)М(В 13) Я, каждьй ВЗ и "7, независимо, обозначает водород, алкил, арил (необязательно замещенньй галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или бе зралкил (необязательно замещенньй галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом,
    моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом), В" обозначает прямую или разветвленную алкиленовую цепь, и В "5 обозначает алкил, арил (необязательно замещенньй галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенньй галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом). 70 8. Соединение по п. 7, где: 7 и 72, каждьй, обозначаєт -О-, В" обозначаєт водород или -ОВ У, В? обозначаєт -С(МН)МН», /5 ВЗ обозначаєт (1,2)-тетрагидропиримидинил (необязательно замещенньй метилом), (1,2)-имидазолил (необязательно замещенньй метилом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно замещенньй метилом), В обозначает водород, 25 и В, каждьй, обозначаєт галоген, В" обозначаєт -О-(С(В УКВ 7173)4-2 72 (где п--1-6), ВО обозначаєет алкил, -ВЗ-М(В)С(ОМ(В в, вв )с(МВ ЗВУ, вв с(Ме З, -815-С(ФОВ 3, -В5-с(ОМ(В 18, -15-с(В ЗуС(ООв 713, -В5(В в, -815-5813, в'зОов 3, -15-8(0)2815, -25-ОР(ОХОВ 1335 или КО обозначаеєет аралкил (необязательно замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньіми из группьі, включающей галоген, галогеналкил, гидрокси или -«ОР(ОХОВ 73) »), сч или ВО обозначаєт имидазолилалкил или индолилалкил, о В"! обозначаєт водород или алкил, 272 обозначаєт -С(О)00ОВ З или -«С(ОМЖ(В ЗВ, каждьй КЗ и В"Я, независимо, обозначаєт водород или алкил, «Її В" обозначает прямую или разветвленную цепь алкилена, и Фу ВЗ обозначает алкил или арил.
    9. Соединение по п. 8, где: ісе) В! обозначаєт -ОВ 73, «- ВЗ обозначаєт (1,2)-имидазолил (необязательно замещенньй метилом) или (1,2)-имидазолинил ою (необязательно замещенньй метилом), ВЗ и В9 оба обозначают фтор, ВЕ? обозначаєт водород или алкил, ВО обозначает алкил, -215-М(В133С(О3М(В 1814, «в 15-М(В 133С(Ме 1815 или -Е15-ЖК(В 13С(Ме ЗВ 1, « В" обозначает водород или алкил, и - с 272 обозначаєт -С(О)0ОВ 3, ч» 10. Соединение по п. 9, вьібранное из группьі, включающей: " 4-гидрокси-3-Ї(4-(1-зтоксикарбонил-3-метилбутокси)-6-(3-(1-метил/уимидазолин-2-ил)фенокси-3,5-дифторпири дин-2-ил)окси|бензамидин и 4-гидрокси-3-((4-(1-карбокси-3-метилбутокси)-6-(3-(1-метил)уимидазолин-2-ил)фенокси-3,5-дифторпиридин-2- 1 ил)окси|Їбензамидин. - 11. Фармацевтическая композиция, используемая при лечениий человека, имеющего болезненное состояние, характеризующееся тромботической активностью, содержащая терапевтически зффективное количество (2) соединения, вьібранного из группьі, состоящей из следующих формул: со Е ЕЗ Е ЕЗ Їх дей у ши Дю мо м що п М ЕЗ Еб Е5 5 в ВІ вою В ва Ф) з ВІ Е ЕЗ в! ЕЗ ЕЗ 1 2 ті та во Пед ее. т) Го їх с (го)
    М.М ! М. с ! ї в Е- Е7 КЗ Е- Е! КЗ б5
    КІ! Е ЕЗ Е ЕЗ 1 2 Кк Ка - М ? - М п ! Еб Ко В в в Во в! в Е! ЕЗ ті що 72 Ст С св
    М.М ! : т В Е Е где: А обозначаєт -С(В8)- или -М-, 77 и 77, независимо, обозначают -О-, -М(В13)-, -5- или -ОСН»-, В и В обозначают каждьй, независимо, водород, галоген, алкил, нитро, -ОБ'3, -С(ФООВ 3, -вомщ(в 73814, «(133814 «В с(О8 3 или -«ЩН)В(О»В 5, в обозначаєт -СЦ(МН)МН», -С(МНЖ(НО В У, -кМнущ(нс(оюв 5, -С(ІМНУж(Н)С(О)В У, -С(МН)(Н)В(О) 8 З или -«С(МНІЖНІСОМНІВ Я, ВЗ обозначаєт галоген, алкил, галогеналкил, нитро, амино, уреидо, гуанидино, -о8 73, -СМА)МН», с -С(МНУЖ(Н)ОВ 13, -с(ОМ(В133В14, вхо 733811, «сН(ОНВІС(ОМ(В1 3), -м(В3)ВЛЯ, -в'ємв'Звя, ОО -КФОов'З, в'я (що ев Зс(овВ Я, (1,2)-тетрагидропиримидинил (необязательно замещенньй алкилом), (1,2)-имидазолил (необязательно замещенньй алкилом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно замещенньй алкилом), « зо В? и 25 обозначают, независимо, водород, галоген, алкил, галогеналкил, нитро, -М(В1817, -С(ФОВ 3, -СКомщв ЗВ, «(ОМАН «ЩО, еВ )с(о)87, -М(В73)5(0)2879 или Ф -МЩ(АК3)с(ОМ(В 73)-снНос(оОМ(В Я, ре) В" обозначает -Щ(29)-(С(В'9К11))4-К 12 (где п равно 1-4) или -О-(С(Е (8173) 4-8 72 (где п равно 1-6), «- 28 обозначаєт водород, алкил или галоген, ВО обозначаєт водород, алкил, арил, аралкил, -К12-С(0)0873, -в15-с(ОМ(В 13, вв, юю -В5-сн(Щ(В 158 77)с(Ф0)08 73 или -К75-5(0)28 75, каждьй в'я обозначаєт, независимо, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, галогеналкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, -С(0О)ОВ'З, -'Зс(00в13, в'я сом -с(0)-75-(В1ЛЯ, 0-5. с(3в У, «
    40. -В'5-с(ОМ(В ЗВ 3ВЯ, 5. с(ВЗДОВ13)-в5(в ЗВУ, «(В ЗдОовЗ)с(Ф0в 714, «В 5. с(в'З(с(0)0813)ю, - с -СКВ' ЗМ 1810 3, -В15-с(В зум 1381 сС(ФООВ 3, -Кв ЗОВ Зв я, -В5(В в, хз» -В15-(В1с(ФОв 5, -В5-(В 13, -В5-(В 1 3)3с(Ме 1815, -В5.(В715)8(03585, -В15 (В 8)с(ОМ(В В, «в'5 (В 3)с(Мв (ВВ, -в'5 (В 73)с(Мв ЗВ 1313), 18 «в'я (В 13)-в 75 с(В' ЗМ) с(0)0813, ВЗ. (в )В(0ОВ12, -В'зОвЗ,-в'5ом(в13)с(МВ ЗВ, сл -815-05(0)20873, -В5-Р(ОХОВ Зв, «5 ОоР(ОХОВ З), -ВЗ-Р(ОХОВ З)», -В/5-8813, «в 15-8-815-с(ФО0ОВ У, а -К15 8-15 (вв, -815-5-815-с(В зу 181083, -815-8-815-М(В13)С(ФООВ 3, -815-8-815-(В15)с(ОВ 3, -815-8-8-815-с(В ЗВ 18103, -В'5-вс(оОМ(В 138, (22) -В5вс(8ум(вВ Я, в'я (0), 5 (05819, в'я (00873, в в(050813, в (058138, с 20. в'я (ОМ ЗВя І» или каждьй 'о обозначаєет арил (необязательно замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньми из группьї, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, нитро, -оО873, -5873, -ЩЕ73)874, -С(ФО)О8 3, «СОМ 1874, -8(050813 и -ОР(ОХОВ 19) 5), или каждьй 'о обозначаєет аралкил (необязательно замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньіми из группьї, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, нитро, -оО873, -5873, о -Ще 3814, -С(О)Ов 3, «СОМ Зв, -8(02Д083 и «ОР(ОХОВ У 5), ю или каждьй ВО обозначаєт гетероциклил (необязательно замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньіми из группьі, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, аралкил,
    60. ов, -с(Ф00Ов 3, «(В «(ОМ 13), -640)25083 и -ОР(ОХОВ 3) »), или каждьй ВО обозначаєт гетероциклилалкил (где радикал гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, вьібранньіми из группьі, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, аралкил, «ОКУ, -8813, -С(Ф0)ОВ 13, «(В 1Ув814, «С(ОМ(В 8 1Я, -8(03208 3 и -ОР(ОХОВ У»), 65 или каждьй 279 обозначаєт адамантил (необязательно замещенньій алкилом, галогеном, галогеналкилом, галогеналкокси, -ОВ З, -5873, -С(ФО)ОВ 3, «(ВУ «СОЯ, -84(002083 и -ОР(ОХОВ 15),
    или каждьй В 9 обозначает адамантилалкил (где адамантильньй радикал необязательно замещен алкилом, галогеном, галогеналкилом, галогеналкокси, -ОВЗ, -8813, -«С(Ф0)ОВ 3, «(В «сом Зв, -е(0)ДОов13 и "ОР(ОХОВ У»), 9 каждьфй ВК! обозначает, независимо, водород, алкил, циклоалкил или арил, В? обозначаєт -С(О)ОВ З или -С(ОМ(В 1381, каждьй КЗ и К/Я, независимо, обозначает водород, алкил, арил (необязательно замещенньй галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, 0 алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенньй галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, алкокси, аралкилом, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом), 25 обозначает неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, и 2/9 обозначаєт алкил, арил (необязательно замещенньй галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенньй галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, алкокси, аралкилом, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или 2о диалкиламинокарбонилом), в виде индивидуального стереоизомера или смеси стереоизомеров, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого наполнителя.
    12. Способ лечения человека, имеющего болезненное состояниє, характеризующееся тромботической активностью, заключающийся во введений человеку, нуждающемуся в лечении, терапевтически зффективного с об Количества соединения, вьібранного из группьі, состоящей из следующих формул: Е ЕЗ Е ЕЗ і) й й й їй З Ф ре ще ! М. п ! - зо во Ко Е5 Е- 4 Е- 4 о Е! Е Е! Е (Се) В З ЕЗ Е! ВЗ ЕЗ - 1 2 1 а й пу ап) у оо й
    М. М Й М. сот, Й ї ве 2 2 - 1 2 т Ощо 22 т» шов ОС сл п ТМ М) де М пе й Еб а ко - В! ЕЗ Фо т1 2
    М. 02 с й т Сл
    М. М й Т КЗ В І: 99 где: ГФ) А обозначаєт -С(В8)- или -М-, 77 и 77, независимо, обозначают -О-, -«М(В133-, -8- или -ОСН»-, ГІ 2 В и В обозначают каждьй, независимо, водород, галоген, алкил, нитро, -ОБ'3, -С(ФООВ 3, во (ОВ 5) Я, «(В 1)А Я, «ЩА 3)С(ОВ З или «Щ(Н)В(О)»В 8, в2 обозначаєт -СЦ(МН)МН», -С(МНМ(НО В 1, -«МнНжм(НІС(ООВ 5, -КкМнум(НІС(О В У, -С(МН)М(Н)В(О) в З или -«С(МНІЖ(НІС(ОМНВ Я, ВЗ обозначаєт галоген, алкил, галогеналкил, нитро, амино, уреидо, гуанидино, -оО8 3, -СмМнМнН», -ссМнщ(нОВ 73, «сом ЛЯ, вхо Зв, -сН(ОоВше(оМме ЗвЯ, ещвУВТяЯ, -вЗКвВ ЗВ Я, б с(0)008'3, -в'яс(0О0В3, -М(В'3)С(0)873, (1,2)-тетрагидропиримидинил (необязательно замещенньй -д2-
    алкилом), (1,2)-имидазолил (необязательно замещенньй алкилом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно замещенньй алкилом), В? и 25 обозначают, независимо, водород, галоген, алкил, галогеналкил, нитро, -М(В1817, -С(ФОВ 3,
    58 -(ОЖМ(ВЗ, -С(ОМ(ВСснНосС(ОМв в, (в), (В 3)с(о)в, -()8(0)2819 или -МЩ(АК3)с(ОМ(В 73)-снНос(оОМ(В Я,
    В" обозначает -Щ(29)-(С(В'9К11))4-К 12 (где п равно 1-4) или -О-(С(Е (8173) 4-8 72 (где п равно 1-6), 28 обозначаєт водород, алкил или галоген, 70 ВЕ? обозначаєт водород, алкил, арил, аралкил, -15-с(ФОв 13, «В 15-с(ОМЖ(В 1874, 15-13) 14, «В 15-сн(МЩ(В 13)81с(Ф008 13 или -К15-8(035815, каждьй в'я обозначаєт, независимо, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, галогеналкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, -С(0О)ОВ'З, -'Зс(00в13, в'я сом -с(0)-75-(В1ЛЯ, 0-5. с(3в У, -В5-с(оум(В З3М(В 1338714, -в15-с(в ЗДО 13)-в 15-31, -с(В ЗдОовВ 13)с(ФОв 1, -15 (В ЗусС(ФООВ 3,
    -СКВ' ЗМ 1810 3, -В15-с(В зум 1381 сС(ФООВ 3, -Кв ЗОВ Зв я, -В5(В в, -В15-(В1с(ФОв 5, -В5-(В 13, -В5-(В 1 3)3с(Ме 1815, -В5.(В715)8(03585,
    15 в сом В 11, -В5.(В 133С(Ме 3М(В 1811, -в5.(В 133С(Ме 3М(В 13М(В 1381, «в (В 13)-в 15. с(ВЗ(Мм(В в с(0)0в13, свв ЗВ(0)В12, -в'зовВЗ в'я ом(в 1 3)с(МВ ЗВ 13814,
    го АТ ОоБ(0)2ОВИЯ, «ВРОДИ, «п 5 оРОХОВ З), -В5-Р(ОХОВ Я)», «В 5-8В 8, «Т5-8-в 15. о(0)ОВ У,
    -К15 8-15 (вв, -815-5-815-с(В зу 181083, -815-8-815-М(В13)С(ФООВ 3, -815-8-815-(В15)с(ОВ 3, -815-8-8-815-с(В ЗВ 18103, -В'5-вс(оОМ(В 138, -В5вс(8ум(вВ Я, в'я (0), 5 (05819, в'я (00873, в в(050813, в (058138, -в'5 в(ОоХМА 13) 14 Ге!
    29 или каждьй ВО обозначаєт арил (необязательно замещенньй одним или несколькими заместителями, Ге) вьібранньми из группьї, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, нитро, -оО873, -5873, -ЩЕ73)874, -С(ФО)О8 3, «СОМ 1874, -8(050813 и -ОР(ОХОВ 19) 5),
    или каждьй 'о обозначаєет аралкил (необязательно замещенньй одним или несколькими заместителями, чЕ
    Ввібранньіми из группьї, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, нитро, -оО873, -5873,
    -ЩЕ73)874, -С(ФО)О8 3, «СОМ 1874, -8(050813 и -ОР(ОХОВ 19) 5), Ф или каждьй ВО обозначаєт гетероциклил (необязательно замещенньй одним или несколькими іс), заместителями, вьібранньіми из группьі, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, аралкил, «- -О8 73, -«С(ФОвВ 3, «(ВУ «С(ОМ(В 13), -6(0)25083 и -ОР(ОХОВ 3)»),
    или каждьй БВ обозначаєт гетероциклилалкил (где гетероциклический радикал необязательно замещен юю одним или несколькими заместителями, вьібранньіми из группьі, включающей алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, аралкил, «ОКУ, -8813, -С(Ф)ОВ 13, «(В У8714, -«С(ОМ(В 18 1Я, -8(03208 3 и -ОР(ФООВ У»),
    или каждьй 279 обозначаєт адамантил (необязательно замещенньій алкилом, галогеном, галогеналкилом, « 70 галогеналкокси, -ОВ З, «583, «С(0)ОВ 3, «(вв Я, «с(о)Мщ(В в Я, -(02ОВ8 З и «ОР(ОХОВ У»), -о с или каждьй ВО обозначаєт адамантилалкил (где адамантильньй радикал необязательно замещен алкилом, ц галогеном, галогеналкилом, галогеналкокси, -ОК З, -5813, -С(О)ОВ 3, «(В 1381, «СОМ, -в(0)ДОв З ня и -ОР(ФОВ З)»), каждьй в" обозначаеєет, независимо, водород, алкил, циклоалкил или арил, В"? обозначает -«С(ФОООВ З или -«С(О)М(В13)814, і-й каждьй Ви В, независимо, обозначает водород, алкил, арил (необязательно замещенньй галогеном, тд алкилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, Ф алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенньй галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, алкокси, аралкилом, амино, (се) 50 диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, Їх» моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом), Ге; обозначаєет неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, и 279 обозначаєт алкил, арил (необязательно замещенньй галогеном, алкилом, гидрокси, алкокси, аралкокси, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенньй Ф) галогеном, алкилом, арилом, гидрокси, алкокси, аралкилом, амино, диалкиламино, моноалкиламино, нитро, ке циано, карбокси, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом),
    во в виде индивидуального стереосизомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли.
    Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 12, 15.12.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
    б5
UA98094782A 1996-02-12 1997-07-02 Похідні бензамідину, заміщені похідними амінокислот і гідроксикислот, фармацевтична композиція та спосіб лікування людини UA51694C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/599,834 US5994375A (en) 1996-02-12 1996-02-12 Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
PCT/IB1997/000098 WO1997029067A1 (en) 1996-02-12 1997-02-07 Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA51694C2 true UA51694C2 (uk) 2002-12-16

Family

ID=24401285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA98094782A UA51694C2 (uk) 1996-02-12 1997-07-02 Похідні бензамідину, заміщені похідними амінокислот і гідроксикислот, фармацевтична композиція та спосіб лікування людини

Country Status (23)

Country Link
US (4) US5994375A (uk)
EP (1) EP0888271B1 (uk)
JP (1) JP3762790B2 (uk)
KR (1) KR19990082480A (uk)
CN (1) CN1211232A (uk)
AT (1) ATE265409T1 (uk)
AU (1) AU715992B2 (uk)
CA (1) CA2245925A1 (uk)
CZ (1) CZ255098A3 (uk)
DE (1) DE69728869T2 (uk)
DK (1) DK0888271T3 (uk)
ES (1) ES2221032T3 (uk)
HU (1) HU223604B1 (uk)
IL (1) IL125285A (uk)
NO (1) NO312834B1 (uk)
NZ (1) NZ326452A (uk)
PL (1) PL186474B1 (uk)
PT (1) PT888271E (uk)
RU (1) RU98117078A (uk)
SK (1) SK283306B6 (uk)
UA (1) UA51694C2 (uk)
WO (1) WO1997029067A1 (uk)
ZA (1) ZA971183B (uk)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2214685C (en) 1995-03-10 2008-05-20 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
KR20000036017A (ko) * 1996-09-12 2000-06-26 에바-마리아 시마-메이어, 얼설라 멜져, 마거, 하르트만 시클릭 아미노산 및 시클릭 히드록시산 유도체로 치환된 벤즈아
US6004985A (en) 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
US6686364B2 (en) 1997-12-08 2004-02-03 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6140351A (en) * 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
IL135536A0 (en) * 1997-12-19 2001-05-20 Schering Ag Ortho-anthranilamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
CA2320730A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Renhua Li Thrombin or factor xa inhibitors
US6350761B1 (en) * 1999-07-30 2002-02-26 Berlex Laboratories, Inc. Benzenamine derivatives as anti-coagulants
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
WO2001064642A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
JP2004509468A (ja) * 2000-09-13 2004-03-25 シップレーカンパニー　エル　エル　シー 電子デバイスの製造
JP4087577B2 (ja) 2001-03-30 2008-05-21 富士フイルム株式会社 ヘテロ環連結体を含有する写真処理組成物及び画像形成方法
CA2469435A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of lxr
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
TW200409629A (en) * 2002-06-27 2004-06-16 Bristol Myers Squibb Co 2,4-disubstituted-pyridine N-oxides useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
DK1569912T3 (en) 2002-12-03 2015-06-29 Pharmacyclics Inc 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors.
ES2382055T3 (es) 2006-11-02 2012-06-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Métodos para sintetizar sales farmacéuticas de un inhibidor del factor Xa
TWI475996B (zh) * 2007-10-19 2015-03-11 Celgene Avilomics Res Inc 雜芳基化合物及其用途
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB824908A (en) * 1958-06-03 1959-12-09 May & Baker Ltd Improvements in or relating to triazine derivatives
JPS5922697B2 (ja) * 1976-01-13 1984-05-28 エーザイ株式会社 ビス−（メタ−アミジノフエノキシ）−化合物
JPH0813834B2 (ja) * 1990-08-01 1996-02-14 日東紡績株式会社 トリペプチド誘導体及びそれを有効成分とする蛋白分解酵素阻害剤
EP0518818A3 (en) * 1991-06-11 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Arylethers, their manufacture and use as medicament
US5451700A (en) * 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
WO1993015756A1 (en) 1992-02-14 1993-08-19 Corvas International, Inc. Inhibitors of thrombosis
DE4213919A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL106324A (en) 1992-07-17 1998-09-24 Shell Int Research Transformed pyrimidine compounds, their preparation and use as pesticides
AU675981B2 (en) 1992-12-02 1997-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors
WO1994013693A1 (en) * 1992-12-15 1994-06-23 Corvas International, Inc. NOVEL INHIBITORS OF FACTOR Xa
US5332822A (en) * 1992-12-24 1994-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors
JP3466614B2 (ja) * 1993-02-12 2003-11-17 コルバス・インターナショナル、インコーポレイテッド 血栓症のインヒビター
US5633381A (en) * 1994-07-05 1997-05-27 Berlex Laboratories, Inc. (Z,Z), (Z,E) and (E,Z) isomers of substituted bis(phenylmethylene)cycloketones
IL115420A0 (en) * 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
CA2214685C (en) * 1995-03-10 2008-05-20 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
US5612363A (en) * 1995-06-02 1997-03-18 Berlex Laboratories, Inc. N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants
US5849759A (en) 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
US5693641A (en) * 1996-08-16 1997-12-02 Berlex Laboratories Inc. Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
KR20000036017A (ko) * 1996-09-12 2000-06-26 에바-마리아 시마-메이어, 얼설라 멜져, 마거, 하르트만 시클릭 아미노산 및 시클릭 히드록시산 유도체로 치환된 벤즈아
US6004985A (en) 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants

Also Published As

Publication number Publication date
KR19990082480A (ko) 1999-11-25
AU1454897A (en) 1997-08-28
RU98117078A (ru) 2000-06-10
DE69728869T2 (de) 2005-01-05
ATE265409T1 (de) 2004-05-15
US6071912A (en) 2000-06-06
ZA971183B (en) 1997-09-18
ES2221032T3 (es) 2004-12-16
EP0888271A1 (en) 1999-01-07
IL125285A (en) 2002-11-10
IL125285A0 (en) 1999-03-12
NO983671D0 (no) 1998-08-11
CA2245925A1 (en) 1997-08-14
NO312834B1 (no) 2002-07-08
SK283306B6 (sk) 2003-05-02
EP0888271A4 (en) 2000-03-15
CN1211232A (zh) 1999-03-17
PT888271E (pt) 2004-09-30
PL186474B1 (pl) 2004-01-30
US5994375A (en) 1999-11-30
JP3762790B2 (ja) 2006-04-05
US6242454B1 (en) 2001-06-05
DK0888271T3 (da) 2004-08-16
US6166088A (en) 2000-12-26
SK109298A3 (en) 1999-02-11
EP0888271B1 (en) 2004-04-28
HUP9902017A3 (en) 2000-06-28
NZ326452A (en) 2000-02-28
HUP9902017A2 (hu) 1999-09-28
HU223604B1 (hu) 2004-10-28
NO983671L (no) 1998-09-11
WO1997029067A1 (en) 1997-08-14
AU715992B2 (en) 2000-02-17
CZ255098A3 (cs) 1999-01-13
PL328412A1 (en) 1999-01-18
JP2000505431A (ja) 2000-05-09
DE69728869D1 (de) 2004-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA51694C2 (uk) Похідні бензамідину, заміщені похідними амінокислот і гідроксикислот, фармацевтична композиція та спосіб лікування людини
RU2191778C2 (ru) Производные пурина, фармацевтическая композиция и способ лечения
US6221886B1 (en) Thio acid derived monocyclic N-heterocyclics as anticoagulants
FI83649C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva omeprazolsalter.
EP0929547B1 (en) Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid or cycl ic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
SI20637A (sl) Aril- in heterociklil-substituirani pirimidinski derivati kot antikoagulanti
UA58522C2 (uk) Похідні бензамідину, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування
SI20815A (sl) Derivati benzenamina kot antikoagulanti