CZ122799A3 - Thiokyselinové deriváty monocyklických N-heterocyklických látek, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití těchto látek jako protisrážecích činidel - Google Patents
Thiokyselinové deriváty monocyklických N-heterocyklických látek, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití těchto látek jako protisrážecích činidel Download PDFInfo
- Publication number
- CZ122799A3 CZ122799A3 CZ991227A CZ122799A CZ122799A3 CZ 122799 A3 CZ122799 A3 CZ 122799A3 CZ 991227 A CZ991227 A CZ 991227A CZ 122799 A CZ122799 A CZ 122799A CZ 122799 A3 CZ122799 A3 CZ 122799A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- hydroxy
- optionally substituted
- methyl
- Prior art date
Links
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title abstract description 5
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 title abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 226
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- -1 nitro, ureido Chemical group 0.000 claims description 440
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 203
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 198
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 99
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 91
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 91
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 86
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 85
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 66
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 33
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 30
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 19
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000004449 heterocyclylalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004283 imidazolin-2-yl group Chemical group [H]N1C(*)=NC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Chemical group CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Chemical group CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 37
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 23
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 19
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 19
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 17
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 13
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- IYELGEUXPAPULN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1O IYELGEUXPAPULN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 9
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 8
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 8
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010074105 Factor Va Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010054964 H-hexahydrotyrosyl-alanyl-arginine-4-nitroanilide Proteins 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 102100030951 Tissue factor pathway inhibitor Human genes 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 108010013555 lipoprotein-associated coagulation inhibitor Proteins 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 3
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 3
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 108010014806 prothrombinase complex Proteins 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTGOWLIKIQLYRG-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluoropyridine Chemical compound FC1=NC(F)=C(F)C(F)=C1F XTGOWLIKIQLYRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVRNAPZMQQYTIN-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrafluoropyridine Chemical compound FC1=CN=C(F)C(F)=C1F MVRNAPZMQQYTIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOCLJOOWSLJQFG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCSC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F XOCLJOOWSLJQFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXWYOLTXMVROOJ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(C#N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WXWYOLTXMVROOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 2
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 2
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000481 Heparin Cofactor II Proteins 0.000 description 2
- 102100030500 Heparin cofactor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101000651439 Homo sapiens Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 2
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012607 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 2
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 2
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940039715 human prothrombin Drugs 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- QVBMETQAYQJTFU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F QVBMETQAYQJTFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical group 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006090 thiamorpholinyl sulfone group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006089 thiamorpholinyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFPNSMSYHUZIPD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanyl-2,2-diphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)O)SC(C=1F)=C(F)C(F)=NC=1OC1=CC(C#N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KFPNSMSYHUZIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLLBETVRVORSG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanyl-3-methylimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)N(C)C(SC=2C(=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OCC=3C=CC=CC=3)N=C(F)C=2F)F)=N1 DSLLBETVRVORSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPYNGKWXBZKIEY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanyl-6-oxo-1h-pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound N1=C(O)C(C(=O)O)=CN=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F VPYNGKWXBZKIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTVAMEXFMPQJOD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanyl-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F KTVAMEXFMPQJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VISSRKMQOBBDBF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylacetic acid Chemical compound OC(=O)CSC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F VISSRKMQOBBDBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIQOXMJVHGRKGT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylbenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F RIQOXMJVHGRKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXEZSSMRXRRWEC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F IXEZSSMRXRRWEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQWCXXLDBHLVCJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F ZQWCXXLDBHLVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKZFNHLAGZNRPL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F WKZFNHLAGZNRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXMAWDVRIWVMNM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound N1=CC(C(=O)O)=CN=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F SXMAWDVRIWVMNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- DAMGZKBYEATYBE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[2-(5-carbamimidoyl-2-methoxyphenoxy)-6-[3-(dimethylamino)phenoxy]-3,5-difluoropyridin-4-yl]sulfanyl-3-methylbutanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)N(C)C)=C(F)C(SC(C)(C)C(N)C(O)=O)=C1F DAMGZKBYEATYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZMNSPHUJSEVEN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanyl-3-methylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C(C)(C)SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F LZMNSPHUJSEVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYFWZKGTBUAGPN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CSC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F UYFWZKGTBUAGPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPQOJSBICUKQSH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanyl-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F LPQOJSBICUKQSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBSDQCXGDIMIMB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylbenzamide Chemical compound NC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F OBSDQCXGDIMIMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OBZBNMGJXZKUJO-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenol Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(O)=C1 OBZBNMGJXZKUJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBEKBOVKLSBICQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCSC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F UBEKBOVKLSBICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQODZOYNPFFZJS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylphenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CCC(=O)O)=CC=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F LQODZOYNPFFZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJHYIRRVLWPQIE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F JJHYIRRVLWPQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWQQZNSGBCTKSH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F GWQQZNSGBCTKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGGKFUVIRROSNN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCSC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F ZGGKFUVIRROSNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFRGEFOJTXBZFF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(N)=NC(SC=2C(=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OCC=3C=CC=CC=3)N=C(F)C=2F)F)=N1 ZFRGEFOJTXBZFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYGXYVREAMOUEZ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC(C(=O)O)=CC=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F HYGXYVREAMOUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 101710163968 Antistasin Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001260012 Bursa Species 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVPZTLUGLUJLQU-UHFFFAOYSA-N CCCN(CCC(C)(NCC)N(C)C)N(CC)CC Chemical group CCCN(CCC(C)(NCC)N(C)C)N(CC)CC GVPZTLUGLUJLQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOTCKDIPQPXNQE-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2=NC=C(C=C2F)F)C=CC1 Chemical compound CN1C(=NCC1)C=1C=C(OC2=NC=C(C=C2F)F)C=CC1 QOTCKDIPQPXNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXTMZUDYMPEDFP-UHFFFAOYSA-N CN1CCN=C1C2=CC(=CC=C2)OC3=NC(=C(C(=C3F)SC4=C(C(=CC=C4)Cl)C(=O)N(C)C)F)OC5=C(C=CC(=C5)C#N)OCC6=CC=CC=C6 Chemical compound CN1CCN=C1C2=CC(=CC=C2)OC3=NC(=C(C(=C3F)SC4=C(C(=CC=C4)Cl)C(=O)N(C)C)F)OC5=C(C=CC(=C5)C#N)OCC6=CC=CC=C6 JXTMZUDYMPEDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKHWAJKQXNHBC-UHFFFAOYSA-N CN1CCN=C1C2=CC(=CC=C2)OC3=NC(=C(C(=C3F)SC4=CC=CC=C4C(=O)N(C)C)F)OC5=C(C=CC(=C5)C#N)OCC6=CC=CC=C6 Chemical compound CN1CCN=C1C2=CC(=CC=C2)OC3=NC(=C(C(=C3F)SC4=CC=CC=C4C(=O)N(C)C)F)OC5=C(C=CC(=C5)C#N)OCC6=CC=CC=C6 CZKHWAJKQXNHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSMVRUKCIMOXEX-UHFFFAOYSA-N CN1CCN=C1C2=CC(=CC=C2)OC3=NC(=C(C(=C3F)SCCC(=O)O)F)OC4=C(C=CC(=C4)C#N)OCC5=CC=CC=C5 Chemical compound CN1CCN=C1C2=CC(=CC=C2)OC3=NC(=C(C(=C3F)SCCC(=O)O)F)OC4=C(C=CC(=C4)C#N)OCC5=CC=CC=C5 GSMVRUKCIMOXEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nicotinate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010048049 Factor IXa Proteins 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 1
- 108010080805 Factor XIa Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000014962 Monocyte Chemoattractant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010064136 Monocyte Chemoattractant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010007544 Protease Nexins Proteins 0.000 description 1
- 102000007324 Protease Nexins Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003790 Thrombin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000166 Thrombin receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001455 anti-clotting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001765 aortic valve Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000003937 benzamidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 108090001015 cancer procoagulant Proteins 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007820 coagulation assay Methods 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004652 decahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000005507 decahydroisoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005045 dihydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QBMNMDMEGWXLGJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanyl-6-oxo-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(O)C(C(=O)OCC)=CN=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F QBMNMDMEGWXLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKWSHOSVVJAZJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CSC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F LKWSHOSVVJAZJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTOYXMURQXYDEJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CN=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F YTOYXMURQXYDEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNQYPPDSGVJHC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CSC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F DKNQYPPDSGVJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUVWDSQQVSBBNR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CCSC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F PUVWDSQQVSBBNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTYYXFQTDGASKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylphenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CCC(=O)OCC)=CC=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F HTYYXFQTDGASKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPQDIWGWMMPJPN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CN)SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F ZPQDIWGWMMPJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYWBGUFFTOYWSR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F RYWBGUFFTOYWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHEPKJBZSHAZFL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(N)C(C(=O)OCC)=CN=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F DHEPKJBZSHAZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGSARBWOXQXOTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylpyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F XGSARBWOXQXOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000937 inactivator Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- PECOIHKCULYDIN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl)sulfanylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=C(F)C(F)=NC(F)=C1F PECOIHKCULYDIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATEZPCICGCAWHZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanyl-3-methylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CN1C(C(=O)OC)=CN=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F ATEZPCICGCAWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQLFWRBHNSXLJN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CSC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F CQLFWRBHNSXLJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAQGCWNPCFABAY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1S BAQGCWNPCFABAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNQOTJVJCJIDAF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCSC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F PNQOTJVJCJIDAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXXOINUYQGUSAB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylbutanoate Chemical compound COC(=O)CCCSC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F FXXOINUYQGUSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical group C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000005061 octahydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical class NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 201000005380 purpura fulminans Diseases 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002796 renal vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036927 trypsin-like serine protease Proteins 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká monocyklických N-heterocyklických sloučenin, které jsou substituovány acyklickými a cyklickými thiokyselinovými deriváty á jejich farmaceuticky přijatelných solí, které inhibují enzym, faktor Xa, a z tohoto důvodu jsou tyto látky vhodně použitelné jako protisrážecí činidla. Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto deriváty nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, a dále použití těchto derivátů.
Dosavadní stav techniky
Faktor Xa je člen ze skupiny enzymů serinových proteáz podobných trypsinu. Vazba faktorů Xa a Va systémem jeden na jeden s vápníkovými ionty a fosfolipidem tvoří protrombinázový komplex, který přeměňuje protrombin na trombin. Tento trombin zase přeměňuje fibrinogen na fibrin, který zpolymerizuje za vzniku nerozpustného fibrinu.
V tomto systému koagulačni kaskády je protrombinázový komplex konvergentním bodem vnitřního (povrchově aktivovaného) a vnějšího (faktor tkáňového poškození cévy) systému, resp. cesty, viz Biochemistry (1991), Vol. 30, str. 10363; a Cell (1988), Vol. 53, str. 505-518. Tento model koagulačni kaskády byl dále zpřesněn objevem způsobu působení inhibitoru cesty tkáňového faktoru (TFPI, tissue
1* • ··· · ··· * · · • · ft · · · · ···· ft ··· ··· «······ * * ftft ·♦ '.·· » ·· ·· factor pathway inhibitor), viz. Seninars τη Hematology (1992), Vol. 29, str. 159-161. Tento TFPI představuje cirkulační multi-doménový inhibitor serinové proteázy s třemi doménami Kunitzova typu, který konkuruje faktoru Va v působení na volný faktor Xa. Po svém vzniku se tento binární faktor Xa a TFPI stává potenciálním inhibitorem faktoru Vila a komplexu tkáňového faktoru.
Faktor Xa může být aktivován dvěma zcela odlišnými komplexy, komplexem tkáňového faktoru a faktoru Vila na dráze prasknutí (Xa bursť') a komplexem faktoru IXa a faktoru VIIIA (TENáza) na udržovací dráze (sustained Xa) v uvedené koagulační kaskádě. Po poškození cévy se dráha Xa bursť' aktivuje prostřednictvím tkáňového faktoru (TF). Zintenzivňující se působení koagulační kaskády nastává v důsledku zvýšené produkce faktoru Xa prostřednictvím udržovací dráhy (sustained Xa). Zeslabující se působení koagulační kaskády nastává v důsledku tvorby komplexu faktoru Xa-TFPI, který nejenom odstraňuje faktor Xa ale rovněž inhibuje dále tvorbu faktoru prostřednictvím dráhy prasknutí (Xa bursť'). Z výše uvedeného vyplývá, že zde existuje přirozená regulace koagulační kaskády faktorem Xa.
Základní výhodou inhibičního faktoru Xa oproti trombinu při zabraňování koagulaci je ohnisková (neboli centrální) role tohoto faktoru Xa oproti trombinu, který má více funkcí. Trombin nejenom katalyzuje konverzi fibrinogenu an fibrin, faktoru VIII na faktor VIIIA, faktoru V na faktor Va a faktoru XI na faktor Xla, ale rovněž aktivuje destičky, představuje monocytový chemotaktický faktor a mitogen pro lymfocyty a buňky hladkého svalstva. Trombin aktivuje protein C, τη vivo protisrážecí inaktivátor faktorů Va a Vila, při vázání na trombomodulin. Při cirkulování je ft
3· · Φ Φ · · · · *** · · · Φ · · · ··· • · · · · Φ Φ • · φ Φ · φ * • 9
trombin rychle inaktivován antitrombinem III (ATIII) a heparinovým kofaktorem II (HCII) při reakci, která je katalyzována heparinem nebo j inými glykosaminoglykany odvozenými od proteoglykanu, přičemž trombin je v tkáních inaktivován proteázovým nexinem. Trombin projevuje svoje vícenásobné celulární aktivační funkce prostřednictvím zcela unikátního trombinového receptoru omezovacího ligandu, viz. publikace Cell (1991), Vol. 64, str. 1057, který vyžaduje stejné aniontové vazebné místo a aktivní místo používané pro fibrinogenovou vazbu a štěpení, a v důsledku trombomodulinové vazby a aktivace proteinem C. Vzhledem k výše uvedenému je zřejmé, že navázání trombinu konkurují rozmanité odlišné skupiny in vivo molekulových cílových míst, takže následné proteolytické následky mají velice různé fyziologické konsekvence, což závisí na tom jaký typ buňky a receptor, modulátor, substrát nebo inhibitor váže trombin.
Publikované údaje týkající se proteinů antistasinu a anti-koagulačního peptidů klíštěte (TAP) ukazují, že inhibitory faktoru Xa jsou účinnými anti-koagulanty, viz. publikace Thrombosis and Haemostasis (1992), Vol. 67, str. 371-376; a Science (1990), Vol. 248, str. 593-596.
Aktivní místo faktoru Xa je možno blokovat buďto inhibitorem působícím mechanizmovým způsobem nebo inhibitorem s pevnou vazbou (inhibitor s pevnou vazbou se odlišuje ód inhibitoru působícího mechanizmovým způsobem tím, že se u něj nevyskytuje kovalentní vazba mezi enzymem a inhibitorem). Z dosavadního stavu techniky j sou známy dva typy inhibitorů působící mechanizmovým způsobem, a sice reversibilní a ireversibilní, které se navzájem od sebe odlišují snadností hydrolýzy vazby enzym-inhibitor, viz.
• · · ·
publikace Thrombosis Res (1992), Vol. 67, str. 221-231; a Trends Pharmacol. Sci. (1987), Vol. 8, str. 303-307. Jako příklady inhibitorů s pevnou vazbou je možno uvést řadu guanidinových sloučenin, viz. publikace Thrombosis Res. (1980), Vol. 19, str. 339-349. Deriváty arylsulf onyl-arginin-piperidin-karboxylové kyseliny jsou rovněž známy jako inhibitory trombinu s pevnou vazbou, viz. publikace Biochem. (1984), Vol. 23, str. 85-1990, a rovněž tak i řada sloučenin obsahujícich arylamidinovou část, včetně 3-amidinofenylarylových derivátů, viz. publikace Thrombosis Res. (1983), Vol. 29, str. 635-642, a bis(amidino)benzyl-cykloketonů, viz. publikace Thrombosis Res. (1980), Vol. 17, str. 545-548. Terapeutické využití těchto sloučenin je ovšem omezeno jejich slabou selektivitou na faktor Xa.
Pokud se týče publikací podle dosavadního stavu techniky zabývajících se touto tématikou, potom ve. zveřejněné evropské patentové přihlášce 0 540 051 (autor Nagahara a kol.) se popisují aromatické amidinové deriváty, o kterých se zde uvádí, že jsou schopné vyvozovat silný anti-koagulační účinek prostřednictvím reversibilní inhibice faktoru Xa.
Syntéza a,a’-bis(amidinobenzyliden)cykloalkanonů a α, a ’-bis (amidinobenzyl)cykloalkanonů je popisována v publikaci Pharmazie (1977), Vol. 32, No. 3, str. 141-145.
O těchto sloučeninách sě zde uvádí, že představuj i inhibitory serinové proteázy.
» ♦ • ··
Podstata vynálezu
Předmětný vynález se týká dále specifikovaných sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které inhibují lidský faktor Xa, přičemž z tohoto důvodu jsou tyto sloučeniny použitelné jako farmakologická činidla pro léčení stavů nemocí, které j sou charakterizovány trombotickou aktivitou.
Podle jednoho z aspektů se předmětný vynález týká sloučenin vybraných ze souboru zahrnuj ící sloučeniny obecných vzorců I, II, III, IV, V, VI a VII :
• · ί* »· » « • · ve kterých :
Ο
A znamená skupinu -C(R )= nebo -N=;
Z a Z znamenají každý nezávisle skupinu -0- ,
-N(R12)- , -OCH2- nebo -S(0)n (ve které n je 0 až 2),
R1 a R4 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -OR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, '* -N(R12)C(0)R12, nebo skupinu -N(H)S(0)2R1^,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2, -C(NH)Ν(H)OR12, -C(NH)N(H)C(O)OR15, -C(NH)N(H)C(O)R12, -C(NH)N(H)S(0)2R15, nebo skupinu -C(NH)N(H)C(O)N(H)R12,
R znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, nitroskupinu, ureidovou ř skupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -OR , -C(NH)NH2,
-C(NH)N(H)0R12, -C(O)N(R12)R13, -R14-C(O)N(R12)R13, -CH(OH)C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, -R14-N(R12)R13,
-C(O)OR12, -R14-C(O)OR12, -N(R12)C(O)R12, (1,2)-tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou a
t- skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),
R^ a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -N(R12)R13, -C(0)0R12, -C(O)N(R12)R13, -C(O)N(R12)CH2C(O)N(R12)R13, ? -N(R12)C(0)N(R12)R13, -N(R12)C(O)R13, -N(R12)S(O)2R15, nebo — — skupinu -N(R12)C(O)N(R12)-CH2C(O)N(R12)R13,
R2 znamená skupinu -S (0)n- (C(R^) (R1^ )nj-R11 (ve které n je 0 až 2 a m je 1 až 4) nebo skupinu
-S (0)n- (C(R12) (R13) )p-Rlť* (ve které n je 0 až 2 a p je 0 až 4) , s tou podmínkou, že uhlíkový atom vázaný na atom síry v libovolné z výše uvedených skupin nemůže být vázán na j iný
Ί ·· ·· heteroatom,
Q
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo atom halogenu, navzájem na sobě nezávisle každý představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, skupinu -C(0)0R12, -R14-C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -R14-C(O)N(R12)R13, -C(O)-R14-N(R12)R13,
-R14-C(O)-R14-N(R12)R13, -C(O)R12, -R14-C(O)R12,
-C(O)N(R12)N(R12)R13, -R14-C(O)N(R12)N(R12)R13,
-C(R12)(OR12)-R14-N(R12)R13,
-R14-C(R12)(0R12)-R14-N(R12)(R13), -C(R12)(0R12)C(0)0R12, -R14-C(R12)(0R12)C(0)0R12, -C(R12)(C(0)0R12)2,
-R14-C(R12)(C(O)OR12)2, -C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -R14-C(R12)(N(R12)R13)C(0)0R12, -C(R12)(OR12)R13, -R14-C(R12)(OR12)R13, -N(R12)R13, -R14-N(R12)R13, -N(R12)C(O)OR15, -R14-N(R12)C(O)OR15, -N(R12)C(O)R13, -R14-N(R12)C(O)R13, -N(R12)C(NR12)R15, -R14-N(R12)C(NR12)R15, -N(R12)S(O)2R15,
-R14-N(R12)S(0)2R15, -N(R12)C(O)N(R12)R13 , -R14-N(R12)C(O)N(R12)R13, -N(R12)C(NR12)N(R12)R13, -R14-N(R12)C(NR12)N(R12)R13, -N(R12)C(NR12)N(R12)N(R12)R13, -R14-N(R12)C(NR12)N(R12)N(R12)R13,
-N(R12)-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12,
-R14-N(R12)-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -N(R12)S(O)R13, -R14-N(R12)S(O)R13, -OR12, -r14-or12,
-O-N(R12)C(NR12)N(R12)R13, -R14-O-N(R12)C(NR12)N(R12)R13 , -OS(O)2OR12, -R14-0S(0)20R12, -P(0)(OR12)R13,
-R14-P(0)(OR12)R13, -0P(0)(0R12)2, -R14-OP(O)(or12)2,
-P(0)(or12)2, -R14-P(O)(or12)2, -SR12, -r14-sr12,
-C(SR12)(R12)C(O)OR12 (kde n je 0 až 2),
-R14-C(SR12) (R12)C(O)OR12 (kde n je 0 až 2) , ·· · ·· ·· » · · <
h · · «
-S(O)n-R14-C(O)OR12 (kde n je O až 2) , -R14-S(0)n-R14-C(0)0R12 (kde n je O až 2), -S(O)n-R14-N(R12)R13 (kde n je O až 2), -R14-S(O)n-R14-N(R12)R13 (kde n je O až 2) ,
-S(0)n-R14-C(R12) (N(R12)R13)C(0)0R12 (kde n je O až 2) , -R14-S(O)n-R14-C(R12) (N(R12)R13)C(O)OR12 (kde n je O až 2) , -S(O)n-R14-N(R12)C(O)OR12 (kde n je O až 2) ,
-R14-S (O)n-R14-N(R12)C(O)OR12 (kde n je O až 2) , -S(0)n-R14-N(R12)C(0)R12 (kde n je O až 2) , -R14-S(0)n-R14-N(R12)C(0)R12 (kde n je O až 2) , -S-S-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12,
-R14-S-S-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -SC(O)N(R12)R13, -R14-SC(O)N(R12)R13, -SC(S)N(R12)R13, -R14-SC(S)N(R12)R13, -S(O)qR13 (kde a je 1 nebo 2), -R14-S(O)^R13 (kde a je 1 nebo 2), -R14-S(O)OR12, -R14-S(O)2OR12,
-R14-S(0)2N(R12)R13, nebo skupinu -R14-S(O)(NR12)R13, nebo každý ze substituentů R^ představuje arylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnuj ícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR13 (ve které a je 1 nebo 2), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2), nebo každý ze substituentů R^ představuje aralkylovou skupinu (ve které je arylová skupina případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR13 (ve které a je nebo 2), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13,
-S(O)2OR12 a skupinu -OP(0)(OR12)2), nebo každý ze substituentů R^ představuje aralkenylovou skupinu (ve které je arylová skupina případně (i substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR13 (ve které a je 1 nebo 2), -N(R12)R13, -C(0)0R12, -C(O)N(R12)R13,
-S(O)2ORl2 a skupinu -OP(O)(OR12)2)>
nebo každý ze substituentů R^ představuje heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více-substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, nitroskupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR13 (ve které a Je 1 nebo 2),
-C(0)0R12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2).
nebo každý ze substituentů R^ představuje heterocyklylalkylovou skupinu (ve které heterocyklylová skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, o
halogenalkoxyskupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -OR , ' -SR12, -S(O)qR13 (ve které a Je 1 nebo 2), -C(0)0R12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2), nebo každý ze substituentů R^ představuje heterocyklylalkenylovou skupinu (ve které heterocyklylová skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -OR , -SR12, -S(O)qR13 (ve které a Je 1 nebo 2), -C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(0)20R12 a skupinu -OP(O)(OR12)2), nebo každý ze substituentů R^ představuje ·· · adamantylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, atomem halogenu, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR13 (ve které cj, je 1 nebo 2), -C(O)OR12, -N(R12)R13,
-C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(0)(OR12)2), nebo každý ze substituentů R^ představuje adamantylalkylovou skupinu (ve které je adamantylová skupina případně substituována alkylovou skupinou, atomem halogenu, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, skupinou -OR12, -SR12, -S(0) R1^ (ve které a je 1 nebo 2),
-C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinou -OP(O)(0R12)2),
R1® navzájem na sobě nezávisle každý představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, nebo R^ a R1® spolu tvoří monocyklický, bicyklický nebo tricyklický karbocyklický kruhový systém obsahuj ící 3 až 15 atomů uhlíku, který může být částečně nebo zcela nasycený nebo se může jednat o aromatický systém, ve kterých uhlíkové atomy mohou být případně oxidovány, přičemž tento karbocyklický kruhový systém je případně substituován alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R12)R13 , -C(0)0R12 nebo skupinou -C(O)N(R12)R13 ,
12
R-*·-*- znamená skupinu -C(O)OR nebo skupinu -C(O)Ň(R12)R13,
12 v χ z
R-1-^ a RXJ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou »9 99 99 9 • 9 · · · ·
9· · 9 9 9 • · · · · · ···<
• 9 9 · 9 9 »9 99 99 9
9 9 9
9 skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), r!4 znamená alkylenovou skupinu nebo alkylidenovou skupinu, znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) , nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou, nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) , a
R1^ znamená monocyklický, bicyklický nebo tricyklický karbocyklický kruhový systém obsahující 3 až 15 atomů uhlíku, který může být částečně nebo zcela nasycený nebo se může jednat o aromatický systém, ve kterých uhlíkové atomy mohou být případně oxidovány, přičemž tento karbocyklický • to l«k ·· *· * • · · · · · · ···· · · · ···· ·· · ·· ·· ·
111 kruhový systém je substituován skupinou -(C(R )(R ))p-Rx (ve které β je 0 až 4 a R11 má stejný význam jako bylo definováno shora), a dále je případně substituován alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(r12)r13f -C(O)OR^2 nebo skupinou -C(0)N(R12)R1^ , nebo rI^ znamená monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklický kruhový systém obsahující 3 až 15 členů v kruhu a 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž atomy uhlíku, dusíku a síry mohou být případně oxidovány a dusíkové atomy mohou být případně kvarternizovány, a tento heterocyklický kruhový systém může být částečně nebo zcela nasycený nebo se může jednat o aromatický systém, přičemž tento systém je substituován skupinou -(C(R )(R ))p-R (ve které £ je 0 až 4 a R^ má stejný význam jako bylo definováno shora), a dále je případně substituován alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R^2)R^^, -C(O)ORl2 nebo skupinou -C(O)N(R12)R1^ , ve formě jediného stereoisomeru nebo ve formě směsi těchto stereoisomerů, nebo ve formě farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká kompozice vhodné pro léčení lidí trpících stavem nemoci charakterizovaným trombotickou aktivitou, přičemž podstata této kompozice spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky
·· · • · · ·· · • · • · · · účinné množství sloučeniny podle předmětného vynálezu, definované výše nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu léčení lidí trpících stavem nemoci charakterizovaným trombotickou aktivitou, přičemž podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se lidskému jedinci, potřebujícímu toto léčení, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu, definované výše.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu léčení lidí trpících stavem nemoci zmírnitelným inhibováním faktoru Xa, přičemž podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se lidskému jedinci, potřebujícímu toto léčeni, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu, definované výše.
Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu inhibování lidského faktoru Xa in vitro nebo in vivo, spočívajícím v tom, že se podává sloučenina podle vynálezu.
V popisu předmětného vynálezu a v následujících patentových nárocích jsou použity některé termíny, přičemž pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom mají tyto terminy následujicí význam.
Terminem alkylová skupina se míní zbytek s přímým nebo rozvětveným uhlovodíkovým řetězcem sestávající pouze z atomů uhlíku a vodíku neobsahující nenasycenou vazbu a obsahující jeden až šest atomů uhlíku, přičemž je připojen • to · » · · » · · • · na zbytek molekuly jednoduchou vazbou, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, l-methylethylová skupina (isopropylová skupina), n-butylová skupina, n-pentylová skupina, 1,1-dimethylethylová skupina, (ΐ-butylová skupina) a podobně.
Termínem alkylenová skupina se míní nenasycený jednovazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující pouze atomy uhlíku a vodíku a obsahující jeden až šest atomů uhlíku, přičemž nenasycené vazby jsou přítomny pouze jako dvojné vazby a mezi prvním atomem uhlíku v řetězci a zbytkem molekuly se může vyskytovat dvojná vazba, jako je například ethenylová skupina, prop-l-enylová, but-l-enylová skupina, pent-1-enylová skupina, penta-l,4-dienylová skupina, a podobně.
Terminem alkinylová skupina se míní jednovazný nebo dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající pouze z atomů uhlíku a vodíku a obsahující přinejmenším jednu trojnou vazbu a dále obsahující jeden až šest atom uhlíku, přičemž tento zbytek je připojen ke zbytku molekuly jednoduchou vazbou, jako je například ethinylová skupina, prop-1-inylová skupina, but-1-inylová skupina, pent-1-inylová skupina, pent-3-inylová skupina a podobně.
Termínem alkoxyskupina se míní zbytek obecného vzorce -0Ra, ve kterém R& znamená alkylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, 1-methylethoxyskupina (iso-propoxyskupina), n-butoxyskupina, n-pentoxyskupina,
1,l-dimethylethoxyskupina (ΐ-butoxyskupina) a podobně.
·· 9» «9 · 9 9 U . _ · 9 9 V « · 9 · · « v
- · · 93 9 * 9 9 ···· • · 9 9 9« 9 ···· 9 9»9 999
9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 9 99 99
Termínem alkylenová skupina se míní dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující pouze atomy uhlíku a vodíku, neobsahující nenasycenou vazbu a obsahující jeden až šest atomů uhlíku, jako je například methylenová skupina, ethylenová skupina, propylenová skupina, n-butylenová skupina a podobně.
Termínem alkylidenová skupina se mini nenasycený dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující pouze atomy uhlíku a vodíku a obsahující jeden až šest atomů uhlíku, přičemž nenasycené vazby jsou přítomny pouze jako dvojné vazby a mezi prvním uhlíkovým atomem v řetězci a zbytkem molekuly může být přítomna dvojná vazba, jako je například ethylidenová skupina, propylidenová skupina, n-butylidenová skupina a podobně.
Termínem arylová skupina se míní fenyíová skupina nebo naftylová skupina.
Termínem aralkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -RbRc’ ve kterém R^ znamená alkylenovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, substituovanou Rc, což je arylová skupina stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například benzylová skupina.
Termínem aralkenylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -RtjRc, ve kterém Rj znamená alkylidenovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, substituovanou Rc, což je arylová skupina stejného významu jako bylo uvedeno shora, jako je například
2-fenylethylidenylová skupina.
Termínem aryloxyskupina se míní zbytek obecného
Φ· *
ΦΦ φφ
vzorce -0R„, ve kterém R„ znamená arylovou skupinu stejného «>✓ významu jako bylo definováno výše, například fenoxyskupina a naftoxyskupina.
Terminem aralkoxyskupina se mini zbytek obecného vzorce -0R„, ve kterém R„ znamená aralkylovou skupinu
G G stejného významu jako je definováno výše, jako je například benzyloxyskupina a podobně.
Termínem amidinová skupina se míní zbytek -C(NH)NH2·
Termínem cykloalkylová skupina se míní stabilní tříčlenný až desetičlenný monocyklický zbytek, který je nasycený a který sestává pouze z atomů uhlíku a vodíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a podobně.
Terminem cykloalkylalkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -R^R^, ve kterém R^ znamená alkylenovou skupinu, stejného významu jako bylo uvedeno shora, a R^ znamená cykloalkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, jako je například cyklopropylmethylová skupina, cyklobutylethylová skupina, cyklopentylethylová skupina, cyklohexylethylová skupina a podobně.
Termínem karbocyklický kruhový systém se míní stabilní tříčlenný až patnáctičlenný kruhový zbytek sestávající pouze z atomů Uhlíku a vodíku. Pro účely předmětného vynálezu může být tento karbocyklický kruhový systém monocyklický, bicyklický nebo tricyklický kruhový systém, který může rovněž zahrnovat můstkové kruhové systémy, a tento kruhový systém může být částečně nebo zcela nasycený nebo může být aromatický, a atomy uhlíku v tomto • fl · · kruhovém systému mohou být případně oxidovány. Jako příklad těchto karbocyklických kruhových systémů je možno uvést, aniž by byl ovšem rozsah předmětného vynálezu nějak omezován pouze na tyto systémy, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu, cyklononylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, norbornanovou skupinu, norbornenovou skupinu, adamantylovou skupinu, bicyklo[2,2,2]oktanovou skupinu, a podobné další skupiny.
Termínem dialkylaminová skupina se míní skupina obecného vzorce -N(Ra)Ra, ve které každý ze substituentů Ra navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například dimethylaminová skupina, methylethylaminová skupina, diethylaminová skupina, dipropylaminová skupina, τλτιτζΊ αττπ* cViini ηα α τίγύΗπΗτί
W*· _Λ_ _JL_ '-'Η j V Ο Λ. *-*-j^* V* V-» T-* Κ-» *-» ·
Termínem dialkylaminokarbonylová skupina se míní skupina obecného vzorce -C(O)N(Ra)Ra, ve které každý ze substituentů R& navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například dimethylaminokarbonylová skupina, methylethylaminokarbonylová skupina, diethylaminokarbonylová skupina, dipropylaminokarbonylová skupina, ethylpropylaminokarbonylová skupina a podobně.
Termínem halogen se míní brom, chlor nebo fluor.
Termínem halogenalkylová skupina se míní alkylový zbytek, který má stejný význam jako bylo definováno výše, substituovaný jedním nebo více atomy halogenů, jako je ·· ·· * · · « I · · ·
například trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trichlormethylová skupina, 2-trifluorethylová skupina, 1-fluormethyl-2-fluorethylová skupina,
3-brom-2-fluorpropylová skupina, l-brommethyl-2-bromethylová skupina a podobně.
Termínem halogenalkoxyskupina se míní skupina obecného vzorce -ORg, ve které Rg znamená halogenalkylovou skupinu stejného významu jako je uvedeno shora, jako je například trifluormethoxyskupina, difluormethoxyskupina, trichlormethoxyskupina, 2-trif luorethoxyskupina, l-trifluormethyl-2-fluorethoxyskupina,
3-brom-2-fluorpropoxyskupina, l-brommethyl-2-bromethoxyskupina a podobné další skupiny.
Termínem halogenalkenylová skupina se míní alkenylový zbytek stejného významu jako bylo uvedeno shora, k+er,ě τe ciihqŤituovanv ledním nebo více aton>v halogenů- íako je například bromethenylová skupina,
3-trifluorprop-l-enylová skupina, brombut-l-enylová skupina, chlorpent-l-enylová skupina, brompenta-1,4-dienylová skupina a podobně.
Termínem heterocyklylová skupina se mini stabilní tříčlenný až desetičlenný monocyklický nebo bicyklický zbytek, který je buďto nasycený nebo nenasycený, a sestává z atomů uhlíku a jednoho až třech heteroatomů vybraných ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a sirý, přičemž atomy dusíku, uhlíku a síry mohou být případně oxidovány a atom dusíku může být případně kvarternizován. Tento heterocyklický kruhový systém může být připojen na hlavní strukturu na kterémkoliv svém heteroatomů nebo atomu uhlíku v případě, že vznikne stabilní struktura. Jako příklad • · · · ♦ · · ······· · •· ftft ·· 9 99 těchto heterocyklických kruhových systémů je možno uvést následující skupiny, aniž by ovšem byl rozsah předmětného vynálezu nějak na tyto příklady omezen: piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, 2-oxopiperazinylová skupina, 2-oxopiperidinylová skupina, 2-oxopyrrolidinylová skupina, 2-oxoazepinylová skupina, azepinylová skupina, pyrrolylová skupina, 4-piperidonylová skupina, pyrrolidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolidinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, dihydropyridinylová skupina, tetrahydropyridinylová skupina, pyridinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, oxazolylová skupina, oxazolidinylová skupina, triazolylová skupina, indanylová skupina, isoxazolylová skupina, isoxazolidinylová skupina, morfolinylová skupina, thiazolylová skupina, thiazolidinylová skupina, isothiazolylová skupina, chinuklidinvl^^á sYímina iso+B-i -i Hi ttvT nvá slcmina ^**-^**«-**> ► *-*-»*- !*-·> —·· » — 1 — — — — -j —· — · — jr- - ·, indolylová skupina, isoindolylová skupina, indolinylová skupina, isoindolinylová skupina, oktahydroindolylová skupina, oktahydroisoindolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, dekahydroisochinolylová skupina, benzimidazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, benzopyranylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, furylová skupina, tetrahydrofurylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, thienylová skupina, benzothienylová skupina, tbiamórfolinylová skupina, thiamorfolinylsulfoxidová skupina, thiamorfolinylsulfonová skupina, a oxadiazolylová skupina.
Termínem heterocyklylaikylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -R^R^, ve kterém R^ znamená alkylenový • Β · ΒΒΒΒ • · Β · Β Β • · · Β · · ·
Β Β Β Β Β · ··· ΒΒΒ řetězec stejného významu jako bylo definováno výše, a znamená heterocyklylový zbytek stejného významu jako bylo uvedeno výše, jako je například indolinylmethylová skupina nebo imidazolylmethylová skupina, a podobně.
Termínem heterocyklylalkenylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -RjR^, ve kterém R^ znamená alkylidenový řetězec stejného významu jako bylo definováno výše, a R^ znamená heterocyklylový zbytek stejného významu jako bylo uvedeno výše, jako je například indolinylmethylová skupina nebo imidazolylmethylenylová skupina, a podobně.
Termínem adamantylalkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce -R^R^, ve kterém R^ znamená alkylenový řetězec stejného významu jako bylo uvedeno shora, a R^ znamená adamantylovou skupinu, jako je například adamantylmethylová skupina, 2-adamantylethylová skupina q podoízjně
Termínem heterocyklický kruhový systém se mini stabilní tříčlenný až patnáctičlenný kruhový zbytek, který sestává z atomů uhlíku a jednoho až čtyř heteroatomů vybraných ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry. Pro účely předmětného vynálezu může být tento heterocyklický kruhový systém monocyklický, bicyklický nebo tricyklický kruhový systém, přičemž dále může obsahovat nakondenzováný nebo můstkový kruhový systém, přičemž dále atomy dusíku, uhlíku nebo síry v tomto heterocyklickém kruhovém systému mohou být případně oxidovány, a dusíkový atom může být případně kvarternizován, a dále může být tento kruhový systém částečně nebo zcela nasycený nebo se může jednat o aromatický systém. Tento heterocyklický kruhový systém může být připojen na hlavní strukturu na kterémkoliv • to · ·· » · • · · ·· ·· svém heteroatomu nebo atomu uhlíku, přičemž vznikne stabilní struktura. Jako příklad těchto heterocyklických kruhových systémů je možno uvést následující skupiny, aniž by ovšem byl rozsah předmětného vynálezu nějak na tyto příklady omezen: aziridinylová skupina, azetidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina,
2-oxopiperazinylová skupina, 2-oxopiperidinylová skupina, 2-oxopyrrolidinylová skupina, 2-oxoazepinylová skupina, azepinylová skupina, pyrrolylová skupina, 4-piperidonylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolidinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyridinylóvá skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, oxažolylová skupina, oxazolidinylová skupina, triazolylová skupina, indanylová skupina, isoxazolylová skupina, isoxazolidinylová skupina, morfolinylová skupina, thiazolylová skupina, thiazolidinylová skupina, isothiazolylová skupina, chinuklidinylová skupina, isothiazolidinylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, indolinylová skupina, isoindolinylová skupina, oktahydroindolinylová skupina, oktahydroisoindolinylová skupina, chinolinylová skupina, dihydrochinolinylová skupina, tetrahydrochinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, dekahydroisochinolinylová skupina, dihydroisochinolinylová skupina, tetrahydroisochinolinylová skupina, benzimidazolylová skupina, thiadiazoíyíová skupina, benzopyranýlová skupina,. benzothiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, furylová skupina, tetrahydrofurylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, thienylová skupina, benzothienylová skupina, thiamorfolinylová skupina, thiamorfolinylsulfoxidová skupina, thiamorfolinylsulfonová skupina, ·· ·· ·· ··
2-azabicyklo[2,2,2]heptylová skupina a oxadiazolylová skupina. Ve výhodném provedení podle vynálezu jsou těmito heterocyklickými kruhovými systémy 2-oxopiperazinylová skupina, tetrahydrochinolinylová skupina, dihydrochinolinylová skupina, thiazolidinylová skupina, a chinuklidinylová skupina.
Termínem (1,2)-imidazolylová skupina se míní imidazolylový zbytek, který je připojený buďto na 1- nebo 2-polohu.
Termínem (1,2)-imidazolinylová skupina se mini
4,5-dihydroimidazolylový zbytek, 1- nebo 2-polohu.
Termínem monoalkylaminová obecného vzorce -NHRa, ve kterém skupinu stegnebo významu gako by například methylaminová skupina, propylaminová skupina a podobně.
který je připojený buďto na skupina se míní skupina R& znamená alkylovou o uvedeno shora, jako je ethylaminová skupina,
Termínem monoalkylaminokarbonylová skupina se míní skupina obecného vzorce -C(O)NHRa, ve kterém R& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, jako je například methylaminokarbonylová skúpina, ethylaminokarbonylová skupina, propylaminokarbonylová skupina a podobně.
Termín (1,2)-tetrahydropyrimidinylová skupina se míní tetrahydropyrimidinylový zbytek připojený buďto na 1nebo 2-polohu.
Termínem případný nebo případně se mini to, že ·· · v následující fázi popisovaná událost nebo jev (nebo faktická skutečnost) může nastat nebo nemusí nastat, takže do rozsahu předmětného vynálezu spadá jak řešení, kdy daná událost nebo faktický jev skutečně nastane tak i řešení, kdy daná událost nebo faktický jev nenastane. Například termín případně substituovaná arylová skupina znamená, že tato arylová skupina může být nebo nemusí být substituována, přičemž tímto popisem se míní to, že do rozsahu předmětného vynálezu náleží jak substituované arylové skupiny tak arylové skupiny, které nejsou substituovány.
Termínem farmaceuticky přijatelné sůl se míní jak adiční sůl s kyselinou tak adiční sůl s bazickou látkou.
Termínem farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou se mini soli, které si zachovávají svoji biologickou účinnost a vlastnosti volných bází, které nejsou biologicky nežádoucí nebo jinak vhodné, přičemž tyto látky se připraví postupem za použití anorganických kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné jiné kyseliny, nebo za použití organických kyselin, jako je například kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina salicylová a podobné další kyseliny.
·· ·· ·· · ·· ·· .Termínem farmaceuticky přijatelná adiční sůl s bazickou látkou se míní jak soli, které si zachovávají svoji biologickou účinnost a vlastnosti volných kyselin, které nejsou biologicky nežádoucí nebo jinak vhodné. Tyto soli se připraví přídavkem anorganických bazických látek nebo organických bazických látek k těmto volným kyselinám. Mezi soli odvozené od anorganických bazických látek je možno zahrnout sodné soli, draselné soli, lithné soli, amonné soli, vápenaté soli, hořečnaté soli, soli železa, zinku, mědi, hořčíku, hliníku, a podobné další soli, přičemž ovšem tímto výčtem není rozsah předmětného vynálezu nijak omezen. Mezi výhodné anorganické soli patří amonné soli, sodné soli, draselné soli, vápenaté soli a hořečnaté soli. Mezi soli odvozené od organických bazických látek je možno zahrnout soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituované aminy, včetně v přírodě se vyskytujících substituovaných aminů, soli s cyklickými aminy a bazickými iontovýměnnými pryskyřicemi, jako je například isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, trimethamin, dicyklohexylamin, lysin, arginin, histidin, kofein, prokain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glukosamin, methyIglukamin, theobromin, puriny, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyaminové pryskyřice a podobné další látky. Zejména výhodnými organickými bazickými látkami jsou isopropylamin, diethylamin, ethanolamin, trimethamin, dicyklohexylamin, cholin a kofein.
Termínem terapeuticky účinné množství se míní množství sloučeniny podle předmětného vynálezu obecného vzorce (I), které po podání lidskému jedinci, potřebujícímu léčení, je dostatečné dosáhnout vyléčení, přičemž význam tohoto termínu bude diskutován dále, určitých stavů nemoci charakterizovaných trombotickou aktivitou. Toto množství sloučeniny obecného vzorce I, které představuje terapeuticky účinné množství se mění v závislosti na dané konkrétní sloučenině, na stavu této nemoci a na její intenzitě a dále na věku léčeného lidského jedince, přičemž ovšem toto terapeuticky účinné množství může být stanoveno běžným rutinním způsobem odborníkem pracujícím v daném oboru na základě jeho vlastních zkušeností a znalostí, kterému jsou známy všechny skutečnosti uvedené v tomto popisu.
Do rozsahu termínu léčit nebo léčení, který je použit v popisu tohoto vynálezu, patří léčení stavu nemoci vyskytujícího se u lidského jedince, který je charakterizován trombotickou aktivitou, přičemž do rozsahu tohoto termínu náleží :
(i) prevence stavu nemoci tak, aby se u tohoto lidského jedince nevyskytl, zejména v případech, kdy je tento lidský jedinec předem disponován k výskytu tohoto stavu nemoci, přičemž ovšem zatím u něj dosud nebyl tento stav nemoci diagnostikován ani tímto stavem nemoci netrpěl;
(ii) inhibování stavu nemoci, to znamená zastavení j eho vývoj e; nebo (iii) zmírnění tohoto stavu nemoci, to znamená dosažení regrese tohoto stavu nemoci.
Výtěžek každé z reakcí popisované v tomto popisu je vyjádřen jako procentuální hodnota teoretického výtěžku.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou ve své struktuře obsahovat asymetrické uhlíkové atomy, oxidované atomy síry nebo kvartemizované atomy dusíku. Tyto sloučeniny podle ·· · předmětného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou proto existovat jako jednotlivé stereoisomery, racemáty a jako směsi enantiomerů a diastereoisomerů.
Všechny tyto jednotlivé stereoisomery, racemáty a směsi těchto látek a všechny geometrické isomery náleží do rozsahu předmětného vynálezu.
Nomenklatura použitá v popisu předmětného vynálezu v souvislosti se sloučeninami podle vynálezu, je v zásadě modifikovaná forma IUPAC systému, přičemž sloučeniny podle předmětného vynálezu j sou označovány j ako deriváty benzamidinu. Například je možno uvést, že sloučenina podle předmětného vynálezu obecného vzorce (I)
ve kterém :
A znamená -Ν-,
Z a Z znamenají oba -0-,
Rl znamená methoxyskupinu,
R^ znamená skupinu -C(NH)NH2,
O
R znamená dimethylaminovou skupinu, r4 znamená atom vodíku,
R$ a r6 znamenají oba atom fluoru, a r7 znamená skupinu -S-CXCHg)2~C(H)(NH2)C(0)0H, to znamená sloučenina následuj ícího strukturního vzorce :
• I · « 9 4 · 4 · • 4 49 • 4 9 · • · 49
4 · * • 4 · · ·« ·· ·· »·
4 4 4
9 4 4 • 4
44
má název 4-methoxy-3-[ (4-(1,l-dimethyl-2-karboxy-2-aminoethyl) thio-6- (3-dimethylaminofenoxy) -3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin.
Použitelnost a podávání (A) Použitelnost
Sloučeniny podle předmětného vynálezu představují inhibitory faktoru Xa a vzhledem k výše uvedenému j sou vhodné pro léčení stavů nemocí charakterizovaných trombotickou aktivitou založenou na roli faktoru Xa v koagulačni kaskádě (viz dosavadní stav techniky uváděný výše). Primární indikací pro tyto sloučeniny je profylaxe dlouhodobého nebezpečí následující po infarktu myokardu. Dalšími indikacemi jsou profylaxe hluboké trombózy žil (DVT) po ortopedickém chirurgickém zákroku nebo profylaxe vybraných pacientů po přechodném ischemickém záchvatu. Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být rovněž vhodné pro indikování takových stavů, při kterých se v současné době používá kumarin, jako je například DVT nebo jiné typy chirurgických zákroků, jako je štěp při bypassu koronární arterie a perkutánní transluminální koronární angioplastika. Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou ·· · • · ·· ···· · · « · » · · « 9 · ······ · · · ··· ······· · 9 ύ C Ο · 9 9 4 4 9 4 4 rovněž vhodné pro léčení trombotických komplikací spojených s akutní promyelocytickou leukémií, diabetes, mnohotný myelom, diseminovaná intravaskulárnr koagulace spojená se septickým šokem, infekce spojená s purpura fulminans, respirační syndrom u dospělých (ARDS), nestabilní angína a trombotické komplikace spojené s aortálními chlopněmi nebo vaskulární protézou. Sloučeniny podle předmětného vynálezu j sou rovněž vhodné pro profylaxi trombotických onemocnění, zejména u pacientů, u kterých se projevuje vyšší riziko výskytu těchto nemocí.
Kromě toho j sou sloučeniny podle předmětného vynálezu vhodné jako diagnostická reakční činidla používaná in vitro a in vivo pro selektivní inhibováni faktoru Xa aniž by došlo zároveň k inhibováni jiných komponent v koagulační kaskádě.
(B) Testování
Primárními biotesty, které se používají k demonstrování inhibičního účinku sloučenin podle předmětného vynálezu na faktor Xa, jsou jednoduché chromogenní testy zahrnuj ící použiti pouze serinové proteázy, testované sloučeniny podle předmětného vynálezu, substrát a pufr (viz například publikace Thrombosis Res. (1979)·, Vol. 16, str. 245-254) . Například je možno uvést, že k provedení primárního biotestu je možno použít čtyři tkáňové serinové proteázy lidského jedince, a sice volný faktor Xa, protrombinázu, trombin (Ha) a tkáňový plasminogenový aktivátor (TPA). Test na TPA byl s úspěchem použit před demonstrováním nežádoucích vedlej šleh účinků inhibováni fibrinolytického procesu (viz například publikace J. Med. Chem. (1933), Vol. 36, str. 314-319).
·· ·0 ·· « ·· ·· ···· ··· · · · ·
- j ; ··. »2 2 ···· ί *..ί *..ί
Podle dalšího biotestu vhodného k demonstrování vhodnosti sloučenin podle předmětného vynálezu k inhibování faktoru Xa se testuje účinnost těchto sloučenin vůči faktoru Xa v citrátové plazmě. Například je možno uvést, že antikoagulační účinnost sloučenin podle předmětného vynálezu je možno testovat za použití buďto protrombinového časového intervalu (PT) nebo aktivovaného částečného tromboplastinového časového intervalu (aPTT), zatímco selektivita těchto sloučenin se zkouší testem na trombinovou srážlivost (TCT test). Korelace hodnot , získaných při provádění primárního enzymového testu s hodnotami K^ pro volný faktor Xa v citrátové plasmě, se vyhodnotí v porovnání se sloučeninami, které vzájemně reaguji s jinými složkami plazmy nebo jsou inaktivovány jinými složkami plazmy. Korelace hodnot K^ s prodlouženými hodnotami PT představuje nezbytnou in vitro demonstraci v tom smyslu, že účinnost dosahovaná při provádění testu na inhibování volného faktoru Xa se převede na účinnost dosahovanou při provádění klinických testů na koagulaci. Kromě toho je třeba uvést, že prodloužení PT v citrátové plasmě může být použito jako měřítko trvání účinku v následně prováděných farmakodynamických studiích.
Další informace týkající se testů na demonstrováni aktivity sloučenin podle předmětného vynálezu je možno nalézt v publikacích R. Lottenberg a kol., Methods in Enzymology (1981), Vol. 80, str. 341-361, a H. Ohno a kol., Trombosis Research (1980), Vol. 19, str. 579-588.
C. Všeobecné metody podávání
Podávání sloučenin podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných soli v čisté formě nebo ···* · · · · · · · 4··· 4 · 4 4 ···· • » · · · 4 · ···· » ··· ···
V 0 · 4 4 · · · · · * 4« 4 · · 4 4 v jiné vhodné formě odpovídající farmaceutickému prostředku je možno provést jakýmkoliv libovolným vhodným způsobem, který se běžně používá podle dosavadního stavu techniky k podávání látek nebo činidel sloužících obdobnému účelu. Vzhledem k výše uvedenému je možno uvést, že toto podávání je možno například provést perorálním způsobem, nazálním způsobem, parenterálním způsobem, místní aplikací, transdermálně nebo rektálně, přičemž tyto látky mohou být ve formě pevné, polo-pevné, ve formě lyofilizovaného prášku nebo v kapalné dávkové formě, jako jsou například tablety, čípky, pilulky, měkké elastické nebo tvrdé želatinové kapsle, prášky, roztoky, suspenze nebo aerosoly, nebo podobné jiné formy, ve výhodném provedení se tyto látky podávají v jednotkové dávkové formě vhodné pro podávání nebo přesné dávkováni. Tyto farmaceutické prostředky obsahují běžnou farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku nebo excipient a sloučeninu podle předmětného vynálezu jako účinnou složku těchto prostředků, a kromě toho mohou tyto prostředky obsahovat další jiné medicínské prostředky, farmaceutická činidla, nosičové látky, adjuvans a podobné další látky.
Všeobecně je možno uvést, že v závislosti na uvažovaném způsobu podáváni mohou tyto farmaceuticky přijatelné prostředky obsahovat asi 1 % hmotnostní až 99 % hmotnostních sloučeniny (nebo sloučenin) podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, a 99 % hmotnostních až 1 % hmotnostní vhodného farmaceutického excipientů. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu tento prostředek obsahuje asi 5 % hmotnostních až 75 % hmotnostních sloučeniny (nebo sloučenin) podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, přičemž zbytek
• · · · • · · · · · ·· · tvoří vhodné farmaceutické excipienty.
Ve výhodném provedeni podle vynálezu se používá perorálního způsobu podávání, přičemž se použije běžného denního dávkového režimu, který se upraví podle stupně intenzity stavu nemoci, který má být léčen. V případě tohoto perorálního podávání se farmaceuticky přijatelné prostředky, obsahující sloučeninu (nebo sloučeniny) podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin, připraví tak, že se vpraví do libovolného běžně používaného excipientu, jako je například manitol, laktoza, škrob, předem želatinovaný škrob, stearát hořečnatý, sodná sůl sacharinu, mastek, ethercelulozové deriváty, glukóza, želatina, sacharóza, citronan, propylgalát a podobné jiné látky, které máji farmaceutickou kvalitu. Tyto prostředky mohou mít formu roztoků, suspenzí, tablet, pilulek, kapsli, prášků, formulací se zpožďovaným uvolňováním a podobně,
Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu maj í tyto prostředku formu kapslí, kaplet nebo tablet a z tohoto důvodu rovněž obsahují ředidlo, jako je například laktoza, sacharóza, hydrogenfosforečnan vápenatý a podobné jiné látky, dále dezintegrační činidlo, jako je například sodná sůl croscarmelosy nebo její deriváty, dále mazivo, jako je například stearát sodný a podobné jiné látky, a pojivo, jako je například škrob, akáciová pryskyřice, polyvinylpyrrolidon, želatina, ethercelulozové deriváty a podobně.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být rovněž formulovány do formy čípků, přičemž v těchto případech se používá asi
·· ·· ► · · 4 » · ♦ 4
0,5 % hmotnostního až asi 50 % hmotnostních účinné složky vpravené do nosičového materiálu, který se pomalu v těle rozpouští, jako jsou například polyoxyethylenglykoly a polyethylenglykoly (PEG), jako je PEG 1000 (96 %) a PEG 4000 (4 %).
Kapalné farmaceuticky podávatelné prostředky mohou být například připraveny rozpuštěním dispergováním, atd. sloučeniny (nebo sloučenin) podle předmětného vynálezu (v množství asi 0,5 % hmotnostního až asi 20 % hmotnostních) nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin nebo případných dalších farmaceutických adjuvans v nosičové látce, jako je například voda, slaný roztok, vodný roztok dextrozy, glycerol, ethanol a podobné další látky, čímž se získá roztok nebo suspenze.
V případě potřeby mohou farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu rovněž obsahovat malá množství pomocných látek, jako jsou například smáčecí nebo emulgační prostředky, činidla pro tlumení pH, antioxidanty a podobné další látky, přičemž těmito látkami mohou být například kyselina citrónová, sorbitanmonolaurát, triethanolaminoleát, butylovaný hydroxytoluen, a podobně.
Konkrétní metody přípravy těchto dávkových forem jsou z dosavadního stavu techniky běžně známy nebo j sou tyto metody pro odborníky pracující v daném oboru zjevné, přičemž v tomto směru je možno uvést publikaci Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1980). Tyto prostředky, určené k podávání, obsahují v každém případě terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny *· 4« ·· · • · · · 4 4 · • *·· 4 4 4 · k léčení stavu nemoci, jehož zmírněni je dosahováno inhibováním faktoru Xa ve shodě s poznatky uvedenými v popisu předmětného vynálezu.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se podávají v terapeuticky účinném množství, které závisí na řadě faktorů, včetně účinnosti použitých specifických sloučenin, metabolické stability a délky trvání účinku této sloučeniny, na stáří pacienta, na jeho tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, na jeho způsobu stravování, na způsobu a časovém intervalu podávání účinné látky, na intervalech vyměšování, na kombinaci aplikovaných léčiv, na intenzitě konkrétního stavu nemoci a na hostiteli, který prodělává tuto terapii. Všeobecně je možno uvést, že terapeuticky přijatelná denní dávka se pohybuje v rozmezí od asi 0,14 miligramu do asi 14,3 miligramu sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučenina na kilogram tělesné hmotnosti za den, ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu je toto množství v rozmezí od asi 0,7 miligramu do asi 10 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti za den a podle nejvýhodnějšlho provedení je toto množství v rozmezí od asi 1,4 miligramu do asi 7,2 miligramu na kilogram tělesné hmotnosti za den. Například je možno uvést, že v případě podávání sloučenin u osoby o hmotnosti 70 kilogramů se dávkové rozmezí pohybuje v rozmezí od asi 10 miligramů do asi 1,0 gramu sloučeniny poále předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelně soli odvozené od této sloučeniny za den, ve výhodném provedení podle vynálezu se toto aplikované dávkované množství pohybuje v rozmezí od asi 50 miligramů do asi 700 miligramů za den, a podle nejvýhodnějšího provedení je toto množství v rozmezí od asi 100 miligramů do asi 500 miligramů • · » « ·· ·· · za den.
Z rozsahu sloučenin podle předmětného vynálezu, které jsou definovány ve shora uvedeném textu, jsou určité skupiny těchto sloučenin výhodné.
Výhodnou skupinu obecného vzorce I :
sloučenin představuj i sloučeniny
ve formě jednoho stereoisomeru nebo směsi stereoisomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozená od těchto sloučenin.
Výhodnou podskupinu sloučenin z této skupiny sloučenin podle vynálezu představuj i sloučeniny, ve kterých :
A znamená -N= , a Z znamenají každý nezávisle skupinu -O- ,
-OCH2- nebo -S(0)n (ve které n je 0 až 2),
R1 a R4 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom 12 vodíku, atom halogenu, nebo skupinu -OR ,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R15, nebo skupinu -C(NH)N(H)C(0)R12,
R3 znamená ureidovou skupinu, guanidihovou skupinu, skupinu -OR12, -C(NH)NH2, -C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, -N(R12)C(O)R12, (1,2)-tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu • 9 «
(případně substituovanou alkylovou skupinou), r5 a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo halogenalkylovou skupinu,
R7 znamená skupinu -S(0)n-(C(R9)(R10))m-R11 (ve které n je 0 až 2 a m je 1 až 4) ,
R9 navzájem na sobě nezávisle každý představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, -C(O)OR12, -R14-C(0)0R12, -R14-C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13 nebo -R14-N(R12)R13, nebo každý ze substituentů R9 představuje arylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu,
12 halogenalkoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR , -SR -N(R12)R13 , -C(0)0R12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(0)(OR12)2), nebo každý ze substituentů R9 představuje aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnuj ícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu,
12 halogenalkoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR , -SR -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(0)20R12 a skupinu -0P(0)(0R12)2),
R1® navzájem na sobě nezávisle každý představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
12
R znamená skupinu -C(O)OR nebo skupinu -C(O)N(R12)R13, r-12 a r!3 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou ·
• 9
skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),
R1^ znamená alkylenovou skupinu nebo alkylidenovou skupinu, a
R1^ znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou).
Výhodnou skupinu sloučenin z této podskupiny sloučenin představují sloučeniny, ve kterých :
A znamená -N= ,
2
Z a Z znamenají každý skupinu -0- ,
12
R znamená atom vodíku, nebo skupinu -OR , • to toto ·· · to to ·· «3*7 · · · · * « · · ♦ · · “ O / - · to ·· · · · · ···· • ·· · · · «····· ··· ··· ······· · · •to ·· ·· · ·· ··
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2,
R^ znamená (1,2)-tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),
R4 znamená atom vodíku, r5 a R^ každý znamená atom halogenu,
R2 znamená skupinu -S(0)n-(C(R^)(R^®))m-R^^ (ve které n je 0 až 2 a m je 1 až 4) ,
R^ navzájem na sobě nezávisle každý představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -C(0)0R12, -R14-C(0)0R12, -R14-C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13 nebo -R14-N(R12)R13, r1® navzájem na sobě nezávisle každý představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, rH znamená skupinu -C(O)OR·'·2 nebo skupinu -C(O)N(R12)R13, r12 a r13 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, r14 znamená alkylenovou skupinu nebo alkylidenovou skupinu, a r!5 znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.
Výhodnou podskupinu sloučenin z této skupiny sloučenin představují sloučeniny, ve kterých :
A znamená -N= ,
-·· 1 s J
Z a Z znamenají každý skupinu -0- , r! znamená hydroxyskupinu,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2,
R3 znamená l-methylimidazol-2-ylovou skúpinu nebo l-methylimidazolin-2-ylovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku, ·· ·
a R^ každý znamená atom fluoru,
R7 znamená skupinu -S(0)n-(C(R9)(R10))m-R11 (ve které n je 0 amje 1 až 4) ,
R9 navzájem na sobě nezávisle každý představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -C(O)OR12, -R14-C(O)OR12, -N(R12)R13 nebo -R14-N(R12)R13, r1® navzájem na sobě nezávisle každý představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
R11 znamená skupinu -C(O)OR12 nebo skupinu -C(O)N(R12)R13,
R12 a R13 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
R14 znamená alkylenovou skupinu nebo alkylidenovou skupinu, a r!5 znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.
Z této podskupiny sloučenin jsou výhodné sloučeniny vybrané ze souboru zahrnuj ícího :
4-hydroxy-3- [ (4- (methoxykarbonylmethyl) thio-6- (3(1-methyl) -imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(karboxymethyl)thio-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-methoxykarbonylethyl)thio-6(3- (1-methyl) imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(3-methoxykarbonylprop-yl)thio-6(3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin- 2- yl) oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(ethoxykarbonylmethyl)thio-6-(3(1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin39 ·· ·· • * · · • · ·· ·· · ··
2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3- [ (4- (3-karboxy-3-aminoprop-l-yl) thio-6(3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxyjbenzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxy-2-aminoethyl)thio-6-(3(l-methyl) imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxyjbenzamidin,
4-hydroxy-3- [ (4- (l-ethoxykarbonyl-2-aminoethyl) thio6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3- [ (4- (3-ethoxykarbonyl-3-aminoprop-l-yl) thio-6- (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxy-3-aminoprop-l-yl)thio-6(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxyprop-l-yl) thio-6-(3-(1methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl) oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4- (1,2-dikarboxyethyl)thio-6-(3-(1methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxyjbenzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(1-karboxyethyl) thio-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy] benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxyethyl)thio-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy] benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(1,1-difenyl-1-karboxymethyl)thio-6(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxyjbenzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(1,l-dimethyl-2-karboxy-2-aminoethyl)thio-6- (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luor- 40 ·· ·· ·· · ·· ·· ···· · ♦ · ···· • ··· · · · · · ·· · • · · · · · · ···· · ··· ··· pyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxy-2-aminoethyl)thio-6-(3(1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin, a
4-hydroxy-3-[(4-(2-ethoxykarbonyl-2-aminoethyl)thio6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin.
Z této skupiny sloučenin je nejvýhodnější:
4-hydroxy-3- [ (4- (methoxykarbonylmethyl)thio-6- (3(1-methyl) -imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin.
Další výhodnou podskupinou výše uvedené skupiny sloučenin je podskupiny sloučenin, ve kterých :
A znamená -N=;
a Z2 znamenají každý nezávisle skupinu -O- ,
-OCH2- nebo -S(0)n (ve které n je 0 až 2),
R1 a r4 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom 12 vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo skupinu -OR
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)C(0)R12 nebo skupinu -C(NH)N(H)S(O)2R15,
R3 znamená ureidovou skupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -OR12, -C(NH)NH2, -C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),
R3 a R6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo halogenalkylovou skupinu,
· 4
R7 znamená skupinu -S(0)n-(C(R12)(R13))p-R16 (ve které n je O až 2 a p je O až 4) ,
12
R1··1· znamená skupinu -C(O)OR nebo skupinu -C(O)N(R12)R13,
R^2 a R^3 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) , nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), rIS znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) , nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, ·· ·· » · · <
» · · · ·· · ·· ·· » · · 4 » · · 4 aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), a ' R16 znamená monocyklický, bicyklický nebo tricyklický f karbocyklický kruhový systém obsahující 3 až 15 atomů uhlíku, který může být částečně nebo zcela nasycený nebo se , může jednat o aromatický systém, ve kterých uhlíkové atomy mohou být případně oxidovány, přičemž tento karbocyklický kruhový systém je substituován skupinou -(C(RA^)(RJ))p-R (ve které β je 0 až 4 a R^·1 má stejný význam jako bylo definováno shora), a dále je případně substituován alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R^2)R^3, -C(O)OR^2 nebo skupinou -C(O)N(r12)r13.
Z této podskupiny sloučenin je výhodná skupina sloučenin, ve kterých :
A znamená -N=;
9
Z a Z znamenaj i každý -O- , ío
Rx znamená atom vodíku nebo skupinu -OR ,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2,
í.· R3 znamená (1,2)-tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), ¢= (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),
R^ znamená atom vodíků, * < Λ
RJ a R° každý znamená atom halogenu,
R' znamená skupinu -S(0)n-(C(R^2)(R^3))p-R^^ (ve které n je 0 až 2 a p je 0) , *1 1 2 RAJ- znamená skupinu -C(O)OR nebo skupinu
-C(O)N(R12)R13, ·· ·
R12 a R13 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu a
R13 znamená karbocyklický kruhový systém, vybraný ze souboru zahrnujícího cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu a fenylovou skupinu, přičemž tento kruhový systém je substituován skupinou
- (C(R12) (R13) jp-R11 (ve které 2 je 0 až 2 a R11 má stejný význam jako bylo definováno shora), a dále je případně substituován halogenem nebo skupinou -C(O)N(RX )RX .
Z této podskupiny sloučenin je výhodná skupina sloučenin, ve kterých :
R1 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo benzyloxyskupinu,
R3 znamená 1-methylimidazolin-2-yl skupinu, a
R3 a R3 znamenají oba atom fluoru.
Z této podskupiny jsou výhodné sloučeniny vybrané ze souboru zahrnuj ícího:
4-hydroxy-3-[(4-(2-methoxykarbonylfenyl)thio-6-(3(1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxyfenyl)thio-6-(3-(1-methyl)imidazolín-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy] benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-aminokarbonyl-3-chlorfenyl)thio6- (3- (1-methyl) imidazoíiri.-2-yl) fěnoxy-3,5-dif luorpyridin2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-dimethylaminokarbonyl-3-chlorfenyl) thio-6- (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[ (4- (2-aminokarbonylfenyl)thio-6-(3-(144 ·« ·· • « · « » · · methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl) oxylbenzamidin,
4-hydroxy-3- [ (4- (2-dimethylaminokarbonylfenyl)thio6- (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxylbenzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-(2-karboxyethyl)fenyl)thio-6-(3(l-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxylbenzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-(2-ethoxykarbonylethyl)fenyl)thio6- (3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-karboxyfenyl)thio-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyrldin-2-yl) oxy ] benzamidin, a
4-hydroxy-3-[(4-(4-ethoxykarbonylfenyl)thio-6-(3-(1methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyr i din-2-yl) oxy ] benzamidin.
Z této skupiny sloučenin je nejvýhodnější sloučeninou :
4-hydroxy-3-[(4-(2-methoxykarbonylfenyl)thio-6-(3(1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl) oxylbenzamidin.
Další výhodnou podskupinou sloučenin uvedených výše tvoří sloučeniny, ve kterých:
A znamená -N=;
*7
Z1- a Z^ znamenají každý nezávisle skupinu -O- , -Snebo -OCH2-,
R.1 a navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom 12 vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo skupinu -OR r2 znamená skupinu -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)C(0)R^2 nebo
44 • · • 44 • · « 4 4 4 • · 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4444 4 444 44
4444444 4 • 4 44 44 4 44 44 skupinu -C(NH)N(H)S(O)2R15,
R3 znamená ureidovou skupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -OR12, -C(NH)NH?, -C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),
R3 a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo halogenalkylovou skupinu,
R7 znamená skupinu -S(0)n-(C(R12) (R13) )p-R16 (ve které n je 0 až 2 a β je 0 až 4) ,
15.
R-*-·1- znamená skupinu -C(O)OR nebo skupinu -C(O)N(R12)R13,
R12 a R13 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),
R1^ znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, • to · · » · · 4 fr to ·· ·· · • to ·4 • · · • to · to · · · · « hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, jnonoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou ř f skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) , nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), a znamená monocyklický, bicyklický nebo tricyklický karbocyklický kruhový systém obsahuj ící 3 až 15 členů v kruhu včetně atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, kyslíku a síry, ve kterém atomy uhlíku, dusíku a síry mohou být případně oxidovány, přičemž tento heterocyklický kruhový systém může být částečně nebo zcela nasycený nebo se může jednat o aromatický systém, a dále je tento systém substituován skupinou -(C(R12)(R13))p-R11 (ve které r je 0 až 4 a R11 má
¢.. stejný význam jako bylo definováno shora) , a dále je případně substituován alkylovou skupinou, arylovou skupinou, * aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, «ί halogenalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R12)R13, -C(0)0R12 nebo skupinou -C(O)N(R12)R13.
Výhodnou podskupinou sloučenin z výše uvedené skupiny představují sloučeniny, ve kterých:
A znamená -N=;
7
Z a Z znamenají každý -0- ,
4« ·· ·· · ·· ·· • · · · ·· · · · · * • ··· · ··« · · · · • · · · · · · · · · · ý ··· · · · ······· · * • « 9 4 9 4 9 9· 99
12
R znamená atom vodíku nebo skupinu -OR
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2>
znamená (1,2)-tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), a r6 každý znamená atom halogenu,
R^ znamená skupinu -S (0)n-(C(R·*·2) (R·*·3) )p-Rl6 (Ve které n je 0 až 2 a β je 0 až 4) ,
19
R·1··1· znamená skupinu -C(O)OR± nebo skupinu -C(O)N(R12)R13,
R12 a R13 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a r!6 znamená heterocyklický kruhový systém vybraný ze souboru zahrnujícího pyridinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, triazinylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu a pyrimidinylovou skupinu, přičemž tento heterocyklický kruhový systém je případně substituován hydroxyskupinou, skupinou -N(R^2)R^3 nebo skupinou -C(0)0R^2.
Výhodnou podskupinu této skupiny sloučenin tvoří sloučeniny, ve kterých :
R1 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo benzyloxyskupinu,
R3 znamená l-methylimidazolin-2-ylovou skupinu, a
R^ a r6 oba znamenaji atom fluoru.
Z této podskupiny sloučenin jsou výhodné sloučeniny vybrané z následuj ící skupiny :
4-hydroxy-3-[(4-(5-karboxypyridin-2-yl)thio-6-(3-(1methyl) imidazolin-2-yl) f enoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy] • · • 9 ·« « · ·
9 ·· » · ·
9 9
9 9 « benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(5-ethoxykarbonylpyridin-2-yl)thio-6(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(l-methyl-5-karboxyimidazol-2-yl)thio6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[ (4- (l-methyl-5-methoxykarbonylimidazol-2yl)thio-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(5-hydroxy-6-karboxy-l,2,4-triazol-3yl)thio-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[ (4-(5-hydroxy-6-ethoxykarbonyl-l,2,4triazol-3-yl)thio-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[ (4-(5-karboxypyrimidin-2-yl)thio-6-(3(1-methyl) imidazolin-2 i yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(5-ethoxykarbonylpyrimidin-2-yl)thio6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-amino-5-karboxypyrimidin-2-yl)thio-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-amino-5-ethoxykarbonylpyrimidin-2yl)thio-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[ (4- (4-hydroxy-5-karboxypyrimidin-2-yl)thio-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yi)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin, a
4-hydroxy-3-[(4-(4-hydroxy-5-ethoxykarbonylpyrimidin2-yl)thio-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5• · · • · · · » · · · · > · · «· · difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin.
Nejvýhodnějšími sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou následující látky:
4-hydroxy-3-[(4-(2-methoxykarbonylfenyl)thio-6-(3-(1methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl) oxy] benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(methoxykarbonylmethyl)thio-6-(3-(1methyl) imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy ] benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxyfenyl)thio-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl) oxy ] benzamidin, a
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxymethyl)thio-6-(3-(1methyl) imidazoliii-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy]benzamidin.
Pro jednoduchost je v následujícím popisu ilustrován postup přípravy sloučenin podle vynálezu na postupu přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém :
A znamená -N=;
Z a Z znamenají každý -0- ,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2, a
R2 znamená skupinu -S(0)n-(C(R12)(R13)jp-R1^ (ve které nap jsou oba 0) , a
R1^ znamená fenylovou skupinu substituovanou R11, přičemž R11 má stejný význam jako bylo uvedeno shora v části podstaty vynálezu. Ovšem v této souvislosti je třeba poznamenat, že pro přípravu obdobných dalších sloučenin podle vynálezu obecného vzorce (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) a (VII) je možno použít podobných syntetických postupů. Rovněž je třeba poznamenat, že v následujícím popisu jsou •·· ·····♦ » · · · · • · «· ♦ možné pouze takové kombinace substituentů a/nebo proměnných (to znamená například R a R ) ve znázorněných obecných vzorcích, jestliže tyto kombinace poskytují stabilní sloučeniny.
A. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (Ia)
Sloučeniny obecného vzorce (Ia), ve kterém :
A znamená -N=;
2
Z a Z znamenaj i každý -O- ,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2, a
R7 znamená skupinu -S(0)n-(C(R12)(R13))p-R16 (ve které nap jsou oba 0), a
Rlť> znamená fenylovou skupinu substituovanou R11, přičemž R11 má stejný význam jako bylo uvedeno shora v části podstaty vynálezu, je možno připravit postupem ilustrovaným níže v reakčním schématu, přičemž každý substituent X znamená nezávisle na sobě halogen, a R1, R3, R4, R5, R6 a R11 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v části podstaty vynálezu.
I
Uvedené merkaptoslóučeniny obecného vzorce (B) představuj i komerčně běžně na trhu dostupné látky, které j e možno získat například od firem Aldrich Chemical Co., Sigma Chemical Co. , nebo od firmy ICN Biomedicals, lne. , nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami běžně známými pro odborníky pracující v daném oboru. Kromě toho další sloučeniny obsahující síru, například sloučeniny obecného vzorce :
HS(O) -(C(R9)(R10)) -R11 ve kterém n je 0 a m je 1 až 4, nebo sloučeniny obecného vzorce :
HS(0)n-(C(R12)(R13))p-R16 ve kterém n je 0 a a je 0 až 4, přičemž R9, R1®, R11, R12 a R13 mají stejný význam jako bylo definováno v části podstaty vynálezu, jsou rovněž snadno komerčně dostupné, například od firem Aldrich Chemical Co. , Maybridge Co. , a Jannsen Co. , nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami, které jsou pro odborníky pracuj íeí v daném oboru všeobecně známé, přičemž tyto sloučeniny tyto sloučeniny je možno podobným způsobem použít ve výše uvedeném reakčním schématu místo sloučenin obecného vzorce (B) k přípravě odpovídajících sloučenin podle vynálezu, ve kterých R představuje skupinu
-S(0)n-(C(R9)(R1®))m-R11 (ve které n je 0 a m je 1 až 4), nebo skupinu -S(0)n-(C(R12)(R13))p-R1^ (ve které n je 0 a £ je 0 až 4), přičemž každý ze substituentů R9, R1®, R11, R12, R13 a R1^ mají stejný význam jako bylo definováno výše v části podstaty vynálezu. Tyto sloučeniny obecného vzorce (A), (D) a (F) jsou běžně komerčně dostupné, přičemž je možno je na trhu získat například od firmy Aldrich Chemical Co., nebo je možno připravit metodami, které jsou ·· ft • · ·· ft · · · *·· ftftftft • ftftft · ftftft · ftft · • · · · · · ···«·· ftftft ftftft • •••ftftft · ft • ft · · · · · ftft ftft odborníkům pracujícím v daném oboru všeobecně známé.
Obecně je možno uvést, že sloučeniny obecného vzorce (Ia) je možno připravit tak, že se nejdříve zpracuje sloučenina obecného vzorce (A) sloučeninou obecného vzorce (B) v aprotickém rozpouštědle', jako je například DMSO, v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, přičemž toto zpracovávání probíhá při teplotě pohybující se v rozmezí od -20 °C do 50 C, ve výhodném provedení při teplotě okolí, po dobu asi 20 až 40 hodin. Takto získaná sloučenina se potom oddělí z reakční směsi standardními metodami, běžně používanými v tomto oboru, jako je například extrakce, filtrace a odstranění rozpouštědla ve vakuu.
Takto získaná výsledná sloučenina obecného vzorce (C) v aprotickém rozpouštědle, například v acetonitrilu, se potom zpracuje ekvimolárním množstvím sloučeniny obecného vzorce (D) v přítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan česný, přičemž toto zpracovávání probíhá při teplotě v rozmezí od asi 20 °C do asi 120 °C, ve výhodném provedení při teplotě okolí, po dobu dostatečnou k úplnému dokončení této požadované reakce, což je možno monitorovat chromatografickou metodou v tenké vrstvě (TLC-metoda). Takto získaná sloučenina obecného vzorce (E) se potom oddělí z reakční směsi standardními metodami, běžně používanými v tomto oboru, jako je například extrakce, odstranění rozpouštědla ve vakuu a mžiková chromatografie.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce (E) v aprotickém rozpouštědle, jako je například DMSQ, se potom zpracuje ekvimolárním množstvím sloučeniny obecného vzorce (F) v přítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan česný, přičemž toto zpracovávání se provádí při teplotě ·· ·· pohybující se v rozmezí od asi 20 °C do asi 120 °C, ve výhodném provedení při teplotě asi 35 °C, po dobu dostatečnou k úplnému dokončení požadované reakce, například po dobu asi 13 hodin. Tato reakční směs se potom ochladí na teplotu okolí, přičemž se sloučenina obecného vzorce (G) oddělí z reakční směsi standardními metodami, běžně používanými v tomto oboru, jako je například extrakce, odstranění rozpouštědla ve vakuu a mžiková chromatografie.
Tato sloučenina obecného vzorce (G) se potom rozpustí v bezvodém alkanolu, ve výhodném provedení se použije ethanol, a potom se do tohoto roztoku přidá bezvodá minerální kyselina, ve výhodném provedení kyselina chlorovodíková, přičemž tento přídavek se provádí po dobu dostatečnou k inkorporování této kyseliny do roztoku za současného udržování reakční teploty na asi -78 °C. Po dokončení tohoto vpravení kyseliny se použitá reakční nádoba utěsní a reakční směs se ponechá ohřát na teplotu okolí, načež se promíchává po dobu 12 až 24 hodin, výhodně po dobu asi 16 hodin. Použité rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a získaný výsledný zbytek se rozpustí v čerstvém bezvodém alkanolu, ve výhodném provedení se použije ethanol, a potom se tato reakční směs zpracuje bezvodým amoniakem (plynným) při teplotě pohybuj ící se mezi teplotou okolí a teplotou asi 100 °C, přičemž toto zpracovávání probíhá po dobu asi 1 hodiny až asi 48 hodin, ve výhodném provedení při teplotě asi 60 °C po dobu asi 2 hodin. Tato sloučenina obecného vzorce“(Ia) se potom oddělí od reakční směsi standardními oddělovacími metodami, běžně používanými v tomto oboru, jako je odstranění rozpouštědla ve vakuu a čištění vysokoúčinnou kapalinovou chromatografickou metodou.
44' ·· 4 ·· 4*
-- φ······ 4 · · 4
- 44 44 44449 4 44
4444499 9 9
V alternativním provedení je možno místo zpracovávání výsledného výše uvedeného zbytku bezvodým amoniakem (v plynném stavu) tento výsledný zbytek zpracovat 12 sloučeninou obecného vzorce NH2OR , přičemž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce (Ia), ve které R znamená skupinu -C(NH)N(H)OR^2.
Kromě toho je možno sloučeninu obecného vzorce (Ia) zpracovat standardními transesterifikačními metodami za 12 12 použití alkoholů obecného vzorce R OH, ve kterém R znamená arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) přičemž se získají sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R případně znamená substituovanou arylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce (Ia), ve kterých R znamená skupinu -C(NH)NH2 nebo -C(NH)N(H)OR^2 se připraví z odpovídajících kyano-sloučenin podobným způsobem, jako bylo uvedeno výše v případě sloučeniny obecného vzorce (G) .
Kromě toho je možno sloučeninu obecného vzorce (Ia), ve které substituenty R^, R3, R4, R3, R^, R^, R1* nebo R1^ obsahují skupinu -C(O)N(R12)R13 nebo skupinu’-C(O)OR12 (ve kterých každý ze substituentů R nebo R nezávisle na sobe představuje alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou aralkylovou skupinu) hydrolyzovat za acidických podmínek, přičemž se připraví odpovídající sloučeniny podle předmětného vynálezu, ·· ·· ve kterých substituenty R1, R3, R4, R3, R^, R9, R11 nebo R1^ obsahují skupinu -C(O)OH.
Kromě toho je možno sloučeniny obecného vzorce (Ia), ve kterých substituenty R1, R3, R4, R3, R^, R9, R11 nebo R1^ obsahují skupinu -C(O)OR9, ve které R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou aralkylovou skupinu, amidovat za standardních amidačních podmínek, přičemž se získají odpovídající sloučeniny obecného vzorce (Ia), ve kterých substituenty R1, R3, R4, R3, R^, R9, R11 nebo R1^ obsahují skupinu -CÍOjřŘR^R1®, ve které R9 a R1® znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou aralkylovou skupinu.
Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce (Ia) , ve kterých substituenty R1, R3, R4, R3, R^,
R , R , R nebo R obsahují nitroskupinu, je možno redukovat za standardních podmínek, přičemž se získají odpovídající sloučeniny obecného vzorce (Ia), ve kterých substituenty R1, R3, R4, R5, R6, R9, R12, R13 nebo R15 obsahují aminoskupinu, kterou je možno zpracovat vhodným alkylačním činidlem (nebo alkylačními činidly) nebo acylačním činidlem (nebo acylačními činidly),·přičemž se získají odpovídající sloučeniny obecného vzorce (Ia), ve kterém substituenty R1, R3, R4, R3, R^, R9, R12, R13 nebo R13 obsahují skupinu -N(R12)R13 nebo -N(R12)C(O)R13, ve kterých každý ze substituentů R a R nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou aralkylovou skupinu.
• · ·· ··
Sloučeniny obecného vzorce (Ia) je možno dále zpracovat vhodným halogenidem kyseliny, ve výhodném provedení chloridem kyseliny, nebo vhodným anhydridem kyseliny nebo jinou ekvivalentní sloučeninou,přičemž se získají sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R představuje -C(NH)N(H)C(O)R12, ve které R12 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, případně substituovanou arylovou skupinu nebo případně substituovanou aralkylovou skupinu.
V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného vzorce (Ia) dále zpracovávat karbamoylchloridy nebo jejich ekvivalenty, přičemž se získají sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R2 znamená skupinu -C(NH)N(H)C(O)OR12, ve které R12 má stejný význam jako bylo uvedeno výše v části podstaty vynálezu.
V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného vzorce (Ia) dále zpracovat sloučeninami obecného vzorce R^^-S(O)2imidazol (ve které R13 má stejný význam jako bylo uvedeno shora v části podstaty vynálezu) v polárním rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, při teplotě okolí, přičemž se získají sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R2 znamená skupinu -C(NH)N(H)S(0)2R13·
V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného
19.
vzorce (Ia) dále zpracovat vhodným N-R· -substituovaným fenylkarbamátem v polárním rozpouštědle, ve výhodném provedení v methylenchloridu, při teplotě okolí, přičemž toto zpracovávání probíhá po dobu asi 6 hodin áž asi 24 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 12 hodin, přičemž se získají sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R2 znamená skupinu -C(NH)N(H)C(O)N(H)R12.
Kromě toho je třeba uvést, že místo sloučeniny • to to obecného vzorce (B) ve výše uvedeném reakčním schématu je možno použít sloučenin obecného vzorce :
HS(O)n-(C(R9)(R10))m-R11 ve které n je 0 a m je 1 až 4, nebo obecného vzorce
HS(O)n-(C(R12)(R13))m-R16 ve které n je 0 a p je 0 až 4, přičemž R9, R^®, R^^, R^2 a R^3 mají stejný význam jako bylo definováno shora v části podstaty vynálezu, přičemž tyto sloučeniny, které obsahují další reaktivní hydroxyskupiny nebo aminové skupiny je možno zpracovat vhodnou chránící skupinou kyslíku nebo dusíku před provedením stupně (1) a potom provést odstranění chránící skupiny vhodným způsobem, a tímto způsobem vzniknou požadované sloučeniny s volnými hydroxyskupinami nebo aminovými skupinami.
Kromě toho je možno sloučeniny obecného vzorce (Ia), které obsahují neoxidovaný atom síry, oxidovat vhodným oxidačním činidlem, přičemž se získají sloučeniny obsahující oxidovanou síru (-S(O)q-, ve které tj, je 1 nebo 2).
Příklady provedení vynálezu
V dalším budou sloučeniny podle předmětného vynálezu, postup jejich přípravy, farmaceutické prostředky, použití těchto látek, farmakologické testy a jejich výsledky podrobněji popsány s pomocí konkrétních příkladů, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
·· ·
Příprava 1
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (C)
A.
Podle tohoto provedení byl použit roztok methylesteru kyseliny thiosalicylové (v množství 1,0 gram, což je 5,9 mmolu) v suchém dimethylformamidu DMF (15 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl při teplotě 0 °C přidán pentafluorpyridin (použito 1,2 gramu, což je 7,1 mmolu) a uhličitan česný (použito 2,5 gramu, což je 7,7 mmolu). Takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 5 hodin a potom byla nalita do 100 mililitrů 0,5 M vodného roztoku hydroxidu draselného a 100 mililitrů ethylacetátu. Vodná vrstva byla oddělena a extrahována dalším podílem 100 mililitrů ethylacetátu.
Spoj ené organické extrakty byly potom promyty 0,5 M vodným roztokem hydroxidu draselného (100 mililitrů) a potom solankou (100 mililitrů), načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný
1- (2-methoxykarbonylfenyl)thio-2,3,5,6-tetraf luorpyridin ve formě krystalické pevné látky.
Výtěžek : 1,8 gramu (98 %) .
NMR (CDC13) :
8,1 (dd, 1), 7,4 (m, 1), 7,4 (tt, 1), 7,0 (d, 1),
4,0 (s, 3) ppm.
B. .....' - * · .....
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následuj icí sloučeniny obecného vzorce (C):
4-(2-karboxyfenyl)thio-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-(karboxymethyl)thio-2,3,5,6-tetrafluorpyridin, ·· ·· · • · β 4 4 β ·· 44 • β 4
0
4
44
4-(2-methoxykarbonylethyl)thio-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-(3-methoxykarbonylprop-l-yl)thio-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-(ethoxykarbonylmethyl)thio-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-(3-karboxy-3-aminoprop-l-yl)thio-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-(l-karboxy-2-aminoethyl)thio-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-(1-ethoxykarbonyl-2-aminoethyl)thio-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-(3-ethoxykarbonyl-3-aminoprop-l-yl)thio-2,3,5,6tetrafluorpyridin,
4-(3-karboxy-3-aminoprop-l-yl)thio-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-(3-karboxyprop-l-yl)thio-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-(1,2-dikarboxyethyl)thio-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-(l-karboxyethyl)thio-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-(2-karboxyethyl)thio-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-(1,1-difenyl-l-karboxymethyl)thio-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-(1,l-dimethyl-2-karboxy-2-aminoethyl)thio-2,3,5,6tetrafluorpyridin,
4-(2-karboxy-2-aminoethyl)thio-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-(2-ethoxykarbonyl-2-aminoethyl)thio-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-(2-aminokarbonyl-3-chlorfenyl)thio-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-(2-dimethylaminokarbonyl-3-chlorfenyl)thio-2,3,5,6* · i • · * • · · » • ·· • · • ft • ft ftftft ftft ftft · <· »· tetrafluorpyridin,
4- (2-aminokarbonylfenyl)thio-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-(2-dimethylaminokarbonylfenyl)thio-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-(4-(2-karboxyethyl)fenyl)thio-2,3,5,6-tetrafluorpyr idin,
4-(4-(2-ethoxykarbonylethyl)fenyl)thio-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-(4-karboxyfenyl)thio-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-(4-ethoxykarbonylfenyl)thio-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-(5-karboxypyridin-2-yl)thio-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-(5-ethoxykarbonylpyridin)thio-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-(l-methyl-5-karboxyimidazol-2-yl)thio-2,3,5,6tetrafluorpyridin,
4-(1-methyl-5-methoxykarbony1imidazol-2-yl)thi o2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-(5-hydroxy-6-karboxy-l,2,4-triazol-3-yl)thio2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-(5-hydroxy-6-ethoxykarbonyl-l,2,4-triazol-3-yl)thio-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-(5-karboxypyrimidin-2-yl)thio-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-(5-ethoxykarbonylpyrimidin-2-yl)thio-2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-(4-amino-5-karboxypyrimidin-2-yl)thio-2,3,5,6tetrafluorpyridin,
4-(4-amino-5-ethoxykarbonylpyrimidin-2-yl)thio2,3,5,6-tetrafluorpyridin,
4-(4-hydroxy-5-karboxypyrimidin-2-yl)thio-2,3,5,6·» · tetrafluorpyridin, a
4- (4-hydroxy-5-ethoxykarbonylpyrimidin-2-yl) thio2,3,5,6-tetrafluorpyridin.
Příprava 2
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (E)
A.
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku 4-(2-methoxykarbonylfenyl)thio-2,3,5,6-tetraf luorpyridinu (použito 1,8 gramu, což je 5,7 mmolu) v dimethylformamidu DMF (25 mililitrů, ke kterému byl přidán
2-benzyloxy-5-kyanofenol (použito 1,3 gramu, což je 5,8 mmolu) a uhličitan česný (v množství 2,2 gramu, což je 6,8 mmolu). Takto připravená výsledná reakční směs byla promíchávána při teplotě 40 °C po dobu 12 hodin. Tato směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a potom byla nalita do 100 mililitrů 0,5 M vodného roztoku hydroxidu draselného a 100 mililitrů ethylacetátu. Vodná vrstva byla potom oddělena a extrahována dvakrát 100 mililitrovými podíly ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly potom promyty 0,5 M vodným roztokem hydroxidu draselného (200 mililitrů) a potom solankou (200 mililitrů), načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu, čimž byla získána žlutá pevná látka. Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanů byl získán požadovaný
4-benzyloxy-3- [ (4- (2-methoxykarbonylfenyl)thio-3,5,6trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril, což je sloučenina obecného vzorce (E), ve formě bílé krystalické pevné látky. Výtěžek : 2,4 gramu (82 %).
NMR (CDC13) :
8,0 (m, 1), 7,5 (m, 2), 7,4 - 7,1 (m, 8), 6,8 (br t, 1)
5,2 (s, 2), 4,0 (s, 3) ppm.
Β.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (E):
4-benzyloxy-3-[(4-(2-karboxyfenyl)thio-3,5, 6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(karboxymethyl)thio-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(2-methoxykarbonylethyl)thio3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(3-methoxykarbonylprop-1-yl)thio3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(ethoxykarbonylmethyl)thio-3,5,6trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(3-karboxy-3-aminoprop-l-yl)thio3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(l-karboxy-2-aminoethyl)thio3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(l-ethoxykarbonyl-2-aminoethyl)thio-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(3-ethoxykarbonyl-3-aminoprop-l-yl)thio-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(3-karboxy-3-aminoprop-l-yl)thio3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(3-karboxyprop-l-yl)thio-3,5,6trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyíoxy-3-[(4-(1,2-dikarboxyethyl)thió-3,5,6trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(l-karboxyethyl)thio-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(2-karboxyethyl)thio-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril, • ·
Φ· ··
4-benzyloxy-3-[(4-(1,1-difenyl-1-karboxymethy1)thio 3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3- [ (4- (1, l-dimethyl-2-karboxy-2-aminoethyl)thio-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitrii,
4-benzyloxy-3-[(4-(2-karboxy-2-aminoethyl)thio3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(2-ethoxykarbonyl-2-aminoethyl)thio-3,5,6-trif luor pyridin-2-yl) oxy ] benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(2-aminokarbonyl-3-chlorfenyl)thio-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(2-dimethylaminokarbonyl-3-chlorfenyl)thio-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(2-aminokarbonylfenyl)thio-3,5,6trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(2-dimethylaminokarbonylfenyl)thio3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(4-(2-karboxyethyl)fenyl)thio3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(4-(2-ethoxykarbonylethyl)fenyl)thio-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(4-karboxyfenyl)thio-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(4-ethoxykarbonylfenyl)thio-3,5,6trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(5-karboxypyridin-2-yl)thio-3,5,6trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(5-ethoxykarbonylpyridin-2-yl)thio3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(l-methyl-5-karboxyimidazol-2-yl)thio-3,5,6-trif luorpyrídin-2-yl) oxy ]benzonitril,
4-benzyloxy-3- [ (4- (1-methyl-5-methoxykarbonylimidazol2-yl)thio-3,5,6-trifluorpyrídin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(5-hydroxy-6-karboxy-l,2,4-triazol65 t · ·
3-yl) thio-3,5,6-trif luorpyridin-2-yl) oxy ] benzonitrii,
4-benzyloxy-3-[ (4-(5-hydroxy-6-ethoxykařbonyl-1,2,43-yl)thio-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(5-karboxypyrimidin-2-yl)thio-3,5,6trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(5-ethoxykarbonylpyrimidin-2-yl)thio3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(4-amino-5-karboxypyrimidin-2-yl)thio-3,5,6-trif luorpyr idin-2-yl) oxy ] benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(4-amino-5-ethoxykarbonylpyrimidin2-yl)thio-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(4-hydroxy-5-karboxypyrimidin-2-yl)thio-3,5,6-trif luorpyridin-2-yl) oxy ] benzonitril, a
4-benzyloxy-3-[(4-(4-hydroxy-5-ethoxykarbonylpyrimidin-2-yl)thio-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril.
Příprava 3
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (E)
A.
Podle tohoto postupu byl použit roztok pentafluorpyridinu (použito 1,9 gramu, což je 11,2 mmolu) v acetonitrilu (25 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl přidán při teplotě 0 °C methylester kyseliny thioglykolové (1,0 mililitr, což je 11,2 mmolu) a uhličitan česný (v množství 4,4 gramu, což je 13,5 mmolu). Takto získaná výsledná reakční směs byla potom ponechána ohřát pomalu na teplotu okolí a potom byla promíchávána po dobu 16 hodin.
K takto připravené směsi byl potom přidán 2-benzyloxy-5kyanofenol (v množství 2,6 gramu, což je 11,5 mmolu) a uhličitan česný (v množství 4,4 gramu, což je 13,5 mmolu). Tato výsledná reakční směs byla potom promíchávána při
• · ·· β
teplotě 40 °C po dobu 16 hodin. Tato směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a potom byla nalita do 150 mililitrů 0,5 M vodného roztoku hydroxidu draselného a 150 mililitrů ethylacetátu. Organická vrstva byla oddělena a promyta dalšími 150 mililitry 0,5 M vodného roztoku hydroxidu draselného a potom solankou (150 mililitrů), načež byl tento podíl usušen za pomoci síranu hořečnatého, zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán žlutý olej. Tento produkt byl potom přečištěn metodou mžikové chromatografie na silikagelu, přičemž tímto shora uvedeným způsobem byl získána požadovaný 4-benzyloxy-3-[(4(methoxykarbonylmethyl) thio-3,5,6-trif luorpyridin-2-yl) I oxy]benzonitril, což je sloučenina obecného vzorce (E), ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek : 2,9 gramu (56 %) .
NMR (CDC13) :
7,5 - 7,0 (m, 8), 5,1 (s, 2), 3,8 (s, 2),
3,7 (s, 3) ppm.
Příprava 4
Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (G)
A.
Podle tohoto postupu byl použit roztok 4-benzyloxy-3[ (4-(2-methoxykarbonylfenyll)thio-3,5,6-trifluorpyridin2-yl)oxy]benzonitrilu (použit v množství 2,0 gramy, což je 3,8 mmolu) v DMSO (30 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byl potom přidán 3-((1-methyl)imidazolin-2-yl)fenol (v množství 0,68 gramu, což je 3,9 mmolu) a uhličitan česný (v množství 1,4 gramu, což je 4,3 mmolu). Takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 35 °C po dobu 12 hodin, a potom při teplotě 45 °C po dobu 4 hodin. Takto připravená reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a potom byla nalita do 150 mililitrů 0,5 M vodného roztoku hydroxidu draselného a 150 mililitrů ethylacetátu. Vodná vrstva byla potom oddělena a extrahována dalším podílem 150 mililitrů ethylacetátu. Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt 0,5 M vodným roztokem hydroxidu draselného (200 mililitrů) a potom solankou (200 mililitrů), načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný 4-benzyloxy-3[ (4- (2-methoxykarbonylf enyl) thio-6- (3- (1-methyl) imidazolin2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril, což je sloučenina obecného vzorce (G), ve formě bílé pěny.
Výtěžek : 2,2 gramu (85 %) .
NMR (CDC13) :
8,1 (br d, 1), 7,4 - 6,9 (m, 15), 5,0 (s, 2),
4,0 (s, 3), 3,9 (t, 2), 3,5 (t, 2), 2,7 (s, 3) ppm.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena i následuj ící sloučenina obecného vzorce (G):
4-benzyloxy-3-[(4-(methoxykarbonylmethyl)thio-6-(3(1- (methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy) -3,5-dif luorpyridin-2yl)oxy]benzonitril.
C. ......... - .
Podobným způsobem byly připraveny následuj ící sloučeniny obecného vzorce (G):
4-benzyloxy-3-[(4-(2-karboxyfenyl)thio-6-(3-(1(methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy) -3,5-dif luorpyridin-2-yl) - 68 oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(karboxymethyl)thio-6-(3-(1(methyl) imidazolin-2-yl) f enoxy) -3,5-difluorpyridin-2-yl) oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(2-methoxykarbonylethyl)thio-6-(3(1- (methyl) imidazolin-2-yl) f enoxy) -3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(3-methoxykarbonylprop-l-yl)thio-6(3-(1- (methyl) imidazolin-2-yl) f enoxy) -3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(ethoxykarbonylmethyl)thio-6-(3-(1(methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy) -3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(3-karboxy-3-aminoprop-l-yl)thio-6(3- (1- (methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy) -3,5-dif luorpyridin-2yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(l-karboxy-2-aminoethyl)thio-6-(3(1- (methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy) -3,5-dif luorpyridin-2yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(l-ethoxykarbonyl-2-aminoethyl)thio6-(3-(1-(methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(3-ethoxykarbonyl-3-aminoprop-l-yl)thio-6-(3-(1-(methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(3-karboxy-3-aminoprop-l-yl)thio-6(3-(1-(methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(3-karboxyprop-l-yl)thio-6-(3-(1(methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy) -3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(1,2-dikarboxyethyl)thio-6-(3-(1(methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy) -3,5-dif luorpyridin-2-yl) 49 ·4 49
oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(1-karboxyethyl)thio-6-(3-(1(methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy) -3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy]benzonitrii,
4-benzyloxy-3-[(4-(2-karboxyethyl)thio-6-(3-(1(methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy) -3,5-dif luorpyridin-2yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(1,1-difenyl-1-karboxymethyl)thio6-(3-(1-(methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(1,l-dimethyl-2-karboxy-2-aminoethyl) thio-6 - (3-(1- (methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy) -3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(2-karboxy-2-aminoethyl)thio-6-(3(1- (methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy) -3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(2-ethoxykarbonyl-2-aminoethyl)thio-6-(3-(1-(methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(2-aminokarbonyl-3-chlorfenyl)thio-6-(3-(1-(methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin- 2-yl) oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(2-dimethylaminokarbonyl-3-chlorfenyl) thio-6- (3- (1- (methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy) -3,5difluorpyridin-2-yl)óxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(2-aminokarbonylfenyl)thio-6-(3(1- (methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy) -3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(2-dimethylaminokarbonylfenyl)thio6-(3-(1-(methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(4-(2-karboxyethyl)fenyl)thio-6-(3(1— (methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy) -3,5-dif luorpyridin-299 99 9 ·· 99 · to · « toto · • · · · · · · to· · • 9 9 · toto·· · «·· ··· to · · · ·· ·· to* · ·· toto yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(4-(2-ethoxykarbonylethyl)fenyl)thio-6- (3- (1- (methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy) -3,5-dif luorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3- [ (4- (4-karboxyfenyl)thio-6- (3- (1(methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy) -3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(4-ethoxykarbonylfenyl)thio-6-(3(1- (methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy) -3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(5-karboxypyridin-2-yl) thio-6(3-(1- (methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy) -3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(5-ethoxykarbonylpyridin-2-yl)thio6-(3-(1-(methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(l-methyl-5-karboxyimidazol-2-yl)thio-6 - (3-(1- (methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy) -3,5-dif luorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(l-methyl-5-methoxykarbonylimidazol2- yl) thio-6 - (3- (1- (methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy) - 3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(5-hydroxy-6-karboxy-l,2,4-triazol3- yl) thio-6- (3- (1- (methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy) -3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(5-hydroxy-6-ethoxykarbonyl-l,2,4triazol-3-yl)thio-6- (3-(1-(methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy)3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(5-karboxypyrimidin-2-yl)thio-6-(3(1- (methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy) -3,5-dif luorpyridin-2yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(5-ethoxykarbonylpyrimidin-2-yl)thio-6- (3- (1- (methyl) imidazolin-2-yl)fenoxy) -3,5-difluor- 71 pyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(4-amino-5-karboxypyrimidin-2-yl)thio-6- (3- (1- (methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy) -3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3- [ (4- (4-amino-5-ethoxykarbonylpyrimidin2-yl) thio-6 - (3-(1- (methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy) -3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3- [ (4- (4-hydroxy-5-karboxypyrimidin-2-yl) thio-6-(3-(1-(methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy)-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril, a
4-benzyloxy-3-[(4-(4-hydroxy-5-ethoxykarbonylpyrimidin-2-yl)thio-6-(3-(1-(methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy)3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzonitril.
Příklad 1
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (I).
A.
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící 4-benzyloxy-3- [ (4- (2-methoxykarbonylfenyl) thio-6- (3-(1methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy]benzonitril (v množství 0,85 gramu, což je 1,3 mmolu) v absolutním ethanolu (25 mililitrů), přičemž tento roztok byl ochlazen na teplotu -78 eC a potom byl tímto roztokem probubláván plynný chlorovodík po dobu 15 minut. Reakční nádoba byla potom utěsněna a výsledná reakční směs byla promíchávána při teplotě okolí po dobu 15 hodin, načež byla zkoncentrována a všechny těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu bez zahřívání a tímto způsobem byla získána pevná bílá pěna. Tato pěna byla potom rozpuštěna v absolutním ethanolu (20 mililitrů) a potom byl tento produkt ochlazen na teplotu -78 °C, načež byl touto směsí probubláván plynný amoniak po dobu 5 minut. Reakční nádoba byla potom utěsněna a výsledná
reakční směs byla promíchávána při teplotě 55 °C. Po 2,5 hodině byla tato směs ochlazena na teplotu okolí a potom byla zkoncentrována ve vakuu. Takto získaný produkt byl potom přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií HPLC v koloně C18 Dynamax, přičemž bylo použito gradientově eluce pomocí 30-40 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové, a tímto shora uvedeným postupem byl připraven 4-hydroxy-3-[(4-(2-methoxykarbonylfenyl)thio6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou, což je sloučenina obecného vzorce (I), a takto získaný produkt byl ve formě bílé pevné látky.
NMR (DMSO-d6)/TFA) :
10,3 (s, 1), 9,0
7,7 - 7,3 (m, 8),
4,1 - 3,8 (m, 4), (br s, 2), 8,8 (br s, 2), 8,0 (dd, 1),
7,2 (d, 1), 7,0 (d, 1),
3,9 (m, 3), 2,9 (s, 3) ppm.
B.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následuj ící sloučenina obecného vzorce I :
4-hydroxy-3-[(4-(methoxykarbonylmethyl)thio-6(3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin2-yl)oxy]benzamidin ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou, přičemž produkt byl ve formě bílé pevné látky.
NMR (DMSO-d6)/TFA) :
10,2 (s, 1), 9,0 (br s, 2),
7,6 - 7,3 (m, 6), 7,0 (d, 1),
4.1 (q, 2), 4,1 - 3,8 (m, 4),
1.2 (t, 3) ppm.
8,8 (br s, 2) , 4,1 (br s, 2) , 3,0 (s, 3), • ·
C.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce (I):
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxyfenyl)thio-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy] benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(karboxymethyl)thio-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy] benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-methoxykarbonylethyl)thio-6-(3(1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[ (4-(3-methoxykarbonylprop-l-yl)thio-6(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(ethoxykarbonylmethyl)thio-6-(3-(1methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl) oxy] benzamidin,
4-hydroxy-3- [ (4- (3-karboxy-3-aminoprop-l-yl) thio-6-, (3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxy-2-aminoethyl)thio-6-(3(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(1-ethoxykarbony1-2-aminoethy1)thio6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(3-ethoxykarbonyl-3-aminoprop-l-yl)thio-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[ (4-(3-karboxy-3-aminoprop-l-yl)thio-6(3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-274
yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxyprop-l-yl)thio-6-(3-(1methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl) oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(1,2-dikarboxyethyl)thio-6-(3-(1methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl) oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(1-karboxyethyl)thio-6-(3-(1methyl) imidazolin-2-ýl)fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxyethyl)thio-6-(3-(1methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxyjbenzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(1,1-difenyl-1-karboxymethyl)thio6- (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxyjbenzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(1,1-dimethyl-2-karboxy-2-aminoethyl) thio-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxy-2-aminoethyl)thio-6-(3(1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxyjbenzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-ethoxykarbonyl-2-aminoethyl)thio6- (3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxyjbenzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-aminokarbonyl-3-chlorfenyl)thio6- (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-dimethylaminokarbonyl-3-chlorfenyl)thio-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxyjbenzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-aminokarbonylfenyl)thio-6-(3-(1methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy] 75 benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-dimethylaminokarbonylfenyl)thio6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-(2-karboxyethyl)fenyl)thio-6-(3(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-(2-ethoxykarbonylethyl)fenyl)thio6- (3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-karboxyfenyl)thio-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy] benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-ethoxykarbonylfenyl)thio-6-(3-(1methyl) imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(5-karboxypyridin-2-yl)thio-6-(3-(1methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(5-ethoxykarbonylpyridin-2-yl)thio-6(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(l-methyl-5-karboxyimidazol-2-yl)thio-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin- 2-yl) oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(l-methyl-5-methoxykarbonylimidazol2- yl)thio-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(5-hydroxy-6-karboxy-l,2,4-triazol3- yl) thio-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(5-hydroxy-6-ethoxykarbonyl-l,2,4tr iazol-3-yl)thio-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy• · ·· ·· · ·· ·· ► · · · • · · • · · · · ·
3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(5-karboxypyrimidin-2-yl)thio-6-(3(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(5-ethoxykarbonylpyrimidin-2-yl)thio-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-amino-5-karboxypyrimidin-2-yl)thio-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-amino-5-ethoxykarbonylpyrimidin2-yl)thio-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-hydroxy-5-karboxypyrimidin-2yl)thio-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin, a
4-hydroxy-3-[(4-(4-hydroxy-5-ethoxykarbonylpyrimidin-2-yl)thio-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin.
D.
Sloučeniny připravené shora uvedeným postupem byly oxidovány vhodným oxidačním činidlem, přičemž byly získány následuj ící sloučeniny :
4-hydroxy-3-[(4-(methoxykarbonylmethyl)sulfinyl6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-methoxykarbonylfenyl)sulfinyl6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin- 2 -yl) oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxyfenyl)sulfinyl-6-(3-(1methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) ·· ► 4 • · oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(karboxymethyl)sulfinyl-6-(3-(1methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-methoxykarbonylethyl)sulfinyl-6(3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(3-methoxykarbonylprop-l-yl)sulfinyl-6- (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(ethoxykarbonylmethyl)sulfinyl-6(3- (1-methyl) imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxy-3-aminoprop-l-yl)sulfinyl-6- (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxy-2-aminoethyl)sulfinyl6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl-2-aminoethyl)sulfinyl-6- (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(3-ethoxykarbonyl-3-aminoprop-1-yl)sulfinyl-6- (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxy-3-aminoprop-l-yl)sulfinyl-6- (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxyprop-l-yl)sulfinyl-6(3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(1,2-dikarboxyethyl)sulfinyl-6(3- (1-methyl) imidaižolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin- 78 » « · « ·· · ·
2-yl)oxyIbenzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(1-karboxyethyl)sulfinyl-6-(3-(1methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxyethyl)sulfinyl-6-(3-(1methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(1,1-difenyl-l-karboxymethyl)sulf inyl-6- (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(1,l-dimethyl-2-karboxy-2-aminoethyl) sulf inyl - 6- (3 - (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxy-2-aminoethyl)sulfinyl6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxyIbenzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-ethoxykarbonyl-2-aminoethyl)sulf inyl-6- (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-aminokarbonyl-3-chlorfenyl)sulf inyl-6 - (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-dimethylaminokarbonyl-3-chlorfenyl) sulf inyl-6 - (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-aminokarbonylfenyl)sulfinyl-6(3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-dimethylaminokarbonylfenyl)sulf inyl-6- (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-(2-karboxyethyl)fenyl)sulfinyl6- (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-dif luorpyridin79
Φ» φ* <· · ·· ·Φ «•φ1· φφφ ΦΦ·· ···· ···· φ · φ · • · φ · φ φ · φφφ* · ·#· ΦΦ· β β β © β e e · <
·· »· ·· · >» ··
2-yl)oxylbenzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-(2-ethoxykarbonylethyl)fenyl)sulfinyl-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxylbenzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-karboxyfenyl)sulfinyl-6-(3-(1methyl) imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-dif luorpyr idin-2-yl) oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-ethoxykarbonylfenyl)sulfinyl-6(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(5-karboxypyridin-2-yl)sulfinyl-6(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxylbenzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(5-ethoxykarbonylpyridin-2-yl)sulfinyl-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,.5-difluorpyridin-2-yl)oxylbenzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(l-methyl-5-karboxyimidazol-2-yl)sulfinyl-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxylbenzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(1-methyl-5-methoxykarbonylimidazol2- yl)sulfinyl-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxylbenzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(5-hydroxy-6-karboxy-l,2,4-triazol3- yl)sulfinyl-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(5-hydroxy-6-ethoxykarbonyl-l,2,4triazol-3-yl)sulfinyl-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(5-karboxypyrimidin-2-yl)sulfinyl-6(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(5-ethoxykarbonylpyrimidin-2-yl)sulfinyl-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-amino-5-karboxypyrimidin-2-yl)sulf inyl-6- (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-amino-5-ethoxykarbonylpyrimidin2-yl) sulfinyl-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-hydroxy-5-karboxypyrimidin-2-yl)sulf inyl-6 - (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-hydroxy-5-ethoxykarbonylpyrimidin2-yl) sulf inyl-6- (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(methoxykarbonylmethyl)sulfonyl-6-(3(1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-methoxykarbonylfenyl)sulfonyl-6(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difiuorpyridin-2y1)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxyfenyl)sulfonyl-6-(3-(1methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy] benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(karboxymethyl)sulfonyl-6-(3-(1methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-methoxykarbonylethyl)sulfonyl-6(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(3-methoxykarbonylprop-l-yl)sulfonyl6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(ethoxykarbonylmethyl)sulfonyl-6-(3(1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) - 81 oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxy-3-aminoprop-l-yl)sulfonyΙό- (3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2* yl)oxy]benzamidin, r 4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxy-2-aminoethyl)sulfonyl-6* (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(1-ethoxykarbonyl-2-aminoethyl)sulf onyl-6- (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(3-ethoxykarbonyl-3-aminoprop-1-yl)sulfonyl-6- (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxy-3-aminoprop-l-yl)sulfonyl6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxyprop-l-yl)sulfonyl-6-(3-(1methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy] benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(1,2-dikarboxyethyl)sulfonyl-6-(3-(1methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy] benzamidin, ►- 4-hydroxy-3-[ (4-(1-karboxyethyl) sulf onyl-6-(3-(1methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) ► oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxyethyl)sulfonyl-6-(3-(1methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(1,1-difenyl-1-karboxymethyl)sulfonyl-6- (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[ (4-(1,1-dimethyl-2-karboxy-2-aminoethyl) sulfonyl-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5• · ·· ·« • · 4 · • · · · • · · · · · • β ®· · · difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[ (4-(2-karboxy-2-aminoethyl)sulfonyl6- (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-ethoxykarbonyl-2-aminoethyl)sulf onyl-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-aminokarbonyl-3-chlorfenyl)sulf onyl-6- (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-dimethylaminokarbonyl-3-chlorfenyl) sulf onyl-6- (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-aminokarbonylfenyl)sulfonyl-6(3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-dimethylaminokarbonylfenyl)sulf onyl-6- (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-di-. fluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-(2-karboxyethyl)fenyl)sulfonyl6- (3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-(2-ethoxykarbonylethyl)fenyl)sulf onyl-6- (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-karboxyfenyl)sulfonyl-6-(3-(1methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-ethoxykarbonylfenyl)sulfonyl-6(3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(5-karboxypyridin-2-yl)sulfonyl-6(3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-283 yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(5-ethoxykarbonylpyridin-2-yl)sulfonyl-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(l-methyl-5-karboxyimidazol-2-yl)sulfonyl-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(l-methyl-5-methoxykarbonylimidazol2- yl)sulfonyl-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(5-hydroxy-6-karboxy-l,2,4-triazol3- yl)sulfonyl-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(5-hydroxy-6-ethoxykarbonyl-l,2,4triazol-3-yl) sulfonyl-6- (3- (l-methyl)imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy] benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(5-karboxypyrimidin-2-yl)sulfonyl6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difiuorpyridin2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(5-ethoxykarbonylpyrimidin-2-yl)sulfonyl-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-amino-5-karboxypyrimidin-2-yl)sulfonyl-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-amino-5-ethoxykarbonylpyrimidin2-yl)sulfonyl-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-hydroxy-5-karboxypyrimidin-2-yl)sulfonyl-6- (3- (l-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin, a
4-hydroxy-3-[(4-(4-hydroxy-5-ethoxykarbonylpyrimidin2-yl)sulfonyl-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-di• · « 4 • · • · · · fluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin.
Příklad 2
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativních farmaceutických prostředků pro perorální podávání, které obsahuj i sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 4-hydroxy-3-[(4-(2methoxykarbonylfenyl)thio-6- (3- (1-methyl) imidazolin2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin.
(A)
| Složky | % hmot/hmot |
| sloučenina podle vynálezu | 20,0 % |
| laktóza | 79,5% |
| stearát hořečnatý | 0,5 % |
Výše uvedené složky byly smíchány a vloženy do želatinových kapslí s pevným obalem, přičemž každá tato kapsle obsahovala 100 miligramů uvedené směsi.
(B)
| Složky | % hmot/hmot |
| sloučenina podle vynálezu | 20,0 % |
| stearát hořečnatý | 0,9 % |
| škrob | 8,6 % |
| laktóza | 69,6 % |
| PVP (polyvinylpyrrolidin) | 0,9 % |
Výše uvedené složky byly s vyj imkou stearátu hořečnatého spojeny a granulovány za použití vody jako granulační kapaliny. Takto získaný přípravek byl potom usušen, smíchán se stearátem hořečnatým a zformován do formy tablet ve vhodném tabletovacím zařízení.
(C)
Složky
| sloučenina podle vynálezu | 0,1 gramu |
| propylenglykol | 20,0 gramů |
| polyethylenglykol 400 | 20,0 gramů |
| polysorbát 80 | 1,0 gram |
voda doplněk do 100 mililitrů
Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v propylenglykolu, polyethylenglykolu 400 a polysorbátu 80. Potom bylo přidáno dostatečné množství vody za současného míchání, čímž bylo získáno 100 mililitrů roztoku, který byl zfiltrován a dávkován do lahviček.
(D)
| Složky | % hmot/hmot |
| sloučenina podle vynálezu | 20,0 % |
| podzemnicový olej | 78,0 % |
| Spán 60 | 2,0% |
Tyto výše uvedené složky byly roztaveny, smíchány a plněny do měkkých elastických kapslí.
(E)
Složky % hmot/hmot sloučenina podle vynálezu 1,0 % methyl nebo karboxymethylcelulóza 2,0 %
0,9 %-ní slaný roztok doplněk do 100 mililitrů
Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v roztoku celulózy a slaném roztoku, tento roztok byl zfiltrován a plněn do lahviček k použití.
Příklad 3
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku pro parenterální podávání, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například ·· ftft ftftft ft ftft ft · · · • · ftft · · · · • ftft ftftft ftftftft • ftftft ftft · • · ftft ftft · ftft
4-hydroxy-3- [ (4- (2-methoxykarbonylfenyl) thio-6- (3- (1methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3, 5-difluorpyridin-2-yl) oxy]benzamidin.
| Složky | |
| sloučenina podle vynálezu | 0,02 gramu |
| propylenglykol | 20,0 gramů |
| polyethylenglykol 400 | 20,0 gramů |
| polysorbát 80 | -1,0 gram |
| 0,9 %-ní slaný roztok doplněk | do 100 mililitrů |
Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v propylenglykolu, polyethylenglykolu 400 a polysorbátu 80. Potom bylo za míchání přidáno dostatečné množství
0,9 %-ního slaného roztoku, tak aby bylo získáno 100 mililitrů I.V. roztoku, který byl zfiltrován za použití 0,2 μ membránového filtru a potom byl tento roztok plněn za sterilních podmínek.
Příklad 4
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku ve formě čípku, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 4-hydroxy-3-[(4-(2-methoxykarbonylfenyl)thio-6- (3- (l-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin.
·· 99 • · ·' · · · * • · · · · · • · · · · · · • ·9·· · ··· ···
9 · φ ·« r 99 ·«
| Složky | % hmot/hmot |
| sloučenina podle vynálezu | 1,0 % |
| polyethylenglykol 1000 | 74,5% |
| polyethylenglykol 4000 | 24,5% |
Jednotlivé složky byly společně roztaveny a smíchány na parní lázni, načež byly nality do forem, přičemž v každé formě bylo obsaženo celkově 2,5 gramu tohoto prostředku.
Příklad 5
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku vhodného pro insufláci, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 4-hydroxy-3-[(4(2-methoxykarbonylfěnyl) thio-6- (3- (l-methyl) imidazolin2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin.
Složky % hmot/hmot mikronizovaná sloučenina podle vynálezu 1,0 % mikronizovaná laktóza 99,0 %
Uvedené složky byly rozemlety, smíchány a naplněny do insuflátoru, který byl vybaven dávkovači pumpičkou.
· ·
0» ·
Příklad 6
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku ve formě pro rozprašovač, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 4-hydroxy-3-[(4(2-methoxykarbonylfenyl) thio-6- (3- (1-methyl) imidazolin2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy ] benzamidin.
| Složky | % hmot/hmot |
| sloučenina podle vynálezu | 0,005 % |
| voda | 89,995 % |
| ethanol | 10,000 % |
Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v ethanolu a smíchána s vodou. Tato formulace byla potom naplněna do nebulizéru vybaveného dávkovači pumpičkou.
Přiklad 7
V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku v aerosolové formě, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například 4-hydroxy-3-[(4(2-methoxykarbonylf enyl) thio-6- (3- (1-methyl) imidazolin2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin.
· · * · · · · *·· ··· ···
| Složky | % hmot/hmot |
| sloučenina podle vynálezu | 0,10 % |
| Propelant 11/12 | 98,90 % |
| kyselina olejová | 1,00 % |
na faktor Xa, trombin a aktivátor tkáňového
Sloučenina podle předmětného vynálezu byla dispergována v kyselině olejové a propelantech. Takto získaná výsledná směs byla potom nalita do zásobníku pro aerosol, který byl vybaven odměřovacím ventilem.
Příklad Test ín vitro plasminogenu.
V tomto podle předmětného vynálezu vůči faktoru Xa, trombinu, a aktivátoru tkáňového plasminogenu. Tyto aktivity je možno stanovit jako počáteční rozsah rozštěpení peptidu p-nitroanilidu tímto enzymem. Produkt tohoto štěpení, p-nitroanilin, absorbuje při 405 nm a molárním extinkčním koeficientu 9920 M-1cm-1.
Reakční látky a roztoky :
Dimethylsulfoxid (DMSO) (o kvalitě analyzované metodou podle Bakera).
Testovací pufr :
mM Tris HC1, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl2, a 0,1 % polyethylenglykol 6000, pH 7,5.
• 4 • 4 4
4«
Enzymy (Enzyme Research Lab.) :
1. Zásobní roztok lidského faktoru Xa : 0,281 mg/ml v testovacím pufru, skladováno při teplotě -80 °C (pracovní roztok (2X) : 106 ng/ml nebo 2 nM v testovacím pufru, připraven před použitím).
2. Zásobní roztok lidského trombinu : skladováno při teplotě -80 °C (pracovní roztok (2X) : 1200 ng/ml nebo 40 nM v testovacím pufru, připraven před použitím).
3. Lidský tkáňový plasminogenový aktivátor (tPA) (dva řetězce, Sigma) zásobní roztok : 1 mg/ml, skladováno při teplotě -80 °C (pracovní roztok (2X) : 1361 ng/ml v testovacím pufru, připraven před použitím).
Chromogenní substráty (Pharmacia Hepar Inc.) :
1. S2222 (FXa test) zásobní roztok : 6 mM v dH2O, skladováno při teplotě 4 °C (zásobní roztok (4X) : 656 μΜ v testovacím pufru).
2. S2302 (trombinový test) zásobní roztok : 10 mM v dH2O, skladováno při teplotě 4 °C (zásobní roztok (4X) :
1200 μ v testovacím pufru).
3. S2288 (tPA test) zásobní roztok : 10 mM v dH20, skladováno při teplotě 4 °C (pracovní roztok (4X) : 1484 μΜ v testovacím pufru).
(Všechny substrátové pracovní roztoky byly připraveny v testovacím dni 5)
Standardní zásobní roztok inhibiční sloučeniny :
mM v DMSO, skladováno při teplotě -20 °C.
Zásobní roztoky testovaných sloučenin (sloučeniny podle předmětného vynálezu) :
mM v DMSO, skladováno při teplotě -20 °C.
• ·
Testovací, postup :
Testy byly prováděny za použití 96-ti jímkových mikrotitračních plat při celkovém objemu 200 μΐ. Test byl proveden při finální koncentraci 50 mM Tris HCI, 150 mM NaCI, 2,5 mM CaCl2, 0,1 % polyethylenglykol 6000, pH 7,5, v nepřítomnosti nebo v přítomnosti standardního inhibitoru nebo testované sloučeniny a enzymu a substrátu při následujících koncentracích :
(1) 1 nM faktoru Xa a 164 μΜ S2222, (2) 20 nM trombinu a 300 μΜ S2302, a (3) 10 nM tPA a 371 μΜ S2288.
Koncentrace standardních inhibičních sloučenin při tomto testu byly v rozsahu od 5 μΜ do 0,021 μΜ v 1 až 3 zředění. Koncentrace testovaných sloučenin se při provádění těchto testů obvykle pohybovala v rozsahu od 10 μΜ do 0,041 μΜ v 1 až 3 zředění. V případě účinných testovaných sloučenin byly koncentrace, použité v případě testu na faktor Xa, dále zředěny 100-násobně (100 nM až 0,41 nM) nebo 1000-násobně (10 nM až 0,041 nM) . Všechny použité koncentrace substrátu odpovídaly jejich hodnotě Km za podmínek prováděného testu. Tyto testy byly provedeny při teplotě okolí.
V prvním stupni tohoto testu byly připraveny zásobní roztoky testované sloučeniny o koncentraci 10 mM v DMSO (v případě účinných testovaných sloučenin, 10 mM zásobní roztoky byly dále zředěny na Ó, 1 nebo Ó, 01 mM roztoky v případě testu na faktor Xa), přičemž potom následovala příprava pracovních roztoků testovaných sloučenin (4X) postupným zředěním 10 mM zásobních roztoků za použití přístroje Biomek 1000 (nebo Multiprobe 204) v hlubokých 96-ti jímkových platech následujícím způsobem :
·· #· φφ · • · φ φ φ φ φ • · φφ φ φφφ • · φ φφφ · φφφφ φ' φ · φ φ> · φ φφ φφ • φ φ φ φ φ (a) připravil se 40 μΜ pracovní roztok zředěním 10 mM zásobním roztokem 1 až 250 v testovacím pufru ve dvou stupních : 1 až 100 a 1 až 2,5;
(b) připravilo se postupně pět dalších zředění (1 : 3) tohoto 40 μΜ roztoku (600 μΐ pro každou koncentraci). V tomto testu tedy bylo použito celkem šest zředěných roztoků testované sloučeniny.
se standardní inhibiční sloučeninou (5 mM zásobní roztok) nebo DMSO (kontrolní) byly provedeny stejné stupně zředění jako je uvedeno výše pro testované sloučeniny.
V následujícím stupni tohoto testu se přenesly 50 μΐ pracovní roztoky testované sloučeniny (4X) (o koncentraci v rozsahu 40 μΜ až 0,164 μΜ) , ve dvojitém provedení, na mikrotitrační plata za použití Biomek nebo MP204). K těmto roztokům bylo potom přidáno 100 μΐ enzymového pracovního roztoku (2X) za pomoci Biomek nebo MP204). Výsledné roztoky
KitrT x r » iE«r\Tro mz i-i -i tcinl /-v 1 -í 1 Π τη i +
UZ Jf V __*” -L. VZ VVZ MIV %_/ _1_ JL. p/ w vtwizw. -i- vz mxiiui v ,
K těmto roztokům bylo potom přidáno 50 μΐ substrátového pracovního roztoku (4X) za použití Biomek nebo MP204.
Kinetické charakteristiky enzymu byly měřeny při 405 nm v 10-ti sekundových intervalech po dobu pěti minut za použití přístroje Thermomax plate reader při okolní teplotě.
Vyhodnocení testovaných sloučenin :
Enzymová rychlost byla vyhodnocena jako hodnota mOD/minutu, která byla stanovena při prvních dvou minutách měření. Hodnoty IC^q byly stanoveny aplikací těchto hodnot na log-logitovou rovnici (lineární) nebo na Morrisonovu rovnici (ne-lineární) za pomoci Excel spread-sheet. Hodnoty • ·
9
9 9
9 9 9
99999
9 9 ·· 99 •9 9 byly potom získány dělením hodnoty IC^q dvěma. Potom byly běžným rutinním způsobem vypočteny hodnoty Ki (faktor Xa) nižší než 3 nM z Morrisonovy rovnice.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu vykazovaly při provádění těchto testů schopnost inhibovat lidský faktor Xa a lidský trombin.
Příklad 9
In vivo tešt na lidskou protrombinázu
Pomocí tohoto testu byla demonstrována schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat protrombinázu. Protrombináza (PTáza) katalyzuje aktivaci protrombinu za vzniku fragmentu 1.2 plus trombinu a meizotrombinu jako meziprodukty tohoto procesu. Tento test představuje test na konečné stadium. Aktivita protrombinázy se híCli jako aktivita trombinu (jeden ť-1nebo pomoci množství vytvořeného trombinu za čas za pomoci standardní křivky trombinu (ňM versus mOD/minutu). Pro vyhodnocení IC^q (PTáza) sloučenin podle předmětného vynálezu se aktivita PTázy vyjádří trombinovou aktivitou (mOD/minutu).
Použité látky :
Enzymy :
(1) Lidský faktor Va (Haematologic Technologies Inc., Cat# HCVA-0110), pracovní roztok : 1,0 mg/mililitr v 50 % glycerolu, 2 mM CaCl2» skladováno při teplotě -20 °C.
(2) Lidský faktor Xa (Enzyme Res. Lab Cat# HFXalOll), pracovní roztok : 0,281 mg/ml v testovacím pufru (bez BSA), skladováno při teplotě -80 °C.
.¾ ·· · • · · • · · · • · ···· • · · • · « ·· (3) Lidský protrombin (FII) (Enzyme Res. Lab, Cat# HP1002), pracovní roztok : zředěný FII na 4,85 mg/mililitr v testovacím pufru (bez BSA), skladováno při teplotě -80 °C.
Fosfolipidové váčky (PCPS) :
PCPS váčky (80 % PC, 20 % PS) byly připraveny za pomoci modifikace metody uvedené v publikaci : Barenholz a kol., Biochemistry (1977), Vol. 16, str. 2806-2810.
Fosfatidylserin (Avanti Polar Lipids, lne. , Cat# 840032):
mg/mililitr v chloroformu, čištěný z mozku, skladován při teplotě -20 °C pod atmosférou dusíku nebo argonu.
Fosfatidilcholin (Avanti Polar Lipids, lne. , Cat# 850457) :
mg/mililitr v chloroformu, syntetický 16:0-18:1 palmitoyl-oleoyl, skladováno při teplotě -20 °C pod atmosférou dusíku nebo argonu.
Spectrozyme-TH (American Diagnostica lne. , Cat.# 238L, pmolů, skladováno při teplotě místnosti), pracovní roztok : Rozpuštěno 50 gmolů v 10 mililitrech dH20.
BSA (Sigma Chem Col. Cat# A-7888, Fraction V, RIA jakost).
Testovací pufr : 50 mM Tris HC1, pH 7,5, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl2, 0,1 % PEG 6000 (BDH) , 0,05 % BSA (Sigma, Fr.V, RIA jakost).
Pro j edno plato byly připraveny následuj icí pracovní roztoky :
(1) Protrombinázový komplex :
(a) 100 μΜ PCPS (27,5 μΐ PCPS zásobního roztoku (4,36 mM) zředěno na konečnou koncentraci 1200 μΐ testovacím
• ·
pufrem.
(b) 25 nM lidský faktor Va : 5,08 μΐ Va zásobního roztoku (1 mg/mililitr) byl zředěn na konečnou koncentraci 1200 μΐ testovacím pufrem.
(c) 5 pM lidský faktor Xa : byl zředěn Xa zásobní roztok (0,281 mg/mililitr) v poměru 1:1 220 000 testovacím pufrem. Připraveno přinejmenším 1200 μΐ.
Jednotlivé ekvivalentní objemy (1100 μΐ) každé komponenty byly spojeny v pořadí PCPS, faktor Va a faktor Xa. Tento podíl byl ponechán stát při teplotě okolí po dobu 5 až 10 minut a potom byl okamžitě použit, nebo byl tento podíl uchováván na ledu (před použitím byla teplota upravena na teplotu okolí).
(2) 6 μΜ lidský protrombin (FII) : zředěno 124 μΐ FII zásobního roztoku (4,85 mg/mililitr) na konečnou koncentraci 1400 μΐ testovacím pufrem.
(3) 20 mM EDTA (testovací pufr : 0,8 mililitru 0,5 M EDTA (pH 8,5) plus 19,2 mililitru testovacího pufru.
(4) 0,2 mM Spectrozyme-TH/EDTA pufr : 0,44 mililitru SPTH zásobního roztoku (5 mM) plus 10,56 mililitru 20 mM EDTA/zásobní pufr.
(5) Testované sloučeniny (sloučeniny podle předmětného vynálezu) :
Připraveny byly zásobní roztoky (5X) z 10 mM zásobního roztoku (DMSO) a řada zředěných roztoků 1:3. Sloučeniny byly testovány při 6 koncentracích dvakrát.
Podmínky testu a postup :
Protrombinázová reakce byla provedena ve finální 50 μΐ směsi obsahující PTázu (20 μΜ PCPS, 5 nM hFVa a 1 pM hFXa), 1,2 μΜ lidského faktoru II a proměnlivou koncentraci testovaných sloučenin (5 μΜ až 0,021 μΜ nebo nižší koncentrační rozsah). Tato reakce byla nastartována přídavkem PTázy a reakční směs byla inkubována po dobu 6 minut při teplotě okolí. Reakce byla potom zastavena přídavkem EDTA/pufru na konečnou koncentraci 10 mM. Aktivita trombinu (produkt) byla měřena v přítomnosti 0,1 mM Spectrozyme-TH jako substrátu při 405 nm po dobu 5 minut (10-ti sekundové intervaly) při teplotě okolí za pomoci THEROmax microplate reader.. Reakce byly provedeny na 96-jímkových mikrotitračních platech.
V prvním stupni tohoto testu bylo 10 μΐ zředěné tcstovauc sluucciíiiiy (5X) irebo pufru přidáno na plata, bylo provedeno dvojitě. Potom bylo 10 μΐ protrombinu (hFII) (5X) přidáno do každé jímky. Dalších 30 μΐ PTázy bylo přidáno do každé jímky, načež bylo provedeno míchání po dobu asi 30 sekund. Tato plata byla potom inkubována při teplotě okolí po dobu 6 minut.
V následujícím stupni bylo 50 μΐ 20 mM EDTA (v testovacím pufru) přidáno do každé jímky k zastavení reakce. Výsledné roztoky byly potom míchány po dobu asi 10 sekund. Potom bylo 100 μΐ 0,2 mM spectrozyme přidáno do každé jímky. Rychlost trombinové reakce byla potom měřena při 405 nm po dobu 5 minut (v 10-ti sekundových intervalech) za pomoci Molecular Devices microplate reader.
··
Vyhodnocení :
Rychlost trombinové reakce byla vyjádřena jako mOD/minutu, přičemž bylo použito OD odečtů během pětiminutové reakce. Hodnoty IC^q byly vypočítány za pomoci vhodného programu z log-logitové křivky.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu projevovaly schopnost inhibovat trombinázu při testování tímto shora popsaným testem.
Příklad 10
In vivo test
V následuj ícím testu byla demonstrována schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu působit jako anti-koagulační látky.
Podle tohoto testu byly použity samečkové krys (o hmotnosti 250 až 330 gramů) , kteří byly anestetizovány pentobarbitalem sodným (90 miligramů/kilogram i.p.) a připraveny k provedení chirurgického zákroku. Levá krční tepna byla kanylována pro měření krevního tlaku a rovněž pro odebírání krevních vzorků k monitorování měnící se srážlivosti (protrombinová doba (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový interval (aPTT)). Ocasní žíla byla kanylována pro účely aplikováni testovaných sloučenin (to znamená sloučenin podle předmětného vynálezu a standardních sloučenin) a tromboplastinové infuze. Potom bylo otevřeno břicho střední incizí, načež byla oddělena abdominální véna cava ve vzdálenosti 2 až 3 centimetru od renální žíly. Všechny žilní rozvětvení v tomto 2 až 3 centimetrovém segmentu abdominální vény cava byly podvázány. Po provedení ·· ·· ·· * · · · ► · · · všech těchto chirurgických zákroků byla zvířata ponechána stabilizovat před provedením experimentů. Testované sloučeniny byly podávány ve formě intravenózního bolusu (t=0). Po třech minutách (t=3) byla zahájena pětiminutová infuze tromboplastinu. Po dvou minutách infuze (t=5) byla abdominální véna cava podvázána na obou koncích, proximálním a distálním. Céva byla ponechána po dobu 60 minut, načež byly odříznuta, dále v ní byla vyříznuta štěrbina a sraženina (jestliže se zde vyskytovala) byla opatrně odstraněna a zvážena. Statistická analýza výsledků byla provedena za použití testu Vilcoxin-matched-pairs signed rank test (Vilcoxinova sériového testu se značenými vzájemně odpovídajícími páry).
Sloučeniny podle předmětného vynálezu pro provádění tohoto testu demonstrovaly schopnost srážet krev.
Předmětný vynález byl popsán ve shora uvedeném textu za použití specifických provedení, ovšem je třeba zdůraznit, že pro odborníky pracuj icí v daném oboru nebude problémem provést v rámci tohoto vynálezu další změny a ekvivalentní řešení aniž by tímto bylo vybočeno z rámce rozsahu tohoto vynálezu nebo aniž by se šlo za rámec pojetí tohoto vynálezu. Kromě toho je třeba uvést, že další mnohé modifikace a ekvivalentní řešení, kterými je možno nahradit uvedená specifická provedení, je možno provést v rámci rozsahu předmětného vynálezu aniž by tím byl pozměněn rozsah vynálezu a jeho pojetí. Dále je třeba uvést, že je možno v rámci vynálezu provést četné modifikace tak, aby se dané řešení přizpůsobilo dané konkrétní situaci, použitým materiálům, složení jednotlivých materiálů, postupu, jednotlivým stupňům nebo stupni postupu, aspektům a rozsahu
-t
100 ·· ·· » ♦ · · » · ·· • · • · • · • · · • ··»· • ft • ft » · · · ·*· ftftft • · a pojetí daného vynálezu. Všechny tyto modifikace spadají do rámce a rozsahu předmětného vynálezu a následuj ících patentových nároků.
Claims (17)
1. Sloučenina sloučeniny obecného vybraná ze skupiny sloučenin vzorce I, II, III, IV, V, VI zahrnuj ící a VII:
t· r’ • v
102 ve kterých :
O
A znamená skupinu -C(R°)= nebo -N=;
1 2
Z a Z znamenají každý nezávisle skupinu -O- , -N(R12)- , -OCH2- nebo -S(0)n (ve které n je 0 až 2),
R1 a R4 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -OR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, -N(R12)C(O)R1^, nebo skupinu -N(H)S(0)^1^,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR12, -C(NH)N(H)C(O)OR15, -C(NH)N(H)C(O)R12, -C(NH)N(H)S(O)2R15, nebo skupinu -C(NH)N(H)C(O)N(H)R12,
R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, nitroskupinu, ureidovou 12 skupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -OR , -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)0R12, -C(O)N(R12)R13, -R14-C(O)N(R12)R13, -CH(0H)C(0)N(R12)R13, -N(R12)R13, -R14-N(R12)R13,
-C(O)OR12, -R14-C(O)OR12, -N(R12)C(O)R12, (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), r5 a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -N(R12)R13, -C(0)0R12, -C(O)N(R12)R13, -C(O)N(R12)CH2C(O)N(R12)R13,
-N(R12)C(O)N(R12)R13, -N(R12)C(O)R13, -N(R12)S(O)2R15, nebo skupinu -N(R12)C(O)N(R12)-CH2C(O)N(R12)R13,
R7 znamená skupinu -S(0)n-(C(R9)(Η1θ))m-R11 (ve které n je 0 až 2 a m je 1 až 4) nebo skupinu
-S(0)n-(C(R12)(R13))p-R1^ (ve které n je 0 až 2 a p je 0 až 4) , s tou podmínkou, že uhlíkový atom vázaný na atom síry v libovolné z výše uvedených skupin nemůže být vázán na j iný
103
9 · to • · heteroatom,
O
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo atom halogenu,
R9 navzájem na sobě nezávisle každý představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkenylovou skupinu, eykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, skupinu -C(O)OR12, -R14-C(0)0R12, -C(O)N(R12)R13, -R14-C(O)N(R12)R13, -C(O)-R14-N(R12)R13,
-R14-C(O)-R14-N(R12)R13, -C(O)R12, -R14-C(O)R12,
-C(O)N(R12)N(R12)R13, -R14-C(O)N(R12)N(R12)R13,
-C(R12)(OR12)-R14-N(R12)R13,
-R14-C(R12)(0R12)-R14-N(R12)(R13) , -C(R12)(0R12)C(0)0R12, -R14-C(R12)(0R12)C(0)0R12, -C(R12)(C(0)0R12)2,
-R14-C(R12) (C(0)0R12)2, -C(R12) (N(R12)R13)C(O)OR12, -R14-C(R12)(N(R12)R13)C(0)0R12, -C(R12)(OR12)R13, -R14-C(R12)(OR12)R13, -N(R12)R13, -R14-N(R12)R13, -N(R12)C(O)OR15, -R14-N(R12)C(O)OR15, -N(R12)C(O)R13, -R14-N(R12)C(O)R13, -N(R12)C(NR12)R15,
-R14-N(R12)C(NR12)R15, -N(R12)S(0)2R15 ,
-R14-N(R12) S(O) 2R15 , -N(R12)C(O)N(R12)R13 , -R14-N(R12)C(0)N(R12)R13, -N(R12)C(NR12)N(R12)R13, -R14-N(R12)C(NR12)N(R12)R13, -N(R12)C(NR12)N(R12)N(R12)R13, -R14-N(R12)C(NR12)N(R12)N(R12)R13,
-N(R12)-R14-C(R12) (N(R12)R13)C(O)OR12,
-R14-N.(R12)-R14-C(R12) (N(R12)R13)C(O)OR12, -N(R12)S(O)R13, -R14-N(R12)S(O)R13, -OR12, -r14-or12,
- O - N ( R12 ) C (ŇR12) N (R12 ) R13 , - R14 - 0 - N ( R12 ) Č (NR12 ) N (R12 ) R13 , -OS(O)2OR12, -R14-OS(O)2OR12, -P(0)(0R12)R13,
-R14-P(O)(0R12)R13, -0P(0)(or12)2, -R14-0P(0)(or12)2, -P(O)(OR12)2, -R14-P(0)(0R12)2, -SR12, -r14-sr12,
-C(SR12) (R12)C(O)OR12 (kde n je 0 až 2) ,
-R14-C(SR12) (R12)C(O)OR12 (kde n je 0 až 2) ,
104
104 ·· ·· «· » « ··
-S(0)n-R14-C(0)0R12 (kde n je 0 až 2) , -R14-S(O)n-R14-C(O)OR12 (kde n je 0 až 2) , -S(O)n-R14-N(R12)R13 (kde n je 0 až 2) , -R14-S(O)n-R14-N(R12)R13 (kde n je O až 2) ,
-S(O)n-R14-C(R12) (N(R12)R13)C(O)OR12 (kde n je 0 až 2) , -R14-S(O)n-R14-C(R12) (N(R12)R13)C(O)OR12 (kde n je O až 2) , -S(O)n-R14-N(R12)C(O)OR12 (kde n je 0 až 2) ,
-R14-S (O)n-R14-N(R12)C(O)OR12 (kde n je 0 až 2) , -S(0)n-R14-N(R12)C(0)R12 (kde n je 0 až 2) , -R14-S(O)n-R14-N(R12)C(O)R12 (kde n je 0 až 2) , -S-S-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12,
-R14-S-S-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -SC(O)N(R12)R13, -R14-SC(0)N(R12)R13, -SC(S)N(R12)R13, -R14-SC(S)N(R12)R13, -S(O)qR13 (kde g. je 1 nebo 2), -R14-S(O)^R13 (kde g je 1 nebo 2), -R14-S(O)OR12, -R14-S(O)2OR12,
-R14-S(O)2N(R12)R13, nebo skupinu -R14-S(O)(NR12)R13,
Q nebo každý ze substituentů R představuje arylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnuj ícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR , -SR^ , -S(O) R13 (ve které g, je 1 nebo 2), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2) , nebo každý ze substituentů R9 představuje aralkylovou skupinu (ve které je arylová skupina případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR13 (ve které g. je 1 nebo 2), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13,
-S(0)20R12 a skupinu -OP(O)(OR12)2), nebo každý ze substituentů R9 představuje aralkenylovou skupinu (ve které je arylová skupina případně ·· ·
105 • · ·· • · · · » · · · · · · • · ·· · · · · β · · · • 9 9 9 9 9 999999 999 999
9 9 9 9 9 9 9 · 9
9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR12, -SR12, -SÍOjqR1^ (ve které a je 1 nebo 2), -N(R12)R13, -C(0)0R12, -C(0)N(R12)R13,
¢. -S(O)2OR1^ a skupinu -OP (O) (OR12) , nebo každý ze substituentů R9 představuje heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, nitroskupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR13 (ve které a je 1 nebo 2), -C(0)0R12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu
-OP(O)(or12)2), nebo každý ze substituentů R9 představuje heterocyklylalkylovou skupinu (ve které heterocyklylová skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou ' skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -OR , -SR12, -S(O)qR13 (ve které a je 1 nebo 2), -C(0)0R12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu é -OP(O)(OR12)2)» nebo každý ze substituentů R9 představuje
A- heterocyklylalkenylovou skupinu (ve které heterocyklylová skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnuj ícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -OR , -SR12, -S(O)qR13 (ve které a je 1 nebo 2), -C(0)0R12, -N(R12)R13, -C(0)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(0R12)2), nebo každý ze substituentů R9 představuje • ·
106 adamantylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, atomem halogenu, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR1^ (ve které a Je nebo 2), -C(O)OR12, -N(R12)R13,
-C(O)N(R12)R13, -S(0)20R12 a skupinu -OP(0)(OR12)2), nebo každý ze substituentů R^ představuje adamantylalkylóvou skupinu (ve které je adamantylová skupina případně substituována alkylovou skupinou, atomem halogenu, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, skupinou -OR12, -SR12, -S(0) R1^ (ve které fl je 1 nebo 2),
-C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(0)20R12 a skupinou -OP(O)(OR12)2),
R1® navzájem na sobě nezávisle každý představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, nebo R^ a R1® spolu tvoří monocyklický, bicyklický nebo tricyklický karbocyklický kruhový systém obsahuj ící 3 až 15 atomů uhlíku, který může být částečně nebo zcela nasycený nebo se může jednat o aromatický systém, ve kterých uhlíkové atomy mohou být případně oxidovány, přičemž tento karbocyklický kruhový systém je případně substituován alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R12)R13 , -C(0)0R12 nebo skupinou -C(O)N(R12)R13 ,
11 12
R znamená skupinu -C(O)OR nebo skupinu
-C(O)N(R12)R13,
12 13
R a R navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou
107 skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), r!4 znamená alkylenovou skupinu nebo alkylidenovou skupinu,
R·*·^ znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), a r!6 znamená monocyklický, bicyklický nebo tricyklický karbocyklický kruhový systém obsahující 3 až 15 atomů uhlíku, který může být částečně nebo zcela nasycený nebo se může jednat o aromatický systém, ve kterých uhlíkové atomy mohou být případně oxidovány, přičemž tento karbocyklický • ·
- 108
-I O n -1 -i kruhový systém je substituován skupinou - (C(R ) (R )O-RA'L 11 (ve které β je 0 až 4 a R má stejný význam jako bylo definováno shora), a dále je případně substituován alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R12)R13, -C(O)OR12 nebo skupinou -C(O)N(R12)R13 , nebo R·1·0 znamená monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklický kruhový systém obsahuj ící 3 až
15 členů v kruhu a 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž atomy uhlíku, dusíku a síry mohou být případně oxidovány a dusíkové atomy mohou být případně kvarternizovány, a tento heterocyklický kruhový systém může být částečně nebo zcela nasycený nebo se může jednat o aromatický systém, přičemž tento systém je substituován skupinou -(C(R12)(R13)) -R11 11 (ve které β je 0 až 4 a R má stejný význam jako bylo definováno shora), a dále je případně substituován alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R12)R13, -C(0)0R12 nebo skupinou -C(O)N(R12)R13 , ve formě jediného stereoisomeru nebo ve formě směsi těchto stereoisomerů, nebo ve formě farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin.
2. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze skupiny sloučenin obecného vzorce I :
109 ·· ·· ·Φ · • · · · · · · • · ·· · · · · • · · · · · · · · · · • · · · · · · ·· *· ·* ♦ ve formě jediného stereoisomeru nebo formě směsi těchto stereoisomerů, nebo ve formě farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin.
3. Sloučenina podle nároku 2, ve které :
A znamená -N= ,
Z a Z znamenají každý nezávisle skupinu -0- ,
-OCH2- nebo -S(0)n (ve které n je 0 až 2),
R1 a r4 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom 1 2 vodíku, atom halogenu, nebo skupinu -OR ,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(0)2R15, nebo skupinu -C(NH)N(H)C(0)R12,
R3 znamená ureidovou skupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -OR12, -C(NH)NH2, -C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, -N(R12)C(O)R12, (1,2)-tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),
R3 a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo halogenalkylovou skupinu,
R1 znamená skupinu -S(0)n-(C(R^)(R1®))m-R11 (ve které n je 0 až 2 a m je 1 až 4),
R^ navzájem na sobě nezávisle každý představuje vodíku, alkylovou skupinu, -C(0)0R12, -R1'*-C(0)0R12, atom • · ·· · ··
- 110
-R14-C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13 nebo -R14-N(R12)R13, nebo každý ze substituentů R^ představuje arylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnuj ícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu,
12 12 halogenalkoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR , -SR , -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -0P(0)(0R12)2), nebo každý ze substituentů R^ představuje aralkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu,
12 12 halogenalkoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR , -SR -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(0R12)2),
R1® navzájem na sobě nezávisle každý představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
11 12
R-*--1- znamená skupinu -C(O)OR nebo skupinu
-C(O)N(R12)R13,
12 1
R a R navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, ·· • ·
111
4· · » · ·
Β · · aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), znamená alkylenovou skupinu nebo alkylidenovou skupinu, a
R1^ znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou).
4. Sloučenina podle nároku 3, ve které :
A znamená -N= ,
Z a Z znamenají každý skupinu -0- ,
1 15'
R znamená atom vodíku, nebo skupinu -OR ,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2, o
Ra znamená (1,2)-tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou) nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),
R^ znamená atom vodíku,
R$ a r6 každý znamená atom halogenu,
R7 znamená skupinu -S(0)n-(C(R9)(R10))m-R11 (ve které • to toto ·
112 ···· ·*·· toto·· • ·· · to · · ···· to ··· ··· • •••••to · · n je O až 2 a m je 1 až 4) , navzájem na sobě nezávisle každý představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -C(0)0R12, -R14-C(O)OR12, -R14-C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13 nebo -R14-N(R12)R13,
R1® navzájem na sobě nezávisle každý představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
11 12
Rx znamená skupinu -C(O)OR nebo skupinu -C(O)N(R12)R13,
R12 a R13 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
R14 znamená alkylenovou skupinu nebo alkylidenovou skupinu, a
R13 znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.
5. Sloučenina podle nároku 4, ve které :
A znamená -N= ,
1 2
Z a Z znamenají každý skupinu -0- ,
R1 znamená hydroxyskupinu,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2,
R3 znamená l-methylimidazol-2-ylovou skupinu nebo l-methylimidazolin-2-ylovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku,
R3 a R3 každý znamená atom fluoru, . R2 znamená skupinu -S (0)n- (C(R^) (R^) ^-R11 (ve které n je 0 až 2 a m je 1 až 4) ,
R^ navzájem na sobě nezávisle každý představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu -C(O)OR12, -R14-C(O)OR12, -N(R12)R13 nebo -R14-N(R12)R13,
R1® navzájem na sobě nezávisle každý představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
11 12
R·*··1· znamená skupinu -C(O)OR nebo skupinu -C(O)N(R12)R13,
113
BB. · ·· BB • · · · · · · * · · · BBBB ΒΒΒΒ Β Β · Β
Β Β Β ΒΒΒ Β ΒΒΒΒ Β ΒΒΒ ΒΒΒ ΒΒΒΒΒΒΒ Β Β
ΒΒ ΒΒ ΒΒ Β ΒΒ ΒΒ
BB
-ι 9 13
R a R navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, r!4 znamená alkylenovou skupinu nebo alkylidenovou skupinu, a
R1^ znamená alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.
6. Sloučenina podle nároku 5, která je vybrána ze skupiny zahrnuj ící :
4-hydroxy-3-[(4-(methoxykarbonylmethyl)thio-6-(3(1-methyl) -imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyr idin-2yl)oxyjbenzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(karboxymethyl)thio-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy] benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-methoxykarbonylethyl)thio-6(3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyr idin- 2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(3-methoxykarbonylprop-yl)thio-6(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxyjbenzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(ethoxykarbonylmethyl)thio-6-(3(1-methyl) imidazolin-2-yl) feri.oxy-3,5-difluorpyridin2-y1)oxy]benzami d in,
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxy-3-aminoprop-l-yl)thio-6(3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(1-karboxy-2-aminoethyl)thio-6-(3(l-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(l-ethoxykarbonyl-2-aminoethyl)thio6- (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxyjbenzamidin, ·· ·· ·· ·
- 114
4-hydroxy-3- [ (4- (3-ethoxykarbonyl-3-aminoprop-1-yl) thio-6- (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxy-3-aminoprop-l-yl)thio-6(3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxyprop-l-yl)thio-6-(3-(1methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(1,2-dikarboxyethyl)thio-6-(3-(1methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(l-karboxyethyl)thio-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl) oxy] benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxyethyl)thio-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy] benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(1,1-difenyl-l-karboxymethyl)thio-6(3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(1,l-dimethyl-2-karboxy-2-aminoethyl)thio-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyr idin- 2-yl) oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxy-2-aminoethyl)thio-6-(3(1-methyl) imidazolin-2-yl)f enoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin, a
4-hydroxy-3-[(4-(2-ethoxykarbonyl-2-aminoethyl)thio6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin.
7. Sloučenina podle nároku 6, přičemž touto sloučeninou je ·« · ··
- 116 skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),
R13 znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), a
R13 znamená monocyklický, bicyklický nebo tricyklický karbocyklický kruhový systém obsahující 3 až 15 atomů uhlíku, který může být částečně nebo zcela nasycený nebo se může jednat o aromatický systém, ve kterých uhlíkové atomy mohou být případně oxidovány, přičemž tento karbocyklický kruhový systém je substituován skupinou -(C(R )(R J)) -R 11 (ve které p je 0 až 4 a R x má stejný význam jako bylo definováno shora), a dále je případně substituován alkylovou
9· ·
117 skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R^2)R^3, -C(O)OR^2 nebo skupinou -C(O)N(R12)R13.
9. Sloučenina podle nároku 8, ve které :
A znamená -N=;
tO a Z2 znamenají každý -0- ,
I s , · 12
R znamená atom vodíku nebo skupinu -OR ,
R^ znamená skupinu -C(NH)NH2>
RJ znamená (1,2)-tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),
R4 znamená atom vodíku, r5 a R^ každý znamená atom halogenu,
R7 znamená skupinu -S (0)n-(C(R^2) (R·*-3) )p-R^^ (ve které n je 0 až 2 a β je 0) ,
II · 12
R·*1· znamená skupinu -C(0)0R nebo skupinu
-C(O)N(R12)R13,
12 13 v
R a R navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu a r!6 znamená karbocyklický kruhový systém vybraný ze souboru zahrnujícího cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu a fenylovou skupinu, přičemž tento kruhový systém je substituován skupinou
- (C(r12) (Rl3) )p-RH (ve které 2 je 0 až 2 a R^ má stejný význam jako bylo definováno shora), a dále je případně 12 13 substituován halogenem nebo skupinou -C(O)N(R )R .
10. Sloučenina podle nároku 9, ve které :
118 • 4 » 4 • fl ·» «fl * · fl 4 ► · · 4 r! znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo benzyloxyskupinu, o
R znamená l-methylimidazolin-2-yl skupinu, a
R3 a r6 znamenají oba atom fluoru.
11. Sloučenina podle nároku 10, vybraná ze skupiny zahrnuj ící :
4-hydroxy-3- [ (4- (2-methoxykarbonylfenyl)thio-6- (3(l-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxyfenyl)thio-6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy] benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-aminokarbonyl-3-chlorfenyl)thio6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-dimethylaminokarbonyl-3-chlorfenyl) thio-6- (3- (l-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-aminokarbonylfenyl)thio-6-(3-(1methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(2-dimethylaminokarbonylfenyl)thio6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-(2-karboxyethyl)fenyl)thio-6-(3(l-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-(2-ethoxykarbonylethyl)fenyl)thio6-(3-(l-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin
4-hydroxy-3-[(4-(4-karboxyfenyl)thio-6-(3-(l-methyl)• ·
119 ·· ·« *>· · * · · » « v · • · ·· · · · · • · · · · · ···· • « · · · · · *· ·· ·· · ·« ·· »· imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy] benzamidin, a
4-hydroxy-3-[(4-(4-ethoxykarbonylfenyl)thio-6-(3-(1methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy ] benzamidin.
12. Sloučenina podle nároku 11, přičemž touto sloučeninou je :
4-hydroxy-3-[(4-(2-methoxykarbonylfenyl)thio-6-(3(1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy]benzamidin.
13. Sloučenina podle nároku 2, ve které :
A znamená -N=;
Z a Z znamenají každý nezávisle skupinu -0- , -Snebo -OCH2-,
R1 a R^ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom 1 9 vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo skupinu -OR ,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2» -C(NH)N(H)C(0)R12 nebo skupinu -C(NH)N(H)S(0)2R15,
R3 znamená ureidovou skupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -OR12, -C(NH)NH2, -C(0)N(R12)R13, -N(R12)R13, (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), r5 a R^ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo halogenalkylovou skupinu,
R? znamená skupinu -S(0)n-(C(R12)(R13))p-R1^ (ve které n je 0 až 2 a £ je 0 až 4), ·· ·· ·· · ·· ·· • 9 9 9 · ·· · · · *
1 Ο Π ···· φ 9 9 9 9 9·· — IZU *** 9 9 9 9 · ί» · ···· · ··· ···
9 9 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
11 17
R znamená skupinu -C(O)OR nebo skupinu
-C(O)N(R12)R13, io i o
R a R navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), r15 znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu (připadne substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, ___ arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), a
Μβ to • · ·* ··
- 121 * ♦ ·· • ·· · · znamená monocyklický, bicyklický nebo tricyklický karbocyklický kruhový systém obsahující 3 až 15 členů v kruhu včetně atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom dusíku, kyslíku a síry, ve kterém atomy uhlíku, dusíku a síry mohou být případně oxidovány, přičemž tento heterocyklický kruhový systém může být částečně nebo zcela nasycený nebo se může jednat o aromatický systém, a dále je tento systém substituován skupinou - (C(R12) (R13) ^-R11 (ve které £ je 0 až 4 a R11 má stejný význam jako bylo definováno shora), a dále je případně substituován alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R12)R13, -C(O)OR12 nebo skupinou -C(O)N(R12)R13.
14. Sloučenina podle nároku 13, ve které :
A znamená -N=;
z7 a Z2 znamenají každý -0- ,
R znamená atom vodíku nebo skupinu -OR ,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2» a
R znamená (1,2)-tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), nebo (1,2)-imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),
R3 a r6 každý znamená atom halogenu,
Ř2 znamená skupinu -Š(0)n-(C(Ř12) (R1'3) )p-Ř^® (ve které n je 0 až 2 a £ je 0 až 4) ,
11 12
R znamená skupinu -C(O)OR nebo skupinu -C(O)N(R12)R13,
12 13 * · v v/
R a R J navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom .vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a ·· ·· «· 4 44 49
4 4 4 4 ··· 9 9 9 ·
9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 ” ~ · 4 4 9 9 9 444444 444 444
4444444 4 4
44 .*4 44 4 44 44
Rlť* znamená heterocyklický kruhový systém vybraný ze souboru zahrnujícího pyridinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, triazinylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu a pyrimidinylovou skupinu, přičemž tento heterocyklický kruhový systém je případně substituován hydroxyskupinou, skupinou -N(R12)R13 nebo skupinou -C(O)OR12.
15. Sloučenina podle nároku 14, ve které :
R1 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo benzyloxyskupinu,
R znamená l-methylimidazolin-2-ylovou skupinu, a r5 a r6 oba znamenají atom fluoru.
16. Sloučenina podle nároku 15, která je vybrána ze skupiny zahrnuj ící :
4-hydroxy-3-[(4-(5-karboxypyridin-2-yl)thio-6-(3-(1methyl) imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(5-ethoxykarbonylpyridin-2-yl)thio-6(3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(l-metbyl-5-karboxyimidazol-2-yl)thio6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(l-methyl-5-methoxykarbonylimidazol-2yl) thio-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(5-hydroxy-6-karboxy-l,2,4-triazol-3yl) thio-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(5-hydroxy-6-ethoxykarbonyl-l,2,4triazol-3-yl)thio-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,500 4
123 «« ··
0 0 0 • 000 « 000 0 00 · • ·· 000 00000« 000 400 ••00000 · 0 ·· ·0 40 0 00 04 difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(5-karboxypyrimidin-2-yl)thio-6-(3(1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3- [ (4- (5-ethoxykarbonylpyrimidin-2-yl) thio6- (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-amino-5-karboxypyrimidin-2-yl)thio-6-(3-(1-methyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluorpyridin- 2-yl) oxy ] benzamidin,
4-hydroxy-3-[ (4- (4-amino-5-ethoxykarbonylpyrimidin-2yl)thio-6- (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-hydroxy-5-karboxypyrimidin-2-yl)thio-6- (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5-dif luorpyridin-2-yl) oxy ] benzamidin, a
4-hydroxy-3-[(4-(4-hydroxy-5-ethoxykarbonylpyrimidin2-yl) thio-6- (3- (1-methyl) imidazolin-2-yl) fenoxy-3,5difluorpyridin-2-yl)oxy]benzamidin.
17. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčení lidí trpících stavem nemoci charakterizovaným trombotickou aktivitou, vyznačující se tím, že tento prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce (I), (II), (III), (IV), (V), (VI a (VII) :
124 ve kterých :
O
A znamená skupinu -C(R°)= nebo -N=; 19*
Z a Z znamenají každý nezávisle skupinu -O- , -N(R12)- , -OCH2- nebo -S(0)n (ve které n je 0 až 2),
R1 a R4 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodiku, atom halogenu, alkylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -OR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, -N(R12)C(O)R12, nebo skupinu -N(H)S(0)2R13,
Ř2 znamená skupinu -C(ŇH)NH2, -C(NH)N(H)0R12,
-C(NH)N(H)C(O)OR15, -C(NH)N(H)C(O)R12 , -C(NH)N(H)S(O)2R15, nebo skupinu -C(NH)N(H)C(O)N(H)R12, a
R znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, nitroskupinu, ureidovou 1 9 skupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -OR , -C(NH)NH2, • 9
99 9
125
-C(NH)N(H)OR12, -C(O)N(R12)R13, -R14-C(O)N(R12)R13,
-CH(OH)C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, -R14-N(R12)R13,
-C(0)0R12, -R14-C(O)OR12, -N(R12)C(O)R12, (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),
R3 a R^ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -N(R12)R13, -C(0)0R12, -C(O)N(R12)R13, -C(O)N(R12)CH2C(O)N(R12)R13,
-N(R12)C(O)N(R12)R13, -N(R12)C(O)R13, -N(R12)S(O)2R15, nebo skupinu -N(R12)C(O)N(R12)-CH2C(O)N(R12)R13,
R2 znamená skupinu -S(0)n-(C(R^)(R1^^-R11 (ve které n je 0 až 2 a m je 1 až 4) nebo skupinu
-S(0)n-(C(R12)(R13))p-R13 (ve které n je 0 až 2 a £ je 0 až 4) , s tou podmínkou, že uhlíkový atom vázaný na atom síry v libovolné z výše uvedených skupin nemůže být vázán na j iný heteroatom,
Q
R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo atom halogenu, R^ navzájem na sobě nezávisle každý představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, skupinu -C(0)0R12, -R14-C(0)0R12, -C(O)N(R12)R13, -R14-C(O)N(Ř12)R13, -C(0)-R14-N(R12)R13,
-R14-C(O)-R14-N(R12)R13, -C(O)R12, -R14-C(O)R12,
-C(O)N(R12)N(R12)R13, -R14-C(O)N(R12)N(R12)R13,
-C(R12)(OR12)-R14-N(R12)R13,
-R14-C(R12)(OR12)-R14-N(R12)(R13) , -C(R12)(OR12)C(O)OR12, -R14-C(R12)(OR12)C(O)OR12, -C(R12)(C(O)OR12)2, ·· ·
126 • · · * · ··· · ·· · • · · * · · ······ ··· · · · ······« · · ·· ·· ·· · ·· ··
-R14-C(R12) (C(O)OR12)2, -C(R12) (N(R12)R13)C(O)OR12, -R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -C(R12)(OR12)R13, -R14-C(R12)(OR12)R13, -N(R12)R13, -R14-N(R12)R13, -N(R12)C(O)OR15, -R14-N(R12)C(O)OR15, -N(R12)C(O)R13, -R14-N(R12)C(0)R13, -N(R12)C(NR12)R15,
-R14-N(R12)C(NR12)R15, -N(R12)S(O)2R15,
-R14-N(R12)S(O)2R15, -N(R12)C(O)N(R12)R13,
-R14-N(R12)C(O)N(R12)R13, -N(R12)C(NR12)N(R12)R13,
-R14-N(R12)C(NR12)N(R12)R13, -N(R12)C(NR12)N(R12)N(R12)R13, -R14-N(R12)C(NR12)N(R12)N(R12)R13,
-N(R12) -R14-C(R12) (N(R12)R13)C(O)OR12,
-R14-N(R12)-R14-C(R12) (N(R12)R13)C(O)OR12, -N(R12)S(O)R13, -R14-N(R12)S(O)R13, -OR12, -r14-or12,
-O-N(R12)C(NR12)N(R12)R13, -R14-O-N(R12)C(NR12)N(R12)R13, -0S(0)20R12, -R14-OS(O)2OR12, -P(O)(OR12)R13,
-R14-P(O)(OR12)R13, -OP(O)(or12)2, -R14-0P(0)(or12)2,
-P(O)(or12)2, -R14-P(0)(or12)2, -SR12, -r14-sr12,
-C(SR12)(R12)C(O)OR12 (kde n je O až 2) ,
-R14-C(SR12) (R12)C(O)OR12 (kde n je 0 až 2) , -S(0)n-R14-C(0)0R12 (kde n je 0 až 2) , -R14-S(O)n-R14-C(O)OR12 (kde n je 0 až 2) , -S(O)n-R14-N(R12)R13 (kde n je 0 až 2),
-R14-S(O)n-R14-N(R12)R13 (kde n je 0 až 2), -S(O)n-R14-C(R12) (N(R12)R13)C(O)OR12 (kde n je 0 až 2) , -R14-S(O)n-R14-C(R12) (N(R12)R13)C(O)OR12 (kde n je 0 až 2), -S(O)n-R14-N(R12)C(O)OR12 (kde n je 0 až 2), -R14-S(0)n-R14-N(R12)C(0)0R12 (kde n je 0 až 2) ,
-S(O)n-R14-N(R12)C(O)R12 (kde n je 0 až 2) , ~
-R14-S(O)n-R14-N(R12)C(O)R12 (kde n je 0 až 2) , -S-S-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12,
-R14-S-S-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -SC(O)N(R12)R13, -R14-SC(O)N(R12)R13, -SC(S)N(R12)R13, -R14-SC(S)N(R12)R13, -S(O)qR15 (kde a je 1 nebo 2), -R14-S(O)qR15 (kde a je 1 ·· · ·· ··
127 ·· ·· cnebo 2), -R14-S(0)0R12, -R14-S(0)20R12,
-R14-S(O)2N(R12)R13, nebo skupinu -R14-S(0)(NR12)R13, nebo každý ze substituentů R9 představuje arylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnuj ícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, nitroskupmu, skupinu -OR , -SR , -S(O)qR15 (ve které a je 1 nebo 2), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(0)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(0)(OR12)2), nebo každý ze substituentů R9 představuje aralkylovou skupinu (ve které je arylová skupina případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR13 (ve které a je 1 nebo 2), -N(R12)R13, -C(0)0R12, -C(O)N(R12)R13,
-S(0)20R12 a skupinu -OP(0)(OR12)2), nebo každý ze substituentů R9 představuje aralkenylovou skupinu (ve které je arylová skupina případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR13 (ve které g. je 1 nebo 2), -N(R12)R13, -C(0)0R12, -C(O)N(R12)R13,
-S(O)2OR12 a skupinu -OP(0)(OR12)2), nebo každý ze substituentů R9 představuje heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnuj ícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, nitroskupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -0R12, -SR12, -S(O)qR13 (ve které g. je 1 nebo 2), -C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(0)20R12 a skupinu -OP(0)(0R12)2),
128 nebo každý ze substituentů R9 představuje heterocyklylalkylovou skupinu (ve které heterocyklylová skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnuj ícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, halogenalkoxyskupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -OR , -SR12, -S(O)qR1^ (ve které a je 1 nebo 2), -C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(0R12)2), nebo každý ze substituentů R9 představuje heterocyklylalkenylovou skupinu (ve které heterocyklylová skupina je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnuj ícího alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu,
1 2 halogenalkoxyskupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -OR , -SR12, -SÍOjqR1^ (ve které a Je 1 nebo 2), -C(0)0R12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(0R12)2), nebo každý ze substituentů R9 představuje adamantylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, atomem halogenu, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR13 (ve které a Je 1 nebo 2), -C(O)OR12, -N(R12)R13,
-C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(0)(OR12)2), nebo každý ze substituentů R9 představuje adamantylalkylovou skupinu (ve které je adamantylová skupina případně substituována alkylovou skupinou, atomem halogenu, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, skupinou -OR12, -SR12, -S(0) R1^ (ve které a Je 1 nebo 2),
-C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinou -OP(O)(0R12)2),
R1® navzájem na sobě nezávisle každý představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou
129 φφ φφ φφ · φφ Φ· φφφ * φ φ φ φ φφφ φ φφ φ φ φ φφφφ φ φφφ φφφ skupinu nebo aralkylovou skupinu, nebo a R1® spolu tvoří monocyklický, bicyklický nebo tricyklický karbocyklický kruhový systém obsahující 3 až 15 atomů uhlíku, který může být částečně nebo zcela nasycený nebo se může jednat o aromatický systém, ve kterých uhlíkové atomy mohou být případně oxidovány, přičemž tento karbocyklický kruhový systém je případně substituován alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R12)R13 , -C(0)0R12 nebo skupinou -C(O)N(R12)R13 ,
11 12
R znamená skupinu -C(O)OR nebo skupinu
-C(O)N(R12)R13, i 9 i 1
R a R navzájem na sobě nezávisle každý znamena atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokařbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokařbonylovou skupinou),
R1^ znamená alkylenovou skupinu nebo alkylidenovou skupinu,
R13 znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu • · • ft ft • ft ··
130 • · ftft · · (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), a znamená monocyklický, bicyklický nebo tricyklický karbocyklický kruhový systém obsahuj ící 3 až 15 atomů uhlíku, který může být částečně nebo zcela nasycený nebo se může jednat o aromatický systém, ve kterých uhlíkové atomy mohou být případně oxidovány, přičemž tento karbocyklický kruhový systém je substituován skupinou - (C(R^2) (R^3) ) -R^ 11 (ve které p je 0 až 4 a R má stejný význam jako bylo definováno shora), a dále je případně substituován alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R^2)R^·3, -C(O)OR^2 nebo skupinou -C(O)N(R12)R13 , nebo rA^ znamená monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklický kruhový systém obsahuj ící 3 až 15 členů v kruhu a 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž atomy uhlíku, dusíku a síry mohou být případně oxidovány a dusíkové atomy mohou být případně kvarternizovány, a tento ·· · • ·
-r
131 *π heterocyklický kruhový systém může být částečně nebo zcela nasycený nebo se může jednat o aromatický systém, přičemž tento systém je substituován skupinou -(C(R )(R ))p-R (ve které £ je 0 až 4 a R11 má stejný význam jako bylo definováno shora), a dále je případně substituován alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R12)R13, -C(0)0R12 nebo skupinou -C(O)N(R12)R13 , ve formě jediného stereoisomeru nebo ve formě směsi těchto stereoisomerů, nebo ve formě farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin.
18. Způsob léčení lidí, které trpí stavem nemoci charakterizovaným trombotickou aktivitou, vyznačující se tím, že tento postup zahrnuje podání lidskému organizmu, který potřebuje toto léčení, terapeuticky účinného množství sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnuj ící následuj ící sloučeniny obecného vzorce (I), (II), (III), (IV), (V), (VI a (VII) :
00 0
- 132 ve kterých :
Q
A znamená skupinu -C(R )= nebo -N=;
Z1 a Z2 znamenají každý nezávisle skupinu -0- ,
-N(R12)- , -OCH2- nebo -S(0)n (ve které n je 0 až 2),
R1 a R4 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, nitroskupinu, skupinu -OR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, -N(R12)C(0)R12, nebo skupinu -N(H) S (0) 2^^ ,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)0R12, -C(NH)N(H)C(O)OR15, -C(NH)N(H)C(0)R12 , -C(NH)N(H)S(O)2R15, nebo skupinu -C(NH)N(H)C(O)N(H)R12,
O
R znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, nitroskupinu, ureidovou skupinu, guanidinovou skupinu, skupinu -OR , -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)0R12, -C(O)N(R12)R13, -R14-C(O)N(R12)R13,
-CH(OH)C(O)N(R12)R13. -N(R12)R13. -R14-N(R12)R13.__________________
-C(O)OR12, -R14-C(0)0R12, -N(R12)C(O)R12, (1.2) -tetrahydropyrimidinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou), nebo (1.2) -imidazolinylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou),
- 137 alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R^2)R^3 , -C(O)OR^2 nebo skupinou -C(O)N(R12)R13 ,
11 19.
Rznamená skupinu -C(O)OR nebo skupinu -C(O)N(R12)R13,
1213 ' χ
R a R navzájem na sobě nezávisle každý znamena atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),
R^4 znamená alkylenovou skupinu nebo alkyliděnovou skupinu,
R7^ znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), nebo aralkylovou skupinu (případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou, • ·
138 ·· · » · · » · · *
I · · · · · arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, aminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, monoalkylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), a r!6 znamená monocyklický, bicyklický nebo tricyklický karbocyklický kruhový systém obsahuj icí 3 až 15 atomů uhlíku, který může být částečně nebo zcela nasycený nebo se může jednat o aromatický systém, ve kterých uhlíkové atomy mohou být případně oxidovány, přičemž tento karbocyklický kruhový systém je substituován skupinou - (C(R^2) (R^3)) -R^ (ve které e je 0 až 4 a má stejný význam jako bylo definováno shora), a dále je případně substituován alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R^2)R^3, -C(O)OR^2 nebo skupinou -C(O)N(R12)R13 , nebo r!6 znamená monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklický kruhový systém obsahuj icí 3 až 15 členů v kruhu a 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry, přičemž atomy uhlíku, dusíku a síry mohou být případně oxidovány a dusíkové atomy mohou být případně kvarternizovány, a tento heterocyklický kruhový systém může být částečně nebo zcela nasycený nebo se může jednat o aromatický systém, přičemž tento systém je substituován skupinou -(C(R^2)(R^3))p-R^ (ve které β je 0 až 4 a R má stejný význam jako bylo definováno shora), a dále je případně substituován alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, ·· ·
139 hydroxyskupinou, skupinou -N(R^2)R^3, -C(O)OR^2 nebo skupinou -C(O)N(R12)R13 , ve formě jediného stereoisomeru nebo ve formě směsi těchto stereoisomerů, nebo ve formě farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/731,128 US6004985A (en) | 1996-10-09 | 1996-10-09 | Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ122799A3 true CZ122799A3 (cs) | 1999-09-15 |
Family
ID=24938188
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ991227A CZ122799A3 (cs) | 1996-10-09 | 1997-09-24 | Thiokyselinové deriváty monocyklických N-heterocyklických látek, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití těchto látek jako protisrážecích činidel |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US6004985A (cs) |
| EP (1) | EP0934310B1 (cs) |
| JP (1) | JP3768244B2 (cs) |
| KR (1) | KR20000048966A (cs) |
| CN (1) | CN1111159C (cs) |
| AT (1) | ATE288908T1 (cs) |
| AU (1) | AU730060B2 (cs) |
| CA (1) | CA2268172A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ122799A3 (cs) |
| DE (1) | DE69732490T2 (cs) |
| DK (1) | DK0934310T3 (cs) |
| ES (1) | ES2236828T3 (cs) |
| HK (1) | HK1020958A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9904180A3 (cs) |
| IL (1) | IL129056A0 (cs) |
| NO (1) | NO991594L (cs) |
| NZ (1) | NZ334758A (cs) |
| PL (1) | PL332602A1 (cs) |
| PT (1) | PT934310E (cs) |
| SK (1) | SK46499A3 (cs) |
| WO (1) | WO1998015547A1 (cs) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2208737T3 (es) | 1995-03-10 | 2004-06-16 | Berlex Laboratories, Inc. | Derivados de benzamidina, su preparacion y su utilizacion como anticoagulantes. |
| US5994375A (en) | 1996-02-12 | 1999-11-30 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
| AU723999B2 (en) | 1996-09-12 | 2000-09-07 | Schering Aktiengesellschaft | Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
| US6004985A (en) * | 1996-10-09 | 1999-12-21 | Berlex Laboratories, Inc. | Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants |
| US6235974B1 (en) | 1996-12-05 | 2001-05-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Hypersensitive response induced resistance in plants by seed treatment with a hypersensitive response elicitor |
| US6998515B1 (en) | 1997-01-27 | 2006-02-14 | Cornell Research Foundation, Inc. | Use of a nucleic acid encoding a hypersensitive response elicitor polypeptide to enhance growth in plants |
| US6277814B1 (en) | 1997-01-27 | 2001-08-21 | Cornell Research Foundation, Inc. | Enhancement of growth in plants |
| US6262018B1 (en) | 1997-08-06 | 2001-07-17 | Cornell Research Foundation, Inc. | Hypersensitive response elicitor from Erwinia amylovora and its use |
| US6228644B1 (en) | 1997-08-06 | 2001-05-08 | Cornell Research Foundation, Inc. | Hypersensitive response elicitor from Erwinia amylovora, its use, and encoding gene |
| US6172184B1 (en) * | 1997-08-06 | 2001-01-09 | Cornell Research Foundation, Inc. | Hypersensitive response elicitor from Pseudomonas syringae and its use |
| US6686364B2 (en) | 1997-12-08 | 2004-02-03 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants |
| US6140351A (en) * | 1997-12-19 | 2000-10-31 | Berlex Laboratories, Inc. | Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants |
| DE69821985T2 (de) | 1997-12-19 | 2005-05-04 | Schering Ag | Ortho-anthranilamide derivate als antikoagulantien |
| US6713651B1 (en) * | 1999-06-07 | 2004-03-30 | Theravance, Inc. | β2-adrenergic receptor agonists |
| US6960705B2 (en) | 1998-10-05 | 2005-11-01 | Eden Bioscience Corporation | Nucleic acid encoding a hypersensitive response elicitor from Xanthomonas campestris |
| US6858707B1 (en) | 1998-10-05 | 2005-02-22 | Eden Bioscience Corporation | Hypersensitive response elicitor fragments which are active but do not elicit a hypersensitive response |
| US6624139B1 (en) | 1998-11-05 | 2003-09-23 | Eden Bioscience Corporation | Hypersensitive response elicitor-induced stress resistance |
| US6262088B1 (en) * | 1998-11-19 | 2001-07-17 | Berlex Laboratories, Inc. | Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants |
| US6127376A (en) * | 1998-12-04 | 2000-10-03 | Berlex Laboratories, Inc. | Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants |
| WO2000039102A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Du Pont Pharmaceuticals Company | THROMBIN OR FACTOR Xa INHIBITORS |
| US6350761B1 (en) | 1999-07-30 | 2002-02-26 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzenamine derivatives as anti-coagulants |
| US7291616B2 (en) * | 2001-10-31 | 2007-11-06 | Cell Therapeutics, Inc. | Aryl triazines as LPAAT-β inhibitors and uses thereof |
| TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TW200409629A (en) | 2002-06-27 | 2004-06-16 | Bristol Myers Squibb Co | 2,4-disubstituted-pyridine N-oxides useful as HIV reverse transcriptase inhibitors |
| MXPA05001096A (es) | 2002-07-29 | 2005-11-23 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Metodos para tratamiento o prevencion de enfermedades autoinmunes con compuestos de 2,4-diamino-pirimidina. |
| US7419984B2 (en) * | 2002-10-17 | 2008-09-02 | Cell Therapeutics, Inc. | Pyrimidines and uses thereof |
| KR20040042071A (ko) * | 2002-11-12 | 2004-05-20 | 박영민 | 인터넷 홈페이지를 활용한 경조사 자동알림 및 게시판 자동등록 방법 |
| DK1569912T3 (en) | 2002-12-03 | 2015-06-29 | Pharmacyclics Inc | 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors. |
| US6875781B2 (en) * | 2003-04-04 | 2005-04-05 | Cell Therapeutics, Inc. | Pyridines and uses thereof |
| US8178671B2 (en) * | 2003-07-30 | 2012-05-15 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2, 4-pyrimidinediamine compounds |
| WO2006068770A1 (en) * | 2004-11-24 | 2006-06-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| DE602006010979D1 (de) | 2005-01-19 | 2010-01-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen |
| CA2604551A1 (en) * | 2005-05-03 | 2007-03-08 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Jak kinase inhibitors and their uses |
| US20070015834A1 (en) * | 2005-07-18 | 2007-01-18 | Moshe Flashner-Barak | Formulations of fenofibrate containing PEG/Poloxamer |
| US8138339B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-03-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
| BRPI0910921B1 (pt) | 2008-04-16 | 2022-06-21 | Portola Pharmaceuticals, Inc | Inibidores de proteína syk quinase, composição farmacêutica, kit e usos dos referidos inibidores |
| SI2300013T1 (en) | 2008-05-21 | 2018-03-30 | Adriad Pharmacaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
| US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
| EA201391626A1 (ru) | 2011-05-04 | 2014-03-31 | Ариад Фармасьютикалз, Инк. | Соединения для ингибирования клеточной пролиферации в egfr-стимулированных типах рака |
| CA2856301C (en) | 2011-11-23 | 2020-10-06 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazine kinase inhibitors |
| JP6469567B2 (ja) | 2012-05-05 | 2019-02-13 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物 |
| US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
| US10676436B2 (en) * | 2018-07-05 | 2020-06-09 | Landos Biopharma, Inc. | NLRX1 ligands |
| US10487057B1 (en) * | 2018-07-05 | 2019-11-26 | Landos Biopharma, Inc. | NLRX1 ligands |
| CN113527193B (zh) * | 2020-04-18 | 2022-06-10 | 中国科学院精密测量科学与技术创新研究院 | 一种用于核磁氟谱检测的探针及其在检测巯基类化合物中的应用 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US518735A (en) * | 1894-04-24 | doolittle | ||
| GB824908A (en) * | 1958-06-03 | 1959-12-09 | May & Baker Ltd | Improvements in or relating to triazine derivatives |
| JPS5922697B2 (ja) * | 1976-01-13 | 1984-05-28 | エーザイ株式会社 | ビス−（メタ−アミジノフエノキシ）−化合物 |
| DE69112898T2 (de) * | 1990-05-02 | 1996-06-13 | Mita Industrial Co Ltd | Meta-Phenylendiaminverbindung und elektrophotoempfindliches Material, das diese Verbindung verwendet. |
| AU8868991A (en) * | 1990-11-15 | 1992-06-11 | Pentapharm Ag | Meta-substituted phenyl alanine derivatives |
| EP0518818A3 (en) * | 1991-06-11 | 1993-04-28 | Ciba-Geigy Ag | Arylethers, their manufacture and use as medicament |
| US5451700A (en) * | 1991-06-11 | 1995-09-19 | Ciba-Geigy Corporation | Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment |
| ZA928276B (en) * | 1991-10-31 | 1993-05-06 | Daiichi Seiyaku Co | Aromatic amidine derivates and salts thereof. |
| JP3194953B2 (ja) * | 1992-02-14 | 2001-08-06 | コルバス・インターナショナル、インコーポレイテッド | 血栓症抑制剤 |
| DE4213919A1 (de) * | 1992-04-28 | 1993-11-04 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| TW234077B (cs) * | 1992-07-17 | 1994-11-11 | Shell Internat Res Schappej B V | |
| AU675981B2 (en) * | 1992-12-02 | 1997-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors |
| CA2151044A1 (en) * | 1992-12-15 | 1994-06-23 | Terence K. Brunck | Novel inhibitors for factor xa |
| US5332822A (en) * | 1992-12-24 | 1994-07-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors |
| EP0684830B1 (en) * | 1993-02-12 | 1999-06-16 | Corvas International, Inc. | Inhibitors of thrombosis |
| US5633381A (en) * | 1994-07-05 | 1997-05-27 | Berlex Laboratories, Inc. | (Z,Z), (Z,E) and (E,Z) isomers of substituted bis(phenylmethylene)cycloketones |
| IL115420A0 (en) * | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| US5691364A (en) * | 1995-03-10 | 1997-11-25 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants |
| ES2208737T3 (es) * | 1995-03-10 | 2004-06-16 | Berlex Laboratories, Inc. | Derivados de benzamidina, su preparacion y su utilizacion como anticoagulantes. |
| US5663381A (en) * | 1995-04-21 | 1997-09-02 | Hexal Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing form 1 ranitidine hydrochloride |
| US5612363A (en) * | 1995-06-02 | 1997-03-18 | Berlex Laboratories, Inc. | N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants |
| US5849759A (en) * | 1995-12-08 | 1998-12-15 | Berlex Laboratories, Inc. | Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants |
| US5994375A (en) * | 1996-02-12 | 1999-11-30 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
| US5753635A (en) * | 1996-08-16 | 1998-05-19 | Berlex Laboratories, Inc. | Purine derivatives and their use as anti-coagulants |
| US5693641A (en) * | 1996-08-16 | 1997-12-02 | Berlex Laboratories Inc. | Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants |
| US6008234A (en) * | 1996-09-12 | 1999-12-28 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
| AU723999B2 (en) * | 1996-09-12 | 2000-09-07 | Schering Aktiengesellschaft | Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
| US6004985A (en) * | 1996-10-09 | 1999-12-21 | Berlex Laboratories, Inc. | Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants |
| DE69821985T2 (de) * | 1997-12-19 | 2005-05-04 | Schering Ag | Ortho-anthranilamide derivate als antikoagulantien |
-
1996
- 1996-10-09 US US08/731,128 patent/US6004985A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-09-24 IL IL12905697A patent/IL129056A0/xx unknown
- 1997-09-24 AU AU46240/97A patent/AU730060B2/en not_active Ceased
- 1997-09-24 ES ES97944891T patent/ES2236828T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 WO PCT/EP1997/005231 patent/WO1998015547A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-09-24 CZ CZ991227A patent/CZ122799A3/cs unknown
- 1997-09-24 HU HU9904180A patent/HUP9904180A3/hu unknown
- 1997-09-24 EP EP97944891A patent/EP0934310B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 PL PL97332602A patent/PL332602A1/xx unknown
- 1997-09-24 DE DE69732490T patent/DE69732490T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-24 KR KR1019990703014A patent/KR20000048966A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-09-24 CN CN97198655A patent/CN1111159C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-24 NZ NZ334758A patent/NZ334758A/xx unknown
- 1997-09-24 DK DK97944891T patent/DK0934310T3/da active
- 1997-09-24 JP JP51712798A patent/JP3768244B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-24 SK SK464-99A patent/SK46499A3/sk unknown
- 1997-09-24 CA CA002268172A patent/CA2268172A1/en not_active Abandoned
- 1997-09-24 PT PT97944891T patent/PT934310E/pt unknown
- 1997-09-24 AT AT97944891T patent/ATE288908T1/de not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-31 NO NO991594A patent/NO991594L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-05-19 US US09/315,120 patent/US6166014A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-19 US US09/314,619 patent/US6034084A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-21 US US09/315,790 patent/US6150382A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-30 HK HK99106206A patent/HK1020958A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-11 US US09/481,761 patent/US6162807A/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-11 US US09/481,987 patent/US6221886B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6162807A (en) | 2000-12-19 |
| NO991594L (no) | 1999-06-08 |
| AU4624097A (en) | 1998-05-05 |
| CN1111159C (zh) | 2003-06-11 |
| JP2001501632A (ja) | 2001-02-06 |
| DE69732490D1 (en) | 2005-03-17 |
| JP3768244B2 (ja) | 2006-04-19 |
| SK46499A3 (en) | 2000-04-10 |
| US6004985A (en) | 1999-12-21 |
| HK1020958A1 (en) | 2004-03-19 |
| WO1998015547A1 (en) | 1998-04-16 |
| EP0934310B1 (en) | 2005-02-09 |
| PL332602A1 (en) | 1999-09-27 |
| NZ334758A (en) | 2000-11-24 |
| DK0934310T3 (da) | 2005-05-30 |
| HUP9904180A2 (hu) | 2000-09-28 |
| ES2236828T3 (es) | 2005-07-16 |
| CN1233247A (zh) | 1999-10-27 |
| AU730060B2 (en) | 2001-02-22 |
| ATE288908T1 (de) | 2005-02-15 |
| CA2268172A1 (en) | 1998-04-16 |
| EP0934310A1 (en) | 1999-08-11 |
| HUP9904180A3 (en) | 2000-11-28 |
| US6221886B1 (en) | 2001-04-24 |
| DE69732490T2 (de) | 2006-04-27 |
| NO991594D0 (no) | 1999-03-31 |
| KR20000048966A (ko) | 2000-07-25 |
| US6034084A (en) | 2000-03-07 |
| US6150382A (en) | 2000-11-21 |
| US6166014A (en) | 2000-12-26 |
| PT934310E (pt) | 2005-06-30 |
| IL129056A0 (en) | 2000-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ122799A3 (cs) | Thiokyselinové deriváty monocyklických N-heterocyklických látek, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití těchto látek jako protisrážecích činidel | |
| US5753635A (en) | Purine derivatives and their use as anti-coagulants | |
| US5693641A (en) | Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants | |
| US6127376A (en) | Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants | |
| US6265404B1 (en) | Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants | |
| US5994375A (en) | Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |