SK46499A3 - Thio acid derived monocyclic n-heterocyclics as anticoagulants - Google Patents
Thio acid derived monocyclic n-heterocyclics as anticoagulants Download PDFInfo
- Publication number
- SK46499A3 SK46499A3 SK464-99A SK46499A SK46499A3 SK 46499 A3 SK46499 A3 SK 46499A3 SK 46499 A SK46499 A SK 46499A SK 46499 A3 SK46499 A3 SK 46499A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- hydroxy
- optionally substituted
- halogen
- Prior art date
Links
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 23
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title abstract description 6
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 title abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 10
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 234
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- -1 aralkoxy Chemical group 0.000 claims description 446
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 229
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 185
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 104
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 103
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 87
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 81
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 80
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 72
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 64
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 51
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 38
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 35
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 33
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 20
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical group 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004449 heterocyclylalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 37
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 24
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 19
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 19
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 19
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 18
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 14
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 13
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 11
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 9
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 108010074105 Factor Va Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010054964 H-hexahydrotyrosyl-alanyl-arginine-4-nitroanilide Proteins 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 102100030951 Tissue factor pathway inhibitor Human genes 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 108010013555 lipoprotein-associated coagulation inhibitor Proteins 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- KWUZCAVKPCRJPO-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-(6-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)aniline Chemical compound C1=CC(NCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C)C=C2S1 KWUZCAVKPCRJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 3
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 3
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 108010014806 prothrombinase complex Proteins 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TTZNNJWAZPMWGF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylpentanenitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C#N)(CCC)C1=CC=CC=C1 TTZNNJWAZPMWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTGOWLIKIQLYRG-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluoropyridine Chemical compound FC1=NC(F)=C(F)C(F)=C1F XTGOWLIKIQLYRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXWYOLTXMVROOJ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(C#N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WXWYOLTXMVROOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 2
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 2
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000481 Heparin Cofactor II Proteins 0.000 description 2
- 102100030500 Heparin cofactor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101000651439 Homo sapiens Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 2
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012607 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 2
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940039715 human prothrombin Drugs 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical group 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006090 thiamorpholinyl sulfone group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006089 thiamorpholinyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- ANFXTILBDGTSEG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4,5-dihydroimidazole Chemical compound CN1CCN=C1 ANFXTILBDGTSEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLLBETVRVORSG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanyl-3-methylimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)N(C)C(SC=2C(=C(OC=3C(=CC=C(C=3)C#N)OCC=3C=CC=CC=3)N=C(F)C=2F)F)=N1 DSLLBETVRVORSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTVAMEXFMPQJOD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanyl-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F KTVAMEXFMPQJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- DAMGZKBYEATYBE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[2-(5-carbamimidoyl-2-methoxyphenoxy)-6-[3-(dimethylamino)phenoxy]-3,5-difluoropyridin-4-yl]sulfanyl-3-methylbutanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=N)C=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)N(C)C)=C(F)C(SC(C)(C)C(N)C(O)=O)=C1F DAMGZKBYEATYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- OZWDESSNSWALEB-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoropyridine Chemical compound FC1=C=NC=C(F)[CH]1 OZWDESSNSWALEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBZBNMGJXZKUJO-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenol Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(O)=C1 OBZBNMGJXZKUJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQODZOYNPFFZJS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylphenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CCC(=O)O)=CC=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F LQODZOYNPFFZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWQQZNSGBCTKSH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F GWQQZNSGBCTKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYGXYVREAMOUEZ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC(C(=O)O)=CC=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F HYGXYVREAMOUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXTMZUDYMPEDFP-UHFFFAOYSA-N CN1CCN=C1C2=CC(=CC=C2)OC3=NC(=C(C(=C3F)SC4=C(C(=CC=C4)Cl)C(=O)N(C)C)F)OC5=C(C=CC(=C5)C#N)OCC6=CC=CC=C6 Chemical compound CN1CCN=C1C2=CC(=CC=C2)OC3=NC(=C(C(=C3F)SC4=C(C(=CC=C4)Cl)C(=O)N(C)C)F)OC5=C(C=CC(=C5)C#N)OCC6=CC=CC=C6 JXTMZUDYMPEDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKHWAJKQXNHBC-UHFFFAOYSA-N CN1CCN=C1C2=CC(=CC=C2)OC3=NC(=C(C(=C3F)SC4=CC=CC=C4C(=O)N(C)C)F)OC5=C(C=CC(=C5)C#N)OCC6=CC=CC=C6 Chemical compound CN1CCN=C1C2=CC(=CC=C2)OC3=NC(=C(C(=C3F)SC4=CC=CC=C4C(=O)N(C)C)F)OC5=C(C=CC(=C5)C#N)OCC6=CC=CC=C6 CZKHWAJKQXNHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSMVRUKCIMOXEX-UHFFFAOYSA-N CN1CCN=C1C2=CC(=CC=C2)OC3=NC(=C(C(=C3F)SCCC(=O)O)F)OC4=C(C=CC(=C4)C#N)OCC5=CC=CC=C5 Chemical compound CN1CCN=C1C2=CC(=CC=C2)OC3=NC(=C(C(=C3F)SCCC(=O)O)F)OC4=C(C=CC(=C4)C#N)OCC5=CC=CC=C5 GSMVRUKCIMOXEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nicotinate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010048049 Factor IXa Proteins 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 1
- 108010080805 Factor XIa Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000014962 Monocyte Chemoattractant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010064136 Monocyte Chemoattractant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010007544 Protease Nexins Proteins 0.000 description 1
- 102000007324 Protease Nexins Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003790 Thrombin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000166 Thrombin receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N [C].[S] Chemical group [C].[S] GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001455 anti-clotting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001765 aortic valve Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000003937 benzamidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical group C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 108090001015 cancer procoagulant Proteins 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QBMNMDMEGWXLGJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanyl-6-oxo-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(O)C(C(=O)OCC)=CN=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F QBMNMDMEGWXLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTOYXMURQXYDEJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CN=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F YTOYXMURQXYDEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTYYXFQTDGASKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylphenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CCC(=O)OCC)=CC=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F HTYYXFQTDGASKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGSARBWOXQXOTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylpyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F XGSARBWOXQXOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004283 imidazolin-2-yl group Chemical group [H]N1C(*)=NC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000000937 inactivator Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- PECOIHKCULYDIN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl)sulfanylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=C(F)C(F)=NC(F)=C1F PECOIHKCULYDIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQLFWRBHNSXLJN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CSC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F CQLFWRBHNSXLJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVBMETQAYQJTFU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F QVBMETQAYQJTFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAQGCWNPCFABAY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1S BAQGCWNPCFABAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical group C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical class NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 201000005380 purpura fulminans Diseases 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 108010036927 trypsin-like serine protease Proteins 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález sa týka monocyklických N-heterocyklických zlúčenín, ktoré sú substituované acyklickými a cyklickými tiokyselinovými derivátmi a ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré inhibujú enzým, faktor Xa, a z tohto dôvodu sú tieto látky vhodne použiteľné ako protizrážacie činidlá. Vynález sa rovnako týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto deriváty alebo ich farmaceutický prijateľných solí a ďalej použitia týchto derivátov.
Doterajší stav techniky
Faktor Xa je člen zo skupiny enzýmov serínových proteáz podobných trypsínu. Väzba faktorov Xa a Va systémom „jeden na jeden“ s vápnikovými iónmi a fosfolipidom tvoria protrombinázový komplex, ktorý premieňa protrombín na trombín. Tento trombín zase premieňa fibrinogén na fibrín, ktorý spolymerizuje za vzniku nerozpustného fibrínu.
V tomto systéme koagulačnej kaskády je protrombinázový komplex konvergentným bodom vnútorného (povrchovo aktivovaného) a vonkajšieho (faktor tkanivového poškodenia cievy) systému, resp. cesty, viď Biochemistry (1991), vol. 30, str. 10363; a Celí (1988), vol. 53, str. 505-518. Tento model koagulačnej kaskády bol ďalej spresnený objavom spôsobu pôsobenia inhibítora cesty tkanivového faktora (TFPI, tissue factor pathway inhibítor), viď Seminars in Hematology (1992), vol. 29, str. 159-161. Tento TFPI predstavuje cirkulačný multi-doménový inhibítor serínovej proteázy s tromi doménami Kunitzového typu, ktorý konkuruje faktoru Va v pôsobení na voľný faktor Xa. Po
31192/H svojom vzniku sa tento binárny faktor Xa a TFPI stáva potenciálnym inhibítorom faktora Vila a komplexu tkanivového faktora.
Faktor Xa môže byť aktivovaný dvoma celkom odlišnými komplexmi, komplexom tkanivového faktora a faktora Vila na dráhe prasknutia („Xa bursť*) a komplexom faktora IXa a faktora VIIIA (TENáza) na udržiavacej dráhe („sustained Xa“) v uvedenej koagulačnej kaskáde. Po poškodení cievy sa dráha „Xa bursť* aktivuje prostredníctvom tkanivového faktora (TF). Zintenzívňujúce sa pôsobenie koagulačnej kaskády nastáva v dôsledku zvýšenej produkcie faktora Xa prostredníctvom udržiavacej dráhy („sustained Xa“). Zoslabujúce sa pôsobenie koagulačnej kaskády nasáva v dôsledku tvorby komplexu faktora Xa-TFPI, ktorý nie len odstraňuje faktor Xa ale rovnako inhibuje ďalej tvorbu faktora prostredníctvom dráhy prasknutia („Xa bursť1). Z vyššie uvedeného vyplýva, že tu existuje prirodzená regulácia koagulačnej kaskády faktorom Xa.
Základnou výhodou inhibičného faktora Xa oproti trombínu pri zabraňovaní koagulácie je ohnisková (alebo centrálna) úloha tohto faktora Xa oproti trombínu, ktorý má viacero funkcií. Trombín nie len katalyzuje konverziu fibrinogénu na fibrín, faktora VIII na faktor VIIIA, faktora V na faktor Va a faktora XI na faktor Xla, ale rovnako aktivuje krvné doštičky, predstavuje monocytový chemotaktický faktor a mitogén na lymfocyty a bunky hladkého svalstva. Trombín aktivuje proteln C, in vivo protizrážací inaktivátor faktorov Va a Vila, pri viazaní na trombomodulín. Pri cirkulovaní je trombín rýchle inaktivovaný antitrombínom III (ATIII) a heparínovým kofaktorom II (HCII) pri reakcii, ktorá je katalyzovaná heparínom alebo inými glykozaminoglykánmi odvodenými od proteoglykánu, pričom trombín je v tkanivách inaktivovaný proteázovým nexínom. Trombín prejavuje svoje viacnásobné celulárne aktivačné funkcie prostredníctvom celkom unikátneho trombínového receptora „obmedzovacieho Ugandu“, viď publikácia Celí (1991), vol. 64, str. 1057, ktorý vyžaduje rovnaké aniónové väzbové miesto a aktívne miesto používané na fibrinogéhovú väzbu a štiepenie, a v dôsledku trombomodulínovej väzby a aktivácie proteínom C. Vzhľadom k vyššie uvedenému je zrejmé, že naviazaniu trombínu konkurujú rozmanité odlišné skupiny in vivo molekulových cieľových
31I92/H miest, takže následné proteolytické následky majú veľmi rôzne fyziologické konzekvencie, čo závisí na tom, aký typ bunky a receptor, modulátor, substrát alebo inhibítor viaže trombín.
Publikované údaje týkajúce sa proteínov antistazínu a anti-koagulačného peptidu kliešťa (TAP) ukazujú, že inhibítory faktora Xa sú účinnými antikoagulantami, viď. publikácia Thrombosis and Haemostasis (1992), vol. 67, str. 371-376; a Science (1990), vol. 248, str. 593-596.
Aktívne miesto faktora Xa je možné blokovať buď inhibítorom pôsobiacim mechanizmovým spôsobom alebo inhibítorom s pevnou väzbou (inhibítor s pevnou väzbou sa odlišuje od inhibítora pôsobiaceho mechanizmovým spôsobom tým, že sa v nej nevyskytuje kovalentná väzba medzi enzýmom a inhibítorom). Z doterajšieho stavu techniky sú známe dva typy inhibítorov pôsobiacich mechanizmovým spôsobom, a síce reverzibilný a ireverzibilný, ktoré sa navzájom od seba odlišujú ľahkosťou hydrolýzy väzby enzým-inhibítor, viď publikácia Thrombosis Res (1992), vol. 67, str. 221-231; a Trends Pharmacol. Sci. (1987), vol. 8, str. 303-307. Ako príklady inhibítorov s pevnou väzbou je možné uviesť rad guanidínových zlúčenín, viď publikácia Thrombosis Res. (1980), vol. 19, str. 339-349. Deriváty arylsulfonyl-arginínpiperidín-karboxylovej kyseliny sú rovnako známe ako inhibítory trombínu s pevnou väzbou, viď. publikácia Biochem. (1984), vol. 23, str. 85-90, a rovnako tak i rad zlúčenín obsahujúcich arylamidínovú časť, vrátane 3amidínofenylarylových derivátov, viď publikácia Thrombosis Res. (1983), vol. 29, str. 635-642, a bis(amidino)benzylcykloketónov, viď publikácia Thrombosis Res. (1980), vol. 17, str. 545-548. Terapeutické využitie týchto zlúčenín je pravdaže obmedzené ich slabou selektivitou na faktor Xa.
Pokiaľ sa týka publikácií podľa doterajšieho stavu techniky zaoberajúcich sa touto tematikou, potom vo zverejnenej európskej patentovej prihláške 0 540 051 (autor Nagahara a kol.) sa opisujú aromatické amidínové deriváty, o ktorých sa tu uvádza, že sú schopné vyvodzovať silný anti-koagulačný účinok prostredníctvom reverzibilnej inhibície faktora Xa.
31192/H
Syntéza a,a’-bis(amidinobenzylidén)cykloalkanónov a α,αbis(amidinobenzyl)cykloalkanónov je opisovaná v publikácii Pharmazie (1977), vol. 32, č. 3, str. 141-145. O týchto zlúčeninách sa tu uvádza, že predstavujú inhibítory serínovej proteázy.
Podstata vynálezu
Predmetný vynález sa týka ďalej špecifikovaných zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré inhibujú ľudský faktor Xa, pričom z tohto dôvodu sú tieto zlúčeniny použiteľné ako farmakologické činidlá na liečenie stavov ochorení, ktoré sú charakterizované trombotickou aktivitou.
Podľa jedného z aspektov sa predmetný vynález týka zlúčenín vybraných zo súboru zahrňujúce zlúčeniny všeobecných vzorcov (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) a (VII):
31192/H v ktorých:
a
A znamená skupinu -C(R )= alebo -N=;
Z1 a Z2 znamenajú každý nezávisle skupinu -0-, -N(R12)-, -OCH2- alebo -S(0)n (v ktorej n je O až 2),
R1 a R4 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu, nitroskupinu, skupinu -OR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, -N(R12)C(O)R12, alebo skupinu -N(H)S(O)2R15,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR12, -C(NH)N(H)C(O)OR15, -C(NH)N(H)C(O)R12, -C(NH)N(H)S(O)2R15, alebo skupinu -C(NH)N(H)C(O)N(H)R12,
R3 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, nitroskupinu, ureidovú skupinu, guanidínovú skupinu, skupinu -OR12, -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR12, -C(O)N(R12)R13,
-R14-C(O)N(R12)R13, -CH(OH)C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, -N(R12)R13, -R14N(R12)R13, -C(O)OR12, -R14-C(O)OR12, -N(R12)C(O)R12, (1,2)tetrahydropyrimidinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), (1.2) -imidazolylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), alebo (1.2) -imidazolínylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou),
R5 a R6 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, nitroskupinu, skupinu -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -C(O)N(R12)CH2C(O)N(R12)R13,
-N(R12)C(O)N(R12)R13, -N(R12)C(O)R13, -N(R12)S(O)2R15, alebo skupinu
-N(R12)C(O)N(R12)-CH2C(O)N(R12)R13,
R7 znamená skupinu -S(O)n-(C(R9)(R10) )m-R11 (v ktorej n je O až 2 a m je 1 až 4) alebo skupinu -S(O)n-(C(R12)(R13))p-R16 (v ktorej n je O až 2 a p je O až 4), s tou podmienkou, že uhlíkový atóm viazaný na atóm síry v ľubovoľnej z vyššie uvedených skupín nemôže byť viazaný na iný heteroatóm,
R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo atóm halogénu,
31192/H
R9 navzájom na sebe nezávisle každý predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, skupinu -C(O)OR12, -R14-C-(O)OR12 , -C(O)N(R12)R13,
-R14-C(O)N(R12)R13,-C(O)-R14-N(R12)R13,
-R14-C(O)-R14-N(R12)R13, -C(O)R12, -R14-C(O)R12,
-C(O)N(R12)N(R12)R13,-R14-C(O)N(R12)N(R12)R13,
-C(R12)(OR12)-R14-N(R12)R13,
-R14-C(R12)(OR12)-R14-N(R12)(R13), -C(R12)(OR12)C(O)OR12,
-R14-C(R12)(OR12)C(O)OR12, -C(R12)(C(O)OR12)2i
-R14-C(R12)(C(O)OR12)2, -C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12,
-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12,-C(R12)(OR12)R13,
-R14-C(R12)(OR12)R13, -N(R12)R13, -R14-N(R12)R13,
-N(R12)C(O)OR15, -R14-N(R12)C(O)OR15, -N(R12)C(O)R13,
-R14-N(R12)C(O)R13, -N(R12)C(NR12)R15,
-R14-N(R12)C(NR12)R15, -N(R12)S(O)2R15,
-R14-N(R12)S(O)2R15, -N(R12)C(O)N(R12)R13,
-R14-N(R12)C(O)N(R12)R13, -N(R12)C(NR12)N(R12)R13,
-R14-N(R12)C(NR12)N(R12)R13, -N(R12)C(NR12)N(R12)N(R12)R13,
-R14-N(R12)C(NR12)N(R12)R13,
-N(R12)-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12,
-R14-N(R12)-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -N(R12)S(O)R13,
-R14-N(R12)S(O)R13, -or12, -r14-or12,
-O-N(R12)C(NR12)N(R12)R13, -R14-O-N(R12)C(NR12)N(R12)R13,
-OS(O)2OR12, -R14-OS(O)2OR12, -P(O)(OR12)R13,
-R14-P(O)(OR12)R13, -OP(O)(OR12)2i -R14-OP(O)(OR12)2i
-P(O)(OR12)2i -R14-P(O)(OR12)2i -SR12, -r14-sr12,
-C(SR12)(R12)C(O)OR12 (kde n je 0 až 2),
-R14-C(SR12)(R12)C(O)OR12 (kde n je 0 až 2),
-S(O)n-R14-C(O)OR12 (kde n je 0 až 2),
-R14-S(O)n-R14-C(O)OR12 (kde n je 0 až 2),
-S(O)n-R14-N(R12)R13 (kde n je 0 až 2),
31192/H
-R14-S(O)n-R14-N(R12)R13 (kde n je O až 2).
-S(O)n-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12 (kde n je O až 2),
-R14-S(O)n-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12 (kde n je O až 2).
-S(O)n-R14-N(R12)C(O)OR12 (kde n je O až 2),
-R14-S(O)n-R14-N(R12)C(O)OR12 (kde n je O až 2),
-S(O)n-R14-N(R12)C(O)R12 (kde n je O až 2),
-R14-S(O)n-R14-N(R12)C(O)R12 (kde n je O až 2),
-S-S-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12,
-R14-S-S-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -SC(O)N(R12)R13,
-R14-SC(O)N(R12)R13, -SC(S)N(R12)R13, -R14-SC(S)N(R12)R13,
-S(O)qR15 (kde q je 1 alebo 2), -R14-S(O)qR15 (kde q je 1 alebo 2), -R14-S(O)OR12, -R14-S(O)2OR12, -R14-S(O)2N(R12)R13, alebo skupinu -R14S(O)(NR12)R13, alebo každý zo substituentov R9 predstavuje arylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylová skupinu, halogénalkoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR15 (v ktorej q je 1 alebo 2), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2), alebo každý zo substituentov R9 predstavuje aralkylovú skupinu (v ktorej je arylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR15 (v ktorej q je 1 alebo 2), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2), alebo každý zo substituentov R9 predstavuje aralkenylovú skupinu (v ktorej je arylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR15 (v ktorej q je 1 alebo 2), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2),
31192/H alebo každý zo substituentov R9 predstavuje heterocyklylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, nitroskupinu, aralkylovú skupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qRi5 (v ktorej q je 1 alebo 2), -C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2), alebo každý zo substituentov R9 predstavuje heterocyklylalkylovú skupinu (v ktorej heterocyklylová skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, aralkylovú skupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR15 (v ktorej q je 1 alebo 2), -C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2), alebo každý zo substituentov R9 predstavuje heterocyklylaikenylovú skupinu (v ktorej heterocyklylová skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, aralkylovú skupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR15 (v ktorej q je 1 alebo 2), -C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2), alebo každý zo substituentov R9 predstavuje adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinou, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR15 (v ktorej q je 1 alebo 2), -C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2), alebo každý zo substituentov R9 predstavuje adamantylalkylovú skupinu (v ktorej je adamantylová skupina prípadne substituovaná alkylovou skupinou, atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinou, skupinou -OR12, -SR12, -S(O)qR15 (v ktorej q je 1 alebo 2), -C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinou -OP(O)(OR12)2),
31192/H
R10 navzájom na sebe nezávisle každý predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu, alebo R9 a R10 spolu tvoria monocyklický, bicyklický alebo tricyklický karbocyklický kruhový systém obsahujúci 3 až 15 atómov uhlíka, ktorý môže byť čiastočne alebo celkom nasýtený alebo môže ísť o aromatický systém, v ktorom uhlíkové atómy môžu byť prípadne oxidované, pričom tento karbocyklický kruhový systém je prípadne substituovaný alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R12)R13 , -C(O)OR12 alebo skupinou -C(O)N(R12)R13,
R11 znamená skupinu -C(O)OR12 alebo skupinu -C(O)N(R12)R13,
R12 a R13 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),
R14 znamená alkylénovú skupinu alebo alkylidénovú skupinu,
R15 znamená alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou,
31192/H monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonyiovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonyiovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), a
R16 znamená monocyklický, bicyklický alebo tricyklický karbocyklický kruhový systém obsahujúci 3 až 15 atómov uhlíka, ktorý môže byť čiastočne alebo celkom nasýtený alebo môže ísť o aromatický systém, v ktorom uhlíkové atómy môžu byť prípadne oxidované, pričom tento karbocyklický kruhový systém je substituovaný skupinou -(C(R12)(R13))P-R11 (v ktorej p je 0 až 4 a R11 má rovnaký význam ako bolo definované hore), a ďalej je prípadne substituovaný alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R12)R13, -C(O)OR12 alebo skupinou -C(O)N(R12)R13, alebo R16 znamená monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklický kruhový systém obsahujúci 3 až 15 členov v kruhu a 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom atómy uhlíka, dusíka a síry môžu byť prípadne oxidované a dusíkové atómy môžu byť prípadne kvarternizované, a tento heterocyklický kruhový systém môže byť čiastočne alebo celkom nasýtený alebo môže ísť o aromatický systém, pričom tento systém je substituovaný skupinou -(C(R12)(R13))P-R11 (v ktorej p je 0 až 4 a R11 má rovnaký význam ako bolo definovahé hore), a ďalej je prípadne substituovaný alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou,
3I192/H halogénalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R12)R13, -C(O)OR12 alebo skupinou -C(O)N(R12)R13, vo forme jediného stereoizoméru alebo vo forme zmesi týchto stereoizomérov, alebo vo forme farmaceutický prijateľných solí týchto zlúčenín.
Podľa ďalšieho aspektu sa predmetný vynález týka kompozície vhodnej na liečenie ľudí trpiacich ochorením charakterizovaným trombotickou aktivitou, pričom podstata tejto kompozície spočíva vtom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, definovanej vyššie alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od tejto zlúčeniny, a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.
Podľa ďalšieho aspektu sa predmetný vynález týka spôsobu liečenia ľudí trpiacich ochorením charakterizovaným trombotickou aktivitou, pričom podstata tohto postupu spočíva v tom, že sa ľudskému jedincovi, potrebujúcemu toto liečenie, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu, definovanej vyššie.
Podľa ďalšieho aspektu sa predmetný vynález týka spôsobu liečenia ľudí trpiacich ochorením zmierniteľným inhibovaním faktora Xa, pričom podstata tohto postupu spočíva vtom, že sa ľudskému jedincovi, potrebujúcemu toto liečenie, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu, definovanej vyššie.
Podľa ďalšieho aspektu sa predmetný vynález týka spôsobu inhibície ľudského faktora Xa in vitro alebo in vivo, spočívajúcom v tom, že sa podáva zlúčenina podľa vynálezu.
V opise predmetného vynálezu a v nasledujúcich patentových nárokoch sú použité niektoré termíny, pričom pokiaľ nebude výslovne uvedené inak, potom majú tieto termíny nasledujúci význam.
Termínom „alkylová skupina sa mieni zvyšok s priamym alebo rozvetveným uhľovodíkovým reťazcom pozostávajúci iba z atómov uhlíka a vodíka neobsahujúci nenasýtenú väzbu a obsahujúci jeden až šesť atómov uhlíka, pričom je pripojený na zvyšok molekuly jednoduchou väzbou, ako je
31192/Ή napríklad metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, 1metyletylová skupina (izopropylová skupina), n-butylová skupina, n-pentylová skupina, 1,1-dimetyletylová skupina, (t-butylová skupina) a podobne.
Termínom „alkylénová skupina sa mieni nenasýtený jednoväzbový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci iba atómy uhlíka a vodíka a obsahujúci jeden až šesť atómov uhlíka, pričom nenasýtené väzby sú prítomné iba ako dvojité väzby a medzi prvým atómom uhlíka v reťazci a zvyškom molekuly sa môže vyskytovať dvojitá väzba, ako je napríklad etenylová skupina, prop-1-enylová, but-1-enylová skupina, pent-1-enylová skupina, penta-1,4-dienylová skupina a podobne.
Termínom „alkinylová skupina“ sa mieni jednoväzbový alebo dvojväzbový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom pozostávajúci iba z atómov uhlíka a vodíka a obsahujúci prinajmenšom jednu trojitú väzbu a ďalej obsahujúci jeden až šesť atómov uhlíka, pričom tento zvyšok je pripojený ku zvyšku molekuly jednoduchou väzbou, ako je napríklad etinylová skupina, prop1-inylová skupina, but-1-inylová skupina, pent-1-inylová skupina, pent-3-inylová skupina a podobne.
Termínom „alkoxyskupina“ sa mieni zvyšok všeobecného vzorca -ORa, v ktorom Ra znamená alkylovú skupinu, rovnakého významu ako bolo definované vyššie, ako je napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, npropoxyskupina, 1-metyletoxyskupina (izopropoxyskupina).n-butoxyskupina, npentoxyskupina, 1,1-dimetyletoxyskupina (t-butoxyskupina) a podobne.
Termínom „alkylénová skupina“ sa mieni dvojväzbový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci iba atómy uhlíka a vodíka, neobsahujúci nenasýtenú väzbu a obsahujúci jeden až šesť atómov uhlíka, ako je napríklad metylénová skupina, etylénová skupina, propyiénová skupina, nbutylénová skupina a podobne.
Termínom „alkylidénová skupina“ sa mieni nenasýtený dvojväzbový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci iba atómy uhlíka a vodíka a obsahujúci jeden až šesť atómov uhlíka, pričom nenasýtené väzby sú
31192/H prítomné iba ako dvojité väzby a medzi prvým uhlíkovým atómom v reťazci a zvyškom molekuly môže byť prítomná dvojitá väzba, ako je napríklad etylidénová skupina, propylidénová skupina, n-butylidénová skupina a podobne.
Termínom „arylová skupina“ sa mieni fenylová skupina alebo naftylová skupina.
Termínom „aralkylová skupina sa mieni zvyšok všeobecného vzorca -RbRc, v ktorom Rb znamená alkylénovú skupinu, rovnakého významu ako bolo definované vyššie, substituovanú RCl čo je arylová skupina rovnakého významu ako bolo definované vyššie, ako je napríklad benzylová skupina.
Termínom „aralkenylová skupina“ sa mieni zvyšok všeobecného vzorca -RdRc, v ktorom Rd znamená alkylidénovú skupinu rovnakého významu ako bolo uvedené hore, substituovanú Rc, čo je arylová skupina rovnakého významu ako bolo uvedené hore, ako je napríklad 2-fenyletylidenylová skupina.
Termínom „aryloxyskupina“ sa mieni zvyšok všeobecného vzorca -ORC, v ktorom Rc znamená arylovú skupinu rovnakého významu ako bolo definované vyššie, napríklad fenoxyskupina a naftoxyskupina.
Termínom „aralkoxyskupina“ sa mieni zvyšok všeobecného vzorca -ORe, v ktorom Re znamená aralkylovú skupinu rovnakého významu ako je definované vyššie, ako je napríklad benzyloxyskupina a podobne.
Termínom „amidínová skupina“ sa mieni zvyšok -C(NH)NH2.
Termínom „cykloalkylová skupina“ sa mieni stabilný trojčlenný až desaťčlenný monocyklický zvyšok, ktorý je nasýtený, a ktorý pozostáva iba z atómov uhlíka a vodíka, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a podobne.
Termínom „cykloalkylalkylová skupina“ sa mieni zvyšok všeobecného vzorca -RbRf, v ktorom Rb znamená alkylénovú skupinu, rovnakého významu ako bolo uvedené hore, a Rf znamená cykloalkylovú skupinu rovnakého významu ako bolo uvedené hore, ako je napríklad cyklopropylmetylová skupina,
31192/H cyklobutyletylová skupina, cyklopentyletylová skupina, cyklohexyletylová skupina a podobne.
Termínom „karbocyklický kruhový systém sa mieni stabilný trojčlenný až pätnásťčlenný kruhový zvyšok pozostávajúci iba z atómov uhlíka a vodíka. Na účely predmetného vynálezu môže byť tento karbocyklický kruhový systém monocyklický, bicyklický alebo tricyklický kruhový systém, ktorý môže rovnako zahrňovať mostíkové kruhové systémy, a tento kruhový systém môže byť čiastočne alebo celkom nasýtený aiebo môže byť aromatický, a atómy uhlíka v tomto kruhovom systéme môžu byť prípadne oxidované. Ako príklad týchto karbocyklických kruhových systémov je možné uviesť, bez toho aby bol pravdaže rozsah predmetného vynálezu nejako obmedzovaný iba na tieto systémy, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, cyklooktylovú skupinu, cyklononylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, norbornánovú skupinu, norbornénovú skupinu, adamantylovú skupinu, bicyklo[2.2.2]oktánovú skupinu, a podobné ďalšie skupiny.
Termínom „dialkylamínová skupina sa mieni skupina všeobecného vzorca -N(Ra)Ra , v ktorej každý zo substituentov Ra navzájom na sebe nezávisle znamená alkylovú skupinu rovnakého významu ako bolo definované vyššie, ako je napríklad dimetylamínová skupina, metyletylamínová skupina, dietylamínová skupina, dipropylamínová skupina, etylpropylamínová skupina a podobne.
Termínom „dialkylaminokarbonylová skupina“ sa mieni skupina všeobecného vzorca -C(O)N(Ra)Ra, v ktorej každý zo substituentov Ra navzájom na sebe nezávisle znamená alkylovú skupinu rovnakého významu ako bolo definované vyššie, ako je napríklad dimetylaminokarbonylová skupina, metyietylaminokarbonylová skupina, dietylaminokarbonylová skupina, dipropylaminokarbonylová skupina, etylpropylaminokarbonylová skupina a podobne.
Termínom „halogén“ sa mieni bróm, chlór alebo fluór.
31192/H
Termínom „halogénalkylová skupina“ sa mieni alkylový zvyšok, ktorý má rovnaký význam ako bolo definované vyššie, substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénov, ak je napríklad trifluórmetylová skupina, difluórmetylová skupina, trichlórmetylová skupina, 2-trifluóretylová skupina, 1fluórmetyl-2-fluóretylová skupina, 3-bróm-2-fluórpropylová skupina, 1brómmetyl-2-brómetylová skupina a podobne.
Termínom „halogénalkoxyskupina“ sa mieni skupina všeobecného vzorca -ORg, v ktorej Rg znamená halogénalkylovú skupinu rovnakého významu ako je uvedené hore, ako je napríklad trifluórmetoxyskupina, difluórmetoxyskupina, trichlórmetoxyskupina, 2-trifluóretoxyskupina, 1trifluórmetyl-2-fiuóretoxyskupina, 3-bróm-2-fluórpropoxyskupina, 1-brómmetyl2-brómetoxyskupina a podobné ďalšie skupiny.
Termínom „halogénalkenylová skupina sa mieni alkenylový zvyšok rovnakého významu ako bolo uvedené hore, ktorý je substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénov, ako je napríklad brómetenylová skupina, 3-trifluórprop-1enylová skupina, brómbut-1-enylová skupina, chlórpent-1-enylová skupina, brómpenta-1,4-dienylová skupina a podobne.
Termínom „heterocyklylová skupina sa mieni stabilný trojčlenný až desaťčlenný monocyklický alebo bicyklický zvyšok, ktorý je buď nasýtený alebo nenasýtený a pozostáva z atómov uhlíka a z jedného až troch heteroatómov vybraných zo súboru zahrňujúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, pričom atómy dusíka, uhlíka a síry môžu byť prípadne oxidované a atóm dusíka môže byť prípadne kvarternizovaný. Tento heterocyklický kruhový systém môže byť pripojený na hlavnú štruktúru na ktoromkoľvek svojom heteroatóme alebo atóme uhlíka v prípade, že vznikne stabilná štruktúra. Ako príklad týchto heterocyklických kruhových systémov je možné uviesť nasledujúce skupiny, bez toho aby pravdaže bol rozsah predmetného vynálezu nejako na tieto príklady obmedzený: piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, 2oxopiperazinylová skupina, 2-oxopiperidinylová skupina, 2-oxopyrolidinylová skupina, 2-oxoazepinylová skupina, azepinylová skupina, pyrolylová skupina, 4piperidonylová skupina, pyrolidinylová skupina, pyrazolylová skupina,
3II92/H pyrazolidinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, dihydropyridinylová skupina, tetrahydropyridinylová skupina, pyridinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, oxazolylová skupina, oxazolidinylová skupina, triazolylová skupina, indanylová skupina, izoxazolylová skupina, izoxazolidinylová skupina, morfolinylová skupina, tiazolylová skupina, tiazolidinylová skupina, izotiazolylová skupina, chinuklidinylová skupina, izotiazolidinylová skupina, indolylová skupina, izoindoiylová skupina, indolinylová skupina, izoindolinylová skupina, oktahydroindolylová skupina, oktahydroizoindolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, dekahydroizochinolylová skupina, benzimidazolylová skupina, tiadiazolylová skupina, benzopyranylová skupina, benzotiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, furyiová skupina, tetrahydrofurylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, tienylová skupina, benzotienylová skupina, tiamorfolinylová skupina, tiamorfolinylsulfoxidová skupina, tiamorfolinylsulfónová skupina a oxadiazolylová skupina.
Termínom „heterocyklylalkylová skupina“ sa mieni zvyšok všeobecného vzorca -RbRh, v ktorom Rb znamená alkylénový reťazec rovnakého významu ako bolo definované vyššie, a Rh znamená heterocyklylový zvyšok rovnakého významu ako bolo uvedené vyššie, ako je napríklad indolinylmetylová skupina alebo imidazolylmetylová skupina a podobne.
Termínom „heterocyklylalkenylová skupina“ sa mieni zvyšok všeobecného vzorca -RdRh. v ktorom Rd znamená alkylidénový reťazec rovnakého významu ako bolo definované vyššie a Rh znamená heterocyklylový zvyšok rovnakého významu ako bolo uvedené vyššie, ako je napríklad indolinylmetylová skupina alebo imidazolylmetylénylová skupina a podobne.
Termínom „adamantylalkylová skupina“ sa mieni zvyšok všeobecného vzorca -RbRj, v ktorom Rb znamená alkylénový reťazec rovnakého významu ako bolo uvedené hore, a R, znamená adamantylovú skupinu, ako je napríklad adamantylmetylová skupina, 2-adamantyletylová skupina a podobne.
31192/H
Termínom „heterocyklický kruhový systém“ sa mieni stabilný trojčlenný až pätnásťčlenný kruhový zvyšok, ktorý pozostáva z atómov uhlíka a jedného až štyroch heteroatómov vybraných zo súboru zahrňujúceho atóm dusíka, kyslíka a síry. Na účely predmetného vynálezu môže byť tento heterocyklický kruhový systém monocyklický, bicyklický alebo tricyklický kruhový systém, pričom ďalej môže obsahovať nakondenzovaný alebo mostíkový kruhový systém, pričom ďalej atómy dusíka, uhlíka alebo síry v tomto heterocyklickom kruhovom systéme môžu byť prípadne oxidované a dusíkový atóm môže byť prípadne kvarternizovaný, a ďalej môže byť tento kruhový systém čiastočne alebo celkom nasýtený alebo môže ísť o aromatický systém. Tento heterocyklický kruhový systém môže byť pripojený na hlavnú štruktúru na ktoromkoľvek svojom heteroatóme alebo atóme uhlíka, pričom vznikne stabilná štruktúra. Ako príklad týchto heterocyklických kruhových systémov je možné uviesť nasledujúce skupiny, bez toho, aby pravdaže bol rozsah predmetného vynálezu nejako na tieto príklady obmedzený: aziridinylová skupina, azetidinylová skupina, piperidínylová skupina, piperazinylová skupina, 2oxopiperazinylová skupina, 2-oxopiperidinylová skupina, 2-oxopyrolidinylová skupina, 2-oxoazepinylová skupina, azepinylová skupina, pyrolylová skupina, 4piperidonylová skupina, pyrolinylová skupina, pyrolidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolidinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyridinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, oxazolylová skupina, oxazolidinylová skupina, triazolylová skupina, indanylová skupina, izoxazolylová skupina, izoxazolidinylová skupina, morfolinylová skupina, tiazolylová skupina, tiazolidinylová skupina, izotiazolylová skupina, chinuklidinylová skupina, izotiazolidinylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, indolinylová skupina, izoindolinylová skupina, oktahydroindolinylová skupina, oktahydroizoindolinylová skupina, chinolinylová skupina, dihydrochinolinylová skupina, tetrahydrochinoiinylová skupina, izochinolinyiová skupina, dekahydroizochinolinylová skupina, dihydroizochinolinylová skupina, tetrahydroizochinolinylová skupina, benzimidazolylová skupina, tiadiazolylová skupina, benzopyranylová skupina,
31192/H benzotiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, furylová skupina, tetrahydrofurylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, tienylová skupina, benzotienylová skupina, tiamorfolinylová skupina, tiamorfolinylsulfoxidová skupina, tiamorfolinylsulfónová skupina, 2-azabicyklo[2.2.2]heptylová skupina a oxadiazolylová skupina. Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu sú týmito heterocyklickými kruhovými systémami 2-oxopiperazinylová skupina, tetrahydrochinolinylová skupina, dihydrochinolinylová skupina, tiazolidinylová skupina, a chinuklidinylová skupina.
Termínom „(1,2)-imidazolylová skupina“ sa mieni imidazolylový zvyšok, ktorý je pripojený buď na 1- alebo 2-polohu.
Termínom „(1,2)-imidazolinylová skupina“ sa mieni 4,5dihydroimidazolylový zvyšok, ktorý je pripojený buď na 1- alebo 2-polohu.
Termínom „monoalkylamínová skupina“ sa mieni skupina všeobecného vzorca -NHRa, v ktorom Ra znamená alkylovú skupinu rovnakého významu ako bolo uvedené hore, ako je napríklad metylamínová skupina, etylamínová skupina, propylamínová skupina a podobne.
Termínom „monoalkylaminokarbonylová skupina“ sa mieni skupina všeobecného vzorca -C(O)NHRa, v ktorom Ra znamená alkylovú skupinu rovnakého významu ako bolo uvedené hore, ako je napríklad metylaminokarbonylová skupina, etylaminokarbonylová skupina, propylaminokarbonyová skupina a podobne.
Termín „(1,2)-tetrahydropyrimidinylová skupina“ sa mieni tetrahydropyrimidinylový zvyšok pripojený buď na 1-alebo 2-polohu.
Termínom „prípadný“ alebo „prípadne“ sa mieni to, že v nasledujúcej fáze opisovaná udalosť alebo jav (alebo faktická skutočnosť) môže nastať alebo nemusí nastať, takže do rozsahu predmetného vynálezu spadá ako riešenie, kedy daná udalosť alebo faktický jav skutočne nastane tak i riešenie, kedy daná udalosť alebo faktický jav nenastane. Napríklad termín „prípadne substituovaná arylová skupina“ znamená, že táto arylová skupina môže byť alebo nemusí byť substituovaná, pričom týmto opisom sa mieni to, že do
31192/H rozsahu predmetného vynálezu patria ako substituované arylové skupiny tak arylové skupiny, ktoré nie sú substituované.
Termínom „farmaceutický prijateľné soli“ sa mienia ako adičná soľ s kyselinou tak adičná soľ s bázickou látkou.
Termínom „farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou“ sa mienia soli, ktoré si zachovávajú svoju biologickú účinnosť a vlastnosti voľných báz, ktoré nie sú biologicky nežiaduce alebo inak vhodné, pričom tieto látky sa pripravia postupom za použitia anorganických kyselín, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyseíina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné iné kyseliny, alebo za použitia organických kyselín, ako je napríklad kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina propiónová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina maleínová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina fumárová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina škoricová, kyselina mandlová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina salicylová a podobné ďalšie kyseliny.
Termínom „farmaceutický prijateľná adičná soľ s bázickou látkou“ sa mienia soli, ktoré si zachovávajú svoju biologickú účinnosť a vlastnosti voľných kyselín, ktoré nie sú biologicky nežiaduce alebo inak nevhodné. Tieto soli sa pripravia prídavkom anorganických bázických látok alebo organických bázických látok k týmto voľným kyselinám. Medzi soli odvodené od anorganických bázických látok je možné zahrnúť sodné soli, draselné soli, lítne soli, amónne soli, vápenaté soli, horečnaté soli, soli železa, zinku, medi, horčíka, hliníka a podobné ďalšie soli, pričom pravdaže týmto výpočtom nie je rozsah predmetného vynálezu nijako obmedzený. Medzi výhodné anorganické soli patria amónne soli, sodné soli, draselné soli, vápenaté soli a horečnaté soli. Medzi soli odvodené od organických bázických látok je možné zahrnúť soli primárnych, sekundárnych a terciárnych amínov, substituované amíny, vrátane v prírode sa vyskytujúcich substituovaných amínov, soli s cyklickými amínmi a bázickými iónovýmennými živicami, ako je napríklad izopropylamín, trimetylamín, dietylamín, trietylamín, tripropylamin, etanolamín, 231192/H dimetylaminoetanol, 2-dietylaminoetanol, trimetamín, dicyklohexylamín, lyzín, arginín, histidín, kofeín, prokaín, hydrabamín, cholín, betaín, etyléndiamín, glukozamín, metylglukamín, teobromín, puríny, piperazín, piperidín, Netylpiperidín, polyamínové živice a podobné ďalšie látky. Najmä výhodnými organickými bázickými látkami sú izopropylamín, dietylamín, etanolamín, trimetamín, dicyklohexylamín, cholín a kofeín.
Termínom „terapeuticky účinné množstvá“ sa mieni množstvo zlúčeniny podľa predmetného vynálezu všeobecného vzorca (I), ktoré po podaní ľudskému jedincovi, potrebujúcemu liečenie, je dostatočné na dosiahnutie vyliečenia, pričom význam tohto termínu bude diskutovaný ďalej, určitých ochorení charakterizovaných trombotickou aktivitou. Toto množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré predstavuje „terapeuticky účinné množstvo“ sa mení v závislosti od danej konkrétnej zlúčeniny, od stavu tohto ochorenia a od jeho intenzity a ďalej od veku liečeného ľudského jedinca, pričom pravdaže toto terapeuticky účinné množstvo môže byť stanovené bežným rutinným spôsobom odborníkom pracujúcim v danom odbore na základe jeho vlastných skúseností a znalostí, ktorému sú známe všetky skutočnosti uvedené v tomto opise.
Do rozsahu termínu „liečiť“ alebo „liečenie“, ktorý je použitý v opise tohto vynálezu, patrí liečenie ochorenia vyskytujúceho sa u ľudského jedinca, ktoré je charakterizované trombotickou aktivitou, pričom do rozsahu tohto termínu patrí:
(i) prevencia stavu ochorenia tak, aby sa u tohto ľudského jedinca nevyskytol, najmä v prípadoch, keď je tento ľudský jedinec vopred disponovaný k výskytu tohto stavu ochorenia, pričom pravdaže u neho dosiaľ nebolo toto ochorenie diagnostikované ani týmto ochorením netrpel;
(ii) inhibícia stavu ochorenia, to znamená zastavenie jeho vývoja; alebo (iii) zmiernenie tohto stavu ochorenia, to znamená dosiahnutie regresie tohto stavu ochorenia.
Výťažok každej z reakcií opisovanej v tomto opise je vyjadrený ako percentuálna hodnota teoretického výťažku.
31192/H
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľné soli môžu vo svojej štruktúre obsahovať asymetrické uhlíkové atómy, oxidované atómy síry alebo kvarternizované atómy dusíka. Tieto zlúčeniny podľa predmetného vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli môžu preto existovať ako jednotlivé stereoizoméry, racemáty a ako zmesi enantiomérov a diastereoizomérov. Všetky tieto jednotlivé stereoizoméry, racemáty a zmesi týchto látok a všetky geometrické izoméry patria do rozsahu predmetného vynálezu.
Nomenklatúra použitá v opise predmetného vynálezu v súvislosti so zlúčeninami podľa vynálezu, je v zásade modifikovaná forma IUPAC systému, pričom zlúčeniny podľa predmetného vynálezu sú označované ako deriváty benzamidínu. Napríklad je možné uviesť, že zlúčenina podľa predmetného vynálezu všeobecného vzorca (I)
v ktorom:
A znamená -N-,
Z1 a Z2 znamenajú obidva -0-,
R1 znamená metoxyskupinu,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2,
R3 znamená dimetylamínovú skupinu,
R4 znamená atóm vodíka,
R5 a R6 znamenajú obidva atóm fluóru a R7 znamená skupinu -S-C(CH3)2-C(H)(NH2)C(O)OH, to znamená zlúčenina nasledujúceho štruktúrneho vzorca :
31192/H
má názov 4-metoxy-3-[(4-(1,1-dimetyl-2-karboxy-2-aminoetyl)tio-6-(3dimetylaminofenoxy)-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín.
Použiteľnosť a podávanie (A) Použiteľnosť
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu predstavujú inhibítory faktora Xa a vzhľadom na vyššie uvedené sú vhodné na liečenie ochorení charakterizovaných trombotickou aktivitou založenou na úlohe faktora Xa v koagulačnej kaskáde (viď doterajší stav techniky uvádzaný vyššie). Primárnou indikáciou pre tieto zlúčeniny je profylaxia dlhodobého nebezpečia nasledujúca po infarkte myokardu. Ďalšími indikáciami sú profylaxie hlbokej trombózy žil (DVT) po ortopedickom chirurgickom zákroku alebo profylaxie vybraných pacientov po prechodnom ischemickom záchvate. Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu môžu byť rovnako vhodné na indikovanie takýchto stavov, pri ktorých sa v súčasnej dobe používa kumarín, ako je napríklad DVT alebo iné typy chirurgických zákrokov, ako je štep pri bypasse koronárnej argérie a perkutánna translumináina koronárna angioplastika. Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu sú rovnako vhodné na liečenie trombotických komplikácií spojených s akútnou promyelocytickou leukémiou, diabetes, mnohonásobný myelóm, diseminovaná intravaskulárna koagulácia spojená so septickým šokom, infekcia spojená s purpura fulminans, respiračný syndróm u dospelých (ARDS), nestabilná angína a trombotické komplikácie spojené s aortálnymi chlopňami alebo vaskulárnou protézou. Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu sú rovnako vhodné na profylaxiu trombotických
31192/H ochorení, najmä u pacientov, u ktorých sa prejavuje vyššie riziko výskytu týchto nemocí.
Okrem toho sú zlúčeniny podľa predmetného vynálezu vhodné ako diagnostické reakčné činidlá používané in vitro a in vivo na selektívne inhibície faktora Xa bez toho aby došlo zároveň kinhibícii iných komponentov v koagulačnej kaskáde.
(B) Testovanie
Primárnymi biotestami, ktoré sa používajú na demonštrovanie inhibičného účinku zlúčenín podľa predmetného vynálezu na faktor Xa, sú jednoduché chromogénne testy zahrňujúce použitie iba serínovej proteázy, testovanej zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, substrát a pufor (viď napríklad publikácia Thrombosis Res.(1979), vol. 16, str. 245-254). Napríklad je možné uviesť, že na uskutočnenie primárneho biotestu je možné použiť štyri tkanivové serínové proteázy ľudského jedinca, a síce voľný faktor Xa, protrombinázu, trombín (Ila) a tkanivový plazminogénový aktivátor (TPA). Test na TPA bol s úspechom použitý pred demonštrovaním nežiaducich vedľajších účinkov inhibície fibrinolytického procesu (viď napríklad publikácia J. Med. Chem. (1933), vol. 36, str. 314-319).
Podľa ďalšieho biotestu vhodného na demonštrovanie vhodnosti zlúčenín podľa predmetného vynálezu na inhibíciu faktora Xa sa testuje účinnosť týchto zlúčenín voči faktoru Xa vcitrátovej plazme. Napríklad je možné uviesť, že antikoagulačnú účinnosť zlúčenín podľa predmetného vynálezu je možné testovať za použitia buď protrombínového časového intervalu (PT) alebo aktivovaného čiastočného tromboplastínového časového intervalu (aPTT), zatiaľ čo selektivita týchto zlúčenín sa skúša testom na trombínovú zrážanlivosť (TCT test). Korelácia hodnôt K,, získaných pri uskutočnení primárneho enzýmového testu s hodnotami Kí na voľný faktor Xa v citrátovej plazme, sa vyhodnotí v porovnaní so zlúčeninami, ktoré vzájomne reagujú s inými zložkami plazmy alebo sú inaktivované inými zložkami plazmy.
31192/H
Korelácia hodnôt Kj s predĺženými hodnotami PT predstavuje nevyhnutnú in vitro demonštráciu v tom zmysle, že účinnosť dosahovaná pri uskutočňovaní testu na inhibíciu voľného faktora Xa sa prevedie na účinnosť dosahovanú pri uskutočňovaní klinických testov na koagulácii. Okrem toho je potrebné uviesť, že predĺženie PT v citrátovej plazme môže byť použité ako miera trvania účinku v následne uskutočňovaných farmakodynamických štúdiách.
Ďalšie informácie týkajúce sa testov na demonštrovanie aktivity zlúčenín podľa predmetného vynálezu je možné nájsť v publikáciách R. Lottenberg a kol., Methods in Enzymology (1981), vol. 80, str. 341-361, a H. Ohno a kol., Trombosis Research (1980), vol. 19, str. 579-588.
C. Všeobecné metódy podávania
Podávanie zlúčenín podľa predmetného vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľných solí v čistej forme alebo v inej vhodnej forme zodpovedajúcej farmaceutickému prostriedku je možné uskutočniť akýmkoľvek ľubovoľným vhodným spôsobom, ktorý sa bežne používa podľa doterajšieho stavu techniky na podávanie látok alebo činidiel slúžiacich obdobnému účelu. Vzhľadom na vyššie uvedené je možné uviesť, že toto podávanie je možné napríklad uskutočniť perorálnym spôsobom, nazálnym spôsobom, parenterálnym spôsobom, miestnou aplikáciou, transdermálne alebo rektálne, pričom tieto látky môžu byť vo forme pevnej, polo-pevnej, vo forme lyofilizovaného prášku alebo v kvapalnej dávkovej forme, ako sú napríklad tablety, čapíky, pilulky, mäkké elastické alebo tvrdé želatínové kapsule, prášky, roztoky, suspenzie alebo aerosóly, alebo podobné iné formy, vo výhodnom uskutočnení sa tieto látky podávajú v jednotkovej dávkovej forme vhodnej na podávanie alebo presné dávkovanie. Tieto farmaceutické prostriedky obsahujú bežnú farmaceutický prijateľnú nosičovú látku alebo excipient a zlúčeninu podľa predmetného vynálezu ako účinnú zložku týchto prostriedkov, a okrem toho môžu tieto prostriedky obsahovať ďalšie iné medicínske prostriedky, farmaceutické činidlá, nosičové látky, adjuvans a podobné ďalšie látky.
31192/H
Všeobecne je možné uviesť, že v závislosti na uvažovanom spôsobe podávania môžu tieto farmaceutický prijateľné prostriedky obsahovať asi 1 % hmotnostné až 99 % hmotnostných zlúčeniny (alebo zlúčenín) podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od tejto zlúčeniny, a 99 % hmotnostných až 1 % hmotnostné vhodného farmaceutického excipientu. Vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu tento prostriedok obsahuje asi 5 % hmotnostných až 75 % hmotnostných zlúčeniny (alebo zlúčenín) podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od tejto zlúčeniny, pričom zvyšok tvoria vhodné farmaceutické excipienty.
Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu sa používa perorálny spôsob podávania, pričom sa použije bežný denný dávkový režim, ktorý sa upraví podľa stupňa intenzity ochorenia, ktorý má byť liečený. V prípade tohto perorálneho podávania sa farmaceutický prijateľné prostriedky, obsahujúce zlúčeninu (alebo zlúčeniny) podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín, pripravia tak, že sa vpravia do ľubovoľného bežne používaného excipientu, ako je napríklad manitol, laktóza, škrob, vopred želatínovaný škrob, stearát horečnatý, sodná soľ sacharínu, mastenec, étercelulózové deriváty, glukóza, želatína, sacharóza, citrónan, propylgalát a podobné iné látky, ktoré majú farmaceutickú kvalitu. Tieto prostriedky môžu mať formu roztokov, suspenzií, tabliet, piluliek, kapslí, práškov, formulácií s oneskoreným uvoľňovaním a podobne.
Vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu majú tieto prostriedky formu kapslí, kapliet alebo tabliet a z tohto dôvodu rovnako obsahujú rozpúšťadlo, ako je napríklad laktóza, sacharóza, hydrogenfosforečnan vápenatý a podobné iné látky, ďalej dezintegračné činidlo, ako je napríklad sodná soľ croscarmelózy alebo jej deriváty, ďalej mazivo, ako je napríklad stearát sodný a podobné iné látky, a spojivo, ako je napríklad škrob, akáciová živica, poiyvinylpyrolidón, želatína, étercelulózové deriváty a podobne.
31192/H
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľné soli môžu byť rovnako formulované do formy čapíkov, pričom v týchto prípadoch sa používa asi 0,5 % hmotnostného až asi 50 % hmotnostných účinnej zložky vpravenej do nosičového materiálu, ktorý sa pomaly v tele rozpustí, ako sú napríklad polyoxyetylénglykoly a polyetylénglykoly (PEG), ako je PEG 1000 (96 %) a PEG 4000 (4 %).
Kvapalné farmaceutický podávateľné prostriedky môžu byť napríklad pripravené rozpustením dispergovaním, atď. zlúčeniny (alebo zlúčenín) podľa predmetného vynálezu (v množstve asi 0,5 % hmotnostného až asi 20 % hmotnostných) alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín alebo prípadných ďalších farmaceutických adjuvans v nosičovej látke, ako je napríklad voda, slaný roztok, vodný roztok dextrózy, glycerol, etanol a podobné ďalšie látky, čím sa získa roztok alebo suspenzia.
V prípade potreby môžu farmaceutické prostriedky podľa predmetného vynálezu rovnako obsahovať malé množstvo pomocných látok, ako sú napríklad zmáčacie alebo emulgačné prostriedky, činidlá na tlmenie pH, antioxidanty a podobné ďalšie látky, pričom týmito látkami môžu byť napríklad kyselina citrónová, sorbitanmonolaurát, trietanolaminoleát, butylovaný hydroxytoluén a podobne.
Konkrétne metódy prípravy týchto dávkových foriem sú z doterajšieho stavu techniky bežne známe alebo sú tieto metódy pre odborníkov pracujúcich v danom odbore zjavné, pričom v tomto smere je možné uviesť publikáciu Remingtons Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1980). Tieto prostriedky, určené na podávanie, obsahujú v každom prípade terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny na liečenie ochorenia, ktorého zmiernenie je dosahované inhibíciou faktora Xa v zhode s poznatkami uvedenými v opise predmetného vynálezu.
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľné soli sa podávajú v terapeuticky účinnom množstve, ktoré závisí od radu faktorov, vrátane účinnosti použitých špecifických zlúčenín, metabolickej
31192/H stability a dĺžky trvania účinku tejto zlúčeniny, od veku pacienta, od jeho telesnej hmotnosti, všeobecnom zdravotnom stave, pohlaví, od jeho spôsobu stravovania, od spôsobu a časového intervalu podávania účinnej látky, od intervalov vyprázdňovania, od kombinácií aplikovaných liečiv, od intenzity konkrétneho stavu ochorenia a na hostiteľovi, ktorý prekonáva túto terapiu. Všeobecne je možné uviesť, že terapeuticky prijateľná denná dávka sa pohybuje v rozmedzí od asi 0,14 miligramov do asi 14,3 miligramov zlúčeniny podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od tejto zlúčeniny na kilogram telesnej hmotnosti za deň, vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu je toto množstvo v rozmedzí od asi 0,7 miligramov do asi 10 miligramov na kilogram telesnej hmotnosti za deň a podľa najvýhodnejšieho uskutočnenia je toto množstvo v rozmedzí od asi 1,4 miligramov do asi 7,2 miligramov na kilogram telesnej hmotnosti za deň. Napríklad je možné uviesť, že v prípade podávania zlúčenín u osoby s hmotnosťou 70 kilogramov sa dávkové rozmedzie pohybuje v rozmedzí od asi 10 miligramov do asi 1,0 gramu zlúčeniny podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny za deň, vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu sa toto aplikované dávkované množstvo pohybuje v rozmedzí od asi 50 miligramov do asi 700 miligramov za deň, a podľa najvýhodnejšieho uskutočnenia je toto množstvo v rozmedzí od asi 100 miligramov do asi 500 miligramov za deň.
Z rozsahu zlúčenín podľa predmetného vynálezu, ktoré sú definované v hore uvedenom texte, sú určité skupiny týchto zlúčenín výhodné.
Výhodnú skupinu zlúčenín predstavujú zlúčeniny všeobecného vzorca
0):
31192/H vo forme jedného stereoizoméru alebo zmesi stereoizomérov alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín.
Výhodnou podskupinou zlúčenín z tejto skupiny zlúčenín podľa vynálezu predstavujú zlúčeniny, v ktorých :
A znamená -N=,
Z1 a Z2 znamenajú každý nezávisle skupinu -0-, -OCH2- alebo -S(0)n (v ktorej n je O až 2),
R1 a R4 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alebo skupinu -OR12,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)S(O)2R15, alebo skupinu -C(NH)N(H)C(O)R12,
R3 znamená ureidovú skupinu, guanidínovú skupinu, skupinu -OR12, -C(NH)NH2, -C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, -N(R12)C(O)R12, (1,2)tetrahydropyrimidinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou) alebo (1,2)-imidazolinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), alebo (1,2)-imidazolinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou),
R5 a R6 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu alebo halogénalkylovú skupinu,
R7 znamená skupinu -S(0)„-(C(R9)(R1°))m-R11 (v ktorej n je O až 2 a m je 1 až 4),
R9 navzájom na sebe nezávisle každý predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu, -C(O)OR12, -R14-C(O)OR12, -R14-C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13 alebo -R14-N(R12)R13, alebo každý zo substituentov R9 predstavuje arylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR12, -SR12, -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2),
31192/H alebo každý zo substituentov R9 predstavuje aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR12, -SR12, -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2),
R10 navzájom na sebe nezávisle každý predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R11 znamená skupinu -C(O)OR12 alebo skupinu -C(O)N(R12)R13,
R12 a R13 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, aikoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, aikoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),
R14 znamená alkylénovú skupinu alebo alkylidénovú skupinu a
R15 znamená alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, aikoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou,
31192/H aralkylovou skupinou amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou).
Výhodnú skupinu zlúčenín z tejto podskupiny zlúčenín predstavujú zlúčeniny, v ktorých:
A znamená -N=,
Z1 a Z2 znamenajú každý skupinu -0-,
R1 znamená atóm vodíka, alebo skupinu -OR12,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2l
R3 znamená (1,2)-tetrahydropyrimidinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou) alebo (1,2)-imidazolinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou),
R4 znamená atóm vodíka,
R5 a R6 každý znamená atóm halogénu,
R7 znamená skupinu -S(O)n-(C(R9)(R10))m-R11 (v ktorej n je O až 2 a m je 1 až 4),
R9 navzájom na sebe nezávisle každý predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -C(O)OR12, -R14-C(O)OR12, -R14C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13 alebo -R14-N(R12)R13,
R10 navzájom na sebe nezávisle každý predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R11 znamená skupinu -C(O)OR12 alebo skupinu -C(O)N(R12)R13,
R12 a R13 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R14 znamená alkylénovú skupinu alebo alkylidénovú skupinu a
31192/H
R15 znamená alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu.
Výhodnú podskupinu zlúčenín z tejto skupiny zlúčenín predstavujú zlúčeniny, v ktorých :
A znamená -N=,
Z1 a Z2 znamenajú každý skupinu -0-,
R1 znamená hydroxyskupinu,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2,
R3 znamená 1-metylimidazol-2-ylovú skupinu alebo 1-metylimidazolín-2ylovú skupinu,
R4 znamená atóm vodíka,
R5 a R6 každý znamená atóm fluóru,
R7 znamená skupinu -S(O)n-(C(R9)(R10))m-R11 (v ktorej n je O a m je 1 až 4),
R9 navzájom na sebe nezávisle každý predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -C(O)OR12, -R14-C(O)OR12, -N(R12)R13 alebo -R14-N(R12)R13,
R10 navzájom na sebe nezávisle každý predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R11 znamená skupinu -C(O)OR12 alebo skupinu -C(O)N(R12)R13,
R12 a R13 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R14 znamená alkylénovú skupinu alebo alkylidénovú skupinu a
R15 znamená alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu.
Z tejto podskupiny zlúčenín sú výhodné zlúčeniny vybrané zo súboru zahrňujúceho:
- 4-hydroxy-3-[(4-(metoxykarbonylmetyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-d ifluórpyrid í n-2-yl)oxy]benzamid í n,
31192/H
4-hydroxy-3-[(4-(metoxymetyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(2-metoxykarbonyletyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fe noxy-3,5-d iflu órpy rid í η-2-y l)oxy]benzamid í n,
4-hydroxy-3-[(4-(3-metoxykarbonylprop-1-yl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-. yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(etoxykarbonylmetyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy3.5- difluórpy rid í η-2-y l)oxy]benzamid í n,
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxy-3-aminoprop-1-yl)tio-6-(3-(1-metyl)innidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difIuórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín, 4-hydroxy-3-[(4-(1-karboxy-2-aminoetyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2y l)fenoxy-3,5-d iflu órpyrid í n-2-yl)oxy]benzamid in,
4-hydroxy-3-[(4-(1-etoxykarbonyl-2-aminoetyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(3-etoxykarbonyl-3-aminoprop-1-yl)tio-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxy-3-aminoprop-1-yl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hyd roxy-3-[(4-(3-karboxyprop-1 -y I )t i o-6-( 3-( 1 -mety l)imidazolí η-2-y l)fe noxy3.5- difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(1l2-dikarboxyetyi)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy3.5- d ifluórpyrid í η-2-y l)oxy]benzamid í n,
4-hydroxy-3-[(4-(1-karboxyetyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5difluórpyrid í n-2-yl)oxy]benzamid in,
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxyetyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hyd roxy-3-[(4-(1,1 -difenyl-1 -karboxy metyl)tio-6-(3-(1 -metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hyd roxy-3-[(4-(1,1 -dimetyl-2-karboxy-2-aminoetyl)tio-6-(3-(1 metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
31192/H
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxy-2-aminoetyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín, a
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-etoxykarbonyl-2-aminoetyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín.
Z tejto skupiny zlúčenín je najvýhodnejší:
- 4-hydroxy-3-[(4-(metoxykarbonylmetyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín.
Ďalšou výhodnou podskupinou vyššie uvedenej skupiny zlúčenín je podskupina zlúčenín, v ktorých :
A znamená -N=;
Z1 a Z2 znamenajú každý nezávisle skupinu -0-, -OCH2- alebo -S(0)„ (v ktorej n je O až 2),
R1 a R4 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu alebo skupinu -OR12,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)C(O)R12 alebo skupinu -C(NH)N(H)S(O)2R15,
R3 znamená ureidovú skupinu, guanidínovú skupinu, skupinu -OR12, -C(NH)NH2, -C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, (1,2)-tetrahydropyrimidinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), alebo (1,2)-imidazolinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou),
R5 a R6 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu alebo halogénalkylovú skupinu,
R7 znamená skupinu -S(O)„-(C(R12)(R13))P-R16 (v ktorej n je O až 2 a p je O až 4).
R11 znamená skupinu -C(O)OR12 alebo skupinu -C(O)N(R12)R13,
R12 a R13 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou
31192/H skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonyiovou skupinou), alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, araikylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonyiovou skupinou),
R15 znamená alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonyiovou skupinou), alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, araikylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonyiovou skupinou), a
R16 znamená monocyklický, bicyklický alebo tricyklický karbocyklický kruhový systém obsahujúci 3 až 15 atómov uhlíka, ktorý môže byť čiastočne alebo celkom nasýtený alebo môže ísť o aromatický systém, v ktorých uhlíkové atómy môžu byť prípadne oxidované, pričom tento karbocyklický kruhový systém jé substituovaný skupinou -(C(R12)(R13))P-R11 (v ktorom p je 0 až 4 a R11 má rovnaký význam ako bolo definované hore), a ďalej je prípadne substituovaný alkylovou skupinou, arylovou skupinou, araikylovou skupinou,
31192/H alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R12)R13, -C(O)OR12 alebo skupinou -C(O)N(R12)R13.
Z tejto podskupiny zlúčenín je výhodná skupina zlúčenín, v ktorých :
A znamená -N= ;
Z1 a Z2 znamenajú každý -O-,
R1 znamená atóm vodíka alebo skupinu -OR12,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2,
R3 znamená (1,2)-tetrahydropyrimidinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovú skupinu (prípadne substituovanou alkylovou skupinou), alebo (1,2)-imidazolinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou),
R4 znamená atóm vodíka,
R5 a R6 každý znamená atóm halogénu,
R7 znamená skupinu -S(O)n-(C(R12)(R13))p-R16 (v ktorej n je 0 až 2 a p je
0),
R11 znamená skupinu -C(O)OR12 alebo skupinu -C(O)N(R12)R13,
R12 a R13 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu a
R16 znamená karbocyklický kruhový systém, vybraný zo súboru zahrňujúceho cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu a fenylovú skupinu, pričom tento kruhový systém je substituovaný skupinou -(C(R12)(R13))P-R11 (v ktorej p je 0 až 2 a R11 má rovnaký význam ako bolo definované hore), a ďalej je prípadne substituovaný halogénom alebo skupinou -C(O)N(R12)R13.
Z tejto podskupiny zlúčenín je výhodná skupina zlúčenín, v ktorých :
R1 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo benzyloxyskupinu,
R3 znamená 1-metylimidazolín-2-yl skupinu a
31192/H
R5 a R6 znamenajú obidva atóm fluóru.
Z tejto podskupiny sú výhodné zlúčeniny vybrané zo súboru zahrňujúceho :
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-metoxykarbonylfenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2y I)fe noxy-3,5-d ifluórpy rid í η-2-y l)oxy]benzamid í n,
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxyfenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-aminokarbonyl-3-chlórfenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-dimetylaminokarbonyl-3-chlórfenyl)tio-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-aminokarbonylfenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-dimetylaminokarbonylfenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(4-(2-karboxyetyl)fenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(4-(2-etoxykarbonyletyl)fenyi)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(4-karboxyfenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín, a
- 4-hydroxy-3-[(4-(4-etoxykarbonylfenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín.
Z tejto skupiny zlúčenín je najvýhodnejšia zlúčenina :
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-metoxykarbonylfenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín.
Ďalšou výhodnou podskupinou zlúčenín uvedených vyššie tvoria zlúčeniny, v ktorých :
A znamená -N= ;
31192/H
Z1 a Z2 znamenajú každý nezávisle skupinu -0-, -S- alebo -OCH2-,
R1 a R4 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu alebo skupinu -OR12,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)C(O)R12 alebo skupinu -C(NH)N(H)S(O)2R15,
R3 znamená ureidovú skupinu, guanidínovú skupinu, skupinu -OR12, -C(NH)NH2, -C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, (1,2)-tetrahydropyrimidinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), alebo (1,2)-imidazolinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou),
R5 a R6 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu alebo halogénalkylovú skupinu,
R7 znamená skupinu -S(O)„-(C(R12)(R13))P-R16 (v ktorej n je O až 2 a p je O až 4),
R11 znamená skupinu -C(O)OR12 alebo skupinu -C(O)N(R12)R13,
R12 a R13 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),
31192/H
R15 znamená alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, aryiovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) a
R16 znamená monocyklický, bicyklický alebo tricyklický karbocyklický kruhový systém obsahujúci 3 až 15 členov v kruhu vrátane atómov uhlíka a 1 až 4 heteroatómov vybraných zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, kyslíka a síry, v ktorom atómy uhlíka dusíka a síry môžu byť prípadne oxidované, pričom tento heterocyklický kruhový systém môže byť čiastočne alebo celkom nasýtený alebo môže ísť o aromatický systém, a ďalej je tento systém substituovaný skupinou -(C(R12)(R13))P-R11 (v ktorej p je 0 až 4 a R11 má rovnaký význam ako bolo definované hore), a ďalej je prípadne substituovaný alkylovou skupinou, aryiovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R12)R13, -C(O)OR12 alebo skupinou -C(O)N(R12)R13.
Výhodnú podskupinu zlúčenín z vyššie uvedenej skupiny predstavujú zlúčeniny, v ktorých :
A znamená -N=;
Z1 a Z2 znamenajú každý -O-,
R1 znamená atóm vodíka alebo skupinu -OR12,
31192/H
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2,
R3 znamená (1,2)-tetrahydropyrimidinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), alebo (1,2)-imidazolinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou),
R5 a R6 každý znamená atóm halogénu,
R7 znamená skupinu -S(O)„-(C(R12)(R13))P-R16 (v ktorej n je 0 až 2 a p je 0až4),
R11 znamená skupinu -C(O)OR12 alebo skupinu -C(O)N(R12)R13,
R12 a R13 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu a
R16 znamená heterocyklický kruhový systém vybraný zo súboru zahrňujúceho pyridinylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, triazinylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu a pyrimidinylovú skupinu, pričom tento heterocyklický kruhový systém je prípadne substituovaný hydroxyskupinou, skupinou N(R12)R13 alebo skupinou -C(O)OR12.
Výhodnú podskupinu tejto skupiny zlúčenín tvoria zlúčeniny, v ktorých :
R1 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo benzyloxyskupinu,
R3 znamená 1-metylimidazolín-2-ylovú skupinu a
R5 a R6 obidva znamenajú atóm fluóru.
Z tejto podskupiny zlúčenín sú výhodné zlúčeniny vybrané z nasledujúcej skupiny:
- 4-hydroxy-3-[(4-(5-karboxypyridín-2-yl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(5-etoxykarbonylpyridín-2-yl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenóxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(1 -metyl-5-karboxyimidazol-2-yl)tio-6-(3-(1 -metyl)imidazolín2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
31192/H
- 4-hydroxy-3-[(4-(1 -metyl-5-metoxykarbonylimidazol-2-yl)tio-6-(3-(1 metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(5-hydroxy-6-karboxy-1,2,4-triazol-3-yl)tio-6-(3-( 1 metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difIuórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(5-hydroxy-6-etoxykarbonyl-1,2,4-triazol-3-yl)tio-6-(3-(1 metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(5-karboxypyrimidín-2-yl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2y l)fenoxy-3,5-difluórpy rid í n-2-yl)oxy]benzamid í n,
- 4-hydroxy-3-[(4-(5-etoxykarbonylpyrimidín-2-yl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(4-amino-5-karboxypyrimidín-2-yl)tio-6-(3-(1 metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-I(4-(4-amino-5-etoxykarbonylpyrimidín-2-yl)tio-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(4-hydroxy-5-karboxypyrimidín-2-yl)tio-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín, a
- 4-hydroxy-3-[(4-(4-hydroxy-5-etoxykarbonylpyrimidín-2-yl)tio-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-dif]uórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín.
Najvýhodnejšími zlúčeninami podľa predmetného vynálezu sú nasledujúce látky:
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-metoxykarbonylfenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-d ifluórpyrid í n-2-yl)oxy]benzamid í n,
- 4-hydroxy-3-[(4-(metoxykarbonylmetyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyrid í n-2-yl)oxy]benzamid ín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxyfenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín, a
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxymetyl)tio-6-(3-( 1 -metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín.
31192/H
Pre jednoduchosť je v nasledujúcom opise ilustrovaný postup prípravy zlúčenín podľa vynálezu na postupe prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom:
A znamená -N= ;
Z1 a Z2 znamenajú každý -0-,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2, a
R7 znamená skupinu -S(O)n-(C(R12)(R13))p-R16 (v ktorej n a p sú obidva
0), a
R16 znamená fenylovú skupinu substituovanú R11, pričom R11 má rovnaký význam ako bolo uvedené hore v časti podstaty vynálezu. Pravdaže v tejto súvislosti je potrebné poznamenať, že na prípravu obdobných ďalších zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) a (VII) je možné použiť podobné syntetické postupy. Rovnako je potrebné poznamenať, že v nasledujúcom opise sú možné iba také kombinácie substituentov a/alebo premenných (to znamená napríklad R12 a R13) v znázornených všeobecných vzorcoch, ak tieto kombinácie poskytujú stabilné zlúčeniny.
Ä. Postup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (la)
Zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorom :
A znamená -N=;
Z1 a Z2 znamenajú každý -0-,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2, a
R7 znamená skupinu -S(O)n-(C(R12)(R13))p-R16 (v ktorej n a p sú obidva
0), a
R16 znamená fenylovú skupinu substituovanú R11, pričom R11 má rovnaký význam ako bolo uvedené hore v časti podstaty vynálezu,
31192/H je možné pripraviť postupom ilustrovaným nižšie v reakčnej schéme, pričom každý substituent X znamená nezávisle na sebe halogén a R1, R3, R4, R5, R6 a R11 majú rovnaký význam ako bolo uvedené hore v časti podstaty vynálezu.
3U92/H
Reakčná schéma
31192/H
Uvedené merkaptozlúčeniny všeobecného vzorca (B) predstavujú komerčne bežne na trhu dostupné látky, ktoré je možné získať napríklad od firiem Aldrich Chemical Co., Sigma Chemical Co., alebo od firmy ICN Biomedicals, Inc., alebo je možné tieto zlúčeniny pripraviť metódami bežne známymi pre odborníkov pracujúcich v danom odbore. Okrem toho ďalšie zlúčeniny obsahujúce síru, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca :
HS(O)„-(C(R9)(R10))m-R1’ v ktorom n je 0 a m je 1 až 4, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca :
HS(O)n-(C(R12)(R13))p-R16 v ktorom n je 0 a p je 0 až 4, pričom R9, R10, R11, R12 a R13 majú rovnaký význam ako bolo definované v časti podstaty vynálezu, sú rovnako ľahko komerčne dostupné, napríklad od firiem Aldrich Chemical Co., Maybridge Co., a Jannsen Co., alebo je možné tieto zlúčeniny pripraviť metódami, ktoré sú pre odborníkov pracujúcich v danom odbore všeobecne známe, pričom tieto zlúčeniny je možné podobným spôsobom použiť vo vyššie uvedenej reakčnej schéme miesto zlúčenín všeobecného vzorca (B) na prípravu zodpovedajúcich zlúčenín podľa vynálezu, v ktorých R7 predstavuje skupinu -S(O)n-(C(R9)(R10))m-R11 (v ktorej n je 0 a m je 1 až 4), alebo skupinu -S(O)n-(C(R12)(R13))p-R16 (v ktorej n je 0 a p je 0 až 4), pričom každý zo substituentov R9, R10, R11, R12, R13 a R16 majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie v časti podstaty vynálezu. Tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (A), (D) a (F) sú bežne komerčne dostupné, pričom je možné ich na trhu získať napríklad od firmy Aldrich Chemical Co., alebo je možné pripraviť metódami, ktoré sú odborníkom pracujúcim v danom odbore všeobecne známe.
Všeobecne je možné uviesť, že zlúčeniny všeobecného vzorca (la) je možné pripraviť tak, že sa najprv spracuje zlúčenina všeobecného vzorca (A) zlúčeninou všeobecného vzorca (B) v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMSO, v prítomnosti bázickej látky, ako je napríklad trietylamín, pričom toto spracovávanie prebieha pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od -20 °C do 50
31192/H °C, vo výhodnom uskutočnení pri teplote okolia, počas asi 20 až 40 hodín. Takto získaná zlúčenina sa potom oddelí z reakčnej zmesi štandardnými metódami, bežne používanými v tomto odbore, ako je napríklad extrakcia, filtrácia a odstránenie rozpúšťadla vo vákuu.
Takto získaná výsledná zlúčenina všeobecného vzorca (C) v aprotickom rozpúšťadle, napríklad v acetonitrile, sa potom spracuje ekvimolámym množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca (D) v prítomnosti bázickej látky, ako je napríklad uhličitan cézny, pričom toto spracovávanie prebieha pri teplote v rozmedzí od asi 20 °C do asi 120 °C, vo výhodnom uskutočnení pri teplote okolia, v čase dostatočnom na úplné dokončenie tejto požadovanej reakcie, čo je možné monitorovať chromatografickou metódou na tenkej vrstve (TLCmetóda). Takto -získaná zlúčenina všeobecného vzorca (E) sa potom oddelí z reakčnej zmesi štandardnými metódami, bežne používanými v tomto odbore, ako je napríklad extrakcia, odstránenie rozpúšťadla vo vákuu a okamžitá chromátografia.
Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (E) v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMSO, sa potom spracuje ekvimolámym množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca (F) v prítomnosti bázickej látky, ako je napríklad uhličitan cézny, pričom toto spracovávanie sa uskutočňuje pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 20 °C do asi 120 °C, vo výhodnom uskutočnení pri teplote asi 35 °C, v čase dostatočnom na úplné dokončenie požadovanej reakcie, napríklad počas asi 13 hodín. Táto reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu okolia, pričom zlúčenina všeobecného vzorca (G) oddelí z reakčnej zmesi štandardnými metódami, bežne používanými v tomto odbore, ako je napríklad extrakcia, odstránenie rozpúšťadla vo vákuu a okamžitá chromatografia.
Táto zlúčenina všeobecného vzorca (G) sa potom rozpustí v bezvodom alkanole, vo výhodnom uskutočnení sa použije etanol, a potom sa do tohto roztoku pridá bezvodá minerálna kyselina, vo výhodnom uskutočnení kyselina chlorovodíková, pričom tento prídavok sa uskutočňuje v čase dostatočnom na inkorporovanie tejto kyseliny do roztoku za súčasného udržovania reakčnej
31192/H teploty na asi -78 °C. Po dokončení tohto vpravenia kyseliny sa použitá reakčná nádoba utesní a reakčná zmes sa ponechá ohriať na teplotu okolia, načo sa premiešava 12 až 24 hodín, výhodne asi 16 hodín. Použité rozpúšťadlo sa potom odstráni vo vákuu a získaný výsledný zvyšok sa rozpustí v čerstvom bezvodom alkanole, vo výhodnom uskutočnení sa použije etanol, a potom sa táto reakčná zmes spracuje bezvodým amoniakom (plynným) pri teplote pohybujúcej sa medzi teplotou okolia a teplotou asi 100 °C, pričom toto spracovávanie prebieha počas asi 1 hodiny až asi 48 hodín, vo výhodnom uskutočnení pri teplote asi 60 °C počas asi 2 hodín. Táto zlúčenina všeobecného vzorca (la) sa potom oddelí od reakčnej zmesi štandardnými oddeľovacími metódami, bežne používanými v tomto odbore, ako je odstránenie rozpúšťadla vo vákuu a čistenie vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografickou metódou.
V alternatívnom uskutočnení je možné miesto spracovávania výsledného vyššie uvedeného zvyšku bezvodým amoniakom (v plynnom stave) tento výsledný zvyšok spracovávať zlúčeninou všeobecného vzorca NH2OR12, pričom sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (la), v ktorej R2 znamená skupinu -C(NH)N(H)OR12.
Okrem toho je možné zlúčeninu všeobecného vzorca (la) spracovať štandardnými transesterifikačnými metódami za použitia alkoholu všeobecného vzorca R12OH, v ktorom R12 znamená arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonyiovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou) pričom sa získajú zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, v ktorých R12 prípadne znamená substituovanú arylovú skupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorých R3 znamená skupinu -C(NH)NH2 alebo -C(NH)N(H)OR12 sa pripravia zo zodpovedajúcich kyano31192/H zlúčenín podobným spôsobom, ako bolo uvedené vyššie v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca (G).
Okrem toho je možné zlúčeninu všeobecného vzorca (la), v ktorej substituenty R1, R3, R4, R5, R6, R9, R11 alebo R16 obsahujú skupinu -C(O)N(R12)R13 alebo skupinu -C(O)OR12 (v ktorých každý zo substituentov R12 alebo R13 nezávisle na sebe predstavuje alkylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu alebo prípadne substituovanú aralkylovú skupinu) hydrolyzovať za acidických podmienok, pričom sa pripravia zodpovedajúce zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, v ktorých substituenty R1, R3, R4, R5, R6, R9, R11 alebo R16 obsahujú skupinu -C(O)OH.
Okrem toho je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (la); v ktorých substituenty R1, R3, R4, R5, R6, R9, R11 alebo R16 obsahujú skupinu -C(O)OR9, v ktorej R9 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu alebo prípadne substituovanú aralkylovú skupinu, amidovať za štandardných amidačných podmienok, pričom sa získajú zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorých substituenty R1, R3, R4, R5, R6, R9, R11 alebo R16 obsahujú skupinu -C(O)N(R9)R10, v ktorej R9 a R10 znamenajú nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu alebo prípadne substituovanú aralkylovú skupinu.
Okrem toho je potrebné uviesť, že zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorých substituenty R1, R3, R4, R5, R6, R9, R12 ,R13 alebo R15 obsahujú nitroskupinu, je možné redukovať za štandardných podmienok, pričom sa získajú zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorých substituenty R1, R3, R4, R5, R6, R9, R12 ,R13 alebo R15 obsahujú aminoskupinu, ktorú je možné spracovať vhodným alkylačným činidlom (alebo alkylačnými činidlami) alebo acylačným činidlom (alebo acylačnými činidlami), pričom sa získajú zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorom substituenty R1, R3, R4, R5, R6, R9, R12 ,R13 alebo R15 obsahujú skupinu -N(R12)R13 alebo -N(R12)C(O)R13, v ktorých každý zo substituentov R12 a R13 nezávisle na sebe predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu, prípadne
31192/H substituovanú arylovú skupinu alebo prípadne substituovanú aralkylovú skupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (la) je možné ďalej spracovať vhodným halogenidom kyseliny, vo výhodnom uskutočnení chloridom kyseliny, alebo vhodným anhydridom kyseliny alebo inou ekvivalentnou zlúčeninou, pričom sa získajú zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, v ktorých R2 predstavuje -C(NH)N(H)C(O)R12, v ktorej R12 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu alebo pripadne substituovanú aralkylovú skupinu. V alternatívnom uskutočnení je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (la) ďalej spracovávať karbamoylchloridmi alebo ich ekvivalentmi, pričom sa získajú zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, v ktorých R2 znamená skupinu -C(NH)N(H)C(O)OR12, v ktorej R12 má rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie v časti podstaty vynálezu.
V alternatívnom uskutočnení je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (la) ďalej spracovať zlúčeninami všeobecného vzorca R15 -S(O)2-imidazol (v ktorej R15 má rovnaký význam ako bolo uvedené hore v časti podstaty vynálezu) v polárnom rozpúšťadle, ako je napríklad metylénchlorid, pri teplote okolia, pričom sa získajú zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, v ktorých R2 znamená skupinu -C(NH)N(H)S(O)2R15.
V alternatívnom uskutočnení je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (la) ďalej spracovať vhodným N-R12-substituovaným fenylkarbamátom v polárnom rozpúšťadle, vo výhodnom uskutočnení v metylénchloride, pri teplote okolia, pričom toto spracovávanie prebieha asi 6 hodín až asi 24 hodín, vo výhodnom uskutočnení asi 12 hodín, pričom sa získajú zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, v ktorých R2 znamená skupinu -C(NH)N(H)C(O)N(H)R12.
Okrem toho je potrebné uviesť, že miesto zlúčeniny všeobecného vzorca (B) vo vyššie uvedenej reakčnej schéme je možné použiť zlúčeniny všeobecného vzorca:
HS(O)„-(C(R9)(R1’))m-R
31192/H v ktorej n je 0 a m je 1 až 4, alebo všeobecného vzorca HS(O)n-(C(R12)(R,3))m-R16 v ktorej n je 0 a p je 0 až 4. pričom R9, R'°, R, R12 a R13 majú rovnaký význam ako bolo definované hore v časti podstaty vynálezu, pričom tieto zlúčeniny, ktoré obsahujú ďalšie reaktívne hydroxyskupiny alebo amínové skupiny je možné spracovať vhodnou chrániacou skupinou kyslíka alebo dusíka pred uskutočnením stupňa (1) a potom uskutočniť odstránenie chrániacej skupiny vhodným spôsobom, a týmto spôsobom vzniknú požadované zlúčeniny s voľnými hydroxyskupinami alebo amínovými skupinami.
Okrem toho je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (la), ktoré obsahujú neoxidovaný atóm síry, oxidovať vhodným oxidačným činidlom, pričom sa získajú zlúčeniny obsahujúce oxidovanú síru (-S(O)q -, v ktorej q je 1 alebo 2).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Ďalej budú zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, postup ich prípravy, farmaceutické prostriedky, použitie týchto látok, farmakologické testy a ich výsledky podrobnejšie opísané s pomocou konkrétnych príkladov, ktoré sú pravdaže iba ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah tohto vynálezu.
Príprava 1
Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (C)
A.
Podľa tohto uskutočnenia bol použitý roztok metylesteru kyseliny tiosalicylovej (v množstve 1,0 gram, čo je 5,9 mmolu) v suchom dimetylformamide DMF (15 mililitrov), pričom do tohto roztoku bol pri teplote 0 °C pridaný pentafluórpyridín (použité 1,2 gramov, čo je 7,1 mmolu) a uhličitan cézny (použité 2,5 gramov, čo je 7,7 mmolu). Takto získaná výsledná reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote okolia počas 5 hodín a potom bola naliata do 100 mililitrov 0,5 M vodného roztoku hydroxidu draselného a 100
31192/H mililitrov etylacetátu. Vodná vrstva bola oddelená a extrahovaná ďalším podielom 100 mililitrov etylacetátu. Spojené organické extrakty boli potom premyté 0,5 M vodným roztokom hydroxidu draselného (100 mililitrov) a potom soľankou (100 mililitrov), načo bol tento podiel usušený síranom horečnatým, prefiltrovaný a skoncentrovaný vo vákuu, pričom týmto spôsobom bol pripravený požadovaný 1-(2-metoxykarbonylfenyl)tio-2,3,5,6-tetrafluórpyridín vo forme kryštalickej pevnej látky.
Výťažok : 1,8 gramov (98 %).
NMR (CDCb):
8,1 (dd, 1), 7,4 (m, 1), 7,4 (tt,1), 7,0 (d, 1), 4,0 (s, 3) ppm.
B.
Podobným spôsobom ako je uvedené hore boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (C):
- 4-(2-karboxyfeny I )ti o-2,3,5,6-tetrafluórpyrid í n,
- 4-(karboxymetyl)tio-2,3,5,6-tetrafluórpyridín1
- 4-(2-metoxykarbonyletyl)tio-2)3,5,6-tetrafluórpyridín)
- 4-(3-metoxykarbo ny Iprop-1 -y l)tio-2,3,5,6-tetrafluórpyrid í n,
- 4-(etoxykarbonylmetyl)tio-2,3,5l6-tetrafluórpyridín,
- 4-(3-karboxy-3-aminoprop-1-yl)tio-2,3,5,6-tetrafluórpyridín,
- 4-( 1 -karboxy-2-aminoetyl)tio-2,3,5,6-tetrafluórpyridín,
- 4-(1 -etoxykarbonyl-2-aminoetyl)tio-213,5,6-tetrafluórpyridín1
- 4-(3-etoxykarbonyl-3-aminoprop-1-yl)tio-2,3,5,6-tetrafluórpyridín,
- 4-(3-karboxy-3-aminoprop-1-yl)tio-2,3l5,6-tetrafluórpyridín,
- 4-(3-karboxyprop-1-yl)tio-2,3,5,6-tetrafluórpyridín,
- 4-(1 ,2,-dikarboxyetyl)tio-2,3,5,6-tetrafluórpyridín,
- 4-(1-karboxyetyl)tio-2l3l5,6-tetrafluórpyridín,
- 4-(2-karboxyety I) t io-2,3,5,6-tetrafluórpyrid í n,
- 4-(1,1-difenyl-1-karboxymetyl)tio-2,3,5,6-tetrafluórpyridín,
- 4-(1,1-dimetyl-2-karboxy-2-aminoetyl)tio-2,3l5,6-tetrafluórpyridín,
31192/H
- 4-(2-karboxy-2-aminoetyl)tio-2,3,5,6-tetrafluórpyridín,
- 4-(2-etoxykarbony l-2-aminoetyl)tio-2,3,5,6-tetrafluórpyrid í n,
- 4-(2-aminokarbonyl-3-chlórfenyl)tio-2,3I5,6-tetrafluórpyridín,
- 4-(2-dimetylaminokarbonyl-3-chlórfenyl)tio-2,315,6-tetrafluórpyridínI
- 4-(2-aminokarbonylfeny l)tio-2,3, 5,6-tetrafluórpyrid í n,
- 4-(2-dimetylaminokarbonylfenyl)tio-2,3I5,6-tetrafluórpyridín1
- 4-(4-(2-karboxyety l)feny l)tio-2,3,5,6-tetrafluórpyrid í n,
- 4-(4-(2-etoxykarbony lety I )fe ny I )ti o-2,3,5,6-tetrafluórpyrid í n,
- 4-(4-karboxyfeny I )tio-2,3,5,6-tetrafl uó rpy rid í n,
- 4-(4-etoxy ka rbony Ife ny l)tio-2,3,5,6-tetrafl uórpy rid í n,
- 4-(5-karboxypyridín-2-yl)tio-2,3,5I6-tetrafluórpyridín,
- 4-(5-etoxykarbonylpyridín)tio-2,3,5,6-tetrafluórpyridín,
- 4-( 1 -metyl-5-karboxyimidazol-2-yl)tio-2,3,5,6-tetrafluórpyridín,
- 4-(1-metyl-5-metoxykarbonylimidazol-2-yl)tio-2I3,5,6-tetrafluórpyridínI
- 4-(5-hydroxy-6-karboxy-1,2,4-triazol-3-yl)tio-2,3,5I6-tetrafluórpyridín,
- 4-(5-hyd roxy-6-etoxy karbony 1-1,2,4-triazo I-3-y l)tio-2,3,5,6-tetrafluórpyrid í n,
- 4-(5-karboxy py rid m id í n-2-y l)ti o-2,3,5,6-tetrafluórpyrid í n,
- 4-(5-etoxykarbonylpyrimidín-2-yl)tio-2,3,5,6-tetrafluórpyridín,
- 4-(4-amino-5-karboxypyrimidín-2-yl)tio-2,3,5,6-tetrafluórpyridín,
- 4-(4-amino-5-etoxykarbonylpyrimidín-2-yl)tio-2,3I5,6-tetrafluórpyridín,
- 4-(4-hydroxy-5-karboxypyrimidín-2-yl)tio-2,3,5,6-tetrafluórpyridín, a
- 4-(4-hydroxy-5-etoxykarbonylpyrimidín-2-yl)tio-2,3,5,6-tetrafluórpyridín,
Príprava 2
Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (E)
A.
Podľa tohto postupu bol použitý roztok 4-(2-metoxykarbonylfenyl)tio2,3,5,6-tetrafluórpyridínu (použitých 1,8 gramov, čo je 5,7 mmolu)
31192/H v dimetylformamide DMF (25 mililitrov, ku ktorému bol pridaný 2-benzyloxy-5kyanofenol (použitých 1,3 gramov, čo je 5,8 mmolu) a uhličitan cézny (v množstve 2,2 gramov, čo je 6,8 mmolu). Takto pripravená výsledná reakčná zmes bola premiešavaná pri teplote 40 °C počas 12 hodín. Táto zmes bola potom ochladená na teplotu okolia a potom bola naliata do 100 mililitrov 0,5 M vodného roztoku hydroxidu draselného a 100 mililitrov etylacetátu. Vodná vrstva bola potom oddelená a extrahovaná dvakrát 100 mililitrovými podielmi etylacetátu. Spojené organické extrakty boli potom premyté 0,5 M vodným roztokom hydroxidu draselného (200 mililitrov) a potom soľankou (200 mililitrov), načo bol tento podiel usušený síranom horečnatým, prefiltrovaný a skoncentrovaný vo vákuu, čím bola získaná žltá pevná látka. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu bol získaný požadovaný 4-benzyloxy-3-[(4-(2metoxykarbonylfenyl)tio-3,5,6-trifluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (E), vo forme bielej kryštalickej pevnej látky.
Výťažok : 2,4 gramov (82 %).
NMR (CDCI3):
8,0 (m, 1), 7,5 (m, 2), 7,4 - 7,1 (m, 8), 6,8 (br t, 1)
5,2 (s, 2), 4,0 (s, 3) ppm.
B.
Podobným spôsobom ako je uvedené hore boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (E):
- 4-benzyloxy-3-[(4-(2-karboxyfenyl)tio-3,5I6-trifluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(karboxymetyl)tio-3,5,6-trifluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(2-metoxykarbonyletyl)tio-3,5,6-trifluórpyridín-2yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(3-metoxykarbonylprop-1-yl)tio-3I5,6-trifluórpyridín-2yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(etoxykarbonylmetyl)tio-315,6-trifluórpyridín-2yl)oxy]benzonitril,
31192/H
- 4-benzyloxy-3-[(4-(3-karboxy-3-aminoprop-1-yl)tio-3,5,6-trifluórpyridín-2yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(1-karboxy-2-aminoetyl)tio-3,5,6-trifliiórpyridín-2yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(1 -etoxykarbonyl-2-aminoetyl)tio-3,5,6-trifluórpyridín-2yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(3-etoxykarbonyl-3-aminoprop-1-yl)tio-3,5,6-trifluórpyridín2-yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(3-karboxy-3-aminoprop-1-yl)tio-3,5,6-trifluórpyridín-2yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(3-karboxyprop-1-yl)tio-3,5l6-trifluórpyridín-2yl)oxy]benzoriitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(1l2-dikarboxyetyl)tio-3l5,6-trifluórpyridín-2yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(1-karboxyetyl)tio-3,5,6-trifluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitrilI
- 4-benzyloxy-3-[(4-(2-karboxyetyl)tio-3,5,6-trifluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(1I1-difenyl-1-karboxymetyl)tio-3,5I6-trifluórpyridín-2yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(1I1-dimetyl-2-karboxy-2-amino-etyl)tio-3,5,6-trifluórpyridín 2-yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(2-karboxy-2-aminoetyl)tio-3,5,6-trifluórpyridín-2yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(2-etoxykarbonyl-2-aminoetyl)tio-3,5,6-trifluórpyridín-2yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(2-aminokarbonyl-3-chlórfenyl)tio-31516-trifluórpyridín-2yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(2-dimetylaminokarbonyl-3-chlórfenyl)tio-3,516trifluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(2-aminokarbonylfenyl)tio-3I5I6-trifluórpyridín-2yl)oxy]benzonitril,
31192/H
4-benzyloxy-3-[(4-(2-dimetylaminokarbonylfenyl)tio-3,5,6-trifluórpyridín-2yl)oxy]benzonitril,
4-benzy loxy-3-[(4-(4-(2-karboxyety l)feny l)tio-3,5,6-trifluórpy rid í n-2yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(4-(2-etoxykarbonyletyl)fenyl)tio-3,5,6-trifluórpyridín-2yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(4-karboxyfenyl)tio-3I516-trifluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(4-etoxykarbonylfenyl)tio-3,5,6-trifluórpyridín-2yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(5-karboxypyridín-2-yl)tio-3,5,6-trifluórpyridín-2yl)oxy]benzonitril,
4-benzy loxy-3-[(4-(5-etoxy karbony Ipyrid í η-2-y l)tio-3,5,6-t rifl u ó rpy rid í n-2yl)oxy]benzonitril,
4-benzy loxy-3-[(4-( 1 -mety l-5-karboxyimidazol-2-yl)tio-3,5,6-trifI u ó rpy rid í n-2yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(1-metyl-5-metoxykarbonylimidazol-2-yl)tio-3,5,6trifIuórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(5-hydroxy-6-karboxy-1,2,4-triazol-3-yl)tio-3,5,6trifluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(5-hyd roxy-6-etoxykarbony I-1,2,4-3-y I) tio-3,5,6trifluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(5-karboxypyrimidín-2-yl)tio-3,5,6-trifluórpyridín-2yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(5-etoxykarbonylpyrimidín-2-yl)tio-3,5,6-trifluórpyridín-2yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(4-amino-5-karboxypyrimidín-2-yl)tio-3,5,6-trifluórpyridín-2yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(4-amino-5-etoxykarbonylpyrimidín-2-yl)tio-3,5,6trifluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril,
31192/H
- 4-benzyloxy-3-[(4-(4-hydroxy-5-karboxypyrimidín-2-yl)tio-3,516-trifIuórpyridín2-yl)oxy]benzonitril, a
- 4-benzyloxy-3-[(4-(4-hydroxy-5-etoxykarbonylpyrimidín-2-yl)tio-3,5,6trifluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril.
Príprava 3
Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (E)
A.
Podľa tohto postupu bol použitý roztok pentafluórpyridínu (použitých 1,9 gramov, čo je 11,2 mmolu) v acetonitrile (25 mililitrov), pričom do tohto roztoku bol pridaný pri teplote 0 °C metylester kyseliny tioglykolovej (1,0 mililitrov, čo je
11,2 mmolu) a uhličitan cézny (v množstve 4,4 gramov, čo je 13,5 mmolu). Takto získaná výsledná reakčná zmes bola potom ponechaná ohriať pomaly na teplotu okolia a potom bola premiešavaná počas 16 hodín. Do takto pripravenej zmesi bol potom pridaný 2-benzyloxy-5-kyanofenol (v množstve 2,6 gramov, čo je 11,5 mmolu) a uhličitan cézny (v množstve 4,4 gramov, čo je 13,5 mmolu). Táto výsledná reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote 40 °C počas 16 hodín. Táto zmes bola potom ochladená na teplotu okolia a potom bola naliata do 150 mililitrov 0,5 M vodného roztoku hydroxidu draselného a 150 mililitrov etylacetátu. Organická vrstva bola oddelená a premytá ďalšími 150 mililitrami 0,5 M vodného roztoku hydroxidu draselného a potom soľankou (150 mililitrov), načo bol tento podiel usušený pomocou síranu horečnatého, prefiltrovaný a skoncentrovaný vo vákuu, čím bol získaný žltý olej. Tento produkt bol potom prečistený metódou okamžitej chromatografie na silikagéli, pričom týmto hore uvedeným spôsobom bol získaný požadovaný 4-benzyloxy3-[(4-(metoxykarbonylmetyl)tio-3,5,6-trifluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (E), vo forme svetlo žltého oleja.
Výťažok : 2,9 gramov (56 %).
NMR (CDCI3):
31192/H
7,5 - 7,0 (m, 8), 5,1 (s, 2),
3,8 (s, 2), 3,7 (s, 3) ppm.
Príprava 4
Postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (G)
A.
Podľa tohto postupu bol použitý roztok 4-benzyloxy-3-[(4-(2metoxykarbonylfenyl)tio-3,5,6-trifluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitrilu (použitý v množstve 2,0 gramov, čo je 3,8 mmolu) v DMSO (30 mililitrov), pričom do tohto roztoku bol potom pridaný 3-((1 -metyl)imidazolín-2-yl)fenol (v množstve 0,68 gramov, čo je 3,9 mmolu) a uhličitan cézny (v množstve 1,4 gramov, čo je 4,3 mmolu). Takto získaná výsledná reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote 35 °C počas 12 hodín, a potom pri teplote 45 °C počas 4 hodín. Takto pripravená reakčná zmes bola potom ochladená na teplotu okolia a potom bola naliata do 150 mililitrov 0,5 M vodného roztoku hydroxidu draselného a 150 mililitrov etylacetátu. Vodná vrstva bola potom oddelená a extrahovaná ďalším podielom 150 mililitrov etylacetátu. Organické extrakty boli spojené a tento spojený podiel bol potom premytý 0,5 M vodným roztokom hydroxidu draselného (200 mililitrov) a potom soľankou (200 mililitrov), načo bol tento podiel usušený síranom horečnatým, prefiltrovaný a skoncentrovaný vo vákuu. Získaný produkt bol prečistený okamžitou chromatografickou metódou na silikagéli, pričom týmto hore uvedeným postupom bol získaný požadovaný
4-benzyloxy-3-[(4-(2-metoxykarbonylfenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-315-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (G), vo forme bielej peny.
Výťažok : 2,2 gramu (85 %).
NMR (CDCI3):
8,1 (br d, 1), 7,4-6,9 (m, 15), 5,0 (s, 2), 4,0 (s, 3),
3,9 (t, 2), 3,5 (t, 2), 2,7 (s, 3) ppm.
31192/H
B.
Podobným spôsobom ako je uvedené hore bola pripravená i nasledujúca zlúčenina všeobecného vzorca (G):
4-benzyloxy-3-[(4-(metoxykarbonylmetyl)tio-6-(3-(1-(metyl)imidazolín-2yl)fenoxy)-3,5-d ifluórpy rid í n-2-yl)oxy]benzon itril.
C.
Podobným spôsobom boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (G):
- 4-benzyloxy-3-[(4-(2-karboxyfenyl)tio-6-(3-(1-(metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy)315-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(karboxymetyl)tio-6-(3-(1-(metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy)3,5-d ifluórpy rid í n-2-yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(2-metoxykarbonyletyl)tio-6-(3-(1-(metyl)imidazolín-2yl)fenoxy)-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(3-metoxykarbonylprop-1 -yl)tio-6-(3-( 1 -(metyl)imidazolín-2yl)fenoxy)-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(etoxykarbonylmetyl)tio-6-(3-(1-(metyl)imidazolín-2yOfenoxyJ-S.S-difluórpyridín^-yOoxyjbenzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(3-karboxy-3-aminoprop-1 -yl)tio-6-(3-( 1 -(metyl)imidazolín2-yl)fenoxy)-315-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(1-karboxy-2-aminoetyl)tio-6-(3-(1-(metyl)imidazolín-2yl)fenoxy)-3,5-difluórpyridin-2-yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(1-etoxykarbonyl-2-aminoetyl)tio-6-(3-(1-(metyl)imidazolín2-yl)fenoxy)-315-difiuórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(3-etoxykarbonyl-3-aminoprop-1 -yl)tio-6-(3-( 1 (metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy)-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(3-karboxy-3-aminoprop-1-yl)tio-6-(3-(1-(metyl)imidazolín2-yl)fenoxy)-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril1
31192/H
4-benzyloxy-3-[(4-(3-karboxyprop-1-yl)tio-6-(3-(1-(metyl)imidazolín-2yl)fenoxy)-3,5-difliiórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril, 4-benzyloxy-3-[(4-(1,2-dikarboxyetyl)tio-6-(3-(1-(metyl)imidazolín-2y l)fenoxy)-3,5-d ifluórpy ridí η-2-y l)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(1-karboxyetyl)tio-6-(3-(1-(metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy)3.5- d ifluórpyrid í n-2-yl)oxy]benzon itril,
4-benzyloxy-3-[(4-(2-karboxyetyl)tio-6-(3-(1-(metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy)3.5- difluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(1,1 -difenyl-1 -karboxymetyl)tio-6-(3-(1 -(metyl)imidazolín-2yl)fenoxy)-3,5-difIuórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(1,1 -dimetyl-2-karboxy-2-aminoetyl)tio-6-(3-(1 (metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy)-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril, 4-benzyloxy-3-[(4-(2-karboxy-2-aminoetyl)tio-6-(3-(1-(metyl)ímidazolín-2yl)fenoxy)-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(2-etoxykarbonyl-2-aminoetyl)tio-6-(3-(1-(metyl)imidazolín2-yl)fenoxy)-3I5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(2-aminokrabonyl-3-chlórfenyl)tio-6-(3-(1-(metyl)imidazolín
2-y l)fenoxy)-3,5-d ifl uórpyrid í n-2-yl)oxy]benzon itri I,
4-benzyloxy-3-[(4-(2-dimetylaminokarbonyl-3-chlórfenyl)tio-6-(3-(1(metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy)-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(2-aminokarbonylfenyl)tio-6-(3-(1-(metyl)imidazolín-2yl)fenoxy)-3,5-dífluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitrÍf,
4-benzyloxy-3-[(4-(2-dimetylaminokarbonylfenyl)tio-6-(3-(1-(metyl)imidazolín2-y l)fenoxy)-3,5-d ifl uórpyrid í η-2-y l)oxy]benzon itril, 4-benzyloxy-3-[(4-(4-(2-karboxyetyl)fenyl)tio-6-(3-(1-(metyl)imidazolín-2yl)fenoxy)-3,5-d ifl uórpyrid í n-2-yl)oxy]benzonitril,
4-benzyloxy-3-[(4-(4-(2-etoxykarbonyletyl)fenyl)tio-6-(3-(1-(metyl)imidazolín2-yl)fenoxy)-3,5-d ifl uórpyrid ín-2-yl)oxy]benzonitril, 4-benzyloxy-3-[(4-(4-karboxyfenyl)tio-6-(3-(1-(metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy)3.5- d ifluórpyrid í η-2-y l)oxy]benzon itril,
31192/H
- 4-benzyloxy-3-[(4-(4-etoxykarbonylfenyl)tio-6-(3-(1-(metyl)imidazolín-2yl)fenoxy)-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(5-karboxypyridín-2-yl)tio-6-(3-(1-(metyl)imidazolín-2yl)fenoxy)-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(5-etoxykarbonylpyridín-2-yl)tio-6-(3-(1-(metyl)imidazolín.-2 yl)fenoxy)-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyIoxy-3-[(4-(1 -metyl-5-karboxyimidazol-2-yl)tio-6-(3-( 1 (metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy)-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzy loxy-3-[(4-(1 -metyl-5-metoxykarbonylimidazol-2-yl)tio-6-(3-(1 (metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy)-3I5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(5-hydroxy-6-karboxy-1,2,4-triazol-3-yl)tio-6-(3-(1 (metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy)-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(5-hydroxy-6-etoxykarbonyl-1,2,4-triazol-3-yl)tio-6-(3-( 1 (metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy)-3I5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(5-karboxypyrimidín-2-yl)tio-6-(3-(1-(metyl)imidazolín-2yl)fenoxy)-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(5-etoxykarbonylpyrimidín-2-yl)tio-6-(3-(1(metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy)-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(4-amino-5-karboxypyrimidín-2-yl)tio-6-(3-(1(metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy)-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril,
- 4-benzyloxy-3-[(4-(4-amino-5-etoxykarbonylpyrimidín-2-yl)tio-6-(3-(1(metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy)-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril1
- 4-benzyloxy-3-[(4-(4-hydroxy-5-karboxypyrímidín-2-yl)tio-6-(3-(1(metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy)-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril, a
- 4-benzyloxy-3-[(4-(4-hydroxy-5-etoxykarbonylpyrimídín-2-yl)tio-6-(3-(1(metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy)-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzonitril.
Príklad 1
Postup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I).
31192/H
A.
Podľa tohto postupu bol použitý roztok obsahujúci 4-benzyloxy-3-[(4-(2metoxykarbonylfenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín2-yl)oxy]benzonitril (v množstve 0,85 gramov, čo je 1,3 mmolu) v absolútnom etanole (25 mililitrov), pričom tento roztok bol ochladený na teplotu -78 °C a potom bol týmto roztokom prebublávaný plynný chlorovodík počas 15 minút. Reakčná nádoba bola potom utesnená a výsledná reakčná zmes bola premiešavaná pri teplote okolia počas 15 hodín, načo bola skoncentrovaná a všetky prchavé podiely boli odstránené vo vákuu bez zahrievania a týmto spôsobom bola získaná pevná biela pena. Táto pena bola potom rozpustená v absolútnom etanole (20 mililitrov) a potom bol tento produkt ochladený na teplotu -78 °C, načo bol touto zmesou prebublávaný plynný amoniak počas 5 minút. Reakčná nádoba bola potom utesnená a výsledná reakčná zmes bola premiešavaná pri teplote 55 °C. Po 2,5 hodine bola táto zmes ochladená na teplotu okolia a potom bola skoncentrovaná vo vákuu. Takto získaný produkt bol potom prečistený vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou HPLC v kolóne C18 Dynamax, pričom bola použitá gradientová elúcia pomocou 30-40 % acetonitrilu vo vode s 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, a týmto hore uvedeným postupom bol pripravený 4-hydroxy-3-[(4-(2-metoxykarbonylfenyl)tio-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín vo forme soli s kyselinou trifluóroctovou, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (I), a takto získaný produkt bol vo forme bielej pevnej látky.
NMR (DMSO-d6)/TFA):
10,3 (s, 1), 9,0 (br s, 2), 8,8 (br s, 2), 8,0 (dd, 1)
7,7-7,3 (m, 8), 7,2 (d, 1), 7,0 (d, 1),
4,1-3,8 (m, 4), 3,9 (m, 3), 2,9 (s, 3) ppm.
B.
Podobným spôsobom ako je uvedené hore bola pripravená nasledujúca zlúčenina všeobecného vzorca (I):
31192/H
4-hyd roxy-3-[(4-(metoxykarbony Imety l)tio-6-(3-(1-mety l)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín vo forme soli s kyselinou trifluóroctovou, pričom produkt bol vo forme bielej pevnej látky.
| NMR (DMSO-d6)/TFA): | ||
| 10,2 (s, 1), | 9,0 (brs, 2), | 8,8 (brs, 2), |
| 7,6-7,3 (m, 6), | 7,0 (d, 1), | 4,1 (brs, 2), |
| 4,1 (q, 2), | 4,1-3,8 (m, 4), | 3,0 (s, 3), |
| 1,2 (t, 3) ppm. |
C.
Podobným spôsobom ako je uvedené hore boli pripravené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxyfenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5d ifluórpyrid ín-2-yl)oxy]benzamid í n,
- 4-hydroxy-3-[(4-(karboxymetyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-metoxykarbonyletyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(3-metoxykarbonylprop-1-yl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(etoxykarbonylmetyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy3,5-d ifluórpyrid í η-2-y l)oxy]benzamid í n,
- 4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxy-3-aminoprop-1-yl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-d ifluórpyrid í n-2-yl)oxy]benzamid í n,
- 4-hydroxy-3-[(4-(1-karboxy-2-aminoetyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2y l)fenoxy-3,5-difl u órpy rid í η-2-y l)oxy]benzamid í n,
- 4-hyd roxy-3-[(4-(1 -etoxykarbonyl-2-aminoetyl)tio-6-(3-(1 -metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-d ifluórpyrid í n-2-yl)oxy]benzamid í n,
- 4-hydroxy-3-[(4-(3-etoxykarbonyl-3-aminoprop-1-yl)tio-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidin,
31192/H
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxy-3-aminoprop-1-yl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxyprop-1-yl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy3.5- d ifluórpy rid í n-2-yl)oxy]benzamid í n,
4-hydroxy-3-[(4-(1,2-d ikarboxyety l)tio-6-(3-( 1 -metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-.
3.5- difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(1-karboxyetyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxyetyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5d ifluórpy rid í n-2-yl)oxy]benzamid í n,
4-hydroxy-3-[(4-(1,1-difenyl-1-karboxymetyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difIuórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(1,1 -dimetyl-2-karboxy-2-aminoetyl)tio-6-(3-(1metyOimidazolín^-yOfenoxy-S.S-difluórpyridín^-yQoxylbenzamidín, 4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxy-2-aminoetyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2y l)fenoxy-3,5-d ifluórpy rid í η-2-y l)oxy]benzamid í n,
4-hydroxy-3-[(4-(2-etoxykarbonyl-2-aminoetyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2ylJfenoxy-S.S-difluórpyridín^-yOoxyJbenzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(2-aminokarbonyl-3-chlórfenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(2-dimetylaminokarbonyl-3-chlórfenyl)tio-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(2-aminokarbonylfenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-d ifluórpyrid í n-2-yl)oxy]benzamid í n,
4-hydroxy-3-[(4-(2-dimetylaminokarbonylfenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2y l)fenoxy-3,5-d ifluórpyrid í n-2-yl)oxy]benzamid í n,
4-hydroxy-3-[(4-(4-(2-karboxyetyl)fenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(4-(2-etoxykarbonyletyl)fenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
31192/H
4-hydroxy-3-[(4-(4-karboxyfenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(4-etoxykarbonylfenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpy rid í η-2-y l)oxy]benzamid í n,
4-hyd roxy-3-[(4-(5-karboxy py rid í η-2-y l)tio-6-(3-( 1 -metyl)imidazol í n-2yl)fenoxy-3,5-difluórpy rid í n-2-yl)oxy]benzamid í n,
4-hydroxy-3-[(4-(5-etoxykarbonylpyridín-2-yl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyrid í η-2-y l)oxy]benzamid í n,
4-hydroxy-3-[(4-(1-metyl-5-karboxyimidazol-2-yl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín2-yl)fenoxy-3I5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(1-metyl-5-metoxykarbonylimidazol-2-yl)tio-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difIuórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(5-hydroxy-6-karboxy-1,2I4-triazol-3-yl)tio-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(5-hydroxy-6-etoxykarbonyl-1,2,4-triazol-3-yl)tio-6-(3-(1metyOimidazolín^-yOfenoxy-S.S-difluórpyridín^-ylJoxyjbenzamidín,
4-hyd roxy-3-[(4-(5-karboxypyrimidín-2-yl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2y l)fenoxy-3,5-d ifl uórpyridí η-2-y l)oxy]benzamid í n,
4-hydroxy-3-[(4-(5-etoxykarbonylpyrimidín-2-yl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-d ifl uórpyrid í n-2-yl)oxy]benzamid í n,
4-hydroxy-3-[(4-(4-amino-5-karboxypyrimidín-2-yl)tio-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(4-amino-5-etoxykarbonylpyrimidín-2-yl)tio-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hyd roxy-3-[(4-(4-hyd roxy-5-karboxypyrimid í η-2-y I )tio-6-(3-( 1 metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín, a 4-hydroxy-3-[(4-(4-hydroxy-5-etoxykarbonylpyrimidín-2-yl)tio-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín.
31192/H
Zlúčeniny pripravené hore uvedeným postupom boli oxidované vhodným oxidačným činidlom, pričom boli získané nasledujúce zlúčeniny :
- 4-hydroxy-3-[(4-(metoxykarbonylmetyl)sulfinyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridin-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-metoxykarbonylfenyl)sulfinyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpy rid í n-2-yl)oxy]benzamid í n,
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxyfenyl)sulfinyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy3.5- difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(karboxymetyl)sulfinyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy3.5- d ifluórpy rid í η-2-y l)oxy]benzamid í n,
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-metoxykarbonyletyl)sulfinyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(3-metoxykarbonylprop-1 -yl)suIfiny 1-6-(3-( 1 -metyl)imidazolín2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(etoxykarbonylmetyl)sulfinyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2y l)fenoxy-3,5-d ifluórpy rid í η-2-y l)oxy]benzamid í n,
- 4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxy-3-aminoprop-1 -yl)suIfiny 1-6-(3-( 1 metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(1-karboxy-2-aminoetyl)sulfinyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2y l)fenoxy-3,5-d ifluórpyrid í η-2-y l)oxy]benzamid í n,
- 4-hydroxy-3-[(4-(1-etoxykarbonyl-2-aminoetyl)sulfinyl-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(3-etoxykarbonyl-3-aminoprop-1 -yl)sulfinyl-6-(3-(1 mety l)imidazolí η-2-y l)fenoxy-3,5-d ifluórpyrid í η-2-y l)oxy]benzamid í n,
- 4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxy-3-aminoprop-1 -yl)suIfiny 1-6-(3-( 1 metyOimidazolín^-ylJfenoxy-S.S-difluórpyridín^-ylJoxyjbenzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxyprop-1-yl)sulfinyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
31192/H
4-hydroxy-3-[(4-(1,2-dikarboxyetyl)sulfinyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(1-karboxyetyl)sulfinyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy3.5- difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxyetyl)sulfinyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy;
3.5- d ifluórpy rid í η-2-y l)oxy]benzamid í n,
4-hydroxy-3-[(4-(1l1-difenyl-1-karboxymetyl)sulfinyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín2-y l)fenoxy-3,5-difluórpyrid í η-2-y l)oxy]benzam id í n,
4-hydroxy-3-[(4-(1,1-dimetyl-2-karboxy-2-aminoetyl)sulfinyl-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxy-2-aminoetyl)sulfinyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(2-etoxykarbonyl-2-aminoetyl)sulfinyl-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(2-aminokarbonyl-3-chlórfenyl)sulfinyl-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(2-dimetylaminokarbonyl-3-chlórfenyl)sulfinyl-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difIuórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(2-aminokarbonylfenyl)sulfinyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2y l)fenoxy-3,5-d ifluórpyrid í n-2-yl)oxy]benzamid í n,
4-hydroxy-3-[(4-(2-dimetylaminokarbonylfenyl)sulfinyl-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(4-(2-karboxyetyl)fenyl)sulfinyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(4-(2-etoxykarbonyletyl)fenyl)sulfinyl-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(4-karboxyfenyl)sulfinyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy3.5- difluórpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(4-etoxykarbonylfenyl)sulfinyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2y l)fenoxy-3,5-d ifluórpyrid ín-2-yl)oxy]benzamid í n,
31192/H
4-hydroxy-3-[(4-(5-karboxypyridín-2-yl)sulfinyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(5-etoxykarbonylpyridín-2-yl)sulfinyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyrid í n-2-yl)oxy]benzamid í n,
4-hydroxy-3-[(4-(1-metyl-5-karboxyimidazol-2-yl)sulfinyl-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(1-metyl-5-metoxykarbonylimidazol-2-yl)sulfinyl-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(5-hydroxy-6-karboxy-1,2,4-triazol-3-yl)sulfmyl-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(5-hydroxy-6-etoxykarbonyl-1,2,4-triazol-3-yl)sulfinyl-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(5-karboxypyrimidín-2-yl)sulfinyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yOfenoxy-S.ô-difluórpyridín^-yOoxyJbenzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(5-etoxykarbonylpyrimidín-2-yl)sulfinyl-6-(3-(1metyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(4-amino-5-karboxypyrimidín-2-yl)sulfinyl-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3t5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(4-amino-5-etoxykarbonylpyrimidín-2-yl)sulfinyl-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxyJbenzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(4-hydroxy-5-karboxypyrimidín-2-yl)sulfinyl-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(4-hydroxy-5-etoxykarbonylpyrimidín-2-yl)sulfinyl-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(metoxykarbonylmetyl)sulfonyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2y l)fenoxy-3,5-d ifluórpy rid í η-2-y l)oxy]benzamid í n,
4-hydroxy-3-[(4-(2-metoxykarbonylfenyl)sulfonyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyrid í n-2-yl)oxy]benzamid í n,
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxyfenyl)sulfonyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy3,5-d ifluórpy rid í η-2-y l)oxy]benzamid í n,
31192/H
4-hydroxy-3-[(4-(karboxymetyl)sulfonyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy3,5-d ifluórpy rid í η-2-y l)oxy]benzamid í n,
4-hydroxy-3-[(4-(2-metoxykarbonyletyl)sulfonyl-6-(3-(1-rnetyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-d ifluórpy rid í n-2-yl)oxy]benzamid í n,
4-hydroxy-3-[(4-(3-metoxykarbonylprop-1-yl)sulfonyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyrid í n-2-yl)oxy]benzamid í n,
4-hydroxy-3-[(4-(etoxykarbonylmetyl)sulfonyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxy-3-aminoprop-1-yl)sulfonyl-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyndin-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(1-karboxy-2-aminoetyl)sulfonyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(1-etoxykarbonyl-2-aminoetyl)sulfonyl-6-(3-(1metyi)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(3-etoxykarbonyl-3-aminoprop-1-yl)sulfonyl-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidin,
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxy-3-aminoprop-1-yl)sulfonyl-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxyprop-1-yl)sulfonyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-d ifluórpy rid í n-2-yl)oxy]benzamid í n,
4-hydroxy-3-[(4-(1,2-dikarboxyetyl)sulfonyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(1-karboxyetyl)sulfonyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy3.5- d ifluórpy rid í n-2-yl)oxy]benzamid í n,
4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxyetyl)sulfonyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy3.5- difluórpyrid ín-2-yl)oxy]benzamid í n,
4-hydroxy-3-[(4-(1,1-difenyl-1-karboxymetyl)sulfonyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín2-y l)fenoxy-3,5-d ifluórpyrid í n-2-yl)oxy]benzamid í n,
4-hydroxy-3-[(4-(1,1 -dimetyl-2-karboxy-2-aminoetyl)sulfonyl-6-(3-(1metyl)Ímidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
31192/H
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxy-2-aminoetyl)sulfonyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-etoxykarbonyl-2-aminoetyl)sulfonyl-6-(3-( 1 metyOimidazolín^-yOfenoxy-S.S-difluórpyridín^-yOoxyjbenzamidín, .
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-aminokarbonyl-3-chlórfenyl)sulfonyl-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-dimetylaminokarbonyl-3-chlórfenyl)sulfonyl-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-diflučrpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-aminokarbonylfenyl)sulfonyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-dimetylaminokarbonylfenyl)sulfonyl-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(4-(2-karboxyetyl)fenyl)sulfonyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yQfenoxy-S.S-difluórpyridín^-yOoxyjbenzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(4-(2-etoxykarbonyletyl)fenyl)sulfonyl-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(4-karboxyfenyl)sulfonyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy3,5-d ifluórpyrid í n-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(4-etoxykarbonylfenyl)sulfonyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(5-karboxypyridín-2-yl)sulfonyl-6-(3-( 1 -metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(5-etoxykarbonylpyridín-2-yl)sulfonyl-6-(3-(1metyOimidazolín^-yOfenoxy-S.ô-difluórpyridín^-yOoxylbenzamidin,
- 4-hydroxy-3-[(4-(1 -metyl-5-karboxyimidazol-2-yl)sulfonyl-6-(3-(1 metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(1 -metyl-5-metoxykarbonylimidazol-2-yl)sulfonyl-6-(3-(1 metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hyd roxy-3-[(4-(5-hyd roxy-6-karboxy-1,2,4-tri azo l-3-y I )s u If on y I-6-(3-( 1 metyl)imidazolin-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidin,
31192/H
- 4-hydroxy-3-[(4-(5-hydroxy-6-etoxykarbonyl-1,2,4-triazol-3-yl)sulfony 1-6-(3-( 1 metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(5-karboxypyrimidín-2-yl)sulfonyl-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidln,
- 4-hydroxy-3-[(4-(5-etoxykarbonylpyrimidín-2-yl)sulfonyl-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(4-amino-5-karboxypyrimidín-2-yl)sulfonyl-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(4-amino-5-etoxykarbonylpyrimidín-2-yl)sulfonyl-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridin-2-yl)oxy]benzamidin,
- 4-hyd roxy-3-[(4-(4-hyd roxy-5-karboxy py rimid í η-2-y l)su lf o ny l-6-( 3-(1 metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín, a
- 4-hydroxy-3-[(4-(4-hydroxy-5-etoxykarbonylpyrimidín-2-yl)sulfonyl-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín.
Príklad 2
V tomto príklade bude ilustrovaná príprava reprezentatívnych farmaceutických prostriedkov na perorálne podávanie, ktoré obsahujú zlúčeninu podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny, ako napríklad 4-hyd roxy-3-[(4-(2metoxykarbonylfenyOtio-e-íS-íl-metyljimidazolín^-yOfenoxy-S.S-difluórpyridín2-yl)oxy]benzamid í n.
(A)
| Zložky | % hmot/hmot |
| zlúčenina podľa vynálezu | 20,0 % |
| laktóza | 79,5 % |
| stearát horečnatý | 0,5 % |
31192/H
Vyššie uvedené zložky boli zmiešané a vložené do želatínových kapslí spevným obalom, pričom každá táto kapsula obsahovala 100 miligramov uvedenej zmesi.
(B)
| Zložky | % hmot/hmot |
| zlúčenina podľa vynálezu | 20,0 % |
| stearát horečnatý | 0,9 % |
| škrob | 8,6 % |
| laktóza | 69,6 % |
| PVP (polyvinylpyrolidín) | 0,9 % |
Vyššie uvedené zložky boli s výnimkou stearátu horečnatého spojené a granulované za použitia vody ako granulačnej kvapaliny. Takto získaný prípravok bol potom usušený, zmiešaný so stearátom horečnatým a sformovaný do formy tabliet vo vhodnom tabletovacom zariadení.
(C)
| Zložky | |
| zlúčenina podľa vynálezu | 0,1 gramov |
| propylénglykol | 20,0 gramov |
| polyetylénglykol 400 | 20,0 gramov |
| polysorbát 80 | 1,0 gram |
| voda | doplnok do 100 mililitrov |
Zlúčenina podľa predmetného vynálezu bola rozpustená v propylénglykole, polyetylénglykole 400 a polysorbáte 80. Potom bolo pridané dostatočné množstvo vody za súčasného miešania, čím bolo získaných 100 mililitrov roztoku, ktorý bol prefiltrovaný a dávkovaný do fľaštičiek.
31192/H (D)
| Zložky | % hmot/hmot |
| zlúčenina podľa vynálezu | 20,0 % |
| podzemnicový olej | 78,0 % |
| Span 60 | 2,0 % |
Tieto vyššie uvedené zložky boli roztavené, zmiešané a plnené do mäkkých elastických kapslí.
(E)
| Zložky | % hmot/hmot |
| zlúčenina podľa vynálezu | 1,0% |
| metyl alebo karboxymetyIcelulóža | 2,0 % |
| 0,9 %-ný slaný roztok | doplnok do 100 mililitrov |
Zlúčenina podľa predmetného vynálezu bola rozpustená v roztoku celulózy a slanom roztoku, tento roztok bol prefiltrovaný a plnený do fľaštičiek na použitie.
Príklad 3
V tomto príklade bude ilustrovaná príprava reprezentatívneho farmaceutického prostriedku na parenterálne podávanie, ktorý obsahuje zlúčeninu podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny, ako napríklad 4-hydroxy-3-[(4-(2metoxykarbonylfenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín2-yl)oxy]benzamidín.
31192/H
| Zložky | |
| zlúčenina podľa vynálezu | 0,02 gramov |
| propylénglykol | 20,0 gramov |
| polyetylénglykol 400 | 20,0 gramov |
| polysorbát 80 | 1,0 gram |
| 0,9 %-ný slaný roztok | doplnok do 100 mililitrov |
Zlúčenina podľa predmetného vynálezu bola rozpustená v propylénglykole, polyetylénglykole 400 a polysorbáte 80. Potom bolo za miešania pridané dostatočné množstvo 0,9 %-ného slaného roztoku, tak aby bolo získaných 100 mililitrov I.V.roztoku, ktorý bol prefiltrovaný za použitia 0,2 μ membránového filtru a potom bol tento roztok plnený za sterilných podmienok.
Príklad 4
V tomto príklade bude ilustrovaná príprava reprezentatívneho farmaceutického prostriedku vo forme čapíku, ktorý obsahuje zlúčeninu podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny, ako napríklad 4-hydroxy-3-[(4-(2-metoxykarbonylfenyl)tio-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamiclín.
| Zložky | % hmot/hmot |
| zlúčenina podľa vynálezu | 1,0% |
| polyetylénglykol 1000 | 74,5 % |
| polyetylénglykol 4000 | 24,5 % |
Jednotlivé zložky boli spoločne roztavené a zmiešané v parnom kúpeli, načo boli naliate do foriem, pričom v každej forme bolo obsiahnutých celkovo
2,5 gramu tohto prostriedku.
31192/H
Príklad 5
V tomto príklade bude ilustrovaná príprava reprezentatívneho farmaceutického prostriedku vhodného na insufláciu, ktorý obsahuje zlúčeninu podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny, ako napríklad 4-hydroxy-3-[(4-(2-metoxykarbonylfenyl)tio-6-(3(1-metylimidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín.
| Zložky | % hmot/hmot |
| mikronizovaná zlúčenina podľa vynálezu | 1,0% |
| mikronizovaná laktóza | 99,0 % |
Uvedené zložky boli rozomleté, zmiešané a naplnené do insuflátora, ktorý bol vybavený dávkovacou pumpičkou.
Príklad 6
V tomto príklade bude ilustrovaná príprava reprezentatívneho farmaceutického prostriedku vo forme pre rozprašovač, ktorý obsahuje zlúčeninu podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny, ako napríklad 4-hydroxy-3-[(4-(2metoxykarbonylfenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín2-yl)oxy]benzamid in.
| Zložky | % hmot/hmot |
| zlúčenina podľa vynálezu | 0,005 % |
| voda | 89,995 % |
| etanol | 10,000 % |
31192/H
Zlúčenina podľa predmetného vynálezu bola rozpustená v etanole a zmiešaná s vodou. Táto formulácia bola potom naplnená do nebulizéra vybaveného dávkovacou pumpičkou.
Príklad 7
V tomto príklade bude ilustrovaná príprava reprezentatívneho farmaceutického prostriedku v aerosólovej forme, ktorý obsahuje zlúčeninu podľa predmetného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny, ako napríklad 4-hydroxy-3-[(4-(2-metoxykarbonylfenyl)tio-6-(3(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín.
| Zložky | % hmot/hmot |
| zlúčenina podľa vynálezu | 0,10% |
| Propelant 11/12 | 98,90 % |
| kyselina olejová | 1,00% |
Zlúčenina podľa predmetného vynálezu bola dispergovaná v kyseline olejovej a propelantoch. Takto získaná výsledná zmes bola potom naliata do zásobníka pre aerosól, ktorý bol vybavený odmeriavacím ventilom.
Príklad 8
Test in vitro na faktor Xa, trombín a aktivátor tkanivového plazminogénu.
V tomto teste bude demonštrovaná účinnosť zlúčenín podľa predmetného vynálezu voči faktoru Xa, trombinu a aktivátoru tkanivového plazminogénu. Tieto aktivity je možné stanoviť ako počiatočný rozsah rozštiepenia peptidu p-nitroanilidu týmto enzýmom. Produkt tohto štiepenia, pnitroanilín, absorbuje pri 405 nm a molárnom extinkčnom koeficiente 9920 M'1 cm’1.
31192/H
Reakčné látky a roztoky:
Dimetylsulfoxid (DMSO) (s kvalitou analyzovanou metódou podľa Bakera). Testovací pufor;
mM TrisHCI, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCI2 a 0,1 % polyetylénglykol 6000, pH 7,5.
Enzýmy (Enzýme Research Lab.):
1. Zásobný roztok ľudského faktora Xa : 0,281 mg/ml v testovacom pufri, skladované pri teplote -80 °C (pracovný roztok (2X) ; 106 ng/ml alebo 2 nM v testovacom pufri, pripravený pred použitím).
2. Zásobný roztok ľudského trombínu : skladované pri teplote -80 °C (pracovný roztok (2X) : 1200 ng/ml alebo 40 nM v testovacom pufri, pripravený pred použitím).
3. Ľudský tkanivový plazminogénový aktivátor (tPA) (dva reťazce, Sigma) zásobný roztok : 1 mg/ml, skladované pri teplote -80 °C (pracovný roztok (2X): 1361 ng/ml v testovacom pufri, pripravený pred použitím).
Chromogénne substráty (Pharmacia Hepar Inc.):
1. S2222 (FXa test) zásobný roztok : 6 mM vdH2O, skladované pri teplote 4 °C (zásobný roztok (4X): 656 μΜ v testovacom pufri).
2. S2302 (trombínový test) zásobný roztok : 10 mM v dH2O, skladované pri teplote 4 °C (zásobný roztok (4X): 1200 μ v testovacom pufri).
3. S2288 (tPA test) zásobný roztok : 10 mM vdH2O, skladované pri teplote 4 °C (pracovný roztok (4X): 1484 μΜ v testovacom pufri).
(Všetky substrátové pracovné roztoky boli pripravené v testovacom dni 5)
Štandardný zásobný roztok inhibičnej zlúčeniny:
mM v DMSO, skladované pri teplote -20 °C.
Zásobné roztoky testovaných zlúčenín (zlúčeniny podľa predmetného vynálezu)
31192/H mM v DMSO, skladované pri teplote -20 °C.
Testovací postup:
Testy boli uskutočňované za použitia 96-jamkových mikrotitračných platní pri celkovom objeme 200 μΙ. Test bol uskutočnený pri finálnej koncentrácii 50 mM TrisHCI, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCfe, 0,1 % polyetylénglykol 6000, pH 7,5, v neprítomnosti alebo v prítomnosti štandardného inhibítora alebo testovanej zlúčeniny a enzýmu a substrátu pri nasledujúcich koncentráciách:
(1) 1 nM faktora Xa a 164 μΜ S2222, (2) 20 nM trombínu a 300 μΜ S2302 a (3) 10 nM tPA a 371 μΜ S2288.
Koncentrácie štandardných inhibičných zlúčenín pri tomto teste boli v rozsahu od 5 μΜ do 0,021 μΜ v 1 až 3 zriedení. Koncentrácia testovaných zlúčenín sa pri uskutočnení týchto testov obvykle pohybovala v rozsahu od 10 μΜ do 0,041 μΜ v 1 až 3 zriedení. V prípade účinných testovaných zlúčenín boli koncentrácie, použité v prípade testu na faktor Xa, ďalej zriedené 100-násobne (100 nM až 0,41 nM) alebo 1000-násobne (10 nM až 0,041 nM). Všetky použité koncentrácie substrátu zodpovedali ich hodnote Km za podmienok uskutočňovaného testu. Tieto testy boli uskutočňované pri teplote okolia.
V prvom stupni tohto testu boli pripravované zásobné roztoky testovanej zlúčeniny s koncentráciou 10 mM v DMSO (v prípade účinných testovaných zlúčenín, 10 mM zásobné roztoky boli ďalej zriedené na 0,1 alebo 0,01 mM roztoky v prípade testu na faktor Xa), pričom potom nasledovala príprava pracovných roztokov testovaných zlúčenín (4X) postupným zriedením 10 mM zásobných roztokov za použitia prístroja Biomek 1000 (alebo Multiprobe 204) v 96-jamkových mikrotitračných platniach nasledujúcim spôsobom :
(a) pripravil sa 40 μΜ pracovný roztok zriedením 10 mM zásobným roztokom 1 až 250 v testovacom pufri v dvoch stupňoch : 1 až 100 a 1 až 2,5 ;
31192/H (b) pripravilo sa postupne päť ďalších zriedení (1 : 3) tohto 40 μΜ roztoku (600 μΙ pre každú koncentráciu). V tomto teste teda bolo použitých celkom šesť zriedených roztokov testovanej zlúčeniny.
so štandardnou inhibičnou zlúčeninou (5 mM zásobný roztok) alebo DMSO (kontrolné) boli uskutočnené rovnaké stupne zriedenia ako je uvedené vyššie pre testované zlúčeniny.
V nasledujúcom stupni tohto testu sa preniesli 50 μΙ pracovné roztoky testované zlúčeniny (4X) (s koncentráciou v rozsahu 40 μΜ až 0,167 μΜ), v dvojitom prevedení, na mikrotitračné plátne za použitia Biomek alebo MP204). Do týchto roztokov bolo potom pridaných 100 μΙ enzýmového pracovného roztoku (2X) pomocou Biomek alebo MP204). Výsledné roztoky boli inkubované pri teplote okolia počas 10 minút.
Do týchto roztokov bolo potom pridaných 50 μΙ substrátového pracovného roztoku (4X) za použitia Biomek alebo MP204.
Kinetické charakteristiky enzýmu boli merané pri 405 nm v 10sekundových intervaloch počas 5 minút použitím prístroja Thermomax plate reader pri teplote okolia.
Vyhodnotenie K, testovaných zlúčenín:
Enzýmová rýchlosť bola vyhodnotená ako hodnota mOD/minútu, ktorá bola stanovená pri prvých dvoch minútach merania. Hodnoty IC50 boli stanovené aplikáciou týchto hodnôt na log-logitovú rovnicu (lineárnu) alebo na Morrisonovu rovnicu (nelineárnu) pomocou Excel spread-sheet. Hodnoty Kí boli potom získané delením hodnoty IC50 dvoma. Potom boli bežným rutinným spôsobom vypočítané hodnoty Ki (faktor Xa) nižší než 3 nM z Morrisonovej rovnice.
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu vykazovali pri uskutočňovaní týchto testov schopnosť inhibovať ľudský faktor Xa a ľudský trombín.
31192/H
Príklad 9
In vivo test na ľudskú protrombinázu
Pomocou tohto testu bola demonštrovaná schopnosť zlúčenín podľa predmetného vynálezu inhibovať protrombinázu. Protrombináza (PTáza) katalyzuje aktiváciu protrombínu za vzniku fragmentu 1.2 plus trombínu a meizotrombínu ako medziprodukty tohto procesu. Tento test predstavuje test na konečné štádium. Aktivita protrombinázy sa meria ako aktivita trombínu (jeden z reakčných produktov) alebo pomocou množstva vytvoreného trombínu za čas pomocou štandardnej krivky trombínu (nM verzus mOD/minútu). Pre vyhodnotenie IC5o (PTáza) zlúčenín podľa predmetného vynálezu sa aktivita Ptázy vyjadrí trombínovou aktivitou (mOD/minútu).
Použité látky:
Enzýmy:
(1) Ľudský faktor Va (Haematologic Technologies Inc., Cat #HCVA0110), pracovný roztok : 1,0 mg/mililiter v 50 % glycerolu, 2 mM CaCb, skladované pri teplote -20 °C.
(2) Ľudský faktor Xa (Enzýme Res. Lab Cat# HFXa1011), pracovný roztok : 0,281 mg/ml v testovacom pufri (bez BSA), skladované pri teplote -80°C.
(3) Ľudský protrombín (Fll) (Enzýme Res. Lab, Cat#HP1002), pracovný roztok : zriedený Fll na 4,85 mg/mililiter v testovacom pufri (bez BSA), skladované pri teplote -80 °C.
Fosfolipidové vačky (PCPS):
PCPS vačky (80 % PC, 20 % PS) boli pripravené pomocou modifikácie metódy uvedenej v publikácii : Barenholz a kol., Biochemistry (1997), vol. 16 str. 2806-2810.
Fosfatidylserín (Avanti Polar Lipids, Inc., Cat# 840032) : 10 mg/mililiter v chloroforme, čistený z mozgu, skladovaný pri teplote -20 °C pod atmosférou dusíka alebo argónu.
31192/H
Fosfatidilcholín (Avanti Polar Lipids, Inc., Cat# 850457) : 50 mg/mililiter v chloroforme, syntetický 16:0-18:1 palmitoyl-oleoyl, skladované pri teplote -20 °C pod atmosférou dusíka alebo argónu.
Spectrozyme-TH (American Diagnostica Inc., Cat.# 238L, 50 gmolov, skladované pri teplote miestnosti), pracovný roztok : rozpustené 50 gmolov v 10 mililitroch dhhO.
BSA (Sigma Chem Co. Cat# A-7888, Fraction V, RIA akosť).
Testovací pufor: 50 mM TrisHCI, pH 7,5, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCb, 0,1 % PEG 6000 (BDH), 0,05 % BSA (Sigma, Fr.V, RIA akosť).
Pre jednu platňu boli pripravené nasledujúce pracovné roztoky :
(1) Protrombinázový komplex:
(a) 100 μΜ PCPS (27,5 μΙ PCPS zásobného roztoku (4,36 mM) zriedené na konečnú koncentráciu 1200 μΙ testovacím pufrom.
(b) 25 nM ľudský faktor Va : 5,08 μΙ Va zásobného roztoku (1 mg/mililiter) bol zriedený na konečnú koncentráciu 1200 μΙ testovacím pufrom.
(c) 5 pM ľudský faktor Xa : bol zriedený Xa zásobný roztok (0,281 mg/mililiter) v pomere 1:1 220 000 testovacím pufrom. Pripravené prinajmenšom 1200 μΙ.
Jednotlivé ekvivalentné objemy (1100 μΙ) každého komponentu boli spojené v poradí PCPS, faktor Va a faktor Xa. Tento podiel bol ponechaný stáť pri teplote okolia počas 5 až 10 minút a potom bol okamžite použitý, alebo bol tento podiel uchovávaný na ľade (pred použitím bola teplota upravená na teplotu okolia).
(2) 6 μΜ ľudský protrombín (Fll): zriedené 124 μΙ Fll zásobného roztoku (4,85 mg/mililitrov) na konečnú koncentráciu 1400 μΙ testovacím pufrom.
(3) 20 mM EDTA (testovací pufor : 0,8 mililitrov 0,5 M EDTA (pH 8,5) plus 19,2 mililitrov testovacieho pufra.
31192/H (4) 0,2 mM Spectrozyme-TH/EDTA pufor : 0,44 mililitrov SPTH zásobného roztoku (5 mM) plus 10,56 mililitrov 20 mM EDTA/zásobný pufor.
(5) Testované zlúčeniny (zlúčeniny podľa predmetného vynálezu):
Pripravené boli zásobné roztoky (5X) z 10 mM zásobného roztoku (DMSO) a rad zriedených roztokov 1 : 3. Zlúčeniny boli testované pri 6 koncentráciách dvakrát.
Podmienky testu a postup:
Protrombinázová reakcia bola uskutočnená vo finálnej 50 μΙ zmesi obsahujúcej PTázu (20 μΜ PCPS, 5nM hFVa a 1 pM hFXa), 1,2 μΜ ľudského faktora II a premenlivú koncentráciu testovaných zlúčenín (5 μΜ až 0,021 μΜ alebo nižší koncentračný rozsah). Táto reakcia bola naštartovaná prídavkom PTázy a reakčná zmes bola inkubovaná počas 6 minút pri teplote okolia. Reakcia bola potom zastavená prídavkom EDTA/pufor na konečnú koncentráciu 10 mM. Aktivita trombínu (produkt) bola meraná v prítomnosti 0,1 mM Spectrozyme-TH ako substrátu pri 405 nm počas 5 minút (10-sekundové intervaly) pri teplote okolia pomocou THEROmax microplate reader. Reakcie boli uskutočnené na 96-jamkových mikrotitračných platniach.
V prvom stupni tohto testu bolo 10 μΙ zriedenej testovanej zlúčeniny (5X) alebo pufra pridané na platne čo bolo uskutočnené dvojmo. Potom bolo 10 μΙ protrombínu (hFII) (5X) pridaných do každej jamky. Ďalších 3Ó μΙ PTázy bolo pridaných do každej jamky, načo bolo uskutočnené miešanie počas asi 30 sekúnd. Tieto platne boli potom inkubované pri teplote okolia počas 6 minút.
V nasledujúcom stupni bolo 50 μΙ 20 mM EDTA (v testovacom pufri) pridaných do každej záchytky na zastavenie reakcie. Výsledné roztoky boli potom miešané počas asi 10 sekúnd. Potom bolo 100 μΙ 0,2 mM spectrozyme pridaných do každej jamky. Rýchlosť trombínovej reakcie bola potom meraná pri 405 nm počas 5 minút (v 10-sekundových intervaloch) pomocou Molecular Devices microplate reader.
Vyhodnotenie:
31192/H
Rýchlosť trombínovej reakcie bola vyjadrená ako mOD/minútu, pričom boli použité OD odpočty v priebehu päťminútovej reakcie. Hodnoty IC50 boli vypočítané pomocou vhodného programu z log-logitovej krivky.
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu prejavovali schopnosť inhibovať trombinázu pri testovaní týmto hore opísaným testom.
Príklad 10
In vivo test
V nasledujúcom teste bola demonštrovaná schopnosť zlúčenín podľa predmetného vynálezu pôsobiť ako antikoagulačné látky.
Podľa tohto testu boli použití samčekovia krýs (s hmotnosťou 250 až 330 gramov), ktorý boli anestetizovaní pentobarbitálom sodným (90 miligramov/kilogram i.p.) a pripravené na uskutočnenie chirurgického zákroku. Ľavá krčná tepna bola kanylovaná na meranie krvného tlaku a rovnako na odoberanie krvných vzoriek na monitorovanie meniacej sa zrážanlivosti (protrombínový čas (PT) a aktivovaný parciálny tromboplastínový interval (aPTT)). Chvostová žila bola kanylovaná na účely aplikovania testovaných zlúčenín (to znamená zlúčenín podľa predmetného vynálezu a štandardných zlúčenín) a tromboplastínové infúzie. Potom bolo otvorené brucho strednou incíziou, načo bola oddelená abdominálna vena cava vo vzdialenosti 2 až 3 centimetre od reálnej žily. Všetky žilné rozvetvenia v tomto 2 až 3 centimetrovom segmente abdominálnej veny cava boli podviazané. Po uskutočnení všetkých týchto chirurgických zákrokov boli zvieratá ponechané stabilizovať pred uskutočnením experimentov. Testované zlúčeniny boli podávané vo forme intravenózneho bolusu (t=0). Po troch minútach (t=3) sa začala päťminútová infúzia tromboplastínu. Po dvoch minútach infúzie (t=5) bola abdominálna vena cava podviazaná na oboch koncoch, proximálnom a distálnom. Cieva bola ponechaná v mieste počas 60 minút, načo bola odrezaná, ďalej v nej bola vyrezaná štrbina a zrazenina (ak sa tu vyskytovala) bola opatrne odstránená a odvážená. Štatistická analýza výsledkov bola
31192/H uskutočnená použitím testu „Wilcoxin-matched-pairs signed rank test“ (Wilcoxinova sériového testu so značnými vzájomne zodpovedajúcimi pármi).
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu na uskutočnenie tohto testu demonštrovali schopnosť zrážať krv.
Predmetný vynález bol opísaný v hore uvedenom texte použitím špecifických uskutočnení, pravdaže je potrebné zdôrazniť, že pre odborníkov pracujúcich v danom odbore nebude problém uskutočniť v rámci tohto vynálezu ďalšie zmeny a ekvivalentné riešenie bez toho aby týmto bolo vybočené z rámca rozsahu tohto vynálezu alebo bez toho aby sa išlo za rámec poňatia tohto vynálezu. Okrem toho je potrebné uviesť, že ďalšie mnohé modifikácie a ekvivalentné riešenia, ktorými je možné nahradiť uvedené špecifické uskutočnenia, je možné uskutočniť v rámci rozsahu predmetného vynálezu bez toho aby tým bol pozmenený rozsah vynález a jeho poňatie. Ďalej je potrebné uviesť, že je možné v rámci vynálezu uskutočniť mnohé modifikácie tak, aby sa dané riešenie prispôsobilo danej konkrétnej situácií, použitým materiálom, zloženie jednotlivých materiálov, postupu, jednotlivým stupňom alebo stupni postupu, aspektom a rozsahu a poňatia daného vynálezu. Všetky tieto modifikácie spadajú do rámca a rozsahu predmetného vynálezu a nasledujúcich patentových nárokov.
Claims (18)
1. Zlúčenina vybraná zo skupiny zlúčenín zahrňujúca zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) a (VII):
v ktorých :
A znamená skupinu -C(R8)= alebo -N=;
Z1 a Z2 znamenajú každý nezávisle skupinu -0-, -N(R12)-, -OCH2- alebo -S(0)n (v ktorej n je O až 2),
31192/H
R1 a R4 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu, nitroskupinu, skupinu -OR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, -N(R12)C(O)R12, alebo skupinu -N(H)S(O)2R15,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2l -C(NH)N(H)OR12, -C(NH)N(H)C(O)OR15, -C(NH)N(H)C(O)R12, -C(NH)N(H)S(O)2R15, alebo skupinu -C(NH)N(H)C(O)N(H)R12,
R3 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, nitroskupinu, ureidovú skupinu, guanidínovú skupinu, skupinu -OR12, -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR12, -C(O)N(R12)R13, -R14C(O)N(R12)R13, -CH(OH)C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, -R14-N(R12)R13,
-C(O)OR12, -R14-C(O)OR12, -N(R12)C(O)R12, (1,2)-tetrahydropyrimidinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), alebo (1,2)imidazolinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou),
R5 a R6 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, nitroskupinu, skupinu -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -C(O)N(R12)CH2C(O)N(R12)R13,
-N(R12)C(O)N(R12)R13, -N(R12)C(O)R13, -N(R12)S(O)2R15, alebo skupinu
-N(R12)C(O)N(R12)-CH2C(O)N(R12)R13,
R7 znamená skupinu -S(O)n-(C(R9)(R1°))m-R11 (v ktorej n je 0 až 2 a m je 1 až 4) alebo skupinu -S(O)n-(C(R12)(R13))p-R16 (v ktorej n je 0 až 2 a p je 0 až 4), stou podmienkou, že uhlíkový atóm viazaný na atóm síry v ľubovoľnej z vyššie uvedených skupín nemôže byť viazaný na iný heteroatóm,
R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo atóm halogénu,
R9 navzájom na sebe nezávisle každý predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, skupinu -C(O)OR12, -R14-C(O)OR12 , -C(O)N(R12)R13,
-R14-C(O)N(R12)R13,-C(O)-R14-N(R12)R13,
-R14-C(O)-R14-N(R12)R13, -C(O)R12, -R14-C(O)R12,
31192/H •C(O)N(R12)N(R12)R13, -R14-C(O)N(R12)N(R12)R13, C(R12)(OR12)-R14-N(R12)R13,
-R14-C(R12)(OR12)-R14-N(R12)(R13), -C(R12)(OR12)C(O)OR12, -R14-C(R12)(OR12)C(O)OR12,-C(R12)(C(O)OR12)2i R14-C(R12)(C(O)OR12)2i -C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12,-C(R12)(OR12)R13, R14-C(R12)(OR12)R13, -N(R12)R13, -R14-N(R12)R13, N(R12)C(O)OR15, -R14-N(R12)C(O)OR15, -N(R12)C(O)R13, R14-N(R12)C(O)R13, -N(R12)C(NR12)R15, R14-N(R12)C(NR12)R15, -N(R12)S(O)2R15,
R14-N(R12)S(O)2R15, -N(R12)C(O)N(R12)R13, R14-N(R12)C(O)N(R12)R13, -N(R12)C(NR12)N(R12)R13, R14-N(R12)C(NR12)N(R12)R13, -N(R12)C(NR12)N(R12)N(R12)R13, R14-N(R12)C(NR12)N(R12)N(R12)R13, N(R12)-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, R14-N(R12)-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -N(R12)S(O)R13, R14-N(R12)S(O)R13, -or12, -r14-or12, O-N(R12)C(NR12)N(R12)R13, -R14-O-N(R12)C(NR12)N(R12)R13, OS(O)2OR12, -R14-OS(O)2OR12, -P(O)(OR12)R13, R14-P(O)(OR12)R13, -OP(O)(OR12)2i -R14-OP(O)(OR12)2i P(O)(OR12)2i -R14-P(O)(OR12)2, -SR12, -r14-sr12, C(SR12)(R12)C(O)OR12 (kde n je 0 až 2), R14-C(SR12)(R12)C(O)OR12 (kde n je 0 až 2), S(O)n-R14-C(O)OR12 (kde n je 0 až 2), R14-S(O)n-R14-C(O)OR12 (kde n je 0 až 2), S(O)n-R14-N(R12)R13 (kde n je 0 až 2), R14-S(O)n-R14-N(R12)R13 (kde n je 0 až 2), S(O)n-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12 (kde n je O až 2), R14-S(O)n-R14-C(R12)R13)C(O)OR12 (kde n je O až 2), S(O)n-R14-N(R12)C(O)OR12 (kde n je O až 2), R14-S(O)n-R14-N(R12)C(O)OR12 (kde n je O až 2), S(O)n-R14-N(R12)C(O)R12 (kde n je O až 2),
31192/H
-R14-S(O)n-R14-N(R12)C(O)R12 (kde n je O až 2),
-S-S-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12,
-R14-S-S-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -SC(O)N(R12)R13,
-R14-SC(O)N(R12)R13, -SC(S)N(R12)R13, -R14-SC(S)N(R12)R13,
-S(O)qR15 (kde q je 1 alebo 2), -R14-S(O)qR15 (kde q je 1 alebo 2), -R14S(O)OR12, -R14-S(O)2OR12, -R14-S(O)2N(R12)R13, alebo skupinu -R14S(O)(NR12)R13, alebo každý zo substituentov R9 predstavuje arylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR15 (v ktorej q je 1 alebo 2), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2), alebo každý zo substituentov R9 predstavuje aralkylovú skupinu (v ktorej je arylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR15 (v ktorej q je 1 alebo 2), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2), alebo každý zo substituentov R9 predstavuje aralkenylovú skupinu (v ktorej je arylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR15 (v ktorej q je 1 alebo 2), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2), alebo každý zo substituentov R9 predstavuje heterocyklylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, nitroskupinu, aralkylovú skupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR15 (v ktorej q je 1 alebo 2), -C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2),
31192/H alebo každý zo substituentov R9 predstavuje heterocyklylalkylovú skupinu (v ktorej heterocyklylová skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, aralkylovú skupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR15 (v ktorej q je 1 alebo 2), -C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2), alebo každý zo substituentov R9 predstavuje heterocyklylalkenylovú skupinu (v ktorej heterocyklylová skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, aralkylovú skupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR15 (v ktorej q je 1 alebo 2), -C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2), alebo každý zo substituentov R9 predstavuje adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinou, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR15 (v ktorej q je 1 alebo 2), -C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2), alebo každý zo substituentov R9 predstavuje adamantylalkylovú skupinu (v ktorej je adamantylová skupina prípadne substituovaná alkylovou skupinou, atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinou, skupinou -OR12, -SR12, -S(O)qR15 (v ktorej q je 1 alebo 2), -C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinou -OP(O)(OR12)2),
R10 navzájom na sebe nezávisle každý predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu, alebo R9 a R10 spolu tvoria monocyklický, bicyklický alebo tricyklický karbocyklický kruhový systém obsahujúci 3 až 15 atómov uhlíka, ktorý môže byť čiastočne alebo celkom nasýtený alebo môže ísť o aromatický systém, v ktorých uhlíkové atómy môžu byť prípadne oxidované, pričom tento karbocyklický kruhový systém je prípadne substituovaný alkylovou skupinou,
31192/H arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R12)R13 , -C(O)OR12 alebo skupinou -C(O)N(R12)R13,
R11 znamená skupinu -C(O)OR12 alebo skupinu -C(O)N(R12)R13,
R12 a R13 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu (pripadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),
R14 znamená alkylénovú skupinu alebo alkylidénovú skupinu,
R15 znamená alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou,
31192/H monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), a
R16 znamená monocyklický, bicyklický alebo tricyklický karbocyklický kruhový systém obsahujúci 3 až 15 atómov uhlíka, ktorý môže byť čiastočne alebo celkom nasýtený alebo môže ísť o aromatický systém, v ktorých uhlíkové atómy môžu byť prípadne oxidované, pričom tento karbocyklický kruhový systém je substituovaný skupinou -(C(R12)(R13))P-R11 (v ktorej p je 0 až 4 a R11 má rovnaký význam ako bolo definované hore), a ďalej je pripadne substituovaný alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R12)R13, -C(O)OR12 alebo skupinou -C(O)N(R12)R13, alebo R16 znamená monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklický kruhový systém obsahujúci 3 až 15 členov v kruhu a 1 až 4 heteroatómov vybraných zo skupiny zahrňujúcej atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom atómy uhlíka, dusíka a síry môžu byť prípadne oxidované a dusíkové atómy môžu byť prípadne kvarternizované, a tento heterocyklický kruhový systém môže byť čiastočne alebo celkom nasýtený alebo môže ísť o aromatický systém, pričom tento systém je substituovaný skupinou -(C(R12)(R13))P-R11 (v ktorej p je 0 až 4 a R11 má rovnaký význam ako bolo definované hore), a ďalej je prípadne substituovaný alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R12)R13, -C(O)OR12 alebo skupinou -C(O)N(R12)R13, vo forme jediného stereoizoméru alebo vo forme zmesi týchto stereoizomérov, alebo vo forme farmaceutický prijateľných solí týchto zlúčenín.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, vybraná zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I):
31192/H vo forme jediného stereoizoméru alebo forme zmesi týchto stereoizoméróv, alebo vo forme farmaceutický prijateľných solí týchto zlúčenín.
3. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej:
A znamená -N=,
Z1 a Z2 znamenajú každý nezávisle skupinu -Ο-, -ΟΟΗ2- alebo -S(O)n (v ktorej n je 0 až 2),
R1 a R4 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alebo skupinu -OR12,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2, -C(NK)N(H)S(O)2R15, alebo skupinu -C(NH)N(H)C(0)R12,
R3 znamená ureidovú skupinu, guanidínovú skupinu, skupinu -OR12, -C(NH)NH2, -C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, -N(R12)C(O)R12, (1,2)tetrahydropyrimidinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), (1.2) -imidazolylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou) alebo (1.2) -imidazolinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou),
R5 a R6 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu alebo halogénalkylovú skupinu,
R7 znamená skupinu -S(O)„-(C(R9)(R10))m-R11 (v ktorej n je 0 až 2 a m je 1 až 4),
R9 navzájom na sebe nezávisle každý predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu, -C(O)OR12, -R14-C(O)OR12, -R14-C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13 alebo -R14N(R12)R13,
31192/H alebo každý zo substituentov R9 predstavuje arylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR , -SR , -N(R )R , -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2), alebo každý zo substituentov R9 predstavuje aralkylovú skupinu (pripadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR12, -SR12, -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2),
R10 navzájom na sebe nezávisle každý predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R11 znamená skupinu -C(O)OR12 alebo skupinu -C(O)N(R12)R13,
R12 a R13 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo diaikylaminokarbonylovou skupinou) alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo diaikylaminokarbonylovou skupinou),
R14 znamená alkylénovú skupinu alebo alkylidénovú skupinu a
R15 znamená alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou,
31192/H monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), alebo aralkylovú skupinu (pripadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, aminokarbonylovou skupinou, alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou, skupinou, monoalkylamínovou alkoxykarbonylovou monoalkylaminokarbonylovou skupinou skupinou).
4. Zlúčenina podľa nároku 3, v ktorej:
A znamená -N=,
Z1 a Z2 znamenajú každý skupinu -0-,
R1 znamená atóm vodíka, alebo skupinu -OR12,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2,
R3 znamená (1,2)-tetrahydropyrimidinylovú skupinu (pripadne substituovanú alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovú skupinu (pripadne substituovanú alkylovou skupinou) alebo (1,2)-imidazolinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou),
R4 znamená atóm vodíka,
R5 a R6 každý znamená atóm halogénu,
R7 znamená skupinu -S(O)„-(C(R9)(R10))m-R11 (v ktorej n je O až 2 a m je 1 až 4),
R9 navzájom na sebe nezávisle každý predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu,, arylovú skupinu, skupinu -C(O)OR12, -R14-C(O)OR12, -R14C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13 alebo -R14-N(R12)R13,
31192/H
R10 navzájom na sebe nezávisle každý predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R11 znamená skupinu -C(O)OR12 alebo skupinu -C(O)N(R12)R13,
R12 a R13 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R14 znamená alkylénovú skupinu alebo alkylidénovú skupinu, a R15 znamená alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu.
5. Zlúčenina podľa nároku 4, v ktorej:
A znamená -N=,
Z1 a Z2 znamenajú každý skupinu -0-,
R1 znamená hydroxyskupinu,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2,
R3 znamená 1-metylimidazol-2-ylovú skupinu alebo 1-metylimidazolín-2ylovú skupinu,
R4 znamená atóm vodíka,
R5 a R6 každý znamená atóm fluóru,
R7 znamená skupinu -S(O)n-(C(R9)(R10))m-R11 (v ktorej n je O a m je 1 až 4),
R9 navzájom na sebe nezávisle každý predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu -C(O)OR12, -R14-C(O)OR12, -N(R12)R13 alebo -R14-N(R12)R13,
R10 navzájom na sebe nezávisle každý predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R11 znamená skupinu -C(O)OR12 alebo skupinu -C(O)N(R12)R13,
R12 a R13 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
31192/H
R14 znamená alkylénovú skupinu alebo alkylidénovú skupinu a R15 znamená alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu.
6. Zlúčenina podľa nároku 5, ktorá je vybraná zo skupiny zahrňujúcej:
4-hydroxy-3-[(4-(metoxykarbonylmetyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-d ifl uórpy rid í n-2-yl)oxy]benzamidí n,
4-hydroxy-3-[(4-(karboxymetyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5d ifl u órpyrid í η-2-y l)oxy]benzamid í n,
4-hydroxy-3-[(4-(2-metoxykarbonyletyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2y l)fenoxy-3,5-d ifl u ó rpy rid í η-2-y l)oxy]benzamid i n,
4-hydroxy-3-[(4-(3-metoxykarbonylprop-1-yl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2y l)fenoxy-3,5-d ifl u ó rpy rid í n-2-yl)oxy]benzamid í n,
4-hydroxy-3-[(4-(etoxykarbonylmetyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy3.5- d ifl u ó rpy ri d í η-2-y l)oxy]benzamid í n,
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxy-3-aminoprop-1-yl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hyd roxy-3-[(4-( 1 -karboxy-2-aminoetyi)tio-6-(3-( 1 -metyl)imidazolí n-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(1-etoxykarbonyl-2-aminoetyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(3-etoxykarbonyl-3-aminoprop-1-yl)tio-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxy-3-aminoprop-1-yl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridin-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(3-karboxyprop-1-yl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy3.5- difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(1,2-dikarboxyetyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(1-karboxyetyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
31192/H
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxyetyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(1,1-difenyl-1-karboxymetyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpy rid í n-2-yl)oxy]benzamidí n,
- 4-hydroxy-3-[(4-(1,1 -dimetyl-2-karboxy-2-aminoetyl)tio-6-(3-(1 metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3l5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxy-2-aminoetyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2y l)fenoxy-3,5-difluórpy rid í η-2-y l)oxy]benzamid í n, a
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-etoxykarbonyl-2-aminoetyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-d ifluórpyrid í η-2-y l)oxy]benzamid í n.
7. Zlúčenina podľa nároku 6, pričom touto zlúčeninou je:
- 4-hydroxy-3-[(4-(metoxykarbonylmetyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín
8. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej:
A znamená -N=,
Z1 a Z2 znamenajú každý nezávisle skupinu -0-, -OCH2- alebo -S(0)n (v ktorej n je O až 2),
R1 a R4 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu alebo skupinu -OR8 * * * 12,
R2 * znamená skupinu -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)C(O)R12, alebo skupinu -C(NH)N(H)S(O)2R15,
R3 znamená ureidovú skupinu, guanidínovú skupinu, skupinu -OR12, -C(NH)NH2l -C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, (1,2)-tetrahydropyrimidinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou) alebo (1,2)-imidazolinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou),
31192/H
R5 a R6 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu alebo halogénalkylovú skupinu,
R7 znamená skupinu -S(O)„-(C(R12)(R13))P-R16 (v ktorej n je 0 až 2 a p je 0 až 4),
R11 znamená -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13
R12 a R13 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonyiovou skupinou) alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, araikylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonyiovou skupinou),
R15 znamená alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonyiovou skupinou), alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, araikylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, aminokarbonylovou skupinou, alebo dialkylaminokarbonyiovou skupinou, skupinou, monoalkylamínovou alkoxykarbonylovou monoalkylaminokarbonylovou skupinou skupinou), a
31192/H
R16 znamená monocyklický, bicyklický alebo tricyklický karbocyklický kruhový systém obsahujúci 3 až 15 atómov uhlíka, ktorý môže byť čiastočne alebo celkom nasýtený alebo môže ísť o aromatický systém, v ktorých uhlíkové atómy môžu byť prípadne oxidované, pričom tento karbocyklický kruhový systém je substituovaný skupinou -(C(R12)(R13))P-R11 (v ktorej p je 0 až 4 a R11 má rovnaký význam ako bolo definované hore), a ďalej je prípadne substituovaný alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R12)R13, -C(O)OR12 alebo skupinou -C(O)N(R12)R13
9. Zlúčenina podľa nároku 8, v ktorej:
A znamená -N=;
Z1 a Z2 znamenajú každý -O-,
R1 znamená atóm vodíka alebo skupinu -OR12,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2,
R3 znamená (1,2)-tetrahydropyrimidinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), alebo (1,2)-imidazolinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou),
R4 znamená atóm vodíka,
R5 a R6 každý znamená atóm halogénu,
R7 znamená skupinu -S(O)n-(C(R12)(R13))p-R16 (v ktorej n je 0 až 2 a p je
0),
R11 znamená skupinu -C(O)OR12 alebo skupinu -C(O)N(R12)R13,
R12 a R13 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu a
31192/H
R16 znamená karbocyklický kruhový systém, vybraný zo súboru zahrňujúceho cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu a fenylovú skupinu, pričom tento kruhový systém je substituovaný skupinou -(C(R12)(R13))P-R11 (v ktorej p je 0 až 2 a R11 má rovnaký význam ako bolo definované hore), a ďalej je prípadne substituovaný halogénom alebo skupinou -C(O)N(R12)R13.
10. Zlúčenina podľa nároku 9, v ktorej:
R1 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo benzyloxyskupinu, R3 znamená 1-metylimidazolín-2-yl skupinu, a R5 a R6 znamenajú obidva atóm fluóru.
11. Zlúčenina podľa nároku 10, vybraná zo skupiny zahrňujúcej:
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-metoxykarbonylfenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difiuórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-karboxyfenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-aminokarbonyl-3-chlórfenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-dimetylaminokarbonyl-3-chlórfenyl)tio-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridin-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-aminokarbonylfenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-dimetylaminokarbonylfenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difIuórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(4-(2-karboxyetyl)fenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
- 4-hydroxy-3-[(4-(4-(2-etoxykarbonyletyl)fenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-d ifluórpyrid í n-2-yl)oxy]benzamid í n,
31192/H
- 4-hydroxy-3-[(4-(4-karboxyfenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5d ifluórpy rid í η-2-y l)oxy]benzamid ín, a
- 4-hydroxy-3-[(4-(4-etoxykarbonylfenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín.
12. Zlúčenina podľa nároku 11, pričom touto zlúčeninou je :
- 4-hydroxy-3-[(4-(2-metoxykarbonylfenyl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2y l)fenoxy-3,5-d ifluórpy rid í n-2-yl)oxy]benzamid í n.
13. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej.
A znamená -N=;
Z1 a Z2 znamenajú každý nezávisle skupinu -0-, -S- alebo -OCH2-,
Ŕ1 a R4 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu alebo skupinu -OR12,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)C(O)R12 alebo skupinu -C(NH)N(H)S(O)2R15,
R3 znamená ureidovú skupinu, guanidínovú skupinu, skupinu -OR12, -C(NH)NH2, -C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, (1,2)-tetrahydropyrimidinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), alebo (1,2)-imidazolinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou),
R5 a R6 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu alebo halogénalkylovú skupinu,
R7 znamená skupinu -S(O)n-(C(R12)(R13))p-R16 (v ktorej n je O až 2 a p je O až 4),
R11 znamená skupinu -C(O)OR12 alebo skupinu -C(O)N(R12)R13,
R12 a R13 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom,
31192/H
100 alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),
R15 znamená alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), a
R16 znamená monocyklický, bicyklický alebo tricyklický karbocyklický kruhový systém obsahujúci 3 až 15 členov v kruhu vrátane atómov uhlíka a 1 až 4 heteroatómov vybraných zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, kyslíka a síry, v ktorom atómy uhlíka, dusíka a síry môžu byť prípadne oxidované, pričom tento heterocyklický kruhový systém môže byť čiastočne alebo celkom nasýtený alebo môže ísť o aromatický systém, a ďalej je tento systém substituovaný skupinou -(C(R12)(R13))P-R11 (v ktorej p je 0 až 4 a R11 má
31192/H
101 rovnaký význam ako bolo definované hore), a ďalej je prípadne substituovaný alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupínou, aralkoxyskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R12)R13, -C(O)OR12 alebo skupinou -C(O)N(R12)R13.
14. Zlúčenina podľa nároku 13, v ktorej:
A znamená -N=;
Z1 a Z2 znamenajú každý -O-,
R1 znamená atóm vodíka alebo skupinu -OR12,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2,
R3 znamená (1,2)-tetrahydropyrimidinylovú skupinu (pripadne substituovanú alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), alebo (1,2)-imidazolinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou),
R5 a R6 každý znamená atóm halogénu,
R7 znamená skupinu -S(O)n-(C(R12)(R13))p-R16 (v ktorej n je 0 až 2 a p je 0 až 4),
R11 znamená skupinu -C(O)OR12 alebo skupinu -C(O)N(R12)R13,
R12 a R13 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu a
R16 znamená heterocyklický kruhový systém vybraný zo súboru zahrňujúceho pyridinylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, triazinylovú skupinu, tetrazolyfovú skupinu a pyrimidinylovú skupinu, pričom tento heterocyklický kruhový systém je prípadne substituovaný hydroxyskupinou, skupinou N(R12)R1·3 alebo skupinou -C(O)OR12.
15. Zlúčenina podľa nároku 14, v ktorej:
31192/H
102
R1 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo benzyloxyskupinu, R3 znamená 1-metylimidazolín-2-ylovú skupinu, a R5 a R6 obidva znamenajú atóm fluóru.
16. Zlúčenina podľa nároku 15, ktorá je vybraná zo skupiny zahrňujúcej
4-hyd roxy-3-[(4-(5-karboxypyridín-2-yl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2y I )fe noxy-3,5-d ifluórpy rid í η-2-y l)oxy]benzamid í n,
4-hydroxy-3-[(4-(5-etoxykarbonylpyridín-2-yl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(1-metyl-5-karboxyimidazol-2-yl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(1-metyl-5-metoxykarbonylimidazol-2-yl)tio-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hyd roxy-3-[(4-(5-hyd roxy-6-karboxy-1,2,4-tri azo l-3-y I )t io-6-( 3-( 1 mety I) imidazolí η-2-y l)fenoxy-3,5-d ifl uórpy rid í n-2-yl)oxy]benzamid í n,
4-hyd roxy-3-[(4-(5-hyd roxy-6-etoxy karbonyl-1,2,4-t riazo l-3-y I )t io-6-(3-(1 metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín, 4-hydroxy-3-[(4-(5-karboxypyrimidín-2-yl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolin-2yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(5-etoxykarbonylpyrimidín-2-yl)tio-6-(3-(1-metyl)imidazolín-2 yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(4-amino-5-karboxypyrimidín-2-yl)tio-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(4-amino-5-etoxykarbonylpyrimidín-2-yl)tio-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín,
4-hydroxy-3-[(4-(4-hydroxy-5-karboxypyrimidín-2-yl)tio-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín, a
4-hydroxy-3-[(4-(4-hydroxy-5-etoxykarbonylpyrimidín-2-yl)tio-6-(3-(1metyl)imidazolín-2-yl)fenoxy-3,5-difluórpyridín-2-yl)oxy]benzamidín.
31192/H
103
17. Farmaceutický prostriedok vhodný na liečenie ľudí trpiacich ochorením charakterizovaným trombotickou aktivitou, vyznačujúci sa tým, že tento prostriedok obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vybranej zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) a (VII):
v ktorých :
A znamená skupinu -C(Re)= alebo -N=;
Z1 a Z2 znamenajú každý nezávisle skupinu -0-, -N(R12)-, -OCH2- alebo -S(0)n (v ktorej n je O až 2),
31192/H
104
R1 a R4 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu, nitroskupinu, skupinu -OR , -C(O)OR , -C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, -N(R12)C(O)R12, alebo skupinu -N(H)S(O)2R15,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR12, -C(NH)N(H)C(O)OR15, -C(NH)N(H)C(O)R12, -C(NH)N(H)S(O)2R15, alebo skupinu -C(NH)N(H)C(O)N(H)R12,
R3 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, nitroskupinu, ureidovú skupinu, guanidínovú skupinu, skupinu -OR12, -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR12, -C(O)N(R12)R13, -R14C(O)N(R12)R13, -CH(OH)C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, -R14-N(R12)R13,
-C(O)OR12, -R14-C(O)OR12, -N(R12)C(O)R12, (1,2)-tetrahydropyrimidinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), alebo (1,2)imidazolinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou),
R5 a R6 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, nitroskupinu, skupinu -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -C(O)N(R12)CH2C(O)N(R12)R13,
-N(R12)C(O)N(R12)R13, -N(R12)C(O)R13, -N(R12)S(O)2R15, alebo skupinu
-N(R12)C(O)N(R12)-CH2C(O)N(R12)R13,
R7 znamená skupinu -S(O)n-(C(R9)(R10))m-R11 (v ktorej n je 0 až 2 a m je 1 až 4) alebo skupinu -S(O)„-(C(R12))P-R16 (v ktorej n je 0 až 2 a p je 0 až 4), s tou podmienkou, že uhlíkový atóm viazaný na atóm síry v ľubovoľnej z vyššie uvedených skupín nemôže byť viazaný na iný heteroatóm,
R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo atóm halogénu,
R9 navzájom na sebe nezávisle každý predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenyiovú skupinu, alkinylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, skupinu -C(O)OR12, -R14-C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13,
-R14-C(O)N(R12)R13, -C(O)-R14-N(R12)R13,
-R14-C(O)-R14-N(R12)R13, -C(O)R12, -R14-C(O)R12,
31192/H
105
C(O)N(R12)N(R12)R13, -R14-C(O)N(R12)N(R12)R13, C(R12)(OR12)-R14-N(R12)R13,
R14-C(R12)(OR12)-R14-N(R12)(R13), -C(R12)(OR12)C(O)OR12, R14-C(R12)(OR12)C(O)OR12, -C(R12)(C(O)OR12)2, R14-C(R12)(C(O)OR12)2, -C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12,-C(R12)(OR12)R13, R14-C(R12)(OR12)R13, -N(R12)R13, -R14-N(R12)R13, N(R12)C(O)OR15, -R14-N(R12)C(O)OR15, -N(R12)C(O)R13, R14-N(R12)C(O)R13, -N(R12)C(NR12)R15,
R14-N(R12)C(NR12)R15, -N(R12)S(O)2R15,
R14-N(R12)S(O)2R15,-N(R12)C(O)N(R12)R13, R14-N(R12)C(O)N(R12)R13, -N(R12)C(NR12)N(R12)R13, R14-N(R12)C(NR12)N(R12)R13, -N(R12)C(NR12)N(R12)N(R12)R13, R14-N(R12)C(NR12)N(R12)N(R12)R13, N(R12)-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, R14-N(R12)-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -N(R12)S(O)R13, R14-N(R12)S(O)R13, -or12, -r14-or12, O-N(R12)C(NR12)N(R12)R13, -R14-O-N(R12)C(NR12)N(R12)R13, OS(O)2OR12, -R14-OS(O)2OR12, -P(O)(OR12)R13, R14-P(O)(OR12)R13, -OP(O)(OR12)2i -R14-OP(O)(OR12)2, P(O)(OR12)2i -R14-P(O)(OR12)2i -SR12, -r14-sr12, C(SR12)(R12)C(O)OR12 (kde n je 0 až 2), R14-C(SR12)(R12)C(O)OR12 (kde n je 0 až 2), S(O)n-R14-C(O)OR12 (kde n je 0 až 2), R14-S(O)n-R14-C(O)OR12 (kde n je O až 2), S(O)„-R14-N(R12)R13 (kde n je O až 2), R14-S(O)n-R14-N(R12)R13 (kde n je O až 2), S(O)n-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12 (kde n je O až 2), R14-S(O)„-R14-C(R12)R13)C(O)OR12 (kde n je O až 2),
31192/H
106
-S(O)n-R14-N(R12)C(O)OR12 (kde n je O až 2),
-R14-S(O)n-R14-N(R12)C(O)OR12 (kde n je 0 až 2),
-S(O)n-R14-N(R12)C(O)R12 (kde n je 0 až 2),
-R14-S(O)„-R14-N(R12)C(O)R12 (kde n je O až 2),
-S-S-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12,
-R14-S-S-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -SC(O)N(R12)R13,
-R14-SC(O)N(R12)R13, -SC(S)N(R12)R13, -R14-SC(S)N(R12)R13,
-S(O)qR15 (kde q je 1 alebo 2), -R14-S(O)qR15 (kde q je 1 alebo 2), -R14S(O)OR12, -R14-S(O)2OR12, -R14-S(O)2N(R12)R13, alebo skupinu -R14S(O)(NR12)R13, alebo každý zo substituentov R9 predstavuje arylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR15 (v ktorej q je 1 alebo 2), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2), alebo každý zo substituentov R9 predstavuje aralkylovú skupinu (v ktorej je arylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR15 (v ktorej q je 1 alebo 2), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2), alebo každý zo substituentov R9 predstavuje aralkenylovú skupinu (v ktorej je arylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR15 (v ktorej q je 1 alebo 2), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2), alebo každý zo substituentov R9 predstavuje heterocyklylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo
31192/H
107 súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, nitroskupinu, aralkylovú skupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qRi5 (v ktorej q je 1 alebo 2), -C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2), alebo každý zo substituentov R9 predstavuje heterocyklylalkylovú skupinu (v ktorej heterocyklylová skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, aralkylovú skupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR15 (v ktorej q je 1 alebo 2), -C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2), alebo každý zo substituentov R9 predstavuje heterocyklylalkenylovú skupinu (v ktorej heterocyklylová skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, aralkylovú skupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR15 (v ktorej q je 1 alebo 2), -C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2), alebo každý zo substituentov R9 predstavuje adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinou, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR15 (v ktorej q je 1 alebo 2), -C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2), alebo každý zo substituentov R9 predstavuje adamantylalkylovú skupinu (v ktorej je adamantylová skupina prípadne substituovaná alkylovou skupinou, atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinou, skupinou -OR12, -SR12, -S(O)qR15 (v ktorej q je 1 alebo 2), -C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinou -OP(O)(OR12)2),
R10 navzájom na sebe nezávisle každý predstavuje atóm vodíka, alkylovú, skupinu, cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu,
31192/H
108 alebo R9 a R10 spolu tvoria monocyklický, bicyklický alebo tricyklický karbocyklický kruhový systém obsahujúci 3 až 15 atómov uhlíka, ktorý môže byť čiastočne alebo celkom nasýtený alebo môže ísť o aromatický systém, v ktorých uhlíkové atómy môžu byť prípadne oxidované, pričom tento karbocyklický kruhový systém je prípadne substituovaný alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R12)R13 , -C(O)OR12 alebo skupinou -C(O)N(R12)R13,
R11 znamená skupinu -C(O)OR12 alebo skupinu -C(O)N(R12)R13,
R12 a R13 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),
R14 znamená alkylénovú skupinu alebo alkylidénovú skupinu,
R15 znamená alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom,
31192/H
109 alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), a
R16 znamená monocyklický, bicyklický alebo tricyklický karbocyklický kruhový systém obsahujúci 3 až 15 atómov uhlíka, ktorý môže byť čiastočne alebo celkom nasýtený alebo môže ísť o aromatický systém, v ktorých uhlíkové atómy môžu byť prípadne oxidované, pričom tento karbocyklický kruhový systém je substituovaný skupinou -(C(R12)(R13))P-R11 (v ktorej p je 0 až 4 a R11 má rovnaký význam ako bolo definované hore), a ďalej je prípadne substituovaný alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R12)R13, -C(O)OR12 alebo skupinou -C(O)N(R12)R13, alebo R16 znamená monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklický kruhový systém obsahujúci 3 až 15 členov v kruhu a 1 až 4 heteroatómov vybraných zo skupiny zahrňujúcej atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom atómy uhlíka, dusíka a síry môžu byť prípadne oxidované a dusíkové atómy môžu byť prípadne kvartemizované, a tento heterocyklický kruhový systém môže byť čiastočne alebo celkom nasýtený alebo môže ísť o aromatický systém, pričom tento systém je substituovaný skupinou -(C(R12)(R13))P-R11 (v ktorej p je 0 až 4 a R11 má rovnaký význam ako bolo definované hore), a ďalej je prípadne substituovaný alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R12)R13, -C(O)OR12 alebo skupinou -C(O)N(R12)R13, vo forme jediného stereoizoméru alebo vo forme zmesi týchto stereoizomérov, alebo vo forme farmaceutický prijateľných solí týchto zlúčenín.
31192/H
110
18. Spôsob liečenia ľudí, ktorí trpia ochorením charakterizovaným trombotickou aktivitou, vyznačujúci sa tým, že tento postup zahrňuje podanie ľudskému organizmu, ktorý potrebuje toto liečenie, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vybranej zo skupiny zahrňujúcej nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) a (Vil):
v ktorých
A znamená skupinu -C(R8)= alebo -N=;
Z1 a Z2 znamenajú každý nezávisle skupinu -0-, -N(R12)-, -OCH2- alebo -S(O)n (v ktorej n je 0 až 2),
31192/H
111
R1 a R4 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu, nitroskupinu, skupinu -OR12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, -N(R12)C(O)R12, alebo skupinu -N(H)S(O)2R15,
R2 znamená skupinu -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR12, -C(NH)N(H)C(OjOR15, -C(NH)N(H)C(O)R12, -C(NH)N(H)S(O)2R15, alebo skupinu -C(NH)N(H)C(O)N(H)R12,
R3 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, nitroskupinu, ureidovú skupinu, guanidínovú skupinu, skupinu -OR12, -C(NH)NH2l -C(NH)N(H)OR12, -C(O)N(R12)R13, -R14C(O)N(R12)R13, -CH(OH)C(O)N(R12)R13, -N(R12)R13, -R14-N(R12)R13, -C(O)OR12, -R14-C(O)OR12, -N(R12)C(O)R12, (1,2)-tetrahydropyrimidinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), (1,2)-imidazolylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou), alebo (1,2)-imidazolinylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou),
R5 a R6 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, nitroskupinu, skupinu -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -C(O)N(R12)CH2C(O)N(R12)R13,
-N(R12)C(O)N(R12)R13, -N(R12)C(O)R13, -N(R12)S(O)2R15, alebo skupinu
-N(R12)C(O)N(R12)-CH2C(O)N(R12)R13,
R7 znamená skupinu -S(O)n-(C(R9)(R10))m-R11 (v ktorej n je 0 až 2 a m je 1 až 4) alebo skupinu -S(O)n-(C(R12)(R13))p-R16 (v ktorej n je 0 až 2 a p je 0 až 4), s tou podmienkou, že uhlíkový atóm viazaný na atóm síry v ľubovoľnej z vyššie uvedených skupín nemôže byť viazaný na iný heteroatóm,
Rs znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo atóm halogénu,
R9 navzájom na sebe nezávisle každý predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, skupinu -C(O)OR12, -R14-C(O)OR12 , -C(O)N(R12)R13,
-R14-C(O)N(R12)R13, -C(O)-R14-N(R12)R13,
-R14-C(O)-R14-N(R12)R13, -C(O)R12, -R14-C(O)R12,
31192/H
112
C(O)N(R12)N(R12)R13, -R14-C(O)N(R12)N(R12)R13, C(R12)(OR12)-R14-N(R12)R13,
R14-C(R12)(OR12)-R14-N(R12)(R13), -C(R12)(OR12)C(O)OR12, R14-C(R12)(OR12)C(O)OR12, -C(R12)(C(O)OR12)2i R14-C(R12)(C(O)OR12)2i -C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12,-C(R12)(OR12)R13, R14-C(R12)(OR12)R13, -N(R12)R13, -R14-N(R12)R13, N(R12)C(O)OR15, -R14-N(R12)C(O)OR15, -N(R12)C(O)R13, R14-N(R12)C(O)R13, -N(R12)C(NR12)R15,
R14-N(R12)C(NR12)R15, -N(R12)S(O)2R15,
R14-N(R12)S(O)2R15, -N(R12)C(O)N(R12)R13, R14-N(R12)C(O)N(R12)R13, -N(R12)C(NR12)N(R12)R13, R14-N(R12)C(NR12)N(R12)R13, -N(R12)C(NR12)N(R12)N(R12)R13, R14-N(R12)C(NR12)N(R12)N(R12)R13, N(R12)-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, R14-N(R12)-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -N(R12)S(O)R13, R14-N(R12)S(O)R13, -or12, -r14-or12, O-N(R12)C(NR12)N(R12)R13, -R14-O-N(R12)C(NR12)N(R12)R13, OS(O)2OR12, -R14-OS(O)2OR12, -P(O)(OR12)R13, R14-P(O)(OR12)R13, -OP(O)(OR12)2i -R14-OP(O)(OR12)2i P(O)(OR12)2i -R14-P(O)(OR12)2i -SR12, -r14-sr12, C(SR12)(R12)C(O)OR12 (kde n je 0 až 2), R14-C(SR12)(R12)C(O)OR12 (kde n je 0 až 2), S(O)n-R14-C(O)OR12 (kde n je 0 až 2), R14-S(O)n-R14-C(O)OR12 (kde n je 0 až 2), S(O)n-R14-N(R12)R13 (kde n je 0 až 2), R14-S(O)n-R14-N(R12)R13 (kde n je O až 2), S(O)n-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12 (kde n je 0 až 2), R14-S(O)n-R14-C(R12)R13)C(O)OR12 (kde n je 0 až 2),
31192/H
113
-S(O)n-R14-N(R12)C(O)OR12 (kde n je O až 2),
-R14-S(O)n-R14-N(R12)C(O)OR12 (kde n je O až 2),
-S(O)n-R14-N(R12)C(O)R12 (kde n je O až 2),
-R14-S(O)n-R14-N(R12)C(O)R12 (kde n je O až 2),
-S-S-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12,
-R14-S-S-R14-C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12, -SC(O)N(R12)R13,
-R14-SC(O)N(R12)R13, -SC(S)N(R12)R13, -R14-SC(S)N(R12)R13,
-S(O)qR15 (kde q je 1 alebo 2), -R14-S(O)qR15 (kde q je 1 alebo 2), -R14S(O)OR12, -R14-S(O)2OR12, -R14-S(O)2N(R12)R13, alebo skupinu -R14S(O)(NR12)R13, alebo každý zo substituentov R9 predstavuje arylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR15 (v ktorej q je 1 alebo 2), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2), alebo každý zo substituentov R9 predstavuje aralkylovú skupinu (v ktorej je arylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR15 (v ktorej q je 1 alebo 2), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2), alebo každý zo substituentov R9 predstavuje aralkenylovú skupinu (v ktorej je arylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR15 (v ktorej q je 1 alebo 2), -N(R12)R13, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2), alebo každý zo substituentov R9 predstavuje heterocyklylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo
31192/H
114 súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, nitroskupinu, aralkylovú skupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qRi5 (v ktorej q je 1 alebo 2), -C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2), alebo každý zo substituentov R9 predstavuje heterocyklylalkylovú skupinu (v ktorej heterocyklylová skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, aralkylovú skupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR15 (v ktorej q je 1 alebo 2), -C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2), alebo každý zo substituentov R9 predstavuje heterocyklylalkenylovú skupinu (v ktorej heterocyklylová skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkoxyskupinu, aralkylovú skupinu, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR15 (v ktorej q je 1 alebo 2), -C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2), alebo každý zo substituentov R9 predstavuje adamantylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou, atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinou, skupinu -OR12, -SR12, -S(O)qR15 (v ktorej q je 1 alebo 2), -C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinu -OP(O)(OR12)2), alebo každý zo substituentov R9 predstavuje adamantylalkylovú skupinu (v ktorej je adamantylová skupina prípadne substituovaná alkylovou skupinou, atómom halogénu, halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinou, skupinou -OR12, -SR12, -S(O)qR15 (v ktorej q je 1 alebo 2), -C(O)OR12, -N(R12)R13, -C(O)N(R12)R13, -S(O)2OR12 a skupinou -OP(O)(OR12)2),
R10 navzájom na sebe nezávisle každý predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu,
31192/H
115 alebo R9 a R10 spolu tvoria monocyklický, bicyklický alebo tricyklický karbocyklický kruhový systém obsahujúci 3 až 15 atómov uhlíka, ktorý môže byť čiastočne alebo celkom nasýtený alebo môže ísť o aromatický systém, v ktorých uhlíkové atómy môžu byť prípadne oxidované, pričom tento karbocyklický kruhový systém je prípadne substituovaný alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R12)R13 , -C(O)OR12 alebo skupinou -C(O)N(R12)R13,
R11 znamená skupinu -C(O)OR12 alebo skupinu -C(O)N(R12)R13,
R12 a R13 navzájom na sebe nezávisle každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, aikoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, aikoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou),
R14 znamená alkylénovú skupinu alebo alkylidénovú skupinu,
R15 znamená alkylovú skupinu, arylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkoxyskupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, aikoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), alebo aralkylovú skupinu (prípadne substituovanú halogénom,
31192/H
116 alkylovou skupinou, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aralkylovou skupinou, amínovou skupinou, dialkylamínovou skupinou, monoalkylamínovou skupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, monoalkylaminokarbonylovou skupinou alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou), a
R16 znamená monocyklický, bicyklický alebo tricyklický karbocyklický kruhový systém obsahujúci 3 až 15 atómov uhlíka, ktorý môže byť čiastočne alebo celkom nasýtený alebo môže ísť o aromatický systém, v ktorom uhlíkové atómy môžu byť prípadne oxidované, pričom tento karbocyklický kruhový systém je substituovaný skupinou -(C(R12)(R13))P-R11 (v ktorej p je 0 až 4 a R11 má rovnaký význam ako bolo definované hore), a ďalej je prípadne substituovaný alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R12)R13, -C(O)OR12 alebo skupinou -C(O)N(R12)R13, alebo R16 znamená monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklický kruhový systém obsahujúci 3 až 15 členov v kruhu a 1 až 4 heteroatómov vybraných zo skupiny zahrňujúcej atómy dusíka, kyslíka a síry, pričom atómy uhlíka, dusíka a síry môžu byť prípadne oxidované a dusíkové atómy môžu byť pripadne kvarternizované, a tento heterocyklický kruhový systém môže byť čiastočne alebo celkom nasýtený alebo môže ísť o aromatický systém, pričom tento systém je substituovaný skupinou -(C(R12)(R13))P-R11 (v ktorej p je 0 až 4 a R11 má rovnaký význam ako bolo definované hore), a ďalej je prípadne substituovaný alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, aralkoxyskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, halogénalkoxyskupinou, hydroxyskupinou, skupinou -N(R12)R13, -C(O)OR12 alebo skupinou -C(O)N(R12)R13, vo forme jediného stereoizoméru alebo vo forme zmesi týchto stereoizomérov, alebo vo forme farmaceutický prijateľných solí týchto zlúčenín.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/731,128 US6004985A (en) | 1996-10-09 | 1996-10-09 | Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants |
| PCT/EP1997/005231 WO1998015547A1 (en) | 1996-10-09 | 1997-09-24 | Thio acid derived monocyclic n-heterocyclics as anticoagulants |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK46499A3 true SK46499A3 (en) | 2000-04-10 |
Family
ID=24938188
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK464-99A SK46499A3 (en) | 1996-10-09 | 1997-09-24 | Thio acid derived monocyclic n-heterocyclics as anticoagulants |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US6004985A (sk) |
| EP (1) | EP0934310B1 (sk) |
| JP (1) | JP3768244B2 (sk) |
| KR (1) | KR20000048966A (sk) |
| CN (1) | CN1111159C (sk) |
| AT (1) | ATE288908T1 (sk) |
| AU (1) | AU730060B2 (sk) |
| CA (1) | CA2268172A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ122799A3 (sk) |
| DE (1) | DE69732490T2 (sk) |
| DK (1) | DK0934310T3 (sk) |
| ES (1) | ES2236828T3 (sk) |
| HK (1) | HK1020958A1 (sk) |
| HU (1) | HUP9904180A3 (sk) |
| IL (1) | IL129056A0 (sk) |
| NO (1) | NO991594L (sk) |
| NZ (1) | NZ334758A (sk) |
| PL (1) | PL332602A1 (sk) |
| PT (1) | PT934310E (sk) |
| SK (1) | SK46499A3 (sk) |
| WO (1) | WO1998015547A1 (sk) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE251141T1 (de) | 1995-03-10 | 2003-10-15 | Berlex Lab | Benzamidin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als anti-koagulantien |
| US5994375A (en) * | 1996-02-12 | 1999-11-30 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
| PT929547E (pt) | 1996-09-12 | 2003-03-31 | Schering Ag | Derivados da benzamidina substituidos por derivados de aminoacidos ciclicos e de hidroxiacidos ciclicos e seu uso como anticoagulantes |
| US6004985A (en) * | 1996-10-09 | 1999-12-21 | Berlex Laboratories, Inc. | Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants |
| US6235974B1 (en) | 1996-12-05 | 2001-05-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Hypersensitive response induced resistance in plants by seed treatment with a hypersensitive response elicitor |
| US6277814B1 (en) | 1997-01-27 | 2001-08-21 | Cornell Research Foundation, Inc. | Enhancement of growth in plants |
| US6998515B1 (en) | 1997-01-27 | 2006-02-14 | Cornell Research Foundation, Inc. | Use of a nucleic acid encoding a hypersensitive response elicitor polypeptide to enhance growth in plants |
| US6228644B1 (en) | 1997-08-06 | 2001-05-08 | Cornell Research Foundation, Inc. | Hypersensitive response elicitor from Erwinia amylovora, its use, and encoding gene |
| US6262018B1 (en) | 1997-08-06 | 2001-07-17 | Cornell Research Foundation, Inc. | Hypersensitive response elicitor from Erwinia amylovora and its use |
| US6172184B1 (en) | 1997-08-06 | 2001-01-09 | Cornell Research Foundation, Inc. | Hypersensitive response elicitor from Pseudomonas syringae and its use |
| US6686364B2 (en) | 1997-12-08 | 2004-02-03 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants |
| US6140351A (en) * | 1997-12-19 | 2000-10-31 | Berlex Laboratories, Inc. | Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants |
| IL135536A0 (en) | 1997-12-19 | 2001-05-20 | Schering Ag | Ortho-anthranilamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| US6713651B1 (en) * | 1999-06-07 | 2004-03-30 | Theravance, Inc. | β2-adrenergic receptor agonists |
| US6858707B1 (en) | 1998-10-05 | 2005-02-22 | Eden Bioscience Corporation | Hypersensitive response elicitor fragments which are active but do not elicit a hypersensitive response |
| US6960705B2 (en) | 1998-10-05 | 2005-11-01 | Eden Bioscience Corporation | Nucleic acid encoding a hypersensitive response elicitor from Xanthomonas campestris |
| US6624139B1 (en) | 1998-11-05 | 2003-09-23 | Eden Bioscience Corporation | Hypersensitive response elicitor-induced stress resistance |
| US6262088B1 (en) * | 1998-11-19 | 2001-07-17 | Berlex Laboratories, Inc. | Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants |
| US6127376A (en) * | 1998-12-04 | 2000-10-03 | Berlex Laboratories, Inc. | Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants |
| CA2348740A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Ruth R. Wexler | Thrombin or factor xa inhibitors |
| US6350761B1 (en) | 1999-07-30 | 2002-02-26 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzenamine derivatives as anti-coagulants |
| WO2003037346A1 (en) * | 2001-10-31 | 2003-05-08 | Cell Therapeutics, Inc. | 6-phenyl-n-phenyl-(1,3,5) -triazine-2,4-diamine derivatives and related compounds with lysophphosphatidic acid acyltransferase beta (lpaat-beta) inhibitory activity for use in the treatment of cancer |
| TWI329105B (en) * | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TW200409629A (en) | 2002-06-27 | 2004-06-16 | Bristol Myers Squibb Co | 2,4-disubstituted-pyridine N-oxides useful as HIV reverse transcriptase inhibitors |
| ES2337782T3 (es) * | 2002-07-29 | 2010-04-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Metodos para tratar o prevenir enfermedades autoinmunitarias con compuestos de 2,4-pirimidindiamina. |
| US7419984B2 (en) * | 2002-10-17 | 2008-09-02 | Cell Therapeutics, Inc. | Pyrimidines and uses thereof |
| KR20040042071A (ko) * | 2002-11-12 | 2004-05-20 | 박영민 | 인터넷 홈페이지를 활용한 경조사 자동알림 및 게시판 자동등록 방법 |
| AU2003302238A1 (en) | 2002-12-03 | 2004-06-23 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors |
| US6875781B2 (en) * | 2003-04-04 | 2005-04-05 | Cell Therapeutics, Inc. | Pyridines and uses thereof |
| EP1656372B1 (en) * | 2003-07-30 | 2013-04-10 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases |
| ATE540035T1 (de) * | 2004-11-24 | 2012-01-15 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Spiro-2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen |
| CN101115761B (zh) | 2005-01-19 | 2012-07-18 | 里格尔药品股份有限公司 | 2,4-嘧啶二胺化合物的前药及其应用 |
| US20060270694A1 (en) * | 2005-05-03 | 2006-11-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | JAK kinase inhibitors and their uses |
| US20070015834A1 (en) * | 2005-07-18 | 2007-01-18 | Moshe Flashner-Barak | Formulations of fenofibrate containing PEG/Poloxamer |
| US8063058B2 (en) | 2008-04-16 | 2011-11-22 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of syk and JAK protein kinases |
| US8138339B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-03-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
| US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
| EP3210609A1 (en) | 2008-05-21 | 2017-08-30 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorous derivatives as kinase inhibitors |
| MX360404B (es) | 2011-05-04 | 2018-10-31 | Ariad Pharma Inc | Compuestos para inhibir la proliferacion celular en canceres transmitidos por egfr. |
| CN104066431B (zh) | 2011-11-23 | 2017-03-08 | 波托拉医药品公司 | 吡嗪激酶抑制剂 |
| JP6469567B2 (ja) | 2012-05-05 | 2019-02-13 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物 |
| US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
| US10676436B2 (en) | 2018-07-05 | 2020-06-09 | Landos Biopharma, Inc. | NLRX1 ligands |
| US10487057B1 (en) * | 2018-07-05 | 2019-11-26 | Landos Biopharma, Inc. | NLRX1 ligands |
| CN113527193B (zh) * | 2020-04-18 | 2022-06-10 | 中国科学院精密测量科学与技术创新研究院 | 一种用于核磁氟谱检测的探针及其在检测巯基类化合物中的应用 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US518735A (en) * | 1894-04-24 | doolittle | ||
| GB824908A (en) * | 1958-06-03 | 1959-12-09 | May & Baker Ltd | Improvements in or relating to triazine derivatives |
| JPS5922697B2 (ja) * | 1976-01-13 | 1984-05-28 | エーザイ株式会社 | ビス−（メタ−アミジノフエノキシ）−化合物 |
| EP0455247B1 (en) * | 1990-05-02 | 1995-09-13 | Mita Industrial Co. Ltd. | m-Phenylenediamine compound and electrophotosensitive material using said compound |
| JPH05503300A (ja) * | 1990-11-15 | 1993-06-03 | ペンタファルム アクチェンゲゼルシャフト | メタ置換フェニルアラニン誘導体 |
| EP0518818A3 (en) * | 1991-06-11 | 1993-04-28 | Ciba-Geigy Ag | Arylethers, their manufacture and use as medicament |
| US5451700A (en) * | 1991-06-11 | 1995-09-19 | Ciba-Geigy Corporation | Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment |
| ZA928276B (en) * | 1991-10-31 | 1993-05-06 | Daiichi Seiyaku Co | Aromatic amidine derivates and salts thereof. |
| EP0627929B1 (en) * | 1992-02-14 | 1998-09-30 | Corvas International, Inc. | Inhibitors of thrombosis |
| DE4213919A1 (de) * | 1992-04-28 | 1993-11-04 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| IL106324A (en) * | 1992-07-17 | 1998-09-24 | Shell Int Research | Transformed pyrimidine compounds, their preparation and use as pesticides |
| AU675981B2 (en) * | 1992-12-02 | 1997-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors |
| JPH08504769A (ja) * | 1992-12-15 | 1996-05-21 | コルバス・インターナショナル、インコーポレイテッド | 因子Ｘａの新規インヒビター |
| US5332822A (en) * | 1992-12-24 | 1994-07-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors |
| CA2155931C (en) * | 1993-02-12 | 2002-11-19 | George Phillip Vlasuk | Inhibitors of thrombosis |
| US5633381A (en) * | 1994-07-05 | 1997-05-27 | Berlex Laboratories, Inc. | (Z,Z), (Z,E) and (E,Z) isomers of substituted bis(phenylmethylene)cycloketones |
| IL115420A0 (en) * | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| ATE251141T1 (de) * | 1995-03-10 | 2003-10-15 | Berlex Lab | Benzamidin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als anti-koagulantien |
| US5691364A (en) * | 1995-03-10 | 1997-11-25 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants |
| US5663381A (en) * | 1995-04-21 | 1997-09-02 | Hexal Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing form 1 ranitidine hydrochloride |
| US5612363A (en) * | 1995-06-02 | 1997-03-18 | Berlex Laboratories, Inc. | N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants |
| US5849759A (en) * | 1995-12-08 | 1998-12-15 | Berlex Laboratories, Inc. | Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants |
| US5994375A (en) * | 1996-02-12 | 1999-11-30 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
| US5753635A (en) * | 1996-08-16 | 1998-05-19 | Berlex Laboratories, Inc. | Purine derivatives and their use as anti-coagulants |
| US5693641A (en) * | 1996-08-16 | 1997-12-02 | Berlex Laboratories Inc. | Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants |
| PT929547E (pt) * | 1996-09-12 | 2003-03-31 | Schering Ag | Derivados da benzamidina substituidos por derivados de aminoacidos ciclicos e de hidroxiacidos ciclicos e seu uso como anticoagulantes |
| US6008234A (en) | 1996-09-12 | 1999-12-28 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
| US6004985A (en) * | 1996-10-09 | 1999-12-21 | Berlex Laboratories, Inc. | Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants |
| IL135536A0 (en) | 1997-12-19 | 2001-05-20 | Schering Ag | Ortho-anthranilamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
-
1996
- 1996-10-09 US US08/731,128 patent/US6004985A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-09-24 DE DE69732490T patent/DE69732490T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-24 PL PL97332602A patent/PL332602A1/xx unknown
- 1997-09-24 AU AU46240/97A patent/AU730060B2/en not_active Ceased
- 1997-09-24 KR KR1019990703014A patent/KR20000048966A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-09-24 NZ NZ334758A patent/NZ334758A/xx unknown
- 1997-09-24 CA CA002268172A patent/CA2268172A1/en not_active Abandoned
- 1997-09-24 ES ES97944891T patent/ES2236828T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 IL IL12905697A patent/IL129056A0/xx unknown
- 1997-09-24 CZ CZ991227A patent/CZ122799A3/cs unknown
- 1997-09-24 EP EP97944891A patent/EP0934310B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 CN CN97198655A patent/CN1111159C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-24 WO PCT/EP1997/005231 patent/WO1998015547A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-09-24 PT PT97944891T patent/PT934310E/pt unknown
- 1997-09-24 SK SK464-99A patent/SK46499A3/sk unknown
- 1997-09-24 JP JP51712798A patent/JP3768244B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-24 DK DK97944891T patent/DK0934310T3/da active
- 1997-09-24 HU HU9904180A patent/HUP9904180A3/hu unknown
- 1997-09-24 AT AT97944891T patent/ATE288908T1/de not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-31 NO NO991594A patent/NO991594L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-05-19 US US09/315,120 patent/US6166014A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-19 US US09/314,619 patent/US6034084A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-21 US US09/315,790 patent/US6150382A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-30 HK HK99106206A patent/HK1020958A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-11 US US09/481,761 patent/US6162807A/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-11 US US09/481,987 patent/US6221886B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6004985A (en) | 1999-12-21 |
| NO991594L (no) | 1999-06-08 |
| HK1020958A1 (en) | 2004-03-19 |
| HUP9904180A2 (hu) | 2000-09-28 |
| AU4624097A (en) | 1998-05-05 |
| PT934310E (pt) | 2005-06-30 |
| ATE288908T1 (de) | 2005-02-15 |
| DK0934310T3 (da) | 2005-05-30 |
| CN1233247A (zh) | 1999-10-27 |
| CZ122799A3 (cs) | 1999-09-15 |
| US6162807A (en) | 2000-12-19 |
| DE69732490T2 (de) | 2006-04-27 |
| US6034084A (en) | 2000-03-07 |
| CA2268172A1 (en) | 1998-04-16 |
| PL332602A1 (en) | 1999-09-27 |
| JP3768244B2 (ja) | 2006-04-19 |
| EP0934310B1 (en) | 2005-02-09 |
| ES2236828T3 (es) | 2005-07-16 |
| WO1998015547A1 (en) | 1998-04-16 |
| NO991594D0 (no) | 1999-03-31 |
| US6166014A (en) | 2000-12-26 |
| DE69732490D1 (en) | 2005-03-17 |
| IL129056A0 (en) | 2000-02-17 |
| EP0934310A1 (en) | 1999-08-11 |
| US6221886B1 (en) | 2001-04-24 |
| US6150382A (en) | 2000-11-21 |
| CN1111159C (zh) | 2003-06-11 |
| HUP9904180A3 (en) | 2000-11-28 |
| KR20000048966A (ko) | 2000-07-25 |
| AU730060B2 (en) | 2001-02-22 |
| JP2001501632A (ja) | 2001-02-06 |
| NZ334758A (en) | 2000-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK46499A3 (en) | Thio acid derived monocyclic n-heterocyclics as anticoagulants | |
| EP0922045B1 (en) | Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants | |
| EP0920430B1 (en) | Purine derivatives and their use as anti-coagulants | |
| US6008234A (en) | Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants | |
| EP0929547B1 (en) | Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid or cycl ic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants | |
| SK7632001A3 (en) | Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants | |
| US6242454B1 (en) | Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |