JP2001501632A - 抗凝固薬としてのチオ酸から誘導された単環式n―複素環式化合物 - Google Patents
抗凝固薬としてのチオ酸から誘導された単環式n―複素環式化合物Info
- Publication number
- JP2001501632A JP2001501632A JP10517127A JP51712798A JP2001501632A JP 2001501632 A JP2001501632 A JP 2001501632A JP 10517127 A JP10517127 A JP 10517127A JP 51712798 A JP51712798 A JP 51712798A JP 2001501632 A JP2001501632 A JP 2001501632A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- hydroxy
- halo
- optionally
- fifteen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 13
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title abstract description 8
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 title abstract description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 203
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims abstract description 35
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- -1 nitro, ureido Chemical group 0.000 claims description 382
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 225
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 205
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 132
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 103
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 86
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 86
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 82
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 66
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 40
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 38
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 36
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 17
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004283 imidazolin-2-yl group Chemical group [H]N1C(*)=NC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004449 heterocyclylalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- ZULLAVFVXBSWQQ-UHFFFAOYSA-N nitro hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)O[N+]([O-])=O ZULLAVFVXBSWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241001553014 Myrsine salicina Species 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241000255925 Diptera Species 0.000 claims 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 184
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 160
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 35
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 34
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 18
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 18
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 17
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 14
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 12
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 10
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 7
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 7
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 7
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 108010074105 Factor Va Proteins 0.000 description 4
- 108010054964 H-hexahydrotyrosyl-alanyl-arginine-4-nitroanilide Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC=N1 MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 3
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100030951 Tissue factor pathway inhibitor Human genes 0.000 description 3
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 150000003937 benzamidines Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 108010013555 lipoprotein-associated coagulation inhibitor Proteins 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 108010014806 prothrombinase complex Proteins 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036964 tight binding Effects 0.000 description 3
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 3
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTGOWLIKIQLYRG-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluoropyridine Chemical compound FC1=NC(F)=C(F)C(F)=C1F XTGOWLIKIQLYRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOCLJOOWSLJQFG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCSC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F XOCLJOOWSLJQFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXWYOLTXMVROOJ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(C#N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WXWYOLTXMVROOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 2
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000651439 Homo sapiens Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017711 NHRa Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 2
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012607 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 2
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 2
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229940039715 human prothrombin Drugs 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 108010011227 meizothrombin Proteins 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- KWUZCAVKPCRJPO-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-(6-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)aniline Chemical compound C1=CC(NCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C)C=C2S1 KWUZCAVKPCRJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1O KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXEZSSMRXRRWEC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F IXEZSSMRXRRWEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQWCXXLDBHLVCJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F ZQWCXXLDBHLVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKZFNHLAGZNRPL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F WKZFNHLAGZNRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNCSCQSQSGDGES-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(O)=O XNCSCQSQSGDGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 125000006016 2-bromoethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- OBZBNMGJXZKUJO-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)phenol Chemical compound CN1CCN=C1C1=CC=CC(O)=C1 OBZBNMGJXZKUJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBEKBOVKLSBICQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCSC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F UBEKBOVKLSBICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQODZOYNPFFZJS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylphenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CCC(=O)O)=CC=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F LQODZOYNPFFZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWQQZNSGBCTKSH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F GWQQZNSGBCTKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGGKFUVIRROSNN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCSC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F ZGGKFUVIRROSNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 101710163968 Antistasin Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical group O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010061932 Factor VIIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 1
- 108010080805 Factor XIa Proteins 0.000 description 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101100450563 Mus musculus Serpind1 gene Proteins 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010007544 Protease Nexins Proteins 0.000 description 1
- 102000007324 Protease Nexins Human genes 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 241000212342 Sium Species 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 102000003790 Thrombin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000166 Thrombin receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001765 aortic valve Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000007820 coagulation assay Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000005507 decahydroisoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005045 dihydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000003366 endpoint assay Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKWSHOSVVJAZJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CSC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F LKWSHOSVVJAZJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTOYXMURQXYDEJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CN=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F YTOYXMURQXYDEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYWBGUFFTOYWSR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1SC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F RYWBGUFFTOYWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical class C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000000937 inactivator Effects 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CQLFWRBHNSXLJN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CSC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F CQLFWRBHNSXLJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CS MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAQGCWNPCFABAY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1S BAQGCWNPCFABAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNQOTJVJCJIDAF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-(5-cyano-2-phenylmethoxyphenoxy)-3,5,6-trifluoropyridin-4-yl]sulfanylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCSC1=C(F)C(F)=NC(OC=2C(=CC=C(C=2)C#N)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F PNQOTJVJCJIDAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000005061 octahydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003761 preservation solution Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002796 renal vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940081330 tena Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006090 thiamorpholinyl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006089 thiamorpholinyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 1
- 108010065972 tick anticoagulant peptide Proteins 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036927 trypsin-like serine protease Proteins 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Abstract
(57)【要約】
本発明は、抗凝固薬として有用である、非環式または環式チオ誘導体により置換されている単環式N−複素環式化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含有する製薬学的組成物およびトロンビンの活性により特徴付けられる疾患状態を治療するための該化合物の使用にも関する。
Description
【発明の詳細な説明】
抗凝固薬としてのチオ酸から誘導された単環式N−複素環式化合物
発明の関する技術分野
本発明は、酵素であるXa因子を阻害し、従って抗凝固薬として有用な、非環
式および環式チオ酸誘導体により置換されている単環式N−複素環式化合物およ
びその製薬学的に認容性の塩に関する。本発明は、該誘導体またはこれらの製薬
学的に認容性の塩を含有する製薬組成物およびその使用方法にも関する。
発明の背景技術
Xa因子は、酵素であるトリプシン様セリンプロテアーゼの一員である。Xa
因子およびVa因子とカルシウムイオンおよびリン脂質との一対一結合(one-to-
one binding)は、プロトロンビナーゼ複合体を形成し、これはプロトロンビンを
トロンビンに変換する。転じてトロンビンは、フィブリノーケンをフィブリンに
変換し、これは重合して不溶性のフィブリンを形成する。
血液凝固カスケードにおいて、プロトロンビナーゼ複合体は内因性(表面活性
化された)および外因性(血管損傷−組織因子)経路の収束点である(Biochemi
stry(1991),第30巻、第10363頁、およびCell(1988)、
第53巻、第505〜518頁)。血液凝固カスケードのモデルは、さらに組織因子経路
阻害剤(TFPI)の作用様式の発見と共に詳述されている(Seminars in Hema
tology(1992)、第29巻、第159〜161頁)。TFPIは、3つのクニッツ(Kunitz)
タイプのドメインを有する循環性マルチドメインセリンプロテアーゼ阻害剤であ
リ、これはVa因子と共に遊離Xa因子と競合する。Xa因子とTFPIとの二
成分系複合体は一度形成されると、VIIa因子および組織因子複合体の有効な
阻害剤になる。
Xa因子は、血液凝固カスケード中で、2つの異なった複合体により、つまり
「Xaバースト(Xa burst)」経路上の組織因子VIIa複合体により、および
「持続性Xa(sustained Xa)」経路の因子IXa−VIIIa複合体(TENa
se)により活性化されうる。血管の損傷後、「Xaバースト」経路は、組織因
子(TF)を経由して活性化される。血液凝固カスケードのアップレギュレーシ
ョンは、「持続性Xa」経路を経由する、増加したXa因子生成を経由して発生
する。血液凝固カスケードのダウンレギュレーションはXa因子−TFPI複合
体の形成と共に発生し、これはXa因子を除去するのみではなく、さらに「Xa
バースト」経路を経由する因子形成もまた阻害する。従って血液凝固カスケード
は、Xa因子により自然に制御される。
血液凝固を防止するためにトロンビンのXa因子を阻害することの主要な利点
は、トロンビンの多機能性に対するXa因子の局所的な役割である。フィブリノ
ーゲンのフィブリンへの変換、VIII因子のVIIIA因子への変換、V因子
のVa因子への変換およびXI因子のXIa因子への変換を触媒するのみではな
く、血小板も活性化するトロンビンは、単核細胞白血球遊走因子であり、かつリ
ンパ球および平滑筋細胞のためのミトゲンである。トロンビンは、トロンボモジ
ュリン(thrombomodulin)に結合されると、Va因子およびVIIIa因子のイン
ビボ抗凝血不活性化剤であるプロテインCを活性化する。循環中にトロンビンは
、ヘパリンまたはその他のプロテオグリカンに関連したグリコサミノグリカンに
より触媒される反応中でアンチトロンビンIII(ATIII)およびヘパリン
コファクターII(HCII)により、急速に不活性化されるが、その一方で、
組織内のトロンビンは、プロテアーゼであるネキシンにより不活性化される。ト
ロンビンはその多数の細胞活性化(multiple cellular activation)作用を、独特
の「つながれた配位子(tethered ligand)」トロンビン受容体を通じて行い(Cel
l(1991)、第64巻、第1057頁)、これはフィブリノーゲン結合および分割におい
て、およびトロンボモジュリン結合およびプロテインC活性化により使用される
、同一のアニオン結合部位および活性部位を必要とする
。従って、インビボ分子ターゲットの別種のグループが、トロンビンを結合する
ために競合し、かつその後の蛋白質分解現象は、どの細胞タイプおよびどの受容
体、変調成分、基質または阻害剤がトロンビンを結合するかに依存して、極めて
異なった生理学的結果を有することになる。
蛋白質のアンチスタジン(antistasin)およびダニ抗凝固ペプチド(tick anti-
coagulant peptide:TAP)を用いた、刊行されたデータは、Xa因子阻害剤
が、有効な抗凝固薬であることを示している(Thrombosis and Haemostasis(199
2)、第67巻、第371〜376頁、およびScience(1990)、第248巻、第593〜596頁)。
Xa因子の活性部位は、機構に基づいた阻害剤またはタイト結合阻害剤のいず
れかにより遮断することができる(タイト結合阻害剤は、酵素と阻害剤との間の
共有結合が存在しないことが、機構に基づいた阻害剤と異なる)。2つのタイプ
、つまり可逆的および不可逆的な機構に基づいた阻害剤が公知であり、これらは
酵素−阻害剤リンクの加水分解の容易さにより区別される(Thrombosis Res(199
2)、第67巻、第221〜231頁、およびTrends Pharmacol.Sci.(1987)、第8巻、
第303〜307頁)。一連のグアニジノ化合物がタイト結合阻害剤の例である(Thro
mbosis Res.(1980)、第19巻、第339〜349頁)。アリールスルホニル−アルギニ
ン−ピペリジン−カルボン酸誘導体もまた、3−アミジノフ
ェニルアリール誘導体を含む一連のアリールアミジン含有化合物(Thrombosis R
es.(1983)、第29巻、第635〜642頁)およびビス(アミジノ)ベンジルシクロケ
トン(Thrombosis Res.(1980)、第17巻、第545〜548頁)と同様に、トロンビン
のタイト結合阻害剤であることが示されている(Biochem.(1984)、第23巻、第85
〜90頁)。しかしながら、前記の化合物は、Xa因子に対して乏しい選択性を示
す。
関連文献
欧州で刊行された特許出願第0540051号(Nagahara et al.)は、Xa因
子の可逆的阻害を通じた強力な抗凝固作用を示すことが可能であると言われる芳
香族アミジン誘導体を記載している。
α,α’−ビス(アミジノベンジリデン)シクロアルカノンおよびα,α’−
ビス(アミジノ−ベンジル)シクロアルカノンの合成が、Pharmazie(1977)、第3
2巻、第3号、第141〜145頁に記載されている。前記の化合物は、セリンプロテ
アーゼ阻害剤であるとして開示されている。
発明の概要
本発明は、ヒトXa因子を阻害し、従ってトロンビンの活性により特徴付けら
れる疾患状態の治療のための薬物として有用な化合物またはそれらの製薬学的に
認容性の塩に関する。
従って、1つの側面では、本発明は、単一の立体異
性体またはその混合物としての、以下の式:
[式中、
Aは、−C(R8)=または−N=であり、
Z1およびZ2は、無関係に−O−、−N(R12)−、−OCH2−または−S
(O)n(その際、nは0〜2である)であり、
R1およびR4は、それぞれ無関係に、水素、ハロ、アルキル、ニトロ、−OR12
、−C(O)OR12、C(O)N(R12)R13、−N(R12)R13、−N(R12
)C(O)R12または−N(H)S(O)2R15であり、
R2は、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)OR12、−C(NH)N(
H)C(O)OR15、−C(NH)N(H)C(O)R12、−C(NH)N(H
)S(O)2R15または−C(NH)N(H)C(O)N(H)R12であり、
R3は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ウレイド、グアニジ
ノ、−OR12、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)OR12、−C(O)
N(R12)R13、−R14−C(O)N(R12)R13、−CH(OH)C(O)N
(R12)R13、−N(R12)R13、R14−N(R12)R13、−C(O)OR12、
−R14−C(O)OR12、−N(R12)C(O)R12、(1,2)−テトラヒド
ロピリミジニル(場合によりアルキルにより置換されている)、(1,2)−イ
ミダゾリル(場合によりアルキルにより置換されている)または(1,2)−イ
ミダゾリニル(場合によりアルキルにより置換されている)であり、
R5およびR6は、無関係に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、
−N(R12)R13、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)R13、−C(O)
N(R12)CH2C(O)N(R12)R13、−N(R12)C(O)N(R12)R1 3
、−N(R12)C(O)R13、−N(R12)S(O)2R15または−N(R12)
C(O)N(R12)−CH2C(O)N(R12)R13であり、
R7は、−S(O)n−(C(R9)(R10))m−R11(その際、nは0〜2で
あり、かつmは1〜4である)または−S(O)n−(C(R12)(R13))p−
R16(その際、nは0〜2であり、かつpは0〜4である)であり、ただしその
際、これらの基のいずれかの硫黄原子に結合している炭素原子は、もう1つのヘ
テロ原子に結合することはできず、
R8は、水素、アルキルまたはハロであり、
それぞれのR9は、無関係に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ
アルキル、ハロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−C(
O)OR12、−R14−C(O)OR12、−C(O)N(R12)R13、−R14−C
(O)N(R12)R13、−C(O)−R14−N(R12)R13、−R14−C(O)
−R14−N(R12)R13、−C(O)R12、−R14−C(O)R12、−C(O)
N(R12)N(R12)R13、−R14−C(O)N(R12)N(R12)R13、−C
(R12)(OR12)−R14−N(R12)(R13)、−R14−C(R12)(OR12
)−R14−N(R12)R13、C(R12)(OR12)C(O)OR12、−R14−C
(R12)(OR12)C(O)OR12、−C(R12)(C(O)OR12)2、−R1 4
−C(R12)(C(O)OR12)2、−C(R12)(N(R12)R13)C(O)
OR12、−R14−C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12、−C(R12)
(OR12)R13、−R14−C(
R12)(OR12)R13、−N(R12)R13、−R14−N(R12)R13、−N(R12
)C(O)OR15、−R14−N(R12)C(O)OR15、−N(R12)C(O
)R13、−R14−N(R12)C(O)R13、−N(R12)C(NR12)R15、−
R14−N(R12)C(NR12)R15、−N(R12)S(O)2R15、−R14−N
(R12)S(O)2R15、−N(R12)C(O)N(R12)R13、−R14−N(
R12)C(O)N(R12)R13、−N(R12)C(NR12)N(R12)R13、−
R14−N(R12)C(NR12)N(R12)R13、−N(R12)C(NR12)N(
R12)N(R12)R13、−R14−N(R12)C(NR12)N(R12)N(R12)
R13、−N(R12)−R14−C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12、−
R14−N(R12)−R14−C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12、−N
(R12)S(O)R13、−R14−N(R12)S(O)R13、−OR12、−R14−
OR12、−O−N(R12)C(NR12)N(R12)R13、−R14−O−N(R12
)C(NR12)N(R12)R13、−OS(O)2OR12、R14−OS(O)2OR12
、−P(O)(OR12)R13、−R14−P(O)(OR12)R13、−OP(O
)(OR12)2、−R14−OP(O)(OR12)2、−P(O)(OR12)2、−R14
−P(O)(OR12)2、−SR12、−R14−SR12、−C(SR12)(R12
)C(O)OR12(その際、nは0〜2である)、−R14
−C(SR12)(R12)C(O)OR12(その際、nは0〜2である)、−S(
O)n−R14−C(O)OR12(その際、nは0〜2である)、−R14−S(O
)n−R14−C(O)OR12(その際、nは0〜2である)、−S(O)n−R14
−N(R12)R13(その際、nは0〜2である)、−R14−S(O)n−R14−
N(R12)R13(その際、nは0〜2である)、−S(O)n−R14−C(R12
)(N(R12)R13)C(O)OR12(その際、nは0〜2である)、−R14−
S(O)n−R14−C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12(その際、nは
0〜2である)、−S(O)n−R14−N(R12)C(O)OR12(その際、n
は0〜2である)、−R14−S(O)n−R14−N(R12)C(O)OR12(そ
の際、nは0〜2である)、−S(O)n−R14−N(R12)C(O)R12(そ
の際、nは0〜2である)、−R14−S(O)n−R14−N(R12)C(O)R1 2
(その際、nは0〜2である)、−S−S−R14−C(R12)(N(R12)R1 3
)C(O)OR12、−R14−S−S−R14−C(R12)(N(R12)R13)C
(O)OR12、−SC(O)N(R12)R13、−R14−SC(O)N(R12)R13
、−SC(S)N(R12)R13、−R14−SC(S)N(R12)R13、−S(
O)qR15(その際、qは1または2である)、−R14−S(O)qR15(その際
、qは1または2である)、−R14−S(O)OR12、−R14−S(O)2
OR12、−R14−S(O)2N(R12)R13、−R14−S(O)(NR12)R13
であるか、
あるいはそれぞれのR9は、アリール(場合によりアルキル、ハロ、ハロアル
キル、ハロアルコキシ、ニトロ、−OR12、−SR12、−S(O)qR15(その
際、qは1または2である)、−N(R12)R13、−C(O)OR12、−C(O
)N(R12)R13、−S(O)2OR12および−OP(O)(OR12)2からなる
群から選択された1個以上の置換基により置換されている)であるか、
あるいはそれぞれのR9は、アラルキル(その際、アリール基は、場合により
アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、−OR12、−SR12
、−S(O)qR15(その際、qは1または2である)、−N(R12)R13、−
C(O)OR12、−C(O)N(R12)R13、−S(O)2OR12および−OP
(O)(OR12)2からなる群から選択された1個以上の置換基により置換され
ている)であるか、
あるいはそれぞれのR9は、アラルケニル(その際、アリール基は、場合によ
りアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、−OR12、−SR12
、−S(O)qR15(その際、qは1または2である)、−N(R12)R13、
−C(O)OR12、−C(O)N(R12)R13、−S(O)2OR12および−O
P(O)(OR12)2からなる群から選択された1個以上の置
換基により置換されている)であるか、
あるいは、それぞれのR9は、ヘテロシクリル(場合によりアルキル、ハロ、
ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アラルキル、−OR12、−SR12、−
S(O)qR15(その際、qは1または2である)、−C(O)OR12、−N(
R12)R13、−C(O)N(R12)R13、−S(O)2OR12および−OP(O
)(OR12)2からなる群から選択された1個以上の置換基により置換されてい
る)であるか、
あるいはそれぞれのR9は、ヘテロシクリルアルキル(その際、ヘテロシクリ
ル基は、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アラルキ
ル、−OR12、−SR12、−S(O)qR15(その際、qは1または2である)
、−C(O)OR12、−N(R12)R13、−C(O)N(R12)R13、−S(O
)2OR12および−OP(O)(OR12)2からなる群から選択された1個以上の
置換基により置換されている)であるか、
あるいはそれぞれのR9は、ヘテロシクリルアルケニル(その際、ヘテロシク
リル基は、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アラル
キル、−OR12、−SR12、−S(O)qR15(その際、qは1または2である
)、−C(O)OR12、−N(R12)R13、−C(O)N(R12)R13、−S(
O)2OR12および−OP(O)(OR12)2からなる群から
選択された1個以上の置換基により置換されている)であるか、
あるいはそれぞれのR9は、アダマンチル(場合によりアルキル、ハロ、ハロ
アルキル、ハロアルコキシ、−OR12、−SR12、−S(O)qR15(その際、
qは1または2である)、−C(O)OR12、−N(R12)R13、−C(O)N
(R12)R13、−S(O)2OR12および−OP(O)(OR12)2により置換さ
れている)であるか、
あるいはそれぞれのR9は、アダマンチルアルキル(その際、アダマンチル基
は、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−OR12、−
SR12、−S(O)qR15(その際、qは1または2である)、−C(O)OR1 2
、−N(R12)R13、−C(O)N(R12)R13、−S(O)2OR12および−
OP(O)(OR12)2により置換されている)であり、
それぞれのR10は、無関係に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールま
たはアラルキルであるか、
あるいはR9およびR10は一緒になって、部分的に、または完全に飽和である
か、あるいは芳香族であってもよい3〜15個の炭素原子を有する単環式、二環
式または三環式炭素環式環系を形成し、その際、該炭素原子は場合により酸化さ
れていてもよく、かつその際、該炭素環式環系は場合によりアルキル、アリール
、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコ
キシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−N(R12)R13、
−C(O)OR12または−C(O)N(R12)R13により置換されており、
R11は、−C(O)OR12または−C(O)N(R12)R13であり、
それぞれのR12およびR13は、無関係に水素、アルキル、アリール(場合によ
りハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキ
ルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカル
ボニルにより置換されている)またはアラルキル(場合によりハロ、アルキル、
アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、
モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカル
ボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによ
り置換されている)であり、
R14は、アルキレンまたはアルキリデン鎖であり、
R15は、アルキル、アリール(場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アル
コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト
ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ
ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている)または
アラルキル(場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、
アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボ
キシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニ
ルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている)であり、かつ
R16は、部分的に、または完全に飽和であるか、または芳香族であってもよい
3〜15個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式炭素環式環系であり
、その際、該炭素原子は場合により酸化されていてもよく、かつその際、該炭素
環式環系は、−(C(R12)(R13))p−R11(その際、pは0〜4であり、
かつR11は前記のものを表す)により置換されており、かつ場合によりアルキル
、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、
ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−N(R12)R13、−C(O)O
R12または−C(O)N(R12)R13により置換されているか、
あるいはR16は、炭素および窒素、酸素および硫黄原子から選択された1〜4
個のヘテロ原子を有する3〜15個の環構成要素を有する単環式、二環式または
三環式複素環式環系であり、その際、炭素、窒素および硫黄原子は場合により酸
化されていてもよく、かつ窒素原子は場合により四級化されていてもよく、かつ
その際、該複素環式環系は、部分的に、または完全に
飽和であるか、または芳香族であってもよく、かつ−(C(R12)(R13))p
−R11(その際、pは0〜4であり、かつR11は前記のものを表す)により置換
されており、かつ場合によりアルキル、アリールアラルキル、アルコキシ、アリ
ールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ
、−N(R12)R13、−C(O)OR12または−C(O)N(R12)R13により
置換されている]からなる群から選択された化合物またはこれらの製薬学的に認
容性の塩を提供する。
もう1つの側面では、本発明は、トロンビンの活性により特徴付けられる疾患
状態を有するヒトの治療に有用な組成物を提供し、該組成物は、上記のとおりの
本発明による化合物または製薬学的に認容性のこれらの塩の治療的な有効量およ
び製薬学的に認容性の添加剤からなる。
もう1つの側面では、本発明は、トロンビンの活性により特徴付けられる疾患
状態を有するヒトの治療のための方法を提供し、該方法は、これを必要とするヒ
トに上記のとおりの本発明による化合物の治療的な有効量を投与することからな
る。
もう1つの側面では、本発明は、Xa因子の阻害により緩和される疾患状態を
有するヒトの治療方法を提供し、該方法は、これを必要とするヒトに上記のとお
りの本発明による化合物の治療的な有効量を投与する
ことからなる。
もう1つの側面では、本発明は、本発明による化合物の投与によりインビトロ
またはインビボでヒトXa因子を阻害する方法を提供する。
発明の詳細な記載
定義
明細書および請求の範囲で使用されているように、その他の記載がなければ、
以下の用語は指示された意味を有するものとする。
「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を有さず、かつ1
〜6個の炭素原子を有し、かつこれは分子の基に単結合により結合している直鎖
状または分枝鎖状の炭化水素鎖の基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、1
−メチルエチル(イソ−プロピル)、n−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメ
チルエチル(t−ブチル)などを表す。
「アルケニル」は、炭素および水素原子のみからなり、1〜6個の炭素原子を
有し、その際不飽和は二重結合としてのみ存在し、かつその際、二重結合は、鎖
の第一の炭素と分子の基との間に存在することができる、直鎖状または分枝鎖状
の鎖の不飽和の1価の基、例えばエテニル、プロペ−1−エニル、ブテ−1−エ
ニル、ペンテ−1−エニル、ペンタ−1,4−ジエニルなどを表す。
「アルキニル」は、炭素および水素原子のみからな
り、少なくとも1つの三重結合を有し、1〜6個の炭素原子を有し、かつ単結合
により分子の基に結合している、直鎖状または分枝鎖状の鎖の、1価または2価
の基、例えばエチニル、プロピ−1−イニル、ブチ−1−イニル、ペンチ−1−
イニル、ペンチ−3−イニルなどを表す。
「アルコキシ」は、式−ORaの基を表し、その際Raは、上で定義したとおり
のアルキルであり、例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、1−メチルエ
トキシ(イソ−プロポキシ)、n−ブトキシ、n−ペントキシ、1,1−ジメチ
ルエトキシ(t−ブトキシ)などを表す。
「アルキレン鎖」は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を有さず、か
つ1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の2価の基、例えばメチレ
ン、エチレン、プロピレン、n−ブチレンなどを表す。
「アルキリデン鎖」は、炭素および水素原子のみからなり、1〜6個の炭素原
子を有する直鎖状または分枝鎖状の不飽和の2価の基を表し、その際不飽和は二
重結合としてのみ存在し、かつその際二重結合は鎖の第一の炭素および分子の基
との間に存在することができ、例えばエチリデン、プロピリデン、n−ブチリデ
ンなどを表す。
「アリール」は、フェニル基またはナフチル基を表
す。
「アラルキル」は、式−RbRcの基を表し、その際、Rbは、上で定義したと
おりのRcにより置換されたアルキレン鎖、上で定義したとおりのアリール基で
あり、例えばベンジルを表す。
「アラルケニル」は、式−RdRcの基を表し、その際、Rdは、上で定義した
とおりのRcにより置換されたアルキリデン鎖、上で定義したとおりのアリール
基であり、例えば2−フェニルエチリデニルを表す。
「アリールオキシ」は、式−ORcの基を表し、その際、Rcは、上で定義した
とおりのアリールであり、例えばフェノキシまたはナフトキシを表す。
「アラルコキシ」は、式−OReの基を表し、その際、Reは、上で定義したと
おりのアラルキル基であり、例えばベンジルオキシなどを表す。
「アミジノ」は、基−C(NH)−NH2を表す。
「シクロアルキル」は、飽和で安定した3〜10員の単環式の基を表し、かつ
これは炭素および水素原子のみからなり、例えばシクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを表す。
「シクロアルキルアルキル」は、式RbRfの基を表し、その際Rbは、上で定
義したとおりのアルキレン鎖であり、かつRfは、上で定義したとおりのシクロ
アルキル基であり、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロ
ペンチルエチル、シクロヘキシ
ルエチルなどを表す。
「炭素環式環系」は、炭素および水素原子のみからなる安定した3〜15員の
環基を表す。本発明の目的のために、炭素環式環系基は、単環式、二環式または
三環式の環系であってもよく、これは架橋した環系を含んでいてもよく、かつ該
環系は、部分的に、または完全に飽和であるか、または芳香族であってもよく、
かつ環系中の炭素原子は、場合により酸化されていてもよい。このような炭素環
式環系の基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノル
ボルナン、ノルボルネン、アダマンチル、ビシクロ[2.2.2]オクタンなど
を含むが、これらに限定されるものではない。
「ジアルキルアミノ」は、式−N(Ra)Raの基を表し、その際、それぞれの
Raは、無関係に上で定義したとおりのアルキル基であり、例えばジメチルアミ
ノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピル
アミノなどを表す。
「ジアルキルアミノカルボニル」は、式−C(O)N(Ra)Raの基を表し、
その際、それぞれのRaは、無関係に上で定義したとおりのアルキル基であり、
例えばジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、ジエチルア
ミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、エチルプロピルアミノカルボニ
ル
などを表す。
「ハロ」は、臭素、塩素、ヨウ素またはフッ素を表す。
「ハロアルキル」は、上で定義したとおりのアルキル基が、上で定義したとお
りのハロ基1個以上により置換されているもの、例えばトリフルオロメチル、ジ
フルオロメチル、トリクロロメチル、2−トリフルオロエチル、1−フルオロメ
チル−2−フルオロエチル、3−ブロモ−2−フルオロプロピル、1−ブロモメ
チル−2−ブロモエチルなどを表す。
「ハロアルコキシ」は、式−ORgの基を表し、その際、Rgは、上で定義した
とおりのハロアルキル基であり、例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメト
キシ、トリクロロメトキシ、2−トリフルオロエトキシ、1−フルオロメチル−
2−フルオロエトキシ、3−ブロモ−2−フルオロプロポキシ、1−ブロモメチ
ル−2−ブロモエトキシなどを表す。
「ハロアルケニル」は、上で定義したとおりのアルケニル基を表し、これは1
個以上のハロ基により置換されており、例えばブロモエテニル、3−トリフルオ
ロプロペ−1−エニル、ブロモブテ−1−エニル、クロロペンテ−1−エニル、
ブロモペンタ−1,4−ジエニルなどを表す。
「ヘテロシクリル」は、炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群か
ら選択された1〜3個のヘ
テロ原子からなる、安定した3〜10員の単環式または二環式の飽和または不飽
和の基を表し、その際、窒素、炭素または硫黄原子は場合により酸化されていて
もよく、かつ窒素原子は場合により四級化されていてもよい。ヘテロシクリル基
は、いずれのヘテロ原子または炭素原子において、その主構造に結合していてよ
く、その結果、安定した構造が形成される。このようなヘテロシクリル基の例は
、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジ
ニル、2−オキソピロリジニル、2−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル
、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリ
ル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピ
リジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリ
ル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソキサゾリル、イソキサ
ゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キ
ヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニ
ル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル
、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チ
アジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル
、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエ
ニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チ
アモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリルを含むが、これらに限定される
ものではない。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−RbRhの基を表し、その際Rbは、上で
定義したとおりのアルキレン鎖であり、かつRhは、上で定義したとおりのヘテ
ロシクリルであり、例えばインドリニルメチルまたはイミダゾリルメチルなどを
表す。
「ヘテロシクリルアルケニル」は、式−RdRhの基を表し、その際Rdは、上
で定義したとおりのアルキリデン鎖であり、かつRhは、上で定義したとおりの
ヘテロシクリル基であり、例えばインドリニルメチルまたはイミダゾリルメチレ
ニルを表す。
「アダマンチルアルキル」は、式−RbRiの基を表し、その際、Rbは、上で
定義したとおりのアルキレン鎖であり、かつRiは、アダマンチル基であり、例
えばアダマンチルメチル、2−アダマンチルエチルなどを表す。
「複素環式環系」は、炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から
選択された1〜4個のヘテロ原子からなる、安定した3〜15員の環基を表す。
本発明の目的のために、複素環式環系基は、単環式、二環式または三環式環系で
あってもよく、これは接合または架橋した環系を含んでいてもよく、かつ複素環
式環系基中の窒素、炭素または硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、
窒素原子は場合により四級化されていてもよく、かつ該環系は、部分的に、また
は完全に飽和であるか、または芳香族であってもよい。複素環式環系基は、いず
れのヘテロ原子または炭素原子において、その主構造に結合していてよく、その
結果、安定した構造が形成される。このような複素環式環系基の例は、アジリジ
ニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、
2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキソアゼピニル、ア
ゼピニル、ピロリル、4−ピペリドニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリ
ル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリ
ジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリ
ジニル、トリアゾリル、インダニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モ
ルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、
イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインド
リニル、オクタヒドロインドリニル、オクタヒドロイソインドリニル、キノリニ
ル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、デカヒド
ロイソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベ
ンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル
、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラ
ヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリ
ニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、2−アザビシクロ[2.2.2
]ヘプチルおよびオキサジアゾリルを含むが、これらに限定されるものではない
。本発明にとって有利な複素環式環系の基は、2−オキソピペラジニル、テトラ
ヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、チアゾリジニルおよびキヌクリジニル
である。
「(1.2)−イミダゾリル」は、1位または2位のいずれかで結合したイミ
ダゾリル基を表す。
「(1.2)−イミダゾリニル」は、1位または2位のいずれかで結合した4
,5−ジヒドロイミダゾリル基を表す。
「モノアルキルアミノ」は、式−NHRaの基を表し、その際、Raは、上で定
義したとおりのアルキル基であり、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピ
ルアミノなどを表す。
「モノアルキルアミノカルボニル」は、式−C(O)NHRaの基を表し、そ
の際、Raは、上で定義したとおりのアルキル基であり、例えばメチルアミノカ
ルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニルなどを表す。
「(1.2)−テトラヒドロピリミジニル」は、1
位または2位のいずれかで結合したテトラヒドロピリミジニル基を表す。
「場合による」または「場合により」は、その後に記載される状況の結果が、
生じても生じなくてもよく、かつその記載は、述べられた状況または結果が起こ
る場合および起こらない場合を含む。例えば「場合により置換されたアリール」
は、置換されていても置換されていなくてもよいアリール基を意味し、かつその
記載は置換されたアリール基および置換基を有さないアリール基の両方を含む。
「製薬学的に認容性の塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。
「製薬学的に認容性の酸付加塩」は、生物学的効果および、生物学的に、また
はその他の点で望ましくない遊離塩基の特性を保持している塩を表し、該塩は、
無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、例
えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュ
ウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香
酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエ
ンスルホン酸、サリチル酸などを用いて形成される。
「製薬学的に認容性の塩基付加塩」は、生物学的効果および、生物学的に、ま
たはその他の点で望ましくない遊離酸の特性を保持している塩を表す。前記の塩
は、無機塩基または有機塩基の、遊離酸への付加により製造される。無機塩基か
ら誘導される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウ
ム塩などを含むが、これらに限定されるものではない。有利な無機塩は、アンモ
ニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩であ
る。有機塩基から誘導される塩は、第1級、第2級および第3級アミン、天然に
生じる置換アミンを含む置換されたアミン、環式アミンおよび塩基性のイオン交
換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ
エチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2−ジメチルアミノエ
タノール、2−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、
アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベ
タイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、
プリン、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など
の塩を含むが、これらに限定されるものではない。特に有利な有機塩基は、イソ
プロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
「治療的に有効な量」は、式(I)の化合物を必要
としているヒトに投与する場合に、以下に定義するとおりに、トロンビンの活性
により特徴付けられる疾患状態の治療に効果を発揮するために十分な、式(I)
の化合物の量を表す。「治療的に有効な量」である式(I)の化合物の量は、化
合物、疾患状態およびその重症度、および治療するべきヒトの年齢に依存して変
化するが、しかし通常の当業者により自身の知識および本開示に基づいて日常的
に決定することができる。
ここで使用される「治療する」または「治療」は、ヒトにおける疾患状態の治
療をカバーし、該疾患状態はトロンビンの活性により特徴付けられるものであり
、かつ以下のものを含む:
(i)特に、ヒトがその疾患状態の体質であるが、まだこれを有するとは診断さ
れていない場合に、ヒトにおいて疾患状態が発生することを防止する、
(ii)疾患状態を抑制する、つまりその進行を阻止する、または
(iii)疾患状態を緩和する、つまり疾患状態の後退を引き起こす。
ここに記載された反応のそれぞれの収率は、理論収率のパーセンテージとして
表される。
本発明の化合物、またはこれらの製薬学的に認容性の塩は、非対称の炭素原子
、酸化された硫黄原子または四級化された窒素原子をその構造中に有していても
よい。従って本発明の化合物およびこれらの製薬学的
に認容性の塩は、単一の立体異性体、ラセミ体およびエナンチオマーとジアステ
レオマーとの混合物として存在していてもよい。該化合物は幾何異性体として存
在していてもよい。すべてのこのような単一の立体異性体、ラセミ体およびこれ
らの混合物及び幾何異性体は、本発明の範囲内にあるものと意図される。
ここで使用される名称は、本発明の化合物がベンズアミジンの誘導体として命
名されているI.U.P.A.C.システムの変更形である。例えば式中で、A
が、−N−であり、Z1およびZ2が、どちらも−O−であり、R1が、メトキシ
であり、R2が−C(NH)NH2であり、R3が、ジメチルアミノであり、R4が
、水素であり、R5およびR6が、どちらもフッ素であり、R7が、−S−C(C
H3)2−C(H)(NH2)C(O)OHである式(I):
から選択された本発明の化合物、つまり以下の式:
の化合物は、ここで4−メトキシ−3−[(4−(1,1−ジメチル−2−カル
ボキシ−2−アミノエチル)チオ−6−(3−ジメチルアミノフェノキシ−3,
5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジンとして命名されて
いる。
効用および投与
A.効用
本発明の化合物は、Xa因子の阻害剤であり、かつ従って血液凝固カスケード
におけるXa因子の役割に基づいたトロンビンの活性により特徴付けられる疾患
状態において有用である(上記の発明の背景技術を参照のこと)。該化合物の主
要な効能は、心筋梗塞の後に続く長期リスクに対する予防である。付加的な効能
は、成形手術の後に続く深部静脈血栓(DVT)の予防または一過性脳虚血発作
の後に続く選択された患者の予防である。本発明の化合物はまた、現在クマリン
が使用されている適用にとって、例えばDVTまたはその他のタイプの外科的介
入、例えば大動脈冠動脈バイパス移植および経皮的冠動脈形成術にとっても有用
である。該化合物はまた、急性前骨髄球性白血病に関連した血栓合併症、糖尿病
、多発性骨髄腫、敗血症性ショックに関連した播種性血管内凝固、感染に関連し
た電撃性紫斑病、成人呼吸窮迫症候群、不安定狭心症、および大動脈弁または人
工血管に関連した血栓合併症の治療にとってもまた有用である。該化合物はまた
、血栓症に対する予防のために、特に血栓症を発症する危険性の高い患者におい
ても有用である。
さらに、本発明の化合物は、血液凝固カスケードのその他の成分を阻害するこ
となく、Xa因子を選択的に阻害するためのインビトロおよびインビボの診断試
薬として有用である。
B.試験
Xa因子に対する本発明の化合物の阻害効果を示すために使用される主要なバ
イオアッセイは、セリンプロテアーゼ、試験するべき本発明の化合物、基質およ
び緩衝液のみが関与する単純な色素産生性のアッセイである(例えばThrombosis
Res.(1979)、第16巻、第245〜254頁を参照のこと)。例えば、4つの組織ヒト
セリンプロテアーゼ、つまり遊離Xa因子、プロトロンビナーゼ、トロンビン(
IIa)および組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)を主要なバイオアッ
セイで使用することができる。tPAに関するアッセイは、フィブリン溶解プロ
セスの阻害における望ましくない副作用を示すために以前は使用され、成功して
いたものである(例えば、J.Med.Chem.(1993)、第36巻、第314〜319頁を参照
のこと)。
Xa因子の阻害において本発明の化合物の有用性を示す際に有用なもう1つの
バイオアッセイは、クエン酸血漿中の遊離Xa因子に対する該化合物の効力を示
す。例えば、本発明の化合物の抗凝血有効性は、プロ
トロンビン時間(PT)アッセイまたは活性化部分トロンボプラスチン時間(a
PTT)アッセイのいずれかを用いて試験されるが、その一方で該化合物の選択
性は、トロンビン凝固時間(TCT)アッセイを用いて確認される。主要な酵素
アッセイにおけるKiとクエン酸血漿中の遊離Xa因子に対するKiとの相関関係
は、その他の血漿成分と相互作用するか、または該成分により不活性化される化
合物をスクリーニングする。KiとPTの延長との相関関係は、遊離Xa因子阻
害アッセイにおける効力を臨床的な血液凝固アッセイの効力に変換するために必
要なインビトロデモンストレーションである。さらに、クエン酸血漿中のPTの
延長を、その後の薬力学的研究における作用持続を測定するために使用すること
ができる。
本発明の化合物の活性を示すためのアッセイに関するより詳しい情報は、R.L
ottenberg et al.,Methods in Enzymology(1981)第80巻、第341〜361頁、およ
びH.Ohno et al.,Thrombosis Research(1980)、第19巻、第579〜588頁を参
照のこと。
C.一般的な投与
本発明の化合物またはこれらの製薬学的に認容性の塩の投与は、純粋な形で、
または適切な製薬学的組成物にして、投与の認容された方法または類似の効用に
役立つ薬剤のいずれを経由して実施してもよい。従って、投与は、例えば経口、
経鼻、非経口、局所、経皮
または直腸投与を、固体、半固体、凍結乾燥粉末または液状の剤形で、例えば錠
剤、坐剤、丸剤、軟カプセル剤および硬質ゼラチンカプセル、散剤、液剤、懸濁
剤またはエアロゾルなどの形で、有利には正確な用量の簡単な投与のために適切
な一回服用量にして行うことができる。該組成物は通例の製薬学的担体または添
加剤および有効成分としての本発明の化合物を含有し、かつさらにその他の医薬
品、製剤、担体、補助剤などを含有していてもよい。
一般に、意図された投与の様式に依存して、製薬学的に認容性の組成物は、約
1重量%〜約99重量%の本発明の化合物またはこれらの製薬学的に認容性の塩
を含有し、かつ99重量%〜1重量%の適切な製薬学的添加剤を含有する。有利
には、該組成物は約5重量%〜75重量%の本発明の化合物またはこれらの製薬
学的に認容性の塩を含有し、その際に残りは適切な製薬学的添加剤である。
適切な投与の経路は、経口であり、その際、治療するべき疾患状態の重症度に
応じて調整することができる、都合の良い一日投与計画を使用する。そのような
経口投与にとって、本発明の化合物またはこれらの製薬学的に認容性の塩を含有
する、製薬学的に認容性の組成物は、通常使用される添加剤、例えば製薬用の等
級のマンニトール、ラクトース、デンプン、α−デンプン、ステアリン酸マグネ
シウム、サッカリンナトリ
ウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、、スクロー
ス、クエン酸塩、没食子酸プロピルなどのいずれのものを組み込むことにより形
成される。このような組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル、散剤、
徐放剤などの形をとる。
有利にはこのような組成物は、カプセル、小カプセル(caplet)または錠剤の形
をとり、従ってまた、希釈剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸二カルシ
ウムなど;崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウム(croscarmellose sodi
um)またはその誘導体;潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムなど;および
バインダー、例えばデンプン、アカシアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン
、セルロースエーテル誘導体なども含有している。
本発明の化合物またはその製薬学的に認容性の塩は、例えば約0.5%〜約5
0%の有効成分を、体内で徐々に溶解する担体、例えばポリオキシエチレングリ
コールおよびポリエチレングリコール(PEG)、例えばPEG1000(96
%)およびPEG4000(4%)中に配置した坐剤の形にしてもよい。
液状の製薬学的に投与可能な組成物は、例えば、本発明の化合物(約0.5%
〜約20%)またはこれらの製薬学的に認容性の塩および場合により製薬学的助
剤を、担体、例えば水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノー
ルなどに溶解、分散などさ
せて、溶液または懸濁液を形成させることにより製造することもできる。
所望の場合には、本発明の製薬学的組成物はまた、少量の補助物質、例えば湿
潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、酸化防止剤など、例えばクエン酸、ソルビタン
モノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ブチルヒドロキシトルエン
などを含有していてもよい。
前記の剤形を製造する実際の方法は、公知であるか、または当業者には明白で
あり、これは例えばRemington's Pharmaceutical Sciences、第18版(Mack Publi
shing Company,Easton,Pennsylvania,1990)を参照のこと。投与するべき組成
物は、いずれの場合でも、本発明の教示によりXa因子の阻害により緩和される
疾患状態の治療のために、治療的に有効な量の本発明の化合物またはこれらの製
薬学的に認容性の塩を含有する。
本発明の化合物またはその製薬学的に認容性の塩は、使用される特異的化合物
の活性、該化合物の代謝安定性および作用時間、年齢、体重、一般的な健康状態
、性別、食餌、投与の様式および時間、排泄率、複合製剤、特定の疾患状態の重
症度、およびホストが受けている治療を含む種々の要因に依存して変化する。一
般に、治療的に有効な日用量は、一日あたり体重1kgにつき本発明の化合物ま
たはこれらの製薬学的に認
容性の塩約0.14mg〜約14.3mg、有利には一日あたり体重1kgにつ
き約0.7mg〜約10mg、および最も有利には一日あたり体重1kgにつき
約1.4mg〜約7.2mgである。例えば、70kgのヒトに投与するために
は、その用量範囲は、一日あたり本発明の化合物またはこれらの製薬学的に認容
性の塩約10mg〜約1.0g、有利には一日あたり約50mg〜約700mg
、および最も有利には一日あたり約100mg〜約500mgである。
有利な実施態様
上記の発明の概要に記載した本発明の化合物の中で、化合物のいくつかのグル
ープが有利である。
化合物の有利なグループは、単一の立体異性体またはその混合物あるいはこれ
らの製薬学的に認容性の塩として、該化合物が式(I):から選択されるグループである。
このグループの有利なサブグループは、式中で、Aが、−N=であり、Z1お
よびZ2が、無関係に−O−、−OCH2−または−S(O)n(その際、nは0
〜2である)であり、R1およびR4が、相互に無関係に、水素、ハロまたは−O
R12であり、R2が、−C(NH)NH2であり、−C(NH)N(H)S(O)2
R1 5
または−C(NH)N(H)C(O)R12であり、R3が、ウレイド、グアニジ
ノ、−OR12、−C(NH)NH2、−C(O)N(R12)R13、−N(R12)
R13、−N(R12)C(O)R12、(1,2)−テトラヒドロピリミジニル(場
合によりアルキルにより置換されている)、(1,2)−イミダゾリル(場合に
よりアルキルにより置換されている)または(l,2)−イミダゾリニル(場合
によりアルキルにより置換されている)であり、R5およびR6が、無関係に、水
素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり、R7が、−S(O)n−(C(R9
)(R10))m−R11(その際、nは0〜2であり、かつmは1〜4である)で
あり、それぞれのR9が、無関係に水素、アルキル、−C(O)OR12、−R14
−C(O)OR12、−R14−C(O)N(R12)R13、−N(R12)R13または
−R14−N(R12)R13であるか、あるいは、それぞれのR9が、アリール(場合
によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、−OR12、−
SR12、−N(R12)R13、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)R13、−
S(O)2OR12および−OP(O)(OR12)2からなる群から選択された1個
以上の置換基により置換されている)であるか、あるいはそれぞれのR9がアラ
ルキル(場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、
−OR12、−SR12、−N(R12)R13、−C(O)OR12、−
C(O)N(R12)R13、−S(O)2OR12および−OP(O)(OR12)2か
らなる群から選択された1個以上の置換基により置換されている)であり、それ
ぞれのR10が、無関係に水素またはアルキルであり、R11が、−C(O)OR12
または−C(O)N(R12)R13であり、それぞれのR12およびR13が、無関係
に、水素、アルキル、アリール(場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アル
コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト
ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ
ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている)または
アラルキル(場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、
アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボ
キシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニ
ルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている)であり、R14が、
アルキレンまたはアルキリデン鎖であり、かつR15が、アルキル、アリール(場
合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジ
アルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボ
ニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミ
ノカルボニルにより置換されている)またはアラルキル(
場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、
アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコ
キシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジア
ルキルアミノカルボニルにより置換されている)である化合物のサブグループで
ある。
前記のサブグループの有利なクラスは、式中で、Aが、−N=であり、Z1お
よびZ2が、それぞれ−O−であり、R1が、水素または−OR12であり、R2が
、−C(NH)NH2であり、R3が、(1,2)−テトラヒドロピリミジニル(
場合によりアルキルにより置換されている)、(1,2)−イミダゾリル(場合
によりアルキルにより置換されている)または(1,2)−イミダゾリニル(場
合によりアルキルにより置換されている)であり、R14が、水素であり、R5お
よびR6が、それぞれハロであり、R7が、−S(O)n−(C(R9)(R10))m
−R11(その際、nは0〜2であり、かつmは1〜4である)であり、それぞ
れのR9が、無関係に、水素、アルキル、アリール、−C(O)OR12、−R14
−C(O)OR12、−R14−C(O)N(R12)R13、−N(R12)R13または
−R14−N(R12)R13であり、それぞれのR10が、無関係に、水素またはアル
キルであり、R11が、−C(O)OR12または−C(O)N(R12)R13であり
、それぞ
れのR12およびR13が、無関係に、水素またはアルキルであり、R14が、アルキ
レンまたはアルキリデン鎖であり、かつR15が、アルキルまたはアリールである
クラスである。
前記のクラスの有利なサブクラスは、式中で、Aが、−N=であり、Z1およ
びZ2が、それぞれ−O−であり、R1が、ヒドロキシであり、R2が、−C(N
H)NH2であり、R3が、1−メチルイミダゾール−2−イルまたは1−メチル
イミダゾリン−2−イルであり、R4が、水素であり、R5およびR6が、それぞ
れフッ素であり、R7が、−S(O)n−(C(R9)(R10))m−R11(その際
、nは0であり、かつmは1〜4である)であり、それぞれのR9が、無関係に
、水素、アルキル、アリール、−C(O)OR12、−R14−C(O)OR12、−
N(R12)R13または−R14−N(R12)R13であり、それぞれのR10が、無関
係に水素またはアルキルであり、R11が−C(O)OR12または−C(O)N(
R12)R13であり、それぞれのR12およびR13が、無関係に、水素またはアルキ
ルであり、R14がアルキレンまたはアルキリデン鎖であり、かつR15が、アルキ
ルまたはアリールである化合物のサブクラスである。
化合物の前記のサブクラスの中で、さらに有利な化合物は、以下のものからな
る群から選択された化合物である:
4−ヒドロキシ−3−[(4−(メトキシカルボニルメチル)チオ−6−(3
−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピ
リジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(カルボキシメチル)チオ−6−(3−(1−
メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−
2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−メトキシカルボニルエチル)チオ−6−
(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオ
ロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−メトキシカルボニルプロピ−1−イル)
チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5
−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミンン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(エトキシカルボニルメチル)チオ−6−(3
−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピ
リジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−カルボキシ−3−アミノプロピ−1−イ
ル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3
,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベン
ズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−カルボキシ−2−アミノエチル)チオ−
6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフ
ルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−エトキシカルボニル−2−アミノエチル
)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,
5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−エトキシカルボニル−3−アミノプロピ
−1−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノ
キシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−カルボキシ−3−アミノプロピ−1−イ
ル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3
,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−カルボキシプロピ−1−イル)チオ−6
−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフル
オロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1,2−ジカルボキシエチル)チオ−6−(
3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロ
ピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−カルボキシエチル)チオ−6−(3−(
1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジ
ン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−カルボキシエチル)チオ−6−(3−(
1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジ
ン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1,1−ジフェニル−1−カルボキシメチル
)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,
5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1,1−ジメチル−2−カルボキシ−2−ア
ミノエチル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノ
キシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−カルボキシ−2−アミノエチル)チオ−
6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフ
ルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジンおよび
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−エトキシカルボニル−2−アミノエチル
)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,
5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン。
前記の化合物の中で、最も有利な化合物は、4−ヒドロキシ−3−[(4−(
メトキシカルボニルメチル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2
−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズ
アミジンである。
上で同定したグループのもう1つの有利なサブグループは、式中で、Aが、−
N=であり、Z1およびZ2が、無関係に−O−、−OCH2−または−S(O)n
(その際、nは0〜2である)であり、R1およびR4が、相互に無関係に、水素
、ハロ、アルキルまたは−OR12であり、R2が、−C(NH)NH2、−C(N
H)N(H)C(O)R12または−C(NH)N(H)S(O)2R15であり、
R3が、ウレイド、グアニジノ、−OR12、−C(NH)NH2、−C(O)N(
R12)R13、−N(R12)R13、(1,2)−テトラヒドロピリミジニル(場合
によりアルキルにより置換されている)、(1,2)−イミダゾリル(場合によ
りアルキルにより置換されている)または(1,2)−
イミダゾリニル(場合によりアルキルにより置換されている)であり、R5およ
びR6が、無関係に、水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり、R7が、
−S(O)n−(C(R12)(R13))p−R16(その際、nは0〜2であり、か
つpは0〜4である)であり、R11が、−C(O)OR12または−C(O)N(
R12)R13であり、それぞれのR12およびR13が、無関係に水素、アルキル、ア
リール(場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、
アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコ
キシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジア
ルキルアミノカルボニルにより置換されている)またはアラルキル(場合により
ハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジ
アルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボ
ニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミ
ノカルボニルにより置換されている)であり、R15が、アルキル、アリール(場
合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジ
アルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボ
ニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミ
ノカルボニルにより置換されている)またはアラルキル(
場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、
アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコ
キシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジア
ルキルアミノカルボニルにより置換されている)であり、R16が、部分的に、ま
たは完全に飽和であるか、または芳香族であってもよい3〜15個の炭素原子を
有する単環式、二環式または三環式の炭素環式環系であり、その際該炭素原子は
場合により酸化されていてもよく、かつその際、該炭素環式環系は、−(C(R12
)(R13))p−R11(その際、pは0〜4であり、かつR11は前記のものを表
す)により置換されており、かつ場合によりアルキル、アリール、アラルキル、
アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコ
キシ、ヒドロキシ、−N(R12)R13、−C(O)OR12または−C(O)N(
R12)R13により置換されている化合物のサブグループである。
前記のサブグループの有利なクラスは、式中で、Aが、−N=であり、Z1お
よびZ2が、どちらも−O−であり、R1が水素または−OR12であり、R2が、
C(NH)NH2であり、R3が、(1,2)−テトラヒドロピリミジニル(場合
によりアルキルにより置換されている)、(1,2)−イミダゾリル(場合によ
りアルキルにより置換されている)または(1,2)
−イミダゾリニル(場合によりアルキルにより置換されている)であり、R4が
、水素であり、R5およびR6が、それぞれハロであり、R7が、−S(O)n−(
C(R12)(R13))p−R16(その際、nは0〜2であり、かつpは0である)
であり、R11が、−C(O)OR12または−C(O)N(R12)R13であり、そ
れぞれのR12およびR13が、無関係に水素、アルキルまたはアラルキルであり、
R16が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチルおよびフェニルからな
る群から選択された炭素環式環系であり、その際、該環系は、−C(R12)(R13
))p−R11(その際、pは0〜2であり、かつR11は前記のものを表す)に
より置換されており、かつ場合によりハロまたは−C(O)N(R12)R13によ
り置換されている化合物のクラスである。
前記のクラスの有利なサブクラスは、式中で、R1が、水素、ヒドロキシまた
はベンジルオキシであり、R3が、1−メチルイミダゾリン−2−イルであり、
かつR5およびR6が、どちらもフッ素である化合物のサブクラスである。
前記のサブクラスの中で、さらに有利な化合物は、以下のものからなる群から
選択される:
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−メトキシカルボニルフェニル)チオ−6
−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフル
オロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−カルボキシフェニル)チオ−6−(3−
(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリ
ジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−アミノカルボニル−3−クロロフェニル
)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,
5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−ジメチルアミノカルボニル−3−クロロ
フェニル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキ
シ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−アミノカルボニルフェニル)チオ−6−
(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオ
ロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−ジメチルアミノカルボニルフェニル)チ
オ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−
ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−(2−カルボ
キシエチル)フェニル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イ
ル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミ
ジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−(2−エトキシカルボニルエチル)フェ
ニル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−
3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−カルボキシフェニル)チオ−6−(3−
(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリ
ジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジンおよび
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−エトキシカルボニルフェニル)チオ−6
−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフル
オロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン。
前記の化合物の中で、最も有利な化合物は、4−ヒドロキシ−3−[(4−(
2−メトキシカルボニルフェニル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリ
ン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]
ベンズアミジンである。
上記の化合物のグループのもう1つの有利なサブグループは、式中で、Aが、
−N=であり、Z1およびZ2が、それぞれ−O−、−Sまたは−OCH2であり
、
R1およびR4が、無関係に、水素、ハロ、アルキルまたは−OR12であり、R2
が、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)C(O)R12または−C(NH
)N(H)S(O)2R15であり、R3が、ウレイド、グアニジノ、−OR12、−
C(NH)NH2、−C(O)N(R12)R13、−N(R12)R13、(1,2)
−テトラヒドロピリミジニル(場合によりアルキルにより置換されている)、(
1,2)−イミダゾリル(場合によりアルキルにより置換されている)または(
1,2)−イミダゾリニル(場合によりアルキルにより置換されている)であり
、R5およびR6が、無関係に、水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり
、R7が、−S(O)n−(C(R12)(R13))p−R16(その際、nは0〜2
であり、かつpは0〜4である)であり、R11が、−C(O)OR12または−C
(O)N(R12)R13であり、それぞれのR12およびR13が、無関係に水素、ア
ルキル、アリール(場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラ
ルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキ
シ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル
またはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている)またはアラルキル(
場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、
アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、
カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカ
ルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている)であり、R15
が、アルキル、アリール(場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、
カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカ
ルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている)またはアラ
ルキル(場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラ
ルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ
、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルま
たはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている)であり、R16が、炭素
ならびに窒素、酸素および硫黄原子から選択された1〜4個のヘテロ原子を有す
る3〜15個の環構成要素を有する単環式、二環式または三環式の複素環式環系
であり、その際、炭素、窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてもよく
、かつその際該複素環式環系は、部分的に、または完全に飽和であるか、または
芳香族であってもよく、かつ−(C(R12)(R13))p−R11(その際、pは
0〜4であり、かつR11は前記のものを表す)により置換されており、かつ場合
によりアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、ア
リールオキシ、、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロ
キシ、−N(R12)R13、−C(O)OR12または−C(O)N(R12)R13に
より置換されている化合物のサブグループである。
前記のサブグループの有利なクラスは、式中で、Aが、−N=であり、Z1お
よびZ2が、それぞれ−Oであり、R1が水素または−OR12であり、R2が、−
C(NH)NH2であり、R3が、(1,2)−テトラヒドロピリミジニル(場合
によりアルキルにより置換されている)、(1,2)−イミダゾリル(場合によ
りアルキルにより置換されている)または(1,2)−イミダゾリニル(場合に
よりアルキルにより置換されている)であり、R5およびR6が、それぞれハロで
あり、R7が、−S(O)n−(C(R12)(R13))p−R16(その際、nは0
〜2であり、かつpは0〜4である)であり、R11が、−C(O)OR12または
−C(O)N(R12)R13であり、それぞれのR12およびR13が、無関係に水素
、アルキルまたはアラルキルであり、R16が、ピリジニル、イミダゾリル、トリ
アジニル、テトラゾリルおよびピリミジニルからなる群から選択された複素環式
環系であり、その際、該複素環式環系は、場合によりヒドロキシ、−N(R12)
R13または−C(O)OR12により置換されている化合物のクラスである。
前記のクラスの有利なサブクラスは、式中で、R1
が、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、R3が、1−メチルイミダ
ゾリン−2−イルであり、かつR5およびR6が、どちらもフッ素である化合物の
サブクラスである。
化合物の前記のサブクラスの中で、さらに有利な化合物は、以下のものからな
る群から選択される:
4−ヒドロキシ−3−[(4−(5−カルボキシピリジン−2−イル)チオ−
6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフ
ルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(5−エトキシカルボニルピリジン−2−イル
)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,
5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−メチル−5−カルボキシイミダゾール−
2−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキ
シ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−メチル−5−メトキシカルボニルイミダ
ゾール−2−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)
フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル
)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(5−ヒドロキシ−6−カルボキシ−1,2,
4−トリアゾール−3−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−
2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベン
ズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(5−ヒドロキシ−6−エトキシカルボニル−
1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダ
ゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキ
シ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(5−カルボキシピリミジン−2−イル)チオ
−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジ
フルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(5−エトキシカルボニルピリミジン−2−イ
ル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3
,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−アミノ−5−カルボキシピリミジン−2
−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ
−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]
ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−アミノ−5−エトキシカルボニルピリミ
ジン−2−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フ
ェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−ヒドロキシ−5−カルボキシピリミジン
−2−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノ
キシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジンおよび
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−ヒドロキシ−5−エトキシカルボニルピ
リミジン−2−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル
)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジ
ン。
本発明の最も有利な化合物は、以下のものである:
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−メトキシカルボニルフェニル)チオ−6
−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフル
オロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(メトキシカルボニルメチル)チオ−6−(3
−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピ
リジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−カルボキシフェニル)チオ−6−(3−
(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリ
ジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジンおよび
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−カルボキシメチル)チオ−6−(3−(
1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジ
ン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン。
本発明の化合物の製造
便宜上、以下の本発明の化合物の製造の記載は、式中で、Aが、−N=であり
、Z1およびZ2が、どちらも−O−であり、R2が、−C(NH)NH2であり、
かつR7が、−S(O)n−(C(R12)(R13))p−R16(その際、nおよび
pはどちらも0であり、かつR16は、R11により置換されたフェニルであり、そ
の際、R11は、上の発明の概要で定義したとおりのものである)である、式(I
)の化合物の製造に関するものである。しかし類似の合成方法を使用して、式(
I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)および(VII)のその他の化合
物を製造してもよい。以下の記載ではまた、図示した式の置換基および/または
変数の組み合わせ(例えばR12およびR13)は、そのような組み合わせが安定し
た化合物を生じる場合にのみ認めることができる。
A.式(Ia)の化合物の製造
式(Ia)の化合物は、式中で、Aが、−N=であり、Z1およびZ2が、どち
らも−O−であり、R2が、−C(NH)NH2であり、かつR7が、−S(O)n
−(C(R12)(R13))p−R16(その際、nおよびpはどちらも0であり、
かつR16は、R11により置換されたフェニルであり、その際、R11は、上の発明
の概要で定義したとおりのものである)である式(I)の化合物であり、かつ以
下に反応図式で示すようにして製造することができ、この場合、それぞれのXは
、無関係にハロであり、かつR1、R3、R4、R5、R6およびR11は、上で発明
の概要で記載したとおりのものを表す。
反応図式 式(B)のメルカプト化合物は、市場で、例えばアルドリッヒケミカル社(Ald
rich Chemical Co.)、シグ
マケミカル社(Sigma Chemical Co.)またはICNバイオメディカルス社(ICN Bio
medicals,Inc.)から入手可能であるか、または当業者に公知の方法により製造
することができる。さらに、式HS(O)n−(C(R9)(R10))m−R11(
その際、nは0であり、かつmは1〜4である)または式HS(O)n−(C(
R12)(R13))p−R16(その際、nは0であり、かつPは0〜4である)のそ
の他の硫黄化合物(前記式中、R9、R10、R11、R12およびR13は、上で発明
の概要に記載したものを表す)もまた、市場で、例えばアルドリッヒケミカル社
、メイブリッジ社(Maybridge Co.)およびジャンセン社(Jannsen Co.)から入手可
能であるか、または当業者に公知の方法により製造することができ、かつ上記の
反応図式において、式(B)の化合物の代わりに同様に使用して、式中でR7が
、−S(O)n−(C(R9)(R10))n−R11(その際、nは0であり、かつm
は1〜4である)または−S(O)n−(C(R12)(R13))p−R16(その際
、nは0であり、かつpは0〜4である)である本発明の相応する化合物(前記
式中、R9、R10、R11、R12、R13およびR16は、上で発明の概要に記載した
ものを表す)を製造してもよい。式(A)、(D)および(F)の化合物は、市
場で、例えばアルドリッヒケミカル社から入手可能であるか、または当業者に公
知の方法により製造することができる。
一般に、式(Ia)の化合物は、まず、式(A)の化合物を、非プロトン性溶
剤、例えばDMSO中で塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に−20℃〜5
0℃で、有利には周囲温度で約20〜40時間、式(B)の化合物を用いて処理
することにより製造される。次いで式(C)の化合物を、標準的な技術、例えば
抽出、濾過および溶剤の真空除去により反応混合物から単離する。
非プロトン性溶剤、例えばアセトニトリル中で生じる式(C)の化合物を、塩
基、例えば炭酸セシウムの存在下に、約20℃〜120℃の間の温度で、有利に
は周囲温度で、薄層クロマトグラフィー(TLC)により監視しながら所望の反
応が完了するために十分な時間、等モル量の式(D)の化合物を用いて処理する
。次いで式(E)の化合物を、標準的な単離技術、例えば抽出、溶剤の真空除去
およびフラッシュクロマトグラフィーにより反応混合物から単離する。
次いで非プロトン性溶剤、例えばDMSO中の式(E)の化合物を、塩基、例
えば炭酸セシウムの存在下に、約20℃〜120℃の間の温度で、有利には約3
5℃で、等モル量の式(F)の化合物を用いて所望の反応が完了するために十分
な時間、例えば13時間処理する。反応混合物を周囲温度に冷却し、かつ次いで
式(G)の化合物を標準的な単離技術、例えば抽出、溶剤の真空除去およびフラ
ッシュクロマトグラフィー
により反応混合物から単離する。
式(G)の化合物を無水アルカノール、有利にはエタノール中に溶解させ、か
つ次いで反応温度を約−78℃に保持しながら無水鉱酸、有利にはHClを該溶
液に混入するために十分な時間にわたり、該溶液に該酸を添加する。混入が完了
した後、反応容器を密閉し、かつ反応混合物を周囲温度まで加温し、かつ12〜
24時間、有利には約16時間撹拌する。溶剤を真空除去し、かつ生じる残留物
を新鮮な無水アルカノール、有利にはエタノール中に溶解させ、かつ次いで無水
アンモニア(ガス)を用いて、周囲温度から100℃までの間の温度で約1〜約
48時間、有利には約60℃で約2時間処理する。次いで式(Ia)の化合物を
標準的な単離技術、例えば溶剤の真空除去および高速液体クロマトグラフィー(
HPLC)による精製により反応混合物から単離する。
あるいは、上記で生じる残留物を無水アンモニア(ガス)を用いて処理する代
わりに、生じる残留物を式NH2OR12の化合物を用いて処理して、式中でR2が
−C(NH)N(H)OR12である、式(Ia)の相応する化合物を製造しても
よい。
さらに、式(Ia)の化合物を標準的なエステル交換条件下に、式中でR12が
、アリール(場合により、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコ
キシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミ
ノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアル
キルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている
)である式R12OHのアルコールを用いて処理して、式中でR12が、場合により
置換されたアリールである本発明の化合物を製造してもよい。
式中で、R3が、−C(NH)NH2または−C(NH)N(H)OR12である
式(Ia)の化合物を、相応するシアノ化合物から式(G)の化合物に関して上
に記載した方法と類似の方法で製造する。
さらに、式中でR1、R3、R4、R5、R6、R9、R11またはR16が、−C(O
)N(R12)R13基または−C(O)OR12基(式中、それぞれのR12またはR13
は無関係に、アルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換
されたアラルキル)を有する、式(Ia)の化合物を、酸性条件下で加水分解し
て、式中でR1、R3、R4、R5、R6、R9、R11またはR16が、−C(O)OH
基を有する本発明の相応する化合物を製造してもよい。
さらに、式中で、R1、R3、R4、R5、R6、R9、R11またはR16が、−C(
O)OR9基(式中、R9は、水素、アルキル、場合により置換されたアリールま
たは場合により置換されたアラルキルである)を有する式(Ia)の化合物を、
標準的なアミド化条件下でアミド化して、式中で、R1、R3、R4、R5、R6、
R9
、R11またはR16が、−C(O)N(R9)R10基(式中、R9およびR10は、
無関係に水素、アルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換
されたアラルキルである)を有する式(Ia)の相応する化合物を製造してもよ
い。
さらに、式中でR1、R3、R4、R5、R6、R9、R12、R13またはR15が、ニ
トロ基を有する式(Ia)の化合物を、標準的な条件下で還元して、式中でR1
、R3、R4、R5、R6、R9、R12、R13またはR15が、アミノ基を有する式(
Ia)の相応する化合物を製造してもよく、該化合物を適切なアルキル化剤また
はアシル化剤を用いて処理して、式中でR1、R3、R4、R5、R6、R9、R12、
R13またはR15が、−N(R12)R13または−N(R12)C(O)R13(式中、
それぞれのR12およびR13は、無関係に水素、アルキル、場合により置換された
アリールまたは場合により置換されたアラルキルである)を有する式(Ia)の
相応する化合物を製造することができる。
式(Ia)の化合物を、さらに適切な酸ハロゲン化物、有利には酸塩化物を用
いて、または適切な酸無水物または等価物を用いて処理して、式中でR2が、−
C(NH)N(H)C(O)R12(式中、R12は、水素、アルキル、場合により
置換されたアリールまたは場合により置換されたアラルキルである)である本発
明の化合物が得られてもよい。あるいは、式(Ia)の
化合物をさらに、塩化カルバモイルまたはその等価物を用いて処理して、式中で
R2が、−C(NH)N(H)C(O)OR12(式中、R12は、上記の発明の概
要に記載したものを表す)である本発明の化合物が得られてもよい。
あるいは、式(Ia)の化合物をさらに式R15−S(O)2−イミダゾール(
式中、R15は、発明の概要に記載したものである)の化合物を用いて、極性溶剤
、例えば塩化メチレン中で、周囲温度で処理して、式中でR2が、−C(NH)
N(H)S(O)2R15である本発明の化合物を製造してもよい。
あるいは、式(Ia)の化合物をさらに、適切にN−R12置換されたフェニル
カルバメートを用いて極性溶剤、有利には塩化メチレン中で、周囲温度で、約6
〜24時間、有利には約12時間処理して、式中でR2が−C(NH)N(H)
C(O)N(H)R12である、本発明の化合物を製造してもよい。
さらに、上記の式(B)の化合物の代わりに使用してもよく、かつ付加的な反
応性ヒドロキシ基またはアミノ基を有する、式HS(O)n−(C(R9)(R10
))m−R11(その際、nは0であり、かつmは1〜4である)または式HS(
O)n−(C(R12)(R13))p−R16(その際、nは0であり、かつpは1〜
4である)化合物(前記式中、それぞれのR9、R10、R11、R12およびR13は
、上記の発明の概要に記載した
ものを表す)を、工程1に先立ち、適切な酸素保護基または窒素保護基を用いて
処理し、かつ次いで所望に応じて脱保護し、遊離のヒドロキシまたはアミノ基を
形成させてもよい。
さらに、酸化されていない硫黄原子を有する式(Ia)の化合物を、適切な酸
化剤を用いて酸化させ、酸化された硫黄(−S(O)q−、その際、qは1また
は2である)を有する化合物を製造してもよい。
以下の詳細な製造および例は、本発明の実地における補助のためのガイドとし
て記載するものであり、かつ本発明の範囲を限定するものではない。
製造1
式(C)の化合物
A.無水DMF(15mL)中のチオサリチル酸メチル(1.0g、5.9ミ
リモル)の溶液に、0℃でペンタフルオロピリジン(1.2g、7.1ミリモル
)および炭酸セシウム(2.5g、7.7ミリモル)を添加した。生じた混合物
を周囲温度で5時間撹拌し、次いで0.5MのKOH水溶液100mLおよび酢
酸エチル100mLに注いだ。水相を分離し、かつ別の酢酸エチル100mLで
抽出した。合した有機抽出物を0.5MのKOH水溶液(100mL)、次いで
塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で
濃縮して、4−(2−メトキシカルボニルフェニル)チオ−2,3,5,6−テ
ト
ラフルオロピリジン1.8g(収率98%)が、結晶質の固体として得られた:
NMR(CDCl3)8.1(dd、1)、7.4(m、1)、7.4(tt、
1)、7.0(d、1)、4.0(s、3)ppm。
B.同様にして以下の式(C)の化合物を製造する:
4−(2−カルボキシフェニル)チオ−2,3,5,6−テトラフルオロピリ
ジン、
4−(カルボキシメチル)チオ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
4−(2−メトキシカルボニルエチル)チオ−2,3,5,6−テトラフルオ
ロピリジン、
4−(3−メトキシカルボニルプロピ−1−イル)チオ−2,3,5,6−テ
トラフルオロピリジン、
4−(エトキシカルボニルメチル)チオ−2,3,5,6−テトラフルオロピ
リジン、
4−(3−カルボキシ−3−アミノプロピ−1−イル)チオ−2,3,5,6
−テトラフルオロピリジン、
4−(1−カルボキシ−2−アミノエチル)チオ−2,3,5,6−テトラフ
ルオロピリジン、
4−(1−、エトキシカルボニル−2−アミノエチル)チオ−2,3,5,6
−テトラフルオロピリジン、
4−(3−、エトキシカルボニル−3−アミノプロピ−1−イル)チオ−2,
3,5,6−テトラフルオロピリジン、
4−(3−カルボキシ−3−アミノプロピ−1−イル)チオ−2,3,5,6
−テトラフルオロピリジン、
4−(3−カルボキシプロピ−1−イル)チオ−2,3,5,6−テトラフル
オロピリジン、
4−(1,2−ジカルボキシエチル)チオ−2,3,5,6−テトラフルオロ
ピリジン、
4−(1−カルボキシエチル)チオ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジ
ン、
4−(2−カルボキシエチル)チオ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジ
ン、
4−(1,1−ジフェニル−1−カルボキシメチル)チオ−2,3,5,6−
テトラフルオロピリジン、
4−(1,1−ジメチル−2−カルボキシ−2−アミノエチル)チオ−2,3
,5,6−テトラフルオロピリジン、
4−(2−カルボキシ−2−アミノエチル)チオ−2,3,5,6−テトラフ
ルオロピリジン、
4−(2−エトキシカルボニル−2−アミノエチル)チオ−2,3,5,6−
テトラフルオロピリジン、
4−(2−アミノカルボニル−3−クロロフェニル)チオ−2,3,5,6−
テトラフルオロピリジン、
4−(2−ジメチルアミノカルボニル−3−クロロフェニル)チオ−2,3,
5,6−テトラフルオロピリジン、
4−(2−アミノカルボニルフェニル)チオ−2,3,5,6−テトラフルオ
ロピリジン、
4−(2−ジメチルアミノカルボニルフェニル)チオ−2,3,5,6−テト
ラフルオロピリジン、
4−(4−(2−カルボキシエチル)フェニル)チオ−2,3,5,6−テト
ラフルオロピリジン、
4−(4−(2−エトキシカルボニルエチル)フェニル)チオ−2,3,5,
6−テトラフルオロピリジン、
4−(4−カルボキシフェニル)チオ−2,3,5,6−テトラフルオロピリ
ジン、
4−(4−エトキシカルボニルフェニル)チオ−2,3,5,6−テトラフル
オロピリジン、
4−(5−カルボキシピリジ−2−イル)チオ−2,3,5,6−テトラフル
オロピリジン、
4−(5−エトキシカルボニルピリジンチオ−2,3,5,6−テトラフルオ
ロピリジン、
4−(1−メチル−5−カルボキシイミダゾール−2−イル)チオ−2,3,
5,6−テトラフルオロピリジン、
4−(1−メチル−5−メトキシカルボニルイミダゾール−2−イル)チオ−
2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
4−(5−ヒドロキシ−6−カルボキシ−1,2,4−トリアゾール−3−イ
ル)チオ−2,3,5,6
−テトラフルオロピリジン、
4−(5−ヒドロキシ−6−エトキシカルボニル−1,2,4−トリアゾール
−3−イル)チオ−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
4−(5−カルボキシピリミジン−2−イル)チオ−2,3,5,6−テトラ
フルオロピリジン、
4−(5−エトキシカルボニルピリミジン−2−イル)チオ−2,3,5,6
−テトラフルオロピリジン、
4−(4−アミノ−5−カルボキシピリミジン−2−イル)チオ−2,3,5
,6−テトラフルオロピリジン、
4−(4−アミノ−5−エトキシカルボニルピリミジン−2−イル)チオ−2
,3,5,6−テトラフルオロピリジン、
4−(4−ヒドロキシ−5−カルボキシピリミジン−2−イル)チオ−2,3
,5,6−テトラフルオロピリジンおよび
4−(4−ヒドロキシ−5−エトキシカルボニルピリミジン−2−イル)チオ
−2,3,5,6−テトラフルオロピリジン。
製造2
式(E)の化合物の製造
A.DMF(25mL)中の4−(2−メトキシカルボニルフェニル)チオ−
2,3,5,6−テトラフ
ルオロピリジン(1.8g、5.7ミリモル)の溶液に、2−ベンジルオキシ−
5−シアノフェノール(1.3g、5.8ミリモル)および炭酸セシウム(2.
2g、6.8ミリモル)を添加した。生じた混合物を40℃で12時間撹拌した
。次いで該混合物を周囲温度に冷却し、かつ0.5MのKOH水溶液100mL
および酢酸エチル100mLに注いだ。水相を分離し、かつさらに各回100m
Lの酢酸エチルで2回抽出した。合した有機抽出物を0.5MのKOH水溶液(
200mL)、次いで塩水(200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、
濾過し、かつ真空下で濃縮して、黄色の固体が得られた。酢酸エチル/ヘキサン
からの再結晶により、式(E)の化合物である4−ベンジルオキシ−3−[(4
−(2−メトキシカルボニルフェニル)チオ−3,5,6−トリフルオロピリジ
ン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル2.4g(収率82%)が、白色の結晶
質の固体として得られた:NMR(CDCl3)8.0(m、1)、7.5(m
、2)、7.4〜7.1(m、8)、6.8(br t、1)、5.2(s、2
)、4.0(s、3)ppm。
B.同様にして以下の式(E)の化合物を製造する:
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(2−カルボキシフェニル)チオ−3,5
,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(カルボキシメ
チル)チオ−3,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニ
トリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(2−メトキシカルボニルエチル)チオ−
3,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(3−メトキシカルボニルプロピ−1−イ
ル)チオ−3,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニト
リル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(エトキシカルボニルメチル)チオ−3,
5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(3−カルボキシ−3−アミノプロピ−1
−イル)チオ−3,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾ
ニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(1−カルボキシ−2−アミノエチル)チ
オ−3,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(1−エトキシカルボニル−2−アミノエ
チル)チオ−3,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニ
トリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(3−エトキシカルボニル−3−アミノプ
ロピ−1−イル)チオ−3
,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(3−カルボキシ−3−アミノプロピ−1
−イル)チオ−3,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾ
ニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(3−カルボキシプロピ−1−イル)チオ
−3,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(1,2−ジカルボキシエチル)チオ−3
,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(1−カルボキシエチル)チオ−3,5,
6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(2−カルボキシエチル)チオ−3,5,
6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(1,1−ジフェニル−1−カルボキシメ
チル)チオ−3,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニ
トリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(1,1−ジメチル−2−カルボキシ−2
−アミノエチル)チオ−3,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ
]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(2−カルボキシ−2−アミノエチル)チ
オ−3,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(2−エトキシカルボニル−2−アミノエ
チル)チオ−3,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニ
トリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(2−アミノカルボニル−3−クロロフェ
ニル)チオ−3,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニ
トリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(2−ジメチルアミノカルボニル−3−ク
ロロフェニル)チオ−3,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]
ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(2−アミノカルボニルフェニル)チオ−
3,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(2−ジメチルアミノカルボニルフェニル
)チオ−3,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリ
ル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(4−(2−カルボキシエチル)フェニル
)チオ−3,5,6−トリ
フルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(4−(2−エトキシカルボニルエチル)
フェニル)チオ−3,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベン
ゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(4−カルボキシフェニル)チオ−3,5
,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(4−エトキシカルボニルフェニル)チオ
−3,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(5−カルボキシピリジン−2−イル)チ
オ−3,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(5−エトキシカルボニルピリジン−2−
イル)チオ−3,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニ
トリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(1−メチル−5−カルボキシイミダゾー
ル−2−イル)チオ−3,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]
ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(1−メチル−5−メトキシカルボニルイ
ミダゾール−2−イル)チ
オ−3,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(5−ヒドロキシ−6−カルボキシ−1,
2,4−トリアゾール−3−イル)チオ−3,5,6−トリフルオロピリジン−
2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(5−ヒドロキシ−6−エトキシカルボニ
ル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ−3,5,6−トリフルオロピ
リジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(5−カルボキシピリミジン−2−イル)
チオ−3,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル
、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(5−エトキシカルボニルピリミジン−2
−イル)チオ−3,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾ
ニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(4−アミノ−5−カルボキシピリミジン
−2−イル)チオ−3,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベ
ンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(4−アミノ−5−エトキシカルボニルピ
リミジン−2−イル)チオ−3,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オ
キシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(4−ヒドロキシ−5−カルボキシピリミ
ジン−2−イル)チオ−3,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ
]ベンゾニトリルおよび
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(4−ヒドロキシ−5−エトキシカルボニ
ルピリミジン−2−イル)チオ−3,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル
)オキシ]ベンゾニトリル。
製造3
式(E)の化合物の製造
A.アセトニトリル(25mL)中のペンタフルオロピリジン(1.9g、11
.2ミリモル)の溶液に、0℃でチオグリコール酸メチル(1.0mL、11.
2ミリモル)および炭酸セシウム(4.4g、13.5ミリモル)を添加した。
生じた混合物を徐々に周囲温度に加温させ、かつ16時間撹拌した。該混合物に
2−ベンジルオキシ−5−シアノフェノール(2.6g、11.5ミリモル)お
よび炭酸セシウム(4.4g、13.5ミリモル)を添加した。生じた混合物を
40℃で16時間撹拌した。次いで該混合物を周囲温度に冷却し、かつ0.5M
のKOH水溶液150mLおよび酢酸エチル150mLに注いだ。有機相を分離
し、かつさらに0.5mのKOH水溶液150mL、次いで塩水(150mL)
で洗浄し、MgSO4上で乾
燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、黄色の油状物が得られた。シリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式(E)の化合物である
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(メトキシカルボニルメチル)チオ−3,5
,6−トリフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル2.9g(収
率56%)が、淡黄色の油状物として得られた:NMR(CDCl3)7.5〜
7.0(m、8)、5.1(s、2)、3.8(s、2)、3.7(s、3)p
pm。
製造4
式(G)の化合物の製造
A.DMSO(30mL)中の4−ベンジルオキシ−3−[(4−(2−メトキ
シカルボニルフェニル)チオ−3,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)
オキシ]ベンゾニトリル(2.0g、3.8ミリモル)の溶液に、3−((1−
メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノール(0.68g、3.9ミリモル)
および炭酸セシウム(1.4g、4.3ミリモル)を添加した。生じた混合物を
35℃で12時間、次いで45℃で4時間撹拌した。次いで該混合物を周囲温度
に冷却し、かつ0.5MのKOH水溶液150mLおよび酢酸エチル150mL
に注いだ。水相を分離し、かつ別の酢酸エチル150mLで抽出した。合した有
機抽出物を0.5MのKOH水溶液(200mL)、
次いで塩水(200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真
空下で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによる精製によ
り、式(G)の化合物である4−ベンジルオキシ−3−[(4−(2−メトキシ
カルボニルフェニル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル
)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリ
ル2.2g(収率85%)が、固体の泡状物として得られた:NMR(CDCl3
)8.1(br d、1)、7.4〜6.9(m、15)、5.0(s、2)
、4.0(s、3)、3.9(t、2)、3.5(t、2)、2.7(s、3)
ppm。
B.同様にして以下の式(G)の化合物を製造した:
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(メトキシカルボニルメチル)チオ−6−
(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオ
ロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル。
C.同様にして以下の化合物を製造する:
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(2−カルボキシフェニル)チオ−6−(
3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロ
ピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(カルボキシメチル)チオ−6−(3−(
1−メチル)イミダゾリン
−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベ
ンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(2−メトキシカルボニルエチル)チオ−
6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフ
ルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(3−メトキシカルボニルプロピ−1−イ
ル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3
,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(エトキシカルボニルメチル)チオ−6−
(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオ
ロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(3−カルボキシ−3−アミノプロピ−1
−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ
−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(1−カルボキシ−2−アミノエチル)チ
オ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−
ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニト
リル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(1−エトキシカルボニル−2−アミノエ
チル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−
3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(3−エトキシカルボニル−3−アミノプ
ロピ−1−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フ
ェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(3−カルボキシ−3−アミノプロピ−1
−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ
−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(3−カルボキシプロピ−1−イル)チオ
−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジ
フルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(1,2−ジカルボキシエチル)チオ−6
−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフル
オロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(1−カルボキシエチル)チオ−6−(3
−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピ
リジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(2−カルボキシエチル)チオ−6−(3
−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピ
リジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(1,1−ジフェニル−1−カルボキシメ
チル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−
3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(1,1−ジメチル−2−カルボキシ−2
−アミノエチル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フ
ェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(2−カルボキシ−2−アミノエチル)チ
オ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−
ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(2−エトキシカルボニル−2−アミノエ
チル)チオ−6−(3−(
1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジ
ン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(2−アミノカルボニル−3−クロロフェ
ニル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−
3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(2−ジメチルアミノカルボニル−3−ク
ロロフェニル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェ
ノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(2−アミノカルボニルフェニル)チオ−
6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフ
ルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(2−ジメチルアミノカルボニルフェニル
)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,
5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(4−(2−カルボキシエチル)フェニル
)チオ−6−(3−(1−
メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−
2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(4−(2−エトキシカルボニルエチル)
チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5
−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(4−カルボキシフェニル)チオ−6−(
3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロ
ピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(4−エトキシカルボニルフェニル)チオ
−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジ
フルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(5−カルボキシピリジン−2−イル)チ
オ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−
ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(5−エトキシカルボニルピリジン−2−
イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−
3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(1−メチル−5−カルボキシイミダゾー
ル−2−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェ
ノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(1−メチル−5−メトキシカルボニルイ
ミダゾール−2−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イ
ル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニト
リル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(5−ヒドロキシ−6−カルボキシ−1,
2,4−トリアゾール−3−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリ
ン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]
ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(5−ヒドロキシ−6−エトキシカルボニ
ル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イ
ミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)
オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(5−カルボキシピリミジン−2−イル)
チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5
−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(5−エトキシカルボニルピリミジン−2
−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ
−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(4−アミノ−5−カルボキシピリミジン
−2−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノ
キシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(4−アミノ−5−エトキシカルボニルピ
リミジン−2−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル
)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリ
ル、
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(4−ヒドロキシ−5−カルボキシピリミ
ジン−2−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フ
ェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニトリルお
よび
4−ベンジルオキシ−3−[(4−(4−ヒドロキシ−5−エトキシカルボニ
ルピリミジン−2−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−
イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾニ
トリル。
例1
式(I)の化合物
A.無水エタノール(25mL)中の4−ベンジルオキシ−3−[(4−(2−
メトキシカルボニルフェニル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−
2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベン
ゾニトリル(0.85g、1.3ミリモル)の溶液を、−78℃に冷却し、かつ
HCl(g)を該混合物に通して15分間バブリングした。反応容器を密閉し、
かつ生じた混合物を周囲温度で15時間撹拌し、次いですべての揮発性成分を加
熱なしで濃縮し、固体の白色の泡状物が得られた。この泡状物を無水エタノール
(20mL)中に溶解させ、かつ−78℃に冷却し、かつNH3(g)を該混合
物に通して5分間バブリングした。反応容器を密閉し、かつ生じた混合物を55
℃で撹拌した。2.5時間後に該混合物を周囲温度に冷却し、かつ真空下で濃縮
した。C18ダイナマックス(Dynamax)カラム上でHPLCにより、0.1%ト
リフルオロ酢酸を有する水中30〜40%のアセトニトリルの勾配で精製するこ
とにより、式(I)の化合物である4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−メトキ
シカルボニルフェニル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イ
ル)
フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン
、トリフルオロ酢酸塩が、白色の固体として得られた:NMR(DMSO−d6
/TFA)10.3(s、1)、9.0(br s、2)、8.8(br s、
2)、8.0(dd、1)、7.7〜7.3(m、8)、7.2(d、1)、7
.0(d、1)、4.1〜3.8(m、4)、3.9(m、3)、2.9(s、
3)ppm。
B.同様にして以下の式(I)の化合物を製造した:
4−ヒドロキシ−3−[(4−(メトキシカルボニルメチル)チオ−6−(3
−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピ
リジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、トリフルオロ酢酸塩、白色の固体
として:NMR(DMSO−d6/TFA)10.2(s、1)、9.0(br
s、2)、8.8(br s、2)、7.6〜7.3(m、6)、7.0(d
、1)、4.1(br s、2)、4.1(q、2)、4.1〜3.8(m、4
)、3.0(s、3)、1.2(t、3)ppm。
C.同様にして以下の式(I)の化合物を製造する:
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−カルボキシフェニル)チオ−6−(3−
(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリ
ジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(カルボキシメチル
)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,
5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−メトキシカルボニルエチル)チオ−6−
(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオ
ロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−メトキシカルボニルプロピ−1−イル)
チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5
−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(エトキシカルボニルメチル)チオ−6−(3
−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピ
リジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−カルボキシ−3−アミノプロピ−1−イ
ル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3
,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−カルボキシ−2−アミノエチル)チオ−
6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフ
ルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン
、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−エトキシカルボニル−2−アミノエチル
)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,
5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−エトキシカルボニル−3−アミノプロピ
−1−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノ
キシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−カルボキシ−3−アミノプロピ−1−イ
ル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3
,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−カルボキシプロピ−1−イル)チオ−6
−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフル
オロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1,2−ジカルボキシエチル)チオ−6−(
3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロ
ピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−カルボキシエ
チル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−
3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−カルボキシエチル)チオ−6−(3−(
1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジ
ン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1,1−ジフェニル−1−カルボキシメチル
)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,
5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1,1−ジメチル−2−カルボキシ−2−ア
ミノエチル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノ
キシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−カルボキシ−2−アミノエチル)チオ−
6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフ
ルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−エトキシカルボニル−2−アミノエチル
)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,
5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−アミノカルボニル−3−クロロフェニル
)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,
5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−ジメチルアミノカルボニル−3−クロロ
フェニル)チオ−6−(3(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ
−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−アミノカルボニルフェニル)チオ−6−
(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオ
ロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−ジメチルアミノカルボニルフェニル)チ
オ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−
ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−(2−カルボキシエチル)フェニル)チ
オ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−
ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミ
ジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−(2−エトキシカルボニルエチル)フェ
ニル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−
3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−カルボキシフェニル)チオ−6−(3−
(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリ
ジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−エトキシカルボニルフェニル)チオ−6
−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフル
オロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(5−カルボキシピリジン−2−イル)チオ−
6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフ
ルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(5−エトキシカルボニルピリジン−2−イル
)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,
5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−メチル−5−
カルボキシイミダゾール−2−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾ
リン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ
]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−メチル−5−メトキシカルボニルイミダ
ゾール−2−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)
フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン
、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(5−ヒドロキシ−6−カルボキシ−1,2,
4−トリアゾール−3−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−
2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベン
ズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(5−ヒドロキシ−6−エトキシカルボニル−
1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダ
ゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキ
シ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(5−カルボキシピリミジン−2−イル)チオ
−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジ
フルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(5−エトキシカル
ボニルピリミジン−2−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−
2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベン
ズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−アミノ−5−カルボキシピリミジン−2
−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ
−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−アミノ−5−エトキシカルボニルピリミ
ジン−2−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フ
ェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−ヒドロキシ−5−カルボキシピリミジン
−2−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノ
キシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジンおよび
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−ヒドロキシ−5−エトキシカルボニルピ
リミジン−2−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル
)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジ
ン。
D.上記で製造した化合物を適切な酸化剤で酸化して
以下の化合物が得られる:
4−ヒドロキシ−3−[(4−(メトキシカルボニルメチル)スルフィニル−
6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフ
ルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−メトキシカルボニルフェニル)スルフィ
ニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5
−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−カルボキシフェニル)スルフィニル−6
−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフル
オロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(カルボキシメチル)スルフィニル−6−(3
−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピ
リジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−メトキシカルボニルエチル)スルフィニ
ル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−
ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−メトキシカル
ボニルプロピ−1−イル)スルフィニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリ
ン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]
ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(エトキシカルボニルメチル)スルフィニル−
6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフ
ルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−カルボキシ−3−アミノプロピ−1−イ
ル)スルフィニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノ
キシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−カルボキシ−2−アミノエチル)スルフ
ィニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,
5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−エトキシカルボニル−2−アミノエチル
)スルフィニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキ
シ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−エトキシカル
ボニル−3−アミノプロピ−1−イル)スルフィニル−6−(3−(1−メチル
)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イ
ル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−カルボキシ−3−アミノプロピ−1−イ
ル)スルフィニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノ
キシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−カルボキシプロピ−1−イル)スルフィ
ニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5
−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1,2−ジカルボキシエチル)スルフィニル
−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジ
フルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−カルボキシエチル)スルフィニル−6−
(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオ
ロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−カルボキシエチル)スルフィニル−6−
(3−(1−メチル)イミ
ダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オ
キシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1,1−ジフェニル−1−カルボキシメチル
)スルフィニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキ
シ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1,1−ジメチル−2−カルボキシ−2−ア
ミノエチル)スルフィニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル
)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジ
ン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−カルボキシ−2−アミノエチル)スルフ
ィニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,
5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−エトキシカルボニル−2−アミノエチル
)スルフィニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキ
シ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−アミノカルボニル−3−クロロフェニル
)スルフィニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキ
シ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−ジメチルアミノカルボニル−3−クロロ
フェニル)スルフィニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)
フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン
、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−アミノカルボニルフェニル)スルフィニ
ル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−
ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−ジメチルアミノカルボニルフェニル)ス
ルフィニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−
3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−(2−カルボキシエチル)フェニル)ス
ルフィニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−
3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−(2−エトキシカルボニルエチル)フェ
ニル)スルフィニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェ
ノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−カルボキシフェニル)スルフィニル−6
−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフル
オロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−エトキシカルボニルフェニル)スルフィ
ニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5
−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(5−カルボキシピリジン−2−イル)スルフ
ィニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,
5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(5−エトキシカルボニルピリジン−2−イル
)スルフィニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキ
シ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−メチル−5−カルボキシイミダゾール−
2−イル)スルフィニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)
フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル
)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−メチル−5−メトキシカルボニルイミダ
ゾール−2−イル)スルフィニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2
−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズ
アミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(5−ヒドロキシ−6−カルボキシ−1,2,
4−トリアゾール−3−イル)スルフィニル−6−(3−(1−メチル)イミダ
ゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキ
シ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(5−ヒドロキシ−6−エトキシカルボニル−
1,2,4−トリアゾール−3−イル)スルフィニル−6−(3−(1−メチル
)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イ
ル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(5−カルボキシピリミジン−2−イル)スル
フィニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3
,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(5−エトキシカルボニルピリミジン−2−イ
ル)スルフィニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノ
キシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−アミノ−5−カルボキシピリミジン−2
−イル)スルフィニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フ
ェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−アミノ−5−エトキシカルボニルピリミ
ジン−2−イル)スルフィニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−
イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズア
ミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−ヒドロキシ−5−カルボキシピリミジン
−2−イル)スルフィニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル
)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジ
ン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−ヒドロキシ−5−エトキシカルボニルピ
リミジン−2−イル)スルフィニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−
2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベン
ズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(メトキシカルボニルメチル)スルホニル−6
−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフル
オロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−メトキシカルボニルフェニル)スルホニ
ル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−
ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−カルボキシフェニル)スルホニル−6−
(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオ
ロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(カルボキシメチル)スルホニル−6−(3−
(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリ
ジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−メトキシカルボニルエチル)スルホニル
−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジ
フルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−メトキシカルボニルプロピ−1−イル)
スルホニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−
3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(エトキシカルボニ
ルメチル)スルホニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フ
ェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−カルボキシ−3−アミノプロピ−1−イ
ル)スルホニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキ
シ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−カルボキシ−2−アミノエチル)スルホ
ニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5
−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−エトキシカルボニル−2−アミノエチル
)スルホニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ
−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−エトキシカルボニル−3−アミノプロピ
−1−イル)スルホニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)
フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン
、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−カルボキシ−3−アミノプロピ−1−イ
ル)スルホニル−6−(3
−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピ
リジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−カルボキシプロピ−1−イル)スルホニ
ル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−
ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1,2−ジカルボキシエチル)スルホニル−
6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフ
ルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−カルボキシエチル)スルホニル−6−(
3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロ
ピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−カルボキシエチル)スルホニル−6−(
3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロ
ピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1,1−ジフェニル−1−カルボキシメチル
)スルホニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ
−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]
ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1,1−ジメチル−2−カルボキシ−2−ア
ミノエチル)スルホニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)
フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン
、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−カルボキシ−2−アミノエチル)スルホ
ニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5
−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−エトキシカルボニル−2−アミノエチル
)スルホニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ
−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−アミノカルボニル−3−クロロフェニル
)スルホニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ
−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−ジメチルアミノカルボニル−3−クロロ
フェニル)スルホニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フ
ェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)
オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−アミノカルボニルフェニル)スルホニル
−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジ
フルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−ジメチルアミノカルボニルフェニル)ス
ルホニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3
,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−(2−カルボキシエチル)フェニル)ス
ルホニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3
,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−(2−エトキシカルボニルエチル)フェ
ニル)スルホニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノ
キシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−カルボキシフェニル)スルホニル−6−
(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオ
ロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−エトキシカルボニルフェニル)スルホニ
ル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−
ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(5−カルボキシピリジン−2−イル)スルホ
ニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5
−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(5−エトキシカルボニルピリジン−2−イル
)スルホニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ
−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−メチル−5−カルボキシイミダゾール−
2−イル)スルホニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フ
ェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−メチル−5−メトキシカルボニルイミダ
ゾール−2−イル)スルホニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−
イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズア
ミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(5−ヒドロキシ−6−カルボキシ−1,2,
4−トリアゾール−3−イル)スルホニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾ
リン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ
]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(5−ヒドロキシ−6−エトキシカルボニル−
1,2,4−トリアゾール−3−イル)スルホニル−6−(3−(1−メチル)
イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル
)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(5−カルボキシピリミジン−2−イル)スル
ホニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,
5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(5−エトキシカルボニルピリミジン−2−イ
ル)スルホニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキ
シ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−アミノ−5−カルボキシピリミジン−2
−イル)スルホニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェ
ノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オ
キシ]ベンズアミジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−アミノ−5−エトキシカルボニルピリミ
ジン−2−イル)スルホニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イ
ル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミ
ジン、
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−ヒドロキシ−5−カルボキシピリミジン
−2−イル)スルホニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)
フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン
および
4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−ヒドロキシ−5−エトキシカルボニルピ
リミジン−2−イル)スルホニル−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2
−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズ
アミジン。
例2
この例は、本発明の化合物またはその製薬学的に認容性の塩、例えば4−ヒド
ロキシ−3−[(4−(2−メトキシカルボニルフェニル)チオ−6−(3−(
1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジ
ン−2−イル)オキシ]ベンズアミジンを含有する経口投与のための代表的な製
薬学的組成物の製造を記載する。
A.成分 %wt/wt
本発明の化合物 20.0%
ラクトース 79.5%
ステアリン酸マグネシウム 0.5%
上記の成分を混合し、かつそれぞれ100mgを含有する硬質ゼラチンカプセ
ルに分配し、カプセル1個はほぼ全日用量である。
B.成分 %wt/wt
本発明の化合物 20.0%
ステアリン酸マグネシウム 0.9%
デンプン 8.6%
ラクトース 69.6%
PVP(ポリビニルピロリジン) 0.9%
ステアリン酸マグネシウム以外の上記の成分を合し、かつ造粒液として水を用
いて造粒した。次いで該調製物を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと混合し
、かつ適切な造粒機を用いて錠剤に形成した。
C.成分
本発明の化合物 0.1g
プロピレングリコール 20.0g
ポリエチレングリコール400 20.0g
ポリソルベート(Polysorbate)80 1.0g
水 q.s.100mL
本発明の化合物をプロピレングリコール、ポリエチレングリコール400およ
びポリソルベート80に溶解させる。次いで十分な量の水を撹拌しながら添加し
、溶液100mLを製造し、これを濾過し、かつ瓶詰めした。
D.成分 %wt/wt
本発明の化合物 20.0%
ピーナッツ油 78.0%
スパン(Span)60 2.0%
上記の成分を溶融し、混合し、かつ軟質カプセルに充填する。
E.成分 %wt/wt
本発明の化合物 1.0%
メチルまたはカルボキシメチルセルロース
2.0%
0.9%食塩水 q.s.100mL
本発明の化合物をセルロース/食塩水溶液に溶解させ、濾過し、かつ使用のた
めに瓶詰めした。
例3
この例は、本発明の化合物またはその製薬学的に認容性の塩、例えば4−ヒド
ロキシ−3−[(4−(2−メトキシカルボニルフェニル)チオ−6−(3−(
1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジ
ン−2−イル)オキシ]ベンズアミジンを含有する非経口投与のための代表的な
製薬学的組成物の製造を記載する。
成分
本発明の化合物 0.02g
プロピレングリコール 20.0g
ポリエチレングリコール400 20.0g
ポリソルベート80 1.0g
0.9%食塩溶液 q.s.100mL
本発明の化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400お
よびポリソルベート80に溶解させた。次いで十分な量の0.9%食塩水溶液を
撹拌しながら添加し、I.V.溶液100mLを製造し、これを0.2μmメン
ブランフィルターを通して濾過し、かつ無菌条件下で包装した。
例4
この例は、本発明の化合物またはその製薬学的に認容性の塩、例えば4−ヒド
ロキシ−3−[(4−(2−メトキシカルボニルフェニル)チオ−6−(3−(
1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジ
ン−2−イル)オキシ]ベンズアミジンを含有する坐剤形の代表的な製薬学的組
成物の製造を記載する。
成分 %wt/wt
本発明の化合物 1.0%
ポリエチレングリコール1000 74.5%
ポリエチレングリコール4000 24.5%
成分を一緒に溶融させ、かつ蒸気浴上で混合し、かつ型に流して全重量2.5
gを有する成形品にする。
例5
この例は、本発明の化合物またはその製薬学的に認容性の塩、例えば4−ヒド
ロキシ−3−[(4−(2−メトキシカルボニルフェニル)チオ−6−(3−(
1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジ
ン−2−イル)オキシ]ベンズアミジンを含有する吸入剤の代表的な製薬学的組
成物の製造を記載する。
成分 %wt/wt
マイクロ化した本発明の化合物 1.0%
マイクロ化したラクトース 99.0%
成分を粉砕し、混合し、かつ投与ポンプを備えた吸入器に包装する。
例6
この例は、本発明の化合物またはその製薬学的に認容性の塩、例えば4−ヒド
ロキシ−3−[(4−(2−メトキシカルボニルフェニル)チオ−6−(3−(
1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジ
ン−2−イル)オキシ]ベンズアミジンを含有する噴霧吸入形の代表的な製薬学
的組成物の製造を記載する。
成分 %wt/wt
本発明の化合物 0.005%
水 89.995%
エタノール 10.000%
本発明の化合物をエタノールに溶解させ、かつ水と
混合する。次いで該調製物を投与ポンプを備えたネブライザーに包装する。
例7
この例は、本発明の化合物またはその製薬学的に認容性の塩、例えば4−ヒド
ロキシ−3−[(4−(2−メトキシカルボニルフェニル)チオ−6−(3−(
1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジ
ン−2−イル)オキシ]ベンズアミジンを含有するエアロゾル形の代表的な製薬
学的組成物の製造を記載する。
成分 %wt/wt
本発明の化合物 0.10%
噴射剤11/12 98.90%
オレイン酸 1.00%
本発明の化合物をオレイン酸および噴射剤に分散させる。次いで生じる混合物
を、計量弁を備えたエアロゾル容器に注入する。
例8
(Xa因子およびトロンビンに関するインビトロアッセイ)
このアッセイは、Xa因子、トロンビンおよび組織プラスミノーゲンアクチベ
ータに対する本発明の化合物の活性を示すものである。活性は、酵素によるペプ
チドp−ニトロアニリドの初期分解速度として測定された。分解生成物であるp
−ニトロアニリンは、40
5nmで吸収し、かつ9920M-1cm-1の分子の吸光係数を有する。試薬および溶液:
ジメチルスルホキシド(DMSO)(ベーカー(Baker)分析グレード)。
アッセイ緩衝液:
50mMトリスHCl、150mMNaCl、2.5mMCaCl2および0
.1%ポリエチレングリコール6000、pH7.5。
酵素(エンザイム・リサーチ・ラボ(Enzyme Research Lab.)):
1.ヒトXa因子保存溶液:アッセイ緩衝液中0.281mg/mL、−80
℃で貯蔵(希釈標準溶液(2×):アッセイ緩衝液中106ng/mLまたは2
nM、使用前に製造)。
2.ヒトトロンビン保存溶液:−80℃で貯蔵(希釈標準溶液(2×):アッ
セイ緩衝液中1200ng/mLまたは40nM、使用前に製造)。
3.ヒト組織プラスミノーゲンアクチベータ(tpA)(2本鎖、シグマ)保
存溶液:1mg/mL、−80℃で貯蔵(希釈標準溶液(2×):アッセイ緩衝
液中1361ng/mL、使用前に製造)。
色素産生基体(Pharmacia Hepar Inc.):
1.S2222(FXaアッセイ)保存溶液:脱イオン水中6mM、4℃で貯
蔵(希釈標準溶液(4×)
:アッセイ緩衝液中656μM)。
2.S2302(トロンビンアッセイ)保存溶液:脱イオン水中10mM、4
℃で貯蔵(希釈標準溶液(4×):アッセイ緩衝液中1200μM)。
3.S2288(tPAアッセイ)保存溶液:脱イオン水中10mM、4℃で
貯蔵(希釈標準溶液(4×):アッセイ緩衝液中1484μM)。
標準阻害剤化合物保存溶液:
DMSO中5mM、−20℃で貯蔵。
試験化合物(本発明の化合物)保存溶液:
DMSO中10mM、−20℃で貯蔵。アッセイの手順:
アッセイは、96個のウェルを有する微量定量プレートにおいて全量200μ
lで実施した。アッセイの成分は、最終濃度が50mMトリスHCl、150m
M NaCl、2.5mM CaCl2、0.1%ポリエチレングリコール600
0、pH7.5であり、基準阻害剤または試験化合物の不在または存在下に、か
つ酵素および基質を以下の濃度にする:(1)1nMXa因子および164μM
S2222;(2)20nMトロンビンおよび300μM S2302;ならび
に(3)10nM tPAおよび371μM S2288。アッセイにおける基準
阻害剤化合物の濃度は、1:3希釈で5μM〜0.021μMにする。典型的に
、アッセイにおける試験化合物の濃度は、1:3希釈で
10μM〜0.041μMである。有効な試験化合物に関しては、Xa因子アッ
セイで使用される濃度は、更に100倍(100nM〜0.41nM)または1
000倍(10nM〜0.041nM)に希釈する。使用される全ての基質濃度
は、そのアッセイ条件下でのKm値に等しい。アッセイは周囲温度で実施する。
アッセイの第1段階は、DMSO中10mM試験化合物保存溶液(有効な試験
化合物に関しては、10mM保存溶液をXa因子アッセイのために更に0.1ま
たは0.01mMに希釈する)の調製であり、引き続き試験化合物希釈標準溶液
(4×)を、96個の深いウェルを有するプレートにおける10mM保存溶液の
連続的希釈によってバイオメク(biomek)1000(またはMultiprobe 204)を
使用して以下のように調製した:
(a) 40μM希釈標準溶液は、10mM保存溶液をアッセイ緩衝液によって
2段階(1:100および1:2.5)で1:250希釈することによって調製
する
(b) 更にその40μM溶液に5回の連続的希釈(1:3)を実施する(各濃
度に関して600μl)。合計で6回希釈した試験化合物溶液をアッセイで使用
した。
基準阻害剤化合物(5mM保存溶液)またはDMSO(対照)に、試験化合物
に関して前記に記載したよ
うに同様の希釈工程を実施した。
アッセイにおける次の段階においては、試験化合物希釈標準溶液50μL(4
×)(40μM〜0.164μM)をバイオメクまたはMP204を使用して全
く同一に微量定量プレートに分配した。これに酵素希釈標準溶液(2×)100
μLをバイオメクまたはMP204を使用して添加した。生成溶液を周囲温度で
10分間インキュベーションした。
この溶液に基質希釈標準溶液(4×)50μLをバイオメクまたはMP204
を使用して添加した。
酵素キネティックは、周囲温度下、サーモマックスプレート読み取り装置(TH
ERMOmax plate reader)において405nmで10秒間隔で5分間測定した。試験化合物のKi値の計算
酵素反応速度(enzyme rate)は、最初の2分間の読み取り値に対するmOD
/分で計算した。IC50値は、そのデータをEXCELスプレッドシートを使用
してlog−logit式(log-logit equation)(線形)またはモリソン式(
morrison equation)(非線形)に当てはめることによって決定した。次いでKi
値は、IC50を2で割ることによって得られた。慣例的に、3nM未満のKi(
Xa因子)値はモリソン式から計算した。
このアッセイにおける試験で、本発明の化合物はヒトのXa因子およびヒトト
ロンビンを阻害する選択的
能力を有することが証明された。
例9
(ヒトプロトロンビナーゼのインビトロアッセイ)
当該アッセイにより、本発明の化合物のプロトロンビナーゼを阻害する能力を
証明する。プロトロンビナーゼ(PTアーゼ)がプロトロンビンの活性化を触媒
することによって、断片1.2に加えて中間体をメイゾトロンビン(meizothrom
bin)を有するトロンビンが得られる。このアッセイはエンドポイントアッセイ
である。プロトロンビナーゼの活性は、トロンビンの検量線(mOD/分に対す
るnM)に対するトロンビン(反応生成物の1種)の活性または形成したトロン
ビンの量/時間によって測定した。本発明の化合物のIC50(PTアーゼ)の決
定のために、PTアーゼ活性をトロンビン活性(mOD/分)で表した。物質
:
酵素:
1.ヒトVa因子(Haematologic Technologies Inc.,Cat# HCVA-0110)希釈標
準溶液:50%グリセロール中1.0mg/mL、2mM CaCl2、20℃で
保管。
2.ヒトXa因子(Enzyme Res.Lab.cat# HFXa1011)希釈標準溶液:アッセイ
緩衝液(BSA不含)中0.281mg/mL、−80℃で保管。
3.ヒトプロトロンビン(FII)(Enzyme Res.Lab
.,Cat# HP1002)希釈標準溶液:FIIは、アッセイ緩衝液(BSA不含)で4
.85mg/mLに希釈した。−80℃で保管。
リン脂質(PCPS)ベシクル:
PCPSベシクル(80%PC、20%PS)を、バレンホルツ(Barenhol
z)他、Biochemistry(1977)、第16巻、第2806〜2810ページで報告された方法
の変法で製造した。
フォスファチジルセリン(アバンチ・ポラー・リピッズ社(Avanti Polar L
ipids,Inc.)、Cat# 840032):
クロロホルム中10mg/mL、脳から精製、窒素またはアルゴン下に
−20℃で保管フォスファチジルコリン(Avanti Polar Lipids,Inc.,Cat# 850
457):
クロロホルム中50mg/mL、合成16:0〜18:1パルミトイル
−オレイル、窒素またはアルゴン下に−20℃で保管。
スペクトロザイム−TH(アメリカン・ディアグノスティカ社(American Diagn
ostica Inc.)、Cat# 238L,50マイクロモル、室温で保管)希釈標準溶液:5
0マイクロモルを脱イオン水10ml中に溶解させる
BSA(シグマ・ケム社(Sigma Chem Co.)、Cat# A7888、フラクションV、R
IA等級))
アッセイ緩衝液:50mMトリスHCl、pH7.5、150mM NaCl、
2.5mM CaCl2、0.1%PEG6000(BDH)、0.05%BSA
(シグマFr.V,RIA等級)
1つのプレートアッセイのために、以下の希釈標準溶液を調製する:
1. プロトロンビナーゼ複合体:
(a)100μM PCPS:PCPS保存溶液(4.36mM)27.5μ
Lをアッセイ緩衝液で最終的に1200μLに希釈した。
(b)25nMヒトVa因子:Va保存溶液(1mg/mL)5.08μLを
アッセイ緩衝液で最終的に1200μLに希釈した。
(c)5pMヒトXa因子:Xa保存溶液(0.281mg/mL)をアッセ
イ緩衝液で1:1220000に希釈した。少なくとも1200μl調製した。
PCPS、VaおよびXaの順序で各成分の等量(1100μl)を混合
した。周囲温度で5〜10分間放置し、直ちに使用するかまたは氷中に保管した
(使用前に周囲温度に戻す)。
2. 6μMヒトプロトロンビン(FII):FII保存溶液(4.85mg/
mL)124μLをアッセイ緩衝液で最終的に1400μLに希釈した。
3. 20mM EDTA/アッセイ緩衝液:0.5MEDTA(pH8.5)
0.8mLにアッセイ緩衝液19.2mLを添加する。
4. 0.2mMスペクトロザイム−TH/EDTA緩衝液:SPTH保存溶液
(5mM)0.44mLに20mM EDTA/アッセイ緩衝液10.56mL
を添加する。
5. 試験化合物(本発明の化合物):10mM保存溶液(DMSO)から希釈
標準溶液(5×)を調製し、かつ一連の1:3希釈を実施する。化合物は6種類
の濃度で全く同一にアッセイを実施する。アッセイ条件および手順
:
プロトロンビナーゼ反応は、PTアーゼ(20μMPCPS、5nM hFVa
、および1pM hFXa)、1.2μMヒトII因子および種々の濃度の試験化
合物(5μM〜0.02μMまたはより低い濃度範囲)を含有する、最終的に5
0μLの混合物中で実施した。反応をPTアーゼの添加によって開始し、かつ室
温で6分間インキュベーションした。反応は、EDTA/緩衝液を最終的に10
mMまで添加して停止した。次いで、トロンビン(生成物)の活性を、基質とし
てスペクトロザイム−TH0.1mMの存在下に、サーモマックス微量プレート
読み取り装置において周囲温度で、405nmで5分間(10秒間隔で)測
定した。反応は96個のウェルを有する微量定量プレート中で実施した。
アッセイの第1段階においては、希釈した試験化合物(5×)または緩衝液1
0μLをプレートに全く同一に添加した。いで、プロトロンビン(hFII)(
5×)10μLを各ウェルに添加した。次に、PTアーゼ30μLを各ウェルに
添加し、約30秒間混合した。次いで、プレートを周囲温度で6分間インキュベ
ーションした。
次の段階で、20mM EDTA50μL(アッセイ緩衝液中)を各ウェルに添
加し反応を停止させた。次いで、生成溶液を約10秒間混合した。次いで、0.
2mMスペクトロザイム100μLを各ウェルに添加した。次いで、トロンビン
の反応速度を、モレキュラーデバイス(Molecular device)微量プレート読み取
り装置において405nmで10秒間隔で5分間測定した。計算
:
トロンビンの反応速度は、5分間の反応からのODの読み取り値を使用してm
OD/分で表した。IC50値はlog−logit曲線の適合プログラムで計算
した。
このアッセイで試験で、本発明の化合物のプロトロンビナーゼを阻害する能力
が証明された。
例10
(インビボアッセイ)
以下のアッセイは、該化合物が抗凝固薬として作用する能力を証明するもので
ある。
オスのラット(250〜330g)をペントバルビタールナトリウム(90m
g/kg)腹腔内)で麻酔をかけ、手術の準備をした。左頚動脈に、血圧測定な
らびに凝固変量(プロトロンビン時間(PT)および活性化部分トロンボプラス
チン時間(aPTT))を監視するための血液試料を採取するためにカニューレ
を挿入した。尾部の静脈に、試験化合物(すなわち本発明の化合物および基準化
合物)の投与およびトロンボプラスチンを注入するためにカニューレを挿入した
。腹部を正中線切開によって切開し、かつ腹部の大静脈を腎静脈に対し2〜3c
mの遠位で分離した。腹部大静脈の2〜3cmセグメント中の全ての静脈枝を結
紮した。全ての手術後に動物を安定させ、次いで実験を開始した。試験化合物を
静脈内ボーラスとして投与した(t=0)。3分後(t=3)、5分間のトロン
ボプラスチン注入を開始した。注入2分後(t=5)、腹部大静脈を近位端およ
び遠位端の両方で結紮した。該血管を原位置で60分間放置し、その後、それを
動物から摘出し、切開し、血栓を(存在するならば)慎重に除去し、かつ検量し
た。結果の統計分析を、ウィルコックソン−マッチドペア(Wilcoxin-matched-p
airs)符号付順位検定を使用して実施した。
本発明の化合物は、このアッセイによる試験で血液凝固を阻害する能力が証明
された。
一方、本発明は、その特定の実施態様に関して説明したが、数多の変更および
同等物の置換えを本発明の精神および範囲から逸脱することなく行えることは当
業者の当然とするところである。加えて、本発明の精神および範囲から逸脱する
ことなく多くの変更および同等物の置換を行ってもよい。更に、状況、物質、物
質組成、処理、処理工程または工程が本発明の目的の精神および範囲から逸脱す
ることなく、多くの変更を行ってもよい。全てのかかる変更は本明細書中に係属
する特許請求の範囲内であることを意味する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(GH,KE,LS,MW,S
D,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG
,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL,AM,AT
,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,CA,
CH,CN,CU,CZ,DE,DK,EE,ES,F
I,GB,GE,GH,HU,IL,IS,JP,KE
,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,
LT,LU,LV,MD,MG,MK,MN,MW,M
X,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD,SE
,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,TR,TT,
UA,UG,UZ,VN,YU,ZW
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.単一の立体異性体またはその混合物としての、以下の式: [式中、 Aは、−C(R8)=または−N=であり、 Z1およびZ2は、無関係に−O−、−N(R12)−、−OCH2−または−S (O)n(その際、nは0〜2である)であり、 R1およびR4は、それぞれ無関係に、水素、ハロ、 アルキル、ニトロ、−OR12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)R13、 −N(R12)R13、−N(R12)C(O)R12または−N(H)S(O)2R15 であり、 R2は、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)OR12、−C(NH)N( H)C(O)OR15、−C(NH)N(H)C(O)R12、−C(NH)N(H )S(O)2R15または−C(NH)N(H)C(O)N(H)R12であり、 R3は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ウレイド、グアニジ ノ、−OR12、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)OR12、−C(O) N(R12)R13、−R14−C(O)N(R12)R13、−CH(OH)C(O)N (R12)R13、−N(R12)R13、−R14−N(R12)R13、−C(O)OR12 、−R14−C(O)OR12、−N(R12)C(O)R12、(1,2)−テトラヒ ドロピリミジニル(場合によりアルキルにより置換されている)、(1,2)− イミダゾリル(場合によりアルキルにより置換されている)または(1,2)− イミダゾリニル(場合によりアルキルにより置換されている)であり、 R5およびR6は、無関係に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、 −N(R12)R13、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)R13、−C(O) N(R12)CH2C(O)N(R12)R13、−N(R1 2 )C(O)N(R12)R13、−N(R12)C(O)R13、−N(R12)S(O )2R15または−N(R12)C(O)N(R12)−CH2C(O)N(R12)R13 であり、 R7は、−S(O)n−(C(R9)(R10))m−R11(その際、nは0〜2で あり、かつmは1〜4である)または−S(O)n−(C(R12)(R13))p− R16(その際、nは0〜2であり、かつpは0〜4である)であり、ただしその 際、これらの基のいずれかの硫黄原子に結合している炭素原子は、もう1つのヘ テロ原子に結合することはできず、 R8は、水素、アルキルまたはハロであり、 それぞれのR9は、無関係に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ アルキル、ハロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−C( O)OR12、−R14−C(O)OR12、−C(O)N(R12)R13、−R14−C (O)N(R12)R13、−C(O)−R14−N(R12)R13、−R14−C(O) −R14−N(R12)R13、−C(O)R12、−R14−C(O)R12、−C(O) N(R12)N(R12)R13、−R14−C(O)N(R12)N(R12)R13、−C (R12)(OR12)−R14−N(R12)(R13)、−R14−C(R12)(OR12 )−R14−N(R12)R13、−C(R12)(OR12)C(O)OR12、−R14− C(R12)(OR12)C(O)OR12、−C(R12)(C (O)OR12)2、−R14−C(R12)(C(O)OR12)2、−C(R12)(N (R12)R13)C(O)OR12、−R14−C(R12)(N(R12)R13)C(O )OR12、−C(R12)(OR12)R13、−R14−C(R12)(OR12)R13、 −N(R12)R13、−R14−N(R12)R13、−N(R12)C(O)OR15、− R14−N(R12)C(O)OR15、−N(R12)C(O)R13、−R14−N(R12 )C(O)R13、−N(R12)C(NR12)R15、−R14−N(R12)C(N R12)R15、−N(R12)S(O)2R15、−R14−N(R12)S(O)2R15、 −N(R12)C(O)N(R12)R13、−R14−N(R12)C(O)N(R12) R13、−N(R12)C(NR12)N(R12)R13、−R14−N(R12)C(NR12 )N(R12)R13、−N(R12)C(NR12)N(R12)N(R12)R13、− R14−N(R12)C(NR12)N(R12)N(R12)R13、−N(R12)−R14 −C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12、−R14−N(R12)−R14− C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12、−N(R12)S(O)R13、− R14−N(R12)S(O)R13、−OR12、−R14−OR12、−O−N(R12) C(NR12)N(R12)R13、−R14−O−N(R12)C(NR12)N(R12) R13、−OS(O)2OR12、−R14−OS(O)2OR12、−P(O)(OR12 )R13、−R14−P(O)(OR12)R13、−OP(O)( OR12)2、−R14−OP(O)(OR12)2、−P(O)(OR12)2、−R14 −P(O)(OR12)2、−SR12、−R14−SR12、−C(SR12)(R12) C(O)OR12(その際、nは0〜2である)、−R14−C(SR12)(R12) C(O)OR12(その際、nは0〜2である)、−S(O)n−R14−C(O) OR12(その際、nは0〜2である)、−R14−S(O)n−R14−C(O)O R12(その際、nは0〜2である)、−S(O)n、−R14−N(R12)R13( その際、nは0〜2である)、−R14−S(O)n−R14−N(R12)R13(そ の際、nは0〜2である)、−S(O)n−R14−C(R12)(N(R12)R13 )C(O)OR12(その際、nは0〜2である)、−R14−S(O)n−R14− C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12(その際、nは0〜2である)、 −S(O)n−R14−N(R12)C(O)OR12(その際、nは0〜2である) 、−R14−S(O)n−R14−N(R12)C(O)OR12(その際、nは0〜2 である)、−S(O)n−R14−N(R12)C(O)R12(その際、nは0〜2 である)、−R14−S(O)n−R14−N(R12)C(O)R12(その際、nは 0〜2である)、−S−S−R14−C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12 、−R14−S−S−R14−C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12、− SC(O)N(R12)R13、−R14−SC(O)N(R12)R13、−SC(S) N (R12)R13、−R14−SC(S)N(R12)R13、−S(O)qR15(その際 、qは1または2である)、−R14−S(O)qR15(その際、qは1または2 である)、−R14−S(O)OR12、−R14−S(O)2OR12、−R14−S( O)2N(R12)R13、−R14−S(O)(NR12)R13であるか、 あるいはそれぞれのR9は、アリール(場合によりアルキル、ハロ、ハロアル キル、ハロアルコキシ、ニトロ、−OR12、−SR12、−S(O)qR15(その 際、qは1または2である)、−N(R12)R13、−C(O)OR12、−C(O )N(R12)R13、−S(O)2OR12および−OP(O)(OR12)2からなる 群から選択された1個以上の置換基により置換されている)であるか、 あるいはそれぞれのR9は、アラルキル(その際、アリール基は、場合により アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、−OR12、−SR12 、−S(O)qR15(その際、qは1または2である)、−N(R12)R13、− C(O)OR12、−C(O)N(R12)R13、−S(O)2OR12および−OP (O)(OR12)2からなる群から選択された1個以上の置換基により置換され ている)であるか、 あるいはそれぞれのR9は、アラルケニル(その際、アリール基は、場合によ りアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、−OR12、−SR12 、−S(O)qR15(その際、qは1または2である)、−N(R12)R13、− C(O)OR12、−C(O)N(R12)R13、−S(O)2OR12および−OP (O)(OR12)2からなる群から選択された1個以上の置換基により置換され ている)であるか、 あるいは、それぞれのR9は、ヘテロシクリル(場合によりアルキル、ハロ、 ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アラルキル、−OR12、−SR12、− S(O)qR15(その際、qは1または2である)、−C(O)OR12、−N( R12)R13、−C(O)N(R12)R13、−S(O)2OR12および−OP(O )(OR12)2からなる群から選択された1個以上の置換基により置換されてい る)であるか、 あるいはそれぞれのR9は、ヘテロシクリルアルキル(その際、ヘテロシクリ ル基は、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アラルキ ル、−OR12、−SR12、−S(O)qR15(その際、qは1または2である) 、−C(O)OR12、−N(R12)R13、−C(O)N(R12)R13、−S(O )2OR12および−OP(O)(OR12)2からなる群から選択された1個以上の 置換基により置換されている)であるか、 あるいはそれぞれのR9は、ヘテロシクリルアルケニル(その際、ヘテロシク リル基は、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アラル キ ル、−OR12、−SR12、−S(O)qR15(その際、qは1または2である) 、−C(O)OR12、−N(R12)R13、−C(O)N(R12)R13、−S(O )2OR12および−OP(O)(OR12)2からなる群から選択された1個以上の 置換基により置換されている)であるか、 あるいはそれぞれのR9は、アダマンチル(場合によりアルキル、ハロ、ハロ アルキル、ハロアルコキシ、−OR12、−SR12、−S(O)qR15(その際、 qは1または2である)、−C(O)OR12、−N(R12)R13、−C(O)N (R12)R13、−S(O)2OR12および−OP(O)(OR12)2からなる群か ら選択された1個以上の置換基により置換されている)であるか、 あるいはそれぞれのR9は、アダマンチルアルキル(その際、アダマンチル基 は、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−OR12、− SR12、−S(O)qR15(その際、qは1または2である)、−C(O)OR1 2 、−N(R12)R13、−C(O)N(R12)R13、−S(O)2OR12および− OP(O)(OR12)2からなる群から選択された1個以上の置換基により置換 されている)であり、 それぞれのR10は、無関係に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールま たはアラルキルであるか、 あるいはR9およびR10は一緒になって、部分的に、 または完全に飽和であるか、あるいは芳香族であってもよい3〜15個の炭素原 子を有する単環式、二環式または三環式炭素環式環系を形成し、その際、該炭素 原子は場合により酸化されていてもよく、かつその際、該炭素環式環系は場合に よりアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコ キシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−N(R12)R13、 −C(O)OR12または−C(O)N(R12)R13により置換されており、 R11は、−C(O)OR12または−C(O)N(R12)R13であり、 それぞれのR12およびR13は、無関係に水素、アルキル、アリール(場合によ りハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキ ルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、 アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカル ボニルにより置換されている)またはアラルキル(場合によりハロ、アルキル、 アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、 モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカル ボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによ り置換されている)であり、 R14は、アルキレンまたはアルキリデン鎖であり、 R15は、アルキル、アリール(場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アル コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている)または アラルキル(場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、 アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボ キシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニ ルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている)であり、かつ R16は、部分的に、または完全に飽和であるか、または芳香族であってもよい 3〜15個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式炭素環式環系であり 、その際、該炭素原子は場合により酸化されていてもよく、かつその際、該炭素 環式環系は、−(C(R12)(R13))p−R11(その際、pは0〜4であり、 かつR11は前記のものを表す)により置換されており、かつ場合によりアルキル 、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、 ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−N(R12)R13、−C(O)O R12または−C(O)N(R12)R13により置換されているか、 あるいはR16は、炭素および窒素、酸素および硫黄 原子から選択された1〜4個のヘテロ原子を有する3〜15個の環構成要素を有 する単環式、二環式または三環式複素環式環系であり、その際、炭素、窒素およ び硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、かつ窒素原子は場合により四級 化されていてもよく、かつその際、該複素環式環系は、部分的に、または完全に 飽和であるか、または芳香族であってもよく、かつ−(C(R12)(R13))p −R11(その際、pは0〜4であり、かつR11は前記のものを表す)により置換 されており、かつ場合によりアルキル、アリールアラルキル、アルコキシ、アリ ールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ 、−N(R12)R13、−C(O)OR12または−C(O)N(R12)R13により 置換されている]からなる群から選択された化合物またはこれらの製薬学的に認 容性の塩。 2.単一の立体異性体またはその混合物として、式(I):から選択される、請求項1に記載の化合物またはこれらの製薬学的に認容性の塩 。 3.式中で、 Aが、−N=であり、 Z1およびZ2が、無関係に、−O−、−OCH2−または−S(O)n(その際 、nは0〜2である)であり、 R1およびR4が、相互に無関係に、水素、ハロまたは−OR12であり、 R2が、−C(NH)NH2であり、−C(NH)N(H)S(O)2R15また は−C(NH)N(H)C(O)R12であり、 R3が、ウレイド、グアニジノ、−OR12、−C(NH)NH2、−C(O)N (R12)R13、−N(R12)R13、−N(R12)C(O)R12、(1,2)−テ トラヒドロピリミジニル(場合によりアルキルにより置換されている)、(1, 2)−イミダゾリル(場合によりアルキルにより置換されている)または(1, 2)−イミダゾリニル(場合によりアルキルにより置換されている)であり、 R5およびR6が、無関係に、水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり 、 R7が、−S(O)n−(C(R9)(R10))m−R11(その際、nは0〜2で あり、かつmは1〜4である)であり、 それぞれのR9が、無関係に、水素、アルキル、−C(O)OR12、−R14− C(O)OR12、−R14−C(O)N(R12)R13、−N(R12)R13または− R14−N(R12)R13であるか、 あるいはそれぞれのR9が、アリール(場合によりアルキル、ハロ、ハロアル キル、ハロアルコキシ、ニトロ、−OR12、−SR12、−N(R12)R13、−C (O)OR12、−C(O)N(R12)R13、−S(O)2OR12および−OP( O)(OR12)2からなる群から選択された1個以上の置換基により置換されて いる)であるか、 あるいはそれぞれのR9が、アラルキル(場合によりアルキル、ハロ、ハロア ルキル、ハロアルコキシ、トロ、−OR12、−SR12、−N(R12)R13、−C (O)OR12、−C(O)N(R12)R13、−S(O)2OR12および−OP( O)(OR12)2からなる群から選択された1個以上の置換基により置換されて いる)であり、 それぞれのR10が、無関係に、水素またはアルキルであり、 R11が、−C(O)OR12または−C(O)N(R12)R13であり、 それぞれのR12およびR13が、無関係に、水素、アルキル、アリール(場合に よりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアル キルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル 、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカ ルボニルにより置換されている)またはアラルキル( 場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、 アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコ キシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジア ルキルアミノカルボニルにより置換されている)であり、 R14が、アルキレンまたはアルキリデン鎖であり、 かつR15が、アルキル、アリール(場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、 アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、 ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキル アミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている)ま たはアラルキル(場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキ シ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カ ルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカル ボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている)である、請求 項2に記載の化合物。 4.式中で、 Aが、−N=であり、 Z1およびZ2が、それぞれ−O−であり、 R1が、水素または−OR12であり、 R2が、−C(NH)NH2であり、 R3が、(1,2)−テトラヒドロピリミジニル(場合によりアルキルにより 置換されている)、(1,2)−イミダゾリル(場合によりアルキルにより置換 されている)または(1,2)−イミダゾリニル(場合によりアルキルにより置 換されている)であり、 R4が、水素であり、 R5およびR6が、それぞれハロであり、 R7が、−S(O)n、−(C(R9)(R10))m−R11(その際、nは0〜2 であり、かつmは1〜4である)であり、 それぞれのR9が、無関係に、水素、アルキル、アリール、−C(O)OR12 、−R14−C(O)OR12、−R14−C(O)N(R12)R13、−N(R12)R13 または−R14−N(R12)R13であり、 それぞれのR10が、無関係に、水素またはアルキルであり、 R11が、−C(O)OR12または−C(O)N(R12)R13であり、 それぞれのR12およびR13が、無関係に、水素またはアルキルであり、 R14が、アルキレンまたはアルキリデン鎖であり、 かつR15が、アルキルまたはアリールである、請求項3に記載の化合物。 5.式中で、 Aが、−N=であり、 Z1およびZ2が、それぞれ−O−であり、 R1が、ヒドロキシであり、 R2が、−C(NH)NH2であり、 R3が、1−メチルイミダゾール−2−イルまたは1−メチルイミダゾいリン −2−イルであり、 R4が、水素であり、 R5およびR6が、それぞれフッ素であり、 R7が、−S(O)n−(C(R9)(R10))m−R11(その際、nは0であり 、かつmは1〜4である)であり、 それぞれのR9が、無関係に、水素、アルキル、アリール、−C(O)OR12 、−R14−C(O)OR12、−N(R12)R13または−R14−N(R12)R13で あり、 それぞれのR10が、無関係に水素またはアルキルであり、R11が−C(O)O R12または−C(O)N(R12)R13であり、 それぞれのR12およびR13が、無関係に、水素またはアルキルであり、 R14が、アルキレンまたはアルキリデン鎖であり、 かつR15が、アルキルまたはアリールである、請求項4に記載の化合物。 6.以下のもの: 4−ヒドロキシ−3−[(4−(メトキシカルボニルメチル)チオ−6−(3 −(1−メチル)イミダゾ リン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(カルボキシメチル)チオ−6−(3−(1− メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン− 2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−メトキシカルボニルエチル)チオ−6− (3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオ ロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−メトキシカルボニルプロピ−1−イル) チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5 −ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(エトキシカルボニルメチル)チオ−6−(3 −(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピ リジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−カルボキシ−3−アミノプロピ−1−イ ル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3 ,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−カルボキシ− 2−アミノエチル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル) フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン 、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−エトキシカルボニル−2−アミノエチル )チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3, 5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−エトキシカルボニル−3−アミノプロピ −1−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノ キシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−カルボキシ−3−アミノプロピ−1−イ ル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3 ,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(3−カルボキシプロピ−1−イル)チオ−6 −(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフル オロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(1,2−ジカルボキシエチル)チオ−6−( 3−(1−メチル)イミダ ゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキ シ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−カルボキシエチル)チオ−6−(3−( 1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジ ン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−カルボキシエチル)チオ−6−(3−( 1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジ ン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(1,1−ジフェニル−1−カルボキシメチル )チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3, 5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(1,1−ジメチル−2−カルボキシ−2−ア ミノエチル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノ キシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−カルボキシ−2−アミノエチル)チオ− 6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフ ルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジンおよび 4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−エトキシカルボニル−2−アミノエチル )チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3, 5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン からなる群から選択された、請求項5に記載の化合物。 7.請求項6に記載の化合物、つまり4−ヒドロキシ−3−[(4−(メトキ シカルボニルメチル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル )フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジ ン。 8.式中で、 Aが、−N=であり、 Z1およびZ2が、無関係に、−O−、−OCH2−または−S(O)n(その際 、nは0〜2である)であり、 R1およびR4が、相互に無関係に、水素、ハロ、アルキルまたは−OR12であ り、 R2が、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)C(O)R12または−C( NH)N(H)S(O)2R15であり、 R3が、ウレイド、グアニジノ、−OR12、−C(NH)NH2、−C(O)N (R12)R13、−N(R12)R13、(1,2)−テトラヒドロピリミジニル(場 合によりアルキルにより置換されている)、(1,2)−イミダゾリル(場合に よりアルキルにより置換されている)または(1,2)−イミダゾリニル(場合 によりアルキルにより置換されている)であり、 R5およびR6が、無関係に、水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり 、 R7が、−S(O)n−(C(R12)(R13))p−R16(その際、nは0〜2 であり、かつpは0〜4である)であり、 R11が、−C(O)OR12または−C(O)N(R12)R13であり、 それぞれのR12およびR13が、無関係に水素、アルキル、アリール(場合によ りハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキ ルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、 アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカル ボニルにより置換されている)またはアラルキル(場合によりハロ、アルキル、 アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、 モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカル ボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによ り置換されている)であり、R15が、アルキル、アリール(場合によりハロ、ア ルキル、ヒドロキシ、アル コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている)または アラルキル(場合によりハロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、 アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボ キシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニ ルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換されている)であり、 R16が、部分的に、または完全に飽和であるか、または芳香族であってもよい 3〜15個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式の炭素環式環系であ り、その際、該炭素原子は場合により酸化されていてもよく、かつその際、該炭 素環式環系は、−(C(R12)(R13))p−R11(その際、pは0〜4であり 、かつR11は前記のものを表す)により置換されており、かつ場合によりアルキ ル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ 、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−N(R12)R13、−C(O) OR12または−C(O)N(R12)R13により置換されている、請求項2に記載 の化合物。 9.式中で、 Aが、−N=であり、 Z1およびZ2が、どちらも−O−であり、 R1が、水素または−OR12であり、 R2が、−C(NH)NH2であり、 R3が、(1,2)−テトラヒドロピリミジニル(場合によりアルキルにより 置換されている)、(1,2)−イミダゾリル(場合によりアルキルにより置換 されている)または(1,2)−イミダゾリニル(場合によりアルキルにより置 換されている)であり、 R4が、水素であり、 R5およびR6が、それぞれハロであり、 R7が、−S(O)n−(C(R12)(R13))p−R16(その際、nは0〜2 であり、かつpは0である)であり、 R11が、−C(O)OR12または−C(O)N(R12)R13であり、 それぞれのR12およびR13が、無関係に、水素、アルキルまたはアラルキルで あり、 R16が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチルおよびフェニルから なる群から選択された炭素環式環系であり、その際、該環系は、−(C(R12) (R13))p−R11(その際、pは0〜2であり、かつR11は前記のものを表す )により置換されており、かつ場合によりハロまたは−C(O)N(R12)R13 により置換されている、請求項8に記載の化合物。 10.式中で、 R1が、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、 R3が、1−メチルイミダゾリン−2−イルであり、 かつR5およびR6が、どちらもフッ素である、請求項9に記載の化合物。 11.以下のもの: 4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−メトキシカルボニルフェニル)チオ−6 −(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフル オロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−カルボキシフェニル)チオ−6−(3− (1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリ ジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−アミノカルボニル−3−クロロフェニル )チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3, 5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−ジメチルアミノカルボニル−3−クロロ フェニル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキ シ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−アミノカルボニルフェニル)チオ−6− (3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオ ロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(2−ジメチルアミノカルボニルフェニル)チ オ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5− ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−(2−カルボキシエチル)フェニル)チ オ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5− ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−(2−エトキシカルボニルエチル)フェ ニル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ− 3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−カルボキシフェニル)チオ−6−(3− (1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリ ジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジンおよび 4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−エトキシカルボニルフェニル)チオ−6 −(3−(1−メチル)イ ミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル) オキシ]ベンズアミジン からなる群から選択された、請求項10に記載の化合物。 12.請求項11に記載の化合物、つまり4−ヒドロキシ−3−[(4−(2 −メトキシカルボニルフェニル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン −2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベ ンズアミジン。 13.式中で、 Aが、−N=であり、 Z1およびZ2が、それぞれ−O−、−Sまたは−OCH2であり、 R1およびR4が、無関係に、水素、ハロ、アルキルまたは−OR12であり、 R2が、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)C(O)R12または−C( NH)N(H)S(O)2R15であり、 R3が、ウレイド、グアニジノ、−OR12、−C(NH)NH2、−C(O)N (R12)R13、−N(R12)R13、(1,2)−テトラヒドロピリミジニル(場 合によりアルキルにより置換されている)、(1,2)−イミダゾリル(場合に よりアルキルにより置換されている)または(1,2)−イミダゾリニル(場合 によりアルキルにより置換されている)であり、 R5およびR6が、無関係に、水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり 、 R7が、−S(O)n−(C(R12)(R13))p−R16(その際、nは0〜2 であり、かつpは0〜4である)であり、 R11が、−C(O)OR12または−C(O)N(R12)R13であり、 それぞれのR12およびR13が、無関係に、水素、アルキル、アリール(場合に よりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアル キルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル 、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカ ルボニルにより置換されている)またはアラルキル(場合によりハロ、アルキル 、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ 、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカ ルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルに より置換されている)であり、 R15が、アルキル、アリール(場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アル コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミ ノカルボニルまたはジアル キルアミノカルボニルにより置換されている)またはアラルキル(場合によりハ ロ、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジア ルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニ ル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノ カルボニルにより置換されている)であり、 かつR16が、炭素ならびに窒素、酸素および硫黄原子から選択された1〜4個 のヘテロ原子を有する3〜15個の環構成要素を有する単環式、二環式または三 環式の複素環式環系であり、その際、炭素、窒素および硫黄原子は場合により酸 化されていてもよく、かつその際該複素環式環系は、部分的に、または完全に飽 和であるか、または芳香族であってもよく、かつ−(C(R12)(R13))p− R11(その際、pは0〜4であり、かつR11は前記のものを表す)により置換さ れており、かつ場合によりアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリ ールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ 、−N(R12)R13、−C(O)OR12または−C(O)N(R12)R13により 置換されている、請求項2に記載の化合物。 14.式中で、 Aが、−N=であり、 Z1およびZ2が、それぞれ−Oであり、 R1が、水素または−OR12であり、 R2が、−C(NH)NH2であり、 R3が、(1,2)−テトラヒドロピリミジニル(場合によりアルキルにより 置換されている)、(1,2)−イミダゾリル(場合によりアルキルにより置換 されている)または(1,2)−イミダゾリニル(場合によりアルキルにより置 換されている)であり、 R5およびR6が、それぞれハロであり、 R7が、−S(O)n−(C(R12)(R13))p−R16(その際、nは0〜2 であり、かつpは0〜4である)であり、R11が、−C(O)OR12または−C (O)N(R12)R13であり、 それぞれのR12およびR13が、無関係に、水素、アルキルまたはアラルキルで あり、 R16が、ピリジニル、イミダゾリル、トリアジニル、テトラゾリルおよびピリ ミジニルからなる群から選択された複素環式環系であり、その際、該複素環式環 系は、場合によりヒドロキシ、−N(R12)R13または−C(O)OR12により 置換されている、請求項13に記載の化合物。 15.、式中で、 R1が、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、 R3が、1−メチルイミダゾリン−2−イルであり、 かつR5およびR6が、どちらもフッ素である、請求 項14に記載の化合物。 16.以下のもの: 4−ヒドロキシ−3−[(4−(5−カルボキシピリジン−2−イル)チオ− 6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフ ルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(5−エトキシカルボニルピリジン−2−イル )チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3, 5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−メチル−5−カルボキシイミダゾール− 2−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキ シ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(1−メチル−5−メトキシカルボニルイミダ ゾール−2−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル) フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン 、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(5−ヒドロキシ−6−カルボキシ−1,2, 4−トリアゾール−3−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン− 2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベン ズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(5−ヒドロキシ−6−エトキシカルボニル− 1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダ ゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキ シ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(5−カルボキシピリミジン−2−イル)チオ −6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3,5−ジ フルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(5−エトキシカルボニルピリミジン−2−イ ル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ−3 ,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−アミノ−5−カルボキシピリミジン−2 −イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノキシ −3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−アミノ−5−エトキシカルボニルピリミ ジン−2−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フ ェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジン、 4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−ヒドロキシ−5−カルボキシピリミジン −2−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル)フェノ キシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジンおよび 4−ヒドロキシ−3−[(4−(4−ヒドロキシ−5−エトキシカルボニルピ リミジン−2−イル)チオ−6−(3−(1−メチル)イミダゾリン−2−イル )フェノキシ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)オキシ]ベンズアミジ ン からなる群から選択された、請求項15に記載の化合物。 17.トロンビンの活性により特徴付けられる疾患状態を有するヒトの治療に おいて有用な製薬学的組成物において、該組成物が、単一の立体異性体またはそ の混合物として、以下の式:[式中、 Aは、−C(R8)=または−N=であり、 Z1およびZ2は、無関係に、−O−、−N(R12)−、−OCH2−または− S(O)n(その際、nは0〜2である)であり、 R1およびR4は、それぞれ無関係に、水素、ハロ、アルキル、ニトロ、−OR12 、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)R13、−N(R12)R13、−N( R12)C(O)R12または−N(H)S(O)2R15であり、 R2は、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)OR12、−C(NH)N( H)C(O)OR15、−C(NH)N(H)C(O)R12、−C(NH)N(H )S(O)2R15または−C(NH)N(H)C(O)N(H)R12であり、 R3は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ウレイド、グアニジ ノ、−OR12、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)OR12、−C(O) N(R12)R13、−R14−C(O)N(R12)R13、−CH(OH)C(O)N (R12)R13、−N(R12)R13、−R14−N(R12)R13、−C(O)OR12 、−R14−C(O)OR12、−N(R12)C(O)R12、(1,2)−テトラヒ ドロピリミジニル(場合によりアルキルにより置換されている)、(1,2)− イミダゾリル(場合によりアルキルにより置換されている)または(1,2)− イミダゾリニル(場合によりアルキルにより置換されている)であり、 R5およびR6は、無関係に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、 −N(R12)R13、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)R13、−C(O) N(R12)CH2C(O)N(R12)R13、−N(R12)C(O)N(R12)R1 3 、−N(R12)C(O)R13、−N(R12)S(O)2R15または−N(R12) C(O)N(R12)−CH2C(O)N(R12)R13であり、 R7は、−S(O)n−(C(R9)(R10))m−R11(その際、nは0〜2で あり、かつmは1〜4である)または−S(O)n−(C(R12)(R13))p− R16(その際、nは0〜2であり、かつpは0〜4である)であり、ただしその 際、これらの基のいずれかの硫黄原子に結合している炭素原子は、もう1つのヘ テロ原子に結合することはできず、 R8は、水素、アルキルまたはハロであり、 それぞれのR9は、無関係に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ アルキル、ハロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−C( O)OR12、−R14−C(O)OR12、−C(O)N(R12)R13、−R14−C (O)N(R12)R13、−C(O)−R14−N(R12)R13、−R14−C(O) −R14−N(R12)R13、−C(O)R12、−R14−C(O)R12、−C(O) N(R12)N(R12)R13、−R14−C(O)N(R12)N(R12)R13、−C (R12)(OR12)−R14−N(R12)(R13)、−R14−C(R12)(OR12 )−R14−N(R12)R13、C(R12)(OR12)C(O)OR12、−R14−C (R12)(OR12)C(O)OR12、−C(R12)(C(O)OR12)2、−R1 4 −C(R12)(C(O)OR12)2、−C(R12)(N(R12)R13)C(O) OR12、−R14−C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12、−C(R12) (OR12)R13、−R14−C( R12)(OR12)R13、−N(R12)R13、−R14−N(R12)R13、−N(R12 )C(O)OR15、−R14−N(R12)C(O)OR15、−N(R12)C(O )R13、−R14−N(R12)C(O)R13、−N(R12)C(NR12)R15、− R14−N(R12)C(NR12)R15、−N(R12)S(O)2R15、−R14−N (R12)S(O)2R15、−N(R12)C(O)N(R12)R13、−R14−N( R12)C(O)N(R12)R13、−N(R12)C(NR12)N(R12)R13、− R14−N(R12)C(NR12)N(R12)R13、−N(R12)C(NR12)N( R12)N(R12)R13、−R14−N(R12)C(NR12)N(R12)N(R12) R13、−N(R12)−R14−C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12、− R14−N(R12)−R14−C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12、−N (R12)S(O)R13、−R14−N(R12)S(O)R13、−OR12、−R14− OR12、−O−N(R12)C(NR12)N(R12)R13、−R14−O−N(R12 )C(NR12)N(R12)R13、−OS(O)2OR12、−R14−OS(O)2O R12、−P(O)(OR12)R13、−R14−P(O)(OR12)R13、−OP( O)(OR12)2、−R14−OP(O)(OR12)2、−P(O)(OR12)2、 −R14−P(O)(OR12)2、−SR12、−R14−SR12、−C(SR12)( R12)C(O)OR12(その際、nは0〜2である)、−R14 −C(SR12)](R12)C(O)OR12(その際、nは0〜2である)、−S (O)n−R14−C(O)OR12(その際、nは0〜2である)、−R14−S( O)n−R14−C(O)OR12(その際、nは0〜2である)、−S(O)n−R14 −N(R12)R13(その際、nは0〜2である)、−R14−S(O)n−R14 −N(R12)R13(その際、nは0〜2である)、−S(O)n−R14−C(R1 2 )(N(R12)R13)C(O)OR12(その際、nは0〜2である)、−R14 −S(O)n−R14−C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12(その際、 nは0〜2である)、−S(O)n−R14−N(R12)C(O)OR12(その際 、nは0〜2である)、−R14−S(O)n−R14−N(R12)C(O)OR12 (その際、nは0〜2である)、−S(O)n−R14−N(R12)C(O)R12 (その際、nは0〜2である)、−R14−S(O)n−R14−N(R12)C(O )R12(その際、nは0〜2である)、−S−S−R14−C(R12)(N(R12 )R13)C(O)OR12、−R14−S−S−R14−C(R12)(N(R12)R13 )C(O)OR12、−SC(O)N(R12)R13、−R14−SC(O)N(R12 )R13、−SC(S)N(R12)R13、−R14−SC(S)N(R12)R13、− S(O)qR15(その際、qは1または2である)、−R14−S(O)qR15(そ の際、qは1または2である)、−R14−S(O)OR12、−R14−S(O)2 OR12、−R14−S(O)2N(R12)R13、−R14−S(O)(NR12)R13 であるか、 あるいはそれぞれのR9は、アリール(場合によりアルキル、ハロ、ハロアル キル、ハロアルコキシ、ニトロ、−OR12、−SR12、−S(O)qR15(その 際、qは1または2である)、−N(R12)R13、−C(O)OR12、−C(O )N(R12)R13、−S(O)2OR12および−OP(O)(OR12)2からなる 群から選択された1個以上の置換基により置換されている)であるか、 あるいはそれぞれのR9は、アラルキル(その際、アリール基は、場合により アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、−OR12、−SR12 、−S(O)qR15(その際、qは1または2である)、−N(R12)R13、− C(O)OR12、−C(O)N(R12)R13、−S(O)2OR12および−OP (O)(OR12)2からなる群から選択された1個以上の置換基により置換されて いる)であるか、 あるいはそれぞれのR9は、アラルケニル(その際、アリール基は、場合によ りアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、−OR12、−SR12 、−S(O)qR15(その際、qは1または2である)、−N(R12)R13、 −C(O)OR12、−C(O)N(R12)R13、−S(O)2OR12および−O P(O)(OR12)2からなる群から選択された1個以上の置 換基により置換されている)であるか、 あるいは、それぞれのR9は、ヘテロシクリル(場合によりアルキル、ハロ、 ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アラルキル、−OR12、−SR12、− S(O)qR15(その際、qは1または2である)、−C(O)OR12、−N( R12)R13、−C(O)N(R12)R13、−S(O)2OR12および−OP(O )(OR12)2からなる群から選択された1個以上の置換基により置換されてい る)であるか、 あるいはそれぞれのR9は、ヘテロシクリルアルキル(その際、ヘテロシクリ ル基は、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アラルキ ル、−OR12、−SR12、−S(O)qR15(その際、qは1または2である) 、−C(O)OR12、−N(R12)R13、−C(O)N(R12)R13)、−S( O)2OR12および−OP(O)(OR12)2からなる群から選択された1個以上 の置換基により置換されている)であるか、 あるいはそれぞれのR9は、ヘテロシクリルアルケニル(その際、ヘテロシク リル基は、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アラル キル、−OR12、−SR12、−S(O)qR15(その際、qは1または2である )、−C(O)OR12、−N(R12)R13、−C(O)N(R12)R13、−S( O)2OR12および−OP(O)(OR12)2からなる群から 選択された1個以上の置換基により置換されている)であるか、 あるいはそれぞれのR9は、アダマンチル(場合によりアルキル、ハロ、ハロ アルキル、ハロアルコキシ、−OR12、−SR12、−S(O)qR15(その際、 qは1または2である)、−C(O)OR12、−N(R12)R13、−C(O)N (R12)R13、−S(O)2OR12および−OP(O)(OR12)2からなる群か ら選択された1個以上の置換基により置換されている)であるか、 あるいはそれぞれのR9は、アダマンチルアルキル(その際、アダマンチル基 は、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−OR12、− SR12、−S(O)qR15(その際、qは1または2である)、−C(O)OR1 2 、−N(R12)R13、−C(O)N(R12)R13、−S(O)2OR12および− OP(O)(OR12)2からなる群から選択された1個以上の置換基により置換 されている)であり、 それぞれのR10は、無関係に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールま たはアラルキルであるか、 あるいはR9およびR10は一緒になって、部分的に、または完全に飽和である か、あるいは芳香族であってもよい3〜15個の炭素原子を有する単環式、二環 式または三環式炭素環式環系を形成し、その際、該炭素原子は場合により酸化さ れていてもよく、かつその際 、該炭素環式環系は場合によりアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、 アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロ キシ、−N(R12)R13、−C(O)OR12または−C(O)N(R12)R13に より置換されており、 R11は、−C(O)OR12または−C(O)N(R12)R13であり、 それぞれのR12およびR13は、無関係に水素、アルキル、アリール(場合によ りハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキ ルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、 アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカル ボニルにより置換されている)またはアラルキル(場合によりハロ、アルキル、 アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、 モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカル ボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによ り置換されている)であり、 R14は、アルキレンまたはアルキリデン鎖であり、 R15は、アルキル、アリール(場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アル コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカル ボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによ り置換されている)またはアラルキル(場合によりハロ、アルキル、アリール、 ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキ ルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モ ノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換され ている)であり、かつ R16は、部分的に、または完全に飽和であるか、または芳香族であってもよい 3〜15個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式炭素環式環系であり 、その際、該炭素原子は場合により酸化されていてもよく、かつその際、該炭素 環式環系は、−(C(R12)(R13))p−R11(その際、pは0〜4であり、 かつR11は前記のものを表す)により置換されており、かつ場合によりアルキル 、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、 ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−N(R12)R13、−C(O)O R12または−C(O)N(R12)R13により置換されているか、 あるいはR16は、炭素原子および窒素、酸素および硫黄原子から選択された1 〜4個のヘテロ原子を有する3〜15個の環構成要素を有する単環式、二環式ま たは三環式複素環式環系であり、その際、炭素、窒素および硫黄原子は場合によ り酸化されていてもよく、 かつ窒素原子は場合により四級化されていてもよく、かつその際、該複素環式環 系は、部分的に、または完全に飽和であるか、または芳香族であってもよく、か つ−(C(R12)(R13))p−R11(その際、pは0〜4であり、かつR11は 前記のものを表す)により置換されており、かつ場合によりアルキル、アリール アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル 、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−N(R12)R13、−C(O)OR12または− C(O)N(R12)R13により置換されている]からなる群から選択された化合 物またはこれらの製薬学的に認容性の塩の治療的に有効な量を含有することを特 徴とする、製薬学的組成物。 18.トロンビンの活性により特徴付けられる疾患状態を有するヒトの治療方 法において、該方法は、これを必要としているヒトに、単一の立体異性体または その混合物として、以下の式:[式中、 Aは、−C(R8)=または−N=であり、 Z1およびZ2は、無関係に、−O−、−N(R12)−、−OCH2−または− S(O)n(その際、nは0〜2である)であり、 R1およびR4は、それぞれ無関係に、水素、ハロ、アルキル、ニトロ、−OR12 、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)R13、−N(R12)R13、−N( R12)C(O)R12または−N(H)S(O)2R15であり、 R2は、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)OR12、−C(NH)N( H)C(O)OR15、−C(NH)N(H)C(O)R12、−C(NH)N(H )S(O)2R15または−C(NH)N(H)C(O)N(H)R12であり、 R3は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、ウレイド、グアニジ ノ、−OR12、−C(NH)NH2、−C(NH)N(H)OR12、−C(O) N(R12)R13、−R14−C(O)N(R12)R13、−CH(OH)C(O)N (R12)R13、−N(R12)R13、−R14−N(R12)R13、−C(O)OR12 、−R14−C(O)OR12、−N(R12)C(O)R12、(1,2)−テトラヒ ドロピリミジニル(場合によりアルキルにより置換されている)、(1,2)− イミダゾリル(場合によりアルキルにより置換されている)または(1,2)− イミダゾリニル(場合によりアルキルにより置換されている)であり、 R5およびR6は、無関係に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、 −N(R12)R13、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)R13、−C(O) N(R12)CH2C(O)N(R12)R13、−N(R12)C(O)N(R12)R1 3 、−N(R12)C(O)R13、−N(R12)S(O)2R15または−N(R12) C(O)N(R12)−CH2C(O)N(R12)R13であり、 R7は、−S(O)n−(C(R9)(R10))m−R11(その際、nは0〜2で あり、かつmは1〜4である)または−S(O)n−(C(R12)(R13))p− R16(その際、nは0〜2であり、かつpは0〜4である)であり、ただしその 際、これらの基のいずれかの硫黄原子に結合している炭素原子は、もう1つのヘ テロ原子に結合することはできず、 R8は、水素、アルキルまたはハロであり、 それぞれのR9は、無関係に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ アルキル、ハロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−C( O)OR12、−R14−C(O)OR12、−C(O)N(R12)R13、−R14−C (O)N(R12)R13、−C(O)−R14−N(R12)R13、−R14−C(O) −R14−N(R12)R13、−C(O)R12、−R14−C(O)R12、−C(O) N(R12)N(R12)R13、−R14−C(O)N(R12)N(R12)R13、−C (R12)(OR12)−R14−N(R12)(R13)、−R14−C(R12)(OR12 )−R14−N(R12)R13、−C(R12)(OR12)C(O)OR12、−R14− C(R12)(OR12)C(O)OR12、−C(R12)(C(O)OR12)2、− R14−C(R12)(C(O)OR12)2、−C(R12)(N(R12)R13)C( O)OR12、−R14−C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12、−C(R12 )(OR12)R13、−R14−C( R12)(OR12)R13、−N(R12)R13、−R14−N(R12)R13、−N(R12 )C(O)OR15、−R14−N(R12)C(O)OR15、−N(R12)C(O )R13、−R14−N(R12)C(O)R13、−N(R12)C(NR12)R15、− R14−N(R12)C(NR12)R15、−N(R12)S(O)2R15、−R14−N (R12)S(O)2R15、−N(R12)C(O)N(R12)R13、−R14−N( R12)C(O)N(R12)R13、−N(R12)C(NR12)N(R12)R13、− R14−N(R12)C(NR12)N(R12)R13、−N(R12)C(NR12)N( R12)N(R12)R13、−R14−N(R12)C(NR12)N(R12)N(R12) R13、−N(R12)−R14−C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12、− R14−N(R12)−R14−C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12、−N (R12)S(O)R13、−R14−N(R12)S(O)R13、−OR12、−R14− OR12、−O−N(R12)C(NR12)N(R12)R13、−R14−O−N(R12 )C(NR12)N(R12)R13、−OS(O)2OR12、−R14−OS(O)2O R12、−P(O)(OR12)R13、−R14−P(O)(OR12)R13、−OP( O)(OR12)2、−R14−OP(O)(OR12)2、−P(O)(OR12)2、 −R14−P(O)(OR12)2、−SR12、−R14−SR12、−C(SR12)( R12)C(O)OR12(その際、nは0〜2である)、−R14 −C(SR12)(R12)C(O)OR12(その際、nは0〜2である)、−S( O)n−R14−C(O)OR12(その際、nは0〜2である)、−R14−S(O )n−R14−C(O)OR12(その際、nは0〜2である)、−S(O)n−R14 −N(R12)R13(その際、nは0〜2である)、−R14−S(O)n−R14− N(R12)R13(その際、nは0〜2である)、−S(O)n−R14−C(R12 )(N(R12)R13)C(O)OR12(その際、nは0〜2である)、−R14− S(O)n−R14−C(R12)(N(R12)R13)C(O)OR12(その際、n は0〜2である)、−S(O)n−R14−N(R12)C(O)OR12(その際、 nは0〜2である)、−R14−S(O)n−R14−N(R12)C(O)OR12( その際、nは0〜2である)、−S(O)n−R14−N(R12)C(O)R12( その際、nは0〜2である)、−R14−S(O)n−R14−N(R12)C(O) R12(その際、nは0〜2である)、−S−S−R14−C(R12)(N(R12) R13)C(O)OR12、−R14−S−S−R14−C(R12)(N(R12)R13) C(O)OR12、−SC(O)N(R12)R13、−R14−SC(O)N(R12) R13、−SC(S)N(R12)R13、−R14−SC(S)N(R12)R13、−S (O)qR15(その際、qは1または2である)、−R14−S(O)qR15(その 際、qは1または2である)、−R14−S(O)OR12、−R14−S(O)2 OR12、−R14−S(O)2N(R12)R13、−R14−S(O)(NR12)R13 であるか、 あるいはそれぞれのR9は、アリール(場合によりアルキル、ハロ、ハロアル キル、ハロアルコキシ、ニトロ、−OR12、−SR12、−S(O)qR15(その 際、qは1または2である)、−N(R12)R13、−C(O)OR12、−C(O )N(R12)R13、−S(O)2OR12および−OP(O)(OR12)2からなる 群から選択された1個以上の置換基により置換されている)であるか、 あるいはそれぞれのR9は、アラルキル(その際、アリール基は、場合により アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、−OR12、−SR12 、−S(O)qR15(その際、qは1または2である)、−N(R12)R13、− C(O)OR12、−C(O)N(R12)R13、−S(O)2OR12および−OP (O)(OR12)2からなる群から選択された1個以上の置換基により置換され ている)であるか、 あるいはそれぞれのR9は、アラルケニル(その際、アリール基は、場合によ りアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、−OR12、−SR12 、−S(O)qR15(その際、qは1または2である)、−N(R12)R13、 −C(O)OR12、−C(O)N(R12)R13、−S(O)2OR12および−O P(O)(OR12)2からなる群から選択された1個以上の置 換基により置換されている)であるか、 あるいは、それぞれのR9は、ヘテロシクリル(場合によりアルキル、ハロ、 ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アラルキル、−OR12、−SR12、− S(O)qR15(その際、qは1または2である)、−C(O)OR12、−N( R12)R13、−C(O)N(R12)R13、−S(O)2OR12および−OP(O )(OR12)2からなる群から選択された1個以上の置換基により置換されてい る)であるか、 あるいはそれぞれのR9は、ヘテロシクリルアルキル(その際、ヘテロシクリ ル基は、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アラルキ ル、−OR12、−SR12、−S(O)qR15(その際、qは1または2である) 、−C(O)OR12、−N(R12)R13、−C(O)N(R12)R13、−S(O )2OR12および−OP(O)(OR12)2からなる群から選択された1個以上の 置換基により置換されている)であるか、 あるいはそれぞれのR9は、ヘテロシクリルアルケニル(その際、ヘテロシク リル基は、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アラル キル、−OR12、−SR12、−S(O)qR15(その際、qは1または2である )、−C(O)OR12、−N(R12)R13、−C(O)N(R12)R13、−S( O)2OR12および−OP(O)(OR12)2からなる群から 選択された1個以上の置換基により置換されている)であるか、 あるいはそれぞれのR9は、アダマンチル(場合によりアルキル、ハロ、ハロ アルキル、ハロアルコキシ、−OR12、−SR12、−S(O)qR15(その際、 qは1または2である)、−C(O)OR12、−N(R12)R13、−C(O)N (R12)R13、−S(O)2OR12および−OP(O)(OR12)2からなる群か ら選択された1個以上の置換基により置換されている)であるか、 あるいはそれぞれのR9は、アダマンチルアルキル(その際、アダマンチル基 は、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−OR12、− SR12、−S(O)qR15(その際、qは1または2である)、−C(O)OR1 2 、−N(R12)R13、−C(O)N(R12)R13、−S(O)2OR12および− OP(O)(OR12)2からなる群から選択された1個以上の置換基により置換 されている)であり、 それぞれのR10は、無関係に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールま たはアラルキルであるか、 あるいはR9およびR10は一緒になって、部分的に、または完全に飽和である か、あるいは芳香族であってもよい3〜15個の炭素原子を有する単環式、二環 式または三環式炭素環式環系を形成し、その際、該炭素原子は場合により酸化さ れていてもよく、かつその際 、該炭素環式環系は場合によりアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、 アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロ キシ、−N(R12)R13、−C(O)OR12または−C(O)N(R12)R13に より置換されており、 R11は、−C(O)OR12または−C(O)N(R12)R13であり、 それぞれのR12およびR13は、無関係に、水素、アルキル、アリール(場合に よりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアル キルアミノ、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル 、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカ ルボニルにより置換されている)またはアラルキル(場合によりハロ、アルキル 、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ 、モノアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカ ルボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルに より置換されている)であり、 R14は、アルキレンまたはアルキリデン鎖であり、 R15は、アルキル、アリール(場合によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アル コキシ、アラルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ニト ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカル ボニル、モノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルによ り置換されている)またはアラルキル(場合によりハロ、アルキル、アリール、 ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキ ルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モ ノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルにより置換され ている)であり、かつ R16は、部分的に、または完全に飽和であるか、または芳香族であってもよい 3〜15個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式炭素環式環系であり 、その際、該炭素原子は場合により酸化されていてもよく、かつその際、該炭素 環式環系は、−(C(R12)(R13))p−R11(その際、pは0〜4であり、 かつR11は前記のものを表す)により置換されており、かつ場合によりアルキル 、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、 ハロアルキル、、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−N(R12)R13、−C(O) OR12または−C(O)N(R12)R13により置換されているか、 あるいはR16は、炭素原子および窒素、酸素および硫黄原子から選択された1 〜4個のヘテロ原子を有する3〜15個の環構成要素を有する単環式、二環式ま たは三環式複素環式環系であり、その際、炭素、窒素および硫黄原子は場合によ り酸化されていてもよく、 かつ窒素原子は場合により四級化されていてもよく、かつその際、該複素環式環 系は、部分的に、または完全に飽和であるか、または芳香族であってもよく、か つ−(C(R12)(R13))p−R11(その際、pは0〜4であり、かつR11は 前記のものを表す)により置換されており、かつ場合によりアルキル、アリール アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ハロ、ハロアルキル 、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−N(R12)R13、−C(O)OR12または− C(O)N(R12)R13により置換されている]からなる群から選択された化合 物またはこれらの製薬学的に認容性の塩の治療的に有効な量を投与することを特 徴とする、トロンビンの活性により特徴付けられる疾患状態を有するヒトの治療 方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/731,128 | 1996-10-09 | ||
US08/731,128 US6004985A (en) | 1996-10-09 | 1996-10-09 | Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants |
PCT/EP1997/005231 WO1998015547A1 (en) | 1996-10-09 | 1997-09-24 | Thio acid derived monocyclic n-heterocyclics as anticoagulants |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001501632A true JP2001501632A (ja) | 2001-02-06 |
JP3768244B2 JP3768244B2 (ja) | 2006-04-19 |
Family
ID=24938188
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51712798A Expired - Fee Related JP3768244B2 (ja) | 1996-10-09 | 1997-09-24 | 抗凝固薬としてのチオ酸から誘導された単環式n―複素環式化合物 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US6004985A (ja) |
EP (1) | EP0934310B1 (ja) |
JP (1) | JP3768244B2 (ja) |
KR (1) | KR20000048966A (ja) |
CN (1) | CN1111159C (ja) |
AT (1) | ATE288908T1 (ja) |
AU (1) | AU730060B2 (ja) |
CA (1) | CA2268172A1 (ja) |
CZ (1) | CZ122799A3 (ja) |
DE (1) | DE69732490T2 (ja) |
DK (1) | DK0934310T3 (ja) |
ES (1) | ES2236828T3 (ja) |
HK (1) | HK1020958A1 (ja) |
HU (1) | HUP9904180A3 (ja) |
IL (1) | IL129056A0 (ja) |
NO (1) | NO991594L (ja) |
NZ (1) | NZ334758A (ja) |
PL (1) | PL332602A1 (ja) |
PT (1) | PT934310E (ja) |
SK (1) | SK46499A3 (ja) |
WO (1) | WO1998015547A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021529809A (ja) * | 2018-07-05 | 2021-11-04 | ランドス バイオファーマ インコーポレイテッド | 炎症性疾患を治療するためのnlrx1リガンドとしての1,3,5−トリス(6−メチルピリジン−2−イルオキシ)ベンゼン誘導体および関連化合物 |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2214685C (en) | 1995-03-10 | 2008-05-20 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants |
US5994375A (en) | 1996-02-12 | 1999-11-30 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
KR20000036017A (ko) | 1996-09-12 | 2000-06-26 | 에바-마리아 시마-메이어, 얼설라 멜져, 마거, 하르트만 | 시클릭 아미노산 및 시클릭 히드록시산 유도체로 치환된 벤즈아 |
US6004985A (en) | 1996-10-09 | 1999-12-21 | Berlex Laboratories, Inc. | Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants |
US6235974B1 (en) | 1996-12-05 | 2001-05-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Hypersensitive response induced resistance in plants by seed treatment with a hypersensitive response elicitor |
US6277814B1 (en) | 1997-01-27 | 2001-08-21 | Cornell Research Foundation, Inc. | Enhancement of growth in plants |
US6998515B1 (en) | 1997-01-27 | 2006-02-14 | Cornell Research Foundation, Inc. | Use of a nucleic acid encoding a hypersensitive response elicitor polypeptide to enhance growth in plants |
US6262018B1 (en) | 1997-08-06 | 2001-07-17 | Cornell Research Foundation, Inc. | Hypersensitive response elicitor from Erwinia amylovora and its use |
US6172184B1 (en) * | 1997-08-06 | 2001-01-09 | Cornell Research Foundation, Inc. | Hypersensitive response elicitor from Pseudomonas syringae and its use |
US6228644B1 (en) | 1997-08-06 | 2001-05-08 | Cornell Research Foundation, Inc. | Hypersensitive response elicitor from Erwinia amylovora, its use, and encoding gene |
US6686364B2 (en) | 1997-12-08 | 2004-02-03 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants |
US6140351A (en) * | 1997-12-19 | 2000-10-31 | Berlex Laboratories, Inc. | Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants |
IL135536A0 (en) | 1997-12-19 | 2001-05-20 | Schering Ag | Ortho-anthranilamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
US6713651B1 (en) * | 1999-06-07 | 2004-03-30 | Theravance, Inc. | β2-adrenergic receptor agonists |
US6858707B1 (en) | 1998-10-05 | 2005-02-22 | Eden Bioscience Corporation | Hypersensitive response elicitor fragments which are active but do not elicit a hypersensitive response |
US6960705B2 (en) | 1998-10-05 | 2005-11-01 | Eden Bioscience Corporation | Nucleic acid encoding a hypersensitive response elicitor from Xanthomonas campestris |
US6624139B1 (en) | 1998-11-05 | 2003-09-23 | Eden Bioscience Corporation | Hypersensitive response elicitor-induced stress resistance |
US6262088B1 (en) | 1998-11-19 | 2001-07-17 | Berlex Laboratories, Inc. | Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants |
US6127376A (en) | 1998-12-04 | 2000-10-03 | Berlex Laboratories, Inc. | Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants |
CA2320730A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Renhua Li | Thrombin or factor xa inhibitors |
US6350761B1 (en) | 1999-07-30 | 2002-02-26 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzenamine derivatives as anti-coagulants |
US7291616B2 (en) * | 2001-10-31 | 2007-11-06 | Cell Therapeutics, Inc. | Aryl triazines as LPAAT-β inhibitors and uses thereof |
TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
TW200409629A (en) | 2002-06-27 | 2004-06-16 | Bristol Myers Squibb Co | 2,4-disubstituted-pyridine N-oxides useful as HIV reverse transcriptase inhibitors |
ES2445208T3 (es) | 2002-07-29 | 2014-02-28 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para uso en métodos para tratar o prevenir enfermedades autoinmunitarias |
US7419984B2 (en) * | 2002-10-17 | 2008-09-02 | Cell Therapeutics, Inc. | Pyrimidines and uses thereof |
KR20040042071A (ko) * | 2002-11-12 | 2004-05-20 | 박영민 | 인터넷 홈페이지를 활용한 경조사 자동알림 및 게시판 자동등록 방법 |
DK1569912T3 (en) | 2002-12-03 | 2015-06-29 | Pharmacyclics Inc | 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors. |
US6875781B2 (en) * | 2003-04-04 | 2005-04-05 | Cell Therapeutics, Inc. | Pyridines and uses thereof |
KR101201603B1 (ko) * | 2003-07-30 | 2012-11-14 | 리겔 파마슈티칼스, 인크. | 자가면역 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한2,4-피리미딘디아민 화합물 |
EP1814878B1 (en) * | 2004-11-24 | 2012-01-04 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
ATE451381T1 (de) * | 2005-01-19 | 2009-12-15 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen |
JP2008540436A (ja) * | 2005-05-03 | 2008-11-20 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Jakキナーゼインヒビターおよびそれらの使用 |
US20070015834A1 (en) * | 2005-07-18 | 2007-01-18 | Moshe Flashner-Barak | Formulations of fenofibrate containing PEG/Poloxamer |
US8138339B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-03-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
US8063058B2 (en) * | 2008-04-16 | 2011-11-22 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of syk and JAK protein kinases |
US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
DK2300013T3 (en) | 2008-05-21 | 2017-12-04 | Ariad Pharma Inc | PHOSPHORUS DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS |
AU2012250517B2 (en) | 2011-05-04 | 2016-05-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers |
BR112014012396B1 (pt) | 2011-11-23 | 2020-08-25 | Portola Pharmaceuticals, Inc | inibidores de pirazina quinase, composição, método in vitro para inibição de quinase syk ou via de transdução de sinal, uso dos referidos inibidores e kit |
AU2013204563B2 (en) | 2012-05-05 | 2016-05-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers |
US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
US10676436B2 (en) | 2018-07-05 | 2020-06-09 | Landos Biopharma, Inc. | NLRX1 ligands |
CN113527193B (zh) * | 2020-04-18 | 2022-06-10 | 中国科学院精密测量科学与技术创新研究院 | 一种用于核磁氟谱检测的探针及其在检测巯基类化合物中的应用 |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US518735A (en) * | 1894-04-24 | doolittle | ||
GB824908A (en) * | 1958-06-03 | 1959-12-09 | May & Baker Ltd | Improvements in or relating to triazine derivatives |
JPS5922697B2 (ja) * | 1976-01-13 | 1984-05-28 | エーザイ株式会社 | ビス−(メタ−アミジノフエノキシ)−化合物 |
DE69112898T2 (de) * | 1990-05-02 | 1996-06-13 | Mita Industrial Co Ltd | Meta-Phenylendiaminverbindung und elektrophotoempfindliches Material, das diese Verbindung verwendet. |
CA2073776A1 (en) * | 1990-11-15 | 1992-05-16 | Joerg Stuerzebecher | Meta-substituted phenyl alanine derivatives |
US5451700A (en) * | 1991-06-11 | 1995-09-19 | Ciba-Geigy Corporation | Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment |
EP0518818A3 (en) * | 1991-06-11 | 1993-04-28 | Ciba-Geigy Ag | Arylethers, their manufacture and use as medicament |
ZA928276B (en) * | 1991-10-31 | 1993-05-06 | Daiichi Seiyaku Co | Aromatic amidine derivates and salts thereof. |
WO1993015756A1 (en) * | 1992-02-14 | 1993-08-19 | Corvas International, Inc. | Inhibitors of thrombosis |
DE4213919A1 (de) * | 1992-04-28 | 1993-11-04 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
IL106324A (en) * | 1992-07-17 | 1998-09-24 | Shell Int Research | Transformed pyrimidine compounds, their preparation and use as pesticides |
AU675981B2 (en) * | 1992-12-02 | 1997-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors |
WO1994013693A1 (en) * | 1992-12-15 | 1994-06-23 | Corvas International, Inc. | NOVEL INHIBITORS OF FACTOR Xa |
US5332822A (en) * | 1992-12-24 | 1994-07-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors |
JP3466614B2 (ja) * | 1993-02-12 | 2003-11-17 | コルバス・インターナショナル、インコーポレイテッド | 血栓症のインヒビター |
US5633381A (en) * | 1994-07-05 | 1997-05-27 | Berlex Laboratories, Inc. | (Z,Z), (Z,E) and (E,Z) isomers of substituted bis(phenylmethylene)cycloketones |
IL115420A0 (en) * | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
CA2214685C (en) * | 1995-03-10 | 2008-05-20 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants |
US5691364A (en) * | 1995-03-10 | 1997-11-25 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants |
US5663381A (en) * | 1995-04-21 | 1997-09-02 | Hexal Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing form 1 ranitidine hydrochloride |
US5612363A (en) * | 1995-06-02 | 1997-03-18 | Berlex Laboratories, Inc. | N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants |
US5849759A (en) * | 1995-12-08 | 1998-12-15 | Berlex Laboratories, Inc. | Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants |
US5994375A (en) * | 1996-02-12 | 1999-11-30 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
US5753635A (en) * | 1996-08-16 | 1998-05-19 | Berlex Laboratories, Inc. | Purine derivatives and their use as anti-coagulants |
US5693641A (en) * | 1996-08-16 | 1997-12-02 | Berlex Laboratories Inc. | Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants |
US6008234A (en) * | 1996-09-12 | 1999-12-28 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants |
KR20000036017A (ko) * | 1996-09-12 | 2000-06-26 | 에바-마리아 시마-메이어, 얼설라 멜져, 마거, 하르트만 | 시클릭 아미노산 및 시클릭 히드록시산 유도체로 치환된 벤즈아 |
US6004985A (en) * | 1996-10-09 | 1999-12-21 | Berlex Laboratories, Inc. | Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants |
IL135536A0 (en) | 1997-12-19 | 2001-05-20 | Schering Ag | Ortho-anthranilamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
-
1996
- 1996-10-09 US US08/731,128 patent/US6004985A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-09-24 CA CA002268172A patent/CA2268172A1/en not_active Abandoned
- 1997-09-24 JP JP51712798A patent/JP3768244B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-24 PL PL97332602A patent/PL332602A1/xx unknown
- 1997-09-24 ES ES97944891T patent/ES2236828T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 IL IL12905697A patent/IL129056A0/xx unknown
- 1997-09-24 NZ NZ334758A patent/NZ334758A/xx unknown
- 1997-09-24 CN CN97198655A patent/CN1111159C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-24 EP EP97944891A patent/EP0934310B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 AT AT97944891T patent/ATE288908T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-24 HU HU9904180A patent/HUP9904180A3/hu unknown
- 1997-09-24 WO PCT/EP1997/005231 patent/WO1998015547A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-09-24 KR KR1019990703014A patent/KR20000048966A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-09-24 DK DK97944891T patent/DK0934310T3/da active
- 1997-09-24 PT PT97944891T patent/PT934310E/pt unknown
- 1997-09-24 AU AU46240/97A patent/AU730060B2/en not_active Ceased
- 1997-09-24 DE DE69732490T patent/DE69732490T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-24 CZ CZ991227A patent/CZ122799A3/cs unknown
- 1997-09-24 SK SK464-99A patent/SK46499A3/sk unknown
-
1999
- 1999-03-31 NO NO991594A patent/NO991594L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-05-19 US US09/315,120 patent/US6166014A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-19 US US09/314,619 patent/US6034084A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-21 US US09/315,790 patent/US6150382A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-30 HK HK99106206A patent/HK1020958A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-11 US US09/481,761 patent/US6162807A/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-11 US US09/481,987 patent/US6221886B1/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021529809A (ja) * | 2018-07-05 | 2021-11-04 | ランドス バイオファーマ インコーポレイテッド | 炎症性疾患を治療するためのnlrx1リガンドとしての1,3,5−トリス(6−メチルピリジン−2−イルオキシ)ベンゼン誘導体および関連化合物 |
JP7052140B2 (ja) | 2018-07-05 | 2022-04-11 | ランドス バイオファーマ インコーポレイテッド | 炎症性疾患を治療するためのnlrx1リガンドとしての1,3,5-トリス(6-メチルピリジン-2-イルオキシ)ベンゼン誘導体および関連化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SK46499A3 (en) | 2000-04-10 |
CA2268172A1 (en) | 1998-04-16 |
NO991594L (no) | 1999-06-08 |
CN1233247A (zh) | 1999-10-27 |
US6221886B1 (en) | 2001-04-24 |
US6034084A (en) | 2000-03-07 |
CN1111159C (zh) | 2003-06-11 |
HUP9904180A2 (hu) | 2000-09-28 |
HK1020958A1 (en) | 2004-03-19 |
NZ334758A (en) | 2000-11-24 |
HUP9904180A3 (en) | 2000-11-28 |
KR20000048966A (ko) | 2000-07-25 |
JP3768244B2 (ja) | 2006-04-19 |
EP0934310B1 (en) | 2005-02-09 |
US6166014A (en) | 2000-12-26 |
US6004985A (en) | 1999-12-21 |
US6150382A (en) | 2000-11-21 |
PL332602A1 (en) | 1999-09-27 |
DE69732490D1 (en) | 2005-03-17 |
CZ122799A3 (cs) | 1999-09-15 |
ES2236828T3 (es) | 2005-07-16 |
AU4624097A (en) | 1998-05-05 |
DE69732490T2 (de) | 2006-04-27 |
AU730060B2 (en) | 2001-02-22 |
WO1998015547A1 (en) | 1998-04-16 |
ATE288908T1 (de) | 2005-02-15 |
DK0934310T3 (da) | 2005-05-30 |
EP0934310A1 (en) | 1999-08-11 |
US6162807A (en) | 2000-12-19 |
PT934310E (pt) | 2005-06-30 |
NO991594D0 (no) | 1999-03-31 |
IL129056A0 (en) | 2000-02-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2001501632A (ja) | 抗凝固薬としてのチオ酸から誘導された単環式n―複素環式化合物 | |
US6008234A (en) | Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants | |
US5846970A (en) | Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants | |
AU723999B2 (en) | Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants | |
SI20637A (sl) | Aril- in heterociklil-substituirani pirimidinski derivati kot antikoagulanti | |
US6071912A (en) | Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants | |
JP2000516242A (ja) | プリン誘導体および抗凝血剤としてのその使用 | |
JP2002530401A (ja) | 抗凝血薬としてのポリヒドロキシル化複素環誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040227 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20060110 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060201 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |