ES2215668T3 - Inhibidores de proliferacion celular. - Google Patents

Inhibidores de proliferacion celular.

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ES2215668T3 ES00936388T ES00936388T ES2215668T3 ES 2215668 T3 ES2215668 T3 ES 2215668T3 ES 00936388 T ES00936388 T ES 00936388T ES 00936388 T ES00936388 T ES 00936388T ES 2215668 T3 ES2215668 T3 ES 2215668T3
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Li Qun
Hing Sham
Beth A. Steiner
Stephen L. Ii Gwaltney
Kenneth J. Barr
Hovis M. Imade
Saul Rosenberg
Keith W. Woods
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (I) I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde L1 se selecciona del grupo formado por (1) -OS(O)2-, y (2) -SO2NR7-, donde R7 se selecciona del grupo formado por (a) hidrógeno, (b) alcanoílo, (c) alquilo, y (d) ariloílo, donde el arilo es fenilo, donde (b)-(d) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por (i) hidroxilo, (ii) halo, (iii) carboxi, (iv) fenilo, (v) imidazolilo, (vi) heterocicloalquilo seleccionado del grupo formado por morfolinilo y piperazinilo, (vii) -NRcRd, donde Rc y Rd se seleccionan independientemente del grupo formado por (1'') hidrógeno, (2'') alquilo, y (3'') alcoxialquilo, y (viii) -(alquileno)-NRcRd, donde para (v) y (vi), el imidazolilo y el heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente alquilo y (e) pirrolidinilcarbonilo donde el pirrolidincarbonilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente alquilodonde (1)-(2) se muestran con sus extremos izquierdos anclados a R1 y sus extremos derechos anclados al anillo de fenilo; R1 es heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona del grupo formado por indolinilo e indolilo, y donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por (a) carboxaldehído, (b) nitro, (c) alquilo, y (d) -NH2; R2 y R6 son hidrógeno; y R3, R4, y R5 son alcoxi.

Description

Inhibidores de proliferación celular.
La presente invención se refiere a compuestos útiles para tratar estados patológicos que se originan en o son exacerbados por la proliferación celular y a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.
Las enfermedades neoplásicas, caracterizadas por la proliferación de células que no están sometidas a controles de proliferación normales, son la causa principal de muerte en humanos y otros mamíferos. La quimioterapia del cáncer ha proporcionado fármacos nuevos y más eficaces para tratar estas enfermedades y también ha demostrado que los fármacos que desorganizan la síntesis de microtúbulos son eficaces al inhibir la proliferación de las células neoplásicas.
Los microtúbulos juegan un papel clave en la regulación de la arquitectura, el metabolismo, y la división celulares. El sistema de microtúbulos de las células eucarióticas comprende un ensamblaje dinámico y una matriz desensamblable en la que los heterodímeros de tubulina se polimerizan para formar microtúbulos en las células tanto normales como neoplásicas. En las células neoplásicas, la tubulina es polimerizada en microtúbulos que forman el huso mitótico. Los microtúbulos son despolimerizados después cuando la utilización del huso mitótico se ha satisfecho. Los agentes que desorganizan la polimerización o despolimerización de microtúbulos en las células neoplásicas, inhibiendo de ese modo la proliferación de estas células, comprenden algunos de los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer en uso más eficaces.
Debido al papel fundamental desempeñado por la proliferación celular, los agentes que inhiben la polimerización de microtúbulos han sido sujeto de investigación actual activa por su potencial clínico. Ver, por ejemplo, U.S. 5.767.283, U.S. 5.721.246, y U.S. 5.610.320. Pero todavía existe la necesidad de compuestos inhibidores de la polimerización de la tubulina con perfiles de actividad modificados o mejorados.
En WO 98/05315 se describen pentafluorobenceno-sulfonamidas que son moduladores de la proliferación celular a través de la unión a la subunidad \beta de la tubulina. En U.S. 5.840.991 se describen fenilsulfóxidos sustituidos con 3,4,5-trialcoxibencilo útiles como inhibidores de la peroxidación de las lipoproteínas de baja densidad, agentes anti-ateroscleróticos, agentes anti-hiperlipidémicos y/o agentes anti-hipercolesterolémicos.
Compendio de la invención
En una realización de la presente invención se describen compuestos inhibidores de la polimerización de microtúbulos representados por la fórmula (I)
1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde L^{1} se selecciona del grupo formado por
(1) -OS(O)_{2}-, y
(2) -SO_{2}NR^{7}-, donde R^{7} se selecciona del grupo formado por
(a)
hidrógeno,
(b)
alcanoílo,
(c)
alquilo, y
(d)
ariloílo, donde el arilo es fenilo,
donde (b)-(d) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por
(i) hidroxilo,
(ii) halo,
(iii) carboxi,
(iv) fenilo,
(v) imidazolilo,
(vi) heterocicloalquilo seleccionado del grupo formado por morfolinilo y piperazinilo,
(vii) -NR^{c}R^{d}, donde R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo formado por
(1')
hidrógeno,
(2')
alquilo,
y
(3')
alcoxialquilo,
y
(viii) -(alquileno)-NR^{c}R^{d},
donde para (v) y (vi), el imidazolilo y el heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente alquilo
y
(e)
pirrolidinilcarbonilo donde el pirrolidinilcarbonilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente alquilo
donde (1)-(2) se muestran con sus extremos izquierdos anclados a R^{1} y sus extremos derechos anclados al anillo de fenilo;
R^{1} es heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona del grupo formado por indolinilo e indolilo, y donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por
(a)
carboxaldehído,
(b)
nitro,
(c)
alquilo, y
(d)
-NH_{2};
R^{2} y R^{6} son hidrógeno;
y
R^{3}, R^{4}, y R^{5} son alcoxi.
En una realización preferida de la invención son compuestos en los que L^{1} es -SO_{2}NR^{7}-, y R^{7} se define como antes.
En otra realización de la invención son compuestos en los que R^{3}, R^{4} y R^{5} son metoxi, concretamente cuando R^{1} es 2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo opcionalmente sustituido, 1H-indol-3-ilo opcionalmente sustituido o 1H-indol-5-ilo opcionalmente sustituido.
En otra realización preferida de la invención son compuestos en los que R^{1} es 1H-indolilo sustituido con N-metilo.
En otra realización preferida de la invención son compuestos en los que R^{7} es alcanoílo sustituido, ariloílo sustituido donde el arilo es fenilo, o pirrolidinilcarbonilo opcionalmente sustituido.
En otra realización preferida más de la invención son compuestos en los que L^{1} es -OSO_{2}-.
Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en métodos para inhibir la polimerización de tubulina en un mamífero con una necesidad reconocida de semejante tratamiento que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (I).
Los compuestos de la invención también pueden ser utilizados en métodos para tratar el cáncer en un mamífero con una necesidad reconocida de semejante tratamiento que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (I).
En otra realización más de la invención se describen composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos que tienen la fórmula (I).
Descripción detallada de la invención Definición de términos
El término "alcanoílo", utilizado aquí, hace referencia a un grupo alquilo anclado al grupo molecular de origen a través de un grupo carbonilo.
El término "alcoxi", utilizado aquí, hace referencia a un grupo alquilo anclado al grupo molecular de origen a través de un átomo de oxígeno.
El término "alcoxialquilo", utilizado aquí, hace referencia a un grupo alcoxi anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo.
El término "alquilo", utilizado aquí, hace referencia a un grupo monovalente de uno a seis átomos de carbono derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada.
El término "agente alquilante", utilizado aquí, representa un reactivo capaz de donar un grupo alquilo durante el transcurso de la reacción. Entre los ejemplos de los agentes alquilantes se incluyen triflato de metilo, sulfato de dimetilo, yodometano, bromobutano, bromopropano, y similares.
El término "alquileno", utilizado aquí, hace referencia a un grupo hidrocarbonado divalente derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno.
El término "ariloílo", utilizado aquí, hace referencia a un grupo arilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo.
El término "azido", utilizado aquí, hace referencia a -N_{3}.
El término "base", utilizado aquí, representa un reactivo capaz de aceptar protones durante el transcurso de la reacción. Entre los ejemplos de las bases se incluyen carbonatos tales como carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, y carbonato de cesio; haluros tales como fluoruro de cesio; fosfatos tales como fosfato de potasio, dihidrogenofosfato de potasio, e hidrogeno-fosfato de potasio; hidróxidos tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, e hidróxido de potasio; disililamiduros tales como hexametildisilazuro de litio, hexametildisilazuro de potasio, y hexametildisilazuro de sodio; trialquilaminas tales como trietilamina y diisopropilamina; aminas heterocíclicas tales como imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, y pirazina; aminas bicíclicas tales como DBN y DBU; e hidruros tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, e hidruro de potasio. La base seleccionada para una conversión concreta depende de la naturaleza de las sustancias de partida, el disolvente o los disolventes en los que se realiza la reacción, y la temperatura a la cual se lleva a cabo la reacción.
El término "carboxaldehído", utilizado aquí, hace referencia a -CHO.
El término "carbonilo", utilizado aquí, hace referencia a -C(O)-.
El término "carboxi", utilizado aquí, hace referencia a -CO_{2}H.
El término "halo", utilizado aquí, hace referencia a -F, -Cl, -Br o -I.
El término "hidroxi", utilizado aquí, hace referencia a -OH.
El término "nitro", utilizado aquí, hace referencia a -NO_{2}.
El término "grupo protector de nitrógeno", utilizado aquí, hace referencia a grupos que se pretende que protejan un grupo amino de reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos. Los grupos protectores de nitrógeno utilizados comúnmente se describen en "Protective Groups in Organic Synthesis" de Green (John Wiley & Sons, Nueva York (1.991)). Los grupos protectores de N comunes comprenden (a) grupos acilo tales como formilo, acetilo, propionilo, pivaloílo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo, \alpha-clorobutirilo, benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-bromobenzoílo, y 4-nitrobenzoílo, (b) grupos sulfonilo tales como bencenosulfonilo, y para-toluenosulfonilo, (c) grupos formadores de carbamato tales como benciloxicarbonilo, para-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenciloxi-carbonilo, 2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxi-benciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxi-carbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo, 1-(p-bifenilil)-1-metiletoxicarbonilo, \alpha,\alpha-dimetil-3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, isopropil-oxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, ciclopentiloxi-carbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, y feniltiocarbonilo, (d) grupos arilalquilo tales como bencilo, trifenilmetilo, y benciloximetilo, y (e) grupos sililo tales como t-trimetilsililo. Los grupos protectores de N preferidos son formilo, acetilo, benzoílo, pivaloílo, t-butilacetilo, fenilsulfonilo, bencilo, t-butiloxicarbonilo (Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz).
El término "sal farmacéuticamente aceptable", utilizado aquí, hace referencia a las sales que son, dentro del alcance del juicio médico lógico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin la toxicidad, la irritación, o la respuesta alérgica indebidas y equivalen a una razón beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge, y col. describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1.977, 66: 1 y sig. Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la invención o por separado haciendo reaccionar una funcionalidad base libre con un ácido adecuado. Entre las sales de adición de ácido representativas se incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno alcalino pueden ser cuaternarizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo; y haluros de arilalquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo. De ese modo se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite. Entre los ejemplos de los ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico, y ácido cítrico.
Las sales de adición básicas se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de esta invención haciendo reaccionar un radical que contenga ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoníaco o una amina primaria, secundaria o terciaria. Entre las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen, pero no están limitadas a, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y cationes de amoníaco cuaternario y de aminas no tóxicos incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, y etilamina. Entre otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases se incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, y piperazina.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados en forma de profármacos farmacéuticamente aceptables que son aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del juicio médico lógico, adecuados para su uso en contacto con tejidos de humanos y animales inferiores con una toxicidad, una irritación, una respuesta alérgica y similares indebidas, que equivalen a una razón beneficio/riesgo razonable, y eficaces en su uso pretendido, así como las formas zwiteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos de la invención.
El término "profármaco", utilizado aquí, representa compuestos que se transforman rápidamente in vivo en los compuestos de origen que tienen la fórmula (I), por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. Se proporciona una discusión completa en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 del A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1.987. Entre los profármacos particularmente preferidos se incluyen los compuestos que tienen la fórmula (I) en los que un grupo nitrógeno o hidroxi tiene anclado un grupo aminoacilo, bisaminoacilo (2-mérico), o trisaminoacilo (3-mérico) opcionalmente protegido en el extremo con un grupo protector de carboxilo. El término "aminoacilo", utilizado aquí, hace referencia a un grupo derivado de aminoácidos de origen natural o no natural. Entre los grupos aminoacilo representativos se incluyen aquellos derivados de glicina, alanina, \beta-alanina, valina, leucina, iso-leucina, metionina, serina, treonina, cisteína, fenilalanina, y tirosina en configuraciones racémica, D o L. Los grupos aminoacilo de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos. Los términos "bisaminoacilo" y "trisaminoacilo", utilizados aquí, hacen referencia a grupos di- y tri-aminoacilo, respectivamente. Entre los ejemplos representativos de los grupos bisaminoacilo y trisaminoacilo se incluyen los dímeros y trímeros derivados de glicina, alanina, \beta-alanina, valina, leucina, iso-leucina, metionina, serina, treonina, cisteína, fenilalanina, y tirosina en las configuraciones racémica, D o L.
Los compuestos de la presente invención pueden formar metabolitos mediante biotransformación in vivo de los compuestos que tienen la fórmula (I). El término "metabolito" utilizado aquí, hace referencia a los compuestos formados mediante biotransformación in vivo de los compuestos que tienen la fórmula (I) por oxidación, reducción, hidrólisis, o conjugación. Otros compuestos pueden experimentar biotransformación in vivo por ejemplo mediante oxidación, reducción, hidrólisis, o conjugación para formar compuestos que tengan la fórmula (I). Se proporciona una discusión completa en The Pharmacological Basis of Therapeutics, de Goodman and Gilman, séptima edición.
Pueden existir centros asimétricos o quirales en los compuestos de la presente invención. La presente invención contempla los diversos estereoisómeros y las mezclas de los mismos. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención se preparan sintéticamente a partir de sustancias de partida asequibles comercialmente que contienen centros asimétricos o quirales o mediante la preparación de mezclas de compuestos enantioméricos seguido de resolución bien conocida por los expertos normales en la técnica. Estos métodos de resolución se ejemplifican mediante (1) el anclaje de una mezcla racémica de enantiómeros a un coadyuvante quiral, separación de los diastereoisómeros resultantes mediante recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del coadyuvante o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos sobre columnas cromatográficas quirales.
Asimismo pueden existir isómeros geométricos en los compuestos de la presente invención. La presente invención contempla los diversos isómeros geométricos y las mezclas de los mismos resultantes de la disposición de los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono.
Entre los compuestos que caen dentro del alcance de la fórmula (I) se incluyen, pero no están limitados a
1-formil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)indolino-5-sulfonamida,
N-(3,4,5-trimetoxifenil)indolino-5-sulfonamida,
5-nitro-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-3-sulfonamida,
1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)indolino-5-sulfonamida,
1-metil-5-nitro-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-3-sulfonamida,
5-amino-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-3-sulfonamida,
5-amino-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-3-sulfonamida,
N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N,1-dimetil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
3,4,5-trimetoxibencenosulfonato de 1H-indol-5-ilo,
3,4,5-trimetoxibencenosulfonato de 1-metil-1H-indol-5-ilo,
1-etil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
3,4,5-trimetoxi-N-(6-quinolinil)bencenosulfonamida,
N-(2-hidroxietil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-(2-fluoroetil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-etil-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-((dimetilamino)acetil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
1-metil-N-(((2S)-1-metilpirrolidinil)carbonil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-((2S)-2-(dimetilamino)-3-metilbutanoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-((2S)-2-amino-3-metilbutanoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
1-metil-N-((2S)-2-metilamino)propanoil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-((2S)-2-amino-2-feniletanoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-((2S)-2-amino-3-fenilpropanoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
1-metil-N-((2S)-pirrolidinilcarbonil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-((2S)-2,6-diaminohexanoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-((2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-5-il)propanoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
ácido (2S)-2-amino-4-oxo-4-(3,4,5-trimetoxi((1-metil-1H-indol-5-il)sulfonil)anilino)butanóico,
ácido (3S)-3-amino-4-oxo-4-(3,4,5-trimetoxi((1-metil-1H-indol-5-il)sulfonil)anilino)butanóico,
ácido (2S)-2-amino-5-oxo-5-(3,4,5-trimetoxi((1-metil-1H-indol-5-il)sulfonil)anilino)pentanóico,
ácido (4S)-4-amino-5-oxo-5-(3,4,5-trimetoxi((1-metil-1H-indol-5-il)sulfonil)anilino)pentanóico,
N-((bis(2-metoxietil)amino)acetil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
1-metil-N-(4-morfolinoacetil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
1-metil-N-((4-metil-1-piperazinil)acetil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-(4-(aminometil)benzoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-(2-aminoacetil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-((2S)-2-aminopropanoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-(3-aminopropanoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
(2S)-2-amino-N-((1S)-1-metil-2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxi-((1-metil-1H-indol-5-il)sulfonil)anilino)etil)-propana-
mida, y
N-((2S)-2-amino-3-hidroxipropanoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida.
Un compuesto más preferido para la práctica de la presente invención es la N-((dimetilamino)acetil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida.
Determinación de la actividad biológica
Los compuestos de esta invención fueron sometidos a ensayo en un análisis de proliferación celular de 48 horas en el que se utiliza adenocarcinoma de colon humano, células MDR positivas (HCT-15), y carcinoma de células grandes de pulmón humano, células MDR negativas (NCI-H460), en el formato de microtitulación de 96 pocillos descrito por Skehan y col., New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer Drug Screening. 1.990, J. Natl. Cancer Inst. 82:1107-1112. Brevemente, los pocillos de una placa de microtitulación fueron cargados sucesivamente con células cultivadas y compuestos de la invención (1,0 x 10^{-4} a 1,0 x 10^{-11} en DMSO al 10% preparado disolviendo los compuestos de la invención en DMSO y añadiendo 11 \mul de la solución de DMSO a 100 \mul de medio de cultivo para una concentración de DMSO final del 10%). Dos de los controles siguientes estuvieron también presentes en cada placa de microtitulación: un control disolvente (DMSO) sin fármaco que rendía un nivel de inhibición del 0% y un pocillo tratado con ácido tricloroacético que rendía un nivel de inhibición del 100%. Las células fueron desarrolladas en cultivo (37ºC, atmósfera con CO_{2} al 5%) durante 48 horas después fueron fijadas mediante la adición de ácido tricloroacético. Los pocillos fueron teñidos con sulforrodamina, lavadas con ácido acético al 1%, y tratadas con tampón tris 0,01M (100 \mul) para solubilizar el colorante adherente. La absorbancia de la solución de colorante fue medida con una placa lectora Molecular Devices Spectra Max340. Los valores del porcentaje de inhibición fueron obtenidos calculando la respuesta proporcional de los valores experimentales con respecto a los valores de los controles. Los resultados para los ejemplos representativos de los compuestos que tenían la fórmula (I) se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1 Potencia inhibidora de los compuestos representativos
Ejemplo NCI-460 % inhibición a HCT-15 % inhibición a
10^{-4} M 10^{-4} M
1 98,5 99,4
2 74,0 79,9
3 59,3 86,2
4 41,7 15,9
5 96,1 97,6
6 45,5 50,6
TABLA 1 (continuación)
Ejemplo NCI-460 % inhibición a HCT-15 % inhibición a
10^{-4} M 10^{-4} M
7 87,0 91,9
8 <9,1 37,0
9 89,1 94,1
10 \hskip-2mm 100,0 \hskip-2mm 100,0
11 99,9 \hskip-2mm 100,0
15 \hskip-2mm 100,0 \hskip-2mm 100,0
16 \hskip-2mm 100,0 \hskip-2mm 100,0
Como se demuestra por los datos de la Tabla 1, los compuestos de la invención, incluyendo, pero no limitados a, aquellos especificados en los ejemplos, son útiles para el tratamiento de las enfermedades causadas o exacerbadas por la proliferación celular. Como inhibidores de la proliferación celular, estos compuestos son útiles en el tratamiento tanto de los tumores sólidos metastásicos como de los carcinomas de mama, colon, recto, pulmón, orofaringe, hipofaringe, esófago, estómago, páncreas, hígado, vesícula biliar, conductos biliares, intestino delgado, tracto urinario incluyendo riñón, vejiga y urotelio, tracto genital femenino incluyendo cérvix, útero, ovarios, coriocarcinoma, y enfermedad trofoblástica gestacional, tracto genital masculino incluyendo próstata, vesículas seminales, testículos, y tumores de las células germinales, glándulas endocrinas incluyendo tiroides, corteza suprarrenal, y pituitaria, hemangiomas con inclusión de piel, melanomas, sarcomas que se originan del hueso o de tejidos blandos incluyendo el Sarcoma de Kaposi, tumores cerebrales, nervios, y ojos, meninges incluyendo astrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, neuromas, neuroblastomas, Schwannomas y meningiomas, tumores sólidos que se originan de malignidades hematopoyéticas incluyendo leucemias y cloromas, plasmacitomas, placas, tumores de micosis fungoides, linfoma/leucemia de las células T cutáneas, linfomas incluyendo linfomas de Hodgkin y no de Hodgkin, profilaxis de enfermedades autoinmunes incluyendo artritis reumatoide, inmune y degenerativa, enfermedades oculares incluyendo retinopatía diabética, retinopatía de los prematuros, rechazo al injerto de córnea, fibroplasia retrolental, glaucoma neovascular, rubeosis, neovascularización retinal debida a degeneración macular, hipoxia, estados de neovascularización anómala del ojo, enfermedades de la piel incluyendo la psoriasis, las enfermedades de los vasos sanguíneos incluyendo hemangiomas y proliferación capilar en placas ateroscleróticas, Síndrome de Osler-Webber, angiogénesis miocárdica, neovascularización de placas, telangiectasia, articulaciones hemofílicas, angiofibroma, y granulación de
heridas.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para la prevención de metástasis de los tumores descritos antes o bien cuando se utilizan solos p bien cuando se utilizan combinados con radioterapia y/o otros tratamientos quimioterapéuticos administrados convencionalmente a pacientes para tratar el cáncer. Por ejemplo, cuando se utilizan en el tratamiento de tumores sólidos, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados con agentes quimioterapéuticos tales como el interferón alfa, COMP (ciclofosfamida, vincristina, metotrexato y prednisona), etoposido, mBACOD (metotrexato, bleomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, y dexametasona), PRO-MACE/MOPP (prednisona, metotrexato (rescate w/leucovina), doxorrubicina, ciclofosfamida, paclitaxel, etoposido/mecloretamina, vincristina, prednisona, y procarbazina), vincristina, vinblastina, angioinhibinas, TNP-470, polifosfato pentosana, factor de plaquetas 4, angiostatina, LM-609, SU-101, CM-101, Techgalan, talidomida, SP-PG, y similares. Entre otros agentes quimioterapéuticos se incluyen agentes alquilantes tales como mostazas nitrogenadas (mecloetamina, melfán, clorambucil, ciclofosfamida e ifosfamida), nitrosoureas incluyendo carmustina, lomustina, semustina y estreptozocina, alquilsulfonatos incluyendo busulfan, triazinas incluyendo dacarbazina, etieniminas incluyendo tiotepa y hexametilmelamina, análogos de ácido fólico incluyendo metotrexato, análogos de pirimidina incluyendo 5-fluorouracilo y citosinarabinósido, análogos de purina incluyendo 6-mercaptopurina y 6-tioguanina, antibióticos antitumorales incluyendo actinomicina D, antraciclinas incluyendo doxorrubicina, bleomicina, mitomicina C y metramicina, hormonas y antagonistas de hormonas incluyendo tamoxifeno, corticoesteroides y agentes misceláneos incluyendo cisplatina y brequinar. Por ejemplo, se puede tratar un tumor convencionalmente con cirugía, radiación, o quimioterapia, y compuestos que tengan la fórmula (I), después tratar con un compuesto adicional que tenga la fórmula (I) para ampliar la dormición de las micrometástasis y para estabilizar e inhibir el crecimiento de cualquier tumor primario residual.
Métodos de tratamiento
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas especialmente para la administración oral en una forma sólida o líquida, para la inyección parenteral, o para la administración rectal.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas a humanos y otros animales oralmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (como polvos, pomadas, o gotas), bucalmente, o como pulverización oral o nasal. El término administración "parenteral" utilizado aquí hace referencia a los modos de administración que incluyen la inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intraarticular.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención para la inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas farmacéuticamente aceptables estériles así como polvos estériles para su reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso. Entre los ejemplos de los portadores, diluyentes, disolventes o vehículos se incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo, mediante el uso de materiales de revestimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener coadyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos puede ser asegurada mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenolsórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede lograr mediante la inclusión de agentes que retarden la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto del fármaco, es deseable reducir la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende en ese caso de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente se completa disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectables se elaboran formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la proporción de fármaco con respecto al polímero y de la naturaleza del polímero concreto empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Entre los ejemplos de otros polímeros biodegradables se incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectables también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas o dispersadas en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de su uso.
Entre las formas de dosificación sólidas para la administración oral se incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla al menos con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, inerte tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o propagadores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de la disolución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, poletilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponadores.
Asimismo se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas duras y blandas utilizando excipientes tales como lactosa o galactosa así como polietilenglicoles de elevado peso molecular y similares.
Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos pueden ser preparadas con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes para conferir opacidad y también pueden tener una composición que libere el ingrediente o los ingredientes activos solos, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Entre los ejemplos de las composiciones de embebimiento que se pueden utilizar se incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Los compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada, si fuera apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados.
Entre las formas de dosificación líquidas para la administración oral se incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino, y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir coadyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y suspensores, agentes edulcorantes, aromatizantes, y perfumantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes suspensores como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen-sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden ser preparados mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o cera para supositorios que sea sólida a la temperatura ambiente pero líquida a la temperatura corporal y por lo tanto se funda en el recto o la cavidad vaginal y libere el compuesto activo.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en forma de liposomas. Como es sabido en la técnica, los liposomas derivan generalmente de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas están formados por cristales líquidos hidratados mono- o multi-lamelares que se dispersan en medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido fisiológicamente aceptable y metabolizable, no tóxico capaz de formar liposomas. Las composiciones en forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservantes, excipientes, y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticos.
Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1.976), pág. 33 y sig.
Entre las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de esta invención se incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas e inhalantes. El compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante, tampón, o propelente que se pueda requerir. Asimismo se considera que las formulaciones oftálmicas, las pomadas oculares, los polvos y las soluciones están dentro del alcance de esta invención. Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variar con el fin de obtener una cantidad del compuesto o los compuestos activos que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, una composición y un modo de administración concretos. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto concreto, la ruta de administración, la gravedad del estado que esté siendo tratado, y el estado y la historia médica anterior del paciente que esté siendo tratado. Sin embargo, se encuentra dentro del conocimiento práctico de la técnica empezar las dosis de compuesto a niveles inferiores de los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosificación hasta lograr el efecto deseado.
Generalmente se administran oralmente niveles de dosificación de aproximadamente 1 a aproximadamente 50, más preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 mg de compuesto activo por kilogramo de peso corporal por día a un paciente mamífero. Si se desea, la dosis diaria eficaz puede ser dividida en múltiples dosis con fines de administración, v.g. dos a cuatro dosis separadas por día.
Métodos sintéticos
Los compuestos de la presente invención se comprenderán mejor en conexión con los siguientes esquemas sintéticos, que ilustran los métodos mediante los cuales se pueden preparar los compuestos de la invención. Los compuestos que tienen la fórmula (I) pueden ser preparados mediante una variedad de rutas sintéticas. Los procedimientos representativos se muestran en el Esquema 1. Los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, y L^{1}, son los definidos previamente a menos que se observe lo contrario. Será fácilmente evidente para un experto normal en la técnica que se pueden sintetizar otros compuestos dentro de la fórmula (I) mediante sustitución de los reaccionantes y agentes apropiados en las síntesis mostradas más abajo. Será evidente adicionalmente para un experto en la técnica que las etapas de protección y desprotección selectivas, así como el orden de las propias etapas, se puede llevar a cabo en un orden variable, dependiendo de la naturaleza de los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y L^{1}, para completar con éxito las síntesis de los compuestos que tienen la fórmula (I). Los grupos protectores utilizados comúnmente son descritos por Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Nueva York (1.981). Todavía será evidente para un experto normal en la técnica que los sustituyente R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y L^{1} pueden ser determinados mediante la selección de las sustancias de partida asequibles comercialmente o conocidas apropiadas o introducidas sintéticamente mediante métodos químicos conocidos tales como los descritos por Larock "Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations", VCH Publishers, Nueva York (1.989).
Abreviaturas
Las abreviaturas utilizadas en las descripciones de los esquemas de los ejemplos son: THF para tetrahidrofurano; DMF para N,N-dimetilformamida; DMSO para dimetilsulfóxido; DEAD para azodicarboxilato de dietilo; DIAD para azodicarboxilato de diisopropilo; EDC para hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida; LDA para diisopropilamiduro de litio; TFA para ácido trifluoroacético; DMSO para dimetilsulfóxido; DMAP para 4-(N,N-dimetilamino)piridina; HATU para O-(azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio-hexafluorofosfato; Boc para t-butilcarboniloxi; DPPA para difenilfosforilazida; DCC para diciclohexilcarbodiimida; HOOBT para 3-hidroxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona; HOBT para hidrato de 1-hidroxibenzotriazol; EDCI para hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; CDI para 1,1'-carbonildiimidazol; y DAMP para N,N-dimetilaminopiridina.
Esquema 1
2
Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos que tienen la fórmula (I) fueron preparados haciendo reaccionar el intermedio (i) con el intermedio (ii), donde X^{1} y X^{2} juntos son L^{1}. Con (i) o con (ii), X^{1} o X^{2} pueden ser cualquier ácido sulfónico activado convencional, entre cuyos ejemplos se incluyen haluros de sulfonilo, anhídridos de ácido sulfónico, y N-sulfonilimidazolidas, preferiblemente haluros de sulfonilo. Aunque el disolvente utilizado en las reacciones de acoplamiento no está particularmente limitado, se utiliza preferiblemente un disolvente en el cual las sustancias de partida sean ambas solubles y que sea poco reactivo con las sustancias. Los ejemplos de tales disolventes son piridina, trietilamina, THF, dioxano, benceno, tolueno, éter dietílico, diclorometano, DMF, DMSO, o mezclas de los mismos. Cuando se libera un ácido con el progreso de la reacción, por ejemplo cuando se utiliza un derivado haluro de un ácido sulfónico y una amina o un alcohol, es preferible que la reacción se lleve a cabo en presencia de un agente desacidulante adecuado. Por esta razón, el uso de un disolvente básico tal como piridina o trietilamina es particularmente preferido, aunque la reacción se puede realizar en cualquiera de los disolventes anteriormente mencionados con al menos una cantidad estequiométrica de disolvente básico presente. Aunque las reacciones generalmente continúan a la temperatura ambiente, se pueden realizar a temperaturas inferiores o elevadas, según sea necesario. El tiempo de reacción es generalmente de 30 minutos a 18 horas y puede ser seleccionado arbitrariamente dependiendo de los tipos de sustancias de partida y de la temperatura de reacción. Cuando el producto tiene un grupo amino o hidroxilo protegido, se puede convertir el producto, si fuera necesario, en un compuesto que tenga la fórmula (I) con un grupo amino o hidroxilo libre mediante un método de desprotección convencional tal como tratamiento con ácido, piperidina, o hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono. Cuando el compuesto que tiene la fórmula (I) tiene un grupo nitro, el grupo nitro también puede ser reducido. Aunque la reducción se puede llevar a cabo mediante cualquier procedimiento convencional, la conversión de un grupo nitro en amino se lleva a cabo preferiblemente mediante hidrogenación catalítica utilizando paladio sobre carbono u óxido de platino como catalizador o reducción utilizando un ácido junto con cinc, hierro, o estaño. La reducción catalítica se realiza en un disolvente orgánico tal como metanol, etanol, o THF a una temperatura normal o elevada. Los grupos de los compuestos que tienen la fórmula (I) que tienen grupos amino endógenos o exógenos pueden ser opcionalmente alquilados, formilados, acetilados o se pueden hacer reaccionar de otro modo con cualquier número de reactivos para la transformación de aminas bien conocidos por los expertos normales en la técnica. Por ejemplo, se pueden hacer reaccionar los grupos N-H con alcoholes en las condiciones de Mitsunobu. Entre las condiciones de Mitsunobu preferibles se incluye hacer reaccionar los compuestos que tienen la fórmula (I) con alcoholes en presencia de una fosfina, preferiblemente trifenilfosfina o tri-n-butilfosfina y un agente activador tal como DEAD o DIAD. Aunque el disolvente que se va a utilizar en la reacción no está particularmente limitado, para las reacciones de Mitsunobu son particularmente preferibles disolventes polares, apróticos tales como THF o dioxano. Los compuestos que tienen la fórmula (I) también pueden ser alquilados con cualquier número de reactivos bien conocidos por los expertos normales en la técnica. Por ejemplo, los compuestos que tienen la fórmula (I) se pueden hacer reaccionar con un agente alquilante no sustituido o sustituido en presencia de una base no nucleófila tal como hidruro de sodio o potasio o bis(trimetilsilil)-amiduro de litio, sodio o potasio. Aunque el disolvente que se va a utilizar en la reacción no está particularmente limitado, son particularmente preferibles disolventes polares apróticos tales como THF, DMF, DMSO, o dioxano para las reacciones de alquilación. Los compuestos que tienen la fórmula (I) se pueden hacer reaccionar con agentes de halogenación. Entre los ejemplos de los agentes de halogenación se incluyen N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, 1,3-bibromo-5,5-dimetilhidantoína, N-bromoacetamida, bromo, cloro, o yodo. Aunque el disolvente que se va a utilizar en la reacción no está particularmente limitado, son particularmente preferibles los cloroalcanos tales como diclorometano, cloroformo, o tetracloruro de carbono, los anillos aromáticos tales como clorobenceno y diclorobenceno, agua, o ácidos orgánicos, tales como ácido acético.
Esquema 2
3
Como se muestra en el Esquema 2, los compuestos de fórmula (I) (R^{7} es H) se pueden interconvertir en profármacos de los compuestos de fórmula (I) (R^{7} es un resto aminoacilo, bisaminoacilo (dimérico), o trisaminoacilo (trimérico) opcionalmente protegido en el extremo con un grupo protector de carboxilo) mediante reacción con aminoácidos de origen natural o no natural o con dímeros y trímeros derivados de aminoácidos. Entre los aminoácidos representativos se incluyen N,N-dimetilglicina, N-metil-L-prolina, N,N-dimetil-L-valina, N-t-butoxicarbonil)-L-valina, N-(t-butoxicarbonil)-L-N-metilalanina, (S)-N-(t-butoxicarbonil)-2-fenilglicina, N-(t-butoxicarbonil)-L-fenilalanina, N-(t-butoxicarbonil)-L-prolina, N,N-di-(t-butoxicarbonil)-L-lisina, N-(t-butoxicarbonil)-L-valina, éster 1-t-butílico de ácido N-(t-butoxicarbonil)-L-aspártico, éster 4-t-butílico de ácido N-(t-butoxicarbonil)-L-aspártico, éster 1-t-butílico de ácido N-(t-butoxicarbonil)-L-glutámico, éster 5-t-butílico de ácido N-(t-butoxicarbonil)glutámico, ácido (bis(2-metoxietil)amino)acético, ácido 4-morfolinilacético, ácido (4-metil-1-piperazinil)acético, y ácido 4-(((t-butoxicarbonil)amino)metil)benzóico en presencia de una base y un agente activador. Los aminoácidos de origen natural pueden ser adquiridos comercialmente, mientras los aminoácidos de origen no natural pueden ser sintetizados mediante métodos bien conocidos en la técnica. Entre las bases representativas se incluyen 4-pirrolidinilpiridina, DMAP, y trietilamina. Entre los ejemplos de activadores utilizados en estas reacciones se incluyen DCC, EDCI, HOBT, y CDI. Entre los disolventes típicos utilizados en estas reacciones se incluyen diclorometano, tetracloruro de carbono, y cloroformo. La temperatura de reacción es de 0ºC a 30ºC y depende del método elegido. Los tiempos de reacción son típicamente de 2 a 24 horas. En una realización preferida, los compuestos de fórmula (I) (R es H) en diclorometano a la temperatura ambiente se hace reaccionar con aminoácidos de origen natural o no natural en presencia de DCC y 4-pirrolidinilpiridina durante 16 horas para proporcionar compuestos de fórmula (I) (R^{7} es un resto aminoacilo, bisaminoacilo (dímero), o trisaminoacilo (trímero) opcionalmente protegido en el extremo con un grupo protector de carboxilo).
Los compuestos y procedimientos de la presente invención se comprenderán mejor en relación con los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 4-metoxi-N-(3,4,5-trimetoxifenil)bencenosulfonamida
Una solución de 3,4,5-trimetoxianilina (500 mg, 2,8 mmoles) en piridina (5 ml) se trató con cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (564 mg, 2,8 mmoles) en THF (5 ml), se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas, se concentró, se redisolvió en THF (1 ml), se trató con agua con agitación, y se filtró para proporcionar 820 mg del producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 354 (M+H)^{+} y 371 (M+NH_{4})^{+};
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,85 (d, J=7,5 Hz, 2H), 6,91 (d, J=7,5 Hz, 2H), 6,29 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 6H).
Ejemplo 2 1-formil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)indolino-5-sulfonamida Ejemplo 2A N-formilindolina
Una solución de indolina (5,0 g) y ácido fórmico al 98% (3,0 g) en tolueno (17 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas con una trampa Dean-Stark, se enfrió, se lavó con agua y se concentró. El sólido de color pardo oscuro resultante se disolvió en metanol, se concentró hasta una fracción de su volumen original, se trató con éter dietílico/hexano 1:1, y se concentró a sequedad para proporcionar 5,5 g del producto deseado.
Ejemplo 2B 5-clorosulfonilindolino-1-carboxaldehído
Se trató ácido clorosulfónico (4,6 ml) a 0ºC en porciones con una muestra del Ejemplo 2A (2,0 g) a lo largo de 30 minutos, se agitó durante 5 minutos a 0ºC, se calentó a 100ºC hasta que cesó el burbujeo, se vertió cuidadosamente sobre hielo y agua, se agitó vigorosamente durante 2 horas, se filtró, y se secó durante la noche en un horno de vacío para proporcionar 2,5 g del producto deseado.
Ejemplo 2C 1-formil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)indolino-5-sulfonamida
Se trató 3,4,5-trimetoxianilina (2,51 g) como se describe en el Ejemplo 1 (sustituyendo el Ejemplo 2B por cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo) y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con metanol/diclorometano al 2% para proporcionar 4,8 g del producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) 410 (M+NH_{4})^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 9,85 (s, 1H), 7,05 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,98 (dd, J=2,4, 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,38 (s, 2H), 5,19 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (s, 6H), 3,55 (s, 3H).
Ejemplo 3 N-(3,4,5-trimetoxifenil)indolino-5-sulfonamida
Una solución del Ejemplo 2C (4,8 g) en metanol (60 ml) a la temperatura ambiente se trató con HCl gaseoso durante aproximadamente 8 minutos, se concentró hasta sequedad, y se trató con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado hasta que los lavados acuosos fueron ligeramente alcalinos, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron para proporcionar 4,0 g del producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 365 (M+H)^{+} 382 (M+NH_{4})^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 9,69 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 6,42 (m, 2H), 6,37 (s, 3H), 3,65 (s, 6H), 3,53 (s, 3H), 3,50 (t, J=9 Hz, 2H), 2,94 (t, J=9 Hz, 2H).
Ejemplo 4 5-nitro-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-3-sulfonamida Ejemplo 4A cloruro de 5-nitro-1H-indol-3-sulfonilo
Una solución de ácido clorosulfónico (3 ml, 45 mmoles) y Na_{2}SO_{4} (700 mg, 4,9 mmoles) en diclorometano (30 ml) se trató gota a gota con una solución de 5-nitroindol (800 mg, 4,9 mmoles) en diclorometano (20 ml) a lo largo de 1 hora, se agitó otros 30 minutos, y se decantó para proporcionar un aceite de color pardo espeso. El aceite se trató lentamente con agua (20 ml), se agitó durante 10 minutos, se filtró, y se secó en un horno de vacío para proporcionar 651 mg del producto deseado.
Ejemplo 4B 5-nitro-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-3-sulfonamida
Se trató 3,4,5-trimetoxianilina (100 mg) como se describe en el Ejemplo 1 (sustituyendo el Ejemplo 4A por cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo) y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con metanol/diclorometano al 2% para proporcionar 120 mg del producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 407 (M+H)^{+} 425 (M+NH_{4})^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 10,15 (s, 1H), 8,71 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,10 (dd, J=2,1, 9 Hz, 1H), 7,66 (d, J=9 Hz, 1H), 6,38 (s, 2H), 3,60 (s, 6H), 3,50 (s, 3H).
Ejemplo 5 1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)indolino-5-sulfonamida
Una solución del Ejemplo 2C (300 mg, 0,77 mmoles) en THF (15 ml) a la temperatura ambiente se trató con LiAlH_{4} 1M (7,7 ml, 7,7 mmoles) para formar un sólido que más tarde se disolvió para dar una solución de color amarillo turbio, se agitó durante la noche a la temperatura ambiente, se enfrió a 0ºC, se trató sucesivamente con agua (0,3 ml), NaOH al 15% (0,3 ml) y agua (0,9 ml), se agitó 30 minutos, y se filtró para separar el complejo de aluminio. Las capas que comprendían el producto filtrado se separaron, y la capa orgánica se trató con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (2 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol:diclorometano al 2% para proporcionar 260 mg del producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 379 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 9,76 (s, 1H), 7,45 (dd, J=2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,46 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,37 (s, 2H), 3,65 (s, 6H), 3,55 (s, 3H), 3,42 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,92 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H).
Ejemplo 6 1-metil-5-nitro-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-3-sulfonamida Ejemplo 6A Cloruro de 1-metil-5-nitro-1H-indol-3-sulfonilo
Una solución de ácido clorosulfónico (1,9 ml, 28 mmoles) y Na_{2}SO_{4} (403 mg, 2,8 mmoles) en diclorometano (17 ml) se trató con una solución de 1-metil-5-nitro-1H- indol (500 mg, 2,8 mmoles) en diclorometano (11 ml) a lo largo de 1 hora, se agitó durante 30 minutos, y se decantó para proporcionar un aceite de color pardo espeso. El aceite se trató lentamente con agua (20 ml), se agitó durante 10 minutos, y se filtró. El producto filtrado se secó en un horno de vacío para proporcionar 80 mg del compuesto deseado que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 6B 1-metil-5-nitro-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-3-sulfonamida
Se trató 3,4,5-trimetoxianilina (47 mg) como se describe en el Ejemplo 1 (sustituyendo el Ejemplo 6A por cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo) para proporcionar 59 mg del producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 439 (M+NH_{4})^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 10,20 (s, 1H), 8,71 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,15 (dd, J=2,1, 9 Hz, 1H), 7,76 (d, J=9 Hz, 1H), 6,40 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,61 (s, 6H), 3,51 (s, 3H).
Ejemplo 7 5-amino-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-3-sulfonamida
Una solución del Ejemplo 6 (50 mg, 0,12 mmoles) en metanol:THF 1:1 (2 ml) se trató con paladio sobre carbono al 10%, se agitó en hidrógeno (1 atm.) durante 2,5 horas, se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®), se concentró, se redisolvió en una pequeña cantidad de metanol, se trató con varias gotas de HCl 1M en éter dietílico hasta que la solución se volvió turbia y ácida, se trató con éter dietílico adicional hasta que precipitó un sólido, se filtró y se secó en un horno de vacío para proporcionar 35 mg del producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 392 (M+H)^{+} 409 (M+NH_{4})^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 9,88 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,20 (d, J=9 Hz, 1H), 6,98 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,64 (dd, J=2,4, 9 Hz, 1H), 6,39 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,62 (s, 6H), 3,52 (s, 3H).
Ejemplo 8 5-amino-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-3-sulfonamida
Se trató el Ejemplo 4B (100 mg) como se describe en el Ejemplo 7 para proporcionar 80 mg del producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 378 (M+H)^{+} 395 (M+NH_{4})^{+};
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,10 (d, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,39 (s, 2H), 3,61 (s, 6H), 3,52 (s, 3H).
Ejemplo 9 N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida
Una solución del Ejemplo 3 (0,909 g) y salcomina (0,082 g) en metanol (125 ml) se trató con gas O_{2} a lo largo de 18 horas y se concentró. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol/diclorometano al 2% para proporcionar el compuesto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 363 (M+H)^{+} 380 (M+NH_{4})^{+};
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,94 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 6,61 (m, 1H), 6,39 (s, 2H), 3,61 (s, 6H), 3,51 (s, 3H).
Ejemplo 10 1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida
Una solución del Ejemplo 9 (1,01 g, 2,8 mmoles) en THF (100 ml) a 0ºC se trató con bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (1M en THF, 7 ml, 6,89 mmoles), se agitó durante 20 minutos, se trató gota a gota con CH_{3}I (195 \mul, 3,1 mmoles), se agitó a lo largo de 18 horas mientras se templaba a la temperatura ambiente, se trató con agua, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol/diclorometano al 1% para proporcionar 684 mg del compuesto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 377 (M+H)^{+} 394 (M+NH_{4})^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 9,94 (s, 1H), 8,06 (t, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,49 (d, J=3,3 Hz, 1H), 6,64 (d, J=3,3 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,62 (s, 6H), 3,51 (s, 3H).
Ejemplo 11 N,1-dimetil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida
Una solución del Ejemplo 9 (50 mg, 0,14 mmoles) en THF a 0ºC se trató en porciones con NaH (dispersión en aceite mineral al 60%, 26 mg, 0,70 mmoles), se agitó durante 20 minutos, se trató gota a gota con CH_{3}I (52 \mul, 0,84 mmoles), se templó a la temperatura ambiente, se agitó durante 18 horas, se trató con agua, y se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol:diclorometano al 1% para proporcionar 48 del producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 391 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,86 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=1,5, 8,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J=2,7 Hz, 1H), 6,29 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,58 (s, 6H), 3,06 (s, 3H).
Ejemplo 12
(Ejemplo de referencia)
(3,4,5-trimetoxi-N-(4-metoxifenil)bencenosulfonamida Ejemplo 12A Cloruro de 3,4,5-trimetoxibencenosulfonilo
Se siguió el procedimiento de J. Het. Chem. 23, 1253 (1.986). Se trató lentamente una solución de 3,4,5-trimetoxianilina (5,0 g) en ácido acético (26 ml) y HCl 12M (47 ml) a -10-5ºC con una solución de NaNO_{2} (2 g) en agua (7 ml), se agitó a -5ºC durante otros 30 minutos, se añadió en porciones a una solución fría (-5ºC) de CuCl_{2} y SO_{2} en ácido acético (35 ml) y agua (6 ml), se agitó a -5-0ºC durante 3 horas, se templó a la temperatura ambiente durante la noche, se vertió sobre hielo, se filtró, y se secó para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 12B 3,4,5-trimetoxi-N-(4-metoxifenil)bencenosulfonamida
Una solución de 4-metoxianilina (139 mg, 1,1 mmoles) en piridina (2 ml) se trató con el Ejemplo 12A (300 mg, 1,1 mmoles) en THF (2 ml), se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas, se concentró, se redisolvió en THF (1 ml), se trató con agua con agitación, y se filtró para proporcionar 300 mg del producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 353 (M+H)^{+} y 371 (M+NH_{4})^{+};
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,99 (d, J=9 Hz, 1H), 6,80 (d, J=9 Hz, 1H), 6,85 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 6H).
Ejemplo 13
(Ejemplo de referencia)
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-3,4,5-trimetoxibenceno-sulfonamida
Se trató el Ejemplo 12A (456 mg) como se ha descrito en el Ejemplo 12B (sustituyendo 4-metoxianilina por 1H-indol-5-amina) para proporcionar 480 mg del producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 377 (M+H)^{+} y 394 (M+NH_{4})^{+};
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,32 (d, J=3 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J=3 Hz, 1H), 6,90 (dd, J=3,0, 8,4 Hz, 1H), 6,86 (s, 2H), 6,40 (d, J=3 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,68 (s, 6H).
Ejemplo 14
(Ejemplo de referencia)
3,4,5-trimetoxi-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)bencenosulfonamida
Una solución del Ejemplo 13 (50 mg, 0,13 mmoles) en THF (2 ml) se trató sucesivamente con trifenilfosfina (52 mh, 0,19 mmoles), N,N-dimetil-2-aminoetanol (17 \mul, 0,16 mmoles), y azodicarboxilato de dietilo (31 \mul, 0,19 mmoles), se agitó a la temperatura ambiente durante la noche, se trató con gel de sílice, y se concentró. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol:diclorometano al 1% para proporcionar 46 mg del producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 448 (M+H)^{+} y 470 (M+Na)^{+};
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J=3 Hz, 1H), 7,26 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,83 (dd, J=2,1, 8,7 Hz, 1H), 6,79 (s, 2H), 6,41 (d, J=3 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,70 (s, 6H), 3,64 (t, 2H), 2,22 (t, 2H), 2,08 (s, 6H).
Ejemplo 15 1H-indol-5-ol, (3,4,5-trimetoxibencenosulfonato)éster
Una solución de 5-hidroxiindol (número CAS 13523-92-7, 253 mg, 1,9 mmoles) en diclorometano (15 ml) y piridina (0,5 ml) se trató sucesivamente con el Ejemplo 12A (507 mg, 1,9 mmoles) y una cantidad catalítica de DMAP, se agitó durante 1 semana, y se lavó con CuSO_{4} saturado. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. La cromatografía del producto concentrado sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano al 60% proporcionó 520 mg del compuesto deseado en forma de un sólido cristalino de color blanco.
MS (ESI/NH_{3}) m/z 364 (M+H)^{+}.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,24 (s ancho, 1H), 7,29-7,25 (m, 3H), 7,02 (s, 2H), 6,82 (dd, J=2,2, 8,8, 1H), 6,51 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,78 (s, 6H).
Ejemplo 16 3,4,5-trimetoxibencenosulfonato de 1-metil-1H-indol-5-ilo
Se trató el Ejemplo 12A (726 mg) como se describe en el Ejemplo 15 (sustituyendo 5-hidroxiindol por 1-metil-1H-indol-5-ol para proporcionar 650 mg del producto deseado.
MS (ESI/NH_{3}) m/z 395 (M+NH_{4})^{+};
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,8, 1H), 7,09 (d, J=3,1, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,85 (dd, J=2,4, 8,8, 1H), 6,43 (dd, J=0,7, 3,1, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,79 (s, 6H), 3,77 (s, 3H).
Ejemplo 17 1-etil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida
Se trató el Ejemplo 9 (50 mg) como se ha descrito en el Ejemplo 10 (sustituyendo yoduro de metilo por yoduro de etilo) para proporcionar 40 mg del producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 391 (M+H)^{+} y 480 (M+NH_{4})^{+};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,93 (s, 1H), 8,06 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J=3 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,60 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J=3 Hz, 1H), 6,39 (s, 2H), 4,23 (c, J=7,5 Hz, 2H), 3,61 (s, 6H), 3,52 (s, 3H), 1,34 (t, J=7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 18 3,4,5-trimetoxi-N-(6-quinolinil)bencenosulfonamida
Se trató el Ejemplo 12A (185 mg) como se describe en el Ejemplo 12B (sustituyendo 4-metoxianilina por 6-aminoquinolina) para proporcionar 180 mg del producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 375 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,58 (s, 1H), 8,77 (dd, J=1,5 Hz, 4,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 1H), 7,68 (d, J=2,4, 1H), 7,53 (dd, J=9 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J=8,7 Hz, 4,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 6H), 3,65 (s, 3H).
Ejemplo 19 N-(2-hidroxietil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida
Se trató el Ejemplo 10 (50 mg) como se ha descrito en el Ejemplo 14 (sustituyendo N,N-dimetil-2-aminoetanol por etilenglicol) para proporcionar 25,5 mg del producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 421 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,86 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=8,7 Hz, 1,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J=3,3 Hz, 1H), 6,29 (s, 2H), 4,03 (c, J=6,9 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,58 (s, 6H), 2,52 (d, J=6,9 Hz, 2H).
Ejemplo 20 N-(2-fluoroetil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida
Se trató el Ejemplo 10 (50 mg) como se ha descrito en el Ejemplo 14 (sustituyendo N,N-dimetil-2-aminoetanol por 2-fluoroetanol) para proporcionar 30 mg del producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 423 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,90 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,40 (dd, J=8,7 Hz, 1,8 Hz, 1H), 6,63 (d, J=3,3 Hz, 1H), 6,23 (s, 2H), 4,48 (t, 2H), 4,32 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,54 (s, 6H).
Ejemplo 21 N-etil-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida
Se trató el Ejemplo 10 (50 mg) como se ha descrito en el Ejemplo 14 (sustituyendo N,N-dimetil-2-aminoetanol por etanol) para proporcionar 35 mg del producto deseado.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 405 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,89 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,40 (dd, J=8,7 Hz, 1,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J=3,3 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,56 (s, 6H), 3,49 (c, 2H), 0,97 (t, 3H).
Ejemplo 22 N-((dimetilamino)acetil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida
Una solución del Ejemplo 10 (1,00 g, 2,66 mmoles) en diclorometano (25 ml) a la temperatura ambiente se trató con DCC (2,75 g, 13,3 mmoles), 4-pirrolidinilpiridina (0,20 g, 1,32 mmoles) y N,N-dimetilglicina (0,68 g, 6,40 mmoles), se agitó durante 16 horas, se diluyó con diclorometano, y sefiltró. El producto filtrado se lavo con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. El producto concentrado se trató con diclorometano, se filtró, y se concentró. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol/diclorometano al 1,5%, se disolvió en diclorometano (5 ml) y éter dietílico (5 ml), se trató con HCl 4 M en dioxano (0,55 ml), se agitó durante 10 minutos, se trató con éter, y se filtró para proporcionar el producto deseado.
p.f.: 200-203ºC;
MS (ESI(+)) m/z 462 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 8,36 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J_{1}=8,7 Hz, J_{2}=1,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J=3,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J=3,0 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 3,75 (s, 3H), 2,67 (s, 6H).
Anal. Calculado para C_{22}H_{27}N_{3}O_{6}S.HCl.1,5H_{2}O: C, 50,43; H, 5,77; N, 8,02. Encontrado C, 50,50; H, 5,93; N, 8,01.
Ejemplo 23 1-metil-N-((((2S)-1-metilpirrolidinil)carbonil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida
Se preparó el producto deseado sustituyendo N,N-dimetilglicina por N-metil-L-prolina en el Ejemplo 22.
MS (APCI(+)) m/z 488 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 8,36 (d, J=2 Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,61 (d, J=3 Hz, 1H), 6,82 (s, 2H), 4,76 (d, J=3 Hz, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 3,77 (2, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,90 (m, 3H), 1,73 (m, 1H).
Ejemplo 24 N-((2S)-2-(dimetilamino)-3-metilbutanoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida
Se preparó el producto deseado sustituyendo N,N-dimetilglicina por N,N-dimetil-L-valina en el Ejemplo 22.
MS (ESI(+)) m/z 504 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 8,38 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,60 (d, J=3 Hz, 1H), 6,76 (d, J=3 Hz, 1H), 6,55 (s ancho, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (m, 1H), 3,79 (s, 9H), 2,68 (m, 3H), 2,55 (s ancho, 3H), 2,26 (s ancho, 1H), 0,91 (m, 3H), 0,75 (m, 3H).
Ejemplo 25 N-((2S)-2-amino-3-metilbutanoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida
Una solución del Ejemplo 10 (400 mg, 1,06 mmoles) en diclorometano (8 ml) a la temperatura ambiente se trató con DCC (482 mg, 2,42 mmoles), 4-pirrolidinilpiridina (16 mg, 0,11 mmoles), y N-(t-butoxicarbonil)-L-valina (462 mg, 2,13 mmoles), se agitó durante 16 horas, se trató con DCC adicional (50 mg, 0,25 mmoles) y N-(t-butoxicarbonil)-L-valina (50 mg, 0,23 mmoles), se agitó durante 4 horas, y se filtró. El producto filtrado se trató con diclorometano (50 ml), se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol/diclorometano al 2%, se disolvió en dioxano (5 ml), se trató con HCl 4 M en dioxano, se agitó durante 2 horas, se trató con éter (75 ml), se filtró, y se secó para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI(+)) m/z 576 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 8,33 (m, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,60 (d, J=3 Hz, 1H), 6,75 (d, J=3 Hz, 1H), 6,65 (s ancho, 7H) 3,80 (s ancho, 7H), 3,76 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 0,80 (d, J=2,4 Hz, 3H), 0,78 (d, J=2,7 Hz, 3H).
Ejemplo 26 1-metil-N-((2S)-2-(metilamino)propanoil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida
Se preparó el producto deseado sustituyendo N-(t-butoxicarbonil)-L-valina por N-(t-butoxicarbonil)-L-N-metilalanina en el Ejemplo 25.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 462 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 8,95 (s ancho, 2H), 8,33 (m, 1H), 7,68-7,78 (m, 2H), 7,60 (d, J=4 Hz, 1H), 6,72 (d, J=4 Hz, 1H), 6,70 (s ancho, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 3,77 (s, 3H), 3,62-3,71 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3H).
Ejemplo 27 N-((2S)-2-amino-2-feniletanoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida
Se preparó el producto deseado sustituyendo N-(t-butoxicarbonil)-L-valina por (S)-N-t-butoxicarbonil)-2-fenilglicina en el Ejemplo 25.
MS (ESI(+)) m/z 510 (M+H)^{+}; 532 (M+Na)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 8,52 (s ancho, 3H), 8,34 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63 (d, J=3,4 Hz, 1H), 7,41-7,27 (m, 3H), 6,83-6,67 (m, 4H), 5,51 (s ancho, 1H), 4,92 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,87-3,85 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,57 (s, 3H).
Ejemplo 28 N-((2S)-2-amino-3-fenilpropanoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida
Se preparó el producto deseado sustituyendo N-(t-butoxicarbonil)-L-valina por N-(t-butoxicarbonil)-L-fenilalanina en el Ejemplo 25.
MS (ESI(+)) m/z 524 (M+H)^{+}; 546 (M+Na)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 8,44 (s ancho, 3H), 8,32 (m, 1H), 7,74 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J=3,4 Hz, 1H), 7,28-7,11 (m, 3H), 6,82-6,77 (m, 4H), 6,00 (s ancho, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,72-3,67 (m, 9H).
Ejemplo 29 1-metil-N-((2S)-pirrolidinilcarbonil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida
Se preparó el producto deseado sustituyendo N-(t-butoxicarbonil)-L-valina por N-(t-butoxicarbonil)-L-prolina en el Ejemplo 25.
MS (ESI(+)) m/z 474 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 8,35 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,61 (d, J=3 Hz, 1H), 6,75 (d, J=3 Hz, 1H), 6,70 (s ancho, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,81 (s ancho, 6H), 3,76 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 1,95-1,75 (m, 4H).
Ejemplo 30 N-((2S)-2,6-diaminohexanoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida
Se preparó el producto deseado sustituyendo N-(t-butoxicarbonil)-L-valina por N,N-di-(t-butoxicarbonil)-L-lisina en el Ejemplo 25.
MS (ESI(+)) m/z 505 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 8,30 (m, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,60 (d, J=3 Hz, 1H), 6,75 (d, J=3 Hz, 1H), 6,65 (s ancho, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,80 (m, 6H), 3,76 (s, 3H), 3,59 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 1,75-1,20 (m, 6H).
Ejemplo 31 N-((2S)-2-amino-3-(1H-imidazolil-5-il)propanoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida
Se preparó el producto deseado sustituyendo N-(t-butoxicarbonil)-L-valina por N-(t-butoxicarbonil)-L-histidina en el Ejemplo 25.
p.f.: 175-177ºC;
MS (ESI(+)) m/z 514 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,03 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,61 (d, J=3 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,75 (d, J=3 Hz, 1H), 6,70 (s ancho, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,79 (s ancho, 6H), 3,76 (s, 3H), 1,72 (m, 2H).
Ejemplo 32 Ácido (2S)-2-amino-4-oxo-4-(3,4,5-trimetoxi((1-metil-1H-indol-5-il)sulfonil)anilino)butanóico
Se preparó el producto deseado sustituyendo N-(t-butoxicarbonil)-L-valina por ácido N-(t-butoxicarbonil)-L-aspártico en el Ejemplo 25.
p.f.: 156-159ºC;
MS (ESI(+)) m/z 492 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 8,35 (d, J=2 Hz), 7,75 (m, 2H), 7,60 (d, J=1H), 6,73 (d, J=3 Hz, 1H), 6,63 (s ancho, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 2,80-2,70 (m, 2H).
Ejemplo 33 Ácido (3S)-3-amino-4-oxo-4-(3,4,5-trimetoxi((1-metil-1H-indol-5-il)sulfonil)anilino)butanóico
Se preparó el producto deseado sustituyendo N-(t-butoxicarbonil)-L-valina por éster 4-t-butílico de ácido N-(t-butoxicarbonil)-L-aspártico en el Ejemplo 25.
MS (ESI(+)) m/z 492 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 8,33 (m, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,61 (d, J=3 Hz, 1H), 6,62 (d, J=3 Hz, 1H), 6,40 (s, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 3,74 (s, 3H), 2,75 (m, 2H).
Ejemplo 34 Ácido (2S)-2-amino-5-oxo-5-(3,4,5-trimetoxi((1-metil-1H-indol-5-il)sulfonil)anilino)pentanóico
Se preparó el producto deseado sustituyendo N-(t-butoxicarbonil)-L-valina por éster 1-t-butílico de ácido N-(t-butoxicarbonil)-L-glutámico en el Ejemplo 25.
MS (ESI(+)) m/z 506 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 8,31 (s ancho, 1H), 7,75 (dd, J_{1}=9 Hz, J_{2}=2 Hz, 1H), 7,69 (d, J=9 Hz, 1H), 7,58 (d, J=3 Hz, 1H), 6,72 (d, J=3 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,80 (m, 1H).
Ejemplo 35 Ácido (4S)-4-amino-5-oxo-5-(3,4,5-trimetoxi((1-metil-1H-indol-5-il)sulfonil)anilino)pentanóico
Se preparó el producto deseado sustituyendo N-(t-butoxicarbonil)-L-valina por éster 5-t-butílico de ácido N-(t-butoxicarbonil)-L-glutámico en el Ejemplo 24.
MS (ESI(+)) m/z 506 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 8,33 (m, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,60 (d, J=3 Hz, 1H), 6,75 (d, J=3 Hz, 1H), 6,71 (s ancho, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 3,75 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 1,95-1,70 (m, 2H).
Ejemplo 36 N-((bis(2-metoxietil)amino)acetil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida Ejemplo 36A (bis(2-metoxietil)amino)acetato de bencilo
Una solución de bromoacetato de bencilo (28,9 g; 96,7 mmoles) en diclorometano (100 ml) a la temperatura ambiente se trató con 2-metoxi-N-(2-metoxietil)etanamina (40,6 g; 305 mmoles), se agitó durante 30 minutos, se diluyó con diclorometano, se lavó sucesivamente con NH_{4}Cl saturado, agua, y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con éter dietílico/diclorometano al 40% para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 36B Ácido (bis(2-metoxietil)amino)acético
Una solución del Ejemplo 26A (19,4 g; 69 mmoles) y Pd/C al 10% (3,5 g) en metanol (150 ml) a la temperatura ambiente se agitó a 4 atm. de H_{2} durante 17 horas, se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®), y se concentró para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 36C N-((bis(2-metoxietil)amino)acetil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida
Se preparó el producto deseado sustituyendo N,N-dimetilglicina por el Ejemplo 36B en el Ejemplo 22.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 550 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 8,29 (d, J=2 Hz, 1H), 7,77-7,68 (m, 2H), 7,57 (d, J=4 Hz, 1H), 6,73 (d, J=4 Hz, 1H), 6,61 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 3,16 (t, J=6Hz, 4H), 3,04 (s, 6H), 2,61 (t, J=6 Hz, 4H);
Anal. Calculado para C_{26}H_{36}ClN_{3}O_{8}S: C, 53,28; H, 6,19; N, 7,17; Cl, 6,05. Encontrado C, 53,28; H, 6,03; N, 7,10; Cl, 5,97.
Ejemplo 37 1-metil-N-(4-morfolinilacetil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida
Se preparó el producto deseado sustituyendo 2-metoxi-N-(2-metoxietil)etanamina por morfolina en el Ejemplo 36.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 504 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 8,29-7,77 (d, J=2 Hz, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,57 (d, J=4 Hz, 1H), 6,73 (d, J=4Hz, 1H), 6,63 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 3,47-3,41 (m, 4H), 2,94 (s, 2H), 2,31-2,27 (m, 4H).
Ejemplo 38 1-metil-N-((4-metil-1-piperazinil)acetil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida
Se preparó el producto deseado sustituyendo 2-metoxi-N-(2-metoxietil)etanamina por N-metilpiperazina en el Ejemplo 36.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 517 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 8,29 (d, J=2 Hz, 1H), 7,77-7,68 (m, 2H), 7,57 (d, J=4 Hz, 1H), 6,73 (d, J=4Hz, 1H), 6,61 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 2,29-2,13 (m, 8H), 2,07 (s, 3H).
Ejemplo 39 N-(4-(aminometil)benzoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida Ejemplo 39A Ácido 4-(((t-butoxicarbonil)amino)metil)benzóico
Una solución de ácido 4-(aminometil)benzóico (1,51 g, 10 mmoles), dicarbonato de di(t-butilo) (2,62 g, 12 mmoles), e hidróxido de sodio (0,48 g, 12 mmoles) en t-butanol (20 ml) se agitó durante 16 horas, se trató con agua (200 ml), y se extrajo con hexanos. La capa acuosa se enfrió a 5ºC, se ajustó a pH 4 con NaHSO_{4} 1M, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI(+)) m/z 252 (M+H)^{+}, 269 (M+NH_{4})^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 8,06 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J=8,5 Hz, 2H), 4,95 (s ancho, 1H), 4,40 (d, J=5,9 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 39B N-(4-(aminometil)benzoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida
Se preparó el producto deseado sustituyendo N-(t-butoxicarbonil)-L-valina por el Ejemplo 39 en el Ejemplo 25.
MS (ESI(+)) m/z 510 (M+H)^{+};
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 8,35 (s ancho, 3H), 8,24 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,59 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 6,73 (m, 1H), 6,57 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,64 (m, 6H), 3,56 (s, 3H).
Siguiendo el Esquema 1 y los ejemplos descritos antes, se pueden preparar los siguientes compuestos.
Ejemplo 40 N-(2-aminoacetil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida Ejemplo 41 N-((2S)-aminopropanoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida Ejemplo 42 N-(3-aminopropanoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida Ejemplo 43 (2S)-2-amino-N-((1S)-1-metil-2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxi((1-metil-1H-indol-5-il)sulfonil)anilino)etil)propanamida Ejemplo 44 N-((2S)-2-amino-3-hidroxipropanoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida

Claims (17)

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I)
4
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde L^{1} se selecciona del grupo formado por
(1) -OS(O)_{2}-, y
(2) -SO_{2}NR^{7}-, donde R^{7} se selecciona del grupo formado por
(a)
hidrógeno,
(b)
alcanoílo,
(c)
alquilo, y
(d)
ariloílo, donde el arilo es fenilo,
donde (b)-(d) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por
(i) hidroxilo,
(ii) halo,
(iii) carboxi,
(iv) fenilo,
(v) imidazolilo,
(vi) heterocicloalquilo seleccionado del grupo formado por morfolinilo y piperazinilo,
(vii) -NR^{c}R^{d}, donde R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo formado por
(1')
hidrógeno,
(2')
alquilo,
y
(3')
alcoxialquilo,
y
(viii) -(alquileno)-NR^{c}R^{d},
donde para (v) y (vi), el imidazolilo y el heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente alquilo
y
(e)
pirrolidinilcarbonilo donde el pirrolidincarbonilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente alquilo
donde (1)-(2) se muestran con sus extremos izquierdos anclados a R^{1} y sus extremos derechos anclados al anillo de fenilo;
R^{1} es heteroarilo, donde el heteroarilo se selecciona del grupo formado por indolinilo e indolilo, y donde el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por
(a) carboxaldehído,
(b) nitro,
(c) alquilo, y
(d) -NH_{2};
R^{2} y R^{6} son hidrógeno;
y
R^{3}, R^{4}, y R^{5} son alcoxi.
2. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde L^{1} es -SO_{2}NR^{7}-.
3. Un compuesto según la Reivindicación 2, donde R^{3}, R^{4}, y R^{5} son metoxi.
4. Un compuesto según la Reivindicación 3, donde R^{1} es 2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo opcionalmente sustituido.
5. Un compuesto según la Reivindicación 3 seleccionado del grupo formado por
1-formil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)indolino-5-sulfonamida,
N-(3,4,5-trimetoxifenil)indolino-5-sulfonamida, y
1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)indolino-5-sulfonamida.
6. Un compuesto según la Reivindicación 3, donde R^{1} es 1H-indol-3-ilo opcionalmente sustituido.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, seleccionado del grupo formado por
5-nitro-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-3-sulfonamida,
1-metil-5-nitro-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-3-sulfonamida,
5-amino-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-3-sulfonamida, y
5-amino-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-3-sulfonamida.
8. Un compuesto según la Reivindicación 3, donde R^{1} es 1H-indol-5-ilo opcionalmente sustituido.
9. Un compuesto según la Reivindicación 8 seleccionado del grupo formado por
N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N,1-dimetil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
1-etil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-(2-hidroxietil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-(2-fluoroetil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-etil-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-((dimetilamino)acetil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
1-metil-N-(((2S)-1-metilpirrolidinil)carbonil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-((2S)-2-(dimetilamino)-3-metilbutanoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-((2S)-2-amino-3-metilbutanoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
1-metil-N-((2S)-2-metilamino)propanoil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-((2S)-2-amino-2-feniletanoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-((2S)-2-amino-3-fenilpropanoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
1-metil-N-((2S)-pirrolidinilcarbonil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-((2S)-2,6-diaminohexanoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-((2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-5-il)propanoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
ácido (2S)-2-amino-4-oxo-4-(3,4,5-trimetoxi((1-metil-1H-indol-5-il)sulfonil)anilino)butanóico,
ácido (3S)-3-amino-4-oxo-4-(3,4,5-trimetoxi((1-metil-1H-indol-5-il)sulfonil)anilino)butanóico,
ácido (2S)-2-amino-5-oxo-5-(3,4,5-trimetoxi((1-metil-1H-indol-5-il)sulfonil)anilino)pentanóico,
ácido (4S)-4-amino-5-oxo-5-(3,4,5-trimetoxi((1-metil-1H-indol-3-il)sulfonil)anilino)pentanóico,
N-((bis(2-metoxietil)amino)acetil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
1-metil-N-(4-morfolinoacetil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
1-metil-N-((4-metil-1-piperazinil)acetil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida, y
N-(4-(aminometil)benzoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida.
10. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde L^{1} es -OSO_{2}-.
11. Un compuesto según la Reivindicación 10 seleccionado del grupo formado por
3,4,5-trimetoxibencenoato de 1H-indol-5-ilo y 3,4,5- trimetoxibencenosulfonato de 1-metil-1H-indol-5-ilo.
12. Un compuesto según la Reivindicación 1 para su uso como agente terapéutico.
13. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para inhibir la polimerización de tubulina en un mamífero con necesidad reconocida de semejante tratamiento.
14. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer en un mamífero con necesidad reconocida de semejante tratamiento.
15. Un compuesto según la Reivindicación 1 seleccionado del grupo formado por
1-formil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)indolino-5-sulfonamida,
N-(3,4,5-trimetoxifenil)indolino-5-sulfonamida,
5-nitro-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-3-sulfonamida,
1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)indolino-5-sulfonamida,
1-metil-5-nitro-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-3-sulfonamida,
5-amino-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-3-sulfonamida,
5-amino-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-3-sulfonamida,
N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N,1-dimetil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
3,4,5-trimetoxibencenosulfonato de 1H-indol-5-ilo,
1-etil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-(2-hidroxietil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-(2-fluoroetil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-etil-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-((dimetilamino)acetil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
1-metil-N-(((2S)-1-metilpirrolidinil)carbonil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-((2S)-2-(dimetilamino)-3-metilbutanoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-((2S)-2-amino-3-metilbutanoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
1-metil-N-((2S)-2-metilamino)propanoil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-((2S)-2-amino-2-feniletanoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-((2S)-2-amino-3-fenilpropanoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
1-metil-N-((2S)-pirrolidinilcarbonil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-((2S)-2,6-diaminohexanoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
N-((2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-5-il)propanoil)-1-metil-N-(3,4, 5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
ácido (2S)-2-amino-4-oxo-4-(3,4,5-trimetoxi((1-metil-1H-indol-5-il)sulfonil)anilino)butanóico,
ácido (3S)-3-amino-4-oxo-4-(3,4,5-trimetoxi((1-metil-1H-indol-5-il)sulfonil)anilino)butanóico,
ácido (2S)-2-amino-5-oxo-5-(3,4,5-trimetoxi((1-metil-1H-indol-5-il)sulfonil)anilino)pentanóico,
ácido (4S)-4-amino-5-oxo-5-(3,4,5-trimetoxi((1-metil-1H-indol-5-il)sulfonil)anilino)pentanóico,
N-((bis(2-metoxietil)amino)acetil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
1-metil-N-(4-morfolinoacetil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida,
1-metil-N-((4-metil-1-piperazinil)acetil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida, y
N-(4-(aminometil)benzoil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida.
16. Un compuesto según la Reivindicación 15 que es
N-((dimetilamino)acetil)-1-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-5-sulfonamida.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la Reivindicación 1 y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos.
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