CN101602730A - 取代的咪唑衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了具有式(I)结构的新的取代的咪唑衍生物，本发明还提供包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物和组合物的应用。本发明的化合物可用于抑制微管蛋白和抑制新血管形成。
Description
技术领域
本发明涉及新的取代的咪唑衍生物，本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物和组合物的应用。
背景技术
肿瘤疾病的显著特征就是细胞不受控制的无限增殖，从而成为人类和其他哺乳动物的一大死因。癌症化学治疗方法提供了一些新颖且有效的药物来治疗这些疾病，同时也证明了这些通过干扰微管合成的药物在抑制肿瘤细胞增殖中是有效的。
微管对细胞的形成、代谢和增殖分化起着极为重要的作用。真核细胞的微管系统由一个动态组装和拆卸矩阵构成，在这个矩阵中，微管蛋白的异质二聚体聚合形成了正常细胞和肿瘤细胞中的微血管。在肿瘤细胞中，微管蛋白聚合成微管，该微管形成有丝分裂纺锤体。当有丝分裂纺锤体的使用结束以后，微管蛋白就解聚了。干扰肿瘤细胞微管的聚合或解聚从而抑制这些细胞的增殖的药物包括一些正在使用的癌症化学治疗药。微管还与新血管的形成有关，特别是与畸变的新血管的形成有关，而这种新血管对于肿瘤或癌症的生长(即通过新血管提供营养)具有重要作用。
因为细胞增殖所具有的关键作用，抑制微管聚合的化合物潜在的临床价值成了当前研究的重点。例如参见Bioorg.Med.Chem.Lett.8(1998)3153-3158和JP 10081673。目前仍需要具有活性改良或提高的抑制微管聚合的化合物。
发明内容
本发明提供了式(I)化合物：
或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体、溶剂合物、前药、酯、醚或可药用盐。其中的各取代基如下文所定义。
本发明还提供了包含本发明化合物的药物组合物。
本发明还提供了本发明化合物及其药物组合物的应用。
具体地说，本发明提供了式(I)化合物：
其中，
R1选自氢、C1-6烷基、C2-4烯基、或C2-4炔基；
R2和R3中的一个是
并且R2和R3中的另一个是其中
R4选自卤素、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、烷基取代的氨基、或与任选氨基酸缩合的氨基，
R5和R6各自独立地选自H、卤素、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、烷基取代的氨基、或与任选氨基酸缩合的氨基，
R7选自卤素、羟基、甲基或乙基；
或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体、溶剂合物、前药、酯、醚或可药用盐。
在本发明式(I)化合物的一个实施方案中，所述的R2是
即R3是
在本发明式(I)化合物的一个实施方案中，所述的R1选自氢或C1-4烷基。
在本发明式(I)化合物的一个实施方案中，所述的R4选自卤素、羟基、C1-4烷氧基。
在本发明式(I)化合物的一个实施方案中，所述的氨基酸选自：苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、组氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、色氨酸、蛋氨酸、精氨酸、丙氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸、天门冬酰胺、赖氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、缬氨酸，以及它们的异构形式。所述的氨基酸的羧基可以与本发明式(I)化合物中存在的氨基缩合。
特别地，本发明的式(I)化合物选自：
1：1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-(4-甲氧基苯基)-咪唑；
2：1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氟-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
3：1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氯-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
4：1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-溴-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
5：1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-羟基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
6：1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)-咪唑；
7：1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-三氟甲氧基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
8：1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
9：1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-甲基氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
10：2-甲氧基-5-[2-甲基-5-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)咪唑基]苯胺-L-丙氨酸；
11：1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-氯-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
12：1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-氯-3-溴-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
13：1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-氯-3-羟基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
14：1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-氯-3，4-二甲氧基)苯基]-咪唑
15：1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-氯-3-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑
16：1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-羟基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
17：1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-羟基-3-溴-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
18：1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2，3-二羟基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
19：1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-羟基-3，4-二甲氧基)苯基]-咪唑；
20：1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-羟基-3-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
21：1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-(2，4-二甲氧基苯基)-咪唑；
22：1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2，4-甲氧基-3-溴)苯基]-咪唑；
23：1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2，4-二甲氧基-3-羟基)苯基]-咪唑；
24：1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-(2，3，4-三甲氧基苯基)-咪唑；
25：1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2，4-二甲氧基-3-氨基)苯基]-咪唑；
26：1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
27：1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-氨基-3-溴-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
28：1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-氨基-3-羟基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
29：1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-氨基-3，4-二甲氧基)苯基]-咪唑；
30：1-甲基-4-[(4-氟-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-羟基-4-氯)苯基]-咪唑；
31：1-甲基-4-[(4-氟-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氨基-4-氯)苯基]-咪唑；
32：1-甲基-4-[(4-氟-3，5-二甲氧基)苯基]-5-(3，4-二羟基苯基)-咪唑；
33：1-甲基-4-[(4-氟-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氨基-4-羟基)苯基]-咪唑；
34：1-甲基-4-[(4-氟-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氯-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
35：1-甲基-4-[(4-氟-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-甲氧基-4-甲基氨基)苯基]-咪唑；
36：2-甲氧基-4-[2-甲基-5-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)咪唑基]苯胺-L-丙氨酸；
37：1-甲基-4-[(4-氯-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-羟基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
38：1-甲基-4-[(4-氯-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
39：4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
40：1-乙基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-羟基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
41：1-烯丙基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
42：1-炔丙基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
43：1-甲基-4-[(4-羟基-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-羟基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
44：1-甲基-4-[(4-甲基-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；或
45：1-甲基-4-[(4-乙基-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑，
或上述各化合物的旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体、溶剂合物、前药、酯、醚或可药用盐。
特别地，本发明的式(I)化合物选自：
46：1-甲基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-咪唑；
47：1-甲基-4-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-咪唑；
48：1-甲基-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-咪唑；
49：1-甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-咪唑；
50：1-甲基-4-[(3-氨基-4-甲氧基)苯基]-5-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-咪唑；
51：1-甲基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-咪唑；
或
52：1-甲基-4-[(4-氨基-3-甲氧基)苯基]-5-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-咪唑，或上述各化合物的旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体、溶剂合物、
前药、酯、醚或可药用盐。
本发明另一方面特征为药物组合物，其包括至少一种本发明的式(I)化合物和任选的可药用载体。在本发明优选的实施方案中，所述的药物组合物包括至少一种本发明的式(I)化合物和至少一种可药用载体。在本发明的另一方面，所述药物组合物还可以包含至少一种另外的药物或治疗剂以治疗改善和/或预防疾病状况。术语“组合物”欲指包括：一种产品，其中包含特定量的特定组分；以及任何产品，其直接或间接地从特定量的特定组分的组合得到。所述的“可药用载体”，其中“可药用”例如是指适宜作为药用辅料使用的，或者是例如生理上可接受的。所述的药物组合物可以是经口、胃肠外、经皮、植入、栓塞、经鼻等途径施用。所述的药物组合物可以是以一定的制剂形式提供，即所述的药物组合物可以是片剂、胶囊剂、栓剂、滴鼻剂、注射剂、口服溶液剂等形式。所述的片剂可以是直接压制片、膜包衣片、缓释征、控释片等。所述的注射剂可以是溶液型的如水性注射液、油性注射液或者可以是在临用时用溶剂溶解的粉状物如无菌分装分针剂或冷冻干燥粉针剂，并且可以通过静脉、动脉等途径施用以推注、连续输注等方式注射使用。另外，所述的药物组合物可以是单剂量的形式，也可以是多剂量的形式。本发明药物组合物的优选形式是单剂量形式包装的用于静脉注射用药的冻干粉针剂。并且本发明药物组合物进一步优选单剂量的冻干粉针剂，其中每个最小包装单元中含有0.01～5000mg的式(I)化合物，例如1～1000mg/最小包装单元，例如5～250mg/最小包装单元，例如10～200mg/最小包装单元，例如25～100mg/最小包装单元，例如50mg/最小包装单元。为了提高产品的成型性，所述冻干粉针剂中可以包含适量的赋形剂，该赋形剂例如甘露醇、乳糖、右旋糖苷、蔗糖等，其用量是本领域技术人员根据生产和临床实践容易推知的。
在本发明的第三方面，提供了本发明式(I)化合物和/或其上述药物组合物在制备用于抑制微管蛋白的药物中的应用。进一步地，在本发明的第三方面，提供了本发明式(I)化合物和/或其上述药物组合物在制备用于抑制微管蛋白聚合和/或解聚的药物中的应用。同样，本发明可据此第三方面，还可提供在需要治疗的受试者中抑制微管蛋白的方法，该方法包括给所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物。进一步地，还可提供在需要治疗的受试者中抑制微管蛋白聚合和/或解聚的方法，该方法包括给所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物。
在本发明的第四方面，提供了本发明式(I)化合物和/或其上述药物组合物在制备用于抑制新血管形成的药物中的应用。特别地，提供了本发明式(I)化合物在制备用于抑制畸变的新血管形成的药物中的应用，例如，但不限于，用于抑制肿瘤新血管的形成。同样，本发明可据此第四方面，还可提供在需要治疗的受试者中抑制新血管形成的方法，该方法包括给所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物。
在本发明的第五方面，提供了本发明式(I)化合物和/或其上述药物组合物在制备用于抑制肿瘤和/或癌症的药物中的应用。同样，本发明可据此第五方面，还可提供在需要治疗的受试者中抑制肿瘤和/或癌症的方法，该方法包括给所述受试者施用治疗有效量的式(I)化合物。
根据本发明的第五方面，更优选地，所述的肿瘤和/或癌症包括，但不限于，肺癌、肝癌、宫颈癌、前列腺癌、甲状腺癌、胃癌、食道癌、结直肠癌、鼻咽癌和/或乳腺癌。
上述术语“旋光异构体”、“对映体”、“非对映体”、“外消旋体”、“溶剂合物”、“前药”、“酯”、“醚”或“可药用盐”是本领域技术人员公知的、用于描述不同形式的化合物的术语。例如，“前药”在A.C.S.SymposiumSeries的T.Higuchi and V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery System，Vol14中作了详细的论述，该文献通过引用并入本文。又例如，“酯”可以通过本发明化合物上可能含有的官能团(例如羟基)形成(例如磷酸酯)；进一步地，该“酯”可进一步形成盐(例如形成碱金属或碱土金属的盐，例如形成钠盐)。
与本发明有关的术语“治疗”是指预防(即化学预防)、治愈、逆转、减轻、缓解、最小化、抑制或停止疾病状态、疾病发展、疾病病原体(例如细菌或病毒)或其它异常病症的有害作用。例如，治疗可涉及缓解疾病症状(即不一定是全部症状)或减缓疾病发展。
本文中所用的治疗肿瘤和/或癌症是指在哺乳动物例如人中部分或完全抑制、延迟或预防肿瘤和/或癌症包括癌转移的进程；抑制、延迟或预防包括癌转移的癌的复发；或预防(化学预防)癌症的发作或发展。另外，本发明方法将用于化学预防治疗人癌症患者。但是，本发明方法也可能有效治疗其它哺乳动物的癌症。
本文中使用的术语“治疗有效量”是指治疗法中治疗的有效剂量。该剂量将实现需要的生物反应。在本发明中，需要的生物反应为在哺乳动物例如人中部分或完全抑制、延迟或预防癌症包括癌转移的进程；抑制、延迟或预防癌症包括癌转移的复发；或预防(化学预防)癌症的发作或发展。
除非另有说明，用于本文的“烷基”，不论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，是指饱和的或不饱和的，分支、直链或环状单价烃基，其通过从母体烷的单个碳原子中除去一个氢原子得到。典型的烷基包括，但不限于，甲基；乙基类例如乙烷基；丙基类例如丙-1-基、丙-2-基、环丙-1-基；丁基类例如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、环丁-1-基等。在优选的实施方案中，所述烷基是C1-6烷基，C1-4是特别优选的。用于本文的“烷氧基”基团氧醚类，其从前述直链、分支或环状链烷基形成。在一些实施方案中，所述烷基或烷氧基独立地被1至5个、优选1至3个包括但不限于以下的基团取代：氧代、氨基、烷氧基、羧基、硝基、羟基、和卤素(F、Cl、Br、或I)。用于本文的“烷基”优选是具有1-6个碳的链烷基。
术语“烯基”是指不饱和的具有至少一个碳-碳双键的分支、直链或环状烃基，其通过从母体烯的单个碳原子中除去一个氢原子得到。该基团在双键周围可以是顺式或反式构型。典型的烯基基团包括，但不限于，乙烯基；丙烯基类例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯类例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基等；等等。在一些实施方案中，所述烯基被1至5个、优选1至3个包括但不限于以下的基团取代：氨基、烷氧基、羧基、硝基、羟基、和卤素。用于本文的“烯基”优选是具有2-4个碳的链烯基。
术语“炔基”是指不饱和的具有至少一个碳-碳三键的分支、直链或环状烃基，其通过从母体炔的单个碳原子中除去一个氢原子得到。典型的炔基基团包括，但不限于，乙炔基；丙炔基类例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔类例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。在一些实施方案中，所述炔基被1至5个、优选1至3个包括但不限于以下的基团取代：氨基、烷氧基、羧基、硝基、羟基、和卤素。用于本文的“炔基”优选是具有2-4个碳的链炔基。
术语“卤素”是指F、Cl、Br、或I。
术语”取代的”是指一个基团，在其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基取代。
提及取代基，术语“独立地”表示当一个以上的这种取代基是可能的时，这些取代基可以相互相同或不同。
术语“可药用盐”是指非毒性的可药用盐(参见：International J.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1997(Jan)，66，1，1)。当然，本领域技术人员公知的其它盐可用于制备本发明化合物或其可药用盐。代表性的有机或无机酸包括，但不限于，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、巴莫酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性的有机或无机碱包括，但不限于，碱式或阳离子的盐，例如苄星青霉素(benzathine)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺(ethylenediamine)、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。
具体实施方式
以下通过具体实施例来进一步说明本发明，但不发明并一受这些实施例的限制。
实施例1
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-(4-甲氧基苯基)-咪唑
步骤1、N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺的合成
将对甲苯亚磺酸(22.3g，0.15mol)、4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛(43.9g，0.18mol)、樟脑磺酸(1.16g，0.5mmol)置于甲酰胺(100ml)中，在110℃下强力搅拌3h，冷却，过滤。将得到的固体用乙醇洗涤，干燥，得到N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺32.3g(50％)。
步骤2、N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈的合成
将N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺(14.7g，36.3mmol)溶于200ml四氢呋喃中，冷却到-10℃，加入POCl3(10.3ml，110mmol)，缓慢滴加溶于20ml四氢呋喃中的三乙胺(25.3ml，181.5mmol)。将反应混合物在-5℃下搅拌2h，倒入冰水中(500ml)，用120ml×3乙酸乙酯提取。混合提取液，用10％NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩至原体积的约20％，过滤，得到N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈8.6g。
步骤3、1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-(4-甲氧基苯基)-咪唑的合成
将4-甲氧基苯甲醛(0.272g，2mmol)溶于15ml无水乙醇中，加入2.5ml(5mmol)甲胺甲醇溶液，加热回流2h。冷却到室温后，往溶液中先后加入碳酸钾(0.552g，4mmol)和溶于5ml四氢呋喃的N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈(0.578g，1.5mmol)。加热溶液，回流3h。冷却到室温后，真空蒸去溶剂，加入乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸去乙酸乙酯，过滤，得到标题化合物(0.389g)。1HNMR(CDCl3)：7.76(d，2H)，7.58(s，1H)，7.46(d，2H)，6.67(s，2H)，4.03(s，3H)，3.72(s，3H)，3.65(s，3H)，3.61(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 402[M+H]+。
实施例2
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氟-4-甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例1步骤3所述操作，用3-氟-4-甲氧基苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛，使用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.83(d，J＝1.7，1H)，7.63(s，1H)，7.42(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，6.67(s，2H)，3.97(s，3H)，3.74(s，3H)，3.61(s，3H)，3.56(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 421[M+H]+。
实施例3
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氯-4-甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例1步骤3所述操作，用3-氯-4-甲氧基苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛，使用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.79(d，J＝1.7，1H)，7.61(s，1H)，7.52(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(s，2H)，3.99(s，3H)，3.76(s，3H)，3.61(s，3H)，3.58(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 437[M+H]+。
实施例4
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-溴-4-甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例1步骤3所述操作，用3-溴-4-甲氧基苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛，使用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.85(d，J＝1.9，1H)，7.63(s，1H)，7.47(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，6.71(s，2H)，4.01(s，3H)，3.76(s，3H)，3.61(s，3H)，3.56(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 481[M+H]+。
实施例5
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-羟基-4-甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例1步骤3所述操作，用3-羟基-4-甲氧基苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛，使用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.81(d，J＝1.6，1H)，7.58(s，1H)，7.46(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(s，2H)，5.5(br，1H)，4.01(s，3H)，3.72(s，3H)，3.65(s，3H)，3.61(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 419[M+H]+。
参照CN1737004A(例如其中的实施例1、4、7)的方法，还可以将3-位的羟基磷酸化并进一步形成钠盐。
实施例6
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)-咪唑
步骤1、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例1步骤3所述操作，用3，4-二甲氧基苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛，使用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.89(d，J＝1.8，1H)，7.65(s，1H)，7.47(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.24(d，J＝8.5Hz，1H)，6.69(s，2H)，3.97(s，3H)，3.79(s，3H)，3.71(s，3H)，3.61(s，3H)，3.56(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 433[M+H]+。
实施例7
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-三氟甲氧基-4-甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例1步骤3所述操作，用3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛，使用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.94(d，J＝2.0，1H)，7.73(s，1H)，7.53(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75(s，2H)，4.06(s，3H)，3.81(s，3H)，3.72(s，3H)，3.61(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 486[M+H]+。
实施例8
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-硝基-4-甲氧基)苯基]-咪唑的合成
将3-硝基-4-甲氧基苯甲醛(0.362g，2mmol)溶于15ml无水乙醇中，加入2.5ml(5mmol)甲胺甲醇溶液，加热回流2h。冷却到室温后，往溶液中先后加入碳酸钾(0.552g，4mmol)和溶于5ml四氢呋喃的N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈(0.578g，1.5mmol)。加热溶液，回流3h。冷却到室温后，真空蒸去溶剂，加入乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸去乙酸乙酯，过滤，得到1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-硝基-4-甲氧基)苯基]-咪唑。
步骤4、1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑的合成
将1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-硝基-4-甲氧基)苯基]-咪唑(12.07g，27mmol)、SnCl2·H2O(12.43g，55.0mmol)和100ml浓盐酸混合，在300ml乙醇中回流6h。减压蒸去溶剂，用1L水稀释，用50％NaOH中和掉剩余的HCl，再用120ml×3乙酸乙酯提取。混合有机相，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到9.28g固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.86(d，J＝1.7，1H)，7.60(s，1H)，7.51(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，6.70(s，2H)，4.32(s，2H)，4.03(s，3H)，3.75(s，3H)，3.69(s，3H)，3.62(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 417[M+H]+。
实施例9
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-甲基氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、如实施例1步骤1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1步骤1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例1步骤3所述操作，用3-甲基氨基-4-甲氧基苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛，使用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.86(d，J＝1.7，1H)，7.60(s，1H)，7.51(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.19(d，J＝8.5Hz，1H)，6.70(s，2H)，4.32(s，1H)，4.03(s，3H)，3.75(s，3H)，3.69(s，3H)，3.62(s，3H)，3.35(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 432[M+H]+。
实施例10
2-甲氧基-5-[2-甲基-5-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)咪唑基]苯胺-L-丙氨酸
步骤1、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、如实施例8步骤3所述制备1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-硝基-4-甲氧基)苯基]-咪唑。
步骤4、如实施例8步骤4所述制备1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑。
步骤5、2-甲氧基-5-[2-甲基-5-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)咪唑基]苯胺-L-丙氨酸的合成
将1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑(4.17g，10mmol)溶于200ml乙腈中，室温下加入2.27g(12mmol)的N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸、6.63g(16mmol)的BOP试剂和2.75g(20mmol)的HOBt，搅拌10分钟，再在50℃下搅拌15h，冷却后，加入100ml蒸馏水，剧烈搅拌30分钟，用120ml×3乙酸乙酯提取，分液漏斗分离，用10％NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩至原体积的约20％，过滤，得到Boc保护的中间体2-甲氧基-5-[2-甲基-5-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)咪唑基]苯胺-Boc-L-丙氨酸(3.29g)。将上述Boc保护的中间体2.35g(0.004mmol)溶于20ml甲醇中，加入10ml乙酸异丙酯和5ml甲醇盐酸溶液。在60℃下将该混合物搅拌3h。冷却溶液至40℃，过滤，用20ml甲醇洗涤。向滤液中加入50ml乙酸异丙酯，搅拌，得到标题化合物(1.02g)。1H NMR(CDCl3)：9.78(br，1H)，7.92(d，J＝2.1，1H)，7.58(s，1H)，7.46(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(s，2H)，4.01(s，3H)，3.83(s，2H)，3.72(s，3H)，3.65(s，3H)，3.61(s，3H)，3.52(m，1H)，1.43(d，3H)。LCMS(ES)：m/z 488 [M+H]+。
实施例11
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-氯-4-甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例1步骤3所述操作，用2-氯-4-甲氧基苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛，使用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.63(s，1H)，7.52(d，J＝1.6，1H)，7.42(d，J＝8.1，1H)，7.17(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，6.62(s，2H)，3.95(s，3H)，3.74(s，3H)，3.61(s，3H)，3.56(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 437[M+H]+。
实施例12
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-氯-3-溴-4-甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例1步骤3所述操作，用2-氯-3-溴-4-甲氧基苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛，使用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.65(s，1H)，7.39(d，J＝8.1，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，1H)，6.65(s，2H)，3.95(s，3H)，3.74(s，3H)，3.62(s，3H)，3.53(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 515[M+H]+。
实施例13
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-氯-3-羟基-4-甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例1步骤3所述操作，用2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛，使用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.67(s，1H)，7.39(d，J＝8.1，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，1H)，6.65(s，2H)，5.6(br，1H)，3.95(s，3H)，3.74(s，3H)，3.62(s，3H)，3.53(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 453[M+H]+。
实施例14
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-氯-3，4-二甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例1步骤3所述操作，用2-氯-3，4-二甲氧基苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛，使用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.62(s，1H)，7.35(d，J＝8.2，1H)，7.19(d，J＝8.2Hz，1H)，6.67(s，2H)，3.95(s，3H)，3.74(s，3H)，3.67(s，3H)，3.60(s，3H)，3.51(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 466[M+H]+。
实施例15
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-氯-3-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例8步骤3所述操作，用2-氯-3-硝基-4-甲氧基苯甲醛代替3-硝基-4-甲氧基苯甲醛，使用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制备1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-氯-3-硝基-4-甲氧基)苯基]-咪唑。
步骤4、参考实施例8步骤4所述操作，用1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-氯-3-硝基-4-甲氧基)苯基]-咪唑制得标题化合物。1HNMR(CDCl3)：7.64(s，1H)，7.33(d，J＝8.1，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，6.65(s，2H)，4.36(s，2H)，4.02(s，3H)，3.76(s，3H)，3.62(s，3H)，3.56(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 451[M+H]+。
实施例16
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-羟基-4-甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例1步骤3所述操作，用2-羟基-4-甲氧基苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛，使用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.63(s，1H)，7.52(d，J＝1.6，1H)，7.42(d，J＝8.1，1H)，7.19(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，6.60(s，2H)，5.6(br，1H)，3.95(s，3H)，3.74(s，3H)，3.61(s，3H)，3.56(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 419[M+H]+。
实施例17
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-羟基-3-溴-4-甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例1步骤3所述操作，用2-羟基-3-溴-4-甲氧基苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛，使用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.64(s，1H)，7.39(d，J＝8.1，1H)，7.13(d，J＝8.1Hz，1H)，6.65(s，2H)，5.5(br，1H)，3.95(s，3H)，3.76(s，3H)，3.61(s，3H)，3.53(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 496[M+H]+。
实施例18
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2，3-二羟基-4-甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例1步骤3所述操作，用2，3-二羟基-4-甲氧基苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛，使用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.64(s，1H)，7.39(d，J＝8.1，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，1H)，6.61(s，2H)，5.6(br，2H)，3.95(s，3H)，3.78(s，3H)，3.66(s，3H)，3.55(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 434[M+H]+。
实施例19
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-羟基-3，4-二甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例1步骤3所述操作，用2-羟基-3，4-二甲氧基苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛，使用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.62(s，1H)，7.35(d，J＝8.2，1H)，7.19(d，J＝8.2Hz，1H)，6.67(s，2H)，5.6(br，1H)，3.95(s，3H)，3.74(s，3H)，3.67(s，3H)，3.60(s，3H)，3.51(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 449[M+H]+。
实施例20
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-羟基-3-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例8步骤3所述操作，用2-羟基-3-硝基-4-甲氧基苯甲醛代替3-硝基-4-甲氧基苯甲醛，使用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制备1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-羟基-3-硝基-4-甲氧基)苯基]-咪唑。
步骤4、参考实施例8步骤4所述操作，用1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-羟基-3-硝基-4-甲氧基)苯基]-咪唑制得标题化合物。1HNMR(CDCl3)：7.64(s，1H)，7.33(d，J＝8.1，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，6.65(s，2H)，5.5(br，1H)，4.36(s，2H)，4.02(s，3H)，3.76(s，3H)，3.62(s，3H)，3.56(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 433[M+H]+。
实施例21
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-(2，4-二甲氧基苯基)-咪唑
步骤1、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例1步骤3所述操作，用2，4-二甲氧基苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛，使用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.65(s，1H)，7.53(d，J＝1.6，1H)，7.42(d，J＝8.1，1H)，7.17(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，6.62(s，2H)，3.96(s，3H)，3.74(s，3H)，3.61(s，3H)，3.56(s，3H)，3.51(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 432[M+H]+。
实施例22
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2，4-甲氧基-3-溴)苯基]-咪唑
步骤1、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例1步骤3所述操作，用2，4-甲氧基-3-溴苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛，使用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.63(s，1H)，7.42(d，J＝8.1，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，1H)，6.65(s，2H)，3.95(s，3H)，3.76(s，3H)，3.62(s，3H)，3.53(s，3H)，3.45(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 511[M+H]+。
实施例23
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2，4-二甲氧基-3-羟基)苯基]-咪唑
步骤1、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例1步骤3所述操作，用2，4-二甲氧基-3-羟基苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛，使用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.67(s，1H)，7.39(d，J＝8.1，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，1H)，6.65(s，2H)，5.6(br，1H)，3.95(s，3H)，3.74(s，3H)，3.62(s，3H)，3.53(s，3H)，3.47(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 448[M+H]+。
实施例24
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-(2，3，4-三甲氧基苯基)-咪唑
步骤1、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例1步骤3所述操作，用2，3，4-三甲氧基苯基苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛，使用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.65(s，1H)，7.33(d，J＝8.2，1H)，7.19(d，J＝8.2Hz，1H)，6.67(s，2H)，3.95(s，3H)，3.74(s，3H)，3.67(s，3H)，3.60(s，3H)，3.51(s，3H)，3.45(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 463[M+H]+。
实施例25
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2，4-二甲氧基-3-氨基)苯基]-咪唑
步骤1、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例8步骤3所述操作，用2，4-二甲氧基-3-硝基苯甲醛代替3-硝基-4-甲氧基苯甲醛，使用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制备1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2，4-二甲氧基-3-硝基)苯基]-咪唑。
步骤4、参考实施例8步骤4所述操作，用1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2，4-二甲氧基-3-硝基)苯基]-咪唑制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.62(s，1H)，7.34(d，J＝8.1，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，6.65(s，2H)，4.36(s，2H)，4.02(s，3H)，3.76(s，3H)，3.62(s，3H)，3.56(s，3H)，3.49(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 448[M+H]+。
实施例26
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例8步骤3所述操作，用2-硝基-4-甲氧基苯甲醛代替3-硝基-4-甲氧基苯甲醛，使用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制备1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-硝基-4-甲氧基)苯基]-咪唑。
步骤4、参考实施例8步骤4所述操作，用1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-硝基-4-甲氧基)苯基]-咪唑制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.63(s，1H)，7.52(d，J＝1.6，1H)，7.42(d，J＝8.1，1H)，7.17(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，6.62(s，2H)，4.32(s，2H)，3.95(s，3H)，3.74(s，3H)，3.61(s，3H)，3.56(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 417[M+H]+。
实施例27
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-氨基-3-溴-4-甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例8步骤3所述操作，用2-硝基-3-溴-4-甲氧基苯甲醛代替3-硝基-4-甲氧基苯甲醛，使用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制备1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-硝基-3-溴-4-甲氧基)苯基]-咪唑。
步骤4、参考实施例8步骤4所述操作，用1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-硝基-3-溴-4-甲氧基)苯基]-咪唑制得标题化合物。1HNMR(CDCl3)：7.64(s，1H)，7.38(d，J＝8.1，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，1H)，6.65(s，2H)，4.36(s，2H)，3.95(s，3H)，3.74(s，3H)，3.62(s，3H)，3.53(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 496[M+H]+。
实施例28
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-氨基-3-羟基-4-甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例8步骤3所述操作，用2-硝基-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛代替3-硝基-4-甲氧基苯甲醛，使用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制备1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-硝基-3-羟基-4-甲氧基)苯基]-咪唑。
步骤4、参考实施例8步骤4所述操作，用1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-硝基-3-羟基-4-甲氧基)苯基]-咪唑制得标题化合物。1HNMR(CDCl3)：7.67(s，1H)，7.39(d，J＝8.1，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，1H)，6.65(s，2H)，5.6(br，1H)，4.32(s，2H)，3.95(s，3H)，3.74(s，3H)，3.62(s，3H)，3.53(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 434[M+H]+。
实施例29
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-氨基-3，4-二甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例8步骤3所述操作，用2-硝基-3，4-二甲氧基苯甲醛代替3-硝基-4-甲氧基苯甲醛，使用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制备1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-硝基-3，4-二甲氧基)苯基]-咪唑。
步骤4、参考实施例8步骤4所述操作，用1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-硝基-3，4-二甲氧基)苯基]-咪唑制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.62(s，1H)，7.35(d，J＝8.2，1H)，7.19(d，J＝8.2Hz，1H)，6.67(s，2H)，4.38(s，2H)，3.95(s，3H)，3.74(s，3H)，3.67(s，3H)，3.60(s，3H)，3.51(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 448[M+H]+。
实施例30
1-甲基-4-[(4-氟-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-羟基-4-氯)苯基]-咪唑
步骤1、参考实施例1步骤1所述操作，用4-氟-3，5-二甲氧基苯甲醛代替4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛，制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、参考实施例1步骤2所述操作，用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例1步骤3所述操作，用3-羟基-4-氯苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛，使用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.81(d，J＝1.6，1H)，7.58(s，1H)，7.46(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(s，2H)，5.5(br，1H)，4.01(s，3H)，3.72(s，3H)，3.65(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 362[M+H]+。
实施例31
1-甲基-4-[(4-氟-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氨基-4-氯)苯基]-咪唑
步骤1、如实施例30所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例30所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例8步骤3所述操作，用3-硝基-4-氯苯甲醛代替3-硝基-4-甲氧基苯甲醛，使用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制备1-甲基-4-[(4-氟-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-硝基-4-氯)苯基]-咪唑。
步骤4、参考实施例8步骤3所述操作，用1-甲基-4-[(4-氟-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-硝基-4-氯)苯基]-咪唑制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.87(d，J＝1.7，1H)，7.58(s，1H)，7.51(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，6.70(s，2H)，4.32(s，2H)，4.03(s，3H)，3.75(s，3H)，3.69(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 361[M+H]+。
实施例32
1-甲基-4-[(4-氟-3，5-二甲氧基)苯基]-5-(3，4-二羟基苯基)-咪唑
步骤1、如实施例30所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例30所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例1步骤3所述操作，用3，4-二羟基苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛，使用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.83(d，J＝1.6，1H)，7.59(s，1H)，7.46(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(s，2H)，5.5(br，2H)，4.01(s，3H)，3.72(s，3H)，3.65(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 344[M+H]+。
实施例33
1-甲基-4-[(4-氟-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氨基-4-羟基)苯基]-咪唑
步骤1、如实施例30所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例30所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例8步骤3所述操作，用3-硝基-4-羟基苯甲醛代替3-硝基-4-甲氧基苯甲醛，使用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制备1-甲基-4-[(4-氟-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-硝基-4-羟基)苯基]-咪唑。
步骤4、参考实施例8步骤3所述操作，用1-甲基-4-[(4-氟-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-硝基-4-羟基)苯基]-咪唑制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.86(d，J＝1.7，1H)，7.60(s，1H)，7.51(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，6.70(s，2H)，5.6(br，1H)，4.32(s，2H)，4.03(s，3H)，3.75(s，3H)，3.69(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 343[M+H]+。
实施例34
1-甲基-4-[(4-氟-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氯-4-甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、参考实施例1步骤1所述操作制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺，不同之处是用4-氟-3，5-二甲氧基苯甲醛代替4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛。
步骤2、参考实施例1步骤2所述操作，用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例1步骤3所述操作，用3-氯-4-甲基氨基苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛，制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.79(d，J＝1.7，1H)，7.61(s，1H)，7.52(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(s，2H)，4.32(s，1H)，3.99(s，3H)，3.76(s，3H)，3.61(s，3H)，3.32(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 375[M+H]+。
实施例35
1-甲基-4-[(4-氟-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-甲氧基-4-甲基氨基)苯基]-咪唑
步骤1、参考实施例1步骤1所述操作制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺，不同之处是用4-氟-3，5-二甲氧基苯甲醛代替4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛。
步骤2、参考实施例1步骤2所述操作，用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例1步骤3所述操作，用3-甲氧基-4-甲基氨基苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛，制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.77(d，J＝1.7，1H)，7.62(s，1H)，7.52(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(s，2H)，4.32(s，1H)，3.99(s，3H)，3.76(s，3H)，3.61(s，3H)，3.55(s，3H)，3.32(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 371[M+H]+。
实施例36
2-甲氧基-4-[2-甲基-5-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)咪唑基]苯胺-L-丙氨酸
步骤1、如实施例30所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例30所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、1-甲基-4-[(4-氟-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-甲氧基-4-硝基)苯基]-咪唑的合成
将3-甲氧基-4-硝基苯甲醛(0.362g，2mmol)溶于15ml无水乙醇中，加入2.5ml(5mmol)甲胺甲醇溶液，加热回流2h。冷却到室温后，往溶液中先后加入碳酸钾(0.552g，4mmol)和溶于5ml四氢呋喃的N-(4-甲基苯磺酰)-(4-氟-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈(1.5mmol)。加热溶液，回流3h。冷却到室温后，真空蒸去溶剂，加入乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸去乙酸乙酯，过滤，得到1-甲基-4-[(4-氟-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-甲氧基-4-硝基)苯基]-咪唑。
步骤4、1-甲基-4-[(4-氟-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-甲氧基-4-氨基)苯基]-咪唑的合成
将1-甲基-4-[(4-氟-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-甲氧基-4-硝基)苯基]-咪唑(10.45g，27mmol)、SnCl2·H2O(12.43g，55.0mmol)和100ml浓盐酸混合，在300ml乙醇中回流6h。减压蒸去溶剂，用1L水稀释，用50％NaOH中和掉剩余的HCl，再用120ml×3乙酸乙酯提取。混合有机相，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到7.82g固体的需要的化合物。
步骤5、2-甲氧基-4-[2-甲基-5-(4-氟-3，5-二甲氧基苯基)咪唑基]苯胺-L-丙氨酸的合成
将1-甲基-4-[(4-氟-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-甲氧基-4-氨基)苯基]-咪唑(3.57g，10mmol)溶于200ml乙腈中，室温下加入2.27g(12mmol)的N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸、6.63g(16mmol)的BOP试剂和2.75g(20mmol)的HOBt，搅拌10分钟，再在50℃下搅拌15h，冷却后，加入100ml蒸馏水，剧烈搅拌30分钟，用120ml×3乙酸乙酯提取，分液漏斗分离，用10％NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩至原体积的约20％，过滤，得到Boc保护的中间体2-甲氧基-4-[2-甲基-5-(4-氟-3，5-二甲氧基苯基)咪唑基]苯胺-Boc-L-丙氨酸。将以上所得的Boc保护的中间体溶于20ml甲醇中，加入10ml乙酸异丙酯和5ml甲醇盐酸溶液。在60℃下将该混合物搅拌3h。冷却溶液至40℃，过滤，用20ml甲醇洗涤。向滤液中加入50ml乙酸异丙酯，搅拌，得到标题化合物(2.52g)。1H NMR(CDCl3)：9.78(br，1H)，7.81(d，J＝1.9，1H)，7.58(s，1H)，7.42(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H)，6.67(s，2H)，4.01(s，3H)，3.83(s，2H)，3.72(s，3H)，3.65(s，3H)，3.61(s，3H)，3.52(m，1H)，1.43(d，3H)。LCMS(ES)：m/z 428[M+H]+。
实施例37
1-甲基-4-[(4-氯-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-羟基-4-甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、参考实施例1步骤1所述操作，用4-氯-3，5-二甲氧基苯甲醛代替4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛，制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、参考实施例1步骤2所述操作，用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例1步骤3所述操作，用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.81(d，J＝1.6，1H)，7.58(s，1H)，7.46(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(s，2H)，5.5(br，1H)，4.01(s，3H)，3.72(s，3H)，3.65(s，3H)，3.61(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 374[M+H]+。
实施例38
1-甲基-4-[(4-氯-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、如实施例37所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例37所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例8步骤3所述操作，用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-氯-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制备1-甲基-4-[(4-氯-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-硝基-4-甲氧基)苯基]-咪唑。
步骤4、参考实施例8步骤3所述操作，用1-甲基-4-[(4-氯-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-硝基-4-甲氧基)苯基]-咪唑制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.87(d，J＝1.7，1H)，7.63(s，1H)，7.51(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，6.70(s，2H)，4.32(s，2H)，4.03(s，3H)，3.75(s，3H)，3.69(s，3H)，3.62(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 373[M+H]+。
实施例39
4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-硝基-4-甲氧基)苯基]-咪唑的合成
将3-硝基-4-甲氧基苯甲醛(0.362g，2mmol)溶于15ml无水乙醇中，加入5ml氨水溶液，加热回流2h。冷却到室温后，往溶液中先后加入碳酸钾(0.552g，4mmol)和溶于5ml四氢呋喃中的N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈(0.578g，1.5mmol)。加热溶液，回流3h。冷却到室温后，真空蒸去溶剂，加入乙酸乙酯稀释，盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸去乙酸乙酯，过滤，得到4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-硝基-4-甲氧基)苯基]-咪唑。
步骤4、4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑的合成
将4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-硝基-4-甲氧基)苯基]-咪唑(11.72g，27mmol)、SnCl2·H2O(12.43g，55.0mmol)和100ml浓盐酸混合，在300ml乙醇中回流6h。减压蒸去溶剂，用1L水稀释，再用50％NaOH中和掉剩余的HCl，再用120ml×3乙酸乙酯提取。混合有机相，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到7.21g固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：8.60(br，1H)，7.76(d，J＝1.7，1H)，7.58(s，1H)，7.42(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，6.72(s，2H)，4.68(s，2H)，3.73(s，3H)，3.67(s，3H)，3.64(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 404[M+H]+。
实施例40
1-乙基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-羟基-4-甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、1-乙基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-羟基-4-甲氧基)苯基]-咪唑的合成
将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(0.304g，2mmol)溶于15ml无水乙醇中，加入5mmol乙胺水溶液(2.5ml)，加热回流2h。冷却到室温后，往溶液中先后加入碳酸钾(0.552g，4mmol)和溶于5ml四氢呋喃的N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈(1.5mmol)。加热溶液，回流3h。冷却到室温后，真空蒸去溶剂，加入乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸去乙酸乙酯，过滤，得到标题化合物(0.559g)。1H NMR(CDCl3)：7.81(d，J＝1.6，1H)，7.58(s，1H)，7.46(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(s，2H)，5.5(br，1H)，4.01(q，2H)，3.72(s，3H)，3.65(s，3H)，3.61(s，3H)，2.17(t，3H)。LCMS(ES)：m/z 432[M+H]+。
实施例41
1-烯丙基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例8步骤3所述操作制备1-烯丙基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-硝基-4-甲氧基)苯基]-咪唑，不同之处是将其中的甲胺替换成烯丙基胺。
步骤4、参考实施例8步骤4所述操作，从1-烯丙基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-硝基-4-甲氧基)苯基]-咪唑制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.86(d，J＝1.7，1H)，7.60(s，1H)，7.51(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，6.70(s，2H)，6.32(m，1H)，4.98(d，2H)，4.69(d，1H)，4.43(d，1H)，4.28(s，2H)，3.75(s，3H)，3.69(s，3H)，3.62(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 444[M+H]+。
实施例42
1-炔丙基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。
步骤2、如实施例1所述制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例8步骤3所述操作制备1-炔丙基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-硝基-4-甲氧基)苯基]-咪唑，不同之处是将其中的甲胺替换成炔丙基胺。
步骤4、参考实施例8步骤4所述操作，从1-炔丙基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-硝基-4-甲氧基)苯基]-咪唑制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.83(d，J＝1.7，1H)，7.62(s，1H)，7.51(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，6.70(s，2H)，4.71(s，2H)，4.32(s，2H)，3.75(s，3H)，3.69(s，3H)，3.62(s，3H)，2.82(s，1H)。LCMS(ES)：m/z 441[M+H]+。
实施例43
1-甲基-4-[(4-羟基-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-羟基-4-甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、参考实施例1步骤1所述操作制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺，不同之处是将4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛替换成4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛。
步骤2、参考实施例1步骤2所述操作，从N-(4-甲基苯磺酰)-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例1步骤3所述操作，用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈代替N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.81(d，J＝1.6，1H)，7.58(s，1H)，7.46(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(s，2H)，5.8(br，1H)，5.5(br，1H)，4.01(s，3H)，3.72(s，3H)，3.65(s，3H)，3.61(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 356 [M+H]+。
实施例44
1-甲基-4-[(4-甲基-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、参考实施例1步骤1所述操作制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-甲基-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。不同之处是将其中的4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛替换成4-甲基-3，5-二甲氧基苯甲醛。
步骤2、参考实施例1步骤2所述操作从N-(4-甲基苯磺酰)-(4-甲基-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-甲基-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例8步骤3所述操作，用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-甲基-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈替换N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈，制备1-甲基-4-[(4-甲基-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-硝基-4-甲氧基)苯基]-咪唑。
步骤4、参考实施例8步骤4所述操作，从1-甲基-4-[(4-甲基-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-硝基-4-甲氧基)苯基]-咪唑制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.86(d，J＝1.7，1H)，7.61(s，1H)，7.51(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，6.70(s，2H)，4.32(s，2H)，4.03(s，3H)，3.75(s，3H)，3.69(s，3H)，3.62(s，3H)，2.26(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 353[M+H]+。
实施例45
1-甲基-4-[(4-乙基-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、参考实施例1步骤1所述操作制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-乙基-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺。不同之处是将其中的4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛替换成4-乙基-3，5-二甲氧基苯甲醛。
步骤2、参考实施例1步骤2所述操作从N-(4-甲基苯磺酰)-(4-乙基-3，5-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-乙基-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例8步骤3所述操作，用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-乙基-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈替换N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈，制备1-甲基-4-[(4-乙基-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-硝基-4-甲氧基)苯基]-咪唑。
步骤4、参考实施例8步骤4所述操作，从1-甲基-4-[(4-乙基-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-硝基-4-甲氧基)苯基]-咪唑制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.85(d，J＝1.7，1H)，7.61(s，1H)，7.51(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，6.70(s，2H)，4.32(s，2H)，4.03(s，3H)，3.75(s，3H)，3.69(s，3H)，3.62(s，3H)，2.13(q，2H)，1.18(t，3H)。LCMS(ES)：m/z 367[M+H]+。
实施例46
1-甲基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、N-(4-甲基苯磺酰)-(4-甲氧基苯基)甲基甲酰胺的合成
将对甲苯亚磺酸(22.3g，0.15mol)、4-甲氧基苯甲醛(24.48g，0.18mol)、樟脑磺酸(1.16g，0.5mmol)置于甲酰胺(100ml)中，在110℃下强力搅拌3h，冷却，过滤。将得到的固体用乙醇洗涤，干燥，得到N-(4-甲基苯磺酰)-(4-甲氧基苯基)甲基甲酰胺31.58g(66％)。
步骤2、N-(4-甲基苯磺酰)-(4-甲氧基苯基)甲基异腈的合成
将N-(4-甲基苯磺酰)-(4-甲氧基苯基)甲基甲酰胺(11.58g，36.3mmol)溶于200ml四氢呋喃中，冷却到-10℃，加入POCl3(10.3ml，110mmol)，缓慢滴加溶于20ml四氢呋喃中的三乙胺(25.3ml，181.5mmol)。将反应混合物在-5℃下搅拌2h，倒入冰水中(500ml)，用120ml×3乙酸乙酯提取。混合提取液，用10％NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩至原体积的约20％，过滤，得到N-(4-甲基苯磺酰)-(4-甲氧基苯基)甲基异腈8.28g(75.5％)。
步骤3、1-甲基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-咪唑的合成
将4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛(0.49g，2mmol)溶于15ml无水乙醇中，加入2.5ml(5mmol)甲胺甲醇溶液，加热回流2h。冷却到室温后，往溶液中先后加入碳酸钾(0.552g，4mmol)和溶于5ml四氢呋喃的N-(4-甲基苯磺酰)-(4-甲氧基苯基)甲基异腈(0.453g，1.5mmol)。加热溶液，回流3h。冷却到室温后，真空蒸去溶剂，加入乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸去乙酸乙酯，过滤，得到标题化合物(0.47g，78％)。1H NMR(CDCl3)：7.79(d，2H)，7.56(s，1H)，7.46(d，2H)，6.67(s，2H)，4.03(s，3H)，3.75(s，3H)，3.67(s，3H)，3.64(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 402[M+H]+。
实施例47
1-甲基-4-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、参考实施例46步骤1所述操作，制备N-(4-甲基苯磺酰)-(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基甲酰胺，不同之处是用3-溴-4-甲氧基苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛。
步骤2、参考实施例46步骤2所述操作，从N-(4-甲基苯磺酰)-(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基甲酰胺制备N-(4-甲基苯磺酰)-(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例46步骤3所述操作，从N-(4-甲基苯磺酰)-(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基异腈制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.83(d，J＝1.9，1H)，7.64(s，1H)，7.48(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，1H)，6.71(s，2H)，4.02(s，3H)，3.75(s，3H)，3.63(s，3H)，3.58(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 481[M+H]+。
实施例48
1-甲基-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、参考实施例46步骤1所述操作，制备N-(4-甲基苯磺酰)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)甲基甲酰胺，不同之处是用3-羟基-4-甲氧基苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛。
步骤2、参考实施例46步骤2所述操作，从N-(4-甲基苯磺酰)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)甲基甲酰胺制备N-(4-甲基苯磺酰)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例46步骤3所述操作，从N-(4-甲基苯磺酰)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)甲基异腈制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.83(d，J＝1.6，1H)，7.56(s，1H)，7.45(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(s，2H)，5.5(br，1H)，4.01(s，3H)，3.73(s，3H)，3.65(s，3H)，3.59(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 418[M+H]+。
参照CN1737004A(例如其中的实施例1、4、7)的方法，还可以将3-位的羟基磷酸化并进一步形成钠盐。
实施例49
1-甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、参考实施例46步骤1所述操作，制备N-(4-甲基苯磺酰)-(3，4-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺，不同之处是用3，4-二甲氧基苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛。
步骤2、参考实施例46步骤2所述操作，从N-(4-甲基苯磺酰)-(3，4-二甲氧基苯基)甲基甲酰胺制备N-(4-甲基苯磺酰)-(3，4-二甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例46步骤3所述操作，从N-(4-甲基苯磺酰)-(3，4-二甲氧基苯基)甲基异腈制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.83(d，J＝1.8，1H)，7.67(s，1H)，7.45(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.24(d，J＝8.5Hz，1H)，6.69(s，2H)，3.99(s，3H)，3.79(s，3H)，3.72(s，3H)，3.63(s，3H)，3.56(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 433[M+H]+。
实施例50
1-甲基-4-[(3-氨基-4-甲氧基)苯基]-5-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、参考实施例1步骤1所述操作，制备N-(4-甲基苯磺酰)-(3-硝基-4-甲氧基苯基)甲基甲酰胺，不同之处是用3-硝基-4-甲氧基苯甲醛代替4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛。
步骤2、参考实施例1步骤2所述操作，从N-(4-甲基苯磺酰)-(3-硝基-4-甲氧基苯基)甲基甲酰胺制备N-(4-甲基苯磺酰)-(3-硝基-4-甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例1步骤3所述操作，用4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛代替3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，用N-(4-甲基苯磺酰)-(3-硝基-4-甲氧基苯基)甲基异腈代替N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈，制备1-甲基-4-[(3-硝基-4-甲氧基)苯基]-5-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-咪唑。
步骤4、参考实施例8步骤4所述操作，用1-甲基-4-[(3-硝基-4-甲氧基)苯基]-5-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-咪唑制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.87(d，J＝1.7，1H)，7.60(s，1H)，7.53(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，6.70(s，2H)，4.34(s，2H)，4.03(s，3H)，3.77(s，3H)，3.68(s，3H)，3.60(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 418[M+H]+。
实施例51
1-甲基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、参考实施例46步骤1所述操作，制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基甲酰胺，不同之处是用4-羟基-3-甲氧基苯甲醛代替4-甲氧基苯甲醛。
步骤2、参考实施例46步骤2所述操作，从N-(4-甲基苯磺酰)-(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基甲酰胺制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例46步骤3所述操作，从N-(4-甲基苯磺酰)-(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基异腈制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.85(d，J＝1.8，1H)，7.60(s，1H)，7.53(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，6.67(s，2H)，5.6(br，1H)，4.03(s，3H)，3.77(s，3H)，3.67(s，3H)，3.53(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 419[M+H]+。
实施例52
1-甲基-4-[(4-氨基-3-甲氧基)苯基]-5-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-咪唑
步骤1、参考实施例1步骤1所述操作，制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-硝基-3-甲氧基苯基)甲基甲酰胺，不同之处是用4-硝基-3-甲氧基苯甲醛代替4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛。
步骤2、参考实施例1步骤2所述操作，从N-(4-甲基苯磺酰)-(4-硝基-3-甲氧基苯基)甲基甲酰胺制备N-(4-甲基苯磺酰)-(4-硝基-3-甲氧基苯基)甲基异腈。
步骤3、参考实施例1步骤3所述操作，用4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛代替3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，用N-(4-甲基苯磺酰)-(4-硝基-3-甲氧基苯基)甲基异腈代替N-(4-甲基苯磺酰)-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基异腈，制备1-甲基-4-[(4-硝基-3-甲氧基)苯基]-5-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-咪唑。
步骤4、参考实施例8步骤4所述操作，用1-甲基-4-[(4-硝基-3-甲氧基)苯基]-5-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-咪唑制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：7.89(d，J＝1.6，1H)，7.68(s，1H)，7.56(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(s，2H)，4.35(s，2H)，4.04(s，3H)，3.78(s，3H)，3.67(s，3H)，3.61(s，3H)。LCMS(ES)：m/z 418[M+H]+。
实验例1：生物活性的测定
采用48小时细胞增殖的方法来测定本发明化合物，试验中使用人结肠癌、MDR阳性(HCT-15)细胞、人肺大细胞癌、MDR阴性(NCI-H460)细胞，将细胞置于96孔微量板中测定，该方法描述于Skehan P.，et al.New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer Drug Screening.1990，J.Natl.Cancer Inst.82：1107-1112，其通过引用并入本文。简单地说，向微量板的各孔中顺次加入培养的细胞和本发明化合物(1.0×10-4-1.0×10-11M，在10％DMSO中，其通过以下方法制备：将本发明化合物溶解于DMSO，再将11μl的该DMSO溶液加至100μl培养介质中，使最终DMSO浓度为10％)。在每一微量板中还有两个对照组：不加药物并产生0％抑制水平的溶剂(DMSO)对照组，以及产生100％抑制水平的三氯乙酸处理孔。细胞在培养基(37℃，5％CO2)中生长48小时后，加入三氯乙酸固定。用黄酰罗丹明(sulforhodamine)将细胞染色，用1％醋酸洗涤，gmf用0.01M tris缓冲溶液(100μl)处理以溶解吸附的染料。用MolecularDevices SpectraMax340板计数器测定染料溶液的吸光度。通过计算试验值对对照组吸光度的比值获得百分抑制值。代表性的式(I)化合物的试验结果如表1所示。同法测定康普瑞丁磷酸二钠(CA4-P，参照CN1737004A中实施例1、4、7的方法制备，其对HCT-15和NCI-15的IC50(nM)值分别为336和529)。
表1——式(I)化合物的抑制活性
| 实施例 | IC50(nM)(HCT-15) | IC50(nM)(NCI-15) | 实施例 | IC50(nM)(HCT-15) | IC50(nM)(NCI-15) |
| 1 | 218 | 224 | 27 | 349 | 322 |
| 2 | 383 | 361 | 28 | 622 | 659 |
| 3 | 188 | 153 | 29 | 514 | 542 |
| 4 | 759 | 730 | 30 | 364 | 409 |
| 5 | 644 | 613 | 31 | 713 | 677 |
| 6 | 379 | 397 | 32 | 538 | 489 |
| 7 | 401 | 33 | 918 | 879 | |
| 8 | 832 | 811 | 34 | 537 | 576 |
| 9 | 365 | 352 | 35 | - | 412 |
| 10 | 442 | 414 | 36 | 746 | 713 |
| 11 | 497 | 469 | 37 | 317 | 358 |
| 12 | 657 | 641 | 38 | 464 | - |
| 13 | 351 | 380 | 39 | 329 | 354 |
| 14 | 693 | 679 | 40 | 446 | 424 |
| 15 | 633 | 611 | 41 | 482 | 467 |
| 16 | 716 | - | 42 | 429 | 435 |
| 17 | 249 | 217 | 43 | 351 | 334 |
| 18 | 192 | 226 | 44 | 367 | 391 |
| 19 | 429 | 412 | 45 | 318 | 278 |
| 20 | 328 | 358 | 46 | 622 | 633 |
| 21 | 514 | 536 | 47 | 219 | 224 |
| 22 | 382 | 358 | 48 | 371 | 387 |
| 23 | 278 | 267 | 49 | 568 | 548 |
| 24 | 659 | 697 | 50 | 316 | - |
| 25 | 473 | 436 | 51 | 475 | 466 |
| 26 | 528 | 489 | 52 | 628 | 612 |
注：“-”数据未得到。
实验例2：两种化合物对不同细胞增殖影响比较
对比研究本专利中优选化合物实施例5与专利WO0109103 Imidazoleantiproliferative agents中所公开的化合物5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1氢-咪唑
(5-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-1-methyl-4-(3，4，5-trimethoxyphenyl)-1H-Imidazole)的抑制细胞增殖活性。
试验方法详见实验例1中“生物活性的测定”项，试验中使用人结肠癌、MDR阳性(HCT-15)细胞、人肺大细胞癌和MDR阴性(NCI-H460)细胞。研究分三组：不加药物并产生0％抑制水平的溶剂对照组、本专利实施例5药物组和专利WO0109103化合物组，两种药物组浓度均为1.0×10-6-1.0×10-11。试验结果表明，本专利实施例5药物对人结肠癌、MDR阳性(HCT-15)细胞抑制效果显著优于WO0109103化合物(p＝0.016)，人肺大细胞癌和MDR阴性(NCI-H460)细胞无显著差异，见表2。
表2 本专利实施例5化合物与WO0109103化合物对细胞增殖抑制比较
尽管上文已对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员根据本发明所作的任何修饰、更改、改良均应在本发明的精神和范围之内。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归于所附的权利要求书。
Claims (13)
1、式(I)化合物：
其中，
R1选自氢、C1-6烷基、C2-4烯基、或C2-4炔基；
R2和R3中的一个是
另一个是
其中：
R4选自卤素、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、烷基取代的氨基、或与任选氨基酸缩合的氨基，
R5和R6各自独立地选自H、卤素、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、烷基取代的氨基、或与任选氨基酸缩合的氨基，
R7选自卤素、羟基、甲基或乙基；
或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体、溶剂合物、前药、酯、醚或可药用盐。
2、权利要求1所述的化合物，其中：R2是
R3是
3、权利要求2所述的化合物，其中：R1选自氢或C1-4烷基。
4、权利要求2所述的化合物，其中：R4选自卤素、羟基、C1-4烷氧基。
5、权利要求1～4任一项的化合物，其中所述的氨基酸选自：苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、组氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、色氨酸、蛋氨酸、精氨酸、丙氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸、天门冬酰胺、赖氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、缬氨酸，以及它们的异构形式。
6、权利要求1所述的化合物，其选自：
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-(4-甲氧基苯基)-咪唑；
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氟-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氯-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-溴-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-羟基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-(3，4-二甲氧基苯基)-咪唑；
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-三氟甲氧基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-甲基氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
2-甲氧基-5-[2-甲基-5-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)咪唑基]苯胺-L-丙氨酸；
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-氯-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-氯-3-溴-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-氯-3-羟基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-氯-3，4-二甲氧基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-氯-3-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-羟基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-羟基-3-溴-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2，3-二羟基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-羟基-3，4-二甲氧基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-羟基-3-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-(2，4-二甲氧基苯基)-咪唑；
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2，4-甲氧基-3-溴)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2，4-二甲氧基-3-羟基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-(2，3，4-三甲氧基苯基)-咪唑；
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2，4-二甲氧基-3-氨基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-氨基-3-溴-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-氨基-3-羟基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(2-氨基-3，4-二甲氧基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-[(4-氟-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-羟基-4-氯)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-[(4-氟-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氨基-4-氯)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-[(4-氟-3，5-二甲氧基)苯基]-5-(3，4-二羟基苯基)-咪唑；
1-甲基-4-[(4-氟-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氨基-4-羟基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-[(4-氟-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氯-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-[(4-氟-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-甲氧基-4-甲基氨基)苯基]-咪唑；
2-甲氧基-4-[2-甲基-5-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)咪唑基]苯胺-L-丙氨酸；
1-甲基-4-[(4-氯-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-羟基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-[(4-氯-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
1-乙基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-羟基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
1-烯丙基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
1-炔丙基-4-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-[(4-羟基-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-羟基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-[(4-甲基-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑；或
1-甲基-4-[(4-乙基-3，5-二甲氧基)苯基]-5-[(3-氨基-4-甲氧基)苯基]-咪唑，或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体、溶剂合物、前药、酯、醚或可药用盐。
7、权利要求1所述的化合物，其选自：
1-甲基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-(3-溴-4-甲氧基苯基)-5-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-[(3-氨基-4-甲氧基)苯基]-5-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-咪唑；
1-甲基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-咪唑；或
1-甲基-4-[(4-氨基-3-甲氧基)苯基]-5-[(4-溴-3，5-二甲氧基)苯基]-咪唑，或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体、溶剂合物、前药、酯、醚或可药用盐。
8、一种药物组合物，其包含至少一种权利要求1～7任一项所述的化合物和任选的可药用载体。
9、权利要求1～7任一项所述的化合物在制备用于抑制微管蛋白的药物中的应用。
10、权利要求1～7任一项所述的化合物在制备用于抑制新血管形成的药物中的应用。
11、权利要求1～7任一项所述的化合物在制备用于抑制畸变的新血管形成的药物中的应用。
12、权利要求1～7任一项所述的化合物在制备用于抑制肿瘤和/或癌症的药物中的应用。
13、权利要求12所述的应用，其中所述的肿瘤和/或癌症选自肺癌、肝癌、宫颈癌、前列腺癌、甲状腺癌、胃癌、食道癌、结直肠癌、鼻咽癌或乳腺癌。
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