KR101233082B1 - 신규한 이미다졸피라진 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 독감 바이러스 (Influenza A virus)에 대한 저해활성을 갖는 신규한 이미다졸피라진 유도체(화학식 1) 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 독감 바이러스에 대해 강한 저해활성을 나타내므로, 이를 함유하는 조성물은 항바이러스의 치료를 위한 약제로써 이용가능하다:
<화학식 1>
<화학식 1>
Description
본 발명은 항바이러스제로 유용한 이미다졸피라진 유도체에 관한 것으로, 보다 상세하게는 신규한 이미다졸피라진 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
매년 2억5천만에서 5억명의 사람들이 인플루엔자 바이러스감염되고 있다( WHO Consultation on Priority Public Health Interventions before and during An Influenza Pandemic. 2004). 인플루엔자 바이러스는 RNA-의존-RNA바이러스로 한 개의 가닥으로 된 RNA게놈을 가진 오소믹소바이러스(Orthomyxoviridae)계열의 종(strain)에 속한다.
오소믹소바이러스(Orthomyxoviridae)계열은 다섯가지 종류가 있으며, 인플루엔자 A, B, C형 바이러스와 토고토바이러스(Thogotovirus), 이사바이러스(Isavirus)가 있다. 여기서 인플루엔자 A, B, C형은 M1(matrix protein)과 NP(nucleoprotein)에 의해 분류가 되며, 인플루엔자 A형바이러스는 표면단백질 HA(hemagglutinin)과 NA(neuraminidase)에 의하여 분류가 되고있다. 현재 16가지의 HA종류와 9가지 NA형태를 가지고 하부종류(subtype)를 구분하고 있다. 최근에는 인플루엔자바이러스에 대한 화학요법이 백신보다 효과적으로 사용되어지고 있다(Archives of Virology 145 (2000) 2233-2248). 그렇지만 화학요법에는 변종에 대한 약제의 내성의 한계를 가지고 있다(The Pediatric infectious disease journal 27, (2008)).
이러한 약제의 내성을 극복하기 위하여 효과적인 신약개발의 필요성이 대두 되고 있다. 현재상황에서의 인플루엔자 치료제의 종류에는 아만타딘(amantadine)과 리만타딘(rimantadine)과 같은 M2 이온채널 저해제와 자나미비어(zanamivir)와 오셀타미비르(oseltamivir)와 같은 NA저해제, 리바비린(ribavirin)과 셀셉트(CellCeptT )M과 같은 IMPDH저해제를 예로 들 수 있다(Nature Reviews Drug Discovery 5 (2006) 1015-1025).
아마타딘(Amantadine)과 리만타딘(rimantadine)과 같은 M2저해제의 경우 M2 이온채널을 효과적으로 차단하여 항바이러스 효과를 나타내지만, 좁은 활성스펙트럼과 높은 내성으로의 한계를 가지고 있다(Journal of Medical Virology 80 (2008) 895-901). 자나미비어(zanamivir(Relenza))와 오셀타미비르(oseltamivir(Tamiflu))와 같은 NA저해제의 경우 뉴라미니다아제(neuraminidase)를 저해함으로서 매우 우수한 항바이러스 활성을 보여주고 있음에도 불구하고 최근에 여러가지 부작용이 보고되고 있다(Canadian Journal of Infectious Diseases and Medical Microbiology 17 (2006) 273-284). IMPDH저해제로 알려진 리바비린(Ribavirin)은 우수한 항바이러스, 항암 또한 면역억제의 활성을 가지고 있다. IMPDH는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)가 공통인자로 작용하여 이노신산(IMP)을 잔토신(XMP)으로 변환시키는데 매우 중요하게 작용하는 효소이다(A Major Therapeutic Target 2003, Medicinal Research Reviews 28 (2008) 219-232.).
리바비린(Ribavirin)은 IMP 기질모방주조를 가지며, ki=250 nM수준의 활성을 보여주고있다. MPA는 셀셉트(CellCept™ (mycophenolate mofetil))의 활성대사체이며, 신장 또는 심장이식 수술에 사용되는 약으로 허가를 받은 약물이며, IC50=20 nM수준의 IMPDH에 대한 활성을 가지고 있다. Vertex에서 IMPDH 저해제로 개발된 VX-4979(merimepodib)의 경우 구조기반약물설계기술에 의하여 개발된 약물이다(Antimicrobial Agents and Chemotherapy 44 (2000) 859-866). 현재 임상과정에서 부작용을 보여주고 있으며(International Journal of Cell Cloning 8 (1990) 161-170), 티아조푸린(Tiazofurin) 또한 심각한 부작용을 보여주고 있다.
따라서 부작용 없고 효과적으로 항바이러스 활성을 갖는 새로운 약제의 개발이 시급한 실정이다.
새로운 약물을 개발하기 위하여 구조기반 약물설계방법이 도입되었으며 MPA (Cell 85 (1996) 921-930.), 리바비린 1인산염 (Rivavirin monophosphate (Antivir. Res, 1999)), IMP 모방체(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96, 1999, 3531-3536)를 포함한 x-ray 크리스탈 복합구조를 이용하여 효과적으로 구조기반약물설계를 통하여 약물의 약효를 최적화하는데 사용될 수 있다.
본 발명자들은 앞에서 기술한 바와같이 IMPDH 저해제들과 골격이 전혀 다른 이미다졸피라진(imidazolpyrazine) 유도체를 기본으로 다양한 치환기를 도입함으로서, 인플루엔자바이러스에 대하여 강력한 활성을 나타내는 유도체를 합성 및 개발하고자 하였다. 이에, 새롭게 제조된 신규 이미다졸피라진 유도체 화합물 유도체가 인플루엔자바이러스에 대하여 강력한 저해활성을 나타내므로 본 발명의 화합물들이 항바이러스 치료제로서 개발가능성이 높음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 인플루엔자 바이러스에 대하여 강력한 저해활성을 나타내는 이미다졸피라진 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스 치료를 위한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규의 이미다졸 피라진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그 제조방법과 상기 화합물을 유효 성분으로 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
n는 0 - 4의 정수이고,
R1은 C1~C4의 직쇄 또는 분쇄상 알킬기, C5~C10 사이클로 알킬, C5~C10 아릴, 산소, 질소 또는 황을 1~2개 포함하는 5내지 10원자 헤테로아릴 또는 C1~C4 알콕시이고,
R2는 C5~C10의 아릴, 5내지 10원자 헤테로아릴, C5~C10 사이클로알킬, 또는 산소 또는 질소를 1~2개 포함하는 5 내지 10원자 헤테로사이클기이고,
상기 아릴기는 비치환 또는 할로겐, 나이트로, C1~C4 직쇄 또는 분쇄상 알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시기, 아미노기, C1~C4 알콕시 및 산소 또는 질소를 1~2개 포함하는 5 내지 10원자 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고
상기 헤테로 아릴기는 모노 또는 바이사이클릭 헤테로아릴고리이고, 상기 헤테로 아릴고리는 비치환 또는 할로겐, C5~C10 의 아릴, 나이트로, 아미노기, C1~C4의 직쇄 또는 분쇄상 알킬기 및 C1~C4의 알콕시기로 이루어지는 어느 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
상기 헤테로 사이클로알킬기는 비치환, 직쇄 또는 분쇄상의 C1~C4 알콕시로 치환될 수 있다.
본 발명의 이미다졸피라진 유도체 화합물은, 독감 바이러스(Influenza A virus)의 증식을 억제하는 효과가 뛰어나고 부작용도 적으므로, 이를 함유하는 조성물은 독감바이러스 예방제 및 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 이미다졸피라진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
n는 0 - 4의 정수이고,
R1은 C1~C4의 직쇄 또는 분쇄상 알킬기, C5~C10 사이클로 알킬, C5~C10 아릴, 산소, 질소 또는 황을 1~2개 포함하는 5내지 10원자 헤테로아릴 또는 C1~C4 알콕시이고,
R2는 C5~C10의 아릴, 5내지 10원자 헤테로아릴, C5~C10 사이클로알킬, 또는 산소 또는 질소를 1~2개 포함하는 5 내지 10원자 헤테로사이클기이고,
상기 아릴기는 비치환 또는 할로겐, 나이트로, C1~C4 직쇄 또는 분쇄상 알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시기, 아미노기, C1~C4 알콕시 및 산소 또는 질소를 1~2개 포함하는 5 내지 10원자 헤테로사이클로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고
상기 헤테로 아릴기는 모노 또는 바이사이클릭 헤테로아릴고리이고, 상기 헤테로 아릴고리는 비치환 또는 할로겐, C5~C10 의 아릴, 나이트로, 아미노기, C1~C4의 직쇄 또는 분쇄상 알킬기 및 C1~C4의 알콕시기로 이루어지는 어느 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
상기 헤테로 사이클로알킬기는 비치환, 직쇄 또는 분쇄상의 C1~C4 알콕시로 치환될 수 있다.
또한 본 발명에서는 하기 반응식 1로 표시되는 화학식 1의 아미다졸피라진 유도체의 제조방법을 제공한다.
<반응식 1>
(상기 반응식 1에서, n, R1 및 R2는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
본 발명의 제조방법은, 상기 반응식 1에서 표시된 바와 같이,
화학식 2의 2-아미노-피라진과 상기 화학식 3의 치환된-알데하이드 유도체 및 화학식 4의 치환된-이소시아노 유도체를 반응하여 상기 화학식 1 의 이미다졸-피라진 유도체를 합성할 수 있다.
화학식 2의 2-아미노피라진 화합물은 상업적으로 시판되는 물질을 구매하여 사용을 할 수 있으며, 화학식 3 및 화학식 4 유도체는 치환기 종류에 따라 상업적으로 시판되는 물질을 사용하거나, 당해 기술분야에 속하는 통상의 지식을 가진자라면 용이하게 제조하여 사용할 수 있다.
상기 반응식 1의 제조방법을 좀 더 구체적으로 설명하면, 상업적으로 시판되는 화학식 2의 2-아미노피라진 화합물과 화학식 3의 치환된-알데하이드 유도체 및 화학식 4의 치환된-이소시아노 유도체를 메탄올/메틸렌클로라이드 혼합 용매내에서 스칸디움(III)트리플루오로에탄 설포네이트 촉매하에, 종류에 따라 0 ~ 50 ℃의 온도 범위 내에서 1시간 내지 24시간 이내에 반응이 완료 된다.
또한 본 발명에서는 화학식 1로 이미다졸 피라진 유도체는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로 포함하는 독감 바이러스 치료제 또는 예방제용 약학적 조성물을 제공한다.
화학식 1로 표시되는 화합물들은 임상 투여시에 경구 또는 비경구로 투여, 예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소 적용할 수 있으며, 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 임상적으로 이용시에는 약제학적 분야에서 통상적인 담체와 함께 배합하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구 투여용 제제; 주사용 용액 또는 현탁액, 또는 주사시에 주사용 증류수로 제조하여 사용할 수 있는 즉시 사용형 주사용 건조분말 등의 형태인 주사용 제제 등의 다양한 제제로 제형화할 수 있다.
화학식 1의 화합물 유효 용량은 일반적으로 성인에게 10~500 mg/kg이고, 바람직하기로는 50 ~ 300 mg/kg이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격으로 1일 수회, 바람직하기로는 하루 1~6회 분할 투여될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 상세하게 설명한다.
단, 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예
1: 2,6-
다이클로로
-4-
하이드록시메칠
-페놀의 제조
얼음중탕(Ice bath)을 사용하여 0 ℃까지 온도를 낮춘 테트라하이드로퓨란(70.5 ㎖)에 리튬알루미늄하이드라이드(3.399 g, 85.1 mmol)를 서서히 가하였다. 테트라하이드로퓨란(70.5 ㎖)에 녹인 에칠 3,5-다이클로로-4-하이드록시 벤조에이트(10 g, 42.5 mmol)를 1시간 동안 서서히 적가 하였다. 실온으로 온도를 올리면서 2시간 동안 교반하였다. 얼음중탕(Ice bath)를 사용하여 0 ℃까지 온도를 낮춘 후 물(3.4 ㎖), 2 N 황산(6.8 ㎖) 그리고 다시 물(10.2 ㎖)을 서서히 가한다. 실온으로 온도를 올린 후 무수황산마그네슘을 넣어주었다. 셀라이트로 패드를 만들어 필터하였고 감압 증류하여, 표제화합물(6.627 g, 수율: 80.7 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.28 (s, 2H), 5.90 (brs, 1H), 4.60 (s, 2H), 1.78 (brs, 1H)
제조예
2: 3,5-
다이클로로
-4-
하이드록시
-
벤즈알데하이드의
제조
2,6-다이클로로-4-하이드록시메칠-페놀(4.335 g, 22.5 mmol)을 1,4-다이옥산(45 ㎖)에 녹였다. 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-1,4-벤조퀴논(5.2 g, 22.5 mmol)을 가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 감압 증류 후 다이클로로메테인(75 ㎖)에 녹였다. 셀라이트로 패드를 만들어 필터한 후에 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 증류한 후 에칠아세테이트와 헥세인으로 재결정을 하여 표제화합물(2 g, 수율: 46.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.82 (s,1H), 7.83 (s, 2H), 6.42 (s, 1H)
실시예
1: 4-(3-(
벤질아미노
)
이미다조
[1,2-
a
]피라진-2-일)-2,6-
다이클로로페놀의
제조
아미노피라진(30 mg, 0.32 mmol)을 다이클로로메테인(0.48 ㎖)과 메탄올(0.16 ㎖)에 녹인 후 제조예 1,2에서 합성한 3,5-다이클로로-4-하이드록시-벤즈알데하이드(60 mg, 0.32 mmol)와 벤질 아이소시아나이드(40 mg, 0.32 mmol) 그리고 스칸디움 트리플레이트(7.8 mg , 0.016 mmol)을 가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 필터하여 표제화합물(40 mg, 수율: 33%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.9 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.94 (s, 2H), 7.8 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 1.2, 4.6 Hz), 7.3 (m, 3H), 7.25 (d, 2H, J = 4.0 Hz), 4.23 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.49 (s, 1H), 3.43 (t, 1H, J = 6.0 Hz)
실시예
2: 5-(3-(
사이클로펜틸아미노
)
이미다조
[1,2-a]피라진-2-일)-2-
메톡시페놀의
제조
2-아미노-피라진(500 mg, 5.3 mmol)을 다이클로로메테인(1.2 ㎖)과 메탄올(0.5 ㎖)에 녹인 후 3-하이드록시-4-메톡시벤즈알데하이드 (880 mg, 5.83 mmol)와 사이클로페틸 아이소시아나이드(566 mg, 5.83 mmol) 그리고 스칸디움 트리플레이트(15.6 mg , 0.032 mmol)을 가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반하고, 생성된 고체를 여과하여 표제화합물(1.3 mg, 수율: 73%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.962 (dd, 1H, J=3.628, J=1.844), 8.613 (dd, 1H, J=6.681, J=3.628), 7.953 (dd, 1H, J=6.681, J=1.844), 7.699 (dd, 1H, J=8.830, J=2.748), 6.975 (dd, 1H, J=2.748, J=2.374) , 6.859 (dd, 1H, J=8.830, J=2.374), 4.012 (m, 1H), 3.699 (s, 3H), 1.923-1.838 (m, 4H), 1.595-1.540 (m, 4H)
상기 실시예 1과 같은 합성 방법을 통해, 실시예 1 ~ 실시예 35의 화합물을 제조하였다. 하기 표 1에 실시예 1 ~ 실시예 35에 제조된 화합물에 대한 1H-NMR 결과를 나타내었다.
| 실시예 | 명칭 | 구조식 | NMR 데이타 |
| 1 | 4-(3-(벤질아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-2,6-다이클로로-페놀 |
 |
NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.9 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.94 (s, 2H), 7.8 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 1.2, 4.6 Hz), 7.3 (m, 3H), 7.25 (d, 2H, J = 4.0 Hz), 4.23 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.49 (s, 1H), 3.43 (t, 1H, J = 6.0 Hz) |
| 2 | 5-(3-(사이클로펜틸아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-2-메톡시페놀 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 8.962 (dd, 1H, J=3.628, J=1.844), 8.613 (dd, 1H, J=6.681, J=3.628), 7.953 (dd, 1H, J=6.681, J=1.844), 7.699 (dd, 1H, J=8.830, J=2.748), 6.975 (dd, 1H, J=2.748, J=2.374) , 6.859 (dd, 1H, J=8.830, J=2.374), 4.012 (m, 1H), 3.699 (s, 3H), 1.923-1.838 (m, 4H), 1.595-1.540 (m, 4H) |
| 3 | 2-(3-(사이클로펜틸아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)페놀 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 9.031 (dd, 1H, J=3.853, J=1.983), 8.656 (dd, 1H, J=7.865, J=3.853), 7.955 (m, 1H), 7.706 (dd, 1H, J=7.865, J=1.983), 7.188 (m, 1H), 7.171 (m, 1H), 7.126 (m, 1H), 4.124 (m, 1H), 1.923-1.833 (m, 4H), 1.594-1.539 (m, 4H) |
| 4 | 2-에톡시-4-(3-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)페놀 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 8.968 (dd, 1H, J=3.529, J=1.970), 8.617 (dd, 1H, J=6.665, J=3.529), 7.956 (dd, 1H, J=6.665, J=1.970), 7.154 (dd, 1H, J=8.328, J=2.478), 6.912 (dd, 1H, J=8.328, J=2.141), 6.907 (dd, 1H, J=2.478, J=2.141), 3.938 (m, 1H), 3.922 (q, 2H, J=6.957), 3.823-3.654 (m, 4H), 2.017-1.898 (m, 4H), 1.252 (t, 3H, J=6.957) |
| 5 | 5-(3-((2-하이드록시에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-2-메톡시페놀 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 8.961 (dd, 1H, J=3.651, J=1.968), 8.612 (dd, 1H, J=6.914, J=3.651), 7.970 (dd, 1H, J=6.914, J=1.968), 7.690 (dd, 1H, J=8.829, J=2.714), 6.975 (dd, 1H, J=2.714, J=2.062), 6.923 (dd, 1H, J=8.829, J=2.062), 3.700 (s, 3H), 3.662-3.564 (m, 4H), 3.210 (s, 3H) |
| 6 | N-(퓨란-2-일메틸)-2-(2-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 9.011 (dd, 1H, J=3.961, J=1.985), 8.646 (dd, 1H, J=7.637, J=3.961), 8.008 (m, 1H), 7.685 (dd, 1H, J=7.637, J=1.985), 7.358 (dd, 1H, J=1.753, J=1.103), 7.218 (m, 1H), 7.169-7.159 (m, 2H), 6.239 (dd, 1H, J=3.392, J=1.753), 6.166 (dd, 1H, J=3.392, J=1.103), 4.963 (s, 2H), 3.729 (s, 3H) |
| 7 | N-(2-메톡시에틸)-2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 8.955 (dd, 1H, J=4.146, J=1.872), 8.599 (dd, 1H, J=7.537, J=4.146), 8.111 (m, 1H), 7.924 (dd, 1H, J=7.537, J=1.872), 7.856 (m, 1H), 7.034-7.033 (m, 2H), 3.448-3.386 (m, 4H), 3.630-3.565 (m, 4H), 3.210 (s, 3H), 1.947-1.919 (m, 4H) |
| 8 | 2-(4-(디에틸아미노)페닐)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 8.863 (dd, 1H, J=3.906, J=1.756), 8.542 (dd, 1H, J=7.238, J=3.906), 8.066 (dd, 1H, J=8.302, J=4.299), 7.795 (dd, 1H, J=7.238, J=1.756), 6.614-6.590 (m, 2H), 3.935 (m, 1H), 3.823 (m, 1H), 3.739 (m, 2H), 3.654 (m, 1H), 3.604 (s, 3H), 3.394-3.391 (m, 4H), 2.016-1.898 (m, 4H), 1.101-1.100 (m, 6H) |
| 9 | (5-(3-(사이클로헥실아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-2-메톡시페닐)메탄올 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 8.971 (dd, 1H, J=4.298, J=1.978), 8.617 (dd, 1H, J=7.534, J=4.298), 7.954 (dd, 1H, J=7.534, J=1.978), 7.826 (dd, 1H, J=1.937, J=1.083), 7.758 (dd, 1H, J=8.651, J=1.937), 7.025 (dd, 1H, J=8.651, J=1.083), 4.348 (s, 2H), 3.896 (m, 1H), 3.692 (s, 3H), 1.972 (m, 4H), 1.685 (m, 4H), 1.502-1.470 (m, 4H), 1.378-1.357 (m, 2H) |
| 10 | N-벤질-2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 8.998 (dd, 1H, J=2.941, J=1.958), 8.562 (dd, 1H, J=7.614, J=2.941), 7.614 (dd, 1H, J=7.614, J=1.958), 7.514 (s, 1H), 7.392 (m, 2H), 7.333 (m, 2H), 7.231 (m, 1H), 4.738 (s, 2H), 3.680 (s, 3H), 2.388 (s, 3H) |
| 11 | N-사이클로펜틸-2-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 9.008 (dd, 1H, J=4.431, J=1.980), 8.687 (dd, 1H, J=7.649, J=4.431), 8.526 (d, 1H, J=1.950), 8.262 (d, 1H, J=1.950), 8.037 (dd, 1H, J=7.649, J=1.980), 4.149 (m, 1H), 2.832 (s, 6H), 1.965 (m, 2H), 1.867 (m, 2H), 1.593-1.540 (m, 4H) |
| 12 | N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-2-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 9.110 (dd, 1H, J=2.581, J=1.952), 8.602 (dd, 1H, J=7.709, J=2.581), 7.664 (dd, 1H, J=7.709, J=1.952), 7.255 (dd, 1H, J=5.079, J=1.174), 7.104 (dd, 1H, J=7.289, J=1.174), 7.017 (dd, 1H, J=7.289, J=5.079), 6.885-6.846 (m, 2H), 6.783 (dd, 1H, J=2.783, J=0.949), 5.929-5.927 (d, 2H, J=10.688), 4.501 (s, 2H) |
| 13 | 2-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 9.008 (dd, 1H, J=4.405, J=1.987), 8.699 (dd, 1H, J=7.615, J=4.405), 8.481 (d, 1H, J=1.951), 8.289 (d, 1H, J=1.951), 8.175 (dd, 1H, J=7.615, J=1.987), 3.935-3.873 (m, 2H), 3.707 (d, 2H, J=5.279), 3.639 (m, 1H), 2.831 (s, 6H), 2.113-2.021 (m, 2H), 1.973-1.901 (m, 2H) |
| 14 | 4-(3-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)벤젠-1,2-디올 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 8.984 (dd, 1H, J=3.511, J=1.879), 8.626 (dd, 1H, J=7.563, J=3.511), 7.959 (dd, 1H, J=7.563, J=1.879), 7.155 (dd, 1H, J=8.295, J=1.836), 6.920 (dd, 1H, J=8.295, J=2.346), 6.898 (dd, 1H, J=2.346, J=1.836), 3.937-3.823 (m, 2H), 3.682-3.654 (m, 4H), 2.017-1.898 (m, 2H) |
| 15 | 4-(3-((4-플루오로벤질아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)벤젠-1,2-디올 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 8.984 (dd, 1H, J=3.514, J=1.970), 8.628 (dd, 1H, J=6.905, J=3.514), 7.987 (dd, 1H, J=6.905, J=1.970), 7.270 (m, 2H), 7.216 (m, 1H), 7.157 (dd, 1H, J=8.295, J=1.836), 7.056 (m, 1H), 6.920 (dd, 1H, J=8.295, J=2.341), 6.899 (dd, 1H, J=2.341, J=1.836), 4.854 (s, 2H) |
| 16 | N-(tert-부틸)-2-(퓨란-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 9.110 (dd, 1H, J=2.822, J=1.951), 8.606 (dd, 1H, J=7.688, J=2.822), 7.662 (dd, 1H, J=7.688, J=1.951), 7.286 (dd, 1H, J=1.753, J=0.761), 6.522 (dd, 1H, J=3.389, J=0.761), 6.321 (dd, 1H, J=3.389, J=1.753), 1.277 (s, 9H) |
| 17 | 2-(3,4-디메톡시페닐)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 8.95 (dd, 1H, J = 3.6Hz, J = 1.8Hz), 8.60 (dd, 1H, J = 6.7Hz, J = 3.6Hz), 7.94 (dd, 1H, J = 6.7Hz, J = 1.8Hz), 7.13(dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 2.5Hz), 6.94-6.89 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (d, 2H, J = 5.8Hz), 3.65 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.90 (m, 1H) |
| 18 | 4-(3-(사이클로헥실아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)벤젠-1,2-디올 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 8.98 (dd, 1H, J = 3.5Hz, J = 1.9Hz), 8.63 (dd, 1H, J = 7.6Hz, J = 3.5Hz), 7.96 (dd, 1H, J = 7.6Hz, J = 1.9Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 8.3Hz, J = 1.8Hz), 6.92 (dd, 1H, J = 8.3Hz, J = 2.4Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 2.4Hz, J = 1.8Hz), 3.88 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 1.36(m, 1H) |
| 19 | 4-(3-(사이클로헥실아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)벤젠-1,3-디올 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 8.98 (dd, 1H, J = 3.9Hz, J = 1.9Hz), 8.62 (dd, 1H, J = 7.6Hz, J = 3.9Hz), 8.13 (dd, 1H, J = 8.4Hz, J = 0.5Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 7.6Hz, J = 1.9Hz), 6.28 (dd, 1H, J = 8.4Hz, J = 1.6Hz), 6.67 (dd, 1H, J = 1.6Hz, J = 0.5Hz), 3.88 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.38(m, 1H), 1.36 (m, 1H) |
| 20 | 2-에톡시-4-(3-((티오펜-2-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)페놀 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 8.97 (dd, 1H, J = 3.5Hz, J = 2.0Hz), 8.62 (dd, 1H, J = 6.9Hz, J = 3.5Hz), 8.12 (dd, 1H, J = 6.9Hz, J = 2.0Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 8.1Hz, J = 5.3Hz), 7.52 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 2.5Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 5.3Hz, J = 1.3Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 8.1Hz, J = 1.3Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 2.8Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 2.8Hz, J = 2.5Hz), 4.91 (s, 2H), 4.21 (q, 2H, J = 7.0Hz), 1.25 (t, 3H, J = 7.0Hz) |
| 21 | 2-(4-(에틸옥시)-3-메톡시페닐)-N-(티오펜-2-일메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 8.95 (dd, 1H, J = 3.6Hz, J = 2.0Hz), 8.61 (dd, 1H, J = 6.9Hz, J = 3.6Hz), 8.12 (dd, 1H, J = 6.9Hz, J = 2.0Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 5.3Hz, J = 1.4Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 8.1Hz, J = 5.3Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 2.5Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 8.1Hz, J = 1.4Hz), 6.90 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.79 (s, 1H) |
| 22 | 4-(3-(사이클로헥실아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-2-메톡시페놀 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 8.96 (dd, 1H, J = 3.6Hz, J = 1.8Hz), 8.61 (dd, 1H, J = 6.7Hz, J = 3.6Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 6.8Hz, J = 1.8Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 2.4Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 2.3Hz), 6.89 (dd, 1H, J = 2.4Hz, J = 2.3Hz), 3.87 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 1.36 (m, 1H) |
| 23 | 2-(4-브로모티오펜-2-일)-N-(2-메톡시에틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 9.17 (dd, 1H, J = 3.0Hz, J = 1.9Hz), 8.63 (dd, 1H, J = 7.7Hz, J = 3.0Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 7.7Hz, J = 1.9Hz), 7.39 (d, 1H, J = 2.0Hz), 6.93 (d, 1H, J = 2.0Hz), 3.63 (t, 2H, J = 6.9Hz), 3.50 (t, 2H, J = 6.9Hz), 3.21 (s, 3H) |
| 24 | 4-(3-((4-메톡시벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)벤젠-1,3-디올 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 8.97 (dd, 1H, J = 3.8Hz, J = 2.0Hz), 8.62 (dd, 1H, J = 6.9Hz, J = 3.8Hz), 8.13 (m, 2H), 7.25-7.24 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H, J = 1.7Hz, J = 0.5Hz), 6.61 (dd, 1H, J = 8.4Hz, 1.66Hz), 4.82 (s, 2H), 3.74 (s, 3H) |
| 25 | N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-2-(2,4,5-트리메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 8.86 (dd, 1H, J = 3.6Hz, J = 1.7Hz), 8.57 (dd, 1H, J = 7.6Hz, J = 3.6Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 7.6Hz, J = 1.7Hz), 6.97 (d, 1H, J = 2.7Hz), 6.41 (d, 1H, J = 2.7Hz), 3.94 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.73 (d, 2H, J = 4.7Hz), 3.69 (s, 3H), 3.65 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 2.01-2.00 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.90 (m, 1H) |
| 26 | 2-(6-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(4-플루오로벤질)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 8.94 (dd, 1H, J = 3.9Hz, J = 1.8Hz), 8.60 (dd, 1H, J = 7.5Hz, J = 3.9Hz), 7.93 (dd, 1H, J = 7.5Hz, J = 1.8Hz), 7.27 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.11 (d, 1H, J = 1.4Hz), 6.92 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 1.4Hz), 6.02-6.01 (m, 2H) |
| 27 | 2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 8.96 (dd, 1H, J = 4.1Hz, J = 1.9Hz), 8.60 (dd, 1H, J = 7.6Hz, J = 4.1Hz), 7.93 (m, 1H), 7.91 (dd, 1H, J = 7.6Hz, 1.9Hz), 7.83 (m, 1H), 7.04-7.03 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.68 (d, 2H, J = 5.8Hz), 3.65 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 2.02-2.01 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.93-1.92 (m, 3H), 1.90 (m, 1H) |
| 28 | N-사이클로펜틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 8.96 (dd, 1H, J = 3.7Hz, J = 1.9Hz), 8.61 (dd, 1H, J = 7.0Hz, J = 3.7Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 7.0Hz, J = 1.9Hz), 6.78 (d, 1H, J = 2.6Hz), 6.73 (d, 1H, J = 2.6Hz), 3.77 (m, 1H), 3.65(s, 6H), 3.64 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.64-1.62 (m, 2H), 1.56 (m, 1H) |
| 29 | (2-메톡시-5-(3-((티오펜-2-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)페닐)메탄올 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 8.97 (dd, 1H, J = 4.2Hz, J = 2.0Hz), 8.62 (dd, 1H, J = 6.9Hz, J = 4.2Hz), 8.03 (dd, 1H, J = 6.9Hz, J = 2.0Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 1.9Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 1.9Hz, J = 0.4Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 8.1Hz, J = 5.3Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 5.3Hz, J = 1.4Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 8.1Hz, J = 1.3Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 0.4Hz), 4.91 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.69 (s, 3H) |
| 30 | 2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(티오펜-2-일메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 8.99 (dd, 1H, J = 2.9Hz, J = 2.0Hz), 8.56 (dd, 1H, J = 7.6Hz, J = 2.9Hz), 7.62 (dd, 1H, J = 7.6Hz, J = 2.0Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 1.9Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 1.9Hz, J = 0.4Hz), 7.52 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H, J = 5.0Hz, J = 1.3Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 8.2Hz, J = 5.0Hz), 7.14 (dd, 1H, J = 8.2Hz, J = 1.3Hz), 4.86 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.34 (s, 3H) |
| 31 | N-(tert-부틸)-2-(2,4,5-트리메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 8.86 (dd, 1H, J = 3.6Hz, J = 1.7Hz), 8.57 (dd, 1H, J = 7.6Hz, J = 3.6Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 7.6Hz, J = 1.7Hz), 6.97 (d, 1H, J = 2.7Hz), 6.41 (d, 1H, J = 2.7Hz), 3.69 (s, 3H), 3.65(s, 6H), 1.34(s, 9H) |
| 32 | 5-(3-(벤질아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-2-메톡시페놀 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 8.97 (dd, 1H, J = 3.6Hz, J = 2.0Hz), 8.62 (dd, 1H, J = 6.7Hz, J = 3.6Hz), 7.96 (dd, 1H, J = 6.7Hz, J = 2.0Hz), 7.24-7.23 (m, 3H), 7.21 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H, J = 8.3Hz, J = 2.5Hz), 6.91-6.90 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.68 (s, 3H) |
| 33 | N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-2-(3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 9.03 (dd, 1H, J = 3.7Hz, J = 2.0Hz), 8.66 (dd, 1H, J = 6.9Hz, J = 3.7Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 6.9Hz, J = 2.0Hz), 7.47 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.96 (m, 1H) 6.88 (dd, 1H, J = 8.5Hz, J = 2.8Hz), 6.85 (dd, 1H, J = 8.5Hz, J = 1.2Hz), 6.78-6.76 (m, 2H), 5.93-5.92 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.64 (s, 3H) |
| 34 | (2-메톡시-5-(3-((4-메틸벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)페닐)메탄올 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 8.97 (dd, 1H, J = 4.3Hz, J = 2.0Hz), 8.62 (dd, 1H, J = 7.0Hz, J = 4.3Hz), 8.00 (dd, 1H, J = 7.0Hz, J = 2.0Hz), 7.71 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 1.9Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 1.9Hz, J = 0.4Hz), 7.06 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 0.4Hz), 6.93(m, 2H), 4.84(s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.69(s, 3H), 2.26(s, 3H) |
| 35 | N-(tert-부틸)-2-(2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민 |
 |
NMR (400 MHz, DMSO) d 8.93 (dd, 1H, J = 3.9Hz, J = 1.8Hz), 8.59 (dd, 1H, J = 7.5Hz, J = 4.0Hz), 7.96 (dd, 1H, J = 8.4Hz, J = 5.5Hz), 7.84 (dd, 1H, J = 7.5Hz, J = 1.8Hz), 6.64 (dd, 1H, J = 5.5Hz, J = 1.6Hz), 6.50 (dd, 1H, J = 8.4Hz, J = 1.6Hz), 3.70 (s, 3H), 3.59(s, 3H), 1.34 (s, 9H) |
실험예
: 플라크 형성 저해 실험
상기 실시예에서 합성한 화합물들의 독감 바이러스의 활성에 미치는 영향을 알아보기 위하여 플라크 형성 저해 실험을 수행하였다. 실험 하루 전 FBS(Fetal Bovine Serum : GIBCO Invitrogen Coporation, USA)을 함유하는 MEM(Menimum Essencial Medium: GIBCO Invitrogen Coporation, USA) 배지에 MDCK(Mardine Darbine Canine Kidney) 세포주 (ATCC, USA)를 1.5 × 105 세포/㎖의 농도로 접종한 후 6-웰 플레이트(well plate)에서 37 ℃, 5% CO2 농도의 배양기로 배양하였다. 24시간이 지나 배양 접시 바닥에 가득 자란 MDCK 세포주에 두 가지 아형의 독감 바이러스 즉, A/Chile/1/83(H1N1)와 A/Sydney/5/97(H3N2)(National Institute for Medical Research, London, UK)을 500 PFU(Plaque Forming Unit)/㎖의 농도로 감염시켰다.
한 시간 후 세포에 처리한 바이러스 용액을 제거하였고, 세포주를 PBS(Photasium Phosphate Bufferd Saline) 완충용액 1 ㎖/웰을 이용하여 세척하였다. 상기 표 1의 실시예 화합물을 최종농도가 100 μM부터 15 μM까지가 되도록 희석한 후 이것을 오버레이 배지[overlay media: 1% 아가로즈, 10 ㎍/㎖ 농도로 트립신효소가 함유된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium: GIBCO Invitrogen Coporation, USA) 배지로 플라크 형성을 위해 세포 위에 도말하는 배지]에 첨가하였고 대조군으로 카테킨 유도체 화합물 대신 카테킨 유도체의 골격인 카테킨(EGC과 (+)-C)이 첨가된 군과 녹차에서 추출한 EGCG, ECG 그리고 아무것도 첨가되지 않은 오버레이 배지를 사용하였다. 오버레이 배지를 독 감 바이러스가 감염된 세포에 3 ㎖/웰씩 도말하고 15분 뒤 오버레이 배지가 굳은 후 37℃ 5% CO2 농도를 유지하는 배양기에서 72시간 동안 배양하였다.
72시간 배양을 하면 플라크가 생성된 것을 육안으로 관찰이 가능하고 이때 포르말린(formalin)으로 20분간 고정을 시킨 후 흐르는 물에 아가로오스(Iagarose)를 걷어내고 1% (w/v) 크리스탈 바이올렛 염색 용액(crystal violet staining solution)으로 염색을 해준다. 플라크의 개수는 육안으로 개수한 후 대조군과 비교, 플라크 억제 여부를 확인하였다. 그 결과, 72시간 동안에 독감 바이러스가 플라크를 형성하였으며 본 발명의 화합물(표 2)들이 첨가된 실험군의 경우 플라크의 형성이 저해되었다. 각각의 플라크 수를 개수한 후 대조군의 플라크 수와 실험군의 플라크 수의 비로 본 발명의 실시예 화합물(표 2)에 의한 독감 바이러스의 플라크 형성 저해 능력을 1 μM 이하의 농도에서 활성이 있는 경우에는 +++, 1 ~ 10 μM일 경우에는 ++, 10 ~ 100 μM일 경우에는 +로 표시하였으며, 활성이 100 μM 이상인 경우에는 -로 나타내었다.
상기 실시예 1~35를 통해 제조된 화학식 1의 화합물 유도체의 독감 바이러스 저해 정도를 하기 표 2에 나타내었다.
| 실시예 |
Plaque Assay | 활성 |
| 100uM 10uM 1uM | ||
| 1 |
 |
+++ |
| 2 |
 |
++ |
| 3 |
 |
- |
| 4 |
 |
- |
| 5 |
 |
- |
| 6 |
 |
- |
| 7 |
 |
++ |
| 8 |
 |
- |
| 9 |
 |
++ |
| 10 |
 |
++ |
| 11 |
 |
+++ |
| 12 |
 |
- |
| 13 |
 |
- |
| 14 |
 |
++ |
| 15 |
 |
++ |
| 16 |
 |
++ |
| 17 |
 |
- |
| 18 |
 |
- |
| 19 |
 |
++ |
| 20 |
 |
- |
| 21 |
 |
- |
| 22 |
 |
++ |
| 23 |
 |
- |
| 24 |
 |
- |
| 25 |
 |
- |
| 26 |
 |
- |
| 27 |
 |
- |
| 28 |
 |
- |
| 29 |
 |
- |
| 30 |
 |
- |
| 31 |
 |
- |
| 32 |
 |
+ |
| 33 |
 |
- |
| 34 |
 |
- |
| 35 |
 |
+ |
|
0.1~1
uM
+++
1~10 uM ++ 10~100 uM + > 100 uM - |
||
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 의한 상기 화학식 1로 표시되는 신규한 이미다졸피라진 유도체는 독감 바이러스에 대한 증식을 억제하는 효과가 뛰어나므로 독감 바이러스의 예방제 및 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다. 또한 기존에 시판되고 있는 독감 치료제의 독성 및 내성 바이러스의 문제점을 해결하기 위하여 본 발명의 화합물들과의 병용요법제로도 유용하게 사용될 수 있다.
Claims (8)
- 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 이미다졸피라진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
n는 0 - 2의 정수이고,
R1은 C1~C4의 직쇄 또는 분쇄상 알킬, C5~C7 사이클로알킬, 테트라하이드로퓨라닐, 페닐, 퓨라닐, 티오페닐, 또는 C1~C4 알콕시이고,
R2는 페닐, 또는 산소, 질소 또는 황을 1~2개 포함하는 5 내지 7원자 헤테로아릴이고,
상기 R1의 페닐은 디옥솔라닐, 할로겐, C1~C2의 직쇄 및 분쇄상 알킬 및 C1~C2 알콕시로 이루어지는 어느 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
상기 R2의 페닐은 비치환 또는 할로겐, C1~C4 직쇄 또는 분쇄상 알킬, 하이드록시, 디에틸아미노, C1~C4 알콕시, 디옥솔라닐 및 피롤리디닐로 이루어지는 어느 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
상기 R2의 헤테로아릴은 비치환 또는 할로겐, 디메틸아미노 및 C1~C4의 직쇄 또는 분쇄상 알킬로 이루어지는 어느 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
또는 상기 화학식 1로 표시되는 신규한 이미다졸피라진 유도체는
(5-(3-(사이클로헥실아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-2-메톡시페닐)메탄올;
2-(4-(에틸옥시)-3-메톡시페닐)-N-(티오펜-2-일메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민;
(2-메톡시-5-(3-((티오펜-2-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)페닐)메탄올; 및
(2-메톡시-5-(3-((4-메틸벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)페닐)메탄올;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이다).
- 제1항에 있어서,
R1에 있어서, C5~C7 사이클로알킬은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고,
R2에 있어서, 산소, 질소 또는 황을 1~2개 포함하는 5 내지 7원자 헤테로아릴은 피라졸릴, 피리미디닐, 티오페닐 또는 퓨라닐인 것을 특징으로 하는 신규한 이미다졸피라진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 이미다졸피라진 유도체는
(1) 4-(3-벤질아미노-이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-2,6-다이클로로-페놀;
(2) 5-(3-사이클로펜틸아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-2-메톡시페놀;
(3) 3-(3-(사이클로펜틸아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)페놀;
(4) 2-에톡시-4-(3-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)페놀;
(5) 5-(3-((2-하이드록시에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-2-메톡시페놀;
(6) N-(퓨란-2-일메틸)-2-(2-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민;
(7) N-(메톡시메틸)-2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민;
(8) 2-(4-(디에틸아미노)페닐)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민;
(9) (5-(3-(사이클로헥실아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-2-메톡시페닐)메탄올;
(10) N-벤질-2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민;
(11) N-사이클로펜틸-2-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민;
(12) N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-2-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민;
(13) 2-(2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민;
(14) 4-(3-(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)벤젠-1,2-디올;
(15) 4-(3-(벤질아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)벤젠-1,2-디올;
(16) N-(tert-부틸)-2-(퓨란-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민;
(17) 2-(3,4-디메톡시페닐)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민;
(18) 4-(3-(사이클로헥실아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)벤젠-1,2-디올;
(19) 4-(3-(사이클로헥실아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)벤젠-1,3-디올;
(20) 2-에톡시-4-(3-((티오펜-2-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)페놀;
(21) 2-(4-(에틸옥시)-3-메톡시페닐)-N-(티오펜-2-일메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민;
(22) 4-(3-(사이클로헥실아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-2-메톡시페놀;
(23) 2-(4-브로모티오펜-2-일)-N-(2-메톡시에틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민;
(24) 4-(3-((4-메톡시벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)벤젠-1,3-디올;
(25) N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-2-(2,4,5-트리메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민;
(26) 2-(6-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(4-플루오로벤질)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민;
(27) 2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민;
(28) N-사이클로펜틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민;
(29) (2-메톡시-5-(3-((티오펜-2-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)페닐)메탄올;
(30) 2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(티오펜-2-일메틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민;
(31) N-(tert-부틸)-2-(2,4,5-트리메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민;
(32) 5-(3-(벤질아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-2-메톡시페놀;
(33) N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-2-(3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민;
(34) (2-메톡시-5-(3-((4-메틸벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-2-일)페닐)메탄올; 및
(35) N-(tert-부틸)-2-(2,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 신규한 이미다졸피라진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 하기 반응식 1에 표시되는 바와 같이,
화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물 및 화학식 4의 화합물을 용매 하에서 커플링 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제1항에 따른 이미다졸피라진 유도체의 제조방법:
<반응식 1>
(상기 반응식 1에서,
Z는 (CH2)n이며,
n, R1 및 R2는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.).
- 제4항에 있어서, 상기 용매는 메탄올과 메틸렌클로라이드 1:3 (v/v)의 혼합용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 이미다졸피라진 유도체의 제조방법.
- 제1항의 화학식 1의 이미다졸피라진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 독감 바이러스 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 제6항에 있어서, 상기 화학식 1의 이미다졸피라진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 독감 바이러스의 증식을 억제하는 것을 특징으로 하는 독감 바이러스 치료용 약학적 조성물.
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