CN105017321A - 二苯基咪唑类抗癌药物晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化学领域，具体涉及具有抗癌作用的药物4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠的多种新晶型、其制备方法、包含所述晶型的组合物，以及所述晶型或包含所述晶型的组合物在药物制备中的用途。所述的晶型适合用于制成药物制剂。<pb pnum="1" />
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及具有抗癌作用的药物4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠的多种新晶型、其制备方法、包含所述晶型的组合物，以及所述晶型或包含所述晶型的组合物在药物制备中的用途。
背景技术
微管是一种由微管蛋白组装的细长而具有一定刚性的圆柱管状结构，广泛存在于真核生物细胞中，与维持细胞形态、细胞运动和细胞分裂密切相关。例如在有丝分裂的过程中，微管就扮演着非常关键的作用，微管形成纺锤体，牵拉染色单体移向细胞两极，之后使细胞中部收缩而分裂为二。癌症以癌细胞无限制、无止境地分裂增生为特征，如果能够抑制癌细胞的增生，例如破坏癌细胞微管的正常作用，那么就等于破坏了癌细胞的分裂过程，从而发挥抗癌功效。
4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠(C118P)是一个已知的化合物，具有如下结构：
该化合物在CN201110422678.5中已公开，该篇文献以其全部内容引入本文作为参考。CN201110422678.5报道了4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠具有微管蛋白聚合抑制活性。4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠为康普瑞汀（combretastatin A4）衍生物，作为肿瘤血管破坏剂，特异性地作用于肿瘤新生血管，对肿瘤血管的选择性强，对其他组织器官的影响很小，可以避免传统细胞毒性药物的一些严重不良反应。
本领域公知，化合物晶型不同，晶格能也就不同，因此会造成各种理化性质的差异，如溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、光学性质、电学性质、蒸汽压力等。这些差异可反映在热力学稳定性上，如稳定型、亚稳定型和不稳定型，药物不同晶型之间可能存在晶格能差，从能量角度来说，存在着不稳定型、亚稳定型向稳定型转变的可能。这些差异还可能会导致其在体内的溶出、吸收不同，进而影响到药物的生物利用度、临床疗效和安全性。
因此，研究4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠的多晶型现象并选择出在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型具有着十分重要的意义。
发明内容
在对化合物4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐(C118P)的晶型研究中，本发明的发明人共发现了十几种新晶型，所述的晶型适合用于制成药物制剂。
本领域知道，用X射线衍射测定化合物的结晶时，由于测定的仪器或测定的条件等的影响，对于所测得的峰会存在一定的测量误差，例如，2θ值的测定误差可为约±0.2°，相对强度的测定误差可为±20%。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。
本发明的一个目的在于提供化合物4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐的一种命名为晶型B的晶型。
本发明提供C118P的晶型B，使用Cu-Ka辐射，其在衍射角2θ在4.4°±0.2°、13.1°±0.2°、16.5°±0.2°、17.5°±0.2°、17.7°±0.2°、22.8°±0.2°处显示主X-射线衍射峰。
具体地，本发明提供C118P的晶型B，使用Cu-Ka辐射，其在衍射角2θ在4.4°±0.2°、13.1°±0.2°、16.5°±0.2°、17.5°±0.2°、17.7°±0.2°、20.7°±0.2°、21.4°±0.2°、22.8°±0.2°处显示主X-射线衍射峰。
进一步具体地，本发明提供的C118P的晶型B在衍射角2θ为4.4°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约27.2；在衍射角2θ为13.1°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约100；在衍射角2θ为16.5°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约14.4；在衍射角2θ为17.5°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约16.1；在衍射角2θ为17.7°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约28.1；在衍射角2θ为20.7°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约19.5；在衍射角2θ为21.4°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约18.1；在衍射角2θ为22.8°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约28.9。
在另一个具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型B具有图1所述的X-射线衍射图。其峰值见表1，峰值强度取决于样品形态及粒度，且有所变化，其中低强度峰值(强度小于5%)在某些情况下可能不存在。
表1
本发明的一个目的在于提供化合物4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐的一种命名为晶型C的晶型。
本发明提供C118P的晶型C，使用Cu-Ka辐射，其在衍射角2θ为3.4°±0.2°、6.9°±0.2°处显示主X-射线衍射峰。
具体地，本发明提供的C118P的晶型C在衍射角2θ为3.4°±0.2°、6.9°±0.2°、17.5°±0.2°、18.7°±0.2°、20.9°±0.2°、24.4°±0.2°处显示主X-射线衍射峰。
在一个具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型C在衍射角2θ为3.4°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约100；在衍射角2θ为6.9°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约18.4；在衍射角2θ为17.5°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约6.6；在衍射角2θ为18.7°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约6.1；在衍射角2θ为20.9°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约7.4；在衍射角2θ为24.4°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约7.1。
在更为具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型C具有图2所述的X-射线衍射图。其峰值见表2，峰值强度取决于样品形态及粒度，且有所变化，其中低强度峰值(强度小于5%)在某些情况下可能不存在。
表2
| 2θ角±0.2(°) | 强度(%) | 2θ角±0.2(°) | 强度(%) |
| 3.4 | 100 | 6.9 | 18.4 |
| 9.9 | 3.1 | 10.4 | 5.2 |
| 12.0 | 3.8 | 13.2 | 3.9 |
| 16.0 | 2.0 | 17.5 | 6.6 |
| 18.7 | 6.1 | 19.8 | 1.6 |
| 20.9 | 7.4 | 23.2 | 1.5 |
| 24.4 | 7.1 | 25.0 | 5.0 |
| 27.4 | 3.1 | 31.4 | 1.3 |
在更为具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型C具有如图3所述的差示扫描量热曲线(DSC曲线)，该曲线显示C118P晶型C在加热时有2个吸热峰，具体地，在约70℃-110℃处显示吸热峰，在约110℃-150℃处显示吸热峰。
本发明的一个目的在于提供化合物4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐的一种命名为晶型E的晶型。
本发明提供C118P的晶型E，使用Cu-Ka辐射，其在衍射角2θ为3.5°±0.2°、7.0°±0.2°、12.1°±0.2°、17.6°±0.2°、24.8°±0.2°、24.9°±0.2°处显示主X-射线衍射峰。
具体地，本发明提供的C118P的晶型E在衍射角2θ为3.5°±0.2°、7.0°±0.2°、12.1°±0.2°、12.8°±0.2°、14.0°±0.2°、14.2°±0.2°、17.6°±0.2°、18.1°±0.2°、18.5°±0.2°、21.4°±0.2°、24.8°±0.2°、24.9°±0.2°、25.3°±0.2°处显示主X-射线衍射峰。
在一个具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型E在衍射角2θ为3.5°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约100；在衍射角2θ为7.0°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约11.3；在衍射角2θ为12.1°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约11.6；在衍射角2θ为12.8°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约6.5；在衍射角2θ为14.0°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约6.6；在衍射角2θ为14.2°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约7.6；在衍射角2θ为17.6°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约13.1；在衍射角2θ为18.1°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约7.6；在衍射角2θ为18.5±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约6.3；在衍射角2θ为21.4°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约6.3；在衍射角2θ为24.8°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约12.1；在衍射角2θ为24.9°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约12.5；在衍射角2θ为25.3°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约6.6。
在更为具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型E具有图4所述的X-射线衍射图。其峰值见表3，峰值强度取决于样品形态及粒度，且有所变化，其中低强度峰值(强度小于5%)在某些情况下可能不存在。
表3
| 2θ角±0.2(°) | 强度(%) | 2θ角±0.2(°) | 强度(%) |
| 3.5 | 100 | 7.0 | 11.3 |
| 12.1 | 11.6 | 12.8 | 6.5 |
| 14.0 | 6.6 | 14.2 | 7.6 |
| 16.2 | 5.3 | 17.6 | 13.1 |
| 18.1 | 7.6 | 18.5 | 6.3 |
| 21.4 | 6.3 | 22.3 | 3.3 |
| 23.1 | 1.5 | 24.8 | 12.1 |
| 24.9 | 12.5 | 25.3 | 6.6 |
| 25.8 | 3.0 | 26.3 | 3.0 |
在另一个具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型E具有如图5所述的差示扫描量热曲线(DSC曲线)，该曲线显示C118P晶型E在加热时有2个吸热峰，具体地，在约80℃-120℃处显示吸热峰，在约120℃-170℃处显示吸热峰。
本发明的一个目的在于提供化合物4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐的一种命名为晶型F的晶型。
本发明提供C118P的晶型F，使用Cu-Ka辐射，其在衍射角2θ为3.4°±0.2°、14.6°±0.2°、16.7°±0.2°、19.2°±0.2°、20.4°±0.2°处显示主X-射线衍射峰。
具体地，本发明提供的C118P的晶型F在衍射角2θ为3.4°±0.2°、6.7°±0.2°、14.6°±0.2°、15.8°±0.2°、16.7°±0.2°、17.4°±0.2°、17.8°±0.2°、18.7°±0.2°、19.2°±0.2°、20.4°±0.2°、21.0°±0.2°、21.6°±0.2°、23.9°±0.2°、24.9°±0.2°、25.7°±0.2°、29.4°±0.2°处显示主X-射线衍射峰。
在一个具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型F在衍射角2θ为3.4°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约100；在衍射角2θ为6.7°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约10.5；在衍射角2θ为14.6°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约16.6；在衍射角2θ为15.8°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约9.6；在衍射角2θ为16.7°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约15.4；在衍射角2θ为17.4°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约8.5；在衍射角2θ为17.8°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约11.2；在衍射角2θ为18.7°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约9.3；在衍射角2θ为19.2±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约14.0；在衍射角2θ为20.4°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约22.5；在衍射角2θ为21.0°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约9.9；在衍射角2θ为21.6°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约9.6；在衍射角2θ为23.9°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约6.9；在衍射角2θ为24.9°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约9.6；在衍射角2θ为25.7°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约6.2；在衍射角2θ为29.4°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约6.8。
在更为具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型F具有图6所述的X-射线衍射图。其峰值见表4，峰值强度取决于样品形态及粒度，且有所变化，其中低强度峰值(强度小于5%)在某些情况下可能不存在。
表4
在更为具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型F具有如图7所述的差示扫描量热曲线(DSC曲线)，该曲线显示C118P晶型F在加热时有3个吸热峰，具体地，在约70℃-100℃处显示吸热峰，在约100℃-150℃处显示吸热峰,在约150℃-170℃处显示吸热峰。
本发明的一个目的在于提供化合物4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐的一种命名为晶型G的晶型。
本发明提供C118P的晶型G，使用Cu-Ka辐射，其在衍射角2θ为7.1°±0.2°、8.9°±0.2°、12.0°±0.2°、14.4°±0.2°、14.6°±0.2°、17.9°±0.2°、21.9°±0.2°、22.8°±0.2°、29.4°±0.2°、30.0°±0.2°处显示主X-射线衍射峰。
具体地，本发明提供的C118P的晶型G在衍射角2θ为7.1°±0.2°、8.9°±0.2°、12.0°±0.2°、13.7°±0.2°、14.4°±0.2°、14.6°±0.2°、16.4°±0.2°、17.9°±0.2°、21.9°±0.2°、22.8°±0.2°、24.6°±0.2°、25.2°±0.2°、28.1°±0.2°、29.4°±0.2°、30.0°±0.2°、31.0°±0.2°处显示X-射线衍射峰。
在一个具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型G在衍射角2θ为7.1°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约38.1；在衍射角2θ为8.9°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约30.0；在衍射角2θ为12.0°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约34.8；在衍射角2θ为13.7°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约16.5；在衍射角2θ为14.4°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约87.8；在衍射角2θ为14.6°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约85.7；在衍射角2θ为16.4°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约18.6；在衍射角2θ为17.9°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约26.8；在衍射角2θ为21.9±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约100；在衍射角2θ为22.8°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约49.2；在衍射角2θ为24.6°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约19.6；在衍射角2θ为25.2°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约15.4；在衍射角2θ为28.1°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约15.8；在衍射角2θ为29.4°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约30.8；在衍射角2θ为30.0°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约30.3；在衍射角2θ为31.0°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约17.1。
在另一个具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型G具有图8所述的X-射线衍射图。其峰值见表5，峰值强度取决于样品形态及粒度，且有所变化，其中低强度峰值(强度小于5%)在某些情况下可能不存在。
表5
| 2θ角±0.2(°) | 强度(%) | 2θ角±0.2(°) | 强度(%) |
| 7.1 | 38.1 | 8.9 | 29.9 |
| 12.0 | 34.8 | 13.7 | 16.5 |
| 14.4 | 87.8 | 14.6 | 85.7 |
| 16.4 | 18.6 | 17.9 | 26.8 |
| 21.9 | 100 | 22.8 | 49.2 |
| 24.6 | 19.6 | 25.2 | 15.4 |
| 28.1 | 15.8 | 29.4 | 30.8 |
| 30.0 | 30.3 | 31.0 | 17.1 |
在更为具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型G具有如图9所述的差示扫描量热曲线(DSC曲线)，该曲线显示C118P晶型G在加热时有3个吸热峰，具体地，在约75℃-95℃处显示吸热峰，在约95℃-120℃处显示吸热峰,在约130℃-150℃处显示吸热峰。
本发明的一个目的在于提供化合物4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐的一种命名为晶型H的晶型。
本发明提供C118P的晶型H，使用Cu-Ka辐射，其在衍射角2θ为3.1°±0.2°、3.6°±0.2°、15.2°±0.2°、18.5°±0.2°、25.8°±0.2°处显示主X-射线衍射峰。
具体地，本发明提供的C118P的晶型H在衍射角2θ为3.1°±0.2°、3.6°±0.2°、15.2°±0.2°、15.9°±0.2°、17.8°±0.2°、18.5°±0.2°、21.7°±0.2°、22.0°±0.2°、23.4°±0.2°、25.8°±0.2°处显示主X-射线衍射峰。
在一个具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型H在衍射角2θ为3.1°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约100；在衍射角2θ为3.6°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约26.6；在衍射角2θ为15.2°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约31.0；在衍射角2θ为15.9°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约7.5；在衍射角2θ为17.8°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约7.2；在衍射角2θ为18.5°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约19.8；在衍射角2θ为21.7°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约9.2；在衍射角2θ为22.0°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约10.3；在衍射角2θ为23.4°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约6.7；在衍射角2θ为25.8±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约14.2。
在更为具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型H具有图10所述的X-射线衍射图。其峰值见表6，峰值强度取决于样品形态及粒度，且有所变化，其中低强度峰值(强度小于5%)在某些情况下可能不存在。
表6
在更为具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型H具有如图11所述的差示扫描量热曲线(DSC曲线)，该曲线显示C118P晶型H在加热时有多个吸热峰。
本发明的一个目的在于提供化合物4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐的一种命名为晶型I的晶型。
本发明提供C118P的晶型I，使用Cu-Ka辐射，其在衍射角2θ为4.0°±0.2°、8.1°±0.2°、9.3°±0.2°、10.3°±0.2°、12.1°±0.2°、15.4°±0.2°、16.2°±0.2°、19.4°±0.2°、19.7°±0.2°、21.4°±0.2°、21.9°±0.2°、22.8°±0.2°处显示主X-射线衍射峰。
具体地，本发明提供的C118P的晶型I在衍射角2θ为4.0°±0.2°、8.1°±0.2°、9.3°±0.2°、10.3°±0.2°、12.1°±0.2°、13.5°±0.2°、15.4°±0.2°、15.7°±0.2°、16.2°±0.2°、18.1°±0.2°、18.6°±0.2°、19.4°±0.2°、19.7°±0.2°、20.8°±0.2°、21.4°±0.2°、21.9°±0.2°、22.8°±0.2°、26.6°±0.2°处显示主X-射线衍射峰。
在一个具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型I在衍射角2θ为4.0°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约34.2；在衍射角2θ为8.1°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约32.2；在衍射角2θ为9.3°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约68.0；在衍射角2θ为10.3°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约47.6；在衍射角2θ为12.1°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约69.8；在衍射角2θ为13.5°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约27.1；在衍射角2θ为15.4°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约43.6；在衍射角2θ为15.7°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约25.6；在衍射角2θ为16.2±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约37.6；在衍射角2θ为18.1±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约25.7；在衍射角2θ为18.6±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约26.5；在衍射角2θ为19.4±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约100；在衍射角2θ为19.7±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约62.0；在衍射角2θ为20.8±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约26.5；在衍射角2θ为21.4±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约30.1；在衍射角2θ为21.9±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约35.2；在衍射角2θ为22.8±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约36.4；在衍射角2θ为26.6±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约28.6。
在另一个具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型I具有图12所述的X-射线衍射图。其峰值见表7，峰值强度取决于样品形态及粒度，且有所变化，其中低强度峰值(强度小于5%)在某些情况下可能不存在。
表7
| 2θ角±0.2(°) | 强度(%) | 2θ角±0.2(°) | 强度(%) |
| 4.0 | 34.2 | 8.1 | 32.2 |
| 9.3 | 68.0 | 10.3 | 47.6 |
| 12.1 | 69.8 | 13.5 | 27.1 |
| 15.4 | 43.6 | 15.7 | 25.6 |
| 16.2 | 37.6 | 18.1 | 25.7 |
| 18.6 | 26.5 | 19.4 | 100 |
| 19.7 | 62.0 | 20.8 | 26.5 |
| 21.4 | 30.1 | 21.9 | 35.2 |
| 22.8 | 36.4 | 25.0 | 16.4 |
| 25.5 | 21.4 | 26.6 | 28.6 |
在另一个具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型I具有如图13所述的差示扫描量热曲线(DSC曲线)，该曲线显示C118P晶型I在加热时有多个吸热峰。
本发明的一个目的在于提供化合物4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐的一种命名为晶型J的晶型。
本发明提供C118P的晶型J，使用Cu-Ka辐射，其在衍射角2θ为3.1°±0.2°、4.3°±0.2°、8.7°±0.2°、12.0°±0.2°、15.9°±0.2°、19.3°±0.2°、20.5°±0.2°、22.9°±0.2°处显示主X-射线衍射峰。
具体地，本发明提供的C118P的晶型J在衍射角2θ为3.1°±0.2°、4.3°±0.2°、8.7°±0.2°、12.0°±0.2°、15.9°±0.2°、17.1°±0.2°、19.3°±0.2°、20.5°±0.2°、22.9°±0.2°、31.2°±0.2°处显示主X-射线衍射峰。
在一个具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型J在衍射角2θ为3.1°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约67.2；在衍射角2θ为4.3°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约100；在衍射角2θ为8.7°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约33.0；在衍射角2θ为12.0°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约25.0；在衍射角2θ为15.9°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约23.5；在衍射角2θ为17.1°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约15.3；在衍射角2θ为19.3°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约32.5；在衍射角2θ为20.5°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约36.7；在衍射角2θ为22.9±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约22.2；在衍射角2θ为31.2±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约18.6。
在更为具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型J具有图14所述的X-射线衍射图。其峰值见表8，峰值强度取决于样品形态及粒度，且有所变化，其中低强度峰值(强度小于5%)在某些情况下可能不存在。
表8
在更为具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型J具有如图15所述的差示扫描量热曲线(DSC曲线)，该曲线显示C118P晶型J在加热时有2个吸热峰，具体地，在约45℃-95℃显示吸热峰,在约95℃-140℃显示吸热峰。
本发明的一个目的在于提供化合物4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐的一种命名为晶型K的晶型。
本发明提供C118P的晶型K，使用Cu-Ka辐射，其在衍射角2θ为3.2°±0.2°、3.4°±0.2°、19.1°±0.2°、22.3°±0.2°处显示主X-射线衍射峰。
具体地，本发明提供的C118P的晶型K在衍射角2θ为3.2°±0.2°、3.4°±0.2°、9.5°±0.2°、12.0°±0.2°、12.7°±0.2°、15.7°±0.2°、19.1°±0.2°、22.3°±0.2°处显示主X-射线衍射峰。
在一个具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型K在衍射角2θ为3.2°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约100；在衍射角2θ为3.4°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约31.7；在衍射角2θ为9.5°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约6.2；在衍射角2θ为12.0°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约8.0；在衍射角2θ为12.7°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约5.0；在衍射角2θ为15.7°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约5.8；在衍射角2θ为19.1°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约13.2；在衍射角2θ为22.3°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约9.8。
在更为具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型K具有图16所述的X-射线衍射图。其峰值见表9，峰值强度取决于样品形态及粒度，且有所变化，其中低强度峰值(强度小于5%)在某些情况下可能不存在。
表9
| 2θ角±0.2(°) | 强度(%) | 2θ角±0.2(°) | 强度(%) |
| 3.2 | 100 | 3.4 | 31.7 |
| 6.3 | 1.8 | 9.5 | 6.2 |
| 10.0 | 1.7 | 12.0 | 8.0 |
| 12.7 | 4.9 | 15.7 | 5.8 |
| 17.3 | 1.9 | 18.1 | 4.4 |
| 19.1 | 13.2 | 21.0 | 3.6 |
| 22.3 | 9.8 | 23.7 | 3.0 |
| 24.1 | 3.0 | 25.2 | 2.7 |
| 26.7 | 0.9 | 28.1 | 0.8 |
| 29.6 | 1.2 | 32.8 | 1.8 |
在更为具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型K具有如图17所述的差示扫描量热曲线(DSC曲线)，该曲线显示C118P晶型K在加热时有3个吸热峰，具体地，在约50℃-80℃显示吸热峰,在约80℃-100℃显示吸热峰,在约100℃-125℃显示吸热峰。
本发明的一个目的在于提供化合物4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐的一种命名为晶型M的晶型。
本发明提供C118P的晶型M，使用Cu-Ka辐射，其在衍射角2θ为4.7°±0.2°、9.4°±0.2°、11.7°±0.2°、15.0°±0.2°、19.0°±0.2°、20.0°±0.2°、20.2°±0.2°、23.4°±0.2°、32.6°±0.2°处显示主X-射线衍射峰。
具体地，本发明提供的C118P的晶型M在衍射角2θ为4.7°±0.2°、9.4°±0.2°、11.7°±0.2°、15.0°±0.2°、15.8°±0.2°、19.0°±0.2°、20.0°±0.2°、20.2°±0.2°、21.2°±0.2°、23.4°±0.2°、25.8°±0.2°、32.6°±0.2°、34.6°±0.2°处显示主X-射线衍射峰。
在一个具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型M在衍射角2θ为4.7°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约67.2；在衍射角2θ为9.4°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约100；在衍射角2θ为11.7°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约74.7；在衍射角2θ为15.0°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约30.0；在衍射角2θ为15.8°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约17.4；在衍射角2θ为19.0°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约25.7；在衍射角2θ为20.0°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约61.1；在衍射角2θ为20.2°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约63.0；在衍射角2θ为21.2°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约13.7；在衍射角2θ为23.4°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约28.5；在衍射角2θ为25.8°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约13.5；在衍射角2θ为32.6°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约31.0；在衍射角2θ为34.6°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约14.2。
在更为具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型M具有图18所述的X-射线衍射图。其峰值见表10，峰值强度取决于样品形态及粒度，且有所变化，其中低强度峰值(强度小于5%)在某些情况下可能不存在。
表10
在更为具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型M具有如图19所述的差示扫描量热曲线(DSC曲线)，该曲线显示C118P晶型M在加热时有3个吸热峰，具体地，在约85℃-90℃显示吸热峰,在约90℃-100℃显示吸热峰,在约110℃-140℃显示吸热峰。
本发明的一个目的在于提供化合物4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐的一种命名为晶型P的晶型。
本发明提供C118P的晶型P，使用Cu-Ka辐射，其在衍射角2θ为3.4°±0.2°、6.8°±0.2°、10.2°±0.2°、17.2°±0.2°、19.8°±0.2°、20.6°±0.2°、30.6°±0.2°处显示主X-射线衍射峰。
具体地，本发明提供的C118P的晶型P在衍射角2θ为3.4°±0.2°、6.8°±0.2°、10.2°±0.2°、17.2°±0.2°、19.8°±0.2°、20.6°±0.2°、21.5°±0.2°、23.5°±0.2°、27.2°±0.2°、30.6°±0.2°处显示X-射线衍射峰。
在一个具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型P在衍射角2θ为3.4°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约41.1；在衍射角2θ为6.8°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约14.6；在衍射角2θ为10.2°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约28.0；在衍射角2θ为17.2°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约100；在衍射角2θ为19.8°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约23.0；在衍射角2θ为20.6°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约93.1；在衍射角2θ为21.5°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约10.2；在衍射角2θ为23.5°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约8.4；在衍射角2θ为27.2°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约10.6；在衍射角2θ为30.6°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约14.7。
在更为具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型P具有图20所述的X-射线衍射图。其峰值见表11，峰值强度取决于样品形态及粒度，且有所变化，其中低强度峰值(强度小于5%)在某些情况下可能不存在。
表11
在更为具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型P具有如图21所述的差示扫描量热曲线(DSC曲线)，该曲线显示C118P晶型P在加热时有3个吸热峰，具体地，在约70℃-95℃显示吸热峰,在约100℃-130℃显示吸热峰,在约130℃-145℃显示吸热峰。
本发明的一个目的在于提供化合物4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐的一种命名为晶型Q的晶型。
本发明提供C118P的晶型Q，使用Cu-Ka辐射，其在衍射角2θ为3.6°±0.2°、7.2°±0.2°、14.3°±0.2°、14.6°±0.2°、15.6°±0.2°、18.0°±0.2°、21.4°±0.2°、22.0°±0.2°、24.9°±0.2°处显示主X-射线衍射峰。
具体地，本发明提供的C118P的晶型Q在衍射角2θ为3.6°±0.2°、7.2°±0.2°、8.9°±0.2°、14.3°±0.2°、14.6°±0.2°、15.6°±0.2°、16.0°±0.2°、18.0°±0.2°、21.4°±0.2°、22.0°±0.2°、24.9°±0.2°、25.7°±0.2°、29.5°±0.2°处显示主X-射线衍射峰。
在一个具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型Q在衍射角2θ为3.6°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约16.1；在衍射角2θ为7.2°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约100；在衍射角2θ为8.9°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约13.2；在衍射角2θ为14.3°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约19.6；在衍射角2θ为14.6°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约21.9；在衍射角2θ为15.6°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约22.6；在衍射角2θ为16.0°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约11.6；在衍射角2θ为18.0°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约16.4；在衍射角2θ为21.4°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约20.6；在衍射角2θ为22.0°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约32.0；在衍射角2θ为24.9°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约19.0；在衍射角2θ为25.7°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约12.0；在衍射角2θ为29.5°±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约13.7。
在更为具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型Q具有图22所述的X-射线衍射图。其峰值见表12，峰值强度取决于样品形态及粒度，且有所变化，其中低强度峰值(强度小于5%)在某些情况下可能不存在。
表12
| 2θ角±0.2(°) | 强度(%) | 2θ角±0.2(°) | 强度(%) |
| 3.6 | 16.1 | 7.2 | 100 |
| 8.9 | 13.2 | 14.3 | 19.6 |
| 14.6 | 21.9 | 15.6 | 22.6 |
| 16.0 | 11.6 | 17.1 | 9.0 |
| 18.0 | 16.4 | 18.8 | 8.9 |
| 20.5 | 8.8 | 21.4 | 20.6 |
| 22.0 | 32.0 | 22.9 | 8.8 |
| 24.9 | 19.0 | 25.7 | 12.0 |
| 26.2 | 8.2 | 29.5 | 13.7 |
在更为具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型Q具有如图23所述的差示扫描量热曲线(DSC曲线)，该曲线显示C118P晶型Q在加热时有3个吸热峰，具体地，在约70℃-100℃显示吸热峰,在约100℃-150℃显示吸热峰,在约150℃-170℃显示吸热峰。
本发明的第二方面，是提供上述晶型的制备方法。所述方法包括挥发结晶、悬浮搅拌、聚合物诱导结晶、气相渗透、湿法研磨、湿度诱导、反溶剂添加等。
本发明提供本发明的C118P晶型B的制备方法，包括以下方法。
在一种方法中，采用挥发结晶方法制备C118P晶型B，包括用有机混合溶剂处理4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐，完全溶解后将所得的溶液挥发。所述的有机混合溶剂选自甲醇/丙酮混合溶剂、甲醇/乙腈混合溶剂、甲醇/四氢呋喃混合溶剂、甲醇/甲苯混合溶剂、乙醇/水混合溶剂、水/四氢呋喃混合溶剂；优选地，所述的有机混合溶剂选自体积比为3:1的甲醇/丙酮混合溶剂、体积比为3:1的甲醇/乙腈混合溶剂、体积比为3:1的甲醇/四氢呋喃混合溶剂、体积比为3:1的甲醇/甲苯混合溶剂、体积比为1:1的乙醇/水混合溶剂；体积比为1:9的水/四氢呋喃混合溶剂。
在另一种方法中，采用聚合物诱导结晶方法制备C118P晶型B，包括用有机溶剂处理4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐制得澄清溶液后，加入聚合物诱导结晶，然后分离固体，所述的聚合物为羟丙甲基纤维素，优选加入20wt%的羟丙甲基纤维素；所述的有机溶剂选自甲醇、水/乙醇混合溶剂、水/异丙醇混合溶剂、水/丙酮混合溶剂，优选地，所述的有机溶剂选自甲醇、体积比为1:1的水/乙醇混合溶剂、体积比为1:1的水/异丙醇混合溶剂、体积比为1:1的水/丙酮混合溶剂。
本发明提供本发明的C118P晶型C的制备方法，包括采用挥发结晶方法制备C118P晶型C，包括用有机混合溶剂处理4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐，完全溶解后将所得的溶液挥发。所述的有机混合溶剂选自甲醇/异丙醇混合溶剂；优选地，所述的有机混合溶剂选自体积比为3:1的甲醇/异丙醇混合溶剂。
本发明提供本发明的C118P晶型E的制备方法，包括采用悬浮搅拌法方法制备C118P晶型E，包括用有机混合溶剂处理4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐制得悬浮液后，搅拌并分离所得固体。所述的有机混合溶剂选自甲醇/四氢呋喃混合溶剂、甲醇/乙酸乙酯混合溶剂、甲醇/丁酮混合溶剂、乙醇/乙酸异丙酯混合溶剂；优选地，所述的有机混合溶剂选自体积比为1:5的甲醇/四氢呋喃混合溶剂、体积比为1:5的甲醇/乙酸乙酯混合溶剂、体积比为1:5的甲醇/丁酮混合溶剂、体积比为1:5的乙醇/乙酸异丙酯混合溶剂。
本发明提供本发明的C118P晶型F的制备方法，包括采用悬浮搅拌法方法制备C118P晶型F，包括用有机混合溶剂处理4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐制得悬浮液后，搅拌并分离所得固体。所述的有机混合溶剂选自甲醇/甲苯混合溶剂，优选为体积比为1:5的甲醇/甲苯混合溶剂。
本发明提供本发明的C118P晶型G的制备方法，包括采用悬浮搅拌法方法制备C118P晶型G，包括用有机混合溶剂处理4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐制得悬浮液后，搅拌并分离所得固体。所述的有机混合溶剂选自水/乙醇混合溶剂，优选为体积比为1:9的水/乙醇混合溶剂。
本发明提供本发明的C118P晶型H的制备方法，包括采用悬浮搅拌法制备C118P晶型H，包括用有机混合溶剂处理4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐制得悬浮液后，搅拌、分离并干燥所得固体。所述的有机混合溶剂选自水/DMF混合溶剂，优选为体积比为1:9的水/DMF混合溶剂。
本发明提供本发明的C118P晶型I的制备方法，包括采用挥发结晶方法制备C118P晶型I，包括用有机溶剂处理4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐，完全溶解后将所得的溶液挥发。所述的有机溶剂选自乙醇或乙醇/正庚烷混合溶剂，优选为乙醇或体积比为5:1的乙醇/正庚烷混合溶剂。
本发明提供本发明的C118P晶型J的制备方法，包括采用挥发结晶方法制备C118P晶型J，包括用有机溶剂处理4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐，完全溶解后将所得的溶液挥发。所述的有机溶剂选自乙醇/1,4-二氧六环混合溶剂、水/1,4-二氧六环混合溶剂，优选为体积比为5:1的乙醇/1,4-二氧六环混合溶剂或体积比为1:1的乙醇/1,4-二氧六环混合溶剂。
本发明提供本发明的C118P晶型K的制备方法，包括采用挥发结晶方法制备C118P晶型K，包括用有机溶剂处理4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐，完全溶解后将所得的溶液挥发。所述的有机溶剂选自乙醇/四氢呋喃混合溶剂、乙醇/丁酮混合溶剂，优选为体积比为5:1的乙醇/四氢呋喃混合溶剂、体积比为5:1的乙醇/丁酮混合溶剂。
本发明提供本发明的C118P晶型M的制备方法，包括采用挥发结晶方法制备C118P晶型M，包括用有机溶剂处理4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐，完全溶解后将所得的溶液挥发。所述的有机溶剂选自水/异丙醇混合溶剂，优选为体积比为1:1的水/异丙醇混合溶剂。
本发明的第三方面，是提供含有上述晶型中任一种晶型或几种晶型的混晶与至少一种药学上可接受的载体形成的药用组合物。
本发明提供药物组合物，其包含本发明上述晶型中任一种晶型或几种晶型的混晶和药学上可接受的载体。将上述晶型中任一种晶型或几种晶型的混晶与药学上可接受的载体混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体。
本发明的第四方面，是提供一种上述晶型中任一种晶型或几种晶型的混晶在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
本发明提供上述晶型中任一种晶型或几种晶型的混晶的药物组合物用于抑制微管蛋白的应用，尤其是用于治疗和/或预防肿瘤的方法以及在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用，包括向肿瘤易发人群或肿瘤患者施用本发明的上述晶型中任一种晶型或几种晶型的混晶或包含本发明上述晶型中任一种晶型或几种晶型的混晶的药物组合物，以有效降低肿瘤发生率、延长肿瘤患者生命。
附图说明
图1是C118P晶型B的X-射线衍射图。
图2是C118P晶型C的X-射线衍射图。
图3是C118P晶型C的DSC图和TGA图。
图4是C118P晶型E的X-射线衍射图。
图5是C118P晶型E的DSC图和TGA图。
图6是C118P晶型F的X-射线衍射图。
图7是C118P晶型F的DSC图和TGA图。
图8是C118P晶型G的X-射线衍射图。
图9是C118P晶型G的DSC图和TGA图。
图10是C118P晶型H的X-射线衍射图。
图11是C118P晶型H的DSC图和TGA图。
图12是C118P晶型I的X-射线衍射图。
图13是C118P晶型I的DSC图和TGA图。
图14是C118P晶型J的X-射线衍射图。
图15是C118P晶型J的DSC图和TGA图。
图16是C118P晶型K的X-射线衍射图。
图17是C118P晶型K的DSC图和TGA图。
图18是C118P晶型M的X-射线衍射图。
图19是C118P晶型M的DSC图和TGA图。
图20是C118P晶型P的X-射线衍射图。
图21是C118P晶型P的DSC图和TGA图。
图22是C118P晶型Q的X-射线衍射图。
图23是C118P晶型Q的DSC图和TGA图。
具体实施方式
下面使用的4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐（C118P）原料可以参照中国专利申请CN102863388描述的方法制备。
实施例1C118P晶型B的制备
称取4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐（C118P）10mg于3ml玻璃瓶中，加入体积比为3:1的甲醇/丙酮混合溶剂0.8mL，样品完全溶解得到澄清溶液，将所得溶液在室温条件下缓慢挥发，过滤收集所得固体。
实施例2C118P晶型B的制备
称取4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐（C118P）10mg于3ml玻璃瓶中，加入体积比为3:1的甲醇/乙腈混合溶剂0.8mL，样品完全溶解得到澄清溶液，将所得溶液在室温条件下缓慢挥发，过滤收集所得固体。
实施例3C118P晶型B的制备
称取4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐（C118P）10mg于3ml玻璃瓶中，加入体积比为3:1的甲醇/四氢呋喃混合溶剂0.8mL，样品完全溶解得到澄清溶液，将所得溶液在室温条件下缓慢挥发，过滤收集所得固体。
实施例4C118P晶型B的制备
称取4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐（C118P）10mg于3ml玻璃瓶中，加入体积比为3:1的甲醇/甲苯混合溶剂0.8mL，样品完全溶解得到澄清溶液，将所得溶液在室温条件下缓慢挥发，过滤收集所得固体。
实施例5C118P晶型B的制备
称取4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐（C118P）10mg于3ml玻璃瓶中，加入体积比为1:1的水/乙醇混合溶剂0.4mL，样品完全溶解得到澄清溶液，将所得溶液在室温条件下缓慢挥发，过滤收集所得固体。
实施例6C118P晶型B的制备
称取4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐（C118P）10mg于3ml玻璃瓶中，加入体积比为1:9的水/四氢呋喃混合溶剂0.5mL，样品完全溶解得到澄清溶液，将所得溶液在室温条件下缓慢挥发，过滤收集所得固体。
实施例7C118P晶型B的制备
称取4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐（C118P）10mg于3ml玻璃瓶中，加入甲醇1mL，样品完全溶解后加入20wt%的羟丙甲基纤维素，室温条件下缓慢挥发，过滤收集所得固体。
实施例8C118P晶型B的制备
称取4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐（C118P）10mg于3ml玻璃瓶中，加入体积比为1:1的水/乙醇混合溶剂0.5mL，样品完全溶解后加入20wt%的羟丙甲基纤维素，室温条件下缓慢挥发，过滤收集所得固体。
实施例9C118P晶型B的制备
称取4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐（C118P）10mg于3ml玻璃瓶中，加入体积比为1:1的水/异丙醇混合溶剂0.5mL，样品完全溶解后加入20wt%的羟丙甲基纤维素，室温条件下缓慢挥发，过滤收集所得固体。
实施例10C118P晶型B的制备
称取4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐（C118P）10mg于3ml玻璃瓶中，加入体积比为1:1的水/丙酮混合溶剂0.5mL，样品完全溶解后加入20wt%的羟丙甲基纤维素，室温条件下缓慢挥发，过滤收集所得固体。
以上实施例1-10制备的C118P晶型B，经测量具有相同的X射线衍射图谱。
实施例11C118P晶型C的制备
称取4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐（C118P）10mg于3ml玻璃瓶中，加入体积比为3:1的甲醇/异丙醇混合溶剂0.8mL，样品完全溶解得到澄清溶液，将所得溶液在室温条件下缓慢挥发，过滤收集所得固体。
实施例12C118P晶型E的制备
称取4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐(C118P)10mg于3ml玻璃瓶中，加入体积比为1:5的甲醇/四氢呋喃混合溶剂0.5ml，得到悬浮液。将所得悬浮液在室温、避光条件下搅拌3天，离心分离收集所得固体。
实施例13C118P晶型E的制备
称取4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐(C118P)10mg于3ml玻璃瓶中，加入体积比为1:5的甲醇/乙酸乙酯混合溶剂0.5ml，得到悬浮液。将所得悬浮液在室温、避光条件下搅拌3天，离心分离收集所得固体。
实施例14C118P晶型E的制备
称取4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐(C118P)10mg于3ml玻璃瓶中，加入体积比为1:5的甲醇/丁酮混合溶剂0.5ml，得到悬浮液。将所得悬浮液在室温、避光条件下搅拌3天，离心分离收集所得固体。
实施例15C118P晶型E的制备
称取4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐(C118P)10mg于3ml玻璃瓶中，加入体积比为1:5的乙醇/乙酸异丙酯混合溶剂0.5ml，得到悬浮液。将所得悬浮液在室温、避光条件下搅拌3天，离心分离收集所得固体。
以上实施例12-15制备的C118P晶型E，经测量具有相同的X射线衍射图谱。
实施例16C118P晶型F的制备
称取4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐(C118P)10mg于3ml玻璃瓶中，加入体积比为1:5的甲醇/甲苯混合溶剂0.5ml，得到悬浮液。将所得悬浮液在室温、避光条件下搅拌3天，离心分离收集所得固体。
实施例17C118P晶型G的制备
称取4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐(C118P)10mg于3ml玻璃瓶中，加入体积比为1:9的水/乙醇混合溶剂0.5ml，得到悬浮液。将所得悬浮液在室温、避光条件下搅拌3天，离心分离收集所得固体。
实施例18C118P晶型H的制备
称取4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐(C118P)10mg于3ml玻璃瓶中，加入体积比为1:9的甲醇/甲苯混合溶剂0.5ml，得到悬浮液。将所得悬浮液在室温、避光条件下搅拌3天，离心分离收集所得固体，干燥。
实施例19C118P晶型I的制备
称取4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐（C118P）10mg于3ml玻璃瓶中，加入乙醇3mL，样品完全溶解得到澄清溶液，将所得溶液在室温条件下缓慢挥发，过滤收集所得固体。
实施例20C118P晶型I的制备
称取4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐（C118P）10mg于3ml玻璃瓶中，加入体积比5：1乙醇/庚烷3mL，样品完全溶解得到澄清溶液，将所得溶液在室温条件下缓慢挥发，过滤收集所得固体。
实施例19和实施例20得到的晶型I，具有相同的X-射线衍射图谱。
实施例21C118P晶型J的制备
称取4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐（C118P）10mg于3ml玻璃瓶中，加入体积比5：1乙醇/庚烷3mL，样品完全溶解得到澄清溶液，将所得溶液在室温条件下缓慢挥发，过滤收集所得固体。
实施例22C118P晶型J的制备
称取4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐（C118P）10mg于3ml玻璃瓶中，加入体积比1：1水/1,4-二氧六环混合溶剂0.4mL，样品完全溶解得到澄清溶液，将所得溶液在室温条件下缓慢挥发，过滤收集所得固体。
实施例21和实施例22得到的晶型J，具有相同的X-射线衍射图谱。
实施例23C118P晶型K的制备
称取4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐（C118P）10mg于3ml玻璃瓶中，加入体积比5：1的乙醇/四氢呋喃混合溶剂3mL，样品完全溶解得到澄清溶液，将所得溶液在室温条件下缓慢挥发，过滤收集所得固体。
实施例24C118P晶型K的制备
称取4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐（C118P）10mg于3ml玻璃瓶中，加入体积比5：1的乙醇/丁酮混合溶剂3mL，样品完全溶解得到澄清溶液，将所得溶液在室温条件下缓慢挥发，过滤收集所得固体。
实施例23和实施例24得到的晶型K，具有相同的X-射线衍射图谱。
实施例25上述部分晶型的溶解性测定
取C118P表13中所述晶型，依法测定（中国药典2010年版二部凡例项下）其在水、甲醇、乙腈、丙酮中的溶解性，结果见表13：
表13
| 溶剂 | 水 | 甲醇 | 乙腈 | 丙酮 |
| 晶型B | 易溶 | 易溶 | 微溶 | 几乎不溶 |
| 晶型C | 易溶 | 易溶 | 微溶 | 几乎不溶 |
| 晶型E | 易溶 | 易溶 | 微溶 | 几乎不溶 |
| 晶型F | 易溶 | 溶解 | 几乎不溶 | 几乎不溶 |
| 晶型Q | 易溶 | 易溶 | 几乎不溶 | 几乎不溶 |
实施例26上述部分晶型的稳定性测定
取C118P表14中所述晶型3份，每份0.5g，分别平铺于培养皿中，开口置于装有日光灯的光照箱中，于照度为4500Lx±500Lx条件下放置10天，于第0、5、10天取样，检测总杂质的变化，结果见表14：
表14
上述实验表明，C118P晶型B和晶型E都具有良好的化学稳定性和物理稳定性。
实施例27上述全部晶型中任一晶型的X射线粉末衍射测量
X射线粉末衍射图谱(XRPD)是在PANalytical Empyrean X射线粉末衍射分析仪上采集，典型的XRPD参数见表15。
表15
实施例28上述全部晶型中任一晶型的热分析
在TA Q200差示扫描热仪和TA Q500热重分析仪上分别采集DSC图谱和TGA(热重分析)图谱，典型的试验参数见表16。
表16
| TGA | DSC | |
| 样品盘 | 铂金盘，敞开 | 铝盘，压盖 |
| 温度范围/°C | 30-300°C | 30-300°C |
| 扫描速率/°C | /min | 10 |
| 保护气体 | 氮气 | 氮气 |
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。
Claims (12)
1.4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐的晶型B，使用Cu-Ka辐射，其在衍射角2θ在4.4°±0.2°、13.1°±0.2°、16.5°±0.2°、17.5°±0.2°、17.7°±0.2°、22.8°±0.2°处显示主X-射线衍射峰，优选地，其在衍射角2θ在4.4°±0.2°、13.1°±0.2°、16.5°±0.2°、17.5°±0.2°、17.7°±0.2°、20.7°±0.2°、21.4°±0.2°、22.8°±0.2°处显示主X-射线衍射峰。
2.4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐的晶型C，使用Cu-Ka辐射，其在衍射角2θ在3.4°±0.2°、6.9°±0.2°处显示主X-射线衍射峰，优选地，其在衍射角2θ为3.4°±0.2°、6.9°±0.2°、17.5°±0.2°、18.7°±0.2°、20.9°±0.2°、24.4°±0.2°处显示X-射线衍射峰。
3.4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐的晶型E，使用Cu-Ka辐射，其在衍射角2θ在3.5°±0.2°、7.0°±0.2°、12.1°±0.2°、17.6°±0.2°、24.8°±0.2°、24.9°±0.2°处显示主X-射线衍射峰，优选地，其在衍射角2θ为3.5°±0.2°、7.0°±0.2°、12.1°±0.2°、12.8°±0.2°、14.0°±0.2°、14.2°±0.2°、17.6°±0.2°、18.1°±0.2°、18.5°±0.2°、21.4°±0.2°、24.8°±0.2°、24.9°±0.2°、25.3°±0.2°处显示X-射线衍射峰。
4.4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐的晶型F，使用Cu-Ka辐射，其在衍射角2θ在3.4°±0.2°、14.6°±0.2°、16.7°±0.2°、19.2°±0.2°、20.4°±0.2°处显示主X-射线衍射峰，优选地，其在衍射角2θ为3.4°±0.2°、6.7°±0.2°、14.6°±0.2°、15.8°±0.2°、16.7°±0.2°、17.4°±0.2°、17.8°±0.2°、18.7°±0.2°、19.2°±0.2°、20.4°±0.2°、21.0°±0.2°、21.6°±0.2°、23.9°±0.2°、24.9°±0.2°、25.7°±0.2°、29.4°±0.2°处显示X-射线衍射峰。
5.4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐的晶型G，使用Cu-Ka辐射，其在衍射角2θ在7.1°±0.2°、8.9°±0.2°、12.0°±0.2°、14.4°±0.2°、14.6°±0.2°、17.9°±0.2°、21.9°±0.2°、22.8°±0.2°、29.4°±0.2°、30.0°±0.2°处显示主X-射线衍射峰，优选地，其在衍射角2θ为7.1°±0.2°、8.9°±0.2°、12.0°±0.2°、13.7°±0.2°、14.4°±0.2°、14.6°±0.2°、16.4°±0.2°、17.9°±0.2°、21.9°±0.2°、22.8°±0.2°、24.6°±0.2°、25.2°±0.2°、28.1°±0.2°、29.4°±0.2°、30.0°±0.2°、31.0°±0.2°处显示X-射线衍射峰。
6.4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐的晶型H，使用Cu-Ka辐射，其在衍射角2θ在3.1°±0.2°、3.6°±0.2°、15.2°±0.2°、18.5°±0.2°、25.8°±0.2°处显示主X-射线衍射峰，优选地，其在衍射角2θ为3.1°±0.2°、3.6°±0.2°、15.2°±0.2°、15.9°±0.2°、17.8°±0.2°、18.5°±0.2°、21.7°±0.2°、22.0°±0.2°、23.4°±0.2°、25.8°±0.2°处显示X-射线衍射峰。
7.4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐的晶型I，使用Cu-Ka辐射，其在衍射角2θ在4.0°±0.2°、8.1°±0.2°、9.3°±0.2°、10.3°±0.2°、12.1°±0.2°、15.4°±0.2°、16.2°±0.2°、19.4°±0.2°、19.7°±0.2°、21.4°±0.2°、21.9°±0.2°、22.8°±0.2°处显示主X-射线衍射峰，优选地，其在衍射角2θ为4.0°±0.2°、8.1°±0.2°、9.3°±0.2°、10.3°±0.2°、12.1°±0.2°、13.5°±0.2°、15.4°±0.2°、15.7°±0.2°、16.2°±0.2°、18.1°±0.2°、18.6°±0.2°、19.4°±0.2°、19.7°±0.2°、20.8°±0.2°、21.4°±0.2°、21.9°±0.2°、22.8°±0.2°、26.6°±0.2°处显示X-射线衍射峰。
8.4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐的晶型J，使用Cu-Ka辐射，其在衍射角2θ为3.1°±0.2°、4.3°±0.2°、8.7°±0.2°、12.0°±0.2°、15.9°±0.2°、19.3°±0.2°、20.5°±0.2°、22.9°±0.2°处显示主X-射线衍射峰，优选地，其在衍射角2θ为3.1°±0.2°、4.3°±0.2°、8.7°±0.2°、12.0°±0.2°、15.9°±0.2°、17.1°±0.2°、19.3°±0.2°、20.5°±0.2°、22.9°±0.2°、31.2°±0.2°处显示X-射线衍射峰。
9.4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐的晶型K，使用Cu-Ka辐射，其在衍射角2θ为3.2°±0.2°、3.4°±0.2°、19.1°±0.2°、22.3°±0.2°处显示主X-射线衍射峰，优选地，其在衍射角2θ为3.2°±0.2°、3.4°±0.2°、9.5°±0.2°、12.0°±0.2°、12.7°±0.2°、15.7°±0.2°、19.1°±0.2°、22.3°±0.2°处显示X-射线衍射峰。
10.4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐的晶型M，使用Cu-Ka辐射，其在衍射角2θ为4.7°±0.2°、9.4°±0.2°、11.7°±0.2°、15.0°±0.2°、19.0°±0.2°、20.0°±0.2°、20.2°±0.2°、23.4°±0.2°、32.6°±0.2°处显示主X-射线衍射峰，优选地，其在衍射角2θ为4.7°±0.2°、9.4°±0.2°、11.7°±0.2°、15.0°±0.2°、15.8°±0.2°、19.0°±0.2°、20.0°±0.2°、20.2°±0.2°、21.2°±0.2°、23.4°±0.2°、25.8°±0.2°、32.6°±0.2°、34.6°±0.2°处显示X-射线衍射峰。
11.4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐的晶型P，使用Cu-Ka辐射，其在衍射角2θ为3.4°±0.2°、6.8°±0.2°、10.2°±0.2°、17.2°±0.2°、19.8°±0.2°、20.6°±0.2°、30.6°±0.2°处显示主X-射线衍射峰，优选地，其在衍射角2θ为3.4°±0.2°、6.8°±0.2°、10.2°±0.2°、17.2°±0.2°、19.8°±0.2°、20.6°±0.2°、21.5°±0.2°、23.5°±0.2°、27.2°±0.2°、30.6°±0.2°处显示X-射线衍射峰。
12.4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二钠盐的晶型Q，使用Cu-Ka辐射，其在衍射角2θ为3.6°±0.2°、7.2°±0.2°、14.3°±0.2°、14.6°±0.2°、15.6°±0.2°、18.0°±0.2°、21.4°±0.2°、22.0°±0.2°、24.9°±0.2°处显示主X-射线衍射峰，优选地，其在衍射角2θ为3.6°±0.2°、7.2°±0.2°、8.9°±0.2°、14.3°±0.2°、14.6°±0.2°、15.6°±0.2°、16.0°±0.2°、18.0°±0.2°、21.4°±0.2°、22.0°±0.2°、24.9°±0.2°、25.7°±0.2°、29.5°±0.2°处显示X-射线衍射峰。
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