JPH0782149A - セフェム系抗生物質の安定化製剤 - Google Patents
セフェム系抗生物質の安定化製剤Info
- Publication number
- JPH0782149A JPH0782149A JP18680793A JP18680793A JPH0782149A JP H0782149 A JPH0782149 A JP H0782149A JP 18680793 A JP18680793 A JP 18680793A JP 18680793 A JP18680793 A JP 18680793A JP H0782149 A JPH0782149 A JP H0782149A
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- JP
- Japan
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- sodium
- cephem
- stabilizer
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- preparation
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- Pending
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 安定化されたセフェム系抗生物質の凍結乾燥
製剤を提供する。 【構成】 安定化剤としてブドウ糖、アスコルビン酸、
サリチル酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、グルコン
酸マグネシウムまたはニコチン酸アミドから選ばれる１
種以上を含有する、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１，５
−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミ
ノ）アセタミド］−３−（１，２，３−チアジアゾール
−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸ナトリウム塩の凍結乾燥製剤。
製剤を提供する。 【構成】 安定化剤としてブドウ糖、アスコルビン酸、
サリチル酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、グルコン
酸マグネシウムまたはニコチン酸アミドから選ばれる１
種以上を含有する、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１，５
−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミ
ノ）アセタミド］−３−（１，２，３−チアジアゾール
−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸ナトリウム塩の凍結乾燥製剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は安定化されたセフェム系
抗生物質の凍結乾燥製剤に関する。
抗生物質の凍結乾燥製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）−２−（１，５−
ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミ
ノ）アセタミド］−３−（１，２，３−チアジアゾ−ル
−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸ナトリウム塩（以下化合物（Ｉ）と略す）はセフェム
系抗生物質であり、グラム陽性菌およびグラム陰性菌な
どに幅広い抗菌力を有し、特に緑濃菌に対して強い抗菌
活性を示すことから医薬品として極めて有用な抗菌剤で
ある（特開昭63-152386号公報）。
（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）−２−（１，５−
ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イルメトキシイミ
ノ）アセタミド］−３−（１，２，３−チアジアゾ−ル
−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸ナトリウム塩（以下化合物（Ｉ）と略す）はセフェム
系抗生物質であり、グラム陽性菌およびグラム陰性菌な
どに幅広い抗菌力を有し、特に緑濃菌に対して強い抗菌
活性を示すことから医薬品として極めて有用な抗菌剤で
ある（特開昭63-152386号公報）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明における化合物
（Ｉ）のナトリウム塩は一ナトリウム塩または二ナトリ
ウム塩の形で供せられるが、いずれも単独では熱及び酸
化により不安定なため安定化が望まれていた。
（Ｉ）のナトリウム塩は一ナトリウム塩または二ナトリ
ウム塩の形で供せられるが、いずれも単独では熱及び酸
化により不安定なため安定化が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは種々の研究
を行い、安定化剤としてブドウ糖、アスコルビン酸、サ
リチル酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、グルコン酸
マグネシウムまたはニコチン酸アミドから選ばれる１種
以上を添加し、凍結乾燥することにより化合物（Ｉ）の
外観変化および力価の低下が抑制されることを見いだし
本発明に至った。すなわち、本発明は化合物（Ｉ）と安
定化剤としてブドウ糖、アスコルビン酸、サリチル酸ナ
トリウム、安息香酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウ
ムまたはニコチン酸アミドから選ばれる１種以上の添加
物を水あるいはエチルアルコール−水に溶解した後、凍
結乾燥することを特徴とする化合物（Ｉ）の凍結乾燥製
剤に関する。
を行い、安定化剤としてブドウ糖、アスコルビン酸、サ
リチル酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、グルコン酸
マグネシウムまたはニコチン酸アミドから選ばれる１種
以上を添加し、凍結乾燥することにより化合物（Ｉ）の
外観変化および力価の低下が抑制されることを見いだし
本発明に至った。すなわち、本発明は化合物（Ｉ）と安
定化剤としてブドウ糖、アスコルビン酸、サリチル酸ナ
トリウム、安息香酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウ
ムまたはニコチン酸アミドから選ばれる１種以上の添加
物を水あるいはエチルアルコール−水に溶解した後、凍
結乾燥することを特徴とする化合物（Ｉ）の凍結乾燥製
剤に関する。
【０００５】本発明の安定化剤の添加量は化合物（Ｉ）
の遊離酸の力価モル比で0.2〜2モルの範囲で安定性は向
上するが、例えばバイアル製剤として供する場合には、
通常は0.5〜1.5モル程度が好ましい。一方、点滴用バイ
アル製剤など大容量の容器を用いる場合、あるいはトレ
ー乾燥やその他の製法により製造する場合、2モル以上
の添加量も許容される。化合物（Ｉ）及び安定化剤を溶
解するための溶媒は、水あるいはエチルアルコールなど
を用いることができる。さらに、凍結乾燥製剤をバイア
ル製剤として供する場合は、容器内を窒素ガスなどで置
換したのちに密栓すれば安定性は更に向上する。また、
化合物（Ｉ）の代わりに遊離酸を水に懸濁させ、１また
は２当量のナトリウム金属あるいはナトリウム溶液など
加えて溶かし、更に安定化剤を加えて溶かし好ましくは
ｐＨを6.5〜7.5に調整し、凍結乾燥してもよい。
の遊離酸の力価モル比で0.2〜2モルの範囲で安定性は向
上するが、例えばバイアル製剤として供する場合には、
通常は0.5〜1.5モル程度が好ましい。一方、点滴用バイ
アル製剤など大容量の容器を用いる場合、あるいはトレ
ー乾燥やその他の製法により製造する場合、2モル以上
の添加量も許容される。化合物（Ｉ）及び安定化剤を溶
解するための溶媒は、水あるいはエチルアルコールなど
を用いることができる。さらに、凍結乾燥製剤をバイア
ル製剤として供する場合は、容器内を窒素ガスなどで置
換したのちに密栓すれば安定性は更に向上する。また、
化合物（Ｉ）の代わりに遊離酸を水に懸濁させ、１また
は２当量のナトリウム金属あるいはナトリウム溶液など
加えて溶かし、更に安定化剤を加えて溶かし好ましくは
ｐＨを6.5〜7.5に調整し、凍結乾燥してもよい。
【０００６】
実施例１ 化合物（Ｉ）の遊離酸換算として10.0g（力価）と安定
化剤として表１記載の各添加物のそれぞれ表中に記載し
たモル比となるよう秤量の上、エタノール10ml及び注射
用水を加えて全量100ml の溶液とした後、無菌濾過し、
バイアルに５mlずつ各々分注する。これを凍結乾燥した
後、0.1barで真空打栓した。一方、真空打栓したバイア
ルをいったん開封して、内部の空気を窒素ガスで置換し
た後、再度密栓したものを調製し、バイアル内の気体の
影響についても調べた。別に対照として安定化剤を加え
ないものを調製し、各々60℃、５日間の加速試験を行
い、製造直後品の力価を100％とし、加速試験により得
た試料の残存率を求めた。尚、力価は高速液体クロマト
グラフ法により測定し、外観の着色状態についても観察
した。測定結果を表１に示す。外観評価は以下のように
行った。 − 製造直後の色調と変化を認めない ± ごく僅かに着色を認めた ＋1 僅かな着色を認めた ＋2 明らかに着色を認めた 高速液体クロマトグラフの測定条件は以下の条件により
行った。 高速液体クロマトグラフ： 島津 LC-6A 検 出 器（検出波長）： 島津 SPD-6A（261nm） データ処理装置 ： 島津 C-R5A 測定カラム ： 東ソー TSKgel ODS120T 4.
6mmID×250mmL 溶 離 液 ： 0.03Mリン酸塩緩衝液pH4.0
／メタノール／アセトニトリル（80:10:10） 試料液の媒体 ： 0.05Mリン酸塩緩衝液pH6.5
化剤として表１記載の各添加物のそれぞれ表中に記載し
たモル比となるよう秤量の上、エタノール10ml及び注射
用水を加えて全量100ml の溶液とした後、無菌濾過し、
バイアルに５mlずつ各々分注する。これを凍結乾燥した
後、0.1barで真空打栓した。一方、真空打栓したバイア
ルをいったん開封して、内部の空気を窒素ガスで置換し
た後、再度密栓したものを調製し、バイアル内の気体の
影響についても調べた。別に対照として安定化剤を加え
ないものを調製し、各々60℃、５日間の加速試験を行
い、製造直後品の力価を100％とし、加速試験により得
た試料の残存率を求めた。尚、力価は高速液体クロマト
グラフ法により測定し、外観の着色状態についても観察
した。測定結果を表１に示す。外観評価は以下のように
行った。 − 製造直後の色調と変化を認めない ± ごく僅かに着色を認めた ＋1 僅かな着色を認めた ＋2 明らかに着色を認めた 高速液体クロマトグラフの測定条件は以下の条件により
行った。 高速液体クロマトグラフ： 島津 LC-6A 検 出 器（検出波長）： 島津 SPD-6A（261nm） データ処理装置 ： 島津 C-R5A 測定カラム ： 東ソー TSKgel ODS120T 4.
6mmID×250mmL 溶 離 液 ： 0.03Mリン酸塩緩衝液pH4.0
／メタノール／アセトニトリル（80:10:10） 試料液の媒体 ： 0.05Mリン酸塩緩衝液pH6.5
【０００７】 表１ 化合物（Ｉ）の凍結乾燥製剤の安定性（60℃５日の加速試験結果） バイアル内の気体 空 気 窒素 ガス 安定化剤 添加量(モル) 外観変化 残存率(%) 外観変化 残存率(%) 対照（無添加） ---- ＋2 76.5 ＋2 78.3 フ゛ト゛ウ 糖 １ ＋1 90.1 ± 92.1 アスコルヒ゛ン酸 0.5 ＋1 87.4 ± 88.8 サリチル酸ナトリウム １ ＋1 83.1 ＋1 84.2 安息香酸ナトリウム １ ＋1 81.5 ＋1 82.9 ニコチン酸アミト゛ １ ＋1 82.1 ＋1 83.4 ク゛ルコン酸マク゛ネシウム 0.5 ＋1 83.9 ＋1 85.6
【０００８】実施例２ 化合物（Ｉ）の遊離酸換算として10.0g（力価）と安定
化剤として表２記載の各添加物をそれぞれ表中に記載し
たモル比で加え、以下実施例１と同様に行った。バイア
ル内は全て窒素ガスで置換した。測定結果を表２に示
す。 表２ 化合物（Ｉ）の凍結乾燥製剤の安定性（60℃５日の加速試験結果） 安定化剤 添加量(モル) 外観変化 残存率(%) 対照（無添加） ---- ＋2 78.8 フ゛ト゛ウ 糖 0.5 ＋1 89.3 １ ± 92.1 1.5 ± 95.1 ２ ± 94.7 アスコルヒ゛ン酸 0.2 ＋1 85.1 0.5 ± 89.4 １ ± 90.9 サリチル酸ナトリウム 0.5 ＋2 83.3 １ ＋1 84.8 ２ ＋1 86.1 安息香酸ナトリウム 0.5 ＋2 81.2 １ ＋1 83.9 ２ ＋1 84.7 ニコチン酸アミト゛ 0.5 ＋2 81.3 １ ＋1 83.2 ２ ＋1 84.8 ク゛ルコン酸マク゛ネシウム 0.25 ＋1 84.7 0.5 ± 86.6
化剤として表２記載の各添加物をそれぞれ表中に記載し
たモル比で加え、以下実施例１と同様に行った。バイア
ル内は全て窒素ガスで置換した。測定結果を表２に示
す。 表２ 化合物（Ｉ）の凍結乾燥製剤の安定性（60℃５日の加速試験結果） 安定化剤 添加量(モル) 外観変化 残存率(%) 対照（無添加） ---- ＋2 78.8 フ゛ト゛ウ 糖 0.5 ＋1 89.3 １ ± 92.1 1.5 ± 95.1 ２ ± 94.7 アスコルヒ゛ン酸 0.2 ＋1 85.1 0.5 ± 89.4 １ ± 90.9 サリチル酸ナトリウム 0.5 ＋2 83.3 １ ＋1 84.8 ２ ＋1 86.1 安息香酸ナトリウム 0.5 ＋2 81.2 １ ＋1 83.9 ２ ＋1 84.7 ニコチン酸アミト゛ 0.5 ＋2 81.3 １ ＋1 83.2 ２ ＋1 84.8 ク゛ルコン酸マク゛ネシウム 0.25 ＋1 84.7 0.5 ± 86.6
【０００９】実施例３ 化合物（Ｉ）の遊離酸換算として10.0g（力価）と安定
化剤としてブドウ糖1.5モルを加え、実施例１と同様に
調製した後５℃、12ヶ月間の長期安定性試験を行った。
バイアル内は全て窒素ガスで置換した。測定結果を表３
に示す。 表３ 化合物（Ｉ）の凍結乾燥製剤の安定性（５℃12ヶ
月の長期保存試験結果）
化剤としてブドウ糖1.5モルを加え、実施例１と同様に
調製した後５℃、12ヶ月間の長期安定性試験を行った。
バイアル内は全て窒素ガスで置換した。測定結果を表３
に示す。 表３ 化合物（Ｉ）の凍結乾燥製剤の安定性（５℃12ヶ
月の長期保存試験結果）
【００１０】
【発明の効果】本発明の安定化された凍結乾燥製剤は、
添加物の添加により化合物（Ｉ）の外観変化および力価
の低下を抑制し、長期保存による安定性が確保された。
添加物の添加により化合物（Ｉ）の外観変化および力価
の低下を抑制し、長期保存による安定性が確保された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/12 Ｈ 47/22 Ｈ 47/26 Ｈ // Ｃ０７Ｄ 501/36 １１４ 7602−4Ｃ Ａ６１Ｋ 9/14 Ｂ
Claims (1)
- 【請求項１】 安定化剤としてブドウ糖、アスコルビン
酸、サリチル酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、グル
コン酸マグネシウムまたはニコチン酸アミドから選ばれ
る１種以上を含有する、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）−２−
（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イルメト
キシイミノ）アセタミド］−３−（１，２，３−チアジ
アゾ−ル−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−
カルボン酸ナトリウム塩の凍結乾燥製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18680793A JPH0782149A (ja) | 1993-06-30 | 1993-06-30 | セフェム系抗生物質の安定化製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18680793A JPH0782149A (ja) | 1993-06-30 | 1993-06-30 | セフェム系抗生物質の安定化製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0782149A true JPH0782149A (ja) | 1995-03-28 |
Family
ID=16194936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18680793A Pending JPH0782149A (ja) | 1993-06-30 | 1993-06-30 | セフェム系抗生物質の安定化製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0782149A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100350910C (zh) * | 2003-09-10 | 2007-11-28 | 深圳市立国药物研究有限公司 | 头孢硫脒的冻干方法 |
| JP2018012660A (ja) * | 2016-07-20 | 2018-01-25 | 日本化薬株式会社 | ボルテゾミブを含有する医薬組成物 |
| US9949982B2 (en) | 2014-09-04 | 2018-04-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Preparation containing cephalosporin having a catechol moiety |
| CN113274361A (zh) * | 2021-06-08 | 2021-08-20 | 吉林津升制药有限公司 | 一种烟酰胺冻干粉针剂及其制备方法 |
-
1993
- 1993-06-30 JP JP18680793A patent/JPH0782149A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100350910C (zh) * | 2003-09-10 | 2007-11-28 | 深圳市立国药物研究有限公司 | 头孢硫脒的冻干方法 |
| US9949982B2 (en) | 2014-09-04 | 2018-04-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Preparation containing cephalosporin having a catechol moiety |
| JP2018012660A (ja) * | 2016-07-20 | 2018-01-25 | 日本化薬株式会社 | ボルテゾミブを含有する医薬組成物 |
| CN113274361A (zh) * | 2021-06-08 | 2021-08-20 | 吉林津升制药有限公司 | 一种烟酰胺冻干粉针剂及其制备方法 |
| CN113274361B (zh) * | 2021-06-08 | 2022-05-06 | 吉林津升制药有限公司 | 一种烟酰胺冻干粉针剂及其制备方法 |
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