CN113274361A - 一种烟酰胺冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

一种烟酰胺冻干粉针剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种烟酰胺冻干粉针剂的制备方法。本发明提供的制备方法提供的烟酰胺冻干粉针剂在出箱后检验水分含量低，稳定性留样考察阶段，制剂性状一直保持疏松块状物，并且复溶后为澄清透明状态，并且有关物质显著低于检验标准。

Description

一种烟酰胺冻干粉针剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种烟酰胺冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
烟酰胺为3-吡啶甲酰胺，维生素类药，分子式C6H6N2O，分子量122.13，分子结构式为：
Figure BDA0003106432010000011
物理性质：为白色的结晶性粉末；无臭或几乎无臭；略有引湿性。本品在水或乙醇中易溶，在甘油中溶解，熔点为128～131℃。
烟酰胺是一种水溶性维生素且是维生素B族中的一员。烟酸可以在活体内被转变为烟酰胺，尽管这两种化合物都具有维生素效应，但烟酰胺较烟酸的药理学与毒性要小，这些效应会在烟酸的转变过程中产生。因此烟酰胺也不会像烟酸一样减少胆固醇或导致脸潮红。当成人每天摄入剂量多于3g时，会对肝脏产生毒性。在细胞中，烟酸被用于合成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)，而对于烟酰胺来说转变途径与烟酸的途径非常相似。NAD+与NADP+是多种酶促氧化还原反应的辅酶。易被破坏；在高压下，120℃，20min也不被破坏。一般加工烹调损失很小，但会随水流失。
烟酰胺可广泛分布于体内，过量部分迅速以代谢产物或原形从尿排出。本品为辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ的组成部分，在生物氧化呼吸链中起着递氢的作用，可促进生物氧化过程和组织新陈代谢，对维持正常组织(特别是皮肤、消化道和神经系统)的完整性具有重要作用。此外，尚有防治心脏传导阻滞、提高窦房结功能及抗快速型实验性心律失常作用，能显著地改善由维拉帕米所引起的心率减慢和房室传导阻滞。
注射用烟酰胺静脉给药的冻干粉针剂，主要用于防治烟酸缺乏的糙皮病、冠心病、病毒性心肌炎、风湿性心肌炎及少数洋地黄中毒等伴发的心律失常，有防治心脏传导阻滞的作用。
现注射用烟酰胺经配制工艺、冷冻干燥工艺制得的药品在出箱后检验出现水分高，制剂性状萎缩、澄清度不合格(检测5支药品浊度不一致)且有关物质超标的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种烟酰胺冻干粉针剂及其制备方法，本发明提供的制备方法提供的烟酰胺冻干粉针剂在出箱后检验水分含量低，稳定性留样考察阶段，制剂性状一直保持疏松块状物，并且复溶后为澄清透明状态，并且有关物质显著低于检验标准。
本发明提供了一种烟酰胺冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
将烟酰胺药液依次进行预冻、一次升华和解析干燥，得到烟酰胺冻干粉针剂；
所述预冻的方法为：
A)将导热油在-4℃至-6℃保持0.6h以上；
或者，
将导热油在-10℃至-12℃保持0.7h以上；
或者，
将导热油在-4℃至-6℃保持第一段时间后，再在-10℃至-12℃保持第二段时间，第一段时间和第二段时间的总用时在1.3h以上；
B)将导热油的温度降至-42℃，保持1.5h以上；
所述一次升华的方法为：
将导热油升温至-10℃至0℃，保持前箱掺入无菌气体4～6h，接着停止掺入无菌气体，通过反复开关真空泵与干燥箱的连接阀门小碟阀控制干燥箱的真空度在0.1mbar至0.18mbar，并保持12～18h。
在本发明中，首先制备烟酰胺药液。其中，所述烟酰胺药液包括烟酰胺、辅料和注射用水。
本发明对所述辅料优选为冻干保护剂、赋形剂，在本发明中，所述冻干保护剂和赋形剂优选为甘露醇。
在本发明的一些具体实施方式中，所述烟酰胺药液中，包括100mg的烟酰胺、100mg甘露醇和1840mg的注射用水。
本发明对所述烟酰胺药液的制备方法并没有特殊限制，本领域技术人员公知的制备方法即可。
在本发明中，所述烟酰胺药液按照如下方法进行制备：
将注射用水与辅料混合，然后再加入烟酰胺，得到pH为6.10～6.50的混合溶液；
将活性炭加入所述混合溶液中进行吸附，然后过滤，补加注射用水至配制量，然后除菌，得到烟酰胺药液；
将所述烟酰胺药液进行灌装。
所述灌装的标准装量为：
50mg规格1.00ml/支、100mg规格2.00ml/支或200mg规格4.00ml/支；
所述灌装速度为300支/min以上。
将灌装完成后的烟酰胺药液依次进行预冻、一次升华和解析干燥，得到烟酰胺冻干粉针剂。
在本发明中，根据所述烟酰胺药液冻干曲线及DSC曲线(differential scanningcalorimetry，DSC)，所述烟酰胺药液在预冻过程中过冷度1为-6.4℃，过冷度2为-12.1℃，共(熔)晶点温度为-14.7℃。
其中，所述预冻的方法为：
A)将导热油在-4℃至-6℃保持0.6h以上；
或者，
将导热油在-10℃至-12℃保持0.7h以上；
或者，
将导热油在-4℃至-6℃保持一段时间后，再在-10℃至-12℃保持一段时间，两段时间的总用时在1.3h以上；
B)将导热油的温度降至-42℃，保持1.5h以上。
其中，本发明通过过冷度温度前的“阶段保温预冻技术”，即制品在过冷度前2℃左右，保持预冻一段时间使制品在几乎一致的某个温度迅速降温至过冷度以下，这时处方中各组分在几乎相同的初始条件下由液态变成固态且冻结状态几乎一致。最大限度的降低了不同冻结状态的药品在升华后形成的产品质量差异。
在本发明中，阶段保温中的过冷度前的预冻保温具有如下三种方法：
1、将导热油在-4℃至-6℃保持0.6h以上，其中，本发明将导热油由室温条件降至-4℃至-6℃，降温的速率优选为41℃/h。在-4℃至-6℃保持的时间优选为0.6～1.5h。
2、将导热油在-10℃至-12℃保持0.7h以上，其中，本发明将导热油由室温条件降至-10℃至-12℃，降温的速率优选为34.5～36.5℃/h。在-10℃至-12℃保持的时间优选为0.7～2h。
3、将导热油在-4℃至-6℃保持一段时间后，再在-10℃至-12℃保持一段时间，两段时间的总用时在1.3h以上；其中，本发明将导热油由室温条件降至-4℃至-6℃，降温的速率优选为41℃/h。在-4℃至-6℃保持的时间优选为0.6～1.5h。接着，导热油由-4℃至-6℃再降至-10℃至-12℃，降温的速率优选为60℃/h。在-10℃至-12℃保持的时间优选为0.7～2h。
过冷度前的预冻保温选择上述三种方法之一，完成后，将导热油的温度降至-42℃，保持1.5h以上。
预冻完成后，进行一次升华，所述一次升华的方法为：
将导热油升温至-10℃至0℃，保持前箱掺入无菌气体4～6h，接着停止掺入无菌气体，通过反复开关真空泵与干燥箱的连接阀门小碟阀控制干燥箱的真空度在0.1mbar至0.18mbar，并保持12～18h。
其中，所述导热油升温至-10℃至0℃的升温速率为14～32℃/h，优选为14、18、20、24、28、32，或14～32℃/h之间的任意值。
所述无菌气体优选为无菌空气或无菌氮气。
一次升华完成后，进行解析干燥。在本发明中，所述解析干燥的方法为：
将导热油升温速率设定为20℃/h，当导热油温度达到30℃时保持1.5h，导热油温度不变，关闭无菌气体的掺气阀保持0.5h后压塞，出箱。
最后，对产品进行轧盖和目检。本发明对所述轧盖和目检的具体方法并没有特殊限制，本领域技术人员公知的方法即可。
本发明采用过冷度温度前的“阶段保温预冻技术”，即制品在过冷度前2℃左右，保持预冻一段时间使制品在几乎一致的某个温度迅速降温至过冷度以下，这时处方中各组分在几乎相同的初始条件下由液态变成固态且冻结状态几乎一致。最大限度的降低了不同冻结状态的药品在升华后形成的产品质量差异。
另外，针对该药品出现的性状严重萎缩现象，本发明应用了外掺气与内掺气结合的方式，外掺气最大限度的保证药品初始迅速升华的前提下，后继内掺气用来控制药品升华所需热量与搁板提供热量的一个动态平衡。有效的解决了热量过剩而形成的局部融化点，该冷冻干燥工艺参数能有效的解决制剂萎缩、水分偏高、有关物质升高、澄清度不合格的问题。保证了患者的临床用药安全。
在本发明中，所述过冷度为：每一种物质都有自己的平衡结晶温度或者称为理论结晶温度，但是，在实际结晶过程中，实际结晶温度总是低于理论结晶温度的，这种现象称为过冷现象，两者的温度差值被称为过冷度。
所述共(熔)晶点温度为溶液完全冻结固化的最高温度。对于溶液来说，冻结固化点就是熔化开始点，所以也称为共熔点温度。
所述外掺气为药品真空冷冻干燥的一次升华阶段，一般需要在干燥箱内通入无菌的常温(25±2℃)空气或氮气来增加对流的热量传导，提高冰升华的热量供给，提高升华速度，减少一次升华所需时间，降低生产成本，该方式称为外掺气。
所述内掺气为药品真空冷冻干燥的一次升华阶段，可通过反复开关真空泵与干燥箱的连接阀门(俗称小蝶阀)来控制干燥箱的真空度在0.1mbar至0.18mbar，此时箱体内对流导热的气体为药品升华产生的水蒸气，其温度一般在-10℃以下(低于药品共(熔)晶点)，该方法可适当提高升华速度，减少一次升华所需时间，降低生产成本，该方式称为内掺气。
本发明还提供了一种上述制备方法制备得到的烟酰胺冻干粉针剂。
本发明提供的制备方法提供的烟酰胺冻干粉针剂在出箱后检验水分含量低，稳定性留样考察阶段，制剂性状一直保持疏松块状物，并且复溶后为澄清透明状态，并且有关物质显著低于检验标准。
与现有技术相比，本发明提供了一种烟酰胺冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：将烟酰胺药液依次进行预冻、一次升华和解析干燥，得到烟酰胺冻干粉针剂；所述预冻的方法为：A)将导热油在-4℃至-6℃保持0.6h以上；或者，将导热油在-10℃至-12℃保持0.7h以上；或者，将导热油在-4℃至-6℃保持一段时间后，再在-10℃至-12℃保持一段时间，两段时间的总用时在1.3h以上；B)将导热油的温度降至-42℃，保持1.5h以上；所述一次升华的方法为：将导热油升温至-10℃至0℃，保持前箱掺入无菌气体4～6h，接着停止掺入无菌气体，通过反复开关真空泵与干燥箱的连接阀门控制干燥箱的真空度在0.1mbar至0.18mbar，并保持12～18h。本发明通过过冷度温度前的“阶段保温预冻技术”，即制品在过冷度前2℃左右，保持预冻一段时间使制品在几乎一致的某个温度迅速降温至过冷度以下，这时处方中各组分在几乎相同的初始条件下由液态变成固态且冻结状态几乎一致。最大限度的降低了不同冻结状态的药品在升华后形成的产品质量差异。并且，本发明通过外掺气和内掺气结合的方式，外掺气最大限度的保证药品初始升华速度的前提下，应用内掺气来控制药品升华所需热量与搁板提供热量的一个动态平衡。有效的解决了热量过剩而形成的局部融化点，该冷冻干燥工艺参数能有效的解决制剂萎缩、水分偏高、有关物质升高、澄清度不合格的问题。保证了患者的临床用药安全。
附图说明
图1为轧盖流程图；
图2为目检流程图；
图3为实施例1-12烟酰胺冻干粉产品照片(0月，性状为疏松块状物)；
图4为实施例1-12烟酰胺冻干粉产品照片(40℃加速6月，性状为疏松块状物)；
图5为实施例1-12烟酰胺冻干粉产品0月复溶后澄清无色状态的照片；
图6为实施例1-12烟酰胺冻干粉产品40℃加速6月后复溶后澄清无色状态的照片；
图7为对比例1-5烟酰胺冻干粉产品的照片(0月，性状为非疏松块状物且严重萎缩)；
图8为对比例1-5烟酰胺冻干粉产品的照片(0月复溶后存在乳光且深于0.5号比浊液即0.5号浊度标准液)。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的烟酰胺冻干粉针剂及其制备方法进行说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1
1.1.组成成分，见表1：
表1组成成分
组成成分 用量 作用
烟酰胺 100mg 有效成分
甘露醇 100mg 冻干保护剂、赋形剂
注射用水 1840mg 溶剂
2.工艺过程
2.1配制：
取配制体积50％以上50℃以下的注射用水至浓配罐中，将称量好的甘露醇投入浓配罐中，设定搅拌速度100～300转/分，搅拌使其完全溶解，再将称量好的烟酰胺投入浓配罐中，充分搅拌使其完全溶解，获得pH值在6.10～6.50之间的药液。将活化后的活性炭(配制体积0.3‰的活性炭)，用注射用水润湿后加入浓配罐中，吸附20分钟后，用压缩空气将药液经钛棒、0.45μm滤芯除炭过滤至稀配罐中，补加注射用水至配制量，设定搅拌速度100～300转/分，搅拌10分钟以上，从配液罐的取样口放出适量样品置于已灭菌的取样瓶中，送检性状，待检验合格后用压缩空气将药液经0.2μm除菌级滤芯压送入无菌储液罐。药物从溶解至除菌过滤不超过4小时，除菌过滤不超过2小时。
2.2灌装：
药液在B+A背景环境下进行灌装，标准装量为：50mg规格1.00ml/支；100mg规格2.00ml/支；200mg规格4.00ml/支,；灌装速度控制在300支/min以上，在开始阶段和灌装过程中均应进行装量和可见异物的检查，药物过滤结束至灌装结束不超过10小时(药液溶解至灌装结束应在16小时内完成)。
2.3冻干：
2.3.1产品预冻：
导热油降温速率设定为0.7h由+24.5℃降至-4℃后，保持维持0.6h，继续将导热油设定为0.1h由-4℃降至-10℃后，保持维持0.7h，再将导热油设定为1h由-10℃降至预冻终点-42℃，保持维持1.5h。
2.3.2一次升华干燥：
升华过程中导热油升温速率设定为32℃/h，当导热油温度由-42℃达到-10℃时保持6h，该6h的升华过程中保持前箱掺入无菌空气，干燥箱真空度控制在0.15mbar；再将导热油温度保持-10℃不变，关闭干燥箱无菌空气掺气阀的同时开启设备内掺气程序，通过小蝶阀进行内掺气，干燥箱真空度控制在0.18mbar，保持升华18h。
2.3.3解析干燥、压塞：
到达一次升华终点后，导热油升温速率设定为20℃/h，当导热油温度达到30℃时保持1.5h，导热油温度不变，关闭掺气阀保持0.5h后压塞，出箱。
2.4轧盖:
2.4.1轧盖操作在B级洁净区环境下进行。
轧盖流程见图1，图1为轧盖流程图。
2.5目检:
2.5.1目检操作在一般生产区进行。
目检流程见图2，图2为目检流程图。
实施例2～12
组成成分、工艺过程同实施例1；只有冻干工艺不同，具体参见表2：
表2实施例1～12的冻干工艺汇总表
Figure BDA0003106432010000081
Figure BDA0003106432010000091
Figure BDA0003106432010000101
对比例1～5
组成成分、工艺过程同实施例1；只有冻干工艺不同，具体参见表3：
表3对比例1～5的冻干工艺汇总表
Figure BDA0003106432010000102
Figure BDA0003106432010000111
对上述实施例和对比例的产品进行40℃加速稳定性留样检验，结果见表4.
表4实施例和对比例的产品进行40℃加速稳定性留样检验结果
Figure BDA0003106432010000112
Figure BDA0003106432010000121
Figure BDA0003106432010000131
Figure BDA0003106432010000141
对实施例6个月40℃加速稳定性留样检验结果分析得知实施例1至实施例12检验项目均符合规定，其中以实施例3检验数据稳定最优。由于对比例0月性状、澄清度、有关物质、水分不合格，故未开展加速稳定性实验。结果见图3～8。图3为实施例1-12烟酰胺冻干粉产品0月，性状为疏松块状物；图3中，自左至右依次为实施例1至实施例12；
图4为实施例1-12烟酰胺冻干粉产品40℃加速6月，性状为疏松块状物；图4中，自左至右依次为实施例1至实施例12；
图5为实施例1-12烟酰胺冻干粉产品0月复溶后澄清无色；图5中，上图自左至右依次为比浊液(0.5号)即0.5号浊度标准液、对照品(纯化水)、实施例1至实施例6，下图自左至右依次为比浊液(0.5号)即0.5号浊度标准液、对照品(纯化水)、实施例7至实施例12；
图6为实施例1-12烟酰胺冻干粉产品40℃加速6月后复溶后澄清无色；图6中，上图自左至右依次为比浊液(0.5号)即0.5号浊度标准液、对照品(纯化水)、实施例1至实施例6，下图自左至右依次为比浊液(0.5号)即0.5号浊度标准液、对照品(纯化水)、实施例7至实施例12；
图7为对比例1-5烟酰胺冻干粉产品0月，性状为非疏松块状物且严重萎缩；图7中，自左至右依次为对比例1至对比例5；
图8为对比例1-5烟酰胺冻干粉产品0月复溶后存在乳光且深于比浊液；图8中，自左至右依次为比浊液(0.5号)即0.5号浊度标准液、对照品(纯化水)、对比例1至对比例5。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种烟酰胺冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将烟酰胺药液依次进行预冻、一次升华和解析干燥，得到烟酰胺冻干粉针剂；
所述预冻的方法为：
A)将导热油在-4℃至-6℃保持0.6h以上；
或者，
将导热油在-10℃至-12℃保持0.7h以上；
或者，
将导热油在-4℃至-6℃保持第一段时间后，再在-10℃至-12℃保持第二段时间，第一段时间和第二段时间的总用时在1.3h以上；
B)将导热油的温度降至-42℃，保持1.5h以上；
所述一次升华的方法为：
将导热油升温至-10℃至0℃，保持前箱掺入无菌气体4～6h，接着停止掺入无菌气体，通过反复开关真空泵与干燥箱的连接阀门小碟阀控制干燥箱的真空度在0.1mbar至0.18mbar，并保持12～18h。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述烟酰胺药液包括烟酰胺、辅料和注射用水。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述辅料为甘露醇。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述烟酰胺药液的制备方法为：
将注射用水与辅料混合，然后再加入烟酰胺，得到pH为6.10～6.50的混合溶液；
将活性炭加入所述混合溶液中进行吸附，然后过滤，补加注射用水至配制量，接着除菌，得到烟酰胺药液；
将所述烟酰胺药液进行灌装。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述灌装的标准装量为：
50mg规格1.00ml/支、100mg规格2.00ml/支或200mg规格4.00ml/支；
所述灌装速度为300支/min以上。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述导热油升温至-10℃至0℃的升温速率为14～32℃/h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述无菌气体为无菌空气或无菌氮气。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述解析干燥的方法为：
将导热油升温速率设定为20℃/h，当导热油温度达到30℃时保持1.5h，导热油温度不变，关闭无菌气体的掺气阀保持0.5h后压塞，出箱。
9.一种如权利要求1～8任意一项所述的制备方法制备得到的烟酰胺冻干粉针剂。
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