CN115770225A - 一种卡谷氨酸冻干固体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了卡谷氨酸冻干固体制剂及其制备方法，所述卡谷氨酸冻干固体制剂的原料选自卡谷氨酸水溶液，所述卡谷氨酸水溶液包括：卡谷氨酸、赋形剂、叔丁醇和水；基于所述卡谷氨酸水溶液的体积，所述赋形剂的含量＞20mg/mL且≤75mg/mL；所述叔丁醇的体积分数＞5体积％且≤50体积％。本发明的卡谷氨酸冻干固体制剂稳定性强、色泽均一、外观疏松、饱满完整、复溶快速，制备方法操作简便易控，适于推广应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域。具体地，本发明涉及卡谷氨酸冻干固体制剂及其制备方法。
背景技术
Carbaglu(carglumic acid中文名：卡谷氨酸片)于2010年上市，最初被批准用于因乙酰谷氨酸合酶(NAGS)所致的急性高氨血症的辅助治疗及慢性高氨血症的维持治疗。2021年，Carbaglu成为首个获批治疗丙酸血症(PA)或甲基丙二酸血症(MMA)引起的高氨血症的药物。
卡谷氨酸片剂具有高度吸湿性且化学性质不稳定的问题。例如，未开封的卡谷氨酸片药瓶应密封并在2至8℃储存。首次打开后，药瓶必须在高于冷藏温度但低于30℃的温度下储存。此外，任何未使用的药片必须在药瓶第一次打开一个月内服用，否则将失效。对于非口服的给药方式，例如针对无法吞咽的患者通过注射入鼻胃管给药，需要将卡谷氨酸片剂分散在水中并立即注射，以避免卡谷氨酸失效。而且，目前也尚未发现有卡谷氨酸的即用型静脉注射制剂或可注射的无菌制剂。由此，严重制约了卡谷氨酸的使用。
目前，卡谷氨酸片剂大多是以直压法制成的，如EP2777696B1和CN105056246A所公开的通过直压法制造含有卡谷氨酸片剂。利用直压法获得的卡谷氨酸片剂容易出现吸湿性高且化学性质不稳定等缺陷。
因此，目前卡谷氨酸冻干固体制剂及其制备方法仍有待研究。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本发明提出了卡谷氨酸冻干固体制剂及其制备方法，本发明的卡谷氨酸冻干固体制剂稳定性强、色泽均一、外观疏松、饱满完整、复溶快速，制备方法操作简便易控，适于推广应用。
在本发明的一个方面，本发明提出了一种卡谷氨酸冻干固体制剂。根据本发明的实施例，所述卡谷氨酸冻干固体制剂的原料包括卡谷氨酸水溶液，所述卡谷氨酸水溶液包括：卡谷氨酸、赋形剂、叔丁醇和水；基于所述卡谷氨酸水溶液的体积，所述赋形剂的含量＞20mg/mL且≤75mg/mL；所述叔丁醇的体积分数＞5体积％且≤50体积％。
根据本发明的实施例，以冷冻干燥法制成的卡谷氨酸冻干固体制剂，相比于现有的直压法制备，具有有效成分损失小、复溶性好、吸湿性低、保存周期长等优点。
本发明的发明人进一步深入研究发现，卡谷氨酸冻干固体制剂原料中添加赋形剂可以在冷冻干燥过程中对卡谷氨酸提供保护，减少损失，并有助于维持卡谷氨酸预期功能的稳定性。在冷冻干燥过程中，叔丁醇可以形成冰晶，冰晶升华后最终形成孔道，使得冻干制剂遇水后迅速溶解，缩短复溶时间。并且，经升华后叔丁醇会被去除，不存在于冻干制剂中，避免存在使用安全隐患。
在此基础上，发明人对赋形剂和叔丁醇的添加量进行深入研究，发现两者的添加量对冻干制剂的性状影响较大，赋形剂含量低于20mg/mL时，制得的冻干制剂性状不完整，存在塌陷；赋形剂含量大于75mg/mL时，增加了制备成本；当赋形剂的含量＞20mg/mL且≤75mg/mL，卡谷氨酸冻干固体制剂的整体特性较佳，复溶性和稳定性好，吸湿性有所改善。叔丁醇的含量不能过低，体积分数低于5％时，制得的冻干制剂形状较差，不能符合要求；含量过高相应地增加后续冷冻干燥处理时间，当叔丁醇的含量＞5体积％，且≤50体积％，制成的卡谷氨酸冻干固体制剂形态佳、稳定性强。在一些优选实施例中，叔丁醇的含量为10～40体积％，优选15～30体积％。
根据本发明的实施例，所述赋形剂包括海藻糖、蔗糖和甘露醇中的一种或多种。发明人经过大量实验发现，不同赋形剂对样品的性状影响较大，当采用上述赋形剂获得的卡谷氨酸冻干固体制剂色泽均一，外观疏松，饱满完整。同时，可以提高卡谷氨酸冻干固体制剂的稳定性且复溶时间非常短，具有优异的综合性能。
根据本发明的实施例，所述卡谷氨酸水溶液的pH值为5.5～7.5，更优选为6.5～7.5，所述卡谷氨酸冻干水溶液进一步包括：缓冲盐。通过添加缓冲盐以使pH值稳定在5.5～7.5。根据本发明的实施例，所述缓冲盐选自磷酸盐。相比于其他缓冲盐，采用磷酸盐获得的产品形态完整且疏松，稳定性强、复溶性好、澄清度高。本发明磷酸盐缓冲体系可为磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲体系、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲体系、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲体系、磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲体系及磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲体系中的一种或多种。根据本发明的优选实施例，所述磷酸盐包括磷酸二氢钾和磷酸氢二钾。发明人通过对制剂的长期稳定性进行研究，发现以磷酸二氢钾和磷酸氢二钾作为缓冲盐制成的制剂的长期稳定性试验和加速稳定性试验末期pH值更为稳定。
根据本发明的实施例，基于所述卡谷氨酸水溶液的总体积，所述卡谷氨酸水溶液包括以下组分：卡谷氨酸，所述卡谷氨酸的含量为5～75mg/mL，优选15～35mg/mL；海藻糖，所述海藻糖的含量为25～45mg/mL，优选25～35mg/mL；叔丁醇，所述叔丁醇的含量为10～40体积％，优选15～30体积％；缓冲盐，调节所述卡谷氨酸水溶液的pH值为5.5～7.5。发明人经过大量实验得到上述较优组分含量，由此，获得的卡谷氨酸冻干固体制剂稳定性强、色泽均一、外观疏松、饱满完整、复溶快速。
根据本发明的实施例，所述卡谷氨酸冻干固体制剂为注射用冻干制剂。
在本发明的另一方面，本发明提出了一种制备前面所述卡谷氨酸冻干固体制剂的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将所述卡谷氨酸、赋形剂、叔丁醇、水以及任选的缓冲盐进行混合处理，得到卡谷氨酸水溶液；将所述卡谷氨酸水溶液进行冷冻干燥处理，得到所述卡谷氨酸冻干固体制剂。
根据本发明实施例的方法中，先将卡谷氨酸、赋形剂、叔丁醇、水以及任选的缓冲盐进行混合处理，得到均匀的卡谷氨酸水溶液，再对卡谷氨酸水溶液进行冷冻干燥处理，制得卡谷氨酸冻干固体制剂。采用冷冻干燥至少具有以下优势：(1)保证药品的质量，避免有效成分的热变质、分解；(2)使制品质地疏松，加水后迅速溶解；(3)含水量低，另外便于充填惰性气体，有利于药品贮存，防止水解、氧化和微生物生长。
根据本发明的实施例，在进行冷冻干燥处理之前，将卡谷氨酸水溶液进行除菌过滤和灌装。由此，避免杂菌污染，延长保质期。
根据本发明的实施例，所述冷冻干燥处理包括：将所述卡谷氨酸水溶液进行预冻处理，得到第一处理物；将所述第一处理物进行升华干燥处理，得到第二处理物；将所述第二处理物进行解析干燥处理，得到所述卡谷氨酸冻干固体制剂。预冻的目的是要将自有水固化，这样可以有效防止在干燥过程中气泡、浓缩等不可逆变化的发生，使干燥前后的产品形态一致。在这个过程中存在着冰晶成核和冰晶生长两个过程。升华干燥(第一阶段干燥)是将预冻后的产品在真空下进行干燥，同时利用冷阱的抽吸作用，冰晶就会升华为水蒸汽而逸出，从而使产品脱水干燥，升华是从外表面开始逐步向内推移的，冰晶升华后留下的是多孔干燥层，多孔干燥层又成为水蒸气逸出的通道。通过升华干燥过程约除去全部水分的90％左右。解析干燥，也称为二次干燥。在升华干燥结束后，在真空的条件下进行升温加热，通常都加热至更高的温度，以便物料中未冻结的结合水吸收能量后解吸附成水蒸气离开物料。
根据本发明的技术方案，将所述卡谷氨酸水溶液进行冷冻干燥处理，得到所述卡谷氨酸冻干固体制剂，所述冷冻干燥处理包括：将所述卡谷氨酸水溶液进行预冻处理，得到第一处理物，所述预冻处理包括将卡谷氨酸水溶液降温至-40℃以下的降温步骤，所述降温步骤的降温速率小于2℃/min；将所述第一处理物进行升华干燥处理，得到第二处理物，所述升华干燥过程的升温速率低于0.5℃/min；将所述第二处理物进行解析干燥处理，得到所述卡谷氨酸冻干固体制剂。
根据本发明的实施例，所述预冻处理包括：将15～25℃的卡谷氨酸水溶液降温至-42～-47℃，降温速率为0.5～1℃/min，保温1～3小时；然后，升温至-2～-6℃，升温速率为1～2℃/min，保温1～3小时；接着，降温至-42～-47℃，降温速率为0.5～1℃/min，保温1～3小时。在一些实施例中，所述预冻处理包括：温度由25℃降至-45℃，降温速率为0.5℃/min～1℃/min，保持2h；退火升温至升至-4℃，升温速率为1.5℃/min，保持2h；第二次降温过程为温度由-4℃降至-45℃，降温速率为0.5℃/min～1℃/min，保持2h。
根据本发明的实施例，所述升华干燥处理包括：将所述第一处理物以0.05～0.3℃/min的速率升温至-6～-10℃，保温1～3小时。在一些实施例中，以0.05～0.1℃/min的速率升温至-8℃，优选0.1℃/min，保持2h。
根据本发明的实施例，所述解析干燥处理包括：将所述第二处理物升温至28～32℃，保温6～10小时。在一些实施例中，所述解析干燥处理包括：以0.2～0.5℃/min的速率升温至30℃，优选0.5℃/min，保持8h。
发明人发现，冷冻干燥过程中会产生多种应力，对冻干固体制剂的药性、质量稳定性等有很大影响，因此发明人对冷冻干燥的处方工艺进行合理设计，获得了上述较佳的预冻处理条件、升华干燥处理条件和解析干燥处理条件，由此可以获得质量稳定、性状完整、疏松、含水量少、复溶性高且使用安全的卡谷氨酸冻干固体制剂。并且，制备过程中能耗低，降低成本，适于规模化生产。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
在该实施例中，按照下列方法制备注射用卡谷氨酸冻干制剂：
1、制备无菌卡谷氨酸水溶液：
将海藻糖、叔丁醇、卡谷氨酸与15～25℃注射用水混合，搅拌均匀，加入磷酸二氢钾和磷酸氢二钾以调节pH至7.0，将所得药液依次经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤后分装入50ml玻璃模制瓶，每瓶20ml，半压塞。其中，无菌卡谷氨酸水溶液中，卡谷氨酸的含量为25mg/ml，海藻糖的含量为25mg/ml，叔丁醇的体积分数为20％，适量磷酸二氢钾、磷酸氢二钾。
2、冷冻干燥：
(a)预冻：温度由25℃降至-45℃，降温速率为1℃/min，保持2h；退火升温至升至-4℃，升温速率为1.5℃/min，保持2h；第二次降温过程为温度由-4℃降至-45℃，降温速率为1℃/min，保持2h。
(b)升华干燥：以0.1℃/min的速率升温至-8℃，保持2h。
(c)解析干燥：以0.5℃/min的速率升温至30℃，保持8h。
实施例2
在该实施例中，按照下列方法制备注射用卡谷氨酸冻干制剂：
1、制备无菌卡谷氨酸水溶液：
将海藻糖、叔丁醇、卡谷氨酸与15～25℃注射用水混合，搅拌均匀，加入磷酸二氢钾和磷酸氢二钾以调节pH至7.0，将所得药液依次经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤后分装入50ml玻璃模制瓶，每瓶20ml，半压塞。其中，无菌卡谷氨酸水溶液中，卡谷氨酸的含量为25mg/ml，海藻糖的含量为25mg/ml，叔丁醇的体积分数为20％，适量磷酸二氢钾、磷酸氢二钾。
2、冷冻干燥：
(a)预冻：温度由25℃降至-45℃，降温速率为0.5℃/min，保持2h；退火升温至升至-4℃，升温速率为1℃/min，保持2h；第二次降温过程为温度由-4℃降至-45℃，降温速率为0.5℃/min，保持2h。
(b)升华干燥：以0.1℃/min的速率升温至-8℃，保持2h。
(c)解析干燥：以0.5℃/min的速率升温至30℃，保持8h。
实施例3
在该实施例中，按照下列方法制备注射用卡谷氨酸冻干制剂：
1、制备无菌卡谷氨酸水溶液：
将海藻糖、叔丁醇、卡谷氨酸与15～25℃注射用水混合，搅拌均匀，加入磷酸二氢钾和磷酸氢二钾以调节pH至7.0，将所得药液依次经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤后分装入50ml玻璃模制瓶，每瓶20ml，半压塞。其中，无菌卡谷氨酸水溶液中，卡谷氨酸的含量为25mg/ml，海藻糖的含量为25mg/ml，叔丁醇的体积分数为20％，适量磷酸二氢钾、磷酸氢二钾。
2、冷冻干燥：
(a)预冻：温度由25℃降至-45℃，降温速率为0.5℃/min，保持2h；退火升温至升至-4℃，升温速率为1.5℃/min，保持2h；第二次降温过程为温度由-4℃降至-45℃，降温速率为0.5℃/min，保持2h。
(b)升华干燥：以0.1℃/min的速率升温至-8℃，保持2h。
(c)解析干燥：以0.5℃/min的速率升温至30℃，保持8h。
实施例4
在该实施例中，按照下列方法制备注射用卡谷氨酸冻干制剂：
1、制备无菌卡谷氨酸水溶液：
将海藻糖、叔丁醇、卡谷氨酸与15～25℃注射用水混合，搅拌均匀，加入磷酸二氢钾和磷酸氢二钾以调节pH至7.0，将所得药液依次经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤后分装入50ml玻璃模制瓶，每瓶20ml，半压塞。其中，无菌卡谷氨酸水溶液中，卡谷氨酸的含量为25mg/ml，海藻糖的含量为25mg/ml，叔丁醇的体积分数为20％，适量磷酸二氢钾、磷酸氢二钾。
2、冷冻干燥：
(a)预冻：温度由25℃降至-45℃，降温速率为1℃/min，保持2h；退火升温至升至-4℃，升温速率为1℃/min，保持2h；第二次降温过程为温度由-4℃降至-45℃，降温速率为1℃/min，保持2h。
(b)升华干燥：以0.1℃/min的速率升温至-8℃，保持2h。
(c)解析干燥：以0.5℃/min的速率升温至30℃，保持8h。
对实施例1～4进行测试，测试内容包括：性状、澄清度、复溶时间，结果如表1所示，采用实施例1～4制备的注射用卡谷氨酸冻干制剂的结构完整、疏松，用注射用水溶解后澄清，复溶时间短，其中，实施例1效果较佳。
表1实施例1～4的分析结果
对比例1-3和实施例5-6
按照实施例1的方法制备注射用卡谷氨酸冻干制剂，区别在于，将海藻糖替换为乳糖、氯化钠、葡萄糖、蔗糖、甘露醇。
对实施例1、实施例5、实施例6和对比例1-3进行测试，测试内容包括：性状、澄清度、复溶时间，结果如表2所示。实施例1、实施例5、实施例6和对比例1-3制备的产品颜色差别不大，均为均一的白色或类白色，但是不同赋形剂对样品的性状影响较大，不加赋形剂的样品不完整、有分层，乳糖、氯化钠、葡萄糖所得样品性状不佳；澄清度除了氯化钠有些混浊外，其他样品复溶后均为澄清；对于复溶时间，都比海藻糖长。比较各赋形剂，海藻糖作赋形剂的样品，色泽均一，外观疏松，饱满完整，复溶快速，因此优先选择海藻糖作为赋形剂。
表2不同赋形剂的分析结果
实施例7-11及对比例4-8
按照实施例1的方法制备注射用卡谷氨酸冻干制剂，区别在于，将海藻糖用量替换为0.0g、10.0g、30.0g、70.0g或90.0g。
对实施例1、7、8和对比例4-6进行测试，测试内容包括：性状、澄清度、复溶时间，结果如表3所示。使用赋形剂海藻糖比不使用效果好，海藻糖的用量从25～45mg/mL均为可行用量。为了降低成本，优选海藻糖用量为25mg/mL。
表3不同海藻糖添加量的分析结果
按照实施例1的方法制备注射用卡谷氨酸冻干制剂，区别在于，将叔丁醇用量替换为0％、5％、10％、30％、40％。
对样品进行测试，测试内容包括：性状、澄清度、复溶时间，结果如下表所示。使用叔丁醇比不使用性状好，叔丁醇的用量从10～40％体积为可行用量。综合考虑性状、复溶时间和制备成本，优选叔丁醇用量为20％。
表4不同叔丁醇用量的分析结果
实施例12-15及对比例9
在该实施例中，按照实施例1的方法制备卡谷氨酸冻干制剂，区别在于，将磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲盐替换为枸橼酸-枸橼酸钠缓冲盐、乙酸-乙酸钠缓冲盐、酒石酸-酒石酸钠缓冲盐，卡谷氨酸水溶液控制在pH为7.0。
对实施例1、实施例12-15和对比例9进行测试，测试内容包括：性状、澄清度、复溶时间，结果如表5所示。与磷酸二氢钾-磷酸氢二钾、磷酸二氢钾-氢氧化钠组样品相比，采用枸橼酸-枸橼酸钠、乙酸-乙酸钠、酒石酸-酒石酸钠以及不添加缓冲盐所得样品pH不同程度下降，性状、澄清度、复溶时间无显著差异。
无缓冲盐的冻干固体制剂，其pH值为3.5，从药理刺激性试验可知，pH偏低，刺激性较大，溶血性增大，注射时有疼痛感(正常人体血液的pH值保持在7.35～7.45之间)，一般注射剂pH范围要求在4～9，因此无缓冲盐的卡谷氨酸冻干制剂不符合要求。
表5不同缓冲盐的分析结果
进一步以长期稳定性试验(温度25±2℃，相对湿度60％±5％ RH)和加速稳定性试验(40℃±2℃，相对湿度75±5％RH)对上述六组样品进行考察。结果如表6所示，六组样品长期稳定性试验和加速稳定性试验条件下，性状基本无变化；水分轻微上升，但在规定时间内不会过量；总杂均在控制范围内，加速稳定性试验末期，虽然总杂微小增加，但均在可控范围；有效成分含量均在范围内，加速稳定性试验末期，含量轻微下降；加速稳定性试验末期磷酸二氢钾-磷酸氢二钾组pH下降最慢，其次为磷酸二氢钾-氢氧化钠，枸橼酸-枸橼酸钠、乙酸-乙酸钠、酒石酸-酒石酸钠三组pH下降较快，稳定性相对低，对产品质量会产生一定影响。因此，优选磷酸二氢钾-磷酸氢二钾作为缓冲盐。
表6稳定性分析
实施例16
在该实施例中，按照下列方法制备注射用卡谷氨酸冻干制剂：
1、制备无菌卡谷氨酸水溶液：
同实施例1。
2、冷冻干燥：
(a)预冻：温度由25℃降至-45℃，降温速率为2℃/min，保持2h；退火升温至升至-4℃，升温速率为1.5℃/min，保持2h；第二次降温过程为温度由-4℃降至-45℃，降温速率为1℃/min，保持2h。
(b)升华干燥：以0.1℃/min的速率升温至-8℃，保持2h。
(c)解析干燥：以0.5℃/min的速率升温至30℃，保持8h。
实施例17
在该实施例中，按照下列方法制备注射用卡谷氨酸冻干制剂：
1、制备无菌卡谷氨酸水溶液：
同实施例1。
2、冷冻干燥：
(a)预冻：温度由25℃降至-45℃，降温速率为0.3℃/min，保持2h；退火升温至升至-4℃，升温速率为1.5℃/min，保持2h；第二次降温过程为温度由-4℃降至-45℃，降温速率为1℃/min，保持2h。
(b)升华干燥：以0.1℃/min的速率升温至-8℃，保持2h。
(c)解析干燥：以0.5℃/min的速率升温至30℃，保持8h。
实施例18
在该实施例中，按照下列方法制备注射用卡谷氨酸冻干制剂：
1、制备无菌卡谷氨酸水溶液：
同实施例1。
2、冷冻干燥：
(a)预冻：温度由25℃降至-45℃，降温速率为1℃/min，保持2h；退火升温至升至-4℃，升温速率为1.5℃/min，保持2h；第二次降温过程为温度由-4℃降至-45℃，降温速率为1℃/min，保持2h。
(b)升华干燥：以0.05℃/min的速率升温至-8℃，保持2h。
(c)解析干燥：以0.5℃/min的速率升温至30℃，保持8h。
实施例19
在该实施例中，按照下列方法制备注射用卡谷氨酸冻干制剂：
1、制备无菌卡谷氨酸水溶液：
同实施例1。
2、冷冻干燥：
(a)预冻：温度由25℃降至-45℃，降温速率为1℃/min，保持2h；退火升温至升至-4℃，升温速率为1.5℃/min，保持2h；第二次降温过程为温度由-4℃降至-45℃，降温速率为1℃/min，保持2h。
(b)升华干燥：以0.5℃/min的速率升温至-8℃，保持2h。
(c)解析干燥：以0.5℃/min的速率升温至30℃，保持8h。
实施例20
在该实施例中，按照下列方法制备注射用卡谷氨酸冻干制剂：
1、制备无菌卡谷氨酸水溶液：
同实施例1。
2、冷冻干燥：
(a)预冻：温度由25℃降至-45℃，降温速率为1℃/min，保持2h；退火升温至升至-4℃，升温速率为1.5℃/min，保持2h；第二次降温过程为温度由-4℃降至-45℃，降温速率为1℃/min，保持2h。
(b)升华干燥：以0.1℃/min的速率升温至-8℃，保持2h。
(c)解析干燥：以0.2℃/min的速率升温至30℃，保持8h。
实施例21
在该实施例中，按照下列方法制备注射用卡谷氨酸冻干制剂：
1、制备无菌卡谷氨酸水溶液：
同实施例1。
2、冷冻干燥：
(a)预冻：温度由25℃降至-45℃，降温速率为1℃/min，保持2h；退火升温至升至-4℃，升温速率为1.5℃/min，保持2h；第二次降温过程为温度由-4℃降至-45℃，降温速率为1℃/min，保持2h。
(b)升华干燥：以0.1℃/min的速率升温至-8℃，保持2h。
(c)解析干燥：以0.8℃/min的速率升温至30℃，保持8h。
实施例1～4、实施例15整体的冷冻干燥时间如下表所示。
表7冷冻干燥时间
冻干工艺优化(预冻速率、升华干燥速率、解析干燥速率等)实验结果及结论：
预冻速率筛选(实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例16、实施例17)结果如下表所示。预冻降温速率在0.5℃/min～1℃/min时，性状完整、疏松，而速率较快时(2℃/min)，性状不完整、有块状结壳，水分含量较高，原因可能是在预冻阶段选择快速降温时，样品温度下降过猛，冰晶生长细小，升华阻力大，存在不完全冻结现象，不利于后续升华干燥；预冻降温速率较慢时(0.3℃/min)，性状完整、疏松，水分含量低，但耗时太长，能耗大，故优选预冻降温速率0.5℃/min～1℃/min。
表8预冻条件分析
升华干燥速率筛选(实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例18、实施例19)结果如下表所示，升华干燥速率在0.05℃/min～0.1℃/min时，性状完整、疏松，水分含量低，而速率较快时(0.5℃/min)，发现性状塌陷、结壳，水分含量较高，原因可能是升华干燥速率较快时受热不均导致，受热不均匀时下层的制品的结晶不会直接升华，而是从固体、液体到气体蒸发，导致样品上下层结构差异进而塌陷；速率较慢时(0.05℃/min)，性状完整、疏松，水分含量低，但耗时太长，能耗大，故优选0.1℃/min。
表9升华干燥条件分析
解析干燥速率筛选(实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例20、实施例21)结果如下表所示。解析干燥速率在0.2℃/min～0.5℃/min时，性状完整、疏松，水分含量低，而速率较快时(0.8℃/min)，发现性状有轻微分层，水分含量较高，原因可能是解析干燥速率较快时受热不均导致；速率较慢时(0.2℃/min)，性状完整、疏松，水分含量低，但耗时太长，能耗大，故优选0.5℃/min。
表10解析干燥条件分析
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种卡谷氨酸冻干固体制剂，其特征在于，所述卡谷氨酸冻干固体制剂的原料包括卡谷氨酸水溶液，所述卡谷氨酸水溶液包括：
卡谷氨酸、赋形剂、叔丁醇和水；
基于所述卡谷氨酸水溶液的体积，所述赋形剂的含量＞20mg/mL且≤75mg/mL；所述叔丁醇的体积分数＞5体积％且≤50体积％。
2.根据权利要求1所述的卡谷氨酸冻干固体制剂，其特征在于，所述赋形剂包括海藻糖、蔗糖和甘露醇中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的卡谷氨酸冻干固体制剂，其特征在于，所述卡谷氨酸水溶液的pH值为5.5～7.5，所述卡谷氨酸水溶液进一步包括：缓冲盐；
任选地，所述缓冲盐选自磷酸盐；
优选地，所述磷酸盐包括磷酸二氢钾和磷酸氢二钾。
4.根据权利要求1所述的卡谷氨酸冻干固体制剂，其特征在于，基于卡谷氨酸水溶液的总体积，所述卡谷氨酸水溶液包括以下组分：
卡谷氨酸，所述卡谷氨酸的含量为5～75mg/mL，优选15～35mg/mL；
海藻糖，所述海藻糖的含量为25～45mg/mL，优选25～35mg/mL；
叔丁醇，所述叔丁醇的含量为10～40体积％，优选15～30体积％；
缓冲盐，调节所述卡谷氨酸水溶液的pH值为5.5～7.5。
5.根据权利要求1所述的卡谷氨酸冻干固体制剂，其特征在于，所述卡谷氨酸冻干固体制剂为注射用冻干制剂。
6.一种制备权利要求1～5任一项所述卡谷氨酸冻干固体制剂的方法，其特征在于，所述方法包括：
将所述卡谷氨酸、赋形剂、叔丁醇、水以及任选的缓冲盐进行混合处理，得到卡谷氨酸水溶液；
将所述卡谷氨酸水溶液进行冷冻干燥处理，得到所述卡谷氨酸冻干固体制剂。
7.根据权利要求6所述方法，其特征在于，所述冷冻干燥处理包括：
将所述卡谷氨酸水溶液进行预冻处理，得到第一处理物，所述预冻处理包括将卡谷氨酸水溶液降温至-40℃以下的降温步骤，所述降温步骤的降温速率小于2℃/min；
将所述第一处理物进行升华干燥处理，得到第二处理物，所述升华干燥过程的升温速率低于0.5℃/min；
将所述第二处理物进行解析干燥处理，得到所述卡谷氨酸冻干固体制剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述预冻处理包括：
将15～25℃的卡谷氨酸水溶液降温至-42～-47℃，降温速率为0.5～1℃/min，保温1～3小时；然后，升温至-2～-6℃，升温速率为1～2℃/min，保温1～3小时；接着，降温至-42～-47℃，降温速率为0.5～1℃/min，保温1～3小时。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述升华干燥处理包括：
将所述第一处理物以0.05～0.3℃/min的速率升温至-6～-10℃，保温1～3小时。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述解析干燥处理包括：
将所述第二处理物以0.2～0.5℃/min的速率升温至28～32℃，保温6～10小时。
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| WO2018095848A1 (en) * | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Recordati Industria Chimica E Farmaceutica S.P.A. | Pharmaceutical parenteral formulation containing carglumic acid |
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-
2022
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US20190282526A1 (en) * | 2016-11-22 | 2019-09-19 | Recordati Industria Chimica E Farmaceutica S.P.A. | Pharmaceutical parenteral formulation containing carglumic acid |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 姚静等: "药物冻干制剂技术的设计与应用", vol. 1, 中国医药科技出版社, pages: 89 * |
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