CN114177147B - 一种注射用特利加压素的制备方法以及制得的注射用特利加压素 - Google Patents
一种注射用特利加压素的制备方法以及制得的注射用特利加压素 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114177147B CN114177147B CN202111533793.XA CN202111533793A CN114177147B CN 114177147 B CN114177147 B CN 114177147B CN 202111533793 A CN202111533793 A CN 202111533793A CN 114177147 B CN114177147 B CN 114177147B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- temperature
- hours
- terlipressin
- injection
- aqueous solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- BENFXAYNYRLAIU-QSVFAHTRSA-N terlipressin Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CN)CSSC1 BENFXAYNYRLAIU-QSVFAHTRSA-N 0.000 title claims abstract description 69
- 108010010056 Terlipressin Proteins 0.000 title claims abstract description 37
- 229960003813 terlipressin Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 48
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 33
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000005086 pumping Methods 0.000 claims abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 abstract description 6
- 241001466460 Alveolata Species 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 23
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 18
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 15
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 9
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 9
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 9
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 9
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 9
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 8
- 238000005092 sublimation method Methods 0.000 description 8
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 7
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 7
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- BJFIDCADFRDPIO-DZCXQCEKSA-N (2S)-N-[(2S)-6-amino-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]-1-[[(4R,7S,10S,13S,16S,19R)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-13-(phenylmethyl)-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloeicos-4-yl]-oxomethyl]-2-pyrrolidinecarboxamide Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1 BJFIDCADFRDPIO-DZCXQCEKSA-N 0.000 description 3
- 108010048179 Lypressin Proteins 0.000 description 3
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 3
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 3
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 229960003837 lypressin Drugs 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 201000011200 hepatorenal syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000000624 Esophageal and Gastric Varices Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 206010056091 Varices oesophageal Diseases 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000002680 cardiopulmonary resuscitation Methods 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000024170 esophageal varices Diseases 0.000 description 1
- 201000010120 esophageal varix Diseases 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了注射用特利加压素的制备方法，包括以下步骤：1)在真空冷冻干燥机中，将包含醋酸特利加压素与蔗糖的水溶液降温至第一温度并在该温度下预冻2～10h，所述第一温度为‑30～‑50℃；2)开启真空泵，待真空度≤10pa后，将步骤1)得到的产物升温至第二温度并在该温度下保持15h～40h，所述第二温度为0～‑20℃，升温与保持期间将真空度保持为15～20pa；3)将步骤2)得到的产物升温至第三温度并在该温度下保持15～30h，所述第三温度为20～45℃，并且升温与保持期间保持抽真空且禁止掺气。该方法简单易操作，适宜大规模工业化；制得的注射用特利加压素复溶性和稳定性良好，无萎缩现象和蜂窝状出现。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体而言，本发明涉及注射用特利加压素的制备方法。
背景技术
特利加压素是一种新型的人工合成的长效血管加压素制剂，化学名称“三甘氨酰基赖氨酸加压素”，属于一种前体药物，本身无活性，在体内经氨基肽酶作用，脱去其N末端的3个甘氨酰残基后，缓慢“释放”出有活性的赖氨酸加压素。正是这种“缓慢释放”机制，使其在一次给药后可维持平滑肌收缩长达10h，而同等剂量的血管加压素，其活性只能维持20-40分钟。另一方面，由于酶解速度缓慢，循环中的赖氨酸加压素达不到中毒水平，因此特利加压素的使用比较安全。
特利加压素的药理作用是收缩内脏血管平滑肌，减少内脏血流量(如减少肠系膜、脾、子宫等血流)，从而减少门静脉血流、降低门静脉压；另一方面，其还可降低血浆肾素浓度的作用，从而增加肝肾综合征患者的肾血流量，提高肾功能、增加尿量。特利加压素是目前唯一能够提高食管静脉曲张破裂出血患者死亡率的药物，在临床上主要用于治疗静脉曲张破裂出血；除此以外，特利加压素现在也已成功用于肝肾综合征，并在难治性休克、心肺复苏中可能发挥有益的作用。与血管加压素相比，它作用持久，不引起危险性并发症，包括促纤维蛋白溶解以及心血管系统方面的严重并发症，而且使用方法简单(可用静脉注射)，更适合于对急危重症患者的抢救与治疗。
特利加压素的现有给药方式是静脉注射。注射用特利加压素通常通过冻干醋酸特利加压素溶液得到，目前尚缺少效果优异的冻干工艺。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种注射用特利加压素的制备方法。本发明的目的还在于提供所制得的注射用特利加压素。
本发明的技术方案如下：
一方面，本发明提供了一种注射用特利加压素的制备方法，包括以下步骤：
1)在真空冷冻干燥机中，将包含醋酸特利加压素和蔗糖的水溶液降温至第一温度并在该温度下预冻2～10h，所述第一温度为-30～-50℃；
2)开启真空泵，待真空度≤10pa后，将步骤1)得到的产物升温至第二温度并在该温度下保持15h～40h，所述第二温度为0～-20℃，并且升温与保持期间将真空度保持为15～20pa；
3)将步骤2)得到的产物升温至第三温度并在该温度下保持15～30h，所述第三温度为20～45℃，并且升温与保持期间保持抽真空且禁止掺气。
优选地，所述步骤1)中的水溶液中，醋酸特利加压素与蔗糖的质量比为1:2～10，优选1:3～6，更优选1:5。
优选地，所述步骤1)中，将所述水溶液放置于隔板上进行降温；更优选地，所述水溶液与隔板的温度均为室温。
优选地，所述水溶液包含质量浓度为0.5mg/mL～2mg/mL、更优选1mg/mL～1.5mg/mL、进一步优选1mg/mL的醋酸特利加压素。
优选地，所述水溶液包含质量浓度为4～6mg/mL、更优选5～6mg/mL、进一步优选5mg/mL的蔗糖。
优选地，所述水溶液的pH值为3.5～4.0，优选3.6～3.9；优选地，以盐酸调节水溶液的pH值。
优选地，所述第一温度为-30～-45℃，优选-40～-45℃。
优选地，降温至第一温度的时间为2～8h，优选4～6h。
优选地，所述步骤1)中预冻4～8h，优选6～8h。
优选地，所述第二温度为0～-15℃，优选-5～-10℃。
优选地，升温至第二温度的时间为2～8h，优选4～6h。
优选地，所述步骤2)中保持18～35h，优选23～30h。
优选地，所述第三温度为25～40℃，优选30～40℃。
优选地，升温至第三温度的时间为1～4h，优选2～3h。
优选地，所述步骤3)中保持15～25h，优选17～20h，例如18～20h。
采用本发明提供的方法得到的注射用特利加压素成品具有良好的复溶性和稳定性，且产品无萎缩塌陷。因此，另一方面，本发明提供通过本发明的方法得到的注射用特利加压素。
本发明提供了一种注射用特利加压素的制备方法，包括在第一温度下预冻、在第二温度下保持(升华)和在第三温度下保持(干燥)三个步骤，在这三个步骤中通过控制温度和/或真空度以及升降温速度与保温时间，可方便地制得注射用特利加压素，其为冻干粉末形式，直接可作为冻干粉针剂。本发明提供的制备方法具有简单易操作的优点，适宜大规模工业化。
实验证明，采用本发明的方法得到的注射用特利加压素具有良好的复溶性：在不摇动的条件下平均复溶时间短至2s；摇匀条件下平均复溶时间短至1s，复溶非常迅速。此外，采用本发明的方法得到的注射用特利加压素无萎缩现象和蜂窝状出现；同时不仅外观完整，而且稳定性良好，长时间放置有关物质增长幅度小，水分含量与pH值保持稳定，保证了有效期内产品的质量。
综上，本发明提供的制备方法使得注射用特利加压素用药更安全，方法实施简便，适宜工业化大批量生产，具有很大的实际应用价值。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1显示了不同工艺条件下得到的两批样品的显微形态结构，其中1A：样品1；1B：样品2。
图2显示了不同工艺条件下得到的两批样品的固态DSC检测结果，其中2A：样品1；2B：样品2。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1
称取蔗糖200g加入注射用水(≤30℃)中，搅拌使其完全溶解；称取醋酸特利加压素40g加入至上述蔗糖溶液中，搅拌使其溶解。而后利用0.1mol/L的盐酸溶液调节药物溶液的pH，使得药物溶液的pH值为3.6～3.9，使用注射用水定容至40L；而后使用0.22μm PVDF水膜过滤，将药液灌装1ml至5ml西林瓶内，使用溴化丁基橡胶塞进行半压塞，备用。
将盛有药液的玻瓶放置于隔板上推入真空冷冻干燥机内，样品隔板温度为室温，然后用时4h将制品温度由室温降至-45℃(第一温度)，保温6h；
开启真空泵，待真空度在10pa以下，进入升华过程，用时4h将制品温度从-45℃升至-5℃(第二温度)，保持23h，期间真空度保持为15～20pa；
最后进入干燥过程，将制品温度用时2h升温至40℃(第三温度)，在40℃的条件下保温18h，整个干燥过程保持抽真空且禁止掺气；
保温完成后，关闭真空泵，停止真空，充无菌氮气至0.8bar压塞、出箱，得到注射用特利加压素成品。
改变上述方法中的部分参数，制备不同批次的样品，具体见表1。
表1
检测得到的注射用特利加压素成品的质量，观察样品的萎缩比例、样品外观有蜂窝的比例、向样品中加入1mL注射用水的平均复溶时间以及加入1mL注射用水摇匀的平均复溶时间，结果见表2。
表2
结果表明：蔗糖4mg/ml的样品冻干后容易萎缩，蔗糖6mg/ml的样品表层出现鼓点，，综合考虑认为蔗糖5mg/ml的样品最优。
实施例2
称取蔗糖200g加入注射用水(≤30℃)中，搅拌使其完全溶解；称取醋酸特利加压素40g加入至上述蔗糖溶液中，搅拌使其溶解。而后利用0.1mol/L的盐酸溶液调节药物溶液的pH，使得药物溶液的pH值为3.6～3.9，使用注射用水定容至40L；而后使用0.22μm PVDF水膜过滤，将药液灌装1ml至5ml西林瓶内，使用溴化丁基橡胶塞进行半压塞，备用。
将盛有药液的玻瓶放置于隔板上推入真空冷冻干燥机内，样品隔板温度为室温，然后用时4h将制品温度由室温降至-45℃(第一温度)，保温6h；
开启真空泵，待真空度在10pa以下，进入升华过程，用时4h将制品温度从-45℃升至-5℃(第二温度)，保持23h，期间真空度保持为15～20pa；
最后进入干燥过程，将制品温度用时2h升温至40℃(第三温度)，在40℃的条件下保温18h，整个干燥过程保持抽真空且禁止掺气；
保温完成后，关闭真空泵，停止真空，充无菌氮气至0.8bar压塞、出箱，得到注射用特利加压素成品。
改变上述方法中的部分参数，制备不同批次的样品，具体见表3。
表3
对以上样品检测水分和外观性状进行检测，结果见表4。
表4
| 样品编号 | 水分(％) | 外观性状 | 复溶性(不振摇) |
| 样品1 | 0.4 | 白色块状物 | 2s |
| 样品2 | 0.3 | 白色块状物 | 3s |
| 样品3 | 0.3 | 白色块状物 | 4s |
| 样品4 | 1.0 | 白色块状物，部分萎缩 | 7s |
| 样品5 | 0.4 | 白色块状物 | 2s |
| 样品6 | 0.4 | 白色块状物 | 2s |
分析：产品质量和冻干总时间综合考虑，样品3用的冻干工艺最优；样品4用的冻干曲线，30℃干燥效果较差，且冻干时间需要很长，能耗大；样品1、2、5、6冻干曲线和样品3的曲线效果一致，综合考虑选择样品3号的工艺作为最优工艺。
实施例3
样品1：称取蔗糖5g加入注射用水(≤30℃)中，搅拌使其完全溶解；称取醋酸特利加压素1g加入至上述蔗糖溶液中，搅拌使其溶解。而后利用0.1mol/L的盐酸溶液调节药物溶液的pH，使得药物溶液的pH值为3.6～3.9，使用注射用水定容至1000ml；而后使用0.22μmPVDF水膜过滤，将药液灌装1ml至5ml西林瓶内，使用溴化丁基橡胶塞进行半压塞，备用；
将盛有药液的玻瓶放置于隔板上推入真空冷冻干燥机内，样品和隔板温度均为室温，用时4h将制品温度由室温降至-45℃，保温6h；
开启真空泵，待真空度在10pa以下，进入升华过程，用时4h将制品温度从-45℃升至-5℃，保持23h，期间真空度保持为15～20pa；
最后进入干燥过程，将制品温度用时2h升温至40℃，在40℃的条件下保温18h，整个干燥过程保持抽真空且禁止掺气；
保温完成后，关闭真空泵，停止真空，充无菌氮气压塞、出箱，得到注射用特利加压素成品。
对照例：称取蔗糖5g加入注射用水(≤30℃)中，搅拌使其完全溶解；称取醋酸特利加压素1g加入至上述蔗糖溶液中，搅拌使其溶解。而后利用0.1mol/L的盐酸溶液调节药物溶液的pH，使得药物溶液的pH值为3.6～3.9，使用注射用水定容至1000ml；而后使用0.22μmPVDF水膜过滤，将药液灌装1ml至5ml西林瓶内，使用溴化丁基橡胶塞进行半压塞，备用；
将盛有药液的玻瓶放置于隔板上推入真空冷冻干燥机内，冻干机的搁板温度提前打冷至-45℃，使搁板温度先保持4h，再继续保温6h；
开启真空泵，待真空度在10pa以下，进入升华过程，用时4h将制品温度从-45℃升至-5℃，保持23h，期间真空度保持为15～20pa；
最后进入干燥过程，将制品温度用时2h升温至40℃，在40℃的条件下保温18h，整个干燥过程保持抽真空且禁止掺气；
保温完成后，关闭真空泵，停止真空，充无菌氮气压塞、出箱，得到注射用特利加压素成品。
见表5。
表5
将制得的成品在60℃下放置，在不同时间取样检测pH值和有关物质含量以及外观性状，结果见表6。
表6
结果表明，两批样品在0天时水分、pH及有关物质均无显著区别，但在60℃、10天时，对照例的pH值和有关物质明显高于样品1，并且样品1的外观优于样品2。因此，本品慢冻(即不提前打冷冻干机搁板)，有利于pH值在放置过程中的稳定性，且样品的外观较好。
实施例4
称取蔗糖5g加入注射用水(≤30℃)中，搅拌使其完全溶解；称取醋酸特利加压素1g加入至上述蔗糖溶液中，搅拌使其溶解。而后利用0.1mol/L的盐酸溶液调节药物溶液的pH，使得药物溶液的pH值为3.6～3.9，使用注射用水定容至1000ml；而后使用0.22μm PVDF水膜过滤，将药液灌装1ml至5ml西林瓶内，使用溴化丁基橡胶塞进行半压塞，备用；
将盛有药液的玻瓶放置于隔板上推入真空冷冻干燥机内，样品和隔板进箱温度为室温，用时4h将制品温度由室温降至-45℃，保温6h；
开启真空泵，待真空度在10pa以下，进入升华过程，用时4h将制品温度从-45℃升至-5℃，保持23h，期间真空度保持为15～20pa；
最后进入干燥过程，将制品温度用时2h升温至30℃，在30℃的条件下保温20h，整个干燥过程保持抽真空且禁止掺气；
保温完成后，关闭真空泵，充无菌氮气，压塞、出箱，得到注射用特利加压素成品。
按照上文所述制备两个批次的样品，但是样品1在预冻之前增加两次预冻操作(经退火操作)，见表7。
表7
两种工艺制得的成品分别取样，显微形态结构见图1；并且进行固态DSC检测，结果见图2。在不同时间取样进行有关物质含量检测，结果见表8。
表8
比较经退火操作与未经退火操作得到的冻干样品，未经退火的样品更稳定，此外，采用退火工艺，步骤复杂，采用非退火工艺操作简单，便于实现大生产。
实施例5
称取蔗糖5g加入注射用水(≤30℃)中，搅拌使其完全溶解；称取醋酸特利加压素1g加入至上述蔗糖溶液中，搅拌使其溶解。而后利用0.1mol/L的盐酸溶液调节药物溶液的pH，使得药物溶液的pH值为3.6～3.9，使用注射用水定容至1000ml；而后使用0.22μm PVDF水膜过滤，将药液灌装1ml至5ml西林瓶内，使用溴化丁基橡胶塞进行半压塞，备用；
将盛有药液的玻瓶放置于隔板上推入真空冷冻干燥机内，样品和隔板进箱温度为室温，用时4h将制品温度由室温降至-45℃，保温6h；
开启真空泵，待真空度在10pa以下，进入升华过程，用时4h将制品温度从-45℃升至-5℃，保持23h，期间真空度保持为15～20pa；
最后进入干燥过程，将制品温度用时2h升温至40℃，在40℃的条件下保温17h；
保温完成后，关闭真空泵，充无菌氮气，压塞、出箱，得到注射用特利加压素成品。
按照上文所述制备两个批次的样品，但是两个批次在干燥过程中真空度不同，见表9。
表9
将制得的成品在60℃下放置，在不同时间取样检测有关物质含量以及pH值和水分，结果见表10和表11。
表10
表11
在干燥过程掺气的样品1与不掺气的样品2相比，高温影响因素10d，不掺气样品水分和pH值均比较稳定，有关物质增长幅度较小。
实施例6
称取蔗糖5g加入注射用水(≤30℃)中，搅拌使其完全溶解；称取醋酸特利加压素1g加入至上述蔗糖溶液中，搅拌使其溶解。而后利用0.1mol/L的盐酸溶液调节药物溶液的pH，使得药物溶液的pH值为3.6～3.9，使用注射用水定容至1000ml；而后使用0.22μm PVDF水膜过滤，将药液灌装1ml至5ml西林瓶内，使用溴化丁基橡胶塞进行半压塞，备用；
将盛有药液的玻瓶放置于隔板上推入真空冷冻干燥机内，样品和隔板进箱温度为室温，用时4h将制品温度由室温降至-45℃，保温6h；
开启真空泵，待真空度在10pa以下，进入升华过程，用时4h将制品温度从-45℃升至-10℃，保持30h，期间真空度保持为15～20pa；
最后进入干燥过程，将制品温度用时2h升温至不同温度，在该温度下保温不同时间，整个干燥过程保持抽真空且禁止掺气；
干燥完成后，关闭真空泵，充无菌氮气，压塞、出箱，得到注射用特利加压素成品。
按照上文所述制备三个批次的样品，冻干工艺具体见表12。
表12
对0天的样品取样检测外观、水分和pH，结果见表13。
表13
从三批样品结果看，样品1、样品2的水分比较相近，整个冻干时间在约60小时内，而样品3必须干燥30小时才能得到相近的pH值。因此，采用25℃干燥工艺，时间延长约20小时，使得批次的整个冻干时间约80小时，加大了能耗和商业化的生产成本，且样品的水分也相对较高。
实施例7
称取蔗糖5g加入注射用水(≤30℃)中，搅拌使其完全溶解；称取醋酸特利加压素1g加入至上述蔗糖溶液中，搅拌使其溶解。而后利用0.1mol/L的盐酸溶液调节药物溶液的pH，分别使得药物溶液的pH值为3.5、3.6、3.9、4.0，使用注射用水定容至1000ml；而后使用0.22μm PVDF水膜过滤，将药液灌装1ml至5ml西林瓶内，使用溴化丁基橡胶塞进行半压塞，备用；
将盛有药液的玻瓶放置于隔板上推入真空冷冻干燥机内，样品和隔板进箱温度为室温，用时4h将制品温度由室温降至-40℃，保温8h；
开启真空泵，待真空度在10pa以下，进入升华过程，用时4h将制品温度从-45℃升至-5℃，保持23h，期间真空度保持为15～20pa；
最后进入干燥过程，将制品温度用时2h升温至40℃，在40℃的条件下保温18h，整个干燥过程保持抽真空且禁止掺气；
干燥完成后，关闭真空泵，充无菌氮气，压塞、出箱，得到注射用特利加压素成品。
按照上文所述制备四个批次的样品，冻干工艺见表14。
表14
将制得的成品在60℃下放置，在不同时间取样检测有关物质含量。结果见表15。
表15
从不同pH值样品看，pH值3.5、4.0的样品杂质均较高，稳定性不如pH值3.6和3.9的样品，因此生产过程中将配液的pH值定为3.6～3.9。
实施例8
称取蔗糖4g加入注射用水(≤30℃)中，搅拌使其完全溶解；称取醋酸特利加压素0.8g加入至上述蔗糖溶液中，搅拌使其溶解。而后利用0.1mol/L的盐酸溶液调节药物溶液的pH，使得药物溶液的pH值为3.6～3.9，使用注射用水定容至800ml；而后使用0.22μm PVDF水膜过滤，将药液灌装1ml至5ml西林瓶内，使用溴化丁基橡胶塞进行半压塞，备用。
将蔗糖更换成甘露醇、乳糖，或用醋酸特利加压素直接冻干，考察不同样品之间的区别。见表16。
表16
检测得到的注射用特利加压素成品的质量，观察样品的萎缩比例、向样品中加入1mL注射用水的平均复溶时间以及加入1mL注射用水摇匀的平均复溶时间以及溶液的澄清度与颜色，结果见表17。
表17
结果表明：因为该产品醋酸特利加压素较少，不加入辅料无法成型，冻干品萎缩，加入蔗糖的样品，无论是样品外观还是复溶性以及溶液澄清度均是最优的；加入甘露醇的样品复溶性和澄清度不理想；加入乳糖的样品复溶性和澄清度最差。结果显示蔗糖更适合该产品的冻干。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。
Claims (28)
1.一种注射用特利加压素的制备方法，所述方法包括以下步骤：
1)在真空冷冻干燥机中，将包含醋酸特利加压素与蔗糖的水溶液降温至第一温度并在该温度下预冻2～10h，所述第一温度为-30～-50℃，并且所述水溶液包含质量浓度为5mg/mL的蔗糖并且所述水溶液的pH值为3.6～3.9；
2)开启真空泵，待真空度≤10pa后，将步骤1)得到的产物升温至第二温度并在该温度下保持15h～40h，所述第二温度为0～-20℃，并且升温与保持期间将真空度保持为15～20pa；
3)将步骤2)得到的产物升温至第三温度并在该温度下保持15～25h，所述第三温度为20～45℃，并且升温与保持期间保持抽真空且禁止掺气。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中的水溶液中，醋酸特利加压素与蔗糖的质量比为1:2～10。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中的水溶液中，醋酸特利加压素与蔗糖的质量比为1:3～6。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中的水溶液中，醋酸特利加压素与蔗糖的质量比为1:5。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中，将所述水溶液放置于隔板上进行降温。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述水溶液与隔板的温度均为室温。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述水溶液包含质量浓度为0.5mg/mL～2mg/mL的醋酸特利加压素。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述水溶液包含质量浓度为1mg/mL～1.5mg/mL的醋酸特利加压素。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述水溶液包含质量浓度为1mg/mL的醋酸特利加压素。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以盐酸调节所述水溶液的pH值。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于，所述第一温度为-30～-45℃。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述第一温度为-40～-45℃。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于，降温至第一温度的时间为2～8h。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，降温至第一温度的时间为4～6h。
15.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中预冻4～8h。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中预冻6～8h。
17.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于，所述第二温度为0～-15℃。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，所述第二温度为-5～-10℃。
19.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于，升温至第二温度的时间为2～8h。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，升温至第二温度的时间为4～6h。
21.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中保持18～35h。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中保持23～30h。
23.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于，所述第三温度为25～40℃。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述第三温度为30～40℃。
25.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于，升温至第三温度的时间为1～4h。
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，升温至第三温度的时间为2～3h。
27.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中保持17～20h。
28.通过权利要求1至27中任一项所述的方法得到的注射用特利加压素。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111533793.XA CN114177147B (zh) | 2021-12-15 | 2021-12-15 | 一种注射用特利加压素的制备方法以及制得的注射用特利加压素 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111533793.XA CN114177147B (zh) | 2021-12-15 | 2021-12-15 | 一种注射用特利加压素的制备方法以及制得的注射用特利加压素 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114177147A CN114177147A (zh) | 2022-03-15 |
| CN114177147B true CN114177147B (zh) | 2023-05-23 |
Family
ID=80605136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111533793.XA Active CN114177147B (zh) | 2021-12-15 | 2021-12-15 | 一种注射用特利加压素的制备方法以及制得的注射用特利加压素 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114177147B (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1188443A1 (en) * | 2000-09-15 | 2002-03-20 | Ferring BV | Improved protocol for paracentesis |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106924715A (zh) * | 2015-12-31 | 2017-07-07 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 特利加压素脂质体及其制备方法 |
| WO2019239386A1 (en) * | 2018-06-15 | 2019-12-19 | Ferring B.V. | Terlipressin compositions and uses thereof |
| CN108659104B (zh) * | 2018-07-03 | 2020-06-09 | 北京市新里程医药科技有限公司 | 一种特利加压素的制备方法及其药物组合物 |
| CN109010795B (zh) * | 2018-09-12 | 2021-10-22 | 南京康舟医药科技有限公司 | 醋酸特利加压素注射液以及其制备方法 |
-
2021
- 2021-12-15 CN CN202111533793.XA patent/CN114177147B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1188443A1 (en) * | 2000-09-15 | 2002-03-20 | Ferring BV | Improved protocol for paracentesis |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 注射用醋酸去氨加压素制备工艺及质量考察;李远文;《机电信息》(第560期);45-49 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114177147A (zh) | 2022-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100484525C (zh) | 一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法 | |
| CN101627996B (zh) | 一种雷贝拉唑钠组合物及其制备方法 | |
| CN112361726B (zh) | 一种冻干制剂水分控制方法及其应用 | |
| CN100496463C (zh) | 一种奥美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法 | |
| CN114831238A (zh) | 提高冻干果蔬固体饮料高花色苷保留率的方法 | |
| CN114177147B (zh) | 一种注射用特利加压素的制备方法以及制得的注射用特利加压素 | |
| CN101199527B (zh) | 一种拉呋替丁冻干粉针剂及其制备方法 | |
| CN114028346B (zh) | 注射用奥美拉唑钠及其制备方法 | |
| CN105878193A (zh) | 一种注射用兰索拉唑冻干粉及其制备方法 | |
| CN113616775B (zh) | 一种醋酸西曲瑞克注射剂及其制备方法 | |
| CN114159396A (zh) | 一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法 | |
| JPH0374643B2 (zh) | ||
| CN106692081A (zh) | 一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及制备方法 | |
| CN103655489A (zh) | 盐酸表柔比星药物组合物及制备方法 | |
| CN114306250B (zh) | 一种醋酸特利加压素制剂及其制备方法 | |
| CN103655490A (zh) | 盐酸伊达比星药物组合物及制备方法 | |
| CN114685581B (zh) | 一种注射用曲克芦丁及其制备工艺 | |
| CN109394706A (zh) | 一种注射用兰索拉唑冻干粉及其制备方法 | |
| CN117815189A (zh) | 一种工业化制备氨磷汀冻干制剂的制备方法 | |
| CN115770225B (zh) | 一种卡谷氨酸冻干固体制剂及其制备方法 | |
| CN111840236B (zh) | 一种注射用美罗培南丙磺舒钠复方冻干制剂 | |
| CN103655588A (zh) | 盐酸多柔比星药物组合物及制备方法 | |
| CN111568868B (zh) | 注射用托拉塞米的制备方法 | |
| CN113143868B (zh) | 一种注射用盐酸罂粟碱及其制备方法 | |
| CN113069424B (zh) | 益生菌含化糖冻干闪释片及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |