JP7060245B2 - ボロン酸誘導体およびその治療的使用 - Google Patents
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Description
本願は、化学および医学の分野に関する。より詳細には、本願は、ボロン酸抗菌化合物、組成物、それらの調製および治療剤としてのそれらの使用に関する。
抗生物質は、この50年間、感染症の処置における有効なツールとなってきた。1980年代後期までの抗生物質治療の発展によって、先進国では細菌感染がほぼ完全に制御された。しかし、抗生物質使用の圧力に応答して、多重耐性機序が拡大しており、抗細菌治療の臨床的な有用性が脅かされている。抗生物質耐性株の増加は、大規模病院およびケアセンターで特によく見られるものになってきた。耐性株増加の結果には、罹患率および死亡率の上昇、患者の入院の長期化、ならびに処置費用の増大が含まれる。
したがって、β-ラクタマーゼ阻害剤(BLI)の改善が必要である。
本明細書に記載される一部の実施形態は、式IもしくはIIの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩:
Y1は、NまたはCR4であり、
mは、0または1の整数であり、
(a)
R2およびR3は、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR5によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C3~7カルボシクリル、3~10員のヘテロシクリル、C6~10アリールおよび5~10員のヘテロアリールからなる群から選択される縮合環または環系を形成し、
R1、R4、Ra、およびRbのそれぞれは、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルキル、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、必要に応じて置換されているC2~10アルケニル、必要に応じて置換されているC2~10アルキニル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C3~7カルボシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(C6~10アリール)C1~6アルキル、(C6~10アリール)C1~6アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C1~6アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SRc、-C(O)(CH2)0~3SRc、-C(O)(CH2)1~3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(=NRe)Rc、-C(=NRe)NRfRg、-NRfCRc(=NRe)、-NRfC(=NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1~3Rc、および-NRfS(O)2NRfORdからなる群から選択されるか、あるいは
(b)
R3およびR4は、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR5によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C3~7カルボシクリルおよび3~10員のヘテロシクリルからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成し、
R1、R2、Ra、およびRbのそれぞれは、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルキル、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、必要に応じて置換されているC2~10アルケニル、必要に応じて置換されているC2~10アルキニル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C3~7カルボシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(C6~10アリール)C1~6アルキル、(C6~10アリール)C1~6アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C1~6アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SRc、-C(O)(CH2)0~3SRc、-C(O)(CH2)1~3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(=NRe)Rc、-C(=NRe)NRfRg、-NRfCRc(=NRe)、-NRfC(=NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1~3Rc、および-NRfS(O)2NRfORdからなる群から選択されるか、あるいは
(c)
R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR5によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C3~7カルボシクリルおよび3~10員のヘテロシクリルからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成し、
R3、R4、Ra、およびRbのそれぞれは、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルキル、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、必要に応じて置換されているC2~10アルケニル、必要に応じて置換されているC2~10アルキニル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C3~7カルボシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(C6~10アリール)C1~6アルキル、(C6~10アリール)C1~6アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C1~6アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SRc、-C(O)(CH2)0~3SRc、-C(O)(CH2)1~3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(=NRe)Rc、-C(=NRe)NRfRg、-NRfCRc(=NRe)、-NRfC(=NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1~3Rc、および-NRfS(O)2NRfORdからなる群から選択されるか、あるいは
(d)
RaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR5によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C3~7カルボシクリルおよび3~10員のヘテロシクリルからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成し、
R1、R2、R3、およびR4のそれぞれは、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルキル、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、必要に応じて置換されているC2~10アルケニル、必要に応じて置換されているC2~10アルキニル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C3~7カルボシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(C6~10アリール)C1~6アルキル、(C6~10アリール)C1~6アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C1~6アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SRc、-C(O)(CH2)0~3SRc、-C(O)(CH2)1~3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(=NRe)Rc、-C(=NRe)NRfRg、-NRfCRc(=NRe)、-NRfC(=NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1~3Rc、および-NRfS(O)2NRfORdからなる群から選択されるか、あるいは
(e)
RaおよびR4は、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR5によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C3~7カルボシクリル、3~10員のヘテロシクリル、C6~10アリールおよび5~10員のヘテロアリールからなる群から選択される縮合環または環系を形成し、
R1、R2、R3、およびRbのそれぞれは、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルキル、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、必要に応じて置換されているC2~10アルケニル、必要に応じて置換されているC2~10アルキニル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C3~7カルボシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(C6~10アリール)C1~6アルキル、(C6~10アリール)C1~6アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C1~6アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SRc、-C(O)(CH2)0~3SRc、-C(O)(CH2)1~3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(=NRe)Rc、-C(=NRe)NRfRg、-NRfCRc(=NRe)、-NRfC(=NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1~3Rc、および-NRfS(O)2NRfORdからなる群から選択され、
R5は、-Y5-(CH2)t-Gであり、
tは、0または1の整数であり、
Gは、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルキル、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、必要に応じて置換されているC2~10アルケニル、必要に応じて置換されているC2~10アルキニル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C3~7カルボシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(C6~10アリール)C1~6アルキル、(C6~10アリール)C1~6アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C1~6アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SRc、-C(O)(CH2)0~3SRc、-C(O)(CH2)1~3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(=NRe)Rc、-C(=NRe)NRfRg、-NRfCRc(=NRe)、-NRfC(=NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1~3Rc、および-NRfS(O)2NRfORdからなる群から選択され、
Aは、1つまたは複数のR12によってそれぞれ必要に応じて置換されている、C3~7カルボシクリル、3~10員のヘテロシクリル、C6~10アリールおよび5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
R6は、H、ハロゲン、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、OH、-C(O)OR、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、アミノ、-N(OR8)R9、必要に応じて置換されているC1~6アルキルチオール、C-アミド、S-スルホンアミド、CN、スルフィニル、スルホニル、およびカルボン酸イソスターからなる群から選択され、
Rは、H、C1~9アルキル、-CR10R11OC(O)C1~9アルキル、-CR10R11OC(O)C3~7カルボシクリル、-CR10R11OC(O)(3~7員のヘテロシクリル)、-CR10R11OC(O)C2~8アルコキシアルキル、-CR10R11OC(O)OC1~9アルキル、-CR10R11OC(O)OC3~7カルボシクリル、-CR10R11OC(O)O(3~7員のヘテロシクリル)、-CR10R11OC(O)OC2~8アルコキシアルキル、-CR10R11OC(O)C6~10アリール、-CR10R11OC(O)OC6~10アリール、-CR10R11C(O)NR13R14、-CR10R11OC(O)O(CH2)1~3C(O)NR13R14、-CR10R11OC(O)O(CH2)2~3OC(O)C1~4アルキル、-CR10R11OC(O)O(CH2)1~3C(O)OC1~4アルキル、-CR10R11OC(O)(CH2)1~3OC(O)C1~4アルキル、および
R7は、-OH、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、アミノ、および-N(OR8)R9からなる群から選択され、
各R8およびR9は、独立に、H、ハロゲン、必要に応じて置換されているC1~4アルキル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各R10およびR11は、独立に、H、必要に応じて置換されているC1~4アルキル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
R12は、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルキル、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、必要に応じて置換されているC2~10アルケニル、必要に応じて置換されているC2~10アルキニル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C3~7カルボシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(C6~10アリール)C1~6アルキル、(C6~10アリール)C1~6アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C1~6アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、スルフヒドリル、-C(O)(CH2)0~3SRc、-C(O)(CH2)1~3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(=NRe)Rc、-C(=NRe)NRfRg、-NRfCRc(=NRe)、-NRfC(=NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1~3Rc、-NRfS(O)2NRfORd、および-(CH2)p-Y6-(CH2)qKからなる群から選択され、
各R13およびR14は、独立に、H、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
R15は、必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり、
Y2は、-O-、-S-、および-NR9-からなる群から選択され、
Y3は、-OH、-SH、および-NHR9からなる群から選択され、
Y4は、-OH、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、アミノ、および-N(OR8)R9からなる群から選択され、
Y5は、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CRfRg-、および-NRg-からなる群から選択されるか、またはY5は存在せず、
Y6は、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CRfRg-、および-NRf-からなる群から選択され、
Kは、C-アミド;N-アミド;S-スルホンアミド;N-スルホンアミド;-NRfC(O)NRfRg;-NRfS(O)2NRfRg;-C(=NRe)Rc;-C(=NRe)NRfRg;-NRfCRc(=NRe);-NRfC(=NRe)NRfRg;C1~4アルコキシ、アミノ、ハロゲン、C-アミドおよびN-アミドからなる群から選択される0~2個の置換基により必要に応じて置換されているC1~4アルキル;C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、アミノ、ハロゲン、C-アミドおよびN-アミドからなる群から選択される0~2個の置換基により必要に応じて置換されているC6~10アリール;C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、アミノ、ハロゲン、C-アミドおよびN-アミドからなる群から選択される0~2個の置換基により必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル;C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、アミノ、ハロゲン、C-アミドおよびN-アミドからなる群から選択される0~2個の置換基により必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール;ならびにC1~4アルキル、C1~4アルコキシ、アミノ、ハロゲン、C-アミドおよびN-アミドからなる群から選択される0~2個の置換基により必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Rc、Rd、Re、Rf、およびRgは、独立に、H、ハロゲン、必要に応じて置換されているC1~4アルキル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各pおよびqは、独立に、0または1である]に関する。
(a)
R2およびR3のそれぞれは、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルキル、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、必要に応じて置換されているC2~10アルケニル、必要に応じて置換されているC2~10アルキニル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C3~7カルボシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(C6~10アリール)C1~6アルキル、(C6~10アリール)C1~6アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C1~6アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SRc、-C(O)(CH2)0~3SRc、-C(O)(CH2)1~3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(=NRe)Rc、-C(=NRe)NRfRg、-NRfCRc(=NRe)、-NRfC(=NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1~3Rc、および-NRfS(O)2NRfORdからなる群から選択されるか、あるいは、R2およびR3は、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR5によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C3~7カルボシクリル、3~10員のヘテロシクリル、C6~10アリールおよび5~10員のヘテロアリールからなる群から選択される縮合環または環系を形成し、
mは、0または1の整数であり、
各RaおよびRbは、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルキル、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、必要に応じて置換されているC2~10アルケニル、必要に応じて置換されているC2~10アルキニル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C3~7カルボシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(C6~10アリール)C1~6アルキル、(C6~10アリール)C1~6アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C1~6アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SRc、-C(O)(CH2)0~3SRc、-C(O)(CH2)1~3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(=NRe)Rc、-C(=NRe)NRfRg、-NRfCRc(=NRe)、-NRfC(=NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1~3Rc、および-NRfS(O)2NRfORdからなる群から選択されるか、あるいは、RaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR5によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C3~7カルボシクリルおよび3~10員のヘテロシクリルからなる群から選択されるスピロ環または環系を形成するか、あるいは
(b)
mは、1であり、
RaおよびR3は、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR5によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C3~7カルボシクリルおよび3~10員のヘテロシクリルからなる群から選択される縮合環または環系を形成し、
各R2およびRbは、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルキル、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、必要に応じて置換されているC2~10アルケニル、必要に応じて置換されているC2~10アルキニル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C3~7カルボシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(C6~10アリール)C1~6アルキル、(C6~10アリール)C1~6アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C1~6アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SRc、-C(O)(CH2)0~3SRc、-C(O)(CH2)1~3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(=NRe)Rc、-C(=NRe)NRfRg、-NRfCRc(=NRe)、-NRfC(=NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1~3Rc、および-NRfS(O)2NRfORdからなる群から選択され、
R5は、-Y5-(CH2)t-Gであり、
tは、0または1の整数であり、
Gは、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルキル、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、必要に応じて置換されているC2~10アルケニル、必要に応じて置換されているC2~10アルキニル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C3~7カルボシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(C6~10アリール)C1~6アルキル、(C6~10アリール)C1~6アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C1~6アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SRc、-C(O)(CH2)0~3SRc、-C(O)(CH2)1~3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(=NRe)Rc、-C(=NRe)NRfRg、-NRfCRc(=NRe)、-NRfC(=NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1~3Rc、および-NRfS(O)2NRfORdからなる群から選択され、
Aは、1つまたは複数のR12によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C3~7カルボシクリル、3~10員のヘテロシクリル、C6~10アリールおよび5~10員のヘテロアリールからなる群から選択される環系であり、
R6は、H、ハロゲン、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、OH、-C(O)OR、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、アミノ、-N(OR8)R9、必要に応じて置換されているC1~6アルキルチオール、C-アミド、S-スルホンアミド、CN、スルフィニル、スルホニル、およびカルボン酸イソスターからなる群から選択され、
Rは、H、C1~9アルキル、-CR10R11OC(O)C1~9アルキル、-CR10R11OC(O)C3~7カルボシクリル、-CR10R11OC(O)(3~7員のヘテロシクリル)、-CR10R11OC(O)C2~8アルコキシアルキル、-CR10R11OC(O)OC1~9アルキル、-CR10R11OC(O)OC3~7カルボシクリル、-CR10R11OC(O)O(3~7員のヘテロシクリル)、-CR10R11OC(O)OC2~8アルコキシアルキル、-CR10R11OC(O)C6~10アリール、-CR10R11OC(O)OC6~10アリール、-CR10R11C(O)NR13R14、-CR10R11OC(O)O(CH2)1~3C(O)NR13R14、-CR10R11OC(O)O(CH2)2~3OC(O)C1~4アルキル、-CR10R11OC(O)O(CH2)1~3C(O)OC1~4アルキル、-CR10R11OC(O)(CH2)1~3OC(O)C1~4アルキル、および
R7は、-OH、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、アミノ、および-N(OR8)R9からなる群から選択され、
各R8およびR9は、独立に、H、ハロゲン、必要に応じて置換されているC1~4アルキル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各R10およびR11は、独立に、H、必要に応じて置換されているC1~4アルキル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
R12は、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルキル、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルコキシ、必要に応じて置換されているC1~6アルキルチオール、必要に応じて置換されている(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、必要に応じて置換されているC2~10アルケニル、必要に応じて置換されているC2~10アルキニル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C3~7カルボシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(C6~10アリール)C1~6アルキル、(C6~10アリール)C1~6アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C1~6アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、スルフヒドリル、-C(O)(CH2)0~3SRc、-C(O)(CH2)1~3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(=NRe)Rc、-C(=NRe)NRfRg、-NRfCRc(=NRe)、-NRfC(=NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1~3Rc、-NRfS(O)2NRfORd、および-(CH2)p-Y6-(CH2)qKからなる群から選択され、
各R13およびR14は、独立に、H、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
R15は、必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり、
Y2は、-O-、-S-、および-NR9-からなる群から選択され、
Y3は、-OH、-SH、および-NHR9からなる群から選択され、
Y4は、-OH、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、アミノ、および-N(OR8)R9からなる群から選択され、
Y5は、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CRfRg-、および-NRg-からなる群から選択されるか、またはY5は、存在せず、
Y6は、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CRfRg-、および-NRf-からなる群から選択され、
Kは、C-アミド;N-アミド;S-スルホンアミド;N-スルホンアミド;-NRfC(O)NRfRg;-NRfS(O)2NRfRg;-C(=NRe)Rc;-C(=NRe)NRfRg;-NRfCRc(=NRe);-NRfC(=NRe)NRfRg;C1~4アルコキシ、アミノ、ハロゲン、C-アミドおよびN-アミドからなる群から選択される0~2個の置換基により必要に応じて置換されているC1~4アルキル;C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、アミノ、ハロゲン、C-アミドおよびN-アミドからなる群から選択される0~2個の置換基により必要に応じて置換されているC6~10アリール;C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、アミノ、ハロゲン、C-アミドおよびN-アミドからなる群から選択される0~2個の置換基により必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル;C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、アミノ、ハロゲン、C-アミドおよびN-アミドからなる群から選択される0~2個の置換基により必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール;ならびにC1~4アルキル、C1~4アルコキシ、アミノ、ハロゲン、C-アミドおよびN-アミドからなる群から選択される0~2個の置換基により必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Rc、Rd、Re、Rf、およびRgは、独立に、H、ハロゲン、必要に応じて置換されているC1~4アルキル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各pおよびqは、独立に、0または1である]に関する。
Y1は、NまたはCR4であり、
mは、0または1の整数であり、
rは、0または1の整数であり、
(a)
R2およびR3は、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR5によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C3~7カルボシクリル、3~10員のヘテロシクリル、C6~10アリールおよび5~10員のヘテロアリールからなる群から選択される縮合環または環系を形成し、
R1、R4、Ra、およびRbのそれぞれは、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルキル、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、必要に応じて置換されているC2~10アルケニル、必要に応じて置換されているC2~10アルキニル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C3~7カルボシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(C6~10アリール)C1~6アルキル、(C6~10アリール)C1~6アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C1~6アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SRc、-C(O)(CH2)0~3SRc、-C(O)(CH2)1~3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(=NRe)Rc、-C(=NRe)NRfRg、-NRfCRc(=NRe)、-NRfC(=NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1~3Rc、および-NRfS(O)2NRfORdからなる群から選択されるか、あるいは
(b)
R3およびR4は、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR5によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C3~7カルボシクリルおよび3~10員のヘテロシクリルからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成し、
R1、R2、Ra、およびRbのそれぞれは、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルキル、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、必要に応じて置換されているC2~10アルケニル、必要に応じて置換されているC2~10アルキニル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C3~7カルボシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(C6~10アリール)C1~6アルキル、(C6~10アリール)C1~6アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C1~6アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SRc、-C(O)(CH2)0~3SRc、-C(O)(CH2)1~3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(=NRe)Rc、-C(=NRe)NRfRg、-NRfCRc(=NRe)、-NRfC(=NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1~3Rc、および-NRfS(O)2NRfORdからなる群から選択されるか、あるいは
(c)
R1およびR2は、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR5によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C3~7カルボシクリルおよび3~10員のヘテロシクリルからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成し、
R3、R4、Ra、およびRbのそれぞれは、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルキル、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、必要に応じて置換されているC2~10アルケニル、必要に応じて置換されているC2~10アルキニル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C3~7カルボシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(C6~10アリール)C1~6アルキル、(C6~10アリール)C1~6アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C1~6アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SRc、-C(O)(CH2)0~3SRc、-C(O)(CH2)1~3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(=NRe)Rc、-C(=NRe)NRfRg、-NRfCRc(=NRe)、-NRfC(=NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1~3Rc、および-NRfS(O)2NRfORdからなる群から選択されるか、あるいは
(d)
RaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR5によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C3~7カルボシクリルおよび3~10員のヘテロシクリルからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成し、
R1、R2、R3、およびR4のそれぞれは、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルキル、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、必要に応じて置換されているC2~10アルケニル、必要に応じて置換されているC2~10アルキニル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C3~7カルボシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(C6~10アリール)C1~6アルキル、(C6~10アリール)C1~6アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C1~6アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SRc、-C(O)(CH2)0~3SRc、-C(O)(CH2)1~3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(=NRe)Rc、-C(=NRe)NRfRg、-NRfCRc(=NRe)、-NRfC(=NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1~3Rc、および-NRfS(O)2NRfORdからなる群から選択されるか、あるいは
(e)
RaおよびR4は、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR5によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C3~7カルボシクリル、3~10員のヘテロシクリル、C6~10アリールおよび5~10員のヘテロアリールからなる群から選択される縮合環または環系を形成し、
R1、R2、R3、およびRbのそれぞれは、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルキル、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、必要に応じて置換されているC2~10アルケニル、必要に応じて置換されているC2~10アルキニル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C3~7カルボシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(C6~10アリール)C1~6アルキル、(C6~10アリール)C1~6アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C1~6アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SRc、-C(O)(CH2)0~3SRc、-C(O)(CH2)1~3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(=NRe)Rc、-C(=NRe)NRfRg、-NRfCRc(=NRe)、-NRfC(=NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1~3Rc、および-NRfS(O)2NRfORdからなる群から選択され、
R5は、-Y5-(CH2)t-Gであり、
tは、0または1の整数であり、
Gは、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルキル、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、必要に応じて置換されているC2~10アルケニル、必要に応じて置換されているC2~10アルキニル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C3~7カルボシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(C6~10アリール)C1~6アルキル、(C6~10アリール)C1~6アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C1~6アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SRc、-C(O)(CH2)0~3SRc、-C(O)(CH2)1~3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(=NRe)Rc、-C(=NRe)NRfRg、-NRfCRc(=NRe)、-NRfC(=NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1~3Rc、および-NRfS(O)2NRfORdからなる群から選択され、
R6は、必要に応じて置換されている-(CH2)nC(O)ORおよびカルボン酸イソスターからなる群から選択され、
nは、0~6から選択される整数であり、
Rは、H、C1~9アルキル、-CR10R11OC(O)C1~9アルキル、-CR10R11OC(O)C3~7カルボシクリル、-CR10R11OC(O)(3~7員のヘテロシクリル)、-CR10R11OC(O)C2~8アルコキシアルキル、-CR10R11OC(O)OC1~9アルキル、-CR10R11OC(O)OC3~7カルボシクリル、-CR10R11OC(O)O(3~7員のヘテロシクリル)、-CR10R11OC(O)OC2~8アルコキシアルキル、-CR10R11OC(O)C6~10アリール、-CR10R11OC(O)OC6~10アリール、-CR10R11C(O)NR13R14、-CR10R11OC(O)O(CH2)1~3C(O)NR13R14、-CR10R11OC(O)O(CH2)2~3OC(O)C1~4アルキル、-CR10R11OC(O)O(CH2)1~3C(O)OC1~4アルキル、-CR10R11OC(O)(CH2)1~3OC(O)C1~4アルキル、および
R7は、-OH、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、アミノ、および-N(OR8)R9からなる群から選択され、
各R8およびR9は、独立に、H、ハロゲン、必要に応じて置換されているC1~4アルキル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各R10およびR11は、独立に、H、必要に応じて置換されているC1~4アルキル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各R13およびR14は、独立に、H、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
R15は、必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり、
Y2は、-O-、-S-、および-NR9-からなる群から選択され、
Y5は、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CRfRg-、および-NRg-からなる群から選択されるか、またはY5は存在せず、
各Rc、Rd、Re、Rf、およびRgは、独立に、H、ハロゲン、必要に応じて置換されているC1~4アルキル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各RhおよびRiは、独立に、H、ハロゲン、シアノ、アミノ、C-アミド、N-アミド、必要に応じて置換されているC1~4アルキル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、RhおよびRiは、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR5によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C3~7カルボシクリル、3~10員のヘテロシクリル、C6~10アリールおよび5~10員のヘテロアリールからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成する]に関する。
rは、0または1の整数であり、
(a)
R2およびR3のそれぞれは、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルキル、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、必要に応じて置換されているC2~10アルケニル、必要に応じて置換されているC2~10アルキニル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C3~7カルボシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(C6~10アリール)C1~6アルキル、(C6~10アリール)C1~6アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C1~6アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SRc、-C(O)(CH2)0~3SRc、-C(O)(CH2)1~3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(=NRe)Rc、-C(=NRe)NRfRg、-NRfCRc(=NRe)、-NRfC(=NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1~3Rc、および-NRfS(O)2NRfORdからなる群から選択されるか、あるいは、R2およびR3は、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR5によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C3~7カルボシクリルおよび3~10員のヘテロシクリルからなる群から選択される縮合環または環系を形成し、
mは、0または1の整数であり、
各RaおよびRbは、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルキル、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、必要に応じて置換されているC2~10アルケニル、必要に応じて置換されているC2~10アルキニル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C3~7カルボシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(C6~10アリール)C1~6アルキル、(C6~10アリール)C1~6アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C1~6アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SRc、-C(O)(CH2)0~3SRc、-C(O)(CH2)1~3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(=NRe)Rc、-C(=NRe)NRfRg、-NRfCRc(=NRe)、-NRfC(=NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1~3Rc、および-NRfS(O)2NRfORdからなる群から選択されるか、あるいは、RaおよびRbは、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR5によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C3~7カルボシクリルおよび3~10員のヘテロシクリルからなる群から選択される環または環系を形成するか、あるいは
(b)
mは、1であり、
RaおよびR3は、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR5によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C3~7カルボシクリルおよび3~10員のヘテロシクリルからなる群から選択される環または環系を形成し、
各R2およびRbは、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルキル、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、必要に応じて置換されているC2~10アルケニル、必要に応じて置換されているC2~10アルキニル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C3~7カルボシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(C6~10アリール)C1~6アルキル、(C6~10アリール)C1~6アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C1~6アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SRc、-C(O)(CH2)0~3SRc、-C(O)(CH2)1~3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(=NRe)Rc、-C(=NRe)NRfRg、-NRfCRc(=NRe)、-NRfC(=NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1~3Rc、および-NRfS(O)2NRfORdからなる群から選択され、
R5は、-Y5-(CH2)t-Gであり、
tは、0または1の整数であり、
Gは、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルキル、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、必要に応じて置換されているC2~10アルケニル、必要に応じて置換されているC2~10アルキニル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C3~7カルボシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(C6~10アリール)C1~6アルキル、(C6~10アリール)C1~6アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C1~6アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SRc、-C(O)(CH2)0~3SRc、-C(O)(CH2)1~3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(=NRe)Rc、-C(=NRe)NRfRg、-NRfCRc(=NRe)、-NRfC(=NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1~3Rc、および-NRfS(O)2NRfORdからなる群から選択され、
R6は、必要に応じて置換されている-(CH2)nC(O)ORおよびカルボン酸イソスターからなる群から選択され、
nは、0~6から選択される整数であり、
Rは、H、C1~9アルキル、-CR10R11OC(O)C1~9アルキル、-CR10R11OC(O)C3~7カルボシクリル、-CR10R11OC(O)(3~7員のヘテロシクリル)、-CR10R11OC(O)C2~8アルコキシアルキル、-CR10R11OC(O)OC1~9アルキル、-CR10R11OC(O)OC3~7カルボシクリル、-CR10R11OC(O)O(3~7員のヘテロシクリル)、-CR10R11OC(O)OC2~8アルコキシアルキル、-CR10R11OC(O)C6~10アリール、-CR10R11OC(O)OC6~10アリール、-CR10R11C(O)NR13R14、-CR10R11OC(O)O(CH2)1~3C(O)NR13R14、-CR10R11OC(O)O(CH2)2~3OC(O)C1~4アルキル、-CR10R11OC(O)O(CH2)1~3C(O)OC1~4アルキル、-CR10R11OC(O)(CH2)1~3OC(O)C1~4アルキル、および
R7は、-OH、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、アミノ、および-N(OR8)R9からなる群から選択され、
各R8およびR9は、独立に、H、ハロゲン、必要に応じて置換されているC1~4アルキル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各R10およびR11は、独立に、H、必要に応じて置換されているC1~4アルキル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各R13およびR14は、独立に、H、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
R15は、必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり、
Y2は、-O-、-S-、および-NR9-からなる群から選択され、
Y5は、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CRfRg-、および-NRg-からなる群から選択されるか、またはY5は、存在せず、
各Rc、Rd、Re、Rf、およびRgは、独立に、H、ハロゲン、必要に応じて置換されているC1~4アルキル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各RhおよびRiは、独立に、H、ハロゲン、シアノ、アミノ、C-アミド、N-アミド、必要に応じて置換されているC1~4アルキル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいはRhおよびRiは、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR5によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C3~7カルボシクリル、3~10員のヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員のヘテロアリールからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成する]に関する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
式IもしくはIIの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩
[式中、
Y 1 は、NまたはCR 4 であり、
mは、0または1の整数であり、
(a)
R 2 およびR 3 は、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR 5 によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C 3~7 カルボシクリル、3~10員のヘテロシクリル、C 6~10 アリールおよび5~10員のヘテロアリールからなる群から選択される縮合環または環系を形成し、
R 1 、R 4 、R a 、およびR b のそれぞれは、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C 1~6 アルコキシ)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルケニル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルキニル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C 3~7 カルボシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(C 6~10 アリール)C 1~6 アルキル、(C 6~10 アリール)C 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C 1~6 アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SR c 、-C(O)(CH 2 ) 0~3 SR c 、-C(O)(CH 2 ) 1~3 R d 、-NR f C(O)NR f R g 、-NR f S(O) 2 NR f R g 、-C(=NR e )R c 、-C(=NR e )NR f R g 、-NR f CR c (=NR e )、-NR f C(=NR e )NR f R g 、-S(O)(CH 2 ) 1~3 R c 、および-NR f S(O) 2 NR f OR d からなる群から選択されるか、あるいは
(b)
R 3 およびR 4 は、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR 5 によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C 3~7 カルボシクリルおよび3~10員のヘテロシクリルからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成し、
R 1 、R 2 、R a 、およびR b のそれぞれは、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C 1~6 アルコキシ)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルケニル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルキニル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C 3~7 カルボシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(C 6~10 アリール)C 1~6 アルキル、(C 6~10 アリール)C 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C 1~6 アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SR c 、-C(O)(CH 2 ) 0~3 SR c 、-C(O)(CH 2 ) 1~3 R d 、-NR f C(O)NR f R g 、-NR f S(O) 2 NR f R g 、-C(=NR e )R c 、-C(=NR e )NR f R g 、-NR f CR c (=NR e )、-NR f C(=NR e )NR f R g 、-S(O)(CH 2 ) 1~3 R c 、および-NR f S(O) 2 NR f OR d からなる群から選択されるか、あるいは
(c)
R 1 およびR 2 は、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR 5 によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C 3~7 カルボシクリルおよび3~10員のヘテロシクリルからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成し、
R 3 、R 4 、R a 、およびR b のそれぞれは、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C 1~6 アルコキシ)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルケニル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルキニル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C 3~7 カルボシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(C 6~10 アリール)C 1~6 アルキル、(C 6~10 アリール)C 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C 1~6 アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SR c 、-C(O)(CH 2 ) 0~3 SR c 、-C(O)(CH 2 ) 1~3 R d 、-NR f C(O)NR f R g 、-NR f S(O) 2 NR f R g 、-C(=NR e )R c 、-C(=NR e )NR f R g 、-NR f CR c (=NR e )、-NR f C(=NR e )NR f R g 、-S(O)(CH 2 ) 1~3 R c 、および-NR f S(O) 2 NR f OR d からなる群から選択されるか、あるいは
(d)
R a およびR b は、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR 5 によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C 3~7 カルボシクリルおよび3~10員のヘテロシクリルからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成し、
R 1 、R 2 、R 3 、およびR 4 のそれぞれは、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C 1~6 アルコキシ)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルケニル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルキニル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C 3~7 カルボシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(C 6~10 アリール)C 1~6 アルキル、(C 6~10 アリール)C 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C 1~6 アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SR c 、-C(O)(CH 2 ) 0~3 SR c 、-C(O)(CH 2 ) 1~3 R d 、-NR f C(O)NR f R g 、-NR f S(O) 2 NR f R g 、-C(=NR e )R c 、-C(=NR e )NR f R g 、-NR f CR c (=NR e )、-NR f C(=NR e )NR f R g 、-S(O)(CH 2 ) 1~3 R c 、および-NR f S(O) 2 NR f OR d からなる群から選択されるか、あるいは
(e)
R a およびR 4 は、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR 5 によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C 3~7 カルボシクリル、3~10員のヘテロシクリル、C 6~10 アリールおよび5~10員のヘテロアリールからなる群から選択される縮合環または環系を形成し、
R 1 、R 2 、R 3 、およびR b のそれぞれは、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C 1~6 アルコキシ)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルケニル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルキニル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C 3~7 カルボシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(C 6~10 アリール)C 1~6 アルキル、(C 6~10 アリール)C 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C 1~6 アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SR c 、-C(O)(CH 2 ) 0~3 SR c 、-C(O)(CH 2 ) 1~3 R d 、-NR f C(O)NR f R g 、-NR f S(O) 2 NR f R g 、-C(=NR e )R c 、-C(=NR e )NR f R g 、-NR f CR c (=NR e )、-NR f C(=NR e )NR f R g 、-S(O)(CH 2 ) 1~3 R c 、および-NR f S(O) 2 NR f OR d からなる群から選択され、
R 5 は、-Y 5 -(CH 2 ) t -Gであり、
tは、0または1の整数であり、
Gは、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C 1~6 アルコキシ)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルケニル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルキニル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C 3~7 カルボシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(C 6~10 アリール)C 1~6 アルキル、(C 6~10 アリール)C 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C 1~6 アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SR c 、-C(O)(CH 2 ) 0~3 SR c 、-C(O)(CH 2 ) 1~3 R d 、-NR f C(O)NR f R g 、-NR f S(O) 2 NR f R g 、-C(=NR e )R c 、-C(=NR e )NR f R g 、-NR f CR c (=NR e )、-NR f C(=NR e )NR f R g 、-S(O)(CH 2 ) 1~3 R c 、および-NR f S(O) 2 NR f OR d からなる群から選択され、
Aは、1つまたは複数のR 12 によってそれぞれ必要に応じて置換されている、C 3~7 カルボシクリル、3~10員のヘテロシクリル、C 6~10 アリールおよび5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、R 6 は、H、ハロゲン、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、OH、-C(O)OR、必要に応じて置換されているC 1~6 アルコキシ、アミノ、-N(OR 8 )R 9 、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキルチオール、C-アミド、S-スルホンアミド、CN、スルフィニル、スルホニル、およびカルボン酸イソスターからなる群から選択され、
Rは、H、C 1~9 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)C 1~9 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)C 3~7 カルボシクリル、-CR 10 R 11 OC(O)(3~7員のヘテロシクリル)、-CR 10 R 11 OC(O)C 2~8 アルコキシアルキル、-CR 10 R 11 OC(O)OC 1~9 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)OC 3~7 カルボシクリル、-CR 10 R 11 OC(O)O(3~7員のヘテロシクリル)、-CR 10 R 11 OC(O)OC 2~8 アルコキシアルキル、-CR 10 R 11 OC(O)C 6~10 アリール、-CR 10 R 11 OC(O)OC 6~10 アリール、-CR 10 R 11 C(O)NR 13 R 14 、-CR 10 R 11 OC(O)O(CH 2 ) 1~3 C(O)NR 13 R 14 、-CR 10 R 11 OC(O)O(CH 2 ) 2~3 OC(O)C 1~4 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)O(CH 2 ) 1~3 C(O)OC 1~4 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)(CH 2 ) 1~3 OC(O)C 1~4 アルキル、および
からなる群から選択され、
R 7 は、-OH、必要に応じて置換されているC 1~6 アルコキシ、アミノ、および-N(OR 8 )R 9 からなる群から選択され、
各R 8 およびR 9 は、独立に、H、ハロゲン、必要に応じて置換されているC 1~4 アルキル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各R 10 およびR 11 は、独立に、H、必要に応じて置換されているC 1~4 アルキル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
R 12 は、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C 1~6 アルコキシ)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルケニル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルキニル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C 3~7 カルボシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(C 6~10 アリール)C 1~6 アルキル、(C 6~10 アリール)C 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C 1~6 アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、スルフヒドリル、-C(O)(CH 2 ) 0~3 SR c 、-C(O)(CH 2 ) 1~3 R d 、-NR f C(O)NR f R g 、-NR f S(O) 2 NR f R g 、-C(=NR e )R c 、-C(=NR e )NR f R g 、-NR f CR c (=NR e )、-NR f C(=NR e )NR f R g 、-S(O)(CH 2 ) 1~3 R c 、-NR f S(O) 2 NR f OR d 、および-(CH 2 ) p -Y 6 -(CH 2 ) q Kからなる群から選択され、
各R 13 およびR 14 は、独立に、H、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
R 15 は、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキルであり、
Y 2 は、-O-、-S-、および-NR 9 -からなる群から選択され、
Y 3 は、-OH、-SH、および-NHR 9 からなる群から選択され、
Y 4 は、-OH、必要に応じて置換されているC 1~6 アルコキシ、アミノ、および-N(OR 8 )R 9 からなる群から選択され、
Y 5 は、-S-、-S(O)-、-S(O) 2 -、-O-、-CR f R g -、および-NR g -からなる群から選択されるか、またはY 5 は存在せず、
Y 6 は、-S-、-S(O)-、-S(O) 2 -、-O-、-CR f R g -、および-NR f -からなる群から選択され、
Kは、C-アミド;N-アミド;S-スルホンアミド;N-スルホンアミド;-NR f C(O)NR f R g ;-NR f S(O) 2 NR f R g ;-C(=NR e )R c ;-C(=NR e )NR f R g ;-NR f CR c (=NR e );-NR f C(=NR e )NR f R g ;C 1~4 アルコキシ、アミノ、ハロゲン、C-アミドおよびN-アミドからなる群から選択される0~2個の置換基により必要に応じて置換されているC 1~4 アルキル;C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシ、アミノ、ハロゲン、C-アミドおよびN-アミドからなる群から選択される0~2個の置換基により必要に応じて置換されているC 6~10 アリール;C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシ、アミノ、ハロゲン、C-アミドおよびN-アミドからなる群から選択される0~2個の置換基により必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル;C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシ、アミノ、ハロゲン、C-アミドおよびN-アミドからなる群から選択される0~2個の置換基により必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール;ならびにC 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシ、アミノ、ハロゲン、C-アミドおよびN-アミドからなる群から選択される0~2個の置換基により必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
各R c 、R d 、R e 、R f 、およびR g は、独立に、H、ハロゲン、必要に応じて置換されているC 1~4 アルキル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各pおよびqは、独立に、0または1である]。
(項目2)
Rが、H、C 1~9 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)C 1~9 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)OC 1~9 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)C 6~10 アリール、-CR 10 R 11 OC(O)OC 6~10 アリールおよび
から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Rが、-CR 10 R 11 OC(O)C 1~9 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)C 3~7 カルボシクリル、-CR 10 R 11 OC(O)(3~7員のヘテロシクリル)、または-CR 10 R 11 OC(O)C 2~8 アルコキシアルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
Rの前記3~7員のヘテロシクリルが、
である、項目3に記載の化合物。
(項目5)
Rが、-CR 10 R 11 OC(O)OC 1~9 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)OC 3~7 カルボシクリル、-CR 10 R 11 OC(O)O(3~7員のヘテロシクリル)、または-CR 10 R 11 OC(O)OC 2~8 アルコキシアルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目6)
Rの前記3~7員のヘテロシクリルが、
である、項目5に記載の化合物。
(項目7)
Rが、-CR 10 R 11 C(O)NR 13 R 14 である、項目1に記載の化合物。
(項目8)
Rが、-CR 10 R 11 OC(O)O(CH 2 ) 1~3 C(O)NR 13 R 14 、-CR 10 R 11 OC(O)O(CH 2 ) 2~3 OC(O)C 1~4 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)(CH 2 ) 1~3 OC(O)C 1~4 アルキル、または-CR 10 R 11 OC(O)O(CH 2 ) 1~3 C(O)OC 1~4 アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目9)
各R 10 およびR 11 が、独立に、水素またはC 1~6 アルキルである、項目3から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
式IaもしくはIIaの構造を有する、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
。
(項目11)
式IbもしくはIIbの構造を有する、項目10に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
[式中、各J、L、Mは、独立に、CR 12 またはN(窒素)である]。
(項目12)
式IcもしくはIIcの構造を有する、項目11に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
。
(項目13)
各J、LおよびMが、CR 12 である、項目11または12のいずれかに記載の化合物。
(項目14)
R 12 が、水素、ハロゲン、C 1~6 アルコキシ、またはC 1~6 ハロアルコキシである、項目13に記載の化合物。
(項目15)
J、LおよびMの少なくとも1つが、Nである、項目11または12に記載の化合物。
(項目16)
Mが、Nである、項目15に記載の化合物。
(項目17)
R 2 およびR 3 が、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR 5 によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C 3~7 カルボシクリル、3~10員のヘテロシクリル、C 6~10 アリールおよび5~10員のヘテロアリールからなる群から選択される環または環系を形成する、項目1から16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
R 2 およびR 3 が、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR 5 により必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリルを形成する、項目17に記載の化合物。
(項目19)
R 2 およびR 3 が、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR 5 によりそれぞれ必要に応じて置換されている、シクロプロピル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、テトラヒドロフラニルまたはジヒドロフラニルを形成する、項目18に記載の化合物。
(項目20)
式IdもしくはIIdの構造を有する、項目18もしくは19に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
[式中、シクロプロピル部分
は、1つまたは複数のR 5 により必要に応じて置換されている]。
(項目21)
式Id-1、Id-2、IId-1もしくはIId-2の構造を有する、項目20に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
。
(項目22)
R 1 が、水素またはC 1~6 ヒドロキシアルキルである、項目1から21のいずれか一項に記載の化合物。
(項目23)
R 4 が、水素である、項目1から22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24)
R 3 およびR 4 が、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR 5 によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C 3~7 カルボシクリルおよび3~10員のヘテロシクリルからなる群から選択される環または環系を形成する、項目1から16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
R 3 およびR 4 が、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR 5 により必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリルを形成する、項目24に記載の化合物。
(項目26)
R 3 およびR 4 が、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR 5 により必要に応じて置換されているシクロプロピルを形成する、項目25に記載の化合物。
(項目27)
R 1 が、水素である、項目24から26のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
R 2 が、水素である、項目24から27のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
R 6 が、-C(O)ORである、項目1から28のいずれか一項に記載の化合物。
(項目30)
Rが、Hである、項目29に記載の化合物。
(項目31)
R 7 が、-OHである、項目1から30のいずれか一項に記載の化合物。
(項目32)
Y 2 が、-O-である、項目1から31のいずれか一項に記載の化合物。
(項目33)
Y 3 が、-OHである、項目1から32のいずれか一項に記載の化合物。
(項目34)
Y 4 が、-OHである、項目1から33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目35)
Y 5 が、存在せず、tが、0であり、R 5 が、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 アルコキシ、アシル、C-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、N-スルホンアミド、-SR c 、-C(O)(CH 2 ) 0~3 SR c 、-C(O)(CH 2 ) 1~3 R d 、-NR f C(O)NR f R g 、-NR f S(O) 2 NR f R g 、-C(=NR e )R c 、-C(=NR e )NR f R g 、-NR f CR c (=NR e )、-NR f C(=NR e )NR f R g 、-S(O)(CH 2 ) 1~3 R c 、および-NR f S(O) 2 NR f OR d からなる群から選択される、項目1から34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目36)
からなる群から選択される、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目37)
式IIIもしくはIVの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩
[式中、
(a)
R 2 およびR 3 のそれぞれは、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C 1~6 アルコキシ)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルケニル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルキニル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C 3~7 カルボシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(C 6~10 アリール)C 1~6 アルキル、(C 6~10 アリール)C 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C 1~6 アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SR c 、-C(O)(CH 2 ) 0~3 SR c 、-C(O)(CH 2 ) 1~3 R d 、-NR f C(O)NR f R g 、-NR f S(O) 2 NR f R g 、-C(=NR e )R c 、-C(=NR e )NR f R g 、-NR f CR c (=NR e )、-NR f C(=NR e )NR f R g 、-S(O)(CH 2 ) 1~3 R c 、および-NR f S(O) 2 NR f OR d からなる群から選択されるか、あるいは、R 2 およびR 3 は、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR 5 によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C 3~7 カルボシクリル、3~10員のヘテロシクリル、C 6~10 アリールおよび5~10員のヘテロアリールからなる群から選択される縮合環または環系を形成し、mは、0または1の整数であり、
各R a およびR b は、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C 1~6 アルコキシ)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルケニル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルキニル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C 3~7 カルボシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(C 6~10 アリール)C 1~6 アルキル、(C 6~10 アリール)C 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C 1~6 アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SR c 、-C(O)(CH 2 ) 0~3 SR c 、-C(O)(CH 2 ) 1~3 R d 、-NR f C(O)NR f R g 、-NR f S(O) 2 NR f R g 、-C(=NR e )R c 、-C(=NR e )NR f R g 、-NR f CR c (=NR e )、-NR f C(=NR e )NR f R g 、-S(O)(CH 2 ) 1~3 R c 、および-NR f S(O) 2 NR f OR d からなる群から選択されるか、あるいは、R a およびR b は、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR 5 によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C 3~7 カルボシクリルおよび3~10員のヘテロシクリルからなる群から選択される環または環系を形成するか、あるいは
(b)
mは、1であり、
R a およびR 3 は、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR 5 によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C 3~7 カルボシクリルおよび3~10員のヘテロシクリルからなる群から選択される環または環系を形成し、
各R 2 およびR b は、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C 1~6 アルコキシ)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルケニル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルキニル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C 3~7 カルボシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(C 6~10 アリール)C 1~6 アルキル、(C 6~10 アリール)C 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C 1~6 アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SR c 、-C(O)(CH 2 ) 0~3 SR c 、-C(O)(CH 2 ) 1~3 R d 、-NR f C(O)NR f R g 、-NR f S(O) 2 NR f R g 、-C(=NR e )R c 、-C(=NR e )NR f R g 、-NR f CR c (=NR e )、-NR f C(=NR e )NR f R g 、-S(O)(CH 2 ) 1~3 R c 、および-NR f S(O) 2 NR f OR d からなる群から選択され、
R 5 は、-Y 5 -(CH 2 ) t -Gであり、
tは、0または1の整数であり、
Gは、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C 1~6 アルコキシ)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルケニル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルキニル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C 3~7 カルボシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(C 6~10 アリール)C 1~6 アルキル、(C 6~10 アリール)C 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C 1~6 アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SR c 、-C(O)(CH 2 ) 0~3 SR c 、-C(O)(CH 2 ) 1~3 R d 、-NR f C(O)NR f R g 、-NR f S(O) 2 NR f R g 、-C(=NR e )R c 、-C(=NR e )NR f R g 、-NR f CR c (=NR e )、-NR f C(=NR e )NR f R g 、-S(O)(CH 2 ) 1~3 R c 、および-NR f S(O) 2 NR f OR d からなる群から選択され、
Aは、1つまたは複数のR 12 によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C 3~7 カルボシクリル、3~10員のヘテロシクリル、C 6~10 アリールおよび5~10員のヘテロアリールからなる群から選択される環系であり、
R 6 は、H、ハロゲン、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、OH、-C(O)OR、必要に応じて置換されているC 1~6 アルコキシ、アミノ、-N(OR 8 )R 9 、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキルチオール、C-アミド、S-スルホンアミド、CN、スルフィニル、スルホニル、およびカルボン酸イソスターからなる群から選択され、
Rは、H、C 1~9 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)C 1~9 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)C 3~7 カルボシクリル、-CR 10 R 11 OC(O)(3~7員のヘテロシクリル)、-CR 10 R 11 OC(O)C 2~8 アルコキシアルキル、-CR 10 R 11 OC(O)OC 1~9 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)OC 3~7 カルボシクリル、-CR 10 R 11 OC(O)O(3~7員のヘテロシクリル)、-CR 10 R 11 OC(O)OC 2~8 アルコキシアルキル、-CR 10 R 11 OC(O)C 6~10 アリール、-CR 10 R 11 OC(O)OC 6~10 アリール、-CR 10 R 11 C(O)NR 13 R 14 、-CR 10 R 11 OC(O)O(CH 2 ) 1~3 C(O)NR 13 R 14 、-CR 10 R 11 OC(O)O(CH 2 ) 2~3 OC(O)C 1~4 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)O(CH 2 ) 1~3 C(O)OC 1~4 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)(CH 2 ) 1~3 OC(O)C 1~4 アルキル、および
からなる群から選択され、
R 7 は、-OH、必要に応じて置換されているC 1~6 アルコキシ、アミノ、および-N(OR 8 )R 9 からなる群から選択され、
各R 8 およびR 9 は、独立に、H、ハロゲン、必要に応じて置換されているC 1~4 アルキル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各R 10 およびR 11 は、独立に、H、必要に応じて置換されているC 1~4 アルキル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
R 12 は、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルコキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキルチオール、必要に応じて置換されている(C 1~6 アルコキシ)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルケニル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルキニル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C 3~7 カルボシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(C 6~10 アリール)C 1~6 アルキル、(C 6~10 アリール)C 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C 1~6 アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、スルフヒドリル、-C(O)(CH 2 ) 0~3 SR c 、-C(O)(CH 2 ) 1~3 R d 、-NR f C(O)NR f R g 、-NR f S(O) 2 NR f R g 、-C(=NR e )R c 、-C(=NR e )NR f R g 、-NR f CR c (=NR e )、-NR f C(=NR e )NR f R g 、-S(O)(CH 2 ) 1~3 R c 、-NR f S(O) 2 NR f OR d 、および-(CH 2 ) p -Y 6 -(CH 2 ) q Kからなる群から選択され、
各R 13 およびR 14 は、独立に、H、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
R 15 は、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキルであり、
Y 2 は、-O-、-S-、および-NR 9 -からなる群から選択され、
Y 3 は、-OH、-SH、および-NHR 9 からなる群から選択され、
Y 4 は、-OH、必要に応じて置換されているC 1~6 アルコキシ、アミノ、および-N(OR 8 )R 9 からなる群から選択され、
Y 5 は、-S-、-S(O)-、-S(O) 2 -、-O-、-CR f R g -、および-NR g -からなる群から選択されるか、またはY 5 は、存在せず、
Y 6 は、-S-、-S(O)-、-S(O) 2 -、-O-、-CR f R g -、および-NR f -からなる群から選択され、
Kは、C-アミド;N-アミド;S-スルホンアミド;N-スルホンアミド;-NR f C(O)NR f R g ;-NR f S(O) 2 NR f R g ;-C(=NR e )R c ;-C(=NR e )NR f R g ;-NR f CR c (=NR e );-NR f C(=NR e )NR f R g ;C 1~4 アルコキシ、アミノ、ハロゲン、C-アミドおよびN-アミドからなる群から選択される0~2個の置換基により必要に応じて置換されているC 1~4 アルキル;C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシ、アミノ、ハロゲン、C-アミドおよびN-アミドからなる群から選択される0~2個の置換基により必要に応じて置換されているC 6~10 アリール;C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシ、アミノ、ハロゲン、C-アミドおよびN-アミドからなる群から選択される0~2個の置換基により必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル;C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシ、アミノ、ハロゲン、C-アミドおよびN-アミドからなる群から選択される0~2個の置換基により必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール;ならびにC 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシ、アミノ、ハロゲン、C-アミドおよびN-アミドからなる群から選択される0~2個の置換基により必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
各R c 、R d 、R e 、R f 、およびR g は、独立に、H、ハロゲン、必要に応じて置換されているC 1~4 アルキル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各pおよびqは、独立に、0または1である]。
(項目38)
Rが、H、C 1~9 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)C 1~9 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)OC 1~9 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)C 6~10 アリール、-CR 10 R 11 OC(O)OC 6~10 アリールおよび
から選択される、項目37に記載の化合物。
(項目39)
式IIIaもしくはIVaの構造を有する、項目37または38に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
[式中、各J、L、Mは、独立に、CR 12 またはNである]。
(項目40)
式IIIbもしくはIVbの構造を有する、項目39に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
。
(項目41)
各J、LおよびMが、CR 12 である、項目39または40に記載の化合物。
(項目42)
R 2 が、水素、ハロゲン、またはC 1~6 アルキルである、項目37から41のいずれか一項に記載の化合物。
(項目43)
R 3 が、水素である、項目37から42のいずれか一項に記載の化合物。
(項目44)
R 6 が、-C(O)ORである、項目37から43のいずれか一項に記載の化合物。
(項目45)
Rが、Hである、項目44に記載の化合物。
(項目46)
R 7 が、-OHである、項目37から45のいずれか一項に記載の化合物。
(項目47)
Y 2 が、-O-である、項目37から46のいずれか一項に記載の化合物。
(項目48)
Y 3 が、-OHである、項目37から47のいずれか一項に記載の化合物。
(項目49)
Y 4 が、-OHである、項目37から48のいずれか一項に記載の化合物。
(項目50)
R 12 が、水素、ハロゲンまたはC 1~6 アルコキシである、項目37から49のいずれか一項に記載の化合物。
(項目51)
からなる群から選択される、項目37に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目52)
式Vの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩
[式中、
Y 1 は、NまたはCR 4 であり、
mは、0または1の整数であり、
rは、0または1の整数であり、
(a)
R 2 およびR 3 は、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR 5 によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C 3~7 カルボシクリル、3~10員のヘテロシクリル、C 6~10 アリールおよび5~10員のヘテロアリールからなる群から選択される縮合環または環系を形成し、
R 1 、R 4 、R a 、およびR b のそれぞれは、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C 1~6 アルコキシ)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルケニル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルキニル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C 3~7 カルボシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(C 6~10 アリール)C 1~6 アルキル、(C 6~10 アリール)C 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C 1~6 アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SR c 、-C(O)(CH 2 ) 0~3 SR c 、-C(O)(CH 2 ) 1~3 R d 、-NR f C(O)NR f R g 、-NR f S(O) 2 NR f R g 、-C(=NR e )R c 、-C(=NR e )NR f R g 、-NR f CR c (=NR e )、-NR f C(=NR e )NR f R g 、-S(O)(CH 2 ) 1~3 R c 、および-NR f S(O) 2 NR f OR d からなる群から選択されるか、あるいは
(b)
R 3 およびR 4 は、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR 5 によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C 3~7 カルボシクリルおよび3~10員のヘテロシクリルからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成し、
R 1 、R 2 、R a 、およびR b のそれぞれは、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C 1~6 アルコキシ)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルケニル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルキニル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C 3~7 カルボシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(C 6~10 アリール)C 1~6 アルキル、(C 6~10 アリール)C 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C 1~6 アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SR c 、-C(O)(CH 2 ) 0~3 SR c 、-C(O)(CH 2 ) 1~3 R d 、-NR f C(O)NR f R g 、-NR f S(O) 2 NR f R g 、-C(=NR e )R c 、-C(=NR e )NR f R g 、-NR f CR c (=NR e )、-NR f C(=NR e )NR f R g 、-S(O)(CH 2 ) 1~3 R c 、および-NR f S(O) 2 NR f OR d からなる群から選択されるか、あるいは
(c)
R 1 およびR 2 は、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR 5 によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C 3~7 カルボシクリルおよび3~10員のヘテロシクリルからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成し、
R 3 、R 4 、R a 、およびR b のそれぞれは、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C 1~6 アルコキシ)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルケニル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルキニル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C 3~7 カルボシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(C 6~10 アリール)C 1~6 アルキル、(C 6~10 アリール)C 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C 1~6 アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SR c 、-C(O)(CH 2 ) 0~3 SR c 、-C(O)(CH 2 ) 1~3 R d 、-NR f C(O)NR f R g 、-NR f S(O) 2 NR f R g 、-C(=NR e )R c 、-C(=NR e )NR f R g 、-NR f CR c (=NR e )、-NR f C(=NR e )NR f R g 、-S(O)(CH 2 ) 1~3 R c 、および-NR f S(O) 2 NR f OR d からなる群から選択されるか、あるいは
(d)
R a およびR b は、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR 5 によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C 3~7 カルボシクリルおよび3~10員のヘテロシクリルからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成し、
R 1 、R 2 、R 3 、およびR 4 のそれぞれは、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C 1~6 アルコキシ)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルケニル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルキニル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C 3~7 カルボシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(C 6~10 アリール)C 1~6 アルキル、(C 6~10 アリール)C 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C 1~6 アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SR c 、-C(O)(CH 2 ) 0~3 SR c 、-C(O)(CH 2 ) 1~3 R d 、-NR f C(O)NR f R g 、-NR f S(O) 2 NR f R g 、-C(=NR e )R c 、-C(=NR e )NR f R g 、-NR f CR c (=NR e )、-NR f C(=NR e )NR f R g 、-S(O)(CH 2 ) 1~3 R c 、および-NR f S(O) 2 NR f OR d からなる群から選択されるか、あるいは
(e)
R a およびR 4 は、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR 5 によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C 3~7 カルボシクリル、3~10員のヘテロシクリル、C 6~10 アリールおよび5~10員のヘテロアリールからなる群から選択される縮合環または環系を形成し、
R 1 、R 2 、R 3 、およびR b のそれぞれは、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C 1~6 アルコキシ)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルケニル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルキニル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C 3~7 カルボシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(C 6~10 アリール)C 1~6 アルキル、(C 6~10 アリール)C 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C 1~6 アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SR c 、-C(O)(CH 2 ) 0~3 SR c 、-C(O)(CH 2 ) 1~3 R d 、-NR f C(O)NR f R g 、-NR f S(O) 2 NR f R g 、-C(=NR e )R c 、-C(=NR e )NR f R g 、-NR f CR c (=NR e )、-NR f C(=NR e )NR f R g 、-S(O)(CH 2 ) 1~3 R c 、および-NR f S(O) 2 NR f OR d からなる群から選択され、
R 5 は、-Y 5 -(CH 2 ) t -Gであり、
tは、0または1の整数であり、
Gは、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C 1~6 アルコキシ)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルケニル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルキニル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C 3~7 カルボシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(C 6~10 アリール)C 1~6 アルキル、(C 6~10 アリール)C 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C 1~6 アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SR c 、-C(O)(CH 2 ) 0~3 SR c 、-C(O)(CH 2 ) 1~3 R d 、-NR f C(O)NR f R g 、-NR f S(O) 2 NR f R g 、-C(=NR e )R c 、-C(=NR e )NR f R g 、-NR f CR c (=NR e )、-NR f C(=NR e )NR f R g 、-S(O)(CH 2 ) 1~3 R c 、および-NR f S(O) 2 NR f OR d からなる群から選択され、
R 6 は、必要に応じて置換されている-(CH 2 )nC(O)ORおよびカルボン酸イソスターからなる群から選択され、
nは、0~6から選択される整数であり、
Rは、H、C 1~9 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)C 1~9 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)C 3~7 カルボシクリル、-CR 10 R 11 OC(O)(3~7員のヘテロシクリル)、-CR 10 R 11 OC(O)C 2~8 アルコキシアルキル、-CR 10 R 11 OC(O)OC 1~9 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)OC 3~7 カルボシクリル、-CR 10 R 11 OC(O)O(3~7員のヘテロシクリル)、-CR 10 R 11 OC(O)OC 2~8 アルコキシアルキル、-CR 10 R 11 OC(O)C 6~10 アリール、-CR 10 R 11 OC(O)OC 6~10 アリール、-CR 10 R 11 C(O)NR 13 R 14 、-CR 10 R 11 OC(O)O(CH 2 ) 1~3 C(O)NR 13 R 14 、-CR 10 R 11 OC(O)O(CH 2 ) 2~3 OC(O)C 1~4 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)O(CH 2 ) 1~3 C(O)OC 1~4 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)(CH 2 ) 1~3 OC(O)C 1~4 アルキル、および
からなる群から選択され、
R 7 は、-OH、必要に応じて置換されているC 1~6 アルコキシ、アミノ、および-N(OR 8 )R 9 からなる群から選択され、
各R 8 およびR 9 は、独立に、H、ハロゲン、必要に応じて置換されているC 1~4 アルキル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各R 10 およびR 11 は、独立に、H、必要に応じて置換されているC 1~4 アルキル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各R 13 およびR 14 は、独立に、H、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
R 15 は、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキルであり、
Y 2 は、-O-、-S-、および-NR 9 -からなる群から選択され、
Y 5 は、-S-、-S(O)-、-S(O) 2 -、-O-、-CR f R g -、および-NR g -からなる群から選択されるか、またはY 5 は存在せず、
各R c 、R d 、R e 、R f 、およびR g は、独立に、H、ハロゲン、必要に応じて置換されているC 1~4 アルキル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各R h およびR i は、独立に、H、ハロゲン、シアノ、アミノ、C-アミド、N-アミド、必要に応じて置換されているC 1~4 アルキル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、R h およびR i は、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR 5 によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C 3~7 カルボシクリル、3~10員のヘテロシクリル、C 6~10 アリールおよび5~10員のヘテロアリールからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成する]。
(項目53)
Rが、H、C 1~9 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)C 1~9 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)OC 1~9 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)C 6~10 アリール、-CR 10 R 11 OC(O)OC 6~10 アリールおよび
から選択される、項目52に記載の化合物。
(項目54)
式Vaの構造を有する、項目52もしくは53に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
。
(項目55)
式Vbの構造を有する、項目54に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
。
(項目56)
R a およびR b の両方が、Hである、項目52から55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目57)
R 2 およびR 3 が、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR 5 によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C 3~7 カルボシクリル、3~10員のヘテロシクリル、C 6~10 アリールおよび5~10員のヘテロアリールからなる群から選択される環または環系を形成する、項目52から56のいずれか一項に記載の化合物。
(項目58)
R 2 およびR 3 が、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR 5 により必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリルを形成する、項目57に記載の化合物。
(項目59)
R 2 およびR 3 が、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR 5 により必要に応じて置換されているシクロプロピルを形成する、項目58に記載の化合物。
(項目60)
rが、1であり、R h およびR i の両方が、Hである、項目52から59のいずれか一項に記載の化合物。
(項目61)
R 6 が、-(CH 2 )nC(O)ORであり、nが、0である、項目52から60のいずれか一項に記載の化合物。
(項目62)
式Vcの構造を有する、項目61に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
[式中、前記シクロプロピル部分
は、1つまたは複数のR 5 により必要に応じて置換されている]。
(項目63)
式Vc-1もしくはVc-2の構造を有する、項目62に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
。
(項目64)
Y 2 が、-O-である、項目52から63のいずれか一項のいずれか一項に記載の化合物。
(項目65)
R 7 が、-OHである、項目52から64のいずれか一項に記載の化合物。
(項目66)
式VIの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩
[式中、
rは、0または1の整数であり、
(a)
R 2 およびR 3 のそれぞれは、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C 1~6 アルコキシ)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルケニル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルキニル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C 3~7 カルボシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(C 6~10 アリール)C 1~6 アルキル、(C 6~10 アリール)C 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C 1~6 アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SR c 、-C(O)(CH 2 ) 0~3 SR c 、-C(O)(CH 2 ) 1~3 R d 、-NR f C(O)NR f R g 、-NR f S(O) 2 NR f R g 、-C(=NR e )R c 、-C(=NR e )NR f R g 、-NR f CR c (=NR e )、-NR f C(=NR e )NR f R g 、-S(O)(CH 2 ) 1~3 R c 、および-NR f S(O) 2 NR f OR d からなる群から選択されるか、あるいは、R 2 およびR 3 は、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR 5 によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C 3~7 カルボシクリルおよび3~10員のヘテロシクリルからなる群から選択される縮合環または環系を形成し、
mは、0または1の整数であり、
各R a およびR b は、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C 1~6 アルコキシ)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルケニル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルキニル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C 3~7 カルボシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(C 6~10 アリール)C 1~6 アルキル、(C 6~10 アリール)C 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C 1~6 アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SR c 、-C(O)(CH 2 ) 0~3 SR c 、-C(O)(CH 2 ) 1~3 R d 、-NR f C(O)NR f R g 、-NR f S(O) 2 NR f R g 、-C(=NR e )R c 、-C(=NR e )NR f R g 、-NR f CR c (=NR e )、-NR f C(=NR e )NR f R g 、-S(O)(CH 2 ) 1~3 R c 、および-NR f S(O) 2 NR f OR d からなる群から選択されるか、あるいは、R a およびR b は、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR 5 によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C 3~7 カルボシクリルおよび3~10員のヘテロシクリルからなる群から選択される環または環系を形成するか、あるいは
(b)
mは、1であり、
R a およびR 3 は、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR 5 によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C 3~7 カルボシクリルおよび3~10員のヘテロシクリルからなる群から選択される環または環系を形成し、
各R 2 およびR b は、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C 1~6 アルコキシ)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルケニル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルキニル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C 3~7 カルボシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(C 6~10 アリール)C 1~6 アルキル、(C 6~10 アリール)C 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C 1~6 アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SR c 、-C(O)(CH 2 ) 0~3 SR c 、-C(O)(CH 2 ) 1~3 R d 、-NR f C(O)NR f R g 、-NR f S(O) 2 NR f R g 、-C(=NR e )R c 、-C(=NR e )NR f R g 、-NR f CR c (=NR e )、-NR f C(=NR e )NR f R g 、-S(O)(CH 2 ) 1~3 R c 、および-NR f S(O) 2 NR f OR d からなる群から選択され、
R 5 は、-Y 5 -(CH 2 ) t -Gであり、
tは、0または1の整数であり、
Gは、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルキル、必要に応じて置換されているC 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されているC 1~6 ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C 1~6 アルコキシ)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルケニル、必要に応じて置換されているC 2~10 アルキニル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C 3~7 カルボシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C 1~6 アルキル、必要に応じて置換されている(C 6~10 アリール)C 1~6 アルキル、(C 6~10 アリール)C 1~6 アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C 1~6 アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SR c 、-C(O)(CH 2 ) 0~3 SR c 、-C(O)(CH 2 ) 1~3 R d 、-NR f C(O)NR f R g 、-NR f S(O) 2 NR f R g 、-C(=NR e )R c 、-C(=NR e )NR f R g 、-NR f CR c (=NR e )、-NR f C(=NR e )NR f R g 、-S(O)(CH 2 ) 1~3 R c 、および-NR f S(O) 2 NR f OR d からなる群から選択され、
R 6 は、必要に応じて置換されている-(CH 2 )nC(O)ORおよびカルボン酸イソスターからなる群から選択され、
nは、0~6から選択される整数であり、
Rは、H、C 1~9 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)C 1~9 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)C 3~7 カルボシクリル、-CR 10 R 11 OC(O)(3~7員のヘテロシクリル)、-CR 10 R 11 OC(O)C 2~8 アルコキシアルキル、-CR 10 R 11 OC(O)OC 1~9 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)OC 3~7 カルボシクリル、-CR 10 R 11 OC(O)O(3~7員のヘテロシクリル)、-CR 10 R 11 OC(O)OC 2~8 アルコキシアルキル、-CR 10 R 11 OC(O)C 6~10 アリール、-CR 10 R 11 OC(O)OC 6~10 アリール、-CR 10 R 11 C(O)NR 13 R 14 、-CR 10 R 11 OC(O)O(CH 2 ) 1~3 C(O)NR 13 R 14 、-CR 10 R 11 OC(O)O(CH 2 ) 2~3 OC(O)C 1~4 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)O(CH 2 ) 1~3 C(O)OC 1~4 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)(CH 2 ) 1~3 OC(O)C 1~4 アルキル、および
からなる群から選択され、
R 7 は、-OH、必要に応じて置換されているC 1~6 アルコキシ、アミノ、および-N(OR 8 )R 9 からなる群から選択され、
各R 8 およびR 9 は、独立に、H、ハロゲン、必要に応じて置換されているC 1~4 アルキル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各R 10 およびR 11 は、独立に、H、必要に応じて置換されているC 1~4 アルキル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各R 13 およびR 14 は、独立に、H、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
R 15 は、必要に応じて置換されているC 1~6 アルキルであり、
Y 2 は、-O-、-S-、および-NR 9 -からなる群から選択され、
Y 5 は、-S-、-S(O)-、-S(O) 2 -、-O-、-CR f R g -、および-NR g -からなる群から選択されるか、またはY 5 は、存在せず、
各R c 、R d 、R e 、R f 、およびR g は、独立に、H、ハロゲン、必要に応じて置換されているC 1~4 アルキル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各R h およびR i は、独立に、H、ハロゲン、シアノ、アミノ、C-アミド、N-アミド、必要に応じて置換されているC 1~4 アルキル、必要に応じて置換されているC 3~7 カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR h およびR i は、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR 5 によりそれぞれ必要に応じて置換されている、C 3~7 カルボシクリル、3~10員のヘテロシクリル、C 6~10 アリール、および5~10員のヘテロアリールからなる群から選択されるスピロ環式環または環系を形成する]。
(項目67)
Rが、H、C 1~9 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)C 1~9 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)OC 1~9 アルキル、-CR 10 R 11 OC(O)C 6~10 アリール、-CR 10 R 11 OC(O)OC 6~10 アリールおよび
から選択される、項目66に記載の化合物。
(項目68)
式VIaの構造を有する、項目66もしくは67に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
。
(項目69)
R a およびR b の両方が、Hである、項目66から68のいずれか一項に記載の化合物。
(項目70)
rが、1であり、R h およびR i の両方が、Hである、項目66から69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目71)
R 6 が、-(CH 2 )nC(O)ORであり、nが、0である、項目66から70のいずれか一項に記載の化合物。
(項目72)
式VIbの構造を有する、項目71に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
。
(項目73)
Y 2 が、-O-である、項目66から72のいずれか一項のいずれか一項に記載の化合物。
(項目74)
R 7 が、-OHである、項目66から73のいずれか一項に記載の化合物。
(項目75)
前記薬学的に許容される塩が、アルカリ金属塩またはアンモニウム塩である、項目1から74のいずれか一項に記載の化合物。
(項目76)
前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩である、項目75に記載の化合物。
(項目77)
治療有効量の項目1から76のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
(項目78)
追加の医薬をさらに含む、項目77に記載の医薬組成物。
(項目79)
前記追加の医薬が、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、および抗アレルギー剤からなる群から選択される、項目78に記載の医薬組成物。
(項目80)
前記追加の医薬が、β-ラクタム抗菌剤である、項目79に記載の医薬組成物。
(項目81)
前記β-ラクタム抗菌剤が、アモキシシリン、アンピシリン(ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、エピシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリン、ベンジルペニシリン(G)、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン(V)、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン(ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロール、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、CXA-101、RWJ-54428、MC-04,546、ME1036、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、RWJ-442831、RWJ-333441、およびRWJ-333442からなる群から選択される、項目80に記載の医薬組成物。
(項目82)
前記β-ラクタム抗菌剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、テビペネム、テビペネムピボキシル、アパペネム、およびパニペネムからなる群から選択される、項目80に記載の医薬組成物。
(項目83)
前記β-ラクタム抗菌剤が、アズトレオナム、チゲモナム、BAL30072、SYN2416、およびカルモナムからなる群から選択される、項目80に記載の医薬組成物。
(項目84)
細菌感染を処置する方法であって、項目1から76のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする被験体に投与するステップを含む、方法。
(項目85)
前記被験体に、追加の医薬を投与するステップをさらに含む、項目84に記載の方法。
(項目86)
前記追加の医薬が、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、または抗アレルギー剤である、項目85に記載の方法。
(項目87)
前記追加の医薬が、β-ラクタム抗菌剤である、項目86に記載の方法。
(項目88)
前記β-ラクタム抗菌剤が、アモキシシリン、アンピシリン(ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、エピシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリン、ベンジルペニシリン(G)、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン(V)、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン(ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロール、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、CXA-101、RWJ-54428、MC-04,546、ME1036、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、RWJ-442831、RWJ-333441、およびRWJ-333442からなる群から選択される、項目87に記載の方法。
(項目89)
前記β-ラクタム抗菌剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、テビペネム、テビペネムピボキシル、アパペネム、およびパニペネムからなる群から選択される、項目87に記載の方法。
(項目90)
前記β-ラクタム抗菌剤が、アズトレオナム、チゲモナム、BAL30072、SYN2416、およびカルモナムからなる群から選択される、項目87に記載の方法。
(項目91)
前記被験体が、哺乳動物である、項目84から90のいずれか一項に記載の方法。
(項目92)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目91に記載の方法。
(項目93)
前記感染が、Pseudomonas acidovorans、Pseudomonas alcaligenes、Pseudomonas putida、Burkholderia cepacia、Aeromonas hydrophilia、Francisella tularensis、Morganella morganii、Proteus mirabilis、Proteus vulgaris、Providencia alcalifaciens、Providencia rettgeri、Providencia stuartii、Acinetobacter baumannii、Bordetella pertussis、Bordetella para pertussis、Bordetella bronchiseptica、Haemophilus ducreyi、Pasteurella multocida、Pasteurella haemolytica、Branhamella catarrhalis、Borrelia burgdorferi、Kingella、Gardnerella vaginalis、Bacteroides distasonis、Bacteroides 3452Aホモロジー群、Clostridium
difficile、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium avium、Mycobacterium intracellulare、Mycobacterium leprae、Corynebacterium diphtheriae、Corynebacterium ulcerans、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus agalactiae、Streptococcus pyogenes、Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium、Staphylococcus aureus、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus saprophyticus、Staphylococcus intermedius、Staphylococcus hyicus subsp.hyicus、Staphylococcus haemolyticus、Staphylococcus hominis、およびStaphylococcus saccharolyticusからなる群から選択される細菌を含む、項目84から92のいずれか一項に記載の方法。
(項目94)
前記感染が、Pseudomonas aeruginosa、Pseudomonas fluorescens、Stenotrophomonas maltophilia、Escherichia coli、Citrobacter freundii、Salmonella typhimurium、Salmonella typhi、Salmonella paratyphi、Salmonella enteritidis、Shigella dysenteriae、Shigella flexneri、Shigella sonnei、Enterobacter cloacae、Enterobacter aerogenes、Klebsiella pneumoniae、Klebsiella oxytoca、Serratia marcescens、Acinetobacter calcoaceticus、Acinetobacter haemolyticus、Yersinia enterocolitica、Yersinia pestis、Yersinia pseudotuberculosis、Yersinia intermedia、Haemophilus influenzae、Haemophilus parainfluenzae、Haemophilus haemolyticus、Haemophilus parahaemolyticus、Helicobacter pylori、Campylobacter fetus、Campylobacter jejuni、Campylobacter coli、Vibrio cholerae、Vibrio parahaemolyticus、Legionella pneumophila、Listeria monocytogenes、Neisseria gonorrhoeae、Neisseria meningitidis、Moraxella、Bacteroides fragilis、Bacteroides vulgatus、Bacteroides ovalus、Bacteroides thetaiotaomicron、Bacteroides uniformis、Bacteroides eggerthii、およびBacteroides splanchnicusからなる群から選択される細菌を含む、項目84から92のいずれか一項に記載の方法。
式IまたはIIの化合物
一部の実施形態では、抗微生物剤および/または抗微生物剤の増強剤として作用する、ボロン酸部分を含有する化合物が提供される。これらの化合物の様々な実施形態は、前述の式IまたはIIの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。式IまたはIIの化合物の一部の実施形態では、Rは、H、C1~9アルキル、-CR10R11OC(O)C1~9アルキル、-CR10R11OC(O)OC1~9アルキル、-CR10R11OC(O)C6~10アリール、-CR10R11OC(O)OC6~10アリールおよび
式IIIまたはIVの化合物
式Vの化合物
式VIの化合物
定義
Ac アセチル
aq. 水溶液
Bn ベンジル
Bz ベンゾイル
BOCまたはBoc tert-ブトキシカルボニル
℃ 温度(摂氏)
DCM ジクロロメタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
EA 酢酸エチル
ESBL スペクトルが拡大したβ-ラクタマーゼ
Et エチル
g グラム
hまたはhr 時間
HATU 2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
iPr イソプロピル
mまたはmin 分
MECN アセトニトリル
mL ミリリットル
NMR 核磁気共鳴
PE 石油エーテル
PG 保護基
Ph フェニル
rt 室温
TBDMSCl tert-ブチルジメチルシリルクロリド
TBS tert-ブチルジメチルシリル
Tert、t 第三級
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
μL マイクロリットル
調製方法
式I、IIIおよびVの化合物の調製のための例示的な合成スキーム
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム5
プロドラッグの合成
スキーム6
スキーム7
投与および医薬組成物
処置方法
適応症
本明細書に記載される環式ボロン酸エステル誘導体を調製するために使用される材料は、公知の方法によって作製され得るか、または商業的に利用可能である。一般に、例えばそれぞれその全体が参照によって組み込まれるUS7271186およびWO2009064414に記載されている手順を含めて、本明細書で特許請求される化合物に関する前駆体および官能基を調製するための方法は、文献に記載されていることが、当業者には明らかである。これらの反応では、それら自体が当業者に公知であるが、より詳細には言及されていない変形を使用することも可能である。文献および本開示を提供された当業者は、いずれの化合物も調製できる備えが十分に整っている。
(実施例1)
2-ヒドロキシ-5-メトキシ-1a,7b-ジヒドロ-1H-シクロプロパ[c][1,2]ベンゾオキサボリニン-4-カルボン酸の二ナトリウム塩(化合物1’)
ステップ2:1Cの合成
ステップ3:化合物1Dの合成
ステップ4:化合物1Eの合成
ステップ5:化合物1Fの合成
ステップ6:化合物1Gの合成
ステップ7:化合物1Hの合成
ステップ8:化合物1’の合成
(実施例2)
(1aS,7bR)-2-ヒドロキシ-5-メトキシ-1a,7b-ジヒドロ-1H-シクロプロパ[c][1,2]ベンゾオキサボリニン-4-カルボン酸の二ナトリウム塩(化合物2’)
ステップ2:化合物2Cの合成
ステップ3:化合物2’の合成
(実施例3)
(1aR,7bS)-2-ヒドロキシ-5-メトキシ-1a,7b-ジヒドロ-1H-シクロプロパ[c][1,2]ベンゾオキサボリニン-4-カルボン酸の二ナトリウム塩(化合物3’)
ステップ2:化合物3’の合成
(実施例4)
5-フルオロ-2-ヒドロキシ-1a,7b-ジヒドロ-1H-シクロプロパ[c][1,2]ベンゾオキサボリニン-4-カルボン酸の二ナトリウム塩(化合物4’)
ステップ2:化合物4Bの合成
ステップ3:化合物4Cの合成
ステップ4:化合物4Dの合成
ステップ5:化合物4Eの合成
ステップ6:化合物4Fの合成
ステップ7:化合物4’の合成
(実施例5)
1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-5-メトキシ-1a,7b-ジヒドロシクロプロパ[c][1,2]ベンゾオキサボリニン-4-カルボン酸の二ナトリウム塩(化合物5’)
ステップ2:化合物5’の合成
(実施例6)
(7R,10R)-6-ヒドロキシ-3-メトキシ-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-7,10-メタノジベンゾ[c,e][1,2]オキサボリニン-4-カルボン酸の二ナトリウム塩(化合物6’)
ステップ2:化合物6’の合成
(実施例7)
(7R,10S)-6-ヒドロキシ-3-メトキシ-6a,7,8,9,10,10a-ヘキサヒドロ-6H-7,10-メタノジベンゾ[c,e][1,2]オキサボリニン-4-カルボン酸の二ナトリウム塩(化合物7’)
ステップ2:化合物7’の合成
(実施例8)
3-フルオロ-2-ヒドロキシ-7-メトキシ-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸(化合物8)
ステップ2:8Bの合成
ステップ3:化合物8Cの合成
ステップ4:化合物8Eの合成
ステップ5:化合物8の合成
(実施例9)
2-ヒドロキシ-7-メトキシ-1,2-ベンゾオキサボリニン-8-カルボン酸(化合物9)
ステップ2:化合物9の合成
(実施例10)
2-ヒドロキシ-1a,7b-ジヒドロ-1H-シクロプロパ[c][1,2]ベンゾオキサボリニン-4-カルボン酸(化合物10)
ステップ2:10Cの合成
ステップ3:10Dの合成
ステップ4:10Eの合成
ステップ5:10Fの合成
ステップ6:10Gの合成
ステップ7:10Hの合成
ステップ8:10Iの合成
ステップ9:10Jの合成
ステップ10:10の合成
(実施例11)
2-ヒドロキシ-7-メトキシ-スピロ[3H-1,2-ベンゾオキサボリニン-4,1’-シクロプロパン]-8-カルボン酸の二ナトリウム塩(化合物11’)
ステップ2:11Bの合成
ステップ3:11Cの合成
ステップ4:化合物11’の合成
(実施例12)
(1aS,7bR)-5-フルオロ-2-ヒドロキシ-1a,7b-ジヒドロ-1H-シクロプロパ[c][1,2]ベンゾオキサボリニン-4-カルボン酸の二ナトリウム塩(化合物12’)
ステップ2:12’の合成
(実施例13)
(1aR,7bS)-5-フルオロ-2-ヒドロキシ-1a,7b-ジヒドロ-1H-シクロプロパ[c][1,2]ベンゾオキサボリニン-4-カルボン酸の二ナトリウム塩(化合物13’)
ステップ2:13Bの合成
ステップ3:13Dの合成
ステップ4:13Eの合成
ステップ5:12Bの合成
ステップ6:化合物13’の合成
(実施例14)
4,4-ジヒドロキシスピロ[5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-1(6),7,9-トリエン-2,1’-シクロプロパン]-7-カルボン酸の二ナトリウム塩(化合物14’)
ステップ2:14Cの合成
ステップ3:14Dの合成
ステップ4:化合物14’の合成
(実施例15)
8-フルオロ-4,4-ジヒドロキシ-スピロ[5-オキサ-4-ボラヌイダビシクロ[4.4.0]デカ-1(6),7,9-トリエン-2,1’-シクロプロパン]-7-カルボン酸の二ナトリウム塩(化合物15’)
ステップ2:化合物15Bの合成
ステップ3:化合物15Cの合成
ステップ4:化合物15’の合成
(実施例16)
(1aR,7bS)-2,2-ジヒドロキシ-1a,7b-ジヒドロ-1H-シクロプロパ[c][1,2]ベンゾオキサボリニン-4-カルボン酸の二ナトリウム塩(化合物16’)
ステップ2:化合物16の合成
(実施例17)
5-(2-フルオロエトキシ)-2,2-ジヒドロキシ-1a,7b-ジヒドロ-1H-シクロプロパ[c][1,2]ベンゾオキサボリニン-4-カルボン酸の二ナトリウム塩(化合物17’)
ステップ2:化合物17Cの合成
ステップ3:化合物17Dの合成
ステップ4:化合物17Eの合成
ステップ5:化合物17Fの合成
ステップ6:化合物17Gの合成
ステップ7:化合物17Hの合成
ステップ8:化合物17Iの合成
ステップ9:化合物17’の合成
(実施例18)
(1aS,7bR)-2,2-ジヒドロキシ-1a,7b-ジヒドロ-1H-シクロプロパ[c][1,2]ベンゾオキサボリニン-4-カルボン酸の二ナトリウム塩(化合物18’)
(実施例19)
5,6-ジフルオロ-2,2-ジヒドロキシ-1a,7b-ジヒドロ-1H-シクロプロパ[c][1,2]ベンゾオキサボリニン-4-カルボン酸の二ナトリウム塩(化合物19’)
ステップ2:化合物19Cの合成
ステップ3:化合物19Dの合成
ステップ4:化合物19Eの合成
ステップ5:化合物19Fの合成
ステップ6:化合物19Gの合成
ステップ7:化合物19Hの合成
ステップ8:化合物19Iの合成
ステップ9:化合物19Jの合成
ステップ10:化合物19Kの合成
ステップ11:化合物19’の合成
(実施例20)
(1aS,7bR)-2-ヒドロキシ-1a,7b-ジヒドロ-1H-シクロプロパ[6,7]オキサボリニノ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸の二ナトリウム塩(化合物20’)
ステップ2:化合物20Cの合成
ステップ3:化合物20Dの合成
ステップ4:化合物20Eの合成
ステップ5:化合物20Fの合成
ステップ6:化合物20Gの合成
ステップ7:化合物20Hの合成
ステップ8:化合物20Iの合成
ステップ9:化合物20Jの合成
ステップ10:化合物20Kおよび20Lの合成
ステップ11:化合物20’の合成
(実施例21)
(1aR,7bS)-2-ヒドロキシ-1a,7b-ジヒドロ-1H-シクロプロパ[6,7]オキサボリニノ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸の二ナトリウム塩(化合物21’)
(実施例22)
2,2-ジヒドロキシ-1a-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-1,7b-ジヒドロシクロプロパ[c][1,2]ベンゾオキサボリニン-4-カルボン酸の二ナトリウム塩(化合物22’)
ステップ2:化合物8Bの合成
ステップ3:化合物22Aの合成
ステップ4:化合物22Bの合成
ステップ5:化合物22Cの合成
ステップ6:化合物22Dの合成
ステップ7:化合物22Eの合成
ステップ8:化合物22Fの合成
ステップ9:化合物22Gの合成
ステップ10:化合物22’の合成
(実施例23)
(3aS,9bS)-4,4-ジヒドロキシ-7-メトキシ-1,3,3a,9b-テトラヒドロフロ[3,4-c][1,2]ベンゾオキサボリニン-6-カルボン酸の二ナトリウム塩(化合物23’)
ステップ2:化合物23Cの合成
ステップ3:化合物23Dの合成
ステップ4:化合物23Eの合成
ステップ5:化合物23’の合成
(実施例24)
4,4-ジヒドロキシ-7-メトキシ-1,3-ジヒドロフロ[3,4-c][1,2]ベンゾオキサボリニン-6-カルボン酸の二ナトリウム塩(化合物24’)
ステップ2:化合物24’の合成
(実施例25)
クロロメチルカーボネートプロドラッグ前駆体を調製するための一般手順
クロロメチルアシルオキシエステルプロドラッグ前駆体を調製するための一般手順
(実施例26)
アズトレオナムの増強
チゲモナムの増強
ビアペネムの増強
メロペネムの増強
阻害活性
BLIのMexAB-OprM依存性排出
(実施例32)
ヒト血清における化合物13のプロドラッグの安定性
ヒト肝ミクロソーム(HLM)における化合物13のプロドラッグの安定性
Claims (37)
- 式IcもしくはIIcの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩
R1、およびR4のそれぞれは、独立に、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルキル、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、必要に応じて置換されているC2~10アルケニル、必要に応じて置換されているC2~10アルキニル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C3~7カルボシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(C6~10アリール)C1~6アルキル、(C6~10アリール)C1~6アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C1~6アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SRc、-C(O)(CH2)0~3SRc、-C(O)(CH2)1~3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(=NRe)Rc、-C(=NRe)NRfRg、-NRfCRc(=NRe)、-NRfC(=NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1~3Rc、および-NRfS(O)2NRfORdからなる群から選択され、
R5は、-Y5-(CH2)t-Gであり、
tは、0または1の整数であり、
Gは、H、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルキル、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルコキシ、必要に応じて置換されている(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、必要に応じて置換されているC2~10アルケニル、必要に応じて置換されているC2~10アルキニル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C3~7カルボシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(C6~10アリール)C1~6アルキル、(C6~10アリール)C1~6アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C1~6アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、-SRc、-C(O)(CH2)0~3SRc、-C(O)(CH2)1~3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(=NRe)Rc、-C(=NRe)NRfRg、-NRfCRc(=NRe)、-NRfC(=NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1~3Rc、および-NRfS(O)2NRfORdからなる群から選択され、
各J、L、Mは、独立に、CR12またはN(窒素)であり、
R6は、-C(O)OR、およびカルボン酸イソスターからなる群から選択され、
Rは、H、C1~9アルキル、-CR10R11OC(O)C1~9アルキル、-CR10R11OC(O)C3~7カルボシクリル、-CR10R11OC(O)(3~7員のヘテロシクリル)、-CR10R11OC(O)C2~8アルコキシアルキル、-CR10R11OC(O)OC1~9アルキル、-CR10R11OC(O)OC3~7カルボシクリル、-CR10R11OC(O)O(3~7員のヘテロシクリル)、-CR10R11OC(O)OC2~8アルコキシアルキル、-CR10R11OC(O)C6~10アリール、-CR10R11OC(O)OC6~10アリール、-CR10R11C(O)NR13R14、-CR10R11OC(O)O(CH2)1~3C(O)NR13R14、-CR10R11OC(O)O(CH2)2~3OC(O)C1~4アルキル、-CR10R11OC(O)O(CH2)1~3C(O)OC1~4アルキル、-CR10R11OC(O)(CH2)1~3OC(O)C1~4アルキル、および
R7は、-OH、および必要に応じて置換されているC1~6アルコキシからなる群から選択され、
各R10およびR11は、独立に、H、必要に応じて置換されているC1~4アルキル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
R12は、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルキル、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、必要に応じて置換されているC1~6ハロアルコキシ
、必要に応じて置換されている(C1~6アルコキシ)C1~6アルキル、必要に応じて置換されているC2~10アルケニル、必要に応じて置換されているC2~10アルキニル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール、必要に応じて置換されている(C3~7カルボシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(3~10員のヘテロシクリル)C1~6アルキル、必要に応じて置換されている(C6~10アリール)C1~6アルキル、(C6~10アリール)C1~6アルコキシ、必要に応じて置換されている(5~10員のヘテロアリール)C1~6アルキル、アシル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、スルフヒドリル、-C(O)(CH2)0~3SRc、-C(O)(CH2)1~3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(=NRe)Rc、-C(=NRe)NRfRg、-NRfCRc(=NRe)、-NRfC(=NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1~3Rc、-NRfS(O)2NRfORd、および-(CH2)p-Y6-(CH2)qKからなる群から選択され、
各R13およびR14は、独立に、H、必要に応じて置換されているC1~6アルキル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
R15は、必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり、
Y2は、-O-、または-S-であり、
Y3は、-OH、または-SHであり、
Y4は、-OH、および必要に応じて置換されているC1~6アルコキシからなる群から選択され、
Y5は存在せず、
Y6は、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CRfRg-、および-NRf-からなる群から選択され、
Kは、C-アミド;N-アミド;S-スルホンアミド;N-スルホンアミド;-NRfC(O)NRfRg;-NRfS(O)2NRfRg;-C(=NRe)Rc;-C(=NRe)NRfRg;-NRfCRc(=NRe);-NRfC(=NRe)NRfRg;C1~4アルコキシ、アミノ、ハロゲン、C-アミドおよびN-アミドからなる群から選択される0~2個の置換基により必要に応じて置換されているC1~4アルキル;C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、アミノ、ハロゲン、C-アミドおよびN-アミドからなる群から選択される0~2個の置換基により必要に応じて置換されているC6~10アリール;C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、アミノ、ハロゲン、C-アミドおよびN-アミドからなる群から選択される0~2個の置換基により必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル;C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、アミノ、ハロゲン、C-アミドおよびN-アミドからなる群から選択される0~2個の置換基により必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリール;ならびにC1~4アルキル、C1~4アルコキシ、アミノ、ハロゲン、C-アミドおよびN-アミドからなる群から選択される0~2個の置換基により必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Rc、Rd、Re、Rf、およびRgは、独立に、H、ハロゲン、必要に応じて置換されているC1~4アルキル、必要に応じて置換されているC3~7カルボシクリル、必要に応じて置換されている3~10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されているC6~10アリール、および必要に応じて置換されている5~10員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各pおよびqは、独立に、0または1である]。 - R2およびR3が、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR5によ
り必要に応じて置換されているC3~7シクロアルキルを形成する、請求項1に記載の化合物。 - 各J、LおよびMが、CR12である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R12が、独立に、水素、ハロゲン、C1~6アルコキシ、またはC1~6ハロアルコキシである、請求項5に記載の化合物。
- J、LおよびMの少なくとも1つが、Nである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- Mが、Nである、請求項7に記載の化合物。
- R1が、水素またはC1~6ヒドロキシアルキルである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、水素である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、-C(O)ORである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- Rが、Hである、請求項12に記載の化合物。
- Rが、-CR10R11C(O)NR13R14、-CR10R11OC(O)O(CH2)1~3C(O)NR13R14、-CR10R11OC(O)O(CH2)2~3OC(O)C1~4アルキル、-CR10R11OC(O)(CH2)1~3OC(O)C1~4アルキル、または-CR10R11OC(O)O(CH2)1~3C(O)OC1~4アルキルである、請求項11に記載の化合物。
- R10およびR11の少なくとも1つが、Hである、請求項12または15に記載の化合物。
- R10およびR11の両方が、Hである、請求項12または15に記載の化合物。
- R7が、-OHである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- Y2が、-O-である、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
- Y3が、-OHである、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
- Y4が、-OHである、請求項1から18および20のいずれか一項に記載の化合物。
- tが、0であり、R5が、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているC1~6アルコキシ、アシル、C-カルボキシ、C-アミド、N-アミド、N-スルホンアミド、-SRc、-C(O)(CH2)0~3SRc、-C(O)(CH2)1~3Rd、-NRfC(O)NRfRg、-NRfS(O)2NRfRg、-C(=NRe)Rc、-C(=NRe)NRfRg、-NRfCRc(=NRe)、-NRfC(=NRe)NRfRg、-S(O)(CH2)1~3Rc、および-NRfS(O)2NRfORdからなる群から選択される、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記薬学的に許容される塩が、アルカリ金属塩、ナトリウム塩またはアンモニウム塩である、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- β-ラクタム抗菌剤をさらに含む、請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記β-ラクタム抗菌剤が、メロペネム、またはその薬学的に許容される塩である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記β-ラクタム抗菌剤が、セフチブテン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項27に記載の医薬組成物。
- β-ラクタム抗菌剤耐性Enterobacteriaceaeによって引き起こされる細菌感染の処置において使用するための、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
- 前記組成物が、β-ラクタム抗菌剤と組み合わせて使用される、請求項30に記載の組成物。
- 前記β-ラクタム抗菌剤が、メロペネム、またはセフチブテンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項30または31に記載の組成物。
- 前記β-ラクタム抗菌剤が、前記組成物とは個別に投与するためである、請求項31または32に記載の組成物。
- 前記β-ラクタム抗菌剤および前記化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が、単一剤形である、請求項31または32に記載の組成物。
- 請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびβ-ラクタム抗菌剤耐性Enterobacteriaceaeによって引き起こされる細菌感染の処置において使用するためのβ-ラクタム抗菌剤を含む、医薬組成物。
- 前記β-ラクタム抗菌剤が、メロペネム、またはその薬学的に許容される塩である、請求項35に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記β-ラクタム抗菌剤が、セフチブテン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項35に記載の使用のための医薬組成物。
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