CN105175409A - 三嗪衍生物及其治疗应用 - Google Patents

三嗪衍生物及其治疗应用 Download PDF

Info

Publication number
CN105175409A
CN105175409A CN201410571301.XA CN201410571301A CN105175409A CN 105175409 A CN105175409 A CN 105175409A CN 201410571301 A CN201410571301 A CN 201410571301A CN 105175409 A CN105175409 A CN 105175409A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
group
mixture
disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410571301.XA
Other languages
English (en)
Inventor
陶春林
王庆伟
L·纳兰
T·波拉特
L·科鲁尼尔克
N·德赛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
California Capital Equity LLC
Original Assignee
California Capital Equity LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by California Capital Equity LLC filed Critical California Capital Equity LLC
Publication of CN105175409A publication Critical patent/CN105175409A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Abstract

本发明尤其包含示于式(I)的化合物或其药学上可接受的盐

Description

三嗪衍生物及其治疗应用
本申请是申请日为2010年6月7日、申请号为201080034890.8、发明名称为“三嗪衍生物及其治疗应用”的中国发明专利申请的分案申请。
与相关申请的交叉引用
该专利申请要求2009年6月8日提交的U.S.临时专利申请号61/185,052的权益，通过援引将其并入。
技术领域
本发明一般地涉及化合物用来治疗各种障碍、疾病和病理病症的用途，更特别地涉及三嗪化合物用来调节蛋白激酶类和用于治疗蛋白激酶介导的疾病的用途。
背景技术
蛋白激酶类构成一个大家族的结构相关的负责控制细胞内的各种信号转导过程的酶。含有相似250-300个氨基酸催化域的蛋白激酶类催化靶标蛋白质底物的磷酸化。
激酶可以通过磷酸化的底物分为多个家族(例如，蛋白质-酪氨酸，蛋白质-丝氨酸/苏氨酸，脂质，等)。酪氨酸磷酸化是调节各种生物学过程比如细胞增殖、移行、分化和生存的中心事件。数个家族的受体和非受体酪氨酸激酶类控制这些事件：催化磷酸从ATP转移至特定细胞蛋白质靶标的酪氨酸残余物。已确认一般相应于各个上述激酶家族的程序模体[Hanks等人,FASEBJ.,(1995),9,576-596；Knighton等人,Science,(1991),253,407-414；Garcia-Bustos等人,EMBOJ.,(1994),13:2352-2361)。蛋白激酶家族中的激酶的实例包括，不加限制地，abl，Akt，bcr-abl，Blk，Brk，Btk，c-试剂盒，c-Met，c-src，c-fms，CDK1，CDK2，CDK3，CDK4，CDK5，CDK6，CDK7，CDK8，CDK9，CDK10，cRaf1，CSF1R，CSK，EGFR，ErbB2，ErbB3，ErbB4，Erk，Fak，fes，FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4，FGFR5，Fgr，flt-1，Fps，Frk，Fyn，Hck，IGF-1R，INS-R，Jak，KDR，Lck，Lyn，MEK，p38，PDGFR，PIK，PKC，PYK2，ros，Tie，Tie-2，TRK，Yes，和Zap70。
研究指出蛋白激酶类在调节和维护各式各样的细胞过程和细胞功能中发挥中心作用。例如，激酶活性充当调节细胞增殖、活化和/或分化的分子开关。不受控的或过度的激酶活性已在许多疾病状态中观察到，包括良性的和恶性的增殖障碍以及免疫系统不适当激活导致的疾病(自身免疫障碍)，同种异体移植排斥，和移植物抗宿主疾病。
据报告许多疾病与蛋白激酶介导的事件引发的异常细胞应答有关。这些疾病包括自身免疫性疾病，炎性疾病，骨疾病，代谢病，神经疾病和神经变性疾病，癌症，心血管疾病，变态反应和哮喘，阿尔茨海默病和激素相关疾病。此外，内皮细胞特异性受体PTKs，比如VEGF-2和Tie-2，介导血管生成过程并在支持癌和牵涉不受控血管形成的其它疾病进展中有所牵涉。相应地，医药化学领域已进行大量努力以寻找作为治疗剂有效的蛋白激酶抑制剂。
特别有兴趣的一个激酶家族是Src家族的激酶。Src激酶牵涉于许多细胞类型的增殖和移行应答，细胞活化，粘着，运动性，和存活，生长因子受体信号转导(signaling)，和破骨细胞活化中(Biscardi等人,Adv.CancerRes.(1999),76,61-119；Yeatman等人,Nat.Rev.Cancer(2004),4,470-480；Owens,D.W.；McLean等人,Mol.Biol.Cell(2000),11,51-64)。Src家族的成员包括下述哺乳动物中的八类激酶：Src，Fyn，Yes，Fgr，Lyn，Hck，Lck，和Blk(Bolen等人,Annu.Rev.Immunol,(1997),15,371)。这些非受体蛋白激酶的分子量为52至62kD。全体的特征是包括六个不同功能域的共同结构组织：Src同源性域4(SH4)、独特域，SH3域，SH2域，催化域(SH1)，和C-末端调节性域(Brown等人,BiochimBiophysActa(1996),1287,121-149；Tatosyan等人Biochemistry(Moscow)2000,65,49-58)。SH4域含有十四烷基化信号，其将Src分子引导至细胞膜。Src蛋白的该独特域负责它们与特别受体和蛋白质靶标的特异相互作用(Thomas等人,AnnuRevCellDevBiol(1997),13,513-609)。调节域，SH3和SH2，控制与蛋白质底物的分子内以及分子间相互作用，其影响Src催化活性，局域化和与蛋白质靶标的联系(PawsonT.,Nature(1995),373,573-580)。Src家族全部蛋白中存在的激酶域SH1负责酪氨酸激酶活性且在底物结合中具有中心作用。Src激酶的N-末端一半含有用于酪氨酸磷酸化和调节Src催化活性的位点(Thomas等人,AnnuRevCellDevBiol(1997),13:513-609)。v-Src与细胞Src(c-Src)的区别基于负责调节激酶活性的C-末端域的结构差异。
Src家族蛋白质酪氨酸激酶类的原型成员最初确认为致癌反转录病毒，Rous肉瘤病毒，RSV的转化蛋白质(v-Src)(Brugge等人,Nature(1977),269,346-348)；Hamaguchi等人(1995),Oncogene10:1037-1043)。病毒的v-Src是具有内在酪氨酸激酶活性的普通细胞蛋白质(c-Src)的突变且活化形式(Collett等人，ProcNatlAcadSciUSA(1978)，75，2021-2024)。该激酶仅在酪氨酰残余部分上磷酸化其蛋白质底物(Hunter等人,ProcNatlAcadSciUSA(1980),77,1311-1315)。
研究指出Src是细胞质型蛋白质酪氨酸激酶，其活化和向膜周信号转导复合物的募集与细胞命运有重大牵连。据充分记载Src蛋白质水平和Src激酶活性在下述中显著升高：人类乳腺癌(Muthuswamy等人,Oncogene,(1995),11,1801-1810)；Wang等人,Oncogene(1999),18,1227-1237；Warmuth等人,Curr.Pharm.Des.(2003),9,2043-2059]，结肠癌(Irby等人,NatGenet(1999),21,187-190)，胰腺癌(Lutz等人,BiochemBiophysResCommun(1998),243,503-508]，某些B-细胞白血病和淋巴瘤(Talamonti等人,J.Clin.Invest.(1993),91,53；Lutz等人,Biochem.Biophys.Res.(1998),243,503；Biscardi等人,Adv.CancerRes.(1999),76,61；Lynch等人,Leukemia(1993),7,1416；Boschelli等人,DrugsoftheFuture(2000),25(7),717)，胃肠道癌(Cartwright等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,(1990),87,558-562和Mao等人,Oncogene,(1997),15,3083-3090)，非小细胞肺癌(NSCLCs)(Mazurenko等人,EuropeanJournalofCancer,(1992),28,372-7)，膀胱癌(Fanning等人,CancerResearch,(1992),52,1457-62)，食道癌(Jankowski等人,Gut,(1992),33,1033-8)，前列腺和卵巢癌(Wiener等人,Clin.CancerResearch,(1999),5,2164-70)，黑色素瘤和肉瘤(Bohlen等人,Oncogene,(1993),8,2025-2031；tatosyan等人,Biochemistry(Moscow)(2000),65,49-58)。另外，Src激酶通过多种致癌途径，包括EGFR，Her2/neu，PDGFR，FGFR，和VEGFR，调节信号转导(Frame等人,Biochim.Biophys.Acta(2002),1602,114-130；Sakamoto等人,JpnJCancerRes,(2001),92:941-946)。
从而，据预计通过抑制Src的激酶活性阻断信号转导是调节驱动细胞肿瘤学转化的异常途径的有效手段。Src激酶抑制剂可以是有用的抗癌药(Abram等人,Exp.CellRes.,(2000),254,1)。据报告src激酶的抑制剂对癌细胞系具有显著抗增殖活性(M.M.Moasser等人,CancerRes.,(1999),59,6145；Tatosyan等人,Biochemistry(Moscow)(2000),65,49-58).)并且抑制细胞转化为致癌表型(R.Karni等人,Oncogene(1999),18,4654)。另外，卵巢和结肠肿瘤细胞中的反义Src表达已显示抑制肿瘤生长(Wiener等人,Clin.CancerRes.,(1999),5,2164；Staley等人,CellGrowthDiff.(1997),8,269)。也已报告Src激酶抑制剂在大脑缺血的动物模型是有效的(Paul等人NatureMedicine,(2001),7,222)，这表明Src激酶抑制剂可以对在卒中之后限制脑损害是有效的。抑制关节炎性骨骼破坏已通过在风湿样滑膜细胞和破骨细胞中过表达CSK得以实现(Takayanagi等人,J.Clin.Invest.(1999),104,137)。CSK，或C-末端Src激酶，进行磷酸化并由此抑制Src催化活性。这暗指Src抑制可以预防罹患类风湿性关节炎患者特有的关节破坏(Boschelli等人,DrugsoftheFuture(2000),25(7),717)。
据充分记载Src-家族激酶类对其它免疫细胞受体下游的信号转导也是重要的。Fyn，类似Lck，牵涉于T细胞的TCR信号转导中(Appleby等人,Cell,(1992),70,751)。Hck和Fgr牵涉于导致中性白细胞活化的Fcγ受体信号转导中(Vicentini等人,J.Immunol.(2002),168,6446)。Lyn和Src也参与导致释放组胺和其它变应性的介导物的Fcγ受体信号转导(Turner,H.andKinet,J-PNature(1999),402,B24)。这些发现表明Src家族激酶抑制剂可以用于治疗变应性疾病和哮喘。
其它Src家族激酶类也是潜在的治疗靶标。Lck在T-细胞信号转导中起作用。缺少Lck基因的小鼠具有发展胸腺细胞的低劣能力。Lck的功能是T-细胞信号转导的阳性活化剂，这表明Lck抑制剂可以用于治疗自身免疫性疾病比如类风湿性关节炎(Molina等人,Nature,(1992),357,161)。
Hck是Src蛋白质-酪氨酸激酶家族的成员并且在巨噬细胞即重要HIV靶标细胞中强烈地表达并且其在HIV-感染的巨噬细胞中的抑制可能减缓疾病进展(Ye等人,Biochemistry,(2004),43(50),15775-15784)。
Hck，Fgr和Lyn已确认为髓性白细胞中整联蛋白信号转导的重要介导物(Lowell等人,J.Leukoc.Biol.,(1999),65,313)。因此，抑制这些激酶介导物可以用于治疗炎症(Boschelli等人,DrugsoftheFuture(2000),25(7),717)。
据报告Syk是酪氨酸激酶，其在细胞去粒和嗜酸性粒细胞活化中发挥关键作用，并且Syk激酶牵涉于各种过敏性疾患尤其是哮喘中(Taylor等人,Mol.Cell.Biol.(1995),15,4149)。
BCR-ABL编码BCR-AEL蛋白质，其是在慢性髓性白血病(CML)全部患者的90％中和急性成淋巴细胞白血病(ALL)成人患者的15-30％中存在的组成型活性的细胞质的酪氨酸激酶。许多研究已展示BCR-ABL的激活是该嵌合型蛋白质致癌能力所需要。
Src激酶类在乙肝病毒复制中发挥作用。病毒编码的转录因素HBx在传播病毒所需的步骤中活化Src(Klein等人,EMBOJ.(1999),18,5019；Klein等人,Mol.Cell.Biol.(1997),17,6427)。某些基因和生物化学数据清楚地展示Src-家族酪氨酸激酶类经由磷酸化c-Cbl为脂肪蓄积充当关键的信号中继，并提供用于治疗肥胖的潜在新策略(Sun等人,Biochemistry,(2005),44(44),14455-14462)。由于Src在额外信号转导途径中发挥作用，Src抑制剂也为治疗包括骨质疏松症和卒中的其它疾病所寻求(Susva等人,TrendsPharmacol.Sci.(2000),21,489-495；Paul等人,Nat.Med.(2001),7,222-227)。
还可能的是Src激酶活性的抑制剂用于治疗骨质疏松症(Soriano等人,Cell(1991),64,693；Boyce等人JClin.Invest(1992),90,1622；Owens等人,Mol.Biol.Cell(2000),11,51-64)，T细胞介导的炎症(Anderson等人,Adv.Immunol.(1994),56,151；Goldman,FD等人J.Clin.Invest.(1998),102,421)，和大脑缺血(Paul等人NatureMedicine(2001),7,222)。
此外，src家族激酶类参与数种细胞类型的信号转导。例如，fyn，类似Ick，牵涉于T-细胞活化中。Hck和fgr牵涉于Feγ受体介导的中性白细胞氧化迸发中。Src和lyn据信在Fcε诱导的肥大细胞去粒中是重要，并因此可以在哮喘和其它变应性疾病中发挥作用。激酶lyn已知牵涉于对紫外光(Hiwasa等人,FEBSLett.(1999),444,173)或离子化辐射(Kumar等人,JBiolChein,(1998),273,25654)诱导的DNA损害的细胞应答中。从而，lyn激酶的抑制剂可以用作放疗中的增效剂。
T细胞在调节免疫应答中发挥中枢作用，并且对于建立对病原体的免疫是重要。此外，T细胞常常在炎性自身免疫性疾病期间被激活，比如类风湿性关节炎，炎性肠病，类型I糖尿病，多发性硬化，斯耶格伦氏疾病，重症肌无力，牛皮癣，和狼疮。T细胞激活也是移植排斥、变应性反应和哮喘的重要组成部分。
T细胞通过在细胞表面表达的T细胞受体被特异抗原所活化。该活化引发由细胞内表达的酶介导的一系列的细胞内信号转导级联(Kane等人CurrentOpinioninImmunol.(2000),12,242)。这些级联导致引起制备细胞因子比如白细胞介素-2(IL-2)的基因调节事件。IL-2是T细胞活化中必需的细胞因子，其导致特异免疫应答的增殖和放大。
因此，Src激酶和其它激酶已成为药物发现的有吸引力的靶标(Parang等人,ExpertOpin.Ther.Pat.(2005),15,1183-1207；Parang等人,Curr.Opin.DrugDiscoveryDev.(2004),7,630-638)。已公开许多类别的化合物，其调节或更特别地抑制激酶活性，用来治疗激酶相关的病症或其它障碍。例如，U.S.专利号US专利号6,596,746和PCTWO05/096784A2公开作为激酶抑制剂的苯并三嗪；PCTWO01/81311公开取代的苯甲酸酰胺用于抑制血管生成；U.S.专利号6,440,965，公开取代的嘧啶衍生物用于治疗神经变性或神经障碍中；PCTWO02/08205报告嘧啶衍生物具有神经营养活性；PCTWO03/014111公开芳基哌嗪和芳基哌啶和它们作为金属蛋白酶抑制剂的用途；PCTWO03/024448描述化合物作为组蛋白脱乙酰基酶酶促活性的抑制剂；PCTWO04/058776公开具有抗血管生成活性的化合物。PCTWO01/94341和WO02/16352公开喹唑啉衍生物类Src激酶抑制剂。PCTWO03/026666A1和WO03/018021A1公开作为激酶抑制剂的嘧啶基衍生物。U.S.Pat.No6498165报告嘧啶化合物类的Src激酶抑制剂化合物。作为Src酪氨酸激酶抑制剂的肽最近有所报告(Kumar等人,J.Med.Chem.,(2006),49(11),3395-3401)。据报告喹啉腈衍生物是有效的Src和Abl激酶的双重抑制剂(Diane等人,J.Med.Chem.,(2004),47(7),1599-1601)。
尽管已知许多激酶类抑制剂，仍需要用于与蛋白激酶类有关的病症的新的治疗选择。
发明内容
相应地，本发明提供抗肿瘤剂，其包含描述于式(I)或式(II)的三嗪衍生物，其药学上可接受的配制剂，制备新化合物和使用该化合物的组合物的方法。式(I)或式(II)化合物和包含式(I)或式(II)化合物的组合物在治疗各种疾病中有效用。
本文描述的组合疗法可以这样提供：将式(I)或式(II)三嗪衍生物和其它治疗剂制备为单独的药物配制剂，随后同时地、半同时地、分开地或在定期间隔内将其给药至患者。
本发明也提供用某些化合物比如激酶抑制剂治疗各种疾病、障碍和病理学状况，例如癌和血管障碍比如心肌梗死(MI)、卒中或缺血的方法。描述于本发明的三嗪化合物可以阻断Src家族成员中某些或许多的酶活性，另外还阻断其它受体和非受体激酶活性。所述化合物可以有益于治疗其中障碍影响细胞运动性、粘着和细胞周期进展的疾病，以及具有有关的含氧量低的病症的疾病，骨质疏松症以及导致或涉及血管渗透性增加的病症，炎症或呼吸性窘迫，肿瘤生长，侵入，血管生成，转移和细胞凋亡。
发明详述
本发明包含示于式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
A、B、W选自S，O，NR4，CR4或L-R3；
R4独立地选自氢或任选经取代的C1-4脂族基团。
R1代表氢，卤素，羟基，氨基，氰基，烷基，环烷基，烯基，炔基，烷硫基，芳基，芳基烷基，杂环，杂芳基，杂环烷基，烷基磺酰基，烷氧羰基和烷基羰基。
R2选自：
(i)氨基，烷基氨基，芳基氨基，杂芳基氨基；
(ii)C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基；
(iii)杂环，杂芳基；和
(iv)式(Ia)基团：
其中：
R5代表氢，C1-C4烷基，氧代；
在R6是氢的情况下，X是CH；或X-R6是O；或X是N，R6代表下述基团：氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10芳基或杂芳基，(C3-C7环烷基)C1-C4烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C2-C6烷酰基，C1-C6烷氧羰基，C2-C6烷酰基氧基，一-和二-(C3-C8环烷基)氨基C0-C4烷基，(4-至7-元杂环)C0-C4烷基，C1-C6烷基磺酰基，一-和二-(C1-C6烷基)磺酰氨基，和一-和二-(C1-C6烷基)氨基羰基，其各自用独立选自下述的0至4个取代基取代：卤素，羟基，氰基，氨基，-COOH和氧代；
L代表O，S，SO，CO，SO2，CO2，NR4，(CH2)m，m＝0-3，CONR4，NR4CO，NR4SO2，SO2NR4，NR4CO2，NR4COR4，NR4SO2NR4，NR4NR4，OCONR4，C(R4)2CONR4，NR4COC(R4)，C(R4)2SO，C(R4)2SO2，C(R4)2SO2NR4，C(R4)2NR4，C(R4)2NR4CO，C(R4)2NR4CO2，C(R4)＝NNR4，C(R4)＝N-O，C(R4)2NR4NR4，C(R4)2NR4SO2NR4，C(R4)2NR4CONR4，O(CH2)p，S(CH2)p，p＝1-3，或(CH2)qO，或(CH2)qS，q＝1-3。
R3选自：
(i)C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基；
(ii)杂环，
(iii)Ar。
Ar代表杂芳基或芳基，其各自用0至4个独立选自下述的取代基取代：
(1)卤素，羟基，氨基，氰基，-COOH，-SO2NH2，氧代，硝基和烷氧羰基；和
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C10环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C2-C6烷酰基，C1-C6卤代烷基，C1-C6卤代烷氧基，一-和二-(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷基磺酰基，一-和二-(C1-C6烷基)磺酰氨基和一-和二-(C1-C6烷基)氨基羰基；苯基C0-C4烷基和(4-至7-元杂环)-C0-C4烷基，其各自用独立选自下述的0至4个第二取代基取代：卤素，羟基，氰基，氧代，亚氨基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷基；
K选自
i)不存在；
ii)O，S，SO，SO2；
iii)(CH2)m，m＝0-3，O(CH2)p，p＝1-3，(CH2)qO，q＝1-3；
iv)NR7
R7代表氢，烷基，环烷基，烯基，炔基，烷硫基，芳基，芳基烷基。
本发明也包含式(II)化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
Y选自-OR4，-NR4R5，和-Q-R3；
Q选自环烷基和杂环烷基，其各自任选用C1-C6烷基或氧代取代；
R3选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷基-R6，芳基，和杂芳基，其各自任选用C1-C6烷基，卤代，三氟甲基，或氧代取代；
R4和R5各自独立地选自H，C1-C6烷基-R6，芳基，和杂芳基；
R6选自羟基，氰基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，-NH2，一(C1-C6)烷基氨基，二(C1-C6)烷基氨基，和C1-C6烷氧基；
X是-NH-Ar1-R1；
Ar1选自芳基和杂芳基，其各自任选用C1-C6烷基或卤代取代；
R1选自-(CH2)nC(O)NHW，-CH2C(O)NHAr1，和-NH2；
n＝0，1；
W选自C1-C6烷基，环烷基，和-(CH2)Ar1；
Z选自H，C1-C6烷基，芳基，和杂芳基。
本发明还包含式(II)化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
Y选自-OR4，-NR4R5，和-Q-R3；
Q选自吗啉基，哌嗪基和哌啶基；
R3选自H，C1-C6烷基，羟基(C1-C6)烷基，氰基(C1-C6)烷基，吡啶基甲基，吡啶基，苯基，三氟甲基苯基，和氧代；
R4和R5各自独立地选自H，C1-C6烷基-R6，和苯基；
R6选自羟基，吗啉基，二(C1-C6)烷基氨基，咪唑基，和C1-C6烷氧基；
X是-NH-Ar1-R1；
Ar1选自噻唑基，噁唑基，噁二唑基，甲基-咪唑基，吡唑基；
R1选自-(CH2)nC(O)NHW和-NH2；
n＝0，1；
W选自C1-C6烷基和-(CH2)nPh，其任选用C1-C6烷基或卤代取代；
Z选自H，C1-C6烷基，和苯基。
本发明也包含式(II)化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
Y选自-OR4，-NR4R5，和-Q-R3；
Q选自吗啉基，哌嗪基和哌啶基；
R3选自H，C1-C6烷基，羟基(C1-C6)烷基，氰基(C1-C6)烷基，吡啶基甲基，吡啶基，苯基，三氟甲基苯基，和氧代；
R4和R5各自独立地选自H，C1-C6烷基-R6，和苯基；
R6选自羟基，吗啉基，二(C1-C6)烷基氨基，咪唑基，和C1-C6烷氧基；
X是-NH-Ar1-R1；
Ar1选自噻唑基，噁唑基，噁二唑基，甲基-咪唑基，吡唑基；
R1选自-(CH2)nC(O)NHW，-CH2C(O)NHAr2，和-NH2；
n＝0，1；
W选自C1-C6烷基，环烷基，和-(CH2)Ar2；
Ar2是任选用C1-C6烷基或卤代取代的苯基；
Z选自H，C1-C6烷基，和苯基。
下述定义适用上文和本文通篇中所用的各术语。
本文一般用标准命名描述化合物。对于具有不对称中心的化合物，应理解(除非另有指定)涵盖全部旋光异构体及其混合物。此外，具有碳-碳双键的化合物可以以Z-和E-形式存在，其中除非另有指定本发明包括化合物的全部异构形式。在化合物以各种互变异构体形式存在的情况下，所述化合物并不局限于任一特定的互变异构体，但是相当期望涵盖全部互变异构体形式。本文用包括变量(例如X、Ar.)的通式描述某些化合物。除非另有指定，这种式中各变量独立于任意其它变量进行定义，且对在式中出现多于一次的任意变量独立地定义其各次出现。
术语"卤代"或"卤素"是指氟，氯，溴或碘。
术语"烷基"在本文中单独或作为又一基团的一部分(除非另有定义)是指含有1至12个碳原子的一价烷烃(烃)衍生的残基。烷基可以在任意可能连接点进行取代。用又一烷基取代的烷基也称为"支化的烷基"。示范性烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正-丁基，叔丁基，异丁基，戊基，己基，异己基，庚基，二甲基戊基，辛基，2,2,4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，等。示范性取代基包括但不限于下述基团中的一个或多个：烷基，芳基，卤代(比如F，Cl，Br，I)，卤代烷基(比如CCl3或CF3)，烷氧基，烷硫基，羟基，羧基(-COOH)，烷氧基羰基(-C(O)R)，烷基羰氧基(-OCOR)，氨基(-NH2)，氨基甲酰基(-NHCOOR-或-OCONHR-)，脲(-NHCONHR-)或巯基(-SH)。在本发明的某些优选实施方式中，烷基用例如氨基，杂环烷基比如吗啉、哌嗪、哌啶、氮杂环丁烷，羟基，甲氧基，或杂芳基比如吡咯烷取代。"烷基"也包括环烷基。
术语"环烷基"在本文中单独或作为又一基团的一部分是指完全饱和的和部分不饱和的3至9个，优选3至7个碳原子的烃环。实例包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基等。此外，环烷基可以是取代的。取代的环烷基是指具有一、二或三个取代基的环，所述取代基选自卤代，烷基，取代的烷基，烯基，炔基，硝基，氰基，氧代(＝O)，羟基，烷氧基，硫烷基，-CO2H，-C(＝O)H，CO2-烷基，-C(＝O)烷基，酮基，＝N-OH，＝N-O-烷基，芳基，杂芳基，杂环基，-NR'R"，-C(＝O)NR'R"，-CO2NR'R"，-C(＝O)NR'R"，-NR'CO2R"，-NR'C(＝O)R"，-SO2NR'R"，和-NR'SO2R"，其中R'和R"各独立地选自氢，烷基，取代的烷基，和环烷基，或者R'和R"一起形成杂环或杂芳基环。
术语"烯基"在本文中单独或作为又一基团的一部分是指直链、支化或环状的含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳双键的烃残基。所述基团的实例包括乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，异丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，1-庚烯基，等。烯基还可以在任意可能连接点进行取代。烯基的示范性取代基包括上述为烷基所列的那些，且特别包括C3-C7环烷基比如环丙基，环戊基和环己基，其可以进一步用例如氨基、氧代、羟基等取代。
术语"炔基"是指直链或支化的链炔基团，其具有一个或多个不饱和的碳-碳键，其中至少一个是三键。炔基包括分别具有2至8，2至6或2至4个碳原子的C2-C8炔基，C2-C6炔基和C2-C4炔基。示例性的炔基包括乙烯基，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基，戊烯基，和己烯基。炔基还可以在任意可能连接点进行取代。炔基的示范性取代基包括上文为烷基所列的那些，比如氨基，烷基氨基，等。在符号"C"之后的下标数字定义特定基团能够含有的碳原子数。
术语"烷氧基"单独或作为又一基团的一部分表示通过氧桥(-O-)键合的如上所述的烷基。优选的烷氧基具有1至8个碳原子。所述基团的实例包括甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，异丙氧基，正-丁氧基，异丁氧基，仲-丁氧基，叔-丁氧基，正-戊基氧基，异戊基氧基，正-己基氧基，环己基氧基，正-庚基氧基，正-辛基氧基和2-乙基己基氧基。
术语"烷硫基"是指通过硫桥(linkage)连接的上述烷基。优选的烷氧基和烷硫基是其中烷基通过杂原子桥连接的那些。优选的烷硫基具有1至8个碳原子。所述基团的实例包括甲硫基，乙硫基，正丙硫基，正丁硫基等。
术语"氧代"如本文所用是指酮基(C＝O)基团。属于非芳族碳原子的取代基的氧代基团使得-CH2-转化为-C(＝O)-。
术语"烷氧羰基"在本文中单独或作为又一基团的一部分表示通过羰基键合的烷氧基。烷氧羰基残基由式-C(O)OR代表，其中R基团是直链或支化的C1-C6烷基，环烷基，芳基，或杂芳基。
术语"烷基羰基"在本文中单独或作为又一基团的一部分是指经过羰基或-C(O)R键合的烷基。
术语"芳基烷基"在本文中单独或作为又一基团的一部分表示经过如上所述的烷基(比如苄基)键合的芳族环。
术语"芳基"在本文中单独或作为又一基团的一部分是指单环或双环芳族环，例如苯基，取代的苯基等，以及稠合基团例如萘基、菲基等。从而，芳基含有至少一个具有至少6个原子的环，其中最多存在五个所述环，含有多至20个原子，在相邻碳原子或适宜杂原子间具有交替(共振)双键。芳基可以任选地用一个或多个下述基团取代：包括，但不限于卤素比如I、Br、F或Cl；烷基比如甲基、乙基、丙基，烷氧基比如甲氧基或乙氧基，羟基，羧基，氨基甲酰基，烷氧基羰基，硝基，烯氧基，三氟甲基，氨基，环烷基，芳基，杂芳基，氰基，烷基S(O)m(其中m＝0，1，2)，或巯基。
术语"芳族"是指环形共轭的分子个体，其稳定性由于离域作用具有显著大于假设定域结构比如Kekule结构。
术语"氨基"在本文中单独或作为又一基团的一部分是指-NH2。"氨基"可以任选地用一个或两个取代基取代，其可以是相同或不同的，比如烷基，芳基，芳基烷基，烯基，炔基，杂芳基，杂芳基烷基，环杂烷基，环杂烷基烷基，环烷基，环烷基烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，硫代烷基，羰基或羧基。这些取代基可以进一步用羧酸，本文所述的烷基或芳基取代基中的任意取代基取代。在某些实施方式中，氨基用羧基或羰基取代以形成N-酰基或N-氨基甲酰基衍生物。
术语"烷基磺酰基"是指式(SO2)-烷基，其中硫原子是连接点。优选，烷基磺酰基包括C1-C6烷基磺酰基，其具有1至6个碳原子。甲磺酰基一种代表性的烷基磺酰基。
术语"杂原子"是指不是碳的任意原子例如N、O或S。
术语"杂芳基"在本文中单独或作为又一基团的一部分是指取代的和未经取代的芳族5或6元单环基团，9或10元双环基团，和11至14元三环基团，其在各环的至少一个中具有至少一个杂原子(O、S或N)。含有杂原子的杂芳基的各环能够含有一个或两个氧或硫原子和/或一个至四个氮原子，条件是各环杂原子的总数是四或更少且各环具有至少一个碳原子。
完成双环和三环基团的稠环可以仅含有碳原子且可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。氮和硫原子可以任选被氧化而氮原子可以任选被季铵化。是双环或三环的杂芳基必须包括至少一个完全芳族环，但是其它稠合的一个或多个环可以是芳族或非芳族。杂芳基可以在任意环的任意可能氮或碳原子处连接。杂芳基环系可以含有零、一、二或三个选自下述的取代基：卤代，烷基，取代的烷基，烯基，炔基，芳基，硝基，氰基，羟基，烷氧基，硫烷基，-CO2H，-C(＝O)H，-CO2-烷基，-C(＝O)烷基，苯基，苄基，苯基乙基，苯基氧基，苯硫基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，杂芳基，-NR'R"，-C(＝O)NR'R"，-CO2NR'R"，-C(＝O)NR'R"，-NR'CO2R"，-NR'C(＝O)R"，-SO2NR'R"，和-NR'SO2R"，其中R'和R"各独立地选自氢，烷基，取代的烷基，和环烷基，或R'和R"一起形成杂环或杂芳基环。
优选单环杂芳基包括吡咯基，吡唑基，吡唑啉基，咪唑基，噁唑基，二唑基，异噁唑基，噻唑基，噻二唑基，异噻唑基，呋喃基，噻吩基，噁二唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基等。
优选双环杂芳基包括吲哚基，苯并噻唑基，苯并二氧杂环戊烯基，苯并噁唑基，苯并噻吩基，喹啉基，四氢异喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，吲嗪基，苯并呋喃基，色酮基，香豆素基，苯并吡喃基，噌啉基，喹喔啉基，吲唑基，吡咯并吡啶基，二氢异吲哚基，四氢喹啉基等。
优选三环杂芳基包括咔唑基，苯并吲哚基(benzidolyl)，菲咯啉基，吖啶基，菲啶基，呫吨基等。
术语"杂环"或"杂环烷基"在本文中单独或作为又一基团的一部分是指其中环上碳原子之一用选自O、S或N的杂原子替换的环烷基(非芳族)。"杂环"具有1至3稠合环、侧挂环或螺环，其中至少一个是杂环(也即，一个或多个环原子是杂原子，其中剩余的环原子是碳)。杂环可以是任选经取代的，其指杂环可以在一个或多个可取代的环位置被一个或多个独立选自下述的基团取代：烷基(优选低级烷基)，杂环烷基，杂芳基，烷氧基(优选低级烷氧基)，硝基，一烷基氨基(优选低级烷基氨基)，二烷基氨基(优选烷基氨基)，氰基，卤代，卤代烷基(优选三氟甲基)，烷酰基，氨基羰基，一烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基酰氨基(优选低级烷基酰氨基)，烷氧基烷基(优选低级烷氧基；低级烷基)，烷氧羰基(优选低级烷氧羰基)，烷基羰氧基(优选低级烷基羰氧基)和芳基(优选苯基)，所述芳基任选由卤代、低级烷基和低级烷氧基取代。杂环基团可以一般地经由任意环或取代基原子连接，条件是产生稳定的化合物。N-连接的杂环基团经由组成式氮原子连接。
一般地，杂环包含1-4个杂原子；在某些实施方式中，各杂环具有1或2个杂原子/环。各杂环一般地含有3至8环成员(具有至7环成员的环在某些实施方式中有所描述)，而包含稠合环、侧挂环或螺环的杂环一般含有9至14环成员，其包括碳原子且含有一、二或三个选自氮、氧和/或硫的杂原子。
"杂环"或"杂环烷基"的实例包括哌嗪，哌啶，吗啉，硫吗啉，吡咯烷，咪唑烷和噻唑烷(thiazolide)。
术语"取代基"，如本文所用，是指共价键合至有关分子中的原子的分子部分。例如，"环取代基"可以是这样的部分：比如卤素、烷基、卤烷基或本文所述的共价键合至环成员原子(优选碳或氮原子)的其它基团。
术语"任选经取代的"是指芳基或杂环基或其它基团可以在一个或多个可取代位置被独立选自下述的一个或多个基团取代：烷基(优选低级烷基)，烷氧基(优选低级烷氧基)，硝基，一烷基氨基(优选具有一至六个碳)，二烷基氨基(优选具有一至六个碳)，氰基，卤代，卤代烷基(优选三氟甲基)，烷酰基，氨基羰基，一烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基酰胺基(优选低级烷基酰胺基)，烷氧基烷基(优选低级烷氧基和低级烷基)，烷氧羰基(优选低级烷氧羰基)，烷基羰氧基(优选低级烷基羰氧基)和芳基(优选苯基)，所述芳基任选由卤代、低级烷基和低级烷氧基取代。短语"用0至X个取代基取代"也指任选的取代，其中X是可能取代基的最大数目。某些任选经取代的基团用0至2、3或4个独立选择的取代基取代。
不在两个字母或符号之间的破折号("-")用来指出取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。
位于杂环环内的虚线环用来指出共轭系统。两个原子间的键可以是单键或双键。
术语"抗癌的"试剂包括用于治疗癌症的任意已知试剂包括但不限于：阿西维辛；阿柔比星；阿考达唑盐酸盐；AcrQnine；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；阿美蒽醌乙酸盐；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；比生群盐酸盐；双奈法德盐；比泽来新；博来霉素硫酸盐；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；卡柔比星盐酸盐；卡泽来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；克立那托甲磺酸盐；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；放线菌素D；柔红霉素盐酸盐；地西他滨；右奥马铂；地扎呱宁；地扎呱宁甲磺酸盐；地吖醌；多西他赛；多柔比星；多柔比星盐酸盐；屈洛昔芬；屈洛昔芬柠檬酸盐；屈他雄酮丙酸盐；达佐霉素；依达曲沙；依氟鸟氨酸(Eflomithine)盐酸盐；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；表柔比星盐酸盐；厄布洛唑；依索比星盐酸盐；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；乙碘油I131；依托泊苷；依托泊苷磷酸盐；氯苯乙嘧胺；法倔唑盐酸盐；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；氟达拉滨磷酸盐；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；吉西他滨盐酸盐；金Au198；羟基脲；伊达比星盐酸盐；异环磷酰胺；伊莫福新；干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-Ia；干扰素γ-Ib；异丙铂；伊立替康盐酸盐；兰瑞肽乙酸盐；来曲唑；亮丙立德乙酸盐；利阿唑盐酸盐；洛美曲索钠；洛莫司汀；洛索蒽醌盐酸盐；马索罗酚；美坦生；氮芥盐酸盐；甲地孕酮乙酸盐；美仑孕酮乙酸盐；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；米托蒽醌盐酸盐；麦考酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；培利霉素；奈莫司汀；培洛霉素硫酸盐；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；吡罗蒽醌盐酸盐；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；丙卡巴肼盐酸盐；嘌罗霉素；嘌罗霉素盐酸盐；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；Safmgol；沙芬戈盐酸盐；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；锗螺胺盐酸盐；螺莫司汀；螺铂；链黑霉素；链佐星；氯化锶Sr89；磺氯苯脲；他利霉素；Taxane；Taxoid；替可加兰钠；替加氟；替洛蒽醌盐酸盐；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑羧胺核苷；替拉扎明；托泊替康盐酸盐；托瑞米芬柠檬酸盐；曲托龙乙酸盐；曲西立滨磷酸盐；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸盐；曲普瑞林；妥布氯唑盐酸盐；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；长春碱硫酸盐；长春新碱硫酸盐；长春地辛；长春地辛硫酸盐；长春匹定硫酸盐；长春甘酯硫酸盐；长春罗新硫酸盐；长春瑞滨酒石酸盐；长春罗定硫酸盐；长春利定硫酸盐；伏氯唑；泽尼铂；净司他丁；和佐柔比星盐酸盐。
术语"激酶"是指催化磷酸基团加至蛋白质残余部分的任意酶；例如，丝氨酸和苏氨酸激酶催化磷酸基团加入丝氨酸和苏氨酸残余部分。
术语"Src激酶,""Src激酶家族,"和"Src家族"是指属于哺乳动物Src激酶家族的有关同源染色体或类似物，包括例如c-Src，Fyn，Yes和Lyn激酶和造血-受限的激酶Hck，Fgr，Lck和Blk。
术语"治疗有效量"是指研究者、兽医、医生或其它临床医师所寻求的引起组织、系统、动物或人类的生物学或医学应答的化合物或药物组合物的量，所述应答是例如恢复或维持血管停滞(vasculostasis)或者防止损伤或损失或血管停滞；降低肿瘤负担；降低发病率和/或死亡率。
术语″药学上可接受的"是指载体、稀释剂或赋形剂必须与配制剂其它成分相容并且对接受者无害。
术语"给药化合物"或"给予化合物"是指本发明化合物或药物组合物提供至需要治疗的受试者的行为。
术语"保护的"是指基团为修饰形式以防止在保护位点的不希望的副反应。本发明化合物的适宜保护基团在虑及本领域技术水平并参照标准教材比如Greene,T.W.等人,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork(1999)的情况下将从本申请中有所了解。
本文所述的术语化合物的"药学上可接受的盐"是酸式盐或碱式盐，其适于用于与人类或动物组织接触而不具过度毒性或致癌性，优选不具刺激、变态反应或其它问题或者并发症。所述盐包括碱性残基比如胺的无机和有机酸盐，以及酸性残基比如羧酸的碱金属或有机盐。特定的药物盐包括，但不限于，下述酸的盐：比如盐酸，磷酸，氢溴酸，苹果酸，羟基乙酸，富马酸，硫酸，氨基磺酸，对氨基苯磺酸，甲酸，甲苯磺酸，甲磺酸，苯磺酸，乙烷二磺酸，2-羟基乙基磺酸，硝酸，苯甲酸，2-乙酰氧基苯甲酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，硬脂酸，水杨酸，谷氨酸，抗坏血酸，双羟萘酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，丙酸，羟基马来酸，氢碘酸，苯基乙酸，烷酸比如乙酸、其中n是0-4的HOOC-(CH2)n-COOH，等。类似地，药学上可接受的阳离子包括，但不限于钠，钾，钙，铝，锂和铵。本领域普通技术人员会认识到本文提供的化合物的其它药学上可接受的盐。通常，药学上可接受的酸式盐或碱式盐能够通过任意常规的化学方法合成自含碱性或酸性部分的母体化合物。简言之，所述盐能够这样制备：在水或有机溶剂或者两者的混合物中，将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的量的适当碱或酸反应；一般地，优选使用非水介质，比如醚，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇或乙腈。明显的是式(I)或式(II)的各化合物可以但是不是必须配制为水合物、溶剂化物或非共价复合物。此外，各种晶型和多晶型也属于本发明的范围。本文还提供式(I)或式(II)化合物的前药。
术语"前药"是指可以不完全满足本文提供的化合物的结构要求的化合物，但是在给药至患者之后在体内被修饰以产生本文提供的式(I)或式(II)或其它式的化合物。例如，前药可以是本文提供的化合物的酰化衍生物。前药包括这样的化合物，其中羟基、胺或硫醇基团键合至在给予哺乳动物受试者的情况下分别裂解形成游离羟基、氨基或硫醇基团的任意基团。前药的实例包括，但不限于，本文提供的化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。本文提供的化合物的前药可以这样制备：化合物中存在的官能团的修饰形式使得该修饰物在体内裂解产生母体化合物。
"任选经取代的"基团是未经取代的或在一个或多个可能位置被不是氢的取代基取代。所述可选取代基包括，例如，羟基，卤素，氰基，硝基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C2-C6烷基醚，C3-C6烷酮，C2-C6烷硫基，氨基，一-或二-(C1-C6烷基)氨基，C1-C6卤代烷基，-COOH，-CONH2，一-或二-(C1-C6烷基)-氨基羰基，-SO2NH2，和/或一或二(C1-C6烷基)磺酰氨基，以及碳环和杂环基团。
短语"用0至X个取代基取代"也指任选的取代，其中X是可能的取代基的最大数目。某些任选经取代的基团用0至2、3或4个独立选择的取代基取代。
式(I)的优选R1基团列举如下：
-CH3，-CH2CH3，-CH2CH(CH3)2，环丙基，Ph，-CH2Ph，-CH2PhOMe。
式(I)的优选R2基团列举如下：
式(I)的优选R3基团列举如下，其中取代基可以是此处所定义的特定的那些或者可以是如前文所定义的一种或多种取代：
优选的L选自O，S，SO，CO，SO2，CO2，NR6，(CH2)m，m＝0-3，CONR4，NR4CO，NR4SO2，SO2NR4，NR4CO2，NR4SO2NR4，NR4NR4，OCONR4，C(R4)2CONR4，NR4COC(R4)，C(R4)2SO，C(R4)2SO2，C(R4)2SO2NR4，C(R4)2NR4，C(R4)2NR4CO，C(R4)2NR4CO2，C(R4)＝NNR4，C(R4)＝N-O，C(R4)2NR4NR4，C(R4)2NR4SO2NR4，C(R4)2NR4CONR4。
R4独立地选自氢或任选经取代的C1-4脂族基团。
优选，本发明化合物可以是式(I)化合物，其中
式(I)的R1基团列举如下：
-CH3，-CH2CH3，-CH2CH(CH3)2，环丙基(cyclopropanyl)，Ph，-CH2Ph，-CH2PhOMe。
R2选自：
(i)氨基，烷基氨基，芳基氨基，杂芳基氨基；
(ii)C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基；
(iii)杂环，杂芳基；和
(iv)式(Ia)基团：
其中：
R5代表氢，C1-C4烷基，氧代；
在R6是氢的情况下，X是CH；或X-R6是O；或X是N，R6代表下述基团：氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10芳基或杂芳基，(C3-C7环烷基)C1-C4烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C2-C6烷酰基，C1-C6烷氧羰基，C2-C6烷酰基氧基，一-和二-(C3-C8环烷基)氨基C0-C4烷基，(4-至7-元杂环)C0-C4烷基，C1-C6烷基磺酰基，一-和二-(C1-C6烷基)磺酰氨基，和一-和二-(C1-C6烷基)氨基羰基，其各自用独立选自下述的0至4个取代基取代：卤素，羟基，氰基，氨基，-COOH和氧代；
L代表O，S，SO，CO，SO2，CO2，NR6，(CH2)m，m＝0-3，CONR4，NR4CO，NR4SO2，SO2NR4，NR4CO2，NR4COR4，NR4SO2NR4，NR4NR4，OCONR4，C(R4)2CONR4，NR4COC(R4)，C(R4)2SO，C(R4)2SO2，C(R4)2SO2NR4，C(R6)2NR4，C(R4)2NR4CO，C(R4)2NR4CO2，C(R4)＝NNR4，C(R4)＝N-O，C(R4)2NR4NR4，C(R4)2NR4SO2NR4，C(R4)2NR4CONR4。
R4独立地选自氢或任选经取代的C1-4脂族基团。
R3选自：
(i)C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基；
(ii)杂环，
(iii)Ar。
Ar代表杂芳基或芳基，其各自用0至4个独立选自下述的取代基取代：
(1)卤素，羟基，氨基，氰基，-COOH，-SO2NH2，氧代，硝基和烷氧羰基；和
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C10环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C2-C6烷酰基，C1-C6卤代烷基，C1-C6卤代烷氧基，一-和二-(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷基磺酰基，一-和二-(C1-C6烷基)磺酰氨基和一-和二-(C1-C6烷基)氨基羰基；苯基C0-C4烷基和(4-至7-元杂环)-C0-C4烷基，其各自用独立选自下述的0至4个第二取代基取代：卤素，羟基，氰基，氧代，亚氨基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷基；
A、B、W独立地代表S，或O，或NR4，或CR4；
K选自
i)不存在；
ii)O，S，SO，SO2；
iii)(CH2)m，m＝0-3，O(CH2)p，p＝1-3，(CH2)qO，q＝1-3；
iv)NR7
R7代表氢，烷基，环烷基，烯基，炔基，烷硫基，芳基，芳基烷基。
更优选，本发明化合物可以是式(I)化合物，其中
R1代表-CH3，-CH2CH3，-CH2CH(CH3)2，环丙基，Ph。
R2选自：
氨基，烷基氨基，芳基氨基，杂芳基氨基和式(Ia)基团：
其中：
R5代表氢，C1-C4烷基，氧代；
在R6是氢的情况下，X是CH；或X-R6是O；或X是N，R6代表下述基团：氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10芳基或杂芳基，(C3-C7环烷基)C1-C4烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C2-C6烷酰基，C1-C6烷氧羰基，C2-C6烷酰基氧基，一-和二-(C3-C8环烷基)氨基C0-C4烷基，(4-至7-元杂环)C0-C4烷基，C1-C6烷基磺酰基，一-和二-(C1-C6烷基)磺酰氨基，和一-和二-(C1-C6烷基)氨基羰基，其各自用独立选自下述的0至4个取代基取代：卤素，羟基，氰基，氨基，-COOH和氧代；
L代表O，S，CO，SO2，CO2，NR4，(CH2)m，m＝0-3，CONR4，NR4CO，NR4SO2，SO2NR4，NR4CO2，NR4COR4，NR4SO2NR4，NR4NR4，OCONR4，C(R4)2CONR4，NR4COC(R4)，C(R4)2SO，C(R4)2SO2，C(R4)2SO2NR4，C(R4)2NR4，C(R4)2NR4CO，C(R4)2NR4CO2，C(R4)＝NNR4。
R4独立地选自氢或任选经取代的C1-4脂族基团。
R3选自杂芳基或芳基，其各自用0至4个独立选自下述的取代基取代：
(1)卤素，羟基，氨基，氰基，-COOH，-SO2NH2，氧代，硝基和烷氧羰基；和
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C10环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C2-C6烷酰基，C1-C6卤代烷基，C1-C6卤代烷氧基，一-和二-(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷基磺酰基，一-和二-(C1-C6烷基)磺酰氨基和一-和二-(C1-C6烷基)氨基羰基；苯基C0-C4烷基和(4-至7-元杂环)-C0-C4烷基，其各自用独立选自下述的0至4个第二取代基取代：卤素，羟基，氰基，氧代，亚氨基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷基；
A、B、W独立地代表S，或O，或NR4，或CR4；
K选自
i)不存在；
ii)O，S，SO，SO2；
iii)(CH2)m，m＝0-3，O(CH2)p，p＝1-3，(CH2)qO，q＝1-3；
iv)NR7
R7代表氢，烷基，环烷基，烯基，炔基，烷硫基，芳基，芳基烷基。
最优选，R1代表-CH3，-CH2CH3；
R2选自：
烷基氨基，芳基氨基，杂芳基氨基和式(Ia)基团：
其中：
R5代表氢，C1-C4烷基，氧代；
X是N，R6代表下述基团：氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10芳基或杂芳基，(C3-C7环烷基)C1-C4烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C2-C6烷酰基，C1-C6烷氧羰基，C2-C6烷酰基氧基，一-和二-(C3-C8环烷基)氨基C0-C4烷基，(4-至7-元杂环)C0-C4烷基，C1-C6烷基磺酰基，一-和二-(C1-C6烷基)磺酰氨基，和一-和二-(C1-C6烷基)氨基羰基，其各自用0至4个独立选自卤素，羟基，氰基，氨基，-COOH和氧代的取代基取代；
L代表O，S，NR4，(CH2)m，m＝0-3，CONR4，NR4CO，NR4SO2，SO2NR4，NR4CO2，NR4COR6，NR4SO2NR4，C(R4)2CONR4，C(R4)2SO2，C(R4)2SO2NR4，C(R4)2NR4，C(R4)2NR4CO；
R4独立地选自氢或任选经取代的C1-4脂族基团。
R3选自杂芳基或芳基，其各自用0至4个独立选自下述的取代基取代：
(1)卤素，羟基，氨基，氰基，-COOH，-SO2NH2，氧代，硝基和烷氧羰基；和
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C10环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C2-C6烷酰基，C1-C6卤代烷基，C1-C6卤代烷氧基，一-和二-(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷基磺酰基，一-和二-(C1-C6烷基)磺酰氨基和一-和二-(C1-C6烷基)氨基羰基；苯基C0-C4烷基和(4-至7-元杂环)C0-C4烷基，其各自用独立选自下述的0至4个第二取代基取代：卤素，羟基，氰基，氧代，亚氨基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷基。
A、B、W独立地代表S，或O，或NR4，或CR4；
K选自
i)不存在；
ii)O，S；
iii)NR7；R7代表氢，烷基。
式(I)化合物中的优选杂环基团包括
其任选地可以是被取代的。
根据又一实施方式，本发明涉及式(I)化合物，其中R1是甲基。
根据又一实施方式，本发明涉及式(I)化合物，其中R1是乙基。
根据又一实施方式，本发明涉及式(I)化合物，其中R1是异丙基。
根据又一实施方式，本发明涉及式(I)化合物，其中R1是苯基。
根据又一实施方式，本发明涉及式(I)化合物，其中R1是环丙基。
根据又一实施方式，本发明涉及式(I)化合物，其中R2是甲基-哌嗪基。
根据又一实施方式，本发明涉及式(I)化合物，其中R2是(2-羟基乙基)-哌嗪基。
根据又一实施方式，本发明涉及式(I)化合物，其中L是氧。
根据又一实施方式，本发明涉及式(I)化合物，其中L是CO。
根据又一实施方式，本发明涉及式(I)化合物，其中L是NHCO。
根据又一实施方式，本发明涉及式(I)化合物，其中L是CONH。
根据又一实施方式，本发明涉及式(I)化合物，其中L是NR4COC(R4)。
根据又一实施方式，本发明涉及式(I)化合物，其中L是NH。
根据又一实施方式，本发明涉及式(I)化合物，其中L是S。
根据又一实施方式，本发明涉及式(I)化合物，其中L是SO。
根据又一实施方式，本发明涉及式(I)化合物，其中L是SO2。
根据又一实施方式，本发明涉及式(I)化合物，其中A是N。
特定的本发明化合物的实例是下面定义的那些化合物：
在又一实施方式中，提供制备本发明化合物的方法。本发明化合物能够一般用氰尿酰氯作原料来制备。式(I)或式(II)化合物可以含有各种立体异构体，几何异构体，互变异构体等。全部可能异构体及其混合物包括在本发明中，而混合比例并无特别限制。
本发明中的式(I)或式(II)的三嗪衍生物化合物能够通过现有技术的已知程序制备。实例可以参见US专利申请公开No.2005/0250945A1；US专利申请公开No.2005/0227983A1；PCTWO05/007646A1；PCTWO05/007648A2；PCTWO05/003103A2；PCTWO05/011703A1；和J.Med.Chem.(2004),47(19),4649-4652。原料可商购自供应商比如Sigma-AldrichCorp.(St.Louis，MO)，或者可以用已确立的方案合成自可商购的前体。比方说，可以使用类似示于任意下述方案的合成路线，以及合成有机化学领域已知的合成方法，或本领域技术人员所了解的其变型。下述方案中的各变量是指与本文提供的化合物的描述相符的任意基团。
在后续方案中，术语"还原"是指将硝基官能度(functionality)还原为氨基官能度的方法，或者将酯官能度转化为醇的方法。能够以许多有机合成领域技术人员熟知的许多方法还原硝基，包括但不限于，催化氢化，用SnCl2还原和用二氯化钛还原。还原酯基团一般地用金属氢化物试剂进行，包括，但不限于，氢化二异丁基铝(DIBAL)，氢化铝锂(LAH)，和硼氢化钠。对于还原方法的概览可参见：Hudlicky,M.ReductionsinOrganicChemistry,ACSMonograph188,1996。在后续方案中，术语"水解"是指底物或反应物与水的反应。更特别地，"水解"是指将酯或亚硝酸酯官能度转化为羧酸。该过程能够通过有机合成领域技术人员熟知的各种酸或碱进行催化。
式(I)或式(II)化合物可以通过使用已知化学反应和程序来制备。提供下述一般制备方法来帮助本领域技术人员合成抑制剂，而在描述实施例的实验部分提供更详述的实施例。
杂环胺如式(III)中所定义。杂环胺中的某些是可商购的，其它可以通过现有技术的已知程序(Katritzky,等人ComprehensiveHeterocyclicChemistry；PermagonPress:Oxford,UK,1984,March.AdvancedOrganicChemistry,3rdEd.；JohnWiley:NewYork,1985)，或通过使用一般有机化学知识进行制备。
例如，具有酰胺连接的杂环胺(IIIa)能够制备自商业化合物，如方案1中所示。通过路线1，首先将胺用Boc或其它适当的保护基团保护；在水解之后，可以将酸转化为相应酰胺；随后除去保护基团，可以获得所希望的胺。另选地，通过路线2，还能够将可商购的或制备自其酯形式的酸转化为所希望的化合物(IIIa)。许多杂环胺能够通过该方式制备。
方案1
取代的杂环胺还能够用标准方法(March,J.AdvancedOrganicChemistry,4thEd.；JohnWiley,NewYork(1992)；Larock,R.C.ComprehensiveOrganicTransformations,2ndEd.,JohnWiley,NewYork(1999)；PCTNo.WO99/32106)产生。如方案2中所示，杂环胺能够通过还原硝基杂环(nitroheteros)一般地合成：使用金属催化剂，比如Ni，Pd，或Pt，和H2或氢化物转移试剂，比如甲酸酯，环己二烯，或硼氢化物(Rylander.HydrogenationMethods；AcademicPress:London,UK(1985))。硝基杂环还可以这样直接还原：用强氢化物源比如LAH，(Seyden-Penne.ReductionsbytheAlumino-andBorohydridesinOrganicSynthesis；VCHPublishers:NewYork(1991))，或用0价金属(常常在酸性介质中)比如Fe，Sn或Ca。存在合成硝基芳基的许多方法(March,J.AdvancedOrganicChemistry,4thEd.；JohnWiley,NewYork(1992)；Larock,R.C.ComprehensiveOrganicTransformations,2ndEd.,JohnWiley,NewYork(1999)))。
方案2
可以在还原之前进一步精制硝基杂芳基。在用亲核物质比如硫醇盐(举例于方案3中)或苯酚盐处理的情况下，用潜在离去基团(例如F，Cl，Br，等)取代的硝基杂环可以发生取代反应。硝基芳基还可以发生Ullman-类型偶联反应(方案3)。
方案3
方案4说明制备其中L是羰基的式IIIb的那些杂环胺的方法之一。这些杂环胺容易地自杂环胺与取代的芳基碳酰氯的反应获得。优选的是胺的乙酰基保护，其能够在Friedel-Crafts反应之后容易地除去。这些羰基连接的杂环胺能够通过适当的还原进一步转化为亚甲基(IIIc)或羟基亚甲基(IIId)连接的那些。
方案4
如方案5中所示，2-氨基噻唑-5-甲酰胺或2-氨基-噁唑-5-甲酰胺(IIId)可以这样获得：在NBS存在下，将硫脲或尿素与适当的乙氧基丙烯酰胺反应，后者能够制备自3-乙氧基丙烯酰氯与相应氨基化合物R’-NH2的反应。3-乙氧基丙烯酰氯能够制备自相应酸或酯。
方案5
本发明式(IV)化合物的制备能够通过本领域已知方法进行(例如，J.Med.Chem.1996,39,4354-4357；J.Med.Chem.2004,47,600-611；J.Med.Chem.2004,47,6283-6291；J.Med.Chem.2005,48,1717-1720；J.Med.Chem.2005,48,5570-5579；US专利号6340683B1；JOC,2004,29,7809-7815)。
方案6说明合成具有作为R1的烷基或芳基的化合物的方法。6-烷基或芳基取代的二氯-三嗪(b)可以通过本领域已知方法(例如，J.Med.Chem.1999,42,805-818andJ.Med.Chem.2004,47,600-611)合成自氰尿酰氯(a)和格氏试剂。三嗪衍生物能够这样形成：将6-烷基或芳基取代的二氯-三嗪(b)与杂环胺反应，随后与HR2反应。另选地，一氯-三嗪(c)能够转化为氨基三嗪(d)，其能够与YR2反应，提供三嗪衍生物(IV)。另外，二氯-三嗪(b)能够与HR2反应，随后与杂环胺反应，提供三嗪衍生物(IV)。另外地，一氯-三嗪(e)能够转化为氨基三嗪(f)，其能够与离去基团连接的杂环化合物(g)反应，提供三嗪衍生物(IV)。
方案6
如方案7中所示，三嗪衍生物还能够这样合成：将氰尿酰氯依次与杂环胺和HR2反应，得到2,4-二取代的-6-氯-1,3,5-三嗪。用胺、肼、羟基或其它亲核基团替代最后的氯能够通过升高温度实现，提供三取代的-1,3,5-三嗪(IV)。
方案7
另外，如方案7中所示，三嗪衍生物能够这样合成：将三嗪三氯化物、三嗪二氯化物或三嗪一氯化物与杂环胺反应，然后可将R3-L加入杂环部分。例如，酰胺部分能够以该方式加入，其中是三嗪(IV)。
其中K不是NH的其它式(I)三嗪衍生物能够以相似方式制备。
反应优选在惰性溶剂存在下进行。对将使用的溶剂的性质没有特别限制，条件是其对反应或对有关试剂不存在不良作用并且其能够溶解(至少以一定程度)所述试剂。适宜的溶剂的实例包括：脂族烃，比如己烷，庚烷，石脑油和石油醚；芳族烃，比如苯，甲苯和二甲苯；卤化烃，特别是芳族和脂族烃，比如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯和二氯苯；酯，比如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯和碳酸二乙酯；醚，比如二乙醚，二异丙基醚，四氢呋喃，二噁烷。二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲基醚；酮，比如丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮，异佛尔酮和环己酮；硝基化合物，其可以是硝基烷烃或硝基芳烃，比如硝基乙烷和硝基苯；腈，比如乙腈和异丁腈；酰胺，其可以是脂肪酸酰胺，比如甲酰胺，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺；和亚砜，比如二甲亚砜和环丁砜。
反应能够在宽温度范围发生，且精确的反应温度并不是本发明的关键。通常，我们发现在-50℃至100℃的温度进行反应是方便的。
本发明提供物质的组合物，其是一种或多种活性药物和药学上可接受的载体的配制剂。出于该考虑，本发明提供用于给药至哺乳动物受试者的组合物，其可以包括式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自药学上可接受的无机和有机的酸和碱的那些。适宜的酸式盐的实例包括乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙烷磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚酸盐，甘油磷酸盐，羟乙酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙烷磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，水杨酸，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一酸盐。其它酸比如草酸，虽然本身不是药学上可接受的，但在获得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐的过程中，可以用于制备用作中间体的盐。
衍生自适当碱的盐包括碱金属(例如，钠和钾)，碱土金属(例如，镁)，铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也预想本文公开化合物的任意碱性含氮基团的季铵化。可溶于或者可分散于水或油的产品可以通过所述季铵化而获得。
本发明组合物可以这样给予：口服，经肠胃外，吸入喷雾，局部，直肠，鼻部，颊部，阴道或经由植入式储库。术语"肠胃外"如本文所用包括皮下，静脉内，肌内，关节内，滑膜内，胸骨内，鞘内，肝内，病灶内和颅内注射或输注技术。优选，组合物是口服、经腹膜内或经静脉内给予的。
本发明的药学上可接受的组合物可以以任意口服可接受的剂型口服给予，所述剂型包括，但不限于，胶囊，片剂，含锭，酏剂，悬浮液，糖浆剂，糯米纸囊剂(wafers)，口香糖，水性悬浮液或溶液。
口服组合物可以含有另外的成分比如：粘合剂比如微晶纤维素，黄蓍胶或明胶；赋形剂比如淀粉或乳糖，崩解剂比如藻酸，玉米淀粉等；润滑剂比如硬脂酸镁；助流剂比如胶体二氧化硅；和甜味剂比如蔗糖或糖精或者矫味试剂比如胡椒薄荷，水杨酸甲酯，或橙味剂。在剂量单元形式是胶囊的情况下，其可以额外地含有液体载体比如脂肪油。其它剂量单元形式可以含有修饰剂量单元的物理形式的其它各种物质，例如包衣。因此，片剂或丸剂可以包覆有糖、虫胶、或其它肠包衣剂。糖浆除了活性成分之外，还可以含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂，染料和着色剂和香料。在制备这些各种组合物中所用的物质在所用量下应是药学或兽医上纯的和非毒性的。
出于肠胃外治疗给药的意图，可以将活性成分掺入溶液或悬浮液。溶液或悬浮液还可以包括下述组分：注射用的无菌稀释剂比如水，盐水溶液，非挥发油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成的溶剂；抗菌剂比如苯甲醇或甲基羟苯酯类；抗氧化剂比如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合试剂比如乙二胺四乙酸；缓冲液比如乙酸盐，柠檬酸盐或磷酸盐和调整张力的试剂如氯化钠或葡萄糖。肠胃外制剂能够封闭在玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
适于可注射用途的药物形式包括无菌溶液，分散液，乳液，和无菌粉末。最终形式应在制备和贮藏条件下是稳定的。另外，最终的药物形式应防范污染，因此应能够抑制微生物比如细菌或真菌的生长。可以给予单次静脉内或腹腔内剂量。另选地，可以使用缓慢长期输注或多次短期每日输注，一般持续1至8天。还可以运用隔天给药或数天给药一次。
无菌可注射溶液可以这样制备：以所需量将化合物掺入一种或多种适当的溶剂，并可以根据需要向其加入上述的或本领域技术人员已知的其它成分。无菌可注射的溶液可以这样制备：以所需量将化合物掺入含所需要的各种其它成分的适当溶剂。然后，可以进行灭菌程序，比如过滤。一般地，这样制备分散液：将化合物掺入还含有分散液介质和上述的所需要的其它成分的无菌媒介物。在无菌粉末的情况下，优选的方法包括真空干燥或冻干，并向其加入任意所需成分。
适宜的药物载体包括无菌水；盐水，葡萄糖；葡萄糖的水或盐水溶液；蓖麻油与环氧乙烷的缩合产物，其成分为约30至约35摩尔环氧乙烷/摩尔蓖麻油；液态酸；低级链烷醇；油比如玉米油；花生油，芝麻油等，其含乳化剂比如脂肪酸一或二甘油酯，或磷脂，例如卵磷脂，等；二醇；聚亚烷基二醇；在助悬剂例如羧甲纤维素钠存在下的含水介质；藻酸钠；聚(乙烯基吡咯烷酮)；等，单独或者与适宜的分配剂比如卵磷脂；聚氧乙烯硬脂酸酯等一起。载体还可以含有佐剂比如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂等以及穿透增强剂。在全部情况中，应指出，最终形式必须是无菌的并且也应能够容易地经过注射装置比如中空针头。通过合适选择溶剂或赋形剂可以实现并保持合适的粘度。此外，可以使用分子或颗粒包衣比如卵磷脂，合适选择的分散液颗粒尺寸，或具表面活性剂特性的物质。
按照本发明，提供含有三嗪衍生物的组合物和用于体内递送纳米粒子形式的三嗪衍生物的方法，其适于前述给药途径中任意途径。
美国专利号5,916,596，6,506,405和6,537,579教导自生物可相容的聚合物比如白蛋白制备纳米粒子。从而，按照本发明，提供通过溶剂蒸发技术自在高剪切力(例如超声、高压匀化等)条件下制备的水包油乳液形成本发明的纳米粒子的方法。
另选地本发明的药学上可接受的组合物可以以用于直肠给药的栓剂形式给予。它们能够这样制备：将试剂与在室温下是固体但是在直肠温度是液体并因此在直肠中融化释放药物的适宜无刺激性赋形剂混合。所述物质包括可可油，蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物还可以局部给予，特别是在治疗靶标包括可通过局部应用容易地接触的区域或器官的情况下，包括眼部、皮肤或下部肠道(lowerintestinaltract)疾病的情况。可容易地制备用于各自这些区域或器官的适宜局部用配制剂。
下部肠道的局部应用能够用直肠栓剂配制剂(参见上文)或适宜的灌肠配制剂进行。还可以使用局部-透皮贴剂。
对于局部应用，药学上可接受的组合物可以配制为含有悬浮或溶于一种或多种载体的活性组分的适宜软膏剂。局部给药本发明化合物的载体包括，但不限于，矿物油，液态凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化型蜡和水。另选地，药学上可接受的组合物能够配制为适宜的洗液或霜剂，其含有悬浮或溶于一种或多种药学上可接受的载体的活性组分。适宜的载体包括，但不限于，矿物油，去水山梨糖醇单硬脂酸酯，聚山梨酯60，鲸蜡基酯蜡，鲸蜡硬脂醇，2-辛基十二烷醇，苯甲醇和水。
对于眼用，药学上可接受的组合物可以配制为等渗、经pH调节的无菌盐水中的微粒化悬浮液，或者优选，配制为等渗、经pH调节的无菌盐水中的溶液，其中含或不含防腐剂比如苯扎氯铵。另选地，对于眼用，药学上可接受的组合物可以配制为软膏剂比如凡士林。
本发明药学上可接受的组合物还可以通过鼻用气雾剂或吸入来给予。根据药物配制领域熟知的技术制备所述组合物，并且可以用苯甲醇或其它适宜防腐剂，增强生物利用度的吸收促进剂，碳氟化合物，和/或其它常规增溶剂或分散剂制备为盐水中的溶液。
最优选，本发明药学上可接受的组合物配制用于口服给药。
按照本发明，本发明化合物可以用来治疗与细胞增殖或过度增殖有关的疾病，比如癌症，其包括但不限于鼻腔、鼻旁窦、鼻咽、口腔、口咽、喉、下咽、唾腺的肿瘤和副神经节瘤。本发明化合物还可以用来治疗肝癌和胆道系统癌(特别肝细胞癌)，肠癌，特别是结直肠癌，卵巢癌，小细胞和非小细胞肺癌，乳腺癌，肉瘤(包括纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，胚胎型横纹肌肉瘤(embryonalrhabdomysocarcoma)，平滑肌肉瘤(leiomysosarcoma)，神经-纤维肉瘤，骨肉瘤，滑膜肉瘤，脂肪肉瘤，和软组织腺泡状肉瘤)，中枢神经系统瘤(特别脑癌)，和淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤，淋巴类浆细胞淋巴瘤(lymphoplasmacytoidlymphoma)，滤泡淋巴瘤，粘膜有关的淋巴样组织淋巴瘤，外套细胞淋巴瘤，B-谱系大细胞淋巴瘤，Burkitt淋巴瘤，和T-细胞间变性大细胞淋巴瘤)。
本发明的化合物和方法，无论在单独或与其它试剂(例如，描述如下的化疗剂或蛋白质治疗剂)组合给予的情况下也用于治疗各种障碍，包括但不限于，例如：卒中，心血管疾病，心肌梗死，充血性心力衰竭，心肌病，心肌炎，缺血性心脏病，冠状动脉疾病，心源性休克，血管性休克，肺动脉高压，肺水肿(包括心原性肺水肿)，胸膜积液，类风湿性关节炎，糖尿病性视网膜病，视网膜色素变性，和视网膜病，包括糖尿病性视网膜病和早产儿视网膜病，炎性疾病，再狭窄，哮喘，急性或成人呼吸性窘迫综合征(ARDS)，狼疮，血管渗漏，保护免受缺血或再灌注损伤比如在器官移植期间招致的缺血或再灌注损伤，移植耐受诱导；血管成形术后的缺血或再灌注损伤；关节炎(比如类风湿性关节炎，牛皮癣型关节炎或骨关节炎)；多发性硬化；炎性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病；狼疮(系统性红斑狼疮)；移植物抗宿主疾病；T-细胞介导的超敏感性疾病，包括接触性超敏感性，延缓型超敏感性，和麸质敏感性肠病变(乳糜泻)；类型1糖尿病；牛皮癣；接触性皮炎(包括由于毒物藤引起的那些)；桥本氏甲状腺炎；斯耶格伦氏综合征；自身免疫甲状腺功能亢进，比如格雷夫斯病；艾迪生病(肾上腺的自身免疫性疾病)；自身免疫多腺病(也称为自身免疫多腺性综合征)；自身免疫脱发；恶性贫血；白斑；自身免疫垂体机能减退；格-巴二氏综合征；其它自身免疫性疾病；癌症，包括其中激酶比如Src-家族激酶活化的或过表达的那些，比如结肠癌和胸腺瘤，或者其中激酶活性促进肿瘤生长或生存的癌症；肾小球肾炎，血清病；荨麻疹；变应性疾病比如呼吸性变态反应(哮喘，花粉症，变应性鼻炎)或皮肤变态反应；蕈样肉芽肿病；急性炎性反应(比如急性或成人呼吸性窘迫综合征和缺血再灌注损伤)；皮肤肌炎；斑秃；慢性光化性皮炎；湿疹；Behcet疾病；掌跖脓疱病；脓皮病坏疽；赛杂瑞综合征；特应性皮炎；全身性硬化；硬斑病；外周四肢缺血和缺血性四肢疾病；骨骼疾病比如骨质疏松症，骨软化，甲状旁腺功能亢进，佩吉特病，和肾性骨营养不良；血管渗漏综合征，包括化疗或免疫调节剂比如IL-2诱导的血管渗透综合征；脊髓和脑伤害或创伤；青光眼；视网膜疾病，包括黄斑变性；玻璃体视网膜疾病；胰腺炎；脉管炎(vasculatides)，包括脉管炎，川崎病，闭塞性血栓性脉管炎，Wegener肉芽肿病，和Behcet疾病；硬皮病；先兆子痫；地中海贫血；卡波西肉瘤；希-林病；等。
按照本发明，本发明化合物可以用来治疗与不希望的细胞增殖或过度增殖有关的疾病，包括鉴别患所述疾病或病症的哺乳动物并且向所述患病哺乳动物给予包含式1化合物的组合物，其中所述疾病或病症与激酶有关。
按照本发明，本发明化合物可以用来治疗与不希望的细胞增殖或过度增殖有关的疾病，包括鉴别患所述疾病或病症的哺乳动物并且向所述患病哺乳动物给予包含式(I)或式(II)化合物的组合物，其中所述疾病或病症与酪氨酸激酶有关。
按照本发明，本发明化合物可以用来治疗与不希望的细胞增殖或过度增殖有关的疾病，包括鉴别患所述疾病或病症的哺乳动物并且向所述患病哺乳动物给予包含式(I)或式(II)化合物的组合物，其中所述疾病或病症与是丝氨酸激酶或苏氨酸激酶的激酶有关。
按照本发明，本发明化合物可以用来治疗与不希望的细胞增殖或过度增殖有关的疾病，包括鉴别患所述疾病或病症的哺乳动物并且向所述患病哺乳动物给予包含式(I)或式(II)化合物的组合物，其中所述疾病或病症与是Src家族激酶的激酶有关。
按照本发明，本发明化合物可以用来治疗与不希望的细胞增殖或过度增殖有关的疾病，包括鉴别患所述疾病或病症的哺乳动物并且向所述患病哺乳动物给予包含式(I)或式(II)化合物的组合物，其中所述疾病或病症与是极光(Aurora)家族激酶的激酶有关。
本发明也提供治疗患上述疾病和病症的哺乳动物的方法。可以与载体物质相组合以获得单剂型的组合物的本发明化合物的量取决于治疗的宿主、特定给药模式而变化。优选，应这样配制组合物，使得能够将0.01-100mg/kg体重/天的剂量的抑制剂给予至接受这些组合物的患者。
在一方面，本发明化合物与化疗剂、抗炎剂，抗组胺药，化疗剂，免疫调节剂，治疗抗体或蛋白激酶抑制剂例如酪氨酸激酶抑制剂组合给予需要该治疗的受试者。
该方法包括将一种或多种本发明化合物给予患病的哺乳动物。该方法可以还包括给药第二活性剂，比如细胞毒素剂，包括烷基化试剂，肿瘤坏死因子，嵌入剂，微管蛋白抑制剂，和拓扑异构酶抑制剂。所述第二活性剂可以在相同组合物中或在第二组合物中共同给予。适宜的第二活性剂的实例包括，但不限于，细胞毒素药比如阿西维辛；阿柔比星；阿考达唑盐酸盐；AcrQnine；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；阿美蒽醌乙酸盐；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；比生群盐酸盐；双奈法德盐；比泽来新；博来霉素硫酸盐；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；卡柔比星盐酸盐；卡泽来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；克立那托甲磺酸盐；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；放线菌素D；柔红霉素盐酸盐；地西他滨；右奥马铂；地扎呱宁；地扎呱宁甲磺酸盐；地吖醌；多西他赛；多柔比星；多柔比星盐酸盐；屈洛昔芬；屈洛昔芬柠檬酸盐；屈他雄酮丙酸盐；达佐霉素；依达曲沙；依氟鸟氨酸盐酸盐；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；表柔比星盐酸盐；厄布洛唑；依索比星盐酸盐；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；乙碘油131；依托泊苷；依托泊苷磷酸盐；氯苯乙嘧胺；法倔唑盐酸盐；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；氟达拉滨磷酸盐；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；吉西他滨盐酸盐；金Au198；羟基脲；伊达比星盐酸盐；异环磷酰胺；伊莫福新；干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-□a；干扰素γ-Ib；异丙铂；伊立替康盐酸盐；兰瑞肽乙酸盐；来曲唑；亮丙立德乙酸盐；利阿唑盐酸盐；洛美曲索钠；洛莫司汀；洛索蒽醌盐酸盐；马索罗酚；美坦生；氮芥盐酸盐；甲地孕酮乙酸盐；美仑孕酮乙酸盐；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；米托蒽醌盐酸盐；麦考酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；培利霉素；奈莫司汀；培洛霉素硫酸盐；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；吡罗蒽醌盐酸盐；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；丙卡巴肼盐酸盐；嘌罗霉素；嘌罗霉素盐酸盐；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；Safmgol；沙芬戈盐酸盐；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；锗螺胺盐酸盐；螺莫司汀；螺铂；链黑霉素；链佐星；氯化锶Sr89；磺氯苯脲；他利霉素；Taxane；Taxoid；替可加兰钠；替加氟；替洛蒽醌盐酸盐；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑羧胺核苷；替拉扎明；托泊替康盐酸盐；托瑞米芬柠檬酸盐；曲托龙乙酸盐；曲西立滨磷酸盐；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸盐；曲普瑞林；妥布氯唑盐酸盐；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；长春碱硫酸盐；长春新碱硫酸盐；长春地辛；长春地辛硫酸盐；长春匹定硫酸盐；长春甘酯硫酸盐；长春罗新硫酸盐；长春瑞滨酒石酸盐；长春罗定硫酸盐；长春利定硫酸盐；伏氯唑；泽尼铂；净司他丁；和佐柔比星盐酸盐。
按照本发明，化合物和组合物可以以亚细胞毒素水平与其它试剂组合使用以便在治疗非肿瘤性障碍比如心脏病、卒中和神经变性疾病中实现高度选择性的活性(Whitesell等人，CurrCancerDrugTargets(2003)，3(5)，349-58)。
可以与本发明化合物组合给予的示范性治疗剂包括EGFR抑制剂，比如吉非替尼，厄洛替尼，和西妥昔单抗。Her2抑制剂包括卡奈替尼，EKB-569，和GW-572016。还包括Src抑制剂，达沙替尼，以及Casodex(比卡鲁胺)，他莫昔芬，MEK-1激酶抑制剂，MARK激酶抑制剂，PI3抑制剂，和PDGF抑制剂，比如伊马替尼，Hsp90抑制剂，比如17-AAG和17-DMAG。还包括抗血管生成剂和抗血管剂，其通过打断向固体肿瘤的血液流动，剥夺它们的营养，使得癌细胞静息。还可以运用阉割，其也使得雄激素依赖性癌变得不增殖。还包括IGF1R抑制剂，非受体和受体酪氨酸激酶的抑制剂，和整联蛋白的抑制剂。
本发明的药物组合物和方法还可以含有其它蛋白质治疗剂比如细胞因子，免疫调节药和抗体。如本文所用术语"细胞因子"涵盖趋化因子，白细胞介素，淋巴因子，单核因子，集落刺激因子，和受体相关的蛋白，及其功能片段。如本文所用，术语"功能片段"是指具有通过确定的功能测试确认的生物学功能或活性的多肽或肽。细胞因子包括内皮单核细胞激活多肽II(EMAP-II)，粒细胞-巨噬细胞-CSF(GM-CSF)，粒细胞-CSF(G-CSF)，巨噬细胞-CSF(M-CSF)，IL-1，IL-2，IL-3，IL4，IL-5，IL-6，IL-12，和IL-13，干扰素类等，而且其与细胞或细胞机制中的特定生物学、形态学或表型变化有关。
用于组合疗法的其它治疗剂包括环孢菌素类(例如，环孢素A)，CTLA4-Ig，抗体比如ICAM-3，抗-IL-2受体(抗-Tac)，抗-CD45RB，抗-CD2，抗-CD3(OKT-3)，抗-CD4，抗-CD80，抗-CD86，阻断CD40和gp39之间相互作用的试剂，比如特异于CD40和gpn39的抗体(也即，CD154)，构建自CD40和gp39的融合蛋白(CD40Ig和CD8gp39)，抑制剂，比如核转移抑制剂，NF-κB功能的抑制剂，比如脱氧精胍菌素(DSG)，胆固醇生物合成抑制剂比如HMGCoA还原酶抑制剂(洛伐他汀和辛伐他汀)，非甾族抗炎药(NSAIDs)比如布洛芬和环加氧酶抑制剂比如罗非考昔，类固醇比如泼尼松或地塞米松，金化合物，抗增生剂比如甲氨蝶呤，FK506(他克莫司，Prograf)，麦考酚酸莫酯，细胞毒素药比如硫唑嘌呤和环磷酰胺，TNF-a抑制剂比如替尼达普，抗-TNF抗体或可溶的TNF受体，和雷帕霉素(西罗莫司或雷帕鸣)或其衍生物。
在其它治疗剂与本发明化合物组合使用的情况下，它们可以例如以PhysicianDeskReference(PDR)中注明的或以本领域普通技术人员确定的量使用。
具体实施方式
提供下述实施例来进一步说明本发明，但是，当然不应解释为以任何方式限制其范围。
全部实验都这样进行：在无水条件(也即无水溶剂)下，在氩气氛中，除另有说明，用经炉干燥的设备并采用处理空气敏感物质的标准技术。碳酸氢钠(NaHCO3)和氯化钠(盐水)的水溶液是饱和的。
在MerckKiesel凝胶60F254板上进行分析薄层色谱法(TLC)，用紫外光和/或茴香醛、高锰酸钾或磷钼酸浸染进行可视化。
NMR谱图：于400MHz记录1H核磁共振谱图。数据表示如下：化学位移，多重度(s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qn＝五重峰，dd＝双二重峰，m＝多重峰，bs＝宽单峰)，偶合常数(J/Hz)和积分。偶合常数直接自谱图读取并计算，并且不加校正。
低分辨率质谱：使用电喷雾(ES+)离子化。引用质子化的母体离子(M+H)或母体钠离子(M+Na)或最高质量片段。除非另有说明，分析梯度为在5分钟内从含10％ACN的水直至100％ACN。
实施例1
将β-乙氧基丙烯酸乙酯(26.50g，183mmol)和2N氢氧化钠(110mL，220mmol)的混合物回流2小时，冷却至0℃，真空除水，将黄色固体与甲苯研磨，蒸发，提供β-乙氧基丙烯酸钠(25g，97％)。将β-乙氧基丙烯酸钠(10.26g，74.29mmol)和亚硫酰氯(25mL，343mmol)的混合物回流2小时，蒸发，提供β-乙氧基丙烯酰氯粗制产物，将其不加纯化地使用。向冷的搅拌中的3-乙氧基丙烯酰氯的THF(100mL)溶液加入2-氯-6-甲基苯胺(6.2mL，50.35mmol)和吡啶(9ml，111mmol)。然后温热混合物，在室温下搅拌过夜。于0-10℃加水，用EtOAc萃取。有机层用CuSO4(3x50mL)洗涤，所得溶液通过硅胶垫，真空浓缩，提供固体。固体用甲苯稀释，保持在0℃。真空过滤收集固体，用水洗涤，干燥，提供5.2g(43％收率)的化合物1，(E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺)。1HNMR(500Hz，CDCl3)δ1.26(t，3H，J＝7Hz)，2.15(s，3H)，3.94(q，2H，J＝7Hz)，5.58(d，1H，J＝12.4Hz)，7.10-7.27(m，2H，J＝7.5Hz)，7.27-7.37(d，1H，J＝7.5Hz)，7.45(d，1H，J＝12.4Hz)；ESI-MS：计算(C12H14ClNO2)239，测得240MH+)。
实施例2
在-10至0℃，向化合物1(5.30g，22.11mmol)在1,4-二噁烷(100mL)和水(70mL)中的混合物加入NBS(4.40g，24.72mmol)。温热浆料，于20-22℃搅拌3小时。加入硫脲(1.85g，26.16mmol)，加热混合物至100℃。在2小时之后，将所得溶液冷却至20-22℃，滴加浓氢氧化铵(6mL)。真空浓缩所得浆料至约一半体积，冷却至0-5℃。真空过滤收集固体，用冷水洗涤，干燥，提供5.4g(90％收率)的化合物2，是深黄色固体。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.19(s，3H)，7.09-7.29(m，2H，J＝7.5)，7.29-7.43(d，1H，J＝7.5)，7.61(s，2H)，7.85(s，1H)，9.63(s，1H)；ESI-MS：计算(C11H10ClN3OS)267，测得268MH+)。
实施例3
在-10℃，将溴化甲基镁的醚(3M，30ml，90毫摩尔)溶液滴加至搅拌中氰尿酰氯(3.91g，21.20毫摩尔)的无水二氯甲烷溶液。在加入完成之后，在-5℃搅拌反应混合物4小时，在此时间之后，逐滴加水，其速率保持反应温度低于10℃。在温热至室温之后，反应混合物用另外的水和二氯甲烷稀释，通过C盐垫。干燥有机层，蒸发，提供4的2,4-二氯-6-甲基-1,3,5-三嗪，是黄色固体(3.02g，87％)。1HNMR(CDCl3)δ2.70(s，3H)。
实施例4
将化合物3(560mg，3.41毫摩尔)，二异丙胺(1.00ml，5.74毫摩尔)和化合物2(700mg，2.65毫摩尔)的THF(40mL)溶液于0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。加水至反应混合物，含水混合物用EtOAc萃取两次。经合并的萃取物用盐水洗涤，干燥，真空蒸发。柱色谱法提供化合物4，是浅黄色固体(350mg，33％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.19(s，3H)，2.49(s，3H)，7.36-7.58(m，3H)，8.23(br，1H)，9.61(br，1H)，11.63(br，1H)；ESI-MS：计算(C15H12Cl2N6OS)394，测得395(MH+)。
实施例5
将4(100mg，0.25mmol)，二异丙基乙胺(0.08mL，0.50mmol)，和1-(2-羟基乙基)哌嗪(100mg，0.77mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物回流12小时。真空浓缩混合物，加水。过滤收集固体，依次与H2O、含水MeOH和Et2O(2×)研磨，在真空中干燥，提供5，是浅黄色固体(55g，45％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.97(brs，1H)，10.00(s，1H)，8.28(s，1H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29-7.24(m，2H)，4.45(t，J＝5.4Hz，1H)，3.87-3.81(m，4H)，3.52(q，J＝6.0Hz，2H)，2.46(m，4H)，2.42(t，J＝6.0Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.23(s，3H)。ESI-MS：计算(C21H25ClN8O2S)488，测得489(MH+)。
实施例6
化合物6通过制备化合物5所用的相同程序来制备。获得浅黄色固体(42％收率)。ESI-MS：计算(C24H24ClN9OS)521，测得522(MH+)。
实施例7
于70℃，将4(200mg，0.51mmol)，二异丙基乙胺(0.35mL，2.03mmol)，和1-甲基哌嗪(304mg，3.04mmol)在DMSO(10mL)中的混合物加热13h。混合物用乙酸乙酯萃取，经合并的有机层用水和盐水洗涤。粗制产物通过MeOH/CHCl3重结晶(23mg，9.9％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.01(brs，1H)，10.0(brs，1H)，8.29(s，1H)，7.42(d，J＝7.4Hz，1H)，7.30-7.24(m，2H)，3.89(m，4H)，2.54-2.43(m，4H)，2.34-2.23(m，9H)，ESI-MS：计算(C20H23ClN8OS)458，测得459(M+H+)。HPLC：保留时间：9.8分钟；纯度93％。
实施例8
化合物8通过制备化合物5所用的相同程序来制备。获得浅黄色固体(94％收率)。ESI-MS：计算(C19H20ClN7O2S)445，测得446(MH+)。
实施例9
将4(100mg，0.25mmol)，二异丙基乙胺(0.07mL，0.391mmol)，和4-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吗啉(152mg，0.76mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物回流12h。真空浓缩混合物，加水。混合物用乙酸乙酯萃取，浓缩经合并的有机相。粗制产物通过硅胶垫，使用2至10％MeOH-NH3/CH2Cl2(10mg，7％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.97(brs，1H)，9.99(s，1H)，8.28(s，1H)，7.40(d，J＝7.0Hz，1H)，7.30-7.24(m，2H)，3.87-3.80(m，4H)，3.54(m，4H)，2.58-2.41(m，12H)，2.34(s，3H)，2.23(s，3H)，ESI-MS：计算(C25H32ClN9O2S)557，测得558(MH+)。HPLC：保留时间：9.92分钟；纯度：97％。
实施例10
将4(125mg，0.32mmol)，二异丙基乙胺(0.085mL，0.48mmol)，和1-(吡啶-4-基甲基)哌嗪(168mg，0.95mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物回流12h。真空浓缩混合物，加水。混合物用乙酸乙酯萃取，浓缩经合并的有机层。粗制产物通过硅胶色谱纯化，使用5％至10％MeOH/EtOAc(15mg，9％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.97(brs，1H)，9.97(s，1H)，8.52-8.50(d，J＝5.0Hz，2H)，8.27(s，1H)，7.40-7.35(m，4H)，7.29-7.24(m，2H)，3.86-3.80(m，4H)，3.57(s，2H)，2.53-2.41(m，4H)，2.33(s，3H)，2.23(s，3H)。ESI-MS：计算(C25H26ClN9OS)535，测得536(MH+)。HPLC：保留时间：11.55分钟；纯度：90％。
实施例11
将4(125mg，0.32mmol)，二异丙基乙胺(0.085mL，0.48mmol)，和哌啶-4-基-甲醇(109mg，0.95mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物回流12h。真空浓缩混合物，加水。混合物用乙酸乙酯萃取，浓缩经合并的有机层。粗制产物通过硅胶色谱纯化，使用10％MeOH/EtOAc(30mg，20％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.97(brs，1H)，9.98(s，1H)，8.28(s，1H)，7.40(d，J＝7.5Hz，1H)，7.30-7.24(m，2H)，4.79-4.72(m，2H)，4.51(t，J＝5.5Hz，1H)，3.26(m，2H)，3.10-2.90(m，2H)，2.33(s，3H)，2.23(s，3H)，1.80-1.61(m，2H)，1.20-1.0(m，2H)；ESI-MS：计算(C21H24ClN7O2S)473，测得474(MH+)。HPLC：保留时间：8.45分钟；纯度：98％。
实施例12
将4(125mg，0.32mmol)，二异丙基乙胺(0.085mL，0.48mmol)，和2-(哌嗪-1-基)吡嗪(156mg，0.95mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物回流12h。真空浓缩混合物，加水。混合物用乙酸乙酯萃取，浓缩经合并的有机层。粗制产物通过硅胶色谱纯化，使用10％MeOH/EtOAc(30mg，18％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.02(brs，1H)，10.0(s，1H)，8.38(d，J＝1.2Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.10(s，1H)，7.86(d，J＝2.5Hz，1H)，7.40(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32-7.24(m，2H)，4.10-3.90(m，4H)，3.70-3.58(m，4H)，2.34(s，3H)，2.23(s，3H)，ESI-MS：计算(C23H23ClN10OS)522，测得523(MH+)。HPLC：保留时间：24分钟；纯度：92％。
实施例13
将4(200mg，0.51mmol)，二异丙基乙胺(0.35mL，2.03mmol)，和哌嗪(436mg，5.07mmol)在1,4-二噁烷(25mL)中的混合物回流12h。真空浓缩混合物，加水。混合物用乙酸乙酯萃取，浓缩经合并的有机层。粗制产物通过柱色谱法纯化，使用10％MeOH/CH2Cl2，然后用MeOH/氯仿重结晶(11mg，7％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.95(brs，1H)，10.0(s，1H)，8.29(s，1H)，7.40(d，J＝7.5Hz，1H)，7.29-7.24(m，2H)，3.90-3.70(m，4H)，2.90-2.69(m，4H)，2.30(s，3H)，2.23(s，3H)，ESI-MS：计算(C19H21ClN8OS)444，测得445(MH+)。HPLC：保留时间：9.24分钟；纯度：93％。
实施例14
将4(125mg，0.32mmol)，二异丙基乙胺(0.19mL，1.1mmol)，和3-(哌嗪-1-基)丙烷腈(propanenitrile)(220mg，1.59mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物回流12h。真空浓缩混合物，加水。混合物用乙酸乙酯萃取，浓缩经合并的有机层。粗制产物用MeOH/氯仿重结晶(15mg，12％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.00(brs，1H)，9.99(s，1H)，8.28(s，1H)，7.41(d，J＝7.4Hz，1H)，7.29-7.24(m，2H)，3.92-3.79(m，4H)，2.71(t，J＝7Hz，2H)，2.61(t，J＝6.5Hz，2H)，2.55-2.45(m，4H)，2.31(s，3H)，2.24(s，3H)，ESI-MS：计算(C22H24ClN9OS)497，测得498(MH+)。HPLC：保留时间：12.16分钟；纯度：88％。
实施例15
将4(100mg，0.25mmol)，二异丙基乙胺(0.07mL，1.5mmol)，和1-(吡啶-2-基)哌嗪(83mg，0.508mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物回流12h。真空浓缩混合物，加水。混合物用乙酸乙酯萃取，浓缩经合并的有机层。粗制产物用MeOH/CH2Cl2重结晶(8mg，6％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.01(brs，1H)，10.0(rs，1H)，8.29(s，1H)，8.12(d，J＝3.5Hz，1H)，7.52-7.60(m，1H)，7.41(d，J＝7.4Hz，1H)，7.30-7.24(m，2H)，6.91(d，J＝9Hz，1H)，6.68-6.64(m，1H)，4.02-3.92(m，4H)，3.68-3.58(m，4H)，2.34(s，3H)，2.25(s，3H)，ESI-MS：计算(C24H24ClN9OS)521，测得522(MH+)。HPLC：保留时间：15分钟；纯度：89％。
实施例16
将4(100mg，0.25mmol)，二异丙基乙胺(0.07mL，1.5mmol)，和2-(哌嗪-1-基)嘧啶(83mg，0.508mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物回流12h。真空浓缩混合物，加水。混合物用乙酸乙酯萃取，浓缩经合并的有机层。粗制产物用MeOH/CHCl3重结晶(2mg，1.5％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.01(brs，1H)，9.98(s，1H)，8.38(d，J＝4.5Hz，2H)，8.28(s，1H)，7.40(d，J＝7.4Hz，1H)，7.30-7.24(m，2H)，6.67(tJ＝3Hz，1H)，4.12-3.85(m，8H)，2.34(s，3H)，2.25(s，3H)，ESI-MS：计算(C23H23ClN10OS)522，测得523(MH+)。HPLC：保留时间：25分钟；纯度97％。
实施例17
将4(100mg，0.25mmol)，二异丙基乙胺(0.07mL，1.5mmol)，和1-苯基哌嗪(82mg，0.508mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物回流12h。真空浓缩混合物，加水。混合物用乙酸乙酯萃取，浓缩经合并的有机层。粗制产物用MeOH/CHCl3重结晶(12mg，9％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.01(brs，1H)，10.0(s，1H)，8.30(s，1H)，7.41(d，J＝7.4Hz，1H)，7.35-7.24(m，4H)，6.99(d，J＝8Hz，2H)，6.81(t，J＝7Hz，1H)，4.12-3.90(m，4H)，3.30-3.10(m，4H)，2.34(s，3H)，2.24(s，3H)，ESI-MS：计算(C25H25ClN8OS)520，测得521(MH+)。HPLC：保留时间：34分钟；纯度89％。
实施例18
将4(100mg，0.25mmol)，二异丙基乙胺(0.07mL，1.5mmol)，和1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪(117mg，0.508mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物回流12h。真空浓缩混合物，加水。混合物用乙酸乙酯萃取，浓缩经合并的有机层。粗制产物用MeOH/CHCl3重结晶(11mg，7％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.01(brs，1H)，10.0(s，1H)，8.30(s，1H)，7.48-7.40(d，J＝7.4Hz，2H)，7.34-7.24(m，4H)，7.09(d，J＝8Hz，1H)，4.12-3.90(m，4H)，3.45-3.30(m，4H)，2.34(s，3H)，2.24(s，3H)，ESI-MS：计算(C26H24ClF3N8OS)588，测得589(MH+)。HPLC：保留时间：39分钟；纯度93％。
实施例19
于65℃，将4(300mg，0.25mmol)，二异丙基乙胺(0.66mL，3.8mmol)，和哌嗪-2-酮(761mg，7.61mmol)在DMSO(10mL)中的混合物加热13h。混合物用乙酸乙酯萃取，经合并的有机层用水和盐水洗涤。粗制产物用MeOH/CHCl3重结晶(30mg，8.6％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.01(brs，1H)，10.0(brs，1H)，8.30(s，1H)，8.15(brs，1H)，7.41(d，J＝7.4Hz，1H)，7.30-7.24(m，2H)，4.45-4.32(m,1H)，4.10-3.92(m，1H)，2.62-2.49(m，4H)，3.45-3.30(m，4H)，2.34(s，3H)，2.24(s，3H)，ESI-MS：计算(C19H19ClN8O2S)458，测得481(M+Na+)。HPLC：保留时间：12.7分钟；纯度90％。
实施例20
于85℃，将4(300mg，0.76mmol)和3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺(821mg，4.6mmol)在2-丙醇(10mL)中的混合物加热5h。混合物用乙酸乙酯萃取，经合并的有机层用碳酸氢钠、水和盐水洗涤。粗制产物用MeOH/CHCl3重结晶(30mg，8.1％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.01(brs，1H)，10.05(brs，1H)，8.30(s，1H)，7.62(s，1H)，7.41(d，J＝7.4Hz，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.17(s,1H)，6.83(s，1H)，4.06(t，J＝7Hz，2H)，2.32-2.24(m，8H)，2.05-1.95(m，2H)ESI-MS：计算C21H22ClN9OS)483测得484(M+H+)。HPLC：保留时间：7.9分钟；纯度90.5％。
实施例21
在-10℃，将乙基溴化镁的醚(3M，15ml，45毫摩尔)溶液滴加至搅拌中的氰尿酰氯(5.64g，30.58毫摩尔)的无水二氯甲烷溶液。在加入完成之后，在-5℃搅拌反应混合物1小时，在该时间之后，逐滴加水，其速率使得反应温度保持低于10℃。在温热至室温之后，反应混合物用另外的水和二氯甲烷稀释，通过C盐垫，用饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩，提供2,4-二氯-6-乙基-1,3,5-三嗪21，是黄色液体，其在储存于冰箱中之后固化(5.20g，96％)。1HNMR(CDCl3)δ2.95(q，J＝7.5Hz.2H)，1.38(t，J＝7.5Hz.3H)。
实施例22
在0℃，将化合物2(1.07g，4.11毫摩尔)，二异丙胺(10.78ml，4.47毫摩尔)和化合物21(1.10g，6.18毫摩尔)的THF(70mL)溶液搅拌8小时，然后，将冷5％NaHCO3加入反应混合物，含水混合物用EtOAc萃取两次。经合并的萃取物用盐水洗涤，干燥，真空浓缩直至许多沉淀形成。在过滤之后，固体用乙酸乙酯洗涤，干燥，提供22(800mg，48％)，将其不加纯化地用于后续步骤反应。
实施例23
于70℃，将22(258mg，0.63mmol)，二异丙基乙胺(0.32mL，1…83mmol)，和1-(2-羟基乙基)哌嗪(280mg，2…15mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的混合物搅拌过夜。真空浓缩混合物，加水。混合物用乙酸乙酯萃取，浓缩经合并的有机相，通过硅胶垫，浓缩，提供浅黄色固体，将其自甲醇-THF结晶，提供白色固体23(125mg，39％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.97(brs，1H)，10.00(s，1H)，8.28(s，1H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29-7.24(m，2H)，4.46(t，J＝5.0Hz，1H)，3.87-3.81(m，4H)，3.52(q，J＝6.0Hz，2H)，2.58-2.41(m，8H)，2.23(s，3H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)。ESI-MS：计算(C22H27ClN8O2S)502，测得503(MH+)。HPLC：保留时间：12.35分钟；纯度：99％。
实施例24
化合物24通过与制备化合物23所用的那些相同的程序来制备。获得白色固体(29％收率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.97(brs，1H)，10.00(s，1H)，8.31(s，1H)，8.23(d，J＝5.0Hz，2H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.00(d，J＝5.0Hz，2H)，4.00(m，4H)，3.70-3.65(m，4H)，2.61(br，2H)，2.24(s，3H)，1.25(br，3H)。ESI-MS：计算(C25H26ClN9OS)535，测得536(MH+)。HPLC：保留时间：16.18分钟；纯度：99％。
实施例25
化合物25通过与制备化合物23所用的那些相同的程序来制备。获得白色固体(50％收率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.97(brs，1H)，10.00(s，1H)，8.28(s，1H)，7.40(d，J＝7.5Hz，1H)，7.30-7.25(m，2H)，3.84(m，4H)，3.70-3.65(m，4H)，2.61(br，2H)，2.23(s，3H)，1.25(br，3H)。ESI-MS：计算(C20H22ClN7O2S)459，测得460(MH+)。HPLC：保留时间：23.91分钟；纯度：99％。
实施例26
化合物26通过与制备化合物23所用的那些相同的程序来制备。获得白色固体(22％收率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.97(brs，1H)，10.00(s，1H)，8.28(s，1H)，7.60(br，1H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29-7.24(m，2H)，3.42(m，2H)，2.52(m，4H)，2.45-2.17(m，9H)，1.20(m，3H)。ESI-MS：计算(C20H25ClN8OS)460，测得461(MH+)。HPLC：保留时间：10.96分钟；纯度：95％。
实施例27
于70℃，将化合物22(250mg，0.61mmol)和二异丙基乙胺(0.43mL，2.45mmol)，和2-氨基乙醇(373mg，6.13mmol)在DMSO中的混合物加热过夜。混合物用乙酸乙酯萃取，经合并的有机层用水和盐水洗涤。粗制产物用MeOH/CHCl3重结晶，提供化合物27(23mg，8.6％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.83(brs，1H)，10.02(brs，1H)，8.31(s，1H)，7.80(brs,1H)，7.41(d，J＝7.4Hz，1H)，7.30-7.24(m，2H)，4.80-4.72(brs，1H)，3.62-3.38(m，4H)，2.58-2.50(m，2H)，2.24(s，3H)，1.20(m，3H)；ESI-MS：计算C18H20ClN7O2S)433测得434(M+H+)。HPLC：保留时间：12.2分钟；纯度90.6％。
实施例28
于70℃，将化合物22(250mg，0.61mmol)和二异丙基乙胺(0.43mL，2.45mmol)，和3-吗啉代丙-1-胺(882mg，6.13mmol)的混合物在DMSO中加热过夜。混合物用乙酸乙酯萃取，经合并的有机层用水和盐水洗涤。粗制产物用MeOH/CHCl3重结晶，提供化合物28(33mg，10％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.45(brs，1H)，9.96(brs，1H)，8.28(s，1H)，8.10(brs，1H)，7.41(d，J＝7.4Hz，1H)，7.30-7.24(m，2H)，3.62-3.52(m，4H)，2.63-2.50(m，6H)，2.42-2.25(m，5H)，2.24(s，3H)，1.68-1.75(m，1H)，1.22(m，3H)；ESI-MS：计算C23H29ClN8O2S)516测得517(M+H+)。HPLC：保留时间：12.7分钟；纯度86％。
实施例29
于5℃，将苯基溴化镁的醚(3M，16ml，48毫摩尔)溶液滴加至搅拌中的氰尿酰氯(5.93g，32.16毫摩尔)的无水二氯甲烷溶液。在加入完成之后，于10-20℃搅拌反应混合物3小时。混合物冷却至0℃，逐滴加水，其速率使得反应温度保持低于10℃。在温热至室温之后，反应混合物用另外的水和二氯甲烷稀释，通过C盐垫，通过饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩，提供2,4-二氯-6-苯基-1,3,5-三嗪29，是黄色液体，其在贮藏于冰箱中之后固化(1.8g，25％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.70(t，J＝8.0Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz.2H)。
实施例30
将化合物2(500mg，1.87毫摩尔)，二异丙胺(0.33ml，1.87毫摩尔)和化合物9(630mg，2.81毫摩尔)的THF(30mL)溶液于0℃搅拌3小时，然后在室温搅拌另外的3小时。加水至反应混合物，含水混合物用EtOAc萃取两次。经合并的萃取物用盐水洗涤，干燥，真空浓缩直至许多沉淀形成。在过滤之后，固体用乙酸乙酯洗涤，干燥，提供化合物30(250mg，29％)，将其不加纯化地用于后续步骤反应。
实施例31
将30(220mg，0.48mmol)，二异丙基乙胺(0.30mL，1.72mmol)，和1-(2-羟基乙基)哌嗪(260mg，2.00mmol)在DMSO(10mL)中的混合物于60℃搅拌过夜。加水，随后乙酸乙酯。白色固体自溶液沉淀，将其过滤，用乙酸乙酯洗涤，提供所希望的产物31(180mg，33％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.97(brs，1H)，10.03(s，1H)，8.45(br，2H)，8.32(s，1H)，7.61(t，J＝7.0Hz，1H)，7.55(t，J＝7.5Hz，2H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.24(m，2H)，4.48(t，J＝5.0Hz，1H)，3.99(m，4H)，3.55(q，J＝6.0Hz，2H)，2.54(br，4H)，2.45(t，J＝6.0Hz，2H)，2.25(s，3H)。ESI-MS：计算(C26H27ClN8O2S)550，测得551(MH+)。HPLC：保留时间：20.02分钟；纯度：98％。
实施例32
在-5℃，将异丁基溴化镁的醚(2M，35ml，70.0毫摩尔)溶液滴加至搅拌中的氰尿酰氯(5.28g，28.63毫摩尔)的无水二氯甲烷溶液。在TLC指出反应完成之后，逐滴加水，其速率使得反应温度保持低于10℃。在温热至室温之后，反应混合物用另外的水和二氯甲烷稀释，通过C盐垫，用饱和的氯化铵洗涤，干燥，浓缩，提供2,4-二氯-6-异丁基-1,3,5-三嗪，是黄色浆液残余物。粗制产物通过硅胶垫，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，提供浅黄色液体的所希望的产物32(3.0g，51％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.75(d，J＝7.0Hz，2H)，2.29(m，1H)，0.97(d，J＝7.0Hz.6H)。
实施例33
将化合物2(1.17g，4.38毫摩尔)，二异丙胺(2.3ml，13.20毫摩尔)和化合物32(1.00g，4.85毫摩尔)的THF(30mL)溶液于0℃搅拌6小时。加入5％NaHCO3，反应混合物用乙酸乙酯(3X)萃取。有机层用饱和的氯化铵、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。残余物通过柱色谱法(0-2％甲醇/DCM)在硅胶上纯化，提供所希望的产物33，是浅黄色固体(170mg，9％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.98(brs，1H)，10.11(s，1H)，8.35(s，1H)，7.40(d，J＝7.5Hz，1H)，7.28(m，2H)，2.67(br，2H)，2.29(m，1H)，2.23(s，3H)，0.96(s，6H)。ESI-MS：计算(C18H18Cl2N6OS)436，测得437(MH+)。
实施例34
于60℃，将33(120mg，0.27mmol)，二异丙基乙胺(0.17mL，1.00mmol)，和1-(2-羟基乙基)哌嗪(130mg，1.00mmol)在1,4-二噁烷(12mL)中的混合物搅拌过夜。加水，随后乙酸乙酯/己烷(5/5)。白色固体自溶液沉淀，将其自甲醇/氯仿重结晶，提供所希望的产物34，是白色固体(67mg，47％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.97(brs，1H)，9.97(s，1H)，8.45(br，2H)，8.28(s，1H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28(m，2H)，4.45(t，J＝5.0Hz，1H)，3.82(m，4H)，3.52(q，J＝6.0Hz，2H)，2.50(br，4H)，2.43(t，J＝6.0Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.23(掩蔽的，1H)，0.93(s，6H)。ESI-MS：计算(C24H31ClN8O2S)530，测得531(MH+)。HPLC：保留时间：17.16分钟；纯度：96％。
实施例35
于0℃，向化合物1(180g，0.75mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和水(3mL)中的混合物加入NBS(160mg，0.90mmol)。温热浆料，于20-22℃搅拌3小时。加入尿素(58mg，0.97mmol)，将混合物加热至100℃。在2小时之后，将所得溶液冷却至20-22℃，滴加浓氢氧化铵(0.2mL)。真空浓缩所得浆料。与甲苯共蒸除去剩余的水。残余物通过柱色谱法(0-6％2N氨水的甲醇溶液/100-94％二氯甲烷)在硅胶上纯化，提供化合物35，是白色固体。(120mg，63％收率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.57(s，1H)，7.60(s，1H)，7.36(d，J＝7.5Hz，1H,)，7.31(s，2H)，7.09-7.29(m，2H)，2.19(s，3H)；ESI-MS：计算(C11H10ClN3O2)251，测得252(MH+)，250([M-H]-)。
实施例36
在室温下，将化合物3(0.5g，3.05mmol)的DMF(5mL)溶液加入Boc-哌嗪(0.57g，3.05mmol)、NaHCO3(0.51g，6.09mmol)的混合物。在加入完成之后，在室温下搅拌混合物30分钟。反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层进一步用水(2x20ml)，盐水(2x20ml)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，浓缩，在此期间形成36的白色固体(450mg，47％)。该固体不加进一步纯化地用于后续步骤。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.80-3.79(m，2H)，3.72-3.70(m，2H)，3.42(br，4H)，2.34(s，3H)，1.42(s，9H)，ESI-MS：计算(C13H20ClN5O2)313测得258(M-56+H+)。
实施例37
烤干圆底烧瓶，用氩冲洗，然后加入xantphos(25mg，0.05mmol)和无水1,4-二噁烷(5mL)。在脱气之后，加入Pd(OAc)2(5mg，0.02mmol)，在惰性气氛下搅拌混合物10分钟。在又一圆底烧瓶中，将化合物36(70mg，0.22mmol)，化合物35(50mg，0.20mmol))，和K2CO3(525mg，3.8mmol)倾至无水1,5-二噁烷(7mL)中。然后，用注射器加入Pd(OAc)2/xantphos溶液。随后，在惰性气氛下加以激烈搅拌将所得混合物加热至回流，直至初始杂芳基卤已消失(过夜)。冷却之后，滤出固体物质，用二氯甲烷和甲醇洗涤。蒸发溶剂，所得粗制产物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化，用EtOAc/DCM/MeOH：80/20/2v/v/v作洗脱液，提供化合物37，是白色固体(33mg，31％)。ESI-MS：计算(C24H29ClN8O4)528，测得529(MH+)，527([M-H]-)。
实施例38
于0℃，将化合物37(30mg，0.06mmol)溶于二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(1mL)，于0℃搅拌混合物3小时。检查TLC，原料已消耗。在浓缩之后，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，混合物用二氯甲烷萃取，在硫酸钠上干燥，浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(EtOAc/DCM/6％2MNH3：50/50/6)，提供化合物38，是白色固体(18mg，70％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.93(s，1H)，7.86(s，1H)，7.39(d，J＝7.5Hz，1H)，7.30-7.25(m，2H)，3.71(br，4H)，2.68(br，4H)，2.26(s，3H)，2.21(s，3H)；ESI-MS：计算(C19H21ClN8O2)428，测得429(MH+)，427([M-H]-)。HPLC：保留时间：6.09分钟。纯度：96％。
实施例39
在-10℃，向化合物21(1.2g，6.74mmol)的THF(35mL)溶液逐滴加入1-羟基乙基哌嗪(600mg，4.60mmol)，DIPEA(0.80mL，4.59mmol)和THF(35mL)的混合物。在加入完成之后，在-10℃搅拌混合物30分钟。加入氯化铵溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。干燥有机层(Na2SO4)，浓缩，在此期间形成黄色沉淀。过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤，提供化合物39，是黄色固体(350mg，28％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ5.36(br，1H)，4.73-4.53(m，2H)，3.77(br，2H)，3.55(br，4H)，3.15(br，4H)，2.63(q，J＝7.5Hz，2H)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H)；ESI-MS：计算(C11H18ClN5O)271，测得272(MH+)。
实施例40
烤干圆底烧瓶，用氩冲洗，然后加入xantphos(25mg，0.05mmol)和无水1,4-二噁烷(5mL)。在脱气之后，加入Pd(OAc)2(5mg，0.02mmol)，在惰性气氛下搅拌混合物10分钟。在又一圆底烧瓶中，将化合物39(58mg，0.22mmol)，化合物35(47mg，0.18mmol))，和K2CO3(525mg，3.8mmol)倾至无水1,5-二噁烷(15mL)中。然后，用注射器加入Pd(OAc)2/xantphos溶液。随后，在惰性气氛下加以激烈搅拌将所得混合物加热至回流，直至初始杂芳基卤已消失(过夜)。冷却之后，滤出固体物质，用二氯甲烷和甲醇洗涤。蒸发溶剂，所得粗制产物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化，用EtOAc/DCM/MeOH(2NNH3)：50/50/5v/v/v作洗脱液，提供化合物40，是白色固体(45mg，51％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.25(br，1H)，9.94(s，1H)，7.87(s，1H)，7.39(d，J＝7.5Hz，1H)，7.30-7.25(m，2H)，4.44(t，J＝5.5Hz，1H)，3.77(br，4H)，3.50(q，J＝6.0Hz，2H)，2.51(m，2H)，2.42-2.40(m，6H)，2.21(s，3H)，1.18(t，J＝8.0Hz，3H)；ESI-MS：计算(C22H27ClN8O3)486，测得487(MH+)，485([M-H]-)。HPLC：保留时间：8.16分钟。纯度：97％。
实施例41
于0℃，向搅拌中的2-氨基噁唑-5-甲酸乙酯(0.10g，0.64mmol)的THF(6mL)溶液加入DIPEA(0.12mL，0.70mmol)。在搅拌10分钟之后，于相同温度加入化合物21(0.23mg，1.28mmol)。于70℃搅拌混合物8小时，冷却至室温，用EtOAc稀释，用5％NaHCO3洗涤。浓缩有机相，残余物通过色谱法在硅胶柱上纯化，用1％MeOH/CH2Cl2洗脱，提供化合物41(35mg，20％)，是黄色固体。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.43(s，1H，NH)，7.95(s，1H，Ar-H)，4.31(dd，2H，J＝14.3Hz，CH2)，2.77(dd，2H，J＝14.2Hz，CH2)，1.30(t，3H，J＝6.7Hz，CH3)，1.23(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)。MS(ESI)m/z296[M-H]-。
实施例42
在室温下，向搅拌中的化合物41(0.10g，0.34mmol)的二噁烷(10mL)溶液加入DIPEA(0.18mL，1.02mmol)和4-(吡啶基)哌嗪(0.06g，0.37mmol)。将混合物加热至55℃，搅拌1小时，冷却至室温。浓缩反应混合物。残余物用水洗涤，过滤，在真空中干燥，获得化合物42(85mg，60％)，是黄色固体。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.51(s，1H，NH)，8.18(d，2H，J＝5.8Hz，Ar-H)，7.87(s，1H，Ar-H)，6.87(d，2H，J＝6.5Hz，Ar-H)，4.31(dd，1H，J＝14.2Hz，CH2)，3.92(bs，4H)，3.44(m，4H)2.56(dd，2H，J＝15.1Hz，CH2)，1.29(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)。1.22(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)。MS(ESI)m/z425[M+H]+。
实施例43
在惰性气氛下，将化合物42(80mg，0.18mmol)在THF-EtOH(1.3mL，2:3)和6MKOH溶液(1.3mL)中的溶液加热至55℃过夜。将溶液冷却至0℃，用浓HCl酸化至pH1。真空浓缩溶液，残余物用水、醚洗涤，在真空中干燥，获得化合物43，是黄色固体(40mg，55％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.59(s，1H，NH)，8.29(d，2H，J＝6.6Hz，Ar-H)，7.81(s，1H，Ar-H)，7.21(d，2H，J＝7.3Hz，Ar-H)，3.98(bs，4H，Ar-CH2)，3.84-3.82(m，4H，Ar-CH2)，2.59(dd，2H，J＝15.1Hz，CH2)，1.22(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)。MS(ESI)m/z397[M+H]+。
实施例44
于40℃，将2-氨基噁唑-4-甲酸乙基酯(0.5g，3.2mmol)，Boc酸酐(1.1g，4.8mmol)，DIPEA(0.61mL，3.5mmol)，DMAP(0.1g，0.8mmol)和DMF(4mL)的混合物搅拌过夜。真空除去DMF，将残余物分散于乙酸乙酯(40mL)。反应用盐水(2x25mL)，饱和的碳酸氢钠(25mL)，0.01MHCl(25mL)洗涤，在硫酸钠上干燥。浓缩有机相，残余物通过色谱法在硅胶柱上纯化，用己烷/EtOAc(2:1)洗脱，提供化合物44(490mg，60％)，是浅黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H，NH)，8.51(s，1H，Ar-H)，4.25(dd，J＝7.2Hz，2H，CH2)，1.44(s，9H，C(CH3)3)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。MS(ESI)m/z255[M-H]-
实施例45
于35℃，搅拌化合物44(0.25g，0.97mmol)，1NNaOH(2mL)和甲醇(1mL)的混合物。在3小时之后，经TLC测定为反应完成。真空除去甲醇，用1NHCl将水层仔细地调节至pH2，此时结晶的白色固体自溶液沉淀出来。过滤白色固体，提供化合物45(0.2g，95％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，8.41(s，1H)，1.44(s，9H)。
实施例46
于0℃，将草酰氯(0.44mL，14.5mmol)的2M溶液滴加至搅拌中化合物45(0.1g，0.44mmol)和DMF(2滴)的CH2Cl2(4mL)悬浮液。将溶液温热至室温，在搅拌4小时，浓缩。残余物与甲苯共蒸，在真空中干燥，获得粗制酰氯。于0℃，将2-氯-6-甲基苯胺(0.15mL，1.2mmol)滴加至搅拌中的粗制酰氯的CH2Cl2(2mL)溶液。在15分钟之后，于相同温度缓慢地加入吡啶(0.07mL，0.9mmol)。将溶液温热至室温，搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。分离EtOAc萃取物，干燥(NaSO4)，过滤，浓缩。残余物在硅胶柱上进行色谱法，用己烷/EtOAc(1:1)洗脱，提供化合物46(30mg，19％)，是白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3-d6)δ8.37(s，1H)，8.01(s，1H)，7.45(s，1H)，7.31-7.29(m，1H)，7.19-7.13(m，2H)，2.32(s，3H)，1.55(s，9H)。MS(ESI)m/z374[M+Na]+。
实施例47
于0℃，将化合物46(30mg，0.85mmol)的三氟乙酸(0.2mL)和CH2Cl2(1.2mL)mL)溶液搅拌5小时，浓缩。残余物在硅胶柱上进行色谱法，用CH2Cl2/MeOH(40:1)洗脱，提供化合物47，是白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3-d6)δ9.32(s，1H)，7.98(s，1H)，7.45(s，1H)，7.37-7.36(m，1H)，7.35-7.22(m，1H)，7.08(s，2H)，2.19(s，3H)。MS(ESI)m/z252[M+H]+。
实施例48
于40℃，将5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙基酯(2.0g，12.7mmol)，Boc酸酐(4.17g，19.1mmol)，DIPEA(1.8mL，14.0mmol)，DMAP(413mg，3.2mmol)和DMF(15mL)的混合物搅拌过夜。真空除去DMF，将残余物分散于乙酸乙酯(40mL)。反应用盐水(2x100mL)、饱和的碳酸氢钠(100mL)、0.01MHCl(100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥。浓缩有机相，残余物通过色谱法在硅胶柱上纯化，用己烷/EtOAc(3:1)洗脱，提供化合物48(2.2g，67％)，是白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3-d6)δ8.91(bs，1H)，4.51(dd，J＝14.3Hz，2H)，1.56(s，9H)，1.44(t，J＝14.3Hz，3H)。MS(ESI)m/z280[M+Na]+。
实施例49
在35℃，搅拌化合物48(1.0g，3.9mmol)，1NNaOH(10mL)和甲醇(3mL)的混合物。在3小时之后，经TLC测定反应完成。真空除去甲醇，用1NHCl将水层仔细地调节至pH2。除去溶剂，残余物在真空中干燥，提供49，是白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.95(bs，1H,)，1.44(s，9H)。MS(ESI)m/z230[M+H]+。
实施例50
于0℃，草酰氯(4.4mL，8.74mmol)的2M溶液滴加至搅拌中化合物49(1.0g，4.37mmol)和DMF(30mL)的CH2Cl2(25mL)悬浮液。将溶液温热至室温，在搅拌4小时，浓缩。残余物与甲苯共蒸，在真空中干燥，获得粗制酰氯。在0℃，将2-氯-6-甲基苯胺(1.6mL，13.11mmol)滴加至搅拌中的粗制酰氯的CH2Cl2(20mL)溶液。在15分钟之后，于相同温度缓慢地加入吡啶(0.45mL，5.24mmol)。将溶液温热至室温，搅拌过夜。浓缩反应混合物，残余物在硅胶柱上进行色谱法，用CH2Cl2/MeOH(40:1)洗脱，提供化合物50，是白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.61(s，1H)，10.83(s，1H)，7.41-7.99(m，1H)，7.29-7.28(m，2H)，1.24(s，3H)，1.49(s，9H)。MS(ESI)m/z375[M+Na]+。
实施例51
化合物50(0.3g，0.85mmol)溶于CH2Cl2和TFA(7mL6:1)混合物。于0℃至室温搅拌混合物3小时。浓缩反应混合物，残余物在硅胶柱上进行色谱法，用CH2Cl2/MeOH(40:1)洗脱，提供化合物51，是白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，7.66(s，2H)，)，7.40-7.38(m，1H)，7.28-7.27(m，2H)，3.03(s，3H)。MS(ESI)m/z253[M+Na]+。
实施例52
将化合物51(0.05g，0.2mmol)，化合物39(0.07g，0.24mmol)，Pd(OAc)2(6mg，0.02mmol)，Xantphos(36mg，0.04mmol)和K2CO3(0.55g，4.0mmol)加入2-5mL带螺帽微波瓶。加入二噁烷:DMF(2.5mL，1.5:1)，用瓶盖将小瓶密封。在微波(Biotage，引发器2.0)条件下，于180℃搅拌混合物10分钟。过滤反应混合物，固体用CH2Cl2和MeOH洗涤，浓缩。残余物在硅胶柱上进行色谱法，用4％MeOH/CH2Cl2洗脱，提供化合物52，是白色固体(21mg，22％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.95(s，1H)，10.70(s，1H)，7.42-7.29(m，3H)，4.42(t，1H，J＝10.7Hz)，3-82-3.81(m，4H)，3.51(dd，J＝9.3Hz，2H)2.56(dd，J＝15.1Hz，2H)，2.44-2.40(m，2H)，2.24(s，3H)，1.20(t，3H，J＝15.1Hz)。MS(ESI)m/z488[M+H]+。
实施例53
在-78℃，将1.6M的正-丁基锂的己烷(2.27ml，3.6mmol)溶液滴加至2-氯-1-甲基-1H-咪唑＊(0.4g，3.45mmol)的无水THF(10ml)溶液。加入期间将反应混合物保持在-78℃之下。在15分钟之后，加入2-氯-6-甲基苯基异氰酸酯(0.64g，3.79mmol)的THF(5ml)溶液，在-78℃再搅拌溶液2h。加入NH4Cl水溶液猝灭溶液，将其在EtOAc与水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，浓缩。粗制产物用30％EtOAc/己烷在硅胶色谱上纯化，提供化合物53，是白色固体(353mg，36％收率)。1HNMR(500Hz，DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，7.82(s，1H)，7.40(dd，J＝1.7，5.74Hz，1H)，7.27(m，2H)，3.83(s，3H,)，2.23(s，3H)；ESI-MS：计算(C12H11Cl2N3O)282，测得282(M-H+)。HPLC：保留时间：17.83分钟；纯度：96％。
实施例54
将氢化钠(95％分散液，0.023g，0.85mmol)加入化合物53(0.2g，0.71mmol)的DMF(10mL)溶液。在30分钟之后，将混合物用4-甲氧基苄基氯(115uL，0.85mmol)和碘化四丁基铵(0.043g，0.12mmol)处理，然后在室温下搅拌13小时。反应混合物在EtOAc与水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，浓缩。粗制产物用15％EtOAc/己烷在硅胶色谱上纯化，提供化合物54，是白色固体(254mg，89％收率)。1HNMR(500Hz，DMSO-d6)δ7.37(d，J＝7.80Hz，1H)，7.29(t，J＝7.78Hz，1H)，7.22(d，J＝7.21Hz，1H)，7.14(d，J＝5.25Hz，2H)，6.82(d，J＝6.72Hz，2H)，5.03(d，J＝14Hz，1H)，4.59(d，J＝14Hz，1H)，3.76(s，3H,)，3.71(s，3H)，1.84(s，3H)；ESI-MS：计算(C20H19Cl2N3O2)403，测得404(M+H+)。
实施例55
在室温下，将化合物21(1.0g，5.65mmol)，5％NaHCO3(10ml)水溶液，和1-甲基哌嗪(0.51g，5.15mmol)在THF:丙酮:水(52:13:13)中的混合物搅拌12小时。反应混合物在EtOAc与水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，浓缩。粗制产物55不加进一步纯化地用于后续反应。
实施例56
在室温下，将化合物55(1.0g，4.14mmol)和NaN3(0.81g，12.45mmol)在20ml的DMF中的混合物搅拌13h。反应混合物在EtOAc与水之间分配。分离有机层，用盐水、水洗涤，在旋蒸仪上浓缩。将粗制产物通过硅胶垫，使用5％MeOH/DCM，提供化合物56，是白色固体(0.6g，59％)。ESI-MS：计算(C10H16N8)248，测得249(M+H+)。
实施例57
在25℃，于1atm氢下，将化合物56(1.2g，4.83mmol)和52mg10％炭载钯在30ml无水乙醇中的混合物搅拌2小时。催化剂过滤通过C盐，用乙醇洗涤。在旋蒸仪上浓缩滤液，提供化合物57，是浅黄色固体(1.05g，98％)。1HNMR(500Hz，DMSO-d6)δ6.70(brs，2H)，3.65(m，4H,)，2.35(m，2H)，2.25(m，4H)，2.15(s，3H)，1.1(t，J＝7.5Hz，3H)；ESI-MS：计算(C10H18N6)222，测得223(M+H+)。
实施例58
将化合物54(100mg，0.25mmol)，化合物57(55.1mg，0.25mmol)，Pd(OAc)2(5.5mg，0.025mmol)，Xantphos(29mg，0.05mmol)和NaOtBu(26mg，0.27mmol)和1,4-二噁烷(3ml)的混合物加入2-5mL带螺帽微波瓶。用Biotage引发器2.0使混合物在180℃经受微波加热，持续7分钟时间段。过滤反应混合物，固体用CH2Cl2和MeOH洗涤，浓缩。残余物在硅胶柱上进行色谱法，用5％NH3/MeOH/CH2Cl2洗脱，提供化合物58。ESI-MS：计算(C30H36ClN9O2)589，测得590(M+H+)。该粗制物不加进一步纯化地用于后续反应。
实施例59
将化合物58(55mg，0.09mmol)溶于CH2Cl2和TFA(2ml，1:1)混合物的溶液用三氟甲磺酸(0.03ml，0.33mmol)处理，在室温下搅拌3h。用饱和的NaHCO3将反应混合物调节至pH9，用二氯甲烷萃取。蒸发有机层，通过柱色谱法纯化，用5％NH3/MeOH的二氯甲烷溶液，提供黄色固体的化合物59。ESI-MS：计算(C22H28ClN9O)469，测得470(M+H+)。HPLC：保留时间：6.53分钟；纯度：93％。
实施例60
将β-乙氧基丙烯酸乙酯(26.50g，183mmol)和2N氢氧化钠(110mL，220mmol)的混合物回流2小时，冷却至0℃。真空除水，将黄色固体与甲苯研磨，蒸发，提供β-乙氧基丙烯酸钠(25g，97％)。将β-乙氧基丙烯酸钠(10.26g，74.29mmol)和亚硫酰氯(25mL，343mmol)混合物回流2小时，蒸发，提供β-乙氧基丙烯酰氯粗制产物，将其不加纯化地使用。向冷的搅拌中的3-乙氧基丙烯酰氯(7.3g，54.2mmol)的THF(70mL)溶液加入环丙基胺(8.3mL，119.2mmol)和吡啶(8.8ml，108mmol)。然后，温热混合物，在室温下搅拌过夜。加水，用EtOAc萃取。蒸发有机层，所得残余物通过硅胶用3:1(己烷-EtoAc)纯化，真空浓缩，提供2.7g(34％收率)的化合物60。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝12Hz，1H)，5.60(brs，1H)，5.24(d，J＝11.5Hz，1H)，3.94(q，J＝6.0Hz，2H)，2.70(m，1H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)，0.75(q，J＝6.0Hz，2H)，0.49(br，2H)；ESI-MS：计算(C8H13NO2)155，测得156(MH+)。
实施例61
在室温下，向化合物60(0.5g，3.23mmol)在1,4-二噁烷(25mL)和水(17mL)中的混合物加入NBS(0.6g，3.55mmol)。温热浆料，于20-22℃搅拌3小时。加入硫脲(0.26g，3.42mmol)，将混合物回流至100℃。在2小时之后，将所得溶液冷却至20-22℃，滴加浓氢氧化铵(6mL)。真空浓缩所得浆料至约一半体积，冷却至0-5℃。真空过滤收集固体，用冷水洗涤，干燥，提供0.5g(85％收率)的化合物61，是深黄色固体。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.61(brs，1H)，7.62(d，3.6Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.96(brs，2H)，2.13(m，4H)，2.07(m，1H)；ESI-MS：计算(C7H9N3OS)183，测得184(MH+)。
实施例62
于0℃，将化合物61(0.5g，2.73mmol)，二异丙胺(0.5ml，3.0mmol)和化合物21(1.10g，6.18毫摩尔)的THF(15mL)溶液搅拌8小时，然后将冷5％NaHCO3加入反应混合物，含水混合物用EtOAc萃取两次。经合并的萃取物用盐水洗涤，干燥，真空浓缩直至许多沉淀形成。在过滤之后，固体通过乙酸乙酯洗涤，干燥，提供62(140mg，16％)，将其不加纯化地用于后续步骤反应。
实施例63
于70℃，将化合物62(0.25g，0.78mmol)和二异丙基乙胺(0.53mL，3.07mmol)，和N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.27g，3.07mmol)在DMSO中的混合物加热过夜。混合物用乙酸乙酯萃取，经合并的有机层用水和盐水洗涤。粗制产物用MeOH/CHCl3重结晶(25mg，6％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(brs，1H)，8.32(d，J＝3.6Hz，1H)，7.90(brs,1H)，7.5(brs，1H)，3.42(m，2H)，2.52(m，2H)，2.45(m，2H)，2.23(s，3H)，2.17(m，3H)，1.20(m，4H)，0.6(m，2H)，0.45(m，2H)；ESI-MS：计算(C16H24N8OS)376，测得377(M+H+)。HPLC：保留时间：12.2分钟；纯度90.6％。
实施例64
将β-乙氧基丙烯酸乙酯(26.50g，183mmol)和2N氢氧化钠(110mL，220mmol)的混合物回流2小时，冷却至0℃。真空除水，将黄色固体与甲苯研磨，蒸发，提供β-乙氧基丙烯酸钠(25g，97％)。将β-甲氧基丙烯酸钠(10.26g，74.29mmol)和亚硫酰氯(25mL，343mmol)的混合物回流2小时，蒸发，提供β-乙氧基丙烯酰氯粗制产物，将其不加纯化地使用。向冷的搅拌中的3-乙氧基丙烯酰氯(7.3g，54.2mmol)的THF(70mL)溶液加入异丙胺(13.8mL，162.2mmol)和吡啶(8.8ml，108mmol)。然后温热混合物，在室温下搅拌过夜。加水并用EtOAc萃取。蒸发有机层，所得残余物通过硅胶用1:1(己烷-EtoAc)纯化，真空浓缩，提供2.3g的化合物64。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝12.4Hz，1H)，5.20(m，2H)，4.18(m，1H)，3.94(q，J＝6.0Hz，2H)，1.31(t，J＝5.2Hz，3H)，1.16(s，3H)，1.14(s，3H)；ESI-MS：计算(C8H15NO2)157，测得158(MH+)。
实施例65
在室温下，向化合物64(1.0g，6.37mmol)在1,4-二噁烷(50mL)和水(34mL)中的混合物加入NBS(1.19g，7.00mmol)。温热浆料，于20-22℃搅拌3小时。加入硫脲(0.51g，6.75mmol)，将混合物回流至100℃。在2小时之后，将所得溶液冷却至20-22℃，滴加浓氢氧化铵(6mL)。将所得浆料真空浓缩至约一半体积，冷却至0-5℃。真空过滤收集固体，用冷水洗涤，干燥，提供0.8g(85％收率)的化合物65，是深黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.61(brs，1H)，7.62(d，J＝3.6Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.96(brs，2H)，2.13(m，4H)，2.07(m，1H)；ESI-MS：计算(C7H9N3OS)183，测得184(MH+)。
实施例66
于0℃，将化合物65(0.5g，2.7mmol)，二异丙胺(0.52ml，2.97mmol)和化合物21(1.10g，6.18mmol)的THF(15mL)溶液搅拌8小时，然后将冷5％NaHCO3加入反应混合物，含水混合物用EtOAc萃取两次。经合并的萃取物用盐水洗涤，干燥，真空浓缩直至许多沉淀形成。在过滤之后，固体用乙酸乙酯洗涤，干燥，提供66(371mg，42％)，将其不加纯化地用于后续步骤反应。
实施例67
于70℃，将化合物66(0.25g，0.78mmol)和二异丙基乙胺(0.53mL，3.07mmol)，和N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.27g，3.07mmol)在DMSO中的混合物加热过夜。混合物用乙酸乙酯萃取，经合并的有机层用水和盐水洗涤。粗制产物用MeOH/CHCl3重结晶(30mg，10％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(brs，1H)，8.32(d，J＝3.6Hz，1H)，7.90(brs,1H)，7.5(brs，1H)，3.42(m，2H)，2.52(m，2H)，2.45(m，2H)，2.23(s，3H)，2.17(m，3H)，2.15(m，1H)，1.12(s，3H)，1.1(s，3H)，1.0(s，3H)；ESI-MS：计算(C16H26N8OS)378测得379(M+H+)。HPLC：保留时间：6.2分钟；纯度84.5％。
实施例68
将β-乙氧基丙烯酸乙酯(26.50g，183mmol)和2N氢氧化钠(110mL，220mmol)的混合物回流2小时，冷却至0℃。真空除水，将黄色固体与甲苯研磨，蒸发，提供β-乙氧基丙烯酸钠(25g，97％)。将β-甲氧基丙烯酸钠(10.26g，74.29mmol)和亚硫酰氯(25mL，343mmol)的混合物回流2小时，蒸发，提供β-乙氧基丙烯酰氯粗制产物，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。向冷的搅拌中的3-乙氧基丙烯酰氯(5.0g，36.23mmol)的THF(40mL)溶液加入2,6-二甲基苯胺(4.3g，35.5mmol)和吡啶(4.4ml，54.34mmol)。然后温热混合物，在室温下搅拌过夜。加水并用EtOAc萃取。蒸发有机层，所得残余物通过硅胶用1:1(己烷-EtOAc)纯化，真空浓缩，提供2.3g的化合物68。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，7.39(d，J＝12.4Hz，1H)，7.01(s，3H)，5.53(d，J＝12.4Hz，1H)，3.92(q，J＝5.6Hz，2H)，2.08(s，6H)，1.24(t，J＝5.2Hz，3H)，ESI-MS：计算(C13H17NO2)219，测得220(MH+)。
实施例69
在室温下，向化合物68(2.5g，11.41mmol)在1,4-二噁烷(100mL)和水(70mL)中的混合物加入NBS(2.13g，12.55mmol)。温热浆料，于20-22℃搅拌3小时。加入硫脲(0.92g，12.09mmol)，将混合物回流至100℃。在2小时之后，将所得溶液冷却至20-22℃，滴加浓氢氧化铵(10mL)。将所得浆料真空浓缩至约一半体积，冷却至0-5℃。真空过滤收集固体，用冷水洗涤，干燥，提供1.4g(36％收率)的化合物69，是深褐色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(s，1H)，7.80(s，1H)，7.50(s，2H)，7.06(brs，3H)，2.12(s，6H)，计算(C12H13N3OS)247，测得248(MH+)。
实施例70
于0℃，将化合物69(0.5g，2.02mmol)，二异丙基乙胺(0.39ml，2.22mmol)和化合物21(0.54g，3.02mmol)的THF(15mL)溶液搅拌8小时，然后将冷5％NaHCO3加入反应混合物，含水混合物用EtOAc萃取两次。经合并的萃取物用盐水洗涤，干燥，真空浓缩直至许多沉淀形成。在过滤之后，固体用乙酸乙酯洗涤，干燥，提供70(309mg，64％)，将其不加纯化地用于后续步骤反应。
实施例71
于70℃，将化合物70(0.4g，1.03mmol)和二异丙基乙胺(0.72mL，4.12mmol)，和N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.36g，4.12mmol)在DMSO中的混合物加热过夜。混合物用乙酸乙酯萃取，经合并的有机层用水和盐水洗涤。粗制产物用MeOH/CHCl3重结晶(309mg，64％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(brs，1H)，9.63(d，J＝5.2Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.70(brs,1H)，7.08(m，3H)，3.42(m，2H)，2.52(m，2H)，2.45(m，2H)，2.23(m，12H)，1.1(m，3H)；ESI-MS：计算C21H28N8OS)440测得441(M+H+)。HPLC：保留时间：16.2分钟；纯度98.4％
实施例72
将β-乙氧基丙烯酸乙酯(26.50g，183mmol)和2N氢氧化钠(110mL，220mmol)的混合物回流2小时，冷却至0℃。真空除水，将黄色固体与甲苯研磨，蒸发，提供β-乙氧基丙烯酸钠(25g，97％)。将β-甲氧基丙烯酸钠(10.26g，74.29mmol)和亚硫酰氯(25mL，343mmol)的混合物回流2小时，蒸发，提供β-乙氧基丙烯酰氯粗制产物，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。向冷的搅拌中的3-乙氧基丙烯酰氯(5.0g，36.23mmol)的THF(40mL)溶液加入2,4,6-三甲基苯胺(4.8g，35.5mmol)和DIPEA(9.47ml，54.34mmol)。然后温热混合物并在室温下搅拌过夜。加水并用EtOAc萃取。蒸发有机层，将所得固体与EtOAc研磨，过滤固体，提供1.5g(18％)的化合物72。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.88(s，1H)，7.39(d，12.4Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.82(s，1H)，5.53(d，J＝12.4Hz，1H)，3.92(q，J＝5.6Hz，2H)，2.28(s，3H)，2.18(s，3H)，2.03(s，3H)，1.24(t，J＝5.2Hz，3H)。
实施例73
在室温下，向化合物72(1.9g，8.15mmol)在1,4-二噁烷(50mL)和水(35mL)中的混合物加入NBS(1.52g，8.97mmol)。温热浆料，于20-22℃搅拌3小时。加入硫脲(0.64g，8.64mmol)，将混合物回流至100℃。在2小时之后，将所得溶液冷却至20-22℃，滴加浓氢氧化铵(10mL)。将所得浆料真空浓缩至约一半体积，冷却至0-5℃。真空过滤收集固体，用冷水洗涤，干燥，提供0.88g(44％收率)的化合物35，是深褐色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.24(s，1H)，7.78(s，1H)，7.48(s，1H)，6.86(s，2H)，6.57(s，1H)，2.07(m，6H)，1.99(t，J＝5.2Hz，3H)，计算(C13H15N3OS)261，测得262(MH+)。
实施例74
于0℃，将化合物73(0.5g，1.91mmol)，二异丙基乙胺(0.37ml，2.1mmol)和化合物21(0.51g，2.87mmol)的THF(15mL)溶液搅拌8小时，然后将冷5％NaHCO3加入反应混合物，含水混合物用EtOAc萃取两次。经合并的萃取物用盐水洗涤，干燥，真空浓缩。粗制产物与EtOAc研磨，滤出所得固体，提供74(400mg，65％)，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。
实施例75
在60℃，将化合物74(0.4g，0.99mmol)和二异丙基乙胺(0.69mL，3.98mmol)，和N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.35g，3.98mmol)在DMSO中的混合物加热过夜。混合物用乙酸乙酯萃取，经合并的有机层用水和盐水洗涤。粗制产物通过i-PrOH/CHCl3重结晶，提供37，是白色固体，39mg，9％收率。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(brs，1H)，9.52(d，J＝5.2Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.70(brs,1H)，6.88(s，2H)，3.48(m，2H)，2.52(m，2H)，2.45(m，2H)，2.10(m，15H)，1.19(m，3H)；ESI-MS：计算C22H30N8OS是454，测得455(M+H+)。HPLC：保留时间：17.1分钟；纯度98.6％
实施例76
将β-乙氧基丙烯酸乙酯(26.50g，183mmol)和2N氢氧化钠(110mL，220mmol)的混合物回流2小时，冷却至0℃。真空除水，将黄色固体与甲苯研磨，蒸发，提供β-乙氧基丙烯酸钠(25g，97％)。将β-甲氧基丙烯酸钠(10.26g，74.29mmol)和亚硫酰氯(25mL，343mmol)的混合物回流2小时，蒸发，提供β-乙氧基丙烯酰氯粗制产物，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。向冷的搅拌中的3-乙氧基丙烯酰氯(5.0g，36.23mmol)的THF(40mL)溶液加入苯胺(3.23ml，35.5mmol)和吡啶(4.4ml，54.34mmol)。然后温热混合物并在室温下搅拌过夜。加水并用EtOAc萃取。蒸发有机层，所得残余物通过硅胶用1:1(己烷-EtoAc)纯化，真空浓缩，提供2.71g的化合物76。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)。
实施例77
在室温下，向化合物77(2.7g，14.14mmol)在1,4-二噁烷(100mL)和水(70mL)中的混合物加入NBS(1.14g，15.55mmol)。温热浆料，于20-22℃搅拌3小时。加入硫脲(1.14g，14.98mmol)，将混合物回流至100℃。在2小时之后，将所得溶液冷却至20-22℃，滴加浓氢氧化铵(10mL)。将所得浆料真空浓缩至约一半体积，冷却至0-5℃。真空过滤收集固体，用冷洗涤水，干燥，提供1.2g(39％收率)的化合物77，是深褐色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.8(s，1H)，7.9(s，Hz，1H)，7.6(m，4H)，7.3(m，2H)，7.1(m，1H),；ESI-MS：计算(C10H9N3OS)：219测得220(M+H+)。
实施例78
于0℃，将化合物77(0.5g，2.28mmol)，二异丙基乙胺(0.44ml，2.5mmol)和化合物21(0.61g，3.42mmol)的THF(30mL)溶液搅拌8小时，然后将冷5％NaHCO3加入反应混合物，含水混合物用EtOAc萃取两次。经合并的萃取物用盐水洗涤，干燥，真空浓缩。将粗制固体与EtOAc研磨，在过滤之后固体用乙酸乙酯洗涤，干燥，提供78(400mg，49％)，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。
实施例79
于60℃，将化合物78(0.4g，1.11mmol)和二异丙基乙胺(0.77mL，4.4.44mmol)，和N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.39g，4.44mmol)在DMSO中的混合物加热过夜。混合物用乙酸乙酯萃取，经合并的有机层用水和盐水洗涤。粗制产物用MeOH/CHCl3重结晶，提供79(21mg，5％)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.80(brs，1H)，10.05(d，J＝5.2Hz，1H)，8.32(d，7.2Hz，1H)，7.70(brs,1H)，7.66(m，2H)，7.1(m，2H)，7.05，1H)，3.42(m，2H)，2.52(m，2H)，2.45(m，2H)，2.23(m，6H)，1.1(m，3H)；ESI-MS：计算C19H24N8OS)，412测得413(M+H+)。HPLC：保留时间：10.2分钟；纯度99％
实施例80
将2.9克10％Pd/C用H2冲洗，加入无水THF，将溶液再次用H2冲洗。加入2,6-卢剔啶(21.2g，198mmol)和4-氯-4-氧代丁酸乙酯(29.8g，181mmol)，在室温下在H2下搅拌溶液24小时。通过C盐滤出反应混合物，蒸发。将粗制残余物再次溶于CH2Cl2(500ml)，用水(200ml)，1NHCl(200ml)并再次用水洗涤。有机层干燥，蒸发，提供80(20.2g，85％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，4.14(q，J＝6.8Hz，2H)，2.78(t，J＝6.0Hz，2H)，2.60(t，J＝6.4Hz，2H)，1.24(t，J＝0.8Hz，3H)。
实施例81
在0.5小时内，将溴(18.0g，112mmol)加入80(12.36g，107mmol)的二乙醚(100ml)和1,4-二噁烷(91ml)溶液，在室温下将反应混合物搅拌一小时。将反应混合物倾至CH2Cl2(300ml)中，加入碳酸氢钠(20.09g，237mmol)，搅拌16小时。滤出固体，浓缩滤液，提供81(22.9g)。粗制褐色油状物不加纯化地用于后续步骤。
实施例82
将4-溴-4-氧代丁酸乙酯81(22.9g，109.6mmol)加入硫脲(7.5g，98.71mmol)的乙醇悬浮液。回流反应混合物8h。冷却之后，滤出所得固体，用冷EtOH洗涤，提供82(11g，58.2％)。
实施例83
将氢氧化钠(8ml的1.0N水溶液)加入82(2.1g)的THF(12ml)、甲醇(4ml)、H2O(4ml)溶液。在环境温度搅拌溶液过夜。减压除去有机溶剂。用1NHCl将残余物酸化至pH3-4。除去溶剂，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。
实施例84
在-18℃，将二氰基氨基钠(25g，281mMol)的25mLH2O溶液快速加入至125mL浓HCl。将反应混合物在-18℃搅拌15分钟，于35℃再搅拌15分钟。于0℃冷却引起形成白色固体，将其过滤，用冰冷水洗涤，提供12.5g(43％)的中间体84，将其如粗制的用于后续步骤。
实施例85
在室温下，向150mL的CH2Cl2加入DMF(11.4mL)，随后POCl3(11.4mMol)。在搅拌5分钟之后，分批加入中间体84(12.5g，120.8mMol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。第二天，将反应用水(3x)、盐水(1x)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，蒸发溶剂，提供7.1g(17％)的灰白固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)。
实施例86
于0℃，向83(800mg，5.06mMol)的10mLDMF溶液加入吡啶(0.91mL，11.32mMol)，随后仔细滴加三氟乙酸五氟苯基酯(1.72mL，10.13mMol)。于0℃搅拌反应混合物10分钟并在室温下搅拌90分钟。加入3-氟苯胺(0.97mL，10.13mMol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应倾至50mL的1NHCl中，分离有机层。含水层用EtOAc萃取。合并有机级分，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发溶剂，提供86(0.4g，23％)，将其不加纯化地用于后续步骤。
实施例87
在10mL甲醇和10mL2NHCl中，将来自先前步骤的粗制酰胺86(0.4g)加热3小时。反应混合物用饱和NaHCO3中和，蒸发甲醇。水溶液用EtOAc萃取。合并有机级分，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发溶剂。快速柱色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH5％至10％)产生希望的产物87，是黄色油状物(360mg，2步收率28％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ10.26(brs，1H)，7.58(m，3H)，7.30(m，2H)，6.86(m，2H)，3.65(s，2H)。ESI-MS：计算C11H10FN3OS)251，测得252(M+H+)。
实施例88
于0℃，将化合物87(0.1g，0.39mmol)，二异丙胺(0.075ml，0.43mmol)和化合物85(0.092g，0.62mmol)的THF(10mL)溶液搅拌8小时。加入DIPEA(128μL，95mg，和0.73mMol)，随后1-甲基哌嗪(80mg，0.80mMol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。蒸发溶剂，将粗制物质再次溶于EtOAc(30mL)，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发溶剂。快速柱色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH5％至10％)产生88，是灰白固体(25mg，15％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.65(brs，1H)，10.42(s，1H)，8.30(s，1H)，7.61(m，1H)，7.30(m，3H)，6.85(m，1H)，3.67(m，6H)，2.35(m，4H)，2.16(s，3H)。ESI-MS：计算(C19H21FN8OS)428，测得429(M+H+)。
实施例89
于0℃，将化合物87(0.075g，0.3mmol)，二异丙胺(0.075ml，0.32mmol)和化合物85(0.067g，0.45mmol)的THF(10mL)溶液搅拌8小时。加入DIPEA(56μL，0.32mmol)，随后哌啶(102mg，1.20mmol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。蒸发溶剂，将粗制物质再次溶于EtOAc(30mL)，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发溶剂。快速柱色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH1％至5)产生89，是灰白固体(10mg，两步收率8％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.55(brs，1H)，10.42(s，1H)，8.30(s，1H)，7.61(m，1H)，7.30(m，3H)，6.85(m，1H)，3.80(m，6H)，1.65(m，2H)，1.52(m，4H)；ESI-MS：计算(C19H20FN7OS)413，测得414(M+H+)。
实施例90
于0℃，向83(800mg，5.06mmol)的10mLDMF溶液加入吡啶(0.91mL，11.32mmol)，随后仔细滴加三氟乙酸五氟苯基酯(1.72mL，10.13mmol)。将反应混合物于0℃搅拌10分钟并在室温下搅拌90分钟。加入2-氯-6-甲基苯胺(1.24mL，10.13mmol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应倾至50mL1NHCl中，分离有机层。含水层用EtOAc萃取。合并有机级分，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发溶剂，提供90(0.25g，42％)，将其不加进一步纯化地用于后续步骤。
实施例91
在10mL甲醇和10mL2NHCl中，将来自先前步骤的粗制酰胺90(0.25g)加热8小时。反应混合物用饱和的NaHCO3中和，蒸发甲醇。水溶液用EtOAc萃取。合并有机级分，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发溶剂。快速柱色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH5％至10％)产生希望的产物91(174mg，两步收率12％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.68(s，1H)，7.31(m，1H)，7.20(m，2H)，6.75(m，3H)，3.63(s，2H)，2.12(s，3H)；ESI-MS：计算C12H12ClN3OS)281测得282(M+H+)。
实施例92
于0℃，将化合物91(0.07g，0.25mmol)，二异丙胺(47ul，0.27mmol)和化合物85(0.056g，0.37mmol)的THF(10mL)溶液搅拌8小时。加入DIPEA(0.17mL，1.0mmol)，随后1-甲基哌嗪(0.11ml，1.0mmol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。蒸发溶剂，将粗制物质再次溶于EtOAc(30mL)，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发溶剂。快速柱色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH5％至10％)产生92，是灰白固体(27mg，24％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.48(brs，1H)，9.85(s，1H)，8.30(s，1H)，7.35(m，1H)，7.27(s，1H)，7.21(m，2H)，3.85(m，6H)，2.35(m，4H)，2.19(s，3H)，2.13(s，3H)；ESI-MS：计算(C20H23ClN8OS)458，测得459(M+H+)。
实施例93
将化合物91(111mg，0.38mmol)，2-(4-(4-氯-6-乙基-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙醇(39)(122mg，0.45mmol)，Pd(OAc)2(10mg，0.04mmol)，Xantphos(48mg，0.08mmol)和K2CO3(1.0g，7.5mmol)加入带螺帽微波瓶。加入THF:DMF(2.5mL，1.5:1)，用瓶盖将小瓶密封。在微波(Biotage，引发器2.0)条件下，于150℃加热混合物10分钟。过滤反应混合物，固体用CH2Cl2和MeOH洗涤，浓缩。(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH5％至10％)产生93，是灰白固体(25mg，14％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.45(brs，1H)，9.55(brs，1H)，7.33(m，2H)，7.14(m，2H)，4.40(t，1H，J＝5.4Hz)，3.73(bs，2H)，3.64(bs，2H)，3.51-3.47(m，4H)，2.49-2.35(m，8H)，2.11(s，3H)，1.15(t，3H，J＝7.6Hz)；ESI-MS：计算(C23H29ClN8O2S)517，测得518(M+H+)。
实施例94
向化合物22(100mg，0.244mMol)的5mLiPrOH溶液加入DIPEA(170μL，126mg，0.976mMol)和N,N-二亚乙基二胺(52μL，43mg，0.366mMol)。于120℃，将反应混合物微波40分钟。由TLC确认原料消失。减压除去溶剂，快速柱色谱法产生85mg(44％)的希望产物94。1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.78(bs，1H)，9.92(s，1H)，8.27(s，1H)，7.62(bs，1H)，7.40(dd，J＝7.2，1.6Hz，1H)，7.27(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，2.65-2.45(m，8H)，2.23(s，3H)，1.23(m，3H)，0.92(t，J＝7.2Hz，6H)。ESI-MS：计算(C22H29ClN8OS)488，MS(ESI)m/z489[M+H]+。
实施例95
在室温下，向2-氨基-1-丙烯-1,1,3-三腈(15.5g，117.3mMol)的150mLH2O溶液加入50-60％肼水合物(7.4mL，7.6g，129.03mMol)。在固体溶解之后，于90℃加热反应混合物30分钟，然后用冰冷却。过滤形成的固体，高真空干燥过夜，提供13g(75％)的产物95，将其如粗制的用于后续步骤。
实施例96
将化合物95(13g，88.4mMo)加至120mL的10NNaOH(含水)，于100℃加热过夜。将反应混合物在冰浴中冷却，用浓HCl将pH调节至3。在冰浴中冷却1小时之后，收集形成的固体，用H2O洗涤，空气干燥1小时，然后用EtOAc洗涤，高真空干燥，提供13.2g(81％)的希望产物96，将其如粗制的用于后续步骤。
实施例97
在125℃，将化合物96(13.2g，71.3mMol)的250mLH2O溶液回流5小时。在室温下冷却反应混合物，滤出绿色残余物。蒸发滤液，提供粗制产物，将其高真空干燥，产生10g(99％)的希望产物97。1HNMR(400MHz，DMSO)δ6.88(s，2H)，5.59(bs，2H)，5.25(s，1H)，3.62(s，2H)。1HNMR(400MHz，DMSO+D2O)δ5.28(s，1H)，3.62(s，2H)。
实施例98
于0℃，向化合物97(700mg，4.96mMol)的7mLDMF溶液加入吡啶(883μL，863mg，10.91mMol)，随后仔细滴加三氟乙酸五氟苯基酯(1.68mL，2.78g，9.92mMol)。将反应混合物于0℃搅拌10分钟，在室温下搅拌90分钟。加入3-氟苯胺(954μL，1.1g，9.92mMol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应倾至50mL的1NHCl中，分离有机层。含水层用EtOAc萃取。合并有机级分，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发溶剂，提供1.6g(定量)的粗制产物98，将其不加纯化地用于后续步骤。
实施例99
在10mL甲醇和10mL2NHCl中，将来自先前步骤的粗制酰胺98(1.6g，4.96mMol)加热3小时。反应混合物用浓NaHCO3中和，蒸发甲醇。水溶液用EtOAc萃取。合并有机级分，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发溶剂。快速柱色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH5％至15％)产生希望的产物99，是黄色油状物(640mg，两步收率55％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ10.26(s，1H)，7.58(m，1H)，7.30(m，2H)，7.12(bs，1H)，6.86(m，1H)，5.30(s，1H)，3.47(s，2H)。计算(C11H11FN4O)234，MS(ESI)m/z235[M+H]+。
实施例100
在0℃，向化合物97(700mg，4.96mMol)的7mLDMF溶液加入吡啶(883μL，863mg，10.91mMol)，随后仔细滴加三氟乙酸五氟苯基酯(1.68mL，2.78g，9.92mMol)。将反应混合物于0℃搅拌10分钟并在室温下搅拌90分钟。加入2-氯-6-甲基苯胺(1.22mL，1.4g，9.92mMol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应倾至50mL1NHCl中，分离有机层。含水层用EtOAc萃取。合并有机级分，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发溶剂，提供1.79g(定量)的粗制产物100，将其不加纯化地用于后续步骤。
实施例101
在10mL甲醇和10mL2NHCl中，将来自先前步骤的粗制酰胺100(1.79g，4.96mMol)加热3小时。反应混合物用浓NaHCO3中和，蒸发甲醇。水溶液用EtOAc萃取。合并有机级分，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发溶剂。快速柱色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH5％至15％)产生希望的产物101，是黄色油状物(250mg，两步收率19％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.20(bs，1H)，9.62(s，1H)，7.32(m，1H)，7.21(m，2H)，5.35(s，1H)，4.55(bs，2H)，3.50(s，2H)，2.15(s，3H)。计算(C12H13ClN4O)264，MS(ESI)m/z265[M+H]+。
实施例102
于0℃，向97(700mg，4.96mMol)的7mLDMF溶液加入吡啶(883μL，863mg，10.91mMol)，随后仔细滴加三氟乙酸五氟苯基酯(1.68mL，2.78g，9.92mMol)。将反应混合物于0℃搅拌10分钟并在室温下搅拌90分钟。加入4-氟苄胺(1.13mL，1.12g，9.92mMol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应倾至50mL1NHCl中，分离有机层。含水层用EtOAc萃取。合并有机级分，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发溶剂，提供1.71g(定量)的粗制产物102，将其不加纯化地用于后续步骤。
实施例103
在10mL甲醇和10mL2NHCl中，将来自先前步骤的粗制酰胺102(1.71g，4.96mMol)加热3小时。反应混合物用浓NaHCO3中和，蒸发甲醇。水溶液用EtOAc萃取。合并有机级分，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发溶剂。快速柱色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH5％至15％)产生希望的产物103，是黄色油状物(520mg，两步收率42％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ11.50(bs，1H)，8.37(t，J＝6.0Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.13(m，2H)，5.75(bs，2H)，5.25(s，1H)，4.23(d，J＝6.0Hz，2H)，3.17(s，2H)。计算(C12H13FN4O)248，MS(ESI)m/z249[M+H]+。
实施例104
在室温下，向化合物85(100mg，0.67mMol)的5mLTHF溶液加入99(157mg，0.67mMol)和DIPEA(128μL，95mg，0.73mMol)的5mLTHF溶液。在室温下搅拌反应混合物4小时。加入DIPEA(128μL，95mg，0.73mMol)，随后1-甲基哌嗪(75μL，67mg，0.67mMol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。蒸发溶剂，将粗制物质再次溶于EtOAc(30mL)，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发溶剂。快速柱色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH5％至10％)产生104，是灰白固体(24mg，9％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.17(s，1H)，10.43(s，1H)，9.75(s，1H)，8.16(s，1H)，7.61(m，1H)，7.32(m，2H)，6.89(m，1H)，6.48(s，1H)，3.67(bs，6H)，2.29(bs，4H)，2.16(s，3H)。计算(C19H22FN9O)411，m/z412[M+H]+。
实施例105
在室温下，向化合物85(100mg，0.67mMol)的5mLTHF溶液加入99(157mg，0.67mMol)和DIPEA(128μL，95mg，0.73mMol)的5mLTHF溶液。在室温下搅拌反应混合物4小时。加入DIPEA(128μL，95mg，0.73mMol)，随后3-二甲基氨基-1-丙醇(78μL，69mg，0.67mMol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。蒸发溶剂，将粗制物质再次溶于EtOAc(30mL)，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发溶剂。快速柱色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH5％至20％)产生105，是灰白固体(32mg，12％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.29(s，1H)，10.42(bs，2H)，8.41(s，1H)，7.60(m，1H)，7.32(m，2H)，6.88(m，1H)，6.54(s，1H)，4.31(t，J＝6.0Hz，2H)，3.72(s，2H)，2.39(bs，2H)，2.19(s，6H)，1.83(bs，2H)。计算(C19H23FN8O2)414，m/z415[M+H]+。
实施例106
在室温下，向化合物85(70mg，0.47mMol)的5mLTHF溶液加入101(124mg，0.47mMol)和DIPEA(87μL，64mg，0.50mMol)的5mLTHF溶液。在室温下搅拌反应混合物4小时。加入DIPEA(87μL，64mg，0.50mMol)，随后1-甲基哌嗪(52μL，47mg，0.47mMol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。蒸发溶剂，将粗制物质再次溶于EtOAc(30mL)，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发溶剂。快速柱色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH5％至10％)产生106，是灰白固体(70mg，34％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.16(s，1H)，9.77(bs，2H)，8.17(s，1H)，7.34(m，1H)，7.22(m，2H)，6.54(s，1H)，3.72(bs，6H)，2.30(bs，4H)，2.18(s，3H)，2.16(s，3H)。计算(C20H24ClN9O)441，m/z442[M+H]+。
实施例107
在室温下，向化合物85(70mg，0.47mMol)的5mLTHF溶液加入101(124mg，0.47mMol)和DIPEA(87μL，64mg，0.50mMol)的5mLTHF溶液。在室温下搅拌反应混合物4小时。加入DIPEA(87μL，64mg，0.50mMol)，随后3-二甲基氨基-1-丙醇(55μL，48mg，0.47mMol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。蒸发溶剂，将粗制物质再次溶于EtOAc(30mL)，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发溶剂。快速柱色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH5％至15％)产生107，是灰白固体(35mg，17％).1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.29(s，1H)，10.42(bs，1H)，9.78(s，1H)，8.42(s，1H)，7.34(m，1H)，7.22(m，2H)，6.61(s，1H)，4.33(t，J＝6.4Hz，2H)，3.72(s，2H)，2.36(bs，2H)，2.17(m，9H)，1.83(bs，2H)。计算(C20H25ClN8O2)444，m/z445[M+H]+。
实施例108
在室温下，向化合物85(100mg，0.67mMol)的5mLTHF溶液加入103(166mg，0.67mMol)和DIPEA(128μL，95mg，0.73mMol)的5mLTHF溶液。在室温下搅拌反应混合物4小时。加入DIPEA(128μL，95mg，0.73mMol)，随后1-甲基哌嗪(75μL，67mg，0.67mMol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。蒸发溶剂，将粗制物质再次溶于EtOAc(30mL)，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发溶剂。快速柱色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH5％至10％)产生108，是灰白固体(68mg，24％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.08(s，1H)，9.69(s，1H)，8.53(s，1H)，8.17(s，1H)，7.29(m，2H)，7.13(m，2H)，6.43(s，1H)，4.27(d，J＝6.0Hz，2H)，3.72(bs，4H)，3.51(s，2H)，2.31(bs，4H)，2.20(s，3H)。计算(C20H24FN9O)425，m/z426[M+H]+。
实施例109
在室温下，向化合物85(100mg，0.67mMol)的5mLTHF溶液加入103(166mg，0.67mMol)和DIPEA(128μL，95mg，0.73mMol)的5mLTHF溶液。在室温下搅拌反应混合物4小时。加入DIPEA(128μL，95mg，0.73mMol)，随后3-二甲基氨基-1-丙醇(78μL，69mg，0.67mMol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。蒸发溶剂，将粗制物质再次溶于EtOAc(30mL)，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发溶剂。快速柱色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH5％至20％)产生109，是灰白固体(30mg，10％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.20(s，1H)，10.38(bs，1H)，8.54(s，1H)，8.42(s，1H)，7.29(m，2H)，7.13(m，2H)，6.49(s，1H)，4.32(t，J＝6.4Hz，2H)，4.26(d，J＝6.0Hz，2H)，3.52(s，2H)，2.32(t，J＝6.8Hz，2H)，2.14(s，6H)，1.83(m，2H)。计算(C20H25FN8O2)428，m/z451[M+Na]+。
实施例110：
在室温下，向化合物85(100mg，0.67mMol)的5mLTHF溶液加入99(157mg，0.67mMol)和DIPEA(128μL，95mg，0.73mMol)的5mLTHF溶液。在室温下搅拌反应混合物4小时。加入DIPEA(128μL，95mg，0.73mMol)，随后N,N,N-三甲基乙二胺(87μL，68mg，0.67mMol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。蒸发溶剂，将粗制物质再次溶于EtOAc(30mL)，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发溶剂。快速柱色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH5％至20％)产生110，是灰白固体(37mg，13％)。1HNMR(400MHz，DMSO@80℃)δ11.95(bs，1H)，10.13(s，1H)，9.20(bs，1H)，8.17(s，1H)，7.56(m，1H)，7.33(m，2H)，6.85(m，1H)，6.49(s，1H)，3.67(t，J＝6.0Hz，2H)，3.08(s，3H)，2.48(m，2H)，2.21(s，6H)。计算(C19H24FN9O)413，m/z414[M+H]+。
实施例111：
在室温下，向化合物85(100mg，0.67mMol)的5mLTHF溶液加入99(157mg，0.67mMol)和DIPEA(128μL，95mg，0.73mMol)的5mLTHF溶液。在室温下搅拌反应混合物4小时。加入DIPEA(128μL，95mg，0.73mMol)，随后1-甲氧基-2-丙胺(71μL，60mg，0.67mMol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。蒸发溶剂，将粗制物质再次溶于EtOAc(30mL)，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发溶剂。快速柱色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH5％至10％)产生111，是灰白固体(40mg，15％)。1HNMR(400MHz，DMSO@80℃)δ11.93(bs，1H)，10.09(s，1H)，9.10(bs，1H)，8.12(s，1H)，7.56(m，1H)，7.32(m，2H)，6.85(m，1H)，6.52(s，1H)，4.18(m，1H)，3.66(bs，2H)，3.39(m，1H)，3.27(s，3H)，1.13(s，3H)。计算(C18H21FN8O2)400，m/z401[M+H]+。
实施例112：
在室温下，向化合物85(342mg，2.28mMol)的20mLTHF溶液加入99(535mg，2.28mMol)和DIPEA(436μL，323mg，2.50mMol)的15mLTHF溶液。在室温下搅拌反应混合物4小时。加入50mLH2O，用EtOAc萃取。合并有机级分，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发溶剂。快速柱色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH20％)产生112，是黄色固体(400mg，51％)。1HNMR(400MHz，DMSO@80℃)δ12.25(bs，1H)，10.68(s，1H)，10.21(s，1H)，8.55(s，1H)，7.56(m，1H)，7.33(m，2H)，6.85(m，1H)，6.46(s，1H)，3.74(s，2H)。计算(C14H11ClFN7O)347，m/z348[M+H]+。
实施例113：
在室温下，向化合物112(100mg，0.29mMol)的5mLTHF溶液加入DIPEA(55μL，41mg，0.32mMol)随后苯胺(26μL，27mg，0.29mMol)。于60℃搅拌反应混合物过夜。加入30mLEtOAc，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发溶剂。快速柱色谱法(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH5％至20％)产生113，是浅黄色固体(15mg，13％)。1HNMR(400MHz，DMSO@80℃)δ12.03(bs，1H)，10.10(s，1H)，9.43(bs，2H)，8.31(s，1H)，7.72(m，2H)，7.57(m，1H)，7.34(m，4H)，6.97(bs，1H)，6.86(m，1H)，6.49(bs，1H)，3.70(s，2H)。计算(C20H17FN8O)404，m/z405[M+H]+。
实施例114
该实施例说明Src激酶测定。简言之，在最终反应体积25μL中，用8mMMOPSpH7.0，0.2mMEDTA，250μMKVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2肽)，10mM乙酸镁和[g-33P-ATP](特异活性大约500cpm/pmol，浓度根据需要)温育c-SRC(h)(5-10mU)。加入MgATP混合物引发反应。在室温下温育40分钟之后，加入5μL3％磷酸溶液停止反应。然后，将10μL的反应液点至P30滤层，在75mM磷酸中洗涤5分钟共三次，在甲醇中洗涤一次，随后干燥并闪烁计数。
表1显示本发明化合物抑制Src激酶的代表性数据。
表1
实施例号 对c-Src％抑制，10μM
5 >90
7 >90
10 >90
11 >90
13 >90
14 >90
17 >90
18 >90
19 >90
20 >90
23 >90
24 >90
25 >90
26 >90
27 >90
28 >90
31 >90
34 >90
38 >90
40 >90
52 <50
59 >90
63 <50
67 <50
71 >90
75 >90
79 50-90
88 <50
89 <50
92 <50
93 <50
94 >90
104 <50
105 <50
106 <50
107 <50
108 <50
109 <50
110 <50
111 <50
113 <50
本文引用的全部参考文献，包括公开、专利申请和专利，通过援引并入本文，其程度等同于单独且特别指出通过援引加入各参考文献并将其全部引入本文。
使用术语"一"和"一个"和"一种"和相似指示语在描述本发明的上下文中(特别是在下述权利要求的上下文中)解释为涵盖单数和复数，除非本文另有指定或者明显与上下文矛盾。术语"包含"，"具有"，"包括"和"含有"应解释为开放式术语(也即，意指"包括，但不限于")，除非另有指示。本文对范围值仅期望充当速记方法，其单独地指属于该范围的各分离值，除非本文另有指定，并且各分离值如单独描述于本文地并入说明书中。本文描述的全部方法能够以任意适宜次序进行，除非本文另有指定或除非与上下文明显矛盾。使用本文提供的任意的各种实施例或者示范性表述(例如"比如")仅期望更佳地示范本发明，并且不限制本发明的范围，除非另有保护要求。说明书中并无任何表述应解释为表示任意非要求保护的要素是实施本发明所必需的。
本发明的优选实施方式描述于本文，包括发明人已知的进行本发明的最佳模式。在参阅前文描述之后，那些优选实施方式的变化可以对本领域普通技术人员变得明显。发明人期望技术人员适当利用所述变化，并且发明人期望本发明不同于本文特别描述地得以实施。因此，本发明如所适用法律允许地包括所附权利要求所述主题的全部修饰和等价物。此外，其全部可能变化的上述要素的任意组合涵盖于本发明中，除非本文另有指定或除非与上下文明显矛盾。

Claims (29)

1.下式化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
A、B、W选自S，O，NR4，CR4或L-R3；
R4独立地选自氢或任选经取代的C1-4脂族基团；
R1代表氢，卤素，羟基，氨基，氰基，烷基，环烷基，烯基，炔基，烷硫基，芳基，芳基烷基，杂环，杂芳基，杂环烷基，烷基磺酰基，烷氧羰基和烷基羰基；
R2选自：
(i)氨基，烷基氨基，芳基氨基，杂芳基氨基；
(ii)C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基；
(iii)杂环，杂芳基；和
(iv)式(Ia)基团：
其中：
R5代表氢，C1-C4烷基，氧代；
在R6是氢的情况下，X是CH；或X-R6是O；或X是N，R6代表下述基团：氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C10芳基或杂芳基，(C3-C7环烷基)C1-C4烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C2-C6烷酰基，C1-C6烷氧羰基，C2-C6烷酰基氧基，一-和二-(C3-C8环烷基)氨基C0-C4烷基，(4-至7-元杂环)C0-C4烷基，C1-C6烷基磺酰基，一-和二-(C1-C6烷基)磺酰氨基，和一-和二-(C1-C6烷基)氨基羰基，其各自用独立选自下述的0至4个取代基取代：卤素，羟基，氰基，氨基，-COOH和氧代；
L代表O，S，SO，CO，SO2，CO2，NR4，(CH2)m，m＝0-3，CONR4，NR4CO，NR4SO2，SO2NR4，NR4CO2，NR4COR4，NR4SO2NR4，NR4NR4，OCONR4，C(R4)2CONR4，NR4COC(R4)，C(R4)2SO，C(R4)2SO2，C(R4)2SO2NR4，C(R4)2NR4，C(R4)2NR4CO，C(R4)2NR4CO2，C(R4)＝NNR4，C(R4)＝N-O，C(R4)2NR4NR4，C(R4)2NR4SO2NR4，C(R4)2NR4CONR4，O(CH2)p，S(CH2)p，p＝1-3，或(CH2)qO，或(CH2)qS，q＝1-3；
R3选自：
(i)C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基；
(ii)杂环，
(iii)Ar，
Ar代表杂芳基或芳基，其各自用0至4个独立选自下述的取代基取代：
(1)卤素，羟基，氨基，氰基，-COOH，-SO2NH2，氧代，硝基和烷氧羰基；和
(2)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C10环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C2-C6烷酰基，C1-C6卤代烷基，C1-C6卤代烷氧基，一-和二-(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷基磺酰基，一-和二-(C1-C6烷基)磺酰氨基和一-和二-(C1-C6烷基)氨基羰基；苯基C0-C4烷基和(4-至7-元杂环)C0-C4烷基，其各自用独立选自下述的0至4个第二取代基取代：卤素，羟基，氰基，氧代，亚氨基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷基；
K选自；
i)不存在；
ii)O，S，SO，SO2；
iii)(CH2)m，m＝0-3，O(CH2)p，p＝1-3，(CH2)qO，q＝1-3，
iv)NR7；和
R7代表氢，烷基，环烷基，烯基，炔基，烷硫基，芳基，芳基烷基。
2.制备权利要求1的化合物或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体的方法。
3.药物组合物，包含权利要求1的化合物中至少一种或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体，和药学上可接受的载体。
4.化合物，选自：
5.根据权利要求3的组合物，还包含另外的治疗剂。
6.用于在哺乳动物中治疗特征是不希望的细胞增殖或过度增殖的疾病或病症的方法，包括鉴别患所述疾病或病症的哺乳动物并且向所述患病哺乳动物给予包含权利要求1的化合物的组合物。
7.权利要求6的方法，其中所述疾病或病症是癌症，卒中，充血性心力衰竭，缺血或再灌注损伤，关节炎或其它关节病，视网膜病或玻璃体视网膜疾病，黄斑变性，自身免疫性疾病，血管渗漏综合征，炎性疾病，水肿，移植排斥，烧伤，或者急性或成人呼吸性窘迫综合征。
8.权利要求7的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
9.权利要求7的方法，其中所述疾病或病症是自身免疫性疾病。
10.权利要求7的方法，其中所述疾病或病症是卒中。
11.权利要求7的方法，其中所述疾病或病症是关节炎。
12.权利要求7的方法，其中所述疾病或病症是炎性疾病。
13.权利要求7的方法，其中所述疾病或病症与激酶有关。
14.根据权利要求7的方法，其中所述方法还包括给予另外的治疗剂。
15.根据权利要求7的方法，其中所述另外的治疗剂是化疗剂。
16.权利要求13的方法，其中所述激酶是酪氨酸激酶。
17.权利要求13的方法，其中所述激酶是丝氨酸激酶或苏氨酸激酶。
18.权利要求16的方法，其中所述激酶是Src家族激酶。
19.权利要求16的方法，其中所述激酶是Abl家族激酶。
20.权利要求8的方法，其中所述癌症选自肝癌和胆道系统癌，肠癌，结直肠癌，卵巢癌，小细胞和非小细胞肺癌，乳腺癌，肉瘤，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，胚胎型横纹肌肉瘤，平滑肌肉瘤，神经-纤维肉瘤，骨肉瘤，滑膜肉瘤，脂肪肉瘤，软组织腺泡状肉瘤，中枢神经系统瘤，脑癌，和淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤，淋巴类浆细胞淋巴瘤，滤泡淋巴瘤，粘膜有关的淋巴样组织淋巴瘤，外套细胞淋巴瘤，B-谱系大细胞淋巴瘤，Burkitt淋巴瘤，和T-细胞间变性大细胞淋巴瘤及其组合。
21.下式化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
Y选自-OR4，-NR4R5，和-Q-R3；
Q选自环烷基和杂环烷基，其各自任选用C1-C6烷基或氧代取代；
R3选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷基-R6，芳基，和杂芳基，其各自任选用C1-C6烷基，卤代，三氟甲基，或氧代取代；
R4和R5各自独立地选自H，C1-C6烷基-R6，芳基，和杂芳基；
R6选自羟基，氰基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，-NH2，一(C1-C6)烷基氨基，二(C1-C6)烷基氨基，和C1-C6烷氧基；
X是-NH-Ar1-R1；
Ar1选自芳基和杂芳基，其各自任选用C1-C6烷基或卤代取代；
R1选自-(CH2)nC(O)NHW，-CH2C(O)NHAr1，和-NH2；
n＝0，1；
W选自C1-C6烷基，环烷基，和-(CH2)Ar1；
Z选自H，C1-C6烷基，芳基，和杂芳基。
22.下式化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
Y选自-OR4，-NR4R5，和-Q-R3；
Q选自吗啉基，哌嗪基和哌啶基；
R3选自H，C1-C6烷基，羟基(C1-C6)烷基，氰基(C1-C6)烷基，吡啶基甲基，吡啶基，苯基，三氟甲基苯基，和氧代；
R4和R5各自独立地选自H，C1-C6烷基-R6，和苯基；
R6选自羟基，吗啉基，二(C1-C6)烷基氨基，咪唑基，和C1-C6烷氧基；
X是-NH-Ar1-R1；
Ar1选自噻唑基，噁唑基，噁二唑基，甲基-咪唑基，吡唑基；
R1选自-(CH2)nC(O)NHW和-NH2；
n＝0，1；
W选自C1-C6烷基和任选用C1-C6烷基或卤代取代的-(CH2)nPh；
Z选自H，C1-C6烷基，和苯基。
23.下式化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
Y选自-OR4，-NR4R5，和-Q-R3；
Q选自吗啉基，哌嗪基和哌啶基；
R3选自H，C1-C6烷基，羟基(C1-C6)烷基，氰基(C1-C6)烷基，吡啶基甲基，吡啶基，苯基，三氟甲基苯基，和氧代；
R4和R5各自独立地选自H，C1-C6烷基-R6，和苯基；
R6选自羟基，吗啉基，二(C1-C6)烷基氨基，咪唑基，和C1-C6烷氧基；
X是-NH-Ar1-R1；
Ar1选自噻唑基，噁唑基，噁二唑基，甲基-咪唑基，吡唑基；
R1选自-(CH2)nC(O)NHW，-CH2C(O)NHAr2，和-NH2；
n＝0，1；
W选自C1-C6烷基，环烷基，和-(CH2)Ar2；
Ar2是苯基，其任选用C1-C6烷基或卤代取代；
Z选自H，C1-C6烷基，和苯基。
24.制备权利要求21的化合物或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体的方法。
25.药物组合物，包含权利要求21的化合物中至少一种或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体，和药学上可接受的载体。
26.制备权利要求22的化合物或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体的方法。
27.药物组合物，包含权利要求22的化合物中至少一种或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体，和药学上可接受的载体。
28.制备权利要求23的化合物或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体的方法。
29.药物组合物，包含权利要求23的化合物中至少一种或它的药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物，晶型盐及其单独非对映体，和药学上可接受的载体。
CN201410571301.XA 2009-06-08 2010-06-07 三嗪衍生物及其治疗应用 Pending CN105175409A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18505209P 2009-06-08 2009-06-08
US61/185,052 2009-06-08
CN201080034890.8A CN102573485B (zh) 2009-06-08 2010-06-07 三嗪衍生物及其治疗应用
PCT/US2010/037570 WO2010144338A1 (en) 2009-06-08 2010-06-07 Triazine derivatives and their therapeutical applications

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080034890.8A Division CN102573485B (zh) 2009-06-08 2010-06-07 三嗪衍生物及其治疗应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105175409A true CN105175409A (zh) 2015-12-23

Family

ID=43309171

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410571301.XA Pending CN105175409A (zh) 2009-06-08 2010-06-07 三嗪衍生物及其治疗应用
CN201080034890.8A Active CN102573485B (zh) 2009-06-08 2010-06-07 三嗪衍生物及其治疗应用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080034890.8A Active CN102573485B (zh) 2009-06-08 2010-06-07 三嗪衍生物及其治疗应用

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20120238576A1 (zh)
EP (1) EP2440050A4 (zh)
JP (1) JP2012529511A (zh)
KR (1) KR101460095B1 (zh)
CN (2) CN105175409A (zh)
AU (2) AU2010259002B2 (zh)
BR (1) BRPI1010881A2 (zh)
CA (1) CA2764785C (zh)
IL (1) IL216825A (zh)
WO (1) WO2010144338A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106883235A (zh) * 2016-12-29 2017-06-23 天津国际生物医药联合研究院 恶二唑类化合物的制备和应用

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102985557B (zh) 2009-03-13 2018-06-15 安吉奥斯医药品有限公司 用于细胞增殖相关病症的方法和组合物
EP2448582B1 (en) 2009-06-29 2017-04-19 Agios Pharmaceuticals, Inc. Quinoline-8-sulfonamide derivatives having an anticancer activity
ES2594402T3 (es) 2009-10-21 2016-12-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular
EP2525790B1 (en) 2009-10-21 2020-05-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
MX2012009561A (es) * 2010-02-17 2012-11-23 Amgen Inc Carboxamidas como inhibidores de canales de sodio dependientes del voltaje.
PL2603514T3 (pl) 2010-08-10 2019-04-30 Rempex Pharmaceuticals Inc Cykliczne pochodne estrowe kwasu boronowego oraz ich zastosowania terapeutyczne
HUE039269T2 (hu) 2011-05-03 2018-12-28 Agios Pharmaceuticals Inc Piruvát-kináz aktivátorok terápiában történõ alkalmazásra
RU2011122942A (ru) * 2011-06-08 2012-12-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Асинэкс Медхим" Новые ингибиторы киназ
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
US9012491B2 (en) 2011-08-31 2015-04-21 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
NZ627096A (en) * 2012-01-06 2017-02-24 Agios Pharmaceuticals Inc Triazinyl compounds and their methods of use
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
US9156858B2 (en) 2012-05-23 2015-10-13 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US10561675B2 (en) 2012-06-06 2020-02-18 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
CN102827156A (zh) * 2012-09-11 2012-12-19 湖南欧亚生物有限公司 一种达沙替尼的新的工业合成方法
CN104822373B (zh) 2012-10-15 2018-08-28 安吉奥斯医药品有限公司 治疗性化合物和组合物
AU2013348167A1 (en) 2012-11-20 2015-05-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2014102759A2 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of dasatinib and its intermediates
US9101638B2 (en) 2013-01-04 2015-08-11 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US9241947B2 (en) 2013-01-04 2016-01-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
WO2014107536A1 (en) 2013-01-04 2014-07-10 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
WO2014107535A1 (en) 2013-01-04 2014-07-10 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
PE20160744A1 (es) 2013-07-11 2016-08-01 Agios Pharmaceuticals Inc Compuestos de n,6-bis(aril o heteroaril)-1,3,5-triazin-2,4-diamina como inhibidores de idh2 mutantes para el tratamiento de cancer
CN105473560B (zh) * 2013-07-11 2020-01-17 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性化合物及其使用方法
WO2015003355A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
EP3019480B1 (en) 2013-07-11 2020-05-06 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
CN105517996B (zh) * 2013-07-11 2019-03-26 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性化合物及其使用方法
WO2015003360A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015018060A1 (en) * 2013-08-09 2015-02-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutically active compounds and use thereof
EP3566706B1 (en) * 2013-08-02 2021-07-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CN103483289B (zh) * 2013-09-06 2016-01-27 浙江科源化工有限公司 一种2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法
AU2015229214B2 (en) * 2014-03-14 2019-07-11 Les Laboratoires Servier Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
BR122023021436A2 (pt) * 2014-03-14 2023-12-12 Les Laboratoires Servier Formas cristalinas e composição farmacêutica de compostos terapeuticamente ativos
EP4356736A2 (en) 2014-05-05 2024-04-24 Melinta Therapeutics, Inc. Synthesis of boronate salts
EP3139930A4 (en) 2014-05-05 2018-01-17 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Salts and polymorphs of cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
KR20170007448A (ko) 2014-05-19 2017-01-18 렘펙스 파머수티클스 인코퍼레이티드 보론산 유도체 및 그의 치료적 용도
CA2952968A1 (en) 2014-07-01 2016-01-07 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
CN104163818A (zh) * 2014-07-15 2014-11-26 南昌大学 2-氨基噁唑类化合物及其制备方法和用途
CN117695280A (zh) 2014-09-19 2024-03-15 福马治疗股份有限公司 作为突变型异柠檬酸脱氢酶抑制剂的吡啶-2(1h)-酮喹啉酮衍生物
WO2016081297A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
WO2016149393A1 (en) 2015-03-17 2016-09-22 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
MX2017014818A (es) 2015-05-20 2018-02-09 Amgen Inc Agonistas de triazol del receptor apj.
US11234976B2 (en) 2015-06-11 2022-02-01 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using pyruvate kinase activators
US9751863B2 (en) 2015-08-05 2017-09-05 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
KR20180061372A (ko) 2015-10-15 2018-06-07 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 악성 종양의 치료를 위한 조합물 요법
SI3362066T1 (sl) 2015-10-15 2022-04-29 Les Laboratoires Servier Kombinirana terapija za zdravljenje malignosti
CN105541823B (zh) * 2016-02-03 2018-03-06 三峡大学 一种含噁唑啉环的三嗪类化合物、制备方法及其在抗癌药物上的应用
WO2017137337A1 (de) * 2016-02-11 2017-08-17 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Substituierte imidazolyl-carboxamide als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2017192485A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the apj receptor
MY196909A (en) 2016-06-30 2023-05-09 Qpex Biopharma Inc Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US10736883B2 (en) 2016-11-16 2020-08-11 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the APJ receptor
WO2018097945A1 (en) 2016-11-16 2018-05-31 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists
US10689367B2 (en) 2016-11-16 2020-06-23 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the APJ receptor
MA46827A (fr) 2016-11-16 2019-09-25 Amgen Inc Composés de triazole à substitution cycloalkyle en tant qu'agonistes du récepteur apj
EP3541802A1 (en) 2016-11-16 2019-09-25 Amgen Inc. Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor
US10906890B2 (en) 2016-11-16 2021-02-02 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the APJ receptor
EP3555092A4 (en) * 2016-12-13 2020-05-13 Princeton Drug Discovery Inc PROTEIN KINASE INHIBITORS
US10800760B2 (en) 2017-05-31 2020-10-13 Nantbio, Inc. Trk inhibition
US10738033B2 (en) 2017-05-31 2020-08-11 Nantbio, Inc. Trk inhibition
US11286270B2 (en) 2017-10-11 2022-03-29 Qpex Biopharma, Inc. Boronic acid derivatives and synthesis thereof
US11149040B2 (en) 2017-11-03 2021-10-19 Amgen Inc. Fused triazole agonists of the APJ receptor
WO2019213006A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Amgen Inc. Substituted pyrimidinones as agonists of the apj receptor
HUE061331T2 (hu) 2018-05-16 2023-06-28 Forma Therapeutics Inc Mutáns IDH-1 gátlása
US11013734B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Treating patients harboring an isocitrate dehydrogenase-1 (IDH-1) mutation
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
CN111574473A (zh) * 2020-06-04 2020-08-25 宁夏农林科学院农业资源与环境研究所（宁夏土壤与植物营养重点实验室） 一种氨基噻唑类化合物的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080176853A1 (en) * 2006-12-15 2008-07-24 Abraxis Bioscience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003511378A (ja) * 1999-10-07 2003-03-25 アムジエン・インコーポレーテツド トリアジン系キナーゼ阻害薬
AU2001292670A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
MXPA03005606A (es) * 2000-12-21 2003-10-06 Vertex Pharma Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina cinasa.
AU2003220300A1 (en) 2002-03-15 2003-09-29 Binch, Hayley Compositions useful as inhibitors of protein kinases
ATE468336T1 (de) * 2002-03-15 2010-06-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
EP1485381B8 (en) * 2002-03-15 2010-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
AR061185A1 (es) * 2006-05-26 2008-08-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Compuestos heterociclicos como inhibidores de hsp90. composiciones farmaceuticas.
TW200906818A (en) * 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2009249180A1 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 Burnham Institute For Medical Research Intestinal Alkaline Phosphatase modulators and uses thereof
UY31885A (es) * 2008-06-11 2010-01-29 Astrazeneca Ab Derivados de las 1, 3, 5-triazina-2, 4-diaminas-6-sustituidas-n-sustituidas y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones y aplicaciones.
AU2010259023A1 (en) * 2009-06-08 2012-01-12 Nantbioscience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
CN102573484B (zh) * 2009-06-09 2015-07-01 加利福尼亚资本权益有限责任公司 苄基取代的三嗪衍生物及其治疗应用
CN102573480B (zh) * 2009-06-09 2015-06-10 加利福尼亚资本权益有限责任公司 三嗪衍生物及其治疗应用
BRPI1011527A2 (pt) * 2009-06-09 2016-07-26 California Capital Equity Llc derivados de triazina substituídos com ureidofenil e suas aplicações terapêuticas.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080176853A1 (en) * 2006-12-15 2008-07-24 Abraxis Bioscience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106883235A (zh) * 2016-12-29 2017-06-23 天津国际生物医药联合研究院 恶二唑类化合物的制备和应用
CN106883235B (zh) * 2016-12-29 2019-04-30 天津国际生物医药联合研究院 恶二唑类化合物的制备和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CA2764785A1 (en) 2010-12-16
KR101460095B1 (ko) 2014-11-10
IL216825A0 (en) 2012-02-29
AU2010259002A1 (en) 2012-01-12
CA2764785C (en) 2015-10-27
EP2440050A1 (en) 2012-04-18
CN102573485B (zh) 2014-11-26
BRPI1010881A2 (pt) 2016-05-31
WO2010144338A1 (en) 2010-12-16
US20120238576A1 (en) 2012-09-20
JP2012529511A (ja) 2012-11-22
EP2440050A4 (en) 2013-04-03
KR20120016674A (ko) 2012-02-24
IL216825A (en) 2016-10-31
AU2010259002B2 (en) 2014-03-20
CN102573485A (zh) 2012-07-11
AU2014203330A1 (en) 2014-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102573485B (zh) 三嗪衍生物及其治疗应用
CN102573484B (zh) 苄基取代的三嗪衍生物及其治疗应用
CN101583365B (zh) 三嗪衍生物及其治疗应用
CN104955459B (zh) 取代的吲哚-5-酚衍生物及其治疗应用
CN102573486A (zh) 三嗪衍生物及其治疗应用
CN102573481A (zh) 脲基苯基取代的三嗪衍生物及其治疗应用
CN102573473B (zh) 用作hedgehog 信号转导抑制剂的异喹啉、喹啉和喹唑啉衍生物
JP2012529513A (ja) トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
CN102573480B (zh) 三嗪衍生物及其治疗应用
CN102573482A (zh) 苯乙烯基-三嗪衍生物及其治疗应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20151223

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication