JP2010504967A - 新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
Rは場合により1〜3個の窒素、酸素または硫黄原子を含有し、場合により1個以上のRa基で置換されている7〜9員飽和または不飽和環であり;
R1は水素またはC1−3アルキルを表し;
Raは独立して水素、C1−6アルキル、置換C1−6アルキル、C1−6アルケニル、置換C1−6アルケニル、C1−6アルキニル、置換C1−6アルキニル、ハロ、−CN、NO2、−ORb、−SRb、−N(Rb)2、−C(O)N(Rb)2、−SO2N(Rb)2、−CO2Rb、−C(O)Rb、−OCORb、−NHCORb、−NHC(O)2Rb、−NHSO2Rb、−C(NH)NH2、−C(NH)Hを表し、または同一環炭素原子上の2個のRa基は炭素と一緒になってカルボニル基を表し、もしくは同一環硫黄原子上の2〜4個のRa基は硫黄と一緒になってスルフィニル基またはスルホニル基(すなわち、SOまたはSO2)を表し;
各Rbは独立して水素またはC1−4アルキルを表し;
Mは水素または医薬的に許容され得るカチオンを表し、分子がスルホン酸によりプロトン化され得る内部塩基を含んでいるときにはMは負電荷を表し得る(すなわち、Mは場合により負電荷である。)。]
を有する新規化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩に関する。
Rが、場合により1〜3個のN、O及びSから独立して選択されるヘテロ原子を含有し、場合により1個以上のRa基で置換されている7〜9員飽和または不飽和環であり(例えば、Rは場合により1〜8個のRa基で置換されており、場合により1〜6個のRa基で置換されており、場合により1〜4個のRa基で置換されており、場合により1〜3個のRa基で置換されており、場合により1または2個のRa基で置換されており、または場合によりRaでモノ置換されている。);
R1が水素またはメチルを表し;
各Raは独立して水素、C1−6アルキル、ハロ、−(CH2)nCN、−(CH2)nNO2、−(CH2)nORb、−(CH2)nSRb、−(CH2)nN(Rb)2、−(CH2)nC(O)N(Rb)2、−(CH2)nSO2N(Rb)2、−(CH2)nCO2Rb、−(CH2)nC(O)Rb、−(CH2)nOC(O)Rb、−(CH2)nNHC(O)Rb、−(CH2)nNHC(O)2Rb、−(CH2)nNHSO2Rb、−(CH2)nC(NH)NH2または−(CH2)nC(NH)Hを表し、同一環炭素原子上の2個のRa基は場合により一緒になってオキソを形成し、同一環硫黄原子上の2個のRa基は場合により硫黄と一緒になってSOを表し、または同一環硫黄原子上の4個のRa基は場合により硫黄と一緒になってSO2を表し;
nは0〜4であり(すなわち、各nは独立して0、1、2、3または4であり);
各Rbは独立して水素またはC1−4アルキルを表し;
Mは水素または医薬的に許容され得るカチオンを表し、分子がスルホン酸によりプロトン化される内部塩基を含んでいるときにはMは負電荷であり得る
式(I)を有する化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩である。
(a)ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ;及び
(b)C1−C6アルキルまたはアルケニルまたはアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C1−C8アルキル、SO2CF3、CF3、SO2Me、C2−C8アルケニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2−C8アシル、C2−C8アシルアミノ、C1−C8アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、C1−C8アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1−C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、C0−C6N−アルキルカルバモイル、C2−C15N,N−ジアルキルカルバモイル、C3−C7シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロ環または別のアリール環に縮合しているアリール、C3−C7ヘテロ環、或いはシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールに縮合またはスピロ縮合している前記環(これらの各々は場合により上にリストした部分で置換されていてもよい。);
である。
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩である。この実施形態のサブ実施形態では、Raは水素、C1−6アルキル、−C(=NH)NH2または−C(=NH)Hである。この実施形態の別のサブ実施形態では、RaはH及びC1−4アルキルからなる群から選択される。
Rが、N(Ra)を含有し、場合によりOまたはNHのいずれかを含有している7、8または9員飽和環であり、この環において、隣接しており及びN(Ra)に直接結合している2個の環原子は炭素原子であり、(i)N(Ra)に直接結合している環炭素の1つは場合によりオキソで置換されており、場合によりメチルでモノ置換されており、または場合によりメチルでジ置換されており、(ii)N(Ra)に直接結合している環炭素の両方は独立して場合によりメチルでモノまたはジ置換されており(環R中で他の置換は認められない。);
R1が水素であり;
Raが水素、C1−4アルキル、−(CH2)2−3OH、−(CH2)2−3O−C1−3アルキル、−(CH2)2−3NH2、−(CH2)2−3N(H)−C1−3アルキル、−(CH2)2N(−C1−3アルキル)2、−C(NH)NH2または−C(=NH)Hであり;
他の可変因子がすべて実施形態E1または実施形態E2、或いは本明細書中に記載されている他の実施形態に定義されている通りである、
式Iを有する化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩である。この実施形態のサブ実施形態では、RがN(Ra)(ここで、Raは水素、CH3、−(CH2)2OH、−(CH2)2NH2、−(CH2)2N(H)CH3または−(CH2)2N(CH3)2である。)を含有する7〜9員飽和環である。
Rが
であり;
R1がHであり;
環N上の置換基である各Raが独立してH、CH3、−(CH2)2−3OH、−(CH2)2NH2、−(CH2)2N(H)CH3、−(CH2)2N(CH3)2、−(CH2)1−2C(O)NH2、−(CH2)1−2C(O)N(H)CH3,−(CH2)1−2C(O)N(CH3)2及び−CH(=NH)からなる群から選択され;
環炭素上の置換基である各Raが独立してHまたはCH3であり、2個のRa基が同一環炭素原子上にあるときには2個のRa基は場合により一緒になってオキソを形成し、ただし環炭素上の少なくとも1個のRaはH以外であり;
MがHである、
式Iを有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩が含まれる。
(a)有効量の上に定義した式Iを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物;
(b)更に有効量のβ−ラクタム抗生物質を含む(a)の医薬組成物;
(c)更にβ−ラクタム抗生物質及びDHP阻害剤を含む(a)の医薬組成物;
(d)β−ラクタム抗生物質がイミペネム、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、アモキシシリン、チカルシリン、アンピシリン、セフォペラゾン、ピペラシリン及びセフタジジムからなる群から選択される(b)の医薬組成物;
(e)β−ラクタム抗生物質がイミペネム、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、アモキシシリン、チカルシリン、アンピシリン、セフォペラゾン、ピペラシリン及びセフタジジムからなる群から選択され、DHP阻害剤がシラスタチンまたはその医薬的に許容され得る塩である(c)の医薬組成物;
(f)β−ラクタム抗生物質がイミペネムである(b)の医薬組成物;
(g)β−ラクタム抗生物質がイミペネムであり、DHP阻害剤がシラスタチンまたはその医薬的に許容され得る塩である(c)の医薬組成物;
(h)有効量の上に定義した式Iを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及びβ−ラクタム抗生物質の配合剤;
(i)有効量の上に定義した式Iを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩、β−ラクタム抗生物質及びDHP阻害剤の配合剤;
(j)β−ラクタム抗生物質がイミペネム、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、アモキシシリン、チカルシリン、アンピシリン、セフォペラゾン、ピペラシリン及びセフタジジムからなる群から選択される(h)の配合剤;
(k)β−ラクタム抗生物質がイミペネム、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、アモキシシリン、チカルシリン、アンピシリン、セフォペラゾン、ピペラシリン及びセフタジジムからなる群から選択され、DHP阻害剤がシラスタチンまたはその医薬的に許容され得る塩である(i)の配合剤;
(1)β−ラクタム抗生物質がイミペネムである(h)、(i)、(j)または(k)の配合剤;
(m)細菌感染の治療を要する患者に対して治療有効量の式Iを有する化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩を場合によりβ−ラクタム抗生物質と一緒に投与することを含む細菌感染の治療方法;
(n)細菌感染の治療を要する患者に対して治療有効量の式Iを有する化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩をβ−ラクタム抗生物質及びDHP阻害剤と一緒に投与することを含む細菌感染の治療方法;
(o)細菌感染の治療を要する患者に対して治療有効量の(a)、(b)、(c)、(d),(e)、(f)または(g)の組成物を投与することを含む細菌感染の治療方法;
(p)細菌感染の治療を要する患者に対して治療有効量の(h)、(i)、(g),(k)または(1)の配合剤を投与することを含む細菌感染の治療方法;
を包含する。
(A)化合物1のC1−4アルキルアルコール溶媒和物を水及びC1−4アルキルアルコールを含む混合物に添加して、スラリーを形成すること;
(B)ステップAのスラリーをエージングし、場合によりエージング中スラリーに更にC1−4アルキルアルコールを添加すること;及び
(C)スラリーから結晶性二水和物を単離すること;
を含む上に定義し、記載した化合物1の結晶性二水和物の製造方法(本明細書中では“方法P1”と称する)を含む。
ACN=アセトニトリル、
BLI=β−ラクタマーゼ阻害剤、
Bn=ベンジル、
BOC(またはBoc)=t−ブチルオキシカルボニル、
BSA=ウシ血清アルブミン、
CBZまたはCbz=ベンジルオキシカルボニル、
DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド、
DCM=ジクロロメタン、
DHP=デヒドロペプチダーゼ、
DIAD=ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、
DIBAL−H=水素化ジイソブチルアルミニウム、
DMF=ジメチルホルムアミド、
DMSO=ジメチルスルホキシド、
DSC=示差走査熱量測定法、
EDC=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、
eq=当量、
Et=エチル、
EtOAc=酢酸エチル、
HPLC=高速液体クロマトグラフィー、
IPA=イソプロピルアルコール、
IPAc=酢酸イソプロピル、
KF=水のカールフィッシャー滴定、
KRED−112=ケトレダクターゼ112、
LC−MS=液体クロマトグラフィー−質量分析、
Me=メチル、
MIC=最小阻止濃度、
MP−TMT=マクロ孔を有するポリスチレン−2,4,6−トリメルカプトトリアジン、
Ms=メシル、すなわちメタンスルホニル、
NADP=ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート、
NADPH=NADPの還元形、
NMR=核磁気共鳴、
PDH−101=ホスファイトデヒドロゲナーゼ101、
Ph=フェニル、
PMB=p−メトキシベンジル、
SFC=超臨界流体クロマトグラフィー、
TFA=トリフルオロ酢酸、
TGA=熱重量分析、
TLC=薄相クロマトグラフィー、
TsOH=p−トルエンスルホン酸、
XRPD=X線粉末回折。
(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸
(4S)−4−[(tert−ブチル−(R)−スルフィニル)アミノ]アゼパン−1−カルボン酸ベンジル及び(4R)−4−[(tert−ブチル−(R)−スルフィニル)アミノ]アゼパン−1−カルボン酸ベンジル
N−ベンジルオキシカルボニル−4−ピペリドン(1.27mL,6.5ミリモル)をエーテル(15mL)中に含む溶液に窒素下−40℃で三フッ化ホウ素エーテレート(0.98mL,7.75ミリモル)を1滴ずつ添加した後、ジアゾ酢酸エチル(0.80mL,7.75ミリモル)をエーテル(5mL)中に含む溶液を15分間かけて1滴ずつ添加した。1時間後、反応物を氷/飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。有機相を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を黄色油状物(2.05g,99%)として得た。粗な生成物を更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
5−オキソアゼパン−1,4−ジカルボン酸1−ベンジル4−エチル(2.05g,6.4ミリモル)をテトラヒドロフラン(2mL)中に含む溶液に炭酸カリウム(1.95g,14.15ミリモル)を水(24mL)中に含む溶液を添加した。反応物を還流加熱し、3時間還流した後、0℃まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。攪拌しながら2N HClを添加することにより混合物をpH1に酸性化し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を薄黄色油状物(1.15g,72%)として得た。
チタン(IV)エトキシド(1.46mL,7ミリモル)及び4−オキサゼパン−1−カルボン酸ベンジル(1.05g,4.2ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(12mL)中に含む溶液に窒素下で(R)−(+)−tert−ブタンスルフィンアミド(0.43g,3.55ミリモル;Acssys Pharmatech)を添加し、反応物を65℃に3時間加熱した。生じた溶液を室温まで冷却し、次いで0℃まで冷却し、ホウ水素化ナトリウム(0.53g,14ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(5mL)中に含む混合物に−5℃でカニューレを介して添加した。−5℃で1.5時間後、反応物を0℃でメタノールでクエンチした。生じた混合物をブラインに注ぎ、激しく攪拌した。生じた粘性白色スラリーをセライトを介して濾過した。セライトパッドを酢酸エチルで十分洗浄し、濾液を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、まずヘキサン中15% 酢酸エチル、次いで100% 酢酸エチル、次いでジクロロメタン中10% メタノールで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を薄黄色油状物(0.943g)として得た。ジアステレオマーをChiralcel OJ半分取カラムを用い、ヘプタン中15% 酢酸エチルで溶離させるクロマトグラフィーにより分離して、(4S)−4−[(tert−ブチル(R)−スルフィニル)アミノ]アゼパン−1−カルボン酸ベンジル(0.455g,36%)及び(4R)−4−[(tert−ブチル−(R)−スルフィニル)アミノ]アゼパン−1−カルボン酸ベンジル(0.396g,32%)を得た。
(4S)−4−({[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)アゼパン−1−カルボン酸ベンジル
(4S)−4−[(tert−ブチル(R)−スルフィニル)アミノ]アゼパン−1−カルボン酸ベンジル(0.40g,1.12ミリモル)をメタノール(5mL)中に含む溶液にジオキサン中4N 塩酸(0.28mL,1.12ミリモル)を添加した。混合物を室温で90分間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣をエーテルと摩砕し、真空下で乾燥して、標記化合物を薄黄色油状物(0.32g)として得た。これを更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
(4S)−4−アミノアゼパン−1−カルボン酸ベンジル(0.32g,1.12ミリモル)をアセトニトリル(5mL)中に含む溶液に窒素下室温でトリエチルアミン(0.16mL,1.12ミリモル)及び炭酸N,N’−ジスクシンイミジル(0.29g,1.14ミリモル)を順次添加した。4時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥後、標記化合物を白色固体(0.322g,74%)として得た。
(4R)−4−({[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)アゼパン−1−カルボン酸ベンジル
(3S)−1−ベンジルアゼパン−3−アミン
1−[({[(3S)−2−オキソアゼパン−3−イル]アミノ}カルボニル)オキシ]ピロリジン−2,5−ジオン
1,4−ジベンジル−1,4−ジアゼパン−6−アミン
(2S)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]アジリジン−2−カルボン酸(262mg,1.1ミリモル;Katoら,J.Chem.Soc.Perkin.Trans.,1.1997,3219)及びN,N’−ジベンジルエチレンジアミン(0.26mL,1.1ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(3mL)中に含む混合物を70℃で16時間攪拌した後、室温で11日間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をクロロホルムと水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル(4×1000ミクロンプレート;ジクロロメタン中10% メタノール)を用いる分取TLCにより精製して、標記化合物を黄色油状物(334mg,63%)として得た。
ステップ1の生成物(334mg,0.70ミリモル)及び1N 水酸化ナトリウム(0.84mL,0.84ミリモル)をエタノール(2mL)中に含む混合物を室温で一晩攪拌した。LC/MSは反応の完了を示した。エタノールを真空下で除去し、2N HClを添加することにより残渣を酸性化した。混合物をクロロホルムで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を薄黄色固体として得た。これを更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
ステップ2の生成物、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド(137mg,0.71ミリモル)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(112mg,0.73ミリモル)及びトリエチルアミン(0.25mL,1.79ミリモル)をジクロロエタン(6mL)中に含む混合物を室温で一晩攪拌した。LC/MSが出発物質がなお存在していることを示したので、反応混合物を窒素下50℃に1時間加熱した。LC/MSは反応の完了を示した。反応混合物をクロロホルムと2N HClに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をCombiflash(登録商標)系(Teledyne Iscoから入手可能)(12g;30mL/分;254nM;8カラム容量に対してジクロロメタン中10% メタノール)を用いる液体クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を橙色油状物(166mg,2ステップを通して53%)として得た。
ステップ3の生成物(166mg,0.375ミリモル)及び48% HBr(0.722mL,6.38ミリモル)をアセトニトリル(1mL)中に含む混合物を60℃で一晩攪拌した。LC/MSが反応が不完全であることを示したので、追加の48% HBr(0.3mL)を添加し、反応混合物を更に1.5時間加熱した。LC/MSは反応の完了を示した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をHPLC(30×100mm Waters(登録商標)Sunfire(商品名)カラム;5ミクロン;35mL/分;210nM;14分間かけて0%→50% アセトニトリル+0.05% TFA/水+0.05% TFA;所望生成物は30% アセトニトリル+0.05% TFA/水+0.05% TFAで溶離)により精製した。所望生成物を含有する画分を週末の間凍結乾燥して、標記化合物を白色固体(116mg,100%)として得た。
ステップ4の生成物(116mg,0.375ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(1.0mL)及び無水トルエン(3mL)中に含む溶液に窒素下0℃でトルエン中DIBAL−H(3.6mL,3.60ミリモル)をゆっくり添加した。反応物を室温まで加温し、6時間攪拌した。LC/MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を0℃まで冷却し、水を添加した後、ガスの発生が止まるまで1N NaOHをゆっくり添加した。生じたスラリーをセライトを介して濾過して不溶性固体を除去し、酢酸エチルで十分洗浄した。濾液を分配し、有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。生じた黄色油状物をHPLC(30×100mm Waters(登録商標)Sunfire(商品名)カラム;5ミクロン;35mL/分;210nM;15分間かけて0%→50% アセトニトリル+0.05% TFA/水+0.05% TFA;標記化合物は25% CH3CN+0.05% TFA/水+0.05% TFAで溶離)により精製して、標記化合物を黄色粘着質固体(82mg,74%)として得た。
(2−ヒドロキシエチル)(4−メトキシベンジル)カルバミン酸tert−ブチル
エタノールアミン(0.495mL,8.19ミリモル)及びp−アニスアルデヒド(0.996mL,8.19ミリモル)を合わせ(発熱反応)、150℃で5分間、160℃で5分間、180℃で10分間、その後180℃で2×20分間マイクロ波加熱した。NMRは反応がほぼ完了したことを示した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物を赤橙色油状物(1.38g,94%)として得た。これは約20%の出発アルデヒドを含んでいた。粗な生成物を更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
ステップ1の生成物(1.38g,7.69ミリモル)をエタノール(20mL)中に含む溶液に室温でホウ水素化ナトリウム(0.75g,19.8ミリモル)を添加した。反応物を2時間還流加熱(80℃)した後、氷/水に注ぎ、ジクロロメタン(2×)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物を黄色油状物として得た。これは出発物質中のp−アニスアルデヒドの還元により生じたp−メトキシベンジルアルコールで汚染されていた。粗な生成物を更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
ステップ2の生成物(理論量=1.394g,7.69ミリモル)をクロロホルム(10mL)中に含む溶液に0℃でジ炭酸ジ−tert−ブチル(1.793mL,7.72ミリモル)をクロロホルム(10mL)中に含む溶液を1滴ずつ添加した。反応物を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応物を水とジクロロメタンに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、生成物を薄黄色油状物(1.68g,78%)として得た。
(6R)−4−(4−メトキシベンジル)−1,4−オキサゼパン−6−アミン
(2S)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]アジリジン−2−カルボン酸(292mg,1.24ミリモル;Katoら,J.Chem.Soc.Perkin.Trans,1,1997,3219)及び(2−ヒドロキシエチル)(4−メトキシベンジル)カルバミン酸tert−ブチル(0.3728g,1.325ミリモル)をクロロホルム(3mL)中に含む溶液に0℃で三フッ化ホウ素エーテレート(0.016mL,0.124ミリモル)を1滴ずつ添加した。生じた黄色反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、無色油状物が生じた。粗な生成物をIsco Combiflash(12gのシリカゲル;30mL/分;254nM;22カラム容量で0%→100% 酢酸エチル/ヘキサン;標記化合物は52% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離)により精製して、標記化合物を無色油状物(196mg,38%)として得た。
ステップ1の生成物(196mg,0.379ミリモル)及び1N 水酸化ナトリウム(0.455mL,0.455ミリモル)をエタノール(3mL)中に含む混合物を室温で2時間攪拌した。エタノールを真空下で除去し、残渣を2N HClにより酸性化し、クロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物を薄黄色油状物として得た。これを更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
ステップ2の生成物、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド(92mg,0.48ミリモル)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(73mg,0.48ミリモル)及びトリエチルアミン(0.16mL,1.18ミリモル)をジクロロメタン(3mL)中に含む混合物を室温で一晩攪拌した。この時点で、BOC除去ステップが省略されていたことが分かったので、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加し、反応混合物を室温で90分間攪拌した。LC−MS分析によると、BOC除去が完了した。反応物を真空下で濃縮し、HPLC(30×100mm Waters(登録商標)Sunfire(商品名)カラム;5ミクロン;35mL/分;210nM;15分間かけて0%→50% CH3CN+0.05% TFA/水+0.05% TFA;回収されたSMは35% CH3CN+0.05% TFA/水+0.05% TFAで溶離)により精製した。脱保護された出発物質を含有する画分を濃縮し、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、脱保護された出発物質が無色油状物(177mg)として生じた。脱保護された出発物質(177mg)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド(92mg,0.48ミリモル)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(73mg,0.48ミリモル)及びトリエチルアミン(0.16mL,1.18ミリモル)をジクロロメタン(3mL)中に含む混合物を室温で一晩攪拌した後、クロロホルムと2N HClに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をHPLC(30×100mm Waters(登録商標)Sunfire(商品名)カラム;5ミクロン;35mL/分;210nM;14分間かけて10%→100% CH3CN+0.05% TFA/水+0.05% TFA;標記化合物は80% CH3CN+0.05% TFA/水+0.05% TFAで溶離)により精製した。標記化合物を含有する画分を集め、真空下で濃縮してアセトニトリルを除去し、残留水性層を酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、不純な標記化合物を黄色油状物(287mg,170%)として得た。これを更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
ステップ3の生成物(287mg;注:存在する出発物質の理論量=169mg=0.439ミリモル)及び48% HBr(1.5mL,13.3ミリモル)を合わせ、60℃に1時間加熱した。反応物を均質とするためにアセトニトリル(1.0mL)を添加した。反応混合物を更に30分間加熱し、この時点でLC/MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をHPLC(30×100mm Waters(登録商標)Sunfire(商品名)カラム;5ミクロン;35mL/分;210nM;14分間かけて0%→50% CH3CN+0.05% TFA/水+0.05% TFA;標記化合物は25% CH3CN+0.05% TFA/水+0.05% TFAで溶離)により精製して、標記化合物(43.7mg,出発物質の理論量に基づいて39%)を得た。
ステップ4の生成物(43.7mg,0.175ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(3mL)及び無水トルエン(3mL)中に含む溶液に窒素下0℃でトルエン中DIBAL−H(1.694mL,1.694ミリモル)をゆっくり添加した。反応物を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却しつつ、水及び1N NaOHを攪拌しながら添加した。不溶性白色ガム状固体をセライトを介する濾過により除去し、酢酸エチルで十分洗浄した。濾液を分配し、有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。生じた黄色油状物をHPLC(30×100mm Waters(登録商標)Sunfire(商品名)カラム;5ミクロン;35mL/分;210nM;15分間かけて0%→50% CH3CN+0.05% TFA/水+0.05% TFA;標記化合物は15% CH3CN+0.05% TFA/水+0.05% TFAで溶離)により精製して、標記化合物を橙色油状物(16.5mg,40%)として得た。
(6S)−4−(4−メトキシベンジル)−1,4−オキサゼパン−6−アミン
(2R)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]アジリジン−2−カルボン酸(162mg,0.69ミリモル;Katoら,J.Chem.Soc.Perkin.Trans.,1,1997,3219)をクロロホルム(3mL)中に含む溶液に窒素下0℃で(2−ヒドロキシエチル)(4−メトキシベンジル)カルバミン酸tert−ブチル(191mg,0.76ミリモル)をクロロホルム(1mL)中に含む溶液を添加した後、三フッ化ホウ素エーテレート(0.017mL,0.138ミリモル)を1滴ずつ添加した。反応混合物を室温までゆっくり加温し、室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、無色油状物が生じた。粗な生成物をIsco Combiflash(12gのシリカゲル;30mL/分;254nM;15分間かけて0%→100% 酢酸エチル/ヘキサン;標記化合物は35% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離)により精製して、標記化合物を無色油状物(190mg,57%)として得た。
ステップ1の生成物(190mg,0.39ミリモル)をクロロホルム(2mL)中に含む溶液にトリフルオロ酢酸(0.30mL,3.9ミリモル)を添加し、生じた黄色溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物を無色油状物として得た。これを更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
ステップ2の生成物(理論量=151mg,0.39ミリモル)及び1N 水酸化ナトリウム(0.468mL,0.468ミリモル)をエタノール(3mL)中に含む混合物を室温で2時間攪拌した後、0℃で一晩保存した。エタノールを真空下で除去し、残渣を2N HClにより酸性化した。粗な生成物をHPLC(30×100mm Waters(登録商標)Sunfire(商品名)カラム;5ミクロン;35mL/分;210nM;14分間かけて10%→100% アセトニトリル+0.05% TFA/水+0.05% TFA;標記化合物は40% アセトニトリル+0.05% TFA/水+0.05% TFAで溶離)により精製した。標記化合物を含有する画分を集め、週末の間凍結乾燥して、標記化合物を白色固体(103mg,71%)として得た。
ステップ3の生成物(103mg,0.277ミリモル)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド(55mg,0.29ミリモル)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(47mg,0.31ミリモル)及びトリエチルアミン(0.097mL,0.69ミリモル)をジクロロエタン(3mL)中に含む混合物を室温で一晩攪拌した後、50℃で1時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムと2N HClに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をIsco Combiflash(12gのSupelco MCI Gel CHP20P;35mL/分;210nM;18分間かけて0%→100% メタノール/水;所望生成物は100% メタノールで溶離)により精製して、標記化合物(64.5mg,66%)を得た。
ステップ4の生成物(64.5mg,0.182ミリモル)及び48% HBr(0.35mL,3.09ミリモル)を合わせ、60℃に2時間加熱した。この時点で、LC/MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮し、水性残渣をHPLC(30×100mm Waters(登録商標)Sunfire(商品名)カラム;5ミクロン;35mL/分;210nM;14分間かけて10%→60% アセトニトリル+0.05% TFA/水+0.05% TFA;標記化合物は35% アセトニトリル+0.05% TFA/水+0.05% TFAで溶離)により精製して、不純な標記化合物(48mg,120%)を得た。これを更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
ステップ5の生成物(48mg,注:存在する出発物質の理論量=40mg=0.182ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(1mL)及び無水トルエン(3mL)中に含む溶液に窒素下0℃でトルエン中DIBAL−H(1.694mL,1.694ミリモル)をゆっくり添加した。反応物を室温までゆっくり加温し、一晩攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却しつつ、水及び1N NaOHを攪拌しながら添加した。不溶性白色ガム状固体をセライトを介する濾過により除去し、酢酸エチルで十分洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、2N HClを添加することにより残渣をpH〜1に酸性化し、HPLC(30×100mm Waters(登録商標)Sunfire(商品名)カラム;5ミクロン;35mL/分;210nM;15分間かけて0%→50% アセトニトリル+0.05% TFA/水+0.05% TFA;標記化合物は10% アセトニトリル+0.05% TFA/水+0.05% TFAで溶離)により精製して、不純な標記化合物を黄色油状物(16.5mg)として得た。この物質を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物を黄色油状物として得た。LC−MSによれば水性層に若干の生成物を含有しており、この水性層をIsco Combiflash(12gのSupelco MC GEL CHP20P;25mL/分;210nM;18分間かけて0%→100% メタノール/水;標記化合物は100% メタノールで溶離)により精製した。標記化合物を含有する画分を有機層から得た黄色油状物と合わせて、純粋な標記化合物(7.3mg,16%)を得た。
(4S)−1−(2−ヒドロキシエチル)アゼパン−4−アミニウムトリフルオロ酢酸塩
(4S)−4−({[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)−アゼパン−1−カルボン酸ベンジル(63.7mg,0.224ミリモル)をテトラヒドロフラン(1mL)中に含む溶液に窒素下室温でヒューニッヒ塩基(0.047mL,0.268ミリモル)、4−ジメチルアミノピリジン(6.7mg,0.055ミリモル)、及びジ炭酸ジ−tert−ブチル(0.064mL,0.276ミリモル)をテトラヒドロフラン(0.5mL)中に含む溶液を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮し、HPLC(30×100mm Waters(登録商標)Sunfire(商品名)カラム;5ミクロン;35mL/分;210nM;15分間かけて10%→100% アセトニトリル+0.05% TFA/水+0.05% TFA;標記化合物は80% アセトニトリル+0.05% TFA/水+0.05% TFAで溶離)により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、週末の間凍結乾燥して、標記化合物を白色固体(63.7mg,82%)として得た。
(4S)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]アゼパン−1−カルボン酸ベンジル(63.7mg,0.183ミリモル)をメタノール(5mL)中に含む溶液に炭素担持20% 水酸化パラジウム(13.8mg,0.020ミリモル)を添加し、生じた混合物をパール振とう装置において40psiの水素に一晩曝した。反応混合物をマイクロフィルターを介して濾過した後、メタノールで十分洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。こうして得た粗な標記化合物を更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
ステップ2の生成物をジメチルホルムアミド(1mL)中に含む溶液に室温で(2−ブロモエトキシ)−tert−ブチルジメチルシラン(0.051mL,0.240ミリモル)及びヒューニッヒ塩基(0.084mL,0.480ミリモル)を添加した。反応混合物を週末の間室温で攪拌した後、50℃に2時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、黄色油状物が生じた。粗な中間体を分取TLC(1000ミクロン;10% メタノール/ジクロロメタンで溶離;ヨウ素染色)により精製して、中間体([(4S)−1−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アゼパン−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル)を薄黄色油状物(47.3mg,53%)として得た。この物質をジクロロメタン(2mL)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮して、粗な標記化合物を薄橙色油状物(18mg,28%)として得た。これを更に精製することなく使用した。
(4S)−1−(3−ヒドロキシプロピル)アゼパン−4−アミニウムトリフルオロ酢酸塩
(2−{(4S)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]アゼパン−1−イル}エチル)カルバミン酸ベンジル
(4S)−4−({[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)−アゼパン−1−カルボン酸ベンジル(920mg,3.23ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(1.5mL)中に含む溶液に窒素下室温でヒューニッヒ塩基(0.677mL,3.88ミリモル)、4−ジメチルアミノピリジン(99mg,0.81ミリモル)、及びジ炭酸ジ−tert−ブチル(0.923mL,3.97ミリモル)をテトラヒドロフラン(0.5mL)中に含む溶液を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮し、Isco Combiflash(35gのMC gel CHP20P(Supelco);流速35mL/分;波長210nM;10カラム容量に対して10%→100% メタノール/水、次いで5カラム容量に対して100% メタノール;標記化合物は100% メタノールで溶離)により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、週末の間凍結乾燥して、標記化合物を薄黄色油状物(940mg,84%)として得た。これを更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
ステップ1の生成物(940mg,2.70ミリモル)をメタノール(20mL)中に含む溶液に炭素担持20% 水酸化パラジウム(206mg,0.294ミリモル)を添加し、生じた混合物をパール振とう装置において40psの水素に一晩曝した。反応混合物をマイクロフィルターを介して濾過し、その後メタノールで十分洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、標記化合物を無色泡状物(592mg,102%)として得た。これを更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
ステップ2の生成物(102.3mg,0.477ミリモル)をジメチルホルムアミド(1mL)中に含む溶液に室温で(2−ヨードエチル)カルバミン酸ベンジル(149mg,0.489ミリモル;van Staverenら,Org.Biomol.Chem.,2004,2,2593)及びヒューニッヒ塩基(0.167mL,0.955ミリモル)を添加した。反応物を50℃に加熱し、窒素下50℃で一晩攪拌した。反応物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、黄色油状物が生じた。粗な生成物をHPLC(30×100mm Waters(登録商標)Sunfire(商品名)カラム;5ミクロン;35mL/分;210nM;15分間かけて10%→100% アセトニトリル+0.05% TFA/水+0.05% TFA;標記化合物は45% アセトニトリル+0.05% TFA/水+0.05% TFAで溶離)により精製した。生成物を含有する画分を一晩凍結乾燥して、不純な標記化合物を黄色油状物(181mg,115%)として得た。これを更に精製することなく使用した。
{(4S)−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アゼパン−4−イル}カルバミン酸tert−ブチル
ジメチルアミノエタノール(342.6mg,3.84ミリモル)をピリジン(3mL)中に含む溶液に0℃でp−トルエンスルホニルクロリド(693mg,3.63ミリモル)を添加した。反応物は明橙色になり、0℃で15分間攪拌した後、反応物を室温まで加温し、室温で一晩攪拌した。次いで、エーテルを添加し、不溶性固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をHPLC(30×100mm Waters(登録商標)Sunfire(商品名)カラム;5ミクロン;35mL/分;210nM;15分間かけて0%→100% アセトニトリル+0.05% TFA/水+0.05% TFA;標記化合物は50% アセトニトリル+0.05% TFA/水+0.05% TFAで溶離)で直接精製して、標記化合物を黄色/橙色油状物(747mg,80%)として得た。
(4S)−アゼパン−4−イルカルバミン酸tert−ブチル(94.9mg,0.443ミリモル)をアセトニトリル(1mL)中に含む溶液に室温で4−メチルベンゼンスルホン酸2−(ジメチルアミノ)エチル(120.8mg,0.496ミリモル)及びヒューニッヒ塩基(0.173mL,0.993ミリモル)を添加した。反応物を窒素下で80℃に加熱し、80℃で一晩攪拌した。反応物を濾過して不溶性固体を除去し、濾液を真空下で濃縮し、HPLC(30×100mm Waters(登録商標)Sunfire(商品名)カラム;5ミクロン;35mL/分;210nM;15分間かけて0%→100% アセトニトリル+0.05% TFA/水+0.05% TFA;標記化合物は40% アセトニトリル+0.05% TFA/水+0.05% TFAで溶離)により精製した。生成物を含有する画分を集め、一晩凍結乾燥して、標記化合物を黄色油状物(104mg,73%)として得た。
2−メチル−N−(2,2,7,7−テトラメチルアゼパン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミド
2,2,6,6−テトラメチル−4−ピペリドン(620mg,4.0ミリモル)を無水ジクロロメタン(6mL)中に含む溶液に−78℃で三フッ化ホウ素エーテレート(1.3mL,10.26ミリモル)を添加した後、ヘキサン中トリメチルシリルジアゾメタン(3.0mL,6.0ミリモル)を1滴ずつ添加した。反応物を1.5時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗な標記化合物を黄色油状物として得た。水性層のLC−MS分析は、水性層中に更に生成物が存在することを示した。水性層を真空下で濃縮すると、白色固体が生じた。これを1N 水酸化ナトリウム中に再溶解し、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、追加の粗な標記化合物を黄色油状物として得た。両方の黄色油状残渣をHPLC(30×100mm Waters(登録商標)Sunfire(商品名)カラム;5ミクロン;35mL/分;210nM;15分間かけて0%→100% アセトニトリル+0.05% TFA/水+0.05% TFA;標記化合物は0〜15% アセトニトリル+0.05% TFA/水+0.05% TFAで溶離)により精製した。生成物を含有する画分を一晩凍結乾燥して、標記化合物を白色固体(226mg,33%)として得た。
チタン(IV)エトキシド(0.256mL,1.236ミリモル)及びステップ1の生成物(101.8mg,0.601ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(1.5mL)中に含む溶液に窒素下でR−(+)−tert−ブタンスルフィンアミド(Acssys Pharmatech)(77.5mg,0.639ミリモル)を添加し、反応物を65℃に加熱した。3時間後、溶液を0℃まで冷却し、−5℃(氷/ブライン浴)でホウ水素化ナトリウム(89.6mg,2.368ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(0.5mL)中に含む混合物にカニューレを介して添加した。生じた黄色溶液を1.5時間攪拌した後、0℃でメタノールでクエンチした。最小量のブラインを添加し、混合物を激しく攪拌した。生じた白色スラリーをセライトを介して濾過し、セライトパッドをメタノールで十分洗浄した。濾液を集め、真空下で濃縮した。水性残渣をIsco Combiflash(35gのMCI gel CHP20P(Supelco);流速35mL/分;波長210nM;13カラム容量に対して0%→100% アセトニトリル/水、その後2カラム容量に対して100% アセトニトリル;標記化合物は60〜100% アセトニトリル/水で溶離)により精製した。生成物は210nMでUV活性を持たないので、画分をヨウ素染料を用いてTLC(40:10:1 クロロホルム/メタノール/濃水酸化アンモニウム)により調べた。生成物を含有する画分を合わせ、一晩凍結乾燥して、標記化合物を白色固体(83.4mg,50%)として得た。これを更に精製することなく使用した。
5−オキソアゾカン−1−カルボン酸ベンジル及び4−オキソアゾカン−1−カルボン酸ベンジル
5−オキソアゼパン−1−カルボン酸1−ベンジル(1.2g,4.86ミリモル)をエーテル(40mL)中に含む溶液に窒素下−40℃で三フッ化ホウ素エーテレート(0.734mL,5.83ミリモル)を1滴ずつ添加した後、ジアゾ酢酸エチル(0.604mL,5.83ミリモル)をエーテル(10mL)中に含む溶液を15分間かけて1滴ずつ添加した。1時間後、反応物を氷/飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。有機相を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を黄色油状物として得た。粗な生成物を更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
ステップ1の粗な生成物をテトラヒドロフラン(20mL)及び水(1mL)中に含む溶液に炭酸カリウム(1.5g,10.69ミリモル)を添加した。反応物を還流加熱し、2時間還流した後、0℃まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。攪拌しながら、2N HClを添加することにより混合物をpH1に酸性化し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮すると、油状物が生じた。これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、5−オキソアゾカン−1−カルボン酸ベンジル(0.53g,42%)及び4−オキソアゾカン−1−カルボン酸ベンジル(0.47g,37%)を得た。
5−({[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]カルボニル}アミノ)−アゾカン−1−カルボン酸ベンジル
チタン(IV)エトキシド(0.684mL,3.3ミリモル)及び5−オキソアゾカン−1−カルボン酸ベンジル(0.43g,1.65ミリモル)を無水テトラヒドロフラン中に含む溶液に窒素下でtert−ブタンスルフィンアミド(0.199g,1.65ミリモル)を添加し、反応物を60℃に一晩加熱した。生じた溶液を室温まで冷却した後、−5℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム(0.122g,3.3ミリモル)を無水テトラヒドロフラン中に含む混合物に−5℃でカニューレを介して添加した。−5℃で1.5時間後、反応物を0℃でメタノールでクエンチした。生じた混合物をブラインに注ぎ、激しく攪拌した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を油状物として得た。これを直接次ステップにおいて使用した。
ステップ1の生成物をメタノール中に含む溶液にジオキサン中4N 塩酸(0.41mL,1.65ミリモル)を添加した。混合物を室温で60分間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣をエーテルと摩砕し、真空下で乾燥して、標記化合物を得た。これを更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
ステップ2の生成物をアセトニトリル中に含む溶液に窒素下室温でトリエチルアミン(0.27mL,1.98ミリモル)及び炭酸N,N’−ジスクシンイミジル(0.507g,1.98ミリモル)を順次添加した。1時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥後、標記化合物を白色固体(0.36g)として得た。
4−{[(R)−tert−ブチルスルフィニル]アミノ}アゾカン−1−カルボン酸tert−ブチル
5−{[(R)−tert−ブチルスルフィニル]アミノ}アゾナン−1−カルボン酸ベンジル
5−オキソアゾカン−1−カルボン酸ベンジル(760mg,2.9ミリモル)をエーテル中に含む溶液に−40℃で窒素下で三フッ化ホウ素エーテレート(0.44mL,3.5ミリモル)を1滴ずつ添加した後、ジアゾ酢酸エチル(0.363mL,3.5ミリモル)をエーテル中に含む溶液を1滴ずつ添加した。反応混合物を−40℃で1時間攪拌した後、0℃に加温し、0℃で3時間攪拌した。追加の三フッ化ホウ素エーテレート(0.40mL,3.2ミリモル)及びジアゾ酢酸エチル(0.33mL,3.25ミリモル)を添加し、生じた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷/飽和炭酸水素ナトリウムに注いだ。有機相を集め、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン、水、ジメチルホルムアミド混合物中に溶解し、炭酸カリウム(800mg,5.8ミリモル)を添加した。生じた混合物を一晩還流した後、ISCO Combiflashクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(160mg,20%)を得た。粗な生成物を更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
チタン(IV)エトキシド(0.13mL,0.64ミリモル)及びステップ1の生成物(160mg,0.58ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(2mL)中に含む溶液に窒素下でR−(+)−tert−ブタンスルフィンアミド(Acssys Pharmatech)(70mg,0.58ミリモル)を添加した。反応物を60℃に加熱し、60℃で一晩攪拌した。追加のチタン(IV)エトキシド(0.13mL,0.64ミリモル)を添加し、反応物を65℃で2.5時間攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、−5℃(氷/ブライン浴)でホウ水素化ナトリウム(28mg,0.76ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(0.5mL)中に含む混合物に1滴ずつ添加した。生じた混合物を室温で1.5時間攪拌した後、0℃でメタノールでクエンチし、ブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮し、残渣をHPLC(Sunfireカラム)により精製して、標記化合物の2つのジアステレオマー、すなわち異性体A(後から溶離,32mg)及び異性体B(先に溶離,45mg)を得た。
(1S,5R)−2−{[(4S)−アゼパン−4−イルアミノ]カルボニル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ−[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸
(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(0.13g,0.68ミリモル)及び(4S)−4−({[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−カルボニル}アミノ)−アゼパン−1−カルボン酸ベンジル(0.22g,0.56ミリモル)をアセトニトリル(2mL)中に含む溶液に炭酸水素ナトリウム(0.11g,1.25ミリモル)を水(1mL)中に含む溶液を添加した。4時間後、反応混合物を逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥後、標記化合物を白色固体(0.2g,76%)として得た。
(1S,5R)−2−[({(4S)−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]アゼパン−4−イル}アミノ)カルボニル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(0.2g,0.43ミリモル)をエタノール(20mL)及び水(2mL)中に含む溶液をH−Cube(商品名)連続流水素化反応装置(ハンガリー国ブダペストに所在のThalesNano)を用いて水酸化パラジウム上で10バール下で水素化した。LC−MSにより反応が完了したと判断されたら、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥後、標記化合物を白色固体(0.039g,27%)として得た。1H NMR(600MHz,D2O)δ ppm 5.21(1H,d,J=4Hz),4.74(1H,dd,J=4Hz),3.91(1H,dd,J=10,9Hz),3.80−3.88(1H,m),3.28−3.44(3H,m),3.14−3.22(2H,m),2.37(1H,dd,J=14,6Hz),2.12−2.18(1H,m),2.04−2.11(1H,m),1.85−2.00(3H,m),1.74−1.84(1H,m),1.58−1.68(1H,m)。13C NMR(125MHz,D2O)δ ppm 164.8,157.1,66.8,61.2,50.5,46.0,44.2,42.1,33.0,31.1,26.8,21.0。LC−MS(負イオン化)m/e 331(M−H)。
(1S,5R)−2−{[(4R)−アゼパン−4−イルアミノ]カルボニル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ−[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸
(1S,5R)−2−{[(シクロヘプチルアミノ]カルボニル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ−[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸
(1S,5R)−2−{[(3S)−アゼパン−3−イルアミノ]カルボニル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸
炭酸N,N’−ジスクシンイミジル(129mg,0.505ミリモル)をアセトニトリル(1mL)中に含む溶液に(3S)−1−ベンジルアゼパン−3−アミン(97mg,0.475ミリモル)をアセトニトリル(2mL)中に含む溶液を添加した後、ジイソプロピル−エチルアミン(0.085mL,0.487ミリモル)を添加し、生じた溶液を窒素下室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルと摩砕した。エーテル層をデカントにより除去し、不溶性油状物を真空下で乾燥して、標記化合物を得た。これを更に精製することなく使用した。
(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(92.6mg,0.482ミリモル)及び1−[({[(3S)−1−ベンジルアゼパン−3−イル]アミノ}カルボニル)オキシ]ピロリジン−2,5−ジオン(164mg,0.475ミリモル)をアセトニトリル(0.5mL)中に含む混合物に炭酸水素ナトリウム(63mg,0.750ミリモル)を水(0.5mL)中に含む溶液を添加した。生じた溶液を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮してアセトニトリルを除去した。残渣をHPLC(30×100mm Waters(登録商標)Sunfire(商品名)カラム;5ミクロン;35mL/分;210nM;14分間かけて0%→50% CH3CN+0.05% TFA/水+0.05% TFA;生成物は25% CH3CN+0.05% TFA/水+0.05% TFAで溶離)により精製した。所望生成物を含有する画分を一晩凍結乾燥して、標記化合物を白色固体(72mg,36%)として得た。
ステップ2の生成物(30mg,0.071ミリモル)及び水酸化パラジウム(8.9mg,0.013ミリモル)を合わせ、パール振とう装置において40psiの水素下で一晩水素化した。反応物をマイクロフィルターを介して濾過し、集めた固体をメタノール及び水で十分洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、HPLC(250×21.2mm Phenomenex Synergi Polar−RP 80Aカラム;10ミクロン;35mL/分;210nM;14分間かけて0%→70% メタノール/水;生成物は25%メタノール/水で溶離)により精製した。所望生成物を含有する画分を一晩凍結乾燥て、標記化合物を白色固体(9.3mg,39%)として得た。1H NMR(500MHz,D2O)δ ppm 5.23(1H,d,J=4Hz),(注:〜4.75ppmの予測シグナルは大きなH2Oピークにより隠された),4.0−4.1(1H,m),3.92(1H,t,J=10Hz),3.15−3.4(5H,m),2.39(1H,dd,J=14,6Hz),2.02−2.10(1H,m),1.80−2.00(4H,m),1.84−2.00(3H,m),1.65−1.75(1H,m),1.55−1.65(1H,m)。LC−MS MS(負イオン化)m/e 331(M−H)。
(1S,5R)−7−オキソ−2−({[(3S)−2−オキソアゼパン−3−イル]アミノ}カルボニル)−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸
(1S,5R)−2−[(1,4−ジアゼパン−6−イルアミノ)カルボニル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸
炭酸N,N’−ジスクシンイミジル(78mg,0.306ミリモル)をアセトニトリル(1.5mL)中に含む溶液に窒素下室温で1,4−ジベンジル−1,4−ジアゼパン−6−アミン(82.2mg,0.278ミリモル)及びヒューニッヒ塩基(0.049mL,0.278ミリモル)をアセトニトリル(1.5mL)中に含む溶液を1滴ずつ添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルと摩砕した。エーテル層をデカントにより除去し、不溶性油状物を真空下で乾燥して、標記化合物を得た。これを更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
1−({[(1,4−ジベンジル−1,4−ジアゼパン−6−イル)アミノ]カルボニル}オキシ)ピロリジン−2,5−ジオン(0.121g,0.278ミリモル)をアセトニトリル(3mL)中に含む溶液に(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(0.0576g,0.300ミリモル)を水(3mL)中に含む溶液を添加した後、炭酸水素ナトリウム(0.0234g,0.279ミリモル)を添加した。生じた溶液を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮してアセトニトリルを除去した。生じた水性層をHPLC(30×100mm Waters(登録商標)Sunfire(商品名)カラム;5ミクロン;35mL/分;210nM;15分間かけて0%→30% CH3CN+0.05% TFA/水+0.05% TFA;標記化合物は27% CH3CN+0.05% TFA/水+0.05% TFAで溶離)により精製した。純粋な生成物を含有する画分を集め、週末の間凍結乾燥して、標記化合物を白色固体(50mg,35%)として得た。
(1S,5R)−2−{[(1,4−ジベンジル−1,4−ジアゼパン−6−イル)アミノ]カルボニル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ−[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(50mg)をメタノール(6mL)中に含む溶液に水酸化パラジウム(13.2mgの炭素担持20% 水酸化パラジウム)及び酢酸(0.030mL)を添加し、生じた反応混合物をパール振とう装置において45psiのH2下で一晩水素化した。次いで、反応物をマイクロフィルターを介して濾過し、触媒をメタノール及び水で十分洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をHPLC(250×21.2mm Phenomenex Synergi Polar−RP 80Aカラム;10ミクロン;35mL/分;210nM;15分間かけて0%→30% メタノール/水;標記化合物は3% メタノール/水で溶離)により精製して、標記化合物をオフホワイト色(わずかに紫色)固体(21.7mg,67%)として得た。1H NMR(500MHz,D2O)δ ppm 5.23(1H,d,J=4Hz),(注:〜4.75ppmの予測シグナルは大きなH2Oピークにより隠された),4.34−4.40(1H,m),4.00(1H,t,J=10Hz),3.32−3.63(9H,m),2.41(1H,dd,J=14,6Hz),1.90−1.98(1H,m)。LC−MS(負イオン化)m/e 332(M−H)。
(1S,5R)−2−{[(6R)−1,4−オキサゼパン−6−イルアミノ]カルボニル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸
炭酸N,N’−ジスクシンイミジル(19.0mg,0.074ミリモル)をアセトニトリル(1mL)中に含む溶液に窒素下室温で(6R)−4−(4−メトキシベンジル)−1,4−オキサゼパン−6−アミン(16.5mg,0.070ミリモル)をアセトニトリル(1mL,0.5mL濯ぎ液)中に含む溶液を添加した後、ヒューニッヒ塩基(0.012mL,0.070ミリモル)を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルと摩砕した。エーテル層をデカントにより除去し、不溶性油状物を真空下で乾燥して、標記化合物を得た。これを更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
ステップ1の生成物(26mg=ステップ1の理論収量,0.07ミリモル)をアセトニトリル(1mL)中に含む溶液に(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(13.8mg,0.072ミリモル)を水(1mL)中に含む溶液を添加した後、炭酸水素ナトリウム(8.3mg,0.099ミリモル)を添加した。生じた溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を真空下で濃縮してアセトニトリルを除去した。生じた水性層をHPLC(30×100mm Waters(登録商標)Sunfire(商品名)カラム;5ミクロン;35mL/分;210nM;15分間かけて0%→50% アセトニトリル+0.05% TFA/水+0.05% TFA;所望生成物は25% アセトニトリル+0.05% TFA/水+0.05% TFAで溶離)により精製した。画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物を白色固体(8.3mg,26%)として得た。
ステップ2の生成物(8.3mg,0.018ミリモル)、炭素担持20% 水酸化パラジウム(3.7mg)及び酢酸(0.030mL)をメタノール(3mL)及び水(1mL)中に含む混合物をパール振とう装置において40psiの水素下で一晩水素化した。反応物をマイクロフィルターを介して濾過し、結晶をメタノール及び水で十分洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、HPLC(250×21.2mm Phenomenex Synergi Polar−RP 80Aカラム;10ミクロン;35mL/分;210nM;15分間かけて0%→30% メタノール/水;標記化合物は5% メタノール/水で溶離)により精製して、標記化合物を薄黄色固体(4.8mg,79%)として得た。1H NMR(500MHz,D2O)δ ppm 5.25(1H,d,J=4Hz),(注:〜4.75ppmの予測シグナルは大きなH2Oピークにより隠された),4.27(1H,br s),3.92−4.02(4H,m),3.80−3.84(1H,m),3.35−3.52(5H,m),2.38−2.44(1H,m),1.89−1.98(1H,m)。LC−MS(負イオン化)m/e 333(M−H)。
(1S,5R)−2−{[(6S)−l,4−オキサゼパン−6−イルアミノ]カルボニル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸
炭酸N,N’−ジスクシンイミジル(10.9mg,0.042ミリモル)をアセトニトリル(1mL)中に含む溶液に窒素下室温で(6S)−4−(4−メトキシベンジル)−1,4−オキサゼパン−6−アミン(16.5mg,0.070ミリモル)をアセトニトリル(1mL,0.5mL濯ぎ液)中に含む溶液を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルと摩砕した。エーテル層をデカントにより除去し、不溶性油状物を真空下で乾燥して、標記化合物を得た。これを更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
ステップ1の生成物(12.2mg=ステップ1の理論収量,0.035ミリモル)をアセトニトリル(1mL)中に含む溶液に(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(8mg,0.042ミリモル)を水(1mL)中に含む溶液を添加した後、炭酸水素ナトリウム(4.9mg,0.058ミリモル)を添加した。生じた溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を真空下で濃縮してアセトニトリルを除去した。生じた水性層をIsco Combiflash(12gのSupelco MC Gel CHP20P;30mL/分;210nM;100% 水で5分間、次いで11分間かけて0%→100% メタノール/水;標記化合物は55% メタノール/水で溶離)により精製した。標記化合物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、標記化合物を白色固体(6.9mg,46%)として得た。
ステップ2の生成物(6.9mg,0.016ミリモル)及び炭素担持20% 水酸化パラジウム(2mg)をメタノール(3mL)中に含む混合物をパール振とう装置において45psiの水素下で一晩水素化した。反応物をマイクロフィルターを介して濾過し、結晶をメタノール及び水で十分洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、HPLC(250×21.2mm Phenomenex Synergi Polar−RP 80Aカラム;4ミクロン;5mL/分;210nM;15分間かけて0%→70% メタノール/水;標記化合物は10% メタノール/水で溶離)により精製して、不純な標記化合物をガム状固体として得た。これをアセトニトリル(2×)と摩砕した。不溶性白色固体を遠心により集め、真空下で乾燥して、標記化合物を薄黄色固体(1.7mg,31%)として得た。これはNMRによればなお不純物を含んでいた。1H NMR(500MHz,D2O)δ ppm 5.25(1H,d,J=3Hz),(注:〜4.75ppmの予測シグナルは大きなH2Oピークにより隠された),4.28(1H,br s),3.92−4.0(4H,m),3.81−3.84(1H,m),3.36−3.52(5H,m),2.39−2.41(1H,m),1.89−1.98(1H,m)。LC−MS(負イオン化)m/e 333(M−H)。
(1S,5R)−2−({[(4S)−1−メチルアゼパン−4−イル]アミノ}カルボニル)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸
(1S,5R)−2−({[(4S)−1,1−ジメチルアゼパニウム−4−イル]アミノ}カルボニル)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホネート
(1S,5R)−2−({[(4S)−1−(2−ヒドロキシエチル)アゼパン−4−イル]アミノ}カルボニル)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸
2−[(4S)−4−アミノアゼパン−1−イル]エタノール(4S)−1−(2−ヒドロキシエチル)アゼパン−4−アミニウムトリフルオロ酢酸塩(18mg,0.066ミリモル)及びトリエチルアミン(0.021mL,0.152ミリモル)をアセトニトリル(2.5mL)中に含む溶液に室温で炭酸N,N’−ジスクシンイミジル(0.0363g,0.142ミリモル)を添加した。生じた溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、ヘキサン、次いでエーテル(2×)と摩砕して、標記化合物を橙色油状物として得た。これを更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
ステップ1の生成物(存在する出発物質の理論量=19.8mg,0.066ミリモル)をアセトニトリル(1mL)中に含む溶液に(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(33.1mg,0.172ミリモル)を添加した後、炭酸水素ナトリウム(28.7mg,0.342ミリモル)を水(1mL)中に含む溶液を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、HPLC(21.2×250mm Phenomenex Synergi Polar−RP 80Aカラム;10ミクロン;35mL/分;210nM;15分間かけて0%→20% メタノール/水;標記化合物は8% メタノール/水で溶離)により精製した。所望生成物を含有する画分を集め、週末の間凍結乾燥すると、固体が生じた。これをアセトニトリル(2×)と摩砕して、標記化合物を白色固体(14mg,56%)として得た。1H NMR(500MHz,D2O)δ ppm 5.23(1H,d,J=4Hz),4.74(1H,dd,J=4Hz),3.80−3.95(4H,m),3.25−3.55(7H,m),2.37(1H,dd,J=14,6Hz),1.80−2.20(6H,m),1.58−1.68(1H,m)。LC−MS(負イオン化)m/e 375(M−H)。
(1S,5R)−2−({[(4S)−1−(3−ヒドロキシプロピル)アゼパン―4−イル]アミノ}カルボニル)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ−[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸
(4S)−1−(3−ヒドロキシプロピル)アゼパン−4−アミニウムトリフルオロ酢酸塩(38mg,0.133ミリモル)及びトリエチルアミン(0.034mL,0.244ミリモル)をアセトニトリル(1.0mL)中に含む溶液に炭酸N,N’−ジスクシンイミジル(63mg,0.244ミリモル)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、薄黄色固体残渣をエーテル(3×)と摩砕して、標記化合物を得た。これを更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
ステップ1の生成物(存在する出発物質の理論量=41.7mg,0.133ミリモル)をアセトニトリル(2mL)中に含む溶液に(1S,5R)−2−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(47.7mg,0.248ミリモル)及び炭酸水素ナトリウム(33.9mg,0.404ミリモル)を水(2mL)中に含む溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮し、HPLC(21.2×250mm Phenomenex Synergi Polar−RP 80Aカラム;10ミクロン;35mL/分;210nM;9分間かけて0%→10% メタノール/水;標記化合物は10% メタノール/水で溶離)により精製した。生成物を含有する画分を集め、一晩凍結乾燥すると、オフホワイト色結晶(31.7mg)が生じた。この結晶をアセトニトリル(2×)と摩砕して、標記化合物を白色固体(29.6mg,57%)として得た。この固体はトリエチルアミンに由来すると見られる未確定の不純物を約4%含んでいた。1H NMR(500MHz,D2O)δ ppm 5.22(1H,d,J=4Hz),4.74(1H,dd,J=4Hz),3.92(1H,dd,J=10,9Hz),3.80−3.88(1H,m),3.67(2H,t,J=6Hz),3.20−3.50(7H,m),2.39(1H,dd,J=14,6Hz),1.80−2.20(8H,m),1.58−1.68(1H,m)。LC−MS(負イオン化)m/e 389(M−H)。
(1S,5R)−2−({[(4S)−1−(2−アミノエチル)アゼパン−4−イル]アミノ}カルボニル)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ−[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸
粗な(2−{(4S)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]アゼパン−1−イル}エチル)カルバミン酸ベンジル(181mg;存在する理論量=157mg=0.477ミリモル)をジクロロメタン(2mL)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮して、標記化合物(127mg,66%)を得た。粗な生成物をトルエンと共沸し、更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
ステップ1の生成物(127mg,0.314ミリモル)及びトリエチルアミン(0.077mL,0.554ミリモル)をアセトニトリル(3mL)中に含む溶液に室温で炭酸N,N’−ジスクシンイミジル(120mg,0.469ミリモル)を添加した。生じた溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をIsco CombiFlash系(12gのMCI gel CHP20P(Supelco);流速25mL/分;波長210nM;標記化合物は40% 水/アセトニトリルで溶離)により精製した。生成物を含有する画分を週末の間凍結乾燥して、標記化合物(107.8mg,80%)を得た。
ステップ2の生成物(107.8mg,0.249ミリモル)をアセトニトリル(1mL)中に含む溶液に(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(54.3mg,0.283ミリモル)及び炭酸水素ナトリウム(31mg,0.374ミリモル)を水(1mL)中に含む溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をHPLC(30×100mm Waters(登録商標)Sunfire(商品名)カラム;5ミクロン;35mL/分;210nM;15分間かけて0%→100% アセトニトリル+0.05% TFA/水+0.05% TFA;標記化合物は40〜50% アセトニトリル+0.05% TFA/水+0.05% TFAで溶離)により精製した。生成物を含有する画分を一晩凍結乾燥して、標記化合物を白色固体(62.5mg,49%)として得た。
ステップ3の生成物(41.8mg,0.082ミリモル)をメタノール/水/酢酸(5mL/5mL/5滴)中に溶解した。次いで、パラジウム黒(10.2mg,0.082ミリモル)を添加し、反応物をパール振とう装置において40psiの水素に一晩かけた。反応物をマイクロフィルターを介して濾過して触媒を除去した。濾液を真空下で濃縮し、HPLC(21.2×250mm Phenomenex Synergi Polar−RP 80Aカラム;10ミクロン;35mL/分;210nM;14分間かけて0%→15% メタノール/水;標記化合物は3% メタノール/水で溶離)により精製した。生成物を含有する画分を一晩凍結乾燥して、標記化合物を薄黄色粘性固体(21mg,68%)として得た。1H NMR(600MHz,D2O)δ ppm 5.21(1H,d,J=4Hz),(注:〜4.75ppmの予測シグナルは大きなH2Oピークにより隠された),3.84−3.92(2H,m),3.30−3.50(9H,m),2.38(1H,dd,J=14,6Hz),1.85−2.20(6H,m),1.58−1.68(1H,m)。LC−MS(負イオン化)m/e 374(M−H)。
(1S,5R)−2−[({(4S)−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アゼパン−4−イル}アミノ)カルボニル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸
{(4S)−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−アゼパン−4−イル}カルバミン酸tert−ブチル(104mg,0.364ミリモル)をジクロロメタン(2mL)中に含む溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮して、標記化合物を得た。これを更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
ステップ1の生成物(理論量=62mg,0.364ミリモル)を無水アセトニトリル(3mL)中に含む溶液に室温でヒューニッヒ塩基(0.13mL,0.744ミリモル及び炭酸N,N’−ジスクシンイミジル(95.8mg,0.374ミリモル)を順次添加した。生じた溶液を室温で週末の間攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をエーテル(3×)と摩砕した。生じた不溶性油状残渣を真空下で乾燥し、更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
ステップ2の生成物(理論量=119mg,0.364ミリモル)をアセトニトリル(1mL)中に含む溶液に(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(77.6mg,0.404ミリモル)及び炭酸水素ナトリウム(52.4mg,0.624ミリモル)を水(1mL)中に含む溶液を添加した。生じた混合物を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮し、HPLC(21.2×250mm Phenomenex Synergi Polar−RP 80Aカラム;10ミクロン;35mL/分;210nM;14分間かけて0%→30% メタノール/水;標記化合物は20〜25% メタノール/水で溶離)により精製した。生成物を含有する画分を一晩凍結乾燥して、標記化合物を薄黄色固体として得た。この固体は少量の不純物を含んでいた。この固体をアセトニトリルと摩砕し、不溶性薄黄色固体を遠心により分離して、標記化合物(3.5mg,2.4%)を得た。凍結乾燥したHPLC画分の洗浄液からの上清を濃縮して、追加の標記化合物を得た。生じた白色固体をエーテルと摩砕し、遠心により集めて、追加の標記化合物(11.4mg,7.8%)を得たが、このバッチは最初のバッチよりも不純であった。1H NMR(500MHz,D2O)δ ppm 5.22(1H,d,J=4Hz),4.73(1H,dd,J=4Hz),3.91(1H,dd,J=10,9Hz),3.79−3.84(1H,m),3.28−3.35(1H,m),2.95−3.18(8H,m),2.64(6H,m),2.39(1H,dd,J=14,6Hz),1.55−2.10(7H,m)。LC−MS(負イオン化)m/e 402(M−H)。
(1S,5R)−7−オキソ−2−{[(2,2,7,7−テトラメチルアゼパン−4−イル)アミノ]カルボニル}−2,6−ジアザビシクロ−[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸
2−メチル−N−(2,2,7,7−テトラメチルアゼパン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(83.4mg,0.304ミリモル)をメタノール(2mL)中に含む溶液に室温でジオキサン中4N 塩酸(0.1mL,0.400ミリモル)を添加した。1時間後、追加のジオキサン中4N 塩酸(0.3mL)を添加した。更に1時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルと摩砕した。不溶性油状物をトルエンと共沸し、更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
ステップ1の生成物(理論量=52mg,0.304ミリモル)を無水アセトニトリル(3mL)中に含む溶液に室温でヒューニッヒ塩基(0.12mL,0.6874ミリモル)及び炭酸N,N’−ジスクシンイミジル(79.8mg,0.312ミリモル)を順次添加した。生じた溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をエーテル(3×)と摩砕した。生じた不溶性油状残渣を真空下で乾燥し、更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
ステップ2の生成物(理論量=95mg,0.304ミリモル)をアセトニトリル(1mL)中に含む溶液に(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(64.3mg,0.334ミリモル)及び炭酸水素ナトリウム(38.3mg,0.456ミリモル)を水(1mL)中に含む溶液を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮し、HPLC(21.2×250mm Phenomenex Synergi Polar−RP 80Aカラム;10ミクロン;35mL/分;210nM;14分間かけて0%→30% メタノール/水;標記化合物は20〜25% メタノール/水で溶離)により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、一晩凍結乾燥して、標記化合物を白色固体(10.3mg,8.7%)として得た。1H NMR(500MHz,D2O)δ ppm 5.22(1H,d,J=4Hz),4.74(1H,dd,J=4Hz),3.86−3.93(2H,m),3.29−3.36(1H,m),2.40(1H,dd,J=14,6Hz),1.87−2.07(6H,m),1.70−1.80(1H,m),1.54(3H,s),1.45(3H,s),1.43(6H,s)。LC−MS(負イオン化)m/e 387(M−H)。
(1S,5R)−2−[(アゾカン−5−イルアミノ)カルボニル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ−[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸
実施例1のステップ1に概説した手順において(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(0.172g,0.89ミリモル)及び4−({[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]−カルボニル}アミノ)−アゾカン−1−カルボン酸ベンジル(0.36g,0.89ミリモル)を用いて、凍結乾燥後、標記化合物を白色固体(0.15g,35%)として得た。
実施例1のステップ2の手順を(1S,5R)−2−[({−1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]アゾカン−4−イル}アミノ)カルボニル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(0.050g,0.10ミリモル)に適用して、凍結乾燥後、標記化合物を白色固体(0.014g,40%)として得た。1H NMR(500MHz,D2O)δ ppm 5.23(1H,d,J=4Hz),(注:〜4.75ppmの予測シグナルは大きなH2Oピークにより隠された),3.91(1H,dd,J=10,10Hz),3.75−3.85(1H,m),3.25−3.38(3H,m),3.15−3.24(2H,m),2.39(1H,dd,J=14,6Hz),1.80−2.18(7H,m),1.68−1.78(2H,m)。
(1S,5R)−2−[(アゾカン−4−イルアミノ)カルボニル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(異性体A)
4−{[(R)−tert−ブチルスルフィニル]アミノ}アゾカン−1−カルボン酸tert−ブチル(20mg,0.0.055ミリモル)をメタノール中に含む溶液に室温でジオキサン中4N 塩酸(0.014mL,0.056ミリモル)を添加した。20分後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルと摩砕した。不溶性油状物をアセトニトリル中に溶解した後、トリエチルアミン(0.009mL,0..066ミリモル)及び炭酸N,N’−ジスクシンイミジル(17mg,0.066ミリモル)を添加した。生じた溶液を室温で2時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣を更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
ステップ1の生成物(理論量=26mg,0.055ミリモル)をアセトニトリル(3mL)中に含む溶液に(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(37mg,0.194ミリモル)及び炭酸水素ナトリウム(5mg,0.060ミリモル)を水(1mL)中に含む溶液を添加した。反応物を室温で4時間攪拌した後、真空下で濃縮し、HPLC(Sunfireカラム)により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、一晩凍結乾燥して、標記化合物を白色固体(10mg,39%)として得た。
ステップ2の生成物(10mg,0.021ミリモル)をエタノール(5mL)/水(0.5mL)/酢酸(1滴)中に溶解した後、炭素担持20% 水酸化パラジウムを添加し、反応物をパール振とう装置において40psiの水素に4時間かけた。反応物を濾過して触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮し、HPLC(21.2×250mm Phenomenex Synergi Polar−RP 80Aカラム)により精製した。生成物を含有する画分を一晩凍結乾燥して、標記化合物(4.5mg,63%)を得た。1H NMR(500MHz,D2O)δ ppm 5.22(1H,d,J=4Hz),4.74(1H,dd,J=4Hz),3.91(1H,dd,J=10,9Hz),3.82−3.87(1H,m),3.21−3.41(3H,m),3.15−3.19(2H,m),2.39(1H,dd,J=14,6Hz),2.09−2.14(1H,m),1.80−2.22(6H,m),1.60−1.68(2H,m)。
(1S,5R)−2−[(アゾカン−4−イルアミノ)カルボニル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(異性体B)
4−{[(R)−tert−ブチルスルフィニル]アミノ}アゾカン−1−カルボン酸tert−ブチル(48mg,0.131ミリモル)をメタノール中に含む溶液に室温でジオキサン中4N 塩酸(0.033mL,0.132ミリモル)を添加した。20分後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルと摩砕した。不溶性油状物をアセトニトリル中に溶解した後、トリエチルアミン(0.032mL,0.23ミリモル)及び炭酸N,N’−ジスクシンイミジル(60mg,0.23ミリモル)を添加した。生じた溶液を室温で2時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣を更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
ステップ1の生成物(理論量=53mg,0.131ミリモル)をアセトニトリル(4mL)中に含む溶液に(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(37mg,0.194ミリモル)及び炭酸水素ナトリウム(16mg,0.194ミリモル)を水(1mL)中に含む溶液を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮し、HPLC(Sunfireカラム)により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、一晩凍結乾燥して、標記化合物を白色固体(7mg,11%)として得た。
ステップ2の生成物(7mg,0.015ミリモル)をエタノール(5mL)/水(0.5mL)/酢酸(1滴)中に溶解した後、炭素担持20% 水酸化パラジウムを添加し、反応物をパール振とう装置において40psiの水素に一晩かけた。反応物を濾過して触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮し、HPLC(21.2×250mm Phenomenex Synergi Polar−RP 80Aカラム)により精製した。生成物を含有する画分を一晩凍結乾燥して、標記化合物(5mg,100%)を得た。1H NMR(500MHz,D2O)δ ppm 5.23(1H,d,J=4Hz),4.74(1H,dd,J=4Hz),3.91(1H,dd,J=10,9Hz),3.82−3.87(1H,m),3.21−3.41(3H,m),3.15−3.19(2H,m),2.39(1H,dd,J=14,6Hz),2.09−2.14(1H,m),1.80−2.22(6H,m),1.60−1.68(2H,m)。
(1S,5R)−2−{[アゾナン−5−イルアミノ]カルボニル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(異性体A)
5−{[(R)−tert−ブチルスルフィニル]アミノ}アゾナン−1−カルボン酸tert−ブチル(32mg,0.084ミリモル,異性体A)をメタノール中に含む溶液に室温でジオキサン中4N 塩酸(0.021mL,0.084ミリモル)を添加した。15分後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルと摩砕した。不溶性油状物をアセトニトリル中に溶解した後、トリエチルアミン(0.014mL,0.10ミリモル)及び炭酸N,N’−ジスクシンイミジル(26mg,0.10ミリモル)を添加した。生じた溶液を室温で2時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣を更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
ステップ1の生成物(理論量=35mg,0.084ミリモル)をアセトニトリル(4mL)中に含む溶液に(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(16mg,0.084ミリモル)及び炭酸水素ナトリウム(7mg,0.084ミリモル)を水(1mL)中に含む溶液を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮し、HPLC(Sunfireカラム)により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、一晩凍結乾燥して、標記化合物を白色固体(30mg,72%)として得た。
ステップ2の生成物(30mg,0.061ミリモル)をエタノール(3mL)/水(2滴)/酢酸(1滴)中に溶解した後、炭素担持20% 水酸化パラジウム(20mg)を添加し、反応物をパール振とう装置において45psiの水素に一晩かけた。反応物を濾過して触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮し、HPLC(21.2×250mm Phenomenex Synergi Polar−RP 80Aカラム)により精製した。生成物を含有する画分を一晩凍結乾燥して、標記化合物(3mg,14%)を得た。1H NMR(500MHz,D2O)δ ppm 5.23(1H,d,J=4Hz),4.74(1H,dd,J=4Hz),3.91(1H,dd,J=10,9Hz),3.81−3.86(1H,m),3.29−3.35(1H,m),3.19−3.26(4H,m),2.39(1H,dd,J=14,6Hz),1.61−2.06(11H,m)。LC−MS(負イオン化)m/e 359(M−H)。
(1S,5R)−2−{[アゾナン−5−イルアミノ]カルボニル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(異性体B)
5−{[(R)−tert−ブチルスルフィニル]アミノ}アゾナン−1−カルボン酸tert−ブチル(45mg,0.12ミリモル,異性体B)をメタノール中に含む溶液に室温でジオキサン中4N 塩酸(0.030mL,0.12ミリモル)を添加した。15分後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルと摩砕した。不溶性油状物をアセトニトリル中に溶解した後、トリエチルアミン(0.020mL,0.14ミリモル)及び炭酸N,N’−ジスクシンイミジル(36mg,0.14ミリモル)を添加した。生じた溶液を室温で2時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣をHPLC(Sunfireカラム)により精製して、標記化合物を油状物(10mg,20%)として得た。
ステップ1の生成物(10mg,0.024ミリモル)をアセトニトリル(4mL)中に含む溶液に(1S,5R)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(4.6mg,0.024ミリモル)及び炭酸水素ナトリウム(7mg,0.084ミリモル)を水(1mL)中に含む溶液を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、真空下で濃縮し、HPLC(Sunfireカラム)により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、一晩凍結乾燥して、標記化合物を白色固体(5mg,43%)として得た。
ステップ2の生成物(5mg,0.010ミリモル)をエタノール(2mL)/水(1滴)/酢酸(1滴)中に溶解した後、炭素担持20% 水酸化パラジウム(5mg)を添加し、反応物をパール振とう装置において45psiの水素に4時間かけた。反応物を濾過して触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮し、HPLC(21.2×250mm Phenomenex Synergi Polar−RP 80Aカラム)により精製した。生成物を含有する画分を一晩凍結乾燥して、標記化合物(2mg,55%)を得た。1H NMR(500MHz,D2O)δ ppm 5.23(1H,d,J=4Hz),4.74(1H,dd,J=4Hz),3.91(1H,dd,J=10,9Hz),3.81−3.86(1H,m),3.29−3.35(1H,m),3.19−3.26(4H,m),2.39(1H,dd,J=14,6Hz),1.61−2.06(11H,m)。LC−MS(負イオン化)m/e 359(M−H)。
下表の出発物質に実施例1の手順を適用して、下記化合物を製造し得る(注:実施例22〜25の化合物に対して保護基は必要でなく、よって実施例1に記載されている脱保護ステップは省略し得る)。
酵素活性:IC 50 の測定
クラスC酵素活性を市販されている基質のニトロセフィンに対する分光光度アッセイにおいて試験阻害剤の存在下で測定した。酵素AmpC(緑膿菌)及び基質を100mM KH2PO4バッファー(pH7)中に溶解した。このバッファーは0.005% BSAも含んでいる。試験阻害剤をDMSO中に溶解し、アッセイにおいて1:20希釈して、50μM〜0.0002μMの最終濃度とした。96ウェルマイクロプレートにおいて、試験阻害剤をβ−ラクタマーゼ酵素と周囲温度で40分間インキュベートし、基質溶液を添加し、インキュベーションを更に40分間継続した。2.5N 酢酸を添加することにより分光光度反応をクエンチし、492nmの吸光度を測定した。IC50値を酵素阻害対阻害剤濃度の半対数プロットから求めた。曲線は4パラメーターフィットを用いて作成した。
本アッセイは、β−ラクタム抗生物質に対して通常耐性の細菌株に対する当該抗生物質のMICを1/2、1/4、1/8、1/16及び1/32低下させるのに必要なβ−ラクタマーゼ阻害剤の濃度を測定する。これは、マイクロタイタープレートの連続希釈物中のBLIを滴定し、同時にマイクロタイタープレートに連続希釈した抗生物質を滴定した後、プレートに問題の細菌株を接種し、細菌を一晩増殖させることにより実施される。このマイクロプレートチェック盤中の各ウェルは、阻害剤と抗生物質間の相乗作用を十分に調べるために阻害剤及び抗生物質の濃度の各種組合せを含んでいる。
CL 5701(緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa);Pa AmpC)/イミペネム
MB 2646(エンテロバクター・クロアカエ(Enterobacter cloacae);P99)/セフタジジム
CL 5513(クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae);SHV−5)/セフタジジム
CL 6188(アシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumanii);Oxa40)/イミペネム
CL 6569(クレブシエラ・ニューモニエ;KPC−2)/イミペネム
CL 5761((クレブシエラ・ニューモニエ;KPC−3)/イミペネム
CLB 21648(アシネトバクター・バウマンニ;Ab AmpC)/イミペネム
一般的チェック盤方法:
1.MIC 2000マイクロタイタープレートのB〜H行のすべてウェルに100μLのMHBII+1% DMSO(ジメチルスルホキシド)を充填する;
2.MIC 2000マイクロタイタープレートのA行のすべてのウェルに100μLの2×MHBII+2% DMSOを充填する;
3.100μLの4×所望の最終抗生物質濃度をMIC 2000プレートのウェルAlに添加する;
4.100μLの2×所望の最終抗生物質濃度をMIC 2000プレートのウェルA2〜A12に添加する;
5.100μLを各MIC 2000プレートのA行からG行に連続希釈する;
6.100μLを各MIC 2000プレートのG行中の各ウェルから除去する;
7.100μLの2×所望の最終阻害剤濃度(MHBII+1% DMSO中)をマイクロタイタープレートの1列のすべてのウェルに添加する;
8.100μLを各MIC 2000プレートの1列から11列に連続希釈する;
9.100μLを各MIC 2000プレートの11列中の各ウェルから除去する;
10.次いで、プレートに試験対象の菌株の一晩増殖物(TSB中)をMIC 2000イノキュレーターを用いて接種する;
11.プレートを37℃で約20時間放置し、増殖を肉眼で評価する。
MHBII+1% DMSO
カチオン調節されている
Mueller HintonブロスタイプII(BBL(商品名)) 4.4g
DMSO 2.0mL
蒸留水 198.0mL
2×MHBII+2% DMSO
カチオン調節されている
Mueller HintonブロスタイプII(BBL(商品名)) 8.8g
DMSO 4.0mL
蒸留水 196.0mL
1.02×MHBII
カチオン調節されている
Mueller HintonブロスタイプII(BBL(商品名)) 4.4g
蒸留水 198.0mL
1.1×MHBII+1% DMSO
カチオン調節されている
Mueller HintonブロスタイプII(BBL(商品名)) 4.4g
DMSO 2.0mL
蒸留水 178.0mL
TSB
ボトルに指示されているように作成したトリプチカーゼ大豆ブロス(BBL(商品名))。
(1S,5R)−2−{[(4S)−アゼパン−4−イルアミノ]カルボニル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ−[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸
ステップ1:CBZ−保護ヒドロキシプロリン
ステップ7a−i:4−エトキシカルボニル−5−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸ベンジル
化合物1の結晶性二水和物
A部:製造
22L容量の丸底フラスコに水(3L)及びIPA(12L)を装入した後、実施例33のステップ10に記載されている方法で製造した化合物1のIPA溶媒和物(1.579kg)を装入した。生じたスラリーを40℃に加熱し、20分間エージングした後、追加のIPA(3L)を1時間かけて添加した。次いで、溶液を次の2時間で室温まで冷却した。次いで、追加のIPA(6L)を2時間かけて添加し、この時点での母液のアッセイ(HPLC)は4.2mg/gであった。スラリーを濾過し、生じた結晶性固体をIPA/水(4:1;3L)で洗浄し、真空下室温で一晩乾燥した。単離した固体:1.361kg,89.4重量%,HPLCによると>99% A%。結晶性生成物はKF滴定及びTGAを用いて二水和物であると判明し、その後単結晶研究により確認した。XRPD、DSC及びTGAキャラクタリゼーションをB部に記載する。
A部に記載されている方法に従って製造した化合物1の結晶性二水和物のXRPDパターンをPW3040/60コンソールを有するPhilips Pananalytical X’Pert Pro X線粉末回折計において2.5から40°2Θまでの連続スキャンを用いて作成した。ソースとして銅K−アルファ1(Kα1)及びK−アルファ2(Kα2)線(すなわち、PW3373/00セラミックCuLEF X線管K−アルファ線源)を用いた。実験はサンプルを用いて室温で大気に対して開放して行った。XRPDパターンを図1に示す。XRPDパターンにおける2Θ値、対応するd面間隔及び相対ピーク強度は以下を含む。
Claims (24)
- 式I
Rは場合により1から3個のN、O及びSから独立して選択されるヘテロ原子を含有し、場合により1個以上のRa基で置換されている7から9員飽和または不飽和環を表し;
R1は水素またはメチルを表し;
各Raは独立して水素、C1−6アルキル、ハロ、−(CH2)nCN、−(CH2)nNO2、−(CH2)nORb、−(CH2)nSRb、−(CH2)nN(Rb)2、−(CH2)nC(O)N(Rb)2、−(CH2)nSO2N(Rb)2、−(CH2)nCO2Rb、−(CH2)nC(O)Rb、−(CH2)nOC(O)Rb、−(CH2)nNHC(O)Rb、−(CH2)nNHC(O)2Rb、−(CH2)nNHSO2Rb、−(CH2)nC(=NH)NH2または−(CH2)nC(=NH)Hを表し、または同一環炭素原子上の2個のRa基は場合により一緒になってオキソを形成しもしくは同一環硫黄原子上の2個のRa基は場合により硫黄と一緒になってSOを表しもしくは同一環硫黄原子上の4個のRa基は場合により硫黄と一緒になってSO2を表し;
各nは独立して0、1、2、3または4であり;
各Rbは独立して水素またはC1−4アルキルを表し;
Mは水素または医薬的に許容され得るカチオンを表し、化合物がスルホン酸によりプロトン化され得る内部塩基を含んでいるときにはMは場合により負電荷である。]
を有する化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩 - R1が水素である請求項1に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩。
- Rが1個の窒素原子を含有し、残りが炭素原子である7から9員飽和環である請求項1に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩。
- R1が水素である請求項3に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩。
- Rが、N(Ra)を含有し及び場合によりOまたはNHをも含有する7から9員飽和環であり、ここにおいて、N(Ra)に直接結合している隣接する2個の環原子は炭素原子であり、(i)N(Ra)に直接結合している環炭素原子の1個は場合によりオキソで置換されており、場合によりメチルでモノ置換されておりもしくは場合によりメチルでジ置換されており、または(ii)N(Ra)に直接結合している環炭素原子の両方は独立して場合によりメチルでモノまたはジ置換されており;
R1が水素であり;
Raは水素、C1−4アルキル、−(CH2)2−3OH、−(CH2)2−3O−C1−3アルキル、−(CH2)2−3NH2、−(CH2)2−3N(H)−C1−3アルキル、−(CH2)2N(−C1−3アルキル)2、−C(NH)NH2または−C(=NH)Hである;
請求項1に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩。 - RはN(Ra)(ここで、Raは水素、CH3、−(CH2)2OH、−(CH2)2NH2、−(CH2)N(H)CH3または−(CH2)2N(CH3)2である。)を含有する7から9員飽和環である請求項5に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩。
- Raが水素、C1−6アルキル、−C(=NH)NH2または−C(=NH)Hである請求項7に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
- RaがHまたはC1−4アルキルである請求項8に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
- Rが
であり;
R1がHであり;
環N上の置換基である各Raが独立してH、CH3、−(CH2)2−3OH、−(CH2)2NH2、−(CH2)2N(H)CH3、−(CH2)2N(CH3)2、−(CH2)1−2C(O)NH2、−(CH2)1−2C(O)N(H)CH3、−(CH2)1−2C(O)N(CH3)2及び−CH(=NH)からなる群から選択され;
環炭素上の置換基である各Raが独立してHまたはCH3であり、2個のRa基が同一環炭素原子上にある場合には2個のRa基は場合により一緒になってオキソを形成し、ただし環炭素上の少なくとも1個のRaはH以外であり;
MがHである、
請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。 - (1S,5R)−2−{[(4S)−アゼパン−4−イルアミノ]カルボニル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、
(1S,5R)−2−{[(4R)−アゼパン−4−イルアミノ]カルボニル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、
(1S,5R)−2−{[(シクロヘプチルアミノ]カルボニル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ−[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、
(1S,5R)−2−{[(3S)−アゼパン−3−イルアミノ]カルボニル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、
(1S,5R)−7−オキソ−2−({[(3S)−2−オキソアゼパン−3−イル]アミノ}カルボニル)−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、
(1S,5R)−2−[(1,4−ジアゼパン−6−イルアミノ)カルボニル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、
(1S,5R)−2−{[(6R)−1,4−オキサゼパン−6−イルアミノ]カルボニル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、
(1S,5R)−2−{[(6S)−1,4−オキサゼパン−6−イルアミノ]カルボニル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、
(1S,5R)−2−({[(4S)−1−メチルアゼパン−4−イル]アミノ}カルボニル)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、
(1S,5R)−2−({[(4S)−1−(2−ヒドロキシエチル)アゼパン−4−イル]アミノ}カルボニル)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、
(1S,5R)−2−({[(4S)−1−(3−ヒドロキシプロピル)アゼパン−4−イル]アミノ}カルボニル)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ−[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、
(1S,5R)−2−[({(4S)−1−[2−(アミノ)エチル]アゼパン−4−イル}アミノ)カルボニル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、
(1S,5R)−2−[({(4S)−1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アゼパン−4−イル}アミノ)カルボニル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、
(1S,5R)−7−オキソ−2−{[(2,2,7,7−テトラメチルアゼパン−4−イル)アミノ]カルボニル}−2,6−ジアザビシクロ−[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、
(1S,5R)−2−[(アゾカン−5−イルアミノ)カルボニル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ−[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、
(1S,5R)−2−[(アゾカン−4−イルアミノ)カルボニル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(異性体A)、
(1S,5R)−2−[(アゾカン−4−イルアミノ)カルボニル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(異性体B)、
(1S,5R)−2−{[アゾナン−5−イルアミノ]カルボニル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(異性体A)、
(1S,5R)−2−{[アゾナン−5−イルアミノ]カルボニル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸(異性体B)、
(1S,5R)−7−オキソ−2−{[(6R)−1,4−チアゼパン−6−イルアミノ]カルボニル}−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、
(1S,5R)−2−({[(4S)−1−(2−アミノ−2−オキソエチル)アゼパン−4−イル]アミノ}カルボニル)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、
(1S,5R)−2−({[(4S)−1−(イミノメチル)アゼパン−4−イル]アミノ}カルボニル)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、
(1S,5R)−7−オキソ−2−({[(4S)−7−オキソアゼパン−4−イル]アミノ}カルボニル)−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、
(1S,5R)−7−オキソ−2−({[(4R)−7−オキソアゼパン−4−イル]アミノ}カルボニル)−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、
(1S,5R)−2−[(1,2−ジアゼパン−5−イルアミノ)カルボニル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、
(1S,5R)−2−{[(5R)−1,2−オキサゼパン−5−イルアミノ]カルボニル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、
(1S,5R)−2−({[4−(3−アミノプロピル)シクロヘプチル]アミノ}カルボニル)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、
(1S,5R)−2−({[(1S,4R)−4−アミノシクロヘプチル]アミノ}カルボニル)−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、
(1S,5R)−2−[(1,5−ジアゾカン−3−イルアミノ)カルボニル]−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、
(1S,5R)−2−{[(7R)−1,4−オキサゾカン−7−イルアミノ]カルボニル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸、及び
(1S,5R)−7−オキソ−2−{[(4R)−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−4−イルアミノ]カルボニル}−2,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。 - (1S,5R)−2−{[(4S)−アゼパン−4−イルアミノ]カルボニル}−7−オキソ−2,6−ジアザビシクロ−[3.2.0]ヘプタン−6−スルホン酸である請求項11に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
- 請求項1から12のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- 更に、β−ラクタム抗生物質及びDHP阻害剤を含む請求項13に記載の医薬組成物。
- β−ラクタム抗生物質及び請求項1から12のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の配合剤。
- β−ラクタム抗生物質、DHP阻害剤及び請求項1から12のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の配合剤。
- β−ラクタム抗生物質がイミペネム、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、アモキシシリン、チカルシリン、アンピシリン、セフォペラゾン、ピペラシリン及びセフタジジムからなる群から選択される、請求項14に記載の組成物または請求項15または16に記載の配合剤。
- β−ラクタム抗生物質がイミペネムであり、DHP阻害剤がシラスタチンまたはその医薬的に許容され得る塩である、請求項14に記載の組成物または請求項16に記載の配合剤。
- 請求項12に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、イミペネム及びシラスタチンを含む配合剤。
- 細菌感染の治療を要する患者に対して治療有効量の請求項1から12のいずれか1項に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩を場合によりβ−ラクタム抗生物質と一緒に投与することを含む細菌感染の治療方法。
- 細菌感染の治療用薬剤の製造における場合によりβ−ラクタム抗生物質と組み合わせた請求項1から12のいずれか1項に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容され得る塩の使用。
- 約10.1°、10.8°及び15.3°の2Θ値を含む銅Kα線を用いて得られるX線粉末回折パターンにより特徴づけられる結晶性二水和物の形態の請求項12に記載の化合物。
- (A)請求項12に記載の化合物のC1−4アルキルアルコール溶媒和物を水とC1−4アルキルアルコールを含む混合物に添加して、スラリーを形成すること;
(B)ステップAのスラリーをエージングし、場合によりエージング中スラリーに更にC1−4アルキルアルコールを添加すること;及び
(C)スラリーから結晶性二水和物を単離すること;
を含む請求項22に記載の結晶性二水和物の製造方法。 - 化合物1の溶媒和物はIPA溶媒和物であり、スラリー中に使用するアルコールはIPAである請求項23に記載の方法。
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