TWI829432B

TWI829432B - 用於治療細菌感染之唍脒單環內醯胺（ｍｏｎｏｂａｃｔａｍ）化合物

Info

Publication number: TWI829432B
Application number: TW111143664A
Authority: TW
Inventors: 海倫Ｙ陳; 董恕史; 智勇胡; 淨蘇; 于濤; 勇張
Original assignee: 美商默沙東有限責任公司
Priority date: 2021-11-18
Filing date: 2022-11-16
Publication date: 2024-01-11
Also published as: AU2022391635A1; US11932637B2; TW202337454A; WO2023091438A1; CA3237929A1; US20230159517A1

Abstract

本發明係關於式I之單環內醯胺化合物：

Description

用於治療細菌感染之𠳭唍脒單環內醯胺(MONOBACTAM)化合物

本發明係關於新穎單環內醯胺(monobactam)化合物、其製備方法及其作為治療劑之用途。詳言之，本發明係關於適用作用於治療細菌感染之抗生素劑的單環內醯胺化合物。

引入抗生素治療細菌感染為20世紀之巨大醫學成就之一。然而，在過去的幾十年間，對多種抗生素具有抗性之細菌開始在全世界出現，危及抗生素療法之有效性。僅在美國，每年至少23,000人之直接死因為耐抗生素性細菌引起之感染，且許多其他人死於由類似感染加劇之預先存在之病況。 Antibiotic Resistance Threats in the United States, 2013, Centers for Disease Control, Atlanta, Georgia。需要新型抗生素來對抗目前及未來多重耐藥性細菌之威脅。

β-內醯胺為用於治療嚴重細菌感染之使用最廣泛的抗生素。此等抗生素包括碳青黴烯、頭孢菌素、青黴素及單環內醯胺。如針對其他抗生素類別已觀測到，已出現對β-內醯胺之抗性。對於大部分革蘭氏陰性細菌，此抗性主要由β-內醯胺酶(水解β-內醯胺化合物之酶)之表現驅動。存在4種不同類別之β-內醯胺酶(A、B、C及D)，其能夠水解重疊但不同子組之β-內醯胺(Drawz及Bonomo, Clin. Micro. Rev., 2010, 23:160-201)。雖然B類β-內醯胺酶(亦稱為金屬β-內醯胺酶(MBL))並非臨床中發現之最普遍的β-內醯胺酶，但其表現的出現率及分佈在上升且代表顯著的醫學威脅，因為(i) MBL具有水解除單環內醯胺外之所有β-內醯胺之能力，及(ii)不同於A類及C類β-內醯胺酶，不存在可供用於MBL之抑制劑。

安曲南(Aztreonam)，作為一種單環內醯胺，在美國首次在1986年批准用於治療好氧性革蘭氏陰性細菌感染，且當今在美國仍為唯一在用之單環內醯胺。然而安曲南對於假單胞菌屬( Pseudomonas)及不動桿菌屬( Acinetobacter)菌株的活性較差。由於單環內醯胺本質上對MBL之水解具有抗性，因此數家公司已開始研發出用於治療由革蘭氏陰性細菌引起之感染的新穎單環內醯胺化合物。包含螯鐵蛋白部分之單環內醯胺化合物揭示於WO 2007/065288、WO2012/073138、 J. Medicinal Chemistry56: 5541-5552 (2013)及 Bioorganic and Medicinal Chemstry Letters22:5989 (2012)中。

WO 2019/070492揭示用於治療細菌感染之𠳭唍單環內醯胺化合物。WO2017/106064揭示聯芳基單環內醯胺化合物及其治療細菌感染之用途。WO 2013/110643揭示新穎的經脒取代之單環內醯胺衍生物及其作為抗微生物試劑之用途。WO 2015/103583揭示適用於治療感染性疾病(其為細菌感染)之單環內醯胺衍生物。美國專利申請公開案第US 2015/0045340號及第US 2014/0275007號揭示奧沙美秦(oxamazin)單環內醯胺及其作為抗細菌劑之用途。美國專利申請公開案第US 2015/0266867號揭示用作抗細菌劑之新穎單環內醯胺化合物。

持續需要新型抗生素來克服多重耐藥性。本發明中所揭示之化合物經設計以經由獨立投與或與適合β-內醯胺酶抑制劑組合投與來滿足此醫療需要。

本發明係關於單環內醯胺類似物之設計及合成，該等類似物為一類新穎的有效針對大範圍革蘭氏陰性細菌之高效抗生素。此等化合物及其醫藥學上可接受之鹽可適用作臨床治療由革蘭氏陰性細菌，包括多重耐藥性之菌株引起之各種感染的治療劑。化合物可單獨或與適合的β-內醯胺酶抑制劑組合使用。本發明包括式I化合物：；及其醫藥學上可接受之鹽。

本發明亦關於一種用於治療個體之細菌感染之醫藥組合物，該細菌感染包括感染多重耐藥性革蘭氏陰性菌株，該醫藥組合物包含結構式I之單環內醯胺化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。

式(I)化合物(在本文中亦被稱作「單環內醯胺化合物」)及其醫藥學上可接受之鹽可適用於例如抑制革蘭氏陰性菌株生長，包括(但不限於)假單胞菌屬、克雷伯氏菌(Klebsiella)及不動桿菌屬菌株，包括銅綠假單胞菌( Pseudomonas aeruginosa)、肺炎克雷伯氏菌( Klebsiella pneumoniae)及鮑氏不動桿菌( Acinetobacter baumannii)，及/或用於治療或預防患者之其臨床表現。

本發明亦關於治療需要其治療之個體之革蘭氏陰性細菌感染的方法，其包含向該個體投與有效量之本發明之單環內醯胺化合物。在本發明之特定實施例中，該方法包括投與β內醯胺酶抑制劑化合物。本發明之實施例、子實施例及特徵在本文中進一步描述或將自隨後描述、實例及隨附申請專利範圍顯而易見。

本發明係關於結構式I之新型化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中： T為CH或N，其限制條件為T、U及V中不超過兩者為N； U為CH或N； V為CH或N； X係選自由以下組成之群 1) O，及 2) CH ₂； Y係選自由以下組成之群： 1) O， 2) NR ⁸， 3) S，及 4) CH ₂，其限制條件為當Y為O、NR ⁸或S時，則X不為O； Z為 1) O， 2) S， 3) CH ₂，或 4) NH，其限制條件為當Z為O、S或NH時，則X不為O； W係選自由以下組成之群： 1)鍵，及 2) O； Q係選自由以下組成之群： 1) N，及 2) CR ⁸； R ¹係選自由以下組成之群： 1) -C _3-12環烷基， 2) -C _3-12環烯基， 3) C _2-11環雜烷基， 4) C _2-11環雜烯基， 5)芳基，及 6)雜芳基，其中烷基、環烷基、環烯基、環雜烷基、環雜烯基、芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自R ^a之取代基取代； R ²係選自由以下組成之群： 1)氫， 2) C _1-6烷基， 3) C _1-6烷基-OR ⁴，及 4) C _1-6烷基-NHR ⁴，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代； R ³係選自由以下組成之群： 1)氫，及 2) OH； R ⁴係選自由以下組成之群： 1)氫， 2) C _1-3烷基，及 3) C ₃環烷基，其中烷基及環烷基未經取代或經一至三個鹵素或OC ₁ _- ₃烷基取代； R ⁵係選自由以下組成之群： 1) -CO ₂H，及 2)四唑； R ⁶及R ⁷係選自由以下組成之群： 1)氫，及 2) C _1-6烷基，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代，其限制條件為R ⁶及R ⁷中之至少一者為氫； R ⁸獨立地選自由以下組成之群： 1)氫， 2) C _1-4烷基， 3)鹵素，及 4) C _3-7環烷基，其中烷基及環烷基未經取代或經一至三個選自以下之取代基取代：OH、鹵素、NH ₂及-OC _1-3烷基； R ⁹及R ¹⁰係選自由以下組成之群： 1)氫，及 2) C _1-6烷基，其中烷基未經取代或經一至三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、-OC _1-3烷基、-NHC(O)C _1-3烷基、-C(O)NHC _1-3烷基、NHC ₁- ₃烷基及SC ₁- ₃烷基，其限制條件為R ⁹及R ¹⁰中之一或兩者為C _1-6烷基，或替代地，R ⁹及R ¹⁰與其所連接之碳一起形成單環C ₃ _- ₅環烷基或單環C ₂ _- ₅環雜烷基，其中環烷基及環雜烷基未經取代或經一至三個獨立地選自鹵素、OH及-OC ₁ _- ₃烷基之取代基取代；各R ^a獨立地選自由以下組成之群： 1)鹵素， 2) -C ₁- ₆烷基， 3) -C ₀- ₆烷基-O-C ₁- ₆烷基， 4) -C ₀- ₆烷基-OH， 5) -C _0-6烷基S(O) _rR ^j， 6)- C _0-6烷基S(O) _rNR ^kR ^l， 7) -C _0-6烷基C(O)R ⁱ， 8) -C _0-6烷基OC(O)R ⁱ， 9) -C _0-6烷基C(O)OR ⁱ， 10) -C _0-6烷基CN， 11) -C _0-6烷基C(O)NR ^kR ^l， 12) -C _0-6烷基C(NH)NR ^kR ^l， 13) -C ₀- ₆烷基NR ^kR ^l， 14) -C _0-6烷基N(R ^k)(C(O)R ⁱ)， 15) -C _0-6烷基N(R ^k)(C(O)OR ^h)， 16) -C _0-6烷基N(R ^k)(C(O)NR ^fR ^g)，及 17) -C _0-6烷基N(R ^k)(S(O) _vR ^j)，其中烷基未經取代或經一至三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、-OC _1-3烷基、-C _1-3烷基、-CO ₂C _1-3烷基、-C(O)NH ₂、-C _0-6烷基NH ₂及-C _0-6烷基NH(C _1-3烷基)；各R ^b獨立地選自由以下組成之群： 1)氫， 2) C _1-6烷基， 3) C _0-6烷基-O-C _1-6烷基， 4) C _0-6烷基-OH， 5) C _0-6烷基-S(O) _uR ^d， 6) C _1-6烷基-C(O-N(R ^e) ₂， 7) C _1-6烷基N(R ^e)C(O)R ^e， 8) C _0-6烷基-N(R ^e) ₂，及 9)鹵素，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代，或其中兩個R ^b取代基與其所連接之原子一起可環化以形成3至6員環；各R ^c獨立地選自由以下組成之群： 1)氫， 2) C _1-6烷基， 3) C _0-6烷基-O-C _1-6烷基， 4) C _0-6烷基-OH， 5) C _0-6烷基-S(O) _vR ^f， 6) C _0-6烷基-S(O) _vN(R ^g) ₂， 7) C _1-6烷基C(O)-N(R ^g) ₂， 8) C _1-6烷基N(R ^g)C(O)R ^g， 9) C _0-6烷基-N(R ^g) ₂，及 10)鹵素，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代；各R ^d獨立地選自由以下組成之群： 1)氫，及 2) -C _1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代；各R ^e獨立地選自由以下組成之群： 1)氫，及 2) -C _1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代；各R ^f獨立地選自由以下組成之群： 1)氫，及 2) -C _1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代；各R ^g獨立地選自由以下組成之群： 1)氫，及 2) -C _1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代；各R ^h獨立地選自由以下組成之群： 1)氫，及 2) -C _1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代；各R ⁱ為-C _1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代；各R ^j獨立地選自由以下組成之群： 1)氫， 2) OH，及 3) -C _1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代；各R ^k獨立地選自由以下組成之群： 1)氫， 2) -C _1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代；各R ^l獨立地選自由以下組成之群： 1)氫， 2) -C _1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代；各r獨立地為0、1或2；各s獨立地為0、1、2、3、4或5；各t獨立地為0、1、2或3；各u獨立地選自0、1或2；及各v獨立地選自0、1或2。

本發明係關於新穎單環內醯胺類似物，該等類似物為一類有效針對大範圍革蘭氏陰性細菌之高效抗生素。此等化合物具有作為治療劑用於臨床治療由革蘭氏陰性細菌，包括多重耐藥性菌株引起之各種感染及治療或預防與其相關之臨床病變的效用。

除非另外指明，否則在本文所述之本發明化合物之各個實施例中之各者中，各變數，包括式(I)及其各個實施例之彼等者，彼此獨立地選擇。

本發明包括式(I)化合物，及式(I)化合物之個別非鏡像異構體、鏡像異構體及差向異構體，及其非鏡像異構體及/或鏡像異構體之混合物，包括外消旋混合物。本發明亦涵蓋式(I)化合物及其任何醫藥學上可接受之鹽的任何溶劑合物、水合物、立體異構體及互變異構體。

在本發明之一個實施例中，T為CH或N，其限制條件為T、U及V中不超過兩者為N；U為CH或N；且V = CH或N。

在本發明之另一實施例中，T為CH或N，其限制條件為T、U及V中不超過兩者為N。在一類此實施例中，T為CH或N。在另一類此實施例中，T為CH。在另一類此實施例中，T為N。

在本發明之另一實施例中，U為CH或N。在一類此實施例中，U為CH。在另一類此實施例中，U為N。

在本發明之另一實施例中，V = CH或N。在一類此實施例中，V為CH。在另一類此實施例中，V為N。

在本發明之另一實施例中，T、U及V為CH。

在本發明之另一實施例中，W為鍵或O。在一類此實施例中，W為鍵。在另一類此實施例中，W為O。

在本發明之另一實施例中，Q為N或CR ⁸。在一類此實施例中，Q為N。在另一類此實施例中，Q為CR ⁸。

在本發明之另一實施例中，X為O或CH ₂。在一類此實施例中，X為O。在另一類此實施例中，X為CH ₂。

在另一實施例中，Y為O、NR ⁸、S或CH ₂，其限制條件為當Y為O、NR ⁸或S時，則X不為O。在另一實施例中，Y為O、NR ⁸、S或CH ₂，其限制條件為當Y為O、NR ⁸或S時，則X為CH ₂。

在另一實施例中，Y為O、NR ⁸、S或CH ₂。在一類此實施例中，Y為O或CH ₂。在另一類此實施例中，Y為NR ⁸或S。在另一類此實施例中，Y為O。在另一類此實施例中，Y為NR ⁸。在另一類此實施例中，Y為S。在另一類此實施例中，Y為CH ₂。

在另一實施例中，Z為O、S、CH ₂或NH，其限制條件為當Z為O、S或NH時，則X不為O。在一類此實施例中，Z為O、S、CH ₂或NH。在另一類此實施例中，Z為O或CH ₂。在另一類此實施例中，Z為S或NH。在另一類此實施例中，Z為S。在另一類此實施例中，Z為CH ₂。在另一類此實施例中，Z為NH。在另一類此實施例中，Z為O。

在本發明之另一實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：-C _3-9環烷基、-C _2-8環雜烷基、C _2-8環雜烯基、芳基及雜芳基，其中環烷基、環烯基、環雜烷基、環雜烯基、芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自R ^a之取代基取代。

在本發明之另一實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：-C _3-9環烷基、C _2-7環雜烷基、芳基及雜芳基，其中環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自R ^a之取代基取代。

在本發明之另一實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：-C _3-9環烷基、C _2-8環雜烷基及芳基，其中環烷基、環雜烷基及芳基未經取代或經一至五個選自R ^a之取代基取代。在一類此實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、雙環[1.1.1]戊烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[4.1.0]庚烷，雙環[2.2.2]辛烷、螺[3.3]庚烷、螺[3.5]壬烷、螺[2.3]己烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、氮雜環庚烷、2-氧雜雙環[2.1.1]己烷、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、2-氮雜螺[3.5]壬烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷、1-氮雜螺[3.3]庚烷、6-氮雜螺[3.5]壬烷、7-氮雜螺[3.5]壬烷、6-氮雜螺[3.4]辛烷及苯基，其中R ¹未經取代或經一至五個選自R ^a之取代基取代。

在本發明之另一實施例中，R ¹為芳基，其中芳基未經取代或經一至五個選自R ^a之取代基取代。在一類此實施例中，R ¹為苯基，其中苯基未經取代或經一至五個選自R ^a之取代基取代。

在本發明之另一實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：-C _3- ₉環烷基及C _2-8環雜烷基，其中環烷基及環雜烷基未經取代或經一至五個選自R ^a之取代基取代。在一類此實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、雙環[1.1.1]戊烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[4.1.0]庚烷，雙環[2.2.2]辛烷、螺[3.3]庚烷、螺[3.5]壬烷、螺[2.3]己烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、氮雜環庚烷、2-氧雜雙環[2.1.1]己烷、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、2-氮雜螺[3.5]壬烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷、1-氮雜螺[3.3]庚烷、6-氮雜螺[3.5]壬烷、7-氮雜螺[3.5]壬烷及6-氮雜螺[3.4]辛烷，其中R ¹未經取代或經一至五個選自R ^a之取代基取代。在另一類此實施例中，在一類此實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：環丁烷、環己烷、環庚烷、雙環[4.1.0]庚烷、哌啶及氮雜環庚烷，其中R ¹未經取代或經一至五個選自R ^a之取代基取代。

在本發明之另一實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：-C _3- ₉環烷基，其中環烷基未經取代或經一至五個選自R ^a之取代基取代。在一類此實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、雙環[1.1.1]戊烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[4.1.0]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、螺[3.3]庚烷、螺[3.5]壬烷及螺[2.3]己烷，其中R ¹未經取代或經一至五個選自R ^a之取代基取代。在另一類此實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：環丁烷、環己烷、環庚烷及雙環[4.1.0]庚烷，其中R ¹未經取代或經一至五個選自R ^a之取代基取代。在另一類此實施例中，R ¹為環丁烷，其中R ¹未經取代或經一至五個選自R ^a之取代基取代。在另一類此實施例中，R ¹為環己烷，其中R ¹未經取代或經一至五個選自R ^a之取代基取代。在另一類此實施例中，R ¹為雙環[4.1.0]庚烷，其中R ¹未經取代或經一至五個選自R ^a之取代基取代。在另一類此實施例中，R ¹為環庚烷，其中R ¹未經取代或經一至五個選自R ^a之取代基取代。

在本發明之另一實施例中，R ¹為C _2-7環雜烷基，其中環雜烷基未經取代或經一至五個選自R ^a之取代基取代。在一類此實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、氮雜環庚烷、2-氧雜雙環[2.1.1]己烷、3-氮雜雙環[3.1.0]-己烷、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、2-氮雜螺[3.5]壬烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷、1-氮雜螺[3.3]庚烷、6-氮雜螺-[3.5]壬烷、7-氮雜螺[3.5]壬烷及6-氮雜螺[3.4]辛烷，其中R ¹未經取代或經一至五個選自R ^a之取代基取代。在另一類此實施例中，R ¹係選自由以下組成之群：哌啶及氮雜環庚烷，其中R ¹未經取代或經一至五個選自R ^a之取代基取代。在另一類此實施例中，R ¹為哌啶，其中R ¹未經取代或經一至五個選自R ^a之取代基取代。在另一類此實施例中，R ¹為氮雜環庚烷，其中R ¹未經取代或經一至五個選自R ^a之取代基取代。

在本發明之另一實施例中，R ²係選自由以下組成之群：氫、-C _1-6烷基、-C _1-6烷基-OR ⁴及-C _1-6烷基-NHR ⁴，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。在一類此實施例中，R ²係選自由以下組成之群：氫及C _1-6烷基，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。在另一類此實施例中，R ²為C _1-3烷基，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。在另一類此實施例中，R ²為C _1-3烷基。在另一類此實施例中，R ²為氫。

在本發明之另一實施例中，R ³係選自由以下組成之群：氫及OH。在一類此實施例中，R ³為OH。在另一類此實施例中，R ³為氫。

在本發明之另一實施例中，R ⁴係選自由以下組成之群：氫、-C _1-3烷基及C ₃環烷基，其中烷基及環烷基未經取代或經一至三個鹵素或OC _1-3烷基取代。在一類此實施例中，R ⁴係選自由以下組成之群：氫、CH ₃及環丙烷，其中甲基及環丙烷未經取代或經一至三個鹵素或OC _1-3烷基取代。在另一類此實施例中，R ⁴係選自由以下組成之群：氫、CH ₃及環丙烷。

在本發明之另一實施例中，R ⁴係選自由以下組成之群：氫及C _1-3烷基，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素或OC _1-3烷基取代。在一類此實施例中，R ⁴係選自由以下組成之群：氫及C _1-3烷基。在另一類此實施例中，R ⁴為氫。在另一類此實施例中，R ⁴為C _1-3烷基，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素或OC _1-3烷基取代。在另一類此實施例中，R ⁴為C _1-3烷基。在此類別之一子類中，R ⁴為-CH ₃。

在本發明之另一類中，R ⁴係選自由以下組成之群：-C ₁ _- ₃烷基及C ₃環烷基，其中烷基及環烷基未經取代或經一至三個鹵素或OC ₁ _- ₃烷基取代。在一類此實施例中，R ⁴係選自由以下組成之群：C _1-3烷基及C ₃環烷基。

在本發明之另一類中，R ⁴為環丙基，其中環丙基未經取代或經一至三個鹵素或OC ₁ _- ₃烷基取代。

在本發明之另一類中，R ⁴為C _1-3烷基，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素或OC ₁ _- ₃烷基取代。在一類此實施例中，R ⁴為C _1-3烷基。

在本發明之另一實施例中，R ⁵係選自由以下組成之群：-CO ₂H及四唑。在一類此實施例中，R ⁵為四唑。在另一類此實施例中，R ⁵為-CO ₂H。

在本發明之另一實施例中，R ⁶及R ⁷係選自由以下組成之群：氫及C _1-6烷基，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代，其限制條件為R ⁶及R ⁷中之至少一者為氫。

在另一實施例中，R ⁶獨立地選自由以下組成之群：氫及C _1-6烷基，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代，其限制條件為R ⁶及R ⁷中之至少一者為氫。

在另一實施例中，R ⁶獨立地選自由以下組成之群：氫及C _1-6烷基，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。在一類此實施例中，R ⁶為C _1-6烷基，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。在另一類此實施例中，R ⁶為C _1-6烷基。在另一類此實施例中，R ⁶為氫。

在另一實施例中，R ⁷獨立地選自由以下組成之群：氫及C _1-6烷基，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代，其限制條件為R ⁶及R ⁷中之至少一者為氫。

在另一實施例中，R ⁷獨立地選自由以下組成之群：氫及C _1-6烷基，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。在一類此實施例中，R ⁷為C _1-6烷基，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。在另一類此實施例中，R ⁷為C _1-6烷基。在另一類此實施例中，R ⁷為氫。

在本發明之另一實施例中，R ⁸獨立地選自由以下組成之群：氫、C _1-4烷基、鹵素及C _3-C ₇環烷基，其中烷基及環烷基未經取代或經一至三個選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、NH ₂及-OC _1-3烷基。在一類此實施例中，R ⁸獨立地選自由以下組成之群：氫、C _1-4烷基及鹵素，其中C ₁-C ₄烷基未經取代或經一至三個選自以下之取代基取代：OH、鹵素、NH ₂及-C _1-3烷基。在另一類此實施例中，R ⁸獨立地選自由以下組成之群：氫及C _1-4烷基，其中C ₁-C ₄烷基未經取代或經一至三個選自以下之取代基取代：OH、鹵素、NH ₂及-C _1-3烷基。在另一類此實施例中，R ⁸為C _1-4烷基，其中C ₁-C ₄烷基未經取代或經一至三個選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、NH ₂及-OC _1-3烷基。在另一類此實施例中，R ⁸獨立地選自由以下組成之群：氫及C _1-4烷基，在另一類此實施例中，R ⁸為氫。

在本發明之另一實施例中，R ⁹及R ¹⁰係選自由以下組成之群：氫及C _1-6烷基，其中烷基未經取代或經一至三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、-OC _1-3烷基、-NHC(O)C _1-3烷基、-C(O)NHC _1-3烷基、NHC ₁- ₃烷基及SC ₁- ₃烷基，其限制條件為R ⁹及R ¹⁰中之一或兩者為C _1-6烷基，或替代地，R ⁹及R ¹⁰與其所連接之碳一起形成單環C _3-5環烷基或單環C _2-5環雜烷基，其中環烷基及環雜烷基未經取代或經一至三個獨立地選自鹵素、OH及-OC ₁ _- ₃烷基之取代基取代。在一類此實施例中，R ⁹及R ¹⁰係選自由以下組成之群：氫及C _1-6烷基，其中烷基未經取代或經一至三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、-OC _1-3烷基、-NHC(O)C _1-3烷基、-C(O)NHC _1-3烷基、NHC ₁- ₃烷基及SC ₁- ₃烷基，其限制條件為R ⁹及R ¹⁰中之一或兩者為C _1-6烷基。在另一類此實施例中，R ⁹及R ¹⁰係選自由以下組成之群：氫、-CH ₃及-CH ₂CH ₃。在另一類此實施例中，R ⁹及R ¹⁰係選自C _1-6烷基，其中烷基未經取代或經一至三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、-OC _1-3烷基、-NHC(O)C _1-3烷基、-C(O)NHC _1-3烷基、NHC ₁- ₃烷基或SC ₁- ₃烷基，其限制條件為R ⁹及R ¹⁰中之一或兩者為C _1-6烷基。在另一類此實施例中，R ⁹及R ¹⁰係選自C _1-6烷基。在另一類此實施例中，R ⁹及R ¹⁰係選自：-CH ₃及-CH ₂CH ₃。在另一類此實施例中，R ⁹及R ¹⁰各自為-CH ₂CH。在另一類此實施例中，R ⁹及R ¹⁰各自為-CH ₃。在本發明之另一實施例中，R ⁹獨立地為C _1-6烷基，其中烷基未經取代或經一至三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、-OC _1-3烷基、-NHC(O)C _1-3烷基、-C(O)NHC _1-3烷基、NHC ₁- ₃烷基及SC ₁- ₃烷基，或替代地，R ⁹及R ¹⁰與其所連接之碳一起形成單環C _3-5環烷基或單環C _2-5環雜烷基，其中環烷基及環雜烷基未經取代或經一至三個獨立地選自鹵素、OH及-OC _1-3烷基之取代基取代。在另一類此實施例中，R ⁹獨立地選自由以下組成之群：C _1-6烷基，其中烷基未經取代或經一至三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、-OC _1-3烷基、-NHC(O)C _1-3烷基、-C(O)NHC _1-3烷基、NHC ₁- ₃烷基及SC ₁- ₃烷基。

在另一類此實施例中，R ⁹獨立地選自由以下組成之群：C _1- ₆烷基。在另一類此實施例中，R ⁹獨立地選自由以下組成之群：-CH ₃及-CH ₂CH ₃。在另一類此實施例中，R ⁹為-CH ₂CH ₃。在另一類此實施例中，R ⁹為-CH ₃。在本發明之另一實施例中，R ¹⁰獨立地為C _1-6烷基，其中烷基未經取代或經一至三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、-OC _1-3烷基、-NHC(O)C _1-3烷基、-C(O)NHC _1-3烷基、NHC ₁- ₃烷基及SC ₁- ₃烷基，或替代地，R ⁹及R ¹⁰與其所連接之碳一起形成單環C _3-5環烷基或單環C _2-5環雜烷基，其中環烷基及環雜烷基未經取代或經一至三個獨立地選自鹵素、OH及-OC _1-3烷基之取代基取代。在另一類此實施例中，R ¹⁰獨立地選自由以下組成之群：C _1-6烷基，其中烷基未經取代或經一至三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、-OC _1-3烷基、-NHC(O)C _1-3烷基、-C(O)NHC _1-3烷基、NHC ₁- ₃烷基及SC ₁- ₃烷基。

在另一類此實施例中，R ¹⁰獨立地選自由以下組成之群：C _1- ₆烷基。在另一類此實施例中，R ¹⁰獨立地選自由以下組成之群：-CH ₃及-CH ₂CH ₃。在另一類此實施例中，R ¹⁰為-CH ₂CH ₃。在另一類此實施例中，R ¹⁰為-CH ₃。

在本發明之另一實施例中，各R ^a獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-C ₁- ₆烷基、-C ₀- ₆烷基-O-C ₁- ₆烷基、-C ₀- ₆烷基-OH、-C _0-6烷基S(O) _rR ^j、-C _0-6烷基S(O) _rNR ^kR ^l、-C _0-6烷基C(O)R ⁱ、-C _0-6烷基OC(O)R ⁱ、-C _0-6烷基C(O)OR ⁱ、-C _0-6烷基CN、-C _0-6烷基C(O)NR ^kR ^l、-C _0-6烷基C(NH)NR ^kR ^l、-C ₀- ₆烷基NR ^kR ^l、-C _0-6烷基N(R ^k)(C(O)R ⁱ)、-C _0-6烷基N(R ^k)(C(O)OR ^h)、-C _0-6烷基N(R ^k)(C(O)NR ^fR ^g)及-C _0-6烷基N(R ^k)(S(O) _vR ^j)，其中烷基未經取代或經一至三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、-OC _1-3烷基、-C _1-3烷基、-CO ₂C _1-3烷基、-C(O)NH ₂、-C _0-6烷基NH ₂及-C _0-6烷基NH(C _1-3烷基)。

在本發明之另一實施例中，各R ^a獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-C ₁- ₆烷基、-C ₀- ₆烷基-O-C ₁- ₆烷基、-C ₀- ₆烷基-OH及-C ₀- ₆烷基NR ^kR ^l，其中烷基未經取代或經一至三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、-OC _1-3烷基、-C _1-3烷基、-CO ₂C _1-3烷基、-C(O)NH ₂、-C _0-6烷基NH ₂及-C _0-6烷基NH(C _1-3烷基)。在一類此實施例中，各R ^a獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-C ₁- ₆烷基、-C ₀- ₆烷基-O-C ₁- ₆烷基、-C ₀- ₆烷基-OH及-C ₀- ₆烷基NR ^kR ^l，其中烷基未經取代或經一至三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、-OC _1-3烷基及-C _1-3烷基。在另一類此實施例中，各R ^a獨立地選自由以下組成之群：F、-CH ₃、-OCH ₃、-CH ₂OCH ₃、-(CH ₂) ₂OCH ₃、-OH、-CH ₂OH、-(CH ₂) ₂OH、-(CH ₂) ₃OH、-CH(OH)CH ₂OH、-CH ₂CH(OH)CH ₂OH、-NH ₂、-CH ₂NH ₂、-(CH ₂) ₂NH ₂、-C(CH ₃) ₂NH ₂、-(CH ₂) ₃NH ₂、-NH(CH ₃)、-CH ₂NH(CH ₃)及-CH ₂CH(OH)CH ₂NH ₂。

在本發明之另一實施例中，各R ^a為鹵素。在一類此實施例中，各R ^a為F。

在本發明之另一實施例中，各R ^a獨立地選自由以下組成之群：-C ₀- ₆烷基-O-C ₁- ₆烷基，其中烷基未經取代或經一至三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH及-C _1-3烷基。在一類此實施例中，各R ^a獨立地選自由以下組成之群：-OCH ₃、-CH ₂OCH ₃及-(CH ₂) ₂OCH ₃。

在本發明之另一實施例中，各R ^a獨立地選自由以下組成之群：-C ₁- ₆烷基、-C ₀- ₆烷基-OH及-C ₀- ₆烷基NR ^kR ^l，其中烷基未經取代或經一至三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、-OC _1-3烷基、-C _1-3烷基、-CO ₂C _1-3烷基、-C(O)NH ₂、-C _0-6烷基NH ₂及-C _0-6烷基NH(C _1-3烷基)。在一類此實施例中，各R ^a獨立地選自由以下組成之群：-C ₁- ₆烷基、-C ₀- ₆烷基-OH及-C ₀- ₆烷基NR ^kR ^l，其中烷基未經取代或經一至三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH及-C _1-3烷基。在另一類此實施例中，各R ^a獨立地選自由以下組成之群：-CH ₃、-OH、-CH ₂OH、-(CH ₂) ₂OH、-(CH ₂) ₃OH、-CH(OH)CH ₂OH、-CH ₂CH(OH)CH ₂OH、-NH ₂、-CH ₂NH ₂、-(CH ₂) ₂NH ₂、-C(CH ₃) ₂NH ₂、-(CH ₂) ₃NH ₂、-NH(CH ₃)、-CH ₂NH(CH ₃)及-CH ₂CH(OH)CH ₂NH ₂。在另一類此實施例中，各R ^a獨立地選自由以下組成之群：-CH ₃、-OH、-NH ₂、-CH ₂NH ₂及-CH ₂CH(OH)CH ₂NH ₂。

在本發明之另一實施例中，各R ^a獨立地選自由以下組成之群：-C ₁- ₆烷基，其中烷基未經取代或經一至三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、-OC _1-3烷基及-C _1-3烷基。在一類此實施例中，各R ^a為-CH ₃。

在本發明之另一實施例中，各R ^a為-C ₀- ₆烷基-OH，其中烷基未經取代或經一至三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、-OC _1-3烷基及-C _1-3烷基。在一類此實施例中，各R ^a獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CH ₂OH、-(CH ₂) ₂OH、-(CH ₂) ₃OH、-CH(OH)CH ₂OH及-CH ₂CH(OH)CH ₂OH。

在本發明之另一實施例中，各R ^a為-C ₀- ₆烷基NR ^kR ^l，其中烷基未經取代或經一至三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、-OC _1-3烷基及-C _1-3烷基。在一類此實施例中，各R ^a獨立地選自由以下組成之群：-NH ₂、-CH ₂NH ₂、-(CH ₂) ₂NH ₂、-C(CH ₃) ₂NH ₂、-(CH ₂) ₃NH ₂、-NH(CH ₃)、-CH ₂NH(CH ₃)及-CH ₂CH(OH)CH ₂NH ₂。

在本發明之另一實施例中，各R ^b獨立地選自由以下組成之群：氫、-C _1-6烷基、-C _0-6烷基-O-C _1-6烷基、-C _0-6烷基-OH、-C _0-6烷基-S(O) _uR ^d、-C _1-6烷基-C(O-N(R ^e) ₂、-C _1-6烷基N(R ^e)C(O)R ^e、-C _0-6烷基-N(R ^e) ₂及鹵素，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代，且其中兩個R ^b取代基與其所連接之原子一起可環化以形成單環C _3-6環烷基或單環C _2-6環雜烷基環。

在本發明之另一實施例中，各R ^b獨立地選自由以下組成之群：氫、-C _1-6烷基、-C _0-6烷基-O-C _1-6烷基、-C _0-6烷基-OH及鹵素，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代，且其中兩個R ^b取代基與其所連接之原子一起可環化以形成單環C _3-6環烷基或單環C _2-6環雜烷基環。

在本發明之另一實施例中，各R ^b獨立地選自由以下組成之群：氫、C _1-6烷基及鹵素，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代，且其中兩個R ^b取代基與其所連接之原子一起可環化以形成3至6員環。在一類此實施例中，各R ^b獨立地選自由以下組成之群：氫及-C _1-6烷基，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代，且其中兩個R ^b取代基與其所連接之原子一起可環化以形成3至6員環。在另一類實施例中，各R ^b為C _1-6烷基，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代，且其中兩個R ^b取代基與其所連接之原子一起可環化以形成3至6員環。在另一類此實施例中，各R ^b為C _1-6烷基，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。在另一類此實施例中，各R ^b為氫。

在本發明之另一實施例中，各R ^c獨立地選自由以下組成之群：氫、-C _1-6烷基、-C _0-6烷基-O-C _1-6烷基、-C _0-6烷基-OH、-C _0-6烷基-S(O) _vR ^f、-C _0-6烷基-S(O) _vN(R ^g) ₂、-C _1-6烷基C(O)-N(R ^g) ₂、-C _1-6烷基N(R ^g)C(O)R ^g、-C _0-6烷基-N(R ^g) ₂及鹵素，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。

在本發明之另一實施例中，各R ^c獨立地選自由以下組成之群：氫、-C _1-6烷基、-C _0-6烷基-O-C _1-6烷基、-C _0-6烷基-OH及鹵素，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。

在本發明之另一實施例中，各R ^c獨立地選自由以下組成之群：氫、-C _1-6烷基、-C _0-6烷基-O-C _1-6烷基及鹵素，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。在一類此實施例中，各R ^c獨立地選自由以下組成之群：氫、-C _1-6烷基、-O-C _1-6烷基及鹵素，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。

在本發明之另一實施例中，各R ^c獨立地選自由以下組成之群：氫、-C _1-6烷基及-C _0-6烷基-O-C _1-6烷基，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。在一類此實施例中，各R ^c獨立地選自由以下組成之群：氫、-C _1-6烷基及-O-C _1-6烷基，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。在另一類此實施例中，各R ^c獨立地選自由以下組成之群：氫、-CH ₃及-OCH ₃。

在本發明之另一實施例中，各R ^c獨立地選自由以下組成之群：C _1-6烷基及C _0-6烷基-O-C _1-6烷基，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。在一類此實施例中，各R ^c獨立地選自由以下組成之群：C _1-6烷基及-O-C _1-6烷基，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。在另一類此實施例中，各R ^c獨立地選自由以下組成之群：-CH ₃及-OCH ₃。

在本發明之另一實施例中，各R ^c為C _1-6烷基，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。在一類此實施例中，各R ^c為-CH ₃。

在本發明之另一實施例中，R ^d獨立地選自由以下組成之群：氫及-C _1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。在一類此實施例中，R ^d為-C _1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。在另一類此實施例中，R ^d為氫。

在本發明之另一實施例中，R ^e獨立地選自由以下組成之群：氫及-C _1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。在一類此實施例中，R ^e為-C _1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。在另一類此實施例中，R ^e為氫。

在本發明之另一實施例中，R ^f獨立地選自由以下組成之群：氫及-C _1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。在一類此實施例中，R ^f為-C _1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。在另一類此實施例中，R ^f為氫。

在本發明之另一實施例中，R ^g獨立地選自由以下組成之群：氫及-C _1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。在一類此實施例中，R ^g為-C _1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。在另一類此實施例中，R ^g為氫。

在本發明之另一實施例中，R ^h獨立地選自由以下組成之群：氫及-C _1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。在一類此實施例中，R ^h為-C _1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。在另一類此實施例中，R ^h為氫。

在本發明之另一實施例中，各R ⁱ為-C _1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。在一類此實施例中，各R ⁱ為-C _1-6烷基。在另一類此實施例中，各R ⁱ為-CH ₃。

在本發明之另一實施例中，R ^j獨立地選自由以下組成之群：氫、OH及-C _1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。在一類此實施例中，R ^j獨立地選自由以下組成之群：氫及-C _1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。在另一類此實施例中，R ^j為氫或OH。在另一類此實施例中，R ^j為OH。在另一類此實施例中，R ^j為氫。在另一類此實施例中，R ^j為-C _1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。

在本發明之另一實施例中，R ^k獨立地選自由以下組成之群：氫及-C _1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。在一類此實施例中，R ^k為-C _1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。在另一類此實施例中，R ^k為氫。

在本發明之另一實施例中，R ^l獨立地選自由以下組成之群：氫及-C _1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。在一類此實施例中，R ^l為-C _1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代。在另一類此實施例中，R ^l為氫。

在本發明之另一實施例中，各r獨立地為0、1或2。在一類此實施例中，r為0或1。在另一類此實施例中，r為1或2。在另一類此實施例中，r為0或2。在另一類此實施例中，r為0。在另一類此實施例中，r為1。在另一類此實施例中，r為2。

在本發明之另一實施例中，各s獨立地為0、1、2、3、4或5。在一類此實施例中，各s獨立地為0、1、2、3或4。在另一類此實施例中，各s獨立地為0、1、2或3。在另一類此實施例中，各s獨立地為1、2或3。在另一類此實施例中，各s獨立地為1或3。在另一類此實施例中，s為0或1。在另一類此實施例中，s為1或2。在另一類此實施例中，s為0或2。在另一類此實施例中，s為0。在另一類此實施例中，s為1。在另一類此實施例中，s為2。在另一類此實施例中，s為3。在另一類此實施例中，s為4。在另一類此實施例中，s為5。

在本發明之另一實施例中，各t獨立地為0、1、2或3。在一類此實施例中，t為0、1或2。在另一類此實施例中，t為0或1。在另一類此實施例中，t為1或2。在另一類此實施例中，t為0或2。在另一類此實施例中，t為0。在另一類此實施例中，t為1。在另一類此實施例中，t為2。在另一類此實施例中，t為3。

在本發明之另一實施例中，各u獨立地為0、1或2。在一類此實施例中，u為0或1。在另一類此實施例中，u為1或2。在另一類此實施例中，u為0或2。在另一類此實施例中，u為0。在另一類此實施例中，u為1。在另一類此實施例中，u為2。

在本發明之另一實施例中，各v獨立地為0、1或2。在一類此實施例中，v為0或1。在另一類此實施例中，v為1或2。在另一類此實施例中，v為0或2。在另一類此實施例中，v為0。在另一類此實施例中，v為1。在另一類此實施例中，v為2。

在本發明之另一實施例中，本發明係關於結構式Ia之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽。

在本發明之另一實施例中，本發明係關於結構式Ib之化合物：；或其醫藥學上可接受之鹽。

在本發明之另一實施例中，本發明係關於結構式Ic之化合物：；或其醫藥學上可接受之鹽。

在本發明之另一實施例中，本發明係關於結構式Id之化合物：；或其醫藥學上可接受之鹽。

在本發明之另一實施例中，本發明係關於結構式Ie之化合物：；或其醫藥學上可接受之鹽。

在本發明之另一實施例中，本發明係關於結構式If之化合物：；或其醫藥學上可接受之鹽。

在本發明之另一實施例中，本發明係關於結構式Ig之化合物：；或其醫藥學上可接受之鹽。

在本發明之另一實施例中，本發明係關於結構式Ih之化合物：；或其醫藥學上可接受之鹽。

在本發明之另一實施例中，本發明係關於結構式Ii之化合物：；或其醫藥學上可接受之鹽。

在本發明之另一實施例中，本發明係關於結構式Ij之化合物：；或其醫藥學上可接受之鹽。

在本發明之另一實施例中，本發明係關於結構式Ik之化合物：；或其醫藥學上可接受之鹽。

在本發明之另一實施例中，本發明係關於結構式Il之化合物：；或其醫藥學上可接受之鹽。

在本發明之另一實施例中，本發明係關於結構式Im之化合物：；或其醫藥學上可接受之鹽。

在本發明之另一實施例中，本發明係關於結構式In之化合物：；或其醫藥學上可接受之鹽。

結構式I之化合物包括結構式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、Il、Im及In之化合物以及其醫藥學上可接受之鹽、水合物及溶劑合物。

本發明之另一實施例係關於結構式I之化合物，其中： T為CH； U為CH； V為CH； X為CH ₂； Y為O或CH ₂； Z為O或CH ₂； W為鍵或O； Q為CR ⁸； R ¹係選自由以下組成之群： 1) -C _3-9環烷基， 2) -C _2-8環雜烷基， 3)芳基，及 4)雜芳基，其中環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自R ^a之取代基取代； R ²為氫； R ³為氫； R ⁴係選自由以下組成之群： 1) C _1-3烷基，及 2) C ₃環烷基，其中烷基及環烷基未經取代或經一至三個選自以下之取代基取代：鹵素及OC _1-3烷基； R ⁵為-CO ₂H或四唑； R ⁶為氫； R ⁷為氫； R ⁸為氫； R ⁹為C _1-6烷基； R ¹⁰為C _1-6烷基；及 R ^a、R ^b、R ^c、R ^d、R ^e、R ^f、R ^g、R ^h、R ⁱ、R ^j、R ^k、R ^l、r、s、t、u及v係依上文所定義；或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一實施例係關於結構式I之化合物，其中： T為CH； U為CH； V為CH； X為CH ₂； Y為CH ₂； Z為O； W為O； Q為CR ⁸； R ¹係選自由以下組成之群： 1) -C _3-9環烷基， 2) -C _2-8環雜烷基，及 3)芳基，其中環烷基、環雜烷基及芳基未經取代或經一至五個選自R ^a之取代基取代； R ²為氫； R ³為氫； R ⁴為C _1-3烷基； R ⁵為-CO ₂H； R ⁶為氫； R ⁷為氫； R ⁸為氫； R ⁹為C _1-6烷基； R ¹⁰為C _1-6烷基；及 R ^a、R ^b、R ^c、R ^d、R ^e、R ^f、R ^g、R ^h、R ⁱ、R ^j、R ^k、R ^l、r、s、t、u及v係依上文所定義；或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一實施例係關於結構式I之化合物，其中： T為CH； U為CH； V為CH； X為CH ₂； Y為CH ₂； Z為O； W為O； Q為CR ⁸； R ¹係選自由以下組成之群： 1) -C _3-9環烷基，及 2) -C _2-8環雜烷基，其中環烷基及環雜烷基未經取代或經一至五個選自R ^a之取代基取代； R ²為氫； R ³為氫； R ⁴為C _1-3烷基； R ⁵為-CO ₂H； R ⁶為氫； R ⁷為氫； R ⁸為氫； R ⁹為C _1-6烷基； R ¹⁰為C _1-6烷基；及 R ^a、R ^b、R ^c、R ^d、R ^e、R ^f、R ^g、R ^h、R ⁱ、R ^j、R ^k、R ^l、r、s、t、u及v係依上文所定義；或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明化合物之說明性但非限制性實例為以下化合物： 1) (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((S)-吡咯啶-3-基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)丙酸； 2) (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((R)-吡咯啶-3-基)-甲脒基)-𠳭唍-2-基)丙酸； 3) (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((3S,5R)-5-(羥甲基)-吡咯啶-3-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸； 4) (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((3R,5R)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸； 5) (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((S)-氮雜環庚烷-4-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸； 6) (S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-胺基環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)-胺基)-2-側氧基-亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 7) (S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-胺基環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)-胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 8) (S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-胺基環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)-胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 9) (S)-2-((R)-6-(N-(3-(胺甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 10) (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((R)-氮雜環庚烷-3-基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)丙酸； 11) (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((S)-氮雜環庚烷-3-基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)丙酸； 12) (S)-2-((R)-6-(N-(1-(胺甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 13) (S)-2-((R)-6-(N-(2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)-胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 14) (S)-2-((R)-6-(N-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)-胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 15) (S)-2-((R)-6-(N-(5-胺基雙環[3.1.1]庚-1-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 16) (2S)-2-((2R)-6-(N-((1S,5R)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 17) (S)-2-((R)-6-(N-((4R,6s)-1-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基-亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 18) (S)-2-((R)-6-(N-((4S,6r)-1-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基-亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 19) (S)-2-((R)-6-(N-((2s,4R)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 20) (S)-2-((R)-6-(N-((2r,4S)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 21) (S)-2-((R)-6-(N-(7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 22) (S)-2-((R)-6-(N-((2r,4S)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 23) (S)-2-((R)-6-(N-((2s,4R)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 24) (S)-2-((R)-6-(N-((1S,2R,5R,6R)-5-胺基雙環[4.1.0]庚-2-基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 25) (S)-2-((R)-6-(N-((1R,2R,5S,6S)-5-胺基雙環[4.1.0]庚-2-基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 26) (S)-2-((R)-6-(N-((1S,2S,5R,6R)-5-胺基雙環[4.1.0]庚-2-基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 27) (S)-2-((R)-6-(N-((1R,2S,5S,6S)-5-胺基雙環[4.1.0]庚-2-基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 28) (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-(哌啶-4-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸； 29) (S)-2-((R)-6-(N-(1-((R)-3-胺基-2-羥丙基)哌啶-4-基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 30) (S)-2-((R)-6-(N-(1-((S)-3-胺基-2-羥丙基)哌啶-4-基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 31) (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((R)-氮雜環庚烷-4-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸； 32) (S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-胺基環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)-胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 33) (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)-胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((3R,5S)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸； 34) (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-(甲胺基)環己基)-甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸； 35) (S)-2-((R)-6-(N-(4-胺基雙環[2.2.2]辛-1-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 36) (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-(氮雜環丁烷-3-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸； 37) (S)-2-((R)-6-(N-((1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 38) (S)-2-((R)-6-(N-(4-(胺甲基(苯基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 39) (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((R)-哌啶-3-基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)丙酸； 40) (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((S)-哌啶-3-基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)丙酸； 41) (S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-(胺甲基)環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 42) (S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-(胺甲基)環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 43) (S)-2-((R)-6-(N-((2s,4R)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 44) (S)-2-((R)-6-(N-((2r,4S)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 45) (S)-2-((R)-6-(N-((1R,3S)-3-胺基環戊基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 46) (S)-2-((R)-6-(N-((1S,3R)-3-胺基環戊基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 47) (S)-2-((R)-6-(N-((1S,3S)-3-胺基環戊基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 48) (S)-2-((R)-6-(N-((1R,3R)-3-胺基環戊基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸); 49) (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((S)-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸； 50) (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((R)-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸； 51) (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((3R,4S)-3-(羥甲基)-哌啶-4-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸； 52) (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((3S,4R)-3-(羥甲基)-哌啶-4-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸； 53) (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((2S,4S)-2-(羥甲基)-哌啶-4-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸； 54) (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((2R,4R)-2-(羥甲基)-哌啶-4-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸； 55) (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((2R,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸； 56) (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((2S,4S)-2-甲基哌啶-4-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸； 57) (S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-胺基-4-甲基環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 58) (S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-胺基-4-甲基環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 59) (S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-(胺甲基)-4-羥基環己基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 60) (S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-(胺甲基)-4-羥基環己基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 61) (S)-2-((R)-6-(N-((2R,4r,6R)-6-胺基螺[3.3]庚-2-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 62) (S)-2-((R)-6-(N-((2S,4s,6S)-6-胺基螺[3.3]庚-2-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 63) (S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-胺基-4-(2-甲氧基乙基)環己基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 64) (S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-胺基-4-(2-甲氧基乙基)環己基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 65) (S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-胺基-4-(2-羥乙基)環己基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 66) (S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-胺基-4-(2-羥乙基)環己基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 67) (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-(反-3-(甲胺基)環丁基)-甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸； 68) (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-(順-3-(甲胺基)環丁基)-甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸； 69) (S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-胺基-4-(羥甲基)環己基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 70) (S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-胺基-4-(羥甲基)環己基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 71) (S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-胺基-1-甲基環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 72) (S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-胺基-1-甲基環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 73) (S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-(胺甲基)-4-甲氧基環己基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 74) (S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-胺基-3-甲基環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 75) (S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-胺基-3-甲基環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 76) (S)-2-((R)-6-(N-((1R,5S,8s)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 77) (S)-2-((R)-6-(N-((1R,5S,8r)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 78) (S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-(胺甲基)-3-(羥甲基)環丁基)-甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)-氧基)丙酸； 79) (S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-(胺甲基)-3-(羥甲基)環丁基)-甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 80) (S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-(胺甲基)-3-羥基環丁基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 81) (S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-(胺甲基)-3-羥基環丁基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 82) (S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-(胺甲基)-3-甲氧基環丁基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 83) (S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-(胺甲基)-3-甲氧基環丁基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 84) (S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-胺基-1-甲基環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 85) (S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-胺基-1-甲基環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 86) (S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-胺基-3-(2-羥乙基)環丁基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 87) (S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-胺基-3-(2-羥乙基)環丁基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 88) (S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-胺基-3-(羥甲基)環丁基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 89) (S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-胺基-3-(羥甲基)環丁基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 90) (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-(羥甲基)-3-(甲胺基)環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸； 91) (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-(羥甲基)-3-(甲胺基)環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸； 92) (S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-胺基-3-(2-甲氧基乙基)環丁基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 93) (S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-胺基-3-(2-甲氧基乙基)環丁基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 94) (S)-2-((R)-6-(N-((1S,3R)-3-胺基-3-((S)-2,3-二羥丙基)環丁基)-甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 95) (S)-2-((R)-6-(N-((1R,3R)-3-胺基-3-((R)-2,3-二羥丙基)環丁基)-甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 96) (S)-2-((R)-6-(N-((1R,3S)-3-胺基-3-((S)-2,3-二羥丙基)環丁基)-甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 97) (S)-2-((R)-6-(N-((1S,3S)-3-胺基-3-((R)-2,3-二羥丙基)環丁基)-甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 98) (S)-2-((R)-6-(N-((1S,3R)-3-胺基-3-((S)-1,2-二羥乙基)環丁基)-甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 99) (S)-2-((R)-6-(N-((1R,3R)-3-胺基-3-((R)-1,2-二羥乙基)環丁基)-甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 100) (S)-2-((R)-6-(N-((1S,3S)-3-胺基-3-((R)-1,2-二羥乙基)環丁基)-甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 101) (S)-2-((R)-6-(N-((1R,3S)-3-胺基-3-((S)-1,2-二羥乙基)環丁基)-甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 102) (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-((甲胺基)甲基)-環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸； 103) (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-((甲胺基)甲基)環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸； 104) (S)-2-((R)-6-(N-((1R,4S)-4-胺基環庚基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 105) (S)-2-((R)-6-(N-((1R,4R)-4-胺基環庚基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基-亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 106) (S)-2-((R)-6-(N-((1S,4S)-4-胺基環庚基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基-亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 107) (S)-2-((R)-6-(N-((1S,4R)-4-胺基環庚基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 108) (S)-2-((R)-6-(N-((1R,3R)-3-胺基環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 109) (S)-2-((R)-6-(N-((1S,3S)-3-胺基環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 110) (S)-2-((R)-6-(N-((1R,3S)-3-胺基環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 111) (S)-2-((R)-6-(N-((1S,3R)-3-胺基環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 112) (S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-(胺甲基)環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 113) (S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-(胺甲基)環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 114) (S)-2-((R)-6-(N-((1S,3S)-3-胺基-2,2-二甲基環丁基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 115) (S)-2-((R)-6-(N-((2S,4s,7S)-2-胺基螺[3.5]壬-7-基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 116) (S)-2-((R)-6-(N-((2R,4r,7R)-2-胺基螺[3.5]壬-7-基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 117) (S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-(胺甲基)-3-甲基環丁基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 118) (S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-(胺甲基)-3-甲基環丁基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 119) (S)-2-((R)-6-(N-(6-(胺甲基)-6-氟螺[3.3]庚-2-基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 120) (S)-2-((R)-6-(N-((1R,3S)-3-(胺甲基)-2,2-二甲基環丁基)-甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 121) (2S)-2-((2R)-6-(N-(6-(胺甲基)螺[3.3]庚-2-基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 122) (2S)-2-((2R)-6-(N-((1S)-1-胺基螺[2.3]己-5-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 123) (2S)-2-((2R)-6-(N-((1R)-1-胺基螺[2.3]己-5-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 124) (S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-胺基環丁基)甲脒基)-5-(甲氧基甲基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 125) (S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-胺基環丁基)甲脒基)-7-(甲氧基甲基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 126) (S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-胺基-1-(甲氧基甲基)環己基)-甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 127) (S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-胺基-1-(甲氧基甲基)環己基)-甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 128) (S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-胺基-4-(甲氧基甲基)環己基)-甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 129) (S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-胺基-4-(甲氧基甲基)環己基)-甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 130) (S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-(胺甲基)-1-甲基環己基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 131) (S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-(胺甲基)-1-甲基環己基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 132) (S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-(2-胺基丙-2-基)環己基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 133) (S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-(2-胺基丙-2-基)環己基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 134) (S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-胺基環丁基)甲脒基)-7-甲基𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 135) (S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-胺基-4-(羥甲基)-1-甲基環己基)-甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 136) (S)-2-((R)-6-(N-((1R,3r,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 137) (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((3S,5S)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸； 138) (S)-2-((R)-6-(N-(1-(2-胺乙基)環丙基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 139) (S)-2-((R)-6-(N-(1-(3-胺丙基)環丙基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；及 140) (S)-2-((R)-6-(N-(1-(2-胺乙基)環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；及其醫藥學上可接受之鹽。

本發明化合物之說明性但非限制性實例為以下化合物：，

本發明之其他實施例包括以下： (a) 一種醫藥組合物，其包含有效量之如本文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。 (b) 如(a)之醫藥組合物，其進一步包含第二化合物，其中該第二化合物為β-內醯胺酶抑制劑。 (c) 如(b)之醫藥組合物，其中該第二化合物係選自由以下組成之群：瑞來巴坦(relebactam)、他唑巴坦(tazobactam)、克拉維酸(clavulanic acid)、舒巴坦(sulbactam)、阿維巴坦(avibactam)、他尼伯巴坦(taniborbactam)、那庫巴坦(nacubactam)、瓦波巴坦(vaborbactam)、齊德巴坦(zidebactam)、杜洛巴坦(durlobactam)、恩美唑巴坦(enmetazobactam)及QPX7728 (西硼巴坦(xeruborbactam))或其醫藥學上可接受之鹽。 (d) 一種醫藥組合物，其包含(i)式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(ii)第二化合物，其中該第二化合物為β-內醯胺酶抑制劑化合物，其中該式(I)化合物及該第二化合物各自以使得該組合有效治療或預防細菌感染之量採用。 (e) 如(d)之組合，其中該第二化合物係選自由以下組成之群：瑞來巴坦、他唑巴坦、克拉維酸、舒巴坦、阿維巴坦、他尼伯巴坦、那庫巴坦、瓦波巴坦、齊德巴坦、杜洛巴坦、恩美唑巴坦及QPX7728 (西硼巴坦)或其醫藥學上可接受之鹽。 (f) 一種用於治療個體之細菌感染的方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 (g) 一種用於預防及/或治療細菌感染之方法，其包含向需要此類治療之個體投與包含有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。 (h) 一種用於治療細菌感染之方法，其包含向需要此類治療之個體投與治療有效量之(a)、(b)、(c)、(d)或(e)之組合物。 (i) 如(f)、(g)或(h)中所闡述之治療細菌感染之方法，其中該細菌感染係由革蘭氏陰性細菌引起。 (j) 如(f)、(g)、(h)或(i)中所闡述之治療細菌感染之方法，其中該細菌感染係由銅綠假單胞菌或鮑氏不動桿菌引起。

本發明亦包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其(i)供用於醫藥或治療細菌感染中，(ii)供用作用於醫藥或治療細菌感染之藥劑，或(iii)供用於製備(或製造)用於醫藥或治療細菌感染之藥劑中，包括多重耐藥性菌株感染。在此等用途中，本發明化合物可視情況與一或多種第二治療劑組合使用，該第二治療劑包括瑞來巴坦、他唑巴坦、克拉維酸、舒巴坦、阿維巴坦、他尼伯巴坦、那庫巴坦、瓦波巴坦、齊德巴坦、杜洛巴坦、恩美唑巴坦及QPX7728 (西硼巴坦)或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另外實施例包括以上(a)-(j)中所闡述之醫藥組合物、組合及方法以及前一段落中所闡述之用途，其中所採用之本發明化合物為以上所述實施例、子實施例、類別或子類別中之一者的化合物。在此等實施例中，該化合物可視情況以醫藥學上可接受之鹽的形式使用。

在上文所提供之化合物及鹽的實施例中，應理解各實施例可與一或多種其他實施例組合，達到此類組合提供穩定化合物或鹽且與實施例之描述相符的程度。應進一步理解，以以上(a)至(j)提供之組合物及方法之實施例應理解為包括化合物及/或鹽之所有實施例，包括由實施例之組合產生的此類實施例。

本發明之另外實施例包括前述段落中所闡述之醫藥組合物、組合、方法及用途中之各者，其中所採用之本發明化合物或其鹽為實質上純的。關於包含式(I)化合物或其鹽及醫藥學上可接受之載劑以及視情況選用之一或多種賦形劑的醫藥組合物，應理解術語「實質上純」係關於式(I)化合物或其鹽本身；亦即組合物中活性成分之純度。

定義及縮寫本文所用之術語具有其普通含義且此類術語之含義在其每次出現時為獨立的。儘管如此且除非另外規定，否則以下定義在本說明書及申請專利範圍之通篇中適用。化學名稱、通用名稱及化學結構可互換使用以描述相同結構。若使用化學結構與化學名稱提及化合物且結構與名稱存在分歧，則以結構為準。除非另外指明，否則無論是否術語單獨或與其他術語組合使用此等定義均適用。因此，「烷基」之定義適用於「烷基」以及「羥烷基」、「鹵烷基」、「-O-烷基」等之「烷基」部分。

除非另外指明，否則如本文及本發明通篇所用之以下術語將理解為具有以下含義：

術語「β-內醯胺酶抑制劑」係指能夠抑制β-內醯胺酶之酶活性的化合物。如本文所用，抑制β-內醯胺酶活性意謂抑制A、C及/或D類β-內醯胺酶之活性。對於抗微生物應用，較佳在約100 μg/mL或更低、或約50 μg/mL或更低或約25 μg/mL或更低達成50%抑制濃度時之抑制。術語「A類」、「B類」、「C類」及「D類」β-內醯胺酶為熟習此項技術者所理解且描述於S. G. Waley, β-lactamase: mechanisms of action, The Chemistry of β-Lactams, M. I. Page編; Chapman and Hall, London, (1992) 198-228中。

術語「金屬-β-內醯胺酶」表示能夠不活化β-內醯胺抗生素之金屬蛋白。β-內醯胺酶可為催化β-內醯胺抗生素之β-內醯胺環之水解的酶。本文尤其關注微生物金屬-β-內醯胺酶。金屬-β-內醯胺酶可為例如鋅金屬-β-內醯胺酶。所關注的β-內醯胺酶包括例如以下文獻中所揭示之彼等者：S. G. Waley, β-lactamase: mechanisms of action, The Chemistry of β-Lactams, M. I. Page編; Chapman and Hall, London, (1992) 198-228。本文尤其關注之β-內醯胺酶包括大腸桿菌之金屬-β-內醯胺酶(諸如新德里( New Delhi)金屬 - β -內醯胺酶， NDM) 、黏質沙雷氏菌( Serratia marcescens)(諸如 IMP)及克雷伯氏菌屬 (諸如Verona整合子編碼之金屬-β-內醯胺酶， VIM))。本文所關注之另外金屬-β-內醯胺酶包括SPM型、GIM型、SIM型、KHM型、AIM型、DIM型、SMB型、TMB型以及FIM型酶。

術語「抗生素」係指降低微生物活力或抑制微生物生長或增殖的化合物或組合物。片語「抑制生長或增殖」意謂使世代時間(亦即，細菌細胞分裂或種群加倍所需之時間)增加至少約2倍。較佳抗生素為可使代間時間增加至少約10倍或更多(例如至少約100倍或甚至無限，如全部細胞死亡)之抗生素。如本發明所用，抗生素進一步旨在包括抗微生物劑、抑菌劑或殺菌劑。抗生素之實例包括青黴素、頭胞菌素及碳青黴烯。

術語「β-內醯胺抗生素」係指含有β-內醯胺官能基之具有抗生素特性的化合物。β-內醯胺抗生素之非限制性實例包括青黴素、頭胞菌素、青黴烯、碳青黴烯及單環內醯胺。術語「約」在修飾物質或組合物之量(例如kg、L或當量)，或物理性質之值，或表徵處理步驟之參數的值(例如進行處理步驟之溫度)或類似值時，係指可例如經製備、表徵及/或使用物質或組合物時涉及的典型量測、處理及取樣程序；經此等程序中之無意誤差；經用於製備或使用組合物或進行程序所採用之成分的製造、來源或純度差異；及其類似者所發生的數量變化。在某些實施例中，「約」可意謂適當單位之±0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0或5.0之變化。在某些實施例中，「約」可意謂±1%、2%、3%、4%、5%、10%或20%之變化。

本發明之另一實施例為如最初所定義或如前述實施例、子實施例、態樣、類別或子類別中之任一者中所定義的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物或其鹽呈實質上純的形式。如本文所用，「實質上純」意謂適合地至少約60 wt%，通常至少約70 wt%，較佳至少約80 wt%，更佳至少約90 wt% (例如約90 wt%至約99 wt%)，甚至更佳至少約95 wt% (例如約95 wt%至約99 wt%，或約98 wt%至100 wt%)，且最佳至少約99 wt% (例如100 wt%)之含有式(I)化合物或其鹽的產物(例如自反應混合物分離得到化合物或鹽之產物)係由化合物或鹽組成。化合物及鹽之純度水平可使用諸如薄層層析、凝膠電泳、高效液相層析及/或質譜分析之標準分析方法來測定。若採用超過一種分析方法且該等方法在所測定純度水平方面存在實驗上顯著差異，則以得到最高純度水平之方法為準。100%純度之化合物或鹽為如藉由標準分析方法所測定不含可偵測雜質的化合物或鹽。

除非另外明確描繪，否則關於具有一或多個不對稱中心且可以立體異構體混合物形式存在之本發明化合物，實質上純化合物可為立體異構體之實質上純混合物或實質上純個別非鏡像異構體或鏡像異構體。本發明涵蓋式(I)化合物的所有立體異構形式。除非指明特定立體化學，否則本發明意圖涵蓋此等化合物之所有此類異構形式。存在於式(I)化合物中之不對稱性中心可全部彼此獨立地具有(R)組態或(S)組態。

當至對掌性碳之鍵在本發明之結構式中描繪為直線時，應理解對掌性碳的(R)及(S)組態以及因此鏡像異構體及其混合物涵蓋於該化學式內。類似地，當不使用對掌性碳之對掌性標示列舉化合物名稱時，應理解對掌性碳的(R)及(S)組態及因此個別鏡像異構體及其混合物涵蓋於該名稱內。在獲得特定立體異構體或混合物之實例中可鑑別此類立體異構體或其混合物之產生，但不以任何方式限制全部立體異構體及其混合物使其不包括於本發明範圍內。

本發明包括全部可能鏡像異構體及非鏡像異構體及兩種或更多種立體異構體的全部比率之混合物，例如鏡像異構體及/或非鏡像異構體之混合物。因此，鏡像異構體為本發明之主題，其呈左旋及右旋鏡像異構體之鏡像異構性純形式、呈外消旋體形式及呈兩種鏡像異構體之所有比率之混合物形式。在順/反異構的情況下，本發明包括順形式及反形式兩者以及此等形式的所有比率之混合物。需要時，可藉由慣用方法(例如藉由層析法或結晶)分離混合物、藉由使用立體化學性均勻的起始物質合成或藉由立體選擇性合成來進行個別立體異構體之製備。視情況，可在分離立體異構體之前進行衍生作用。可在式(I)化合物合成期間以中間步驟進行或可對最終外消旋產物進行立體異構體混合物之分離。絕對立體化學可藉由衍生之結晶產物或結晶中間物的X射線結晶學(必要時)使用含有已知組態之立體對稱中心之試劑加以測定。當本發明化合物能夠互變異構化時，所有個別互變異構體以及其混合物均包括於本發明之範疇內。除非指明此類外消旋體、鏡像異構體、非鏡像異構體或互變異構體的具體異構體、鹽、溶劑合物(包括水合物)或溶合鹽，否則本發明包括全部此類異構體，以及此類外消旋體、鏡像異構體、非鏡像異構體及互變異構體以及其混合物的鹽、溶劑合物(包括水合物)及溶合鹽。

定義：「Ac」為乙醯基，其為CH ₃C(=O)-。

除非碳鏈另外定義，否則「烷基」意謂可為直鏈或分支鏈或其組合之飽和碳鏈。除非碳鏈另外定義，否則諸如烷氧基及烷醯基之具有字首「烷(alk)」之其他基團亦可為直鏈或分支鏈或其組合。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二及三級丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及其類似者。

「芳基」意謂含有碳原子之單環、雙環或稠合碳環芳環或環系統，其中該等環中之至少一者為芳環。術語芳基亦涵蓋如上文所定義之芳基，其與芳基、環烷基、環烯基、環雜烷基、環雜烯基或雜芳基環稠合。芳基之實例包括苯基及萘基。在本發明之一個實施例中，芳基為苯基。

如本文所用，「環烷基」係指包含3至14個碳原子之飽和單環或雙環、三環、稠合、螺環或橋接環系統。環烷基環系統含有多於一個環，該等環可經由環碳接合。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、二氫茚基及其類似者。在本發明之一個實施例中，環烷基係選自：環丙烷、環丁烷、環戊烷及環己烷。在另一實施例中，環烷基係選自環丁烷及環己烷。在另一實施例中，環烷基為環丁烷。在另一實施例中，環烷基為環己烷。在另一個實施例中，環烷基係選自：環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、雙環[1.1.1]戊烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[4.1.0]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、螺[3.3]庚烷、螺[3.5]壬烷、螺[2.3]己烷。在本發明之另一實施例中，-C ₃ _- ₉環烷基係選自：環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、雙環[1.1.1]戊烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[4.1.0]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、螺[3.3]庚烷、螺[3.5]壬烷及螺[2.3]己烷。在本發明之另一實施例中，-C ₃ _- ₉環烷基係選自：環丁烷、環己烷、環庚烷及雙環[4.1.0]庚烷。在本發明之另一實施例中，-C ₃ _- ₉環烷基為雙環[4.1.0]庚烷。在本發明之另一實施例中，-C ₃ _- ₉環烷基為環庚烷。在本發明之另一實施例中，-C ₃ _- ₉環烷基為環己烷。在本發明之另一實施例中，-C ₃ _- ₉環烷基為環丁烷。

「環烯基」意謂具有指定數目個含有至少一個雙鍵之碳原子的單環或雙環、螺環、稠合或橋接碳環系統。環烯基之實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環庚烯基及其類似者。

如本文所用，「環雜烷基」係指包含3至14個環原子之飽和單環或雙環、三環、螺環、稠合或橋接環系統，其中1至4個環原子獨立地為N、NH、S(包括SO及SO ₂)及O，且其餘環原子為碳原子。當雜環烷基含有兩個或更多個環時，該等環可為稠合、橋接或螺環。環雜烷基可經由環碳或環氮原子(若存在)接合。當環或環系統含有一或多個N原子時，N可呈四級胺形式。雜環烷基之氮或硫原子(若存在)可視情況氧化成相應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。環雜烷基環可在環碳及/或環氮或硫上經取代。環雜烷基之實例包括氧雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、哌𠯤基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑啶基、1,4-二氧雜環己烷基、四氫呋喃基、δ-內醯胺、δ-內酯、矽代環戊烷、矽代吡咯啶、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、哌啶、哌𠯤、氮雜環丁烷、氮雜環辛烷、嗎啉、硫代嗎啉及其類似者。在本發明之一個實施例中，環雜烷基係選自氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、氮雜環庚烷、2-氧雜雙環[2.1.1]己烷、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、2-氮雜螺[3.5]壬烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷、1-氮雜螺[3.3]庚烷、6-氮雜螺[3.5]壬烷、7-氮雜螺[3.5]壬烷及6-氮雜螺[3.4]辛烷。在另一實施例中，環雜烷基係選自哌啶及氮雜環庚烷。在另一實施例中，C ₂ _- ₈環雜烷基係選自由以下組成之群：氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、氮雜環庚烷、2-氧雜雙環[2.1.1]己烷、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、2-氮雜螺[3.5]壬烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷、1-氮雜螺[3.3]庚烷、6-氮雜螺[3.5]壬烷、7-氮雜螺[3.5]壬烷、6-氮雜螺[3.4]辛烷。在另一實施例中，C ₂ _- ₈環雜烷基為哌啶。在另一實施例中，C ₂ _- ₈環雜烷基為氮雜環庚烷。

「環雜烯基」意謂包含3至14個環原子且含有至少一個雙鍵及至少一個雜原子之單環或雙環稠合、螺環或橋接環系統。環雜烯基之實例包括二氫哌喃及二氫呋喃及其類似者。

「雜芳基」意謂含有5至14個環原子之單環或雙環或稠環系統，該等環原子含有至少一個選自N、NH、S(包括SO及SO ₂)及O之環雜原子，其中含雜原子環中之至少一者為芳族的。術語雜芳基涵蓋如上文所定義之雜芳基，其與芳基、環烷基、環烯基、環雜烷基、環雜烯基或雜芳基環稠合。在一或多個環為飽和或部分飽和的且含有一或多個N原子之雜芳基環系統的情況下，N可呈四級胺形式。雜芳基之任何氮原子均可視情況氧化成對應N-氧化物。雜芳基可視情況經一或多個可相同或不同之環系統取代基取代。雜芳基之實例包括吡咯基、異㗁唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、㗁唑基、㗁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三𠯤基、噻吩基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、苯并異㗁唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(包括S-氧化物及二氧化物)、苯并三唑基、呋喃并(2,3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基、喹唑啉基、二苯并呋喃基及其類似者。在本發明之一個實施例中，雜芳基係選自：吡啶。

「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。在一個實施例中，鹵素為氟、氯、溴或碘。在另一實施例中，鹵素為氟或氯。在另一實施例中，鹵素為氯、氟或碘。在另一實施例中，鹵素為氟。在另一實施例中，鹵素為氯。在另一實施例中，鹵素為溴。在另一實施例中，鹵素為碘。

「Me」表示甲基。

「側氧基」意謂藉由雙鍵連接於另一原子的氧原子且表示「=O」。

「四級鹽」意謂藉由與氮之四個共價鍵形成之陽離子。

當任何變數(例如R ¹、R ^a等)在任何組分或在式(I)中出現超過一次時，其每次出現時的定義與其他每次出現時的定義無關。此外，取代基及/或變數之組合僅當此等組合產生穩定化合物時才為容許的。取代基變數中跨越鍵之彎曲線表示連接點。

「飽和」意謂僅含有單鍵。

「不飽和」意謂含有至少一個雙鍵或參鍵。在一個實施例中，不飽和意謂含有至少一個雙鍵。在另一實施例中，不飽和意謂含有至少一個參鍵。

當任何變數(例如R ¹、R ^a等)在任何組分或在式I中出現超過一次時，其每次出現時的定義與其他每次出現時的定義無關。此外，取代基及/或變數之組合僅當此等組合產生穩定化合物時才為容許的。取代基變數中跨越鍵之彎曲線表示連接點。

在本發明全文中使用的標準命名法中，指定側鏈之末端部分在最先描述，之後為至連接點之相鄰官能基。舉例而言，C _1-5烷基羰基胺基C _1-6烷基取代基等效於：

片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指利用合理的醫學判斷且遵循所有適用的政府法規，安全且適合於向人類或動物投與之彼等化合物、材料、組合物、鹽及/或劑型。

式I化合物可含有一或多個不對稱中心且可因此以外消旋體及外消旋混合物、單一鏡像異構體、非鏡像異構混合物及個別非鏡像異構體形式存在。本發明意欲涵蓋式I化合物之所有此類異構形式。

可如此項技術中已知的藉由適當修改本文所揭示之方法達成光學異構體及非鏡像異構體之獨立合成或其層析分離。其絕對立體化學可藉由其衍生之結晶產物或結晶中間產物之X射線結晶，必要時利用含有已知絕對組態之不對稱中心或足夠重的原子的反應劑來測定，以進行絕對指定(assignment)。

必要時，可分離化合物之外消旋混合物，以使得分離個別鏡像異構體。分離可藉由此項技術中熟知之方法進行，諸如使化合物之外消旋混合物與鏡像異構性純化合物偶合以形成非鏡像異構混合物，隨後藉由諸如分步結晶或層析之標準方法分離個別非鏡像異構體。偶合反應通常使用鏡像異構性純的酸或鹼形成鹽。接著，非鏡像異構衍生物可藉由使所添加之對掌性殘餘物裂解而轉化為純鏡像異構體。化合物之外消旋混合物亦可直接藉由層析方法利用對掌性固定相分離，該等方法在此項技術中已熟知。

替代地，化合物之任何鏡像異構體可藉由立體選擇性合成使用光學純起始材料或已知組態之試劑藉由此項技術中熟知之方法來獲得。

本文所述之化合物中之一些含有烯烴雙鍵，且除非另外規定，否則其意欲包括E及Z型幾何異構體兩者。

互變異構體定義為自化合物之一個原子快速質子位移至化合物之另一原子之化合物。本文所描述之化合物中之一些可以具有不同的氫連接點之互變異構體形式存在。此種實例可為被稱為酮烯醇互變異構體之酮及其烯醇形式。個別互變異構體以及其混合物涵蓋在式I化合物內。

在通式I之化合物中，原子可呈現其天然同位素豐度，或原子中之一或多者可以原子數目相同但原子質量或質量數與自然界中主要存在之原子質量或質量數不同的特定同位素形式人工富集。本發明意欲包括結構式I之化合物之所有合適的同位素變體。舉例而言，氫(H)之不同同位素形式包括氕( ¹H)、氘( ²H)及氚( ³H)。氕為自然界中發現之主要氫同位素。富集氘可獲得某些治療優勢，諸如增加活體內半衰期或減少劑量需求，或可提供適用作表徵生物樣本之標準物的化合物。氚為放射性的且因此可提供放射性標記化合物，適用作代謝或動力研究中之示蹤劑。結構式I內之同位素富集化合物無需過度實驗即可藉由熟習此項技術者熟知的習知技術或藉由與本文中之流程及實例中所述類似的製程使用適當同位素富集試劑及/或中間物來製備。

此外，本發明化合物之一些結晶形式可以多晶型物形式存在且因此意欲包括於本發明中。此外，本發明之一些化合物可與水或常見有機溶劑形成溶劑合物。此類溶劑合物涵蓋在本發明之範疇內。

大體上較佳投與呈鏡像異構純調配物形式之本發明化合物。外消旋混合物可藉由多種習知方法中之任一者來分離成其個別鏡像異構體。此等包括對掌性層析、用對掌性助劑衍生化隨後藉由層析或結晶分離及對非鏡像異構鹽分步結晶。「穩定」化合物為可製備及分離之化合物，且其結構及特性保持或可引起基本上保持不變持續足以允許將化合物用於本文中所述之目的的時間段(例如向個體治療性投與)。本發明之化合物限於式(I)所涵蓋之穩定化合物。

在選擇本發明化合物時，一般熟習此項技術者將認識到遵照熟知的化學結構連接性及穩定性原理可選擇多個取代基(亦即R ¹、R ²等)。

術語「經取代」應認為係包括經所提及取代基之多個取代度。在揭示或主張多種取代基部分時，經取代之化合物可獨立地經一或多個所揭示或所主張之取代基部分單取代或多取代。獨立取代意謂(兩個或更多個)取代基可相同或不同。當基團，例如C ₁-C ₈烷基被指示為經取代時，此類取代亦可在此類基團為較大取代基之一部分時發生，例如-C ₁-C ₆烷基-C ₃-C ₇環烷基及-C ₁-C ₈烷基-芳基。

除非在特定情形下明確地相反陳述，否則本文所述之各種環狀環及環系統中之任一者可在任何環原子(亦即任何碳原子或任何雜原子)處連接於化合物之其餘部分，其限制條件為產生穩定化合物。

除非明確規定為相反，否則本文引用之全部範圍均為包括性的。舉例而言，描述為含有「1至4個雜原子」的雜芳環意謂該環可含有1、2、3或4個雜原子。亦應理解本文所引用之任何範圍的範疇內包括彼範圍內之全部子範圍。因此，例如，描述為含有「1至4個雜原子」的雜環欲包括以下作為其態樣：含有2至4個雜原子、3或4個雜原子、1至3個雜原子、2或3個雜原子、1或2個雜原子、1個雜原子、2個雜原子、3個雜原子或4個雜原子之雜環。類似地，當C ₁-C ₆與鏈(例如烷基鏈)一起使用時，意謂該鏈可含有1、2、3、4、5或6個碳原子。其亦包括其中所含之全部範圍，包括C ₁-C ₅、C ₁-C ₄、C ₁-C ₃、C ₁-C ₂、C ₂-C ₆、C ₃-C ₆、C ₄-C ₆、C ₅-C ₆以及全部其他可能組合。

亦應注意，本文之正文、流程、實例及表格中之具有不飽和價數的任何碳以及雜原子均假設具有足夠數目之氫原子以滿足價數。

本發明化合物具有至少一個不對稱中心且可由於存在某些取代基及/或取代基模式而具有一或多個另外中心。因此，本發明化合物可以立體異構體之混合物形式或以個別非鏡像異構體或鏡像異構體形式存在。呈個別形式或於混合物中之此等化合物之所有異構形式均在本發明之範疇內。

術語「化合物」係指游離化合物，及在其穩定之情況下，其任何水合物或溶劑合物。水合物為與水複合之化合物，且溶劑合物為與有機溶劑複合之化合物。

如上文所指出，本發明化合物可以醫藥學上可接受之鹽形式採用。應理解，如本文所用，本發明化合物亦可包括醫藥學上可接受之鹽，以及當其用作游離化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前驅體或在其他合成操作中使用時，不屬於醫藥學上可接受之鹽。

「耐藥性」結合革蘭氏陰性菌株，意謂不再易受至少一種先前有效藥物影響的菌株；其已發展出抵禦至少一種先前有效藥物之抗生素攻擊的能力。「多重耐藥性」意謂不再易受兩種或更多種先前有效藥物影響的菌株；其已發展出抵禦兩種或更多種先前有效藥物之抗生素攻擊的能力。耐藥性菌株可將該抵禦能力傳遞給其後代。此耐藥性可歸因於細菌細胞中之隨機基因突變，其改變對單一藥物或對不同藥物之敏感性。

術語「醫藥學上可接受之鹽」係指具有母體化合物之效用且不在生物學或其他方面不合意(例如對其接受者既無毒性亦無其他有害性)的鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之無毒鹼或酸(包括無機或有機鹼及無機或有機酸)製備之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」涵蓋之鹼性化合物之鹽係指本發明化合物之無毒鹽，該等無毒鹽一般藉由使游離鹼與適合有機或無機酸反應來製備。本發明之鹼性化合物的代表性鹽包括但不限於以下：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽(camphorsulfonate)、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二乙基乙酸鹽、二葡糖酸鹽、二鹽酸鹽、十二烷基磺酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽、乙磺酸鹽(esylate)、乙磺酸鹽(ethanesulfonate)、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇醯胺基苯胂酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海卓胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異菸酸鹽、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、甲磺酸鹽、黏酸鹽、2-萘磺酸鹽、、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、庚二酸鹽、苯基丙酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、硫代氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物、三氟乙酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物。此外，在本發明化合物攜帶酸性部分之情況下，其適合之醫藥學上可接受之鹽包括但不限於衍生自無機鹼之鹽，包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、三價鐵鹽、二價鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、三價錳鹽(manganic)、二價錳鹽(mangamous)、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及類似鹽。銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽及鈉鹽為尤其較佳的。衍生自醫藥學上可接受之有機無毒鹼之鹽包括一級胺、二級胺及三級胺、環胺、二環己基胺及鹼性離子交換樹脂之鹽，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌𠯤、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似者之鹽。此外，包括的鹼性含氮基團可經諸如以下之試劑四級銨化：低碳烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；二烷基硫酸鹽，如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽；長鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苯甲基及苯乙基溴化物；及其他。

此等鹽可藉由已知方法獲得，例如藉由將本發明化合物與當量的含有所需酸、鹼或其類似物之溶液混合，且隨後藉由過濾鹽或蒸餾掉溶劑來收集所需鹽。本發明化合物及其鹽可與諸如水、乙醇或丙三醇之溶劑形成溶劑合物。根據側鏈之取代基之類型，本發明之化合物可形成酸加成鹽且同時與鹼形成鹽。

如上文所闡述，本發明包括包含本發明式I化合物、視情況選用之一種其他活性組分(例如β-內醯胺酶抑制劑)及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。載劑之特徵將視投藥途徑而定。「醫藥學上可接受」意謂醫藥組合物之成分必須彼此相容，不會干擾活性成分之有效性，且對其接受者無害(例如無毒性)。因此，除抑制劑以外，根據本發明之組合物可含有稀釋劑、填充劑、鹽、緩衝劑、穩定劑、增溶劑及此項技術中熟知之其他材料。

亦如上文所闡述，本發明包括一種治療細菌感染之方法，其包含向需要此類治療之個體投與治療有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，視情況與β-內醯胺酶抑制劑組合。如本文所用，術語「個體」(或者，「患者」)係指已成為治療、觀察或實驗對象之動物，較佳哺乳動物，最佳人類。關於式(I)化合物之術語「投與(administration)」及其變化形式(例如「投與(administering)」化合物)意謂向需要治療之個體提供該化合物或其醫藥學上可接受之鹽。當化合物或其鹽與一或多種其他活性劑(例如β-內醯胺酶抑制劑)組合提供時，「投與」及其變化形式各自理解為包括同時或在不同時間提供化合物或其鹽及其他試劑。當同時投與組合試劑時，其可以單一組合物一起投與或其可分別地投與。

應理解，活性劑之「組合」可為含有所有活性劑之單個組合物或各自含有一或多種活性劑之多個組合物。在兩種活性劑之情況下，組合可為包含兩種試劑之單個組合物或各自包含一種試劑之兩個獨立組合物；在三種活性劑之情況下，組合可為包含全部三種試劑之單個組合物、各自包含一種試劑之三個獨立組合物或兩個組合物，其中一個包含兩種試劑且另一個包含第三試劑；等等。

本發明之組合物及組合以有效量適合地投與。如本文所用，術語「有效量」意謂足以抑制細菌生長且藉此引發細胞、組織、系統、動物或人類中所尋求之反應的活性化合物之量(亦即「抑制有效量」)。在一個實施例中，有效量為緩解所治療之疾病或病況之症狀(例如治癒與細菌感染及/或細菌耐藥性有關之病況)的「治療有效量」。在另一實施例中，有效量為預防所預防疾病或病況之症狀的「預防有效量」。當活性化合物(亦即活性成分)以鹽形式投與時，提及活性成分之量係指化合物之游離酸或游離鹼形式。

本發明組合物之投與宜為非經腸、經口、舌下、經皮、局部、鼻內、氣管內、眼內或直腸內，其中組合物使用此項技術中熟知之調配方法進行適當調配以藉由所選途徑投與，包括例如Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, 2006中之第39章、第41章、第42章、第44章及第45章中所述的用於製備及投與調配物之方法。在一個實施例中，本發明化合物在醫院環境中靜脈內投與。在另一個實施例中，投與為以錠劑或膠囊或其類似物形式經口投與。當全身投與時，治療性組合物例如宜以足以達到至少約1微克/毫升之抑制劑血液含量的劑量投與，且在另外實施例中至少約10微克/毫升，且至少約25微克/毫升。對於局部投與，比此濃度低得多之濃度可能有效，且比此濃度高得多之濃度可能耐受。

本發明化合物之靜脈內投與可藉由用可接受溶劑復原化合物之粉末狀形式來進行。適合之溶劑包括例如生理食鹽水溶液(例如0.9%氯化鈉注射液)及無菌水(例如無菌注射用水、具有對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯之抑菌注射用水或具有0.9%苯甲醇之抑菌注射用水)。化合物之粉末形式可藉由對化合物進行γ照射或藉由凍乾化合物溶液來獲得，之後粉末可在室溫或低於室溫下儲存(例如在密封小瓶中)直至其復原。復原IV溶液中之化合物之濃度可例如在約0.1 mg/mL至約20 mg/mL範圍內。

本發明亦包括一種抑制細菌生長之方法，其包含向細菌細胞培養物或細菌感染細胞培養物、組織或生物體投與抑制有效量的式(I)化合物。本發明之另外實施例包括剛才描述之細菌生長抑制方法，其中採用之本發明化合物為上文所述之實施例、子實施例或類別中之一者的化合物。在此等實施例中，該化合物可視情況以醫藥學上可接受之鹽的形式使用。該方法可涉及向實驗細胞培養物活體外投與式(I)化合物以防止β-內醯胺耐藥性細菌生長。該方法可替代地涉及向動物(包括人類)投與式I化合物以活體內防止β-內醯胺耐藥性細菌生長。在此等情況下，式(I)化合物通常與β-內醯胺酶抑制劑共投與。當前所揭示之主題的方法適用於治療此等病況，因為該等方法抑制病況之發作、增長或擴散，引起病況消退，治癒病況，或以其他方式改善罹患病況或處於罹患病況之風險下之個體的總體健康狀況。因此，根據當前所揭示之主題，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」及其文法變化形式以及片語「治療方法」意欲涵蓋任何所需的治療性干預，包括但不限於用於治療個體之現有感染的方法，及用於預防(亦即防止)諸如已暴露於如本文所揭示之微生物或預期會暴露於如本文所揭示之微生物之個體感染的方法。

本發明化合物可用於治療、預防或抑制耐β-內醯胺抗生素之細菌引起的細菌生長或感染。更具體而言，細菌可為對β-內醯胺抗生素高度耐藥之金屬-β-內醯胺酶陽性菌株。一般熟習此項技術者對術語「略微耐藥」及「高度耐藥」充分理解(參見例如Payne等人, Antimicrobial Agents and Chemotherapy38:767-772 (1994)；Hanaki等人, Antimicrobial Agents and Chemotherapy30:11.20-11.26 (1995))。出於本發明之目的，對亞胺培南(imipenem)高度耐藥之菌株為亞胺培南之MIC ＞16 µg/mL的菌株，且對亞胺培南略微耐藥之菌株為亞胺培南之MIC ＞4 µg/mL的菌株。

其中R ⁴為C ₁ _- ₃烷基，諸如CH ₃，或環丙基，且R ₅為CO ₂H或四唑之化合物與其中R ⁴為氫且R ⁵為CO ₂H或四唑之化合物相比具有出人意料的穩定性益處。

本發明化合物可與β-內醯胺酶抑制劑組合使用，用於治療由產生β-內醯胺酶之菌株引起的感染，以及包括於抗生素劑之抗細菌譜範圍內的彼等感染。產生β-內醯胺酶之細菌的實例為銅綠假單胞菌( Pseudomonas aeruginosa)、惡臭假單胞菌( Pseudomonas putida)、陰溝腸桿菌( Enterobacter cloacae)、肺炎克雷伯氏菌、催產克雷伯氏菌( Klebsiella oxytoca)、大腸桿菌、黏質沙雷氏菌、產氣腸桿菌( Enterobacter aerogenes)、阿氏腸桿菌( Enterobacter asburiae)、弗氏檸檬酸桿菌( Citrobacter freundii)、奇異變形桿菌( Proteus mirabilis)、摩根摩根氏菌( Morganella morganii)、雷氏普羅威登斯菌( Providencia rettgeri)、嗜麥芽窄食單胞菌( Stenotrophomonas maltophilia)以及鮑氏不動桿菌。

一般宜使用式(I)化合物與β-內醯胺酶抑制劑或其前藥混合或結合。由於化合物之B類β-內醯胺酶抗性特性，因此與A類及C類β-內醯胺酶抑制劑組合使用式I化合物為有利的。亦宜使用式I化合物與一或多種A、C或D類β-內醯胺酶抑制劑的組合來進一步限制β-內醯胺敏感性。如已指出，式I化合物及β-內醯胺酶抑制劑可分開(同時或不同時間)或以含有兩種活性成分之單一組合物形式投與。

適用於本發明的瑞來巴坦、他唑巴坦、克拉維酸、舒巴坦、阿維巴坦、他尼伯巴坦、那庫巴坦、瓦波巴坦、齊德巴坦、杜洛巴坦、恩美唑巴坦、QPX7728 (西硼巴坦)及其他β-內醯胺酶及金屬-β-內醯胺酶抑制劑包括已知顯示β-內醯胺酶之抑制活性的彼等者。

縮寫 Ac為乙醯基；環境(Ambient)為室溫；aq.為水溶液；ACN為乙腈；AcOH為乙酸；Bn為苯甲基；BOC (或Boc)為三級丁氧羰基；BOC ₂O為二碳酸二三級丁酯；BuBr為溴丁烷；CBZ (或Cbz)為苄氧羰基(替代地，苯甲氧羰基)；CBZ-Cl為氯化苄氧羰基；CDCl ₃為氘化氯仿；CV或cv為管柱體積；D ₂O為氧化氘；DBU為1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯；DCC為二環己基碳化二亞胺；DCE為二氯乙烷；DCM為二氯甲烷；DEAD為偶氮二甲酸二乙酯；(DHQD) ₂AQN為1,4-雙[(5-乙基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)-(6-甲氧基喹啉-4-基)甲氧基]蒽-9,10-二酮；DIAD為偶氮二甲酸二異丙酯；DIEA或DIPEA為二異丙基乙胺；DMA為二甲基乙醯胺；DMAP為4-二甲胺基吡啶或N,N-二甲胺基-吡啶；DME為二甲氧乙烷；DMF為N,N-二甲基甲醯胺；DMSO為二甲亞碸；DPPA為疊氮磷酸二苯酯；EDC為1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺；eq.或equiv.為當量；Et為乙基；Et ₃N為三乙胺；Et ₂O為乙醚；EA 或EtOAc為乙酸乙酯；EtOH為乙醇；g為公克；FA為甲酸；h或hr或hrs為小時；HATU為1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽；hex為己烷；HMDS為六甲基二矽氮烷；HPLC為高效液相層析；Int為中間物；IPA為異丙醇；L或l為公升；LAH為氫化鋰鋁；LC/MS 或LC-MS為液相層析/質譜分析；LDA為二異丙胺基鋰；LiHMDS為六甲基二矽烷胺基鋰；M為莫耳濃度；min為分鐘；mg為毫克；ml、mL或ML為毫升；Me為甲基；MeCN為乙腈；MeO為甲氧基；MeOH為甲醇；MeI為碘甲烷；MPLC為中壓液相層析；MTBE為甲基三級丁基醚；N為正；NaBH(OAc) ₃為三乙醯氧基硼氫化鈉；NBS為 N-溴代丁二醯亞胺；NCS為N-氯丁二醯亞胺；NEt ₃為三乙胺；NMR為核磁共振；MS為質譜分析；MW為分子量；Pd/C為鈀/碳；PdCl ₂(dppf) ₂為[1,1'雙(二苯基-膦基)-二茂鐵]二氯化鈀(II)；di-t-BuDPPF-PdCl ₂為1,1'-雙(二-三級丁基膦基)-二茂鐵二氯化鈀；Pd(AcO) ₂為乙酸鈀(II)；PE為石油醚；PG為保護基；Ph為苯基；Ph ₃P為三苯膦；RP為逆相；RP-HPLC為逆相高效液相層析；rt、r.t.、R.T.或RT為室溫；sat'd為飽和；SFC為超臨界流體層析；tBu為三級丁基；tBuOH為三級丁醇；TBAF為四丁基氟化銨；TB為三級丁基二甲基矽烷基；TBS-Cl為三級丁基二甲基矽烷基氯；TBDPS-Cl為三級丁基(氯)二苯基矽烷；t-BuOH為三級丁醇；TEA為三乙胺；TFA為三氟乙酸；THF為四氫呋喃；TLC為薄層層析；TMS為三甲基矽烷基；TMS-Cl為氯化三甲基矽烷；且wt%為重量百分比。

用於製造式 ( I ) 化合物之方法 ：本文所揭示之化合物可根據以下反應流程及實例或其變體，使用可容易獲得之起始物質、試劑及習知合成程序製備及測試。在此等反應中，亦可利用本身為一般熟習此項技術者已知但未更詳細地提及之變化形式。此外，用於製備本文所揭示之化合物的其他方法根據以下反應流程及實例將容易為一般熟習此項技術者顯而易知。除非另有指示，否則全部變數均如上文所定義。以下實例說明本發明及其實踐。不應將實例理解為限制本發明之範疇或精神。在此等實例中，除非另外指出，否則所有溫度為攝氏度，且「室溫」係指介於約20℃至約25℃之溫度。使用無水溶劑及反應劑，在氮氣下進行對水或空氣敏感之反應。藉由分析性薄層層析(TLC) (用E. Merck預塗TLC盤或AnHui Liangchen Guiyuan公司，矽膠60F-254或GF254，層厚0.25 mm進行)或液相層析-質譜(LC-MS)來測定反應進程。對於中間物之HPLC/MS資料，除非另外規定，否則所用兩種主要HPLC條件如下：1) LC1 (SHIMADZU C18 Xtimate 3μm 2.1×30 mm管柱，其具有梯度10:90-80:20 v/v CH ₃CN/H ₂O + v 0.0375 % TFA，歷經0.9 min，隨後以80:20 v/v CH ₃CN/H ₂O + v 0.0375% TFA保持0.6 min；流速1.2 mL/min，UV波長220及254 nm)；及2) LC2 (Agilent C18 Xtimate 3 μm 2.1×30 mm管柱，其具有梯度10:90-80:20 v/v CH ₃CN/H ₂O + v 0.0375 % TFA，歷經3.0 min，隨後以80:20 v/v CH ₃CN/H ₂O + v 0.0375 % TFA保持0.5 min；流速0.8 mL/min，UV波長220及254 nm)。對於最終產物之HPLC/MS資料，所用兩種主要HPLC條件如下：1) LC1：Agilent Poroshell 120 EC-C18 1.9μm 3.0×30mm管柱，其具有梯度5:95-80:20 v/v CH ₃CN (v 0.0375 % TFA)/H ₂O (v 0.0188 % TFA)，歷經1.2 min，隨後80:20-95:5 v/v CH ₃CN (v 0.0375 % TFA)/H ₂O (v 0.0188 % TFA)持續1.3 min；流速1.5 mL/min，UV波長220及254 nm)；及2) LC2：Agilent Poroshell 120 EC-C18 1.9 μm 3.0×30 mm管柱，其具有梯度0:100-30:70 v/v CH ₃CN (v 0.0375 % TFA)/H ₂O (v 0.0188 % TFA)，歷經1.2 min，隨後30:70-95:5 v/v CH ₃CN (v 0.0375 % TFA)/H ₂O (v 0.0188 % TFA)持續1.3 min；流速1.5 m L/min，UV波長220及254 nm)；在陽離子偵測模式下用電噴霧電離進行質量分析。在400 MHz至500 MHz下之Varian或Bruker儀器上記錄 ¹H NMR光譜。在減壓下在旋轉蒸發器上進行溶液濃縮或用氮氣流(連接至插入於混合物中之氮氣管末端的移液管頭)鼓泡直至完全或藉由凍乾移除揮發物。使用市售MPLC系統對預裝填矽膠之管柱進行矽膠層析。實例中之化合物之名稱以Chemdraw ^TM產生。

通用流程𠳭唍氯化物A係經由氰化反應轉化為中間物B，其經歷官能基操作以提供中間物C。中間物C之胺化得到中間物D，其接著脫除保護基，得到化合物E。替代地，中間物B經由官能基操作轉化成中間物F。中間物F之胺化，之後還原羥脒G且移除中間物H中之保護基(PG)，得到化合物E。化合物E與中間物I之縮合反應得到中間物J，之後保護基移除，得到最終產物。替代地，使化合物E與中間物K偶合，直接得到最終產物。

實例1：製備中間物1c 步驟A- 合成中間物 -1a以若干份向在環境溫度下攪拌之2-(二乙氧基磷醯基)-丙酸三級丁酯(2150.0 g，8.06 mol，0.95 eq)於THF (8400 mL)中之溶液中添加NaH (339.3 g，8.48 mol，60%純度，1.0 eq)。在30℃至40℃下攪拌混合物3 h。隨後在30℃至50℃下將3-(2-溴-5-氯苯基)丙醛(2100.0 g，8.48 mol，1.0 eq)於THF(4200 mL)中之溶液逐滴添加至以上混合物中。在添加之後，在20℃至40℃下攪拌混合物1 h，接著倒入冰水(10 L)中且用EtOAc(10 L)稀釋。分離有機層，且水相用EtOAc (3 L)萃取。合併之有機層用鹽水(10 L)洗滌，且減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析用石油醚:乙酸乙酯(1:0至10:1)溶離來純化，得到中間物1a。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.71 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 2.93 - 2.71 (m, 2H), 2.63 - 2.37 (m, 2H), 1.78 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.52 (s, 9H)。

步驟B- 合成中間物 1b向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之50 L 4頸圓底燒瓶中添加K ₂CO ₃(2188 g，15.84 mol)、鐵氰化鉀(5218 g，15.84 mol)、四氧雜二鉀鋨(38.1 g，0.105 mol)、(DHQD) ₂AQN (90.1 g，0.105 mol)及中間物1a(1900 g，5.28 mol)於三級丁醇/水(19 L/19 L)中之溶液。所得混合物在室溫下攪拌2天。隨後用乙酸乙酯萃取反應混合物，且將有機層合併且經無水硫酸鈉乾燥。濾出所得固體。真空濃縮濾液，且所得殘餘物藉由矽膠管柱用乙酸乙酯/石油醚(1/100-1/10)溶離來純化，得到中間物1b。LC-MS: m/z417.0 [M+Na] ⁺。

步驟C- 合成中間物 1c向用惰性氮氣氛圍吹掃且維持之20 L 4頸圓底燒瓶中置放Cs ₂CO ₃(2317.2 g，7112.01 mmol)及Pd(AcO) ₂(39.9 g，177.80 mmol)之甲苯(14 L)溶液。隨後歷經30 min緩慢添加2-(二三級丁基膦基)聯苯(106.1 g，355.60 mmol)。向此混合物中添加中間物1b (1400 g，3556.01 mmol)。反應混合物在90℃下攪拌20 h，接著用水/冰浴冷卻至室溫。濾出所得固體，且減壓濃縮濾液。將所得殘餘物在矽膠管柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/100-1/5)溶離來純化，得到中間物1c。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ 7.07-7.00 (m, 2H), 6.67 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.0, 2.4 Hz, 1H), 3.03 - 2.60 (m, 2H), 2.23 - 1.86 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.41 (s, 3H)。

實例2：製備中間物2b 步驟A- 合成中間物2a 在2-L 4頸圓底燒瓶中置放中間物1c (460 g，1.47 mol)於甲苯(4800 mL)中之溶液，之後在27℃下分數批添加氫化鈉(60wt.%，70.8 g，1.77 mol)。在27℃下攪拌混合物1 h。隨後在27℃下在攪拌下逐滴添加2,4,6-三甲基苯磺酸-1-磺酸胺酯(380.4 g，1.77 mol)於DCM(1200 mL)中之溶液。在27℃下攪拌反應混合物2 h。接著藉由添加水(2000 mL)淬滅反應物且用MTBE (2×2 L)萃取。合併有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。將所得殘餘物在矽膠管柱上用EtOAc/PE(1:10)溶離來純化，得到中間物2a。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ 7.08-6.96 (m, 2H), 6.96 (overlap, 1H), 6.77 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J= 11.4, 1.9 Hz, 1H), 2.99 - 2.62 (m, 2H), 2.06 (ddt, J= 13.6, 5.9, 2.1 Hz, 1H), 1.87 (dtd, J= 13.6, 12.0, 5.8 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.53 (s, 3H)。

步驟B- 合成中間物2b 在5 L 4頸圓底燒瓶中置放中間物2a (500 g，1525.27 mmol)及二碳酸二三級丁酯(399.00 g，1828.18 mmol)之乙醇(5 L)溶液。在50℃下攪拌反應物5 h，隨後在真空下濃縮。藉由用己烷漿化來純化所得粗產物。藉由過濾收集固體，得到中間物2b。 ¹H NMR (400MHz, CDCl ₃): δ 7.53 (s, 1H), 6.99 (t, 2H), 6.68 (t, 1H), 4.21 (q, 1H), 2.82 (t, 2H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 21H)。

實例3：製備中間物3a及3c 步驟A- 合成中間物 3a向中間物2b (8.0 g，18.69 mmol)、六氰亞鐵酸鉀三水合物(3.95 g，9.35 mmol)、碳酸鈉(0.248 g，2.337 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (1.471 g，1.869 mmol)之混合物中添加ACN (64 mL)及水(60 mL)，兩者均已用氮氣鼓泡1 h。抽空反應容器且用氮氣填充，隨後密封。隨後在80℃下加熱反應物且攪拌2 h。隨後將反應物分配於乙酸乙酯與水之間。水層用乙酸乙酯反萃取且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且經由Celite ^TM墊過濾。真空濃縮所得濾液，得到粗殘餘物，其經由矽膠層析(ISCO 220 g；0%-70% EtOAc/己烷)純化，得到所需化合物。LC-MS: m/z419.2 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 3b在氮氣氛圍下向中間物3a(4.81 g，11.49 mmol)、MgCl ₂(1.641 g，17.24 mmol)及NaSH (1.933 g，34.5 mmol)之混合物添加經氮氣鼓泡之無水DMF (20.5 mL)。將反應混合物抽空且用氮氣填充，隨後加蓋且在環境溫度下攪拌21 h。隨後將反應物冷卻至0℃且用NH ₄Cl及水之飽和水溶液淬滅。所得混合物用乙酸乙酯萃取。水層用乙酸乙酯反萃取且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到粗殘餘物，其經由矽膠層析(ISCO，220 g；0%-100% EtOAc/己烷)純化，得到所需化合物。LC-MS: m/z453.2 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 3c在環境溫度下向中間物3b (4.85 g，10.72 mmol)於無水醚(35 mL)中之溶液中添加碘甲烷(0.804 mL，12.86 mmol)。將反應物密封且攪拌24 h。接著傾析掉醚上清液。用醚(15 mL)濕磨不溶性黏性油狀物。所得油狀物高真空乾燥，得到中間物3c。傾析後之醚層亦經合併且真空濃縮。向所得殘餘物中添加1:1己烷/醚(30 mL)，且所得固體材料藉由過濾收集，用1:1己烷/Et ₂O (20 mL)洗滌且真空乾燥，得到另外量的中間物3c。合併之粗產物不經進一步純化即用於後續反應中。LC-MS: m/z468.2 [M+H] ⁺。

實例4：製備中間物4 使用專利公開案第WO 2017/106064號中所述之方法製備中間物4。

實例5：製備中間物5 向燒瓶(250 mL)中裝入中間物4 (10 g，21.5 mmol)及CH ₂Cl ₂(43 mL)，且使溶液冷卻至0℃。隨後經由注射器添加TFA (86 mL，1116 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物5 h，接著在真空下濃縮而無需加熱，得到殘餘物(約20 mL總體積)。將DCM (100 mL)添加至殘餘物中且在真空下濃縮混合物而無需加熱，得到約20 mL總體積。重複此過程四次以驅除大部分TFA。最後，在真空下完全移除溶劑。向所得殘餘物中添加水(100 mL)。在攪拌30 min之後，過濾混合物，且濾餅用水(1體積之餅)沖洗且接著收集。將濾餅溶解於1:1乙腈/水(50 mL)中且凍乾混合物隔夜，得到中間物5。LC-MS: m/z365.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO- d ₆) δ: 9.67 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 4.59 (d, J =7.9 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。

實例6：製備中間物6c 步驟A- 合成中間物 6a向中間物3a (0.98 g，2.342 mmol)於經預混合之AcOH(3 mL)/吡啶(6 mL)/水(3 mL)溶液中之溶液中添加次磷酸鈉單水合物(1.986 g，18.73 mmol)及雷尼鎳(1.45 g)。在70℃下攪拌所得混合物12 h。接著，混合物用100 mL 50% EtOAc/己烷稀釋且過濾。濾液用100 mL水(3×)洗滌，接著經無水MgSO ₄乾燥，且在真空下濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(ISCO，80 g管柱，用0至100% EtOAc/己烷梯度溶離)純化，得到中間物6a。MS (ESI) m/z: 422.3 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 6b向中間物6a (300 mg，0.712 mmol)於EtOH (3 mL)及水(3 mL)中之混合物中添加TEA (0.149 mL，1.068 mmol)，接著添加羥胺鹽酸鹽(74.2 mg，1.068 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物3 h，隨後用水(40 mL)稀釋且用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取。用鹽水(40 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮濾液。所得殘餘物藉由製備型TLC盤(SiO ₂，30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到中間物6b。MS (ESI) m/z: 459.0 [M+Na] ⁺。

步驟C- 合成中間物 6c向中間物6b (500 mg，1.145 mmol)於DMF (3.4 mL)中之溶液中添加1-氯吡咯啶-2,5-二酮(199 mg，1.489 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物45 min。隨後反應混合物用15 mL Et ₂O/己烷(2:1)稀釋，且用20 mL水(2×)洗滌。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，隨後過濾且真空濃縮濾液，得到粗中間物6c，其不經進一步純化即用於後續反應中。MS (ESI) m/z: 471.3 [M+H] ⁺。

實例7：製備化合物1 (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((S)-吡咯啶-3-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸步驟A- 合成中間物 7a向含有中間物3c (0.2470 g，0.529 mmol)與(S)-(-)-1-Boc-3-胺基吡咯啶(0.184 mL，1.059 mmol)之混合物的小瓶中添加乙酸鉀(0.104 g，1.059 mmol)及乙酸(0.182 mL，3.18 mmol)於無水MeOH (5.3 mL)中之預製溶液。在70℃下加熱反應物35 min。隨後反應混合物直接經逆相HPLC(ISCO C18Aq 50 g；0-100% ACN+0.05% TFA/水+0.05% TFA)純化。收集所需溶離份且真空濃縮。凍乾所得水性殘餘物，得到所需化合物。LC-MS: m/z605.5 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 7b在環境溫度下向含有中間物7a (0.2529 g，0.418 mmol)之小瓶中添加2:1三氟乙酸/無水二氯甲烷之混合物(4.2 mL)。攪拌反應混合物16.5 h。隨後將4:1 MeOH/甲苯(10 mL)之溶液添加至反應物中且真空濃縮溶液。使所得殘餘物與4:1 MeOH/甲苯(10 mL)共沸，且真空乾燥所得殘餘物，得到所需化合物。LC-MS: m/z349.2 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 7c在環境溫度下向裝有中間物7b (0.043 g，0.123 mmol)及中間物4 (0.057 g，0.123 mmol)之燒瓶中添加無水甲醇(1.2 mL)。攪拌混合物2 h，且隨後真空濃縮。粗殘餘物不經進一步純化即用於後續反應中。LC-MS: m/z795.5 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成化合物 1使中間物7c (0.123 mmol)於2:1無水DCM/TFA (1.2 mL)中之溶液在環境溫度下持續1 h。隨後將反應物冷卻至0℃且在攪拌下添加MTBE (3 mL)，引起固體沈澱。將混合物音波處理且隨後離心(4000 rpm)以收集不溶固體。傾析掉上清液。接著在攪拌下再次向反應物中添加MTBE，引起另外固體沈澱，將其藉由離心分離。所得固體真空乾燥，且藉由RP HPLC (XSelect CSH Prep C18；5 μM OBD；30×150mm；0%-20% (ACN + 0.1%FA) / (水+ 0.1% FA) ，歷經15 min)純化。收集含產物溶離份且凍乾，得到呈甲酸鹽形式之標題化合物。LC-MS: m/z695.3 [M+H] ⁺。 ¹HNMR (500 MHz, 4:1 D ₂O/d-DMSO) δ: 7.51 (d, J =2.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J =8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.98- 6.88 (m, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.62-4.56 (m, 1H), 4.45 (dd, J =11.3, 2.1 Hz, 1H), 3.72 (dd, J =13.0, 6.8 Hz, 1H), 3.58- 3.44 (m, 3H), 2.95- 2.78 (m, 2H), 2.56- 2.43 (m, 1H), 2.35- 2.22 (m, 1H), 2.14 (d, J =13.7 Hz, 1H), 1.78 (dd, J =13.5, 6.0 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)。

實例8：製備化合物2至6 以適當的市售單Boc保護之二胺或二-Boc保護之三胺為起始物質，根據實例7之程序製備以下化合物。

化合物	結構	¹H NMR	LC-MS [M+H] ⁺
2	(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)-胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((R)-吡咯啶-3-基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)丙酸	¹H NMR (500 MHz, 4:1 D ₂O/d-DMSO) δ: 7.52-7.43 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 2H), 4.69 (s, 1H), 54.59 (dq, J =6.9, 4.2, 3.5 Hz, 1H), 4.44 (dd, J =11.3, 1.8 Hz, 1H), 3.71 (d, J =6.8 Hz, 1H), 3.59-3.45 (m, 3H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.50 (dq, J =14.9, 8.1 Hz, 1H), 2.28 (dq, J =13.5, 6.5 Hz, 1H), 2.14 (d, J =13.7 Hz, 1H), 1.77 (ddt, J =17.6, 11.8, 6.4 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)。	695.5
3	(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)-胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((3S,5R)-5-(羥甲基)-吡咯啶-3-基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)丙酸	¹H NMR (400 MHz, 4:1 D ₂O/d-DMSO) δ: 7.39 (s, 1H), 7.34 (d, J =8.9 Hz, 1H), 6.86-6.77 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 4.31 (d, J =11.3 Hz, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.80 (dd, J =12.3, 3.6 Hz, 1H), 3.70-3.59 (m, 2H), 3.49 (d, J =9.9 Hz, 1H), 2.78-2.69 (m, 2H), 2.22 (dd, J =18.0, 8.0 Hz, 2H), 2.00 (d, J =11.8 Hz, 1H), 1.68-1.57 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。	725.6
4	(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)-胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((3R,5R)-5-(羥甲基)-吡咯啶-3-基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)丙酸	¹H NMR (400 MHz, 4:1 D ₂O/d-DMSO) δ: 7.41-7.31 (m, 2H), 6.85-6.77 (m, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.55-4.42 (m, 1H), 4.30 (d, J =11.1 Hz, 1H), 3.82 (d, J =12.1 Hz, 2H), 3.70-3.56 (m, 2H), 3.43 (dd, J =12.7, 4.3 Hz, 1H), 2.79-2.69 (m, 2H), 2.69-2.57 (m, 1H), 1.96 (dd, J =15.2, 6.9 Hz, 2H), 1.67-1.58 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。	725.4
5	(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)-胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((S)-氮雜環庚烷-4-基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)丙酸	¹HNMR (500 MHz, 4:1 D ₂O/d-DMSO) δ: 7.47 (s, 1H), 7.44 (dd, J =8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.46 (dd, J =11.1, 2.0 Hz, 1H), 3.95 (dq, J =9.0, 4.5 Hz, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 2H), 2.93-2.79 (m, 2H), 2.39-2.23 (m, 2H), 2.16-1.99 (m, 3H), 1.93-1.70 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。	723.5
6	(S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-胺基環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)-胺基)氧基)丙酸	¹H NMR (400 MHz, 4:1 D ₂O/d-DMSO) δ: 7.39-7.31 (m, 2H), 6.89-6.78 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.34 (d, J =10.7 Hz, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.33-3.22 (m, 1H), 2.83-2.69 (s, 2H), 2.02 (d, J =12.2 Hz, 1H), 1.89 -1.60 (m, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)。	723.6

實例9：製備化合物7 (S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-胺基環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸步驟A- 合成中間物 8a向含有順- N-(3-胺基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(0.065 mL，0.385 mmol)於無水乙腈(1 mL)中之混合物的小瓶中添加中間物3c (0.11 g，0.238 mmol)及乙酸(0.044 mL，0.771 mmol)於無水乙腈(1 mL)中之溶液。在65℃下加熱反應混合物2 h，隨後冷卻至環境溫度且經由逆相HPLC (ISCO C18Aq 50 g；以65% ACN + 0.05% TFA/水+ 0.05% TFA溶離產物)用梯度溶離0-100% ACN + 0.05% TFA/水+ 0.05% TFA來純化。收集所需溶離份且真空濃縮。將所得水性殘餘物分配於鹽水與乙酸乙酯之間。鹽水用乙酸乙酯反萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮，得到中間物8a。LC-MS: m/z605.4 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 8b在環境溫度下向含有中間物8a (0.1108 g，0.183 mmol)之小瓶中添加2:1三氟乙酸/無水二氯甲烷(2 mL)。攪拌反應混合物16.5 h，隨後向反應物中添加4:1 MeOH/甲苯溶液(10 mL)且真空濃縮混合物。使所得殘餘物與4:1 MeOH/甲苯(10 mL)共沸且高真空乾燥，得到中間物8b。LC-MS: m/z349.16 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成化合物 7在環境溫度下向裝有中間物8b (0.183 mmol)、中間物5 (79 wt%，0.129 g，0.199 mmol)及粉末分子篩4Å (325目粒子；0.100 g，伴隨加熱高真空乾燥)之小瓶中添加無水二甲基乙醯胺(1.2 mL)。攪拌反應混合物18 h，隨後經由Celite ^TM墊過濾。用MeOH充分洗滌Celite ^TM墊。真空濃縮濾液，且使剩餘殘餘物冷卻至0℃，接著在攪拌下添加DCM (6 mL)。藉由離心(4000 rpm)收集所得沈澱。傾析上清液且用DCM (3 mL)濕磨不溶固體。重複離心及上清液傾析步驟，得到粗固體，將其藉由RP HPLC (XSelect CSH Prep C18；5 μM OBD；50×250mm；0%-13% ACN / (水+ 0.16% TFA)，歷經11 min.；以13% ACN / (水+ 0.16% TFA)等度，持續14 min)純化。收集產物溶離份，真空濃縮以移除乙腈，且將水層直接裝載至Amberchrom CG161M管柱(26 g)上，用9 CV (水+ 0.1% FA)洗滌，且用3 CV之100% (ACN + 0.1% FA)溶離，接著用3 CV之50% (ACN + 0.1% FA) / (水+ 0.1% FA)溶離出來。收集所需溶離份，真空濃縮且凍乾所得水性殘餘物，得到呈甲酸鹽形式之標題化合物。LC-MS: m/z695.2 [M+H] ⁺。 ¹HNMR (400 MHz, 4:1 D ₂O/d-DMSO) δ: 7.36 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 6.82 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.32 (d, J =11.6 Hz, 1H), 3.96 (t, J =8.0 Hz, 1H), 3.62-3.51 (m, 1H), 2.85 (dt, J =7.5, 2.6 Hz, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.27 (q, J =8.9 Hz, 2H), 2.01 (d, J =12.2 Hz, 1H), 1.65 (m 1H), 1.45 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。

實例10：製備化合物8至20 以適當的市售單Boc保護之二胺為起始物質，根據實例9之程序製備以下化合物：

化合物	結構	¹H NMR	LC-MS [M+H] ⁺
8	(S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-胺基環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)-胺基)氧基)丙酸	¹HNMR (400 MHz, 4:1 D ₂O/d-DMSO) δ: 7.39-7.29 (m, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.35 (dd, J =11.2, 2.0 Hz, 1H), 4.26 (td, J =8.1, 4.1 Hz, 1H), 3.94 (p, J =7.2, 6.8 Hz, 1H), 2.61 (dt, J =19.3, 9.3 Hz, 4H), 2.03 (d, J =13.3 Hz, 1H), 1.74-1.62 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。	695.1
9	(S)-2-((R)-6-(N-(3-(胺基-甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基-噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸	¹H NMR (400 MHz, 4:1 D ₂O/d-DMSO) 7.35-7.25 (m, 2H), 6.86 - 6.77 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.02 (d, J =13.1 Hz, 1H), 1.73-1.55 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。	721.3
10	(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基-噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)-胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((R)-氮雜環庚烷-3-基)-甲脒基)-𠳭唍-2-基)丙酸	¹H NMR (400 MHz, 4:1 D ₂O/d-DMSO) δ: 7.34 (s, 1H), 7.28 (dd, J =8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.84-6.77 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.31 (d, J =11.2 Hz, 1H), 4.07 (dd, J =8.7, 4.3 Hz, 1H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.30-3.09 (m, 3H), 2.78-2.67 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.00 (d, J =12.7 Hz, 1H), 1.92-1.60 (m, 5H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。	723.4
11	(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)-胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((S)-氮雜環庚烷-3-基)-甲脒基)-𠳭唍-2-基)-丙酸	¹H NMR (400 MHz, 4:1 D ₂O/d-DMSO) δ: 7.37-7.27 (m, 2H), 6.84-6.79 (m, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.32 (d, J =11.5 Hz, 1H), 4.08 (dt, J =9.1, 4.4 Hz, 1H), 3.47 (dd, J =14.0, 3.9 Hz, 1H), 3.32-3.19 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.79-2.68 (m, 2H), 2.15 (d, J =14.1 Hz, 1H), 2.01 (d, J =13.2 Hz, 1H), 1.92-1.59 (m, 5H), 1.57-1.49 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。	723.4
12	(S)-2-((R)-6-(N-(1-(胺基-甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]-己-4-基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基-亞乙基)胺基)氧基)丙酸	¹H NMR (400 MHz, 4:1 D ₂O/d-DMSO) δ: 7.41-7.32 (m, 2H), 6.89 - 6.78 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.82-2.67 (m, 2H), 2.26 (d, J =4.5 Hz, 2H), 2.16 (d, J =4.9 Hz, 2H), 2.02 (d, J =13.2 Hz, 1H), 1.67 (dd, J =13.2, 6.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。	737.4
13	(S)-2-((R)-6-(N-(2-氮雜螺[3.5]-壬-7-基)-甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基-噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基-亞乙基)胺基)氧基)丙酸	¹H NMR (400 MHz, 4:1 D ₂O/d-DMSO) δ: 7.35-7.26 (m, 2H), 6.85-6.79 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.34 (d, J =11.2 Hz, 1H), 3.79 (bs, 2H), 3.70 (bs, 2H), 3.48 (t, J =10.7 Hz, 1H), 2.80-2.68 (m, 2H), 1.99 (d, J =12.3 Hz, 3H), 1.90 (d, J =13.5 Hz, 2H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.55 (t, J =12.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.36-1.24 (m, 2H), 1.31 (s, 1H), 1.17 (s, 3H)。	749.3
14	(S)-2-((R)-6-(N-(2-氮雜螺[3.3]-庚-6-基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基-噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基-亞乙基)胺基)氧基)丙酸	¹H NMR (400 MHz, 4:1 D ₂O/d-DMSO) δ: 7.40-7.28 (m, 2H), 6.87-6.82 (m, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.37 (dd, J =11.1, 2.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.07 - 3.95 (m, 3H), 2.76 (ddd, J =10.2, 7.5, 2.5 Hz, 4H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.03 (d, J =13.1 Hz, 1H), 1.74-1.60 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。	721.8
15	(S)-2-((R)-6-(N-(5-胺基-雙環[3.1.1]庚-1-基)-甲脒基)𠳭唍-2-基) -2-((((Z)-1-(2-胺基-噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)-胺基)氧基)丙酸	¹H NMR (400 MHz, 4:1 D ₂O/d-DMSO) δ: 7.40-7.27 (m, 2H), 6.90-6.77 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.36 (dd, J =11.2, 2.0 Hz, 1H), 2.81-2.68 (m, 2H), 2.41 (dd, J =6.9, 2.1 Hz, 2H), 2.31 (d, J =7.2 Hz, 2H), 2.07-1.83 (m, 7H), 1.75-1.56 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。	735.6
16	(2S)-2-((2R)-6-(N-((1S,5R)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)-甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基-噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)-胺基)氧基)-丙酸	¹H NMR (400 MHz, 4:1 D ₂O/d-DMSO) δ: 7.48-7.27 (m, 2H), 6.87-6.74 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.59 (d, J =2.2 Hz, 1H), 4.41-4.19 (m, 2H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.41-2.99 (m, 5H), 2.80-2.66 (m, 3H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 1H), 1.45 (s, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.19 (m, 3H)。	721.4
17	(S)-2-((R)-6-(N-((4R,6s)-1-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基-噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基-亞乙基)胺基)氧基)丙酸	¹H NMR (400 MHz, D ₂O/d-DMSO) δ: 7.39-7.26 (m, 2H), 6.89-6.80 (m, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.37 (d, J =10.7 Hz, 1H), 4.25-4.13 (m, 1H), 3.81 (t, J =8.3 Hz, 2H), 3.09 (dd, J =14.7, 8.2 Hz, 2H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.59 (q, J =7.6, 6.8 Hz, 4H), 2.04 (d, J =11.7 Hz, 1H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。	721.7
18	(S)-2-((R)-6-(N-((4S,6r)-1-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-甲脒基)𠳭唍-2-基) -2-((((Z)-1-(2-胺基-噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)-胺基)氧基)丙酸	¹H NMR (400 MHz, 4:1 D ₂O/d-DMSO) δ: 7.42-7.24 (m, 2H), 6.87-6.80 (m, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.35 (d, J =11.2 Hz, 1H), 4.02 (q, J =7.8 Hz, 1H), 3.82 (t, J =8.4 Hz, 2H), 2.94 (dd, J =10.3, 7.4 Hz, 2H), 2.80 - 2.58 (m, 6H), 2.03 (d, J =12.5 Hz, 1H), 1.74-1.60 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。	721.5
19	(S)-2-((R)-6-(N-((2s,4R)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)-胺基)-2-側氧基亞乙基)-胺基)氧基)丙酸(單一非鏡像異構體，未指配*標示之碳中心處之立體化學)	¹H NMR (400 MHz, 4:1 D ₂O/d-DMSO) δ: 7.38-7.30 (m, 2H), 6.88-6.79 (m, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.36 (d, J =10.6 Hz, 1H), 4.12 (t, J =7.9 Hz, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.96 (bs, 2H), 2.79-2.69 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 3H), 1.74-1.58 (m, 5H), 1.47 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。	749.7
20	(S)-2-((R)-6-(N-((2r,4S)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸(單一非鏡像異構體，未指配*標示之碳中心處之立體化學)	¹H NMR (400 MHz, 4:1 D ₂O/d-DMSO) δ: 7.39-7.30 (m, 2H), 6.88-6.80 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.35 (d, J =10.6 Hz, 1H), 4.18 (t, J =8.0 Hz, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.96 (bs, 2H), 2.83-2.69 (m, 2H), 2.43-2.34 (m, 2H), 2.09-1.94 (m, 3H), 1.69 (bs, 5H), 1.47 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。	749.5

實例11：製備化合物21 (S)-2-((R)-6-(N-(7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸步驟A- 合成中間物 9a向2-胺基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(92.6 mg，0.386 mmol)於無水乙腈(1 mL)中之混合物中添加中間物3c (0.11 g，0.238 mmol)及乙酸(0.044 mL，0.771 mmol)於無水乙腈(1 mL)中之溶液。在65℃下加熱反應混合物2 h，隨後冷卻至環境溫度且在逆相HPLC (ISCO C18Aq 50 g；以65% ACN + 0.05% TFA/水+ 0.05% TFA溶離產物)上用梯度溶離0-100% ACN + 0.05% TFA/水+ 0.05% TFA來純化。收集所需溶離份且真空濃縮。將所得水性殘餘物分配於鹽水與乙酸乙酯之間，且進一步用乙酸乙酯反萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且接著真空濃縮，得到中間物9a。LC-MS: m/z659.5 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 9b在環境溫度下向含有中間物9a (0.1145 g，0.174 mmol)之小瓶中添加2:1三氟乙酸/無水二氯甲烷(2 mL)。攪拌反應物16.5 h，隨後向反應物中添加4:1 MeOH/甲苯溶液(10 mL)且真空濃縮混合物。使所得殘餘物與4:1 MeOH/甲苯(10 mL)共沸且高真空乾燥所得殘餘物，得到中間物9b。LC-MS: m/z403.37 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成化合物 21在環境溫度下向裝有中間物9b (0.174 mmol)、中間物5 (79 wt%，0.12 g，0.260 mmol)及粉末分子篩4Å (325目粒子；0.100 g，伴隨加熱高真空乾燥)之小瓶中添加無水二甲基乙醯胺(1.2 mL)。攪拌反應混合物19 h，隨後經由Celite ^TM墊過濾。用MeOH洗滌Celite ^TM墊，且真空濃縮濾液。將剩餘殘餘物冷卻至0℃，接著添加DCM (6 mL)，且緩慢攪拌混合物。藉由離心(4000 rpm)收集所得固體。傾析上清液且用DCM (3 mL)濕磨不溶固體。重複離心及傾析上清液，得到粗產物，其藉由RP HPLC (XSelect CSH Prep C18；5 μM OBD；50×250mm; 0%-13% ACN / (水+ 0.16% TFA)，歷經11 min.；以13% ACN / (水+ 0.16% TFA)等度，持續14 min)純化。收集產物溶離份，且真空濃縮。將所得水層直接裝載至Amberchrom CG161M管柱(26 g)上，用9 CV (水+ 0.1% FA)洗滌，且用3 CV之100% (ACN + 0.1% FA)溶離，接著用3 CV之50% (ACN + 0.1% FA) / (水+ 0.1% FA)溶離出來。收集產物溶離份，真空濃縮，且凍乾所得水性殘餘物，得到呈甲酸鹽形式之化合物21。LC-MS: m/z749.6 [M+H] ⁺。 ¹HNMR (400 MHz, 4:1 D ₂O/CD ₃CN) δ: 7.51-7.37 (m, 2H), 7.01-6.86 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.48 (d, J =10.5 Hz, 1H), 4.23 (t, J =7.8 Hz, 1H), 3.13 (dt, J =25.1, 5.6 Hz, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.52 (dd, J =11.8, 9.5 Hz, 2H), 2.19 - 2.01 (m, 3H), 1.90-1.73 (m, 5H), 1.58 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)。

實例12：製備化合物22及23 ((S)-2-((R)-6-(N-((2r,4S)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸及(S)-2-((R)-6-(N-((2s,4R)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸* 步驟A- 合成中間物 10a向含有2-胺基-6-氮雜-螺[3.4]辛烷-6-甲酸三級丁酯(73.0 mg，0.321 mmol)及中間物3c (0.1496 g，0.321 mmol)之混合物的小瓶中添加乙酸(0.055 mL，0.962 mmol)於無水乙腈(2 mL)中之預製溶液。將反應混合物在70℃下加熱2.5 h，隨後冷卻至環境溫度，且在逆相HPLC (ISCO C18Aq 50 g；以65% ACN + 0.05% TFA/水+ 0.05% TFA溶離產物)上用梯度溶離0-100% ACN + 0.05% TFA/水+ 0.05% TFA來純化。收集所需溶離份且真空濃縮。將所得水性殘餘物分配於鹽水與乙酸乙酯之間，且進一步用乙酸乙酯反萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到所需化合物。LC-MS: m/z645.6 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 10b向中間物10a (0.1832 g，0.284 mmol)於無水DCM (1.5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.119 mL，0.852 mmol)，接著添加(Boc) ₂O (0.099 mL，0.426 mmol)於DCM(1.5 mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌反應混合物6 h。接著將反應物分配於EtOAc與NH ₄Cl飽和水溶液之間。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析(Isco 24 g管柱；0-100% (3:1 EtOAc/EtOH)/己烷)純化，得到呈非鏡像異構體之所需化合物。LC-MS: m/z745.5 [M+H] ⁺。藉由對掌性層析(IA, 2×15 cm管柱；IPA + 0.25% IBA/CO ₂)分離非鏡像異構體，得到兩種非鏡像異構體：中間物10b-1 (峰1); LC-MS: m/z745.7 [M+H] ⁺，及中間物10b-2 (峰2); LC-MS: m/z745.7 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 10c-2在環境溫度下向含有中間物10b-2 (95 mg，0.128 mmol)之小瓶中添加2:1三氟乙酸/無水二氯甲烷(1.3 mL)。攪拌反應物16 h。隨後添加4:1 MeOH/甲苯之溶液(5 mL)，且真空濃縮混合物。使所得殘餘物與MeOH (5 mL)共沸，且隨後高真空乾燥，得到所需化合物。LC-MS: m/z389.3 [M+H] ⁺。

根據步驟C，使用中間物10b-1 (37 mg，0.050 mmol)製備中間物10c-1；LC-MS: m/z389.3 [M+H] ⁺。步驟D- 合成化合物 22在環境溫度下向裝有中間物10c-2 (0.128 mmol)、中間物5 (80 wt%，0.0525 g，0.115 mmol)及粉末分子篩4Å (325目粒子；0.100 g，伴隨加熱高真空乾燥)之小瓶中添加無水二甲基乙醯胺(0.5 mL)。攪拌反應混合物16.5 h，隨後過濾以移除分子篩，且用MeOH洗滌固體。真空濃縮濾液，且使所得殘餘物冷卻至0℃，接著添加DCM (5 mL)且緩慢攪拌。藉由離心(4000 rpm)收集所得固體。傾析上清液且用DCM (5 mL)濕磨不溶固體。重複離心及傾析上清液，得到粗固體。藉由逆相HPLC (XSelect CSH Prep C18；5 μM OBD；50×250 mm; 0%-30% ACN / (水+ 0.16% TFA)，歷經12 min.；以17%-18% ACN / (水+ 0.16% TFA)等度，持續5 min)來純化固體。收集產物溶離份，真空濃縮，且將所得水層直接裝載至Amberchrom CG161M管柱(26 g)上，用9 CV (水+ 0.1% FA)洗滌，且用3 CV之100% (ACN + 0.1% FA)溶離，接著用3 CV之50% (ACN + 0.1% FA) / (水+ 0.1% FA)溶離出來。收集產物溶離份，真空濃縮，且將所得水性殘餘物凍乾為呈甲酸鹽形式之標題化合物。 ¹HNMR (500 MHz, 4:1 D ₂O/d-DMSO) δ: 7.50-7.42 (m, 2H), 6.99-6.91 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.48 (d, J =9.5 Hz, 1H), 4.36 (ddd, J =14.4, 8.3, 6.1 Hz, 1H), 3.33 (t, J =7.6 Hz, 2H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.17 (t, J =7.3 Hz, 3H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.88-1.71 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)。LC-MS: m/z735.8 [M+H] ⁺。根據實例12之步驟D使用中間物10c-1 (0.050 mmol)製備化合物23。 ¹HNMR (500 MHz, 4:1 D ₂O/d-DMSO) δ: 7.52-7.44 (m, 2H), 6.98 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.46 (d, J =10.6 Hz, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 3.29 (t, J =7.3 Hz, 2H), 2.88-2.77 (m, 4H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 3H), 2.05 (p, J =8.2, 7.6 Hz, 2H), 1.84-1.73 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。LC-MS: m/z735.5 [M+H] ⁺。*各化合物為單一非鏡像異構體，未指配*標示之碳處之立體化學。

實例13：製備中間物11f 步驟A- 合成中間物 11a向冷卻至0℃之 N -Boc-羥胺(31.15 g，0.233 mol)於無水甲醇(1 L)中之攪拌溶液中逐滴添加1,3-環己二烯(25 g，0.311 mol)，隨後歷經30 min逐滴添加偏過碘酸鈉(52.6 g，0.246 mol)於水(750 mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌16 h且隨後過濾。用EtOAc (2×200 mL)洗滌所得固體，且在38℃下減壓濃縮濾液。使所得殘餘物溶解於EtOAc中且用鹽水洗滌。有機層經Na ₂SO ₄乾燥且減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析純化，用3%-10% EtOAc/DCM以梯度溶離，得到中間物11a。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ 6.56-6.50 (m, 2H), 4.75-4.70 (m, 2H), 2.2-2.0 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.39-1.34 (m, 2H)。

步驟B- 合成中間物 11b向中間物11a (50 g，0.2367 mol)於加熱至55℃之乙腈(2 L)/水(100 mL)中之攪拌溶液中一次性添加六羰基鉬(31.27 g，0.11848 mol)。使反應混合物在100℃下回流3 h，隨後在室溫下攪拌16 h。隨後經由Celite ^TM過濾反應混合物，且在40℃下減壓濃縮濾液。所得殘餘物藉由矽膠層析用40% EtOAc/石油醚溶離來純化，得到中間物11b。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ: 5.86-5.80 (m, 1Η), 5.78-5.75 (m, 1H), 4.55 (brs, 1H), 4.17-4.1 (m, 2H), 1.9-1.75 (m, 2H), 1.74-1.6 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。

步驟C- 合成中間物 11c用氬氣吹掃中間物11b (30 g，0.14 mol)於無水二氯甲烷(600 mL)中之攪拌溶液15 min。且隨後冷卻至0℃，接著添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane) (89.5 g，0.211 mol)。在室溫下攪拌反應混合物1 h，接著用二氯甲烷(500 mL)稀釋且用10%硫代硫酸鈉水溶液(2×500 mL)、10%碳酸氫鈉(2×500 mL)、水(500 mL)及鹽水(500 mL)洗滌。分離有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。減壓濃縮濾液，得到中間物11c，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 ¹H NMR (300MHz, CDCl ₃) δ: 6.87-6.80 (m, 1H), 6.1-5.9 (m, 1H), 4.7 (brs, 1H), 4.5 (brs, 1H), 2.56-2.44 (m, 2H), 2.4-2.3 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。

步驟D- 合成中間物 11d向NaH (7.4 g，0.184 mol)於無水DMSO(900 mL)中之懸浮液中添加三甲基氧化鋶碘(40.6 g，0.184 mol)。將混合物冷卻至15℃，接著逐滴添加中間物11c (30 g，0.142 mol)於DMSO(300 mL)中之溶液。接著在室溫下攪拌反應混合物5 h，接著添加冰。將混合物用50% EtOAc/石油醚(3×500 mL)萃取。合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。所得殘餘物藉由矽膠層析(矽膠60至120目，25% EtOAc/石油醚)純化，得到中間物11d。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ 4.94 (brs, 1H), 4.20 (brs, 1H), 2.25-2.17 (m, 2H), 1.8-1.7 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.9-1.65 (m, 2H)。

步驟E- 合成中間物 11e在環境溫度下向中間物11d (0.3482 g，1.546 mmol)於無水CH ₂Cl ₂(7 mL)中之溶液中添加苯甲胺(219 µL，2.009 mmol)。攪拌反應物10 min，隨後添加NaBH(OAc) ₃(0.655 g，3.09 mmol)及AcOH(1 µL，0.017 mmol)。攪拌反應混合物2 h，隨後藉由緩慢添加NaOH (1 N，5 mL)在0℃下淬滅。所得混合物用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由矽膠層析(Isco Gold 12 g管柱；0-100% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到所需化合物。LC-MS: m/z 317.6 [M+H] ⁺。

步驟F- 合成中間物11f 在大氣H ₂下在環境溫度下將中間物11e (1.9206 g，6.07 mmol)及Pd/C (10 wt%，0.3942 g，3.70 mmol)於純乙醇(20.23 mL)中之混合物氫化48 h。在N ₂氛圍下經由Celite ^TM墊過濾反應混合物。用MeOH洗滌墊，且真空濃縮濾液，得到所需化合物。LC-MS: m/z 227.2 [M+H] ⁺。

實例14：製備化合物24至27 根據實例12之步驟A至步驟D之程序由中間物11f製備以下化合物，其中藉由對掌性層析(ChiralTek Enantiocel C9-5，3×25 cm管柱；MeOH/CO ₂，之後AD-H, 3×25 cm, iPrOH/CO ₂)在步驟B中分離非鏡像異構體，得到4種個別非鏡像異構體(未指配*標示之碳中心處之絕對立體化學；所示附圖表示相對立體化學)。

化合物	結構	¹H NMR	LC-MS [M+H] ⁺
24 (自峰4)	(S)-2-((R)-6-(N-((1S,2R,5R,6R)-5-胺基-雙環[4.1.0]庚-2-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基-噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)-胺基)氧基)丙酸	¹HNMR (400 MHz, 4:1D ₂O/d-DMSO) δ: 7.41-7.28 (m, 2H), 6.87-6.81 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.37 (d, J =9.8 Hz, 1H), 4.23-4.10 (m, 1H), 3.33 (dd, J =9.9, 5.4 Hz, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.04 (d, J =12.8 Hz, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.48 (s + m, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.33-1.21 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.17-1.08 (m, 1H), 0.85-0.72 (m, 1H), 0.51 (q, J =5.7 Hz, 1H)。	735.4
25 (自峰1)	(S)-2-((R)-6-(N-((1R,2R,5S,6S)-5-胺基-雙環[4.1.0]庚-2-基)-甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基-噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)-胺基)氧基)丙酸	¹H NMR (400 MHz, 4:1D ₂O/d-DMSO) δ: 7.42-7.33 (m, 2H), 6.89-6.78 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.33 (d, J =11.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.51-3.44 (m, 1H), 2.81-2.69 (m, 2H), 2.02 (d, J =13.4 Hz, 1H), 1.74-1.57 (m, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.54-1.39 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.27-1.17 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.09-0.96 (m, 1H), 0.91 (dd, J =9.4, 6.0 Hz, 1H), 0.35-0.28 (m, 1H)。	735.4
26 (自峰3)	(S)-2-((R)-6-(N-((1S,2S,5R,6R)-5-胺基雙環[4.1.0]庚-2-基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)-胺基)氧基)丙酸	¹H NMR (400 MHz, 4:1D ₂O/d-DMSO) δ: 7.43-7.34 (m, 2H), 6.89-6.80 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.35 (d, J =11.4 Hz, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.03 (d, J =13.4 Hz, 1H), 1.77 - 1.55 (m, 3H), 1.54-1.40 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.26-1.18 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.07-1.00 (m, 1H), 0.95-0.86 (m, 1H), 0.35-0.28 (m, 1H)。	735.4
27 (自峰2)	(S)-2-((R)-6-(N-((1R,2S,5S,6S)-5-胺基雙環[4.1.0]庚-2-基) 甲脒基𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基-噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)-胺基)氧基)丙酸	¹H NMR (400 MHz, 4:1D ₂O/d-DMSO) δ: 7.450-7.43 (m, 2H), 7.00-6.92 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.48 (d, J =10.9 Hz, 1H), 4.32-4.24 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.16 (d, J =13.4 Hz, 1H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.40-1.34 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.32-1.18 (m, 2H), 0.94-0.86 (m, 1H), 0.66-0.59 (m, 1H)。	735.5

實例15：製備化合物28 (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-(哌啶-4-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸步驟A- 合成中間物 12a向含有中間物3c (1.264 g，2.71 mmol)與4-胺基-1-Boc-哌啶(1.086 g，5.42 mmol)之混合物的小瓶中添加乙酸鉀(0.532 g，5.42 mmol)及乙酸(0.930 mL，16.26 mmol)於無水MeOH (27 mL)中之預製溶液。反應物在70℃下加熱30 min，接著分配於EtOAc與低溫NaHCO ₃飽和水溶液/鹽水之間。分離有機層，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到發泡體。藉由逆相層析(ISCO C18 130 g；0%-100% ACN + 0.05% TFA /水+ 0.05% TFA)純化發泡體。真空濃縮產物溶離份，且用EtOAc (2×)萃取所得水性殘餘物。合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到所需化合物。LC-MS: m/z619.6 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 12b在環境溫度下向含有中間物12a (0.9292 g，1.502 mmol)之小瓶中添加2:1三氟乙酸/無水二氯甲烷(15 mL)。攪拌反應物16.5 h，接著將4:1 MeOH/甲苯溶液(25 mL)添加至反應物中，且真空濃縮混合物。使所得殘餘物與4:1 MeOH/甲苯(25 mL)共沸，且真空乾燥，得到所需化合物。LC-MS: m/z363.32 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 12c在環境溫度下向裝有中間物12b (0.544 g，1.502 mmol)及中間物4 (0.6722 g，1.447 mmol)之燒瓶中添加30%甲苯之無水甲醇溶液(15 mL)。攪拌反應物3 h，且隨後真空濃縮。藉由逆相層析(Isco C18Aq 415 g管柱；0-40% ACN + 0.05% TFA/水+ 0.05% TFA，歷經30 min.)純化所得殘餘物，且真空濃縮水性產物溶離份。隨後將水性殘餘物裝載至Amberchrom CG161M管柱(26 g)上，用9 CV (水+ 0.05% TFA)洗滌，且用3 CV之100% (ACN+0.05% TFA)溶離，接著用3 CV之50% (ACN+0.05% TFA)/(水+ 0.05% TFA)溶離出來。收集產物溶離份，真空濃縮，且凍乾所得水性殘餘物，得到所需化合物。LC-MS: m/z809.6 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成化合物 28在環境溫度下向中間物12c (0.3580 g，0.443 mmol)添加2:1無水DCM/TFA (4.4 mL)。攪拌反應混合物1 h，隨後冷卻至0℃。在攪拌下將MTBE (10 mL)添加至反應物，引起固體沈澱。將反應混合物音波處理且隨後離心(4000 rpm)以收集不溶固體。傾析掉上清液且用MTBE (5 mL)洗滌且再重複一次藉由離心分離。真空乾燥所得固體，且接著藉由逆相HPLC (XSelect CSH Prep C18；5 μM OBD；30×150mm；0%-15% (ACN + 0.1% FA) / (水+ 0.1% FA)，歷經15 min)純化。收集產物溶離份且凍乾，得到呈甲酸鹽形式之標題化合物。LC-MS: m/z709.6 [M+H] ⁺。 ¹HNMR (400 MHz, 4:1 D ₂O/d-DMSO) δ: 7.41-7.28 (m, 2H), 6.85 (d, J =8.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.34 (d, J =10.7 Hz, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.41 (d, J =13.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J =11.9 Hz, 2H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.19 (d, J =13.5 Hz, 2H), 2.02 (d, J =13.6 Hz, 1H), 1.87-1.72 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。

實例16：製備化合物29及30 (S)-2-((R)-6-(N-(1-((R)-3-胺基-2-羥丙基)哌啶-4-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸及(S)-2-((R)-6-(N-(1-((S)-3-胺基-2-羥丙基)哌啶-4-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸步驟A- 合成中間物 13a在環境溫度下向含有(S)-1-(三級丁氧基羰基)-2,3-環氧乙烷基甲胺(0.095 g，0.546 mmol)及4-CBZ-胺基哌啶(0.1066 g，0.455 mmol)之小瓶中添加無水甲醇(4.6 mL)。將反應混合物加熱至60℃持續4 h，隨後真空濃縮。藉由矽膠層析(Isco Gold 12 g管柱；0-100% (3:1 EtOAc/EtOH)/己烷)純化所得殘餘物，得到所需化合物。LC-MS: m/z409.3 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 13b抽空含有中間物13a (0.185 g，0.455 mmol)及Pd/C (10 wt%，0.0527 g，0.050 mmol)之小瓶且用N ₂(3×)填充。隨後在N ₂下添加無水MeOH (4.6 mL)，且抽空反應容器且用N ₂(3×)填充，隨後提供1個大氣壓之H ₂(氣囊)。攪拌反應混合物4 h，隨後經由Celite ^TM墊過濾。用MeOH洗滌Celite ^TM墊，且真空濃縮所得濾液，得到所需化合物。LC-MS: m/z274.2 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 13c向中間物3c (95.9 mg，0.161 mmol)及中間物13b (81.4 mg，0.298 mmol)之混合物中添加乙酸鉀(31.7 mg，0.323 mmol)及乙酸(0.055 mL，0.968 mmol)於無水MeOH (1.6 mL)中之預製溶液。在室溫下攪拌反應混合物1.5 h，隨後真空濃縮。在逆相HPLC (ISCO C18 13 g；0-100% ACN + 0.05% TFA /水+ 0.05% TFA)上純化所得殘餘物。收集產物溶離份且凍乾，得到所需化合物。LC-MS: m/z692.6 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成中間物 13d在環境溫度下向含有中間物13c (75.8 mg，0.110 mmol)之小瓶中添加2:1三氟乙酸/無水二氯甲烷(1.1 mL)。攪拌反應混合物16.5 h，接著將4:1 MeOH/甲苯溶液(5 mL)添加至反應物中，且真空濃縮所得混合物。使所得殘餘物再次與4:1 MeOH/甲苯(5 mL)共沸，且隨後真空乾燥，得到所需化合物。LC-MS: m/z436.2 [M+H] ⁺。

步驟E- 合成中間物 13e在環境溫度下向裝有中間物13d (0.048 g，0.110 mmol)及中間物4 (0.051 g，0.110 mmol)之燒瓶中添加無水甲醇(1.1 mL)。攪拌反應物2 h，且隨後真空濃縮。藉由逆相層析(Isco C18Aq 415 g管柱；0-40% ACN + 0.05% TFA/水+ 0.05% TFA，歷經30 min.)純化所得殘餘物，且真空濃縮水性產物溶離份。將所得水性殘餘物裝載至Amberchrom CG161M管柱(26 g)上，用9 CV (水+ 0.05% TFA)洗滌，且用3 CV之100% (ACN+0.05% TFA)溶離，接著用3 CV之50% (ACN+0.05% TFA)/(水+ 0.05% TFA)溶離出來。收集產物溶離份，真空濃縮，且凍乾所得水性殘餘物，得到所需化合物。LC-MS: m/z882.7 [M+H] ⁺。

步驟F- 合成化合物 29 及 30在環境溫度下向中間物13e (97 mg，0.110 mmol)添加2:1無水DCM/TFA (1.1 mL)。攪拌反應混合物1 h，接著冷卻至0℃，接著添加MTBE (3 mL)且攪拌。將所得混合物音波處理且隨後離心(4000 rpm)以收集不溶固體。傾析掉上清液，且重複MTBE洗滌及藉由離心分離之步驟。真空乾燥所得固體，且藉由RP HPLC (XSelect CSH Prep C18；5 μM OBD；30×150mm；0%-20% (ACN + 0.1% FA) / (水+ 0.1% FA)，歷經15 min)純化。收集產物溶離份且凍乾，得到呈甲酸鹽形式之標題化合物。LC-MS: m/z782.6 [M+H] ⁺。 ¹HNMR (500 MHz, 4:1 D ₂O/d-DMSO) δ: 7.50-7.38 (m, 2H), 6.96 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.48 (d, J =11.3 Hz, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.74-3.60 (m, 2H), 3.34-3.11 (m, 5H), 2.97 (dd, J =13.3, 9.0 Hz, 1H), 2.86 (t, J =17.6 Hz, 2H), 2.39-2.27 (m, 2H), 2.20-1.94 (m, 3H), 1.84-1.72 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)。

根據實例16之步驟A至步驟F之程序以(R)-1-(三級丁氧基羰基)-2,3-環氧乙烷基-甲胺為起始物質製備化合物30。化合物30：LC-MS: m/z782.3 [M+H] ⁺。 ¹HNMR (500 MHz, 4:1 D ₂O/ d-DMSO) δ: 7.49-7.40 (m, 2H), 6.96 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.46 (dd, J =11.3, 2.0 Hz, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.74-3.58 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 3H), 3.17 (dd, J =13.3, 3.2 Hz, 2H), 2.97 (dd, J =13.3, 8.9 Hz, 1H), 2.87 (d, J =16.3 Hz, 2H), 2.33 (bs, 2H), 2.20-1.96 (m, 3H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)。

實例17：製備化合物31 (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((R)-氮雜環庚烷-4-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸步驟A- 合成中間物 14a向含有(4 S)-4-胺基-1-氮雜環庚烷甲酸2-甲基-2-丙烷酯(91.9 mg，0.429 mmol)及中間物3c (0.100 g，0.214 mmol)之混合物的小瓶中添加乙酸鉀(0.631 mg，0.643 mmol)及乙酸(0.07 mL，1.286 mmol)於無水MeOH (2 mL)中之溶液。在70℃下加熱反應物20 min，隨後冷卻，用EtOAc (2 mL)稀釋，且用NaHCO ₃飽和水溶液(1 mL)洗滌。分離有機層，經Na ₂SO ₄乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到殘餘物，將其經由逆相HPLC (XSelect CSH Prep C18；5 μM OBD；30×150mm；35%-70% (ACN + 0.05% TFA) / (水+ 0.05% TFA)，歷經8 min)純化。收集產物溶離份且凍乾，得到所需化合物。LC-MS: m/z633.5 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 14b在環境溫度下向含有中間物14a (0.0652 g，0.166 mmol)之小瓶中添加2:1三氟乙酸/無水二氯甲烷(1.4 mL)。攪拌反應物16.5 h，接著將4:1 MeOH/甲苯溶液(2 mL)添加至反應物中，且真空濃縮混合物。使所得殘餘物與4:1 MeOH/甲苯(2 mL)共沸，且真空乾燥，得到所需化合物。LC-MS: m/z377.3 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 14c在環境溫度下向裝有中間物14b (0.166 mmol)及中間物4 (0.076 g，0.164 mmol)之燒瓶中添加無水甲醇(1.7 mL)。攪拌反應物3 h，且隨後真空濃縮。所得殘餘物藉由逆相HPLC (XSelect CSH Prep C18；5 μM OBD；30×150mm；12%-42% (ACN + 0.05% TFA) / (水+ 0.05% TFA)，歷經15 min)純化，得到所需化合物。LC-MS: m/z823.9 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成化合物 31在環境溫度下向中間物14c (47.1 mg，0.057 mmol)添加2:1無水DCM/TFA (572 µL)。攪拌反應混合物1 h，隨後冷卻至0℃，之後在攪拌下添加MTBE (3 mL)，得到沈澱。將混合物音波處理且隨後離心(4000 rpm)以收集不溶固體。傾析掉上清液，且重複MTBE洗滌及藉由離心分離之步驟。所得固體真空乾燥，且藉由RP HPLC(XSelect CSH Prep C18；5 μM OBD；19×150 mm; 0%-40% (ACN + 0.05% FA) / (水+ 0.05% FA)，歷經24 min.；流速=17.0 mL/min.；監測及收集254 nM及215 nM；以17% (ACN + 0.05% FA) / (水+ 0.05% FA)溶離產物)純化。收集產物溶離份且凍乾，得到呈甲酸鹽形式之標題化合物。LC-MS: m/z723.4 [M+H] ⁺。 ¹HNMR (500 MHz, 4:1 D ₂O/d-DMSO) δ: 7.47 (s, 1H), 7.44 (dd, J =8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.46 (dd, J =11.1, 2.0 Hz, 1H), 3.95 (dq, J =9.0, 4.5 Hz, 1H), 3.45 (dd, J =13.5, 6.5 Hz, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.30-3.17 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.43-2.22 (m, 2H), 2.20-1.99 (m, 3H), 1.91-1.73 (m, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。

實例18：製備化合物32 (S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-胺基環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸步驟A- 合成中間物 15a向含有反- N -Boc-1,4-環己二胺(91.9 mg，0.429 mmol)及中間物3c (0.100 g，0.214 mmol)之混合物的小瓶中添加乙酸鉀(0.631 mg，0.643 mmol)及乙酸(0.07 mL，1.286 mmol)於無水MeOH (2 mL)中之溶液。在70℃下加熱反應物20 min，隨後冷卻，用EtOAc (2 mL)稀釋，且用飽和NaHCO ₃(1 mL)洗滌。分離有機層，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到發泡體。直接在逆相HPLC (XSelect CSH Prep C18；5 μM OBD；30×150 mm；35%-70% (ACN + 0.05% TFA) / (水+ 0.05% TFA)，歷經8 min)上純化發泡體。收集產物溶離份且在Genevac ^TM中乾燥，得到所需化合物。LC-MS: m/z633.5 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 15b在環境溫度下向含有中間物15a (0.0567 g，0.151 mmol)之小瓶中添加2:1三氟乙酸/無水二氯甲烷(1.4 mL)。攪拌反應物16.5 h，接著將4:1 MeOH/甲苯溶液(2 mL)添加至反應物中，且真空濃縮混合物。使所得殘餘物與4:1 MeOH/甲苯(2 mL)共沸，且真空乾燥，得到所需化合物。LC-MS: m/z377.3 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 15c在環境溫度下向裝有中間物15b (0.151 mmol)及中間物4 (0.067 g，0.144 mmol)之燒瓶中添加無水甲醇(1.5 mL)。攪拌反應物3 h，且隨後真空濃縮。所得殘餘物藉由逆相HPLC (XSelect CSH Prep C18；5 μM OBD；30×150mm；12%-42% (ACN + 0.05% TFA) / (水+ 0.05% TFA)，歷經15 min)純化，得到所需化合物。LC-MS: m/z823.6 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成化合物 32在環境溫度下向中間物15c (62.9 mg，0.076 mmol)添加2:1無水DCM/TFA (764 µL)。攪拌反應混合物1 h，隨後冷卻至0℃。在攪拌下將MTBE (10 mL)添加至反應物中，引起固體沈澱。將混合物音波處理且隨後離心(4000 rpm)以收集不溶固體。傾析出上清液且用MTBE (5 mL)洗滌且再重複一次藉由離心分離。所得固體真空乾燥，且隨後藉由逆相層析(Isco C18 Aq 30 g Gold管柱；0%-40% (ACN + 0.1%FA) / (水+ 0.1% FA)，歷經12 min)純化。收集產物溶離份且凍乾，得到呈甲酸鹽形式之標題化合物。LC-MS: m/z723.2 [M+H] ⁺。 ¹HNMR (400 MHz, 4:1 D ₂O/d-DMSO) δ: 7.40-7.25 (m, 2H), 6.84 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.34 (d, J =10.7 Hz, 1H), 3.56-3.42 (m, 1H), 3.16-3.03 (m, 1H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 5H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.53-1.40 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。

實例19：製備化合物33 (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((3R,5S)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸步驟A- 合成中間物 16a向含有(2S,4R)-1-Boc-2-羥甲基-4-胺基吡咯啶鹽酸鹽(108.3 mg，0.429 mmol)及中間物3c (0.100 g，0.214 mmol)之混合物的小瓶中添加乙酸鉀(0.631 mg，0.643 mmol)及乙酸(0.07 mL，1.286 mmol)於無水MeOH (2 mL)中之溶液。在70℃下加熱反應物20 min，隨後冷卻，用EtOAc (2 mL)稀釋，且用飽和NaHCO ₃(1 mL)洗滌。分離有機層，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到發泡體。在逆相HPLC (XSelect CSH Prep C18；5 μM OBD；30×150 mm；35%-70% (ACN + 0.05% TFA) / (水+ 0.05% TFA)，歷經8 min)上純化發泡體。收集產物溶離份且在Genevac ^TM中乾燥，得到所需化合物。LC-MS: m/z635.5 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 16b在環境溫度下向含有中間物16a (0.0817 g，0.19 mmol)之小瓶中添加2:1三氟乙酸/無水二氯甲烷(1.4 mL)。攪拌反應物16.5 h。隨後將4:1 MeOH/甲苯溶液(2 mL)添加至反應物中且真空濃縮混合物。使所得殘餘物與4:1 MeOH/甲苯(2 mL)再次共沸，且隨後真空乾燥，得到所需化合物。LC-MS: m/z379.3 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 16c在環境溫度下向裝有中間物16b (0.19 mmol)及中間物4 (0.099 g，0.213 mmol)之燒瓶中添加無水甲醇(1.5 mL)。攪拌反應物3 h，且隨後真空濃縮。所得殘餘物藉由逆相HPLC (XSelect CSH Prep C18；5 μM OBD；30×150mm；12%-42% (ACN + 0.05% TFA) / (水+ 0.05% TFA)，歷經15 min)純化，得到所需化合物。LC-MS: m/z826.0 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成化合物 33在環境溫度下向中間物16c (87.7 mg，0.106 mmol)添加2:1無水DCM/TFA (1.1 mL)。將所得溶液攪拌1 h，隨後冷卻至0℃。在攪拌下將MTBE (3 mL)添加至反應物，引起固體沈澱。將混合物音波處理且隨後離心(4000 rpm)以收集不溶固體。傾析掉上清液且再重複一次用MTBE洗滌且藉由離心分離。所得固體真空乾燥，且接著藉由逆相HPLC (XSelect CSH Prep C18；5 μM OBD; 19×150 mm；0%-40% (ACN + 0.1%FA) / (水+ 0.1% FA)，歷經24 min.；流速=17.0 mL/min.；監測及收集254 nM及215 nM)純化。收集產物溶離份且凍乾，得到呈甲酸鹽形式之標題化合物。LC-MS: m/z725.5 [M+H] ⁺。 ¹HNMR (500 MHz, 4:1 D ₂O/d-DMSO) δ: 7.51 (d, J =2.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J =8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.64 (dt, J =6.5, 3.3 Hz, 1H), 4.44 (dd, J =11.3, 2.0 Hz, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.92 (dd, J =12.5, 3.7 Hz, 1H), 3.83-3.71 (m, 2H), 3.59 (dd, J =13.0, 3.4 Hz, 1H), 2.94-2.79 (m, 2H), 2.43-2.27 (m, 2H), 2.14 (d, J =13.7 Hz, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。

實例20：製備化合物34 (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-(甲胺基)環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸步驟A- 合成中間物 17a在0℃下向反- N -Boc-1,4-環己烷-二胺(0.1761 g，0.822 mmol)於無水MeOH (4.1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸甲酯(0.085 mL，0.838 mmol)。在添加之後，移除冰浴，且在環境溫度下攪拌反應物3 h。接著添加許尼希氏鹼(Hunig's base) (0.17 mL，0.986 mmol)，且再攪拌反應物16 h。所得混合物冷卻至0℃，且藉由過濾收集不溶固體，用低溫醚(2×2 mL)洗滌，且真空乾燥，得到所需化合物。LC-MS: m/z333.1 [M+Na] ⁺。

步驟B- 合成中間物 17b在環境溫度下向中間物17a (0.0472 g，0.152 mmol)於無水DMF (1 mL)中之溶液中添加NaH (6.08 mg，0.152 mmol)。1 h後，將反應物冷卻至0℃，且逐滴添加MeI (8.56 µL，0.137 mmol)。隨後使反應物升溫至環境溫度，攪拌15 h，隨後冷卻至0℃且用水(5 mL)淬滅。將所得混合物分配於EtOAc與鹽水之間。分離有機層，經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮。藉由逆相層析(Isco C18 26 g管柱；0-100% ACN + 0.05% TFA /水+ 0.05% TFA)純化所得殘餘物。收集產物溶離份，真空濃縮，且用EtOAc (2×)萃取所得水性殘餘物。合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到所需化合物。LC-MS: m/z347.2 [M+Na] ⁺。

步驟C- 合成中間物 17c在0℃下向中間物17b (60 mg，0.185 mmol)於無水DCM (1850 µL)中之溶液中添加TFA (356 µL，4.62 mmol)。1.5 h後，真空濃縮反應物，且使所得殘餘物與MeOH (2×5 mL)共沸。隨後高真空乾燥殘餘物，得到所需化合物。LC-MS: m/z 225.1 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成中間物 17d向含有中間物3c (0.0944 g，0.202 mmol)及中間物17c (0.041 g，0.185 mmol)於乙腈(1.3 mL)中之混合物的小瓶中添加乙酸(0.069 mL，1.214 mmol)，接著添加許尼希氏鹼(0.106 mL，0.607 mmol)。將反應物加熱至70℃持續1 h。隨後將反應混合物冷卻至環境溫度且藉由逆相層析(Isco C18 Aq 50 g管柱；0-100% ACN + 0.05% TFA /水+ 0.05% TFA)純化。收集產物溶離份，真空濃縮，且用EtOAc (2×)萃取所得水性殘餘物。合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到所需化合物。LC-MS: m/z 643.5 [M+H] ⁺。

步驟E- 合成中間物 17e在環境溫度下向中間物17d (79.0 mg，0.123 mmol)於THF (800 µL) /MeOH(400 µL)中之溶液中添加LiOH水溶液(3 M，82 µL，0.246 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物1.5 h，且接著在3-4℃下攪拌16 h。隨後真空濃縮反應混合物，且藉由逆相層析(Isco C18 13 g管柱；0%-100% ACN + 0.05% TFA/水+ 0.05% TFA)純化所得殘餘物，得到所需化合物。LC-MS: m/z 547.5 [M+H] ⁺。

步驟F- 合成中間物 17f在環境溫度下向含有中間物17e (0.046 g，0.084 mmol)之小瓶中添加2:1 TFA/DCM (0.841 mL)。攪拌反應物20.5 h，隨後添加30%甲苯/MeOH (5 mL)且真空濃縮。使所得殘餘物與MeOH (2×5 mL)進一步共沸且高真空乾燥，得到所需化合物。LC-MS: m/z 391.4 [M+H] ⁺。

步驟G- 合成化合物 34在環境溫度下向裝有中間物17f (32.8 mg，0.084 mmol)、中間物5 (80 wt%，34.4 mg，0.076 mmol)及粉末分子篩4Å (325目粒子；0.100 g，伴隨加熱高真空乾燥)之小瓶中添加無水二甲基乙醯胺(0.34 mL)。攪拌反應混合物19 h。隨後經由Celite ^TM墊過濾反應物以移除分子篩，且用MeOH洗滌Celite ^TM墊。真空濃縮濾液。使所得殘餘物冷卻至0℃且在攪拌下緩慢添加DCM (5 mL)，引起固體沈澱。藉由離心(4000 rpm)收集固體。傾析上清液，且用DCM (3 mL)濕磨不溶固體。重複離心及傾析上清液，得到呈固體狀之粗產物，將其藉由逆相HPLC (XSelect CSH Prep C18；5 μM OBD；50×250 mm；0%-17% ACN / (水+ 0.16% TFA)，歷經11 min.；以17% ACN / (水+ 0.16% TFA)等度持續14 min)純化。收集產物溶離份，真空濃縮，且將水層直接裝載至Amberchrom CG161M管柱(26 g)上，用9 CV (水+ 0.1% FA)洗滌，且用3 CV之100% (ACN + 0.1% FA)溶離，接著用3 CV之50% (ACN + 0.1% FA) / (水+ 0.1% FA)溶離出來。收集產物溶離份，真空濃縮，且凍乾所得水性殘餘物，得到呈甲酸鹽形式之化合物34。LC-MS: m/z 737.7 [M+H] ⁺。 ¹HNMR (500 MHz, 4:1 D ₂O/d-DMSO) δ: 7.48 - 7.41 (m, 2H), 6.99-6.90 (m, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.11 (t, J =11.3 Hz, 1H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.95-2.77 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.24-2.18 (m, 4H), 2.14 (d, J =13.6 Hz, 1H), 1.80 (td, J =12.9, 12.2, 5.7 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.57-1.50 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。

實例21：製備化合物35 (S)-2-((R)-6-(N-(4-胺基雙環[2.2.2]辛-1-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸步驟A- 合成中間物 18a在環境溫度下向(4-胺基雙環[2.2.2]-辛-1-基)胺基甲酸三級丁酯(72.0 mg，0.300 mmol)及中間物6c (99 mg，0.200 mmol)於無水DMF (1.5 mL)中之溶液中添加NEt ₃(0.056 mL，0.399 mmol)。攪拌反應物30 min，隨後分配於EtOAc與NH ₄Cl飽和水溶液/冰冷HCl (1 N)之間。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由逆相層析(Isco C18Aq 30 g管柱；0-100% ACN + 0.05% TFA /水+ 0.05% TFA)純化所得殘餘物。收集產物溶離份，真空濃縮，且用EtOAc (2×)萃取所得水性殘餘物。用鹽水洗滌有機層，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到所需化合物。LC-MS: m/z 675.4 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 18b向K ₂CO ₃(121 mg，0.875 mmol)於MeOH (1.5 mL)中之混合物中添加甲酸(0.067 mL，1.750 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物10 min，隨後將其添加至中間物18a (118.1 mg，0.175 mmol)於AcOH(0.90 mL)中之溶液中。隨後添加Pd/C (10 wt.%，74.5 mg，0.070 mmol)，且在環境溫度下攪拌所得混合物21 h。隨後在N ₂氛圍下經由Celite ^TM墊過濾反應物，且用MeOH洗滌Celite ^TM墊。隨後真空濃縮濾液，且藉由逆相層析(Isco C18Aq 30 g管柱；0%-100% ACN + 0.05% TFA /水+ 0.05% TFA)純化所得殘餘物。收集產物溶離份，且真空濃縮。所得水性殘餘物用鹽水稀釋且用EtOAc (2×)萃取。合併有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到所需化合物。LC-MS: m/z 659.5 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 18c在環境溫度下向含有中間物18b (0.1155 g，0.175 mmol)之小瓶中添加1:2 DCM/TFA (1.8 mL)，且攪拌反應物23 h。向反應物中添加30%甲苯/MeOH (5 mL)且真空濃縮所得混合物。使殘餘物與MeOH (2×5 mL)共沸且高真空乾燥，得到所需化合物。LC-MS: m/z 403.3 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成化合物 35在環境溫度下向裝有中間物18c (0.175 mmol)、中間物5 (0.159 mmol)及粉末分子篩4Å (325目粒子；50 mg，伴隨加熱高真空乾燥)之小瓶中添加無水二甲基乙醯胺(0.6 mL)。攪拌反應混合物19 h，隨後經由Celite ^TM墊過濾以移除分子篩，且用MeOH洗滌Celite ^TM墊。真空濃縮濾液，且使所得殘餘物冷卻至0℃。隨後在攪拌下緩慢添加DCM (10 mL)，引起固體沈澱。藉由離心(4000 rpm)收集固體。傾析上清液且真空乾燥不溶固體。藉由逆相HPLC (XSelect CSH Prep C18；5 μM OBD；50×250 mm；0%-16% ACN / (水+ 0.16% TFA)，歷經11 min.；以13% ACN / (水+ 0.16% TFA)等度持續14 min)純化乾燥固體。收集產物溶離份，真空濃縮，且將水層直接裝載至Amberchrom CG161M管柱(26 g)上，用10 CV (水+ 0.1% FA)洗滌，且用3 CV之100% (ACN + 0.1% FA)溶離，接著用3 CV之50% (ACN + 0.1% FA) / (水+ 0.1% FA)溶離出來。收集產物溶離份，真空濃縮，且凍乾所得水性殘餘物，得到呈甲酸鹽形式之標題化合物。LC-MS: m/z 749.5 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (500 MHz, 4:1D ₂O/d-DMSO) δ: 7.37 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 6.94-6.83 (m, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.41 (d, J =11.1 Hz, 1H), 2.88-2.75 (s, 2H), 2.20-2.04 (m, 7H), 1.96-1.88 (m, 6H), 1.80-1.68 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。

實例22：製備化合物36 (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-(氮雜環丁烷-3-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸步驟A- 合成中間物 19a在23℃下向3-胺基氮雜環丁烷1-甲酸三級丁酯(90 mg，0.523 mmol)及中間物3c (300 mg，0.505 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中添加乙酸(0.116 mL，2.018 mmol)，接著添加乙酸鉀(99 mg，1.009 mmol)。反應混合物在83℃下攪拌20 min，接著冷卻至室溫。反應混合物直接藉由矽膠層析(Biotage；12 g Agela二氧化矽急驟管柱，10% MeOH/DCM梯度之溶離劑，在40 mL/min下)純化，得到粗產物。粗產物藉由逆相HPLC (Boston Uni C18 40 * 150 * 5 μm. 條件：水(0.1% TFA) - ACN；開始B 30，結束B 60；梯度時間(min) 11；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 60；進樣次數1)進一步純化，得到中間物19a。LC-MS (ESI): m/z 591.3 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 19b在25℃下攪拌中間物19a (204 mg，0.345 mmol)於DCM:TFA之2:1混合物(3 mL)中之溶液0.5 h。隨後反應混合物經氮氣流乾燥，得到中間物19b，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 391.3 [M+H] ⁺。步驟C- 合成中間物 19c在25℃下攪拌中間物19b (135 mg，0.346 mmol)及中間物4 (161 mg，0.346 mmol)於3 mL MeOH中之溶液1.5 h。隨後在真空下濃縮反應混合物，得到中間物19c，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 837.7 [M+H] ⁺。步驟D- 合成化合物 36在25℃下攪拌中間物19c (269 mg，0.321 mmol)於TFA:DCM之3:1混合物(3 mL)中之混合物30 min。隨後反應混合物經氮氣流乾燥，且藉由Prep-HPLC (管柱Boston Uni C18 40 * 150 * 5 μm. 條件：水(0.1% TFA) - ACN；開始B 1，結束B31；梯度時間(min) 11；100% B保持時間(min) 2；流速(mL / min) 60；進樣次數1)純化所得殘餘物，得到粗產物。藉由Prep-HPLC (管柱YMC-Actus Triart C18 150 * 30 mm * 5 μm. 條件：水(0.225% FA) - ACN；開始B 0，結束B20；梯度時間(min) 19；100% B保持時間(min) 2；流速(mL / min) 25；進樣次數3)進一步純化粗產物，得到呈甲酸鹽形式之化合物36。LC-MS (ESI): m/z 681.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): 7.52 (s, 1H), 7.38 (br d, J =8.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.70 (br d, J =8.6 Hz, 1H), 4.62-4.51 (m, 1H), 4.44-4.26 (m, 5H), 4.06-3.95 (m, 1H), 2.86-2.61 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.43-1.38 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。

實例23：製備化合物37至44 以中間物3c為起始物質，使用實例22之步驟A至步驟D中所述之程序製備化合物37-44，其中在步驟A中用適當的市售單Boc保護之二胺置換(1-(2-胺乙基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯。

化合物	結構	LC-MS [M+H] ⁺	¹H NMR
37	(S)-2-((R)-6-(N-((1R,5S,6s)-3-氮雜-雙環[3.1.0]己-6-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基-亞乙基)胺基)氧基)丙酸	707.2	¹H NMR (400 MHz, D ₂O+CD ₃CN) δ: 7.33 (s, 1H), 7.27 (br d, J =8.6 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 2H), 4.62-4.60 (m, 1H), 4.39 (br d, J =10.6 Hz, 1H), 3.68-3.57 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 2H), 2.85-2.66 (m, 3H), 2.33-2.23 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.78-1.63 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。
38	(S)-2-((R)-6-(N-(4-(胺甲基(苯基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基-亞乙基)胺基)氧基)-丙酸	731.2	¹H NMR (DMSO-d _6,400 MHz) δ: 7.65-7.46 (m, 4H), 7.35-7.24 (m, 2H), 6.99-6.91 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.39 (br d, J =9.8 Hz, 1H), 4.10-3.96 (m, 2H), 2.82-2.66 (m, 2H), 1.97-1.82 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
39	(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基-亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((R)-哌啶-3-基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)丙酸	709.2	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 7.50 (s, 1H), 7.38 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.31 (br d, J =11.7 Hz, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.37 (br d, J =11.7 Hz, 1H), 3.18-3.05 (m, 1H), 3.03-2.86 (m, 2H), 2.85-2.67 (m, 2H), 2.10-1.85 (m, 3H), 1.76-1.47 (m, 3H), 1.45 (br s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)。
40	(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基-亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((S)-哌啶-3-基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)丙酸	709.3	¹H NMR (400 MHz, CD ₃CN) δ: 7.40-7.32 (m, 2H), 6.90 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.41 (br d, J =11.0 Hz, 1H), 4.01-3.91 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.34-3.25 (m, 1H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.87-2.70 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 3H), 1.82-1.66 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。
41	(S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-(胺基-甲基)-環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基-噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基-亞乙基)胺基)氧基)-丙酸	737.3	¹H NMR (400 MHz, CD ₃CN) δ: 7.46-7.34 (m, 2H), 6.90 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.39 (br d, J =9.8 Hz, 1H), 3.82-3.73 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.86-2.75 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.78-1.55 (m, 8H), 1.51 (s, 3H), 1.48-1.37 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。
42	(S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-(胺甲基)-環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基-亞乙基)胺基)氧基)-丙酸	737.2	¹H NMR (400 MHz, CD ₃CN) δ: 7.40-7.33 (m, 2H), 6.87 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.38 (br d, J =10.6 Hz, 1H), 3.56-3.45 (m, 1H), 2.87-2.71 (m, 4H), 2.11-1.98 (m, 3H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.76-1.53 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.46-1.34 (m, 5H), 1.24 (s, 3H), 1.17-1.00 (m, 2H)。
43	(S)-2-((R)-6-(N-((2s,4R)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基-亞乙基)胺基)氧基)-丙酸	735.5	¹H NMR (400 MHz, D ₂O+CD ₃CN) δ: 7.46-7.32 (m, 2H), 6.89 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.39 (br d, J =10.6 Hz, 1H), 4.17-4.04 (m, 1H), 3.26 (s, 2H), 3.20 (t, J =7.4 Hz, 2H), 2.88-2.71 (m, 2H), 2.64-2.52 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 2H), 2.13-1.98 (m, 3H), 1.79-1.62 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
44	(S)-2-((R)-6-(N-((2r,4S)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基-亞乙基)胺基)氧基)-丙酸	735.1	¹H NMR (400 MHz, D ₂O+CD ₃CN): 7.44-7.35 (m, 2H), 6.88 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.38 (br d, J =11.3 Hz, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 3.24 (t, J =7.2 Hz, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.88-2.70 (m, 2H), 2.55-2.44 (m, 2H), 2.33-2.22 (m, 2H), 2.12-1.99 (m, 3H), 1.77-1.62 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。

實例24：製備化合物45及46 (S)-2-((R)-6-(N-((1R,3S)-3-胺基環戊基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸及(S)-2-((R)-6-(N-((1S,3R)-3-胺基環戊基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸* 步驟A- 合成中間物 20a將乙酸(0.294 mL，5.14 mmol)及乙酸鉀(379 mg，3.86 mmol)添加至外消旋順-3-((三級丁氧基羰基)-胺基)羧基甲酸環戊銨(448 mg，1.543 mmol)及中間物3c (600 mg，1.286 mmol)於MeOH (6.0 mL)中之攪拌混合物中。在80℃下攪拌反應混合物10 min，接著用H ₂O (50 mL)稀釋，用EtOAc (50 mL×3)萃取，用鹽水(150 mL)洗滌，且經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，在真空下濃縮濾液，藉由急驟矽膠層析(Biotage；4 g Agela二氧化矽急驟管柱，0至10% MeOH / DCM梯度之溶離劑，在35 mL/min下)純化所得殘餘物，得到呈立體異構體混合物形式之中間物20a。LC-MS (ESI): m/z 619.4 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 20b-1 及 20b-2在0℃下攪拌之中間物20a (460 mg，0.743 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中添加Et ₃N (0.518 mL，3.72 mmol)及(Boc) ₂O (0.345 mL，1.487 mmol)。在26℃下攪拌反應混合物2.5 h，接著用飽和NH ₄Cl水溶液(30 mL)稀釋，且用DCM (30 mL×3)萃取混合物。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟矽膠層析(Biotage；4 g Agela二氧化矽急驟管柱，石油醚/EtOAc = 0%至60% 梯度之溶離劑，在30 mL/min下)純化所得殘餘物，得到呈立體異構體混合物形式之中間物20b。LC-MS (ESI): m/z 719.3 [M+H] ⁺。混合物藉由SFC進一步分離，得到中間物20b-1 (第一溶離異構體)及中間物20b-2 (第二溶離異構體)。LC-MS (ESI): m/z 719.4 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 20c-1在0℃下將中間物20b-1 (140 mg，0.195 mmol)添加至2:1 DCM/TFA之攪拌溶液(2.4 mL)中。在26℃下攪拌反應混合物40 min，接著在N ₂氣流下移除溶劑，得到中間物20c-1，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 419.3 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成中間物 20d-1向中間物20c-1 (82 mg，0.197 mmol)於MeOH(3.0 mL)中之溶液中添加中間物4 (91 mg，0.197 mmol)。在26℃下攪拌反應混合物2.5 h。隨後在N ₂氣流下濃縮反應混合物，得到中間物20d-1，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 865.2 [M+H] ⁺。

步驟E- 合成化合物 45 及 46在26℃下攪拌中間物20d-1 (170 mg，0.197 mmol)於1:2 DCM:TFA (2.5 mL)中之溶液55 min。隨後在N ₂氣流下移除溶劑，且藉由逆相HPLC (管柱：Boston Uni C18 250 * 50 * 5μm；條件：水(0.1% TFA) - ACN；開始B 1，結束B31；梯度時間(min) 11；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 60)純化所得殘餘物。合併產物溶離份且凍乾，得到呈其TFA鹽形式之化合物45。藉由通過逆相HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 * 25 mm * 5μm；條件：水(0.225% FA) - ACN；開始B 0，結束B18；梯度時間(min) 15；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 25)將TFA鹽轉化為甲酸鹽，得到呈甲酸鹽形式之化合物45。LC-MS (ESI): m/z 708.9 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃CN + D ₂O) δ: 7.41-7.34 (m, 2H), 6.86 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.34 (br d, J =10.2 Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.67-3.57 (m, 1H), 2.85-2.69 (m, 2H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.15-1.99 (m, 3H), 1.92-1.57 (m, 4H), 1.48 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。

以中間物20b-2為起始物質，使用實例24之步驟C至步驟E之程序製備化合物46。化合物46：LC-MS (ESI): m/z 709.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃CN + D ₂O) δ: 7.42-7.34 (m, 2H), 6.85 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.34 (br d, J =9.8 Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.63 (quin, J =7.5 Hz, 1H), 2.84-2.68 (m, 2H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.14-2.00 (m, 3H), 1.90-1.63 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。*各化合物為單一非鏡像異構體；未指配*標示之碳中心處之立體化學。

實例25：製備化合物47及48 (S)-2-((R)-6-(N-((1S,3S)-3-胺基環戊基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸及(S)-2-((R)-6-(N-((1R,3R)-3-胺基環戊基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸* 步驟A- 合成中間物 21a-1 及 21a-2在25℃下向中間物3c (800 mg，1.715 mmol)於MeOH (17 mL)中之溶液中添加反-3-((三級丁氧基羰基)胺基)羧基甲酸環戊銨(572 mg，1.972 mmol)及乙酸(0.393 mL，6.86 mmol)。隨後添加乙酸鉀(505 mg，5.14 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物20 min(在N ₂氛圍下)。隨後減壓濃縮反應混合物，且藉由急驟矽膠層析(ISCO；12 g Agela二氧化矽急驟管柱，0至5% CH ₂Cl ₂/MeOH梯度之溶離劑，在30 mL/min下)純化所得殘餘物得到中間物21a-1與中間物21a-2之混合物。LC-MS (ESI): m/z 619.4 [M+H] ⁺。藉由SFC進一步分離(DAICEL CHIRALCEL OD-H (250 mm * 30 mm，5 μm)；0.1% NH ₃·H ₂O/EtOH；開始B：30%；結束B：30%；流速(mL/min)：60；進樣次數：120)中間物之混合物得到中間物21a-1 (第一溶離化合物)及中間物21a-2 (第二溶離化合物)。LC-MS (ESI): m/z 619.3 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 21b-1在25℃下攪拌中間物21a-1 (170 mg，0.275 mmol)於DCM(0.9 mL)及TFA(1.8 mL)中之溶液0.5 h。隨後在真空下濃縮反應混合物，得到中間物21b-1，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z 418.9 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 21c-1在25℃下攪拌中間物21b-1 (115 mg，0.275 mmol)及中間物4 (115 mg，0.248 mmol)於MeOH (2.8 mL)中之混合物3 h。隨後在真空下濃縮反應混合物，得到中間物21c-1，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z 865.7 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成化合物 47 及 48向中間物21c-1 (238 mg，0.275 mmol)於DCM (0.900 mL)中之溶液中添加TFA (1.8 mL)。在25℃下攪拌反應物30 min，接著用N ₂移除溶劑，得到粗產物，藉由HPLC (管柱：Boston Uni C18 40 * 150 * 5μm；條件：水(0.1% TFA)-ACN 開始B 1，結束B31；梯度時間(min) 10；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 60；進樣次數：1)純化，得到呈其TFA鹽形式之化合物47。藉由使TFA鹽通過逆相HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 * 25 mm * 5μm；條件：水(0.225% FA) - ACN；開始B 0，結束B19；梯度時間(min) 15；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 25；進樣次數：2)將其轉化為甲酸鹽，得到呈甲酸鹽形式之化合物47。MS (ESI) m/z: 709.4 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O+CD ₃CN) δ: 7.39-7.31 (m, 2H), 6.87 (br d, J =8.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 2.84-2.69 (m, 2H), 2.31-2.17 (m, 3H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.83-1.61 (m, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。

根據此實例25之步驟B至步驟D中之程序以中間物21a-2為起始物質來製備化合物48。LC-MS (ESI): m/z 709.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400MHz, D ₂O+CD ₃CN) δ: 7.39-7.29 (m, 2H), 6.90-6.77 (m, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.38 (br d, J =11.0 Hz, 1H), 4.23-4.13 (m, 1H), 3.83-3.72 (m, 1H), 2.83-2.69 (m, 2H), 2.31-2.17 (m, 3H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.83-1.63 (m, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)。*各化合物為單一非鏡像異構體；未指配*標示之碳中心處之立體化學。

實例26：製備化合物49-50 以中間物3c為起始物質，使用實例25之步驟A至步驟D中所述之程序，在步驟A中用適當外消旋胺置換反-3-((三級丁氧基羰基)胺基)羧基甲酸環戊銨來製備化合物49-50：

化合物	結構	LC-MS [M+H] ⁺	¹H NMR
49 (立體異構體1)	(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)-胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((S或R)-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸	737.1	¹H NMR (400 MHz, CD ₃CN + D ₂O) δ: 7.43-7.35 (m, 2H), 6.88 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.40 (br d, J =10.6 Hz, 1H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.17 (d, J =13.7 Hz, 1H), 3.09-2.95 (m, 1H), 2.90 (d, J =12.9 Hz, 1H), 2.83-2.69 (m, 2H), 2.14-1.97 (m, 3H), 1.79-1.64 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。
50 (立體異構體2)	(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)-胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((R或S)-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸	737.3	¹H NMR (400 MHz, CD ₃CN + D ₂O) δ: 7.43-7.34 (m, 2H), 6.89 (d, J =9.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.39 (br d, J =11.0 Hz, 1H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.44-3.34 (m, 1H), 3.16 (d, J =13.7 Hz, 1H), 3.09-2.95 (m, 1H), 2.89 (d, J =12.9 Hz, 1H), 2.86-2.71 (m, 2H), 2.12-1.97 (m, 3H), 1.78-1.62 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。

實例27：製備中間物22c-1及22c-2 步驟A- 合成中間物22a 向在0℃下攪拌之外消旋(3,4-順)-4-(苯甲基胺基)哌啶-1,3-二甲酸1-三級丁基3-乙酯(2 g，5.52 mmol)於THF (10 mL)中之溶液逐份添加LAH (0.6 g，15.81 mmol)。反應混合物在0℃下攪拌0.5 h且接著在22℃下攪拌15 min。隨後藉由依序添加水(0.6 mL)、10% NaOH (1.2 mL)及水(1.8 mL)淬滅反應混合物。所得混合物在環境溫度下攪拌15 min，隨後過濾。減壓濃縮濾液，得到中間物22a，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z 321.5 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 22b向中間物22a (2 g，6.24 mmol)、咪唑(1.062 g，15.60 mmol)及DMAP (0.153 g，1.248 mmol)於DCM(50 mL)中之攪拌溶液中一次性添加TBS-Cl (1.882 g，12.48 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物12 h，隨後用DCM (70 mL)稀釋，且用飽和NH ₄Cl溶液(100 mL)及鹽水(100 mL×2)洗滌。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟矽膠層析(ISCO；20 g Agela二氧化矽急驟管柱，0至28% EtOAc/石油醚梯度之溶離劑，在36 mL/min下)純化所得殘餘物，得到外消旋混合物形式之中間物22b。藉由SFC (方法：管柱：DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm * 30 mm，10 μm). 條件：0.1% NH ₃·H ₂O/EtOH；開始B 15%，結束B15%；流速(mL/min) 180；進樣次數150)進一步分離此混合物，得到中間物22b-1 (第一溶離化合物)及中間物22b-2 (第二溶離化合物)。中間物22b-1：LC-MS (ESI): m/z 436.1 [M+H] ⁺。中間物22b-2：LC-MS (ESI): m/z 435.6 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 22c-1 及 22c-2向中間物22b-1 (1 g，2.301 mmol)於MeOH(30 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.184 g，0.345 mmol)。在25℃下在H ₂氛圍(50 psi)下攪拌反應混合物20 h。隨後經由Celite ^TM過濾混合物，且真空濃縮濾液，得到中間物22c-1，其不經進一步純化即用於下一反應。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 3.67-3.58 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.41-3.23 (m, 2H), 1.82 (br s, 1H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.61 (br s, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。

使用實例27中所述之程序由中間物22b-2來製備中間物22c-2。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃-d) δ: 3.66-3.52 (m, 4H), 3.39-3.22 (m, 2H), 1.82 (br s, 1H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.53 (dt, J= 4.7, 9.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。

實例28：製備化合物51及52 (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((3R,4S)-3-(羥甲基)哌啶-4-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸及(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((3S,4R)-3-(羥甲基)哌啶-4-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸* 步驟A- 合成中間物 23a向中間物22c-1 (792 mg，1.839 mmol)、乙酸鉀(246 mg，2.508 mmol)及中間物3c (390 mg，0.836 mmol)於MeOH(15 mL)中之攪拌混合物中添加乙酸(0.191 mL，3.34 mmol)。在80℃下攪拌反應物20 min，接著減壓移除溶劑。藉由急驟矽膠層析(ISCO；20 g Agela二氧化矽急驟管柱，0至8% MeOH/CH ₂Cl ₂梯度之溶離劑，在20 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物23a。LC-MS (ESI): m/z 763.5 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 23b向中間物23a (500 mg，0.655 mmol)於THF(2 mL)中之溶液中添加TBAF於THF (1 M，0.917 mL，0.917 mmol)中之溶液。在27℃下攪拌反應混合物2 h。隨後過濾反應混合物，且真空濃縮濾液，得到中間物23b，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 649.4 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 23c在0℃下向中間物23b (500 mg，0.771 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (2 mL，26.0 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物1 h。隨後減壓移除溶劑，得到中間物23c，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 449.2 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成中間物 23d向中間物23c (400 mg，0.892 mmol)於MeOH (8 mL)中之溶液中添加中間物4 (331 mg，0.713 mmol)。在25℃下攪拌反應物2 h。隨後減壓移除溶劑，得到中間物23d ，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 448.0 [M/2+H] ⁺。

步驟E- 合成化合物 51在0℃下向中間物23d (570 mg，0.637 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (4 mL)。在25℃下攪拌所得溶液60 min。隨後在真空下移除溶劑，且藉由逆相HPLC (管柱：Boston Uni C18 40 * 150 * 5μm；條件：水(0.1% TFA)-ACN；開始B 1，結束B31；梯度時間(min) 10；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 60) 純化所得殘餘物。合併產物溶離份且凍乾，得到呈其TFA鹽形式之化合物51。TFA鹽藉由通過逆相HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 * 25 mm * 5μm；條件：水(0.225% FA)-ACN；開始B 0，結束B15；梯度時間(min) 15；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 25)轉化為甲酸鹽。藉由逆相HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 * 25 mm * 5μm；條件水(10 mM NH ₄HCO ₃)-ACN；開始B 0，結束B28；梯度時間(min) 15；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 25)進一步純化所得產物，得到呈甲酸鹽形式之化合物51。LC-MS (ESI): m/z 739.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 7.48-7.40 (m, 2H), 6.96 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.42 (br d, J =11.0 Hz, 1H), 4.21-4.13 (m, 1H), 3.54-3.42 (m, 2H), 3.34-3.23 (m, 1H), 3.23-3.03 (m, 3H), 2.91-2.71 (m, 2H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。

以中間物22c-2為起始物質，藉由遵循實例28之步驟A至步驟E中所述之程序來製備化合物52。LC-MS (ESI): m/z 739.5 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 7.49-7.38 (m, 2H), 6.97 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.43 (br d, J =12.1 Hz, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.15-2.99 (m, 3H), 2.87-2.71 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.61-1.47 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。*各化合物為單一非鏡像異構體；未指配*標示之碳中心處之立體化學。

實例29：製備中間物24e-1及24e-2 步驟A- 合成中間物 24a在0℃下向4-側氧基哌啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲酯(5 g，19.43 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中添加LiBH ₄(1.693 g，78 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物18 h，隨後用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(130 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到中間物24a之順/反混合物，其不經進一步純化即用於下一反應。

步驟B- 合成中間物 24b-1 及 24b-2向中間物24a (4 g，10.38 mmol)於DMF(40 mL)中之溶液依序添加TEA (2.169 mL，15.56 mmol)、咪唑(0.071 g，1.038 mmol)及TBDPS-Cl (3.20 mL，12.45 mmol)。在20℃下攪拌反應物16 h。將所得混合物倒入100 mL水中，接著用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併有機層，用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，10%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶離劑，在45 mL/min下)純化所得殘餘物，得到分離之中間物24b-1及24b-2。中間物24b-1： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.69-7.61 (m, 4H), 7.46-7.33 (m, 6H), 4.24 (br s, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.96 (br d, J =12.2 Hz, 1H), 3.90 (dd, J =5.1, 10.5 Hz, 1H), 3.66 (dd, J =4.3, 10.4 Hz, 1H), 3.46 (br s, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 1.75-1.57 (m, 2H), 1.44-1.35 (m, 11H), 1.05 (s, 9H)。中間物24b-2： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.68-7.62 (m, 4 H), 7.47-7.37 (m, 6 H), 4.47 (br s, 1 H), 4.16-4.13 (m, 1 H), 3.79 (br s, 1 H), 3.64 (br d, J= 6.65 Hz, 2 H), 2.75 (br t, J= 12.52 Hz, 1 H), 2.24-2.11 (m, 1 H), 1.91-1.78 (m, 1 H), 1.47-1.64 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H), 1.06 (s, 9 H)。

步驟C- 合成中間物 24c向在0℃下攪拌之中間物24b-1 (3 g，6.39 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中添加TEA (3.56 mL，25.5 mmol)，隨後逐滴添加甲磺醯氯(2.237 mL，28.7 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物12 h，隨後倒入50 mL水中且用DCM (100 mL×3)萃取。合併有機層，用鹽水(70 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮，得到中間物24c ，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 548.1 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成中間物 24d向中間物24c (3.5 g，6.39 mmol)於DMF(30 mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(1.495 g，23.00 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物18 h，隨後用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na ₂SO ₄乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到中間物24d，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 495.2 [M+H] ⁺。

步驟E- 合成中間物 24e-1 及 int-24e-2向中間物24d (3 g，6.06 mmol)於MeOH(30 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (0.645 g，0.606 mmol)。在25℃下在15 psi H ₂下攪拌反應混合物12 h。隨後過濾混合物，且真空濃縮濾液。藉由急驟管柱二氧化矽-CS (4 g) (SiO ₂，50%乙酸乙酯/石油醚)純化所得殘餘物，得到中間物24e-1之鏡像異構體之外消旋混合物。LC-MS (ESI): m/z 369.2 [M+H-100] ⁺。藉由SFC (Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm * 50 mm，10 μm) 條件：0.1% NH ₃·H ₂O/MeOH；開始B 45%，結束B45%；流速(mL/min) 200；進樣次數90)分離此外消旋混合物之鏡像異構體，得到中間物24e-1 (第一溶離組分)及中間物24e-2 (第二溶離組分)。中間物24e-1：LC-MS (ESI): m/z469.2 [M+H] ⁺。中間物24e -2：LC-MS (ESI): m/z 469.2 [M+H] ⁺。

實例30：製備化合物53及54 (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((2S,4S)-2-(羥甲基)哌啶-4-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸及(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((2R,4R)-2-(羥甲基)哌啶-4-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸* 步驟A- 合成中間物 25a在25℃下向中間物3c (500 mg，1.072 mmol)及中間物24e-1 (552 mg，1.179 mmol)於MeOH(10 mL)中之攪拌溶液中依序添加乙酸(0.245 mL，4.29 mmol)及乙酸鉀(316 mg，3.21 mmol)。在85℃下攪拌反應混合物30 min，隨後減壓濃縮，得到中間物25a ，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z 887.5 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 25b在0℃下向中間物25a (900 mg，1.014 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加四丁基氟化銨(1.420 mL，1.420 mmol)。在25℃下攪拌反應物2 h，隨後用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到中間物25b，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z 649.4 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 25c在0℃下向中間物25b (600 mg，0.925 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在40℃下攪拌反應物1 h，隨後真空濃縮，得到中間物25c ，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z 393.1 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成中間物 25d在25℃下向中間物25c (350 mg，0.892 mmol)於MeOH (4 mL)中之溶液中添加中間物4 (373 mg，0.803 mmol)。在25℃下攪拌反應物2 h。隨後減壓濃縮反應物，得到中間物25d ，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z 759.1 [M+H-SO ₃] ⁺。

步驟E- 合成化合物 53在25℃下向中間物25d (700 mg，0.834 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在25℃下攪拌反應物45 min。接著在-10℃-0℃下逐滴添加MTBE (1.5 mL)且將所得混合物離心。藉由逆相HPLC (管柱：Boston Uni C18 40 * 150 * 5μm；條件：水(0.1% TFA)-ACN；開始B 1，結束B31；梯度時間(min) 10；100% B保持時間(min) 2；流速60 mL/min)純化所收集之固體。合併產物溶離份且凍乾，得到呈TFA鹽形式之化合物53。藉由通過逆相HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 150 * 25 mm * 5μm；移動相：水(0.225% FA)-乙腈；偵測波長：220 nm)，之後凍乾將TFA鹽轉化成甲酸鹽，得到呈甲酸鹽形式之化合物53。LC-MS (ESI): m/z 739.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D ₆) δ: 7.53-7.41 (m, 2H), 6.97 (d, J =7.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.47 (br d, J =11.7 Hz, 1H), 4.07 (br s, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.23-3.03 (m, 3H), 2.98-2.65 (m, 3H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 3H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.22 (br s, 3H)。

根據實例30之步驟A至步驟E之程序以中間物24e-2為起始物質製備化合物54。LC-MS (ESI): m/z 738.9 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D ₆) δ: 7.47 (br d, J =16.8 Hz, 2H), 6.95 (br d, J =8.2 Hz, 1H), 6.74 (br s, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.44 (br d, J =10.6 Hz, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.30-3.04 (m, 3H), 2.98-2.65 (m, 3H), 2.11-1.74 (m, 5H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.49 (br s, 3H), 1.38 (br s, 3H), 1.23 (br s, 3H)。*各化合物為單一非鏡像異構體；未指配*標示之碳中心處之立體化學。

實例31：製備化合物55及56 (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((2R,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸及(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((2S,4S)-2-甲基哌啶-4-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸* 步驟A- 合成中間物 26a-1 及 26a-2在0℃下向順-4-胺基-2-甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(755 mg，3.52 mmol)於THF (18 mL)及水(9 mL)中之溶液中添加碳酸鈉(747 mg，7.05 mmol)及氯甲酸苯甲酯(0.480 mL，3.52 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物16 h，隨後用水(20 mL)稀釋，用EtOAc (10 mL×4)萃取，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由HPLC (管柱：Boston Uni C18 40 * 150 * 5μm；條件：水(0.1% TFA)-ACN 開始B 45，結束B 75；梯度時間(min) 10；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 60；進樣次數3)純化所得殘餘物，得到呈外消旋混合物形式之產物(LC-MS (ESI): m/z 349.2 [M+H] ⁺)，藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL O，250 mm * 30 mm，10 μm. 條件：0.1% NH ₃·H ₂O/EtOH；開始B: 10%，結束B: 10%；流速(mL/min)：60；進樣次數：250)進一步純化，獨立地得到中間物26a-1 (第一溶離鏡像異構體)及中間物26a-2 (第二溶離鏡像異構體)。

步驟B- 合成中間物 26b-1 及 26b-2在20℃下在氫氣氛圍(15 psi)下攪拌中間物26a-1 (166.8 mg，0.479 mmol)及Pd/C (153 mg，10 wt.%)於MeOH (10 mL)中之混合物1 h。過濾反應混合物，且在真空下濃縮濾液，得到中間物26b-1，其不經進一步純化即用於下一反應。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ: 3.97-3.87 (m, 1H), 3.74-3.63 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.27-3.18 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.44-1.37 (m, 1H), 1.31-1.20 (m, 3H)。

根據用於製得26b-1之程序由中間物26a-2製備中間物26b-2。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ: 3.98-3.86 (m, 1H), 3.67 (ddd, J =3.5, 6.6, 13.8 Hz, 1H), 3.29-3.18 (m, 1H), 3.17-3.04 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (br d, J =3.5 Hz, 1H), 1.33-1.21 (m, 3H)。

步驟C- 合成中間物 26c-1向中間物3c (298 mg，0.639 mmol)於MeCN (4 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(188 mg，1.916 mmol)、中間物26b-1 (137 mg，0.639 mmol)及乙酸(0.146 mL，2.55 mmol)。在N ₂氛圍下在80℃下攪拌反應混合物10 min。隨後過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，5% CH ₂Cl ₂/ MeOH梯度之溶離劑，在30 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物26c-1。LC-MS (ESI): m/z 633.5 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成中間物 26d-1向中間物26c-1 (404 mg，0.638 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在28℃下攪拌反應物40 min，隨後真空(15℃)濃縮，得到中間物26d-1，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z: 433.3 [M+H] ⁺。

步驟E- 合成中間物 26e-1在20℃下向中間物26d-1 (276 mg，0.638 mmol)於MeOH (4 mL)中之溶液中添加中間物4 (207 mg，0.447 mmol)。在28℃下攪拌反應物2 h。隨後真空濃縮反應混合物，得到中間物26e-1，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 879.7 [M+H] ⁺。

步驟F- 合成化合物 55 及 56在20℃下向中間物26 e-1 (561 mg，0.638 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中緩慢添加TFA (2.000 mL)。在28℃下攪拌反應混合物50 min，隨後真空濃縮。所得殘餘物藉由逆相HPLC (管柱：Boston Uni C18 40 * 150 * 5μm；條件：水(0.1% TFA)-ACN；開始B 1，結束B31；梯度時間(min) 10；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 60；進樣次數1)純化，得到呈TFA鹽形式之化合物55。藉由通過逆相HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 * 25 mm * 5μm；條件水(0.225% FA) - ACN；開始B 0，結束B18；梯度時間(min) 15；100%保持時間(min) 2；流速(mL/min) 25；進樣次數1)將TFA鹽轉化成甲酸鹽，得到呈甲酸鹽形式之化合物55。LC-MS (ESI): m/z 723.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O + CD ₃CN) δ: 7.36 (s, 1H), 7.33 (br d, J =9.4 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.40 (br d, J =11.7 Hz, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.36-3.25 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 2H), 2.33-2.22 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.30-1.24 (m, 3H), 1.17 (s, 3H)。

根據實例31之步驟C至步驟E之程序以中間物26b-2為起始物質製備化合物56。LC-MS (ESI): m/z 723.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O + CD ₃CN) δ: 7.43-7.34 (m, 2H), 6.87 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.40 (br d, J =9.4 Hz, 1H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.37-3.24 (m, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.86-2.71 (m, 2H), 2.35-2.21 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.85-1.65 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.29 (d, J =6.7 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H)。*各化合物為單一非鏡像異構體；未指配*標示之碳中心處之立體化學。

實例32：製備化合物57 (S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-胺基-4-甲基環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸步驟A- 合成中間物 27a在25℃下向中間物3c (200 mg，0.429 mmol)及((反)-4-胺基-1-甲基環己基)胺基甲酸三級丁酯(117 mg，0.514 mmol)於MeCN (2.5 mL)中之溶液中依序添加乙酸(0.098 mL，1.715 mmol)及乙酸鉀(126 mg，1.286 mmol)。在80℃下攪拌反應物30 min，接著用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮濾液。所得殘餘物藉由矽膠層析，用CH ₂Cl ₂/ MeOH (10:1)溶離來純化，得到中間物27a。LC-MS (ESI): m/z 647.5 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 27b在0℃下向中間物27a (300 mg，0.464 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加HCl水溶液(12 N，1.5 mL)。在25℃下攪拌反應物30 min，接著在N ₂氣流下移除溶劑。所得殘餘物藉由逆相HPLC (Boston Uni C18 40 * 150 * 5μm；條件：水(0.1%TFA)-ACN；開始B 1，結束B31；梯度時間(min) 11；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 60；進樣次數：2)純化，接著凍乾，得到中間物27b。LC-MS (ESI): m/z 391.2 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成化合物 57在25℃下攪拌中間物27b (60 mg，0.154 mmol)及中間物5(69.8 mg，0.154 mmol)於DMA (0.6 mL)中之溶液持續16 h。隨後在N ₂氣流下濃縮反應混合物。藉由prep-HPLC (Boston Uni C18 40 * 150 * 5μm；條件：水(0.1% TFA)-ACN；開始B 1，結束B31；梯度時間(min) 11；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 60；進樣次數1)純化所得殘餘物，隨後凍乾，得到呈TFA鹽形式之化合物57。將TFA鹽溶解於H ₂O (2 mL)及少量DMSO中，且藉由逆相HPLC (Welch Xtimate C18 150 * 25 mm * 5μm；條件：水(0.225% FA)-ACN；開始B 0，結束B1；8梯度時間(min) 10；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 25；進樣次數2)純化，隨後凍乾，得到呈甲酸鹽形式之化合物57。LC-MS (ESI): m/z 737.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃CN) δ: 7.44-7.34 (m, 2H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.35-4.43 (m, 1H), 3.62-3.50 (m, 1H), 2.90-2.72 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.78-1.57 (m, 5H), 1.51 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。

實例33：製備化合物58 (S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-胺基-4-甲基環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸根據實例32之步驟A至步驟C之程序藉由用((順)-4-胺基-1-甲基環己基)胺基甲酸三級丁酯置換步驟A中之((反)-4-胺基-1-甲基環己基)-胺基甲酸三級丁酯製備化合物58。LC-MS (ESI): m/z 759.4 [M+Na] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃CN) δ: 7.44-7.35 (m, 2H), 6.88 (d, J =8.61 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.38 (br d, J =9.78 Hz, 1H), 3.69-3.55 (m, 1H), 2.89-2.71 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.76-1.59 (m, 5H), 1.50 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。

實例34：製備化合物59 (S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-(胺甲基)-4-羥基環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸步驟A- 合成中間物 28a用氫化鈉(60 wt.%於油中) (1.067 g，26.7 mmol)處理Me ₃SO ⁺I ^-(6.41 g，29.1 mmol)於DMSO (30 mL)中之溶液。在25℃下攪拌混合物1 h，接著添加(4-側氧基環己基)胺基甲酸苯甲酯(3.0 g，12.13 mmol)。在25℃下攪拌所得混合物16 h，隨後用水(80 mL)稀釋且用EtOAc (40 mL×3)萃取。合併有機層，用鹽水(60 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟矽膠層析(ISCO；12 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%至40%石油醚:EtOAc梯度之溶離劑，在30 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物28a。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ: 7.43-7.30 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.70 (br s, 1H), 3.66 (br d, J =8.3 Hz, 1H), 2.67 (s, 2H), 2.19-1.72 (m, 4H), 1.67-1.28 (m, 4H)。

步驟B- 合成中間物 28b在25℃下向中間物28a (1.0 g，3.83 mmol)於MeOH (60 mL)中之攪拌溶液中添加NH ₃·H ₂O水溶液(20 mL，3.83 mmol，30 wt.%)。將反應物在80℃下攪拌16 h，隨後減壓濃縮，得到中間物28b，其不經進一步純化即用於下一步驟。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ: 7.42-7.29 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.77 (br d, J =7.8 Hz, 1H), 3.55-3.40 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 2H), 1.71-1.20 (m, 8H)。

步驟C- 合成中間物 28c-1 及 28c-2在25℃下向中間物28b (1.05 g，3.77 mmol)於EtOH (50 mL)中之攪拌溶液中添加二碳酸二三級丁酯(2.190 mL，9.43 mmol)。在25℃下攪拌反應物12 h。隨後減壓移除溶劑，且所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO；12 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%至30% EtOAc/石油醚梯度之溶離劑，在30 mL/min下)純化，得到中間物28c-1與中間物28c-2之混合物。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm * 30 mm，10μm；條件：0.1% NH ₃·H ₂O/EtOH；開始B 20%，結束B20%；流速(mL/min) 200；進樣次數80)進一步純化混合物，得到中間物28c-1 (第一溶離異構體；LC-MS (ESI): m/z 401.3 [M+Na] ⁺)及中間物28c-2 (第二溶離異構體；LC-MS (ESI): m/z 379.3 [M+H] ⁺)。

步驟D- 合成中間物 28d-2向中間物28c-2 (250 mg，0.661 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (70.3 mg，0.066 mmol，10 wt.%)。在25℃下在H ₂氛圍(15 psi)下攪拌反應混合物2 h，且隨後經由Celite ^TM過濾。減壓濃縮濾液，得到中間物28d-2，其不經進一步純化即用於下一反應。 ¹H NMR (CDCl ₃, 400MHz) δ: 5.09 (td, J =1.6, 3.2 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.43-4.22 (m, 1H), 3.48-3.25 (m, 5H), 3.22 (s, 9H), 3.19-3.11 (m, 2H)。

步驟E- 合成中間物 28e-2向中間物28d-2 (157 mg，0.643 mmol)及中間物3c (300 mg，0.643 mmol)於乙腈(6 mL)中之攪拌混合物中添加乙酸(0.110 mL，1.929 mmol)及乙酸鉀(189 mg，1.929 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物20 min。隨後真空移除溶劑，且藉由製備型TLC (SiO ₂，DCM:MeOH = 10:1)純化所得殘餘物，得到中間物28e-2。LC-MS (ESI): m/z 663.4 [M+H] ⁺。

步驟F- 合成中間物 28f-2在25℃下攪拌中間物28e-2 (160 mg，0.241 mmol)於HCl水溶液(12 N，0.4 mL)中之混合物1 h。隨後藉由氮氣流移除溶劑，且藉由逆相HPLC (管柱：Boston Uni C18 40 * 150 * 5μm；條件：水(0.1% TFA)-ACN；開始B 1，結束B31；梯度時間(min) 10；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 60；進樣次數1)純化所得殘餘物，得到中間物28f-2。LC-MS (ESI): m/z 407.3 [M+H] ⁺。

步驟G- 合成化合物 59在0℃下向中間物5 (53.6 mg，0.148 mmol)及4 Å分子篩(60 mg)於DMA (0.8 mL)中之混合物中添加中間物28f-2 (60 mg，0.148 mmol)。在25℃下攪拌反應物16 h。隨後藉由氮氣流移除溶劑，且藉由逆相HPLC (管柱：Boston Uni C18 40 * 150 * 5μm；條件：開始B 1，結束B31；梯度時間(min) 11；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 60；進樣次數1)純化所得殘餘物，得到呈TFA鹽形式之化合物59。藉由通過第二逆相HPLC (管柱：YMC-Actus Triart C18 150 * 30 mm * 5μm；條件：水(0.225% FA) - ACN；開始B 0，結束B18；梯度時間(min) 11；100%保持時間(min) 2；流速(mL/min) 25；進樣次數2)，且凍乾產物溶離份將TFA鹽轉化成甲酸鹽。LC-MS (ESI): m/z 753.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (CD ₃CN + D ₂O, 400 MHz) δ: 7.44-7.28 (m, 2H), 6.94-6.80 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.39 (br d, J =10.2 Hz, 1H), 3.61-3.46 (m, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.8 -2.72 (m, 2H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.80-1.62 (m, 5H), 1.57-1.42 (m, 5H), 1.41 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。

實例35：製備化合物60 (S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-(胺甲基)-4-羥基環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸根據實例34之步驟D至步驟G之程序以中間物28c-1為起始物質來製備化合物60。化合物60：LC-MS (ESI): m/z 753.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (CD ₃CN + D ₂O, 400 MHz) δ: 7.41-7.30 (m, 2H), 6.87 (br d, J =9.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.38 (br d, J =12.5 Hz, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.85-2.71 (m, 2H), 2.12 -1.95 (m, 2H), 1.84-1.52 (m, 8H), 1.49 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)。

實例36：製備中間物29a-1及29a-2 步驟A- 合成中間物 29a-1 及 29a-2向在0℃下攪拌之(6-胺基螺-[3.3]庚-2-基)胺基甲酸三級丁酯(1.055 g，4.66 mmol)於THF (30 mL)及水(15 mL)中之溶液中添加碳酸鈉(0.988 g，9.32 mmol)及氯甲酸苯甲酯(0.636 mL，4.66 mmol)。在25℃下攪拌反應物16 h，隨後過濾且真空濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，0%至15%石油醚/EtOAc梯度之溶離劑，在30 mL/min下)純化所得殘餘物，以得到中間物29a-1及中間物29a-2之外消旋混合物。經由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ 250 mm * 30 mm，10 μm；條件：0.1% NH ₃·H ₂O/EtOH；開始B: 20%，結束B: 20%；流速(mL/min)：70；進樣次數：100)分離外消旋混合物，獨立地得到中間物29a-1(第一溶離異構體，LC-MS (ESI): m/z 383.2 [M+Na] ⁺)及中間物29a-2 (第二溶離異構體，LC-MS (ESI): m/z 383.2 [M+Na] ⁺。

實例37：製備化合物61及62 (S)-2-((R)-6-(N-((2R,4r,6R)-6-胺基螺[3.3]庚-2-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸及(S)-2-((R)-6-(N-((2S,4s,6S)-6-胺基螺[3.3]庚-2-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸根據實例34之步驟D至步驟G之程序藉由分別用中間物29a-1或中間物29a-2置換步驟D中之中間物28c-2來製備化合物61及62。化合物61：LC-MS (ESI): m/z 735.5 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (D ₂O + CD ₃CN, 400 MHz) δ: 7.43-7.29 (m, 2H), 6.92-6.79 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.39 (br d, J =9.8 Hz, 1H), 4.09-3.97 (m, 1H), 3.72-3.61 (m, 1H), 2.86-2.70 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.52-2.40 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 4H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.79-1.64 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)。化合物62：LC-MS (ESI): m/z 735.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (D ₂O + CD ₃CN, 400 MHz) δ: 7.39-7.31 (m, 2H), 6.89-6.82 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.41 (br d, J =9.0 Hz, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.72-3.62 (m, 1H), 2.86-2.68 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.50-2.38 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 4H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.79-1.62 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。

實例38：製備中間物30e-1及30e-2 步驟A- 合成中間物 30a在0℃下向NaH (1.051 g，26.3 mmol，60%於油中)於THF (120 mL)中之懸浮液中添加2-(二甲氧基磷醯基)乙酸甲酯(4.42 g，24.26 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物20 min，且添加(4-側氧基環己基)-胺基甲酸苯甲酯(5 g，20.22 mmol)。使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌1 h，隨後真空濃縮。向所得殘餘物中添加NH ₄Cl飽和水溶液(80 mL)，且用MTBE (150 mL)萃取混合物。濃縮合併之有機層，得到中間物30a ，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 304.1 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 30b在100℃下在密封管中攪拌中間物30a (2 g，6.59 mmol)於NH ₃/MeOH (7M，47.1 mL，330 mmol)中之溶液16 h。隨後減壓移除溶劑。藉由急驟矽膠層析(ISCO；12 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%至8% CH ₂Cl ₂/MeOH (梯度)之溶離劑，在20 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物30b。LC-MS (ESI): m/z 321.2 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 30c向中間物30b (4.9 g，15.29 mmol)及(Boc) ₂O (3.55 mL，15.29 mmol)於THF (50 mL)及水(50.0 mL)中之混合物中添加DIEA (2.67 mL，15.29 mmol)。將反應物在85℃下加熱4 h，隨後冷卻至環境溫度，且用EtOAc (3×50 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(ISCO；40 g Agela二氧化矽急驟管柱，25%石油醚/EtOAc梯度之溶離劑，在40 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物30c。LC-MS (ESI): m/z 421.4 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成中間物 30d在0℃下向中間物30c (2.6 g，6.18 mmol)於THF (35 mL)中之溶液中添加LiBH ₄(0.606 g，27.8 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物16 h，隨後用飽和NH ₄Cl水溶液(20 mL)淬滅，用EtOAc (50 mL)萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(ISCO；20 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%-35%石油醚/EtOAc (梯度)之溶離劑，在30 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物30d。LC-MS (ESI): m/z 293.2 [M-Boc+H] ⁺。步驟E- 合成中間物 30e-1 及 30e-2在25℃下在氮氣下在暗處攪拌中間物30d (1 g，2.55 mmol)、Ag ₂O (11.81 g，51.0 mmol)及MeI (6.37 mL，102 mmol)於MeCN (100 mL)中之混合物36 h。隨後過濾反應混合物，且真空濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(ISCO；12 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%至30% EtOAc/石油醚梯度之溶離劑，在30 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物30e-1與30e-2之混合物。藉由逆相HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150 * 30 mm * 4μm；條件：水(0.1% TFA)-ACN；開始B 51，結束B81；梯度時間(min) 11；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 25；進樣次數9)進一步分離中間物混合物，獨立地得到中間物30e-1及中間物30e-2。中間物30e-1： ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ: 7.36-7.26 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 3.44 (t, J =6.8 Hz, 2H), 3.37 (br t, J =11.5 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.24 (br d, J =12.5 Hz, 2H), 1.89 (br t, J =6.7 Hz, 2H), 1.70 (br d, J =10.0 Hz, 2H), 1.43 (s, 10H), 1.40-1.37 (m, 1H), 1.33-1.25 (m, 2H)。中間物30e-2： ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ: 7.37-7.26 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 3.54 (br s, 1H), 3.44 (t, J =6.7 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.01 (br t, J =6.7 Hz, 2H), 1.81-1.71 (m, 5H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.42 (s, 10H)。

實例39：製備化合物63及64 (S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-胺基-4-(2-甲氧基乙基)環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸及(S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-胺基-4-(2-甲氧基乙基)環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸根據實例34之步驟D至步驟G之程序分別以中間物30e-1及30e-2為起始物質製備化合物63及64。化合物63：LC-MS (ESI): m/z 781.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 7.47-7.37 (m, 2H), 6.88 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.34 (br d, J =11.7 Hz, 1H), 3.69-3.56 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.84-2.68 (m, 2H), 2.03-1.74 (m, 8H), 1.73-1.53 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)。化合物64：LC-MS (ESI): m/z 781.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 7.48-7.35 (m, 2H), 6.98 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.48 (br d, J =12.1 Hz, 1H), 3.54-3.40 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.90-2.68 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.95-1.75 (m, 6H), 1.71-1.50 (m, 5H), 1.50 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)。

實例40：製備中間物31-1及31-2 藉由SFC (DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm * 50 mm，10 μm)；條件：0.1% NH ₃·H ₂O/IPA；開始B 35，結束B35；流速(mL/min) 60；進樣次數80)分離中間物30d之立體異構體(0.9 g，2.293 mmol)，獨立地得到中間物31-1 (LC-MS (ESI): m/z 415.4 [M+Na] ⁺) 及中間物31-2 (LC-MS (ESI): m/z 415.4 [M+Na] ⁺)。

實例41：製備化合物65及66 (S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-胺基-4-(2-羥乙基)環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸及(S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-胺基-4-(2-羥乙基)環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸根據實例34之步驟D至步驟G之程序分別以中間物31-1及中間物31-2為起始物質製備化合物65及66。化合物65：LC-MS (ESI): m/z 767.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 7.48-7.39 (m, 2H), 6.88 (br d, J =8.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.38 (br d, J =10.6 Hz, 1H), 3.68 (br s, 1H), 3.51-3.49 (m, 2H), 2.74-2.58 (m, 2H), 2.22-2.04 (m, 1H), 1.95-1.53 (m, 10H), 1.39 (s, 3H), 1.34 (br s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.07-0.83 (m, 1H)。化合物66：LC-MS (ESI): m/z 767.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 7.49-7.36 (m, 2H), 6.92 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.65-3.53 (m, 2H), 2.96-2.74 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.93-1.78 (m, 6H), 1.68-1.46 (m, 7H), 1.38 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.13 (t, J =7.2 Hz, 1H)。

實例42：製備中間物32b-1及32b-2 步驟A- 合成中間物 32a將甲胺(33%於乙醇中) (9.71 mL，81 mmol)添加至在0℃下攪拌之(3-側氧基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(1.5 g，8.10 mmol)及乙酸(0.844 mL)於乙醇(9.71 mL)中之混合物。在0℃下攪拌反應物1.5 h，隨後升溫至20℃且再攪拌2 h。將混合物冷卻至70℃，接著逐份添加LiBH ₄(0.390 g，17.90 mmol)。在-70℃下攪拌反應物1 h，隨後升溫至20℃且攪拌16 h。隨後用水(40 mL)淬滅反應混合物，且在真空下濃縮。所得水性混合物用濃鹽酸酸化至pH 2，且用乙酸乙酯(2×40 mL)洗滌。水層接著用10%氫氧化鈉鹼化至pH 9至10，且用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。用鹽水(60 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮，得到中間物32a ，其不經進一步純化即用於下一反應。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 4.63 (br s, 1H), 3.82 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 2.96-2.80 (m, 1H), 2.74-2.61 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.50 (br d, J =10.8 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)。

步驟B- 合成中間物 32b-1 及 32b-2向在0℃下攪拌之中間物32a (1.3 g，6.49 mmol)於THF (40 mL)及水(20.00 mL)中之溶液中添加Na ₂CO ₃(1.376 g，12.98 mmol)及氯甲酸苯甲酯(1.205 mL，8.44 mmol)。在20℃下攪拌反應物16 h。隨後用水(50 mL)稀釋反應物，用EtOAc (50 mL×3)萃取，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟矽膠層析(ISCO；12 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%至30% EtOAc/石油醚(梯度)之溶離劑，在30 mL/min下)純化所得殘餘物，得到呈順式立體異構體及反式立體異構體之混合物形式之所需產物。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H 250 mm * 30 mm，5μm；條件：0.1% NH ₃·H ₂O/EtOH；開始B 25，結束B25；流速(mL/min) 60；進樣次數180)分離混合物，得到中間物32b-1 (第一溶離組分，LC-MS (ESI): m/z 335.4 [M+H] ⁺)及中間物32b-2 (第二溶離組分，LC-MS (ESI): m/z 235.3 [M-Boc] ⁺)。

實例43：製備中間物33c-1及33c-2 步驟A- 合成中間物 33a-1在20℃下攪拌中間物32b-1 (400 mg，1.196 mmol)於HCl/EtOAc (4 M，8 mL)中之溶液0.5 h。隨後減壓濃縮反應混合物，得到中間物33a-1，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 235.1 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 33b-1在25℃下向中間物33a-1 (261 mg，1.114 mmol)於MeCN (8 mL)中之溶液中依序添加中間物3c (400 mg，0.857 mmol)、乙酸(0.196 mL，3.43 mmol)及乙酸鉀(252 mg，2.57 mmol)。在80℃下在N ₂氛圍下攪拌反應混合物30 min，隨後過濾。在真空下濃縮濾液。所得殘餘物藉由逆相HPLC (Biotage；20 g Agela C18管柱，0%-40% MeCN/H ₂O (0.5%TFA)梯度之溶離劑，在50 mL/min下)純化，得到中間物33b-1。LC-MS (ESI): m/z 653.7 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 33c-1 及 33c-2在25℃下在H ₂(15 psi)下攪拌中間物33b-1 (365 mg，0.559 mmol)及Pd/C (179 mg，0.168 mmol，10 wt.%)於EtOAc (8 mL)中之混合物5 h。隨後過濾反應混合物，且真空濃縮濾液，得到中間物33c-1，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 519.5 [M+H] ⁺。

使用實例43之步驟A至步驟C之程序由中間物32b-2製備中間物33c-2。LC-MS (ESI): m/z 519.5 [M+H] ⁺。

實例44：製備化合物67及68 (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-(反-3-(甲胺基)環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸及(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-(順-3-(甲胺基)環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸根據實例32之步驟B至步驟C中之程序分別以中間物33c-1及中間物33c-2為起始物質來製備化合物67及68。化合物67：LC-MS (ESI): m/z 709.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O+CD ₃CN) δ: 7.45-7.31 (m, 2H), 6.96-6.69 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.36 (br d, J =11.3 Hz, 1H), 4.07-3.88 (m, 1H), 3.59-3.44 (m, 1H), 2.98-2.67 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.37-2.23 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.74-1.59 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)。化合物68：LC-MS (ESI): m/z 709.1 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O+CD ₃CN) δ: 7.45-7.29 (m, 2H), 6.90-6.78 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.44-4.34 (m, 1H), 4.30-4.16 (m, 1H), 3.90-3.77 (m, 1H), 2.90-2.48 (m, 9H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.77-1.60 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)。

實例45：製備中間物34g-1及34g-2 步驟A- 合成中間物 34a在0℃下向1-((((9H-茀-9-基)甲氧基)-羰基)胺基)-4-側氧基環己烷-1-甲酸(5 g，13.18 mmol)於DCM (40 mL)及MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷(2 M於己烷中) (13.18 mL，26.4 mmol)。在25℃下攪拌反應物12 h，隨後冷卻至0℃，且逐滴添加AcOH (1 mL)。反應混合物用DCM (80 mL)稀釋，依序用NaHCO ₃飽和水溶液(50 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到中間物34a，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 394.1 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 34b在15℃下向中間物34a (3 g，7.63 mmol)及乙酸銨(5.88 g，76 mmol)於MeOH (200 mL)中之攪拌溶液中一次性添加三乙醯氧基硼氫化鈉(8.08 g，38.1 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物12 h，隨後藉由添加NH ₄Cl飽和水溶液(100 mL)淬滅。用DCM (200 mL)萃取混合物。分離有機相，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(ISCO；40 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%-10% MeOH/CH ₂Cl ₂梯度之溶離劑，在30 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物34b。LC-MS (ESI): m/z 395.2 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 34c在80℃下攪拌中間物34b (1.7 g，4.31 mmol)及(Boc) ₂O (5.00 mL，21.55 mmol)於CHCl ₃(40 mL)中之溶液16 h。將反應物冷卻至室溫，且隨後經由急驟矽膠層析(ISCO；20 g Agela二氧化矽急驟管柱，35%石油醚/EtOAc梯度之溶離劑，在30 mL/min下)純化，得到中間物34c。LC-MS (ESI): m/z 507.3 [M+Na] ⁺。

步驟D- 合成中間物 34d-1 及 34d-2向在0℃下攪拌之中間物34c (1.3 g，2.63 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加LiBH ₄(0.258 g，11.83 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物16 h，隨後用飽和NH ₄Cl水溶液(20 mL)淬滅。用EtOAc (50 mL)萃取所得混合物。分離有機相，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(ISCO；12 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%-35%石油醚/EtOAc梯度之溶離劑，在30 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物34d-1 (第一溶離立體異構體)及中間物34d-2 (第二溶離立體異構體)。LC-MS (ESI): m/z 467.2 [M+H] ⁺。中間物34d-1： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.77 (d, J =7.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J =7.4 Hz, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 4.45 (br s, 3H), 3.71 (br s, 2H), 3.54 (br s, 1H), 1.93 (br s, 2H), 1.81 (br s, 1H), 1.49 (br s, 1H), 1.44 (s, 11H), 1.37 (br s, 2H)。中間物34d-2： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.79 (d, J =7.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J =7.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J =7.6 Hz, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 4.52 (br s, 2H), 4.39 (br s, 1H), 3.58 (br s, 3H), 2.02 (br s, 1H), 1.86 (br s, 3H), 1.47-1.45 (m, 11H), 1.40-1.12 (m, 2H)。

步驟E- 合成中間物 34e-1在25℃下攪拌中間物34d-1 (200 mg，0.429 mmol)於HCl/MeOH (4 M，2 mL)中之溶液0.5 h。隨後真空濃縮反應混合物，得到中間物34e-1，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 367.1 [M+H] ⁺。

步驟F- 合成中間物 34f-1將乙酸鉀(88 mg，0.900 mmol)添加至中間物34e-1 (132 mg，0.360 mmol)、中間物3c (140 mg，0.300 mmol)及乙酸(0.069 mL，1.200 mmol)於MeCN (4 mL)中之攪拌混合物中。在80℃下攪拌反應物30 min，隨後過濾且減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC盤(CH ₂Cl ₂/MeOH = 10:1)純化所得殘餘物，得到中間物34f-1。LC-MS (ESI): m/z 785.8 [M+H] ⁺。

步驟G- 合成中間物 34g-1 及 34g-2向中間物34f-1 (120 mg，0.153 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加哌啶(15.62 mg，0.183 mmol)。在25℃下攪拌反應物0.5 h，且隨後在真空下濃縮，得到中間物34g-1，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 563.5 [M+H] ⁺。

根據實例45之步驟E至步驟G之程序由中間物34d-2製備中間物34g-2。LC-MS (ESI): m/z 563.3 [M+H] ⁺。

實例46：製備化合物69及70 (S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-胺基-4-(羥甲基)環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸及(S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-胺基-4-(羥甲基)環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸根據實例34之步驟F至步驟G中之程序分別以中間物34g-1及中間物34g-2為起始物質製備化合物69及70。化合物69：LC-MS (ESI): m/z 753.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 7.45-7.32 (m, 2H), 6.91 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.39 (br d, J =11.7 Hz, 1H), 3.60-3.45 (m, 3H), 2.85-2.66 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.92-1.71 (m, 4H), 1.63-1.40 (m, 8H), 1.38 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)。化合物70：LC-MS (ESI): m/z 753.4 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ: 7.49-7.38 (m, 2H), 6.91 (br d, J =9.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.39 (br d, J =11.7 Hz, 1H), 3.48-3.34 (m, 3H), 2.84-2.65 (m, 2H), 2.05-1.44 (m, 10H), 1.38 (明顯 s, 6H), 1.23 (s, 3H)。

實例47：製備中間物35b-1及35b-2 步驟A- 合成中間物 35a-1在0℃下向((1r,4r) -4-胺基-1-甲基環己基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.438 mmol)於THF (1.8 mL)及水(0.6 mL)中之溶液中添加碳酸鈉(139 mg，1.314 mmol)及氯甲酸苯甲酯(0.072 mL，0.526 mmol)。在20℃下攪拌反應物16 h，隨後用水(10 mL)稀釋。用EtOAc (3×20 mL)萃取所得混合物。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機溶離份，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由製備型TLC盤(用3:1 石油醚/EtOAc溶離，SiO ₂)純化所得殘餘物，得到中間物35a-1。LC-MS (ESI): m/z 385.3 [M+Na] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.35-7.39 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.74 (br s, 1H), 4.41 (br s, 1H), 3.68-3.54 (m, 1H), 1.93-1.77 (m, 2H), 1.77-1.58 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.46-1.34 (m, 2H), 1.32 (s, 3H)。

步驟B- 合成中間物 35b-1 及 35b-2在20℃下攪拌中間物35a-1 (500 mg，1.379 mmol)於HCl/EtOAc (4 M，10 mL)中之溶液2 h。隨後在真空下濃縮反應混合物，得到中間物35b-1，其不經進一步純化即用於後續反應。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ: 7.44-7.19 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 3.51-3.34 (m, 1H), 1.94-1.80 (m, 4H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.56-1.44 (m, 2H), 1.37 (s, 3H)。

根據實例47之步驟A及步驟B中之程序，由((1s,4s)-4-胺基-1-甲基環己基)-胺基甲酸三級丁酯製備中間物35b-2。LC-MS (ESI): m/z 263.2 [M+H] ⁺。

實例48：製備化合物71 (S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-胺基-1-甲基環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸步驟A- 合成中間物 36a向中間物35b-1 (156 mg，0.595 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液中添加TEA (0.237 mL，1.699 mmol)及中間物6c (400 mg，0.849 mmol)。在25℃下攪拌反應物2 h。隨後用冰水(20 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(40 mL×2)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到中間物36a，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 697.2 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 36b在20℃在N ₂下向K ₂CO ₃(297 mg，2.153 mmol)於MeOH (2.8 mL)中之溶液中添加甲酸(198 mg，4.31 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物10 min，且接著添加至中間物36a (300 mg，0.431 mmol)於AcOH (1.8 mL)及乙酸酐(48.3 mg，0.474 mmol)中之溶液中。隨後添加Pd/C (183 mg，0.172 mmol，10 wt.%)，且在25℃下攪拌反應物12 h。隨後過濾反應混合物且減壓濃縮濾液，得到中間物36b ，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 681.6 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 36c在20℃下向中間物36b (400 mg，0.588 mmol)於乙酸乙酯(20 mL)中之溶液中添加Pd/C (31.3 mg，0.294 mmol，10 wt.%)。在25℃下在H ₂氛圍下攪拌反應混合物1 h。隨後過濾反應混合物，且真空濃縮濾液，得到中間物36c，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 547.4 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成中間物 36d在0℃下向中間物36c (420 mg，0.768 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加HCl水溶液(1.5 mL，12 N)。在25℃下攪拌反應混合物1.5 h，接著用氮氣流移除溶劑。所得殘餘物藉由逆相HPLC (Boston Uni C18 40 * 150 * 5μm；條件：水(0.1% TFA)-ACN；開始B 0，結束B30；梯度時間(min) 10；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 60；進樣次數1)純化。合併產物溶離份且凍乾，得到中間物36d。LC-MS (ESI) m/z: 391.2 [M+H] ⁺。

步驟E- 合成化合物 71在0℃下向中間物36d (220 mg，0.563 mmol)於DMA (4 mL)中之溶液中添加4Å分子篩(100 mg)及中間物5 (301 mg，0.620 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物12 h，且隨後過濾。用MeOH (1 mL)稀釋濾液，且藉由逆相HPLC (Boston Uni C18 40 * 150 * 5μm；條件：水(0.1% TFA)-ACN；開始B 0，結束B30；梯度時間(min) 10；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 60；進樣次數1)純化，隨後凍乾，得到呈TFA鹽形式之化合物71。藉由逆相HPLC (Welch Xtimate C18 150 * 25 mm * 5μm；條件：水(0.225% FA)-ACN；開始B 0，結束B20；梯度時間(min) 15；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 25；進樣次數2)進一步純化TFA鹽，接著凍乾，得到呈甲酸鹽形式之化合物71。LC-MS (ESI): m/z 737.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O + CD ₃CN) δ: 7.39-7.31 (m, 2H), 6.88 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.38 (br d, J =10.6 Hz, 1H), 3.28-3.15 (m, 1H), 2.92-2.70 (m, 2H), 2.15-2.01 (m, 3H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.94-1.66 (m, 3H), 1.65-1.51 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。

實例49：製備化合物72 (S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-胺基-1-甲基環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸根據實例48之步驟A至步驟E中之程序以中間物35b-2及中間物6c為起始物質製備化合物72。化合物72：LC-MS (ESI): m/z 737.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O + CD ₃CN) δ: 7.44-7.38 (m, 2H), 6.89 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.37 (br d, J =9.8 Hz, 1H), 3.25-3.10 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.17-2.02 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.82-1.63 (m, 1H), 1.64-1.47 (m, 4H), 1.50 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。

實例50：製備中間物37d-1及37d-2 步驟A- 合成中間物 37a在0℃下向中間物28a (5.0 g，22.00 mmol)於MeOH (100 mL)中之攪拌溶液中添加單水合對甲苯磺酸(0.837 g，4.40 mmol)。在25℃下攪拌反應物2 h，隨後用NaHCO ₃飽和水溶液(60 mL)稀釋，用EtOAc (40 mL×3)萃取。合併有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(ISCO；40 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%至50% EtOAc/石油醚梯度之溶離劑，在40 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物37a。LC-MS (ESI): m/z 294.4 [M+H ] ⁺。

步驟B- 合成中間物 37b在0℃下在氮氣下向中間物37a (1.8 g，6.94 mmol)於無水THF (30 mL)中之溶液中添加Ph ₃P (2.185 g，8.33 mmol)及鄰苯二甲醯亞胺(1.328 g，9.02 mmol)。在0℃下向反應混合物中添加DIAD (1.754 mL，9.02 mmol)。使反應物升溫至25℃且在25℃下攪拌16 h，真空濃縮。藉由急驟矽膠層析(Biotage；20 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%-30% EtOAc/石油醚梯度之溶離劑，在30 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物37b。LC-MS (ESI): m/z 777.4 [2M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 37c在25℃下在氮氣氛圍下攪拌中間物37b (2.0 g，5.15 mmol)與水合肼(1.516 g，25.7 mmol)於MeCN (20 mL)中之混合物2 h，且隨後在真空下濃縮。所得殘餘物用水(25 mL)稀釋，且用10:1 DCM/MeOH (20 mL×3)之混合溶劑萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到中間物37c，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 259.3 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成中間物 37d-1 及 37d-2在0℃下向中間物37c (1.3 g，5.03 mmol)於THF (10 mL)及水(5 mL)中之溶液中逐滴添加氯甲酸苯甲酯(1.288 g，7.55 mmol)及碳酸鈉(1.067 g，10.06 mmol)。在25℃下攪拌反應物16 h，且隨後減壓濃縮。藉由逆相HPLC (管柱：Boston Uni C18 40 * 150 * 5μm；條件：水(0.1% TFA)-ACN；開始B 45，結束B75；梯度時間(min) 10；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 60；進樣次數2)純化所得殘餘物，得到呈立體異構體之混合物形式的產物。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H 250 mm * 30 mm，5μm；條件：0.1% NH ₃·H ₂O-EtOH；開始B 25%；流速(mL/min) 60；進樣次數75)進一步分離立體異構體之混合物(1.0 g，2.55 mmol)，獨立地得到中間物37d-1 (第一溶離立體異構體)及中間物37d-2 (第二溶離立體異構體)。中間物37d-1： ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ: 7.42-7.29 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.99 (br s, 1H), 4.50 (br s, 1H), 3.58-3.45 (m, 1H), 3.34 (d, J =5.9 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.95-1.75 (m, 2H), 1.69-1.52 (m, 4H), 1.49-1.33 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。中間物37d-2： ¹H NMR (CDCl ₃, 400 MHz) δ: 7.57-7.30 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.49-3.32 (m, 1H), 3.20 (d, J =5.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.87-1.71 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.37-1.15 (m, 4H)。

實例51：製備化合物73 (S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-(胺甲基)-4-甲氧基環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸步驟A- 合成中間物 38a在25℃下攪拌中間物37d-2 (450 mg，1.147 mmol)於HCl/EtOAc (4 M，6 mL)中之溶液0.5 h。隨後濃縮反應混合物，得到中間物38a ，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 293.2 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 38b在25℃下向中間物3c (535 mg，1.147 mmol)及中間物38a (335 mg，1.147 mmol)於MeCN (10 mL)中之攪拌溶液中依序添加乙酸(0.197 mL，3.44 mmol))及乙酸鉀(338 mg，3.44 mmol)。在80℃下攪拌反應物30 min，隨後用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟矽膠層析(ISCO；20 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%-5% DCM/MeOH梯度之溶離劑，在30 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物38b。LC-MS (ESI): m/z 711.4 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 38c在25℃下攪拌中間物38b (400 mg，0.563 mmol)於HBr/AcOH (8 mL，40%)中之溶液2 h。隨後過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。所得殘餘物藉由逆相HPLC (管柱：Boston Uni C18 40 * 150 * 5μm；條件：水(0.1% TFA)-ACN；開始B 0，結束B30；梯度時間(min) 10；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 60；進樣次數1)純化，得到中間物38c。LC-MS (ESI): m/z 421.0 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成化合物 73在0℃下向中間物38c (150 mg，0.357 mmol)於DMA (5 mL)中之混合物中添加中間物5 (130 mg，0.357 mmol)。在25℃下攪拌反應物16 h。隨後用氮氣流蒸發反應溶劑，且所得殘餘物藉由逆相HPLC (管柱：Boston Uni C18 40 * 150 * 5 μm；條件：水(0.1% TFA)-ACN；開始B 0，結束B30；梯度時間(min) 10；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 60；進樣次數2)純化，得到粗產物。藉由第二逆相HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 75 * 30 mm * 3μm；條件：水(0.1% TFA)-ACN；開始B 0，結束B30；梯度時間(min) 11；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 30；進樣次數9)純化粗產物，得到呈TFA鹽形式之化合物73。藉由通過逆相HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 * 25 mm * 5μm；條件：水(10 mM NH ₄HCO ₃)- ACN；開始B 0，結束B18；梯度時間(min) 15；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 25；進樣次數2)將TFA鹽轉化成甲酸鹽，得到呈甲酸鹽形式之化合物73。LC-MS (ESI): m/z 767.4 [M+H ] ⁺。 ¹H NMR (CD ₃CN + D ₂O, 400 MHz) δ: 7.42-7.33 (m, 2H), 6.89 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.38 (br d, J =10.2 Hz, 1H), 3.62-3.46 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 2.89-2.70 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 4H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.60-1.47 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.40-1.32 (m, 2H), 1.26 (s, 3H)。

實例52：製備中間物39d-1及39d-2 步驟A- 合成中間物 39a向3-側氧基環己烷-1-甲酸甲酯(13.48 g，105 mmol)於THF (300 mL)及AcOH (6 mL，105 mmol)中之溶液中添加二苯甲基胺(20.76 g，105 mmol)。在室溫(22℃)下攪拌10 min之後，經30 min逐份添加氰基硼氫化鈉(19.83 g，316 mmol)。在室溫(22℃)下攪拌反應混合物16 h，隨後添加至經攪拌之NaHCO ₃飽和水溶液(200 mL)中。在22℃下攪拌10 min之後，用EtOAc (100 mL×3)萃取所得混合物。用鹽水(150 mL×2)洗滌合併之有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(Biotage；80 g Agela二氧化矽急驟管柱；7.5%-100% EtOAc /石油醚梯度之溶離劑，在45 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物39a。TLC: 石油醚/ EtOAc (20:1), R _f= 0.6 (茚三酮染料)。

步驟B- 合成中間物 39b在-70℃下向二異丙胺(9.58 mL，67.9 mmol)於THF(50 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(27.1 mL，67.9 mmol，2.5 M於己烷中)。在-70℃下攪拌反應物30 min。隨後添加中間物39a (7.0 g，22.62 mmol)於THF (25 mL)中之溶液，同時將溫度維持在-70℃。在-70℃下攪拌反應混合物20 min之後，添加碘甲烷(8.35 mL，134 mmol)於THF (25 mL)中之溶液。在-70℃下攪拌反應物1 h，隨後用NH ₄Cl飽和水溶液(40 mL)淬滅。所得混合物在0℃下攪拌15 min，接著用EtOAc (3×40 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟矽膠層析(Biotage；40 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%-9 % EtOAc/石油醚梯度之溶離劑，在40 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物39b。LC-MS (ESI): m/z 324.6 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 39c向中間物39b (6.55 g，20.25 mmol)於MeOH (150 mL)中之溶液中添加NaOH (2.430 g，60.8 mmol)於H ₂O (30 mL)中之溶液。在70℃下攪拌反應物1.5 h，接著真空移除溶劑。所得殘餘物用H ₂O (10 mL)稀釋，接著用HCl水溶液(2 M)將pH調節至pH 4至5。過濾所得混合物，且乾燥濾餅，得到中間物39c。藉由用EtOAc (40 mL×4)萃取濾液且濃縮合併之有機層來獲得另外產物。LC-MS (ESI): m/z 310.2 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成中間物 39d-1 及 39d-2在0℃下向中間物39c (2000 mg，4.85 mmol)於甲苯(45 mL)中之混合物中添加4Å分子篩(50 mg)及三乙胺(2.70 mL，19.39 mmol)，接著緩慢添加二苯基氧膦基疊氮化物(1769 mg，7.27 mmol)。將反應物加熱至45℃且在45℃下攪拌2 h。隨後使溫度升高至85℃，且添加2-(三甲基矽烷基)乙醇(2293 mg，19.39 mmol)。在85℃下攪拌反應混合物16 h。隨後過濾反應混合物，且真空濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(Biotage；40 g Agela二氧化矽急驟管柱，EtOAc /石油醚0%-8%梯度之溶離劑，在30 mL/min下)純化所得殘餘物，得到呈立體異構體之混合物形式的產物。LC-MS (ESI): m/z 425.3 [M+H] ⁺。藉由SFC (管柱：Daicel chiralpak IG (250 mm * 30 mm，10 μm)；條件：0.1% NH ₃·H ₂O EtOH；開始B 30%；流速(mL/min) 200；進樣次數120)進一步純化立體異構體之混合物，得到中間物39d-1 (第一溶離立體異構體)及中間物39d-2 (第二溶離立體異構體)。中間物39d-1：LC-MS (ESI): m/z 425.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.32-7.21 (m, 10H), 4.66 (br s, 1H), 4.13 (br t, J =8.4 Hz, 2H), 3.47 (s, 4H), 3.32-3.18 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 2H), 1.97-1.81 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 0.97 (t, J =8.4 Hz, 2H), 0.04 (s, 9H)。中間物39d-2：LC-MS (ESI): m/z 425.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.34-7.16 (m, 10H), 4.71 (br s, 1H), 4.10 (t, J =8.4 Hz, 2H), 3.48 (s, 4H), 3.06-2.93 (m, 1H), 2.23-2.01 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 0.96 (t, J =8.4 Hz, 2H), 0.03 (s, 9H)。

實例53：製備化合物74 (S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-胺基-3-甲基環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸步驟A- 合成中間物 40a向中間物39d-1 (700 mg，1.648 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀(579 mg，0.824 mmol，20 wt.%)。在20℃下在H ₂氛圍(45 psi)下攪拌混合物20 h。隨後過濾反應混合物，且真空濃縮濾液，得到中間物40a，其不經進一步純化即用於下一反應。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 4.69 (br s, 1H), 4.12 (t, J =8.0 Hz, 2H), 3.62-3.48 (m, 1H), 2.62-2.39 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 0.97 (t, J =8.0 Hz, 2H), 0.04 (s, 9H)。

步驟B- 合成中間物 40b向中間物40a (150 mg，0.614 mmol)及中間物3c (360 mg，0.606 mmol)於MeCN (6 mL)中之攪拌混合物添加乙酸(0.141 mL，2.455 mmol)。在80℃下攪拌反應物20 min。隨後真空濃縮反應混合物，得到粗中間物40b ，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 663.8 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 40c在20℃下攪拌中間物40b (407 mg，0.614 mmol)於DCM (2.5 mL)及HCl水溶液(2.5 mL，12 N)中之混合物30 min。隨後真空移除反應溶劑，且所得殘餘物藉由逆相HPLC (Boston Uni C18 40 * 150 * 5μm；條件：水(0.1% TFA) - ACN；開始B 0，結束B30；梯度時間(min) 10；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 20；進樣次數1)純化，得到中間物40c。LC-MS (ESI): m/z 363 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成化合物 74向中間物40c (200 mg，0.386 mmol)於DMA (2.5 mL)中之溶液中添加中間物5 (194 mg，0.425 mmol)。在24℃下攪拌反應混合物16 h。隨後用MeOH (2.0 mL)稀釋反應混合物，且藉由逆相HPLC (Boston Uni C18 40 * 150 * 5μm；條件：水(0.1% TFA) - ACN；開始B 0，結束B30；梯度時間(min) 10；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 60；進樣次數1)純化，得到呈TFA鹽形式之化合物74。藉由通過逆相HPLC (Welch Xtimate C18 150 * 25 mm * 5μm；條件：水(0.225% FA) - ACN；開始B 0，結束B1；8梯度時間(min) 15；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 25；進樣次數2)將TFA鹽轉化成甲酸鹽，得到呈甲酸鹽形式之化合物74。LC-MS (ESI): m/z 709.0 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O + CD ₃CN) δ: 7.37-7.27 (m, 2H), 6.86 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.39 (br d, J =11.7 Hz, 1H), 4.31-4.19 (m, 1H), 2.94-2.71 (m, 4H), 2.50-2.26 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.82-1.65 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。

實例54：製備化合物75 (S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-胺基-3-甲基環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸根據實例53之步驟A至步驟D中之程序由中間物39d-2製備化合物75。化合物75：LC-MS (ESI): m/z 709.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O + CD ₃CN) δ: 7.42-7.34 (m, 2H), 6.86 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.35 (br d, J =10.4 Hz, 1H), 4.19-4.06 (m, 1H), 2.86-2.68 (m, 2H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.54-2.44 (m, 2H), 2.16-1.95 (m, 1H), 1.76-1.58 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。

實例55：製備中間物41b-1及41b-2 步驟A- 合成中間物 41a-1 及 41a-2向(1R,5S) -8-胺基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁酯(1.28 g，5.66 mmol)於DCM (45 mL)中之溶液中添加TEA (1.971 mL，14.14 mmol)及 n -(苯甲氧基羰氧基)丁二醯亞胺(1.550 g，6.22 mmol)。在25℃下攪拌反應物16 h，隨後用水(50 mL)稀釋且用DCM (50 mL×3)萃取。合併有機層，用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(ISCO；12 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%-30% EtOAc/石油醚梯度之溶離劑，在30 mL/min下)純化所得殘餘物，得到呈立體異構體之混合物形式的產物。LC-MS (ESI): m/z 383.3 [M+Na] ⁺。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H 250 mm * 30 mm，5μm；條件0.1% NH ₃H ₂O / IPA；開始B 15%，結束B15%；流速(mL/min) 60；進樣次數220)進一步純化立體異構體之混合物，獨立地得到中間物41a-1 (第一溶離立體異構體；LC-MS (ESI): m/z 383.3 [M+Na] ⁺)及中間物41a-2 (第二溶離立體異構體；LC-MS (ESI): m/z 383.3 [M+Na] ⁺).

步驟B- 合成中間物 41b-1 及 41b-2在25℃下在H ₂(15 psi)下攪拌中間物41a-1 (340 mg，0.943 mmol)及Pd/C (10 wt.%，200 mg，0.188 mmol)於MeOH (10 mL)中之混合物2 h。隨後過濾反應物且真空濃縮濾液，得到中間物41b-1，其不經進一步純化即用於下一反應。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ: 3.89-3.75 (m, 2H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.94-1.74 (m, 2H), 1.47-1.43 (br s, 2H) 1.47 (s, 9H)。

根據實例55之步驟B中之程序由中間物41a-2製備中間物41b-2。

實例56：製備化合物76及77 (S)-2-((R)-6-(N-((1R,5S,8s)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸及(S)-2-((R)-6-(N-((1R,5S,8r)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸根據實例34之步驟E至步驟G中之程序分別以中間物41b-1及中間物41b-2為起始物質製備化合物76及77。化合物76：LC-MS (ESI): m/z 735.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O+CD ₃CN) δ: 7.39-7.27 (m, 2H), 6.87 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.24 (s, 4H), 2.89-2.71 (m, 2H), 2.71-2.56 (m, 2H), 2.23-2.01 (m, 3H), 1.84-1.61 (m, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。化合物77：LC-MS (ESI): m/z 735.6 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (DMSO- d ₆ + D ₂O, 400 MHz) δ: 7.56-7.46 (m, 2H), 6.93 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.38 (br d, J =11.3 Hz, 1H), 3.76 3.65 (m, 1H), 3.55-3.41 (m, 1H), 3.38-3.23 (m, 1H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.88-2.68 (m, 2H), 2.56-2.48 (m, 2H), 2.01-1.85 (m, 3H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。

實例57：製備中間物42g-1及42g-2 步驟A- 合成中間物 42a在-70℃下向二異丙胺(7.94 mL，56.2 mmol)於THF (65 mL)中之攪拌溶液中添加正丁基鋰(24.05 mL，60.1 mmol，2.5 M於己烷中)。在-70℃下攪拌反應物30 min，接著添加3-(二苯甲基胺基)環丁烷-1-甲酸甲酯(6.0 g，19.39 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。在-70℃下攪拌反應混合物30 min。隨後逐份添加(1H-苯并[ d][1,2,3]三唑-1-基)甲醇(8.26 g，38.8 mmol)，且在-70℃下攪拌反應物1 h。接著用NH ₄Cl飽和水溶液(20 mL)淬滅反應物。所得混合物在0℃下攪拌15 min，且接著用EtOAc (3×20 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(Biotage；80 g Agela二氧化矽急驟管柱，石油醚/ EtOAc = 23%梯度之溶離劑，在45 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物42a。LC-MS (ESI): m/z 340.5 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 42b在0℃下向中間物42a (5.0 g，14.73 mmol)及TEA (4.11 mL，29.5 mmol)於THF (130 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加甲磺醯氯(2.109 mL，27.3 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至25℃且在25℃下攪拌1.5 h，隨後冷卻至0℃且藉由逐滴添加NaHCO ₃飽和水溶液(60 mL)淬滅。所得混合物用MTBE (60 mL×3)萃取。合併有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。減壓濃縮濾液，得到呈順/反立體異構體之混合物形式之中間物42b，其不經進一步純化即用於下一步驟。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: = 7.34-7.24 (m, 10H), 4.42-4.37 (兩個s, 2H), 3.76-3.72 (兩個s, 3H), 3.57-3.45 (兩個s, 4H), 3.44-3.20 (m, 1H), 3.02-2.99 (兩個s, 3H), 2.49-2.37 (m, 2H), 2.15-1.94 (m, 2H)。

步驟C- 合成中間物 42c向在20℃下攪拌之中間物42b (6.0 g，12.93 mmol)於DMF (60 mL)中之溶液中一次性添加疊氮化鈉(1.360 g，20.92 mmol)。使反應混合物升溫至70℃且攪拌16 h。反應混合物接著用水(400 mL)稀釋且藉由EtOAc (150 mL×3)萃取。用鹽水(100 mL×2)洗滌合併之有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到中間物42c，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z 365.2 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成中間物 42d向中間物42c (4.7 g，12.90 mmol)於水(18 mL)及THF (90 mL)中之攪拌溶液中添加Ph ₃P (5.75 g，21.92 mmol)。在25℃下攪拌反應物16 h，接著真空移除大部分溶劑。所得殘餘物藉由凍乾乾燥，得到中間物42d ，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z 339.1 [M+H] ⁺。

步驟E- 合成中間物 42e-1 及 42e-2向中間物42d (4.36 g，12.88 mmol)及TEA (2.155 mL，15.46 mmol)於DCM (75 mL)中之溶液中添加二碳酸二三級丁酯(3.09 g，14.17 mmol)。在25℃下攪拌反應物16 h。隨後減壓移除溶劑，且所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(Biotage；80 g Agela二氧化矽急驟管柱，6% EtOAc/石油醚梯度之溶離劑，在60 mL/min下)純化，得到呈立體異構體之混合物形式之產物。LC-MS (ESI): m/z 439.5 [M+H] ⁺。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD 250 mm * 50 mm，10μm；條件：0.1% NH ₃H ₂O EtOH；開始B 30%，結束B30%；流速(mL/min) 200；進樣次數120)進一步純化非鏡像異構體之混合物，得到中間物42e-1 (第一溶離立體異構體，LC-MS (ESI): m/z 439.3 [M+H] ⁺)及中間物42e-2 (第二溶離立體異構體，LC-MS (ESI): m/z 439.6 [M+H] ⁺)。

步驟F- 合成中間物 42f-1在0℃下向中間物42e-1 (650 mg，1.482 mmol)於THF (14 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加氫化鋰鋁(170 mg，4.48 mmol)。在25℃下攪拌反應物2.0 h，隨後冷卻至0℃，隨後緩慢依序添加水(0.18 mL)、15%氫氧化鈉溶液(0.36 mL)及水(0.540 mL)。所得混合物經由Celite ^TM過濾，且經無水Na ₂SO ₄乾燥濾液，且真空濃縮，得到中間物42f-1，其不經進一步純化即用於下一步驟。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.34-7.28 (m, 8H), 7.28-7.21 (m, 2H), 4.87 (br s, 1H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.47 (s, 4H), 3.45 (br s, 2H), 3.19 (d, J =6.6 Hz, 2H), 3.16-3.02 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。

步驟G- 合成中間物 42g-1向中間物42f-1 (600 mg，1.461 mmol)及乙酸(0.251 mL，4.38 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液中添加Pd/C (10 wt.%，311 mg，0.292 mmol)。在H ₂氛圍(15 psi)下在25℃下攪拌反應物16 h，隨後過濾。真空濃縮濾液，且冷凍乾燥，得到中間物42g-1，其不經進一步純化即使用。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ: 3.76-3.61 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.26-2.17 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。

根據實例57之步驟F及步驟G中所述之程序由中間物42e-2製備中間物42g-2。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ: 3.78-3.61 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.31-2.19 (m, 2H), 2.03-1.84 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。

實例58：製備化合物78 (S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-(胺甲基)-3-(羥甲基)環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸步驟A- 合成中間物 43a向在室溫下攪拌之中間物42g-1 (180 mg，0.664 mmol)及中間物3c (355 mg，0.598 mmol)於MeCN (8 mL)中之混合物中添加乙酸(0.152 mL，2.66 mmol)。在80℃下攪拌反應物20 min，且隨後真空濃縮。所得殘餘物藉由逆相HPLC (Biotage；20 g Agela，C18，20至35 μm，50% MeCN/H ₂O (0.5% TFA)梯度之溶離劑，在50 mL/min下)純化，得到中間物43a。LC-MS (ESI): m/z 649.4 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 43b在40℃下攪拌三級丁基中間物43a (300 mg，0.462 mmol)於TFA (7 mL)中之溶液1.5 h。隨後真空濃縮反應混合物，得到中間物43b ，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 393.1 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 43c在25℃下攪拌中間物43b (180 mg，0.459 mmol)及中間物4 (213 mg，0.459 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液16 h。隨後真空濃縮反應混合物，得到中間物43c ，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 839.4 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成化合物 78在25℃下攪拌中間物43c (180 mg，0.215 mmol)於1:1 DCM/TFA (2 mL)中之溶液50 min。隨後真空濃縮反應混合物，且藉由prep. HPLC (Boston Uni C18，40 * 150 * 5μm；條件：水(0.1% TFA) - ACN；開始B 0，結束B30；梯度時間(min) 10；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 60；進樣次數3)純化所得殘餘物，得到呈TFA鹽形式之產物。藉由製備型HPLC (Welch Xtimate C18，150 * 25 mm * 5μm；條件：水(0.225% FA) - ACN；開始B 0，結束B19；梯度時間(min) 15；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 25；進樣次數2)進一步純化TFA鹽，得到呈甲酸鹽形式之化合物78。LC-MS (ESI): m/z 739.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O + CD ₃CN) δ: 7.44-7.37 (m, 2H), 6.90 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.38 (br d, J =10.6 Hz, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.89-2.68 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 3H), 1.85-1.62 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。

實例59：製備化合物79 (S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-(胺甲基)-3-(羥甲基)環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸根據實例32之步驟A至步驟C中所說明之程序以對應中間物42g-2為起始物質製備化合物79。LC-MS (ESI): m/z 739.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O + CD ₃CN) δ: 7.46-7.32 (m, 2H), 6.90 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.40 (br d, J =10.6 Hz, 1H), 4.35-4.22 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.89-2.68 (m, 2H), 2.47-2.39 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 3H), 1.85-1.62 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。

實例60：製備化合物80及81 (S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-(胺甲基)-3-羥基環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸及(S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-(胺甲基)-3-羥基環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸步驟A- 合成中間物 44a-1及 44a-2向在0℃下攪拌之(3-(胺基-甲基)-3-羥基環丁基) 胺基甲酸三級丁酯(3.36 g，15.54 mmol)及碳酸鈉(4.12 g，38.8 mmol)於THF (40 mL)及水(20 mL)中之混合物中逐滴添加氯甲酸苯甲酯(3.71 g，21.75 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物16 h，接著減壓移除溶劑。藉由急驟矽膠層析(Biotage；120 g Agela二氧化矽急驟管柱，8% EtOAc /石油醚梯度之溶離劑，在60 mL/min下)純化所得殘餘物，得到呈順/反混合物形式之粗產物。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ，250 mm * 50 mm * 10μm；條件：0.1% NH ₃·H ₂O/EtOH；開始B 25%，結束B25%；流速(mL/min) 200；進樣次數120)進一步純化順/反混合物，得到中間物44a-1 (稍後之溶離化合物)及中間物44a-2 (稍早之溶離化合物)。中間物44a-1： ¹H NMR (CD ₃OD, 400 MHz) δ: 7.48-7.27 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.70-3.52 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.61-2.40 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。中間物44a-2： ¹HNMR (CD ₃OD, 400 MHz) δ: 7.56-7.27 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.28-4.06 (m, 1H)3.23 (s, 2H), 2.48-2.26 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。

步驟B- 合成中間物 44b-1在25℃下攪拌中間物44a-1 (400 mg，1.142 mmol)於HCl/EtOAc (8 mL，4 M)中之溶液0.5 h。隨後在真空下濃縮反應混合物，得到中間物44b-1，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 251.1 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 44c-1在25℃下向中間物3c (380 mg，0.814 mmol)及中間物44b-1 (285 mg，0.814 mmol)於MeCN (8 mL)中之攪拌溶液中依序添加乙酸(0.140 mL，2.443 mmol)及乙酸鉀(240 mg，2.443 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物30 min，隨後用水(30 mL)稀釋，且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟矽膠層析(ISCO；20 g Agela二氧化矽急驟管柱，5% DCM/MeOH梯度之溶離劑，在30 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物44c-1。LC-MS (ESI): m/z 669.3 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成中間物 44d-1在25℃下在H ₂(15 psi)下攪拌中間物44c-1 (366 mg，0.547 mmol)及Pd/C (349 mg，0.328 mmol，10 wt.%)於EtOAc (8 mL)中之混合物3 h。隨後過濾反應混合物，且濃縮濾液，得到中間物44d-1，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 535.8 [M+H] ⁺。步驟E- 合成中間物 44e-1在40℃下攪拌中間物44d-1 (250 mg，0.468 mmol)於TFA (5 mL)中之溶液1 h。過濾反應混合物，且濃縮得到中間物44e-1，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 379.1 [M+H] ⁺。

步驟F- 合成化合物 80 及 81在0℃下向中間物44e-1 (177 mg，0.468 mmol)於MeOH (5 mL)中之攪拌溶液中添加中間物5 (189 mg，0.468 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物12 h。隨後藉由用氮氣流吹掃來移除溶劑，且藉由製備型HPLC (管柱：Boston Uni C18 40 * 150 * 5μm；條件：水(0.1% TFA)-ACN；開始B 0，結束B30；梯度時間(min) 10；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 60；進樣次數3)純化所得殘餘物，得到呈TFA鹽形式之化合物80。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 * 25 mm * 5μm；條件：水(0.225% FA)-ACN；開始B 0，結束B18；梯度時間(min) 15；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 25；進樣次數3)進一步純化TFA鹽，得到呈甲酸鹽形式之化合物80。LC-MS (ESI): m/z 725.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O + CD ₃CN): δ: 7.42-7.35 (m, 2H), 6.88 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.38 (br d, J =11.3 Hz, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.84-2.69 (m, 4H), 2.35-2.24 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.84-1.64 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。

根據實例60之步驟B至步驟F中之程序由中間物44a-2製備化合物81。LC-MS (ESI): m/z 725.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O + CD ₃CN) δ: 7.43-7.35 (m, 2H), 6.88 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.45-4.32 (m, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.92-2.76 (m, 2H), 2.59 (br dd, J =8.0, 13.9 Hz, 2H), 2.35 (br dd, J =6.7, 14.1 Hz, 2H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。

實例61：製備化合物82及83 (S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-(胺甲基)-3-甲氧基環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸及(S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-(胺甲基)-3-甲氧基環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸根據實例60之步驟A至步驟F中之程序以市售(3-(胺甲基)-3-甲氧基環丁基)胺基甲酸三級丁酯為起始物質來製備化合物82及83。化合物82：LC-MS (ESI): m/z 739.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O+CD ₃CN) δ: 7.46-7.32 (m, 2H), 6.88 (d, J =9.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.43-4.29 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.20 (s, 5H), 2.89-2.63 (m, 4H), 2.23 (br dd, J =6.7, 13.4 Hz, 2H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.74-1.61 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。化合物83：LC-MS (ESI): m/z 739.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O+CD ₃CN) δ: 7.43-7.33 (m, 2H), 6.89 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.45-4.33 (m, 1 H), 3.93-3.80 (m, 1H), 3.18 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.91-2.72 (m, 2H), 2.60 (br dd, J =7.6, 13.1 Hz, 2H), 2.48-2.34 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.74-1.58 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。

實例62：製備中間物45b-1及45b-2 步驟A- 合成中間物 45a-1向中間物39d-1 (900 mg，2.119 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀(744 mg，1.060 mmol，20 wt.%)。在H ₂氛圍(45 psi)下在20℃下攪拌反應物20 h。隨後過濾反應混合物，且真空濃縮濾液。將所得殘餘物溶解於2:1 THF/水(10 mL)中，且添加Na ₂CO ₃(0.650 g，6.14 mmol)，接著添加Cbz-Cl (0.6 mL，4.20 mmol)。在室溫16℃至22℃下攪拌反應物持續16 h，隨後用水(20 mL)稀釋，用EtOAc (10 mL×3)萃取，用鹽水洗滌，且經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。濃縮濾液且所得殘餘物藉由矽膠層析(Biotage；4 g Agela二氧化矽急驟管柱，50% EtOAc / 石油醚梯度之溶離劑，在40 mL/min下)純化，得到粗中間物45a-1。LC-MS (ESI): m/z 757.6 [2M + H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 45b-1 及 45b-2在25℃下攪拌中間物45a-1 (0.5 g，1.321 mmol)於5:1 TFA/DCM (3 mL)中之溶液0.5 h。隨後用氮氣流移除反應溶劑，得到中間物45b-1，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 235.1 [M+H] ⁺。根據實例62中所用之程序由中間物39d-2製備中間物45b-2。LC-MS (ESI): m/z 235.1 [M+H] ⁺。

實例63：製備化合物84及85 (S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-胺基-1-甲基環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸及(S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-胺基-1-甲基環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸根據實例48之步驟A至步驟E中之程序以對應中間物45b-1及中間物45b-2為起始物質製備化合物84及85。化合物84：LC-MS (ESI): m/z 709.5 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O) δ: 7.47-7.33 (m, 2H), 6.95-6.86 (m, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.46 (br d, J =9.4 Hz, 1H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.01-2.88 (m, 2H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.41 (br t, J =11.2 Hz, 2H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.55 (s, 3H),1.44 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)。化合物85：LC-MS (ESI): m/z 709.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O + CD ₃CN) δ: 7.43-7.35 (m, 2H), 6.88 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.38 (br d, J =11.0 Hz, 1H), 3.82-3.68 (m, 1H), 2.88-2.67 (m, 4H), 2.57-2.47 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.77-1.61 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.42 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。

實例64：製備中間物46c-1及46c-2 步驟A- 合成中間物 46a在0℃下向2-(1-胺基-3-((三級丁氧基羰基)胺基)環丁基)乙酸甲酯(1.2 g，4.65 mmol)於THF (30 mL)中之攪拌溶液中添加LiAlH ₄(0.4 g，10.54 mmol)。在0℃下攪拌反應物1.5 h，隨後依序添加水(0.4 mL)、10% NaOH (0.8 mL)及水(1.2 mL)。過濾所得混合物，且用10:1 DCM/MeOH沖洗濾餅。真空濃縮合併之濾液，得到中間物46a，其不經進一步純化即用於下一反應。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ: 3.76-3.65 (m, 3H), 2.52-2.40 (m, 1H), 2.28-2.14 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 3H), 1.42 (s, 9H)。

步驟B- 合成中間物 46b-1 及 46b-2在0℃下向中間物46a (1.0 g，4.34 mmol)於MeCN (40 mL)中之溶液中添加1 H-咪唑(0.887 g，13.03 mmol)，接著添加(3-胺基-3-(2-羥乙基)環丁基)胺基甲酸三級丁酯(1 g，4.34 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物16 h，隨後在真空下移除溶劑。所得殘餘物藉由矽膠層析(Biotage；25 g Agela Silica Flash管柱；100% EtOAc梯度之溶離劑；在40 mL/min下)純化，得到呈順/反混合物之粗產物。LC-MS (ESI): m/z 469.1 [M+H] ⁺。藉由SFC (Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm * 50 mm，10 μm)；條件：0.1% NH ₃·H ₂O/EtOH；開始B 25%，結束B25%；流速(mL / min) 200；進樣次數120)分離順/反混合物，得到中間物46b-1 (第一溶離異構體)及中間物46b-2 (第二溶離異構體)。中間物46b-1： ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ: 7.75-7.65 (m, 4H), 7.49-7.35 (m, 6H), 3.85 (br. t, J =6.2 Hz, 2H), 3.74-3.60 (m, 1H), 2.49-2.37 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.04 (s, 9H)。中間物46b-2： ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ: 7.74-7.61 (m, 4H), 7.51-7.34 (m, 6H), 4.26-4.09 (m, 1H), 3.82 (t, J =7.60 Hz, 2H), 2.30-2.19 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.84 (t, J =7.60 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.04 (s, 9H)。

步驟C- 合成中間物 46c-1 及 46c-2在0℃下攪拌中間物46b-1 (450 mg，0.960 mmol)於5:1 DCM:TFA (8 mL)之混合溶劑中之溶液30 min。隨後添加TFA(1 mL)，且在0℃下再攪拌反應物0.5 h。反應混合物經氮氣流乾燥，得到中間物46c-1，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 369.1 [M+H] ⁺。

根據實例64之步驟C中之程序以中間物46b-2為起始物質來製備中間物46c-2。LC-MS (ESI): m/z 369.1 [M+H] ⁺。

實例65：製備化合物86及87 (S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-胺基-3-(2-羥乙基)環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸及(S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-胺基-3-(2-羥乙基)環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸步驟A- 合成中間物 47a向中間物46c-1 (354 mg，0.960 mmol)於MeCN (5 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(200 mg，2.038 mmol)。在25℃下攪拌5 min之後，添加乙酸(206 mg，3.43 mmol)且在25℃下攪拌反應物5 min，接著添加中間物3c (400 mg，0.857 mmol)。在80℃下攪拌反應物1.5 h。隨後在真空下移除溶劑，得到中間物47a，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 787.1 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 47b在0℃下向中間物47a (650 mg，0.826 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加TBAF (2 mL，2.000 mmol，1 N於THF中)。在0℃下攪拌反應物0.5 h。隨後在真空下移除反應溶劑，同時保持浴溫低於30℃，得到中間物47b，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 549.1 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 47c在50℃下攪拌中間物47b (400 mg，0.729 mmol)於TFA (5 mL)中之溶液0.5 h。隨後用氮氣流乾燥反應溶液，且所得殘餘物藉由逆相HPLC (管柱：Boston Uni C18 40 * 150 * 5μm；條件：水(0.1% TFA)- ACN；開始B 1，結束B30；梯度時間(min) 10；100% B保持時間(min) 2；流速(mL / min) 60；進樣次數1)純化，得到中間物47c。LC-MS (ESI): m/z 393.1 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成化合物 86在30℃下攪拌中間物47c (100 mg，0.255 mmol)及中間物5 (93 mg，0.255 mmol)於DMA (2 mL)中之溶液16 h。隨後反應混合物藉由逆相HPLC (管柱：Boston Uni C18 40 * 150 * 5μm；條件：水(0.1% TFA)- ACN；開始B 0，結束B30；梯度時間(min) 10；100% B保持時間(min) 2；流速(mL / min) 60；進樣次數1)純化，得到呈TFA鹽形式之化合物86。藉由逆相HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150 * 25 mm * 5μm；條件：水(0.225% FA) - ACN；開始B 0，結束B18；梯度時間(min) 15；100% B保持時間(min) 2；流速(mL / min) 25；進樣次數2)進一步純化TFA鹽，得到呈甲酸鹽形式之化合物86。LC-MS (ESI): m/z 739.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆+ D ₂O) δ: 7.48-7.31 (m, 2H), 6.85 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.35 (br d, J= 12.1 Hz, 1H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.64 (br t, J =5.7 Hz, 2H), 2.78-2.63 (m, 4H), 2.47-2.31 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.88 (br t, J =5.7 Hz, 2H), 1.54-1.40 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。

根據實例66之步驟A至步驟D中之程序由中間物46c-2製備化合物87。LC-MS (ESI): m/z 739.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆+ D ₂O) δ: 7.41-7.25 (m, 2H), 6.86 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.35 (br d, J =12.1 Hz, 1H), 4.31-4.16 (m, 1H), 3.59 (t, J =6.0 Hz, 2H), 2.86-2.64 (m, 4H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.89 (t, J =6.0 Hz, 2H), 1.66-1.51 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。

實例66：製備化合物88及89 (S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-胺基-3-(羥甲基)環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸及(S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-胺基-3-(羥甲基)環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸步驟A- 合成中間物 48a-1 及 48a-2向在0℃下攪拌的中間物42a (1.62 g，4.77 mmol)及1H-咪唑(0.877 g，12.89 mmol)於DCM (45 mL)中之溶液中添加TBSCl (1.439 g，9.55 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液。在28℃下攪拌反應物48 h。隨後用DCM (100 mL)稀釋反應混合物，用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。減壓濃縮濾液，且所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO；24 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%至5% EtOAc/石油醚梯度之溶離劑，在40 mL/min下)純化，獨立地得到中間物48a-1及中間物48a-2。中間物48a-1： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.34-7.28 (m, 8H), 7.26-7.19 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.48 (s, 4H), 3.27-3.19 (m, 1H), 2.36-2.27 (dm, 2H), 2.11-1.96 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)。中間物48a-2： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.33-7.28 (m, 8H), 7.26-7.21 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.50 (s, 4H), 3.24-3.11 (m, 1H), 2.38-2.24 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)。

步驟B- 合成中間物 48b-1一次性向在28℃下攪拌的中間物48a-1 (939 mg，2.070 mmol)於MeOH (14.1 mL)及水(4.7 mL)中之溶液中添加NaOH (497 mg，12.42 mmol)。在28℃下攪拌反應物16 h，隨後減壓濃縮以移除大部分MeOH。所得殘餘物用水(30 mL)稀釋且用2-異丙氧基丙烷(15 mL×4)萃取。合併有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到中間物48b-1，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 440.2 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 48c-1在28℃下在N ₂氛圍下向中間物48b-1 (650 mg，1.478 mmol)及TEA (0.309 mL，2.218 mmol)於甲苯(6.5 mL)及THF (6.5 mL)中之溶液中添加DPPA (488 mg，1.774 mmol)。反應物在65℃下攪拌2 h且接著在相同溫度下添加2-(三甲基矽烷基)乙醇(1748 mg，14.78 mmol)。反應混合物在90℃下再攪拌60 h，接著用NaHCO ₃飽和水溶液(35 mL)稀釋且用EtOAc (15 mL×3)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(ISCO；12 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%至3% EtOAc/石油醚梯度之溶離劑，在30 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物48c-1。LC-MS (ESI): m/z 555.3 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成中間物 48d-1在28℃下在氫氣氛圍(15 psi)下攪拌中間物48c-1 (400 mg，0.721 mmol)、AcOH (0.165 mL，2.88 mmol)及Pd/C (120 mg，1.128 mmol，10 wt.%)於MeOH (10 mL)中之混合物12 h。隨後過濾反應混合物，且真空濃縮濾液，得到中間物48d-1，其不經進一步純化即用於下一反應。

步驟E- 合成中間物 48e-1在28℃下向中間物3c (335 mg，0.718 mmol)及中間物48d-1 (269 mg，0.718 mmol)於MeOH (6 mL)中之攪拌溶液中依序添加乙酸(0.164 mL，2.87 mmol)及乙酸鉀(211 mg，2.154 mmol)。反應物在85℃下攪拌40 min，接著用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (15 mL×3)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到中間物48e-1，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 793.4 [M+H] ⁺。

步驟F- 合成中間物 48f-1在28℃下向中間物48e-1 (569 mg，0.717 mmol)於THF (7 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TBAF (1.793 mL，1.793 mmol)。在28℃下攪拌反應物12 h，隨後用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (15 mL×3)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。減壓濃縮濾液，且所得殘餘物藉由逆相HPLC (Biotage；20 g Agela，C18，20至35 μm管柱；50% MeCN/H ₂O (0.5% TFA)梯度之溶離劑，在50 mL/min下)純化，得到中間物48f-1。LC-MS (ESI): m/z 679.3 [M+H] ⁺。

步驟G- 合成中間物 48g-1在40℃下攪拌中間物48f-1 (220 mg，0.324 mmol)於TFA (2.2 mL，28.6 mmol)中之溶液70 min。隨後減壓濃縮反應溶液，得到中間物48g-1，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 379.1 [M+H] ⁺。

步驟H- 合成化合物 88向中間物48g-1 (123 mg，0.325 mmol)及4Å分子篩(120 mg)於MeOH (4 mL)中之混合物中添加中間物5 (118 mg，0.325 mmol)。在28℃下攪拌反應物12 h，隨後過濾且減壓濃縮濾液。所得殘餘物藉由逆相HPLC (Boston Uni C18 40 * 150 * 5μm；條件：水(0.1% TFA)-ACN；開始B 0，結束B30；梯度時間(min) 10；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 60；進樣次數2)純化，接著凍乾，得到呈TFA鹽形式之化合物88。藉由逆相HPLC (Welch Xtimate C18 150 * 25 mm * 5μm；條件水(0.225% FA)-ACN；開始B 0，結束B17；梯度時間(min) 15；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 25；進樣次數3)進一步純化TFA鹽，接著凍乾，得到呈甲酸鹽形式之化合物88。LC-MS (ESI): m/z 725.5 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O + CD ₃CN) δ: 7.43-7.33 (m, 2H), 6.88 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.61 (s, 1H),.49-4.26-4 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.87-2.69 (m, 4H), 2.51-2.40 (m, 2H),.14-2.022 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)。

根據實例66之步驟B至步驟H中之程序由中間物48a-2製備化合物89。LC-MS (ESI): m/z 725.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O + CD ₃CN) δ: 7.43-7.33 (m, 2H), 6.85 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.35 (br d, J =9.0 Hz, 1H), 4.16-4.02 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.84-2.67 (m, 4H), 2.55-2.41 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)。

實例67：製備中間物49a-1及49a-2 步驟A- 合成中間物 49a-1 及中間物 49a-2在0℃下向中間物48c-1 (700 mg，1.261 mmol)於DMF (9.5 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (111 mg，2.78 mmol，60 wt.%於礦物油中)。在0℃下在N ₂下攪拌混合物20 min，接著逐滴添加碘甲烷(269 mg，1.892 mmol)於DMF (1.0 mL)中之溶液。反應混合物在0℃下攪拌15 min，接著在28℃下攪拌2 h。反應物在0℃下用NH ₄Cl飽和水溶液(50 mL)淬滅，且用EtOAc (15 mL×3)萃取。合併有機層，用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。減壓濃縮濾液，且所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO；12 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%至5% EtOAc/石油醚梯度之溶離劑，在30 mL/min下)純化，得到中間物49a-1。LC-MS (ESI): m/z 569.3 [M+H] ⁺。

根據實例67之步驟A之程序由中間物48c-2製備中間物49a-2。LC-MS (ESI): m/z 569.3 [M+H] ⁺。

實例68：製備化合物90及91 (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-(羥甲基)-3-(甲胺基)環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸及(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-(羥甲基)-3-(甲胺基)環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸根據實例66之步驟E至步驟H中之程序由對應的中間物49a-1及中間物49a-2製備化合物90及91。化合物90：LC-MS (ESI): m/z 739.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O + CD ₃CN) δ: 7.41-7.32 (m, 2H), 6.87 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.39 (br d, J =11.3 Hz, 1H), 4.34-4.23 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.90-2.74 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.49-2.35 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)。化合物91：LC-MS (ESI): m/z 739.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O + CD ₃CN) δ: 7.44-7.33 (m, 2H), 6.88-6.76 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.35 (br d, J =9.4 Hz, 1H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.84-2.65 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.52-2.39 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.77-1.62 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)。

實例69：製備中間物50d-1及50d-2 步驟A- 合成中間物 50a在室溫下向3-(二苯甲基胺基)-環丁烷-1-甲酸甲酯(7.4 g，23.92 mmol)於H ₂O (21 mL)及CH ₃OH (63 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(2.87 g，71.7 mmol)。在室溫下攪拌反應物16 h，隨後真空濃縮。向所得殘餘物中緩慢添加HCl水溶液(1M)以將pH調節至pH 4。所得混合物用1:10 IPA/DCM (4×220 mL)萃取。真空濃縮合併之有機層，得到中間物50a，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 295.9 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 50b向在-65℃下攪拌之中間物50a (5.8 g，19.64 mmol)於THF (120 mL)中之溶液中添加二異丙胺基鋰(34.4 mL，68.7 mmol，2 M於THF/庚烷中)。在-65℃下攪拌反應物50 min，接著添加1-碘-2-甲氧乙烷(5.48 g，29.5 mmol)。在0℃下攪拌反應物5 min，隨後在25℃下攪拌1 h。隨後用水(50 mL)稀釋反應混合物，且藉由添加HCl水溶液(1 M)將pH調節至pH 3至4。所得混合物用1:10異丙醇/二氯甲烷(200 mL×4)萃取，且真空濃縮合併之有機層。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，0%-40%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶離劑，在60 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物50b。LC-MS (ESI): m/z 354.1 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 50c-1 及 50c-2在25℃下向中間物50b (2.0 g，5.66 mmol)於THF (20 mL)及甲苯(20 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (1.183 mL，8.49 mmol)及疊氮磷酸二苯酯(1.869 g，6.79 mmol)。在65℃下在N ₂氛圍下攪拌所得混合物2 h，隨後添加2-(三甲基矽烷基)乙醇(6.69 g，56.6 mmol)。在90℃下攪拌反應物12 h，隨後用水(15 mL)淬滅，且用EtOAc (100 mL×3)萃取。減壓濃縮合併之有機層，且所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；25 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，0%-20%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶離劑，在40 mL/min下)純化，得到呈順式立體異構體及反式立體異構體之混合物形式之所需產物。LC-MS (ESI): m/z 469.1 [M+H] ⁺。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm×50 mm，10 μm)；條件：0.1% NH ₃·H ₂O-IPA；開始B 20%，結束B20%；流速(mL/min) 180；進樣次數180)進一步分離順/反混合物，獨立地得到中間物50c-1及中間物50c-2。中間物50c-1：LC-MS (ESI): m/z 469.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.32-7.19 (m, 10H), 5.01 (br s, 1H), 4.11 (br t, J =8.4 Hz, 2H), 3.46 (s, 4H), 3.39 (t, J =6.1 Hz, 2H), 3.33-3.26 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.43-2.31 (m, 2H), 2.04 (br t, J =5.9 Hz, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 0.98-0.94 (m, 2H), 0.06 (s, 9H)。中間物50c-2：LC-MS (ESI): m/z 469.0 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.34-7.17 (m, 10H), 4.23-4.00 (m, 2H), 3.51 (s, 4H), 3.43 (t, J =6.1 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.04-2.90 (m, 1H), 2.49-2.26 (m, 2H), 2.26-2.14 (m, 2H), 1.94 (t, J =6.1 Hz, 2H), 1.01-0.90 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。

步驟D- 合成中間物 50d-1 及 50d-2向中間物50c-1 (700 mg，1.493 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (12 mg，0.011 mmol，10 wt.%)及AcOH (0.342 mL，5.97 mmol)。在H ₂(15 psi)下在25℃下攪拌反應物3 h。隨後過濾反應混合物，且真空濃縮濾液，得到中間物50d-1，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 289.0 [M+H] ⁺。

根據實例69之步驟D中之程序由中間物50c-2製備中間物50d-2。LC-MS (ESI): m/z 289.0 [M+H] ⁺。

實例70：製備化合物92及93 (S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-胺基-3-(2-甲氧基乙基)環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸及(S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-胺基-3-(2-甲氧基乙基)環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸根據實例66之步驟E、步驟G及步驟H之程序由對應中間物50d-1及中間物50d-2製備化合物92及93。化合物92：LC-MS (ESI): m/z 753.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O + CD ₃CN) δ: 7.37-7.29 (m, 2H), 6.86 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.39 (br d, J =8.4 Hz, 1H), 4.35-4.27 (m, 1H), 3.54 (t, J =5.5 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.87-2.73 (m, 4H), 2.55-2.41 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.03 (br t, J =5.5 Hz, 2H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。化合物93：LC-MS (ESI): m/z 753.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O + CD ₃CN) δ: 7.46-7.35 (m, 2H), 6.87 (br d, J =8.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.34 (br d, J =11.0 Hz, 1H), 4.12-3.99 (m, 1H), 3.59 (t, J =5.5 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.85-2.66 (m, 4H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 1H), 2.01 (t, J =5.5 Hz, 2H), 1.75-1.57 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。

實例71：製備化合物94及95 (S)-2-((R)-6-(N-((1S,3R)-3-胺基-3-((S)-2,3-二羥丙基)環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸及(S)-2-((R)-6-(N-((1R,3R)-3-胺基-3-((R)-2,3-二羥丙基)環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸* 步驟A- 合成中間物 51a-1 及 51a-2向3-(二苯甲基胺基)環丁烷-1-甲酸甲酯(10 g，32.3 mmol)於-70℃下之THF (160 mL)中之攪拌溶液中添加LiHMDS於THF (1 M，97 mL，97 mmol)中之溶液。在-70℃下攪拌反應混合物15 min，隨後添加烯丙基溴(7.82 g，64.6 mmol)。反應混合物在-70℃下攪拌1.5 h，接著在0℃下用NH ₄Cl飽和水溶液(200 mL)淬滅且攪拌10 min。隨後用EtOAc (3×100 mL)萃取反應混合物，且用鹽水(200 mL)洗滌合併之有機物，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。減壓濃縮濾液，且所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(Biotage；120 g Agela二氧化矽急驟管柱，3% EtOAc / 石油醚梯度之溶離劑，在60 mL/min下)純化，得到呈立體異構體之混合物形式之產物。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm×50 mm，10μm)；條件：0.1% NH ₃·H ₂O IPA；開始B 10%，結束B10%；流速(mL/min) 220；進樣次數120)分離立體異構體之混合物，獨立地得到中間物51a-1 (第一溶離異構體)及中間物51a-2 (第二溶離異構體)。中間物51a-1：LC-MS (ESI): m/z 350.5 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.34-7.28 (m, 8H), 7.26-7.20 (m, 2H), 5.74-5.57 (m, 1H), 5.08-4.97 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.47 (s, 4H), 3.26-3.14 (m, 1H), 2.52-2.43 (m, 4H), 1.92-1.82 (m, 2H)。中間物51a-2：LC-MS (ESI): m/z 350.6 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.32-7.28 (m, 8H), 7.27-7.21 (m, 2H), 5.76-5.63 (m, 1H), 5.12-4.99 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.49 (s, 4H), 3.24-3.11 (m, 1H), 2.46 (d, J =6.8 Hz, 2H), 2.37-2.28 (m, 2H), 2.13-2.01 (m, 2H)。

步驟B- 合成中間物 51b-1向中間物51a-1 (3.6 g，10.30 mmol)於MeOH (65 mL)及H ₂O (16 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(1.21 g，30.3 mmol)。在75℃下攪拌反應物5 h且隨後真空濃縮。用H ₂O (25 mL)稀釋所得殘餘物，且用HCl水溶液(2 M，8 mL)將pH調節至pH 5至6。用EtOAc (30 mL×3)萃取所得混合物。經無水Na ₂SO ₄乾燥合併之有機層，且真空濃縮濾液，得到中間物51b-1。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ: 7.62-7.40 (m, 10H), 5.71-5.56 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 2H), 4.27 (s, 4H), 4.07-3.94 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 2H), 2.47 (d, J =7.1 Hz, 2H), 2.26-2.18 (m, 2H)。

步驟C- 合成中間物 51c-1在0℃下向中間物51b-1 (3.96 g，11.81 mmol)於甲苯(40 mL)及THF (40 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (4.94 mL，35.4 mmol)及疊氮磷酸二苯酯(3.31 mL，15.35 mmol)。使反應混合物經1 h緩慢升溫至22℃，隨後在50℃下攪拌3.5 h。隨後減壓移除溶劑，同時將浴溫維持在22℃下。用水(30 mL)洗滌所得殘餘物。分離有機層，且冷卻至0℃，隨後添加氫氧化鉀水溶液(50% w/v，25 mL，11.81 mmol)及碘化四丁基銨(220 mg，0.596 mmol)。在22℃下攪拌反應混合物1.5 h，隨後冷卻至0℃，且用HCl水溶液(20 mL，4 M)酸化至pH 2。所得水性混合物用EtOAc (30 mL)洗滌，接著用KOH水溶液(15 mL，50 wt.%)鹼化且用EtOAc (25 mL×3)萃取。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，且減壓蒸發溶劑，得到中間物51c-1，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 307.2 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成中間物 51d-1向在0℃下攪拌之中間物51c-1 (900 mg，2.94 mmol)及TEA (0.819 mL，5.87 mmol)於DCM (22 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙酸酐(925 mg，4.41 mmol)。反應物在24℃下攪拌3 h，接著用水(30 mL)稀釋且用DCM (15 mL×3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(Biotage；12 g Agela二氧化矽急驟管柱，3% EtOAc / 石油醚梯度之溶離劑，在30 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物53d-1。LC-MS (ESI): m/z 403.5 [M+H] ⁺。

步驟E- 合成中間物 51e-1a 及 51e-1b在0℃下向中間物51d-1 (930 mg，2.311 mmol)於THF (20 mL)及H ₂O (4 mL)中之溶液中添加氧化鋨(VIII) (58.7 mg，0.231 mmol)。在0℃下攪拌反應物15 min，接著添加4-甲基-嗎啉4-氧化物(541 mg，4.62 mmol)。反應物在24℃下攪拌18 h，接著在0℃下在攪拌下添加至Na ₂SO ₃飽和溶液(30 mL)中。所得混合物用9:1 DCM/MeOH (20 mL×3)萃取。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(Biotage；12 g Agela二氧化矽急驟管柱，60% EtOAc /石油醚梯度之溶離劑，在30 mL/min下)純化所得殘餘物，得到呈立體異構體之混合物形式的產物。LC-MS (ESI): m/z LC-MS (ESI): m/z 437.4 [M+H] ⁺。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AS (250 mm×30 mm，10μm)；條件：0.1% NH ₃·H ₂O EtOH；開始B 20，結束B20；流速(mL/min) 60；進樣次數130)進一步分離立體異構體之混合物，得到中間物51e-1a (第一溶離立體異構體，LC-MS (ESI): m/z 437.2 [M+H] ⁺)及中間物51e-1b (第二溶離立體異構體，LC-MS (ESI): m/z 437.3 [M+H] ⁺)。

步驟F- 合成中間物 51f-1a向中間物51e-1a (261 mg，0.598 mmol)於MeOH (6 mL)中之溶液中添加鈀/碳(127 mg，0.120 mmol，10 wt.%)。在H ₂氛圍(15 psi)下在30℃下攪拌反應物16 h，且隨後過濾。濃縮濾液，得到中間物51f-1a ，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 257 [M+H] ⁺。

步驟G- 合成中間物 51g-1a向中間物51f-1a (165 mg，0.644 mmol)及中間物3c (294 mg，0.631 mmol)於MeCN (4.0 mL)中之攪拌混合物中添加乙酸鉀(190 mg，1.932 mmol)及乙酸(155 mg，2.58 mmol)。反應物在80℃下攪拌20 min，接著用H ₂O (20 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到中間物51g-1a，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 675.6 [M+H] ⁺。

步驟H- 合成中間物 51h-1a向中間物51g-1a (430 mg，0.637 mmol)於5:1 MeOH/H ₂O (4 mL)中之溶液中添加K ₂CO ₃(370 mg，2.68 mmol)。在22℃下攪拌反應物3 h，且隨後過濾。真空濃縮濾液，得到中間物51h-1a，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 579.5 [M+H] ⁺。

步驟I- 合成中間物 51i-1a向中間物51h-1a (350 mg，0.605 mmol)於1 mL DCM中之溶液中添加HCl水溶液(12 N，2 mL)。在22℃下攪拌反應物30 min，接著真空移除溶劑。所得殘餘物藉由逆相HPLC (Biotage；20 g Agela C18，20至35 μm，0-20%梯度MeCN/H ₂O (0.5%TFA)之溶離劑，在50 mL/min下)純化，得到中間物51i-1a。LC-MS (ESI): m/z 422.8 [M+H] ⁺。

步驟J- 合成化合物 94 及 95向中間物51i-1a (200 mg，0.473 mmol)於4:1 MeOH/DMA (3 mL)中之溶液中添加中間物5 (172 mg，0.473 mmol)。在28℃下攪拌反應物16 h，且隨後過濾。藉由逆相HPLC (管柱：Boston Uni C18 40×150×5μm；條件：水(0.1% TFA)-ACN；開始B 0，結束B30；梯度時間(min) 11；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 60；進樣次數1)純化濾液，得到粗產物。藉由逆相HPLC (Waters Xselect C18 150×19 mm×5μm；條件：水(0.1% TFA)-ACN；開始B 0，結束B13；梯度時間(min) 25；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 20；進樣次數4)進一步純化粗產物，得到呈TFA鹽形式之產物。將TFA鹽溶解於H ₂O (3.0 mL)中且藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150×25 mm×5μm；條件：水(0.225% FA)-ACN；開始B 0，結束B18；梯度時間(min) 15；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 25；進樣次數3)純化，得到呈甲酸鹽形式之化合物94。LC-MS (ESI): m/z 769.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O + CD ₃CN) δ: 7.39-7.31 (m, 2H), 6.87 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.60-4.29 (m, 2H), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.47-3.34 (m, 2H), 2.96-2.70 (m, 4H), 2.56-2.40 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H) 1.92-1.83 (m, 2H), 1.81-1.60 (m, 1H) 1.50 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。

根據實例71之步驟F至步驟J中之程序由中間物51e至51b製備化合物95。LC-MS (ESI): m/z 769.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O + CD ₃CN) δ: 7.38-7.29 (m, 2H), 6.87 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.45-4.30 (m, 2H), 3.95-3.81 (m, 1H) 3.47-3.37 (m, 2H), 2.95-2.70 (m, 4H), 2.56 (br dd, J =6.1, 13.9 Hz, 1H), 2.44 (br dd, J =6.7, 13.7 Hz, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.80-1.61 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。*各化合物為單一非鏡像異構體；未指配*標示之碳中心處之絕對立體化學。

實例72：製備中間物52e-1及52e-2 步驟A- 合成中間物 52a向中間物51a-2 (3.27 g，9.36 mmol)於MeOH (42 mL)及H ₂O (10.50 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(1.684 g，42.1 mmol)。在75℃下攪拌反應混合物4.5 h，隨後真空濃縮。用H ₂O (20 mL)稀釋所得殘餘物，且用HCl水溶液(2 N)將pH調節至pH 2至3。所得混合物用EtOAc (30 mL×3)萃取，且合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，且過濾。真空濃縮濾液，得到中間物52a，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 336.4 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ: 7.62-7.42 (m, 10H), 5.84-5.59 (m, 1H), 5.29-5.03 (m, 2H), 4.25 (s, 4H), 4.02-3.89 (m, 1H), 2.57-2.49 (m, 2H), 2.46 (d, J =7.4 Hz, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H)。

步驟B- 合成中間物 52b向在0℃下攪拌之中間物52a (3.18 g，9.48 mmol)於甲苯(25 mL)及THF (25 mL)中之溶液中添加TEA (3.96 mL，28.4 mmol)及疊氮磷酸二苯酯(3.06 mL，14.22 mmol)。在20℃下在N ₂氛圍下攪拌混合物1 h，且隨後在45℃下攪拌2 h。隨後使反應溫度升高至80℃且添加2-(三甲基矽烷基)乙醇(3.66 mL，37.9 mmol)。在80℃下攪拌反應物16 h，接著真空移除溶劑。所得殘餘物藉由逆相HPLC (Biotage；20 g Agela，C18，20至35 μm，65% MeCN/H ₂O (0.5%TFA)梯度之溶離劑，在50 mL/min下)純化，得到中間物52b。LC-MS (ESI): m/z 451.9 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.48-7.38 (m, 10H), 5.82-5.56 (m, 1H), 5.19-5.03 (m, 2H), 4.08-3.98 (m, 4H), 4.01-3.82 (m, 2H), 3.27-3.16 (m, 1H), 3.04-2.91 (m, 2H), 2.51 (br d, J =7.1 Hz, 2H), 2.37-2.27 (m, 2H), 0.94-0.87 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。

步驟C- 合成中間物 52c-1 及 52c-2在0℃下向中間物52b (2.8 g，6.21 mmol)於THF (35 mL)及H ₂O (7.00 mL)中之攪拌溶液中添加氧化鋨(VIII) (0.160 g，0.629 mmol)。在0℃下攪拌反應物15 min，接著添加4-甲基嗎啉4-氧化物(1.46 g，12.46 mmol)。反應物接著在20℃下攪拌16 h，接著在0℃下在攪拌下添加Na ₂SO ₃飽和水溶液(30 mL)中且用9:1 DCM/MeOH (30 mL×3)萃取。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(Biotage；12 g Agela二氧化矽急驟管柱，60% EtOAc / 石油醚梯度之溶離劑，在30 mL/min下)純化所得殘餘物，得到呈立體異構體之混合物形式的產物。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm×50 mm，10 μm)；條件：0.1% NH ₃·H ₂O/IPA；開始B 30%，結束B30%；流速(mL/min) 200；進樣次數120)進一步分離立體異構體之混合物，得到純中間物52c-1 (第一溶離立體異構體，LC-MS (ESI): m/z 485.8 [M+H] ⁺)及不純的中間物52c-2 (第二溶離立體異構體)。不純的中間物52c-2藉由第二SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H (250 mm×30 mm，5 μm)；條件：0.1% NH ₃·H ₂O/IPA；開始B 30，結束B30；流速(mL/min) 60；進樣次數150)進一步純化，得到中間物52c-2。LC-MS (ESI): m/z 485.8 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成中間物 52d-1向中間物52c-1 (585 mg，1.207 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (257 mg，0.241 mmol，10 wt.%)，且在30℃下在H ₂氛圍(15 psi)下攪拌混合物16 h。隨後過濾反應混合物，且真空濃縮濾液，得到中間物52d-1，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 305.2 [M+H] ⁺。

步驟E- 合成中間物 52e-1 及 52e-2向中間物52d-1 (380 mg，0.749 mmol)及中間物3c (332 mg，0.711 mmol)於MeCN (6.0 mL)中之攪拌混合物中添加乙酸(0.171 mL，3.00 mmol)。反應物在80℃下攪拌20 min，接著用H ₂O (30 mL)稀釋且用EtOAc (15 mL×3)萃取。合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，且過濾。真空濃縮濾液，得到中間物52e-1，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 723.9 [M+H] ⁺。

根據實例72之步驟D及步驟E中之程序由中間物52c-2製備中間物52e-2。LC-MS (ESI): m/z 723.3 [M+H] ⁺。

實例73：製備化合物96及97 (S)-2-((R)-6-(N-((1R,3S)-3-胺基-3-((S)-2,3-二羥丙基)環丁基)-甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸及(S)-2-((R)-6-(N-((1S,3S)-3-胺基-3-((R)-2,3-二羥丙基)環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸* 根據實例53之步驟C至步驟D之程序由對應中間物52e-1及中間物52e-2製備化合物96及97。化合物96：LC-MS (ESI): m/z 769.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O及CD ₃CN) δ: 7.44-7.34 (m, 2H), 6.84 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.15-4.01 (m, 1H), 3.97-3.82 (m, 1H), 3.50-3.38 (m, 2H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.55-2.67 (m, 3H), 2.56-2.47 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.74-1.56 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.24 (s, 3H) 化合物97：LC-MS (ESI): m/z 769.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆+ D ₂O) δ: 7.45 (s, 1H), 7.40 (br d, J =9.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.26 (br d, J =11.7 Hz, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.39-3.25 (m, 2H), 2.86-2.73 (m, 1H), 2.71-2.54 (m, 4H), 2.47-2.38 (m, 1H), 1.96-1.78 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.55-1.35 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。*各化合物為單一非鏡像異構體；未指配*標示之碳中心處之絕對立體化學。

實例74：製備中間物53e-順-1、53e-順-2、53e-反-1及53e-反-2 步驟A- 合成中間物 53a在-60℃下向3-(二苯甲基胺基)-環丁烷-1-甲酸甲酯(8 g，25.9 mmol)於THF (130 mL)中之溶液中添加LDA (38.8 mL，78 mmol，2M於THF/庚烷中)。在-60℃下攪拌反應物30 min，接著在-60℃下逐滴添加2-(苯甲氧基)乙醛溶液(5.82 g，38.8 mmol)。將反應物在0℃下攪拌1.5 h，隨後用水(90 mL)稀釋且用乙酸乙酯(70 mL×3)萃取。用鹽水(80 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，0%-30%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶離劑，在45 mL/min下)純化粗產物，得到中間物53a。LC-MS (ESI): m/z 460.5 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 53b在0℃下向中間物53a (7 g，15.23 mmol)於DMF (30 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (0.731 g，18.28 mmol，60%於礦物油中)。在0℃下攪拌反應混合物30 min，接著在0℃下逐滴添加(溴甲基)苯溶液(3.13 g，18.28 mmol)。使反應物升溫至25℃且在25℃下攪拌1 h。隨後用水(100 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取。用鹽水(70 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，0%-30%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶離劑，在45 mL/min下)純化所得粗產物，得到中間物53b，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 550.2 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 53c向中間物53b (3.7 g，6.73 mmol)於MeOH (30 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加NaOH (1.615 g，40.4 mmol)。在80℃下攪拌反應物12 h，隨後真空濃縮。用水(40 mL)稀釋所得殘餘物，且用HCl (1 M)將pH調節至pH 3。用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取混合物，且用鹽水(90 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到中間物53c，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 536.4 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成中間物 53d- 順 -1 、 53d- 順 -2 、 53d- 反 -1 及 53d- 反 -2在25℃下在N ₂氛圍下向中間物53c (3 g，5.60 mmol)於THF (30 mL)及甲苯(30 mL)中之溶液中添加TEA (2.342 mL，16.80 mmol)及疊氮磷酸二苯酯(1.448 mL，6.72 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物2 h，隨後在65℃下添加2-(三甲基矽烷基)-乙醇(8.03 mL，56.0 mmol)。反應物在90℃下攪拌12 h，接著用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，30%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶離劑，在45 mL/min下)純化所得粗產物，得到呈立體異構體之混合物形式的產物。LC-MS (ESI): m/z 651.3 [M+H] ⁺。藉由SFC (DAICEL CHIRALCEL OD (250 mm×50 mm，10 μm)；條件：0.1% NH ₃·H ₂O/MeOH；開始B 35%，結束B35%；流速(mL/min) 200；進樣次數180)純化立體異構體之混合物獨立地得到反式立體異構體及順式立體異構體。

藉由SFC (DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm×30 mm，10 μm)；條件：0.1% NH ₃·H ₂O/MeOH；開始B 35%，結束B35%；流速(mL/min) 200；進樣次數180)進一步分離反式立體異構體之鏡像異構體，獨立地得到中間物53d-反-1 (第一溶離異構體)及中間物53d-反-2 (第二溶離異構體)。藉由SFC (DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm×50 mm，10 μm)；條件：0.1% NH ₃·H ₂O/EtOH；開始B 30%，結束B30%；流速(mL/min) 200；進樣次數120)進一步分離順式立體異構體之鏡像異構體，獨立地得到中間物53d-順-1 (第一溶離異構體)及中間物53d-順-2 (第二溶離異構體)。中間物53d-反-1：LC-MS (ESI): m/z 651.3[M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.45-7.11 (m, 20H), 4.83 (br s, 1H), 4.76-4.53 (m, 2H), 4.51-4.40 (m, 2H), 4.11-3.99 (m, 2H), 3.94-3.81 (m, 1H), 3.72-3.61 (m, 1H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.43 (br s, 4H), 3.42-3.24 (m, 1H), 2.59-2.44 (m, 1H), 2.37-2.23 (m, 1H), 2.21-2.09 (m, 1H), 2.03-1.84 (m, 1H), 0.98-0.84 (m, 2H), 0.00 (s, 9H) 中間物53d-反-2： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.44-7.13 (m, 20H), 4.83 (br s, 1H), 4.52-4.77 (m, 2H), 4.54-4.39 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.92-3.78 (m, 1H), 3.73-3.61 (m, 1H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 4H), 3.37-3.20 (m, 1H), 2.61-2.38 (m, 1H), 2.37-2.24 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 2.04-1.85 (m, 1H), 0.99-0.82 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。中間物53d-順-1：LC-MS (ESI): m/z 651.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.47-7.13 (m, 20H), 5.00 (br s, 1H), 4.79 (d, J =11.7 Hz, 1H), 4.64-4.42 (m, 3H), 4.12-3.99 (m, 2H), 3.79-3.67 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.52-3.36 (m, 4H), 3.08-2.87 (m, 1H), 2.56-2.35 (m, 3H),2.06-1.91 (m, 1H), 0.99-0.85 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。中間物53d-順-2： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.47-7.13 (m, 20H), 5.00 (br s, 1H), 4.79 (d, J =11.7 Hz, 1H), 4.64-4.42 (m, 3H), 4.12-3.99 (m, 2H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.52-3.36 (m, 4H), 3.07-2.92 (m, 1H), 2.56-2.35 (m, 3H), 2.11-1.90 (m, 1H), 0.99-0.85 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。

步驟E- 合成中間物 53e- 順 -1 、 53e- 順 -2 、 53e- 反 -1 及 53e- 反 -2向中間物53d-反-1 (300 mg，0.461 mmol)於MeOH (10 mL)及乙酸(2.5 mL)中之溶液中添加10 wt% Pd/C (98 mg，0.092 mmol)。在20℃下在15 psi H ₂下攪拌反應混合物12 h。將其過濾，且真空濃縮濾液，得到粗中間物53e-反-1。此物質不經進一步純化即用於後續反應。LC-MS (ESI): m/z 291.3 [M+H] ⁺。

根據實例74之程序由對應中間物53d-順-2、53d-反-1及53d-反-2來製備中間物53e-順-2、53e-反-1及53e-反-2。LC-MS (ESI): m/z 291.3 [M+H] ⁺。

實例75：製備化合物98 - 101(S)-2-((R)-6-(N-((1S,3R)-3-胺基-3-((S)-1,2-二羥乙基)環丁基)甲脒基)-𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；(S)-2-((R)-6-(N-((1R,3R)-3-胺基-3-((R)-1,2-二羥乙基)環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；(S)-2-((R)-6-(N-((1S,3S)-3-胺基-3-((R)-1,2-二羥乙基)環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)-氧基)丙酸及(S)-2-((R)-6-(N-((1R,3S)-3-胺基-3-((S)-1,2-二羥乙基)-環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)-氧基)丙酸* 根據實例53之步驟B至步驟D之程序以對應中間物53e-反-1、53e-反-2、53e-順-1及53e-順-2為起始物質來製備化合物98、99、100及101。化合物98：LC-MS (ESI): m/z 755.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O + CD ₃CN) δ: 7.35-7.26 (m, 2H), 6.84 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.42-4.29 (m, 2H), 3.82 (t, J =4.1 Hz, 1H), 3.74-3.61 (m, 2H), 2.89-2.69 (m, 4H), 2.65-2.49 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.82-1.63 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。化合物99：LC-MS (ESI): m/z 755.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O + CD ₃CN) δ: 7.38-7.28 (m, 2H), 6.86 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.42-4.30 (m, 2H), 3.82 (t, J =4.1 Hz, 1H), 3.74-3.62 (m, 2H), 2.87-2.69 (m, 4H), 2.64-2.50 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.79-1.63 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。化合物100：LC-MS (ESI): m/z 755.4 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O + CD ₃CN) δ: 7.43-7.35 (m, 2H), 6.85 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.33 (br d, J =10.6 Hz, 1H), 4.13-3.97 (m, 1H), 3.81 (t, J =4.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J =3.9 Hz, 2H), 2.99-2.81 (m, 2H), 2.81-2.66 (m, 2H), 2.60-2.39 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.74-1.60 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。化合物101：LC-MS (ESI): m/z 755.4 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O + CD ₃CN) δ: 7.43-7.35 (m, 2H), 6.85 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.33 (br d, J =10.6 Hz, 1H), 4.12-4.00 (m, 1H), 3.81 (t, J =4.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J =3.9 Hz, 2H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.85-2.67 (m, 2H), 2.63-2.39 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.74-1.55 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。*各化合物為單一非鏡像異構體；未指配*標示之碳中心處之絕對立體化學。

實例76：製備中間物54d-1及54d-2 步驟A- 合成中間物 54a在25℃下攪拌4-(二苯甲基胺基)環己烷-1-甲酸(10 g，30.9 mmol)、DIEA (16.20 mL，93 mmol)及HATU (17.63 g，46.4 mmol)於DMF (155 mL)中之溶液0.5 h，接著將反應混合物冷卻至0℃且添加甲胺鹽酸鹽(2.505 g，37.1 mmol)。在25℃下攪拌反應物2 h，隨後用水(500 mL)稀釋且用EtOAc (150 mL×3)萃取。用鹽水(600 mL×2)洗滌合併之有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到中間物54a，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 336.9 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 54b在0℃下向中間物54a (5 g，14.86 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中添加LAH (2.3 g，60.6 mmol)。在85℃下攪拌反應物16 h。隨後將反應物冷卻至室溫且藉由添加水(2.3 mL)、NaOH水溶液(4.6 mL，1 N)及水(6.9 mL)依序淬滅。過濾所得混合物，且在真空下濃縮濾液，得到中間物54b。LC-MS (ESI): m/z 323.1 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 54c-1 及 54c-2在23℃下攪拌(Boc) ₂O (6.90 mL，29.7 mmol)、Et ₃N (6.21 mL，44.6 mmol)及中間物54b (4.79 g，14.85 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液16 h。直接經由矽膠層析，用石油醚/EtOAc (5:1)溶離來純化反應溶液，得到呈立體異構體之混合物形式之產物。LC-MS (ESI): m/z 423.5 [M+H] ⁺。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm×50 mm，10 μm)；條件：0.1% NH ₃·H ₂O/EtOH；開始B 20%，結束B20%；流速(mL/min) 200；進樣次數120)進一步分離立體異構體之混合物，獨立地得到中間物54c-1 (第一溶離異構體)及中間物54c-2 (第二溶離異構體)。中間物54c-1： ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ: 7.37-7.29 (m, 4H), 7.26 (t, J =7.5 Hz, 4H), 7.21-7.12 (m, 2H), 3.63 (s, 4H), 3.38-3.26 (m, 2H), 2.79 (br s, 3H), 2.57-2.44 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.73-1.55 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.41-1.25 (m, 2H)。中間物54c-2： ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ: 7.36-7.29 (m, 4H), 7.24 (t, J =7.5 Hz, 4H), 7.19-7.12 (m, 2H), 3.58 (s, 4H), 3.01-1.91 (m, 2H), 2.79 (br s, 3H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.90 (br d, J =12.0 Hz, 2H), 1.70 (br d, J =12.7 Hz, 2H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.41 (br s, 9H), 1.39-1.32 (m, 2H), 0.89-0.74 (m, 2H)。

步驟D- 合成中間物 54d-1 及 54d-2在25℃下在氫氣氛圍(15 psi)下攪拌中間物54c-1 (700 mg，1.656 mmol)及Pd/C (176 mg，0.166 mmol，10 wt.%)於EtOH (20 mL)中之混合物16 h。隨後過濾反應混合物，且真空濃縮濾液，得到中間物54d-1，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 243.1 [M+H] ⁺。

根據實例76之步驟D中之程序由中間物54c-2來製備中間物54d-2。LC-MS (ESI): m/z 243.1 [M+H] ⁺。

實例77：製備化合物102及103 (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-((甲胺基)-甲基)環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸及(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-((甲胺基)-甲基)環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸根據實例32之步驟A至步驟C之程序，以對應中間物54d-1及中間物54d-2為起始物質製備化合物102及103。化合物102：LC-MS (ESI): m/z 751.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆+ D ₂O) δ: 7.47-7.33 (m, 2H), 6.91 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.39 (br d, J =12.1 Hz, 1H), 3.74-3.66 (m, 1H), 2.89-2.68 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 1H), 1.75-1.49 (m, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)。化合物103：LC-MS (ESI): m/z 751.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆+ D ₂O) δ: 7.45-7.31 (m, 2H), 6.93 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.36 (br d, J =11.7 Hz, 1H), 3.54-3.43 (m, 1H), 2.90-2.61 (m, 4H), 2.50 (br s, 3H), 2.12-1.98 (m, J =9.8 Hz, 1H), 1.91-1.68 (m, 4H), 1.69-1.48 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.35-1.1.18 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.13-0.95 (m, 2H)。

實例78：製備中間物55b-1至55b-4 步驟A- 合成中間物 55a-1 至 55a-4向裝有(4-胺基環庚基)胺基甲酸三級丁酯(1.1 g，4.8 mmol)之燒瓶中添加DCM (48 mL)。在N ₂下將混合物冷卻至0℃，且添加許尼希氏鹼(1.7 mL，9.6 mmol)，接著逐滴添加CBZ-Cl (0.74 ml，5.1 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液。反應物在0℃下攪拌15 min，接著用冰冷的飽和NH ₄Cl溶液(30 mL)淬滅。用DCM (20 mL)萃取水層。合併之有機層經無水MgSO ₄乾燥，過濾且真空濃縮濾液。所得殘餘物藉由Isco矽膠管柱(120 g)，用0%-70% EtOAc/己烷(梯度)經12 CV溶離來純化，得到呈立體異構體混合物形式之產物。LC-MS: m/z385.4 [M+Na] ⁺。藉由SFC (OJ-H (2×25 cm)，15% MeOH/CO ₂(100巴)，70 mL/min，220 nm)進一步分離立體異構體之混合物得到如下各鏡像異構性純中間物：中間物55a-1，離開對掌性管柱之第1峰，LC-MS: m/z363.3 [M+H] ⁺；中間物55a-2，離開對掌性管柱之第2峰，LC-MS: m/z363.3 [M+H] ⁺；中間物55a-3，離開對掌性管柱之第3峰，LC-MS: m/z363.2 [M+H] ⁺；及中間物55a-4，離開對掌性管柱之第4峰，LC-MS: m/z363.4 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 55b-1 至 55b-4將裝入中間物55a-2 (310 mg，0.86 mmol)及Pd/C (45 mg，0.043 mmol，10 wt.%)之燒瓶抽空且用N ₂(3×)再填充。隨後添加MeOH (8.6 mL)，且抽空反應容器且用H ₂(3×)再填充。在氫氣囊(1 atm)下運作反應，隨後過濾。所得濾餅用MeOH沖洗。在真空下濃縮濾液，得到中間物57b-2。

根據實例78之步驟B之程序以對應中間物55a-1、中間物55a-3及中間物55a-4為起始物質來製備中間物55b-1、中間物55b-3及中間物55b-4。中間物55b-1，LC-MS: m/z229.3 [M+H] ⁺。中間物55b-2，LC-MS: m/z229.3 [M+H] ⁺。中間物55b-3，LC-MS: m/z229.4 [M+H] ⁺。中間物55b-4，LC-MS: m/z229.3 [M+H] ⁺。

實例79：製備化合物104 (S)-2-((R)-6-(N-((1R或S,4S或R)-4-胺基環庚基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸* 步驟A- 合成中間物 56a向中間物3c (937 mg，1.6 mmol)及中間物55b-3 (360 mg，1.6 mmol)於MeCN (15.8 mL)中之混合物添加乙酸(0.54 mL，9.5 mmol)。將反應物在70℃下攪拌4 h，隨後冷卻至室溫，且藉由逆相HPLC (Isco；管柱：C18 (150 g)；以2 CV之10% MeCN-H ₂O (0.05% TFA)開始，隨後11 CV之10-100% (梯度) MeCN-H ₂O (0.05% TFA))直接純化，在凍乾後得到中間物56a。LC-MS: m/z647.3 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 56b將中間物56a (570 mg，0.75 mmol)於DCM (5 mL)及TFA (10 mL)中之溶液加熱至40℃且攪拌90 min。隨後將反應混合物冷卻至環境溫度且在真空下濃縮。所得殘餘物高真空乾燥2 h，得到中間物56b。LC-MS: m/z391.2 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成化合物 104在室溫下攪拌中間物56b (464 mg，0.75 mmol)、中間物5 (301 mg，0.83 mmol)及分子篩4Å (約500 mg)於MeOH (7.5 mL)中之混合物18 h。隨後混合物經由Celite ^TM墊過濾，且真空濃縮濾液。將所得殘餘物溶解於水中，且藉由逆相HPLC (Isco；C18-Aq 150 g管柱)，用0%-30% MeCN (0.05% TFA) /水(0.05% TFA)之梯度溶離純化。收集產物溶離份且凍乾，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。藉由逆相HPLC (Isco；C18-Aq 50 g管柱)，用0%-25% MeCN (0.1% FA) /水(0.1% FA)之梯度溶離進一步純化TFA鹽。收集產物溶離份且凍乾，得到呈甲酸鹽形式之標題化合物。LC-MS: m/z737.3 [M+H] ⁺。 ¹HNMR (500 MHz, D ₂O) δ: 7.54 (s, 1H), 7.51 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.60 (d, J =10.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.04-2.91 (m, 2H), 2.34-2.28 (m, 1H), 2.28-2.14 (m, 4H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.91-1.75 (m, 6H), 1.69 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)。 *一種單一非鏡像異構體；未指配*標示之碳中心處之絕對立體化學。

實例80：製備化合物105、106及107 (S)-2-((R)-6-(N-((1R或S,4S或R)-4-胺基環庚基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸(結構之其餘三種非鏡像異構體) 根據實例79之步驟A至步驟C之程序由對應中間物55b-1、55b-2及55b-4製備化合物105、106及107。化合物105：LC-MS: m/z737.1 [M+H] ⁺。 ¹HNMR (500 MHz, D ₂O/CD ₃CN = 4:1) δ: 7.71 (s, 1H), 7.71 (d, J =15.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.21(d, J =15.1 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.23-3.08 (m, 2H), 2.52-2.39 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (d, J =11.8 Hz, 3H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.82 (d, J =11.5 Hz, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.70 (d, J =12.4 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H)。化合物106：LC-MS: m/z737.1 [M+H] ⁺。 ¹HNMR (500 MHz, D ₂O/CD ₃CN = 4:1): δ: 7.72 (s, 1H), 7.72 (d, J =7.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J =7.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.22-3.05 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.89 (d, J =12.5 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.81-1.79 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.69 (d, J =12.1 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H)。化合物107：LC-MS: m/z737.3 [M+H] ⁺。 ¹HNMR (500 MHz, D ₂O/CD ₃CN = 4:1) δ: δ: 7.71 (s, 1H), 7.71(d, J =8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.12-3.04 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 4H), 2.13-2.04 (m, 1H), 2.04-1.88 (m, 6H), 1.84 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.57 (s, 3H)。

實例81：製備化合物108-111 根據實例79之步驟A至步驟C中之程序，以適當的市售鏡像異構性純的單Boc保護之二胺為起始物質製備以下化合物。

化合物	結構	¹H NMR	LCMS [M+H] ⁺
108	(S)-2-((R)-6-(N-((1R,3R)-3-胺基環己基)-甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)-胺基)-2-側氧基-亞乙基)-胺基)氧基)丙酸	¹HNMR (500 MHz, D ₂O/CD ₃CN = 4:1) δ: 7.83 (s, 1H), 7.84 (d, J =13.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.35-3.19 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 3H), 2.24 (d, J =24.7 Hz, 2H), 2.15 (d, J =14.5 Hz, 4H), 1.94-1.92 (m, 1H),1.96 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.71 (s, 3H)。	723.6
109	(S)-2-((R)-6-(N-((1S,3S)-3-胺基環己基)-甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)-胺基)-2-側氧基-亞乙基)-胺基)-氧基)丙酸	¹HNMR (500 MHz, D ₂O/CD ₃CN = 4:1) δ: 7.83 (s, 1H), 7.82 (d, J =12.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J =7.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.34-3.18 (m, 2H), 2.61-2.43 (m, 3H), 2.29-2.18 (m, 2H), 2.13 (d, J =14.1 Hz, 4H), 1.92-1.90 (m, 1H), 1.92-1.90 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.69 (s, 3H)。	723.5
110	(S)-2-((R)-6-(N-((1R,3S)-3-胺基環己基)-甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基-噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基-亞乙基)-胺基)氧基)丙酸	¹HNMR (500 MHz, D ₂O/CD ₃CN = 4:1) δ: 7.83 (s, 1H), 7.82 (d, J =14.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.32-3.15 (m, 2H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.34-2.28 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.83-1.71 (m, 4H), 1.69 (s, 3H)。	723.5
111	(S)-2-((R)-6-(N-((1S,3R)-3-胺基環己基)-甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基-亞乙基)胺基)氧基)丙酸	¹HNMR (500 MHz, D ₂O/CD ₃CN = 4:1) δ: 7.83 (s, 1H), 7.82 (d, J =14.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.35-3.18 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.24-2.12 (m, 1H), 1.94-1.92 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.83-1.71 (m, 4H), 1.69 (s, 3H)。	723.7

實例82：製備化合物112 (S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-(胺甲基)環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸步驟A- 合成中間物 57a向含有順-3-(Boc-胺甲基)環丁胺(86 mg，0.429 mmol)於無水乙腈(4 mL)中之混合物的小瓶中添加中間物3c (0.2 g，0.429 mmol)及乙酸(0.086 mL，1.50 mmol)。在65℃下加熱反應混合物3 h。隨後將反應混合物冷卻至環境溫度，且在逆相Isco Combiflash (C 18，50 g管柱；0%-100% (梯度) 水+ 0.05% TFA /ACN + 0.05% TFA)上純化，得到所需化合物。LC-MS: m/z619.8 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 57b在環境溫度下向含有中間物57a (0.235 g，0.38 mmol)之小瓶中添加2:1三氟乙酸/無水二氯甲烷(6 mL)。攪拌反應物16 h，隨後添加4:1甲苯/MeOH之溶液(10 mL)，且真空濃縮反應混合物。使所得殘餘物與4:1甲苯/MeOH(10 mL)共沸，且高真空乾燥，得到中間物57b。LC-MS: m/z363.2 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 57c在環境溫度下向裝有中間物57b (0.138 g，0.381 mmol)及中間物4 (0.177 g，0.381 mmol)之小瓶中添加MeOH (5.0 mL)。攪拌反應混合物6 h，且隨後真空濃縮，得到中間物57c，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS: m/z809.0 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成化合物 112在環境溫度下向裝有中間物57c (0.308 g，0.381 mmol)之小瓶中添加1:2三氟乙酸/無水二氯甲烷之混合物(6 mL)。攪拌反應混合物1 h，隨後冷卻至0℃，隨後緩慢添加乙醚(6 mL)。藉由離心(1400 rpm)收集所得固體，且經由逆相HPLC (Gilson，C18，5 μm，OBD 30×150 mm，ACN + 0.05% TFA /水+ 0.05% TFA，0%-40%梯度，歷經18 min.，30 mL/min.)純化。收集產物溶離份，真空濃縮，且直接在Amberchrom CG161M管柱(26 g)上純化所得水層，用9 CV (水+ 0.1% FA)洗滌，且用3 CV 100% (MeCN + 0.1% FA)，之後3 CV 50% (MeCN + 0.1% FA) / (水+ 0.1% FA)溶離出來。收集產物溶離份，真空濃縮，且凍乾所得水性殘餘物，得到呈甲酸鹽形式之化合物112。LC-MS: m/z709.4 [M+H] ⁺。 ¹HNMR (500 MHz, 400 uL D ₂O/100 uL CD ₃CN) δ: 7.59-7.55 (m, 2H), 7.08-7.07 (d, J =5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 3.18-3.16 (d, J =10 Hz, 2H), 3.02-2.94 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.26 (br, 1H), 2.15-2.04 (m, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。

實例83：製備化合物113及114 使用實例82之步驟A至步驟D之程序由市售單Boc保護之二胺製備以下化合物。

化合物	結構	¹H NMR	LC-MS [M+H] ⁺
113	(S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-(胺甲基)環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基-亞乙基)胺基)氧基)丙酸	¹HNMR (500 MHz, 400 uL D ₂O/100 uL CD ₃CN) δ: 7.50-7.46 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 2H), 4.51 (d, J =15 Hz, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 3.16-3.14 (d, J =10 Hz, 2H), 2.96-2.83 (m, 2H), 2.75 (br s, 1H), 2.48-2.36 (m, 4H), 2.14 (br s, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.82 (br s, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。	708.0
114	(S)-2-((R)-6-(N-((1S,3S)-3-胺基-2,2-二甲基環丁基)-甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基-亞乙基)胺基)氧基)丙酸	¹HNMR (500 MHz, 400 uL D ₂O/100 uL CD ₃CN) δ: 7.43-7.39 (m, 2H), 6.92-6.83 (m, 2H), 4.43-4.40 (m, 1H), 4.08 (br s, 1H), 3.61 (br s, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.81 (br s, 2H), 2.64 (br s, 1H), 2.60 (br s, 1H), 2.10 (br s, 1H), 1.97-1.95 (m, 4H), 1.77 (br s, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.24-1.09 (m, 6H)。	723.5

實例84：製備中間物58c-1及58c-2 步驟A- 合成中間物 58a在N ₂下向(7-側氧基螺[3.5]壬-2-基)胺基甲酸三級丁酯(500 mg，1.974 mmol)於MeOH (8 mL)中之攪拌溶液中添加苯甲胺(0.432 mL，3.95 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物2 h。隨後逐份添加氰基硼氫化鈉(496 mg，7.89 mmol)，且在環境溫度下攪拌反應混合物18 h。隨後使反應混合物分配於乙酸乙酯(100 mL)與水(100 mL)之間。分離有機層，用鹽水洗滌，經無水MgSO ₄乾燥且過濾。真空濃縮濾液，且所得殘餘物藉由矽膠層析(ISCO 80 g，用0%至100% EtOAc/己烷(梯度)溶離)純化，得到呈鏡像異構體之混合物形式之中間物58a。LC-MS: m/z345.3 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 58b-1 及中間物 58b-2中間物58a之鏡像異構體(546 mg，1.585 mmol)藉由對掌性SFC (AD-H 250 mm管柱，25% MeOH + 0.2% DIPA，210 nm波長，注入體積1.8 mL，流速50 ml/min)進一步分離，獨立地得到中間物58b-1 (第一溶離異構體，LC-MS: m/z345.3 [M+H] ⁺)及中間物58b-2 (第二溶離異構體，LC-MS: m/z345.3 [M+H] ⁺)。

步驟C- 合成中間物 58c-1 及 58c-2向中間物58b-1 (190 mg，0.552 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (58.7 mg，0.055 mmol，10 wt.%)且在環境溫度下在H ₂(1 atm)下攪拌反應物1 h。隨後過濾反應混合物，且真空濃縮濾液，得到中間物58c-1 ，其不經進一步純化即用於下一步驟。TLC: EtOAc/己烷 1/1, Rf = 0.1。

根據實例84之步驟C之程序由中間物58b-2製備中間物58c-2。TLC: EtOAc/己烷 1/1, R _f= 0.1。

實例85：製備化合物115及116 (S)-2-((R)-6-(N-((2S,4s,7S)-2-胺基螺[3.5]壬-7-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸及(S)-2-((R)-6-(N-((2R,4r,7R)-2-胺基螺[3.5]壬-7-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸(未指配*標示之中心處之立體化學) 根據實例82之步驟A至步驟D中之程序由中間物58c-1及中間物58c-2製備化合物115及116。化合物115：LC-MS: m/z763.6 [M+H] ⁺。 ¹HNMR (500 MHz, 400 uL D ₂O/100 uL CD ₃CN) δ: 7.62-7.58 (m, 2H), 7.13 (d, J =10 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.71 (br s, 1H), 3.03 (br s, 2H), 2.52 (br s, 1H), 2.32 (br s, 2H), 2.20-2.17 (m, 3H), 2.13-1.89 (m, 8H), 1.73 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.49 (s, 3H)。化合物116：LC-MS: m/z763.5 [M+H] ⁺。 ¹HNMR (500 MHz, 400 uL D ₂O/100 uL CD ₃CN) δ: 7.57-7.53 (m, 2H), 7.09 (d, J =15 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.67 (br s, 1H), 2.99 (br s, 2H), 2.47 (br s, 1H), 2.29 (br s, 2H), 2.17-2.14 (m, 3H), 2.08-1.83 (m, 8H), 1.69 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.44 (s, 3H)。

實例86：製備中間物59e-1及59e-2 步驟A- 合成中間物 59a向(3-(胺甲基)-3-甲基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(350 mg，1.633 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加TEA (0.341 mL，2.450 mmol)，接著添加氯甲酸苯甲酯(0.281 mL，1.960 mmol)。反應混合物在環境溫度下攪拌18 h，接著用DCM稀釋且用NaHCO ₃飽和水溶液洗滌。分離有機層，經無水MgSO ₄乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。所得殘餘物藉由矽膠層析(Isco，40 g管柱，0%-50% EtOAc/己烷，梯度)純化，得到呈立體異構體混合物形式之中間物59a。LC-MS: m/z349.3 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 59b-1 及 59b-2中間物59a (420 mg，1.205 mmol)藉由SFC (AD-H，21×250 mm管柱，用15% IPA/CO ₂溶離，100巴，220 nm波長，注入體積0.3 mL，流速60 mL/min)進一步分離，獨立地得到中間物59b-1 (第一溶離立體異構體)及中間物59b-2 (第二溶離立體異構體)。LC-MS: m/z349.3 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 59c-1向在0℃下攪拌之中間物59b-1 (140 mg，0.402 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (0.615 mL，8.04 mmol)。在0℃下攪拌反應物1 h。反應混合物用30%甲苯/MeOH (6 mL)稀釋且在真空下濃縮，得到中間物59c-1，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS: m/z249.3 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成中間物 59d-1向中間物59c-1 (102 mg，0.411 mmol)於無水乙腈(4 mL)中之混合物中添加中間物3c (0.16 g，0.343 mmol)及乙酸(0.069 mL，1.20 mmol)。在65℃下加熱反應混合物1 h。隨後將反應物冷卻至環境溫度，且經由逆相HPLC (C18，100 g管柱，0-100% 0.05%TFA 水/ACN (梯度))純化，得到中間物59d-1。LC-MS: m/z667.6 [M+H] ⁺。

步驟E- 合成中間物 59e-1 及 59e-2向中間物59d-1 (215 mg，0.322 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (30 mg，10 wt.%，50%濕度)。在環境溫度下在H ₂(1 atm)下攪拌反應混合物1 h。隨後過濾反應混合物，且真空濃縮濾液，得到中間物59e-1，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS: m/z533.5 [M+H] ⁺。

使用實例86之步驟C至步驟D之程序由中間物59b-2來製備中間物59e-2。LC-MS: m/z533.4 [M+H] ⁺。

實例87：製備化合物117及118 (S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-(胺甲基)-3-甲基環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸及(S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-(胺甲基)-3-甲基環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸* 根據實例82之步驟B至步驟D之程序由中間物59e-1及中間物59e-2製備化合物117及118。化合物117：LC-MS: m/z723.6 [M+H] ⁺。 ¹HNMR (500 MHz, 400 uL D ₂O/100 uL CD ₃CN) δ: 7.51-7.47 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 2H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.89 (br s, 2H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.21-2.16 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.85 (br s, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.33 (s, 6H)。化合物118：LC-MS: m/z723.6 [M+H] ⁺。 ¹HNMR (500 MHz, 400 uL D ₂O/100 uL CD ₃CN) δ: 7.56-7.53 (m, 2H), 7.06 (d, J =10 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.95 (br s, 2H), 2.65 (br s, 2H), 2.21 (br s, 2H), 2.12-2.10 (m, 2H), 1.88 (br s, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)。*各化合物為單一非鏡像異構體；未指配*標示之中心處之立體化學。

實例88：製備中間物60i-1 步驟A- 合成中間物 60a在環境溫度下將NaH (0.568 g，14.20 mmol)一次性添加至溴化甲基三苯基鏻(5.07 g，14.20 mmol)於DMSO (18 mL)中之攪拌混合物中。攪拌反應混合物30 min，接著一次性添加(6-側氧基螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸三級丁酯(2 g，8.88 mmol)。攪拌反應混合物1.5 h，隨後倒入含有約200 g冰之燒瓶中。將Et ₂O (150 mL)添加至混合物中，之後再添加EtOAc (50 mL)，且攪拌混合物一小時。隨後分離各層且用1:1 Et ₂O/EtOAc (100 mL)萃取水層。合併有機層，用鹽水洗滌且經無水硫酸鎂乾燥，且過濾。在真空下濃縮濾液。將所得殘餘物溶解於CH ₂Cl ₂中且裝載至乾燥Biotage 120 g矽膠管柱上。經由氮氣流自管柱移除溶劑。梯度溶離(0%至50% EtOAc/己烷)，得到中間物60a。TLC: 50% EtOAc/己烷, R _f= 0.8。

步驟B- 合成中間物 60b將三乙胺三氫氟酸鹽(2.92 mL，17.91 mmol)添加至中間物60a (1.6 g，7.16 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌混合物中。在環境溫度下攪拌反應物10 min，接著逐滴添加 N-溴代丁二醯亞胺(1.913 g，10.75 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌反應混合物3 h，隨後在攪拌下分配於DCM與飽和硫代硫酸鈉溶液之間持續1 h。接著分離各層且用1:1 Et ₂O/EtOAc (100 mL)萃取水層。合併有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。將所得殘餘物溶解於CH ₂Cl ₂中且裝載至乾燥Biotage 120 g矽膠管柱上。經由氮氣流自管柱移除溶劑。梯度溶離(0%至50% EtOAc/己烷)，得到中間物60b。TLC: 50% EtOAc/己烷, R _f= 0.6。

步驟C- 合成中間物 60c在120℃下攪拌中間物60b (1.93 g，5.99 mmol)及NaN ₃(0.506 g，7.79 mmol)於DMSO (10 mL)中之混合物18 h。接著將反應混合物分配於EtOAc (150 mL)與鹽水(150 mL)之間。分離各層且有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO ₄乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到中間物60c。TLC: 50% EtOAc/己烷, R _f= 0.5。

步驟D- 合成中間物 60d在室溫下向中間物60c (0.7 g，2.462 mmol)於THF(12 mL)及水(10 mL)中之攪拌混合物中添加經聚合物結合之PPh ₃(3 mmol/g，1.23 g，3.69 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後過濾。濃縮濾液，得到中間物60d，其不經進一步純化即用於下一反應。TLC: 50% EtOAc/己烷, R _f= 0.1。

步驟E- 合成中間物 60e向中間物60d (295 mg，1.142 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加TEA (0.318 mL，2.284 mmol)，隨後添加氯甲酸苯甲酯(0.246 mL，1.713 mmol)。反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜，接著用DCM稀釋，且用飽和NaHCO ₃水溶液洗滌。有機相經無水MgSO ₄乾燥且過濾。真空濃縮濾液，且藉由矽膠層析(ISCO，40 g管柱，0%至50% EtOAc/己烷之梯度溶離)純化所得殘餘物，得到呈鏡像異構體之混合物形式之中間物60e。LC-MS: m/z393.3[M+H] ⁺。

步驟F- 合成中間物 60f-1 及中間物 60f-2中間物60e之鏡像異構體(247 mg，0.629 mmol)藉由AD-H管柱(21×250 mm，共溶劑：15% EtOH/CO ₂，210 nm波長，注入體積1.5 mL，流速50 mL/min)進一步分離，得到中間物60f-1 (第一溶離鏡像異構體)及中間物60f-2 (第二溶離鏡像異構體)。LC-MS: m/z393.3 [M+H] ⁺。步驟G- 合成中間物 60g-1在0℃下攪拌之中間物60f-1 (100 mg，0.255 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (0.39 mL，5.1 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物1 h，接著用30%甲苯/MeOH (6 mL)稀釋且在真空下濃縮，得到中間物60g-1，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS: m/z293.3 [M+H] ⁺。

步驟H- 合成中間物 60h-1向含有中間物60g-1 (75 mg，0.257 mmol)於無水乙腈(4 mL)中之混合物的小瓶中添加中間物3c (0.10 g，0.214 mmol)及乙酸(0.043 mL，0.75 mmol)。在65℃下加熱反應混合物1 h。隨後將反應物冷卻至環境溫度，且在逆相HPLC (ISCO，C18，100 g管柱，用0%-100% ACN + 0.05%TFA /水 + 0.05%TFA梯度溶離)上純化，得到中間物60h-1。LC-MS: m/z711.6[M+H] ⁺。

步驟I- 合成中間物 60i-1向中間物60h-1 (80 mg，0.113 mmol)於乙醇(5 mL)中之溶液中添加Pd/C (30 mg，10 wt.%，50%濕度)。在環境溫度下在H ₂(1 atm)下攪拌反應混合物1 h，且隨後過濾。在真空下濃縮濾液，得到中間物60i-1。LC-MS: m/z577.5 [M+H] ⁺。

實例89：製備化合物119 (S)-2-((R)-6-(N-(6-(胺甲基)-6-氟螺[3.3]庚-2-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸(單一非鏡像異構體，未指配*標示之碳中心處之立體化學) 根據實例82之步驟B至步驟D中之程序由中間物60i-1製備化合物119。化合物119：LC-MS: m/z767.6 [M+H] ⁺。 ¹HNMR (500 MHz, 400 uL D ₂O/100 uL CD ₃CN) δ: 7.42-7.39 (m, 2H), 6.93-6.88 (m, 2H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.65-2.22 (m, 7H), 2.10 (br s, 1H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.78 (br s, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。

實例90：製備中間物61f 步驟A- 合成中間物 61a在-12℃(冰/丙酮浴)下向(1 S,3 R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)-2,2-二甲基環丁烷-1-甲酸甲酯(510 mg，1.982 mmol)於THF (15 mL)中之攪拌溶液中添加LAH於THF (2 M，1.486 mL，2.97mmol)中之溶液。在-10℃下攪拌反應物45 min，隨後用NaOH (1 N，20 mL)淬滅，且用EtOAc (2×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO ₄乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到中間物61a，其不經進一步純化即用於下一反應。TLC: 50% EtOAc/己烷, R _f= 0.3。

步驟B- 合成中間物 61b在0℃下向中間物61a (456 mg，1.988 mmol)及TEA (0.416 ml，2.98 mmol)於THF (15 mL)中之攪拌溶液中添加甲磺醯氯(0.185 mL，2.386 mmol)。使反應物升溫至環境溫度且攪拌1 h。接著用飽和NaHCO ₃溶液淬滅反應物且用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經無水MgSO ₄乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到中間物61b，其不經進一步純化即用於下一反應。TLC: 50% EtOAc/己烷, R _f= 0.5。

步驟C- 合成中間物 61c在環境溫度下將NaN ₃(258 mg，3.97 mmol)添加至中間物61b (610 mg，1.984 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中。反應物在70℃下攪拌3 h，接著用飽和NaHCO ₃溶液淬滅，用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO ₄乾燥且過濾。真空濃縮濾液，且所得殘餘物藉由矽膠層析(ISCO，40 g管柱，用0%至70% EtOAc/己烷梯度溶離)純化，得到中間物61c。TLC: 50% EtOAc/己烷, R _f= 0.8。

步驟D- 合成中間物 61d向中間物61c (250 mg，0.983 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將反應物在環境溫度下攪拌1 h。隨後在真空下濃縮反應混合物，得到中間物61d ，其不經進一步純化即用於下一反應。TLC: 50% EtOAc/己烷, R _f= 0。

步驟E- 合成中間物 61e向含有中間物61d (124 mg，0.804 mmol)於無水乙腈(5 mL)中之混合物的小瓶中添加中間物3c (0.25 g，0.536 mmol)及乙酸(0.107 mL，1.875 mmol)。在65℃下加熱反應混合物1 h。隨後將反應混合物冷卻至環境溫度且在逆相HPLC (ISCO，C18，50 g管柱，用0%-100% ACN + 0.05%TFA /水+ 0.05%TFA梯度溶離)上純化，得到中間物61e。LC-MS: m/z573.5 [M+H] ⁺。

步驟F- 合成中間物 61f向中間物61e (170 mg，0.297 mmol)於乙醇(5 mL)中之溶液中添加Pd/C (50 mg，10 wt.%，50%濕度)。在環境溫度下在H ₂(1 atm)下攪拌反應混合物1 h，且隨後過濾。在真空下濃縮濾液，得到中間物61f，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS: m/z547.6 [M+H] ⁺。

實例91：製備化合物120 (S)-2-((R)-6-(N-((1R,3S)-3-(胺甲基)-2,2-二甲基環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸根據實例82之步驟B至步驟D中之程序由中間物61f製備化合物120。LC-MS: m/z737.5 [M+H] ⁺。 ¹HNMR (500 MHz, 400 uL D ₂O/100 uL CD ₃CN) δ: 7.30-7.27 (m, 2H), 6.80-6.77 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.38-4.35 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.71 (br s, 2H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.02 (br s, 2H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.71 (br s, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.97 (s, 3H)。

實例92：製備中間物62c-1 步驟A- 合成中間物 62a向((6-側氧基螺[3.3]庚-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(500 mg，2.089 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加苯甲胺(0.297 mL，2.72 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物10 min，隨後依序添加NaBH(OAc) ₃(886 mg，4.18 mmol)及乙酸(1.196 µL，0.021 mmol)。反應物在環境溫度下攪拌3 h，接著冷卻至0℃且用NaOH (1 N)淬滅。所得混合物用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO ₄乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。所得殘餘物藉由矽膠層析(ISCO，40 g管柱，用0%-100% EtOAc/己烷梯度溶離)純化，得到中間物62a。LC-MS: m/z[M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 62b-1中間物62a之鏡像異構體(440 mg，1.331 mmol)藉由AS-H管柱(21×250 mm，共溶劑，10% EtOH+0.2%DIPA，210 nm波長，注入體積1.0 mL，流速50 ml/min)進一步分離，得到中間物62b-1 (第一溶離立體異構體)及中間物62b-2 (第二溶離立體異構體)。LC-MS: m/z331.4 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 62c-1向中間物62b-1 (110 mg，0.333 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (30 mg，10 wt.%，50%濕度)。在環境溫度下在H ₂(1 atm)下攪拌混合物40 min且隨後過濾。在真空下濃縮濾液，得到中間物62c-1，其不經進一步純化即用於下一反應。TLC: EtOAc/己烷 1/1, R _f= 0.1。

實例93：製備化合物121 (2S)-2-((2R)-6-(N-(6-(胺甲基)螺[3.3]庚-2-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸* 根據實例82之步驟A至步驟D中之程序由中間物62c-1製備化合物121。化合物121：LC-MS: m/z749.4 [M+H] ⁺。 ¹HNMR (500 MHz, 400 uL D ₂O/100 uL CD ₃CN) δ: 7.35-7.32 (m, 2H), 6.86-6.83 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 1H), 2.91-2.89 (m, 2H), 2.76 (br s, 2H), 2.56 (br s, 1H), 2.43-2.38 (m, 2H), 2.24-2.04 (m, 5H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)。 *單一非鏡像異構體；未指配*標示之碳中心處之立體化學。

實例94：製備化合物122及123 (2S)-2-((2R)-6-(N-((1S)-1-胺基螺[2.3]己-5-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸及(2S)-2-((2R)-6-(N-((1R)-1-胺基螺[2.3]己-5-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸* 步驟A- 合成中間物 63a向含有(5-胺基螺[2.3]己-1-基)胺基甲酸三級丁酯(291 mg，1.372 mmol)於無水ACN (8 mL)中之混合物的小瓶中添加乙酸(0.172 mL，3.00 mmol)，接著添加中間物3c (400 mg，0.857 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物4 h，隨後冷卻至環境溫度且在逆相HPLC (ISCO，C18，150 g管柱；用0%-100% ACN + 0.05%TFA /水+ 0.05%TFA梯度溶離)上純化，得到呈非鏡像異構體之混合物形式之中間物63a。LC-MS: m/z631.4 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 63b-1 及 63b-2藉由SFC (AS-H，250 mm管柱，共溶劑，25% MeOH/ACN 1:1 + 0.2% DIPA，210 nm波長，注入體積1.5 mL，流速50 mL/min)進一步分離中間物63a (370 mg，0.587 mmol)之兩種非鏡像異構體，得到中間物63b-1 (第一溶離立體異構體)及中間物63b-2 (第二溶離立體異構體)。LC-MS: m/z631.4 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 63c-2在環境溫度下向含有中間物63b-2 (0.21 g，0.333 mmol)之小瓶中添加2:1三氟乙酸/無水DCM (6 mL)。攪拌反應物16 h，隨後添加4:1甲苯/MeOH之溶液(10 mL)，且真空濃縮反應混合物。使所得殘餘物與4:1甲苯/MeOH (10 mL)共沸且高真空乾燥，得到粗中間物63c-2，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS: m/z375.2 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成中間物 63d-2在環境溫度下向裝有中間物63c-2 (0.125 g，0.334 mmol)及中間物4 (0.155 g，0.334 mmol)之小瓶中添加MeOH (5.0 mL)。攪拌反應混合物6 h，隨後真空濃縮得到粗中間物63d-2，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS: m/z822.0 [M+H] ⁺。

步驟E- 合成化合物 122 及 123在環境溫度下向裝有中間物63d-2 (0.274 g，0.334 mmol)之小瓶中添加1:2三氟乙酸/無水二氯甲烷(6 mL)。攪拌反應混合物1 h，隨後冷卻至0℃，隨後在0℃下緩慢添加乙醚(6 mL)。藉由離心(1400 rpm)收集所得沈澱，且藉由逆相HPLC (Gilson；C18，5 μm，OBD 30X150 mm管柱；用0%-40% ACN + 0.05%TFA /水+ 0.05%TFA梯度溶離，歷經18 min；30 mL/min)進一步純化。收集產物溶離份且真空濃縮。將所得水層直接裝載至Amberchrom CG161M管柱(26 g)上，用9 CV (水+ 0.1% FA)洗滌，且用3 CV之100% (MeCN + 0.1% FA)溶離，接著用3 CV之50% (MeCN + 0.1% FA) / (水+ 0.1% FA)溶離出來。收集產物溶離份，真空濃縮，且凍乾所得水性殘餘物，得到呈甲酸鹽形式之化合物122。LC-MS: m/z721.4 [M+H] ⁺。 ¹HNMR (500 MHz, 400 uL D ₂O/100 uL CD ₃CN) δ: 7.38-7.27 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.78 (d, J =15 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.44-4.29 (m, 2H), 2.72 (br s, 2H), 2.60-2.37 (m, 5H), 2.03 (br s, 1H), 1.72 (br s, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.04-1.01 (m, 1H), 0.85-0.79 (m, 1H)。

根據實例94之步驟C至步驟E之程序由中間物63b-1製備化合物123。LC-MS (ESI): m/z 721.4 [M+H] ⁺。 ¹HNMR (500 MHz, 400 uL D ₂O/100 uL CD ₃CN) δ: 7.49-7.44 (m, 2H), 6.99-6.91 (m, 2H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.40 (br s, 1H), 2.88 (br s, 2H), 2.65 (br s, 4H), 2.16 (br s, 1H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.82 (br s, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.12-1.05 (m, 1H), 0.93-0.85 (m, 1H)。*各化合物為單一非鏡像異構體；未指配*標示之中心處之立體化學。

實例95：製備中間物64c-1及64c-2 步驟A- 合成中間物 64a向中間物1c(500 mg，1.599 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(507 mg，1.998 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-聯苯(131 mg，0.320 mmol)、二乙醯氧基鈀(35.9 mg，0.160 mmol)及乙酸鉀(471 mg，4.80 mmol)之混合物添加THF (14 mL)。用N ₂填充反應燒瓶且密封。在70℃下加熱反應混合物18 h，隨後過濾且真空濃縮濾液。藉由矽膠管柱(Redish，40 g，梯度：0%-100% TBME/己烷)純化所得殘餘物，得到所需化合物。LC-MS: m/z831.6 [2M+Na] ⁺。

步驟B- 合成中間物 64b在0℃下向中間物64a (606 mg，1.499 mmol)於15 mL THF中之攪拌溶液中添加2 M氫氧化鈉水溶液(3.75 ml，7.49 mmol)，接著添加30%過氧化氫水溶液(0.759 ml，7.49 mmol)。在0℃下攪拌反應物20 min，隨後藉由添加HCl水溶液(2 N，2.5 mL)淬滅。所得混合物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL)萃取。分離有機層，且真空濃縮。所得殘餘物藉由逆相HPLC (150 g C18管柱，梯度：0%-100% ACN+0.05%TFA/水+0.05%TFA)純化，得到中間物64b。LC-MS (ESI): m/z LC-MS (ESI): m/z 317.2 [M + Na] ⁺。

步驟C- 合成中間物 64c-1 及 64c-2向中間物64b (400 mg，1.359 mmol)於乙腈(11 mL)中之溶液依序添加多聚甲醛(612 mg，6.79 mmol)、NEt ₃(2.462 mL，17.67 mmol)及氯化鎂(647 mg，6.79 mmol)。反應物在85℃下攪拌5 h，接著添加HCl (2 N，10 mL)及30 mL水。用EtOAc (30 mL×3)萃取混合物。合併有機層，用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(ISCO；4 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%至15% EtOAc/石油醚梯度之溶離劑，在30 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物64c-1 (第一溶離異構體)及中間物64c-2 (第二溶離異構體)。中間物64c-1： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 10.49 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.14 (dd, J= 2.3, 11.0 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.12 - 1.93 (m, 2H), 1.54 - 1.52 (m, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.40 (s, 3H)。中間物64c-2： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 11.62 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 6.95 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.31 (br dd, J= 4.3, 16.8 Hz, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.41 (s, 3H)。

實例96：製備化合物124 (S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-胺基環丁基)甲脒基)-5-(甲氧基甲基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸步驟A- 合成中間物 65a在25℃下向中間物64c-2 (7 g，21.72 mmol)於DCM (217 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(15.13 mL，109 mmol)及1,1,1-三氟- N-苯基- N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺(23.27 g，65.1 mmol)。在25℃下攪拌反應物14 h，隨後減壓濃縮，得到粗產物，藉由急驟矽膠層析(ISCO；80 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%-8% EtOAc/石油醚梯度之溶離劑，在30 mL/min下)純化，得到中間物65a。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 10.40 (s, 1H), 7.12 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.16 (dd, J= 11.3, 2.0 Hz, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.41 - 3.29 (m, 1H), 3.04 (ddd, J= 18.6, 12.5, 6.5 Hz, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.39 (s, 3H)。

步驟B- 合成中間物 65b在0℃下向中間物65a (3 g，6.60 mmol)於MeOH (66.0 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaBH ₄(0.749 g，19.81 mmol)。在0℃下攪拌反應物0.5 h，隨後用水(100 mL)稀釋且濃縮以移除大部分MeOH。用EtOAc (80 mL×3)萃取所得混合物。合併有機層，用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。減壓濃縮濾液，得到粗中間物65b，其不經進一步純化即用於下一反應。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 6.99 (br d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.76-4.61 (m, 2H), 4.15 (br s, 1H), 3.15 (br dd, J= 17.1, 4.9 Hz, 1H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.14 (br dd, J= 13.6, 4.8 Hz, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.40 (s, 3H)。

步驟C- 合成中間物 65c在0℃下向中間物65b (2.8 g，6.13 mmol)於DCM (61.3 mL)中之攪拌溶液中依序添加2,6-二三級丁基吡啶(12.32 g，64.4 mmol)、三氟甲磺酸銀(14.19 g，55.2 mmol)及碘甲烷(4.01 mL，64.4 mmol)。在20℃下攪拌反應物72 h，隨後過濾。用H ₂O (80 mL)稀釋濾液且用DCM (60 mL×3)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(ISCO；40 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%-20% EtOAc/石油醚梯度之溶離劑，在30 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物65c。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.00 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 4.57-4.39 (m, 2H), 4.12 (br d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.97-2.79 (m, 1H), 2.12 (br dd, J= 13.5, 6.1 Hz, 1H), 1.96 (dq, J= 12.5, 5.5 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.39 (s, 3H)。

步驟D- 合成中間物 65d在N ₂下向中間物65c (800 mg，1.700 mmol)及碳酸鈉(21.63 mg，0.204 mmol)於MeCN (8 mL)及H ₂O (6 mL)中之混合物中添加亞鐵氰化鉀三水合物(359 mg，0.850 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(268 mg，0.340 mmol)。反應物在微波照射下在100℃下攪拌40 min，隨後過濾，且濾液用H ₂O (40 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(ISCO；4 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%-15% EtOAc/石油醚梯度之溶離劑，在30 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物65d。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.38 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.62 (q, J= 11.2 Hz, 2H), 4.18 (dd, J= 11.0, 2.0 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.92-2.77 (m, 1H), 2.14 (br dd, J= 13.7, 6.3 Hz, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.40 (s, 3H)。

步驟E- 合成中間物 65e在0℃下在N ₂下向中間物65d (710 mg，2.044 mmol)於THF (21 mL)中之攪拌溶液中添加氫化鈉(245 mg，6.13 mmol，60%於礦物油中)。在0℃下攪拌混合物20 min，隨後添加 O-二苯基膦基-羥胺(858 mg，3.68 mmol)。隨後在0℃下攪拌反應物1.5 h，且在20℃下攪拌3 h。反應混合物用NH ₄Cl飽和水溶液(20 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(ISCO；12 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%-15%石油醚/EtOAc梯度之溶離劑，在30 mL/min)純化所得殘餘物，得到中間物65e。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.38 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.47 (br s, 2H), 4.66-4.55 (m, 2H), 4.24 (br d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.21-2.09 (m, 1H), 1.85 (dq, J= 12.8, 5.1 Hz, 1H), 1.51 (s, 12H)。

步驟F- 合成中間物 65f在20℃下向中間物65e (520 mg，1.435 mmol)於DCE (14 mL)中之攪拌溶液中添加Boc ₂O (1.155 mL，5.02 mmol)。在55℃下攪拌反應物16 h。隨後減壓濃縮反應混合物，且藉由急驟矽膠層析(ISCO；4 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%-18%石油醚/EtOAc梯度之溶離劑，在30 mL/min下)純化所得混合物，得到中間物65f。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.53 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.71-4.54 (m, 2H), 4.29 (dd, J= 11.0, 2.3 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.05 (br dd, J= 17.2, 3.1 Hz, 1H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.27-2.07 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。

步驟G- 合成中間物 65g向中間物65f (520 mg，1.124 mmol)及TEA (0.548 mL，3.93 mmol)於吡啶(6 mL)中之混合物中添加(NH ₄) ₂S (5.75 mL，16.86 mmol，20%於水中)。在60℃下攪拌混合物18 h，隨後冷卻且真空濃縮以移除殘餘溶劑。用鹽水(20 mL)洗滌所得殘餘物且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。使有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(ISCO；4 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%-35% EtOAc/石油醚梯度之溶離劑，在30 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物65g。LC-MS (ESI): m/z 496.9 [M+H] ⁺。

步驟H- 合成中間物 65h在25℃下向中間物65g (350 mg，0.705 mmol)於MeCN (7 mL)中之溶液中逐滴添加碘甲烷(0.219 mL，3.52 mmol)。在25℃下攪拌反應物16 h。隨後在真空下濃縮反應混合物，得到粗中間物65h，其不經純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 511.4 [M+H] ⁺。

步驟I- 合成中間物 65i向在20℃下攪拌之中間物65h (300 mg，0.587 mmol)於MeCN (3 mL)中溶液中添加(三級丁基(1s,3s)-3-胺基環丁基)胺基甲酸酯(207 mg，1.111 mmol)及AcOH (0.3 mL，5.24 mmol)於MeCN (3 mL)中之溶液。在85℃下攪拌反應物5 h，隨後過濾且減壓濃縮濾液。藉由逆相MPLC (Biotage；20 g Agela，C18，20至35 μm，20% MeCN/H ₂O (0.5% TFA)梯度之溶離劑，在50 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物65i。LC-MS (ESI): m/z 649.4 [M+H] ⁺。

步驟J- 合成中間物 65j在40℃下攪拌中間物65i (400 mg，0.462 mmol)於TFA (6 mL)中之溶液2 h。在真空下移除溶劑，且藉由逆相HPLC (管柱：Boston Uni C18 40×150×5μm；條件：水(0.1% TFA) - ACN；開始B 0，結束B30；梯度時間(min) 10；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 60；進樣次數1)純化所得殘餘物，得到中間物65j。LC-MS (ESI): m/z 392.8 [M+H] ⁺。

步驟K- 合成化合物 124在28℃下攪拌4Å分子篩(50 mg)、中間物65j (130 mg，0.331 mmol)及中間物5 (121 mg，0.331 mmol)於DMA (2.5 mL)中之混合物16 h。隨後過濾反應混合物。用MeOH (2 mL)稀釋濾液，且藉由逆相HPLC (管柱：Boston Uni C18 40×150×5μm；條件：水(0.1% TFA) - ACN；開始B 0，結束B30；梯度時間(min) 10；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 60；進樣次數1)純化，得到呈TFA鹽形式之產物。將TFA鹽溶解於2:1 H ₂O/MeCN (2 mL)中，且藉由逆相HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150×25 mm×5μm；條件：水(0.225% FA) - ACN；開始B 0，結束B19；梯度時間(min) 15；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 25；進樣次數2)純化。收集產物溶離份，真空濃縮，且凍乾所得水性殘餘物，得到呈甲酸鹽形式之化合物124。LC-MS (ESI): m/z 739.4 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O+CD ₃CN) δ: 7.17 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.90-6.79 (m, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.42 (br s, 2H), 4.29 (br d, J= 10.2 Hz, 1H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.67-3.52 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.96-2.79 (m, 3H), 2.77-2.63 (m, 1H), 2.33-2.19 (m, 2H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.81-1.60 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。

實例97：製備化合物125 (S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-胺基環丁基)甲脒基)-7-(甲氧基甲基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸根據實例96之步驟A至步驟K中之程序由中間物64c-1製備化合物125。LC-MS (ESI): m/z 739.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O+CD ₃CN) δ: 7.23 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.34 (br d, J =10.2 Hz, 1H), 3.99 (quin, J =7.9 Hz, 1H), 3.60 (quin, J =8.3 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.33-2.21 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。

實例98：製備化合物126及127 (S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-胺基-1-(甲氧基甲基)環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸及(S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-胺基-1-(甲氧基甲基)環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸步驟A- 合成中間物 66a將TEA (8.84 mL，63.4 mmol)、疊氮磷酸二苯酯(7.31 mL，33.9 mmol)及8-(甲氧基甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(7.3 g，31.7 mmol)於甲苯(30 mL)及THF (30 mL)中之溶液在65℃下攪拌3 h。隨後使反應混合物冷卻至環境溫度，用EtOAc (50 mL)稀釋，用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。在真空下濃縮濾液。將所得殘餘物溶解於THF (50 mL)及甲苯(50 mL)中，且隨後添加2-(三甲基矽烷基)乙醇(7.28 g，61.6 mmol)。將反應物在95℃下攪拌16 h，隨後冷卻至環境溫度，且在真空下濃縮。藉由急驟矽膠層析(Biotage；40 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%-13% EtOAc /石油醚梯度之溶離劑，在45 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物66a。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 4.49 (s, 1H), 4.12-3.98 (m, 2H), 3.95-3.83 (m, 4H), 3.52-3.39 (m, 2H), 3.36-3.17 (m, 3H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.81-1.48 (m, 6H), 1.04-0.85 (m, 2H), -0.01 (s, 9H)。

步驟B- 合成中間物 66b在19℃下攪拌中間物66a (6.9 g，19.97 mmol)及對甲苯磺酸(27.5 g，160 mmol)於1:1 THF/水(100 mL)中之溶液16 h。隨後用EtOAc (80 mL)稀釋反應混合物，用鹽水(80 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮濾液。所得殘餘物藉由矽膠管柱層析用3:1石油醚/EtOAc溶離來純化，得到中間物66。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 4.71 (s, 1H), 4.18-4.06 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.56-2.37 (m, 4H), 2.33-2.24 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.02-0.92 (m, 2H), 0.03 (s, 9H)。

步驟C- 合成中間物 66c在0℃下向中間物66b (4.0 g，13.27 mmol)於THF (40 mL)中之攪拌溶液中添加二苯甲基胺(3.06 mL，15.92 mmol)。在25℃下攪拌2 h之後，將反應物冷卻至0℃且添加AcOH (0.836 mL，14.60 mmol)，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7.03 g，33.2 mmol)。在25℃下攪拌反應物12 h。隨後用NaHCO ₃飽和水溶液(50 mL)將反應混合物之pH調節至pH 6至7，且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層且真空濃縮。藉由急驟矽膠層析MPLC (ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，0%至10%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶離劑，在40 mL/min下)純化殘餘物，得到中間物66c。LC-MS (ESI): m/z 483.8 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成中間物 66d在N ₂氛圍下向中間物66c (3.5 g，7.25 mmol)於MeOH (10 mL)及EtOAc (50 mL)之混合溶劑中之溶液中添加氫氧化鈀(20%，5.09 g，7.25 mmol)、Pd/C (7.72 g，7.25 mmol，10 wt.%)及氫氧化銨溶液(25 wt.%，1.016 g，7.25 mmol)。使懸浮液真空脫氣且用H ₂吹掃三次。在H ₂(30 psi)下在30℃下攪拌反應混合物12 h，隨後過濾。真空濃縮濾液，得到粗中間物66d ，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 303.0 [M+H] ⁺。

步驟E- 合成中間物 66e-1 及 66e-2在0℃下向中間物66d (1.5 g，4.96 mmol)及K ₂CO ₃(1.713 g，12.40 mmol)於MeOH (30 mL)中之攪拌混合物中添加CbzCl (0.991 mL，6.94 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物12 h，隨後用水(40 mL)稀釋，且用EtOAc (30 mL×3)萃取。用鹽水(80 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(Biotage；12 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%- 25% EtOAc / 石油醚梯度之溶離劑，在40 mL/min下)純化所得殘餘物得到呈順式立體異構體及反式立體異構體之混合物形式之產物。藉由SFC (DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm×50 mm，10 μm)；條件0.1% NH ₃·H ₂O/EtOH；開始B 25%，結束B25%；流速(mL/min) 200；進樣次數120)進一步分離立體異構體之混合物，獨立地得到中間物66e-1 (第一溶離立體異構體，LC-MS (ESI): m/z 437.4 [M+H] ⁺)及中間物66e-2 (第二溶離立體異構體，LC-MS (ESI): m/z 437.4 [M+H] ⁺)。

步驟F- 合成中間物 66f-2向中間物66e-2 (900 mg，2.061 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在20℃下攪拌反應物2 h，隨後真空濃縮，得到粗中間物66f-2，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 293.1 [M+H] ⁺。

步驟G- 合成中間物 66g-2在0℃下向粗中間物66f-2 (233 mg，0.573 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加TEA (0.240 mL，1.720 mmol)之溶液，接著逐滴添加中間物6c (270 mg，0.573 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液。在20℃下攪拌反應物12 h，隨後用水(40 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取。用鹽水(40 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到粗中間物66g-2，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 727.4 [M+H] ⁺。

步驟H- 合成中間物 66h-2在20℃下在N ₂下向K ₂CO ₃(665 mg，4.82 mmol)於MeOH (5 mL)中之攪拌混合物中添加甲酸(443 mg，9.63 mmol)。攪拌混合物10 min，且隨後用MeOH (10 mL)稀釋。將所得溶液添加至中間物66g-2 (700 mg，0.963 mmol)及乙酸酐(108 mg，1.059 mmol)於乙酸(12.79 mL)中之溶液中，該溶液已在環境溫度下預攪拌5 min。隨後添加Pd/C (10 wt.%，41.0 mg，0.385 mmol)，且在20℃下攪拌反應混合物12 h。過濾反應混合物，且在真空下移除溶劑。藉由逆相MPLC (Biotage；20 g Agela，0%-38% MeCN/H ₂O (0.5%TFA)梯度之溶離劑，在50 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物66h-2。LC-MS (ESI): m/z 577.4 [M+H] ⁺。

步驟I- 合成中間物 66i-2在40℃下攪拌中間物66h-2 (240 mg，0.416 mmol)於TFA (5 mL)中之溶液1 h。接著真空濃縮反應混合物。藉由逆相HPLC (Boston Uni C18 40×150×5μm；條件：水(0.1% TFA)-ACN；開始B 0，結束B30；梯度時間(min) 10；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 60；進樣次數2)純化所得殘餘物，得到中間物66i-2。LC-MS (ESI): m/z 421.2 [M+H] ⁺。

步驟J- 合成化合物 126 及化合物 127在20℃下向中間物66i-2 (115 mg，0.273 mmol)於DMA (3 mL)中之攪拌溶液中添加中間物5 (100 mg，0.273 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物12 h，接著用氮氣流乾燥。藉由逆相HPLC (Boston Uni C18 40×150×5μm；條件：水(0.1% TFA)-ACN；開始B 0，結束B30；梯度時間(min) 10；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 60；進樣次數2)純化所得殘餘物，得到呈TFA鹽形式之產物。將TFA鹽溶解於H ₂O (3 mL)中，且藉由HPLC (Welch Xtimate C18 150×25 mm×5μm；條件水(0.225% FA)-ACN；開始B 0，結束B19；梯度時間(min) 15；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 25；進樣次數2)純化，接著凍乾，得到呈甲酸鹽形式之化合物126。LC-MS (ESI): m/z 767.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O+CD ₃CN) δ: 7.52-7.39 (m, 2H), 6.90 (br d, J =9.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.39 (br d, J =11.1 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.26-3.14 (m, 1H), 2.89-2.76 (m, 2H), 2.43-2.29 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.81-1.66 (m, 1H), 1.64-1.46 (m, 5H), 1.51 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。

根據實例之步驟F至步驟J中之程序由中間物66e-1製備化合物127。LC-MS (ESI): m/z 767.4 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O+CD ₃CN) δ: 7.40-7.33 (m, 2H), 6.88 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.39 (br d, J= 10.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.32-3.21 (m, 1H), 2.86-2.73 (m, 2H), 2.24-2.15 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 3H), 1.61-1.45 (m, 5H), 1.43 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。

實例99：製備化合物128及129 (S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-胺基-4-(甲氧基甲基)環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸及(S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-胺基-4-(甲氧基甲基)環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸步驟A- 合成中間物 67a向中間物66e-2於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (11.21 mg，10 wt.%，0.105 mmol)。在25℃下在H ₂氛圍(15 psi)下攪拌混合物1.5 h。隨後反應混合物經由Celite ^TM過濾，且減壓濃縮濾液，得到中間物67a ，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 303.2 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 67b在22℃下向中間物3c (470 mg，1.007 mmol)及中間物67a (305 mg，1.007 mmol)於MeCN (9 mL)中之攪拌溶液中依序添加AcOH (0.231 mL，4.03 mmol)及乙酸鉀(297 mg，3.02 mmol)。將反應物在80℃下攪拌30 min，隨後用水(30 mL)稀釋，且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由逆相MPLC (Biotage；40 g Agela，C18，20至35 μm，0%-40% MeCN/H ₂O (0.5% TFA)梯度之溶離劑，在50 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物67b。LC-MS (ESI): m/z 721.4 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 67c在40℃下攪拌中間物67b (460 mg，0.638 mmol)於TFA (6 mL)中之溶液1 h。隨後真空濃縮反應混合物，得到中間物67c，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 421.1 [M+H] ⁺。步驟D- 合成化合物 128向中間物67c (268 mg，0.637 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加中間物5 (232 mg，0.637 mmol)。在26℃下攪拌反應物16 h，隨後用MeOH (3 mL)稀釋，且藉由逆相HPLC (管柱：Boston Uni C18 40×150×5μm；條件：水(0.1%TFA)-ACN；開始B 0，結束B30；梯度時間(min) 11；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 60；進樣次數2)純化，得到呈TFA鹽形式之產物。藉由逆相HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；條件：水(0.225% FA)-ACN；開始B 0，結束B19；梯度時間(min) 15；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 25；進樣次數2)進一步純化TFA鹽，接著凍乾，得到呈甲酸鹽形式之化合物128。LC-MS (ESI): m/z 767.3 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.42 (br s, 2H), 6.91 (br d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.41 (br d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.74-3.63 (m, 1H), 3.38-3.29 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.80-2.65 (m, 2H), 1.99 - 1.55 (m, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.27-1.18 (m, 4H)。

根據實例99之步驟A至步驟D中之程序藉由用中間物66e-1置換中間物66e-2來製備化合物129。LC-MS (ESI): m/z 767.2 [M + H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O) δ: 7.45-7.28 (m, 2H), 6.87 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.40 (br d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.87-2.68 (m, 2H), 2.10-1.96 (m, 5H), 1.78-1.52 (m, 5H), 1.50 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)。

實例100：製備中間物68d-1及68d-2 步驟A- 合成中間物 68a在-20℃下在N ₂下向(1-甲基-4-側氧基環-己基)胺基甲酸三級丁酯(2 g，8.80 mmol)及1-((異氰基甲基)磺醯基)-4-甲基苯(1.890 g，9.68 mmol)於DME (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(1 M於t-BuOH中) (15.84 mL，15.84 mmol)。使反應物升溫至20℃且攪拌12 h，隨後用飽和NH ₄Cl水溶液(60 mL)稀釋，且用EtOAc (90 mL×3)萃取。合併有機層，用鹽水(60 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱用石油醚/EtOAc：20:1至10:1梯度溶離來純化所得殘餘物，得到中間物68a。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 4.27 (br s, 1H), 2.77 (br t, J =4.7 Hz, 0.5H), 2.50-2.39 (m, 0.5H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.93-1.73 (m, 4H), 1.71-1.55 (m, 2H), 1.63-1.43 (m, 9H), 1.33-1.31 (m, 3H)。

步驟B- 合成中間物 68b在0℃下向中間物68a (2.9 g，12.17 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中添加LiAlH ₄(0.748 g，19.71 mmol)。反應物在25℃下攪拌2.5 h，接著在0℃下用1 M NaOH (20 mL)及H ₂O (10 mL)淬滅。用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取所得混合物。合併之有機層經無水MgSO ₄乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到中間物68b，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 243.2 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 68c-1 及 68c-2在0℃下向中間物68b (1.4 g，5.78 mmol)於THF (16 mL)及水(8 mL)中之溶液中添加Na ₂CO ₃(1.837 g，17.33 mmol)及氯甲酸苯甲酯(1.024 mL，7.51 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物12 h，隨後用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(130 mL×3)萃取。用鹽水(60 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。真空濃縮濾液，且所得殘餘物藉由矽膠管柱用石油醚:EtOAc 8:1至5:1梯度溶離來純化，得到呈順式異構體及反式異構體之混合物形式之產物。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ (250 mm * 50 mm，10 μm)；條件：0.1% NH ₃·H ₂O/EtOH；開始：B 30%，結束：B 30%；流速(mL/min)：200；進樣次數：300)進一步純化順/反混合物，獨立地得到中間物68c-1 (第一溶離異構體)及中間物68c-2 (第二溶離異構體)。中間物68c-1： ¹H NMR (400MHz, CDCl ₃) δ: 7.42-7.28 (m, 5H), 5.13-5.06 (m, 2H), 4.82 (br s, 1H), 4.26 (br s, 1H), 3.07 (br t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.09 (br d, J= 12.1 Hz, 2H), 1.65 (br d, J= 11.0 Hz, 1H), 1.56 (br d, J= 13.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.21-1.06 (m, 4H)。中間物68c-2： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.40-7.29 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.77 (br s, 1H), 4.44 (br s, 1H), 3.09 (br t, J= 6.5 Hz, 2H), 1.83 (br d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.63 (br t, J= 11.9 Hz, 5H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.19-1.07 (m, 2H)。

步驟D- 合成中間物 68d-1 及 68d-2在20℃下攪拌中間物68c-1 (300 mg，0.797 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL，4 M)中之溶液2 h。隨後真空濃縮反應混合物，得到中間物68d-1，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 277.1 [M+H] ⁺。

根據實例100之步驟D中之程序由中間物68c-2來製備中間物68d-2。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ: 7.40-7.26 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 3.02 (d, J =6.6 Hz, 2H), 1.86-1.70 (m, 4H), 1.69-1.42 (m, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.20 (q, J =12.0 Hz, 2H)。

實例101：製備化合物130及131 (S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-(胺甲基)-1-甲基環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸及(S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-(胺甲基)-1-甲基環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸根據實例48之步驟A至步驟E中之程序由中間物68d-1及中間物68d-2製備化合物130及131。化合物130：LC-MS (ESI): m/z 751.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O+CD ₃CN) δ: 7.39-7.30 (m, 2H), 6.88 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.38 (br d, J= 11.4 Hz, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 4H), 2.25 (br d, J= 14.2 Hz, 2H), 2.08 (br d, J= 14.7 Hz, 1H), 1.80-1.63 (m, 4H), 1.50 (s, 3H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.20-1.07 (m, 2H)。化合物131：LC-MS (ESI): m/z 751.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O+CD ₃CN) δ: 7.40-7.30 (m, 2H), 6.87 (d, J =8.5 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.37 (br d, J =10.3 Hz, 1H), 2.90-2.70 (m, 4H), 2.12-1.98 (m, 3H), 1.80-1.60 (m, 6H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.30-1.14 (m, 2H), 1.24 (s, 3H)。

實例102：製備中間物69e-1及69e-2 步驟A- 合成中間物 69a在0℃下向4-(二苯甲基胺基)環己烷-1-甲酸(8.4 g，26.0 mmol)於THF (88 mL)中之攪拌溶液中添加二碳酸二三級丁酯(7.76 mL，33.8 mmol)及碳酸氫銨(5.34 g，67.5 mmol)。隨後添加吡啶(2.06 mL，26.0 mmol)，且在室溫下攪拌反應物12 h。隨後將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)中，且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到中間物69a，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 323.3 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 69b在0℃下向中間物69a (8.37 g，26.0 mmol)及三乙胺(14.43 mL，104 mmol)於無水THF (179 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸酐(5.77 mL，41.5 mmol)。反應物在0℃至10℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h，接著用冰冷的水淬滅且用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析MPLC (ISCO®；120 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，0%-12.4%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶離劑，在60 mL/min下)純化所得殘餘物，得到呈順/反立體異構體之混合物形式之中間物69b。LC-MS (ESI): m/z 305.2 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 69c氯化鈰(III) (18.31 g，74.3 mmol)在攪拌下在140℃真空下乾燥2 h，隨後添加THF(130 mL)。使所得懸浮液冷卻至-65℃，接著逐滴添加1.6 N甲基鋰於Et ₂O (47.6 mL，76 mmol)中之溶液。在-65℃下攪拌反應混合物1 h。隨後在-65℃下逐滴添加中間物69b (5.8 g，19.05 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫且攪拌16 h。隨後過濾反應混合物，且真空濃縮濾液。將所得殘餘物分配於NH ₄Cl飽和水溶液(100 mL)與CH ₂Cl ₂(20 mL)之間。分離水層，且用CH ₂Cl ₂(50 mL×3)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥，且在真空下濃縮，得到中間物69c ，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 337.0 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成中間物 69d-1 及 69d-2在15℃下向中間物69c (6.41 g，19.05 mmol)及TEA (9.29 mL，66.7 mmol)於DCM (121 mL)中之攪拌溶液中添加(Boc) ₂O (7.96 mL，34.3 mmol)。在15℃下攪拌反應物16 h，且隨後真空濃縮。藉由急驟矽膠層析MPLC (ISCO®；80 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，0%-15%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶離劑，在45 mL/min下)直接純化所得殘餘物。合併產物溶離份且在真空下濃縮。向所得殘餘物中添加石油醚，且過濾混合物。收集不溶固體，得到中間物69d-2 (LC-MS (ESI): m/z 437.5 [M+H] ⁺)。真空濃縮濾液，得到中間物69d-1 (LC-MS (ESI): m/z 437.5 [M+H] ⁺)。

步驟E- 合成中間物 69e-1 及 69e-2在N ₂氛圍下向中間物69d-1 (850 mg，1.947 mmol)於MeOH (3 mL)及EtOAc (15 mL)之混合物中的溶液中添加20%氫氧化鈀(200 mg，0.285 mmol)、Pd/C (200 mg，10 wt.%，0.188 mmol)及氫氧化銨水溶液(85 mg，0.603 mmol)。使懸浮液真空脫氣且用H ₂吹掃三次。在H ₂(15 psi)下在20℃下攪拌反應混合物2 h，且隨後過濾。真空濃縮濾液，得到中間物69e-1，其不經進一步純化即用於下一反應。 ¹H NMR (500 MHz, CD ₃OD) δ: 3.10 (br s, 1H), 1.83 (br t, J= 11.9 Hz, 1H), 1.74 (br d, J= 13.4 Hz, 2H), 1.63-1.50 (m, 4H), 1.46-1.32 (m, 11H), 1.22 (s, 6H)。

根據用於合成中間物69d-2之程序製備中間物69e-2。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ: 2.95 (br t, J =11.7 Hz, 1H), 2.07 (br d, J =10.8 Hz, 2H), 1.96 (br s, 1H), 1.84 (br d, J =12.2 Hz, 2H), 1.42 (s, 11H), 1.34 (br d, J =13.9 Hz, 2H), 1.20 (s, 6H)。

實例103：製備化合物132及133 (S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-(2-胺基丙-2-基)環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸及(S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-(2-胺基丙-2-基)環己基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸根據實例96之步驟I至步驟K中之程序由相應中間物69e-1及中間物69e-2製備化合物132及133。化合物132：LC-MS (ESI): m/z 765.4 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃CN+D ₂O) δ: 7.40-7.31 (m, 2H), 6.89 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.38 (br d, J =11.3 Hz, 1H), 3.91 (br s, 1H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 3H), 1.76-1.54 (m, 6H), 1.50 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.38-1.30 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.26 (s, 6H)。化合物133：LC-MS (ESI): m/z 765.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O+CD ₃CN+甲酸) δ: 7.76-7.62 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (d, J =8.6 Hz, 1H), 5.19-5.04 (m, 1H), 4.75-4.57 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.53-2.40 (m, 3H), 2.32-2.25 (m, 3H), 2.15-2.03 (m, 3H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 5H), 1.62-1.48 (m, 8H), 1.47 (s, 3H)。

實例104：製備中間物70c 步驟A- 合成中間物 70a在28℃下向中間物64c-1 (480 mg，1.489 mmol)於EtOH (20 mL)中之攪拌溶液中一次性添加鈀/碳(317 mg，10 wt.%，0.298 mmol)。在H ₂(50 psi)下在28℃下攪拌反應物18 h，隨後過濾。減壓濃縮濾液，得到中間物70a，其不經進一步純化即用於下一反應。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ: 6.41 (d, J =10.3 Hz, 2H), 4.03 (dd, J =1.7, 11.2 Hz, 1H), 2.85-2.73 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.01 (br dd, J =6.2, 13.3 Hz, 1H), 1.84 (dt, J =5.6, 12.2 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.35 (s, 3H)。

步驟B- 合成中間物 70b在15℃下向中間物70a (0.550 g，1.784 mmol)於DCM (15 mL)中之攪拌溶液中依序添加TEA (0.870 mL，6.24 mmol)及1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺(1.27 g，3.56 mmol)。在15℃下攪拌反應物16 h，隨後減壓濃縮。藉由急驟矽膠層析(ISCO；20 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%-15% EtOAc/石油醚梯度之溶離劑，在30 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物70b。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 6.92 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 1H), 3.40 (s, 1H), 2.92-2.77 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.12-2.06 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.39 (s, 3H)。

步驟C- 合成中間物 70c在N ₂下向中間物70b (730 mg，1.657 mmol)、碳酸鈉(26.4 mg，0.249 mmol)於MeCN (6 mL)及H ₂O (5 mL)中之混合物添加亞鐵氰化鉀三水合物(350 mg，0.829 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (261 mg，0.331 mmol)。在微波照射下在100℃下攪拌反應物50 min。隨後過濾反應混合物，且用H ₂O (40 mL)稀釋濾液，且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。減壓濃縮濾液，且所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO；12 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%-15 % EtOAc/石油醚梯度之溶離劑，在30 mL/min下)純化，得到中間物70c。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.29 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.19 (dd, J =2.3, 11.0 Hz, 1H), 3.40 (s, 1H), 2.87-2.76 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.39 (s, 3H)。

實例105：製備化合物134 (S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-胺基環丁基)甲脒基)-7-甲基𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸根據實例96之步驟E至步驟K中之程序由中間物70c製備化合物134。LC-MS (ESI): m/z 709.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O+CD ₃CN) δ: 7.08 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.30 (br d, J =11.3 Hz, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.81-2.63 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。

實例106：製備化合物135 (S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-胺基-4-(羥甲基)-1-甲基環己基)-甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸步驟A- 合成中間物 71a向在0℃下攪拌的(8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]-癸-8-基)胺基甲酸苯甲酯(5.6 g，18.34 mmol)於DCM (180 mL)中之溶液逐份添加NaH (1.467 g，60 wt.%，36.7 mmol)。攪拌反應物20 min，接著在0℃下逐滴添加BnBr (3.92 mL，33.0 mmol)。在30℃下攪拌反應混合物2.5 h，隨後用飽和NH ₄Cl水溶液(200 mL)稀釋，且用EtOAc (50 mL×5)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。真空濃縮濾液，且藉由急驟矽膠層析(ISCO；40 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%-25% EtOAc/石油醚梯度之溶離劑，在40 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物71a。LC-MS (ESI): m/z 396.2 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 71b在15℃下向中間物71a (11.238 g，28.4 mmol)於THF (140 mL)及水(140 mL)中之攪拌溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(10.81 g，56.8 mmol)。在30℃下攪拌反應混合物72 h，隨後用飽和NaHCO ₃水溶液(280 mL)稀釋，且用EtOAc (80 mL×3)萃取。合併有機層，用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(ISCO；80 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%-28% EtOAc/石油醚梯度之溶離劑，在60 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物71b。LC-MS (ESI): m/z 352.1 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 71c在-78℃下向中間物71b (7.738 g，22.02 mmol)及氯仿(7.5 mL，93 mmol)於THF (114 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加LiHMDS (1 M於THF中，48.4 mL，48.4 mmol)。反應物在-78℃下攪拌1 h，接著倒入NH ₄Cl飽和水溶液(300 mL)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併有機層，用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(ISCO；120 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%-25% EtOAc/石油醚梯度之溶離劑，在70 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物71c。LC-MS (ESI): m/z 470及472.0 [M+H] ⁺。

步驟D- 合成中間物 71d向中間物71c (5.06 g，10.75 mmol)於MeOH (237 mL)中之溶液中添加NaN ₃(2.13 g，32.8 mmol)及18-冠-6 (0.568 g，2.149 mmol)。隨後緩慢添加DBU (8.10 mL，53.7 mmol)，且在28℃下攪拌反應物12 h。隨後用MTBE (500 mL)稀釋反應混合物且用NH ₄Cl飽和水溶液(450 mL)洗滌。分離有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(ISCO；40 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%-12% EtOAc/石油醚梯度之溶離劑，在40 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物71d。LC-MS (ESI): m/z 459.1 [M+Na] ⁺。

步驟E- 合成中間物 71e向中間物71d (4.4 g，10.08 mmol)於THF (44 mL)及AcOH (44 mL)中之溶液中一次性添加鋅粉(3.30 g，50.4 mmol)。在28℃下攪拌反應混合物1.5 h，隨後過濾。用EtOAc (200 mL)沖洗濾餅。在真空下濃縮濾液以移除大部分溶劑。將所得殘餘物溶解於EtOAc (300 mL)且用NaHCO ₃飽和水溶液(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到中間物71e，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 411.2 [M+H] ⁺。

步驟F- 合成中間物 71f在65℃下向二碳酸二三級丁酯(5.75 g，26.4 mmol)及三乙胺(3.20 g，31.6 mmol)於EtOH (43 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加中間物71e (4.328 g，10.54 mmol)於DMF (13 mL)中之溶液。反應物在65℃下攪拌1 h，接著冷卻至室溫，用水(150 mL)稀釋且用EtOAc (40 mL×4)萃取。合併有機層，用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。真空濃縮濾液，且所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO；80 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%-40% EtOAc/石油醚梯度之溶離劑，在60 mL/min下)純化，得到中間物71f。LC-MS (ESI): m/z 511.2 [M+Na] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ: 7.35-7.14 (m, 10H), 5.12 (s, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.47 (br d, J =14.1 Hz, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.82 (br d, J =13.7 Hz, 2H), 1.69-1.57 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.25 (s, 3H)。

步驟G- 合成中間物 71g在0℃下將中間物71f (3.556 g，6.96 mmol)於THF (36 mL)中之溶液逐滴緩慢添加至LiBH ₄(1.517 g，69.6 mmol)於THF (36 mL)中之攪拌混合物中。隨後移除冷卻浴且在28℃下攪拌反應物12 h。隨後在冰浴中冷卻反應物，且藉由逐滴添加鹽酸水溶液(1 M，30 mL)淬滅。用EtOAc (25 mL×3)萃取所得混合物。合併有機層，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。真空濃縮濾液，且所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO；20 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%-100% EtOAc/石油醚梯度之溶離劑，在35 mL/min下)純化，得到中間物71g。LC-MS (ESI): m/z 505.2 [M+Na] ⁺。

步驟H- 合成中間物 71h向中間物71g (1.74 g，3.61 mmol)及TBS-Cl (0.652 g，4.33 mmol)於DCM (26 mL)中之攪拌溶液中添加咪唑(0.368 g，5.41 mmol)。在28℃下攪拌反應物12 h，接著用DCM (100 mL)稀釋，用鹽水(30 mL)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且過濾。真空濃縮濾液，且所得殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO；20 g Agela二氧化矽急驟管柱，0%-30% EtOAc/石油醚梯度之溶離劑，在35 mL/min下)純化，得到中間物71h。LC-MS (ESI): m/z 597.3 [M+H] ⁺。

步驟I- 合成中間物 71i在20℃下在氫氣氛圍(15 psi)下攪拌中間物71h (1500 mg，2.51 mmol)、乙酸(0.719 mL，12.57 mmol)及Pd/C (600 mg，10 wt.%，0.564 mmol)於MeOH (40 mL)中之混合物12 h。隨後過濾反應混合物，且真空濃縮濾液，得到中間物71i，其不經進一步純化即用於下一反應。 ¹H NMR (400MHz, CD ₃OD) δ: 3.70 (s, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.83-1.47 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.36 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。

步驟J- 合成中間物 71j在0℃下向中間物71i (689 mg，1.849 mmol)於DMF (5.2 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (0.991 mL，7.11 mmol)。隨後逐滴添加中間物6c (670 mg，1.423 mmol)於DMF (2.1 mL)中之溶液。在28℃下攪拌反應物1 h，隨後用水(30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(10 mL×4)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有幾層，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到中間物71j，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 807.5 [M+H] ⁺。

步驟K- 合成中間物 71k向K ₂CO ₃(0.983 g，7.11 mmol)於MeOH (15 mL)中之混合物中添加甲酸(0.655 g，14.22 mmol)。在N ₂下攪拌反應物10 min，隨後添加至已在環境溫度下預攪拌5 min之中間物71j (1.148 g，1.422 mmol)於乙酸(9 mL)及乙酸酐(0.160 g，1.565 mmol)中之溶液中。隨後添加Pd/C (0.605 g，10 wt.%，0.569 mmol)，且在28℃下攪拌反應物12 h。隨後過濾反應混合物且真空濃縮濾液。將所得殘餘物溶解於EtOAc (100 mL)中，依序用NaHCO ₃飽和水溶液(25 mL)及鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且過濾。真空濃縮濾液，且藉由MPLC (Biotage；20 g Agela，C18，20至35 μm，0%-45% MeCN/H ₂O (0.5% TFA)梯度之溶離劑，在50 mL/min下)純化所得殘餘物，得到中間物71k。LC-MS (ESI): m/z 791.5 [M+H] ⁺。

步驟L- 合成中間物 71l在40℃下攪拌中間物71k (325 mg，0.411 mmol)及TFA (3.2 mL，41.5 mmol)之混合物70 min。隨後在真空下濃縮反應混合物，得到中間物71l ，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS (ESI): m/z 420.8 [M+H] ⁺。

步驟M -合成化合物 135向中間物71l (173 mg，0.411 mmol)於MeOH (4.4 mL)中之溶液中添加中間物5 (150 mg，0.411 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物12 h，過濾減壓濃縮濾液。將所得殘餘物溶解於MeOH (4 mL)中，且藉由逆相HPLC (管柱：Boston Uni C18 40×150×5μm；條件：水(0.1% TFA)-ACN；開始B 0，結束B30；梯度時間(min) 10；100%B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 60；進樣次數2)純化，得到呈TFA鹽形式之產物。TFA鹽藉由另一逆相HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150×25 mm×5μm；條件：水(0.225% FA)-ACN；開始B 0，結束B18；梯度時間(min) 15；100% B保持時間(min) 2；流速(mL/min) 25；進樣次數3)純化。合併產物溶離份且凍乾，得到呈甲酸鹽形式之化合物135。LC-MS (ESI): m/z 767.2 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, D ₂O+CD ₃CN) δ: 7.38-7.29 (m, 2H), 6.89-6.79 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.38 (br d, J =10.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.88-2.71 (br s, 2H), 2.13-2.01 (m, 3H), 1.88 - 1.63 (m, 7H), 1.50 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)。

實例107：製備化合物136 (S)-2-((R)-6-(N-((1R,3r,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸根據實例11之程序以中間物3c及市售 N -Boc-內-3-胺基莨菪烷為起始物質製備化合物136，得到呈甲酸鹽形式之標題化合物。LC-MS: m/z735.5 [M+H] ⁺。 ¹HNMR (400 MHz, 4:1 D ₂O/ DMSO- d ₆ ) δ: 7.36 (s, 1H), 7.33 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.34 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 4.03-4.15 (m, 3H), 2.68-2.85 (m, 2H), 2.18 (d, J= 16.4 Hz, 2H), 1.98-2.11 (m, 5H), 1.88 (t, J= 12.3 Hz, 2H), 1.60-1.75 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)。

實例108：製備化合物137 (S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((3S,5S)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-基)甲脒基)𠳭唍-2-基)丙酸步驟A- 合成中間物 72a向含有(2 S,4 S)-1-boc-2-羥甲基-4-胺基吡咯啶-HCl (130 mg，0.514 mmol)於無水乙腈(6 mL)中之混合物的小瓶中添加乙酸(0.086 mL，1.500 mmol)，接著添加中間物3c (200 mg，0.429 mmol)及 N , N-二異丙基乙胺(0.224 ml，1.286 mmol)。在65℃下加熱反應混合物1 h，隨後冷卻至環境溫度且在逆相Isco Combiflash (150 g，0%-100% 0.05% TFA於ACN中/0.05%於水中)上純化，得到中間物72a。LC-MS: m/z635.4 [M+H] ⁺。

步驟B- 合成中間物 72b在環境溫度下向含有中間物72a (0.068 g，0.107 mmol)之小瓶中添加2:1三氟乙酸/無水二氯甲烷(6 mL)。攪拌反應物16 h。隨後添加4:1甲苯/MeOH之溶液(5 mL)，且真空濃縮反應混合物。使所得殘餘物與4:1甲苯/MeOH (5 mL)共沸，且隨後高真空乾燥，得到粗中間物72b ，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS: m/z379.3 [M+H] ⁺。

步驟C- 合成中間物 72c在環境溫度下向裝有中間物72b (0.04 g，0.108 mmol)及中間物4 (0.05 g，0.108 mmol)之小瓶中添加MeOH (4.0 mL)。將反應混合物攪拌6 h，隨後真空濃縮，得到中間物72c，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS: m/z825.6 [M+H] ⁺。

步驟D-合成化合物 137在環境溫度下向裝有中間物72c (0.089 g，0.108 mmol)之小瓶中添加1:2三氟乙酸/無水二氯甲烷(6 mL)。攪拌反應混合物1 h，隨後冷卻至0℃，且在攪拌下緩慢添加乙醚(6 mL)。藉由離心(1400 rpm)收集所得固體，且經由逆相HPLC (Gilson，C18，5 μm，OBD 30x150 mm，0.05% TFA/ACN/0.05% TFA/水0%-40%梯度，歷經18 min；30 ml/min；進樣次數3)純化。收集產物溶離份，且真空濃縮。將水層直接裝載至Amberchrom CG161M管柱(26 g)上，用9 CV (水+ 0.1% FA)洗滌，且用3 CV之100% (AcCN + 0.1% FA)溶離，接著用3 CV之50% (AcCN + 0.1% FA) / (水+ 0.1% FA)溶離出來。收集產物溶離份，真空濃縮，且凍乾所得水性殘餘物，得到呈甲酸鹽形式之化合物137。LC-MS: m/z725.5 [M+H] ⁺。 ¹HNMR (500 MHz, 400 uL D ₂O/100 uL CD ₃CN) δ: 7.34-7.28 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.80-6.79 (d, J= 5 Hz, 1H), 4.57-4.49 (m, 1H), 4.42-4.39 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.77-2.71 (br s, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 3H), 1.78-1.66 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。

實例109：製備中間物73b 步驟A- 合成中間物 73a向含有(1-(2-胺乙基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯鹽酸鹽(150 mg，0.634 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物的小瓶中添加三乙胺(0.442 ml，3.17 mmol)，接著逐滴添加氯甲酸苯甲酯(0.625 mL，0.950 mmol)。反應混合物在環境溫度下攪拌2 h，接著用DCM稀釋，且用NaHCO ₃飽和水溶液洗滌。有機層經無水MgSO ₄乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到中間物73a，其不經進一步純化即用於下一反應。TLC: Rf = 0.5 EtOAc/己烷(1/1), KMnO ₄染料)。

步驟B-合成中間物 73b在0℃下向中間物73a (230 mg，0.688 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (0.527 mL，6.88 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物1 h，接著用30%甲苯/MeOH稀釋。在真空下濃縮所得混合物，得到中間物73b ，其不經進一步純化即用於下一反應。TLC: Rf = 0.0, EtOAc/己烷(1/1), KMnO ₄染料)。

實例110：製備中間物74b 步驟A- 合成中間物 74a向含有(1-(3-胺丙基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯(200 mg，0.933 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物的小瓶中添加三乙胺(0.65 mL，4.67 mmol)，接著逐滴添加氯甲酸苯甲酯(0.92 mL，1.40 mmol)。反應混合物在環境溫度下攪拌4 h，接著用DCM稀釋，且用NaHCO ₃飽和水溶液洗滌。有機層經無水MgSO ₄乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到中間物74a，其不經進一步純化即用於下一反應。TLC: Rf = 0.5, EtOAc/己烷(1/1), KMnO ₄染料)。

步驟B-合成中間物 74b在0℃下向中間物74a (300 mg，0.861 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (0.66 mL，8.61 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物1 h，接著用30%甲苯/MeOH稀釋。在真空下濃縮所得混合物，得到中間物74b，其不經進一步純化即用於下一反應。TLC: Rf = 0.0, EtOAc/己烷(1/1), KMnO ₄染料)。

實例111：製備中間物75c 步驟A- 合成中間物 75a在0℃下向(1-(2-羥基-乙基)環丁基)胺基甲酸三級丁酯(500 mg，2.322 mmol)及三乙胺(0.483 mL，3.48 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加甲磺醯氯(0.216 mL，2.79 mmol)。使反應物升溫至環境溫度且攪拌1 h，隨後用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO ₄乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到中間物75a，其不經進一步純化即用於下一反應。TLC: Rf = 0.6 EtOAc/己烷(1/1), KMnO ₄染料)。

步驟B-合成中間物 75b將疊氮化鈉(241 mg，3.71 mmol)添加至中間物75a (680 mg，2.318 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中。將所得混合物加熱至70℃且在此溫度下攪拌18 h。反應物接著用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅，且用EtOAc萃取。用鹽水(2×)洗滌合併之有機層，經無水MgSO ₄乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到中間物75b，其不經進一步純化即用於下一反應。TLC: Rf = 0.7 EtOAc/己烷(1/1), KMnO ₄染料)。

步驟C- 合成中間物75c 在環境溫度下攪拌中間物75b (200 mg，0.832 mmol)於DCM (5 mL)/TFA (1.00 mL)中之混合物1 h。真空移除溶劑，得到中間物75b，其不經進一步純化即用於下一反應。TLC: Rf = 0.0 EtOAc/己烷(1/1), KMnO ₄染料)。

實例112：製備化合物138 (S)-2-((R)-6-(N-(1-(2-胺乙基)環丙基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸步驟A- 合成中間物 76a在環境溫度下向中間物73b (149 mg，0.637 mmol)及中間物6c (200 mg，0.425 mmol)於無水DMF (3 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.592 ml，4.25 mmol)。攪拌反應混合物1 h，接著直接經由逆相MPLC (ISCO；C18，50 g管柱；0-100% 0.05%TFA+水/0.05% TFA+ACN梯度)純化。合併產物溶離份且真空濃縮。所得水性混合物用EtOAc (2×)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到中間物76a。LC-MS [M+1]: m/z669.0。

步驟B- 合成中間物 76b向碳酸鉀(238 mg，1.720 mmol)於MeOH (2 mL)中之混合物中添加甲酸(0.132 ml，3.44 mmol)。攪拌混合物10 min，接著添加至中間物76a (230 mg，0.344 mmol)於AcOH (1.5 mL)/乙酸酐(0.049 mL，0.516 mmol)中之溶液中。隨後添加鈀/碳(146 mg，10 wt.% 50%濕度, 0.138 mmol)。反應混合物在環境溫度下攪拌18 h且隨後過濾。濾液藉由逆相(ISCO；C18，50 g管柱；0%-100% 0.05% TFA+ACN/0.05%TFA+水; 梯度)直接純化。合併產物溶離份且真空濃縮。所得水性混合物用EtOAc (2×)萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到中間物76b。LC-MS [M+1]: m/z519.5。

步驟C- 合成中間物 76c向含有中間物76b (140 mg，0.270 mmol)於CH ₂Cl ₂(2 mL)中之混合物的小瓶中添加TFA (4 mL)。在環境溫度下攪拌反應物18 h，隨後在真空下濃縮。向所得殘餘物中添加30%甲苯/MeOH (2×6 mL)，且真空濃縮混合物，得到中間物76c，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS [M+1]: m/z363.3。

步驟D- 合成中間物 76d在環境溫度下向裝有中間物76c (86 mg，0.237 mmol)及中間物4 (110 mg，0.237 mmol)之小瓶中添加MeOH (4.0 mL)。攪拌反應混合物6 h。隨後真空移除溶劑，得到中間物76d，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS [M+1]: m/z809.6。

步驟E- 合成化合物 138在環境溫度下向裝有中間物76d (191 mg，0.236 mmol)之小瓶中添加1:2三氟乙酸/無水二氯甲烷(6 mL)。在環境溫度下攪拌反應物1 h，隨後冷卻至0℃，隨後緩慢添加乙醚(6 mL)。藉由離心(1400 rpm)收集所得固體，且經由逆相HPLC (Gilson，製備型C18，5 μm，OBD 30×150 mm管柱；0.05% TFA+ACN/0.05% /TFA+水0%-40%梯度，經由18 min，30 mL/min.，進樣次數3)純化。合併產物溶離份且真空濃縮，且將所得水溶液直接裝載至Amberchrom CG161M管柱(26 g)上，用9 CV之(水+ 0.1% FA)洗滌，且用3 CV之100% (AcCN + 0.1% FA)，之後用3 CV之50% (AcCN + 0.1% FA) / (水+ 0.1% FA)溶離出來。合併產物溶離份且真空濃縮，凍乾所得水性殘餘物，得到呈甲酸鹽形式之化合物138。LC-MS [M+1]: m/z709.6。 ¹HNMR (500 MHz, 400 uL D ₂O/100 uL CD ₃CN) δ: 7.46-7.43 (m, 2H), 6.96-6.95(m, 2H), 4.57-4.49 (m, 1H), 4.53-4.51 (m, 1H), 3.24-3.21 (m, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.19-2.06 (m, 3H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.15 (s, 2H), 1.05 (s, 2H)。

實例113：製備化合物139及140 根據實例112之步驟A至步驟E中之程序由相應中間物74b及75c製備化合物139及140。

化合物	結構	¹H NMR	LC-MS [M+H] ⁺
139	(S)-2-((R)-6-(N-(1-(3-胺基-丙基)環丙基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基-亞乙基)胺基)氧基)丙酸	¹HNMR (500 MHz, 400 uL D ₂O/100 uL CD ₃CN) δ: 7.38-7.34 (m, 2H), 6.89-6.87(m, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.46-4.43 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 2H), 2.11-2.07 (m, 3H), 1.82-1.79 (m, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.01 (s, 2H), 0.90 (s, 2H)。	723.6
140	(S)-2-((R)-6-(N-(1-(2-胺乙基)環丁基)甲脒基)𠳭唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基-亞乙基)胺基)氧基)丙酸	¹HNMR (500 MHz, 400 uL D ₂O/100 uL CD ₃CN) δ: 7.49-7.45 (m, 2H), 6.97-6.96(m, 2H), 4.52-4.50 (m, 1H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.54-2.49 (m, 2H), 2.39-2.36 (m, 5H), 2.19-2.16 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.88 (br s, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)。	723.5

生物分析 抗生素活性 ： 測定生長抑制濃度在藉由量測600 nm處之光學密度(OD600)評定細菌生長的分析中測定抑制各種菌株之生長所需的化合物濃度。所測試之菌株包括以下臨床菌株：表現NDM-1之大腸桿菌(CLB30016)、表現KPC-1之肺炎克雷伯氏菌(CL6569)、表現TEM-1、AmpC及Oxa-24/40之鮑氏不動桿菌(CL6188)以及表現AmpC之銅綠假單胞菌(CL5701)。在384孔微量培養盤中在β內醯胺酶抑制劑(BLi，瑞來巴坦)存在下測試所有化合物。

臨床菌株係以冷凍的單次用儲備液形式儲存，解凍且稀釋於1.1×陽離子調節之米勒-辛頓II培養液(Mueller-Hinton II broth)中以達成約2×10 ⁵CFU/mL。將測試化合物溶解於DMSO中且在分析中以1:50稀釋，產生100 μM至0.098 μM之最終濃度範圍。在分析當天，將1 μL測試化合物添加至培養盤中，隨後添加4 μL含50 μg/mL BLi之MOPS緩衝液及45 μL經稀釋之細菌。將培養盤以1000 rpm離心30秒，以大約800 rpm振盪1分鐘，且在35±2℃下培育22小時。分析中所用之BLi濃度為4 μg/mL。在培育結束時，使用分光光度計測定600 nm處之吸光度。藉由鑑別抑制95%細菌生長所需的測試化合物之最低濃度來對抑制進行定量。實例1-39之結果報導於表I中，表示為抑制95%細菌生長之化合物濃度(最小抑制臨限濃度；MITC95)。

本發明之代表性化合物呈現出生長抑制作用。舉例而言，代表性化合物1-140經測定在100 μM或更低之濃度下抑制生長。表I. 化合物1-140之抗細菌活性

化合物	AB_CL6188 MITC95 (µM)	EC_CLB30016 MITC95 (µM)	KP_CL6569 MITC95 (µM)	PA_CL5701 MITC95 (µM)
1	4.688	14.06	0.3906	2.344
2	3.125	3.125	0.3906	1.563
3	6.25	6.25	0.7813	1.563
4	12.5	12.5	0.7813	6.25
5	3.125	9.375	0.3906	1.563
6	3.125	6.25	0.7813	2.344
7	5.729	4.688	0.3906	1.563
8	3.125	3.125	0.293	1.172
9	6.25	3.125	0.1953	1.563
10	6.25	6.25	0.3906	1.563
11	6.25	3.125	0.3906	1.563
12	3.125	6.25	0.3906	1.563
13	3.125	3.125	0.1953	1.563
14	3.125	6.25	0.3906	1.563
15	6.25	6.25	0.7813	1.563
16	6.25	3.125	0.7813	3.125
17	3.125	3.125	0.3906	1.563
18	3.125	6.25	0.3906	1.563
19	3.125	3.125	0.3906	3.125
20	6.25	6.25	0.3906	3.125
21	3.125	3.125	0.3906	1.563
22	3.125	3.125	0.3906	1.563
23	6.25	6.25	0.7813	3.125
24	2.083	5.208	0.3255	1.302
25	6.25	3.125	0.3906	0.7813
26	6.25	6.25	0.3906	1.563
27	2.083	5.208	0.3906	1.563
28	3.646	5.208	0.4557	1.563
29	3.125	2.344	0.1953	0.7813
30	3.125	2.344	0.1953	0.7813
31	3.125	4.688	0.3906	1.563
32	3.125	3.125	0.3906	1.563
33	6.25	6.25	0.3906	1.563
34	3.125	6.25	0.3906	1.563
35	3.125	3.125	0.3906	1.563
36	6.25	3.125	0.3906	1.563
37	6.25	3.125	0.3906	1.563
38	6.25	12.5	0.3906	1.563
39	6.25	6.25	0.3906	1.563
40	6.25	3.125	0.3906	1.563
41	6.25	6.25	0.3906	1.563
42	3.125	14.06	0.3906	1.563
43	3.125	6.25	0.3906	1.563
44	3.125	6.25	0.3906	1.563
45	6.25	6.25	0.3906	1.563
46	6.25	6.25	0.3906	1.563
47	3.125	6.25	0.3906	1.563
48	6.25	6.25	0.3906	1.563
49	6.25	6.25	0.7813	1.563
50	6.25	6.25	0.7813	1.563
51	6.25	12.5	0.7813	1.563
52	6.25	6.25	0.3906	3.125
53	6.25	12.5	0.7813	3.125
54	6.25	12.5	0.7813	3.125
55	3.125	6.25	0.7813	1.563
56	6.25	6.25	0.7813	1.563
57	3.125	3.125	0.3906	1.563
58	6.25	6.25	0.7813	3.125
59	3.125	12.5	0.3906	1.563
60	3.125	6.25	0.7813	1.563
61	6.25	3.125	0.3906	1.563
62	6.25	3.125	0.3906	1.563
63	6.25	12.5	0.7813	3.125
64	6.25	6.25	0.7813	3.125
65	6.25	6.25	0.3906	1.563
66	3.125	3.125	0.7813	1.563
67	6.25	6.25	0.3906	1.563
68	3.125	3.125	0.3906	1.563
69	4.688	6.25	0.3906	1.563
70	4.688	6.25	0.293	1.563
71	4.688	9.375	0.7813	1.563
72	6.25	12.5	0.7813	3.125
73	6.25	6.25	0.7813	3.125
74	7.813	7.813	0.5859	1.563
75	6.25	6.25	0.3906	1.563
76	3.125	3.125	0.3906	1.563
77	6.25	6.25	0.7813	1.563
78	4.688	6.25	0.3906	1.563
79	4.688	6.25	0.3906	1.563
80	3.125	6.25	0.3906	1.563
81	6.25	6.25	0.3906	1.563
82	6.25	6.25	0.7813	3.125
83	6.25	3.125	0.3906	1.563
84	6.25	6.25	0.7813	1.563
85	6.25	12.5	0.3906	1.563
86	6.25	6.25	0.3906	1.563
87	4.688	6.25	0.3906	1.563
88	6.25	6.25	0.3906	1.563
89	9.375	6.25	0.3906	1.563
90	6.25	6.25	0.3906	1.563
91	3.125	6.25	0.3906	1.563
92	6.25	6.25	0.3906	1.563
93	6.25	6.25	0.7813	3.125
94	6.25	3.125	0.3906	1.563
95	6.25	6.25	0.3906	1.563
96	6.25	6.25	0.3906	1.563
97	6.25	6.25	0.7813	1.563
98	6.25	12.5	0.7813	1.563
99	12.5	6.25	0.7813	3.125
100	6.25	6.25	0.7813	1.563
101	12.5	6.25	0.3906	1.563
102	6.25	6.25	0.7813	3.125
103	3.125	6.25	0.3906	1.563
104	3.125	4.688	0.5859	1.563
105	3.125	6.25	0.3906	1.563
106	3.125	6.25	0.3906	1.563
107	1.563	3.125	0.3906	1.563
108	6.25	3.125	0.3906	1.563
109	6.25	6.25	0.7813	1.563
110	3.125	3.125	0.3906	1.563
111	3.125	3.125	0.3906	0.7813
112	4.688	4.688	0.3906	1.563
113	3.125	3.125	0.3906	1.563
114	6.25	6.25	0.7813	1.563
115	6.25	6.25	0.7813	3.125
116	6.25	6.25	0.7813	3.125
117	6.25	6.25	0.3906	3.125
118	3.125	12.5	0.3906	1.563
119	6.25	6.25	0.3906	1.563
120	6.25	12.5	0.7813	3.125
121	6.25	3.125	0.3906	1.563
122	6.25	12.5	0.3906	1.563
123	6.25	3.125	0.3906	1.563
124	12.5	50	1.563	3.125
125	12.5	25	1.563	1.563
126	12.5	25	1.563	6.25
127	12.5	6.25	0.7813	3.125
128	6.25	12.5	0.3906	1.563
129	6.25	6.25	0.7813	3.125
130	12.5	25	0.7813	3.125
131	6.25	6.25	0.3906	1.563
132	6.25	6.25	0.7813	3.125
133	3.125	6.25	0.3906	1.563
134	6.25	25	0.7813	1.563
135	12.5	12.5	0.7813	3.125
136	6.25	6.25	0.7813	1.563
137	12.5	3.125	0.7813	1.563
138	6.25	25	0.7813	1.563
139	12.5	6.25	0.7813	1.563
140	12.5	12.5	1.563	3.125

Claims

一種式I化合物
或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或水合物，其中：T為CH；U為CH；V為CH；X係CH₂；Y係O或CH₂；Z為O或CH₂；W係選自由以下組成之群：1)鍵，及2)O；Q係選自由以下組成之群：1)N，及2)CR⁸；R¹係選自由以下組成之群： 1)-C_3-12環烷基，2)-C_3-12環烯基，3)-C_2-11環雜烷基，4)-C_2-11環雜烯基，5)芳基，及6)雜芳基，其中烷基、環烷基、環烯基、環雜烷基、環雜烯基、芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自R^a之取代基取代；R²係選自由以下組成之群：1)氫，2)-C_1-6烷基，3)-C_1-6烷基-OR⁴，及4)-C_1-6烷基-NHR⁴，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代；R³係選自由以下組成之群：1)氫，及2)OH；R⁴係選自由以下組成之群：1)氫，2)C_1-3烷基，及3)C₃環烷基，其中烷基及環烷基未經取代或經一至三個鹵素或OC_1-3烷基取代；R⁵係選自由以下組成之群： 1)-CO₂H，及2)四唑；R⁶及R⁷係選自由以下組成之群：1)氫，及2)C_1-6烷基，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代，其限制條件為R⁶及R⁷中之至少一者為氫；R⁸獨立地選自由以下組成之群：1)氫，2)C_1-4烷基，3)鹵素，及4)C_3-7環烷基，其中烷基及環烷基未經取代或經一至三個選自以下之取代基取代：OH、鹵素、NH₂及-OC_1-3烷基；R⁹及R¹⁰係選自由以下組成之群：1)氫，及2)C_1-6烷基，其中烷基未經取代或經一至三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、-OC_1-3烷基、-NHC(O)C_1-3烷基、-C(O)NHC_1-3烷基、NHC₁-₃烷基及SC₁-₃烷基，其限制條件為R⁹及R¹⁰中之一或兩者為C_1-6烷基，或替代地，R⁹及R¹⁰與其所連接之碳一起形成單環C_3-5環烷基或單環C_2-5環雜烷基，其中環烷基及環雜烷基未經取代或經一至三個獨立地選自鹵素、OH及-OC_1-3烷基之取代基取代；各R^a獨立地選自由以下組成之群：1)鹵素，2)-C₁-₆烷基，3)-C₀-₆烷基-O-C₁-₆烷基，4)-C₀-₆烷基-OH，5)-C_0-6烷基S(O)_rR^j，6)-C_0-6烷基S(O)_rNR^kR^l，7)-C_0-6烷基C(O)Rⁱ，8)-C_0-6烷基OC(O)Rⁱ，9)-C_0-6烷基C(O)ORⁱ，10)-C_0-6烷基CN，11)-C_0-6烷基C(O)NR^kR^l，12)-C_0-6烷基C(NH)NR^kR^l，13)-C₀-₆烷基NR^kR^l，14)-C_0-6烷基N(R^k)(C(O)Rⁱ)，15)-C_0-6烷基N(R^k)(C(O)OR^h)，16)-C_0-6烷基N(R^k)(C(O)NR^fR^g)，及17)-C_0-6烷基N(R^k)(S(O)_vR^j)，其中烷基未經取代或經一至三個選自以下之取代基取代：鹵素、OH、-OC_1-3烷基、-C_1-3烷基、-CO₂C_1-3烷基、-C(O)NH₂、-C_0-6烷基NH₂及-C_0-6烷基NH(C_1-3烷基)；各R^b獨立地選自由以下組成之群：1)氫， 2)-C_1-6烷基，3)-C_0-6烷基-O-C_1-6烷基，4)-C_0-6烷基-OH，5)-C_0-6烷基-S(O)_uR^d，6)-C_1-6烷基-C(O-N(R^e)₂，7)-C_1-6烷基N(R^e)C(O)R^e，8)-C_0-6烷基-N(R^e)₂及9)鹵素，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代，或其中兩個R^b取代基與其所連接之原子一起可環化以形成單環C_3-6環烷基或單環C_2-6環雜烷基環；各R^c獨立地選自由以下組成之群：1)氫，2)-C_1-6烷基，3)-C_0-6烷基-O-C_1-6烷基，4)-C_0-6烷基-OH，5)-C_0-6烷基-S(O)_vR^f，6)-C_0-6烷基-S(O)_vN(R^g)₂，7)-C_1-6烷基C(O)-N(R^g)₂，8)-C_1-6烷基N(R^g)C(O)R^g，9)-C_0-6烷基-N(R^g)₂，及10)鹵素，其中烷基未經取代或經一至三個鹵素取代；各R^d獨立地選自由以下組成之群：1)氫，及2)-C_1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代；各R^e獨立地選自由以下組成之群：1)氫，及2)-C_1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代；各R^f獨立地選自由以下組成之群：1)氫，及2)-C_1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代；各R^g獨立地選自由以下組成之群：1)氫，及2)-C_1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代；各R^h獨立地選自由以下組成之群：1)氫，及2)-C_1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代；各Rⁱ為-C_1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代；各R^j獨立地選自由以下組成之群：1)氫， 2)OH，及3)-C_1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代；各R^k獨立地選自由以下組成之群：1)氫，及2)-C_1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代；各R^l獨立地選自由以下組成之群：1)氫，及2)-C_1-6烷基，其中各烷基未經取代或經一至三個鹵素取代；各r獨立地為0、1或2；各s獨立地為0、1、2、3、4或5；各t獨立地為0、1、2或3；各u獨立地選自0、1或2；及各v獨立地選自0、1或2，其中，除非另有定義：環雜烷基係指飽和單環或雙環、三環、螺環、稠合或橋接環系統，其中1至4個環原子獨立地為N、NH、S或O，且其餘環原子為碳原子；環雜烯基係指含有至少一個雙鍵及至少一個選自N、NH、S及O的雜原子之單環或雙環稠合、螺環或橋接環系統；且雜芳基係指含有5至14個環原子之單環或雙環或稠環系統，該等環原子含有至少一個選自N、NH、S及O之環雜原子，其中含雜原子之環中至少一者為芳族的。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或水合物，其中Y為CH₂；及Z為O。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或水合物，其中W為O。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或水合物，其中Q為CR⁸；及R⁸為氫。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或水合物，其中R²為氫；及R³為氫。
如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或水合物，其中 R⁵為-CO₂H。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或水合物，其中R⁴係選自由以下組成之群：1)C_1-3烷基，及2)C₃環烷基，其中烷基及環烷基未經取代或經一至三個選自以下之取代基取代：鹵素及OC_1-3烷基。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或水合物，其中R⁴為C_1-3烷基，其中烷基未經取代或經一至三個選自以下之取代基取代：鹵素或OC_1-3烷基。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或水合物，其中R⁶為氫；及R⁷為氫。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或水合物，其中R⁹為C_1-6烷基，及R¹⁰為C_1-6烷基。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或水合物，其中R¹係選自由以下組成之群：1)-C_3-9環烷基，2)-C_2-8環雜烷基，3)芳基，及4)雜芳基，其中環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自R^a之取代基取代。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或水合物，其中R¹係選自由以下組成之群：1)-C_3-9環烷基，及2)-C_2-8環雜烷基，其中環烷基及環雜烷基未經取代或經一至五個選自R^a之取代基取代。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或水合物，其中T為CH；U為CH；V為CH；X為CH₂；Y為O或CH₂； Z為O或CH₂；W為鍵或O；Q為CR⁸；R¹係選自由以下組成之群：1)-C_3-9環烷基，2)-C_2-8環雜烷基，3)芳基，及4)雜芳基，其中環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經一至五個選自R^a之取代基取代；R²為氫；R³為氫；R⁴係選自由以下組成之群：1)C_1-3烷基，及2)C₃環烷基，其中烷基及環烷基未經取代或經一至三個選自以下之取代基取代：鹵素及OC_1-3烷基；R⁵為-CO₂H或四唑；R⁶為氫；R⁷為氫；R⁸為氫；R⁹為C_1-6烷基，及R¹⁰為C_1-6烷基。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或水合物，其中T為CH；U為CH；V為CH；X為CH₂；Y為CH₂；Z為O；W為O；Q為CR⁸；R¹係選自由以下組成之群：1)-C_3-9環烷基，2)-C_2-8環雜烷基，及3)芳基，其中環烷基、環雜烷基及芳基未經取代或經一至五個選自R^a之取代基取代；R²為氫；R³為氫；R⁴為C_1-3烷基；R⁵為-CO₂H；R⁶為氫；R⁷為氫； R⁸為氫；R⁹為C_1-6烷基，及R¹⁰為C_1-6烷基。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或水合物，其中T為CH；U為CH；V為CH；X為CH₂；Y為CH₂；Z為O；W為O；Q為CR⁸；R¹係選自由以下組成之群：1)-C_3-9環烷基，及2)-C_2-8環雜烷基，其中環烷基及環雜烷基未經取代或經一至五個選自R^a之取代基取代；R²為氫；R³為氫；R⁴為C_1-3烷基；R⁵為-CO₂H； R⁶為氫；R⁷為氫；R⁸為氫；R⁹為C_1-6烷基，及R¹⁰為C_1-6烷基。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或水合物，其係選自：1)(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((S)-吡咯啶-3-基)甲脒基)-
唍-2-基)丙酸；2)(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((R)-吡咯啶-3-基)-甲脒基)-
唍-2-基)丙酸；3)(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((3S,5R)-5-(羥甲基)-吡咯啶-3-基)甲脒基)
唍-2-基)丙酸；4)(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((3R,5R)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-基)甲脒基)
唍-2-基)丙酸；5)(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((S)-氮雜環庚烷-4-基)甲脒基)
唍-2-基)丙酸； 6)(S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-胺基環己基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)-胺基)-2-側氧基-亞乙基)胺基)氧基)丙酸；7)(S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-胺基環丁基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)-胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；8)(S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-胺基環丁基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)-胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；9)(S)-2-((R)-6-(N-(3-(胺甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；10)(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((R)-氮雜環庚烷-3-基)甲脒基)-
唍-2-基)丙酸；11)(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((S)-氮雜環庚烷-3-基)甲脒基)-
唍-2-基)丙酸；12)(S)-2-((R)-6-(N-(1-(胺甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；13)(S)-2-((R)-6-(N-(2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)-胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；14)(S)-2-((R)-6-(N-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)-胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；15)(S)-2-((R)-6-(N-(5-胺基雙環[3.1.1]庚-1-基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；16)(2S)-2-((2R)-6-(N-((1S,5R)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；17)(S)-2-((R)-6-(N-((4R,6s)-1-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基-亞乙基)胺基)氧基)丙酸；18)(S)-2-((R)-6-(N-((4S,6r)-1-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基-亞乙基)胺基)氧基)丙酸；19)(S)-2-((R)-6-(N-((2s,4R)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；20)(S)-2-((R)-6-(N-((2r,4S)-6-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；21)(S)-2-((R)-6-(N-(7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲脒基)
唍-2-基)-2- ((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；22)(S)-2-((R)-6-(N-((2r,4S)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；23)(S)-2-((R)-6-(N-((2s,4R)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；24)(S)-2-((R)-6-(N-((1S,2R,5R,6R)-5-胺基雙環[4.1.0]庚-2-基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；25)(S)-2-((R)-6-(N-((1R,2R,5S,6S)-5-胺基雙環[4.1.0]庚-2-基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；26)(S)-2-((R)-6-(N-((1S,2S,5R,6R)-5-胺基雙環[4.1.0]庚-2-基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；27)(S)-2-((R)-6-(N-((1R,2S,5S,6S)-5-胺基雙環[4.1.0]庚-2-基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；28)(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-(哌啶-4-基)甲脒基)
唍-2-基)丙酸； 29)(S)-2-((R)-6-(N-(1-((R)-3-胺基-2-羥丙基)哌啶-4-基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；30)(S)-2-((R)-6-(N-(1-((S)-3-胺基-2-羥丙基)哌啶-4-基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；31)(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((R)-氮雜環庚烷-4-基)甲脒基)
唍-2-基)丙酸；32)(S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-胺基環己基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)-胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；33)(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)-胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((3R,5S)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-基)甲脒基)
唍-2-基)丙酸；34)(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-(甲胺基)環己基)-甲脒基)
唍-2-基)丙酸；35)(S)-2-((R)-6-(N-(4-胺基雙環[2.2.2]辛-1-基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；36)(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6- (N-(氮雜環丁烷-3-基)甲脒基)
唍-2-基)丙酸；37)(S)-2-((R)-6-(N-((1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；38)(S)-2-((R)-6-(N-(4-(胺甲基(苯基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；39)(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((R)-哌啶-3-基)甲脒基)-
唍-2-基)丙酸；40)(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((S)-哌啶-3-基)甲脒基)-
唍-2-基)丙酸；41)(S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-(胺甲基)環己基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；42)(S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-(胺甲基)環己基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；43)(S)-2-((R)-6-(N-((2s,4R)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；44)(S)-2-((R)-6-(N-((2r,4S)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲脒基)
唍-2- 基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；45)(S)-2-((R)-6-(N-((1R,3S)-3-胺基環戊基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；46)(S)-2-((R)-6-(N-((1S,3R)-3-胺基環戊基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；47)(S)-2-((R)-6-(N-((1S,3S)-3-胺基環戊基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；48)(S)-2-((R)-6-(N-((1R,3R)-3-胺基環戊基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸)；49)(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((S)-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲脒基)
唍-2-基)丙酸；50)(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((R)-3,3-二甲基哌啶-4-基)甲脒基)
唍-2-基)丙酸；51)(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((3R,4S)-3-(羥甲基)-哌啶-4-基)甲脒基)
唍-2-基)丙酸； 52)(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((3S,4R)-3-(羥甲基)-哌啶-4-基)甲脒基)
唍-2-基)丙酸；53)(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((2S,4S)-2-(羥甲基)-哌啶-4-基)甲脒基)
唍-2-基)丙酸；54)(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((2R,4R)-2-(羥甲基)-哌啶-4-基)甲脒基)
唍-2-基)丙酸；55)(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((2R,4R)-2-甲基哌啶-4-基)甲脒基)
唍-2-基)丙酸；56)(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((2S,4S)-2-甲基哌啶-4-基)甲脒基)
唍-2-基)丙酸；57)(S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-胺基-4-甲基環己基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；58)(S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-胺基-4-甲基環己基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；59)(S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-(胺甲基)-4-羥基環己基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1- (磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；60)(S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-(胺甲基)-4-羥基環己基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；61)(S)-2-((R)-6-(N-((2R,4r,6R)-6-胺基螺[3.3]庚-2-基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；62)(S)-2-((R)-6-(N-((2S,4s,6S)-6-胺基螺[3.3]庚-2-基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；63)(S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-胺基-4-(2-甲氧基乙基)環己基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；64)(S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-胺基-4-(2-甲氧基乙基)環己基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；65)(S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-胺基-4-(2-羥乙基)環己基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；66)(S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-胺基-4-(2-羥乙基)環己基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；67)(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基- 1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-(反-3-(甲胺基)環丁基)-甲脒基)
唍-2-基)丙酸；68)(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-(順-3-(甲胺基)環丁基)-甲脒基)
唍-2-基)丙酸；69)(S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-胺基-4-(羥甲基)環己基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；70)(S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-胺基-4-(羥甲基)環己基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；71)(S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-胺基-1-甲基環己基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；72)(S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-胺基-1-甲基環己基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；73)(S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-(胺甲基)-4-甲氧基環己基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；74)(S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-胺基-3-甲基環丁基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 75)(S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-胺基-3-甲基環丁基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；76)(S)-2-((R)-6-(N-((1R,5S,8s)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；77)(S)-2-((R)-6-(N-((1R,5S,8r)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；78)(S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-(胺甲基)-3-(羥甲基)環丁基)-甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)-氧基)丙酸；79)(S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-(胺甲基)-3-(羥甲基)環丁基)-甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；80)(S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-(胺甲基)-3-羥基環丁基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；81)(S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-(胺甲基)-3-羥基環丁基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；82)(S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-(胺甲基)-3-甲氧基環丁基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；83)(S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-(胺甲基)-3-甲氧基環丁基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；84)(S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-胺基-1-甲基環丁基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；85)(S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-胺基-1-甲基環丁基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；86)(S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-胺基-3-(2-羥乙基)環丁基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；87)(S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-胺基-3-(2-羥乙基)環丁基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；88)(S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-胺基-3-(羥甲基)環丁基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；89)(S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-胺基-3-(羥甲基)環丁基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 90)(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-(羥甲基)-3-(甲胺基)環丁基)甲脒基)
唍-2-基)丙酸；91)(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-(羥甲基)-3-(甲胺基)環丁基)甲脒基)
唍-2-基)丙酸；92)(S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-胺基-3-(2-甲氧基乙基)環丁基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；93)(S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-胺基-3-(2-甲氧基乙基)環丁基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；94)(S)-2-((R)-6-(N-((1S,3R)-3-胺基-3-((S)-2,3-二羥丙基)環丁基)-甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；95)(S)-2-((R)-6-(N-((1R,3R)-3-胺基-3-((R)-2,3-二羥丙基)環丁基)-甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；96)(S)-2-((R)-6-(N-((1R,3S)-3-胺基-3-((S)-2,3-二羥丙基)環丁基)-甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；97)(S)-2-((R)-6-(N-((1S,3S)-3-胺基-3-((R)-2,3-二羥丙基)環丁基)-甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；98)(S)-2-((R)-6-(N-((1S,3R)-3-胺基-3-((S)-1,2-二羥乙基)環丁基)-甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；99)(S)-2-((R)-6-(N-((1R,3R)-3-胺基-3-((R)-1,2-二羥乙基)環丁基)-甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；100)(S)-2-((R)-6-(N-((1S,3S)-3-胺基-3-((R)-1,2-二羥乙基)環丁基)-甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；101)(S)-2-((R)-6-(N-((1R,3S)-3-胺基-3-((S)-1,2-二羥乙基)環丁基)-甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；102)(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6- (N-((1s,4S)-4-((甲胺基)甲基)-環己基)甲脒基)
唍-2-基)丙酸；103)(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-((甲胺基)甲基)環己基)甲脒基)
唍-2-基)丙酸；104)(S)-2-((R)-6-(N-((1R,4S)-4-胺基環庚基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；105)(S)-2-((R)-6-(N-((1R,4R)-4-胺基環庚基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基-亞乙基)胺基)氧基)丙酸；106)(S)-2-((R)-6-(N-((1S,4S)-4-胺基環庚基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基-亞乙基)胺基)氧基)丙酸；107)(S)-2-((R)-6-(N-((1S,4R)-4-胺基環庚基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；108)(S)-2-((R)-6-(N-((1R,3R)-3-胺基環己基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；109)(S)-2-((R)-6-(N-((1S,3S)-3-胺基環己基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；110)(S)-2-((R)-6-(N-((1R,3S)-3-胺基環己基)甲脒基)
唍-2-基)-2- ((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；111)(S)-2-((R)-6-(N-((1S,3R)-3-胺基環己基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；112)(S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-(胺甲基)環丁基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；113)(S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-(胺甲基)環丁基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；114)(S)-2-((R)-6-(N-((1S,3S)-3-胺基-2,2-二甲基環丁基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；115)(S)-2-((R)-6-(N-((2S,4s,7S)-2-胺基螺[3.5]壬-7-基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；116)(S)-2-((R)-6-(N-((2R,4r,7R)-2-胺基螺[3.5]壬-7-基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；117)(S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-(胺甲基)-3-甲基環丁基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸； 118)(S)-2-((R)-6-(N-((1r,3R)-3-(胺甲基)-3-甲基環丁基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；119)(S)-2-((R)-6-(N-(6-(胺甲基)-6-氟螺[3.3]庚-2-基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；120)(S)-2-((R)-6-(N-((1R,3S)-3-(胺甲基)-2,2-二甲基環丁基)-甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；121)(2S)-2-((2R)-6-(N-(6-(胺甲基)螺[3.3]庚-2-基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；122)(2S)-2-((2R)-6-(N-((1S)-1-胺基螺[2.3]己-5-基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；123)(2S)-2-((2R)-6-(N-((1R)-1-胺基螺[2.3]己-5-基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；124)(S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-胺基環丁基)甲脒基)-5-(甲氧基甲基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；125)(S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-胺基環丁基)甲脒基)-7-(甲氧基甲基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；126)(S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-胺基-1-(甲氧基甲基)環己基)-甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；127)(S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-胺基-1-(甲氧基甲基)環己基)-甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；128)(S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-胺基-4-(甲氧基甲基)環己基)-甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；129)(S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-胺基-4-(甲氧基甲基)環己基)-甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；130)(S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-(胺甲基)-1-甲基環己基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；131)(S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-(胺甲基)-1-甲基環己基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；132)(S)-2-((R)-6-(N-((1s,4S)-4-(2-胺基丙-2-基)環己基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；133)(S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-(2-胺基丙-2-基)環己基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；134)(S)-2-((R)-6-(N-((1s,3S)-3-胺基環丁基)甲脒基)-7-甲基
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；135)(S)-2-((R)-6-(N-((1r,4R)-4-胺基-4-(羥甲基)-1-甲基環己基)-甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；136)(S)-2-((R)-6-(N-((1R,3r,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲脒基)-
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；137)(S)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)-氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)-2-((R)-6-(N-((3S,5S)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-基)甲脒基)
唍-2-基)丙酸；138)(S)-2-((R)-6-(N-(1-(2-胺乙基)環丙基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；139)(S)-2-((R)-6-(N-(1-(3-胺丙基)環丙基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；及140)(S)-2-((R)-6-(N-(1-(2-胺乙基)環丁基)甲脒基)
唍-2-基)-2-((((Z)-1-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-2,2-二甲基-4-側氧基-1-(磺氧基)氮雜環丁烷-3-基)胺基)-2-側氧基亞乙基)胺基)氧基)丙酸；或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或水合物。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或水合物，其係選自：

或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或水合物。
一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或水合物，及醫藥學上可接受之載劑。
如請求項18之醫藥組合物，其進一步包含治療有效量之β-內醯胺酶抑制劑化合物。
如請求項19之醫藥組合物，其中該β-內醯胺酶抑制劑化合物係選自由以下組成之群：瑞來巴坦(relebactam)、他唑巴坦(tazobactam)、克拉維酸(clavulanic acid)、舒巴坦(sulbactam)、阿維巴坦(avibactam)、他尼伯巴坦(taniborbactam)、那庫巴坦(nacubactam)、瓦波巴坦(vaborbactam)、齊德巴坦(zidebactam)、恩美唑巴坦(enmetazobactam)及杜洛巴坦(durlobactam)。
一種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或水合物之用途，其用於製造治療細菌感染之藥劑。
如請求項21之用途，其中該藥劑進一步包含β-內醯胺酶抑制劑化合物或係用於與β-內醯胺酶抑制劑化合物併用。
如請求項22之用途，其中該β-內醯胺酶抑制劑化合物係選自由以下組成之群：瑞來巴坦、他唑巴坦、克拉維酸、舒巴坦、阿維巴坦、他尼伯巴坦、那庫巴坦、瓦波巴坦、齊德巴坦、恩美唑巴坦及杜洛巴坦。
如請求項21之用途，其中該細菌感染係由假單胞菌屬(Pseudomonas spp.)、克雷伯氏菌屬(Klebsiella spp.)、腸桿菌屬(Enterobacter spp.)、埃希氏菌屬(Escherichia spp.)、摩根氏菌屬(Morganella spp.)、檸檬酸桿菌屬(Citrobacter spp.)、沙雷氏菌屬(Serratia spp.)或不動桿菌屬(Acintetobacter spp.)所引起。
一種化合物，其係
或其醫藥學上可接受之鹽。
一種化合物，其係
或其醫藥學上可接受之鹽。
一種化合物，其係
或其醫藥學上可接受之鹽。
一種化合物，其係
或其醫藥學上可接受之鹽。
一種化合物，其係
或其醫藥學上可接受之鹽。
一種化合物，其係
或其醫藥學上可接受之鹽。
一種化合物，其係
或其醫藥學上可接受之鹽。
一種化合物，其係
或其醫藥學上可接受之鹽。
一種化合物，其係
或其醫藥學上可接受之鹽。
一種化合物，其係
或其醫藥學上可接受之鹽。
一種化合物，其係
或其醫藥學上可接受之鹽。