CN101754959B - 控制硼酸反应性的体系 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种受保护的有机硼酸，其包括具有sp³杂化的硼、与硼结合的构象刚性的保护基和通过硼-碳键与硼结合的有机基团。还提供一种进行化学反应的方法，包括使受保护的有机硼酸与试剂接触，所述受保护的有机硼酸包括具有sp³杂化的硼、与硼结合的构象刚性的保护基和通过硼-碳键与硼结合的有机基团。所述有机基团被化学转化，和硼末被化学转化。所述化合物优选是用三价N-甲基亚氨基二乙酸配体保护的硼酸。所述化合物例如可以用作Suzuki-Miyaura偶联反应的试剂。

Description

控制硼酸反应性的体系

相关申请的参考

本申请要求于2007年7月23日提交的名称为“控制硼酸反应性的体系”的美国临时申请No.60/951,405的权益，在此并入其全部内容作为参考。

背景技术

Suzuki-Miyaura反应是硼酸或硼酸酯和有机卤化物或有机拟卤化物之间的钯或镍催化的交叉偶联(Miyaura，A.Chem.Rev.，1995)。这种交叉偶联转化是一种在复杂分子合成中形成C-C键的功能强大的方法。该反应对官能团具有容忍性，并且越来越普遍和广泛地用在偶联有机化合物的应用中(Barder，2005；Billingsley，2007；Littke，2000；Nicolaou，2005)。

硼酸因对许多常见试剂敏感而出名(Hall，2005；Tyrell，2003)。因此，通常在构建块合成的最后一步中引入硼酸官能团。然而，进行合成的许多方法(硼氢化反应、使用硼酸三甲酯捕集有机金属试剂等)对于各种常见的官能团没有容忍性，如醇、醛、酮、炔烃和烯烃。这使得合成结构复杂的硼酸构建块相当具有挑战性。相比而言，有机锡烷对于各种反应条件具有非常的容忍性，并能够通过途经多个步骤针对结构复杂的偶联配对物进行。因此，在复杂分子合成中已经发现了有机锡烷的广泛应用(De Souza，M.V.N.，2006；Pattenden，G.，2002；Hong，B.-C.，2006)，尽管它们具有公知的缺点，包括毒性、分子量高和很难去除的副产物。通过多步合成顺序对受保护硼酸相似进行的能力可以大大提高其效用和扩大其适用范围。

针对Suzuki-Miyaura反应的一个研究领域是硼酸官能团的保护基的发展。包括受保护的硼酸和另一种官能团的化合物可以发生其他官能团的化学转化，而不发生硼的化学转化。保护基的去除(脱保护)则提供游离的硼酸，从而可以发生Suzuki-Miyaura反应，使化合物与有机卤化物或有机拟卤化物发生交叉偶联。

在硼酸保护基的一个例子中，两个B-OH基团中的每一个转换成硼酸酯基团(＞B-O-R)或硼酰胺基团(＞B-NH-R)，其中R是有机基团。有机基团可以通过水解去除以提供游离的硼酸。目前的资料表明，硼酸和钯(II)之间的金属交换需要形成电子活化的阴离子硼‘酸盐’配合物和/或羟基μ2-桥连的有机硼酸盐-Pd(II)中间体。这两种机理都需要路易斯(Lewis)酸性的空硼p-轨道。含有强的给电子杂原子的双齿配体已知可抑制有机硼化合物的交叉偶联，可能是通过降低sp²-杂化的硼中心的Lewis酸性。通过控制这种效果，近来已经报道了几个利用含有卤素的硼被保护的有机硼烷的选择性交叉偶联(Deng，2002；Hohn，2004；Holmes，2006；Noguchi，2007)。在这些选择性反应中使用的保护基的例子包括频哪醇酯(硼酸酯)和1，8-二氨基萘(硼酰胺)。然而，在这些受保护的化合物中的杂原子-硼键往往十分强。通常，为使这些配体离去所需的相对苛刻条件与复杂分子的合成不相容。

在受保护的硼酸的另一个例子中，含硼化合物被转化成四配位阴离子，如[R-BF₃]^-，其中R代表有机基团。含有这些保护基的化合物作为具有抗衡离子如K⁺或Na⁺的盐存在。据报道，这些阴离子化合物对于抑制化学转化过程中的硼的反应很有效，如亲核取代、1，3-偶极环加成、金属-卤素交换、氧化、环氧化、二羟基化、羰基化和烯化(Wittig或Horner-Wadsworth-Emmons反应)(Molander，2007)。在Suzuki-Miyaura反应中硼本身不受保护，而是可以直接用在偶联转化中。另一类四配位硼阴离子，[R-B(OH)₃]^-，已经被报道用于在Suzuki-Miyaura反应中纯化硼酸(Cammidge，2006)。与三氟硼酸盐阴离子类似，三羟基硼酸盐阴离子在Suzuki-Miyaura反应中也是反应性的。

这些常见的硼酸保护策略每一个都有一些缺点。硼酸酯和硼酰胺可以在多种反应条件中保护硼，包括Suzuki-Miyaura反应条件。然而，硼酸酯和硼酰胺的脱保护所需的苛刻条件可能导致与其他官能团的不希望的副反应。三氟硼酸盐阴离子在多种反应条件中也是非反应性的。然而，这种保护策略不允许选择性的Suzuki-Miyaura反应，因为受保护和未受保护的硼原子在偶联转化中均被去除。

希望在各种合成反应中保护硼酸基团，包括Suzuki-Miyaura反应。理想情况下，受保护的可以在温和条件下高产率地脱保护。这种控制硼酸反应性的体系可以大大地扩展Suzuki-Miyaura反应或硼酸的其他反应的多功能性。

发明内容

在一个方面，本发明提供一种包括硼酸酯基团和有机基团的受保护的有机硼酸。所述硼酸酯基团包括具有sp³杂化的硼和与硼结合的构象刚性的保护基。所述有机基团通过硼-碳键与硼结合。所述有机基团不选自-C₂H₅、-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂、环戊基、四氢吡喃基、降冰片基、2，4，4-三甲基-二环[3.1.1]庚烷基、-C₆H₅、-C₆H₄-CH₃、-C₆H₄-CHO、-C₆H₄-OCH₃、-C₆H₄-F、-C₆H₄-Cl、-C₆H₄-Br、-C₆H₄-CF₃和-C₆H₄-NO₂。

在另一个方面，本发明提供一种受保护的有机硼酸，选自受保护的有机硼酸8d、8e、8f、8e、9a、9b、9c、9d、9e、9f、13、14、16、17、19、20、21、22、23、24、25、26、27、30、54a、54b、54c、54d、61、64、66、68、70、72、74、75、80、84、91、94、302和306。

在另一个方面，本发明提供一种进行化学反应的方法，包括使受保护的有机硼酸与试剂接触，所述受保护的有机硼酸包括硼酸酯基团和有机基团。所述硼酸酯基团包括具有sp³杂化的硼和与硼结合的构象刚性的保护基。所述有机基团通过硼-碳键与硼结合。所述有机基团被化学转化，硼末被化学转化。

在另一个方面，本发明提供一种进行化学反应的方法，包括在水性碱存在下使受保护的有机硼酸和有机卤化物与钯催化剂接触，以提供交叉偶联的产物。所述受保护的有机硼酸包括硼酸酯基团和有机基团。所述硼酸酯基团包括具有sp³杂化的硼和与硼结合的构象刚性的保护基。所述有机基团通过硼-碳键与硼结合。

在另一个方面，本发明提供一种形成受保护的有机硼酸的方法，包括使式(I)代表的化合物

R¹-B(OH)₂         (I)；

与保护试剂反应。式(I)代表的化合物可以原位形成。

在另一个方面，本发明提供一种形成受保护的有机硼酸的方法，包括使式(XII)代表的化合物

与N-取代的亚氨基-二羧酸反应。式(XII)代表的化合物可以原位形成。

在另一个方面，本发明提供一种形成受保护的有机硼酸的方法，包括使式(XIII)代表的化合物

R¹⁰-BX₂   (XIII);

与保护试剂反应。式(I)代表的化合物可以原位形成。所述保护试剂可以包括N-甲基亚氨基二乙酸。

以下定义用于对说明书和权利要求书提供明确和一致的理解。

术语“有机硼酸”是指式(I)代表的化合物：

R¹-B(OH)₂          (I)，

其中R¹是通过硼-碳键与硼结合的有机基团。

术语“基团”是指在分子实体内的多个原子或单个原子的连接集合，其中分子实体是可被识别作为一个单独的可区分实体的任何在构成或同位素方面不同的原子、分子、离子、离子对、自由基、自由基离子、配合物、构象异构体等。被描述为通过特定的化学转化而形成的基团并不意味着这种化学转化涉及到形成包括该基团的分子实体。

术语“有机基团”是指含有至少一个碳原子的基团。

术语“受保护的有机硼酸”是指有机硼酸的一种化学转化，其中硼相对于原始有机硼酸具有更低的化学反应性。

术语物质的“化学转化”是指物质的一种化学转化的产物，其中该产物具有不同于该物质的化学结构。

术语“化学转化”是指物质转化为产物，不论涉及到的试剂或机理如何。

术语“sp³杂化”是指原子在构型中以具有至少50％的四面体性质结合和/或配位。对于四配位硼原子，硼原子的四面体性质可以通过Hopfl，H.，J.Organomet.Chem.581，129-149，1999中的方法计算。在该方法中，四面体性质被定义为：

THC_DA[％]＝100×[1-(∑_n＝1-6|109.5-θ_n|°/90°)]

其中θ_n是硼原子六个键角中的一个。

术语“保护基”是指与至少一个原子结合的有机基团，其中与未与保护基结合时相比，该原子具有更低的化学活性。对于含硼化合物，这一术语不包括用于降低硼的化学活性的非有机基团，如-BF₃ ^-和-B(OH)₃ ^-的F^-和OH^-配体。

术语“构象刚性的保护基”是指当与硼原子结合时通过“构象刚性测试”被确定为是构象刚性的有机保护基。

术语“烷基”是指通过从烷烃的碳去除氢形成的基团，其中烷烃是完全由氢原子和饱和的碳原子构成的无环或环状化合物。烷基可以包括一个或多个取代基。

术语“杂烷基”是指通过从杂烷烃的碳去除氢形成的基团，其中杂烷烃是完全由氢原子、饱和的碳原子和一个或多个杂原子构成的无环或环状化合物。杂烷基可以包括一个或多个取代基。

术语“烯基”是指通过从烯烃的碳去除氢形成的并包括至少一个碳-碳双键的基团，其中烯烃是完全由氢原子和碳原子构成的无环或环状化合物。烯基可以包括一个或多个取代基。

术语“杂烯基”是指通过从杂烯烃的碳去除氢形成的并包括至少一个碳-碳双键的基团，其中杂烯烃是完全由氢原子、碳原子和一个或多个杂原子构成的无环或环状化合物。杂烯基可以包括一个或多个取代基。

术语“炔基”是指通过从炔烃的碳去除氢形成的并包括至少一个碳-碳三键的基团，其中炔烃是完全由氢原子和碳原子构成的无环或环状化合物。炔基可以包括一个或多个取代基。

术语“杂炔基”是指通过从杂炔烃的碳去除氢形成的并包括至少一个碳-碳三键的基团，其中杂炔烃是完全由氢原子、碳原子和一个或多个杂原子构成的无环或环状化合物。杂炔基可以包括一个或多个取代基。

术语“芳基”是指通过从芳烃的碳原子去除氢形成的基团。芳基可以是单环或多环的，并可以包括一个或多个取代基。

术语“杂芳基”是指通过用三价或二价杂原子分别代替芳基中的一个或多个次甲基(-C＝)和/或亚乙烯基(-CH＝CH-)形成的基团。杂芳基可以是单环或多环的，并可以包括一个或多个取代基。

术语“取代基”是指取代分子实体中的一个或多个氢原子的基团。

术语“卤素基团”是指-F、-Cl、-Br或-I。

术语“有机卤化物”是指包括至少一个卤素基团的有机化合物。

术语“卤代有机硼酸”是指其中通过硼-碳键与硼结合的有机基团包括卤素基团或拟卤素基团的有机硼酸。

术语“拟卤素基团”是指具有与卤素基团类似的化学反应性的基团。拟卤素基团的例子包括三氟甲烷磺酸根(-O-S(＝O)₂-CF₃)、甲烷磺酸根(-O-S(＝O)₂-CH₃)、氰酸根(-C≡N)、叠氮根(-N₃)、硫氰酸根(-N＝C＝S)、硫醚(-S-R)、酸酐(-C(＝O)-O-C(＝O)-R)和苯基硒醚(-Se-C₆H₅)。

术语“有机拟卤化物”是指包括至少一个拟卤素基团的有机化合物。

附图说明

参照以下附图和说明可以更好地理解本发明。附图中的各部分不一定是按比例绘制的，重点在于说明本发明的原理。

图1代表形成受保护的有机硼酸的方法。

图2A代表进行化学反应的方法。

图2B代表进行化学反应的方法。

图3代表受保护的有机硼酸的例子的X-射线晶体结构。

图4代表受保护和未受保护的有机硼酸在Suzuki-Miyaura转化中的反应例子的化学结构、反应方案和产物比例。

图5代表制备受保护的卤代有机硼酸的化学结构、反应方案和反应产率。

图6代表对于(a)具有卤素基团的受保护的有机硼酸与未受保护的硼酸的反应例子和(b)使偶联的联芳烃化合物脱保护的化学结构、反应方案和反应产率。

图7A代表受保护的有机硼酸的有机基团的各种化学转化。

图7B代表使用“Jones试剂”处理游离的硼酸和其各种受保护的类似物的化学结构、反应方案和反应产率。

图8代表受保护的有机硼酸在Suzuki-Miyaura转化中在水性碱条件下的反应例子。

图9代表拉坦尼根素的逆合成分裂的示例方案。

图10代表在拉坦尼根素的全合成例子中的各合成步骤。

图11代表合成多烯的例子的方案。

图12代表受保护和未受保护的烯基硼酸在Suzuki-Miyaura转化中的反应例子。

图13代表形成受保护的卤代有机硼酸的例子。

图14代表形成受保护的卤代有机硼酸的例子。

图15代表使用受保护的卤代有机硼酸的迭代多烯合成的例子。

图16代表形成受保护的卤代有机硼酸的例子。

图17代表受保护的卤代有机硼酸的有机基团的各种化学转化。

图18代表使用受保护的卤代有机硼酸的多烯合成的例子。

图19代表在全反式-视黄醛的全合成中各合成步骤的化学结构、反应方案和反应产率。

图20代表合成一半AmB骨架的结构和反应方案。

图21代表合成β-十八碳四烯酸的结构和反应方案。

图22代表受保护的有机硼酸与芳基卤化物的原位交叉偶联的化学结构、反应方案和反应产率。

图23代表在没有形成相应的游离硼酸的情况下制备受保护的有机硼酸的结构和反应方案。

图24代表在一个反应混合物中进行的三个单独组分的交叉偶联反应的结构和反应方案。

图25A-B代表受保护的卤代有机硼酸构建块的例子。

图26代表二-硼酸酯构建块的例子。

图27A-B代表其中有机基团包括官能团的受保护的有机硼酸构建块的例子。

图28代表受保护的有机硼酸构建块的例子。

具体实施方式

本发明利用了以下发现，即有机硼酸可以在各种化学反应中被保护，而转化成包括具有sp³杂化的硼和与硼结合的构象刚性的保护基的受保护的有机硼酸。包括具有sp³杂化的硼和与硼结合的构象刚性的保护基的受保护的有机硼酸可以在通过Suzuki-Miyaura转化而与有机卤化物或有机拟卤化物的交叉偶联中受到保护。此外，受保护的有机硼酸可以在温和反应条件下高产率地脱保护，以提供游离的有机硼酸。

受保护的有机硼酸包括具有sp³杂化的硼、与硼结合的构象刚性的保护基和有机基团。有机基团通过硼-碳(B-C)键与硼结合。保护基可以是三价基团。优选地，有机基团可以发生化学转化，而没有化学转化硼。

图1代表形成受保护的有机硼酸的方法，其中具有sp²杂化的有机硼酸100发生保护转化，形成具有sp³杂化的受保护的有机硼酸120。如图1所示，受保护的有机硼酸120可以发生脱保护转化，形成有机硼酸100，其包括游离的硼酸基团。与包括具有sp³杂化的硼和与硼结合的构象刚性的保护基的受保护的有机硼酸相比，常规的受保护的有机硼酸包括具有sp²杂化的硼、在阴离子化合物中存在的硼或与不是构象刚性的保护基结合的硼。

在一个例子中，受保护的有机硼酸可以由式(II)代表：

R¹-B-T           (II)，

其中R¹代表通过B-C键与硼结合的有机基团，B代表具有sp³杂化的硼，T代表构象刚性的保护基。R¹基团可以是烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基或这些基团中至少两个的组合。此外，R¹可以包括一个或多个取代基，取代基可以包括与烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、芳基和/或杂芳基的碳结合的杂原子。

R¹基团可以包括一个或多个官能团。优选地，R¹包括一个或多个可以发生化学转化而没有化学转化硼的其他官能团。可以作为R¹的一部分存在的官能团的例子包括卤素或拟卤素(-X)、醇(-OH)、醛(-CH＝O)、酮(＞C(＝O))、羧酸(-C(＝O)OH)、硫醇(-SH)、砜、亚砜、胺、膦、亚磷酸酯、磷酸酯和这些的组合。此外，可以作为R¹的一部分存在的官能团的例子包括含有金属的基团，如含有诸如锡(Sn)、锌(Zn)、硅(Si)、硼和这些的组合等金属的基团。包括官能团并且可以存在于受保护的有机硼酸中的有机基团的例子列于表1：

表1-在选择的受保护的有机硼酸中含有其他官能团的有机基团

^*可以是顺式或反式(或E-或Z-)异构体。

包括可以存在于受保护的有机硼酸中的官能团的有机基团的额外例子在整个本申请中被说明或描述。

可以作为R¹的一部分存在的官能团的例子包括受保护的醇，如被保护作为甲硅烷基醚的醇，例如三甲基甲硅烷基醚(TMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基醚(TBDPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基醚(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基醚(TIPS)；被保护作为烷基醚的醇，例如甲氧基甲基醚(MOM)、甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、p-甲氧基苄基醚(PMB)、四氢吡喃基醚(THP)、甲硫基甲基醚；被保护作为羰基的醇，如乙酸酯或新戊酯。可以作为R¹的一部分存在的官能团的例子包括受保护的羧酸，如被保护作为酯的羧酸，例如甲基酯、叔丁基酯、苄基酯和甲硅烷基酯。可以作为R¹的一部分存在的官能团的例子包括受保护的胺，如被保护作为氨基甲酸酯的胺，例如N-(三甲基甲硅烷基)乙氧基氨基甲酸酯(Teoc)、9-芴基甲基氨基甲酸酯(FMOC)、苄基氨基甲酸酯(CBZ)、叔丁氧基氨基甲酸酯(t-BOC)；和被保护作为苄基胺的胺。

在另一个例子中，受保护的有机硼酸可以由式(II)代表，其中R¹基团由式(III)代表：

Y-R²-(R³)_m-             (III)，

其中Y代表卤素基团或拟卤素基团；R²代表芳基或杂芳基；R³代表烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基或这些基团中至少两个的组合；和m是0或1。R²例如可以是杂芳基。此外，R²和R³独立地可以包括一个或多个取代基，取代基可以包括与R²或R³基团的碳结合的杂原子。R²和R³基团独立地还可以包括如上面对于R¹所述的一个或多个官能团。

在这个例子中，受保护的有机硼酸是受保护的卤代有机硼酸。Y-基团可以与包括游离的硼酸的化合物发生Suzuki-Miyaura交叉偶联，而没有与受保护的有机硼酸的硼反应。硼的脱保护提供游离的硼酸，然后可以与包括卤素基团或拟卤素基团的化合物发生Suzuki-Miyaura交叉偶联。因而，这些受保护的卤代有机硼酸可以用作通过选择性Suzuki-Miyaura转化进行的迭代合成的双功能的构建块。

在一个例子中，受保护的有机硼酸可以包括具有sp³杂化的硼、与硼结合的构象刚性的保护基和通过硼-碳(B-C)键与硼结合的有机基团，其中有机基团不是下表2所列的基团之一。保护基可以是三价基团。

表2-在选择的受保护的有机硼酸中的有机基团

在另一个例子中，受保护的有机硼酸可以包括具有sp³杂化的硼、与硼结合的构象刚性的保护基和通过硼-碳(B-C)键与硼结合的有机基团，其中有机基团不是下表2或表3所列的基团之一。保护基可以是三价基团。

表3-在选择的受保护的有机硼酸中的有机基团

在这个例子中，受保护的有机硼酸可以由式(IV)代表：

R⁴-(R⁵)_m-B-T             (IV)，

其中R⁴和R⁵一起代表有机基团，m是0或1，T代表构象刚性的保护基，和B代表具有sp³杂化的硼。R⁴和R⁵基团独立地可以是烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基或这些基团中至少两个的组合。优选地，在这个例子中，R⁴不是包括卤素取代基或拟卤素取代基的芳基。例如，R⁴可以是烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基或杂芳基，并可以包括卤素取代基或拟卤素取代基。例如，R⁴可以是不含有卤素或拟卤素基团的基团，并且进一步可以是芳基。

在式(II)和(IV)中，基团T代表与硼结合的构象刚性的保护基。与硼原子结合的有机保护基的构象刚性通过以下的“构象刚性测试”确定。将10毫克(mg)的包括硼原子和与硼结合的有机保护基的化合物样品溶解在无水d₆-DMSO中，并转移到NMR管中。然后，在23℃～150℃的温度下通过¹H-NMR分析样品。在各个温度下，优化样品垫片，得到¹H-NMR谱。如果保护基不是构象刚性的，则在23℃下得到的¹H-NMR谱中的一组非对映异位质子的分裂峰将合并成在100℃下得到的¹H-NMR谱中的单峰。如果保护基是构象刚性的，则在23℃下得到的¹H-NMR谱中的一组非对映异位质子的分裂峰将保持分裂，并且不会合并成在90℃下得到的¹H-NMR谱中的单峰。在下面的实施例10中提供了这种测试的例子。

在包括与硼结合的构象刚性的保护基的受保护的有机硼酸的一个例子中，受保护的有机硼酸可以由式(X)代表：

其中R¹⁰代表有机基团，B代表具有sp³杂化的硼，和R²⁰，R²¹，R²²，R²³和R²⁴独立地是氢基团或有机基团。R²⁰，R²¹，R²²，R²³和R²⁴独立地可以是烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基或这些基团中至少两个的组合。在一个例子中，R²⁰是甲基，R²¹，R²²，R²³和R²⁴是氢。该例子的受保护的有机硼酸可以由式(XI)代表：

其中R¹⁰代表有机基团，和B代表具有sp³杂化的硼。R¹⁰基团可以是烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、芳基、杂芳基或这些基团中至少两个的组合，象上面对R¹所述的那样。R¹⁰基团可以包括一个或多个取代基，和/或一个或多个官能团。

根据式(X)的受保护的有机硼酸可以通过适宜的N-取代的亚氨基-二羧酸与相应的未受保护的硼酸(XII)反应来制备，如以下反应方案所示：

在一个具体例子中，根据式(XI)的受保护的有机硼酸可以通过使N-甲基亚氨基二乙酸(MIDA)与相应的未受保护的硼酸(XII)反应来制备，如以下反应方案所示：

在每一种情况下，受保护的有机硼酸可以通过与温和的水性碱接触而脱保护，以提供游离的硼酸(XII)。

根据式(X)的受保护的有机硼酸也可以在未使用单独的硼酸作为反应物的情况下制备。硼酸可以就在其转化成受保护的有机硼酸之前原位形成。受保护的有机硼酸也可以在没有形成游离硼酸的情况下形成。图23示出在没有形成相应的游离硼酸的情况下制备受保护的有机硼酸的结构和反应方案。在实施例20中提供了实验详细内容。

在一个例子中，硼酸可以原位制备，如通过水解硼酸酯(即R¹⁰-B-(OR’)(OR”)，R’和R”是有机基团)。例如，可以通过在烯烃或炔烃的C-C多键上加入HB(OR’)(OR”)形成硼酸酯(Brown，1972)。例如，也可以通过Miyaura硼化形成硼酸酯(Miyaura，1997；Miyaura，JOC，1995.)；通过有机卤化物与有机锂试剂的反应，然后与硼酸三酯(即B(OR)₃)的反应形成硼酸酯；或通过硼酸三酯与有机金属试剂(即R-Li、R-Mg、R-Zn；Brown，1983)的反应形成硼酸酯。在另一个例子中，硼酸可以原位制备，如通过用乙醛处理三-取代的硼烷(即R¹⁰-BR’R”)(R’和R”是有机基团)。例如，可以通过用HBR’R”使烯烃或炔烃硼氢化，将HBR’R”加到C-C多键上，从而形成三-取代的硼烷。

在另一个例子中，硼卤化物(XIII)可以与二酸或其相应的盐反应以提供受保护的有机硼酸(X)，如以下反应方案所示：

可以通过用HBX₂(Brown，1984；Brown，1982)或用BX₃(Soundararajan，1990)使烯烃或炔烃硼氢化来形成硼卤化物。也可以通过用BBr₃处理硅烷如R¹⁰-SiR₃来形成硼卤化物(Qin，2002；Qin，2004)。

包括MIDA硼酸酯保护基的受保护的有机硼酸很容易通过柱层析纯化。这对于硼酸是不寻常的，硼酸通常对于色谱技术是不稳定的。这些化合物也可能是高度结晶的，这有利于纯化、利用和保存。这些化合物是非常稳定的，可长期保存，包括在空气中在实验台上保存。这也是不寻常的，因为许多硼酸对于长期保存不稳定。

包括具有sp³杂化的硼、与硼结合的构象刚性的保护基和有机基团的受保护的有机硼酸可以用作合成构建块。构建块的例子包括受保护的卤代有机硼酸，如图25中列出的那些。构建块的例子包括二-硼酸酯，二-硼酸酯包括具有sp³杂化的第一个硼原子和与第一个硼原子结合的构象刚性的保护基，以及可以作为硼酸或作为不同类型的受保护的硼存在的第二个硼原子。二-硼酸酯的例子包括图26中列出的那些，以及这些二-硼酸酯的其中第二个硼原子作为硼酸、硼酸酯(包括频哪醇酯)、-BF₃ ^-或-B(OH)₃ ^-存在的衍生物。构建块的例子包括其中有机基团包括官能团的受保护的有机硼酸，如图27中列出的那些。其他各种构建块的例子列于图28。在每个构建块中的保护基均以MIDA硼酸酯作为代表。受保护的有机硼酸构建块还可以包括在保护基上具有一个或多个取代基和/或具有与保护基的氮结合的不同基团的化合物。例如，这些构建块中的保护基可以是对于式(X)所述的保护基。

包括MIDA硼酸酯保护基的受保护的有机硼酸具有多个有利的性质。MIDA基团通常对于降低将要酯化的硼酸的反应性很有效。对于这种反应性降低的一种可能的解释是，空的Lewis酸性硼p-轨道不能用于与其他物质反应。例如，受保护的硼不再具有空的Lewis酸性硼p-轨道而与Suzuki-Miyaura转化中的钯催化剂配合。因此，这种保护策略应该降低任何硼酸的反应性，包括其对Suzuki-Miyaura转化的反应性。此外，除了交叉偶联之外，MIDA硼酸酯基团似乎对于各种反应条件都很稳定。这种稳定性可能有利于它们在含有硼酸官能团的复杂合成构建块中的利用。

尽管具有与硼结合的构象刚性的保护基的这些sp³-杂化的硼酸酯即使在80℃下28小时也对无水Suzuki-Miyaura偶联起保护作用，但是使用极温和的水性碱条件在23℃下可以容易地实现脱保护。脱保护条件的一个例子是用四氢呋喃(THF)中的1摩尔(M)氢氧化钠(NaOH)水溶液处理10分钟。脱保护条件的另一个例子是用甲醇(MeOH)中的碳酸氢钠(NaHCO₃)饱和水溶液处理6小时。这些温和的条件与基于硼酸酯的常见保护基形成对比，常见保护基可能要求苛刻的裂解条件。

图2A代表进行化学反应的方法200，包括使受保护的有机硼酸204与试剂接触220，其中有机基团被化学转化，硼末被化学转化。受保护的有机硼酸206是其中R^A已经转化成R^B的受保护的有机硼酸204的化学转化，但是硼未被化学转化。该方法任选地包括通过使硼酸202与保护试剂反应210形成受保护的有机硼酸204。受保护的有机硼酸204也可以在没有形成和/或分离硼酸202的情况下形成。该方法任选地包括使受保护的有机硼酸206脱保护230而形成硼酸208。

图2B代表进行化学反应的方法250，包括使受保护的有机硼酸204与有机卤化物252反应260，以提供交叉偶联的产物254。反应260可以包括在水性碱存在下使受保护的有机硼酸204和有机卤化物252与钯催化剂接触。保护基可以原位裂解，从而提供游离的硼酸(即图2A中的202)，然后可以与有机卤化物252交叉偶联。因此，除了在复杂合成中用作受保护的构建块之外，受保护的有机硼酸还可以用作稳定的纯的硼酸衍生物。

受保护的有机硼酸204包括具有sp³杂化的硼、构象刚性的保护基和通过B-C键与硼结合的有机基团R¹。受保护的有机硼酸204可以是上述的任何受保护的有机硼酸。优选地，受保护的有机硼酸204包括与硼结合的三价保护基。

如上所述，受保护的有机硼酸204例如可以由式(II)代表。例如，如上所述，受保护的有机硼酸204可以由式(II)代表，其中R¹基团由式(III)代表。如上所述，受保护的有机硼酸204可以由式(IV)代表。如上所述，受保护的有机硼酸204例如可以由式(X)或(XI)代表。

图3是受保护的有机硼酸的一个例子的X-射线晶体结构示图，(N→B)-甲苯基-[N-甲基亚氨基二乙酸酯-O，O’，N]硼烷3a。在该结构中，硼(B2)被示出是sp³杂化的，并且是四面体取向。

图4示出受保护和未受保护的有机硼酸在Suzuki-Miyaura转化中的反应例子的化学结构、反应方案和产物比例。化学计量量的p-正丁基苯基-硼酸2和(N→B)-甲苯基-[N-甲基亚氨基二乙酸酯-O，O’，N]硼烷3a在Buchwald的无水Suzuki-Miyaura条件下与0.8当量的p-溴苯甲醛反应(Barder，2005)。观察到比例为24∶1的联芳烃5和6，与p-溴苯甲醛和sp²-杂化的硼酸2的强的优先反应性一致(条目1)。相反，与p-甲苯基硼酸3b的对照实验产生1∶1的产物混合物(条目2)。保护基上的空间位阻N-烷基取代是可容忍的，但没有明显的优势(条目3)。N-甲基二乙醇胺加成物3d，已知的是构象刚性比其亚氨基二乙酸配对物明显小(Contreras，1983)，被证实没有选择性(条目4)。在实施例1和2中提供了关于这些化合物的制备和使用的实验详细内容。

图5示出制备受保护的卤代有机硼酸的例子的化学结构、反应方案和反应产率。各种卤代硼酸与MIDA配位，产生一系列B-受保护的双功能的构建块。溴苯基硼酸的所有三个位置的异构体以及杂芳香族5-溴噻吩硼酸，均以优异的产率反应产生8a-d。相同的配位条件产生乙烯基和烷基硼酸酯8e和8f。通过单晶X-射线衍射分析确认(N→B)-乙烯基-[N-甲基亚氨基二乙酸酯-O，O’，N]硼烷8e的金字塔样(pyramidalized)性质。值得注意的是，这些金字塔样硼酸酯是稳定的，并且可通过硅胶层析容易地纯化。图5中示出的所有产率代表在一次层析步骤后被分离作为分析纯的无色结晶固体的材料。此外，与相应的硼酸有鲜明的对比(Hall，2005)，所有这些硼酸酯均可在空气中于实验台上无限期稳定。在实施例3中提供了实验详细内容。

图6示出对于(a)具有卤素基团的受保护的有机硼酸与未受保护的硼酸的反应和(b)使偶联的联芳烃化合物脱保护以提供游离硼酸的化学结构、反应方案和反应产率。通过使实施例2的各种B-受保护的双功能的构建块与p-甲苯基硼酸反应来探测MIDA配体能够选择性交叉偶联的能力。芳基、杂芳基、乙烯基和烷基硼酸的反应性可能相差很大(Barder，2005；Billingsley，2007；Littke，2000；Nicolaou，2005)，但是相同的保护基对于所有四类亲核试剂均是有效的，产生选择性交叉偶联产物9a-9f。所有四类亲核试剂也均可使用标准组的温和水性碱条件有效地脱保护，即在23℃下于THF中的1摩尔(M)NaOH水溶液中处理10分钟。NaHCO₃饱和水溶液也是有效的(条目3)。在实施例4中提供了实验详细内容。

图7A示出受保护的有机硼酸的各种化学转化的化学结构、反应方案和反应产率，其中有机基团被化学转化，但硼末被化学转化。MIDA硼酸酯非常牢固。在一个例子中，受保护的有机硼酸19，MIDA-保护的p-羟基甲基-苯基硼酸，通过Swern氧化顺利地转化成相应的醛20，并且使用硼氢化钠可实现反向转化。

在另一个例子中，用非常强的氧化和酸性“Jones(琼斯)试剂”(CrO₃和浓H₂SO₄)处理19意外地产生苯甲酸衍生物21，而没有受保护的有机硼酸的任何可观察到的分解。这种对极端酸性条件的显著稳定性极为令人惊讶，与MIDA-基受保护的有机硼酸对极温和的水性碱如NaHCO₃水溶液的明显不稳形成鲜明对比。然而，对许多非水性碱似乎容忍性良好。

图7B示出使用与氧化19～21相同的反应条件，使用“Jones试剂”处理游离的硼酸和其各种受保护的类似物的化学结构、反应方案和反应产率。游离的硼酸190的反应提供苯甲酸和p-羟基苯甲酸的混合物，其中从p-苄基醇有机基团中完全去除硼。191的保护基是频哪醇酯基团，其中硼是sp²杂化的。受保护的类似物192包括作为阴离子化合物的一部分的硼，具体地作为R-BF₃ ^-阴离子。193的保护基是N-甲基二乙醇胺酯，其不是构象刚性的保护基(参见下面的实施例10)。受保护的类似物191，192和193的反应均产生苯甲酸和p-羟基苯甲酸的混合物，其中从p-苄基醇有机基团中完全去除硼。因此，包括与sp³杂化的硼结合的构象刚性的保护基和通过硼-碳键与硼结合的有机基团的受保护的有机硼酸19的硼，令人惊讶和意外的是对于“Jones试剂”的氧化和酸性条件是惰性的。

再次参照图7A，在另一个例子中，受保护的有机硼酸19与负碳离子-介导的Evans醇醛和HWE烯化反应兼容，分别产生22和23。前者也要求初始形成的硼-醇盐醇醛加合物的过氧化物-介导的氧化性裂解，再次地MIDA配合物对其令人惊讶地稳定。在不同的碳-碳键形成反应的另一个例子中，Takai烯化也与受保护的有机硼酸兼容，从而提供一种获得B-受保护的卤代硼酸如24的一种新方式。

在其他例子中，受保护的有机硼酸对一些常见的官能团转化也具有良好的容忍性。这些转化包括醇甲硅烷基化(25)和去甲硅烷基化、使用酸性催化剂TfOH的p-甲氧基苄基化(26)和碘化(27)。

已经证实，其中有机基团包括不是sp³杂化的硼的受保护的有机硼酸，可以发生非-sp³杂化的硼的化学转化，而没有化学转化具有sp³杂化的硼。参见，例如，图14。因此，可以使用不同配位的二-硼酸酯试剂进行选择性交叉偶联。

还已经证实，受保护的有机硼酸可以与含有两种不同类型的金属原子的化合物发生金属交换反应，而没有化学转化硼。参见，例如，图15，示出在受保护的卤代有机硼酸和包括锌和锡的二-金属化的乙烯基化合物之间的Negishi交叉偶联。因此，可以进行交叉偶联反应，其中转化是三重-金属选择性的(B，Sn，Zn)。

图8示出受保护的有机硼酸在Suzuki-Miyaura转化中在水性碱条件下的反应的化学结构、反应方案和反应产率。受保护的有机硼酸30在钯催化剂的存在下与甲基p-溴苯基酮反应，以提供交叉偶联的产物32。由于反应在水性碱存在下进行，因此MIDA硼酸酯原位裂解，从而提供游离的硼酸。因此，除了在复杂合成中用作受保护的构建块之外，受保护的有机硼酸还可以用作硼酸的稳定的纯衍生物。如上所述，硼酸可能难于纯化，并且在长期保存中可能不稳定。相比而言，包括具有sp³杂化的硼和具有与硼结合的构象刚性的保护基的受保护的有机硼酸可以通过结晶和/或层析纯化，并且长时间保存也稳定，甚至在空气中。

这些反应证实了包括具有sp³杂化的硼和具有与硼结合的构象刚性的保护基的受保护的有机硼酸的一些可能的应用。这些化合物可以通过迭代Suzuki-Miyaura交叉偶联转化而用于简单地、高度模块化的合成分子。这些转化可能涉及到双功能的构建块，如包括卤素或拟卤素基团的受保护的有机硼酸。对于给定的合成，可以制备具有以正确氧化态预装的和具有所希望的立体化学关系的所需官能团的所有构建块。然后，这些构建块可以通过递归应用一种温和反应而组装到一起，如Suzuki-Miyaura反应。除了非常简单、高效并有可能实行自动化之外，这种策略本质上是模块化的，从而也适于制备结构衍生物的集合。

这种迭代交叉偶联策略可以大大简化小分子合成的工艺。例如，已经使用温和的Suzuki-Miyaura反应通过将容易合成、容易纯化和非常牢固的构建块的集合迭代地组装到一起而制备了天然产物拉坦尼根素(ratanhine)。该合成简短并且高度模块化，从而仅通过用修改的构建块取代同一通路就可以容易地得到各种衍生物。

图9示出通过递归应用三次Suzuki-Miyaura转化拉坦尼根素11逆合成分裂为四个较简单的构建块12-15的方案。天然产物拉坦尼根素是从药用植物Ratanhiae radix中分离出来的新木脂素大家族中的最复杂的成员(Arnone，1990)。与为受保护的有机硼酸提供严格测试有关的计划存在若干挑战。例如，芳基硼酸的交叉偶联往往比其乙烯基配对位更容易(Barder，2005)，使得乙烯基硼酸12和溴芳基硼酸酯13之间的选择性交叉偶联不牢固。此外，杂芳香族硼酸，如13的脱保护形式，可能对于分解非常敏感(Tyrell，2003)。此外，预期与高度富电子和空间位阻的芳基溴14的交叉偶联对于测试MIDA配体的稳定性极限要求高温和/或长反应时间。

图10示出在拉坦尼根素的全合成中各合成步骤的化学结构、反应方案和反应产率。在实施例6-9中提供了实验详细内容。一旦制得构建块13-15(分别参见实施例6-8)，合成从乙烯基硼酸12和溴芳基硼酸酯13之间的成功的选择性交叉偶联开始，产生中间体16。引人注目的是，苯并呋喃基硼酸酯13和16在空气中在实验台上至少1个月内是稳定的。相比而言，得自于16的脱保护的2-苯并呋喃基硼酸在数天内快速分解。这种挑战通过就在与14交叉偶联之前使16脱保护而可以简单地克服。正如所料，这种富电子的空间位阻的芳基溴14要求高温(80℃，密封管)和延长的反应时间(28小时)。值得注意的是，MIDA保护基被发现对于这些强制条件是完全稳定的，产生高级的中间体17。B-脱保护、与15交叉偶联和裂解MOM醚的最终步骤完成了拉坦尼根素的首次全合成。该合成在最长的线性顺序中涉及7个步骤。最终产物的所有光谱数据均与Arnone(1990)中报道的吻合。

统称为“多烯天然产物”的这类小分子具有多元化的来源，可以由细菌、真菌、粘霉菌、植物、宽范围的水生物种和甚至动物来合成。这些化合物也表现出特别多样的结构和功能，可以包括各种各样的双键如E-和Z-1，2-二取代的、三取代的和四取代的烯烃。这些化合物的活性包括抗真菌、抗菌和抗肿瘤特性，并且许多研究表明，对这些结构的细微修改可能对它们的活性有显著影响。毫无疑问，多烯天然产物具有改善人类健康的大量未开发的潜力，获得这些化合物和其衍生物的不受限制的合成对于实现这一潜力极为重要。受保护的有机硼酸及其在合成方法中的用途可以通过迭代交叉偶联提供大范围的这些目标物的简单模块化组装。

共轭双键结构对许多常用合成试剂的敏感性使得多烯的合成很有挑战性。控制每个双键的几何形状也是一个关键问题。许多有价值的方法已被开发出来，但基于钯-介导的交叉偶联的合成策略由于这些反应的温和及立体专一性而是特别有吸引力的。在这一方面，基于二-金属化的(Lhermitte，1996；Lipshutz 1997；Pihko，1999；Babudri，1998；Murakami，2004；Denmark，2005；Lipshutz，2005；Coleman，2005；Coleman，2007)或二-卤化的(Organ，2000；Antunes，2003；Organ，2004)lynchpin试剂的各种方法已有报道。在这些方法中，使用两个交叉偶联反应使3个片段组装到一起，从而与lynchpin的正交反应性末端接合。使用包括具有sp³杂化的硼和具有与硼结合的构象刚性的保护基的受保护的有机硼酸的迭代交叉偶联策略的一个重要优势是无限迭代的内在潜力。即，所有所需的构建块在理论上都可以通过递归应用一个温和的反应组装到一起。这样可以极大地简化合成工艺，并可以容易地进行模拟制备。只使用一个反应也可以有助于使连接到构建块上的官能团与偶联它们所用的反应条件之间的不兼容性最小化。此外，使用双功能的卤代有机硼酸可以避免经常用在二-金属化的lynchpin型试剂中的毒性金属，如有机锡。最后，受保护的卤代有机硼酸往往是自由流动的结晶固体，可以很容易地通过硅胶层析和/或重结晶纯化，并可在空气中无限期保存在实验台上。

图11示出迭代交叉偶联策略用于合成多烯的一般应用的例子的方案，包括多烯天然产物。多烯是包括至少两个交替的碳-碳双键的化合物。受保护的卤代有机硼酸54与硼酸55通过Suzuki-Miyaura反应的交叉偶联提供受保护的有机硼酸56。56的脱保护提供可以与有机卤化物或有机拟卤化物交叉偶联的游离的硼酸。如果有机卤化物或有机拟卤化物包括受保护的有机硼酸，则多烯键可以迭代地延长。在图11的例子中，在脱保护之后加入有机卤化物57提供多烯产物58。

图12示出受保护和未受保护的烯基硼酸在Suzuki-Miyaura转化中的反应例子的化学结构、反应方案和产物比例。N-甲基亚氨基二乙酸与1-己烯基硼酸配合产生之前未知的(N→B)-(1-己烯基)-[N-甲基亚氨基二乙酸酯-O，N]硼烷54d。通过温度依赖性¹H NMR研究这种受保护的有机硼酸(Mancilla，2005)，发现达到至少110℃时N→B键是稳定的。使化学计量量的1-丙烯硼酸50和(N→B)-(1-己烯基)-[N-甲基亚氨基二乙酸酯-O，O’，N]硼烷54d在Suzuki-Miyaura交叉偶联条件下与0.8当量的β-溴苯乙烯反应。观察到75∶1的产物混合物51和52，与未受保护的乙烯基硼酸50的偶联的极高选择性一致。

图13-18示出制备受保护的卤代有机硼酸54a，54b和54c以及与54a和54c的后续反应的化学结构、反应方案和反应产率。参照图13，(E)-二溴(2-溴乙烯基)硼烷59与MIDA的配位有效地产生了双功能的烯烃54a。该反应以75mmol的规模重复，产生12g的54a，其是自由流动的结晶固体，并且在空气中可以稳定地无限期保存。在实施例11中提供了实验详细内容。

尽管与1，2-二取代的-乙烯基卤化物的Miyaura硼化很少见，但是54a顺利地转化成新颖的二-硼化的烯烃61(图14)。61的X-射线结构清楚地确认了频哪醇和MIDA硼酸酯保护基分别是sp²-和sp³-杂化。61和(E)-1-碘-2-氯乙烯62之间的后续二重-选择性(金属和卤素)Suzuki-Miyaura交叉偶联产生目标二烯54b。该反应证实了与不同配位的二-硼酸酯试剂的选择性交叉偶联。在实施例12中提供了实验详细内容。

参照图15，54a和二-金属化的乙烯基锌63之间的Negishi交叉偶联产生硼基/甲锡烷基二烯64。该反应证实了三重-金属选择性(B，Sn，Zn)交叉偶联反应。通过64和62之间的后续金属和卤素选择性交叉偶联制备目标B-受保护的卤代三烯基硼酸54c。在实施例13中提供了实验详细内容。

尽管该路径是有效的，但是有机锡烷是毒性的，因此优选在未使用含锡中间体的情况下制备54c。因此，参照图16，可以通过54a和乙烯基频哪醇硼酸酯65之间的Heck型偶联或通过54b的Miyaura硼化来合成二-硼化的二烯66，作为三烯基氯化物构建块合成的无锡中间体。

参照图17，受保护的卤代烯基硼酸54a已经发生了选择性Suzuki-Miyaura、Stille、Heck和Sonogashira偶联，分别生成产物68，70，72和74。受保护的有机硼酸80是Suzuki-Miyaura交叉偶联的产物。在实施例14中提供了实验详细内容。

参照图18，尽管与乙烯基氯化物的交叉偶联相对很少见，但使用Buchwald的富电子和空间位阻的膦配体4c已经在三烯基氯化物54c和乙烯基硼酸55之间提供了极为有效的偶联。在实施例15中提供了实验详细内容。

图19示出在全反式-视黄醛的全合成中各合成步骤的化学结构、反应方案和反应产率。已知的三烯基硼酸83(Uenishi，2003)选择性与双功能的构建块54a偶联，产生四烯基硼酸酯84。令人惊讶的是，尽管硼酸83对于浓缩和保存不稳定，但是通过硅胶层析分离出了更高级的MIDA硼酸酯84，其是结晶固体，并且可以极稳定地保存。硼酸脱保护和与醛85的交叉偶联的最终步骤(Romo，1998)产生天然产物。在实施例16中提供了实验详细内容。

与通过抑制不稳定的大分子目标起作用并因而非常容易受到耐微生物性影响的大多数抗生素相比，抗真菌剂两性霉素B(AmB)通过与真菌脂质膜中的麦角固醇自组装形成离子可透过的通道而起作用。由于缺少不稳定的蛋白目标，因此对于这种广谱抗真菌剂的抵抗性非常罕见，尽管已经有40多年的广泛临床应用。然而，由于在人类细胞中与胆固醇的竞争性自组装形成相关的通道，因此AmB也极具毒性，这往往限制了其临床疗效。首先，并且仅在目前报道称，由K.C.Nicolaou与合作者于1986年实现了AmB的全合成(Nicolaou，1987；Nicolaou，1988)。该合成在最长的线性顺序中需要59个步骤，并且一些后期阶段转化以非常低的产率进行。除了这些缺点之外，缺乏足够的模块性和灵活性，妨碍了该合成实际用于制备AmB的结构衍生物。

图20示出合成一半AmB骨架的结构和反应方案。1，3-庚-2-烯硼酸90与BB₃反应产生受保护的有机硼酸91，其中有机基团是多烯。用氢氧化钠使91脱保护产生游离的硼酸，其通过Suzuki-Miyaura交叉偶联反应与BB₄反应，产生多烯92。该产物相应于一半AmB骨架。在实施例17中提供了实验详细内容。

另一种有趣的多烯，β-十八碳四烯酸96，30多年来已经被用作膜性能的荧光探针。此外，相关的四烯酸证实了显著的聚集行为，包括从单一对映体形成反手性聚集体。96和/或其类似物的利用有利于更有效和模块化地合成这类化合物。

图21示出合成β-十八碳四烯酸96的结构和反应方案。受保护的氯二烯基硼酸54b用在从容易获得的原料以模块化三步合成β-十八碳四烯酸中。具体而言，使用针对多烯基氯化物交叉偶联的新确定条件的改进，双功能的二烯基氯化物54b和(E)-1-丁烯基硼酸93之间的选择性配对产生全反式三烯基硼酸酯94。该受保护的有机硼酸对于柱层析纯化是稳定的。在温和的水性碱条件下实现94的脱保护，与乙烯基碘化物95的后续交叉偶联产生β-十八碳四烯酸96，其是荧光固体。在实施例18中提供了实验详细内容。

图22示出受保护的有机硼酸与芳基卤化物的原位交叉偶联的化学结构、反应方案和反应产率。在这个例子中，受保护的有机硼酸用作相应硼酸的代替品。相应的硼酸难于纯化。在实施例19中提供了实验详细内容。

以下的实施例用来说明本发明一个或多个优选的实施方案。在本发明的范围内可以对以下实施例做出多种变化。

实施例

一般方法

从Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)、Fisher Scientific(Waltham，MA)、Alfa Aesar/Lancaster Synthesis(Ward Hill，MA)或Frontier Scientific(Logan，UT)购得市售试剂，并且除非另有说明，使用时没有进一步纯化。在使用之前用热水重结晶N-溴琥珀酰亚胺和4-丁基苯基硼酸。经由通过Pangborn与合作者(Pangborn，1996)描述的填充柱来纯化溶剂(THF、Et₂O、CH₃CN、CH₂Cl₂：无水中性氧化铝；己烷、苯、甲苯、无水中性氧化铝和Q5反应物；DMSO、DMF：活化的分子筛)。水两次蒸馏。在氮气气氛中从CaH₂新鲜蒸馏三乙胺、二异丙胺、二乙胺、吡啶和2，6-二甲基吡啶。根据Hoye与合作者(Hoye，T.R.，2004)的方法滴定正丁基锂的溶液。

根据文献例子制备以下的化合物：N-异丙基亚氨基二乙酸(Stein，A.，1995；Dubé，C.E.，2005)、(E)-3-溴苯乙烯基硼酸(Perner，R.J.，2005)、5-溴-2-苯并呋喃基硼酸(Friedman，M.R.，2001)、2-溴-5-甲氧基苯酚(Albert，J.S.，2002)、4-(甲氧基甲氧基)苯甲酸(Lampe，J.W.，2002)、(E)-(2-溴乙烯基)二溴硼烷(59)(Hyuga，S.，1987)、(E)-1-氯-2-碘乙烯(62)(Negishi，E.I.，1984；Organ，M.G.，2004)、(1E，3E)-2-甲基-4-(2，6，6-三甲基环己-1-烯基)丁-1，3-二烯基硼酸(83)(Uenishi，2003)，(E)-3-溴丁-2-烯醛(85)(Romo，1998)、(E)-2-(三丁基甲锡烷基)乙烯基锌氯化物(63)(Pihko，1999)、(E)-甲基10-碘癸-9-烯酸酯(Zhang，2006)、二醇CH₃-CH(OH)-CH(CH₃)-CH(OH)-CH(CH₃)-CH₂-O-CH₂-C₆H₅(Paterson，2001)和二氯甲基频哪醇硼酸酯(Wuts，1982；Raheem，2004)。

通常在用聚(四氟乙烯)内垫的塑料帽密封的烘箱或火焰干燥的I-Chem或Wheaton小瓶中，在氩气气氛下进行Suzuki-Miyaura交叉偶联反应。除非另有说明，所有其他反应均在氩气或氮气正压力下于安装有橡胶隔膜的烘箱或火焰干燥的圆底或改进的Schlenk烧瓶中进行。通过减压下的旋转蒸发浓缩有机溶液。通过在E.Merck硅胶60F254板(0.25mm)上使用所示溶剂进行的分析性薄层色谱(TLC)来监测反应。通过暴露在紫外线灯(λ＝254nm)下目视观察各化合物，玻璃室含有碘、和/或KMnO₄溶液、p-茴香醛的酸性溶液、或钼酸铵铈(CAM)溶液，然后使用Varitemp热枪短暂加热。使用EM Merck硅胶60(230-400目)，按Still与合作者(Still，W.C.，1978)的描述进行快速柱层析。

在以下仪器之一上记录在23℃下的¹H NMR谱：Varian Unity 400，Varian Unity 500，Varian Unity Inova 500NB。化学位移(δ)以距四甲基硅烷低场的百万分之一(ppm)报道，并参照NMR溶剂(CHCl₃， $\underset{\·}{\mathrm{\δ}}=7.26;$ CD₂HCN， $\underset{\·}{\mathrm{\δ}}=1.93,$ 中线)中的残留氕或加到四甲基硅烷( $\underset{\·}{\mathrm{\δ}}=0.00$ )上。数据报道如下：化学位移、多重性(s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，sept＝七重峰，m＝多重峰，b＝宽峰，app＝明显)、偶合常数(J)Hertz(Hz)以及积分。

在以下仪器之一上记录在23℃下的¹³C NMR谱：Varian Unity 500或Varian Unity Inova 500NB。化学位移(δ)以距四甲基硅烷低场的百万分之一(ppm)报道，并参照NMR溶剂中的碳共振(CDCl₃， $\underset{\·}{\mathrm{\δ}}=77.0,$ 中线；CD₃CN， $\underset{\·}{\mathrm{\δ}}=1.30,$ 中线)或加到四甲基硅烷( $\underset{\·}{\mathrm{\δ}}=0.00$ )上。未观察到带有硼取代基的碳(四极弛豫)。

使用General Electric GN300WB仪器记录¹¹B NMR，并参照外标(BF₃·Et₂O)。由Furong Sun和Dr.Steve Mullen在伊利诺斯大学化学科学质谱实验室(University of Illinois School of Chemical Sciences MassSpectrometry Laboratory)进行高分辩率质谱(HRMS)。从置于带有内部参照的Mattson Galaxy Series FTIR 5000光谱仪上的NaCl片上的薄膜采集红外光谱。吸收最大值(v_max)以波数(cm^-1)报道。由Dr.Scott Wilson在伊利诺斯大学的L.Clark X-Ray设备(University of Illinois George L.ClarkX-Ray facility)上进行X-射线结晶分析。

实施例1：制备具有三价基团的受保护的有机硼酸

为形成受保护的有机硼酸3a，向500mL烧瓶中加入p-甲苯基硼酸(3.00g，22.1mmol，1当量)、N-甲基亚氨基二乙酸(3.25g，22.1mmol，1当量)、苯(360mL)和DMSO(40mL)。烧瓶安装有Dean-Stark分离器和回流冷凝器，将混合物搅拌回流16h，然后真空浓缩。得到的粗产物从MeCN溶液吸附到Florisil凝胶上。得到的粉末干式装载到用EtOAc浆液填充的硅胶柱顶端。使用梯度(EtOAc→EtOAc∶MeCN 2∶1)洗脱产物，产生硼酸酯3a，无色结晶固体(5.05g，93％)。3a的X-射线结构示于图3。

为形成受保护的有机硼酸3c，向250mL圆底烧瓶中加入p-甲苯基硼酸(7.36mmol，1.00g)、N-异丙基亚氨基二乙酸(7.36mmol，1.29g)、苯(150mL)和DMSO(15mL)。烧瓶安装有Dean-Stark分离器和回流冷凝器，将混合物搅拌回流14h，然后真空浓缩。通过快速层析(Et₂O→Et₂O∶MeCN 1∶2)纯化，产生硼酸酯3c，无色结晶固体(747mg，37％)。

为形成受保护的有机硼酸3d，向100mL圆底烧瓶中加入p-甲苯基硼酸(3.68mmol，500mg)、N-甲基二乙醇胺(3.68mmol，422μL)和甲苯(70mL)。烧瓶安装有Dean-Stark分离器和回流冷凝器，溶液搅拌回流8h，然后冷却到23℃。然后加入CaCl₂(约200mg，细粉末)和NaHCO₃(约200mg)，将得到的混合物搅拌15min，然后过滤。真空浓缩滤液，通过与CH₂Cl₂共蒸发除去残余溶剂，产生硼酸酯3d，无色结晶固体(399mg，50％)。

实施例2：具有三价基团的未受保护的有机硼酸和受保护的有机硼酸的反应性研究

实施例1的化合物的反应性研究如下进行。在手套箱中，向装配有小搅拌棒并含有2-(二-叔丁基膦)联苯配体的小瓶中加入0.02M Pd(OAc)₂的THF溶液，其体积足以产生相对于膦配体的0.04M溶液。用PTFE-内衬帽密封小瓶，从手套箱中取出，并在65℃下搅拌保持30min，提供催化剂贮备溶液。

在手套箱中，向装配有小搅拌棒的玻璃小瓶中加入硼酸酯3(0.06mmol)和作为细研磨粉末的无水K₃PO₄(32mg，0.15mmol)。然后向该小瓶中加入250μL 4-丁基苯基硼酸的THF溶液(0.24M，0.06mmol)、4-溴苯甲醛(0.20M，0.05mmol)和联苯(0.08M，HPLC分析的内标)。最后，向该小瓶中加入50μL的上述催化剂贮备溶液。然后用PTFE-内衬帽密封小瓶，从手套箱中取出，并在65℃油浴中搅拌保持12h。然后反应溶液冷却到23℃，并通过硅胶塞过滤，用MeCN∶THF 1∶1洗脱。然后，通过HPLC分析滤液。

使用安装有Waters SunFire Prep C₁₈ 5μm柱(10×250mm，Lot No.156-160331)的HPLC系统(Agilent Technologies)，在23min内使用流速为4mL/min和梯度的MeCN∶H₂O5∶95→95∶5，来测定产物5和6的比例，在268nm下UV检测(4-溴苯甲醛，t_R＝14.66min；联苯，t_R＝21.80min)和293nm(5，t_R＝25.79min；6，t_R＝20.50min；据测定，5和6在293nm下的吸收系数在实验误差限制范围内相同)。

对受保护的有机硼酸3a，3b，3c和3d进行反应和表征。对于每一个物种，受保护的有机硼酸的起始浓度均为0.06mmol。反应进行3次，对产物比例取平均值。3a的反应产生24∶1.0比例的5∶6。3b的反应产生1.0∶1.0比例的5∶6。3c的反应产生26∶1.0比例的5∶6。3d的反应产生1.0∶1.0比例的5∶6。这些结果列于图4。

实施例3：制备卤素-官能化的受保护的有机硼酸

合成受保护的卤代有机硼酸的一般方法如下。向装配有搅拌棒的圆底烧瓶中加入卤代硼酸(1当量)、N-甲基亚氨基二乙酸(1-1.5当量)、和苯∶DMSO(10∶1)。烧瓶安装有Dean-Stark分离器和回流冷凝器，将混合物搅拌回流12-18小时。反应溶液冷却到23℃，真空下除去溶剂。得到的粗固体从MeCN溶液吸附到Florisil凝胶上。得到的粉末干式装载到用Et₂O浆液填充的硅胶柱顶端。用大量的Et₂O冲洗柱子；然后用Et₂O∶MeCN的混合物洗脱产物。这样得到的所有产物均是分析纯的无色结晶固体，在空气中于23℃下可以在实验台上无限期稳定。产率如下并示于图5。

对于受保护的卤代有机硼酸8a，使用4-溴苯基硼酸(1.00g，4.98mmol，1当量)、N-甲基亚氨基二乙酸(733mg，4.98mmol)、苯(150mL)和DMSO(15mL)进行一般过程。混合物回流12h。使用梯度洗脱产物；Et₂O→Et₂O∶CH₃CN 1∶1。分离出化合物8a，分析纯的无色结晶固体(1.53g，98％)。

对于受保护的卤代有机硼酸8b，使用3-溴苯基硼酸(2.00g，9.96mmol)、N-甲基亚氨基二乙酸(1.47g，9.96mmol)、苯(300mL)和DMSO(30mL)进行一般过程。混合物回流18h。用Et₂O∶CH₃CN 1∶1洗脱产物。分离出化合物8b，分析纯的无色结晶固体(2.89g，93％)。

对于受保护的卤代有机硼酸8c，使用2-溴苯基硼酸(2.00g，9.96mmol)、N-甲基亚氨基二乙酸(1.47g，9.96mmol)、苯(300mL)和DMSO(30mL)进行一般过程。混合物回流13h。用Et₂O∶MeCN 1∶1洗脱产物。分离出化合物8c，分析纯的无色结晶固体(3.01g，97％)。

对于受保护的卤代有机硼酸8d，使用4-溴噻吩-2-硼酸(281mg，1.36mmol)、N-甲基亚氨基二乙酸(240mg，1.63mmol)、苯(50mL)和DMSO(5mL)进行一般过程。混合物回流13h。用Et₂O∶MeCN 3∶1洗脱产物。分离出化合物8d，分析纯的无色结晶固体(429mg，99％)。

对于受保护的卤代有机硼酸8e，使用2-(3-溴苯基)乙烯基硼酸(227mg，1.0mmol)、N-甲基亚氨基二乙酸(147mg，1.0mmol)、苯(50mL)和DMSO(5mL)进行一般过程。混合物回流11h。用Et₂O∶MeCN 5∶1洗脱产物。分离出化合物8e，分析纯的无色结晶固体(334mg，99％)。

对于受保护的卤代有机硼酸8f，从化合物8e形成初始未受保护的硼酸，2-(3-溴苯基)环丙基硼酸。向250mL Schlenk烧瓶中的0℃的8e(1.21g，3.59mmol)和Pd(OAc)₂(0.0239g，0.11mmol)的THF(24mL)搅拌溶液中于20分钟内滴加重氮甲烷的新制醚溶液(35mL，0.25M溶液，8.8mmol)。然后作为THF(1mL)的溶液，加入额外的Pd(OAc)₂(0.0239g，0.11mmol)，然后在20min内滴加额外的35mL 0.25M重氮甲烷的醚溶液(8.8mmol)。然后反应升至23℃，在氮气流下除去过量的重氮甲烷。然后粗反应混合物倒入120mL 0.5M pH 7磷酸钠缓冲液中，用THF∶Et₂O 1∶1(3×120mL)萃取。然后合并有机部分，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。通过快速层析(SiO₂，Et₂O→Et₂O∶CH₃CN 1∶1)纯化，产生8f(1.21g，96％)。向8f(0.513g，1.46mmol)的THF(20mL)的搅拌溶液中加入1MNaOH水溶液(4.37mL，4.37mmol)，得到的混合物在23℃下搅拌20分钟。然后通过加入0.5M pH 7磷酸盐缓冲液(20mL)猝灭反应，并用Et₂O(20mL)稀释。分离各层，用THF∶Et₂O 1∶1(40mL)萃取水层。合并有机部分，用MgSO₄干燥，并真空浓缩，产生目标2-(3-溴苯基)环丙基硼酸，无色固体(0.339g，97％)。

尽管8f作为2-(3-溴苯基)环丙基硼酸的中间体形成，但是该化合物也可以通过2-(3-溴苯基)环丙基硼酸与N-甲基亚氨基二乙酸的反应形成。在这种情况下，使用2-(3-溴苯基)环丙基硼酸(316mg，1.31mmol)、N-甲基亚氨基二乙酸(232mg，1.58mmol)、苯(50mL)和DMSO(5mL)进行一般过程。混合物回流6h。用MeCN∶Et₂O 5∶1洗脱产物。分离出化合物8f，分析纯的无色固体(408mg，88％)。

实施例4：含有卤素基团的受保护的有机硼酸在Suzuki-Miyaura反应中的反应

实施例3的化合物的反应性研究如下进行。在手套箱中，向装配有搅拌棒的小瓶中加入膦配体。然后向小瓶中加入0.02M Pd(OAc)₂的THF溶液，其体积足以产生相对于膦配体的0.04M溶液。用PTFE-内衬帽密封小瓶，从手套箱中取出，并在65℃下搅拌保持30min，提供催化剂贮备溶液。

向装配有搅拌棒的40mL小瓶中加入实施例3的卤代硼酸酯(1.0mmol)和硼酸(通常1.2-1.5mmol)。将小瓶放入手套箱中。向小瓶中加入K₃PO₄(3.0mmol，636.8mg，细研磨粉末)、THF(9.0mL)，然后加入催化剂贮备溶液(1.0mL)。用PTFE-内衬帽盖住小瓶，从手套箱中取出，并置于65℃油浴中搅拌12h。反应混合物冷却到23℃，然后通过上覆砂子的极薄硅胶垫过滤，然后通过Celite(硅藻土)过滤，用大量的MeCN洗脱。向得到的溶液中加入Florisil凝胶(约25mg/mL溶液)，然后真空下除去溶剂。得到的粉末干式装载到用Et₂O浆液填充的硅胶柱顶端。用大量的Et₂O冲洗柱子；然后用Et₂O∶MeCN洗脱产物。反应产率列于图6。

对于受保护的有机硼酸9a，使用8a(312mg，1.00mmol)、甲苯基硼酸(163mg，1.20mmol)和2-(二环己基膦)联苯进行一般过程。用Et₂O∶MeCN 1∶1洗脱产物。分离出化合物9a，无色固体(280mg，87％)。也使用标准Schlenk技术在未使用手套箱的情况下进行同样的反应。将装配有搅拌棒的火焰干燥的25mL Schlenk烧瓶抽空，并用氩气冲洗3次。向该烧瓶中加入2-(二环己基膦)-联苯(14.1mg，0.04mmol)、Pd(OAc)₂(4.4mg，0.02mmol)和THF(10mL)。然后，将烧瓶安装上回流冷凝器，将黄色溶液加热回流5分钟，从而脱色。将另一个装配有搅拌棒的火焰干燥的25mLSchlenk烧瓶抽空，并用氩气冲洗3次。向该烧瓶中加入卤代硼酸酯8a(312.1mg，1.00mmol)、甲苯基硼酸(163.2mg，1.20mmol)和新研磨的无水K₃PO₄(637.2mg，3.00mmol)。然后，将烧瓶安装上回流冷凝器。通过导管将催化剂溶液转移到含有偶联配对物和碱的烧瓶中。得到的混合物加热回流12小时。按上述一般过程中所述的处理反应。用Et₂O∶MeCN 3∶1→1∶1洗脱产物。分离出化合物9a，接近无色固体(279.6mg，87％)。

对于受保护的有机硼酸9b，使用8b(312mg，1.00mmol)、甲苯基硼酸(163mg，1.20mmol)和2-(二环己基膦)联苯进行一般过程。用Et₂O∶MeCN 1∶1洗脱产物。分离出化合物9b，无色结晶固体(276mg，85％)。

对于受保护的有机硼酸9c，使用8c(312mg，1.00mmol)、甲苯基硼酸(172mg，2.00mmol)和2-(二环己基膦)联苯进行一般过程。用梯度Et₂O∶MeCN 5∶1→1∶1洗脱产物。分离出化合物9c，淡黄色固体(257mg，80％)。

对于受保护的有机硼酸9d，使用8d(318mg，1.00mmol)、甲苯基硼酸(204mg，1.50mmol)、K₂CO₃(415mg，3.00mmol)和2-(二环己基膦)-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯进行一般过程。使用梯度Et₂O∶MeCN 5∶1→3∶1洗脱产物。分离出化合物9d，淡黄色固体(266mg，81％)。

对于受保护的有机硼酸9e，使用8e(338mg，1.00mmol)、甲苯基硼酸(163mg，1.20mmol)和2-(二环己基膦)联苯进行一般过程。用Et₂O∶MeCN 5∶1洗脱产物。分离出化合物9e，灰白色固体(282mg，82％)。

对于受保护的有机硼酸9f，使用8f(237mg，0.674mmol)、甲苯基硼酸(109mg，0.808mmol)、K₃PO₄(429mg，2.02mmol)、含有2-(二环己基膦)联苯(674μL)的催化剂贮备溶液和THF 6.06mL进行一般过程。用Et₂O∶MeCN(1∶1)洗脱产物。分离出化合物9f，灰白色结晶固体(229mg，94％)。

实施例5：受保护的有机硼酸的脱保护

使实施例4的受保护的有机硼酸脱保护的一般方法如下。向装配有搅拌棒的圆底烧瓶中加入硼酸酯(1当量)、THF(10mL)和1M NaOH水溶液(3当量)，得到的混合物在23℃下剧烈搅拌10分钟。然后用磷酸钠缓冲水溶液(0.5M，pH 7.0，10mL)和Et₂O(10mL)稀释反应混合物，分离各层，用THF∶Et₂O 1∶1(20mL)萃取水相1次(在一些情况下，析出磷酸盐，并且在萃取过程中通过加入水而重新溶解)。然后合并有机部分，用MgSO₄干燥，并真空浓缩。残余溶剂与MeCN共蒸发。反应产率列于图6。

对于有机硼酸10a，使用9a(261mg，0.806mmol)和1M NaOH水溶液(2.42mL，2.42mmol)进行一般过程。分离出化合物10a，白色固体(147.4mg，86％)。

对于有机硼酸10b，使用9b(268mg，0.830mmol)和1M NaOH水溶液(2.49mL，2.49mmol)进行一般过程。分离出化合物10b，白色固体(161mg，92％)。

对于有机硼酸10c，使用9c(236mg，0.729mmol)和1M NaOH水溶液(2.19mL，2.19mmol)进行一般过程。分离出化合物10c，白色固体(150mg，97％)。在另一个方法中，使用NaHCO₃代替NaOH进行水解。脱保护进行如下。向装配有搅拌棒并含有8c(0.672mmol，217mg)的40mLI-Chem小瓶中加入MeOH(7mL)和NaHCO₃饱和水溶液(3.5mL)。混合物在23℃下剧烈搅拌6h。然后混合物用NH₄Cl饱和水溶液(7mL)和Et₂O(14mL)稀释，并分离各相。水相用Et₂O(14mL)萃取2次，合并有机物，用MgSO₄干燥，并真空浓缩。残渣在MeCN中悬浮两次，然后真空浓缩，然后溶解在CH₂Cl₂中，并真空浓缩，产生10c，无色结晶固体(121mg，85％)。

对于有机硼酸10d，使用9d(226mg，0.686mmol)和1M NaOH水溶液(2.06mL，2.06mmol)进行一般过程。分离出化合物10d，淡绿色固体(131mg，88％)。

对于有机硼酸10e，使用9e(243mg，0.696mmol)和1M NaOH水溶液(2.09mL，2.09mmol)进行一般过程。分离出化合物10e，灰白色固体(138mg，83％)。

对于有机硼酸10f，使用9f(202mg，0.56mmol)和1M NaOH水溶液(1.67mL，1.67mmol)进行一般过程。分离出化合物10f，灰白色固体(127mg，91％)。

实施例6：制备拉坦尼根素全合成中使用的受保护的有机硼酸

使用5-溴-2-苯并呋喃基硼酸(Friedman，M.R.，2001)(1.33g，5.50mmol)、N-甲基亚氨基二乙酸(970mg，6.60mmol)、苯(80mL)和DMSO(8mL)，通过实施例3的一般过程合成受保护的卤代有机硼酸13。混合物回流13h。使用Et₂O∶MeCN 1∶1→1∶2梯度洗脱产物。分离出化合物13，分析纯的灰白色结晶固体(1.73g，90％)。

实施例7：制备拉坦尼根素全合成中使用的受保护的有机硼酸

通过多步过程合成受保护的卤代有机硼酸14。向2-溴-5-甲氧基苯酚(Albert，2002)(2.19g，10.8mmol)和K₂CO₃(4.46g，32.3mmol)与丙酮(55mL)的搅拌混合物中加入氯甲基甲基醚(1.63mL，21.5mmol)。混合物回流3h，然后冷却到23℃。过滤混合物，并真空浓缩滤液。然后通过快速层析(SiO₂，己烷∶EtOAc 95∶5)纯化粗产物，以提供2-溴-5-甲氧基-1-甲氧基甲氧基苯，无色液体(2.43g，92％)。

向-95℃(己烷/N₂)下的2-溴-5-甲氧基-1-甲氧基甲氧基苯(1.04g，4.23mmol)在THF(13mL)中的搅拌溶液中加入n-BuLi(己烷中1.6M，2.91mL，4.65mmol)，得到的溶液搅拌5min。然后通过注射器向该溶中加入I₂(1.28g，5.07mmol)的THF(8.5mL)溶液，直到黄色持续。然后溶液升至23℃，并真空浓缩。通过快速层析(SiO₂，石油醚∶Et₂O 8∶1)纯化残余物，以提供2-碘-5-甲氧基-1-甲氧基甲氧基苯，浅橙色油(1.04g，84％)。另参见Tsukayama，M.，1997。

向2-碘-5-甲氧基-1-甲氧基甲氧基苯(5.24g，17.8mmol)在MeCN(55mL)中的搅拌溶液中加入硅胶(1.32g)、2，6-二-叔丁基-4-羟基甲苯(60mg)，然后加入N-溴琥珀酰亚胺(3.17g，17.8mmol)。混合物在23℃下搅拌1小时，然后过滤。真空浓缩滤液，残余物溶解在CH₂Cl₂(100mL)中。向该溶液中加入水(100mL)，得到的混合物剧烈搅拌5min。然后分离各层，水相用CH₂Cl₂(2×100mL)萃取。合并有机物，用MgSO₄干燥，并真空浓缩。通过快速柱层析(SiO₂，石油醚∶Et₂O 8∶1)纯化残余物，以提供2-碘-4-溴-5-甲氧基-1-甲氧基甲氧基苯，黄色油(5.05g，76％)。

在手套箱中，向装配有搅拌棒并含有2-碘-4-溴-5-甲氧基-1-甲氧基甲氧基苯(500mg，1.34mmol)的40mL I-Chem小瓶中加入醋酸钾(395mg，4.02mmol)、双(新戊基乙二醇)二硼(363mg，1.61mmol)和PdCl₂(dppf)(33mg，0.040mmol)。用隔垫帽密封小瓶，然后从手套箱中取出。然后向小瓶中加入DMSO(11mL)，得到的混合物在氩气气氛下密封，在80℃下搅拌13h。然后混合物冷却到23℃，加入1M NaOH水溶液(0.9mL，0.9mmol)。混合物在23℃下搅拌10分钟，然后用NH₄Cl饱和水溶液(50mL)、水(50mL)和Et₂O(100mL)稀释。分离各层，用水(3×100mL)洗涤有机相，用MgSO₄干燥，并真空浓缩。残余物溶解在MeCN中三次，并真空浓缩，得到2-甲氧基甲氧基-4-甲氧基-5-溴苯基硼酸的粗样品，浅棕色固体(343mg)：TLC(EtOAc)R_f＝0.50，用KMnO₄染色；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.97(s，1H)，6.75(s，1H)，5.97(s，2H)，5.29(s，2H)，3.91(s，3H)，3.52(s，3H)。向溶解在苯∶DMSO(10∶1)中的粗硼酸中加入N-甲基亚氨基二乙酸(210mg，1.43mmol)。烧瓶安装有Dean-Stark分离器和回流冷凝器，将混合物搅拌回流11h，然后真空浓缩。得到的粗产物从MeCN溶液吸附到Florisil凝胶上。得到的粉末干式装载到用Et₂O浆液填充的硅胶柱顶端。用大量的Et₂O冲洗柱子，然后用Et₂O∶MeCN 1∶1洗脱产物，产生构建块14，灰白色固体(365mg，两步的产率68％)。

实施例8：制备拉坦尼根素全合成中使用的卤代有机化合物

通过多步过程合成卤代有机化合物15。向23℃下的甲基三苯基溴化鏻(14.08g，39.4mmol)的甲苯混合物中通过导管滴加叔丁醇钾(4.47g，39.8mmol)的THF(60mL)溶液，得到的混合物在23℃下搅拌4小时。得到的黄色混合物冷却到-78℃，通过导管滴加4-碘-水杨醛(4.35g，17.5mmol)的甲苯(40mL)溶液。得到的混合物缓慢升到23℃，并在该温度下搅拌12小时。然后通过加入氯化铵饱和水溶液(100mL)猝灭反应。然后得到的混合物用水(200mL)稀释，用Et₂O(3×100mL)萃取。然后合并有机部分，用盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过快速层析(SiO₂，己烷∶乙酸乙酯7∶1→1∶1)纯化，产生2-羟基-5-碘苯乙烯，无色固体(4.0g，98％)。另参见Gligorich，K.M.，2006。

向23℃下的2-羟基-5-碘苯乙烯、4-(甲氧基甲氧基)苯甲酸和DCC在二氯甲烷中的搅拌溶液中加入DMAP，得到的混合物在23℃下搅拌21小时。然后通过Celite过滤反应混合物，并真空浓缩。通过快速层析(SiO₂，己烷∶乙酸乙酯5∶1)纯化，产生(2-乙烯基-4-碘苯基)-4-甲氧基甲氧基苯甲酸酯，无色固体(4.6g，79％)。

向0℃下的(2-乙烯基-4-碘苯基)-4-甲氧基甲氧基苯甲酸酯(用2×50mL苯共沸干燥)在二氯甲烷中的搅拌溶液中通过注射器在5分钟内滴加溴。得到的溶液在0℃下再搅拌额外的5分钟，然后在0℃下真空浓缩30min。通过在0℃下与3×15mL二氯甲烷共蒸发除去残余的溴。然后通过快速层析(SiO₂，己烷∶乙酸乙酯5∶1→2∶1)纯化得到的粗产物混合物，产生(2-(1，2-二溴乙基)-4-碘苯基)-4-甲氧基甲氧基苯甲酸酯，无色固体(3.7g，59％)。

向23℃下的(2-(1，2-二溴乙基)-4-碘苯基)-4-甲氧基甲氧基苯甲酸酯(3.61g，6.33mmol，用乙腈共沸干燥)在乙腈(75mL)中的搅拌溶液中通过注射器在2分钟内滴加DBU(1.928g，12.7mmol，2.0当量)。得到的混合物在23℃下搅拌25min。然后通过加入1M HCl水溶液(200mL)猝灭反应，得到的混合物用乙酸乙酯(1×200mL和2×125mL)萃取。合并有机部分，用盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。快速层析(SiO₂，石油醚∶Et₂O 3∶1)产生(2-(1-溴乙烯基)-4-碘苯基)-4-甲氧基甲氧基苯甲酸酯，无色油(3.01g，97％)。

在手套箱中，向装配有搅拌棒并含有(2-(1-溴乙烯基)-4-碘苯基)-4-甲氧基甲氧基苯甲酸酯(0.8695g，1.78mmol；用3×5mL苯共沸干燥)的40mL I-Chem小瓶中加入K₃PO₄(0.7548g，3.56mmol)、THF(3.6mL)中的丙烯基硼酸(0.183g，2.13mmol)溶液和固体的PdCl₂dppf(72.6mg，0.09mmol)。再加入6.8mL THF，用PTFE-内衬帽密封得到的混合物，并在65℃下搅拌保持15小时。然后反应混合物冷却到23℃，通过加入1MpH 7磷酸盐缓冲液(60mL)猝灭，用乙醚(3×60mL)萃取。然后合并有机部分，用水(20mL)和盐水(40mL)洗涤，用MgSO₄干燥，并真空浓缩。快速层析(SiO₂，甲苯)产生卤代有机化合物15，无色油(0.4994g，1.24mmol，70％)。

实施例9：使用迭代Suzuki-Miyaura反应的拉坦尼根素全合成

使用实施例4的一般过程，使用15和受保护的卤代有机硼酸13和14进行Suzuki-Miyaura偶联反应。反应方案和产率示于图10中。在第一步中，反应物是13(352mg，1.00mmol)和(E)-1-丙烯基硼酸(144mg，2.00mmol)。使用梯度Et₂O∶MeCN 10∶1→1∶1洗脱产物。分离出目标产物16，无色结晶固体(251mg，80％)。

使用16(313mg，1.00mmol)和1M NaOH水溶液(3.0mL，3.0mmol)进行实施例5的硼酸酯脱保护的一般过程，得到游离的硼酸，灰白色固体(188mg，93％)；TLC：(EtOAc)R_f＝0.2，通过UV目视观察；HRMS(EI+)：计算值C₁₁H₁₁O₃B(M)⁺202.0801，实测值202.0805。发现游离的硼酸在保存时对分解非常敏感，因此立即用于下一反应中。在手套箱中，向含有14(141mg，0.351mmol)的40mL I-Chem小瓶中加入在THF(3.15mL)中的游离硼酸(106mg，0.526mmol)的溶液，然后加入固体K₂CO₃(145mg，1.05mmol)。然后向小瓶中加入350μL含有2-(二环己基膦)联苯(0.04M)和Pd₂dba₃(0.01M)的THF催化剂贮备溶液，其在65℃下搅拌预孵育30min。用PTFE-内衬帽密封小瓶，从手套箱中取出，并在80℃下搅拌保持28h。反应混合物冷却到23℃，然后通过上覆Celite的薄硅胶垫，用大量的Et₂O洗脱。真空浓缩滤液，得到的粗产物从MeCN溶液吸附到Florisil凝胶上。得到的粉末干式装载到用Et₂O浆液填充的硅胶柱顶端。用大量的Et₂O冲洗柱子；然后用Et₂O∶MeCN 3∶1洗脱产物，产生受保护的有机硼酸17，灰白色固体(123mg，73％)。

向装配有搅拌棒的6mL小瓶中加入受保护的有机硼酸17(51mg，0.106mmol)、THF(1.0mL)和1M NaOH水溶液(0.32mL，0.32mmol)。得到的混合物剧烈搅拌10min，然后用0.5M pH 7磷酸盐缓冲液(2.0mL)和Et₂O(1.0mL)稀释。分离各相，用THF∶Et₂O 1∶1(2.0mL)萃取水相一次。合并有机物，用MgSO₄干燥，过滤，然后真空浓缩。通过与PhMe、然后MeCN(2×)、然后CH₂Cl₂(2×)共蒸发除去残余溶剂(浴温保持在＜30℃)，产生游离的硼酸，灰白色固体(39.2mg，99％)：TLC(EtOAc)R_f＝0.53，通过UV目视观察；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.49(s，1H)，7.49(s，1H)，7.42(d，J＝8Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.17(s，1H)，6.84(s，1H)，6.49(d，J＝16Hz，1H)，6.20(dq，J＝16，6.4Hz，1H)，5.77(s，2H)，5.35(s，2H)，4.03(s，3H)，3.55(s，3H)，1.90(d，J＝6.4Hz，3H)；HRMS(TOF ES+)：计算值C₂₀H₂₂O₆B(M+H)⁺369.1509，实测值369.1515。

然后将游离硼酸的THF溶液定量地转移到含有15(28.5mg，0.071mmol)的6mL小瓶中，真空下除去溶剂。在手套箱中，向该小瓶中加入固体K₂CO₃(39.2mg，0.28mmol)和2-(二环己基膦)联苯(0.008M)和Pd₂dba₃(0.002M)的新制的THF溶液(1.06mL)。加上搅拌棒，用PTFE-内衬帽密封小瓶，从手套箱中取出，并在65℃下搅拌保持20h。然后反应混合物冷却到23℃，通过上覆Celite的薄硅胶垫，用大量的EtOAc洗脱。真空浓缩滤液，得到的粗产物从CH₂Cl₂溶液吸附到Florisil凝胶上。得到的粉末干式装载到用己烷∶EtOAc 10∶1浆液填充的硅胶柱顶端。用己烷∶EtOAc 10∶1→3∶1洗脱柱子，产生受保护的拉坦尼根素18，粘性黄色油(37.0mg，81％)。

在一个未优化的过程中，向装配有搅拌棒的6mL小瓶中加入18(27mg，0.042mmol)、THF(0.3mL)、MeOH(0.6mL)和浓HCl(12μL)。用PTFE-内衬帽密封小瓶并在65℃下搅拌保持1h。然后溶液冷却到23℃，并用H₂O(1mL)、THF(1mL)和Et₂O(2mL)稀释。分离各相，用EtOAc重复萃取水相。合并有机物，真空浓缩，通过制备性HPLC(Waters SunFirePrep C₁₈OBD 30×150mm柱，Lot#168I161701，25mL/min，H₂O∶MeCN95∶5→5∶95，20min，然后H₂O∶MeCN 5∶95，15min；t_R＝24.84min，在325和218nm下UV检测)纯化得到的粗产物，产生11(9.6mg，41％)[¹H NMR分析证实，该样品含有少量的(～5-10％)未识别出来的杂质]。然后进行优化的制备性HPLC方法(Waters SunFire Prep C₁₈ OBD 30×150mm柱，Lot#168I161701，33mL/min，冲提H₂O∶MeCN 20∶80；t_R＝21.72min，在325和218nm下UV检测)，产生纯的天然产物。合成11的¹H NMR、¹³C NMR、HRMS和IR分析与对于分离出的天然产物拉坦尼根素所报道的数据完全一致，从而确认了Arnone与合作者(Arnone，1990)提出的初始结构。

实施例10：保护基的构象刚性的测定

通过“构象刚性测试”测定化合物19和193的有机保护基的构象刚性。将193样品(大约10mg)溶解在无水d₆-DMSO中，并转移到5mm NMR管中。在Varian Unity 500MHz NMR光谱仪上分析样品。首先，在23℃下得到¹H-NMR。然后样品温度逐步增加至30℃，35℃，40℃，45℃，50℃，55℃，60℃和70℃。在各个温度下，优化样品垫片，得到¹H-NMR谱。冷却到23℃，得到¹H-NMR谱，与之前在该温度下得到的相同。将19样品(大约10mg)溶解在无水d₆-DMSO中，并转移到5mm NMR管中。按相同方式分析该样品，除了在23℃，60℃，80℃，110℃，150℃下、然后再次在23℃下得到¹H-NMR谱。

对于193，¹H-NMR谱中对应于非对映异位的亚甲基质子的12个峰在23℃下出现在3.833～3.932。随着温度升高，这些峰在低至40℃的温度下开始合并。到70℃时这些峰已经完全合并成3.921下的单峰。因此，193的保护基不是构象刚性的。

对于19，¹H-NMR谱中对应于非对映异位的亚甲基质子的4个峰在23℃下出现在3.992～4.236。随着温度升高，这些峰保持分裂成4个不同峰。没有观察到合并，即使对于在150℃下得到的光谱。因此，19的保护基是构象刚性的。

实施例11：合成受保护的卤代烯基硼酸54a

根据文献过程(Hyuga，S.，1987)合成(E)-(2-溴乙烯基)二溴硼烷(59)。在装配有磁力搅拌棒的烘干的500mL三颈圆底烧瓶中，在柔和光环境中进行与59的后续反应。在氮气中向0℃下的N-甲基亚氨基二乙酸(MIDA，1)(16.93g，113.9mmol，1.50eq.)和2，6-二甲基吡啶(17.69mL，151.86mmol，2.0eq.)在DMSO(250mL)中的搅拌混合物中通过注射器在15min内滴加新蒸馏的59(21.00g，75.93mmol)。反应混合物升至23℃，然后在23℃下搅拌48h。用水(300mL)处理得到的黄色混合物，用THF∶乙醚1∶1(3×500mL)萃取。合并有机相，用盐水(3×350mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩，以提供淡黄色固体。粗产物通过在硅胶上快速层析(EtOAc∶石油醚1∶1→EtOAc→EtOAc∶MeCN 9∶1)纯化，得到54a，无色结晶固体(11.98g，45.75mmol，60％)。通过在23℃下从乙酸乙酯缓慢蒸发生长出适于X-射线晶体学分析的晶体。该物质在23℃下在空气中保存18个月，没有分解。

实施例12：二-硼化的烯烃的合成及其在选择性交叉偶联中的用途

合成(E)-(2-频哪醇乙烯基)硼酸酯(61)

催化剂溶液制备如下：向装配有磁力搅拌棒的20mL Wheaton小瓶中加入PdCl₂(CH₃CN)₂(7.9mg，0.030mmol，1.0eq.)和2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯(4d)(38.0mg，0.090mmol，3.0eq.)。加入甲苯(3.00mL)，用PTFE-内衬的塑料帽密封小瓶。得到的混合物在23℃下搅拌30min，产生透明黄色Pd/4d催化剂溶液。

然后该催化剂溶液用在以下过程中：向装配有磁力搅拌棒的30mLWheaton小瓶中加入54a(0.262g，1.00mmol，1.0eq.)、双(频哪醇合)二硼(60)(0.324g，1.25mmol，1.25eq.)、醋酸钾(0.297g，3.00mmol，3.0eq.)、甲苯(5.0mL)和催化剂溶液(3.0mL，3.0mol％Pd)。用PTFE-内衬的塑料帽密封小瓶，反应混合物在45℃下搅拌36h。用乙酸乙酯(5.0mL)稀释得到的不均匀混合物，通过Celite短垫过滤。真空浓缩滤液，提供淡黄色固体。该粗产物通过在硅胶上快速层析(EtOAc∶石油醚1∶1→EtOAc→EtOAc∶MeCN 15∶1)纯化，得到(E)-(2-频哪醇乙烯基)硼酸酯61，无色结晶固体(0.219g，0.710mmol，71％)。通过在23℃下从EtOAc缓慢蒸发生长出适于X-射线晶体学分析的晶体。该物质在23℃下在空气中保存18个月，没有分解。

合成(E，E)-1，3-丁二烯基-(4-氯)硼酸酯(54b)

向装配有搅拌棒的20mL I-Chem小瓶中加入61(320mg，1.05mmol，1.0eq.)、细研磨的无水K₃PO₄(669mg，3.15mmol，3.0eq.)、PdCl₂dppf·CH₂Cl₂(26mg，0.32mmol，3 mol％)和(E)-1-氯-2-碘乙烯(62)(396mg，2.10mmol，2.0eq.)。用PTFE-内衬帽密封小瓶，通过注射器加入DMSO(8.4mL)。得到的混合物在23℃下搅拌9h。反应通过加入0.5MpH 7磷酸盐缓冲液(8mL)猝灭，得到的混合物用THF∶Et₂O 1∶1(4×15mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(25mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。用丙酮(15mL)稀释得到的残余物，在

上浓缩。得到的粉末干式装载到硅胶柱顶端，进行快速层析(己烷∶EtOAc 1∶1→EtOAc→EtOAc∶MeCN 9∶1)，产生54b，无色结晶固体(139mg，0.571mmol，54％)。

实施例13：二-金属化的烯烃的合成及其在选择性交叉偶联中的用途

(E，E)-1，3-丁二烯基-4-(三丁基甲锡烷基)硼酸酯(64)

催化剂溶液制备如下：向装配有磁力搅拌棒并含有2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯(4d)(15.2mg，0.037mmol，2.0eq.)的4mL小瓶中加入Pd(OAc)₂的THF溶液(0.095M，0.19mL，0.018mmol，1.0eq.)。用PTFE-内衬帽密封小瓶，并在23℃下搅拌保持15min。产生透明黄色Pd/4d催化剂溶液。

然后该催化剂溶液用在以下过程中：根据文献过程制备(E)-2-(三丁基甲锡烷基)乙烯基氯化锌(63)(Pihko，1999)。在形成Negishi试剂63的过程中，向23℃下的54a(50mg，0.191mmol，1.0eq.)的THF(0.2mL)浆液中加入上述催化剂贮备溶液(0.10mL，0.0095mmol Pd，5mol％Pd)，得到的浆液搅拌30min，然后冷却到0℃。然后在5min内通过导管将Negishi试剂63加到54a溶液中。在0℃下2h后，反应用EtOAc(10mL)稀释，然后真空浓缩。得到的红色油溶解在EtOAc中，通过Celite短垫过滤，使用大量的EtOAc，并真空浓缩滤液。得到的粗产物通过在硅胶上快速层析(EtOAc∶己烷1∶1→EtOAc)纯化，产生64，淡黄色泡沫(62.2mg，0.125mmol，66％)。

(E，E，E)-(6-氯)-1，3，5-己三烯基硼酸酯(54c)

向装配有磁力搅拌棒的30mL Wheaton小瓶中加入Pd₂(dba)₃(0.021g，0.023mmol，1.5mol％)、Ph₃As(0.014g，0.046mmol，3.0mol％)、64(0.760g，1.53mmol，1.0eq.)的DMF(5.0mL)溶液，最后加入(E)-1-氯-2-碘乙烯(0.575g，3.05mmol，2.0eq.)。用PTFE-内衬的塑料帽密封小瓶，反应混合物在23℃下搅拌3.5h。然后向得到的深红色混合物中加入Na₂S₂O₃饱和水溶液(50mL)，得到的混合物用EtOAc(3×85mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(3×50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩，以提供橙色固体。该粗产物通过在

上快速层析(石油醚∶EtOAc 1∶1→EtOAc→EtOAc∶MeCN 9∶1)纯化，得到54c，淡黄色固体(0.297g，1.10mmol，72％)。

实施例14：使用受保护的卤代烯基硼酸54a的选择性偶联

Suzuki-Miyaura偶联-合成(E E)-1，3-庚二烯基硼酸酯(68)

催化剂溶液制备如下：向装配有磁力搅拌棒的烘干的Wheaton小瓶加入Pd(OAc)₂(5.60mg，0.025mmol，1.0eq.)和2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯(4d)(20.5mg，0.050mmol，2.0eq.)。加入甲苯(3.00mL)，用PTFE-内衬的塑料帽密封小瓶。得到的混合物在23℃下搅拌45min，得到黄色Pd/4d催化剂溶液(0.00833N Pd，甲苯中)。

然后该催化剂溶液用在以下过程中：向装配有磁力搅拌棒的烘干的Wheaton小瓶中加入54a(0.262g，1.00mmol，1.0eq.)、(E)-1-戊烯基硼酸55(0.171g，1.50mmol，1.5eq.)、KF(0.116g，2.00mmol，2.0eq.)、甲苯(7.0mL)和催化剂溶液(1.20mL，0.01mmol，1.0mol％Pd)。然后用PTFE-内衬的塑料帽密封小瓶，反应混合物在23℃下搅拌36h。得到的不均匀淡黄色混合物用乙腈(10.0mL)稀释，通过Celite短垫过滤。真空浓缩滤液。然后通过在硅胶上快速层析(石油醚∶EtOAc 1∶1→EtOAc→EtOAc∶MeCN9∶1)纯化粗产物，得到68，无色结晶固体(0.241g，0.959mmol，96％)。

Suzuki-Miyaura偶联-合成(E E)-1，3-丁二烯基-(4-苯基)硼酸酯(80)

催化剂溶液制备如下：向装配有磁力搅拌棒的20mL Wheaton小瓶中加入Pd(OAc)₂(5.60mg，0.025mmol，1.0eq.)和2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯(4d)(20.5mg，0.050mmol，2.0eq.)。加入甲苯(3.00mL)，用PTFE-内衬的塑料帽密封小瓶。得到的混合物在23℃下搅拌45min，得到黄色Pd/4d催化剂溶液(0.00833N Pd，甲苯中)。

然后该催化剂溶液用在以下过程中：向装配有磁力搅拌棒的30mLWheaton小瓶中加入54a(0.262g，1.00mmol，1.0eq.)、反式-2-苯基乙烯基硼酸(0.229g，1.50mmol，1.5eq.)、KF(0.116g，2.00mmol，2.0eq.；基于54a)、甲苯(7.0mL)和催化剂溶液(1.20mL，0.01mmol，1.0mol％Pd)。然后用PTFE-内衬的塑料帽密封小瓶，反应混合物在23℃下搅拌24h。得到的不均匀黄色混合物用乙腈(10.0mL)稀释，使用乙腈(100mL)通过Celite短垫过滤，并真空浓缩。通过在硅胶上快速层析(EtOAc∶石油醚1∶1→EtOAc →EtOAc∶MeCN 2∶1)纯化粗产物，得到80，无色结晶固体(0.263g，0.922mmol，92％)。

Stille偶联-合成(E，E)-1，3-丁二烯基-硼酸酯(70)

向装配有磁力搅拌棒的30mL Wheaton小瓶中加入54a(0.262g，1.00mmol，1.0eq.)、Pd₂dba₃(0.037g，0.040mmol，4.0mol％Pd)、Fur₃P(0.021g，0.090mmol，9.0mol％)、DMF(8.0mL)和三丁基(乙烯基)锡(69)(0.346mL，1.15mmol，1.15eq.)。然后用PTFE-内衬的塑料帽密封小瓶，反应混合物在45℃下搅拌12h。得到的微红色混合物用盐水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机部分，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过在硅胶上快速层析(EtOAc∶石油醚1∶1→EtOAc→EtOAc∶MeCN 15∶1)纯化粗产物，得到70，无色结晶固体(0.190g，0.909mmol，91％)。

Heck偶联-合成(E，E)-1，3-丁二烯基-(4-甲基酯)硼酸酯(72)

向装配有磁力搅拌棒的30mL Wheaton小瓶中加入54a(0.262g，1.00mmol，1.0eq.)、PPh₃(0.0159g，0.060mmol，6.0mol％)、Pd(OAc)₂(0.0067g，0.030mmol，3.0mol％Pd)、Et₃N(0.279mL，2.00mmol，2.0eq.；基于54a)、甲基丙烯酸酯(71)(0.136mL，1.50mmol，1.5eq.)和DMF(7.0mL)。用PTFE-内衬的塑料帽密封小瓶，反应混合物在45℃下搅拌12h。得到的混合物用盐水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过在硅胶上快速层析(EtOAc∶石油醚1∶1→EtOAc →EtOAc∶MeCN 15∶1)纯化粗产物，得到72，淡黄色固体(0.240g，0.898mmol，90％)。

Sonogashira偶联-合成(E)-2-三甲基甲硅烷基乙烯硼酸酯(74)

向装配有磁力搅拌棒的30mL Wheaton小瓶中加入54a(0.262g，1.00mmol，1.0eq.)、Pd(PPh)₄(0.058g，0.050mmol，5.0mol％)、CuI(0.019g，0.100mmol，10.0mol％)、哌啶(0.227mL，2.30mmol，3.0eq.)、THF(5.0mL)和三甲基甲硅烷基乙炔(73)(0.166mL，1.15mmol，1.5eq.)。然后用PTFE-内衬的塑料帽密封小瓶，反应混合物在23℃下搅拌3h。得到的混合物用EtOAc(5.0mL)稀释，使用EtOAc(100mL)通过Celite短垫过滤。真空浓缩滤液，通过在硅胶上快速层析(EtOAc∶石油醚1∶1→EtOAc)纯化得到的粗产物，得到74，无色结晶固体(0.203g，0.728mmol，73％)。

实施例15：三烯基氯化物和乙烯基硼酸之间的交叉偶联

钯催化剂溶液制备如下：向装配有搅拌棒并含有2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(4c)(3.0mg，0.0063mmol，2.0eq.)的THF(0.577mL)溶液的4mL小瓶中加入Pd(OAc)₂的THF溶液(0.00547M，0.577mL，0.0032mmol，1.0eq.)。用PTFE-内衬帽密封小瓶，在23℃下搅拌15min。

然后该催化剂溶液用在以下过程中：向装配有磁力搅拌棒并含有54c(11.0mg，0.0408mmol，1.0eq.)的7mL小瓶中加入(E)-1-戊烯-1-基硼酸(55)(7.0mg，0.0612mmol，1.5eq.)、Cs₂CO₃(39.9mg，0.122mmol，3.0eq.)、THF(0.835mL)和催化剂溶液(0.298mL，2mol％Pd)。然后用PTFE-内衬的塑料帽密封得到的混合物和在45℃下搅拌24h(54c和产物75最好通过用EtOAc洗脱两次在TLC板上分离)。得到的不均匀混合物用乙酸乙酯(～1.0mL)稀释，通过薄垫过滤，使用大量的EtOAc。通过在

上快速层析(石油醚∶EtOAc 1∶1→EtOAc→EtOAc∶MeCN 15∶1)纯化粗产物，得到(E，E，E，E)-1，3，5，7-十一碳四烯基硼酸酯75，黄色固体(7.9mg，0.0261mmol，64％)。

实施例16：使用迭代Suzuki-Miyaura反应的全反式-视黄醛的全合成

第一次偶联-合成四烯基硼酸酯(84)

催化剂溶液制备如下：向装配有搅拌棒并含有2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯(4d)(23.1mg，0.056mmol，2.0eq.)的4mL小瓶中加入Pd(OAc)₂的甲苯溶液(0.038M，0.740mL，0.028mmol，1.0eq.)。用PTFE-内衬帽密封小瓶，并在65℃下搅拌保持15min。

然后该催化剂溶液用在以下过程中：向装配有磁力搅拌棒并含有83的甲苯溶液(估计0.17M，11.5mL，1.96mmol，1.5eq.)的40mL I-Chem小瓶中加入细研磨粉末的无水K₃PO₄(0.833g，3.92mmol，3.0eq.)、54a(0.342g，1.30mmol，1.0eq.)和催化剂溶液(0.688mL，0.026mmol Pd，2mol％Pd)。用PTFE-内衬帽密封得到的混合物，在23℃下搅拌60h。然后通过硅胶垫过滤混合物，使用大量的乙腈。向得到的溶液中加入

，真空下除去溶剂。得到的粉末干式装载到硅胶柱顶端，进行快速层析(己烷∶EtOAc 1∶1→EtOAc→EtOAC∶MeCN 9∶1)，产生受保护的四烯基硼酸酯84，黄色粉末(0.377g，1.02mmol，78％)。

第二次偶联-合成全反式-视黄醛(49)

MIDA硼酸酯84通过以下过程转化成其相应的硼酸：在7mLWheaton小瓶中，向23℃下的84(35.9mg，0.101mmol，1.0eq.)的THF(1.44mL)搅拌溶液中加入1M NaOH水溶液(0.30mL，0.30mmol，3.0eq.)，将得到的混合物搅拌15min。然后通过加入0.5M pH 7磷酸盐缓冲液(1.5mL)猝灭反应，并用Et₂O(1.5mL)稀释。分离各层，用THF∶Et₂O 1∶1(3×3mL)萃取水层。合并有机层，用MgSO₄干燥，并真空浓缩，直到剩余少量THF(～1mL)，产生硼酸的溶液；TLC：(EtOAc)R_f＝0.70，通过KMnO₄目视观察。

钯催化剂溶液制备如下：向装配有磁力搅拌棒并含有2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯(4d)(3.6mg，0.0088mmol，2.0eq.)的1.5mL小瓶中加入Pd(OAc)₂的甲苯溶液(0.038M，0.115mL，0.0044mmol，1.0eq.)。用PTFE-内衬帽密封小瓶，并在65℃下搅拌保持15min。

然后该催化剂溶液用在以下过程中：向装配有磁力搅拌棒并含有烯醛85(10mg，0.067mmol，1.0eq.)的4mL小瓶中加入硼酸(相应于硼酸酯84；见上)的THF溶液(估计0.101M，1mL，0.101mmol，1.5eq.)、细研磨粉末的无水K₃PO₄(42.6mg，0.201mmol，3.0eq.)和上述催化剂贮备溶液(0.035mL，0.0013mmol Pd，2mol％Pd)。用PTFE-内衬帽密封得到的混合物，在23℃下搅拌5h。然后通过加入NaHCO₃饱和水溶液(2mL)猝灭反应。分离各层，用Et₂O(3×5mL)萃取水层。合并有机层，用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。通过快速层析(己烷∶EtOAc 32∶1)纯化粗产物，产生全反式-视黄醛(49)，亮黄色固体(12.6mg，0.044mmol，66％)。合成49的¹H NMR、¹³C NMR、HRMS和IR分析与对于分离出的天然产物所报道的数据完全一致。

实施例17：合成两性霉素B大环内酯的半骨架

合成BB₄

向200mL回收烧瓶中加入二醇

CH₃-CH(OH)-CH(CH₃)-CH(OH)-CH(CH₃)-CH₂-O-CH₂-C₆H₅(Paterson，2001)(1.18g，4.69mmol，1.0eq.)、脂肪酶PS(295mg，0.25质量当量)和己烷(115mL)，得到的浆液在50℃下搅拌15min。然后加入乙酸乙烯酯(4.33mL，47.0mmol，10.0eq)，反应混合物在50℃下搅拌40h。得到的混合物冷却到23℃，过滤，用大量的Et₂O洗涤残余的酶。然后真空浓缩滤液，得到粘性淡黄色油，通过快速柱层析纯化(己烷∶EtOAc15∶1→1∶1)，产生单乙酸酯

CH₃-CH(OAc)-CH(CH₃)-CH(OH)-CH(CH₃)-CH₂-O-CH₂-C₆H₅，淡黄色油(1.05g，3.57mmol，76％)。

向0℃下的单乙酸酯(5.98g，20.31mmol，1.0eq.)的CH₂Cl₂(230mL)搅拌溶液中加入2，6-二甲基吡啶(7.84mL，67.35mmol，3.3eq.)，得到的溶液冷却到-78℃。然后滴加三乙基甲硅烷基三氟甲烷磺酸盐(7.11mL，31.43mmol，1.5eq.)，得到的溶液在-78℃下搅拌1h。然后通过加入NaHCO₃饱和水溶液(115mL)猝灭反应，升至23℃。分离各层，用Et₂O(3×200mL)萃取水层。合并有机萃取物，用MgSO₄干燥，并真空浓缩，得到黄色油。通过快速层析(己烷∶EtOAc 7∶1→1∶1)纯化，提供三乙基甲硅烷基醚

CH₃-CH(OAc)-CH(CH₃)-CH(OTES)-CH(CH₃)-CH₂-O-CH₂-C₆H₅，黄色油(7.34g，17.96mmol，88％)。

向装配有磁力搅拌棒的25mL三颈圆底烧瓶中加入钯黑(17.3mg，0.163mmol，0.6eq.)。注意：钯黑是易燃的，在整个时间内应该保持在惰 性气氛中。对于该反应，EtOH和EtOAc是在活化的

分子筛上新蒸馏的。然后通过导管向该烧瓶中加入三乙基甲硅烷基醚(见上；111.0mg，0.271mmol，1.0eq.)的EtOH∶EtOAc 2∶1(4.65mL)溶液。反应烧瓶用H₂(气缸)冲洗，在H₂(气缸)正压力下于23℃下搅拌25h。然后在N₂压力下通过Celite短柱过滤得到的混合物，使用大量的EtOH冲洗(在整个时间内Pd残渣保持在溶剂内)。通过快速层析(己烷∶EtOAc 12∶1→4∶1)纯化，产生伯醇

CH₃-CH(OAc)-CH(CH₃)-CH(OTES)-CH(CH₃)-CH₂-OH，淡黄色油(79.1mg，0.248mmol，91％)。

向-78℃下的草酰氯(3.44mL，40.1mmol，5.0eq.)的CH₂Cl₂(20mL)搅拌溶液中滴加DMSO(5.70mL，80.2mmol，10.0eq.)，得到的溶液在-78℃下搅拌30min。然后通过导管向反应中加入伯醇(见上；2.56g，8.02mmol，1.0eq.)的CH₂Cl₂(55.7mL)溶液，得到的溶液在-78℃下搅拌1.5h。然后加入三乙胺(28mL，201mmol，25.0eq.)，得到的混合物升至-15℃保持40min。然后通过加入NH₄Cl饱和水溶液(50mL)猝灭反应。分离各层，水相用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，用MgSO₄干燥，并真空浓缩，产生醛

CH₃-CH(OAc)-CH(CH₃)-CH(OTES)-CH(CH₃)-CH＝O，黄色油(2.36g，7.46mmol，93％)。

向23℃下的CrCl₂(0.204g，1.66mmol，18.0eq.)的THF(2mL)搅拌浆液中加入该醛(29.2mg，0.0923mmol，1.0eq.)和二氯甲基频哪醇硼酸酯(Wuts，1982；Raheem，2004；0.117g，0.554mmol，6.0eq.)的THF(0.18mL)溶液。然后加入LiI(0.149g，1.11mmol，12.0eq.)的THF(0.3mL)溶液，得到的浆液在23℃下搅拌7h。然后反应倒入冰水(2mL)中，用Et₂O(2×5mL)萃取。合并有机萃取物，用MgSO₄干燥，通过Celite过滤，并真空浓缩。通过在

上快速层析(己烷∶EtOAc 35∶1→3∶1)纯化粗产物，以提供下示的频哪醇硼酸酯，淡黄色油(25.7mg，0.58mmol，63％)。

向装配有搅拌棒的15mL圆底烧瓶中加入该频哪醇硼酸酯(126.9mg，0.288mmol，1.5eq.)。然后向该烧瓶中加入(E)-1-氯-2-碘乙烯(62)(36.2mg，0.192mmol，1.0eq.)和Pd(PPh₃)₄(16.6mg，0.0144mmol，5mol％)的THF(4.5mL)溶液，然后加入3M NaOH水溶液(0.192mL，0.576mmol，2.0eq.)。得到的混合物在23℃下搅拌17h，然后用NH₄Cl饱和水溶液(5mL)猝灭反应。得到的混合物用乙醚(5mL)稀释，分离各层。水层用乙醚(3×5mL)萃取，合并有机层，用MgSO₄干燥，并真空浓缩。通过快速层析(己烷∶EtOAc 35∶1→5∶1，1％Et₃N(v/v)加到所有洗脱剂中)纯化得到的残余物，提供二烯基氯化物BB₄，黄色油(51.0mg，0.136mmol，71％)。

(E，E，E，E，E)-1，3，5，7，9-十五碳烯基-(10-丙基)硼酸酯(91)

MIDA硼酸酯68(参见实施例14)通过以下过程转化为(E，E)-1，3-庚二烯基硼酸90：通过注射器向23℃下的68(25.6mg，0.102mmol，1.0eq.)的THF(1.0mL)搅拌混合物中加入1N NaOH水溶液(0.306mL，0.306mmol，3.0eq.)。反应混合物在23℃下搅拌15min。得到的混合物用1.0N磷酸盐缓冲溶液(pH 7，0.5mL)处理，并用Et₂O(1.0mL)稀释。分离有机层，水层用THF∶Et₂O 1∶1(3×1.50mL)萃取。合并有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，得到的无色溶液真空浓缩到大约0.50mL体积的THF。加入THF(5.0mL)，再次真空浓缩到大约0.25mL体积的THF。基于68，硼酸90的分离产率为90％，使用1.0mL(v/v)容量瓶制备0.1836N硼酸90的THF (0.0918mmol/0.50mL THF)溶液。该溶液立即用于下一反应中，没有进一步纯化。TLC(EtOAc)R_f＝0.88，通过UV灯目视观察(λ＝254nm)或用KMnO₄观察。

催化剂溶液制备如下：向装配有磁力搅拌棒的20mL Wheaton小瓶中加入Pd(OAc)₂(5.60mg，0.025mmol，1.0eq.)和2-二环己基膦-2’.4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(4c)(24.5mg，0.050mmol，2.0eq.)。加入甲苯(3.0mL)，用PTFE-内衬的塑料帽密封小瓶。得到的混合物在23℃下搅拌1h，产生微红色Pd/4c催化剂溶液(0.00833N Pd，甲苯中)。

然后该催化剂溶液用在以下过程中：向装配有磁力搅拌棒的10mLWheaton小瓶中加入BB₃(16.5mg，0.0612mmol，1.0eq.)、Cs₂CO₃(40.0mg，0.1224mmol，2.0eq.)、0.1836N的硼酸的THF溶液(0.0918mmol，0.50mL)和催化剂溶液(0.110mL，1.5mol％Pd)。然后加入甲苯(1.64mL)，用PTFE-内衬的塑料帽密封小瓶，在45℃下搅拌18h。得到的深橙色混合物用EtOAc(5.0mL)稀释，通过

的短垫过滤。真空浓缩滤液，以提供橙色固体。通过在

上快速层析(石油醚∶EtOAc 1∶1→EtOAc →EtOAc∶MeCN 9∶1)纯化粗产物，得到91，淡黄色固体(8.40mg，0.0255mmol，42％)。

两性霉素B大环内酯(92)的1/2

催化剂溶液制备如下：向装配有磁力搅拌棒的烘干的Wheaton小瓶中加入Pd(OAc)₂(5.60mg，0.025mmol，1.0eq.)和2-二环己基膦-2’.4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(4c)(24.5mg，0.050mmol，2.0eq.)。加入甲苯(3.0mL)，用PTFE-内衬的塑料帽密封小瓶。得到的混合物在23℃下搅拌1h，产生微红色Pd/4c催化剂溶液(0.00833N Pd，甲苯中)。

然后该催化剂溶液用在以下过程中：向装配有磁力搅拌棒的烘干的Wheaton小瓶中加入BB₄(7.0mg，0.0187mmol，1.0eq.)、91(14.0mg，0.0421mmol，2.25eq.)、催化剂溶液(0.034mL，1.5mol％Pd)和THF(1.50mL)，用PTFE-内衬的塑料帽密封小瓶。通过注射器将脱气的1NNaOH水溶液(0.211mL，0.211mmol，5.00eq.，基于91)加到小瓶中。黄色反应混合物在23℃下搅拌15min，然后在45℃下搅拌16h。得到的不均匀深微红色混合物用乙酸乙酯(5.0mL)稀释，用无水硫酸镁干燥。通过

的短垫过滤橙色溶液，并真空浓缩滤液，以提供橙色固体。通过在

上快速层析(石油醚∶EtOAc 60∶1)纯化粗产物，得到92，黄色固体(4.60mg，0.0090mmol，48％)。

实施例18：合成β-十八碳四烯酸

(E)-1-丁烯基硼酸(23)

向装配有磁力搅拌棒的150mL储气烧瓶中加入BH₃·SMe₂(1.8mL，19.4mmol，1.0eq.)和THF(11mL)。溶液冷却到0℃，滴加(+)-α-蒎烯(6.3mL，39.7mmol，2.0eq.)。溶液在0℃下搅拌10min，然后升至23℃，在23℃下搅拌2h，在此期间形成白色沉淀。然后溶液再次冷却到0℃，过量的1-丁炔通过气缸冷凝加到反应中，得到透明无色溶液。然后用Teflon螺帽密封烧瓶，在0℃下搅拌30min，升至23℃，和在23℃下搅拌1.5h。溶液再次冷却到0℃，加入乙醛(10.4mL，185mmol，9.5eq.)。再次用Teflon螺帽密封储气烧瓶，反应在40℃下搅拌14h。反应冷却到23℃，加入水(5mL)。在23℃下搅拌3h后，溶液用EtOAc(50mL)稀释，用MgSO₄干燥，并真空浓缩。在己烷(50mL)中处理得到的残余物，得到的混合物用10％NaOH水溶液(2×10mL)萃取。合并水相萃取物，用己烷(2×20mL)洗涤，然后用浓盐酸酸化到pH 2-3。然后用EtOAc(3×30mL)萃取酸化的水层，合并有机萃取物，用NaHCO₃饱和水溶液(50mL)洗涤，用MgSO₄干燥，并真空浓缩，产生目标化合物93，无色固体(0.928g，9.3mmol，48％)。

(E，E，E)-1，3，5-辛三烯基硼酸酯(94)

钯催化剂溶液制备如下：向装配有磁力搅拌棒并含有2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(4c)(17.3mg，0.036mmol，2.0eq.)的4mL小瓶中加入Pd(OAc)₂的THF溶液(0.0109M，1.664mL，0.018mmol，1.0eq.)。用PTFE-内衬帽密封小瓶，在23℃下搅拌30min。

然后该催化剂溶液用在以下过程中：向装配有搅拌棒并含有(E)-1-丁烯基硼酸(93)(113mg，1.13mmol，2.0eq.)的20mL I-Chem小瓶中加入54b(138mg，0.521mmol，1.0eq.)、细研磨粉末的无水K₃PO₄(301mg，1.42mmol，2.5eq.)、THF(7.9mL)和催化剂溶液(0.780mL，0.0085mmolPd，1.5mol％Pd)。用PTFE-内衬帽密封得到的混合物，在45℃下搅拌23h。(54b和产物94最好通过用己烷∶EtOAc 2∶3洗脱三次在TLC板上分离)。然后通过硅胶垫过滤混合物，使用大量的乙腈。向得到的溶液中加入

凝胶，然后真空下除去溶剂。得到的粉末干式装载到硅胶柱顶端，进行快速层析(Et₂O →Et₂O∶MeCN 4∶1)，产生94，黄色粉末(120mg，0.456mmol，88％)。

10-碘-9-癸烯酸(95)

向23℃下的CrCl₂(454mg，3.75mmol，7.0eq.)的THF(1.5mL)悬浮液中滴加(E)-甲基10-碘癸-9-烯酸酯(100mg，0.537mmol，1.0eq.)和碘仿(422mg，1.07mmol，2.0eq.)的二噁烷(9.2mL)溶液。搅拌12h后，反应混合物用Et₂O(10mL)稀释，倒入水(10mL)中。分离各层，用Et₂O(3×15mL)萃取水层。合并有机萃取物，用盐水(10mL)洗涤，用MgSO₄干燥，并真空浓缩。通过快速层析(己烷→己烷∶EtOAc 9∶1)纯化粗产物，提供10-碘-9-癸烯酸酯甲基酯，黄色油(105mg，0.337mmol，63％)。¹H NMR表明E∶Z比例为10∶1。

向该10-碘-9-癸烯酸酯甲基酯(51.0mg，0.164mmol，1.0eq.)的THF∶H₂O 3∶1(3.3mL)搅拌溶液中加入LiOH(69.0mg，1.64mmol，10.0eq.)。反应在50℃下搅拌4h，然后用Et₂O(5mL)稀释，倒入1M HCl水溶液中(5mL)。分离各层，用Et₂O(3×5mL)萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤(5mL)，用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。通过快速层析(己烷∶EtOAc 5∶1→EtOAc)纯化粗产物，提供95，淡黄色固体(44.0mg，0.149mmol，91％)。¹H NMR表明E∶Z比例为10∶1。

β-十八碳四烯酸(96)

MIDA硼酸酯94通过以下过程转化为其相应的硼酸：向23℃下的94(24.7mg，0.094mmol，1.0eq.)的THF(1.34mL)搅拌溶液中加入1MNaOH水溶液(0.28mL，0.28mmol，3.0eq.)，得到的混合物在23℃下搅拌15min。然后通过加入0.5M pH 7磷酸盐缓冲液(1.5mL)猝灭反应，并用Et₂O(1.5mL)稀释。分离各层，用THF∶Et₂O 1∶1(3×3mL)萃取水层。合并有机层，用MgSO₄干燥，并真空浓缩，直到剩余少量THF(～3.7mL)，产生硼酸的溶液；TLC(EtOAc)：R_f＝0.63，用KMnO₄目视观察。

钯催化剂溶液制备如下：向装配有磁力搅拌棒并含有2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯配体(4c)(2.1mg，0.0044mmol，2.0eq.)的4mL小瓶中加入Pd(OAc)₂的THF溶液(0.004M，0.545mL，0.0022mmol，1.0eq.)。用PTFE-内衬帽密封小瓶，在23℃下搅拌30min。

然后该催化剂溶液用在以下过程中：向装配有磁力搅拌棒并含有95(18.5mg，0.062mmol，1.0eq.；E∶Z 7∶1，¹H NMR)的20-mL I-Chem小瓶中加入相应于硼酸酯94的硼酸(见上；3.7mL，估计0.094mmol，1.5eq.)和上述催化剂溶液(0.31mL，0.0013mmol Pd，2mol％Pd)。用Teflon-内衬的隔垫帽密封得到的混合物，加入1M NaOH水溶液(0.19mL，0.190mmol，3.0eq.)。反应在23℃下搅拌40min，然后通过加入NH₄Cl饱和水溶液(3mL)猝灭。分离各层，用Et₂O(3×5mL)萃取水层。合并有机萃取物，用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。得到的粗产物通过快速层析(己烷∶Et₂O 4∶1→Et₂O)纯化，产生β-十八碳四烯酸96，荧光固体(14.8mg，0.054mmol，86％)。¹H NMR表明是β-十八碳四烯酸：9-(Z)十八碳四烯酸的7∶1混合物(由于原料95的7∶1E∶Z混合物)。合成96的¹H NMR和¹³C NMR分析与之前对于β-十八碳四烯酸报道的数据完全一致。

实施例19：受保护的有机硼酸与芳基卤化物的原位交叉偶联

3-甲氧基苯基MIDA-硼酸酯(300)的反应

向装配有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入3-甲氧基苯基硼酸(6.591mmol，1.002g)和N-甲基亚氨基二乙酸(6.27mmol，922mg)。向烧瓶中加入甲苯(6mL)和DMSO(2mL)。烧瓶安装有填充甲苯的Dean-Stark分离器。混合物回流2.5h。溶液真空浓缩(1Torr，90-100℃)。得到的粘性黄色油在-78℃下冷冻，然后置于冻干器上12h。接近固体的黄色油悬浮在丙酮(3mL)中。向混合物中加入Et₂O(6mL)。温和搅拌混合物。从灰白色固体中倾倒出黄色溶液。固体置于真空(1Torr)下，加热(约80℃)保持30min，得到目标产物，自由流动的灰白色固体，1.562g(95％)。

向装配有Teflon-涂布的搅拌棒的20mL小瓶中加入4-溴苯乙酮(0.200g，1.005mmol)、3-甲氧基苯基MIDA-硼酸酯(0.397g，1.509mmol)和氢氧化钠(0.302g，7.550mmol)。快速地将小瓶放入手套箱中，向其中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.023g，0.020mmol)和THF(10mL)。用隔垫帽密封小瓶，从手套箱中取出。通过注射器向小瓶中加入通过喷射氩气脱气20min的H₂O(2mL)。剧烈搅拌下使反应于60℃下保持24h。冷却到室温后，反应倒入10mL 1M NaOH水溶液中。分离水层，用醚3×10mL萃取。合并有机部分，用10mL NaHCO₃饱和水溶液和10mL盐水洗涤，用MgSO₄干燥。真空下除去溶剂(～20Torr和30℃)，得到粗产物，黄色油。通过柱层析纯化粗产物(50∶45∶5己烷/CH₂Cl₂/EtOAc)，产生透明无色液体，真空下结晶(0.220g，97％)。该反应在0.33M(2mL THF，1mL H₂O)的总浓度下进行，96％产率。在相同尺寸的小瓶中进行浓缩反应。非常有效的搅拌可能是重要的，因为反应的一些组分在整个反应过程中不完全溶解。

4-吡啶基MIDA-硼酸酯(302)的反应

向装配有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入4-吡啶基硼酸(8.160mmol，1.002g；紫色固体，从Frontier Scientific得到)和N-甲基亚氨基二乙酸(7.728mmol，1.136g)。向烧瓶中加入甲苯(6mL)和DMSO(8mL)。烧瓶安装有填充甲苯的Dean-Stark分离器。混合物回流2h。随着反应进行，在烧瓶侧面积聚深色固体。该物质不能溶于丙酮中，溶解在水中形成蓝色/紫色溶液。该物质归因于原料的杂质。混合物通过Celite薄垫过滤。Celite垫用丙酮(2×10mL)洗涤。溶液真空浓缩(1Torr，90-100℃)。深紫色残余物悬浮在MeCN(5mL)中。搅拌混合物。向混合物中加入Et₂O(10mL)。搅拌混合物，然后从紫色固体中倾倒出紫色溶液。固体用Et₂O(5mL)洗涤。真空下除去残余的溶剂，得到目标产物，自由流动的紫色固体，1.341g(74％)。该物质被DMSO污染(估计5％)，通过研磨除去，其中固体物质悬浮在MeCN(5mL)中，悬浮液在旋转蒸发仪上于40℃下旋转5min，以促进混合。向混合物中加入Et₂O(10mL)，搅拌混合物。从紫色固体中倾倒出溶液。真空下除去残余溶剂，得到目标产物，自由流动的紫色固体，1.235g(68％)。

向装配有Teflon-涂布的搅拌棒的20mL小瓶中加入4-溴苯乙酮(0.200g，1.005mmol)、4-吡啶基MIDA-硼酸酯(0.353g，1.508mmol)和K₂CO₃(1.043g，7.55mmol)。快速地将小瓶放入手套箱中，向其中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.024g，0.021mmol)和二噁烷(10mL)。用隔垫帽密封小瓶，从手套箱中取出。通过注射器向小瓶中加入通过喷射氩气脱气20min的H₂O(2mL)。剧烈搅拌下使反应于100℃下保持12h。冷却到室温后，反应倒入10mL醚和10mL 1M NaOH水溶液中。分离水层，用醚3×10mL萃取。合并有机部分，用10mL NaHCO₃饱和水溶液和10mL盐水洗涤，用MgSO₄干燥。真空下除去溶剂(～20Torr和30℃)，得到粗产物，黄色固体。通过柱层析纯化粗产物(100％EtOAc)，产生无色结晶固体(0.188g，95％)。该反应在0.33M(2mL二噁烷，1mL H₂O)的总浓度下进行，96％产率。在相同尺寸的小瓶中进行浓缩反应。非常有效的搅拌可能是重要的，因为反应的一些组分在整个反应过程中不完全溶解。

实施例20：在没有形成相应的游离硼酸的情况下制备受保护的有机硼酸。

苯基-MIDA-硼酸酯(304)

向装配有搅拌棒、安装有橡胶隔膜并置于氩气气氛下的干100mLSchlenk烧瓶中加入THF(25mL)、溴苯(2.0mL，19mmol)和三异丙基硼酸酯(5.3mL，23mmol)。搅拌的溶液冷却到-78℃。向溶液中加入n-BuLi(9.1mL，2.5M，23mmol)。浅橙色溶液搅拌15min。溶液搅拌下升至室温并保持30min。向溶液中加入DMSO(15mL)和N-甲基亚氨基二乙酸(8.39g，57.1mmol)。烧瓶安装有蒸馏装置。使混合物回流，随着蒸馏出溶剂，向蒸馏锅中定期加入甲苯，以保持恒定体积。真空浓缩粗反应混合物，得到灰白色固体。向烧瓶中加入丙酮(200mL)。通过Celite薄垫过滤得到的悬浮液。真空浓缩滤液。得到的残余物吸附到Florisil凝胶上。该粉末干式装载到用Et₂O浆液填充的硅胶柱上。用Et₂O(约400mL)冲洗柱子，然后用Et₂O∶MeCN(5∶1)洗脱，得到304，无色固体，3.592g(81％)。

乙烯基-MIDA-硼酸酯(306)

向安装有隔垫帽、装配有搅拌棒并置于氩气气氛下的干6mL小瓶中加入BBr₃的CH₂Cl₂溶液(1.3mL，1.0M，1.3mmol)。向搅拌的溶液中加入乙烯基三甲基硅烷(140μL，0.983mmol)。溶液在室温下搅拌13h。单独地，向装配有搅拌棒、安装有橡胶隔膜并置于氩气气氛下的干25mL圆底烧瓶中加入N-甲基亚氨基二乙酸钠(478mg，2.50mmol)和DMSO(4mL)。通过注射器向搅拌的悬浮液中滴加粗乙烯基硼二溴化物溶液。混合物搅拌5min。混合物真空浓缩。残余物从丙酮悬浮液吸附到Florisil凝胶上。得到的粉末干式装载到用Et₂O浆液填充的硅胶柱上。用Et₂O(约200mL)冲洗柱子，然后用Et₂O∶MeCN(3∶1)洗脱，得到306，无色固体，88mg(48％)。

实施例21：一个反应混合物中的三组分偶联

图24示出在一个反应混合物中进行的三个单独组分的交叉偶联反应的结构和反应方案。向火焰干燥的7mL小瓶中加入4-溴苯基-MIDA-硼酸酯(8a，0.0625g，0.200mmol，1.00eq)和p-甲苯基硼酸(0.0410g，0.3016，1.50eq)。用盖住小瓶，立即放入手套箱中，加入细研磨的磷酸钾(0.2975g，1.40mmol，7.00eq)和四(三苯基膦)钯(II)(0.0116g，0.0100mmol，0.05eq)。加上磁力搅拌棒和二噁烷(2.0mL)，用PTFE-内衬的螺帽密封小瓶。从手套箱中取出，反应在100℃下搅拌保持12h。小瓶冷却到23℃，再次放入手套箱中，取出20μL等份样品进行¹H-NMR分析。加入4-溴苯乙酮(0.0797g，0.400mmol，2.0eq)的二噁烷(1.0mL)溶液。用PTFE-内衬的隔膜螺帽密封小瓶。从手套箱中取出，通过注射器向小瓶中加入水(0.60mL)。反应在100℃下搅拌保持额外的12h。

在冷却到23℃后，将由上部有机相中的白色悬浮液和透明无色的下方水相构成的反应倒入1M NaOH水溶液(10mL)和Et₂O(10mL)的混合物中。分离出包括不溶性白色沉淀的有机相，水相用Et₂O(3×10mL)萃取。合并有机部分，用NaHCO₃饱和水溶液(1×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤。过滤除去白色沉淀，剩余溶液真空浓缩。¹H NMR分析揭示出，得到的白色残余物是产物308和310的1∶1混合物。¹H NMR分析揭示出，分离出的白色沉淀仅是目标化合物308。在12h时取出的等份样品的¹HNMR分析表明8a完全转化。

尽管已经描述了本发明的各种实施方案，但本领域技术人员显然可以在本发明的范围内做出其他实施方案并且实施。因此，本发明不限于所附权利要求书和其等同物的范围内。

参考文献

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Claims (5)

1.一种进行化学反应的方法，包括：

在水性碱存在下，使受保护的有机硼酸和有机卤化物与钯催化剂接触，以提供交叉偶联的产物，

所述受保护的有机硼酸包括具有sp³杂化的硼、与硼结合的构象刚性的保护基和通过硼-碳键与硼结合的有机基团，所述受保护的有机硼酸由式(X)代表：

其中R¹⁰代表有机基团，并包括选自烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、芳基和杂芳基的至少一个基团，

B代表具有sp³杂化的硼；和

R²⁰，R²¹，R²²，R²³和R²⁴独立地选自氢基团和有机基团。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述受保护的有机硼酸由式(XI)代表：

3.如权利要求1或2所述的方法，其中R¹⁰选自：

-(CH₂)₆-OH、-CH=CH(CH₂)₄-OH、-CH=CH-Br、-CH=C(CH₃)-Br、-C(CH₃)=CH-Br、-C(CH₃)=C(CH₃)-Br、-C(CH₃)=C(CH₃)-Cl、-CH=CH-CH=CH-Cl、-CH=CH-CH=C(CH₃)-Cl、-CH=CH-C(CH₃)=CH-Cl、-(CH=CH)₃-Cl、-C(CH₃)=CH-(CH=CH)₂-Cl、-C(CH₃)=CH-CH=CH-C(CH₃)=CH-Cl、-C₆H₄-F、-C₆H₄-Cl、-C₆H₄-Br、-C₆H₄-CH(=O)、-C₆H₄-C(=O)OH、

-C₆H₄-CH₂-OH、-C₆H₄-CH=CH-I、-C₆H₄-CH₂-I、

环戊基、降冰片基、四氢吡喃基、2,4,4-三甲基-二环[3.1.1]庚烷基、-C₂H₅、-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂、-C₆H₅、-C₆H₄-CH₃、-C₆H₄-OCH₃、-C₆H₄-CF₃、-C₆H₄-NO₂、-C₆H₄-C₆H₄-CH₃、-4-甲苯基-硫代苯基、-环丙基-C₆H₄-C₆H₄-CH₃、-2-甲氧基甲氧基-4-甲氧基-5-(5-(1-丙烯基)-2-苯并呋喃基)苯基、-4-溴硫代苯基、-环丙基-C₆H₄-Br、-CH=CH-C₆H₄-Br、-5-溴-2-苯并呋喃基、-5-(1-丙烯基)-2-苯并呋喃基和-2-甲氧基甲氧基-4-甲氧基-5-溴苯基。

4.如权利要求2所述的方法，所述受保护的有机硼酸选自：

5.如权利要求2所述的方法，其中所述受保护的有机硼酸选自：

具有以下化学结构的受保护的有机硼酸9a，9b，9c，9d，9e，9f，19，20，21，22，23，24，25，26，27，30，54a，54b，54c，54d，61，64，66，68，70，72，74，75，80，84，91，94，300，302和306，

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