CN106795191A - 用于交联反应的新的预催化剂支架及其制造和使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供可用于制备活性偶联催化剂的新的过渡金属预催化剂。在某些实施方式中，本发明的预催化剂是空气稳定的和水分稳定的。本发明进一步提供制造和使用本发明的预催化剂的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求在2014年10月8日提交的美国临时申请号62/061,319的35U.S.C.§119(e)规定的优先权，该申请的全部通过引用以其整体并入本文。
背景技术
已经发现过渡金属催化的交联在多个化学领域应用，比如全合成、材料和生物有机化学。事实上，交联是最有力的和通常的合成方法之一。尤其，药物比如用于治疗高血压的氯沙坦((2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基]甲基}-1H-咪唑-5-基)甲醇)和用于治疗HIV的阿扎那韦(甲基N-[(1S)-1-{[(2S，3S)-3-羟基-4-[(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3，3-二甲基-N’-{[4-(吡啶-2-基)苯基]甲基}丁烷酰肼(butanehydrazido)]-1-苯基丁烷-2-基]氨甲酰基}-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸盐)的活性药学成分是使用交联合成的。
最有效的交联催化剂使用Pd，并且特征在于空间上需要富电子的膦或N-杂环卡宾(NHC)辅助配体。催化作用中的活性物质——通常为单配位的Pd(0)——通常通过添加过量配体至Pd(0)源产生。然而，在大部分交联反应中使用的专用配体通常与Pd(0)源同样贵，并且过量配体的使用在经济上是不可行的。取而代之，研发了各种结构明确的(welldefined)Pd(I)和Pd(II)预催化剂，其特征在于Pd：配体比为1∶1。
本领域对于可以有效地转化至活性催化物质的新预催化剂仍有需要。本发明解决并且满足了该需要。
发明内容
本发明提供了一种式(I)的预催化剂，或其盐或溶剂化物：
其中在(I)中M的每个存在独立地为过渡金属；X的每个存在独立地为配体；R的每个存在独立地选自烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯烷基、取代苯烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂芳烷基、取代杂芳烷基、杂芳基和取代杂芳基，条件是每个5元环用至少一个独立选择的R取代；Z是CH、CR或N，条件是0-2个Z基团是N；或5和6位的Z基团不存在，以及4和7位的Z基团独立地为R；和n是1、2、3或4。
本发明进一步提供了一种式(II)的预催化剂，或其盐或溶剂化物：(II)，其中在(II)中，M是过渡金属；X是配体；R的每个存在独立地选自烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯烷基、取代苯烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂芳烷基、取代杂芳烷基、杂芳基和取代杂芳基，条件是5元环用至少一个R取代；Z是CH、CR或N，条件是0-2个Z基团是N；或5和6位的Z基团不存在以及4和7位的Z基团独立地为R；L是单齿或双齿配体；和n是1、2、3或4。
本发明进一步提供一种制备式(I)的预催化剂的方法。在某些实施方式中，该方法包括在存在碱的情况下使混合的碱/过渡金属或碱土/过渡金属盐与下述配体在有机溶剂中接触，以形成反应混合物。
本发明进一步提供了一种制备式(II)的预催化剂的方法。在某些实施方式中，该方法包括使式(I)的催化剂与本发明内考虑的配体接触。
本发明进一步提供了促进第一试剂和第二试剂之间的反应的方法。在某些实施方式中，该方法包括在存在选自下述的至少一种的情况下使第一试剂和第二试剂接触：(a)式(I)的预催化剂和配体；和(b)式(II)的预催化剂。
本发明进一步提供了促进伯醇或仲醇的厌氧氧化的方法。在某些实施方式中，该方法包括使伯醇或仲醇与选自下列的至少一种接触：(a)式(I)的预催化剂和配体；和(b)式(II)的预催化剂。
在某些实施方式中，(I)中M的每个存在独立地选自Pd、Ni和Pt。在其他实施方式中，(II)中的M选自Pd、Ni和Pt。在又其他实施方式中，(I)中M的两个存在是相同的。在又其他实施方式中，(I)中M的两个存在是Pd。在又其他实施方式中，(II)中的M是Pd。
在某些实施方式中，(I)中X的两个存在是相同的。在其他实施方式中，(I)中X的两个存在的每个独立地为弱配位配体。在又其他实施方式中，(I)中X的两个存在的每个独立地选自卤化物、三氟甲烷磺酸盐(三氟甲磺酸盐)、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、四氟硼酸盐、四苯硼酸盐、六氟膦、乙酸盐、三氟乙酸盐、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷和水。在又其他实施方式中，(I)中X的两个存在的每个是阴离子。在又其他实施方式中，(II)中的X选自卤化物、三氟甲烷磺酸盐(三氟甲磺酸盐)、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、四氟硼酸盐、四苯硼酸盐、六氟膦、乙酸盐、三氟乙酸盐、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷和水。在又其他实施方式中，(II)中的X是阴离子。
在某些实施方式中，包括5元环的两个配体是相同的。在其他实施方式中，每个5元环被选自下列的至少一个R取代：烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯烷基、取代苯烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂芳烷基、取代杂芳烷基、杂芳基和取代杂芳基。在又其他实施方式中，每个5元环被选自甲基、异丙基和叔丁基的至少一个R取代。在又其他实施方式中，每个5元环的1或3位被R取代。在又其他实施方式中，每个5元环的2位被R取代。在又其他实施方式中，Z的每个存在独立地选自CH和CR。
在某些实施方式中，5元环被选自下列的至少一个R取代：烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯烷基、取代苯烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂芳烷基、取代杂芳烷基、杂芳基和取代杂芳基。在又其他实施方式中，5元环被选自甲基、异丙基和叔丁基的至少一个R取代。在又其他实施方式中，5元环的1或3位被R取代。在又其他实施方式中，5元环的2位被R取代。在又其他实施方式中，Z的每个存在独立地选自CH和CR。
在某些实施方式中，L是双齿配体，并且X存在且配位至M。在其他实施方式中，L是双齿配体，并且X不存在或不配位至M。在又其他实施方式中，X是弱配位配体。在又其他实施方式中，L选自1，3-双(2，6-二异丙基苯基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-亚基和1，3-双(2，6-双-(二苯甲基)-4-甲氧苯基)咪唑-2-亚基。
在某些实施方式中，L是单齿膦配体。在其他实施方式中，L是双齿膦配体。
在某些实施方式中，L是选自下列的至少一种：AmPhos(二叔丁基膦基-4-二甲基氨基苯)、DavePhos(2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)联苯)、tBuDavePhos(2-二叔丁基膦基-2′-(N，N-二甲氨基)联苯)、QPhos(1，2，3，4，5-五苯基-1’-(二叔丁基膦基)二茂铁)、RuPhos(2-二环己基膦基-2’，6’-二异丙氧基联苯)、SPhos(2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯)、XPhos(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯)、tBuXPhos(2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯)、Me4tBuXPhos(2-二叔丁基膦基-3，4，5，6-四甲基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯)、BrettPhos(2-(环己基膦基)3，6-二甲氧基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯)、tBuBrettPhos(2-(二叔丁基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基-3，6-二甲氧基-1，1’-联苯)、AdBrettPhos(2-(二金刚烷基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基-3，6-二甲氧基-1，1’-联苯)、Me-DalPhos(2-(二-1-金刚烷基膦基)苯基哌啶)、Mor-DalPhos(二(1-金刚烷基)-2-吗啉代苯基膦)、二(1-金刚烷基)-1-哌啶基-苯基膦、三苯基膦、三(o-甲苯基)膦、三环己基膦和三(叔丁基)膦。
在某些实施方式中、L选自1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(XantPhos)、4，6-双(二苯基膦基)-10H-吩噁嗪(NiXantPhos)、1，2-双(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1，1-双(二苯基膦基)甲烷(dppm)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)、1，4-双(二苯基膦基)丁烷(dppb)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)、双[(2-二苯基膦基)苯基]醚(DPEPhos)、1，2-双(二氯膦基)乙烷和1，2-双(环己基膦基)-乙烷(dcpe)。
在某些实施方式中，碱包括碳酸钠。在其他实施方式中，有机溶剂包括甲醇。在又其他实施方式中，预催化剂从反应混合物沉淀。在又其他实施方式中，混合的盐包括[E]MX2，其中[E]是Na2、K2、Ca或Mg。在又其他实施方式中，混合的盐包括Na2PdCl2。在又其他实施方式中，混合的碱/过渡金属盐或混合的碱土/过渡金属盐通过使MX2与碱或碱土盐在溶液中接触制备。
在某些实施方式中，本发明内考虑的配体是N-杂环卡宾。
在某些实施方式中，第一试剂是芳族或杂芳族硼酸或酯，和第二试剂是芳族或杂芳族卤化物、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐、氨基磺酸盐或氨基甲酸盐。在其他实施方式中，第一试剂是芳族或杂芳族胺，和第二试剂是芳族、杂芳族或乙烯基卤化物、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐、氨基磺酸盐或氨基甲酸盐。在又其他实施方式中，第一试剂是芳族或杂芳族卤化锌，和第二试剂是芳族、杂芳族或乙烯基卤化物、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐、氨基磺酸盐或氨基甲酸盐。在又其他实施方式中，第一试剂是芳族或杂芳族卤化镁，和第二试剂是芳族、杂芳族或乙烯基卤化物、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐、氨基磺酸盐或氨基甲酸盐。在又其他实施方式中，第一试剂是芳族或杂芳族卤化锡，和第二试剂是芳族、杂芳族或乙烯基卤化物、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐、氨基磺酸盐或氨基甲酸盐。在又其他实施方式中，第一试剂是酮、醛、亚胺、酰胺或酯，和第二试剂是芳族、杂芳族或乙烯基卤化物、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐、氨基磺酸盐或氨基甲酸盐。在又其他实施方式中，第一试剂是醇或硫醇，和第二试剂是芳族、杂芳族或乙烯基卤化物、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐、氨基磺酸盐或氨基甲酸盐。在又其他实施方式中，第一试剂是芳族或杂芳族硅烷醇、硅氧烷或硅烷，和第二试剂是芳族、杂芳族或乙烯基卤化物、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐、氨基磺酸盐或氨基甲酸盐。
附图说明
为了图解本发明的目的，在附图中描述了本发明的某些实施方式。然而，本发明不限于附图中描述的实施方式的精确布置和设备。
图1是图解Pd与配体比为1∶1的商业上可得的预催化剂的一组分子结构，包括预催化剂(1)和(2)。
图2是可以使用本发明的预催化剂进行的一组示例性反应方案。
图3是图解通过不同的预催化剂催化的Suzuki-Miyaura反应的产率(由气相色谱仪，或GC确定)的图。
图4是图解用KOiPr(由KOtBu在iPrOH中产生)活化(η3-烯丙基)Pd(IPr)(Cl)型的预催化剂的路径的方案。活化为Pd(0)(步骤i)的速率和归中为Pd(I)(步骤ii)均影响催化活性。
图5是图解茚基预催化剂支架和负载IPr的预催化剂的合成的方案。
图6是在存在1，3-二乙烯基-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷(dvds)的情况下，观察的速率常数随着用K2CO3活化d4-MeOH中的1的碱的当量数变化的图。
图7图解了一系列Suzuki-Miyaura反应的产物产率，其产生由4d-IPr＊OMe催化的四邻位取代的联芳产物。ArX(0.50mmol)，ArB(OH)2(0.75mmol)，KOH(1.0mmol)，4d-IPr＊OMe(0.5或1.0mol％)，THF(1.0mL)；分离的产率为两次试验的平均数。
图8图解了负载膦的预催化剂的制备和产率。
图9图解了涉及2-杂环硼酸的Suzuki-Miyaura反应的产物产率。ArCl(1.0mmol)、ArB(OH)2(1.5mmol)、K2CO3(2.0mmol)、4d-XPhos(1.0mol％)、MeOH(4mL)、THF(2mL)；分离的产率为两次试验的平均数。
图10图解了涉及未保护的吲唑或苯并咪唑的Suzuki-Miyaura反应的产物产率。ArCl(1.0mmol)、ArB(OH)2(2.0mmol)、K2CO3(2.0mmol)、4d-SPhos(2.0mol％)、1，4-二噁烷(4mL)、MeOH(2mL)；分离的产率为两次试验的平均数。
图11图解了涉及仲胺的Buchwald-Hartwig反应的产物产率。ArCl(1.0mmol)、胺(1.2mmol)、NaOtBu(1.2mmol)、4d-RuPhos(0.5mol％)、RuPhos(0.5mol％)、THF(1mL)；分离的产率为两次试验的平均数。a使用4d-XPhos。b使用ArBr。
图12图解了来自芳基甲基酮类的α-芳基化作用的产物产率。ArCl(0.53mmol)、酮(0.5mmol)、KOtBu(1.2mmol)、4d-XPhos(1.0mol％)、THF(4mL)、MeOH(1mL)；分离的产率为两次试验的平均数。
图13图解了涉及烷基三氟硼酸盐的Suzuki-Miyaura反应的产物产率。ArCl(0.5mmol)、R’R”CH-BF3K(0.75mmol)、K2CO3(1.5mmol)、4d-PtBu3(1.0-2.0mol％)、甲苯(1.0mL)、H2O(0.5mL)；分离的产率为两次试验的平均数。
图14A-14D包括4b-IPr(图14A)、4c-IPr(图14B)、4d-IPr(图14C)和4d-BrettPhos(图14D)的示例性ORTEPs。椭球体显示为30％概率。为了清楚，省略了IPr的iPr基团和氢原子。
发明详述
本发明涉及可用于制备活性偶联催化剂的新的过渡金属预催化剂的出乎意料的发现。在某些实施方式中，本发明的预催化剂是空气稳定的和水分稳定的。在其他实施方式中，本发明的预催化剂包括式(I)的二聚预催化剂或式(II)的单体预催化剂。本发明进一步提供制造和使用本发明的预催化剂的方法。
定义
如本文所使用，下列术语中的每个具有与其在该部分相关的含义。
除非另外定义，本文使用的所有的技术和科学术语一般具有与本发明所属领域普通技术人员通常所理解相同的含义。一般而言，本文使用的命名法和动物药理学、药物科学、分离科学和有机化学中的实验室程序是本领域熟知和通常使用的那些。
如本文所使用，冠词“一(a)”和“一(an)”指一个或多于一个(即，至少一个)该冠词的语法对象。作为例子，“元素(an element)”意思是一种元素或多于一种元素。
如本文所使用，术语“约”被本领域普通技术人员所理解，并且在其使用的上下文中在某种程度上变化。如本文所使用，当指可测量值，比如量、时间期间等等，术语“约”意思是包括从指定值改变±20％或±10％，更优选地±5％，甚至更优选地±1％，和仍更优选地±0.1％，只要这种改变适合于进行公开的方法。
如本文所使用，除非另有说明，术语“烯基”，单独或与其他术语组合使用，意思是具有规定的碳原子数的稳定的单不饱和或双不饱和直链或支链烃基。实例包括乙烯基、丙烯基(或烯丙基)、丁烯基、异戊烯基、丁二烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊二烯基和更高的同系物和异构体。表示烯烃的官能团例如-CH2-CH＝CH2。
如本文所使用，除非另有说明，术语“烷氧基”，单独或与其他术语组合使用，意思是如上定义的经由氧原子连接至分子剩余部分的具有指定数目的碳原子的烷基基团，诸如例如，甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)和更高的同系物和异构体。具体实例是(C1-C3)烷氧基，比如但不限于乙氧基和甲氧基。
如本文所使用，除非另有说明，术语“烷基”，本身或作为另一取代基的部分，意思是具有指定的碳原子数(即，C1-C10意思是1至10个碳原子)并且包括直链、支链或环状取代基基团的直链或支链烃。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基和环丙基甲基。选择的实例是(C1-C6)烷基，比如但不限于乙基、甲基、异丙基、异丁基、n-戊基、正己基和环丙基甲基。
如本文所使用，除非另有说明，术语“炔基”，单独或与其他术语组合使用，意思是具有碳-碳三键的稳定的直链或支链烃基，其具有规定数目的碳原子。非限制性实例包括乙炔基和丙炔基，和更高的同系物和异构体。术语“炔丙基”指例如-CH2-C≡CH的基团。术语“高炔丙基”指例如-CH2CH2-C≡CH的基团。术语“取代的炔丙基”指例如-CR2-C≡CR’的基团，其中R’的每个存在独立地为H、烷基、取代烷基、烯基或取代烯基，条件是至少一个R’基团不是氢。术语“取代的高炔丙基”指例如-CR’2CR’2-C≡CR’的基团，其中R’的每个存在独立地为H、烷基、取代烷基、烯基或取代烯基，条件是至少一个R’基团不是氢。
如本文所使用，术语“AmPhos”指二叔丁基膦基-4-二甲基氨基苯。
如本文所使用，术语“芳族”指具有一个或多个多不饱和环并且具有芳族特征即具有(4n+2)个离域π(pi)电子的碳环或杂环，其中n是整数。
如本文所使用，除非另有说明，术语“芳基”，单独或与其他术语组合使用，意思是包含一个或多个环(通常一个、两个或三个环)的碳环芳族系统，其中这种环可以以悬垂方式连接在一起，比如联苯，或可以被稠合，比如萘。实例包括苯基、蒽基和萘基。
如本文所使用，术语“芳基-(C1-C3)烷基”指其中将一个或三个碳亚烷基链连接至芳基的官能团，例如，-CH2CH2-苯基或-CH2-苯基(苄基)。具体实例是芳基-CH2-和芳基-CH(CH3)-。术语“取代的芳基-(C1-C3)烷基”指其中芳基被取代的芳基-(C1-C3)烷基官能团。具体实例是取代芳基(CH2)-。类似地，术语“杂芳基-(C1-C3)烷基”指其中将一个或三个碳亚烷基链连接至杂芳基的官能团，例如，-CH2CH2-吡啶基。具体实例是杂芳基-(CH2)-。术语“取代的杂芳基-(C1-C3)烷基”指其中杂芳基被取代的杂芳基-(C1-C3)烷基官能团。具体实例是取代杂芳基-(CH2)-。
如本文所使用，除非另有说明，术语“环烷基”，本身或作为另一取代基的一部分，指具有指定的碳原子数(即，C3-C6指包括由三至六个碳原子组成的环基团的环状基团)的环状链烃，并且包括直链、支链或环状取代基基团。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。其他实例是(C3-C6)环烷基，比如但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所使用，术语“DavePhos”指2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)联苯。
如本文所使用，术语“dvds”指1，3-二乙烯基-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷。
如本文所使用，术语“卤化物”指带有负电荷的卤素原子。卤化物阴离子是氟根(F-)、氯根(Cl-)、溴根(Br-)和碘根(I-)。
如本文所使用，除非另有说明，术语“卤基”或“卤素”，单独或作为另一取代基的一部分，指氟、氯、溴或碘原子。
如本文所使用，除非另有说明，术语“杂烯基”，本身或与另一术语组合，指稳定的直链或支链单不饱和或双不饱和烃基，其由规定数目的碳原子和选自O、N和S的一个或两个杂原子组成，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化和氮杂原子可任选地被季铵化。至多两个杂原子可以被连续地放置。实例包括-CH＝CH-O-CH3、-CH＝CH-CH2-OH、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3和-CH2-CH＝CH-CH2-SH。
如本文所使用，除非另有说明，术语“杂烷基”，本身或与另一术语组合，指稳定的直链或支链烷基基团，其由规定数目的碳原子和选自O、N和S的一个或两个杂原子组成，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化和氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子(一个或多个)可以被放置在杂烷基基团的任何位置处，包括在杂烷基基团的剩余部分和与其连接的片段之间，以及连接至杂烷基基团中的最远端的碳原子。实例包括：-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-S-CH2-CH3和-CH2CH2-S(＝O)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，诸如例如，-CH2-NH-OCH3或-CH2-CH2-S-S-CH3。
如本文所使用，除非另有说明，术语“杂环(heterocycle)”或“杂环基(heterocyclyl)”或“杂环的(heterocyclic)”，本身或作为另一取代基的一部分，指未取代的或取代的稳定的单或多环杂环系统，其由碳原子和选自N、O和S的至少一种杂原子组成，并且其中氮和硫杂原子可任选地被氧化，和氮原子可任选地被季铵化。除非另有说明，杂环系统可以被连接在给予稳定结构的任何杂原子或碳原子处。杂环本质上可以是芳族的或非芳族的。在某些实施方式中，杂环是杂芳基。
如本文所使用，术语“杂芳基””或“杂芳族”指具有芳族特征的杂环。多环杂芳基可包括部分饱和的一个或多个环。实例包括四氢喹啉和2，3-二氢苯并呋喃基。
非芳族杂环的实例包括单环基团，比如氮丙啶、环氧乙烷、硫杂丙环、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、吡唑烷、二氧戊环、环丁砜、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4-二氢吡啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、吡喃、2，3-二氢吡喃、四氢吡喃、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、高哌嗪、高哌啶、1，3-二氧戊烷、4，7-二氢-1，3-二氧杂环庚烷和环氧己烷。
杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基(比如，但不限于2-和4-嘧啶基)、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、四唑基、1，2，3-噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，4-噻唑基和1，3，4-噁二唑基。
多环杂环的实例包括吲哚基(比如，但不限于3-、4-、5-、6-和7-吲哚基)、二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基(比如、但不限于1-和5-异喹啉基)、1，2，3，4-四氢异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基(比如，但不限于2-和5-喹喔啉基)、喹唑啉基、酞嗪基、1，8-萘啶基、1，4-苯并二噁烷基、香豆素、二氢香豆素、1，5-萘啶基、苯并呋喃基(比如，但不限于3-、4-、5-、6-和7-苯并呋喃基)、2，3-二氢苯并呋喃基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻吩基(比如，但不限于3-、4-、5-、6-和7-苯并噻吩基)、苯并噁唑基、苯并噻唑基(比如，但不限于2-苯并噻唑基和5-苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并三唑基(benztriazolyl)、硫黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯啶基和喹嗪啶基(quinolizidinyl)。
杂环基和杂芳基部分的上述列表旨在是代表性的并且不是限制性的。
如本文所使用，术语“IPr”指1，3-双(2，6-二异丙基苯基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-亚基。
如本文所使用，术语“IPr*OMe”指1，3-双(2，6-双-(二苯甲基)-4-甲氧苯基)咪唑-2-亚基。
如本文所使用，术语“配体”指能够配位至金属中心的任何有机或无机分子或离子。在某些实施方式中，配体包括可与金属中心配位的一个或多个孤电子对。
如本文所使用，术语“预催化剂”指包含过渡金属的络合物，其在特定反应条件下转化为活性交联催化剂。在某些实施方式中，预催化剂是二聚的，即，每个分子包含两种过渡金属。在其他实施方式中，预催化剂是单体的，即，每个分子包含一种过渡金属。在又其他实施方式中，预催化剂转化为活性交联催化剂包括使预催化剂与选择的配体接触。
如本文所使用，术语“QPhos”指1，2，3，4，5-五苯基-1’-(二叔丁基膦基)二茂铁。
如本文所使用，术语“RuPhos”指2-二环己基膦基-2’，6’-二异丙氧基联苯。
如本文所使用，术语“SPhos”指2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯。
如本文所使用，术语“取代的”指原子或原子基团将氢替换为连接至另一基团的取代基。
如本文所使用，术语“取代烷基”、“取代环烷基”、“取代烯基”或“取代炔基”指如上限定的通过选自下列的一个、两个或三个取代基取代的烷基、环烷基、烯基或炔基：卤素、-OH、烷氧基、四氢-2-H-吡喃基、-NH2、-N(CH3)2、(1-甲基-咪唑-2-基)、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、-C(＝O)OH、三氟甲基、-C≡N、-C(＝O)O(C1-C4)烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4)烷基、-C(＝O)N((C1-C4)烷基)2、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2和-NO2，优选地包含选自下列的一个或两个取代基：卤素、-OH、烷氧基、-NH2、三氟甲基、-N(CH3)2和-C(＝O)OH，更优选地选自卤素、烷氧基和-OH。取代烷基的实例包括但不限于2，2-二氟丙基、2-羧基环戊基和3-氯丙基。
对于芳基、芳基-(C1-C3)烷基和杂环基基团，如应用至这些基团的环的术语“取代”指任何程度的取代，即单-、二-、三-、四-或五-取代，其中这种取代是被允许的。取代基独立地被选择，并且可以在任何化学可进入位置处取代。在某些实施方式中，取代基数目在一和四之间变化。在另一实施方式中，取代基数目在一和三之间变化。在又另一实施方式中，取代基数目在一和二之间变化。在又另一实施方式中，取代基独立地选自C1-6烷基、-OH、C1-6烷氧基、卤基、氨基、乙酰氨基和硝基。如本文所使用，当取代基是烷基或烷氧基基团，碳链可以是支化的、直的或环状的。
如本文所使用，术语“XPhos”指2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯。
范围：遍及本公开内容，本发明的各个方面可以以范围格式存在。应理解，范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁，并且不应解释为对本发明的范围的硬性限制。因此，范围的描述应解释为已经具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的单个数值。例如，范围比如从1至6的描述应解释为已经具体公开了子范围，比如从1至3、从1至4、从1至5、从2至4、从2至6、从3至6等，以及该范围内的单个值和部分值，例如，1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。无论该范围的宽度如何，这都适用。
描述
本发明涉及可用于制备活性偶联催化剂的新的过渡金属预催化剂的出乎意料的发现。在某些实施方式中，本发明的预催化剂是空气稳定的和水分稳定的。本发明提供制造和使用本发明的预催化剂的方法。
在一个方面中，Pd(II)预催化剂的效力的关键特征是其在反应条件下转化为单配位的L-Pd(0)活性物质的速度和效率。例如，Nolan型(η3-烯丙基)Pd(NHC)(Cl)预催化剂的效率涉及两个因素：(i)配位的预催化剂支架形成催化活性L-Pd(0)物质的活化速率和(ii)L-Pd(0)和起始预催化剂之间的归中反应，其形成(μ-烯丙基)(μ-Cl)Pd2(L)2形式的Pd(I)μ-烯丙基二聚体并且从反应混合物去除L-Pd(0)(图4)。在某些实施方式中，烯丙基配体的1-位具有取代基的单体预催化剂是活性的，因为它们不太可能与单配位的L-Pd(0)归中以形成Pd(I)二聚体。因此，活性的L-Pd(0)优选地经历与底物的氧化加成，而不是被螯合为较不活跃的二聚体形式。然而，即使在最活性的1-取代预催化剂的情况下，一些Pd(～35％)可以以Pd(I)二聚体的形式被束缚。
如本文所表明，改进的预催化剂可以通过进一步增加归中反应的壁垒进行设计。在某些实施方式中，Pd(II)预催化剂被转化成Pd(0)的速度增加，从而Pd(II)至Pd(0)的转化比Pd(II)和Pd(0)之间形成Pd(I)的有害归中反应显著地快。在某些实施方式中，本发明的预催化剂起到催化作用而不形成大量的无活性的Pd(I)二聚体。在其他实施方式中，本发明的预催化剂与膦或N-杂环卡宾(NHC)配体相容。
本公开内容提供了在通常用于Suzuki-Miyaura反应的条件下(η3-烯丙基)Pd(IPr)(Cl)型的预催化剂将Pd(II)转化至Pd(0)的第一次全面了解。本公开内容进一步提供新的预催化剂(η3-1-tBu-茚基)Pd(IPr)(Cl)，其对于利用弱碱和强碱两者的Suzuki-Miyaur反应比(η3-肉桂基)Pd(IPr)(Cl)显著更有效。在某些实施方式中，二聚体化合物(η3-1-tBu-茚基)2(μ-Cl)2Pd2与适当的配体结合被用作预催化剂，并且还优于其二聚类似物(η3-肉桂基)2(μ-Cl)2Pd2。
在某些实施方式中，本发明的新的预催化剂支架至少可用于下列反应中：Suzuki-Miyaura、Buchwald-Hartwig、Kumada、Sonogashira、Heck、C-S和C-O键形成、醛的α-芳基化、酮类的α-芳基化、酰胺的α-芳基化、杂环的α-芳基化和醇类的厌氧氧化。
Pd(II)茚基络合物的合成
茚基二聚体(η3-茚基)2(μ-Cl)2Pd2(3a)——其通过与适当的游离配体反应可转化成单体化合物(η3-茚基)Pd(IPr)(Cl)(4a-IPr)——的当前合成需要三步并且使用空气敏感试剂。
如本文所表明，该反应可以在有氧条件下执行为一锅合成，而不使用空气敏感试剂(图5)。在本发明的合成中，用MeOH中的茚和Na2CO3处理1当量的Na2PdCl4(从PdCl2和2当量的NaCl原位产生)。在室温下搅拌混合物两个小时。在该时间期间内，棕色的固体从溶液沉淀出，其然后过滤并且用水和二乙醚相继地冲洗以给出高产率(84％)和纯度的3a。通过用适当取代的茚开始，该方法还用于制备三种相关的取代茚基二聚体，(η3-1-R-茚基)2(μ-Cl)2Pd2(R＝Me(3b)、iPr(3c)或tBu(3d))，产率良好(在所有情况中＞70％)。可选地，NaHCO3可用作3d的合成中的碱，产率不减少。
随后，用2当量的IPr处理二聚络合物以产生高产率(～80％)的单体络合物(η3-1-R-茚基)Pd(IPr)(Cl)(R＝H(4a-IPr)、Me(4b-IPr)、iPr(4c-IPr)或tBu(4d-IPr))。新的络合物4b-IPr、4c-IPr和4d-IPr被全面表征。总体上，4a-IPr的新的两步合成是对先前报导的合成的显著改进。
Pd(II)至Pd(0)的活化
在某些实施方式中，由(η3-烯丙基)Pd(IPr)(Cl)形成Pd(0)的速率决定步骤涉及将η3烯丙基型配体转化为η1-烯丙基配体。在其他实施方式中，由于空间因素，对于1-取代的物质的转化更容易。在又其他实施方式中，以更高的速率继续进行1，3-二取代η3-烯丙基配体比如η3-茚基配体的转化。
比较了包含η3-烯丙基、η3-肉桂基和η3-茚基配体的络合物的活化速率，并且获得的结果允许阐明Pd(II)至Pd(0)的转化机制。在存在10当量的1，3-二乙烯基-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷(dvds)的情况下通过用碱处理这些化合物研究了Pd(II)络合物1-IPr、2-IPr、4a-IPr和4d-IPr至Pd(0)的转化速率(表1)。在所有情况下，这些反应的产物是Pd(0)络合物(IPr)Pd(dvds)，连同各种不同的有机副产物(表2)。这些反应模拟了催化作用中从Pd(II)至Pd(0)的初始还原，其中随后发生氧化加成为不稳定的单配位的Pd(0)络合物以开始催化过程。
检查了与催化作用相关的三种不同类型的反应条件。第一组条件涉及KOtBu作为碱和d8-iPrOH作为溶剂(还添加少量的d8-THF以确保均相反应条件)。第二组条件涉及K2CO3和d4-MeOH作为溶剂。在这些条件下，K2CO3不是可溶的，并且1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷(18-冠醚-6)用作增溶剂。第三组条件涉及KOtBu作为碱和d4-MeOH作为溶剂。
表1：在存在dvds的情况下1-IPr、2-IPr、4a-IPr或4d-IPr的活化速率a
a反应条件：在500μL溶剂中的0.0087mmol 1-IPr、2-IPr、4a-IPr或4d-IPr，0.087mmol碱，0.087mmol dvds。
b连同仅400μL的iPrOH添加100μL的d8-THF。
c添加2当量的18-冠醚-6(与K2CO3相比)以增溶K2CO3。
d在500μL d4-MeOH中的0.0087mmol预催化剂、0.087mmol苯基硼酸、0.096mmol碱、0.087mmol dvds。
e所有的速率为至少两次试验的平均数。
f实验在0℃下进行。
表2：在存在dvds的情况下来自1-IPr、2-IPr、4a-IPr或4d-IPr的活化的副产物a
a使用表1中描述的相同的反应条件，除了使用质子溶剂而不是氘化溶剂来确定来源于溶剂的有机副产物。
在所有情况下茚基络合物4a-IPr和4d-IPr活化最快。在许多情况中，活化是如此的快，以至于在25℃下使用1H NMR光谱仅可以评估最低速率。与在0℃下表1中描述的那些类似的一系列反应允许我们确定4d-IPr活化稍微快于4a-IPr。正如预期的，对于d8-1PrOH中KOtBu的Suzuki-Miyaura反应使用传统交联条件，肉桂基物质2-IPr经历比未取代的物质1-IPr显著较快的活化。然而，在研发用于利用弱碱(d4-MeOH中的K2CO3)的交联的条件下，1-IPr经历比2-IPr更快的活化。当d4-MeOH中碱从K2CO3变化至KOtBu时，观察到1-IPr和2-IPr两者稍微快速的活化，并且未取代物质1-IPr的速率还是比2-IPr快。
使用1H或13C NMR光谱鉴定和量化活化的有机副产物。在所有条件下，观察到丙烯、烯丙基苯、茚和1-tBu-茚为分别使用1-IPr、2-IPr、4a-IPr和4d-IPr的活化研究中产率＞95％的副产物。另外，对于在iPrOH中进行的所有反应，丙酮以高产率形成，如使用13C NMR光谱所确定。不希望被任何理论限制，在MeOH中进行的反应中，甲醛可以是副产物。
在某些实施方式中，1-IPr、2-IPr、4a-IPr和4d-IPr的活化中的相关副产物的出现表明反应遵从类似机制。与此观察一致，所有的反应在Pd是一阶。使用1-IPr作为代表性化合物的一系列实验表明，无论溶剂和碱的选择如何，1-IPr的活化在碱是一阶(图6)。与影响活化速率的碱的浓度一致，当在存在10当量的苯基硼酸(在Suzuki-Miyaura反应中的偶联配偶子(coupling painer))的情况下进行实验时，观察到更慢的速率。然而，反应副产物仍相同，指示没有发生涉及硼酸初始金属转移随后还原性消除的活化路径。不希望被任何理论限制，硼酸降低了碱的有效浓度，而不是在活化中起到直接作用。
在不存在dvds的情况下，1-IPr、2-IPr和4a-IPr的活化的含Pd产物为具有桥连的烯丙基或茚基配体的Pd(I)二聚体，而有机副产物与具有dvds观察的那些相同。然而，Pd(I)二聚体在反应条件下不是可溶的，其排除了数据的仔细的动力学分析。然而，定性分析指示在不存在dvds的情况下进行的活化实验给出与在存在dvds的情况下的那些相同的趋势，茚基络合物4a-IPr活化比1-IPr或2-IPr显著地快(表3)。不希望被任何理论限制，关于在存在dvds的情况下的活化速率所作的结论与不包含dvds的催化系统相关。
表3：在不存在dvds的情况下1-IPr、2-IPr或4a-IPr的活化速率a
a反应条件：在500μL溶剂中的0.0087mmol 1-IPr、2-IPr或4a-IPr，0.087mmol碱。
b连同仅400μLiPrOH添加100μL d8-THF。
c添加2当量的18-冠醚-6(与K2CO3相比)以增溶K2CO3。
d在500μL d4-MeOH中的0.0087mmol预催化剂、0.087mmol苯基硼酸、0.096mmol碱。
e所有完成时间为至少两次试验的平均数。
催化实验和Pd(I)二聚体形成
如本文所表明，在不同的条件下，茚基系统4a-IPr和4d-IPr从Pd(II)至Pd(0)比肉桂基系统2-IPr还原得更快。在某些实施方式中，如果使从催化混合物去除Pd(0)的有害副反应最小化，那么4a-IPr和4d-IPr是Suzuki-Miyaura反应的更好的预催化剂。
测试2-IPr和茚基络合物家族4a-IPr-4d-IPr作为使用弱碱(K2CO3)和强碱(KOtBu)的涉及芳基氯的Suzuki-Miyaur反应的预催化剂(图3)。结果显示，在两组条件下负载茚基的预催化剂比负载肉桂基的物质更活跃，其与在催化条件下从Pd(II)至Pd(0)的更快还原一致。此外，由于η3-茚基配体上取代基的大小增加，预催化剂变得更活跃，4d-IPr为最有效的预催化剂。
图3图解了使用19：1MeOH：THF混合物中的弱碱(K2CO3)和强碱(KOtBu)两者(分别为条件A和B)，使用茚基络合物4a-IPr、4b-IPr、4c-IPr和4d-IPr作为4-氯甲苯与苯基硼酸的Suzuki-Miyaur反应的预催化剂获得的产率％。为了比较，包括了Nolan’s(η3-肉桂基)Pd(Cl)(IPr)(也称为2a-IPr)和Organ’s(3-氯吡啶)Pd(Cl)2(IPr)(也称为PEPPSI-IPr)预催化剂两者。在两组反应条件下观察到预催化剂性能的相同趋势。所有负载茚基的预催化剂比2a-IPr更活跃，并且4c-IPr和4d-IPr两者也显著地比PEPPSI-IPr更活跃。由于茚基配体上取代基的大小增加，负载茚基的预催化剂变得更活跃，4d-IPr是最有效的系统。
在η3-烯丙基系统的情况下，随着η3-烯丙基配体上的空间体积增加(图4)，预催化剂和单配位的Pd(0)归中以产生Pd(I)二聚体——在催化作用期间活性较低的形式——的趋势下降。为了探测在茚基系统中是否发生了类似的效果，考察了使空间上最小体积(4a-IPr)和空间上最大体积(4d-IPr)的预催化剂的二聚趋势。
通过用EtOH中的K2CO3处理4a-IPr制备了未取代的茚基二聚体7-IPr，85％产率(方程1)。化合物7-IPr被全面表征，包括通过X射线晶体学。与络合物4a-IPr相比，当用K2CO3处理4d-IPr时观察到没有二聚体生成(方程2)。而是，在反应混合物中仅观察到Pd(0)产物。该观察表明，经由归中反应生成Pd(I)二聚体对于具有更大空间体积的茚基系统更困难。
催化作用
为了确认基于茚基的系统优于肉桂基预催化剂2-IPr，使用用于Suzuki-Miyaura反应——其使用弱碱和强碱二者——的一系列不同底物在4d-IPr和2-IPr之间进行头对头比较(表4)。在所有情况下，4d-IPr是比2-IPr显著更好的预催化剂，并且在室温下能够偶联各种不同芳基氯底物。这包括在邻位具有灭活给电子基团和取代基的底物。与强碱相比，使用弱碱从2-IPr至4d-IPr的改进是最显著的，并且无论催化剂填充量如何，该改进发生。Nolan型预催化剂没有显示提供利用弱碱的Suzuki-Miyaura反应的完全转化，这样利用4d-IPr获得的定量产率表示显著改进，并且利用该催化系统可以扩展可用(viable)底物的范围。
表4：通过2-IPr和4d-IPr催化的Suzuki-Miyaura反应b的产物产率a
a产率使用萘作为内标的气相色谱仪计算并且为两次试验的平均数。
b反应条件KOtBu：包含0.5263M芳基氯的甲醇溶液，0.5526M硼酸，0.5789M KOtBu和0.2632M萘(950μL)，包含0.05M[Pd]的THF溶液(50μL)。
使用K2CO3的反应条件：包含0.5263M芳基氯的甲醇溶液，0.5526M硼酸和0.2632M萘(950μL)，包含0.1M[Pd]的THF溶液(50μL)，添加104mg K2CO3至每个反应。
在Nolan’s肉桂基系统中，无配体前体，(η3-肉桂基)2(μ-Cl)2Pd2可以原位转化成配位的预催化剂。这允许各种不同的配体被快速筛选，用于反应，而不需要合成或分离一系列结构明确的预催化剂。
使用弱碱和强碱比较(η3-肉桂基)2(μ-Cl)2Pd2和2当量的IPr的原位产生的溶液与(η3-1-tBu-茚基)2(μ-Cl)2Pd2(3d)和2当量的IPr的原位产生的溶液的催化活性(表5)。茚基支架表现得明显好于Nolan’s系统。这表明η3-茚基系统不仅给出更有效分离的预催化剂，而且它们还是比传统的肉桂基系统更好的用于原位筛选新配体的支架。不希望被任何理论约束，在茚基配体上具有更多空间要求的取代基的预催化剂的增加的活性是由于在这些情况中不太可能形成具有桥连的茚基配体的Pd(I)二聚体的事实。
表5：通过(η3-肉桂基)2(μ-Cl)2Pd2和IPr的原位产生的溶液和(η3-1-tBu-茚基)2(μ-Cl)2Pd2和IPr的原位产生的溶液催化的Suzuki-Miyaura反应b的产物产率a。
a产率使用萘作为内标的气相色谱仪计算并且为两次试验的平均数。
b反应条件KOtBu：包含0.5263M芳基氯的甲醇溶液，0.5526M硼酸，0.5789M KOtBu和0.2632M萘(950μL)，包含0.05M[Pd]Tot的THF溶液，0.05M IPr(溶液允许在使用之前搅拌1小时，50μL)。
使用K2CO3的反应条件：包含0.5263M芳基氯的甲醇溶液，0.5526M硼酸和0.2632M萘(950μL)，包含0.1M[Pd]Tot的THF溶液，0.1M IPr(溶液允许在使用前搅拌1小时，50μL)，添加104mg K2CO3至每个反应。
为了表明目前的预催化剂支架与现在技术的NHC配体相容，进行了产生四邻位取代的联芳产物的Suzuki-Miyaura反应(图7)。对于该类型的挑战性反应，需要空间位阻的辅助配体IPr*OMe(IPr*OMe＝1，3-双(2，6-双-(二苯甲基)-4-甲氧苯基)咪唑-2-亚基)。通过IPr*OMe与3d的反应制备络合物(η3-1-tBu-茚基)Pd(IPr＊OMe)(Cl)或4d-IPr＊oMe。使用4d-IPr＊OMe作为预催化剂，许多四邻位取代的产物以高产率制备。当芳基溴用作底物时，与通过负载IPr*OMe的肉桂基系统相比，反应在较低的温度下发生(80℃)。此外，在相同的反应条件下，通过使催化剂填充量增加至1.0mol％，将芳基氯用作底物。在某些实施方式中，该方法使用报道的最温和条件以使用芳基氯产生高产率的四邻位取代的产物。
利用负载膦的络合物的催化反应
运行实验以探索膦作为配体的范围。为此目的，合成了具有通式结构(η3-tBu-茚基)Pd(L)(Cl)的一系列膦配位的络合物(图8)。通过添加2当量的配体至二聚体前体3d，实现配位以提供具有优异产率的各种预催化剂。许多现有技术的配体——包括几种Buchwald型膦——被成功配位至二聚支架。
得到这些络合物后，筛选负载膦的系统用于当前的挑战性交联反应。杂环通常在药物制剂和天然产物中发现，但是传统上代表交联的困难底物。例如，使用5-元杂环2位上的硼酸的Suzuki-Miyaura反应是尤其有挑战的，这是由于其经历快速硼质子分解作用(protodeboronation)的趋势。所以，快速和有效的预催化剂必须用于为产物提供完全转化。使用(η3-1-tBu-茚基)Pd(XPhos)(Cl)(4d-XPhos)作为预催化剂，一系列2-杂环硼酸被成功地偶联以在温和的反应条件下产生优异产率的联芳产物(图9)。本预催化剂——其为用于该反应的已知最佳的系统给出可比的或优越的性能——还包容芳基氯上宽范围的官能团，包括酚类、Boc-保护的苯胺类和游离胺类。
Pd-催化交联方法与包含酸性的游离N-H部分的底物的相容性是常见的合成问题。使用(η3-1-tBu-茚基)Pd(SPhos)(Cl)(4d-SPhos)，获得大于90％的反应产率，其中芳基氯为吲唑或苯并咪唑(图10)。利用本催化剂系统，温度可以稍微降低(80℃)，在15小时内获得优异的产率。在某些实施方式中，该方法支持杂芳族硼酸的使用。
在Suzuki-Miyaura反应之后，Buchwald-Hartwig偶联是在药物制剂的合成中下一个最通常进行的交联反应。(η3-1-tBu-茚基)Pd(RuPhos)(Cl)(4d-RuPhos)成功地产生了良好至优异产率的对称的和非对称的叔胺的选择(图11)。包含杂原子和邻位取代基的各种芳基氯与本系统相容。
由于在具有令人感兴趣的药理学和生物学特性的有机化合物中普遍的α-芳基羰基部分，芳基甲基酮类的单芳基化作用是重要的。然而，这是挑战性反应，这是由于酮的二芳基化作用的可能性。使用(η3-1-tBu-茚基)Pd(XPhos)(Cl)(4d-XPhos)，在适度的条件下对于各种甲基酮类的单芳基化作用，观察到优异的结果(图12)。使用1∶1THF/MeOH混合物和KOtBu作为碱，在每种情况中，在芳基氯和芳基甲基酮两者中的杂环部分容许具有大于90％的产率。事实上，在两种情况中，产物包含两个偶联配偶子中的杂环片段。
本发明的预催化剂被用于交联未活化的烷基偶联配偶子。使用文献系统，烷基三氟硼酸盐(作为硼酸类似物(mimics))与芳基氯的Suzuki-Miyaura通常需要高催化剂填充量(5-10mol％)，高温(110℃)和长的反应时间(24-48小时)。通过使用(η3-1-tBu-茚基)Pd(ptBu3)(Cl)(4d-PtBu3)作为预催化剂，实现了对现有方案的相当大的改进。具体而言，在一些情况下，催化剂填充量可以下降至1mol％，并且使用较短的反应时间(8小时)。通过使用4d-PtBu3，线性和环状烷基三氟硼酸盐两者可以被偶联至各种芳基氯，包括含氮杂环的一个实例(图13)。事实上，当使用环丙基三氟硼酸钾时，温度可以降低至40℃，而活性没有任何损失(产率96％)。
为了表明(η3-1-tBu-茚基)2(μ-Cl)2Pd2(3d)适于快速配体筛选，而不需要分离结构明确的预催化剂，使用3d和2当量的配体的原位产生的溶液进行一系列催化反应。当3d与适当的配体在RT下混合10分钟时，利用分离的预催化剂观察到本文描述的所有反应的优异活性。包含3d和IPr以及Nolan’s肉桂基二聚体和IPr的系统之间的比较实验显示，利用3d观察到优越的催化活性。事实上，实现了成功的反应，而不预先混合3d和配体；方程3图解了一锅Suzuki-Miyaura反应，其中预催化剂在反应期间产生。在这些条件下，与原位产生的和分离的4d-XPhos形式两者相比，活性没有损失。在某些实施方式中，本方法允许进入各种通常的和快速的筛选程序。
预催化剂
在一个方面中，本发明提供式(I)的预催化剂，或其盐或溶剂化物：
其中在(I)中，M的每个存在独立地为过渡金属；X的每个存在独立地为配体；R的每个存在独立地选自烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯烷基、取代苯烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂芳烷基、取代杂芳烷基、杂芳基和取代杂芳基，条件是每个5元环用至少一个独立选择的R取代；Z是CH、CR或N，条件是0-2个Z基团是N；或5和6位的Z基团不存在以及4和7位的Z基团独立地为R；并且n是1、2、3或4。
在某些实施方式中，X的每个存在独立地选自卤化物、三氟甲烷磺酸盐(三氟甲磺酸盐)、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、四氟硼酸盐(-BF4)、四苯硼酸盐(-BPh4)、六氟磷酸盐(-PF6)、乙酸盐、三氟乙酸盐(TFA)、乙腈、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)和水。在其他实施方式中，X是阴离子配体。在又其他实施方式中，X是单电荷的阴离子配体。
在某些实施方式中，M的每个存在独立地选自Pd、Ni和Pt。在其他实施方式中，(I)中M的两个存在是相同的。在又其他实施方式中，(I)中M的两个存在是Pd。在又其他实施方式中，(I)中M的两个存在是Ni。在又其他实施方式中，(I)中M的两个存在是Pt。
在某些实施方式中，(I)中X的两个存在是相同的。在其他实施方式中，(I)中X的两个存在是氯化物。在另一实施方式中，(I)中X的两个存在是溴化物。在又其他实施方式中，(I)中X的两个存在是氟化物。在又其他实施方式中，(I)中X的两个存在是碘化物。在又其他实施方式中，(I)中X的两个存在是三氟甲烷磺酸盐(三氟甲磺酸盐)。在又其他实施方式中，(I)中X的两个存在是甲磺酸盐。在又其他实施方式中，(I)中X的两个存在是甲苯磺酸盐。在又其他实施方式中，(I)中X的两个存在是相同的并且选自四氟硼酸盐(-BF4)、四苯硼酸盐(-BPh4)、六氟磷酸盐(-PF6)、乙酸盐、三氟乙酸盐(TFA)、乙腈、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)和水。
在某些实施方式中，包括5元环的两个配体是相同的。在其他实施方式中，包括5元环的两个配体不是相同的。
在某些实施方式中，每个5元环被选自烷基和取代烷基的至少一个R取代。在其他实施方式中，每个5元环被至少一个甲基取代。在又其他实施方式中，每个5元环被至少一个异丙基取代。在又其他实施方式中，每个5元环被至少一个叔丁基取代。
在某些实施方式中，每个5元环的1或3位被选自烷基和取代烷基的至少一个R取代。在其他实施方式中，每个5元环的1或3位被甲基取代。在又其他实施方式中，每个5元环的1或3位被异丙基取代。在又其他实施方式中，每个5元环的1或3位被叔丁基取代。
在某些实施方式中，每个5元环的2位被选自烷基和取代烷基的至少一个R取代。在其他实施方式中，每个5元环的2位被甲基取代。在又其他实施方式中，每个5元环的2位被异丙基取代。在又其他实施方式中，每个5元环的2位被叔丁基取代。
在某些实施方式中，Z的每个存在独立地选自CH和CR，所以式(I)的预催化剂是取代茚基络合物。
在某些实施方式中，n是1。在其他实施方式中，n是2。在又其他实施方式中，n是3。在又其他实施方式中，n是4。
在另一方面中，本发明提供了式(II)的预催化剂，或其盐或溶剂化物：
其中在(II)中：M是过渡金属；X是配体；R的每个存在独立地选自烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯烷基、取代苯烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂芳烷基、取代杂芳烷基、杂芳基和取代杂芳基，条件是至少一个R是5元环中的取代基；Z是CH、CR或N，条件是0-2个Z基团是N；或5和6位的Z基团不存在以及4和7位的Z基团独立地为R；L是单齿或双齿配体；并且n是1、2、3或4。
在某些实施方式中，L是双齿配体。在其他实施方式中，L是双齿配体，和X配位至M。在又其他实施方式中，L是双齿配体和X不存在或不配位至M(即，在X和M之间没有配位)。在又其他实施方式中，在双齿配体L中的两个配位中心与M配位。
在某些实施方式中，X的每个存在独立地为弱配位配体。在其他实施方式中，X的每个存在独立地选自卤化物、三氟甲烷磺酸盐(三氟甲磺酸盐)、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、四氟硼酸盐(-BF4)、四苯硼酸盐(-BPh4)、六氟磷酸盐(-PF6)、乙酸盐、三氟乙酸盐(TFA)、乙腈、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)和水。在其他实施方式中，X是阴离子配体。在又其他实施方式中，X是单电荷的阴离子配体。
在某些实施方式中，M选自Pd、Ni和Pt。在其他实施方式中，M是Pd。在又其他实施方式中，M是Ni。在又其他实施方式中，M是Pt。
在某些实施方式中，X是氯化物。在其他实施方式中，X是溴化物。在又其他实施方式中，X是氟化物。在又其他实施方式中，X是碘化物。在又其他实施方式中，X是三氟甲磺酸盐。在又其他实施方式中，X是甲磺酸盐。在又其他实施方式中，X是甲苯磺酸盐。
在某些实施方式中，L是选自膦、N-杂环卡宾、含N配体、含O配体和含S配体的至少一种。
在某些实施方式中，L选自任选地取代的1，3-二氢-2H-咪唑-2-亚基、任选地取代的1，3，4，5-四氢-2H-咪唑-2-亚基和任选地取代的1，2，4-三唑-5-亚基。在其他实施方式中，L是1，3-双(2，6-二异丙基苯基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-亚基。
在某些实施方式中，L是PR’R”R”’，其中R”、R”和R”’独立地选自烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯烷基、取代苯烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂芳烷基、取代杂芳烷基、杂芳基和取代杂芳基，其中两个或三个R取代基可任选地被共价连接，以与P形成环状结构。
在某些实施方式中，L是选自下列的至少一种：AmPhos(二叔丁基膦基-4-二甲基氨基苯)、DavePhos(2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)联苯)、tBuDavePhos(2-二叔丁基膦基-2′-(N，N-二甲氨基)联苯)、QPhos(1，2，3，4，5-五苯基-1’-(二叔丁基膦基)二茂铁)、RuPhos(2-二环己基膦基-2’，6’-二异丙氧基联苯)、SPhos(2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯)、XPhos(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯)、tBuXPhos(2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯)、Me4tBuXPhos(2-二叔丁基膦基-3，4，5，6-四甲基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯)、BrettPhos(2-(环己基膦基)3，6-二甲氧基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯)、tBuBrettPhos(2-(二叔丁基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基-3，6-二甲氧基-1，1’-联苯)，AdBrettPhos(2-(二金刚烷基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基-3，6-二甲氧基-1，1’-联苯)、Me-DalPhos(2-(二-1-金刚烷基膦基)苯基哌啶)、Mor-DalPhos(二(1-金刚烷基)-2-吗啉代苯基膦)、二(1-金刚烷基)-1-哌啶基-苯基膦、三苯基膦、三(o-甲苯基)膦、三环己基膦和三(叔丁基)膦。
在某些实施方式中、L是双齿膦配体。在其他实施方式中，L选自1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(XantPhos)，4，6-双(二苯基膦基)-10H-吩噁嗪(NiXantPhos)、1，2-双(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1，1-双(二苯基膦基)甲烷(dppm)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)、1，4-双(二苯基膦基)丁烷(dppb)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)、双[(2-二苯基膦基)苯基]醚(DPEPhos)、1，2-双(二氯膦基)乙烷和1，2-双(环己基膦基)-乙烷(dcpe)。
在某些实施方式中，L是NR’R”R”’，其中R”、R”和R”’独立地选自烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯烷基、取代苯烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂芳烷基、取代杂芳烷基、杂芳基和取代杂芳基，其中两个或三个R取代基可任选地被共价连接，以与N形成环状结构。
在某些实施方式中，L是R’OR”，其中R’和R”独立地选自烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯烷基、取代苯烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂芳烷基、取代杂芳烷基、杂芳基和取代杂芳基，其中R’和R”可任选地被共价连接，以与O形成环状结构。在其他实施方式中，L是任选地取代的呋喃或四氢呋喃。在又其他实施方式中，L是酯、酮或醛。
在某些实施方式中，L是R’SR”，其中R’和R”独立地选自烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯烷基、取代苯烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂芳烷基、取代杂芳烷基、杂芳基和取代杂芳基，其中R’和R”可任选地被共价连接，以与S形成环状结构。在其他实施方式中，L是任选地取代的噻吩或四氢噻吩。在又其他实施方式中，L是硫酯、硫酮或硫醛。
在某些实施方式中，5元环被选自下列的至少一个R取代：烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯烷基、取代苯烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂芳烷基、取代杂芳烷基、杂芳基和取代杂芳基。在其他实施方式中，5元环被选自烷基和取代烷基的至少一个R取代。在又其他实施方式中，5元环被至少一个甲基取代。在又其他实施方式中，5元环被至少一个异丙基取代。在又其他实施方式中，5元环被至少一个叔丁基取代。
在某些实施方式中，5元环的1或3位被选自烷基和取代烷基的至少一个R取代。在其他实施方式中，5元环的1或3位被甲基取代。在又其他实施方式中，5元环的1或3位被异丙基取代。在又其他实施方式中，5元环的1或3位被叔丁基取代。
在某些实施方式中，5元环的2位被选自烷基和取代烷基的至少一个R取代。在其他实施方式中，5元环的2位被甲基取代。在又其他实施方式中，5元环的2位被异丙基取代。在又其他实施方式中，5元环的2位被叔丁基取代。
在某些实施方式中，Z的每个存在独立地选自CH和CR，所以式(II)的预催化剂是取代茚基络合物。
在某些实施方式中，n是1。在其他实施方式中，n是2。在又其他实施方式中，n是3。在又其他实施方式中，n是4。
本领域普通技术人员将由式(I)和式(II)考虑，R可以是六元环和/或五元环上任何适当的位置处的取代基。例如，当配位配体是茚时，如式(III)所描绘，R可以是1、2、3、4、5、6和/或7位的取代基。在某些实施方式中，R被连接至五元环的1或3位。在其他实施方式中，R被连接至五元环的2位。
本发明的预催化剂可具有一个或多个立构中心，并且每个立构中心可以以(R)或(S)构型独立地存在。在某些实施方式中，本文描述的预催化剂以光学活性或外消旋形式存在。本文描述的预催化剂包括具有本文描述的治疗上有用的特性的外消旋、光学活性的、区域异构和立体异构形式、或其组合。以任何适当的方式实现光学活性形式的制备，通过非限制性例子包括通过利用重结晶技术的外消旋形式的拆分(resolution)、由光学活性的初始材料合成、手性合成、或使用手性固定相的层析分离。
在某些实施方式中，本发明的预催化剂存在为互变异构体。所有的互变异构体包括在本文描述的预催化剂的范围内。
本文描述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数的原子替代，但是原子量或质量数通常与自然界中发现的原子量或质量数不同。适于包括在本文描述的化合物中的同位素的实例包括并且不限于2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P和35S。在某些实施方式中，用更重的同位素比如氘的取代提供更高的化学稳定性。通过任何适当的方法或通过使用适当的同位素标记的试剂代替以其他方式使用的未标记的试剂的方法，制备同位素标记的化合物。
在某些实施方式中，本文描述的预催化剂通过其他方式被标记，包括但不限于发色团或荧光部分、生物发光标记、或化学发光标记的使用。
合成
本文描述的预催化剂和具有不同取代基的其他相关的预催化剂使用本文描述的和如例如在Fieser&Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，第1-17卷(John Wiley和Sons，1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷和补充卷(ElsevierScience Publishers，1989)；Organic Reactions，第1-40卷(John Wiley和Sons，1991)，Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.，1989)，3月，Advanced Organic Chemistry第4版，(Wiley 1992)；Carey&Sundberg，Advanced OrganicChemistry第4版，第A和B卷(Plenum 2000，2001)，和Green&Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis第三版，(Wiley1999)(其所有通过引用并入本公开内容)中描述的技术和材料合成。
本文描述的预催化剂使用开始于可获得自商业来源的化合物的任何适当的步骤合成，或使用本文描述的步骤制备。本领域技术人员已知这些步骤的改进。本文包括的方案旨在阐释但不限制本领域技术人员可用于制造本发明的预催化剂的化学和方法。
在某些实施方式中，式(I)的预催化剂的合成用一步法进行，并且可以在有氧条件下进行，而不使用空气敏感试剂。
在某些实施方式中，过渡金属盐(比如，但不限于卤化物、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐)与碱或碱土盐反应以获得混合盐，比如但不限于Na2PdCl4。混合盐可以与有机溶剂(比如，但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和/或1，4-二噁烷)中的取代茚和碱(比如，但不限于，碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠)反应。在范围从约-20℃至约80℃的温度下搅拌该混合物。在某些实施方式中，预催化剂从溶液沉淀出，并且通过冲洗、重结晶和/或萃取被分离和任选地纯化。在其他实施方式中，使用比如层析、沉淀、结晶和/或萃取的方法从溶液分离预催化剂。
在某些实施方式中，式(II)的预催化剂的合成包括使式(I)的预催化剂与适当的配体L比如但不限于IPr(1，3-双(2，6-二异丙基苯基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-亚基)在有机溶剂比如但不限于二乙醚、四氢呋喃和/或1，4-二噁烷中反应。
方法
式(I)或式(II)的预催化剂可用于偶联反应以促进碳-碳键、碳-氧键、碳-氮键和/或碳-硫键(一个或多个)的生成。在某些实施方式中，式(I)或式(II)的预催化剂可用于促进图2中描述的反应。
在某些实施方式中，式(I)或式(II)的预催化剂用于促进芳族或杂芳族硼酸或酯与芳族或杂芳族卤化物、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐、氨基磺酸盐或氨基甲酸盐的偶联(Suzuki-Miyaura反应)。
在某些实施方式中，式(I)或式(II)的预催化剂用于促进芳族或杂芳族胺与芳族、杂芳族或乙烯基卤化物、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐、氨基磺酸盐或氨基甲酸盐的偶联(Buchwald-Hartwig反应)。
在某些实施方式中，式(I)或式(II)的预催化剂用于促进芳族或杂芳族卤化锌与芳族、杂芳族或乙烯基卤化物、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐、氨基磺酸盐或氨基甲酸盐的偶联(Negishi反应)。
在某些实施方式中，式(I)或式(II)的预催化剂用于促进芳族或杂芳族卤化镁与芳族、杂芳族或乙烯基卤化物、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐、氨基磺酸盐或氨基甲酸盐的偶联(Kumada反应)。
在某些实施方式中，式(I)或式(II)的预催化剂用于促进芳族或杂芳族卤化锡与芳族、杂芳族或乙烯基卤化物、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐、氨基磺酸盐或氨基甲酸盐的偶联(Stille反应)。
在某些实施方式中，式(I)或式(II)的预催化剂用于促进酮、醛、亚胺、酰胺或酯与芳族、杂芳族或乙烯基卤化物、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐、氨基磺酸盐或氨基甲酸盐的α-芳基化(α-芳基化反应)。
在某些实施方式中，式(I)或式(II)的预催化剂用于促进醇或硫醇与芳族、杂芳族或乙烯基卤化物、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐、氨基磺酸盐或氨基甲酸盐的反应(C-S或C-O键形成)。
在某些实施方式中，式(I)或式(II)的预催化剂用于促进芳族或杂芳族硅烷醇、硅氧烷或硅烷与芳族、杂芳族或乙烯基卤化物、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐或甲磺酸盐的反应(Hiyama偶联)。
在某些实施方式中，式(I)或式(II)的预催化剂用于促进伯醇或仲醇的厌氧氧化。
本领域技术人员将认识或仅使用常规实验能够确定本文描述的具体步骤、实施方式、权利要求和实施例的许多等同方式。这类等同方式被认为是在本发明的范围内并且被此处所附权利要求所涵盖。例如，应该理解，反应条件——包括但不限于反应时间、反应大小/体积和实验试剂比如溶剂、催化剂，压力，大气条件例氮气气氛、和还原剂/氧化剂——的改进以及本领域公认的替代方案和仅使用常规实验落在本申请的范围内。
应当理解，本文无论在任何地方提供的值和范围，范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁，并且不应解释为对本发明的范围的硬性限制。因此，这些值和范围所包含的所有值和范围意欲包含在本发明的范围内。而且，本申请还考虑落在这些范围内的所有值，以及范围值的上限或下限。描述的范围应被认为已经具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的单个数值，和当适当的时候该范围内数值的部分整数。例如，描述的范围比如从1至6应被认为已经具体公开了子范围，比如从1至3、从1至4、从1至5、从2至4、从2至6、从3至6等等，以及该范围内的单个值，例如，1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。无论该范围的宽度如何，这都适用。
下述实施例进一步阐释本发明的方面。然而，它们绝不是对如本文阐释的本发明的技术或公开内容的限制。
实施例
现参考下述实施例，描述本发明。提供这些实施例的目的仅仅是示意性的，并且本发明不限于这些实施例，而是包括因本文所提供的教导显而易见的所有变型。
材料和方法：
材料：
除非另外指出，否则所有的起始材料都获得自商业供应商并且未经纯化而使用。
经穿过活化氧化铝柱而干燥戊烷、THF、二乙醚和甲苯，随后在分子氮下保存。除非另外说明，否则直接使用所有的商用化学品。MeOH(J.T.Baker)、iPrOH(Macron FineChemicals)，和200纯度(proof)EtOH(Decon Laboratories Inc.)未经干燥，但是用分子氮喷射1小时而脱气并且在分子氮下保存。直接使用乙酸乙酯(Fisher Scientific)和己烷(Macron Fine Chemicals)。叔丁醇钾(99.99％，升华的)、萘(99％)、4-氯甲苯(98％)和4-氯苯甲醚(99％)购买自Aldrich。2，6-二甲基硼酸(98％)、1-萘硼酸(97％)、1-氯萘(90+％)和2-甲氧基硼酸(97％)购买自Fisher Scientific。碳酸钾购买自Mallinckrodt。1，3-二乙烯基四甲基二硅氧烷和4-甲基联苯购买自TCI。苯基硼酸(98％)和2，4，6-三甲基苯硼酸(97％)购买自AlfaAesar。用研钵和杵将碳酸钾粉碎并且使用前储存在130℃的炉子中。在使用之间，通过三个冷冻解冻泵循环，将4-氯甲苯、2-氯-间二甲苯、1-氯萘、4-氯苯甲醚和1，3-二乙烯基四甲基二硅氧烷脱气。
从Cambridge Isotope Laboratories获得氘化的溶剂。在钠金属上干燥C6D6并且在氮下保存，而不干燥d4-MeOH、d8-iPrOH和d8-THF，但是在使用前使用三个冷冻解冻泵循环脱气。
用于制备下述化合物的文献方法：IPr(Arduengo，等，1999，Tetrahedron 55：14523；Tang，等，2011，J.Am.Chem.Soc.133：11482)、(η3-烯丙基)Pd(IPr)(Cl)(1-IPr)(Viciu，等，2002，Org.Lett.4：4053)和(η3-肉桂基)Pd(IPr)(Cl)(2-IPr)(Marion，等，2006，J.Am.Chem.Soc.128：4101)。
方法：
在分子氮气氛下M-Braun干燥箱中或使用标准Schlenk技术进行实验，除非另有说明。在标准手套箱条件下，在使用戊烷、苯和甲苯之间不进行清洗；因此当使用任何这些溶剂时，微量的所有这些溶剂在大气中并且可发现在溶剂瓶子中互混。通过Schlenk线上或干燥箱中的不锈钢套管转移水分和空气敏感的液体。
在硅胶60(230-400mesh，Fisher Scientific)上进行闪蒸色谱。
除非说明，在环境探测温度下，在Agilent-400、-500和-600分光计和Varian-300、-500分光计上记录NMR谱。对于变温NMR，通过测量乙二醇(99％，Aldrich)中OH和CH2共振之间的距离而校准样品温度。相对于残留的内部质子溶剂报告1H和13C{1H}NMR谱的化学位移。
在配备火焰电离检测器和Shimadzu SHRXI-5MS柱(30m，250μm内径，膜：0.25μm)的Shimadzu GC-2010Plus装置上进行气相色谱分析(GC)。GC分析使用下述条件：流速1.23mL/min恒速，柱温度50℃(保持5min)，20℃/min增加至300℃(保持5min)，总时间22.5min。
使用配备超导(7T)磁体的离子回旋共振(ICR)质谱仪进行高分辨率质谱。
X射线结晶学：
在Rigaku汞275R CCD(SCX mini)衍射仪上使用石墨-单色Mo Kα辐射在-50℃或耦联Saturn994+CCD检测器的Rigaku MicroMax-007HF衍射仪上用Cu Kα辐射在-180℃下，进行X射线衍射实验。将晶体放置在具有浸渍油的MiTeGen聚酰亚胺环上。使用Rigaku CrystalClear处理数据帧并且对于Lorentz和极化作用进行纠正。使用Olex2，用XS结构解析程序，使用直接方法解析结构，并且用XL优化包使用最小二乘法最小化来优化。各向异性优化非氢原子。使用riding模型优化氢原子。
实施例1：合成和表征
1-取代茚的合成步骤：
1-甲基茚：
将茚基锂(1.00g，8.25mmol)添加至手套箱中的100mL的Schlenk烧瓶并且溶于50ml的二乙醚。经注射器将甲基碘(0.62mL，9.9mmol)添加至Schlenk烧瓶。在室温下搅拌反应混合物两个小时。此后，将混合物倾倒至分液漏斗并且用水冲洗三次。用MgSO4干燥有机层、过滤并且在减压下去除挥发物，以产生浅黄色油的产物。产率：0.70g，65％。1H NMR数据与之前等，2013，Eur.J.Inorg.Chem.2013：1184-1196报道的一致。
1-异丙基茚：
使用之前Someya，等，2010，Tetrahedron 66：5993-5999报道的步骤合成该化合物。
1-叔丁基茚：
将茚基锂(20.0g，0.164mol)添加至手套箱中500mL的Schlenk烧瓶并且添加200ml的二乙醚，以溶解该络合物。将溴化银(0.3g，1.59mmol)添加至溶液；从手套箱移出烧瓶并且在-78℃浴中搅拌。冷却后，出现了黄色沉淀(在该温度下，茚基锂在二乙醚中是不可溶的)。经注射器缓慢添加2-溴-2-甲基丙烷(22.1mL，0.18mol)。将反应混合物温热至室温并且搅拌12小时。温热至室温后获得了均匀溶液。此后，打开烧瓶通风并且将产物萃取至300mL的乙酸乙酯中并且用氯化铵的水溶液冲洗。用乙酸乙酯将水层萃取两次(2×200mL)。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并且去除挥发物。将所得油溶于己烷中并且通过硅胶垫。经旋转蒸发器去除溶剂，以产生黄色油。产率：22.7g，80％。1H NMR数据与之前Someya等，2010，Tetrahedron 66：5993-5999报导的一致。
络合物的合成步骤：
(η3-茚基)2(μ-Cl)2Pd2(3a)：
将PdCl2(1.00g，5.64mmol)和NaCl(0.658g，11.3mmol)添加至250mL的圆底烧瓶。添加MeOH(70mL)并且在50℃下加热反应混合物30分钟，此时其成为均匀的。使溶液冷却至室温。添加茚(0.650g，5.64mmol)，随后添加Na2CO3(0.888g，8.46mmol)并且在室温下搅拌2小时反应。过滤反应混合物并且用水和二乙醚冲洗所得褐色固体。在真空下干燥产物，以产生褐色固体的3a。产率：1.22g，84％。1H NMR数据与之前文献中公开的一致(Sui-Seng，等，2004，Organomet.23：1236)。
(η3-1-Me-茚基)2(μ-Cl)2Pd2(3b)：
将PdCl2(0.885g，5.0mmol)和NaCl(0.585g，10.0mmol)添加至100mL的圆底烧瓶。添加MeOH(50mL)并且在50℃下加热反应混合物30分钟，此时其成为均匀的。使溶液冷却至室温。添加1-甲基-茚(0.650g，5.00mmol)，随后添加Na2CO3(1.06g，10.0mmol)并且在室温下搅拌反应2小时。过滤反应混合物并且用水和二乙醚冲洗所得褐色固体。在真空下干燥产物，以产生褐色固体的3b。产率：1.20g，89％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)：6.77-6.85(m，C6H4，8H)，6.64(br，MeC5H2，2H)，5.66(br，MeC5H2，2H)，1.16(s，Me-Ind，6H)。13C{1H}NMR(CDCl3，150MHz)：141.9，140.7，128.2，127.7，118.3，117.1，110.0，96.2，74.8，13.5。
(η3-1-iPr-茚基)2(μ-Cl)2Pd2(3c)：
将PdCl2(0.337g，1.89mmol)和NaCl(0.220g，3.78mmol)添加至100mL的圆底烧瓶。添加MeOH(30mL)和在50℃下加热反应混合物30分钟，此时其成为均匀的。使溶液冷却至室温。添加1-异丙基-茚(0.300g，1.89mmol)，随后是Na2CO3(0.300g，2.84mmol)并在室温下反应2小时。过滤反应混合物并用水和二乙醚冲洗所得褐色固体。在真空下干燥产物，以产生褐色固体的3c。产率：0.400g，71％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)：6.75-6.90(m，C6H4，8H)，6.58(br，1PrC5H2，2H)，5.64(br，iPrC5H2，2H)，2.11(sept，J＝6.7Hz，(CH3)2CH，2H)，1.21(d，J＝6.9Hz，(CH3)2CH，6H)，1.18(d，J＝6.9Hz，(CH3)2CH，6H)。13C{1H}NMR(CDCl3，150MHz)：140.9，140.7，128.0，127.6，118.5，117.7，117.6，105.6，75.2，27.0，20.6，20.3。
(η3-1-tBu-茚基)2(μ-Cl)2Pd2(3d)：
将PdCl2(0.412g，2.32mmol)和NaCl(0.269g，4.64mmol)添加至100mL的圆底烧瓶。添加MeOH(40mL)和在50℃下加热反应混合物30分钟，此时其成为均匀的。使溶液冷却至室温。添加1-叔丁基-茚(0.400g，2.32mmol)，随后Na2CO3(0.369g，3.48mmol)并在室温下搅拌反应2小时。过滤反应混合物并用水和二乙醚冲洗所得褐色固体。在真空下干燥产物，以产生褐色固体的3d。产率：0.550g，77％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)：7.11(br，tBuC5H2，2H)，6.65-6.80(m，C6H4，8H)，5.50(d，J＝2.7Hz，tBuC5H2，2H)，1.29(s，(CH3)3C，18H)。13C{1H}NMR(CDCl3，150MHz)：142.1，140.9，127.7，127.4，120.3，120.2，118.9，118.8，107.7，107.6，73.4，34.4，28.9。
(η3-茚基)Pd(IPr)(Cl)(4a-IPr)：
将(η3-茚基)2(μ-Cl)2Pd2(3a)(0.600g，1.17mmol)和IPr(0.900g，2.34mmol)添加至100mL的Schlenk烧瓶。经套管将二乙醚(40mL)添加至烧瓶。将所得溶液搅拌90分钟，期间反应混合物变成均匀的。使溶液通过硅胶垫，随后使用旋转蒸发器去除溶剂，以产生橙色粉末的4a-IPr。产率：1.33g，88％。1H NMR数据与之前文献中公开的一致(Bielinski，等，2013，Organomet.32：4025)。
(η3-1-Me-茚基)Pd(IPr)(Cl)(4b-IPr)：
将(η3-1-Me-茚基)2(μ-Cl)2Pd2(3b)(0.300g，0.502mmol)和IPr(0.390g，1.00mmol)添加至100mL的Schlenk烧瓶。经套管将二乙醚(30mL)添加至烧瓶。搅拌所得溶液90分钟，期间反应混合物变成均匀的。使溶液通过硅胶垫，随后使用旋转蒸发器去除溶剂，以产生橙色粉末的4b-IPr。产率：0.550g，81％。通过从饱和的戊烷溶液中缓慢蒸发生长X射线质量晶体。
1H NMR(C6D6，600MHz)：7.22(t J＝7.6Hz，2H，对-H ArIpr)，7.11(d，J＝6.5Hz，2H，间-H ArIPr)，7.07(d，J＝7.3Hz，2H，间-H ArIPr)，6.81(t，J＝8.0Hz，1H，Ind)，6.77(t，J＝7.7Hz，1H，Ind)，6.41(t，J＝8.1Hz，1H，Ind)，6.03(br，1H，Ind)5.87(d，J＝7.1Hz，1H，Ind)，5.21(br，1H，Ind)，3.39(sept，J＝6.8Hz，2H，(CH3)2CH)，2.83(sept，J＝6.8Hz，2H，(CH3)2CH)，1.58(s，3H，CH3-Ind)，1.48(d，J＝6.6Hz，6H，(CH3)2CH)，1.19(d，J＝6.6Hz，6H，(CH3)2CH)，1.06(d，J＝6.7Hz，6H，(CH3)2CH)，0.93(d，J＝6.7Hz，6H，(CH3)2CH)。13C{1H}NMR(C6D6，150MHz)：179.9，146.6，140.0，138.4，137.1，130.5，125.5，124.9，124.8，124.6，117.0，116.1，110.1，101.0，66.1，29.1，29.0，26.7，26.0，24.1，22.9，12.4。分析计算C37H45ClN2Pd：C，67.37；H，6.88；N，4.25.出现：C，67.15；H，7.00；N，4.27。
(η3-1-iPr-茚基)Pd(IPr)(Cl)(4c-IPr)：
将(η3-1-iPr-茚基)2(μ-Cl)2Pd2(3c)(0.300g，0.502mmol)和IPr(0.390g，1.00mmol)添加至100mL的Schlenk烧瓶。经套管将二乙醚(30mL)添加至烧瓶。搅拌所得溶液90分钟，期间反应混合物变成均匀的。使溶液通过硅胶垫，随后使用旋转蒸发器去除溶剂，以产生橙色粉末的4c-IPr。产率：0.550g，81％。通过从饱和的戊烷溶液中缓慢蒸发生长X射线质量晶体。
1H NMR(C6D6，600MHz)：7.25(t，J＝7.7Hz，2H，对-H ArIPr)，7.15(被溶剂遮蔽，2H，间-H ArIPr)，7.09(dd，J＝1.4，6.3Hz，2H，间-H ArIPr)，6.89(d，J＝7.4Hz，1H，Ind)，6.83(t，J＝8.4Hz，1H，Ind)，6.55(s，2H，HCCH)，6.42(t，J＝7.4Hz，1H，Ind)，6.05(d，J＝2.7Hz，1H，Ind)，5.89(d，J＝7.4Hz，1H，Ind)，5.29(d，J＝2.8Hz，1H，Ind)3.36(sept，J＝6.8Hz，2H，(CH3)2CH)，2.86(sept，J＝6.8Hz，1H，(CH3)2CH-Ind)，2.82(sept，J＝6.8Hz，2H，(CH3)2CH)，1.48(d，J＝6.7Hz，2H，(CH3)2CH)，1.19(d，J＝6.9Hz，6H，(CH3)2CH)，1.18(d，J＝5.2Hz，3H，(CH3)2CH-Ind)，1.16(d，J＝4.5Hz，3H，(CH3)2CH-Ind)，1.06(d，J＝6.8Hz，6H，(CH3)2CH)，0.93(d，J＝6.8Hz，6H，(CH3)2CH)。13C{1H}NMR(C6D6，150MHz)：179.6，146.8，146.7，138.1，137.2，137.0，130.3，125.1，125.0，124.8，124.6，124.5，117.4，116.5，110.5，105.2，67.4，29.2，29.1，26.8，26.0，24.1，22.9，22.1，21.0。分析计算C39H49ClN2Pd：C，68.11；H，7.18；N，4.07。发现值：C，67.89；H，7.42；N，4.04。
(η3-1-tBu-茚基)Pd(IPr)(Cl)(4d-IPr)：
将(η3-1-tBu-茚基)2(μ-Cl)2Pd2(3d)(0.400g，0.65mmol)和IPr(0.505g，1.30mmol)添加至100mL的Schlenk烧瓶。经套管将二乙醚(40mL)添加至烧瓶。搅拌所得溶液90分钟，期间反应混合物变成均匀的。使溶液通过硅胶垫，随后使用旋转蒸发器去除溶剂，以产生橙色粉末的4d-IPr。产率：0.705g，78％。通过从饱和的戊烷溶液中缓慢蒸发生长X射线质量晶体。
1H NMR(C6D6，600MHz)：7.27(d，J＝6.9Hz，1H，Ind)，7.26(t，J＝7.4Hz，2H，对-HArIPr)，7.15(被溶剂遮蔽，2H，间-H ArIPr)7.09(d，J＝7.6Hz，2H，间-H ArIPr)，6.83(t，J＝7.5Hz，1H，Ind)，6.54(s，2H，HCCH)，6.44(t，J＝7.5Hz，1H，Ind)，6.19(d，J＝2.9Hz，1H，Ind)，5.83(d，J＝7.4Hz，1H，Ind)，5.12(d，J＝2.9Hz，1H，Ind)，3.42(sept，J＝6.7Hz，2H，(CH3)2CH)，2.83(sept，J＝6.7Hz，2H，(CH3)2CH)，1.47(d，J＝6.7Hz，6H，(CH3)2CH)，1.45(s，9H，(CH3)3C)，1.18(d，J＝6.7Hz，6H，(CH3)2CH)，1.05(d，J＝6.7Hz，6H，(CH3)2CH)，0.92(d，J＝6.7Hz，6H，(CH3)2CH)。13C{1H}NMR(C6D6，150MHz)：178.5，146.8，146.7，139.5，139.0，137.1，130.3，124.9，124.8，124.7，124.5，119.7，117.2，115.9，107.5，64.3，34.6，30.2，29.2，29.1，26.9，26.0，24.1，22.9，1.8。
(η-茚基)(μ-Cl)Pd2(IPr)2(7-IPr)：
将(η3-茚基)Pd(IPr)(Cl)(4a-IPr)(0.200g，0.31mmol)和K2CO3(0.086g，0.62mmol)添加至100mL的Schlenk烧瓶。经套管将脱气MeOH(30mL)添加至烧瓶。在室温下搅拌反应混合物2小时。在空气中过滤沉淀并且用水冲洗，以去除过量的盐。用戊烷冲洗固体并且在真空下干燥，以产生深黄色固体7-IPr。产率：0.150g，85％。在-35℃下从用戊烷分层的饱和的甲苯溶液(V(甲苯)∶V(戊烷)＝1∶2)生长X射线质量晶体。
1H NMR(C6D6，400MHz)：7.25(t，J＝7.7Hz，4H，对-H ArIPr)，7.08-7.14(m，8H，间-HArIPr)，6.71(dd，J＝2.2Hz，2H，Ind)，6.64(s，4H，HCCH)，6.37(dd，J＝2.1Hz，2H，Ind)、4.87(d，J＝3.9Hz，2H，Ind)，3.18(sept，J＝6.9Hz，4H，(CH3)2CH)，3.11(sept，J＝6.9Hz，4H，(CH3)2CH)，3.00(t，J＝3.9Hz，1H，Ind)1.33(d，J＝6.8Hz，12H，(CH3)2CH)1.14(d，J＝5.8Hz，12H，(CH3)2CH)1.11(d，J＝6.6Hz，12H，(CH3)2CH)1.09(d，J＝6.9Hz，12H，(CH3)2CH)。13C{1H)NMR(C6D6，100MHz)：188.8，147.2，146.8，146.3，137.8，129.7，124.5，124.3，123.4，122.5，121.9，68.6，45.5，29.2，29.1，26.4，25.9，24.0，23.9。分析计算C63H79ClN4Pd2：C，66.34；H，6.98；N，4.91。发现值：C，66.59；H，7.03；N，4.82。
(η3-1-tBu-茚基)Pd(IPr*OMe)(Cl)(4d-IPr＊OMe)：
将(η3-1-tBu-茚基)2(μ-Cl)2Pd2(3d)(0.165g，0.265mmol)和IPr*OMe(0.500g，0.53mmol)添加至100mL的Schlenk烧瓶并且放置在氮气气氛下。经套管将THF(30mL)添加至烧瓶。搅拌所得溶液24小时，期间反应混合物变成均匀的。使反应混合物通过硅藻土在其顶部的硅胶垫。在减压下蒸发约90％的溶剂。添加戊烷以从溶液沉淀固体。经真空过滤收集浅褐色固体。产率：0.534g，80％。
1H NMR(C6D6，600MHz)：7.65(d，J＝5.75Hz，4H)，7.47(d，J＝7.67Hz，1H)，7.32(d，J＝7.47Hz，4H)，7.22(t，J＝7.57Hz，4H)，7.13(t，J＝7.44Hz，3H)，7.03-6.98(m，6H)，6.94(d，J＝2.70Hz，2H)，6.91-6.82(m，14H)，6.78-6.75(m，2H)，6.69(s，2H)，6.66-6.63(m，3H)，6.20(t，J＝7.46Hz，1H)，6.00(s，2H)，5.88(d，J＝7.40Hz，1H)，5.47(d，J＝2.19Hz，1H)，5.13(s，2H)，3.15(s，6H)，1.65(s，9H)ppm。13C{1H}NMR(C6D6150MHz)：159.93，144.94，144.39，131.34，131.20，130.08，129.88，128.68，128.50，128.30，128.11，127.13，126.89，126.85，124.45，115.74，115.36，109.06，54.69，52.13，34.85，29.96ppm。
(η3-1-tBu-茚基)Pd(XPhos)(Cl)(4d-XPhos)：
将(η3-1-tBu-茚基)2(μ-Cl)2Pd2(3d)(0.300g，0.48mmol)和XPhos(0.460g，0.98mmol)添加至100mL的Schlenk烧瓶并且放置在氮气气氛下。经套管将THF(20mL)添加至烧瓶。搅拌所得溶液60分钟，在此期间反应混合物变成均匀的。使混合物通风并且在减压下蒸发90％的溶剂。添加戊烷以从溶液沉淀固体。经真空过滤收集红橙色固体。产率：0.650g，86％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)：7.98-7.93(m，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.06-7.02(m，4H)，6.89-6.83(m，2H)，6.42(s，1H)、4.79(s，1H)，2.94(sept，J＝6.5Hz，1H)，2.70(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.52(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.22(d，J＝11.1Hz，1H)，2.03(d，J＝12.6Hz，1H)，1.57-1.37(m，21H)，1.32-1.26(m，14H)，0.99-0.92(t，J＝7.2Hz，12H)ppm。13C{1H}NMR(CDCl3，150MHz)：133.78，128.49，126.16，124.76，121.28，120.84，34.62，31.04，30.89，30.00，29.96，29.25，26.16，24.34，24.31，23.01，22.57ppm。31P{1H}NMR(CDCl3，121MHz)：59.68ppm。分析计算C46H64ClPdP：C，69.95；H，8.17；N，0.00。发现值：C，69.61；H，8.52；N，小于0.02。
(η3-1-tBu-茚基)Pd(RuPhos)(Cl)(4d-RuPhos)：
将(η3-1-tBu-茚基)2(μ-Cl)2Pd2(3d)(0.300g，0.48mmol)和RuPhos(0.448g，0.98mmol)添加至100mL的Schlenk烧瓶并且放置在氮气气氛下。经套管将THF(20mL)添加至烧瓶。搅拌所得溶液60分钟，期间反应混合物变成均匀的。使混合物通风并且在减压下蒸发90％的溶剂。添加戊烷以从溶液沉淀固体。经真空过滤收集红橙色固体。产率：0.694g，89％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)：7.65-7.61(m，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.26(被溶剂遮蔽，1H)，7.01(t，J＝7.5Hz，1H)，6.89(d，J＝7.4Hz，1H)，6.83(t，J＝7.4Hz，1H)，6.66-6.58(m，4H)，6.40(s，1H)、4.66(d，J＝2.5Hz，1H)、4.52-4.44(sept，J＝6.1Hz，2H)，2.23(m，1H)，2.09(m，1H)，2.05-1.99(m，2H)，1.69-1.62(m，5H)，1.56(s，9H)，1.49-1.43(m，5H)，1.33-1.19(m，9H)，1.16-0.92(m，11H)，0.54(d，J＝12.2Hz，2H)ppm。13C{1H}NMR(CDCl3，150MHz)：157.25，139.13，137.57，137.40，133.08，129.40，128.82，126.03，125.66，124.14，120.81，118.88，106.47，71.42，71.06，34.54，34.51，30.02，29.98，27.55，27.44，26.31，22.51，22.45，22.42ppm。31P{1H}NMR(CDCl3，121MHz)：57.13ppm。分析计算C43H58ClPdPO2：C，66.23；H，7.50；N，0.00。发现值：C，66.00；H，7.48；N，小于0.02。
(η3-1-tBu-茚基)Pd(SPhos)(Cl)(4d-SPhos)：
将(η3-1-tBu-茚基)2(μ-Cl)2Pd2(3d)(0.300g，0.48mmol)和SPhos(0.395g，0.98mmol)添加至100mL的Schlenk烧瓶并且放置在氮气气氛下。经套管将THF(20mL)添加至烧瓶。搅拌所得溶液60分钟，期间反应混合物变成均匀的。使混合物通风并且在减压下蒸发90％的溶剂。添加戊烷以从溶液沉淀固体。经真空过滤收集红橙色固体。产率：0.622g，86％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)：7.73-7.68(m，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.41(d，J＝7.7Hz，1H)，7.37(t，J＝8.4Hz，1H)，7.03-6.97(m，2H)，6.79(t，J＝7.4Hz，1H)，6.79-6.62(m，3H)，6.44(d，J＝1.7Hz，1H)、4.39(d，J＝2.6Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.68(s，3H)，2.13-1.98(m，4H)，1.74-1.69(m，2H)，1.57(s，9H)，1.54-1.51(m，6H)，1.44-1.42(m，2H)，1.36-1.20(m，5H)，1.11-0.96(m，3H)ppm。13C{1H}NMR(CDCl3，150MHz)：138.44，133.06，129.78，126.12，124.23，120.77，118.91，104.01，103.77，69.23，55.62，29.95，29.34，28.46，27.29，26.28，25.96ppm.31P{1H}NMR(CDCl3，121MHz)：57.50ppm。分析计算C39H50ClPdPO2：C，64.73；H，6.96；N，0.00。发现值：C，66.63；H，6.80；N，小于0.02。
(η3-1-tBu-茚基)Pd(P{tBu}3)(Cl)(4d-PtBu3)：
将(η3-1-tBu-茚基)2(μ-Cl)2Pd2(3d)(0.300g，0.48mmol)和PtBu3(0.448g，0.98mmol)添加至100mL的Schlenk烧瓶并且放置在氮气气氛下。经套管将THF(20mL)添加至烧瓶。搅拌所得溶液60分钟，期间反应混合物变成均匀的。使混合物通风并且在减压下蒸发90％的溶剂。添加戊烷以从溶液沉淀固体。经真空过滤收集红橙色固体。产率：0.694g，89％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)：7.44(d，J＝7.74Hz，1H)，7.00-6.95(m，2H)，6.81-6.78(m，1H)，6.40(d，J＝2.64，1H)，5.75(s，1H)，2.15(s，36H)。13C{1H}NMR(CDCl3，150MHz)：139.81，127.24，124.93，121.14，118.68，107.03，70.28，40.65，35.87，33.18，29.61ppm。31P{1H}NMR(CDCl3，121MHz)：99.95。分析计算C25H40ClPdP：C，58.48；H，7.85；N，0.00。发现值：C，58.59；H，7.69；N，小于0.02。
(η3-1-tBu-茚基)Pd(PCy3)(Cl)(4d-PCy3)：
将(η3-1-tBu-茚基)2(μ-Cl)2Pd2(3d)(0.300g，0.48mmol)和PCy3(0.269g，0.96mmol)添加至100mL的Schlenk烧瓶并且放置在氮气气氛下。经套管将THF(20mL)添加至烧瓶。搅拌所得溶液60分钟，期间反应混合物变成均匀的。使混合物通风并且在减压下蒸发90％的溶剂。添加戊烷以从溶液沉淀固体。经真空过滤收集红橙色固体。产率：0.546g，92％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)：7.44(d，J＝7.75Hz，1H)，6.98(t，J＝7.53Hz，1H)，6.93(d，J＝7.39Hz，1H)，6.83(t，J＝7.45Hz，1H)，6.49(d，J＝2.56Hz，1H)、4.98(d，J＝2.66Hz，1H)，2.12-2.05(m，3H)，1.92-1.89(m，3H)，1.74-1.76(m，9H)，1.70-1.67(m，3H)，1.55(s，9H)，1.31-1.17(m，15H)ppm。13C{1H}NMR(CDCl3，150MHz)：139.21，138.07，125.93，124.41，120.94，118.32，107.82，64.53，35.76，30.31，29.99，27.79，26.57，22.57，14.29ppm。31P{1H}NMR(CDCl3，121MHz)：48.83ppm。分析计算C31H48ClPdP：C，62.73；H，8.15；N，0.00。发现值：C，62.97；H，8.30；N，小于0.02。
(η3-1-tBu-茚基)Pd(P{o-tol}3)(Cl)(4d-P(o-tol)3)：
将(η3-1-tBu-茚基)2(μ-Cl)2Pd2(3d)(0.300g，0.48mmol)和P(o-tol)3(0.262g，0.96mmol)添加至100mL的Schlenk烧瓶并且放置在氮气气氛下。经套管将THF(20mL)添加至烧瓶。搅拌所得溶液60分钟，期间反应混合物变成均匀的。使混合物通风并且在减压下蒸发90％的溶剂。添加戊烷以从溶液沉淀固体。经真空过滤收集红橙色固体。产率：0.550g，89％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)：7.39(d，J＝7.2Hz，6H)，7.21(s，8H)，6.95(t，J＝7.46，1H)，6.72(s，1H)，6.57(s，1H)、4.74(s，1H)，2.02(s，9H)，1.61(s，9H)。13C{1H}NMR(CDCl3，150MHz)：143.42，139.43，138.08，132.31，130.75，126.52，126.39，126.00，120.62，117.75，108.16，34.99，34.95，30.12，30.08，23.16ppm。31P{1H}NMR(CDCl3，121MHz)：32.68ppm。分析计算C34H36ClPdP：C，66.13；H，5.88；N，0.00。发现值：C，66.09；H，5.74；N，小于0.02。
(η3-1-tBu-茚基)Pd(PPh3)(Cl)(4d-PPh3)：
将(η3-1-tBu-茚基)2(μ-Cl)2Pd2(3d)(0.300g，0.48mmol)和PPh3(0.252g，0.96mmol)添加至100mL的Schlenk烧瓶并且放置在氮气气氛下。经套管将THF(20mL)添加至烧瓶。搅拌所得溶液60分钟，期间反应混合物变成均匀的。使混合物通风并且在减压下蒸发90％的溶剂。添加戊烷以从溶液沉淀固体。经真空过滤收集红橙色固体。产率：0.535g，93％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)：7.48-7.52(m，6H)，7.35-7.43(m，10H)，7.03(t，J＝7.62Hz，1H)，6.81(t，J＝7.48Hz，1H)，6.52(d，J＝2.71Hz，1H)，6.21(d，J＝7.38Hz，1H)、4.15(d，J＝2.83Hz，1H)，1.59(s，9H)ppm。13C{1H}NMR(CDCl3，150MHz)：143.85，137.13，136.27，133.97，132.27，131.85，130.58，128.26，126.15，125.54，120.69，116.47，107.61，97.49ppm。31P{1H}NMR(CDCl3，121MHz)：29.09ppm。分析计算C31H30ClPdP：C，64.71；H，5.26；N，0.00。发现值：C，64.44；H，5.16；N，小于0.02。
(η3-1-tBu-茚基)Pd(DavePhos)(Cl)(4d-DavePhos)：
将(η3-1-tBu-茚基)2(μ-Cl)2Pd2(3d)(0.300g，0.48mmol)和DavePhos(0.378g，0.96mmo1)添加至100mL的Schlenk烧瓶并且放置在氮气气氛下。经套管将THF(20mL)添加至烧瓶。搅拌所得溶液60分钟，期间反应混合物变成均匀的。使混合物通风并且在减压下蒸发90％的溶剂。添加戊烷以从溶液沉淀固体。经真空过滤收集包含约1∶1比例的两个异构体的红橙色固体。产率：0.622g，88％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)：异构体A：7.78-7.74(m，1H)，7.48-7.40(m，3H)，7.39-7.34(m，2H)，7.19(d，J＝7.52Hz，1H)，7.08-6.96(m，3H)，6.89-6.85(m，1H)，6.68(d，J＝7.34Hz，1H)，6.33(d，J＝2.82Hz，1H)、4.45(d，J＝2.66Hz 1H)，2.55(s，6H)，1.54(s，9H)，1.22-0.76(m，22H)ppm。异构体B：7.70-7.66(m，1H)，7.48-7.40(m，3H)，7.29-7.27(m，2H)，7.17(d，J＝7.58Hz，1H)，7.08-6.96(m，3H)，6.84-6.81(m，1H)，6.75(d，J＝7.31Hz，1H)，6.48(d，J＝2.78Hz，1H)、4.55(d，J＝2.71Hz，1H)，2.62(s，6H)，2.29-1.66(m，22H)，1.55(s，9H)ppm。13C{1H}NMR(CDCl3，150MHz)：150.96，150.92，143.95，143.63，139.44，139.28，138.18，138.04，137.88，137.77，133.77，133.72，133.53，133.48，132.38，132.26，128.96，125.96，125.89，125.80，125.70，124.16，123.91，120.78，120.71，120.56，120.25，118.23，118.13，43.96，43.67，34.58，34.48，34.34，34.18，34.13，31.75，31.73，31.13，30.39，30.17，29.73，29.70，29.14，29.02，28.17，27.23，27.04，26.93，26.06，25.98，25.78，25.61ppm.31p{1H}NMR(CDCl3，121MHz)：58.01，56.37ppm。分析计算C39H51ClPdPN：C，66.28；H，7.27；N，1.98。发现值：C，66.26；H，7.51；N，1.86。
(η3-1-tBu-茚基)Pd(AmPhos)(Cl)(4d-AmPhos)：
将(η3-1-tBu-茚基)2(μ-Cl)2Pd2(3d)(0.300g，0.48mmol)和AmPhos(0.255g，0.96mmol)添加至100mL的Schlenk烧瓶并且放置在氮气气氛下。经套管将THF(20mL)添加至烧瓶。搅拌所得溶液60分钟，期间反应混合物变成均匀的。使混合物通风并且在减压下蒸发90％的溶剂。添加戊烷以从溶液沉淀固体。经真空过滤收集红橙色固体。产率：0.526g，91％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)：7.53(t，2H)，7.44(d，1H)，7.01(t，1H)，6.92(d，1H)，6.83(t，1H)，6.67(d，2H)，6.54(d，1H)、4.81(d，1H)，3.02(s，6H)，1.58(s，9H)，1.37-1.32(m，18H)ppm。13C{1H}NMR(CDCl3，150MHz)：136.85，136.76，126.83，124.44，120.99，119.18，110.55，110.47，108.43，108.38，70.05，70.02，40.19，30.48，30.44，30.39，29.69，29.65ppm。31P{1H}NMR(CDCl3，121MHz)：73.34ppm。分析计算C29H43ClPdPN：C，60.21；H，7.49；N，2.42。发现值：C，59.64；H，7.51；N，2.23。
(η3-1-tBu-茚基)Pd(QPhos)(Cl)(4d-QPhos)：
将(η3-1-tBu-茚基)2(μ-Cl)2Pd2(3d)(0.300g，0.48mmol)和QPhos(0.682g，0.96mmol)添加至100mL的Schlenk烧瓶并且放置在氮气气氛下。经套管将THF(20mL)添加至烧瓶。搅拌所得溶液60分钟，期间反应混合物变成均匀的。使混合物通风并且在减压下蒸发90％的溶剂。添加戊烷以从溶液沉淀固体。经真空过滤收集红橙色固体。产率：0.870g，85％。
1H NMR(CDCl3，600MHz)：7.48(d，1H)，7.14-7.04(m，25H)，6.93(t，1H)，6.87(d，1H)，6.74(t，1H)，6.38(d，1H)，5.55(d，1H)，5.27(s，1H)、4.66(s，1H)、4.51(d，2H)，1.56(s，9H)，1.22(d，9H)，1.02(d，9H)ppm。13C{1H}NMR(CDCl3，150MHz)：135.21，132.77，127.49，126.88，126.75，125.35，121.34，118.85，87.72，36.08，36.04，31.33，31.29，30.41，30.37，29.56，29.52ppm.31P{1H}NMR(CDCl3，121MHz)：73.68ppm。分析计算C61H62ClPdP：C，71.56；H，6.10；N，0.00。发现值：C，70.36H，6.30；N，小于0.02。
(η3-1-tBu-茚基)Pd(BrettPhos)(Cl)(4d-BrettPhos)：
在填充氮气的手套箱中，将[Pd(1-tBu-茚基)Cl]2(156.1mg，0.25mmol)和BrettPhos(268.1mg，0.5mmol)添加至100mL配备磁力搅拌棒的Schlenk烧瓶。将无水THF(10mL)添加至烧瓶，以产生瞬间的红色溶液。在室温下搅拌溶液20分钟，此时在Schlenk线上去除溶剂。去除溶剂后，使烧瓶通风并且将红色黏性油溶于戊烷中。使溶液通过硅藻土垫，随后使用旋转蒸发器使戊烷蒸发。不进一步纯化而使用红色固体(0.386g，91％)。通过在-10℃下放置浓缩的戊烷溶液产生X射线质量晶体。
1H NMR(甲醇-d4，500MHz)：7.38(d，J＝7.9Hz，2H)，7.35(t，J＝7.2Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.19(dd，J＝5.6，3.2Hz，1H)，7.14(d，J＝9.0Hz，1H)，7.05(t，J＝7.3Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.12(s，1H)，5.86(s，1H)，3.99(s，3H)，3.40(s，3H)，2.26-2.37(m，3H)，2.13-2.20(m，1H)，1.92-2.04(m，4H)，1.82-1.90(m，3H)，1.69(d，J＝6.8Hz，4H)，1.38-1.64(m，10H)，1.36(s，9H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)，1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，0.98(d，J＝6.8Hz，3H)，0.82(t，J＝6.9Hz，6H)ppm。
31P{1H}(甲醇-d4，121MHz)：65.78ppm。
大规模合成3d和4d的合成步骤：
将PdCl2(13.9g，78.5mmol)和NaCl(9.19g，157.0mmol)添加至1L的圆底烧瓶。添加MeOH(600mL)并且在50℃下加热反应混合物90分钟，此时其成为均匀的。使溶液冷却至室温。添加1-tBu-茚(13.5g，78.5mmol)随后添加NaHCO3(9.88g，117.75mmol)并且在室温下搅拌反应6小时。过滤反应混合物和用MeOH、水和二乙醚冲洗所得黑色固体。将固体溶于二氯甲烷中并且使溶液通过硅藻土垫。使用旋转蒸发器去除溶剂，以产生褐色固体。在真空下干燥产物，以产生褐色固体的3d。产率：21.6g，88％。
将(η3-1-tBu-茚基)2(μ-Cl)2Pd2(1d)(6.00g，9.58mmol)和IPr(7.44g，19.16mmol)添加至500mL的Schlenk烧瓶。经套管将二乙醚(200mL)添加至烧瓶。搅拌所得溶液120分钟。使溶液通过硅胶垫，随后使用旋转蒸发器去除溶剂，以产生橙色粉末的4d-IPr。产率：12.1g，91％。
实施例2：[(1-tBu-茚基)Pd(DPPF)]Cl的合成
在填充氮气的手套箱中，将[(1-tBu-茚基)Pd(μ-Cl)]2(100mg，0.16mmol)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)(177mg，0.32mmol)添加至100mL的Schlenk烧瓶。添加甲醇(20mL)并且在室温下搅拌混合物2小时。期间，混合物变成均匀的深红色。使烧瓶通风并且用旋转蒸发器去除溶剂，以产生红色油。添加戊烷，随后超声；真空过滤产生红色结晶固体(225mg，81％)。
实施例3：合成[(1-tBu-茚基)Pd(NiXantPhos)]BF4
在填充氮气的手套箱中，将[(1-tBu-茚基)Pd(μ-Cl)]2(57mg，0.091mmol)和四氟硼酸银(42mg，0.218mmol)添加至100mL的Schlenk烧瓶。将甲醇(10mL)添加至烧瓶并且搅拌混合物一小时。在第二个100mL的Schlenk烧瓶中，用甲醇(10mL)添加NiXantPhos(100mg，0.182mmol)。使用过滤器套管，将第一个Schlenk烧瓶的内容物转移至第二个Schlenk烧瓶，去除氯化银副产物。在室温下，搅拌第二个Schlenk烧瓶另外一小时，期间混合物变成均匀的。在减压下去除溶剂，随后添加戊烷。超声10分钟之后，真空过滤产生橙色粉末的化合物(143mg，86％)。
实施例4：由络合物2-IPr、PEPPSI-IPr、4a-IPr、4b-IPr、4c-IPr和4d-IPr催化的Suzuki-Miyaura反应的产物产率(图3)。
图3中采用KOtBu作为碱的实验使用包含0.5263M 4-氯甲苯、0.5525M苯基硼酸、0.5789M KtOBu和0.2632M萘的MeOH溶液。图3中采用K2CO3作为碱的实验使用包含0.5263M4-氯甲苯、0.5525M苯基硼酸和0.2632M萘的MeOH溶液。下面给出了如何制备储液的细节。
KOtBu实验：
将KOtBu(0.650g，5.79mmol)、苯基硼酸(0.674g，5.531mmol)和萘(0.3373g，2.632mmol)转移至手套箱中的10mL容量瓶。使容量瓶加盖橡胶隔膜并且在分子氮下放置在Schlenk线上。使用1.0mL玻璃注射器将4-氯甲苯(0.6232mL，5.268mmol)转移至容量瓶。使内容物溶于MeOH，并且将溶液稀释至10mL。然后将溶液转移至具有Kontes阀的烧瓶。
K2CO3实验：
将苯基硼酸(0.674g，5.531mmol)和萘(0.3373g，2.632mmol)转移至手套箱中的10mL容量瓶。使容量瓶加盖橡胶隔膜并且在分子氮下放置在Schlenk线上。使用1.0mL玻璃注射器将4-氯甲苯(0.6232mL，5.268mmol)转移至容量瓶。使内容物溶于MeOH，并且将溶液稀释至10mL。然后将溶液转移至具有Kontes阀的烧瓶。
取决于实验中使用的碱，预催化剂储液的浓度不同。
用于KOtBu实验的2-IPr、PEPPSI-IPr和4a-IPr-4d-IPr的THF储液：
将0.05mmol的预催化剂转移至工作台上的1mL容量瓶。将烧瓶加盖隔膜，并且在分子氮下(通过在真空和分子氮之间循环三次)放置在Schlenk线上。将预催化剂溶于THF，并且将溶液稀释至1mL。将溶液转移至具有Kontes阀的烧瓶。
用于K2CO3实验的2-IPr、PEPPSI-IPr和4a-IPr-4d-IPr的THF储液：
将预催化剂(0.1mmol)转移至工作台上的1mL容量瓶。将烧瓶加盖隔膜，并且在分子氮下(通过在真空和分子氮之间循环三次)放置在Schlenk线上。将预催化剂溶于THF，并且将溶液稀释至1mL。将溶液转移至具有Kontes阀的烧瓶。
实施例5：使用iPrOH作为溶剂和KOtBu作为碱(Nolan的初始条件)的多相催化实验的实验细节
将苯基硼酸(64.0mg，0.525mmol)、4-氯甲苯(59μL，0.50mmol)，KOtBu(61.7mg，0.55mmol)和萘(32.1mg，0.25mmol)添加至配备flea搅拌棒的1打兰(英钱，dram)管瓶。在分子氮的气氛下，经注射器将1ml的脱气iPrOH添加至混合物并且用隔膜盖密封。然后使用设置为25℃的铝块加热器加热管瓶。热平衡之后，经添加50μL的在iPrOH中的适当预催化剂溶液(0.05M[Pd])启动反应。在指示的反应时间移出等分试样(～50-100μL)。通过包含约1cm二氧化硅的移液管过滤器过滤而纯化等分试样并用1-1.2ml的乙酸乙酯直接洗脱至GC管瓶。通过比较产物和萘内标的GC响应而确定转化率。在这些条件下2-IPr和2d-IPr的性能比较在表6中给出。
表6：使用iPrOH作为溶剂和KOtBu作为碱进行的Suzuki-Miyaura反应的产物产率a
a使用气相色谱，萘作为内标计算产率并且产率是两次试验的平均值。
实施例6：涉及Pd(I)二聚体的实验
方程式2的实验细节；4d-IPr与K2CO3在d4-MeOH中的反应
将4d-IPr(10.0mg，0.0144mmol)溶于500μL的d4-MeOH。将K2CO3(4.0mg，0.0288mmol)添加至J.Young NMR管。将溶液转移至-78℃的管并且随后在Schlenk线上脱气并且放置在分子氮的气氛下。将多相反应超声两个小时，此时在Schlenk线上在减压下去除溶剂。添加d6-苯以溶解产物(尽管Pd黑仍不溶解)并且记录1H NMR谱。存在仅包含Pd的峰对应Pd(IPr)2。
在NMR条件下使用4a-IPr的催化：
在手套箱中，将苯基硼酸(10.0mg，0.082mmol)、4-氯甲苯(9.2μL，0.0781mmol)，KOtBu(9.6mg，0.0859mmol)和2，6-二甲氧基甲苯(6.0mg，0.039mmol)溶于400μL的d4-MeOH。将4a-IPr(2.5mg，0.0031mmol)溶于100μL的d8-THF。将这些溶液在J.Young NMR管中合并并且在25℃下通过1H NMR谱监测反应一个小时。此后，在Schlenk线上去除溶剂混合物并且添加d6-苯。记录终1H NMR谱，以鉴定反应的包含Pd的产物。观察到7-IPr作为主要的包含Pd的产物，与内标2，6-二甲氧基甲苯相比，产率是85％。
实施例7：使用IPr作为辅助配体的底物范围
表4的实验细节：由4d-IPr和2-IPr催化的一系列Suzuki-Miyaura反应的产物产率
在相同的浓度下进行所有的催化反应并且以下述代表性方式制备储液：
KOtBu实验：
将KOtBu(0.650g，5.79mmol)，硼酸(5.531mmol)和萘(0.3373g，2.632mmol)转移至手套箱中的10mL容量瓶。使容量瓶加盖橡胶隔膜并且在分子氮下放置在Schlenk线上。使用1.0mL玻璃注射器将芳基氯(5.268mmol)转移至容量瓶。使内容物溶于MeOH，并且将溶液稀释至10mL。然后将溶液转移至具有Kontes阀的烧瓶。
K2CO3实验：
将硼酸(5.531mmol)和萘(0.3373g，2.632mmol)转移至手套箱中的10mL容量瓶。使容量瓶加盖橡胶隔膜并且在分子氮下放置在Schlenk线上。使用1.0mL玻璃注射器将芳基氯(5.268mmol)转移至容量瓶。使内容物溶于MeOH，并且将溶液稀释至10mL。然后将溶液转移至具有Kontes阀的烧瓶。
在0.1mol％反应中使用的预催化剂储液：
将0.01mmol的2-IPr或4d-IPr转移至工作台上的1mL容量瓶。将烧瓶加盖隔膜，并且在分子氮下(通过在真空和分子氮之间循环三次)放置在Schlenk线上。将预催化剂溶于THF，并且将溶液稀释至1mL。将溶液转移至具有Kontes阀的烧瓶。
在0.2mol％反应中使用的预催化剂储液：
将0.02mmol的2-IPr或4d-IPr转移至工作台上的1mL容量瓶。将烧瓶加盖隔膜，并且在分子氮下(通过在真空和分子氮之间循环三次)放置在Schlenk线上。将预催化剂溶于THF，并且将溶液稀释至1mL。将溶液转移至具有Kontes阀的烧瓶。
在0.5mol％反应中使用的预催化剂储液：
将0.05mmol的2-IPr或4d-IPr转移至工作台上的1mL容量瓶。将烧瓶加盖隔膜，并且在分子氮下(通过在真空和分子氮之间循环三次)放置在Schlenk线上。将预催化剂溶于THF，并且将溶液稀释至lmL。将溶液转移至具有Kontes阀的烧瓶。
在1.0mol％反应中使用的预催化剂储液：
将2-IPr或4d-IPr(0.1mmol)转移至工作台上的1mL容量瓶。将烧瓶加盖隔膜，并且在分子氮下(通在真空和分子氮之间循环三次)放置在Schlenk线上。将预催化剂溶于THF，并且将溶液稀释至1mL。将溶液转移至具有Kontes阀的烧瓶。
实施例8：使用IPr＊OMe的四-邻位取代Suzuki Miyaura反应
通用步骤A：
在填充氮气的手套箱中，将芳基卤(0.5mmol)(如果是固体)、硼酸(0.75mmol)、KOH(1.0mmol)和4d-IPr＊OMe(0.005mmol，0.5mol％或0.01mmol，1.0mol％)添加至配备磁力搅拌棒的1打兰管瓶。通过注射器添加芳基氯(0.5mmol)(如果是液体)，随后添加THF(1mL)。将管瓶密封并且在80℃下在手套箱外部搅拌12小时。此时，使管瓶通风并且将二乙醚(10mL)和H2O(10mL)添加至反应混合物。用二乙醚(3×10mL)萃取水相。用MgSO4干燥合并的有机相并且过滤。接着，使上清液通过硅胶垫，随后在减压下去除溶剂，以产生有机产物。
下述化合物的1H NMR数据与Bastug&Nolan，2014，Organometallics 33：1253-1258中公开的那些一致。
2-甲氧基-1-(2，3，5，6-四甲基苯基)萘。根据通用步骤A，在80℃下搅拌1-溴-2-甲氧基萘(118mg，0.5mmol)、2，3，5，6-四甲基苯基硼酸(133mg，0.75mmol)、氢氧化钾(56mg，1.0mmol)、4d-IPr＊OMe(3.2mg，0.0025mmol)和THF(1mL)的混合物12小时。两个实验平均产生的产率是94％(136mg)。
4-均三甲苯基-1，3，5-三甲基-1H-吡唑。根据通用步骤A，将4-溴-1，3，5-三甲基-1H-吡唑(92mg，0.5mmol)、2，4，6-三甲基苯基硼酸(123mg，0.75mmol)、氢氧化钾(56mg，1.0mmol)、4d-IPr＊OMe(3.2mg，0.0025mmol)和THF(1mL)的混合物在80℃下搅拌12小时。两个实验平均产生的产率是95％(108mg)。
1-均三甲苯基-2-甲基萘。根据通用步骤A，将1-溴-2-甲基萘(78μL，0.5mmol)、2，4，6-三甲基苯基硼酸(123mg，0.75mmol)，氢氧化钾(56mg，1.0mmol)、4d-IPr＊OMe(3.2mg，0.0025mmol)和THF(1mL)的混合物在80℃下搅拌12小时。两个实验平均产生的产率是98％(127mg)。
2，6-二甲基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯。根据通用步骤A，将2-氯-间二甲苯(66μL，0.5mmol)、2，6-二甲氧基苯基硼酸(137mg，0.75mmol)、氢氧化钾(56mg，1.0mmol)、4d-IPr＊OMe(3.2mg，0.0025mmol)和THF(1mL)的混合物在80℃下搅拌12小时。两个实验平均产生的产率是94％(114mg)。
2，2’，4，6，6’-五甲基-1，1’-联苯。根据通用步骤A，将2-氯-间二甲苯(66μL，0.5mmol)，2，4，6-三甲基苯基硼酸(123mg，0.75mmol)，氢氧化钾(56mg，1.0mmol)、4d-IPr＊OMe(3.2mg，0.0025mmol)和THF(1mL)的混合物在80℃下搅拌12小时。两个实验平均产生的产率是82％(92mg)。
2，2’，3，5，6，6’-六甲基-1，1’-联苯。根据通用步骤A，将2-氯-间二甲苯(66μL，0.5mmol)，2，3，5，6-四甲基苯基硼酸(133mg，0.75mmol)，氢氧化钾(56mg，1.0mmol)、4d-IPr＊OMe(3.2mg，0.0025mmol)和THF(1mL)的混合物在80℃下搅拌12小时。两个实验平均产生的产率是92％(110mg)。
实施例9：使用XPhos的与杂环硼酸的Suzuki-Miyaura反应
通用步骤B：
在填充氮气的手套箱中，将芳基氯(1.0mmol)(如果是固体)，硼酸(1.5mmol)，K2CO3(2.0mmol)和4d-XPhos(0.01mmol，1mol％)添加至配备磁力搅拌棒的4打兰管瓶。通过注射器添加芳基氯(1.0mmol)(如果是液体)，随后添加甲醇(4mL)和THF(2mL)。将管瓶密封并且在室温下或40℃下在手套箱外部搅拌一小时。此时，使管瓶通风并且将二乙醚(10mL)和H2O(10mL)添加至反应混合物。用二乙醚(3×10mL)萃取水相。用MgSO4干燥合并的有机相并且过滤。然后，使上清液通过硅胶垫，随后在减压下去除溶剂，以产生有机产物。
对于下述化合物，1H NMR数据(和19F NMR数据，如果适用的话)与Kinzel等，2010，J.Am.Chem.Soc.2010，132，14073-14075；和/或Bruno等，2013，Chem.Sci.4：916-920中公开的那些一致。
2-(3-(三氟甲基)苄基)呋喃。根据通用步骤B，将1-(氯甲基)-3-(三氟甲基)苯(151μL，1.0mmol)、2-呋喃硼酸(168mg，1.5mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、4d-XPhos(7.9mg，0.01mmol)、THF(2mL)和甲醇(4mL)的混合物在40℃下搅拌一小时。两个实验平均产生的产率是92％(210mg)。
4-(呋喃-2-基)-2-异丙基-5-甲基苯酚。根据通用步骤B，将4-氯-2-异丙基-5-甲基苯酚(185μg，1.0mmol)、2-呋喃硼酸(168mg，1.5mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、4d-XPhos(7.9mg，0.01mmol)、THF(2mL)和甲醇(4mL)的混合物在室温下搅拌一小时。两个实验平均产生的产率是94％(203mg)。
2-(苯并呋喃-2-基)-4，6-二甲氧基嘧啶。根据通用步骤B，将2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶(175μg，1.0mmol)、苯并呋喃-2-硼酸(243mg，1.5mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、4d-XPhos(7.9mg，0.01mmol)、THF(2mL)和甲醇(4mL)的混合物在40℃下搅拌一小时。两个实验平均产生的产率是95％(244mg)。
5-(苯并呋喃-2-基)-1H-吲哚。根据通用步骤B，将4-氯吲哚(152μg，1.0mmol)、苯并呋喃-2-硼酸(243mg，1。5mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、4d-XPhos(7.9mg，0.01mmol)，THF(2mL)和甲醇(4mL)的混合物在40℃下搅拌一小时。两个实验平均产生的产率是94％(220mg)。
2-(全氟苯基)噻吩。根据通用步骤B，将五氟氯苯(130μL，1.0mmol)、2-噻吩硼酸(192mg，1.5mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、4d-XPhos(7.9mg，0.01mmol)、THF(2mL)和甲醇(4mL)的混合物在室温下搅拌一小时。两个实验平均产生的产率是93％(232mg)。
2-(苯并[b]噻吩-2-基)喹啉。根据通用步骤B，将2-氯喹啉(164μg，1.0mmol)、苯并噻吩-2-硼酸(267mg，1.5mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、4d-XPhos(7.9mg，0.01mmol)、THF(2mL)和甲醇(4mL)的混合物在40℃下搅拌一小时。用二氯甲烷代替二乙醚来处理，原因是与溶解度相关的因素。两个实验平均产生的产率是98％(220mg)。
3-(噻吩-2-基)呋喃。根据通用步骤B，将2-氯噻吩(92μL，1.0mmol)、3-呋喃硼酸(168mg，1.5mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、4d-XPhos(7.9mg，0.01mmol)、THF(2mL)和甲醇(4mL)的混合物在40℃下搅拌一小时。两个实验平均产生的产率是95％(143mg)。
4-(4-(噻吩-3-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。根据通用步骤B，将叔丁基-(4-氯苯基)-氨基甲酸盐(228mg，1.0mmol)、3-噻吩硼酸(192mg，1.5mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、4d-XPhos(7.9mg，0.01mmol)、THF(2mL)和甲醇(4mL)的混合物在室温下搅拌一小时。两个实验平均产生的产率是95％(143mg)。
实施例10：使用SPhos的与吲唑或苯并咪唑的Suzuki-Miyaura反应
通用步骤C：
在填充氮气的手套箱中，将芳基氯(1.0mmol)、硼酸(2.0mmol)、K2CO3(2.0mmol)和4d-SPhos(0.02mmol，2mol％)添加至配备磁力搅拌棒的4打兰管瓶。经注射器添加甲醇(4mL)和1，4-二噁烷(2mL)。将管瓶密封并且在预先校准的80℃下的油浴中在手套箱外部搅拌15小时。此时，使管瓶通风并且添加乙酸乙酯(10mL)和H2O(10mL)。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水相并且用MgSO4干燥合并的有机相。过滤之后，使上清液通过硅胶垫和硅藻土并且用乙酸乙酯冲洗。在减压下去除溶剂，以产生有机产物。
下述化合物的1H NMR数据与Düfert，等，2013，J.Am.Chem.Soc.135：12877-12885中那些一致。
3-(噻吩-3-基)-1H-吲唑。根据通用步骤C，将3-氯吲唑(153mg，1.0mmol)、3-噻吩硼酸(256mg，2.0mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、4d-SPhos(14.5mg，0.02mmol)、1，4-二噁烷(4mL)和甲醇(2mL)的混合物在80℃下搅拌15小时。两个实验平均产生的产率是98％(196mg)。
3-(呋喃-3-基)-1H-吲唑。根据通用步骤C，将3-氯吲唑(153mg，1.0mmol)、3-呋喃硼酸(224mg，2.0mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、4d-SPhos(14.5mg，0.02mmol)、1，4-二噁烷(4mL)和甲醇(2mL)的混合物在80℃下搅拌15小时。两个实验平均产生的产率是97％(177mg)。
4-(1H-吲唑-3-基)苯甲腈。根据通用步骤C，将3-氯吲唑(153mg，1.0mmol)、4-氰基苯基硼酸(294mg，2.0mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、4d-SPhos(14.5mg，0.02mmol)、1，4-二噁烷(4mL)和甲醇(2mL)的混合物在80℃下搅拌15小时。两个实验平均产生的产率是90％(197mg)。
2-(噻吩-3-基)-1H-苯并[d]咪唑。根据通用步骤C，将2-氯苯并咪唑(153mg，1.0mmol)、3-噻吩硼酸(256mg，2.0mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、4d-SPhos(14.5mg，0.02mmol)、1，4-二噁烷(4mL)和甲醇(2mL)的混合物在80℃下搅拌15小时。两个实验平均产生的产率是98％(198mg)。
2-(4-叔丁基苯基)-1H-苯并[d]咪唑。根据通用步骤C，将2-氯苯并咪唑(153mg，1.0mmol)、4-叔丁基苯基硼酸(356mg，2.0mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、4d-SPhos(14.5mg，0.02mmol)、1，4-二噁烷(4mL)和甲醇(2mL)的混合物在80℃下搅拌15小时。两个实验平均产生的产率是94％(236mg)。
1-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)乙酮。根据通用步骤C，将2-氯苯并咪唑(153mg，1.0mmol)、3-乙酰基苯基硼酸(328mg，2.0mmol)、K2CO3(276mg，2.0mmol)、4d-SPhos(14.5mg，0.02mmol)、1，4-二噁烷(4mL)和甲醇(2mL)的混合物在80℃下搅拌15小时。两个实验平均产生的产率是91％(214mg)。
实施例11：使用RuPhos的Buchwald-Hartwig反应
通用步骤D：
在填充氮气的手套箱中，将芳基卤(1.0mmol)(如果是固体)，胺(1.2mmol)(如果是固体)，NaOtBu(115mg，1.2mmol)、4d-RuPhos(4.0mg，0.005mmol)和RuPhos(2.3mg，0.005mmol)添加至配备磁力搅拌棒的1打兰瓶。经注射器添加胺(1.2mmol)(如果是液体)和芳基卤(1.0mmol)(如果是液体)以及THF(1mL)。将管瓶密封并且在预校准的加热块中在85℃下在手套箱的外侧搅拌6小时。此时，使小瓶冷却至室温并且添加乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水相；用MgSO4干燥有机相并且随后过滤。使上清液通过硅胶垫，随后蒸发溶剂，以产生有机产物。
对于下述化合物的1H NMR数据与Bruno，等，2013，Chem.Sci.4：916-920中公开的那些一致。
5-甲基-N，N-二苯基吡啶-2-胺。根据通用步骤D，将2-氯-5-甲基吡啶(110μL，1.0mmol)、二苯胺(203mg，1.2mmol)、NaOtBu(115mg，1.2mmol)、4d-RuPhos(4.0mg，0.005mmol)、RuPhos(2.3mg，0.005mmol)和THF(1mL)的混合物在85℃下搅拌6小时。两个实验平均产生的产率是94％(244mg)。
N-甲基-N-苯乙基吡啶-3-胺。根据通用步骤D，将3-氯吡啶(96μL，1.0mmol)、N-甲基苯乙基胺(174μL，1.2mmol)、NaOtBu(115mg，1.2mmol)、4d-RuPhos(4.0mg，0.005mmol)、RuPhos(2.3mg，0.005mmol)和THF(1mL)的混合物在85℃下搅拌6小时。两个实验平均产生的产率是96％(204mg)。
4-(2-甲氧苯基)吗啉。根据通用步骤D，将2-氯苯甲醚(122μL，1.0mmol)、吗啉(104μL，1.2mmol)、NaOtBu(115mg，1.2mmol)、4d-RuPhos(4.0mg，0.005mmol)、RuPhos(2.3mg，0.005mmol)和THF(1mL)的混合物在85℃下搅拌6小时。两个实验平均产生的产率是96％(185mg)。
N-甲基-N-(吡啶-4-基)喹啉-6-胺。根据通用步骤D，将6-氯喹啉(164mg，1.0mmol)、N-甲基-4-氨基吡啶(130mg，1.2mmol)、NaOtBu(115mg，1.2mmol)、4d-RuPhos(4.0mg，0.005mmol)、RuPhos(2.3mg，0.005mmol)和THF(1mL)的混合物在85℃下搅拌6小时。两个实验平均产生的产率是91％(214mg)。
N，N-二丁基-4-甲氧基-3-甲基苯胺。根据通用步骤D，将4-溴-2-甲基苯甲醚(201mg，1.0mmol)、二正丁胺(202μL，1.2mmol)、NaOtBu(115mg，1.2mmol)、4d-RuPhos(4.0mg，0.005mmol)、RuPhos(2.3mg，0.005mmol)和THF(1mL)的混合物在85℃下搅拌6小时。两个实验平均产生的产率是90％(224mg)。
N-苄基-2-甲基-N-苯基喹啉-7-胺。根据通用步骤D，将7-氯-2-甲基喹啉(177mg，1.0mmol)、N-苄胺(220mg，1.2mmol)、NaOtBu(115mg，1.2mmol)、4d-RuPhos(4.0mg，0.005mmol)、RuPhos(2.3mg，0.005mmol)和THF(1mL)的混合物在85℃下搅拌6小时。两个实验平均产生的产率是82％(265mg)。
实施例12：使用XPhos的α-芳基化反应
通用步骤E：
在填充氮气的手套箱中，将KOtBu(112mg，1.0mmol)和4d-XPhos(4.0mg，0.005mmol)添加至配备磁力搅拌棒的一打兰管瓶。经注射器将芳基氯(0.525mmol)和芳基甲基酮(0.5mmol)添加至管瓶。添加THF(1mL)和甲醇(1mL)，并且将管瓶密封以及在预校准的加热块中在60℃下在手套箱外部搅拌一小时。此时，添加NH4Cl的水溶液(10mL)。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取产物，其接着用MgSO4干燥并且过滤。使所得上清液通过硅胶垫，随后在减压下去除溶剂，以产生有机产物。
下述化合物的1H NMR与Biscoe&Buchwald，2009m Org.Lett.11：1773-1775中公开的那些一致。
2-(4-甲氧苯基)-1-苯基乙酮。根据通用步骤E，将苯乙酮(59μL，0.5mmol)、4-氯苯甲醚(64μL，0.525mmol)、KOtBu(112mg，1.0mmol)、4d-XPhos(4.0mg，0.005mmol)、THF(1mL)和甲醇(1mL)的混合物在60℃下搅拌1小时。两个实验平均产生的产率是97％(110mg)。
2-(4-甲氧苯基)-1-(噻吩-2-基)乙酮。根据通用步骤E，将2-乙酰基噻吩(54μL，0.5mmol)、4-氯苯甲醚(64μL，0.525mmol)、KOtBu(112mg，1.0mmol)、4d-XPhos(4.0mg，0.005mmol)、THF(1mL)和甲醇(1mL)的混合物在60℃下搅拌1小时。两个实验平均产生的产率是90％(105mg)。
2-(4-甲氧苯基)-1-(吡啶-3-基)乙酮。根据通用步骤E，将3-乙酰基吡啶(55μL，0.5mmol)、4-氯苯甲醚(64μL，0.525mmol)、KOtBu(112mg，1.0mmol)、4d-XPhos(4.0mg，0.005mmol)、THF(1mL)和甲醇(1mL)的混合物在60℃下搅拌1小时。两个实验平均产生的产率是93％(106mg)。
1-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-2-(4-甲氧苯基)乙酮。根据通用步骤E，将1-(2，5-二甲基-3-噻吩基)-乙酮(72μL，0.5mmol)、4-氯苯甲醚(64μL，0.525mmol)、KOtBu(112mg，1.0mmol)、4d-XPhos(4.0mg，0.005mmol)、THF(1mL)和甲醇(1mL)的混合物在60℃下搅拌1小时。两个实验平均产生的产率是95％(124mg)。
1-苯基-2-(吡啶-3-基)乙酮。根据通用步骤E，将苯乙酮(59μL，0.5mmol)、3-氯吡啶(50μL，0.525mmol)、KOtBu(112mg，1.0mmol)、4d-XPhos(4.0mg，0.005mmol)、THF(1mL)和甲醇(1mL)的混合物在60℃下搅拌1小时。两个实验平均产生的产率是94％(92mg)。
1，2-二(吡啶-3-基)乙酮。根据通用步骤E，将3-乙酰基吡啶(55μL，0.5mmol)、3-氯吡啶(50μL，0.525mmol)、KOtBu(112mg，1.0mmol)、4d-XPhos(4.0mg，0.005mmol)、THF(1mL)和甲醇(1mL)的混合物在60℃下搅拌1小时。两个实验平均产生的产率是91％(90mg)。
1-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-2-(吡啶-3-基)乙酮。根据通用步骤E，将1-(2，5-二甲基-3-噻吩基)-乙酮(72μL，0.5mmol)、3-氯吡啶(50μL，0.525mmol)、KOtBu(112mg，1.0mmol)、4d-XPhos(4.0mg，0.005mmol)、THF(1mL)和甲醇(1mL)的混合物在60℃下搅拌1小时。两个实验平均产生的产率是92％(106mg)。
实施例13：使用PtBu3的与烷基三氟硼酸盐的Suzuki-Miyaura反应
通用步骤F：
在填充氮气的手套箱中，将烷基三氟硼酸钾(0.75mmol)、K2CO3(207mg，1.5mmol)、4d-PtBu3(2.6mg或5.2mg，0.005mmol或0.01mmol)和芳基氯(0.5mmol)(如果是固体)添加至配备磁力搅拌棒的一打兰管瓶。经注射器添加芳基氯(0.5mmol)(如果是液体)，随后添加甲苯(1mL)和水(0.5mL)。在预校准的加热块中在80℃下在手套箱外部搅拌反应8小时。此时，添加水性NH4Cl(10mL)。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取产物，其接着随后用MgSO4干燥并且过滤。使上清液通过硅胶垫，随后经减压蒸发溶剂，以产生有机产物。
下述化合物的1H NMR与Li，等，2014，J.Am.Chem.Soc.136：14027-14030中公开的那些一致。
4-异丙基苯甲醚。根据通用步骤F，将4-氯苯甲醚(61μL，0.5mmol)、异丙基三氟硼酸钾(113mg，0.75)、K2CO3(207mg，1.5mmol)、4d-PtBu3(5.2mg，0.01mmol)、甲苯(1mL)和H2O(0.5mL)的混合物在80℃下搅拌8小时。两个实验平均产生的产率是95％(72mg)。
3-(仲丁基)-苯甲醚。根据通用步骤F，将3-氯苯甲醚(61μL，0.5mmol)、仲丁基三氟硼酸钾(123mg，0.75)、K2CO3(207mg，1.5mmol)、4d-PtBu3(2.6mg，0.005mmol)、甲苯(1mL)和H2O(0.5mL)的混合物在80℃下搅拌8小时。两个实验平均产生的产率是94％(77mg)。
1-环丙基-4-硝基苯。根据通用步骤F，将4-氯硝基苯(79mg，0.5mmol)、环丙基三氟硼酸钾(123mg，0.75)、K2CO3(207mg，1.5mmol)、4d-PtBu3(2.6mg，0.005mmol)、甲苯(1mL)和H2O(0.5mL)的混合物在40℃下搅拌8小时。两个实验平均产生的产率是97％(79mg)。
6-环戊基喹啉。根据通用步骤F，将6-氯喹啉(82mg，0.5mmol)、环戊基三氟硼酸钾(132mg，0.75)、K2CO3(207mg，1.5mmol)、4d-PtBu3(5.6mg，0.01mmol)、甲苯(1mL)和H2O(0.5mL)的混合物在80℃下搅拌8小时。两个实验平均产生的产率是89％(88mg)。
3-环己基苯甲醚。根据通用步骤F，将3-氯苯甲醚(61μL，0.5mmol)、环己基三氟硼酸钾(143mg，0.75)、K2CO3(207mg，1.5mmol)、4d-PtBu3(5.6mg，0.01mmol)、甲苯(1mL)和H2O(0.5mL)的混合物在80℃下搅拌8小时。两个实验平均产生的产率是86％(83mg)。
实施例14：使用原位产生的预催化剂的各种催化反应
在填充氮气的手套箱中，将3d(15.5mg，0.025mmol)和XPhos(24mg，0.05mmol)添加至配备磁力搅拌棒的2打兰管瓶。经注射器将THF(5mL)添加至管瓶；搅拌混合物10分钟。在4打兰管瓶中，添加2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶(175mg，1.0mmol)、苯并呋喃-2-硼酸(243mg，1.5mmol)和K2CO3(276mg，2.0mmol)与磁力搅拌棒。经注射器将THF(1mL)和甲醇(4mL)添加至管瓶，随后添加1ml的THF/预催化剂溶液。将管瓶密封并且在40℃下的预校准的加热块中在手套箱外部搅拌一小时。根据通用步骤B产生产物，产率为95％(242mg)。
在填充氮气的手套箱中，将3d(31.0mg，0.05mmol)和SPhos(41mg，0.1mmol)添加至配备磁力搅拌棒的2打兰瓶。经注射器将1，4-二噁烷(5mL)添加至管瓶；搅拌混合物10分钟。在4打兰管瓶中，添加2-氯-1H-苯并咪唑(153mg，1.0mmol)、3-噻吩硼酸(256mg，2.0mmol)和K2CO3(276mg，2.0mmol)与磁力搅拌棒。经注射器将1，4-二噁烷(3mL)和甲醇(2mL)添加至管瓶，随后添加1ml的1，4-二噁烷/预催化剂溶液。将管瓶密封并且在80℃下的预校准的加热块中在手套箱外部搅拌15小时。根据通用步骤C产生产物，产率为95％(192mg)。
在填充氮气的手套箱中，将3d(8.0mg，0.0125mmol)和RuPhos(23.5mg，0.025mmol)添加至配备磁力搅拌棒的2打兰管瓶。经注射器将THF(5mL)添加至管瓶；搅拌混合物10分钟。在一打兰管瓶中，添加NaOtBu(115mg，1.2mmol)与磁力搅拌棒。经注射器添加2-甲氧基氯苯(122μL，1.0mmol)和吗啉(104μL，1.2mmol)，随后添加1ml的THF/预催化剂溶液。将管瓶密封并且在85℃下的预校准的加热块中在手套箱外部搅拌6小时。根据通用步骤D产生产物，产率为94％(182mg)。
在填充氮气的手套箱中，将3d(15.5mg，0.025mmol)和XPhos(24mg，0.05mmol)添加至配备磁力搅拌棒的2打兰管瓶。经注射器将THF(5mL)添加至管瓶；搅拌混合物10分钟。在1打兰管瓶中，添加KOtBu(134mg，1.2mmol)与磁力搅拌棒；通过注射器添加3-乙酰基吡啶(50μL，0.5mmol)和3-氯吡啶(55μL，0.525mmol)。经注射器将THF(0.5mL)和甲醇(1mL)添加至管瓶，随后添加0.5ml的THF/预催化剂溶液。将小瓶密封并且在60℃下的预校准的加热块中在手套箱外部搅拌一小时。根据通用步骤E产生产物，产率为89％(88mg)。
在填充氮气的手套箱中，将3d(15.5mg，0.025mmol)和P(tBu)3(10mg，0.05mmol)添加至配备磁力搅拌棒的2打兰管瓶。经注射器将甲苯(5mL)添加至管瓶；搅拌混合物30分钟。在1打兰管瓶中，添加异丙基三氟硼酸钾(113mg，0.75mmol)和K2CO3(207mg，1.5mmol)与磁力搅拌棒；通过注射器添加4-氯苯甲醚(61μL，0.5mmol)。经注射器将水(0.5mL)添加至管瓶，随后添加1.0ml的甲苯/预催化剂溶液。将管瓶密封并且在80℃下的预校准的加热块中在手套箱外部搅拌8小时。根据通用步骤F产生产物，产率为97％(146mg)。
实施例15：比较(η3-肉桂基)2(μ-Cl)2Pd2和3d作为预催化剂与IPr的原位催化实验
使用图3中使用的MeOH储液。
制备用于0.5mol％反应的预催化剂储液：
将(η3-肉桂基)2(μ-Cl)2Pd2(12.5mg，0.0244mmol)或3d(15.0mg，0.0244mmol)和IPr(19.0mg，0.049mmol)添加至手套箱中的1mL容量瓶。添加THF并且将溶液稀释至1mL。将均匀溶液转移至配备flea搅拌棒的1打兰管瓶并且在25℃下搅拌溶液一小时。此后，将溶液转移至具有Kontes阀的烧瓶。溶液不用进一步纯化而用于催化实验。
制备用于1.0mol％反应的预催化剂储液：
将(η3-肉桂基)2(μ-Cl)2Pd2(25.0mg，0.049mmol)或3d(30.0mg，0.049mmol)和IPr(38.0mg，0.098mmol)添加至手套箱中的1mL容量瓶。添加THF并且将溶液稀释至1mL。将均匀溶液转移至配备flea搅拌棒的1打兰管瓶并且在25℃下搅拌溶液一小时。此后，将溶液转移至具有Komes阀的烧瓶。溶液不用进一步纯化而用于催化实验。
(η3-肉桂基)2(μ-Cl)2Pd2和3d在这些条件下的表现的比较显示在表5中。从3d产生的系统明显更加有效。
实施例16：用于杂芳基交联反应的一锅、原位催化剂产生
在填充氮气的手套箱中，将3d(3.1mg，0.005mmol)、XPhos(4.8mg，0.005mmol)、2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶(175mg，1.0mmol)、苯并呋喃-2-硼酸(243mg，1.5mmol)和K2CO3(276mg，2.0mmol)添加至具有磁力搅拌棒的4打兰管瓶。经注射器将THF(12mL)和甲醇(4mL)添加至管瓶。将管瓶密封并且在40℃下的预校准的加热块中在手套箱外部搅拌一小时。根据通用步骤B产生产物，产率为95％(242mg)。
实施例17：使用本发明的单体预催化剂的Suzuki-Miyaura反应的程序
KOtBu条件：
在包含flea搅拌棒并且用隔膜盖密封的1打兰管瓶中在分子氮中进行反应。向管瓶添加950μL的MeOH储液，其包含0.5263M芳基氯、0.5525M硼酸、0.5789M KOtBu和0.2632M萘。然后使用设置为25℃的铝块加热器加热管瓶。热平衡之后，经添加50μL适当的THF中的预催化剂溶液(0.1M[Pd])启动反应。在指示的反应时间移出等分试样(～50-100μL)。通过包含约1cm二氧化硅的移液管过滤器过滤而纯化等分试样并且用1-1.2ml的乙酸乙酯直接洗脱至GC管瓶。通过比较产物和萘内标的GC响应而确定转化率。
K2CO3条件：
在工作台上将碳酸钾(0.75mmol)转移至包含flea搅拌棒的1打兰管瓶中。将管瓶用隔膜盖密封，并且通过针头在分子氮下(通过在真空和分子氮之间循环三次)放置在Schlenk线上。向管瓶添加950μL的MeOH储液，其包含0.5263M芳基氯、0.5525M硼酸和0.2632M萘。然后使用设置为25℃的铝块加热器加热管瓶。热平衡之后，经添加50μL的适当的THF中预催化剂溶液(0.1M[Pd])启动反应。在指示的反应时间移出等分试样(～50-100μL)。通过包含约1cm二氧化硅的移液管过滤器过滤而纯化等分试样并且用1-1.2ml的乙酸乙酯直接洗脱至GC管瓶。通过比较产物和萘内标的GC响应而确定转化率。
实施例18：使用本发明的二聚预催化剂的Suzuki-Miyaura反应的代表性程序。
在配备flea搅拌棒的1打兰管瓶中，通过在分子氮的气氛下，混合适当的Pd(II)前体与两当量的IPr制备0.05M[Pd]totTHF溶液(KOtBu实验)或0.1M[Pd]totTHF溶液(K2CO3实验)。在室温下搅拌溶液一小时，以使得产生适当的有配体的Pd(II)预催化剂。这些溶液用于催化实验，而不需要如本文其他地方描述的任何进一步处理。
实施例19：使用芳基氨基磺酸盐的Suzuki-Miyaura反应
向配备flea搅拌棒的1打兰管瓶，在氮气氛下添加N，N-二甲基(1-萘基)氨基磺酸盐(32.7mg，0.13mmol，1eq)、4-甲氧苯基硼酸(50.3mg，0.33mmol，2.5eq)、碳酸钾(88mg，0.6mmol，4eq)和钯预催化剂(0.00325mmol，2.5mol％)。添加甲苯(1mL)，以启动反应；在25℃下搅拌每个管瓶4小时，此时使其通风。使用GC分析，测定产物的转化率。
实施例20：使用芳基氯的Hiyama-Denmark反应
在填充氮气的手套箱中，将二甲基-(4-甲氧苯基)硅烷醇(54μL，0.3mmol，1.5eq)和氢化钠(8.5mg，0.36mmol，1.8eq)以及甲苯(1mL)添加至1打兰管瓶。使该混合物熟化30分钟。此时，在另外0.5ml的甲苯中添加4-(三氟甲基)-氯苯(27μL，0.2mmol，1eq)和钯预催化剂(0.002mmol，1mol％)，以启动反应。在70℃下搅拌每个管瓶18小时。通过GC分析，测定产物的转化率。
实施例21：使用芳基氨基磺酸盐的Hiyama-Denmark反应
在填充氮气的手套箱中，将二甲基-(4-甲氧苯基)硅烷醇(54μL，0.3mmol，1.5eq)和氢化钠(8.5mg，0.36mmol，1.8eq)以及甲苯(1mL)添加至1打兰瓶。使该混合物熟化30分钟。此时，将在另外的0.5ml甲苯中添加Ｎ，N-二甲基(4-[三氟甲基]苯基)氨基磺酸盐(0.13mmol，1eq)和钯预催化剂(0.002mmol，1mol％)，以启动反应。在70℃下搅拌每个管瓶18小时。通过GC分析，测定产物的转化率。
本文引用的每篇和所有专利、专利申请和出版物的公开内容通过引用以它们的整体并入本文。尽管已经参考具体的实施方式公开了本发明，但是显而易见，在不背离发明的真实精神和范围的情况下，本领域技术人员也可想到本发明的其他实施方式和变型。所附的权利要求旨在解释为包括所有这种实施方式和等效变型。
Claims (43)
1.一种式(I)的预催化剂，或其盐或溶剂化物：
其中，在(I)中：
M的每个存在独立地为过渡金属；
X的每个存在独立地为配体；
R的每个存在独立地选自烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯烷基、取代苯烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂芳烷基、取代杂芳烷基、杂芳基和取代杂芳基；
条件是每个5元环用至少一个独立选择的R取代；
Z是CH、CR或N，条件是0-2个Z基团是N；或5和6位的Z基团不存在和4和7位的Z基团独立地为R；并且，
n是1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的预催化剂，其中M的每个存在独立地选自Pd、Ni和Pt。
3.根据权利要求1所述的预催化剂，其中(I)中M的两个存在是相同的。
4.根据权利要求1所述的预催化剂，其中(I)中M的两个存在是Pd。
5.根据权利要求1所述的预催化剂，其中(I)中X的两个存在是相同的。
6.根据权利要求1所述的预催化剂，其中(I)中X的两个存在的每个独立地为弱配位配体。
7.根据权利要求1所述的预催化剂，其中(I)中X的两个存在的每个独立地选自卤化物、三氟甲烷磺酸盐(三氟甲磺酸盐)、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、四氟硼酸盐、四苯硼酸盐、六氟膦、乙酸盐、三氟乙酸盐、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷和水。
8.根据权利要求1所述的预催化剂，其中(I)中X的两个存在的每个是阴离子。
9.根据权利要求1所述的预催化剂，其中包括5元环的两个配体是相同的。
10.根据权利要求1所述的预催化剂，其中每个5元环被选自下列的至少一个R取代：烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯烷基、取代苯烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂芳烷基、取代杂芳烷基、杂芳基和取代杂芳基。
11.根据权利要求10所述的预催化剂，其中每个5元环被选自甲基、异丙基和叔丁基的至少一个R取代。
12.根据权利要求1所述的预催化剂，其中每个5元环的1或3位被R取代。
13.根据权利要求1所述的预催化剂，其中每个5元环的2位被R取代。
14.根据权利要求1所述的预催化剂，其中Z的每个存在独立地选自CH和CR。
15.一种式(II)的预催化剂，或其盐或溶剂化物：
其中在(II)中：
M是过渡金属；
X是配体；
R的每个存在独立地选自烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯烷基、取代苯烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂芳烷基、取代杂芳烷基、杂芳基和取代杂芳基；
条件是5元环用至少一个R取代；
Z是CH、CR或N，条件是0-2个Z基团是N；或5和6位的Z基团不存在和4和7位的Z基团独立地为R；
L是单齿或双齿配体；并且
n是1、2、3或4。
16.根据权利要求15所述的预催化剂，其中L是双齿配体，并且其中X存在且配位至M。
17.根据权利要求15所述的预催化剂，其中L是双齿配体，并且其中X不存在或不配位至M。
18.根据权利要求15所述的预催化剂，其中M选自Pd、Ni和Pt。
19.根据权利要求15所述的预催化剂，其中M是Pd。
20.根据权利要求15所述的预催化剂，其中X是弱配位配体。
21.根据权利要求15所述的预催化剂，其中X选自卤化物、三氟甲烷磺酸盐(三氟甲磺酸盐)、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、四氟硼酸盐、四苯硼酸盐、六氟膦、乙酸盐、三氟乙酸盐、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷和水。
22.根据权利要求15所述的预催化剂，其中所述5元环被选自下列的至少一个R取代：烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、苯烷基、取代苯烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、杂芳烷基、取代杂芳烷基、杂芳基和取代杂芳基。
23.根据权利要求22所述的预催化剂，其中所述5元环被选自甲基、异丙基和叔丁基的至少一个R取代。
24.根据权利要求15所述的预催化剂，其中所述5元环的1或3位被R取代。
25.根据权利要求15所述的预催化剂，其中所述5元环的2位被R取代。
26.根据权利要求15所述的预催化剂，其中Z的每个存在独立地选自CH和CR。
27.根据权利要求15所述的预催化剂，其中L选自1，3-双(2，6-二异丙基苯基)-1，3-二氢-2H-咪唑-2-亚基和1，3-双(2，6-双-(二苯甲基)-4-甲氧苯基)咪唑-2-亚基。
28.根据权利要求15所述的预催化剂，其中L是单齿膦配体。
29.根据权利要求15所述的预催化剂，其中L是选自下列的至少一种：AmPhos(二叔丁基膦基-4-二甲基氨基苯)，DavePhos(2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)联苯)，tBuDavePhos(2-二叔丁基膦基-2′-(N，N-二甲氨基)联苯)，QPhos(1，2，3，4，5-五苯基-1’-(二叔丁基膦基)二茂铁)，RuPhos(2-二环己基膦基-2’，6’-二异丙氧基联苯)，SPhos(2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯)，XPhos(2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯)，tBuXPhos(2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯)，Me4tBuXPhos(2-二叔丁基膦基-3，4，5，6-四甲基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯)，BrettPhos(2-(环己基膦基)3，6-二甲氧基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯)，tBuBrettPhos(2-(二叔丁基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基-3，6-二甲氧基-1，1’-联苯)，AdBrettPhos(2-(二金刚烷基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基-3，6-二甲氧基-1，1’-联苯)，Me-DalPhos(2-(二-1-金刚烷基膦基)苯基哌啶)，Mor-DalPhos(二(1-金刚烷基)-2-吗啉代苯基膦)、二(1-金刚烷基)-1-哌啶基-苯基膦、三苯基膦、三(o-甲苯基)膦、三环己基膦和三(叔丁基)膦。
30.根据权利要求15所述的预催化剂，其中L是双齿膦配体。
31.根据权利要求30所述的预催化剂，其中L选自1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(XantPhos)、4，6-双(二苯基膦基)-10H-吩噁嗪(NiXantPhos)、1，2-双(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1，1-双(二苯基膦基)甲烷(dppm)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)、1，4-双(二苯基膦基)丁烷(dppb)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)、双[(2-二苯基膦基)苯基]醚(DPEPhos)、1，2-双(二氯膦基)乙烷和1，2-双(环己基膦基)-乙烷(dcpe)。
32.制备根据权利要求1所述的预催化剂的方法，所述方法包括在存在碱的情况下在有机溶剂中使混合的碱/过渡金属或碱土/过渡金属盐接触配体以形成反应混合物。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述碱包括碳酸钠。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述有机溶剂包括甲醇。
35.根据权利要求32所述的方法，其中所述预催化剂从所述反应混合物沉淀。
36.根据权利要求32所述的方法，其中所述混合的盐包括[E]MX2，其中[E]是Na2、K2、Ca或Mg。
37.根据权利要求32所述的方法，其中所述混合的盐包括Na2PdCl2。
38.根据权利要求32所述的方法，其中所述混合的碱/过渡金属盐或混合的碱土/过渡金属盐通过使MX2与碱或碱土盐在溶液中接触制备。
39.一种制备根据权利要求15所述的预催化剂的方法，所述方法包括使根据权利要求1所述的催化剂与配体L接触。
40.根据权利要求39所述的方法，其中L是N-杂环卡宾。
41.一种促进第一试剂和第二试剂之间的反应的方法，所述方法包括在存在选自下列的至少一种的情况下使所述第一试剂和所述第二试剂接触：(a)根据权利要求1所述的预催化剂和配体；和(b)根据权利要求15所述的预催化剂。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述第一试剂和所述第二试剂选自：
(i)所述第一试剂是芳族或杂芳族硼酸或酯，和所述第二试剂是芳族或杂芳族卤化物、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐、氨基磺酸盐或氨基甲酸盐；
(ii)所述第一试剂是芳族或杂芳族胺，和所述第二试剂是芳族、杂芳族或乙烯基卤化物、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐、氨基磺酸盐或氨基甲酸盐；
(iii)所述第一试剂是芳族或杂芳族卤化锌，和所述第二试剂是芳族、杂芳族或乙烯基卤化物、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐、氨基磺酸盐或氨基甲酸盐；
(iv)所述第一试剂是芳族或杂芳族卤化镁，和所述第二试剂是芳族、杂芳族或乙烯基卤化物、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐、氨基磺酸盐或氨基甲酸盐；
(v)所述第一试剂是芳族或杂芳族卤化锡，和所述第二试剂是芳族、杂芳族或乙烯基卤化物、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐、氨基磺酸盐或氨基甲酸盐；
(vi)所述第一试剂是酮、醛、亚胺、酰胺或酯，和所述第二试剂是芳族、杂芳族或乙烯基卤化物、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐、氨基磺酸盐或氨基甲酸盐；
(vii)所述第一试剂是醇或硫醇，和所述第二试剂是芳族、杂芳族或乙烯基卤化物、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐、氨基磺酸盐或氨基甲酸盐；
(viii)所述第一试剂是芳族或杂芳族硅烷醇、硅氧烷或硅烷，和所述第二试剂是芳族、杂芳族或乙烯基卤化物、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐、氨基磺酸盐或氨基甲酸盐。
43.一种促进伯醇或仲醇的厌氧氧化的方法，所述方法包括使伯醇或仲醇与选自下列的至少一种接触：(a)根据权利要求1所述的预催化剂和配体；和(b)根据权利要求15所述的预催化剂。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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