JP2017537879A - クロスカップリング反応用の新規プレ触媒骨格、ならびにその作製方法および使用方法 - Google Patents
クロスカップリング反応用の新規プレ触媒骨格、ならびにその作製方法および使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017537879A JP2017537879A JP2017518835A JP2017518835A JP2017537879A JP 2017537879 A JP2017537879 A JP 2017537879A JP 2017518835 A JP2017518835 A JP 2017518835A JP 2017518835 A JP2017518835 A JP 2017518835A JP 2017537879 A JP2017537879 A JP 2017537879A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- mmol
- precatalyst
- ipr
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000012041 precatalyst Substances 0.000 title claims abstract description 185
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 title abstract description 10
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 title description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 98
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 201
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 187
- -1 tetrafluoroborate Chemical compound 0.000 claims description 117
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 90
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 85
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 67
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 35
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 23
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 21
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[3,6-dimethoxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=2C(=CC(=CC=2C(C)C)C(C)C)C(C)C)=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 11
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 claims description 10
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ADLVDYMTBOSDFE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-nitroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC2=C1C(=O)NC2=O ADLVDYMTBOSDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 claims description 7
- XGCDBGRZEKYHNV-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(diphenylphosphino)methane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XGCDBGRZEKYHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CCBRRSUORFMQCZ-UHFFFAOYSA-N bis(1-adamantyl)-(2-morpholin-4-ylphenyl)phosphane Chemical compound C1COCCN1C1=CC=CC=C1P(C12CC3CC(CC(C3)C1)C2)C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 CCBRRSUORFMQCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 5
- IQTHEAQKKVAXGV-UHFFFAOYSA-N 4-ditert-butylphosphanyl-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1 IQTHEAQKKVAXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- BOBUBHOXRCYKLI-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl(cyclopenta-2,4-dien-1-yl)phosphane;iron(2+);(2,3,4,5-tetraphenylcyclopenta-1,4-dien-1-yl)benzene Chemical compound [Fe+2].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1.C1=CC=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)[C-](C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 BOBUBHOXRCYKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- HSWZLYXRAOXOLL-UHFFFAOYSA-N (6-diphenylphosphanyl-10h-phenoxazin-4-yl)-diphenylphosphane Chemical compound C=12OC(C(=CC=C3)P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)=C3NC2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HSWZLYXRAOXOLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PHLPNEHPCYZBNZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ditert-butylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C PHLPNEHPCYZBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylphosphanylbutyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 3
- AEQGDZLJIXIKSB-UHFFFAOYSA-N bis(1-adamantyl)-(1-piperidin-1-ylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)phosphane Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)P(C2(CC=CC=C2)N2CCCCC2)C23CC1CC(CC(C2)C1)C3 AEQGDZLJIXIKSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FPQYIRBFZLNVLL-UHFFFAOYSA-N bis(1-adamantyl)-(2-piperidin-1-ylphenyl)phosphane Chemical compound C1CCCCN1C1=CC=CC=C1P(C12CC3CC(CC(C3)C1)C2)C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 FPQYIRBFZLNVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NMGHOZQCYNKWBG-UHFFFAOYSA-N bis(1-adamantyl)-[3,6-dimethoxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group C1C(C2)CC(C3)CC2CC13P(C12CC3CC(CC(C3)C1)C2)C=1C(OC)=CC=C(OC)C=1C1=C(C(C)C)C=C(C(C)C)C=C1C(C)C NMGHOZQCYNKWBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SBWAJHLQMFBNIN-UHFFFAOYSA-N dichloro(2-dichlorophosphanylethyl)phosphane Chemical compound ClP(Cl)CCP(Cl)Cl SBWAJHLQMFBNIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BOUYBUIVMHNXQB-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl(2-dicyclohexylphosphanylethyl)phosphane Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)CCP(C1CCCCC1)C1CCCCC1 BOUYBUIVMHNXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- REWLCYPYZCHYSS-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[3,6-dimethoxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group COC1=CC=C(OC)C(C=2C(=CC(=CC=2C(C)C)C(C)C)C(C)C)=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C REWLCYPYZCHYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ATQYNBNTEXNNIK-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidene Chemical group [C]1NC=CN1 ATQYNBNTEXNNIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 3
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 230000008878 coupling Effects 0.000 abstract description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 167
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 111
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 description 51
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 44
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229910006400 μ-Cl Inorganic materials 0.000 description 38
- 238000006161 Suzuki-Miyaura coupling reaction Methods 0.000 description 32
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 150000001500 aryl chlorides Chemical class 0.000 description 26
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 25
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 22
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 21
- NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 4-Chlorotoluene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1 NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 13
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 12
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 11
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- YRGAYAGBVIXNAQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1 YRGAYAGBVIXNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 8
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 8
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 3-Acetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CN=C1 WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1 PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006443 Buchwald-Hartwig cross coupling reaction Methods 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- BITPLIXHRASDQB-UHFFFAOYSA-N ethenyl-[ethenyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound C=C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C=C BITPLIXHRASDQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N trifluoro borate Chemical compound FOB(OF)OF PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 0 *C1(C2)*=**=*C11*2=C(*)C1 Chemical compound *C1(C2)*=**=*C11*2=C(*)C1 0.000 description 4
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VDXLAYAQGYCQEO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-dimethylbenzene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1Cl VDXLAYAQGYCQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(Cl)=NC2=C1 AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- VJOWMORERYNYON-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(C=C)C=N1 VJOWMORERYNYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- BZXQRXJJJUZZAJ-UHFFFAOYSA-N (2,4,6-trimethylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(B(O)O)C(C)=C1 BZXQRXJJJUZZAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPHAGNNWDZSKJH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2h-indazole Chemical compound C1=CC=CC2=C(Cl)NN=C21 QPHAGNNWDZSKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000005347 biaryls Chemical class 0.000 description 3
- 239000007819 coupling partner Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CSC=1 QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KYLUAQBYONVMCP-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P KYLUAQBYONVMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPEUDBGJAVKAEE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethoxy-2-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C FPEUDBGJAVKAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGRPVMLBTFGQDQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Cl QGRPVMLBTFGQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUKILTJWFRTXGB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=C1 YUKILTJWFRTXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTPNRXUCIXHOKM-UHFFFAOYSA-N 1-chloronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=CC=CC2=C1 JTPNRXUCIXHOKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRTOHSLOFCWHRF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1h-indene Chemical compound C1=CC=C2C(C)C=CC2=C1 LRTOHSLOFCWHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTACPFVLSHWTGG-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yl-1h-indene Chemical compound C1=CC=C2C(C(C)C)C=CC2=C1 VTACPFVLSHWTGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHHBPJRQKRVWAY-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-1h-indene Chemical compound C1=CC=C2C(C(C)(C)C)C=CC2=C1 IHHBPJRQKRVWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARGCQEVBJHPOGB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrofuran Chemical compound C1OCC=C1 ARGCQEVBJHPOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYJOVVXUZNRJQY-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiophene Chemical compound CC(=O)C1=CC=CS1 WYJOVVXUZNRJQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBEKEFWBLFBSGQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxypyrimidine Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(Cl)=N1 PBEKEFWBLFBSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbiphenyl Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKJSZXGYFJBYRQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroquinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(Cl)=CC=C21 GKJSZXGYFJBYRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-diphenylphosphanylphenoxy)phenyl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1OC1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCRYEYMHBHPZQD-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[2,3,4,5-tetramethyl-6-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C RCRYEYMHBHPZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 2
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-M fluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- PZJSZBJLOWMDRG-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CO1 PZJSZBJLOWMDRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYEFKCRAAGLNHW-UHFFFAOYSA-N furan-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=COC=1 CYEFKCRAAGLNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002469 indenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N n-methylphenethylamine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=C1 SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000006464 oxidative addition reaction Methods 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 2
- ZQRNLZLRSCHNBZ-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5-tetramethylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC(B(O)O)=C(C)C(C)=C1C ZQRNLZLRSCHNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKWVXPCYDRURMK-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1B(O)O BKWVXPCYDRURMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXDTWWZIHJEZOG-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1B(O)O ZXDTWWZIHJEZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C#N)C=C1 CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNJYZNVROSZZQC-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butylphenyl)boronic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 MNJYZNVROSZZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- FLFVIUINVVIJPA-UHFFFAOYSA-N 1,2-dipyridin-3-ylethanone Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)CC1=CC=CN=C1 FLFVIUINVVIJPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QOJNERRGQOFRHQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethyl-4-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrazole Chemical compound CC1=NN(C)C(C)=C1C1=C(C)C=C(C)C=C1C QOJNERRGQOFRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZLMRJZAHXYRIX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxepane Chemical compound C1CCOCOC1 CZLMRJZAHXYRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical group C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000196 1,4-pentadienyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- FKIXBOSOFPDXHV-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dimethylthiophen-3-yl)-2-(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)C1=C(C)SC(C)=C1 FKIXBOSOFPDXHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYRHFTUTBWFOPK-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(=CC=C1)C1=NC2=CC=CC=C2N1 NYRHFTUTBWFOPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNIGURFWNPLWJM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=C(Br)C(OC)=CC=C21 XNIGURFWNPLWJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMIMBQIBIZZZHQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylnaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=C(Br)C(C)=CC=C21 CMIMBQIBIZZZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWYYEPCUSMYQPJ-UHFFFAOYSA-N 1-butan-2-yl-3-methoxybenzene Chemical compound CCC(C)C1=CC=CC(OC)=C1 VWYYEPCUSMYQPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGCDGLXSBHJAHZ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2,3,4,5,6-pentafluorobenzene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(Cl)C(F)=C1F KGCDGLXSBHJAHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFLKITSXQSAZJR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(C2CCCCC2)=C1 LFLKITSXQSAZJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWKFTTYCSJGVPB-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-4-nitrobenzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1CC1 NWKFTTYCSJGVPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JULZQKLZSNOEEJ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1 JULZQKLZSNOEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDEBMFBOWGAMAX-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-pyridin-3-ylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC1=CC=CN=C1 DDEBMFBOWGAMAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004009 13C{1H}-NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQTIDXLJBKHIQF-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzofuran-2-yl)-4,6-dimethoxypyrimidine Chemical compound O1C(=CC2=C1C=CC=C2)C1=NC(=CC(=N1)OC)OC BQTIDXLJBKHIQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIODVQPPNKPCJA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-2-yl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C3=CC4=CC=CC=C4S3)=CC=C21 WIODVQPPNKPCJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZTLWEWCYLIWMT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)thiophene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1C1=CC=CS1 AZTLWEWCYLIWMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCPFROAVBZLBQN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethoxyphenyl)-1,3-dimethylbenzene Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1C1=C(C)C=CC=C1C NCPFROAVBZLBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBMSFHLCBFLKCW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethylphenyl)-1,3,5-trimethylbenzene Chemical group CC1=CC(C)=CC(C)=C1C1=C(C)C=CC=C1C NBMSFHLCBFLKCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JABKESJVYSQBGF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-1-phenylethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)C1=CC=CC=C1 JABKESJVYSQBGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLFQYYQWEAFLSU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-1-pyridin-3-ylethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)C1=CC=CN=C1 RLFQYYQWEAFLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REHRJAADIKKNLS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-1-thiophen-2-ylethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)C1=CC=CS1 REHRJAADIKKNLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQUNNCQSFFKSSK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-tert-butylphenyl)-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2N1 LQUNNCQSFFKSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXLYOURCUVQYLN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(Cl)N=C1 VXLYOURCUVQYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CC=C21 OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiophene Chemical compound ClC1=CC=CS1 GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGQIUTJNVPKVOF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1-(2,3,5,6-tetramethylphenyl)naphthalene Chemical compound COC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)C1=C(C(=CC(=C1C)C)C)C MGQIUTJNVPKVOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTSNFFLEPXXCSA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)naphthalene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 GTSNFFLEPXXCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFBNZTSCCCOODY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-yl-1h-benzimidazole Chemical compound S1C=CC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 FFBNZTSCCCOODY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMUXSMXIQBNMGZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydrocoumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)CCC2=C1 VMUXSMXIQBNMGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOZVTEMOTGLMCW-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dimethylphenyl)-1,2,4,5-tetramethylbenzene Chemical group CC1=C(C(=C(C=C1C)C)C)C1=C(C=CC=C1C)C FOZVTEMOTGLMCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWCMWAYOCDPKNQ-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-3-yl)-1h-indazole Chemical compound O1C=CC(C=2C3=CC=CC=C3NN=2)=C1 HWCMWAYOCDPKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUSJAEJRDNPYKM-UHFFFAOYSA-N 3-Acetyl-2,5-dimethylthiophene Chemical compound CC(=O)C=1C=C(C)SC=1C PUSJAEJRDNPYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJGGDZCTGBKBCK-UHFFFAOYSA-N 3-acetylphenylboronic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(B(O)O)=C1 SJGGDZCTGBKBCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZGKLUKMLKIHBDW-UHFFFAOYSA-N 3-thiophen-2-ylfuran Chemical compound C1=CSC(C2=COC=C2)=C1 ZGKLUKMLKIHBDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOAOQKZSQDVPMI-UHFFFAOYSA-N 3-thiophen-3-yl-1h-indazole Chemical compound S1C=CC(C=2C3=CC=CC=C3NN=2)=C1 HOAOQKZSQDVPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAKUAUDFCNFLBX-UHFFFAOYSA-N 4,7-dihydro-1,3-dioxepine Chemical compound C1OCC=CCO1 BAKUAUDFCNFLBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBNMWXHNWXQDQL-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indazol-3-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1=NNC2=CC=CC=C12 VBNMWXHNWXQDQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFLNKDLFYDLRAN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)morpholine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCOCC1 VFLNKDLFYDLRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDAKFEXJQITLSL-UHFFFAOYSA-N 4-(furan-2-yl)-5-methyl-2-propan-2-ylphenol Chemical compound O1C(=CC=C1)C1=CC(=C(C=C1C)O)C(C)C KDAKFEXJQITLSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 4-Chloronitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNTQXOJGXGRHMG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,3,5-trimethylpyrazole Chemical compound CC1=NN(C)C(C)=C1Br UNTQXOJGXGRHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDLRGQOHGYWLCS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methoxy-2-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C UDLRGQOHGYWLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVLZRCRXNHITBY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1C=CN2 SVLZRCRXNHITBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZXVMNBUMVKLN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-methyl-2-propan-2-ylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC(Cl)=C(C)C=C1O KFZXVMNBUMVKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XKDWDKHVNXSHQT-UHFFFAOYSA-N 5-(1-benzofuran-2-yl)-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2OC(C=3C=C4C=CNC4=CC=3)=CC2=C1 XKDWDKHVNXSHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUIJTMPWWMXUEY-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-[(2-butyl-4-chloroimidazol-1-yl)methyl]phenyl]phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=CN1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 QUIJTMPWWMXUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULURFWRUQJXSY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-N,N-diphenylpyridin-2-amine Chemical compound CC=1C=CC(=NC=1)N(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 OULURFWRUQJXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBMXLAFWTURYFK-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopentylquinoline Chemical compound C1CCCC1C1=CC=C(N=CC=C2)C2=C1 CBMXLAFWTURYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZQFYRSYLXBGP-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-methylquinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=CC2=NC(C)=CC=C21 WQZQFYRSYLXBGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000005577 Kumada cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000007006 Miyaura reaction Methods 0.000 description 1
- OXUHQQDQUOTNLE-UHFFFAOYSA-N N,N-dibutyl-4-methoxy-3-methylaniline Chemical compound C(CCC)N(C1=CC(=C(C=C1)OC)C)CCCC OXUHQQDQUOTNLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAYPFXSNKVZRLK-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-2-methyl-N-phenylquinolin-7-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C1=CC=C2C=CC(=NC2=C1)C)C1=CC=CC=C1 YAYPFXSNKVZRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCHHDBRUUMLGDA-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-pyridin-4-ylquinolin-6-amine Chemical compound CN(C=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)C1=CC=NC=C1 UCHHDBRUUMLGDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006411 Negishi coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 1
- 238000004639 Schlenk technique Methods 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical compound [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 1
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- YNCYPMUJDDXIRH-UHFFFAOYSA-N benzo[b]thiophene-2-boronic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(B(O)O)=CC2=C1 YNCYPMUJDDXIRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N carbonodithioic O,S-acid Chemical compound SC(S)=O SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- DMSHWWDRAYHEBS-UHFFFAOYSA-N dihydrocoumarin Natural products C1CC(=O)OC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 DMSHWWDRAYHEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- DDLYKNBMTGBOQY-UHFFFAOYSA-N hydroxy-(4-methoxyphenyl)-dimethylsilane Chemical compound COC1=CC=C([Si](C)(C)O)C=C1 DDLYKNBMTGBOQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- CSJDCSCTVDEHRN-UHFFFAOYSA-N methane;molecular oxygen Chemical compound C.O=O CSJDCSCTVDEHRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LBBMOAOCCQOIAQ-UHFFFAOYSA-N methoxy(phenyl)borinic acid Chemical compound COB(O)C1=CC=CC=C1 LBBMOAOCCQOIAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- WCBZYKVCNGEGGF-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(2-phenylethyl)pyridin-3-amine Chemical compound C=1C=CN=CC=1N(C)CCC1=CC=CC=C1 WCBZYKVCNGEGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSCYTCMNCWMCQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-4-amine Chemical compound CNC1=CC=NC=C1 LSCYTCMNCWMCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HUMMCEUVDBVXTQ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=C2C(B(O)O)=CC=CC2=C1 HUMMCEUVDBVXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UHHKSVZZTYJVEG-UHFFFAOYSA-N oxepane Chemical compound C1CCCOCC1 UHHKSVZZTYJVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N parachlorobenzotrifluoride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C=C1 QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XPPWLXNXHSNMKC-UHFFFAOYSA-N phenylboron Chemical compound [B]C1=CC=CC=C1 XPPWLXNXHSNMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930015698 phenylpropene Natural products 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N prop-2-enylbenzene Chemical compound C=CCC1=CC=CC=C1 HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M silver bromide Chemical compound [Ag]Br ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- RKSOPLXZQNSWAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl bromide Chemical compound CC(C)(C)Br RKSOPLXZQNSWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFEHOBXXLPHSOI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-chlorophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 VFEHOBXXLPHSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CS1 ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 238000000836 variable-temperature nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F17/00—Metallocenes
- C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic System
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/04—Nickel compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Description
本出願は2014年10月8日出願の米国仮出願第62/061,319号の米国特許法119条(e)項に基づく優先権を主張し、その出願全体が参照により本明細書に組み入れられる。
遷移金属触媒クロスカップリングは、全合成、材料、および生物有機化学などの、化学の様々な領域に応用されている。実際、クロスカップリングは最も強力かつ一般的な合成方法の1つである。特に、高血圧を処置するために使用されるロサルタン((2-ブチル-4-クロロ-1-{[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-イル)メタノール)、およびHIVを処置するために使用されるアタザナビル(メチル N-[(1S)-1-{[(2S,3S)-3-ヒドロキシ-4-[(2S)-2-[(メトキシカルボニル)アミノ]-3,3-ジメチル-N'-{[4-(ピリジン-2-イル)フェニル]メチル}ブタンヒドラジド]-1-フェニルブタン-2-イル]カルバモイル}-2,2-ジメチルプロピル]カルバメート)などの、薬物の薬学的有効成分は、クロスカップリングを使用して合成される。
本発明は、式(I)のプレ触媒、またはその塩もしくは溶媒和物を提供する:
(I)において、各Mは独立して遷移金属であり;各Xは独立して配位子であり;各Rは独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、但し、各5員環は少なくとも1個の独立して選択されるRで置換されており;ZはCH、CR、またはNであり、但し、0〜2個のZ基はNであり; あるいは、5位および6位のZ基は無であり、4位および7位のZ基は独立してRであり;nは1、2、3、または4である。
(II)
(II)において、Mは遷移金属であり;Xは配位子であり;各Rは独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、但し、5員環は少なくとも1個のRで置換されており;ZはCH、CR、またはNであり、但し、0〜2個のZ基はNであり; あるいは、5位および6位のZ基は無であり、4位および7位のZ基は独立してRであり;Lは単座配位子または二座配位子であり;nは1、2、3、または4である。
とを、有機溶媒中、塩基の存在下で接触させることで反応混合物を形成する工程を含む。
本発明は、活性カップリング触媒を調製する上で有用な新規遷移金属プレ触媒の予想外の発見に関する。特定の態様では、本発明のプレ触媒は空気に安定であり、水分に安定である。他の態様では、本発明のプレ触媒は、式(I)の二量体プレ触媒または式(II)の単量体プレ触媒を含む。本発明はさらに、本発明のプレ触媒の作製方法および使用方法を提供する。
本明細書において使用される以下の各用語は、本節においてそれに関連づけられる意味を有する。
本発明は、活性カップリング触媒を調製する上で有用な新規遷移金属プレ触媒の予想外の発見に関する。特定の態様では、本発明のプレ触媒は空気に安定であり、水分に安定である。本発明は、本発明のプレ触媒の作製方法および使用方法を提供する。
適切な遊離配位子との反応を通じて単量体化合物(η3-インデニル)Pd(IPr)(Cl)(4a-IPr)に変換可能なインデニル二量体(η3-インデニル)2(μ-Cl)2Pd2(3a)の現行の合成は、3つの工程を必要とし、空気感受性試薬を利用する。
特定の態様では、(η3-アリル)Pd(IPr)(Cl)からのPd(0)の形成における律速段階は、η3-アリル型配位子からη1-アリル配位子への変換を包含する。他の態様では、変換は1-置換種において立体因子が理由で比較的容易である。さらに他の態様では、変換はη3-インデニル配位子などの1,3-二置換η3-アリル配位子において比較的高速度で進行する。
a 反応条件: 溶媒500μL中1-IPr、2-IPr、4a-IPr、または4d-IPr 0.0087mmol、塩基0.087mmol、dvds 0.087mmol。
b d8-THF 100μLをiPrOH 400μLのみと共に加えた。
c 2当量の18-クラウン-6(K2CO3に対して)を加えてK2CO3を可溶化した。
d d4-MeOH 500μL中プレ触媒0.0087mmol、フェニルボロン酸0.087mmol、塩基0.096mmol、dvds 0.087mmol。
e すべての速度は少なくとも2回の実行の平均である。
f 実験は0℃で行った。
a 重水素化溶媒よりもむしろプロチオ溶媒を利用することで、溶媒から生じた有機副生成物を確定したことを除けば、表1に記載のものと同じ反応条件を利用した。
a 反応条件: 溶媒500μL中1-IPr、2-IPr、または4a-IPr 0.0087mmol、塩基0.087mmol。
b d8-THF 100μLをiPrOH 400μLのみと共に加えた。
c 2当量の18-クラウン-6(K2CO3に対して)を加えてK2CO3を可溶化した。
d d4-MeOH 500μL中プレ触媒0.0087mmol、フェニルボロン酸0.087mmol、塩基0.096mmol。
e 錯体までのすべての時間は少なくとも2回の実行の平均である。
本明細書に示すように、インデニル系4a-IPrおよび4d-IPrは、様々な条件下でシンナミル系2-IPrよりも速くPd(II)からPd(0)に還元された。特定の態様では、4a-IPrおよび4d-IPrは、触媒混合物からPd(0)を除去する有害な副反応が最小化されれば、より良い鈴木・宮浦反応用プレ触媒となる。
インデニルベースの系がシンナミルプレ触媒2-IPrよりも優れていることを確認するために、弱塩基および強塩基の両方を使用する鈴木・宮浦反応に一連の異なる基質を使用して、4d-IPrと2-IPrとの間で両者間比較を行った(表4)。すべての場合において、4d-IPrは、2-IPrよりも著しく良好なプレ触媒であり、種々の異なる塩化アリール基質を室温でカップリングすることができた。これには、オルト位に不活性化電子供与基および電子供与置換基を有する基質が含まれた。2-IPrから4d-IPrへの改善は、強塩基よりも弱塩基を使用した場合に最も顕著であり、触媒添加量にかかわらず生じた。Nolan型プレ触媒は、弱塩基との鈴木・宮浦反応において完全変換をもたらすことが示されなかった。したがって、4d-IPrで得られた定量的収率は、著しい改善を示すものであり、実行可能な基質の範囲をこの触媒系によって拡張する可能性がある。
a 収率は、ナフタレンを内部標準とするガスクロマトグラフィーを使用して計算されたものであり、2回の実行の平均である。
b KOtBuを使用する反応条件: 塩化アリール0.5263M、ボロン酸0.5526M、KOtBu 0.5789M、およびナフタレン0.2632Mを含有するメタノール溶液(950μL)、0.05M[Pd]を含有するTHF溶液(50μL)。
K2CO3を使用する反応条件: 塩化アリール0.5263M、ボロン酸0.5526M、およびナフタレン0.2632Mを含有するメタノール溶液(950μL)、0.1M[Pd]を含有するTHF溶液(50μL)。K2CO3 104mgを各反応液に加える。
a 収率は、ナフタレンを内部標準とするガスクロマトグラフィーを使用して計算されたものであり、2回の実行の平均である。
b KOtBuを使用する反応条件: 塩化アリール0.5263M、ボロン酸0.5526M、KOtBu 0.5789M、およびナフタレン0.2632Mを含有するメタノール溶液(950μL)、0.05M[Pd]Tot、0.05M IPrを含有するTHF溶液(使用前に溶液を1時間攪拌する、50μL)。
K2CO3を使用する反応条件: 塩化アリール0.5263M、ボロン酸0.5526M、およびナフタレン0.2632Mを含有するメタノール溶液(950μL)、0.1M[Pd]Tot、0.1M IPrを含有するTHF溶液(使用前に溶液を1時間攪拌する、50μL)。K2CO3 104mgを各反応液に加える。
配位子としてのホスフィンの範囲を調査するために実験を行った。この目的で、一般構造(η3-tBu-インデニル)Pd(L)(Cl)を有するホスフィン配位錯体のファミリーを合成した(図8)。二量体前駆体3dに2当量の配位子を付加することを通じて配位を実現することで、種々のプレ触媒を優れた収率で得た。いくつかのBuchwald型ホスフィンを含むいくつかの最高水準の配位子を二量体骨格に配位させることに成功した。
一局面では、本発明は、式(I)のプレ触媒、またはその塩もしくは溶媒和物を提供する:
(I)において、
各Mは独立して遷移金属であり;各Xは独立して配位子であり;各Rは独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、但し、各5員環は少なくとも1個の独立して選択されるRで置換されており;ZはCH、CR、またはNであり、但し、0〜2個のZ基はNであり; あるいは、5位および6位のZ基は無であり、4位および7位のZ基は独立してRであり;nは1、2、3、または4である。
(II)
(II)において、
Mは遷移金属であり;Xは配位子であり;各Rは独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、但し、少なくとも1個のRは5員環中の置換基であり; ZはCH、CR、またはNであり、但し、0〜2個のZ基はNであり; あるいは、5位および6位のZ基は無であり、4位および7位のZ基は独立してRであり;Lは単座配位子または二座配位子であり;nは1、2、3、または4である。
本明細書に記載のプレ触媒、および異なる置換基を有する他の関連プレ触媒は、本明細書に記載の技術および材料を使用して、かつFieser & Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)、Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)、March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey & Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000,2001)およびGreen & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999)(いずれもその開示が参照により組み入れられる)に例えば記載のように合成される。
式(I)または式(II)のプレ触媒を、カップリング反応において、炭素-炭素、炭素-酸素、炭素-窒素、および/または炭素-硫黄結合の形成を促進するために使用することができる。特定の態様では、式(I)または式(II)のプレ触媒を、図2に示す反応を促進するために使用することができる。
材料
別途記載がない限り、すべての出発原料を商業的供給業者から入手し、精製せずに使用した。
別途記載がない限り、実験を二窒素雰囲気下、M-Braunドライボックス中でまたは標準的シュレンク技術を使用して行った。標準的グローブボックス条件下では、ペンタン、ベンゼン、およびトルエンの各使用の間に掃流を行わなかった。したがって、これらの溶媒のいずれかを使用した場合、微量のこれらすべての溶媒が雰囲気中に存在したし、溶媒ボトル中で混ざり合っているのが見られることもあった。水分および空気感受性の液体をステンレス鋼カニューレによってシュレンクライン上にまたはドライボックス中に移した。
X線回折実験を、Rigaku Mercury 275R CCD(SCX mini)回折計上でグラファイトモノクロメーターMo Kα線(λ = 0.71073Å)を-50℃で使用して、またはSaturn994+ CCD検出器と組み合わせたRigaku MicroMax-007HF回折計上でCu Kα線(λ = 1.54178Å)を-180℃で用いて行った。結晶を浸漬油と共にMiTeGenポリイミドループ上に乗せた。データフレームをRigaku CrystalClearを使用して処理し、ローレンツ偏光効果に関して補正した。Olex2を使用することで、構造をXS構造解析プログラムによって直接法を使用して解析し、XL精密化パッケージによって最小二乗最小化を使用して精密化した。非水素原子を異方性精密化した。水素原子をライディングモデルを使用して精密化した。
合成および特性評価
1-置換インデンの合成手順
1-メチルインデン
グローブボックス中の100mLシュレンク管にリチウムインデニル(1.00g、8.25mmol)を加え、ジエチルエーテル50mLに溶解させた。ヨウ化メチル(0.62mL、9.9mmol)をシリンジによってシュレンク管に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。この後、混合物を分取漏斗に注ぎ、水で3回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧除去して生成物を淡黄色油状物として得た。収量: 0.70g、65%。1H NMRデータは、Villasenor, et al., 2013, Eur. J. Inorg. Chem. 2013:1184-1196に既に報告されたデータと一致していた。
この化合物を、Someya, et al., 2010, Tetrahedron 66:5993-5999により報告された手順を使用して合成した。
グローブボックス中の500mLシュレンク管にリチウムインデニル(20.0g、0.164mol)を加え、ジエチルエーテル200mLを加えて錯体を溶解させた。臭化銀(0.3g、1.59mmol)を溶液に加え、シュレンク管をグローブボックスから取り外し、-78℃浴中で攪拌した。冷却すると黄色析出物が出現した(この温度でリチウムインデニルはジエチルエーテルに可溶性ではない)。2-ブロモ-2-メチルプロパン(22.1mL、0.18mol)をシリンジによってゆっくりと加えた。反応混合物を室温に昇温させ、12時間攪拌した。室温に昇温させると均一溶液が得られた。この後、シュレンク管を空気に開放し、生成物を酢酸エチル300mL中に抽出し、塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで2回(2 X 200mL)抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を除去した。得られた油状物をヘキサンに溶解させ、シリカゲルパッドに通した。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去して黄色油状物を得た。収量: 22.7g、80%。1H NMRデータは、Someya, et al., 2010, Tetrahedron 66:5993-5999に既に報告されたデータと一致していた。
(η3-インデニル)2(μ-Cl)2Pd2 (3a)
PdCl2(1.00g、5.64mmol)およびNaCl(0.658g、11.3mmol)を250mL丸底フラスコに加えた。MeOH(70mL)を加え、反応混合物を50℃で30分間加熱し、その時にそれは均一になった。溶液を室温に冷却した。インデン(0.650g、5.64mmol)を加えた後、Na2CO3(0.888g、8.46mmol)を加え、反応液を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濾過し、得られた褐色固体を水およびジエチルエーテルで洗浄した。生成物を減圧乾燥させて3aを褐色固体として得た。収量: 1.22g、84%。1H NMRデータは、文献(Sui-Seng, et al., 2004, Organomet. 23:1236)に公開されたデータと一致していた。
PdCl2(0.885g、5.0mmol)およびNaCl(0.585g、10.0mmol)を100mL丸底フラスコに加えた。MeOH(50mL)を加え、反応混合物を50℃で30分間加熱し、その時にそれは均一になった。溶液を室温に冷却した。1-メチル-インデン(0.650g、5.00mmol)を加えた後、Na2CO3(1.06g、10.0mmol)を加え、反応液を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濾過し、得られた褐色固体を水およびジエチルエーテルで洗浄した。生成物を減圧乾燥させて3bを褐色固体として得た。収量: 1.20g、89%。
PdCl2(0.337g、1.89mmol)およびNaCl(0.220g、3.78mmol)を100mL丸底フラスコに加えた。MeOH(30mL)を加え、反応混合物を50℃で30分間加熱し、その時にそれは均一になった。溶液を室温に冷却した。1-イソプロピル-インデン(0.300g、1.89mmol)を加えた後、Na2CO3(0.300g、2.84mmol)を加え、反応液を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濾過し、得られた褐色固体を水およびジエチルエーテルで洗浄した。生成物を減圧乾燥させて3cを褐色固体として得た。収量: 0.400g、71%。
PdCl2(0.412g、2.32mmol)およびNaCl(0.269g、4.64mmol)を100mL丸底フラスコに加えた。MeOH(40mL)を加え、反応混合物を50℃で30分間加熱し、その時にそれは均一になった。溶液を室温に冷却した。1-t-ブチル-インデン(0.400g、2.32mmol)を加えた後、Na2CO3(0.369g、3.48mmol)を加え、反応液を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濾過し、得られた褐色固体を水およびジエチルエーテルで洗浄した。生成物を減圧乾燥させて3dを褐色固体として得た。収量: 0.550g、77%。
(η3-インデニル)2(μ-Cl)2Pd2 (3a)(0.600g、1.17mmol)およびIPr(0.900g、2.34mmol)を100mLシュレンク管に加えた。ジエチルエーテル(40mL)をカニューレによってシュレンク管に加えた。得られた溶液を90分間攪拌し、その間に反応混合物は均一になった。溶液をシリカゲルパッドに通した後、溶媒をロータリーエバポレーターを使用して除去して4a-IPrを橙色粉末として得た。収量: 1.33g、88%。1H NMRデータは、文献(Bielinski, et al., 2013, Organomet. 32:4025)に公開されたデータと一致していた。
(η3-1-Me-インデニル)2(μ-Cl)2Pd2 (3b)(0.300g、0.502mmol)およびIPr(0.390g、1.00mmol)を100mLシュレンク管に加えた。ジエチルエーテル(30mL)をカニューレによってシュレンク管に加えた。得られた溶液を90分間攪拌し、その間に反応混合物は均一になった。溶液をシリカゲルパッドに通した後、溶媒をロータリーエバポレーターを使用して除去して4b-IPrを橙色粉末として得た。収量: 0.550g、81%。X線品質結晶を飽和ペンタン溶液からゆっくりと蒸発させることで成長させた。
(η3-1-iPr-インデニル)2(μ-Cl)2Pd2 (3c)(0.300g、0.502mmol)およびIPr(0.390g、1.00mmol)を100mLシュレンク管に加えた。ジエチルエーテル(30mL)をカニューレによってシュレンク管に加えた。得られた溶液を90分間攪拌し、その間に反応混合物は均一になった。溶液をシリカゲルパッドに通した後、溶媒をロータリーエバポレーターを使用して除去して4c-IPrを橙色粉末として得た。収量: 0.550g、81%。X線品質結晶を飽和ペンタン溶液からゆっくりと蒸発させることで成長させた。
(η3-1-tBu-インデニル)2(μ-Cl)2Pd2 (3d)(0.400g、0.65mmol)およびIPr(0.505g、1.30mmol)を100mLシュレンク管に加えた。ジエチルエーテル(40mL)をカニューレによってシュレンク管に加えた。得られた溶液を90分間攪拌し、その間に反応混合物は均一になった。溶液をシリカゲルパッドに通した後、溶媒をロータリーエバポレーターを使用して除去して4d-IPrを橙色粉末として得た。収量: 0.705g、78%。X線品質結晶を飽和ペンタン溶液からゆっくりと蒸発させることで成長させた。
(η3-インデニル)Pd(IPr)(Cl) (4a-IPr)(0.200g、0.31mmol)およびK2CO3(0.086g、0.62mmol)を100mLシュレンク管に加えた。脱気MeOH(30mL)をカニューレによってシュレンク管に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。析出物を空気中で濾過し、水で洗浄して過剰の塩を除去した。固体をペンタンで洗浄し、減圧乾燥させて7-IPrを濃黄色固体として得た。収量: 0.150g、85%。X線品質結晶を、ペンタンと層形成した飽和トルエン溶液(V(トルエン):V(ペンタン) = 1:2)から-35℃で成長させた。
(η3-1-tBu-インデニル)2(μ-Cl)2Pd2 (3d)(0.165g、0.265mmol)およびIPr*OMe(0.500g、0.53mmol)を100mLシュレンク管に加え、窒素雰囲気下に置いた。THF(30mL)をカニューレによってシュレンク管に加えた。得られた溶液を24時間攪拌し、その間に反応混合物は均一になった。反応混合物を、セライトを上に乗せたシリカゲルパッドに通した。溶媒の約90%を減圧蒸発させた。ペンタンを加えて溶液から固体を析出させた。ベージュ色固体を減圧濾過により収集した。収量: 0.534g、80%。
(η3-1-tBu-インデニル)2(μ-Cl)2Pd2 (3d)(0.300g、0.48mmol)およびXPhos(0.460g、0.98mmol)を100mLシュレンク管に加え、窒素雰囲気下に置いた。THF(20mL)をカニューレによってシュレンク管に加えた。得られた溶液を60分間攪拌し、その間に反応混合物は均一になった。混合物を空気に開放し、溶媒の90%を減圧蒸発させた。ペンタンを加えて溶液から固体を析出させた。赤橙色固体を減圧濾過により収集した。収量: 0.650g、86%。
(η3-1-tBu-インデニル)2(μ-Cl)2Pd2 (3d)(0.300g、0.48mmol)およびRuPhos(0.448g、0.98mmol)を100mLシュレンク管に加え、窒素雰囲気下に置いた。THF(20mL)をカニューレによってシュレンク管に加えた。得られた溶液を60分間攪拌し、その間に反応混合物は均一になった。混合物を空気に開放し、溶媒の90%を減圧蒸発させた。ペンタンを加えて溶液から固体を析出させた。赤橙色固体を減圧濾過により収集した。収量: 0.694g、89%。
(η3-1-tBu-インデニル)2(μ-Cl)2Pd2 (3d)(0.300g、0.48mmol)およびSPhos(0.395g、0.98mmol)を100mLシュレンク管に加え、窒素雰囲気下に置いた。THF(20mL)をカニューレによってシュレンク管に加えた。得られた溶液を60分間攪拌し、その間に反応混合物は均一になった。混合物を空気に開放し、溶媒の90%を減圧蒸発させた。ペンタンを加えて溶液から固体を析出させた。赤橙色固体を減圧濾過により収集した。収量: 0.622g、86%。
(η3-1-tBu-インデニル)2(μ-Cl)2Pd2 (3d)(0.300g、0.48mmol)およびPtBu3(0.448g、0.98mmol)を100mLシュレンク管に加え、窒素雰囲気下に置いた。THF(20mL)をカニューレによってシュレンク管に加えた。得られた溶液を60分間攪拌し、その間に反応混合物は均一になった。混合物を空気に開放し、溶媒の90%を減圧蒸発させた。ペンタンを加えて溶液から固体を析出させた。赤橙色固体を減圧濾過により収集した。収量: 0.694g、89%。
(η3-1-tBu-インデニル)2(μ-Cl)2Pd2 (3d)(0.300g、0.48mmol)およびPCy3(0.269g、0.96mmol)を100mLシュレンク管に加え、窒素雰囲気下に置いた。THF(20mL)をカニューレによってシュレンク管に加えた。得られた溶液を60分間攪拌し、その間に反応混合物は均一になった。混合物を空気に開放し、溶媒の90%を減圧蒸発させた。ペンタンを加えて溶液から固体を析出させた。赤橙色固体を減圧濾過により収集した。収量: 0.546g、92%。
(η3-1-tBu-インデニル)2(μ-Cl)2Pd2 (3d)(0.300g、0.48mmol)およびP(o-tol)3(0.262g、0.96mmol)を100mLシュレンク管に加え、窒素雰囲気下に置いた。THF(20mL)をカニューレによってシュレンク管に加えた。得られた溶液を60分間攪拌し、その間に反応混合物は均一になった。混合物を空気に開放し、溶媒の90%を減圧蒸発させた。ペンタンを加えて溶液から固体を析出させた。赤橙色固体を減圧濾過により収集した。収量: 0.550g、89%。
(η3-1-tBu-インデニル)2(μ-Cl)2Pd2 (3d)(0.300g、0.48mmol)およびPPh3(0.252g、0.96mmol)を100mLシュレンク管に加え、窒素雰囲気下に置いた。THF(20mL)をカニューレによってシュレンク管に加えた。得られた溶液を60分間攪拌し、その間に反応混合物は均一になった。混合物を空気に開放し、溶媒の90%を減圧蒸発させた。ペンタンを加えて溶液から固体を析出させた。赤橙色固体を減圧濾過により収集した。収量: 0.535g、93%。
(η3-1-tBu-インデニル)2(μ-Cl)2Pd2 (3d)(0.300g、0.48mmol)およびDavePhos(0.378g、0.96mmol)を100mLシュレンク管に加え、窒素雰囲気下に置いた。THF(20mL)をカニューレによってシュレンク管に加えた。得られた溶液を60分間攪拌し、その間に反応混合物は均一になった。混合物を空気に開放し、溶媒の90%を減圧蒸発させた。ペンタンを加えて溶液から固体を析出させた。2つの異性体を約1:1の比で含有する赤橙色固体を減圧濾過により収集した。収量: 0.622g、88%。
(η3-1-tBu-インデニル)2(μ-Cl)2Pd2 (3d)(0.300g、0.48mmol)およびAmPhos(0.255g、0.96mmol)を100mLシュレンク管に加え、窒素雰囲気下に置いた。THF(20mL)をカニューレによってシュレンク管に加えた。得られた溶液を60分間攪拌し、その間に反応混合物は均一になった。混合物を空気に開放し、溶媒の90%を減圧蒸発させた。ペンタンを加えて溶液から固体を析出させた。赤橙色固体を減圧濾過により収集した。収量: 0.526g、91%。
(η3-1-tBu-インデニル)2(μ-Cl)2Pd2 (3d)(0.300g、0.48mmol)およびQPhos(0.682g、0.96mmol)を100mLシュレンク管に加え、窒素雰囲気下に置いた。THF(20mL)をカニューレによってシュレンク管に加えた。得られた溶液を60分間攪拌し、その間に反応混合物は均一になった。混合物を空気に開放し、溶媒の90%を減圧蒸発させた。ペンタンを加えて溶液から固体を析出させた。赤橙色固体を減圧濾過により収集した。収量: 0.870g、85%。
窒素充填グローブボックス中で、磁気攪拌子を備えた100mLシュレンク管に[Pd(1-tBu-インデニル)Cl]2(156.1mg、0.25mmol)およびBrettPhos(268.1mg、0.5mmol)を加えた。無水THF(10mL)をシュレンク管に加えて即時赤色溶液を得た。溶液を室温で20分間攪拌し、その時に溶媒をシュレンクライン上で除去した。溶媒を除去した時に、シュレンク管を空気に開放し、赤色粘稠油状物をペンタンに溶解させた。溶液をセライトパッドに通した後、ペンタンをロータリーエバポレーターを使用して蒸発させた。赤色固体(0.386g、91%)をさらに精製せずに使用した。X線品質結晶を、濃ペンタン溶液を-10℃に置くことで生成した。
PdCl2(13.9g、78.5mmol)およびNaCl(9.19g、157.0mmol)を1L丸底フラスコに加えた。MeOH(600mL)を加え、反応混合物を50℃で90分間加熱し、その時にそれは均一になった。溶液を室温に冷却した。1-tBu-インデン(13.5g、78.5mmol)を加えた後、NaHCO3(9.88g、117.75mmol)を加え、反応液を室温で6時間攪拌した。反応混合物を濾過し、得られた黒色固体をMeOH、水、およびジエチルエーテルで洗浄した。固体をジクロロメタンに溶解させ、溶液をセライトパッドに通した。溶媒をロータリーエバポレーターを使用して除去して褐色固体を得た。生成物を減圧乾燥させて3dを褐色固体として得た。収量: 21.6g、88%。
[(1-tBu-インデニル)Pd(DPPF)]Clの合成
窒素充填グローブボックス中で、[(1-tBu-インデニル)Pd(μ-Cl)]2(100mg、0.16mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)(177mg、0.32mmol)を100mLシュレンク管に加えた。メタノール(20mL)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。この間に、混合物は均一になり、濃赤色を示した。シュレンク管を空気に開放し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して赤色油状物を得た。ペンタンを加えた後、超音波処理し、減圧濾過して赤色結晶性固体(225mg、81%)を生成した。
[(1-tBu-インデニル)Pd(NiXantPhos)]BF4の合成
窒素充填グローブボックス中で、[(1-tBu-インデニル)Pd(μ-Cl)]2(57mg、0.091mmol)およびテトラフルオロホウ酸銀(42mg、0.218mmol)を100mLシュレンク管に加えた。メタノール(10mL)をシュレンク管に加え、混合物を1時間攪拌した。第2の100mLシュレンク管中に、NiXantPhos(100mg、0.182mmol)をメタノール(10mL)と共に加えた。第1のシュレンク管の内容物をフィルターカニューレを使用して第2のシュレンク管に移し、塩化銀副生成物を除去した。第2のシュレンク管を室温でさらに1時間攪拌し、その間に混合物は均一になった。溶媒を減圧除去した後、ペンタンを加えた。10分間の超音波処理の後、減圧濾過により化合物を橙色粉末(143mg、86%)として得た。
錯体2-IPr、PEPPSI-IPr、4a-IPr、4b-IPr、4c-IPr、および4d-IPrにより触媒される鈴木・宮浦反応の生成物の収率(図3)
KOtBuを塩基として使用する図3の実験では、0.5263M 4-クロロトルエン、0.5525M フェニルボロン酸、0.5789M KtOBu、および0.2632M ナフタレンを含有するMeOH溶液を使用した。K2CO3を塩基として使用する図3の実験では、0.5263M 4-クロロトルエン、0.5525M フェニルボロン酸、および0.2632M ナフタレンを含有するMeOH溶液を使用した。ストック溶液をどのようにして調製したかの詳細を以下に示す。
KOtBu(0.650g、5.79mmol)、フェニルボロン酸(0.674g、5.531mmol)、およびナフタレン(0.3373g、2.632mmol)をグローブボックス中の10mLメスフラスコに移した。メスフラスコにラバーセプタムでふたをし、シュレンクライン上で二窒素下に置いた。4-クロロトルエン(0.6232mL、5.268mmol)を1.0mLガラスシリンジを使用してメスフラスコに移した。内容物をMeOHに溶解させ、溶液を10mLに希釈した。次に溶液をKontesバルブによってフラスコに移した。
フェニルボロン酸(0.674g、5.531mmol)およびナフタレン(0.3373g、2.632mmol)をグローブボックス中の10mLメスフラスコに移した。メスフラスコにラバーセプタムでふたをし、シュレンクライン上で二窒素下に置いた。4-クロロトルエン(0.6232mL、5.268mmol)を1.0mLガラスシリンジを使用してメスフラスコに移した。内容物をMeOHに溶解させ、溶液を10mLに希釈した。次に溶液をKontesバルブによってフラスコに移した。
プレ触媒0.05mmolをベンチトップ上の1mLメスフラスコ中に移した。フラスコにセプタムでふたをし、シュレンクライン上で(真空と二窒素との間のサイクルを3回行うことで)二窒素下に置いた。プレ触媒をTHFに溶解させ、溶液を1mLに希釈した。溶液をKontesバルブによってフラスコに移した。
プレ触媒(0.1mmol)をベンチトップ上の1mLメスフラスコ中に移した。フラスコにセプタムでふたをし、シュレンクライン上で(真空と二窒素との間のサイクルを3回行うことで)二窒素下に置いた。プレ触媒をTHFに溶解させ、溶液を1mLに希釈した。溶液をKontesバルブによってフラスコに移した。
iPrOHを溶媒として、KOtBuを塩基として使用する(Nolan本来の条件)、不均一触媒実験に関する実験詳細
超小型攪拌子(flea stir bar)を備えた1ドラムバイアルにフェニルボロン酸(64.0mg、0.525mmol)、4-クロロトルエン(59μL、0.50mmol)、KOtBu(61.7mg、0.55mmol)、およびナフタレン(32.1mg、0.25mmol)を加えた。二窒素雰囲気下で、脱気iPrOH 1mLをシリンジによって混合物に加え、セプタムキャップで密封した。次にバイアルを、25℃に設定されたアルミニウムブロックヒーターを使用して加熱した。熱平衡化の後、適切なプレ触媒のiPrOH溶液(0.05M[Pd])50μLを加えることで反応を開始した。指示された反応時間にアリコート(約50〜100μL)を取り除いた。アリコートを、シリカ約1cmを含むピペットフィルターを通じた濾過により精製し、酢酸エチル1〜1.2mLで溶離して直接GCバイアルに入れた。生成物と内部ナフタレン標準とのGC応答の比較により変換率を確定した。これらの条件下での2-IPrおよび2d-IPrの性能の比較を表6に示す。
a 収率は、ナフタレンを内部標準とするガスクロマトグラフィーを使用して計算されたものであり、2回の実行の平均である。
Pd(I)二量体が関与する実験
式2に関する実験詳細; d4-MeOH中での4d-IPrとK2CO3との反応
4d-IPr(10.0mg、0.0144mmol)をd4-MeOH 500μLに溶解させた。K2CO3(4.0mg、0.0288mmol)をJ. Young NMR管に加えた。溶液を管に-78℃で移した後、シュレンクライン上で脱気し、二窒素雰囲気下に置いた。不均一反応液を2時間超音波処理し、その時に溶媒をシュレンクライン上で減圧除去した。d6-ベンゼンを加えて生成物を可溶化し(Pd黒は不溶性のままであったが)、1H NMRスペクトルを記録した。存在する唯一のPd含有ピークはPd(IPr)2に対応していた。
グローブボックス中でフェニルボロン酸(10.0mg、0.082mmol), 4-クロロトルエン(9.2μL、0.0781mmol)、KOtBu(9.6mg、0.0859mmol)、および2,6-ジメトキシトルエン(6.0mg、0.039mmol)をd4-MeOH 400μLに溶解させた。4a-IPr(2.5mg、0.0031mmol)をd8-THF 100μLに溶解させた。これらの溶液をJ. Young NMR管中で一緒にし、反応を1H NMR分光法によって25℃で1時間モニタリングした。この後、溶媒混合物をシュレンクライン上で除去し、d6-ベンゼンを加えた。最終1H NMRスペクトルを記録することでPd含有反応生成物を同定した。7-IPrがPd含有主生成物として観察され、収率は内部標準2,6-ジメトキシトルエンに対して85%であった。
IPrを補助配位子として使用する基質スコープ
表4に関する実験詳細: 4d-IPrおよび2-IPrにより触媒される一連の鈴木・宮浦反応の生成物の収率
すべての触媒反応を同じ濃度下で行い、ストック溶液を以下の代表的な様式で調製した。
KOtBu(0.650g、5.79mmol)、ボロン酸(5.531mmol)、およびナフタレン(0.3373g、2.632mmol)をグローブボックス中の10mLメスフラスコに移した。メスフラスコにラバーセプタムでふたをし、シュレンクライン上で二窒素下に置いた。塩化アリール(5.268mmol)を1.0mLガラスシリンジを使用してメスフラスコに移した。内容物をMeOHに溶解させ、溶液を10mLに希釈した。次に溶液をKontesバルブによってフラスコに移した。
ボロン酸(5.531mmol)およびナフタレン(0.3373g、2.632mmol)をグローブボックス中の10mLメスフラスコに移した。メスフラスコにラバーセプタムでふたをし、シュレンクライン上で二窒素下に置いた。塩化アリール(5.268mmol)を1.0mLガラスシリンジを使用してメスフラスコに移した。内容物をMeOHに溶解させ、溶液を10mLに希釈した。次に溶液をKontesバルブによってフラスコに移した。
2-IPrまたは4d-IPr 0.01mmolをベンチトップ上の1mLメスフラスコ中に移した。フラスコにセプタムでふたをし、シュレンクライン上で(真空と二窒素との間のサイクルを3回行うことで)二窒素下に置いた。プレ触媒をTHFに溶解させ、溶液を1mLに希釈した。溶液をKontesバルブによってフラスコに移した。
2-IPrまたは4d-IPr 0.02mmolをベンチトップ上の1mLメスフラスコ中に移した。フラスコにセプタムでふたをし、シュレンクライン上で(真空と二窒素との間のサイクルを3回行うことで)二窒素下に置いた。プレ触媒をTHFに溶解させ、溶液を1mLに希釈した。溶液をKontesバルブによってフラスコに移した。
2-IPrまたは4d-IPr 0.05mmolをベンチトップ上の1mLメスフラスコ中に移した。フラスコにセプタムでふたをし、シュレンクライン上で(真空と二窒素との間のサイクルを3回行うことで)二窒素下に置いた。プレ触媒をTHFに溶解させ、溶液を1mLに希釈した。溶液をKontesバルブによってフラスコに移した。
2-IPrまたは4d-IPr(0.1mmol)をベンチトップ上の1mLメスフラスコ中に移した。フラスコにセプタムでふたをし、シュレンクライン上で(真空と二窒素との間のサイクルを3回行うことで)二窒素下に置いた。プレ触媒をTHFに溶解させ、溶液を1mLに希釈した。溶液をKontesバルブによってフラスコに移した。
IPr*OMeを使用するテトラオルト置換鈴木・宮浦反応
一般的手順A
窒素充填グローブボックス中で、磁気攪拌子を備えた1ドラムバイアルに固体であればハロゲン化アリール(0.5mmol)を、ボロン酸(0.75mmol)、KOH(1.0mmol)、および4d-IPr*OMe(0.005mmol、0.5 mol%または0.01mmol、1.0mol%)を加えた。液体であれば塩化アリール(0.5mmol)をシリンジによって加え、続いてTHF(1mL)を加えた。バイアルを密封し、グローブボックスの外側にて80℃で12時間攪拌した。この時点でバイアルを空気に開放し、ジエチルエーテル(10mL)およびH2O(10mL)を反応混合物に加えた。水相をジエチルエーテル(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過した。次に上澄み液をシリカゲルパッドに通した後、溶媒を減圧除去して有機生成物を得た。
一般的手順Aに従って、1-ブロモ-2-メトキシナフタレン(118mg、0.5mmol)、2,3,5,6-テトラメチルフェニルボロン酸(133mg、0.75mmol)、水酸化カリウム(56mg、1.0mmol)、4d-IPr*OMe(3.2mg、0.0025mmol)、およびTHF(1mL)の混合物を80℃で12時間攪拌した。2回の実行の平均により収率94%(136mg)を得た。
一般的手順Aに従って、4-ブロモ-1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール(92mg、0.5mmol)、2,4,6-トリメチルフェニルボロン酸(123mg、0.75mmol)、水酸化カリウム(56mg、1.0mmol)、4d-IPr*OMe(3.2mg、0.0025mmol)、およびTHF(1mL)の混合物を80℃で12時間攪拌した。2回の実行の平均により収率95%(108mg)を得た。
一般的手順Aに従って、1-ブロモ-2-メチルナフタレン(78μL、0.5mmol)、2,4,6-トリメチルフェニルボロン酸(123mg、0.75mmol)、水酸化カリウム(56mg、1.0mmol)、4d-IPr*OMe(3.2mg、0.0025mmol)、およびTHF(1mL)の混合物を80℃で12時間攪拌した。2回の実行の平均により収率98%(127mg)を得た。
一般的手順Aに従って、2-クロロ-m-キシレン(66μL、0.5mmol)、2,6-ジメトキシフェニルボロン酸(137mg、0.75mmol)、水酸化カリウム(56mg、1.0mmol)、4d-IPr*OMe(3.2mg、0.0025mmol)、およびTHF(1mL)の混合物を80℃で12時間攪拌した。2回の実行の平均により収率94%(114mg)を得た。
一般的手順Aに従って、2-クロロ-m-キシレン(66μL、0.5mmol)、2,4,6-トリメチルフェニルボロン酸(123mg、0.75mmol)、水酸化カリウム(56mg、1.0mmol)、4d-IPr*OMe(3.2mg、0.0025mmol)、およびTHF(1mL)の混合物を80℃で12時間攪拌した。2回の実行の平均により収率82%(92mg)を得た。
一般的手順Aに従って、2-クロロ-m-キシレン(66μL、0.5mmol)、2,3,5,6-テトラメチルフェニルボロン酸(133mg、0.75mmol)、水酸化カリウム(56mg、1.0mmol)、4d-IPr*OMe(3.2mg、0.0025mmol)、およびTHF(1mL)の混合物を80℃で12時間攪拌した。2回の実行の平均により収率92%(110mg)を得た。
XPhosを使用する複素環ボロン酸との鈴木・宮浦反応
一般的手順B
窒素充填グローブボックス中で、磁気攪拌子を備えた4ドラムバイアルに固体であれば塩化アリール(1.0mmol)を、ボロン酸(1.5mmol)、K2CO3(2.0mmol)、および4d-XPhos(0.01mmol、1mol%)を加えた。液体であれば塩化アリール(1.0mmol)をシリンジによって加え、続いてメタノール(4mL)およびTHF(2mL)を加えた。バイアルを密封し、グローブボックスの外側にて室温または40℃で1時間攪拌した。この時点でバイアルを空気に開放し、ジエチルエーテル(10mL)およびH2O(10mL)を反応混合物に加えた。水相をジエチルエーテル(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過した。次に上澄み液をシリカゲルパッドに通した後、溶媒を減圧除去して有機生成物を得た。
一般的手順Bに従って、1-(クロロメチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(151μL、1.0mmol)、2-フランボロン酸(168mg、1.5mmol)、K2CO3(276mg、2.0mmol)、4d-XPhos(7.9mg、0.01mmol)、THF(2mL)、およびメタノール(4mL)の混合物を40℃で1時間攪拌した。2回の実行の平均により収率92%(210mg)を得た。
一般的手順Bに従って、4-クロロ-2-イソプロピル-5-メチルフェノール(185μg、1.0mmol)、2-フランボロン酸(168mg、1.5mmol)、K2CO3(276mg、2.0mmol)、4d-XPhos(7.9mg、0.01mmol)、THF(2mL)、およびメタノール(4mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。2回の実行の平均により収率94%(203mg)を得た。
一般的手順Bに従って、2-クロロ-4,6-ジメトキシピリミジン(175μg、1.0mmol)、ベンゾフラン-2-ボロン酸(243mg、1.5mmol)、K2CO3(276mg、2.0mmol)、4d-XPhos(7.9mg、0.01mmol)、THF(2mL)、およびメタノール(4mL)の混合物を40℃で1時間攪拌した。2回の実行の平均により収率95%(244mg)を得た。
一般的手順Bに従って、4-クロロインドール(152μg、1.0mmol)、ベンゾフラン-2-ボロン酸(243mg、1.5mmol)、K2CO3(276mg、2.0mmol)、4d-XPhos(7.9mg、0.01mmol)、THF(2mL)、およびメタノール(4mL)の混合物を40℃で1時間攪拌した。2回の実行の平均により収率94%(220mg)を得た。
一般的手順Bに従って、ペンタフルオロクロロベンゼン(130μL、1.0mmol)、2-チオフェンボロン酸(192mg、1.5mmol)、K2CO3(276mg、2.0mmol)、4d-XPhos(7.9mg、0.01mmol)、THF(2mL)、およびメタノール(4mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。2回の実行の平均により収率93%(232mg)を得た。
一般的手順Bに従って、2-クロロキノリン(164μg、1.0mmol)、ベンゾチオフェン-2-ボロン酸(267mg、1.5mmol)、K2CO3(276mg、2.0mmol)、4d-XPhos(7.9mg、0.01mmol)、THF(2mL)、およびメタノール(4mL)の混合物を40℃で1時間攪拌した。溶解度に関連する要因により、ジエチルエーテルの代わりにジクロロメタンをワークアップに使用した。2回の実行の平均により収率98%(220mg)を得た。
一般的手順Bに従って、2-クロロチオフェン(92μL、1.0mmol)、3-フランボロン酸(168mg、1.5mmol)、K2CO3(276mg、2.0mmol)、4d-XPhos(7.9mg、0.01mmol)、THF(2mL)、およびメタノール(4mL)の混合物を40℃で1時間攪拌した。2回の実行の平均により収率95%(143mg)を得た。
一般的手順Bに従って、tert-ブチル-(4-クロロフェニル)-カルバメート(228mg、1.0mmol)、3-チオフェンボロン酸(192mg、1.5mmol)、K2CO3(276mg、2.0mmol)、4d-XPhos(7.9mg、0.01mmol)、THF(2mL)、およびメタノール(4mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。2回の実行の平均により収率95%(143mg)を得た。
SPhosを使用するインダゾールまたはベンゾイミダゾールとの鈴木・宮浦反応
一般的手順C
窒素充填グローブボックス中で、磁気攪拌子を備えた4ドラムバイアルに塩化アリール(1.0mmol)、ボロン酸(2.0mmol)、K2CO3(2.0mmol)、および4d-SPhos(0.02mmol、2mol%)を加えた。メタノール(4mL)および1,4-ジオキサン(2mL)をシリンジによって加えた。バイアルを密封し、グローブボックスの外側にて予備較正油浴中、80℃で15時間攪拌した。この時、バイアルを空気に開放し、酢酸エチル(10mL)およびH2O(10mL)を加えた。水相を酢酸エチル(3x10mL)で抽出し、一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させた。濾過後、上澄み液をシリカゲルおよびセライトのパッドに通し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧除去して有機生成物を得た。
一般的手順Cに従って、3-クロロインダゾール(153mg、1.0mmol)、3-チオフェンボロン酸(256mg、2.0mmol)、K2CO3(276mg、2.0mmol)、4d-SPhos(14.5mg、0.02mmol)、1,4-ジオキサン(4mL)、およびメタノール(2mL)の混合物を80℃で15時間攪拌した。2回の実行の平均により収率98%(196mg)を得た。
一般的手順Cに従って、3-クロロインダゾール(153mg、1.0mmol)、3-フランボロン酸(224mg、2.0mmol)、K2CO3(276mg、2.0mmol)、4d-SPhos(14.5mg、0.02mmol)、1,4-ジオキサン(4mL)、およびメタノール(2mL)の混合物を80℃で15時間攪拌した。2回の実行の平均により収率97%(177mg)を得た。
一般的手順Cに従って、3-クロロインダゾール(153mg、1.0mmol)、4-シアノフェニルボロン酸(294mg、2.0mmol)、K2CO3(276mg、2.0mmol)、4d-SPhos(14.5mg、0.02mmol)、1,4-ジオキサン(4mL)、およびメタノール(2mL)の混合物を80℃で15時間攪拌した。2回の実行の平均により収率90%(197mg)を得た。
一般的手順Cに従って、2-クロロベンゾイミダゾール(153mg、1.0mmol)、3-チオフェンボロン酸(256mg、2.0mmol)、K2CO3(276mg、2.0mmol)、4d-SPhos(14.5mg、0.02mmol)、1,4-ジオキサン(4mL)、およびメタノール(2mL)の混合物を80℃で15時間攪拌した。2回の実行の平均により収率98%(198mg)を得た。
一般的手順Cに従って、2-クロロベンゾイミダゾール(153mg、1.0mmol)、4-tert-ブチルフェニルボロン酸(356mg、2.0mmol)、K2CO3(276mg、2.0mmol)、4d-SPhos(14.5mg、0.02mmol)、1,4-ジオキサン(4mL)、およびメタノール(2mL)の混合物を80℃で15時間攪拌した。2回の実行の平均により収率94%(236mg)を得た。
一般的手順Cに従って、2-クロロベンゾイミダゾール(153mg、1.0mmol)、3-アセチルフェニルボロン酸(328mg、2.0mmol)、K2CO3(276mg、2.0mmol)、4d-SPhos(14.5mg、0.02mmol)、1,4-ジオキサン(4mL)、およびメタノール(2mL)の混合物を80℃で15時間攪拌した。2回の実行の平均により収率91%(214mg)を得た。
RuPhosを使用するBuchwald-Hartwig反応
一般的手順D
窒素充填グローブボックス中で、磁気攪拌子を備えた1ドラムバイアルに固体であればハロゲン化アリール(1.0mmol)を、固体であればアミン(1.2mmol)を、NaOtBu(115mg、1.2mmol)、4d-RuPhos(4.0mg、0.005mmol)、およびRuPhos(2.3mg、0.005mmol)を加えた。液体であればアミン(1.2mmol)を、液体であればハロゲン化アリール(1.0mmol)を、シリンジによってTHF(1mL)と共に加えた。バイアルを密封し、グローブボックスの外側にて予備較正加熱ブロック中、85℃で6時間攪拌した。この時、バイアルを室温に冷却し、酢酸エチル(10mL)および水(10mL)を加えた。水相を酢酸エチル(3x10mL)で抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させた後、濾過した。上澄み液をシリカゲルパッドに通した後、溶媒を蒸発させて有機生成物を得た。
一般的手順Dに従って、2-クロロ-5-メチルピリジン(110μL、1.0mmol)、ジフェニルアミン(203mg、1.2mmol)、NaOtBu(115mg、1.2mmol)、4d-RuPhos(4.0mg、0.005mmol)、RuPhos(2.3mg、0.005mmol)、およびTHF(1mL)の混合物を85℃で6時間攪拌した。2回の実行の平均により収率94%(244mg)を得た。
一般的手順Dに従って、3-クロロピリジン(96μL、1.0mmol)、N-メチルフェネチルアミン(174μL、1.2mmol)、NaOtBu(115mg、1.2mmol)、4d-RuPhos(4.0mg、0.005mmol)、RuPhos(2.3mg、0.005mmol)、およびTHF(1mL)の混合物を85℃で6時間攪拌した。2回の実行の平均により収率96%(204mg)を得た。
一般的手順Dに従って、2-クロロアニソール(122μL、1.0mmol)、モルホリン(104μL、1.2mmol)、NaOtBu(115mg、1.2mmol)、4d-RuPhos(4.0mg、0.005mmol)、RuPhos(2.3mg、0.005mmol)、およびTHF(1mL)の混合物を85℃で6時間攪拌した。2回の実行の平均により収率96%(185mg)を得た。
一般的手順Dに従って、6-クロロキノリン(164mg、1.0mmol)、N-メチル-4-アミノピリジン(130mg、1.2mmol)、NaOtBu(115mg、1.2mmol)、4d-RuPhos(4.0mg、0.005mmol)、RuPhos(2.3mg、0.005mmol)、およびTHF(1mL)の混合物を85℃で6時間攪拌した。2回の実行の平均により収率91%(214mg)を得た。
一般的手順Dに従って、4-ブロモ-2-メチルアニソール(201mg、1.0mmol)、ジ-n-ブチルアミン(202μL、1.2mmol)、NaOtBu(115mg、1.2mmol)、4d-RuPhos(4.0mg、0.005mmol)、RuPhos(2.3mg、0.005mmol)、およびTHF(1mL)の混合物を85℃で6時間攪拌した。2回の実行の平均により収率90%(224mg)を得た。
一般的手順Dに従って、7-クロロ-2-メチルキノリン(177mg、1.0mmol)、N-ベンジルアニリン(220mg、1.2mmol)、NaOtBu(115mg、1.2mmol)、4d-RuPhos(4.0mg、0.005mmol)、RuPhos(2.3mg、0.005mmol)、およびTHF(1mL)の混合物を85℃で6時間攪拌した。2回の実行の平均により収率82%(265mg)を得た。
XPhosを使用するα-アリール化反応
一般的手順E
窒素充填グローブボックス中で、磁気攪拌子を備えた1ドラムバイアルにKOtBu(112mg、1.0mmol)および4d-XPhos(4.0mg、0.005mmol)を加えた。塩化アリール(0.525mmol)およびアリールメチルケトン(0.5mmol)をシリンジによってバイアルに加えた。THF(1mL)およびメタノール(1mL)を加え、バイアルを密封し、グローブボックスの外側にて予備較正加熱ブロック中、60℃で1時間攪拌した。この時、NH4Cl水溶液(10mL)を加えた。生成物を酢酸エチル(3x10mL)で抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濾過した。得られた上澄み液をシリカゲルパッドに通した後、溶媒を減圧除去して有機生成物を得た。
一般的手順Eに従って、アセトフェノン(59μL、0.5mmol)、4-クロロアニソール(64μL、0.525mmol)、KOtBu(112mg、1.0mmol)、4d-XPhos(4.0mg、0.005mmol)、THF(1mL)、およびメタノール(1mL)の混合物を60℃で1時間攪拌した。2回の実行の平均により収率97%(110mg)を得た。
一般的手順Eに従って、2-アセチルチオフェン(54μL、0.5mmol)、4-クロロアニソール(64μL、0.525mmol)、KOtBu(112mg、1.0mmol)、4d-XPhos(4.0mg、0.005mmol)、THF(1mL)、およびメタノール(1mL)の混合物を60℃で1時間攪拌した。2回の実行の平均により収率90%(105mg)を得た。
一般的手順Eに従って、3-アセチルピリジン(55μL、0.5mmol)、4-クロロアニソール(64μL、0.525mmol)、KOtBu(112mg、1.0mmol)、4d-XPhos(4.0mg、0.005mmol)、THF(1mL)、およびメタノール(1mL)の混合物を60℃で1時間攪拌した。2回の実行の平均により収率93%(106mg)を得た。
一般的手順Eに従って、1-(2,5-ジメチル-3-チエニル)-エタノン(72μL、0.5mmol)、4-クロロアニソール(64μL、0.525mmol)、KOtBu(112mg、1.0mmol)、4d-XPhos(4.0mg、0.005mmol)、THF(1mL)、およびメタノール(1mL)の混合物を60℃で1時間攪拌した。2回の実行の平均により収率95%(124mg)を得た。
一般的手順Eに従って、アセトフェノン(59μL、0.5mmol)、3-クロロピリジン(50μL、0.525mmol)、KOtBu(112mg、1.0mmol)、4d-XPhos(4.0mg、0.005mmol)、THF(1mL)、およびメタノール(1mL)の混合物を60℃で1時間攪拌した。2回の実行の平均により収率94%(92mg)を得た。
一般的手順Eに従って、3-アセチルピリジン(55μL、0.5mmol)、3-クロロピリジン(50μL、0.525mmol)、KOtBu(112mg、1.0mmol)、4d-XPhos(4.0mg、0.005mmol)、THF(1mL)、およびメタノール(1mL)の混合物を60℃で1時間攪拌した。2回の実行の平均により収率91%(90mg)を得た。
一般的手順Eに従って、1-(2,5-ジメチル-3-チエニル)-エタノン(72μL、0.5mmol)、3-クロロピリジン(50μL、0.525mmol)、KOtBu(112mg、1.0mmol)、4d-XPhos(4.0mg、0.005mmol)、THF(1mL)、およびメタノール(1mL)の混合物を60℃で1時間攪拌した。2回の実行の平均により収率92%(106mg)を得た。
PtBu3を使用するアルキルトリフルオロボロネートとの鈴木・宮浦反応
一般的手順F
窒素充填グローブボックス中で、磁気攪拌子を備えた1ドラムバイアルにカリウムアルキルトリフルオロボロネート塩(0.75mmol)、K2CO3(207mg、1.5mmol)、4d-PtBu3(2.6mgまたは5.2mg、0.005mmolまたは0.01mmol)、および固体であれば塩化アリール(0.5mmol)を加えた。液体であれば塩化アリール(0.5mmol)をシリンジによって加え、続いてトルエン(1mL)および水(0.5mL)を加えた。反応液をグローブボックスの外側にて予備較正加熱ブロック中、80℃で8時間攪拌した。この時、NH4Cl水溶液(10mL)を加えた。酢酸エチル(3 X 10mL)を使用して生成物を抽出し、次にこれをMgSO4で乾燥させ、濾過した。上澄み液をシリカゲルパッドに通した後、溶媒を減圧蒸発させて有機生成物を得た。
一般的手順Fに従って、4-クロロアニソール(61μL、0.5mmol)、カリウムイソ-プロピルトリフルオロボレート(113mg、0.75)、K2CO3(207mg、1.5mmol)、4d-PtBu3(5.2mg、0.01mmol)、トルエン(1mL)、およびH2O(0.5mL)の混合物を80℃で8時間攪拌した。2回の実行の平均により収率95%(72mg)を得た。
一般的手順Fに従って、3-クロロアニソール(61μL、0.5mmol)、カリウムsec-ブチルトリフルオロボレート(123mg、0.75)、K2CO3(207mg、1.5mmol)、4d-PtBu3(2.6mg、0.005mmol)、トルエン(1mL)、およびH2O(0.5mL)の混合物を80℃で8時間攪拌した。2回の実行の平均により収率94%(77mg)を得た。
一般的手順Fに従って、4-クロロニトロベンゼン(79mg、0.5mmol)、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート(123mg、0.75)、K2CO3(207mg、1.5mmol)、4d-PtBu3(2.6mg、0.005mmol)、トルエン(1mL)、およびH2O(0.5mL)の混合物を40℃で8時間攪拌した。2回の実行の平均により収率97%(79mg)を得た。
一般的手順Fに従って、6-クロロキノリン(82mg、0.5mmol)、カリウムシクロペンチルトリフルオロボレート(132mg、0.75)、K2CO3(207mg、1.5mmol)、4d-PtBu3(5.6mg、0.01mmol)、トルエン(1mL)、およびH2O(0.5mL)の混合物を80℃で8時間攪拌した。2回の実行の平均により収率89%(88mg)を得た。
一般的手順Fに従って、3-クロロアニソール(61μL、0.5mmol)、カリウムシクロヘキシルトリフルオロボレート(143mg、0.75)、K2CO3(207mg、1.5mmol)、4d-PtBu3(5.6mg、0.01mmol)、トルエン(1mL)、およびH2O(0.5mL)の混合物を80℃で8時間攪拌した。2回の実行の平均により収率86%(83mg)を得た。
インサイチュー生成プレ触媒を使用する様々な触媒反応
窒素充填グローブボックス中で、磁気攪拌子を備えた2ドラムバイアルに3d(15.5mg、0.025mmol)およびXPhos(24mg、0.05mmol)を加えた。THF(5mL)をシリンジによってバイアルに加え、混合物を10分間攪拌した。4ドラムバイアル中に、2-クロロ-4,6-ジメトキシピリミジン(175mg、1.0mmol)、ベンゾフラン-2-ボロン酸(243mg、1.5mmol)、およびK2CO3(276mg、2.0mmol)を磁気攪拌子と共に加えた。THF(1mL)およびメタノール(4mL)をシリンジによってバイアルに加えた後、THF/プレ触媒溶液1mLを加えた。バイアルを密封し、グローブボックスの外側にて予備較正加熱ブロック中、40℃で1時間攪拌した。一般的手順Bに従って生成物を収率95%(242mg)で得た。
IPrを有するプレ触媒としての(η3-シンナミル)2(μ-Cl)2Pd2および3dを比較するインサイチュー触媒実験
図3において使用されたMeOHストック溶液を使用した。
(η3-シンナミル)2(μ-Cl)2Pd2(12.5mg、0.0244mmol)または3d(15.0mg、0.0244mmol)、およびIPr(19.0mg、0.049mmol)をグローブボックス中の1mLメスフラスコに加えた。THFを加え、溶液を1mLに希釈した。超小型攪拌子を備えた1ドラムバイアルに均一溶液を移し、溶液を25℃で1時間攪拌した。この後、溶液をKontesバルブによってフラスコに移した。溶液をさらに精製せずに触媒実験に使用した。
(η3-シンナミル)2(μ-Cl)2Pd2(25.0mg、0.049mmol)または3d(30.0mg、0.049mmol)、およびIPr(38.0mg、0.098mmol)をグローブボックス中の1mLメスフラスコに加えた。THFを加え、溶液を1mLに希釈した。超小型攪拌子を備えた1ドラムバイアルに均一溶液を移し、溶液を25℃で1時間攪拌した。この後、溶液をKontesバルブによってフラスコに移した。溶液をさらに精製せずに触媒実験に使用した。
ヘテロアリールクロスカップリング反応のためのワンポットインサイチュー触媒生成
窒素充填グローブボックス中で、磁気攪拌子を備えた4ドラムバイアルに3d(3.1mg、0.005mmol)、XPhos(4.8mg、0.005mmol)、2-クロロ-4,6-ジメトキシピリミジン(175mg、1.0mmol)、ベンゾフラン-2-ボロン酸(243mg、1.5mmol)、およびK2CO3(276mg、2.0mmol)を加えた。THF(12mL)およびメタノール(4mL)をシリンジによってバイアルに加えた。バイアルを密封し、グローブボックスの外側にて予備較正加熱ブロック中、40℃で1時間攪拌した。一般的手順Bに従って生成物を収率95%(242mg)で得た。
本発明の単量体プレ触媒を使用する鈴木・宮浦反応の手順
KOtBu条件
二窒素下、超小型攪拌子を含みかつセプタムキャップで密封された1ドラムバイアル中で反応を行った。0.5263M塩化アリール、0.5525Mボロン酸、0.5789M KOtBu、および0.2632Mナフタレンを含有するMeOHストック溶液950μLをバイアルに加えた。次にバイアルを、25℃に設定されたアルミニウムブロックヒーターを使用して加熱した。熱平衡化の後、適切なプレ触媒のTHF溶液(0.1M[Pd])50μLを加えることで反応を開始した。指示された反応時間にアリコート(約50〜100μL)を取り除いた。アリコートを、シリカ約1cmを含むピペットフィルターを通じた濾過により精製し、酢酸エチル1〜1.2mLで溶離して直接GCバイアルに入れた。生成物と内部ナフタレン標準とのGC応答の比較により変換率を確定した。
ベンチトップ上で超小型攪拌子を含む1ドラムバイアル中に炭酸カリウム(0.75mmol)を移した。バイアルをセプタムキャップで密封し、シュレンクライン上でニードルを通じて(真空と二窒素との間のサイクルを3回行うことで)二窒素下に置いた。0.5263M塩化アリール、0.5525Mボロン酸、および0.2632Mナフタレンを含有するMeOHストック溶液950μLをバイアルに加えた。次にバイアルを、25℃に設定されたアルミニウムブロックヒーターを使用して加熱した。熱平衡化の後、適切なプレ触媒のTHF溶液(0.1M[Pd])50μLを加えることで反応を開始した。指示された反応時間にアリコート(約50〜100μL)を取り除いた。アリコートを、シリカ約1cmを含むピペットフィルターを通じた濾過により精製し、酢酸エチル1〜1.2mLで溶離して直接GCバイアルに入れた。生成物と内部ナフタレン標準とのGC応答の比較により変換率を確定した。
本発明の二量体プレ触媒を使用する鈴木・宮浦反応の代表的手順
超小型攪拌子を備えた1ドラムバイアル中で、適切なPd(II)前駆体と2当量のIPrとを二窒素雰囲気下で混合することで0.05M [Pd]tot THF溶液(KOtBu実験)または0.1M [Pd]tot THF溶液(K2CO3実験)を調製した。溶液を室温で1時間攪拌することで、適切な配位Pd(II)プレ触媒の生成を可能にした。これらの溶液を、本明細書の他の箇所に記載のさらなる処理をせずに触媒実験に使用した。
アリールスルファメートを使用する鈴木・宮浦反応
超小型攪拌子を備えた1ドラムバイアルにN,N-ジメチル(1-ナフチル) スルファメート(32.7mg、0.13mmol、1当量)、4-メトキシフェニルボロン酸(50.3mg、0.33mmol、2.5当量)、炭酸カリウム(88mg、0.6mmol、4当量)、およびパラジウムプレ触媒(0.00325mmol、2.5mol%)を窒素雰囲気下で加えた。トルエン(1mL)を加えて反応を開始し、各バイアルを25℃で4時間攪拌し、その時にそれを空気に開放した。生成物への変換率をGC分析を使用して確定した。
塩化アリールを使用する檜山-Denmark反応
窒素充填グローブボックス中で、ジメチル-(4-メトキシフェニル)シラノール(54μL、0.3mmol、1.5当量)および水素化ナトリウム(8.5mg、0.36mmol、1.8当量)をトルエン(1mL)と共に1ドラムバイアルに加えた。この混合物を30分間エージングした。この時、4-(トリフルオロメチル)-クロロベンゼン(27μL、0.2mmol、1当量)およびパラジウムプレ触媒(0.002mmol、1mol%)を追加のトルエン0.5mL中に加えて反応を開始させた。各バイアルを70℃で18時間攪拌した。生成物への変換率をGC分析によって確定した。
アリールスルファメートを使用する檜山-Denmark反応
窒素充填グローブボックス中で、ジメチル-(4-メトキシフェニル)シラノール(54μL、0.3mmol、1.5当量)および水素化ナトリウム(8.5mg、0.36mmol、1.8当量)をトルエン(1mL)と共に1ドラムバイアルに加えた。この混合物を30分間エージングした。この時、N,N-ジメチル(4-[トリフルオロメチル]フェニル)スルファメート(0.13mmol、1当量)およびパラジウムプレ触媒(0.002mmol、1mol%)を追加のトルエン0.5mL中に加えて反応を開始させた。各バイアルを70℃で18時間攪拌した。生成物への変換率をGC分析によって確定した。
Claims (43)
- 式(I)のプレ触媒、またはその塩もしくは溶媒和物:
(I)において、
各Mは独立して遷移金属であり;
各Xは独立して配位子であり;
各Rは独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、
但し、各5員環は少なくとも1個の独立して選択されるRで置換されており;
ZはCH、CR、またはNであり、但し、0〜2個のZ基はNであり; あるいは、5位および6位のZ基は無であり、4位および7位のZ基は独立してRであり;
nは1、2、3、または4である。 - 各Mが独立してPd、Ni、およびPtからなる群より選択される、請求項1記載のプレ触媒。
- (I)中の2個のMが同一である、請求項1記載のプレ触媒。
- (I)中の2個のMがPdである、請求項1記載のプレ触媒。
- (I)中の2個のXが同一である、請求項1記載のプレ触媒。
- (I)中の2個の各Xが独立して弱配位性配位子である、請求項1記載のプレ触媒。
- (I)中の2個の各Xが独立して、ハロゲン化物、トリフルオロメタンスルホネート(トリフレート)、トシレート、メシレート、テトラフルオロボレート、テトラフェニルボレート、ヘキサフルオロホスフィン、アセテート、トリフルオロアセテート、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、および水からなる群より選択される、請求項1記載のプレ触媒。
- (I)中の2個の各Xがアニオンである、請求項1記載のプレ触媒。
- 5員環を含む2個の配位子が同一である、請求項1記載のプレ触媒。
- 各5員環が、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される少なくとも1個のRで置換されている、請求項1記載のプレ触媒。
- 各5員環が、メチル、イソプロピル、およびtert-ブチルからなる群より選択される少なくとも1個のRで置換されている、請求項10記載のプレ触媒。
- 各5員環の1位または3位がRで置換されている、請求項1記載のプレ触媒。
- 各5員環の2位がRで置換されている、請求項1記載のプレ触媒。
- 各Zが独立してCHおよびCRからなる群より選択される、請求項1記載のプレ触媒。
- 式(II)のプレ触媒、またはその塩もしくは溶媒和物:
(II)
(II)において、
Mは遷移金属であり;
Xは配位子であり;
各Rは独立して、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、
但し、5員環は少なくとも1個のRで置換されており;
ZはCH、CR、またはNであり、但し、0〜2個のZ基はNであり; あるいは、5位および6位のZ基は無であり、4位および7位のZ基は独立してRであり;
Lは単座配位子または二座配位子であり;
nは1、2、3、または4である。 - Lが二座配位子であり、Xが存在しかつMに配位する、請求項15記載のプレ触媒。
- Lが二座配位子であり、Xが存在しないかまたはMに配位しない、請求項15記載のプレ触媒。
- MがPd、Ni、およびPtからなる群より選択される、請求項15記載のプレ触媒。
- MがPdである、請求項15記載のプレ触媒。
- Xが弱配位性配位子である、請求項15記載のプレ触媒。
- Xが、ハロゲン化物、トリフルオロメタンスルホネート(トリフレート)、トシレート、メシレート、テトラフルオロボレート、テトラフェニルボレート、ヘキサフルオロホスフィン、アセテート、トリフルオロアセテート、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、および水からなる群より選択される、請求項15記載のプレ触媒。
- 5員環が、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される少なくとも1個のRで置換されている、請求項15記載のプレ触媒。
- 5員環が、メチル、イソプロピル、およびtert-ブチルからなる群より選択される少なくとも1個のRで置換されている、請求項22記載のプレ触媒。
- 5員環の1位または3位がRで置換されている、請求項15記載のプレ触媒。
- 5員環の2位がRで置換されている、請求項15記載のプレ触媒。
- 各Zが独立してCHおよびCRからなる群より選択される、請求項15記載のプレ触媒。
- Lが、1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデンおよび1,3-ビス(2,6-ビス-(ジフェニルメチル)-4-メトキシフェニル)イミダゾール-2-イリデンからなる群より選択される、請求項15記載のプレ触媒。
- Lが単座ホスフィン配位子である、請求項15記載のプレ触媒。
- Lが、AmPhos(ジ-t-ブチルホスフィノ-4-ジメチルアミノベンゼン)、DavePhos(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル)、tBuDavePhos(2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル)、QPhos(1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1'-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン)、RuPhos(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシビフェニル)、SPhos(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル)、XPhos(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル)、tBuXPhos(2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル)、Me4tBuXPhos(2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)、BrettPhos(2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)、tBuBrettPhos(2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-2',4',6'-トリイソプロピル-3,6-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)、AdBrettPhos(2-(ジアダマンチルホスフィノ)-2',4',6'-トリイソプロピル-3,6-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)、Me-DalPhos(2-(ジ-1-アダマンチルホスフィノ)フェニルピペリジン)、Mor-DalPhos(ジ(1-アダマンチル)-2-モルホリノフェニルホスフィン)、ジ(1-アダマンチル)-1-ピペリジニル-フェニルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ(o-トリル)ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、およびトリ(t-ブチル)ホスフィンからなる群より選択される少なくとも1つである、請求項15記載のプレ触媒。
- Lが二座ホスフィン配位子である、請求項15記載のプレ触媒。
- Lが、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(XantPhos)、4,6-ビス(ジフェニルホスファニル)-10H-フェノキサジン(NiXantPhos)、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(dppe)、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)メタン(dppm)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(dppp)、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(dppb)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(BINAP)、ビス[(2-ジフェニルホスフィノ)フェニル]エーテル(DPEPhos)、1,2-ビス(ジクロロホスフィノ)エタン、および1,2-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)-エタン(dcpe)からなる群より選択される、請求項30記載のプレ触媒。
- 塩基が炭酸ナトリウムを含む、請求項32記載の方法。
- 有機溶媒がメタノールを含む、請求項32記載の方法。
- プレ触媒が反応混合物から析出する、請求項32記載の方法。
- 混合塩が[E]MX2を含み、[E]がNa2、K2、Ca、またはMgである、請求項32記載の方法。
- 混合塩がNa2PdCl2を含む、請求項32記載の方法。
- 混合アルカリ/遷移金属塩または混合アルカリ土類/遷移金属塩が、MX2とアルカリまたはアルカリ土類塩とを溶液中で接触させることで調製される、請求項32記載の方法。
- 請求項1記載の触媒と配位子Lとを接触させる工程を含む、請求項15記載のプレ触媒を調製する方法。
- LがN-複素環カルベンである、請求項39記載の方法。
- 第1の試薬と第2の試薬とを、(a) 請求項1記載のプレ触媒および配位子ならびに(b) 請求項15記載のプレ触媒からなる群より選択される少なくとも1つの存在下で接触させる工程
を含む、第1の試薬と第2の試薬との間の反応を促進する方法。 - 第1の試薬および第2の試薬が以下からなる群より選択される、請求項41記載の方法:
(i) 第1の試薬が芳香族またはヘテロ芳香族ボロン酸またはボロン酸エステルであり、第2の試薬が芳香族またはヘテロ芳香族ハロゲン化物、トシレート、トリフレート、メシレート、スルファメート、またはカルバメートである;
(ii) 第1の試薬が芳香族またはヘテロ芳香族アミンであり、第2の試薬が芳香族、ヘテロ芳香族、またはビニルハロゲン化物、トシレート、トリフレート、メシレート、スルファメート、またはカルバメートである;
(iii) 第1の試薬が芳香族またはヘテロ芳香族ハロゲン化亜鉛であり、第2の試薬が芳香族、ヘテロ芳香族、またはビニルハロゲン化物、トシレート、トリフレート、メシレート、スルファメート、またはカルバメートである;
(iv) 第1の試薬が芳香族またはヘテロ芳香族ハロゲン化マグネシウムであり、第2の試薬が芳香族、ヘテロ芳香族、またはビニルハロゲン化物、トシレート、トリフレート、メシレート、スルファメート、またはカルバメートである;
(v) 第1の試薬が芳香族またはヘテロ芳香族ハロゲン化スズであり、第2の試薬が芳香族、ヘテロ芳香族、またはビニルハロゲン化物、トシレート、トリフレート、メシレート、スルファメート、またはカルバメートである;
(vi) 第1の試薬がケトン、アルデヒド、イミン、アミド、またはエステルであり、第2の試薬が芳香族、ヘテロ芳香族、またはビニルハロゲン化物、トシレート、トリフレート、メシレート、スルファメート、またはカルバメートである;
(vii) 第1の試薬がアルコールまたはチオールであり、第2の試薬が芳香族、ヘテロ芳香族、またはビニルハロゲン化物、トシレート、トリフレート、メシレート、スルファメート、またはカルバメートである;
(viii) 第1の試薬が芳香族またはヘテロ芳香族シラノール、シロキサン、またはシランであり、第2の試薬が芳香族、ヘテロ芳香族、またはビニルハロゲン化物、トシレート、トリフレート、メシレート、スルファメート、またはカルバメートである。 - 第一級または第二級アルコールと、(a) 請求項1記載のプレ触媒および配位子ならびに(b) 請求項15記載のプレ触媒からなる群より選択される少なくとも1つとを接触させる工程
を含む、第一級または第二級アルコールの嫌気性酸化を促進する方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462061319P | 2014-10-08 | 2014-10-08 | |
US62/061,319 | 2014-10-08 | ||
PCT/US2015/054368 WO2016057600A1 (en) | 2014-10-08 | 2015-10-07 | Novel precatalyst scaffolds for cross-coupling reactions, and methods of making and using same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017537879A true JP2017537879A (ja) | 2017-12-21 |
JP6799531B2 JP6799531B2 (ja) | 2020-12-16 |
Family
ID=55653685
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017518835A Active JP6799531B2 (ja) | 2014-10-08 | 2015-10-07 | クロスカップリング反応用の新規プレ触媒骨格、ならびにその作製方法および使用方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10894802B2 (ja) |
EP (2) | EP3204395B1 (ja) |
JP (1) | JP6799531B2 (ja) |
KR (1) | KR102499277B1 (ja) |
CN (2) | CN106795191B (ja) |
WO (1) | WO2016057600A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107001272A (zh) * | 2014-12-23 | 2017-08-01 | 阿尔比马尔公司 | 用于合成烷基化甲吡酮类似物的一步法 |
KR102616164B1 (ko) * | 2017-03-28 | 2023-12-20 | 예일 유니버시티 | 교차-커플링 반응 촉매, 및 이를 제조하고 사용하는 방법 |
CN115279777A (zh) * | 2020-01-08 | 2022-11-01 | 罗特格斯新泽西州立大学 | 用于过渡金属催化的n-杂环碳烯的配合物 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006064814A1 (ja) * | 2004-12-15 | 2006-06-22 | Nihon University | ノルボルネン系付加(共)重合体の製造方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8440872B2 (en) | 2007-10-05 | 2013-05-14 | Exxonmobil Research And Engineering Company | Process for preparing poly alpha olefins and lubricant basestocks from Fischer-Tropsch liquids |
-
2015
- 2015-10-07 WO PCT/US2015/054368 patent/WO2016057600A1/en active Application Filing
- 2015-10-07 CN CN201580054492.5A patent/CN106795191B/zh active Active
- 2015-10-07 JP JP2017518835A patent/JP6799531B2/ja active Active
- 2015-10-07 KR KR1020177012307A patent/KR102499277B1/ko active IP Right Grant
- 2015-10-07 CN CN202010174364.7A patent/CN111282598A/zh active Pending
- 2015-10-07 US US15/516,827 patent/US10894802B2/en active Active
- 2015-10-07 EP EP15848587.0A patent/EP3204395B1/en active Active
- 2015-10-07 EP EP20176226.7A patent/EP3736279A1/en active Pending
-
2020
- 2020-11-10 US US17/094,384 patent/US11603381B2/en active Active
-
2023
- 2023-02-27 US US18/175,357 patent/US20230203077A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006064814A1 (ja) * | 2004-12-15 | 2006-06-22 | Nihon University | ノルボルネン系付加(共)重合体の製造方法 |
Non-Patent Citations (15)
Title |
---|
CASTONGUAY, A. ET AL., ACTA CRYSTALLOGRAPHICA, SECTION E: STRUCTURE REPORTS ONLINE, vol. Vol. 61, JPN6019011407, 2005, pages pp. m1512-m1513 * |
CHEN, Y., CANADIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. Vol. 87, JPN6019011401, 2009, pages pp. 280-287 * |
FONTAINE, F.-G. ET AL., CANADIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. Vol. 81, JPN6019011403, 2003, pages pp. 1299-1306 * |
FONTAINE, F.-G. ET AL., JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. Vol. 126, JPN6019011387, 2004, pages pp. 8786-8794 * |
GAREAU, D. ET AL., ORGANOMETALLICS, vol. Vol. 24, JPN6019011408, 2005, pages pp. 4003-4013 * |
JIMENEZ-TENORIO, M. ET AL., ORGANOMETALLICS, vol. Vol. 23, JPN6019011390, 2004, pages pp. 3139-3146 * |
NAKASUJI, K. ET AL., ORGANOMETALLICS, vol. Vol. 3, JPN6019011405, 1984, pages pp. 1257-1260 * |
RITLENG, V. ET AL., DALTON TRANSACTIONS, vol. Vol. 39, JPN6019011399, 2010, pages pp. 8153-8160 * |
SUI-SENG, C. ET AL., JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. Vol. 128, JPN5017008645, 2006, pages pp. 6508-6519 * |
SUI-SENG, C. ET AL., ORGANOMETALLICS, vol. Vol. 23, JPN6019011385, 2004, pages pp. 1236-1246 * |
SUI-SENG, C. ET AL., ORGANOMETALLICS, vol. Vol. 25, JPN6019011383, 2006, pages pp. 571-579 * |
SUN, H.-M., CHINESE JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. Vol. 24, JPN6019011397, 2006, pages pp. 409-413 * |
TENORIO, M. J. ET AL., JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, DALTON TRANSACTIONS, JPN6019011392, 2001, pages pp. 653-657 * |
WANG, R. ET AL., JOURNAL OF ORGANOMETALLIC CHEMISTRY, vol. Vol. 660, JPN6019011393, 2002, pages pp. 98-107 * |
XIE, L.-Z. ET AL., POLYHEDRON, vol. Vol. 28, JPN6019011395, 2009, pages pp. 2585-2590 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20170086026A (ko) | 2017-07-25 |
US10894802B2 (en) | 2021-01-19 |
US11603381B2 (en) | 2023-03-14 |
CN106795191B (zh) | 2020-07-03 |
EP3204395B1 (en) | 2020-05-27 |
KR102499277B1 (ko) | 2023-02-13 |
US20230203077A1 (en) | 2023-06-29 |
US20170305948A1 (en) | 2017-10-26 |
CN106795191A (zh) | 2017-05-31 |
CN111282598A (zh) | 2020-06-16 |
EP3736279A1 (en) | 2020-11-11 |
US20210061834A1 (en) | 2021-03-04 |
EP3204395A4 (en) | 2018-05-23 |
EP3204395A1 (en) | 2017-08-16 |
WO2016057600A1 (en) | 2016-04-14 |
JP6799531B2 (ja) | 2020-12-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Chinchilla et al. | Recent advances in Sonogashira reactions | |
US20230203077A1 (en) | Novel precatalyst scaffolds for cross-coupling reactions, and methods of making and using same | |
US20070073055A1 (en) | Transition metal complexes of N-heterocyclic carbenes, method of preparation and use in transition metal catalyzed organic transformations | |
JP6855521B2 (ja) | 錯体 | |
JP7326156B2 (ja) | クロスカップリング反応触媒ならびにそれを製造および使用する方法 | |
Chard et al. | Coupling of benzyl halides with aryl Grignard reagents catalyzed by iron (III) amine-bis (phenolate) complexes | |
Kim et al. | Iron‐Catalyzed Tandem Cyclization and Cross‐Coupling Reactions of Iodoalkanes and Aryl Grignard Reagents | |
Shao et al. | Highly efficient synthesis of 1, 2-disubstituted acetylenes derivatives from the cross-coupling reactions of 1-bromoalkynes with organoalane reagents | |
KR102174886B1 (ko) | 착물 | |
Qiao et al. | Palladium-catalyzed direct C–H arylation of ferrocenecarboxamides with aryl halides | |
Hergert et al. | Copper-facilitated Suzuki-Miyaura coupling for the preparation of 1, 3-dioxolane-protected 5-arylthiophene-2-carboxaldehydes | |
JP2010280637A (ja) | B−アリールボラジンの製造方法 | |
CRIŞAN et al. | Selective Hydration of Electron-Rich Aryl-Alkynes by a Schrock-type Molybdenum Alkylidene Catalyst | |
Sawatzky | Advances in Palladium and Nickel Catalyzed Cross-Coupling Reactions | |
Caulford Menzies | Palladium-catalyzed Carbohalogenation of Sterically Congested Alkynes: An Intramolecular Approach to the Synthesis of Vinyl Halides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170712 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180723 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190320 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190401 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190625 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190627 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190927 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200203 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200430 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200805 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200819 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20201028 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20201120 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6799531 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |