CN113614084A - 阿维巴坦衍生物的晶型 - Google Patents
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Abstract
提供了阿维巴坦衍生物(1)的晶型,即结晶性3‑(((((1R,2S,5R)‑2‑氨甲酰基‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂双环[3.2.1]辛烷‑6‑基)氧基)磺酰基)氧基)‑2,2‑二甲基丙酸乙酯无水物(I)、其药物组合物、以及结晶性阿维巴坦衍生物用于治疗细菌感染的用途。
Description
本申请要求2019年3月12日提交的美国临时申请号62/817,243在美国法典第35篇第119(e)条下的权益,其通过引用整体并入。
领域
本公开内容涉及阿维巴坦衍生物的晶型、其药物组合物、以及结晶性阿维巴坦衍生物用于治疗细菌感染的用途。
背景
抗生素的过度使用、不正确使用和农业使用已经导致抗性细菌的出现,所述抗性细菌难以被常规抗感染剂(诸如基于β-内酰胺或氟喹诺酮体系结构的那些)根除。令人担忧的是,这些抗性细菌中的许多是常见感染(包括,例如,肺炎、脓毒症等)的罪魁祸首。
对常用β-内酰胺抗感染剂的抗性的发生与被靶向的细菌表达β-内酰胺酶有关。β-内酰胺酶通常水解β-内酰胺环,从而使抗生素对细菌无效。因此,合适底物对β-内酰胺酶的抑制可以防止β-内酰胺抗生素的降解,从而提高所施用的抗生素的有效性并减少抗性的出现。
阿维巴坦是一种已知的β-内酰胺酶抑制剂,其目前与头孢他啶联合上市销售用于治疗革兰氏阴性细菌感染。必须静脉内地施用阿维巴坦,这将应用限制在昂贵的临床场合。
概述
根据本发明,结晶性3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯无水物的特征在于在Kα2/Kα1 (0.5)波长具有至少在3.16°±0.2°、6.37°±0.2°、5.38°±2°和17.35°±0.2°的特征性散射角(2θ)的X-射线粉末衍射(XRPD)图样。
根据本发明,制备结晶性3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(1)无水物的方法包括:将3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯溶解在乙酸乙酯、水和正庚烷的混合物中以形成三相混合物;和从所述三相混合物中沉淀结晶性3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯无水物。
附图简述
本领域技术人员会理解,本文描述的附图仅用于说明目的。附图无意限制本公开内容的范围。
图1显示了结晶性3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯无水物(1)的X-射线粉末衍射(XRPD)图样。
图2显示了结晶性3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯无水物(1)的热重量分析(TGA)和示差扫描量热法(DSC)扫描。
图3显示了在喷射研磨之前和之后结晶性3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯无水物(1)的XRPD图样。
图4显示了在喷射研磨之后结晶性3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯无水物(1)的TGA和DSC扫描。
图5显示了结晶性3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯无水物(1)的动态蒸汽吸附(DVS)等温线。
图6显示了在喷射研磨之后和在25℃悬浮于水性制剂中之后结晶性3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯无水物(1)的XRPD图样。
详述
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于指示基团或取代基的连接点。例如,-CONH2是通过碳原子连接的。
“烷基”表示通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子除去一个氢原子而衍生出的饱和、支链或直链单价烃基。烷基可以是,例如,C1-10烷基、C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基或C1-3烷基。烷基可以是,例如,甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或异丁基。
“烷氧基”表示基团-OR,其中R是如本文所定义的烷基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是C1-6烷氧基、C1-5烷氧基、C1-4烷氧基、C1-3烷氧基、乙氧基或甲氧基。
“芳基”自身或作为另一个取代基的一部分表示通过从母体芳族环系的单个碳原子除去一个氢原子而衍生出的单价芳烃基团。芳基涵盖5-和6-元碳环芳族环,例如,苯;二环环系,其中至少一个环是碳环和芳族环,例如,萘、茚满和四氢萘;和三环环系,其中至少一个环是碳环和芳族环,例如,芴。芳基涵盖具有与至少一个碳环芳族环、环烷基环或杂环烷基环稠合的至少一个碳环芳族环的多环系统。例如,芳基包括与5至7元杂环烷基环稠合的苯环,所述5至7元杂环烷基环含有一个或多个选自N、O和S的杂原子。对于这样的稠合的二环环系,其中仅一个环是碳环芳族环,基团碳原子可以是在碳环芳族环处或杂环烷基环处。芳基的例子包括从醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、䓛、晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯(octacene)、辛芬(octaphene)、辛搭烯(octalene)、卵苯、并五苯、并环戊二烯、二苯并菲、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲、联三萘等衍生出的基团。芳基可以是C6-10芳基、C6-9芳基、C6-8芳基或苯基。但是,芳基不涵盖本文单独定义的杂芳基或以任何方式与其重叠。
“芳基烷基”表示非环烷基基团,其中与碳原子键合的氢原子之一被芳基替代。芳基烷基的例子包括苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基和2-萘并苯基乙烷-1-基。当需要特定的烷基基团时,使用命名法芳基烷烃基、芳基烯基或芳基炔基。芳基烷基可以是C7-16芳基烷基,例如,芳基烷基的烷烃基、烯基或炔基基团是C1-6且芳基基团是C6-10。芳基烷基可以是C7-16芳基烷基,诸如芳基烷基的烷烃基、烯基或炔基基团是C1-6且芳基基团是C6-10。芳基烷基可以是C7-9芳基烷基,其中烷基基团可以是C1-3烷基且芳基基团可以是苯基。芳基烷基可以是C7-16芳基烷基、C7-14芳基烷基、C7-12芳基烷基、C7-10芳基烷基、C7-8芳基烷基或苄基。
“阿维巴坦衍生物”表示式(1)的阿维巴坦衍生物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物或前述任何物质的组合。式(1)的阿维巴坦衍生物包括在式(1)的范围内的亚属和特定化合物。当口服施用时,阿维巴坦衍生物在患者的血浆中提供阿维巴坦。
“生物利用度”表示在向患者施用药物或其前药后到达患者体循环的药物的比率(rate)和量,并且可以通过评价例如药物的血浆或血液浓度相对于时间的曲线来确定。可用于表征血浆或血液浓度相对于时间的曲线的参数包括曲线下面积(AUC)、达到最大浓度的时间(Tmax)和最大药物浓度(Cmax),其中Cmax是给患者施用一定剂量的药物或药物形式以后在患者的血浆或血液中的最大药物浓度,且Tmax是给患者施用一定剂量的药物或药物形式以后在患者的血浆或血液中达到药物的最大浓度(Cmax)的时间。
“口服生物利用度”(F%)表示口服施用的药物到达体循环的分数。口服生物利用度是吸收的分数、逃过肠壁清除的分数和逃过肝清除的分数的乘积;并且影响生物利用度的因素可以分为生理因素、物理化学因素和生物药剂学因素。
本文中公开的“化合物”和基团包括在公开的式内的任何具体化合物。可以通过它们的化学结构和/或化学名称来识别化合物。使用ChemBioDraw Ultra Version14.0.0.117(Cambridge Soft,Cambridge,MA)命名/结构程序命名化合物。当化学结构和化学名称冲突时,用化学结构确定化合物的身份。本文所述的化合物可以包含一个或多个立体中心和/或双键,且因此可以作为立体异构体存在,诸如双键异构体(即,几何异构体)、对映异构体、非对映异构体或阻转异构体。因此,在说明书范围内完全地或部分地用相对构型描绘的任何化学结构涵盖解释的化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体,包括立体异构地纯的形式(例如,几何纯的、对映异构纯的或非对映异构纯的)和对映异构的和立体异构的混合物。使用熟练的技术人员众所周知的分离技术或手性合成技术,可以将对映异构的和立体异构的混合物拆分成它们的组分对映异构体或立体异构体。
“环烷基”表示饱和的或部分不饱和的环状烷基基团。环烷基可以是C3-6环烷基、C3-5环烷基、C5-6环烷基、环丙基、环戊基或环己基。环烷基可以选自,例如,环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“环烷基烷基”表示其中与碳原子键合的氢原子之一被如本文定义的环烷基替换的非环烷基基团。环烷基烷基可以是C4-30环烷基烷基,例如,环烷基烷基的烷基基团是C1-10且环烷基烷基基团的环烷基基团是C3-20。环烷基烷基可以是C4-20环烷基烷基,例如,环烷基烷基的烷烃基、烯基或炔基基团是C1-8且环烷基烷基的环烷基基团是C3-12。环烷基烷基可以是C4-9环烷基烷基,其中环烷基烷基的烷基基团是C1-3烷基,且环烷基烷基的环烷基基团是C3-6环烷基。环烷基烷基可以是C4-12环烷基烷基、C4-10环烷基烷基、C4-8环烷基烷基和C4-6环烷基烷基。环烷基烷基可以是环丙基甲基(-CH2-环-C3H5)、环戊基甲基(-CH2-环-C5H9)或环己基甲基(-CH2-环-C6H11)。环烷基烷基可以是环丙基乙烯基(-CH=CH-环-C3H5)或环戊基乙炔基(-C≡C-环-C5H9)。
“环烷基杂烷基”自身或作为另一个取代基的一部分表示这样的杂烷基:其中烷基的一个或多个碳原子(和某些相关的氢原子)独立地被相同或不同的一个或多个杂原子基团替换,并且其中与碳原子键合的氢原子之一被环烷基替换。在环烷基杂烷基中,杂原子基团可以选自-O-、-S-、-NH-、-N(-CH3)-、-SO-和-SO2-,或杂原子基团可以选自-O-和-NH-,或杂原子基团是-O-或-NH-。
“环烷氧基”表示基团–OR,其中R是如本文定义的环烷基。环烷氧基的例子包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。环烷氧基可以是C3-6环烷氧基、C3-5环烷氧基、C5-6环烷氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。
“疾病”表示前述任一种的疾病、障碍、病症或症状。
“杂烷氧基”表示其中一个或多个碳原子被杂原子替换的烷氧基。杂烷氧基可以是,例如,C1-6杂烷氧基、C1-5杂烷氧基、C1-4杂烷氧基或C1-3杂烷氧基。在杂烷氧基中,杂原子基团可以选自-O-、-S-、-NH-、-NR-、-SO2-和-SO2-,或杂原子基团可以选自-O-和-NH-,或杂原子基团是-O-和-NH-。杂烷氧基可以是C1-6杂烷氧基、C1-5杂烷氧基、C1-4杂烷氧基或C1-3杂烷氧基。
“杂烷基”自身或作为另一个取代基的一部分表示其中一个或多个碳原子(和某些相关的氢原子)独立地被相同的或不同的一个或多个杂原子基团替换的烷基。杂原子基团的例子包括-O-、-S-、-NH-、-NR-、-O-O-、-S-S-、=N-N=、-N=N-、-N=N-NR-、-PR-、-P(O)OR-、-P(O)R-、-POR-、-SO-、-SO2-、-Sn(R)2-等,其中每个R可以独立地选自氢、C1-6烷基、被取代的C1-6烷基、C6-12芳基、被取代的C6-12芳基、C7-18芳基烷基、被取代的C7-18芳基烷基、C3-7环烷基、被取代的C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、被取代的C3-7杂环烷基、C1-6杂烷基、被取代的C1-6杂烷基、C6-12杂芳基、被取代的C6-12杂芳基、C7-18杂芳基烷基和被取代的C7-18杂芳基烷基。杂原子基团中的每个R可以独立地选自氢和C1-3烷基。对例如C1-6杂烷基的提及是指C1-6烷基,其中至少一个碳原子(和某些相关的氢原子)被杂原子替换。例如,C1-6杂烷基包括具有五个碳原子和一个杂原子的基团、具有四个碳原子和两个杂原子的基团,诸如此类。在杂烷基中,杂原子基团可以选自-O-、-S-、-NH-、-N(-CH3)-、-SO-和-SO2-,或杂原子基团可以选自-O-和-NH-,或杂原子基团可以是-O-或-NH-。杂烷基可以是C1-6杂烷基、C1-5杂烷基或C1-4杂烷基或C1-3杂烷基。
“杂芳基”自身或作为另一个取代基的一部分表示通过从母体杂芳族环系的单个原子除去一个氢原子而衍生出的单价杂芳族基团。杂芳基涵盖具有与至少一个其它环稠合的至少一个杂芳族环的多环系统,所述其它环可以是芳族环或非芳族环。例如,杂芳基涵盖双环,其中一个环是杂芳族环,且第二个环是杂环烷基环。对于其中仅一个环含有一个或多个杂原子的这种稠合双环杂芳基环系,基团碳可以是在芳族环处或杂环烷基环处。当杂芳基中的N、S和O原子的总数超过1个时,杂原子可以彼此相邻或不相邻。杂芳基中杂原子的总数不超过两个。在杂芳基中,杂原子基团可以选自-O-、-S-、-NH-、-N(-CH3)-、-S(O)-和-SO2-,或杂原子基团可以选自-O-和-NH-,或杂原子基团可以是-O-或-NH-。杂芳基可以选自,例如,C5-10杂芳基、C5-9杂芳基、C5-8杂芳基、C5-7杂芳基、C5-6杂芳基、C5杂芳基或C6杂芳基。
合适的杂芳基的例子包括从吖啶、砷杂茚、咔唑、α-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、喋啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡呤、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨、噻唑烷或噁唑烷衍生出的基团。杂芳基可以衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑或吡嗪。例如,杂芳基可以是C5杂芳基且可以选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基或异噁唑基。杂芳基可以是C6杂芳基且可以选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。
“杂芳基烷基”表示其中一个碳原子(和某些相关的氢原子)被杂原子替换的芳基烷基。杂芳基烷基可以是,例如,C6-16杂芳基烷基、C6-14杂芳基烷基、C6-12杂芳基烷基、C6-10杂芳基烷基、C6-8杂芳基烷基、C7杂芳基烷基或C6杂芳基烷基。在杂芳基烷基中,杂原子基团可以选自,例如,-O-、-S-、-NH-、-N(-CH3)-、-SO-和-SO2-,或杂原子基团可以选自-O-和-NH-,或杂原子基团可以是-O-或-NH-。
“杂环烷基”自身或作为另一个取代基的一部分表示饱和的或不饱和的环状烷基基团,其中一个或多个碳原子(和某些相关的氢原子)独立地被相同的或不同的杂原子替换;或表示母体芳族环系,其中一个或多个碳原子(和某些相关的氢原子)独立地被相同的或不同的杂原子替换,使得环系违反休克尔规则。替换碳原子的杂原子的例子包括N、P、O、S和Si。杂环烷基的例子包括从环氧化物、氮丙烯、硫杂丙环、咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷和奎宁环衍生出的基团。杂环烷基可以是C5杂环烷基且可以选自吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、二氧杂环戊基(doxolanyl)和二硫杂环戊基。杂环烷基可以是C6杂环烷基且可以选自哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基(piperizinyl)、噁嗪基、二硫杂环己基和二氧杂环己基。杂环烷基可以是C3-6杂环烷基、C3-5杂环烷基、C5-6杂环烷基、C5杂环烷基或C6杂环烷基。在杂环烷基中,杂原子基团可以选自-O-、-S-、-NH-、-N(-CH3)-、-SO-和-SO2-,或杂原子基团可以选自-O-和-NH-,或杂原子基团可以是-O-或-NH-。
“杂环烷基烷基”表示环烷基烷基,其中环烷基环的一个或多个碳原子(和某些相关的氢原子)独立地被相同的或不同的杂原子替换。杂环烷基烷基可以是,例如,C4-12杂环烷基烷基、C4-10杂环烷基烷基、C4-8杂环烷基烷基、C4-6杂环烷基烷基、C6-7杂环烷基烷基或C6杂环烷基烷基或C7杂环烷基烷基。在杂环烷基烷基中,杂原子基团可以选自-O-、-S-、-NH-、-N(-CH3)-、-SO-和-SO2-,或杂原子基团可以选自-O-和-NH-,或杂原子基团可以是-O-或-NH-。
“水合物”表示一种化合物,其中水以化学计量的比例结合到晶格中,从而导致加合物的形成。制备水合物的方法包括,例如,储存在含有水蒸气的气氛中,包括水的剂型,或常规的药物加工步骤,例如,诸如从水或混合水性溶剂中结晶、冻干、湿法制粒、水性薄膜包衣或喷雾干燥。在某些情况下,也可以在暴露于水蒸气后或在将无水材料悬浮于水中后从结晶性溶剂化物形成水合物。水合物也可能以超过一种形式结晶,从而导致水合物多晶型现象。化合物可以是,例如,一水合物、二水合物或三水合物。
“患者”表示哺乳动物,例如,人。
“母体芳族环系”表示不饱和的环状或多环环系,其具有含有4n+2个电子的环状共轭π(pi)电子系统(休克尔规则)。在“母体芳族环系”的定义内包括稠合环系,其中一个或多个环是芳族环并且一个或多个环是饱和的或不饱和的,例如,芴、茚满、茚或非那烯。母体芳族环系的例子包括醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、䓛、晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯(octacene)、辛芬(octaphene)、辛搭烯(octalene)、卵苯、并五苯、并环戊二烯、二苯并菲、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲和联三萘。
“母体芳族环系”表示具有共轭π电子系统的不饱和环状或多环环系。在“母体芳族环系”的定义内包括稠合环系,其中一个或多个环是芳族环并且一个或多个环是饱和的或不饱和的,例如,芴、茚满、茚和非那烯。母体芳族环系的例子包括醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、䓛、晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯(octacene)、辛芬(octaphene)、辛搭烯(octalene)、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、并环戊二烯、二苯并菲、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲和联三萘。
“母体杂芳族环系”表示这样的芳族环系:其中一个或多个碳原子(和任何相关的氢原子)独立地被相同的或不同的杂原子以特定方式替换,从而维持芳族系统特有的连续π-电子系统和与休克尔规则对应的π-电子的数目(4n +2)。替换碳原子的杂原子的例子包括N、P、O、S和Si。在“母体杂芳族环系”的定义内包括这样的稠合环系:其中一个或多个环是芳族环且一个或多个环是饱和的或不饱和的,例如,砷杂茚、苯并二氧杂环己烷、苯并呋喃、色满、色烯、吲哚、吲哚啉和呫吨。母体杂芳族环系的例子包括砷杂茚、咔唑、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、喋啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡呤、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨、噻唑烷和噁唑烷。
“药学上可接受的”表示被联邦或州政府的管理机构批准或可批准或在美国药典或其它普遍公认的药典中列出用于动物,且更特别地用于人类。
“药学上可接受的媒介物”表示药学上可接受的稀释剂、药学上可接受的辅助剂、药学上可接受的赋形剂、药学上可接受的载体或或前述物质的任何的组合,本公开内容提供的化合物可以与其一起施用给患者,并且其当以足以提供治疗有效量的化合物的剂量施用时不会破坏其药理学活性并且其是无毒的。
“药物组合物”表示式(1)的化合物和至少一种药学上可接受的媒介物,式(1)的化合物与所述媒介物一起施用给患者。药学上可接受的媒介物是本领域已知的。
“预防”或“阻止”表示降低获得疾病或障碍的风险(即,使可能暴露于或易患疾病但尚未经历或表现出疾病症状的患者不发生该疾病的至少一种临床症状)。在某些实施方案中,“预防”或“阻止”表示通过以防止性方式施用化合物来减轻疾病的症状。用于预防或阻止疾病或障碍的治疗剂的应用被称为预防。
“前药”表示需要在体内转化以释放活性药物的药物分子的衍生物。前药经常(尽管非必然地)在转化为母体药物之前是药理学上无活性的。
“前体基团”表示通过在特定使用条件下可切割的键与药物(通常与药物的官能团)键合的基团。药物和前体基团之间的键可以通过酶促或非酶促方式切割。在使用条件下,例如在施用给患者后,药物和前体基团之间的键可以被切割以释放母体药物。前体基团的切割可以自发进行,诸如通过水解反应,或者它可以被另一种试剂(诸如酶、光、酸)或物理或环境参数的变化或向它的暴露(诸如温度或pH的变化)催化或诱导。所述试剂可以对于使用条件而言是内源性的,诸如存在于向其施用前药的患者的体循环中的酶或胃的酸性条件,或可以外源性地供应所述试剂。例如,对于式(1)的化合物,前体基团可以具有以下结构:
“被取代的”表示这样的基团:其中一个或多个氢原子独立地被相同或不同的取代基替换。每个取代基可以独立地选自氘基、卤素、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、=O、-NO2、C1-6烷氧基、C1-6烷基、-COOR、-NR2和-CONR2;其中每个R独立地选自氢和C1-6烷基。每个取代基可以独立地选自氘基、卤素、-NH2、-OH、C1-3烷氧基和C1-3烷基、三氟甲氧基和三氟甲基。每个取代基可以独立地选自,例如,氘基、-OH、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基。每个取代基可以选自,例如,氘基、C1-3烷基、=O、C1-3烷基、C1-3烷氧基和苯基。每个取代基可以选自,例如,氘基、-OH、-NH2、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
“治疗有效量”表示,当施用给对象以治疗疾病、或疾病的至少一种临床症状时,足以实现疾病或其症状的此类治疗的化合物的量。“治疗有效量”可以随例如化合物、疾病和/或疾病的症状、疾病的严重程度和/或疾病或障碍的症状、要治疗的患者的年龄、体重和/或健康以及处方医师的判断而变化。在任何给定情况下的合适量可以由本领域技术人员确定或能够通过例行实验确定。关于细菌感染,治疗有效量可以表示化合物诸如结晶性无水物(1)和/或β-内酰胺抗生素和细菌感染部位的治疗有效浓度。细菌感染部位可以表示器官或器官的一部分。
“治疗有效剂量”表示提供患者中的疾病或障碍的有效治疗的剂量。治疗有效剂量可以因化合物而异,和因患者而异,并且可以取决于诸如患者状况和递送途径等因素。治疗有效剂量可以根据本领域技术人员已知的常规药理学规程确定。
“治疗”疾病表示阻止或改善疾病、或疾病或障碍的至少一种临床症状,降低获得疾病或疾病的至少一种临床症状的风险,减轻疾病或疾病的至少一种临床症状的发展,或降低发生疾病或疾病的至少一种临床症状的风险。“治疗”还表示在物理上(例如,可辨别的症状的稳定)、生理上(例如,物理参数的稳定)或两个方面抑制疾病,并且表示抑制至少一种患者可能辨别或可能无法辨别的物理参数或表现。“治疗”也表示延迟疾病或其至少一种或多种症状在患者中的发作,所述患者可能暴露于或易患疾病或障碍,即使该患者尚未经历或表现出疾病的症状。
现在提及某些化合物和方法。所公开的实施方案不旨在限制权利要求。相反,权利要求旨在涵盖所有替代方案、修改和等同方案。
阿维巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂,其被批准与头孢他啶(一种头孢菌素抗生素)联合用于静脉内注射以治疗腹腔内感染、泌尿道感染和肺炎。已经开发了阿维巴坦衍生物,其当口服施用时提供治疗有效血浆浓度的阿维巴坦。当与阿莫西林共同施用时,阿维巴坦衍生物提供用口服施用治疗由产生β-内酰胺酶的细菌引起的细菌感染的机会。阿维巴坦衍生物是非-β-内酰胺β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦([2S,5R]-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸氢酯;(1R,2R,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸氢酯(ChemDraw Professional 17.1.0.105 (19))的磺酸酯前药,其具有结构:
在美国专利号10,085,999中公开了阿维巴坦衍生物,其在口服施用后在患者的体循环中提供阿维巴坦的生物利用度并在感染部位提供治疗有效浓度的阿维巴坦。提供阿维巴坦的口服生物利用度的阿维巴坦衍生物之一是3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(1):
3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯的合成描述在PCT国际申请号WO 2018/208557中。
通过使羟基取代的含硫酸酯的化合物与氯代硫酸酯单酯反应以提供对应的硫酸酯单酯类似物,可以制备含硫酸酯化合物的硫酸酯单酯类似物。所述方法可用于制备含硫酸酯的药物化合物的前药。
前药是药物的衍生化形式,其在施用后在体内转化或代谢为母体药物的活性形式。前药用于以增强母体药物的治疗效果的方式修饰药物的药代动力学的一个或多个方面。例如,前药经常用于增强药物的口服生物利用度。为了在治疗上有效,表现出差口服生物利用度的药物可能需要频繁施用、大施用剂量,或者可能需要通过非口服途径,诸如静脉内施用。具体地,许多具有硫酸酯基团的药物表现出差口服生物利用度。
分子内环化前药策略已经被用于改变药物的药代动力学。分子内环化释放前药策略已经应用于含有磺酸官能团的药物。例如,已经描述了包含被取代的新戊基磺酸酯衍生物的前药,其中通过暴露与被取代的新戊基基团键合的亲核杂原子而在体内除去新戊基,随后分子内环化以产生磺酸或磺酸盐形式的母体药物。在这样的前药中,亲核杂原子可以是氮或氧,并且氮或氧亲核体可以分别用能够在体内脱保护的胺或醇保护基团掩蔽。
可以如下制备含硫酸酯的化合物的硫酸酯单酯类似物:使含硫酸酯的化合物的羟基取代的类似物与氯代硫酸酯单酯在碱性条件下反应,以提供对应的硫酸酯单酯类似物。通过使硫酰氯与具有期望的前体基团的醇反应,可以制备氯代硫酸酯单酯。例如,本公开内容提供的阿维巴坦的硫酸酯单酯类似物可以如下合成:使(1R,2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺与具有期望的前体基团的氯代硫酸酯单酯反应,以提供对应的(1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸酯单酯。
(1R,2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺可以如下制备:使用在例如美国专利号8,772,490、9,035,062和9,284,273中描述的方法,氢化(1R,2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺。
可以在有碱存在下使(1R,2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺与氯代硫酸酯单酯反应,以提供阿维巴坦的对应的硫酸酯单酯类似物。合适的方法公开在,例如,J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 1605-1610中。
3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(1):
是具有式(2)的结构的非-β-内酰胺β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基硫酸氢酯)的磺酸酯前药:
在式(1)的阿维巴坦前药中,亲核基团位于硫酸氢酯基团附近。在体内,亲核基团反应以释放非-β-内酰胺β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦。阿维巴坦是A类、C类和某些D类β-内酰胺酶的抑制剂,并且当与β-内酰胺抗生素联合施用时可用于治疗细菌感染。
结晶性3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯无水物(1)可以如下制备:将3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯溶解在乙酸乙酯、水和正庚烷的混合物中以形成三相混合物。三相混合物可以包含,例如,6体积%的乙酸乙酯、10体积%的水、3体积%的正庚烷和1体积%的3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯。
用于结晶3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯的三相混合物可以包含,例如,对于每一体积的3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯无水物,6.5体积的乙酸乙酯、10.5体积的水和13体积的正庚烷。例如,对于每一体积的3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯,三相混合物可以包含4-9体积的乙酸乙酯、8-13体积的水和10-16体积的正庚烷。例如,对于每一体积的3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯,三相混合物可以包含5-8体积的乙酸乙酯、9-11体积的水和11-15体积的正庚烷。
溶解3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(1)以后,可以将三相混合物加热至35℃±5℃的温度并搅拌至少1小时。然后可以将浆历时至少3小时冷却至5℃±5℃,并然后在5℃±5℃搅拌至少1 h。将固体过滤,用正庚烷、EtOAc和水洗涤,并干燥以提供结晶性3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯无水物(1)。
在暴露于环境条件(25℃/60%RH)以后和在制剂加工条件过程中,结晶性3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯无水物(1)是稳定的。
结晶性无水物(1)可以特征在于使用Kα2/Kα1 (0.5)波长具有至少在3.16°±0.2°、6.37°±0.2°、5.38°±0.2°和17.35°±0.2°的特征性散射角(2θ)的X-射线粉末衍射(XRPD)图样。
结晶性无水物(1)可以特征在于使用Kα2/Kα1 (0.5)波长具有至少在3.16°±0.1°、6.37°±0.1°、5.38°±0.1°和17.35°±0.1°的特征性散射角(2θ)的XRPD图样。
结晶性无水物(1)可以特征在于使用Kα2/Kα1 (0.5)波长具有至少在3.16°±0.2°、6.37±0.2°、5.38°±0.2°、15.77°±0.2°和17.35°±0.2°的特征性散射角(2θ)的XRPD图样。
结晶性无水物(1)可以特征在于使用Kα2/Kα1 (0.5)波长具有至少在3.16°±0.1°、6.37±0.1°、5.38°±0.1°、15.77°±0.1°和17.35°±0.1°的特征性散射角(2θ)的XRPD图样。
结晶性无水物(1)可以特征在于使用Kα2/Kα1 (0.5)波长具有至少在3.16°±0.2°、6.37±0.2°、5.38°±0.2°、12.75°±0.2°、15.77°±0.2°、17.35°±0.2°、25.68°±0.2°和27.13°±0.2°的特征性散射角(2θ)的XRPD图样。
结晶性无水物(1)可以特征在于使用Kα2/Kα1 (0.5)波长具有至少在3.16±0.1°、6.37±0.1°、5.38±0.1°、12.75°±0.1°、15.77°±0.1°、17.35°±0.1°、25.68°±0.1°和27.13°±0.1°的特征性散射角(2θ)的XRPD图样。
结晶性无水物(1)的XRPD衍射图样显示在图1、3和6中。结晶性无水物(1)可以表现出基本上在图1、图3和/或图6中所示的XRPD图谱。
本领域技术人员会认识到,基于例如所采用的特定衍射仪、分析人员和样品制备技术,可以预期观察到的°2θ衍射角的轻微变化。可以预期相对峰强度有较大的变化。衍射图样的对比可以主要基于°2θ衍射角,相对峰强度的重要性较低。
结晶性无水物(1)可以特征在于熔点,例如,从123.0℃至127.0℃、从123.0℃至126.0℃、从123.0℃至125℃、从123.5℃至124.5℃、123.8℃至124.2℃或从123.9℃至124.1℃,诸如123.99℃,如使用示差扫描量热法(DSC)所确定的。结晶性无水物(1)的DSC扫描显示在图2和4中。结晶性无水物(1)可以表现出基本上如图2和/或图4中所示的DSC扫描。
结晶性无水物(1)可以在125℃至150℃的温度范围内具有7.2%至9.2%诸如7.6%至8.8%、8%至8.4%、或8.1%至8.3%的重量减轻,如通过热重量分析(TGA)所确定的。在30℃至125℃的范围内没有可察觉的重量减轻。结晶性无水物(1)可以表现出基本上如图2和/或图4中所示的TGA扫描。
结晶性无水物(1)可以在0%RH至95%RH的湿度范围内表现出可逆水分吸收,在25ºC/95%RH具有约3重量%的最大质量增加。动态蒸汽吸附(DVS)扫描示于图5中。结晶性无水物(1)可以表现出基本上如图5所示的DVS扫描。结晶性无水物(1)作为粉末在25℃/60%RH储存例如4周、8周或12周的持续时间期间可以是稳定的。储存稳定是指,粉末形式的结晶性无水物(1)的性能诸如XRPD图谱、熔点、重量减轻和水分吸收在25℃/60%RH储存指示的时间段之前和之后基本相同。基本相同是指,值相差例如小于5%、小于2%或小于1%。
将结晶性无水物(1)喷射研磨以获得用于药物制剂的小于10µm的均匀粒度。在图3中对比了在喷射研磨之前和之后结晶性无水物(1)的XRPD图样,并表明在喷射研磨之前和之后晶型是相同的。喷射研磨材料的TGA和DSC扫描示于图4中,并与图2中所示的未研磨材料的那些相似。
本公开内容提供的药物组合物可以包含结晶性无水物(1)和药学上可接受的赋形剂。
如下制备结晶性无水物(1)的水性制剂:将100 mg结晶性无水物(1)悬浮在100 mL含有0.25重量%吐温®80、10重量%PEG 400、0.5重量%甲基纤维素(400 cps)和pH 3.0柠檬酸盐缓冲剂的水溶液中,其中重量%是基于水性制剂的总重量。将悬浮液声处理并在25℃放置24小时,然后滤出结晶性无水物(1)。
在图6中对比了喷射研磨的结晶性无水物(1)和从过滤的悬浮液获得的材料的XRPD图样。
结晶性无水物(1)可以掺入药物组合物中以通过任何合适的施用途径施用给患者,所述途径包括皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、经口、舌下、大脑内、阴道内、透皮、直肠、吸入或局部。本公开内容提供的药物组合物可以作为口服制剂提供。口服制剂可以是口服剂型。
本公开内容提供的药物组合物可以包含治疗有效量的结晶性无水物(1)。本公开内容提供的药物组合物可以包含治疗有效量的结晶性无水物(1)以及合适量的一种或多种药学上可接受的媒介物,从而提供用于施用给患者的组合物。在本领域中描述了合适的药学上可接受的媒介物和制备药物组合物的方法。在本领域中也描述了合适的药学上可接受的媒介物的例子。
借助于常规混合、溶解、造粒、研磨、漂浮、乳化、包囊、包埋或冻干过程,可以制备包含结晶性无水物(1)的药物组合物。可以使用一种或多种药学上可接受的媒介物以合适的方式配制药物组合物,所述媒介物有助于将化合物加工成可以在药学上使用的制剂。合适的制剂取决于选择的施用途径。
可以将结晶性无水物(1)掺入要口服施用的药物组合物中。这样的药物组合物的口服施用可导致结晶性无水物(1)在整个胃肠道或胃肠道的部分中的摄取并进入体循环。这样的组合物可以以制药领域已知的方式制备并且可以包含结晶性无水物(1)和至少一种药学上可接受的媒介物。
在制备药物组合物时,在与其它成分组合之前研磨结晶性无水物(1)以提供合适的粒度可能是有用的。结晶性无水物(1)的研磨粒度可以根据水溶性进行调整,且可以例如小于50µm、小于40µm、小于30µm、小于10µm或小于5µm。通过采用本领域已知的规程,可以配制组合物以便在口服施用给患者后提供结晶性无水物(1)的立即、受控、持续或延迟释放。
组合物可以配制成单位剂型,每个剂型包含在例如10 mg至10 g范围内的当量的结晶性无水物(1)。单位剂型表示适合作为人类和其它哺乳动物的单位剂量的物理离散单元,每个单元含有经计算会产生预期的治疗效果的预定量的活性物质,以及合适的药物赋形剂、稀释剂、载体和/或辅助剂。
为了制备固体组合物诸如片剂,结晶性无水物(1)可以与药学上可接受的媒介物(包括例如赋形剂、稀释剂、载体和/或辅助剂)混合以形成固体预制剂组合物,其含有包含结晶性无水物(1)的均质混合物。当将这些预制剂组合物称为均质时,是指结晶性无水物(1)均匀地分散在整个组合物中,使得组合物可以容易地细分为同样有效的单位剂型诸如片剂、丸剂或胶囊剂。
包含结晶性无水物(1)的口服制剂可以适于在口服施用后提供结晶性无水物(1)的受控和/或持续释放。
无论使用何种口服剂型,结晶性无水物(1)都可以在足够长的时间段从口服施用的剂型释放,以在患者的血液中提供治疗浓度的阿维巴坦。口服施用后,包含结晶性无水物(1)的剂型可以在患者的血浆和/或血液中提供治疗或预防浓度的阿维巴坦一段时间,例如,在口服施用包含结晶性无水物(1)的口服剂型后至少约4小时、至少约8小时、至少约12小时、至少约16小时、至少约20小时或至少约24小时。患者的血液和/或血浆中的阿维巴坦的治疗或预防有效浓度可以取决于多种因素,包括、例如,所治疗的疾病、疾病的严重程度、患者的体重、患者的健康,诸如此类。
本公开内容提供的特定药物组合物的适当口服剂型可以至少部分地取决于结晶性无水物(1)的胃肠吸收性能、结晶性无水物(1)在胃肠道中的稳定性、结晶性无水物(1)和/或阿维巴坦的药代动力学、以及治疗特性。可以为结晶性无水物(1)的特定化合物选择适当的控释口服剂型。例如,胃潴留口服剂型可能适用于主要从上胃肠道吸收的化合物,且持续释放口服剂型可能适用于主要从下胃肠道吸收的化合物。
本公开内容提供的药物组合物可以作为适于在口服施用后提供结晶性无水物(1)的持续释放的剂型提供。持续释放口服剂型可以用于在延长的时间段内释放药物,并且当需要将药物或药物形式递送至下胃肠道时是有用的。持续释放口服剂型包括在生物流体(诸如血浆、血液、脑脊液)中或在组织或器官中长时间维持治疗浓度的药物的任何口服剂型。持续释放口服剂型包括扩散控制系统诸如蓄池装置和基质装置、溶出控制系统、渗透系统和侵蚀控制系统。持续释放口服剂型及其制备方法是本领域众所周知的。
本公开内容提供的结晶性无水物(1)和药物组合物可以为了治疗性或预防性处理而施用。治疗量是足以补救疾病状态或症状、或以任何方式在其它方面预防、阻碍、延缓或逆转疾病或任何其它不希望的症状的进展的量。在预防性应用中,本公开内容的药物组合物可以施用于易患特定疾病或感染或处于特定疾病或感染的风险中的患者。因此,预防有效量是足以预防、阻碍或延缓疾病状态或其症状的量。
药物组合物的合适剂量可以根据几种非常确定的方案中的任一种来确定。例如,动物研究,诸如使用小鼠或大鼠的研究,可用于确定药物化合物的适当剂量。可以将基于动物研究的结果外推以确定用于其它物种(例如人类)的剂量。例如,使用传染性疾病的动物和人模型和临床研究,可以评估结晶性无水物(1)及其组合物用于治疗传染性疾病的效力。结晶性无水物(1)及其药物组合物可以作为持续释放系统施用,并且在某些实施方案中,作为口服施用的持续释放系统施用。结晶性无水物(1)可以通过口服持续释放施用来递送。可以例如每天三次、每天两次、每天一次或以大于每天一次的间隔口服施用结晶性无水物(1)及其药物组合物。
对于全身施用,最初可以从体外测定估计治疗有效剂量。还可以使用本领域已知的技术从体内数据(例如动物模型)估计初始剂量。这样的信息可用于更准确地确定在人类中有用的剂量。本领域普通技术人员可以基于动物数据优化对人类的施用。
可以选择结晶性无水物(1)的剂量和适当的给药间隔以维持患者血液中持续治疗有效浓度的阿维巴坦,并且在某些实施方案中,不超过最小不利浓度。
施用剂量可以小于毒性剂量。结晶性无水物(1)的剂量的毒性可以通过标准药物规程在细胞培养物或实验动物中确定,例如,通过确定LD50 (对群体的50%致命的剂量)或LD100 (对群体的100%致命的剂量)。毒性效果与治疗效果之间的剂量比是治疗指数。结晶性无水物(1)可以表现出高治疗指数。结晶性无水物(1)的剂量可以是在例如血液、血浆或中枢神经系统中的循环浓度范围内,其包括有效剂量并且其表现出极少或没有毒性。剂量可以在此范围内变化,这取决于所采用的剂型和所使用的施用途径。
包含结晶性无水物(1)的药物组合物可以每天一次、每天两次施用,并且在某些实施方案中以每天超过一次的间隔施用。定量施用可以单独提供或与其它药物组合提供,并且可以持续至有效治疗疾病(诸如细菌感染)所需的时间。也可以在一段时间内使用连续或半连续施用进行定量施用。定量施用包括向处于进食或禁食状态的哺乳动物(诸如人)施用药物组合物。
药物组合物可以以单一剂型或以多个剂型或在一段时间内作为连续或累积剂量施用。当使用多个剂型时,被包含在多个剂型中的每一个内的结晶性无水物(1)的量可以相同或不同。
合适的每日施用剂量范围可以为每千克体重约2µg至约20 mg结晶性无水物(1)。
合适的每日施用剂量范围可以为每平方米(m2)体表面积约1µg至约50 mg结晶性无水物(1)。
可以以例如每天约1 mg至约2,000 mg、每天约100µg至约1,500 mg、每天约20µg至约1,000 mg的量或任何其它适当的每日剂量施用结晶性无水物(1)以治疗患者中的传染性疾病。
可以施用包含结晶性无水物(1)的药物组合物以治疗患者中的传染性疾病并在患者的血液或血浆中提供治疗有效浓度的阿维巴坦。患者的血液或血浆中的阿维巴坦的治疗有效浓度可以是,例如,从约1 μg/mL至约60 μg/mL、从约2 μg/mL至约50 μg/mL、从约5 μg/mL至约40 μg/mL、从约5 μg/mL至约20 μg/mL、或从约5 μg/mL至约10 μg/mL。患者的血液或血浆中的阿维巴坦的治疗有效浓度可以是,例如,至少约2 μg/mL、至少约5 μg/mL、至少约10 μg/mL、至少约15 μg/mL、至少约25 μg/mL或至少约30 μg/mL。患者的血液或血浆中的阿维巴坦的治疗有效浓度可以小于造成不可接受的不良作用(包括对体内稳态的不良作用)的量。患者的血液或血浆中的阿维巴坦的治疗有效浓度可以是足以恢复和/或维持患者中的体内稳态的量。例如,在施用治疗有效剂量的结晶性无水物(1)后,治疗有效量的阿维巴坦可以在患者的血液中维持大于1小时、大于2小时、大于3小时、大于4小时、大于5小时、大于6小时、大于7小时或大于8小时。例如,在施用治疗有效剂量的结晶性无水物(1)后,治疗有效量的阿维巴坦可以维持例如1小时至10小时、2小时至8小时、2小时至6小时、或2小时至4小时。
可以施用包含结晶性无水物(1)的药物组合物以治疗患者中的传染性疾病,从而在延长的时间段内在患者的血液或血浆中提供治疗有效浓度的阿维巴坦,例如,至少约4小时、至少约6小时、至少约8小时、至少约10小时,且在某些实施方案中,至少约12小时。
施用的结晶性无水物(1)的量在治疗方案期间可以变化。
除了结晶性无水物(1)之外,本公开内容提供的药物组合物可以进一步包含一种或多种药学活性化合物。可以提供这样的化合物以治疗正用结晶性无水物(1)治疗的传染性疾病或治疗正用结晶性无水物(1)治疗的除了传染性疾病以外的疾病、障碍或病症。
结晶性无水物(1)可以与至少一种其它治疗剂组合使用。结晶性无水物(1)可以与另一种用于治疗患者中的传染性疾病的治疗剂一起施用给患者。结晶性无水物(1)和至少一种其它治疗剂可以累加地起作用,或在某些实施方案中,协同地起作用。至少一种另外的治疗剂可以被包含在包含结晶性无水物(1)的相同药物组合物或媒介物中,或可以是在单独的药物组合物或媒介物中。因此,本公开内容提供的方法进一步包括,除了施用结晶性无水物(1)之外,施用一种或多种有效地治疗传染性疾病或与传染性疾病不同的疾病、障碍或病症的治疗剂。本公开内容提供的方法包括施用结晶性无水物(1)和一种或多种其它治疗剂,前提条件是,联合施用不会抑制结晶性无水物(1)的治疗效果和/或不产生不利的联合作用。
包含结晶性无水物(1)的药物组合物可以与另一种治疗剂的施用并行地施用,所述另一种治疗剂可以是与包含结晶性无水物(1)的药物组合物相同的药物组合物的一部分或在不同的药物组合物中。可以在施用另一种治疗剂之前或之后施用结晶性无水物(1)。在某些联合疗法中,联合疗法可以包括交替施用结晶性无水物(1)和包含另一种治疗剂的组合物,例如以最小化与特定药物有关的不利药物作用和/或增强治疗效力。当结晶性无水物(1)与另一种可能产生不利药物作用(包括例如毒性)的治疗剂并行地施用时,另一种治疗剂的施用剂量可以低于引起不利药物反应的阈值。
包含结晶性无水物(1)的药物组合物可以与一种或多种物质一起施用以增强、调节和/或控制结晶性无水物(1)的释放、生物利用度、治疗效果、治疗效能和/或稳定性。例如,为了增强结晶性无水物(1)的治疗效果,结晶性无水物(1)可以与一种或多种活性剂共同施用以增加结晶性无水物(1)从胃肠道到体循环的吸收或扩散,或抑制结晶性无水物(1)在患者的血液中的降解。包含结晶性无水物(1)的药物组合物可以与具有增强结晶性无水物(1)的治疗效果的药理学作用的活性剂共同施用。
结晶性无水物(1)或包含结晶性无水物(1)的药物组合物可以与已知或相信可有效治疗患者中的传染性疾病的药剂结合施用。
结晶性无水物(1)或结晶性无水物(1)的药物组合物可以被包含在试剂盒中,所述试剂盒可以用于为治疗目的向患者施用化合物。试剂盒可以包括药物组合物,其包含适合施用给患者的结晶性无水物(1)和关于将所述药物组合物施用给患者的说明书。用于治疗患者中的细菌感染的试剂盒可以包含结晶性无水物(1)、用于施用所述化合物的药学上可接受的媒介物和关于将所述化合物施用给患者的说明书。试剂盒还可以包含β-内酰胺抗生素或β-内酰胺抗生素的组合。随试剂盒提供的说明书可以印刷和/或供应,例如作为电子可读介质、录像带、录音带、闪速存储器装置,或者可以在因特网网站上发布或作为电子通信分发给患者和/或保健提供者。
可以口服施用本公开内容提供的结晶性无水物(1)和组合物。与口服施用的阿维巴坦的口服生物利用度相比,结晶性无水物(1)当口服施用时提供增强的阿维巴坦的口服生物利用度。例如,结晶性无水物(1)可以表现出至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或至少60%的口服生物利用度(%F)。结晶性无水物(1)可以提供5%至90%、10%至80%、15%至70%或20%至60%的阿维巴坦的口服利用度。阿维巴坦的口服生物利用度小于1%。
结晶性无水物(1)是β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦的前药。结晶性无水物(1)可以用于治疗这样的疾病:其中疾病的病原学与β-内酰胺酶的表达相关。例如,某些细菌感染对β-内酰胺酶抗生素具有抗性,因为细菌产生的β-内酰胺酶会水解β-内酰胺抗生素的β-内酰胺环。结晶性无水物(1)可以与β-内酰胺抗生素组合使用以治疗患者中的细菌感染,其中阿维巴坦和β-内酰胺抗生素的组合可有效治疗细菌感染。
结晶性无水物(1)可以用于治疗患者中的细菌性疾病。
本公开内容提供的结晶性无水物(1)和药物组合物可以用于治疗细菌性疾病,其中阿维巴坦有效治疗所述细菌性疾病,诸如细菌感染,其中引起感染的细菌产生β-内酰胺酶。
结晶性无水物(1)可以用于治疗患者中的细菌感染或由细菌感染引起的疾病,诸如由革兰氏阴性细菌和/或革兰氏阳性细菌引起的感染或疾病。例如,本公开内容提供的化合物和药物组合物可以用于治疗与细菌(诸如专性好氧细菌、专性厌氧细菌、兼性厌氧细菌和微量需氧细菌)相关的细菌感染。
专性好氧细菌的例子包括:革兰氏阴性球菌诸如粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)和脑膜炎奈瑟菌(N. meningitidi);革兰氏阳性杆菌诸如杰氏棒杆菌(Corynebacterium jeikeium);耐酸杆菌诸如鸟分枝杆菌复合群(Mycobacterium avium complex)、堪萨斯分枝杆菌(M. kansasii)、麻风分枝杆菌(M. leprae)、结核分枝杆菌(M. tuberculosis)和诺卡氏菌属种(Nocardia sp);非发酵性、非肠杆菌科诸如乙酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、脑膜败血伊丽莎白菌(Elizabethkingia meningoseptica)(以前的脑膜炎脓毒性黄杆菌(Flavobacterium meningosepticum))、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、产碱杆菌(P. alcaligenes)、其它假单胞菌属种和嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia);需要复杂营养的革兰氏阴性球杆菌和杆菌诸如布鲁杆菌属(Brucella)、博德特氏菌属(Bordetella)、弗朗西丝氏菌属(Francisella)和军团菌属种(Legionella spp);和密螺旋体科(螺旋菌)诸如钩端螺旋体属种(Leptospira sp)。
专性厌氧细菌的例子包括:革兰氏阴性杆菌诸如脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、其它拟杆菌属种(Bacteroides sp)和梭杆菌属种(Fusobacterium sp)、普雷沃氏菌属种(Prevotella sp);革兰氏阴性球菌诸如韦荣氏球菌属种(Veillonella sp. );革兰氏阳性球菌诸如黑色消化球菌(Peptococcus niger)和消化链球菌属种(Peptostreptococcus sp. );不形成孢子的革兰氏阳性杆菌诸如肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、产气荚膜梭菌(C. perfringens)、破伤风梭菌(C. tetani)、其它梭菌属种(Clostridium sp);和形成内生孢子的革兰氏阳性杆菌诸如肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、产气荚膜梭菌(C. perfringens)、破伤风梭菌(C. tetani)及其它梭菌属种(Clostridium sp)。
兼性厌氧细菌的例子包括:革兰氏阳性球菌(过氧化氢酶阳性的)诸如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(凝固酶阳性的)、表皮葡萄球菌(S. epidermidis)(凝固酶阴性的)和其它凝固酶阴性的葡萄球菌;革兰氏阳性球菌(过氧化氢酶阴性的)诸如粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(E. faecium)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)(B群链球菌)、牛链球菌(S. bovis)、肺炎链球菌(S. pneumoniae)、化脓链球菌(S. pyogenes)(A群链球菌)、草绿色链球菌群((突变链球菌(S. mutans)、缓症链球菌(S. mitis)、唾液链球菌(S. salivarius)、血液链球菌(S. sanguis))、咽颊炎链球菌(S. anginosus)群((咽颊炎链球菌(S. anginosus)、米氏链球菌(S. milleri)、星座链球菌(S. constellatus))和麻疹孪生球菌(Gemella morbillorum);革兰氏阳性杆菌诸如炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、猪红斑丹毒丝菌(Erysipelothrix rhusiopathiae)和阴道加德那菌(Gardnerella vaginalis)(革兰氏不定);革兰氏阴性杆菌诸如肠杆菌科(Enterobacteriaceae)(柠檬酸杆菌属种(Citrobacter sp)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、大肠杆菌(Escherichia coli)、克雷伯氏菌属种(Klebsiella sp)、摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)、变形菌属种(Proteus sp)、类志贺邻单胞菌(Plesiomonas shigelloides)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、其它沙门氏菌属种(Salmonella sp)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)和志贺氏菌属种(Shigella sp)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森菌(Y. pestis));发酵、非肠杆菌科诸如嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)、紫色色杆菌(Chromobacterium violaceum)和多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida);需要复杂营养的革兰氏阴性球杆菌和杆菌诸如伴放线放线杆菌(Actinobacillus actinomycetemcomitans)、杆菌状巴尔通氏体(Bartonella bacilliformis)、汉氏巴尔通氏体(B. henselae)、五日热巴尔通氏体(B. quintana)、啮蚀艾肯氏菌(Eikenella corrodens)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)和其它嗜血菌属种;支原体属诸如肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae);和密螺旋体科(螺旋菌)诸如布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)和苍白密螺旋体(Treponema pallidum)。
微量需氧细菌的例子包括:弯曲杆菌诸如空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)和创伤弧菌(V. vulnificus);专性细胞内寄生菌;衣原体科诸如砂眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、肺炎衣原体(Chlamydophila pneumoniae)和鹦鹉热衣原体(C. psittaci);考克斯氏体科诸如伯氏考克斯氏体(Coxiella burnetii);和立克次氏体目诸如普氏立克次氏体(Rickettsia prowazekii)、立氏立克次氏体(R. rickettsii)、伤寒立克次氏体(R. typhi)、恙虫病立克次氏体(R. tsutsugamushi)、恰菲埃里希氏体(Ehrlichia chaffeensis)和嗜吞噬细胞无形体(Anaplasma phagocytophilum)。
传染性疾病可以是由革兰氏阴性细菌例如不动杆菌属(Acinetobacter)、气单胞菌属(Aeromonas)、拟杆菌属(Bacteroides)、伯克霍尔德氏菌属(Burkholderia)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、肠杆菌属(Enterobacter)、埃希氏菌属(Escherichia)、梭杆菌属(Fusobacterium)、嗜血菌属(Haemophilus)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、莫拉菌属(Moraxella)、摩根氏菌属(Morganella)、支原体属(Mycoplasma)、奈瑟球菌属(Neisseria)、泛菌属(Pantoea)、巴斯德氏菌属(Pasteurella)、毗邻单胞菌属(Plesiomonas)、卟啉单胞菌(Porphyromonas)、普雷沃氏菌属(Prevotella)、变形菌属(Proteus)、普罗威登斯菌属(Providencia)、假单胞菌属(Pseudomonas)、沙门氏菌属(Salmonella)、沙雷氏菌属(Serratia)、志贺氏菌属(Shigella)、螺菌属(Spirillum)、寡养单胞菌属(Stenotrophomonas)、链杆菌属(Streptobacillus)、密螺旋体属(Treponema)和耶尔森氏菌属(Yersinia)造成的细菌感染。革兰氏阴性细菌的其它例子包括鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)、欣氏亚利桑那菌(Arizona hinshawii)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、粘膜炎布兰汉氏球菌(Branhamella catarrhalis)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、差异柠檬酸杆菌(Citrobacter diversus)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血菌(Haemophilus parainfluenzae)、奥克西托克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)、凝聚成团泛菌(Pantoea agglomerans)、多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、类志贺邻单胞菌(Plesiomonas shigelloides)、产黑素普雷沃氏菌(Prevotella melaninogenica)、奇异变形菌(Proteus mirabilis)、雷特格氏变形菌(Proteus rettgeri)、普通变形菌(Proteus vulgaris)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、缺陷假单胞菌(Pseudomonas diminuta)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、施氏假单胞菌(Pseudomonas stutzeri)、肠道沙门氏菌(Salmonella enterica)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、小螺菌(Spirillum minus)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、念珠状链杆菌(Streptobacillus moniliformis)、苍白密螺旋体(Treponema pallidum)和小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)。
结晶性无水物(1)及其药物组合物可以用于治疗由柠檬酸杆菌属种(Citrobacter species)、肠杆菌属种(Enterobacter species)、大肠杆菌(Escherichia coli)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、奇异变形菌(Proteus mirabilis)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aerugiosa)、沙雷氏菌属种(Serratia species)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)、摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、普通变形菌(Proteus vulgaris)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)或小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)造成的传染性疾病。
抗生素抗性的发展继续成为患者和临床医师面临的问题。因此,美国食品和药品管理局已确定以下病原体对公共卫生构成潜在的严重威胁:不动杆菌属种(Acinetobacter species)、曲霉菌属种(Aspergillus species)、洋葱伯克霍尔德氏菌复合群(Burkholderia cepacia complex)、弯曲杆菌属种(Campylobacter species)、假丝酵母属种(Candida species)、难辨梭菌(Clostridium difficile)、球孢子菌属种(Coccidioidesspecies)、隐球菌属种(Cryptococcus species)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)(例如肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae))、肠球菌属种(Enterococcus species)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、结核分枝杆菌复合群(Mycobacterium tuberculosiscomplex)、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏菌(N. meningitidis)、非结核性分枝杆菌属种(mycobacteria species)、假单胞菌属种(Pseudomonas species)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、肺炎链球菌(S. pneumoniae)、化脓链球菌(S. pyogenes)和霍乱弧菌(Vibrio cholerae)。FDA已将这些生物体指定为用于“立即产生抗生素激励(Generating AntibioticIncentives Now,GAIN)法案”(旨在鼓励开发新的抗细菌和抗真菌药物用于治疗严重的或危及生命的感染)的目的的“合格病原体”。可以从“合格病原体”的列表中添加或减去其它类型的细菌,并且本公开内容提供的方法涵盖任何新添加的细菌。本公开内容提供的结晶性无水物(1)、其组合物、方法和试剂盒可用于治疗由这些生物体中的许多引起的疾病、感染等。
结晶性无水物(1)及其药物组合物可以用于治疗或预防由所列细菌引起的各种疾病。这些包括例如性病、肺炎、复杂的泌尿道感染、泌尿道感染、复杂的腹腔内感染和腹腔内感染。
可以将结晶性无水物(1)及其药物组合物施用给患者以抑制β-内酰胺酶。可以将结晶性无水物(1)及其药物组合物施用给患者以抑制任意合适类型的β-内酰胺酶。合适的β-内酰胺酶的例子包括超广谱β-内酰胺酶诸如TEMβ-内酰胺酶(A类)、SHVβ-内酰胺酶(A类)、CTX-Mβ-内酰胺酶(A类)、OXAβ-内酰胺酶(D类)和其它超广谱β-内酰胺酶诸如PER、VEB、GES和IBCβ-内酰胺酶;抑制剂抗性的β-内酰胺酶;AmpC-型-β内酰胺酶(C类);碳青霉烯酶诸如IMP-型碳青霉烯酶(金属-β-内酰胺酶) (B类)、VIM (编码维罗纳整合子(veronaintegron)的金属-β-内酰胺酶(B类)、OXA (oxcillinase)群β-内酰胺酶(D类)、KPC (肺炎克雷伯氏菌碳青霉烯酶) (A类)、CMY (C类)、SME、IMI、NMC和CcrA和NDM-1 (新德里金属-β-内酰胺酶) (B类)。
合适的β-内酰胺酶的例子也包括头孢菌素酶、青霉素酶、头孢菌素酶、广谱β-内酰胺酶、超广谱β-内酰胺酶、抑制剂抗性的β-内酰胺酶、carbenicillinase、cloxicillinases、oxacillinases、碳青霉烯酶和金属酶。
β-内酰胺酶的类型包括A类、B类、C类和D类β-内酰胺酶。
可以口服施用结晶性无水物(1)及其药物组合物。
与口服施用时的阿维巴坦的口服生物利用度(其小于5%)相比,结晶性无水物(1)及其药物组合物在口服施用时提供增强的β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦的口服生物利用度。例如,结晶性无水物(1)可以表现出至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%或至少60%的口服生物利用度(%F)。例如,结晶性无水物(1)可以表现出大于10%、大于20%、大于30%、大于40%、大于50%、大于60%、大于70%、大于80%或大于90%的口服生物利用度(%F)。
除了结晶性无水物(1)之外,本公开内容提供的药物组合物可以进一步包含一种或多种药学活性化合物。可以提供这样的化合物以治疗正在用结晶性无水物(1)治疗的细菌感染或治疗正在用结晶性无水物(1)治疗的除细菌感染以外的疾病、障碍或病症。
结晶性无水物(1)可以与至少一种其它治疗剂组合使用。结晶性无水物(1)可以与用于治疗患者中的细菌感染的另一种化合物一起施用给患者。结晶性无水物(1)和至少一种其它治疗剂可以累加地或协同地起作用。至少一种其它治疗剂可以被包含在包含结晶性无水物(1)的相同药物组合物或媒介物中,或可以是在单独的药物组合物或媒介物中。因此,本公开内容提供的方法进一步包括,除了施用结晶性无水物(1)之外,施用一种或多种有效地治疗正在用结晶性无水物(1)治疗的细菌感染或与细菌感染不同的疾病、障碍或病症的治疗剂。本公开内容提供的方法包括施用结晶性无水物(1)和一种或多种其它治疗剂,前提条件是,联合施用不抑制结晶性无水物(1)的治疗效果和/或不产生不利的联合作用。
包含结晶性无水物(1)的药物组合物可以与另一种治疗剂的施用并行地施用,所述另一种治疗剂可以是与包含结晶性无水物(1)的药物组合物相同的药物组合物的一部分或在不同的药物组合物中。可以在施用另一种治疗剂之前或之后施用结晶性无水物(1)。在某些联合疗法中,联合疗法可以包括交替施用结晶性无水物(1)和另一种治疗剂,例如以最小化与特定药物有关的不利药物作用。当结晶性无水物(1)与另一种可能产生不利药物作用(包括例如毒性)的治疗剂并行地施用时,另一种治疗剂的施用剂量可以低于引起不利药物反应的阈值。
包含结晶性无水物(1)的药物组合物可以与一种或多种物质一起施用以增强、调节和/或控制结晶性无水物(1)的释放、生物利用度、治疗效果、治疗效能和/或稳定性。例如,为了增强结晶性无水物(1)的治疗效果,结晶性无水物(1)或包含结晶性无水物(1)的药物组合物可以与一种或多种活性剂共同施用以增加结晶性无水物(1)从胃肠道到体循环的吸收或扩散,或抑制结晶性无水物(1)在患者的血液中的降解。包含结晶性无水物(1)的药物组合物可以与具有增强结晶性无水物(1)的治疗效果的药理学作用的活性剂共同施用。
结晶性无水物(1)可以与另一种治疗性化合物一起施用,其中结晶性无水物(1)增强另一种治疗化合物的效力。例如,另一种治疗性化合物可以是抗生素诸如β-内酰胺抗生素,且提供全身性阿维巴坦的结晶性无水物(1)可以通过抑制β-内酰胺酶对β-内酰胺环的水解来增强β-内酰胺抗生素的效力。
本公开内容提供的结晶性无水物(1)和组合物可以与抗生素诸如β-内酰胺抗生素组合施用。
抗生素包括,例如,氨基糖苷类诸如阿米卡星、庆大霉素、新霉素、链霉素和妥布霉素;β-内酰胺类(头孢菌素类,第一代)诸如头孢羟氨苄、头孢唑林、头孢氨苄;β-内酰胺类(头孢菌素类,第二代)诸如头孢克洛、头孢替坦、头孢西丁、头孢丙烯和头孢呋辛;β-内酰胺类(头孢菌素类,第三代)诸如头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯和头孢曲松;β-内酰胺类(头孢菌素类,第六代)诸如头孢吡肟;β-内酰胺类(头孢菌素类,第五代)诸如头孢洛林;β-内酰胺类(青霉素类)诸如阿莫西林、氨苄西林、双氯西林、萘夫西林和苯唑西林、青霉素G、青霉素G苄星、青霉素G普鲁卡因、哌拉西林和替卡西林;β-内酰胺单菌胺类诸如阿维巴坦;β-内酰胺碳青霉烯类诸如厄他培南、亚胺培南、美罗培南和多立培南;氟喹诺酮类诸如环丙沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星和氧氟沙星;大环内酯类诸如阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、非达米星、乳糖酸盐、葡庚糖酸盐和泰利霉素;磺酰胺类诸如磺胺异噁唑、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑和甲氧苄啶;四环素类诸如多西环素、米诺环素、四环素和替吉环素;和其它抗生素诸如克林霉素、氯霉素、粘菌素(多粘菌素E)、达巴凡星、达托霉素、磷霉素、利奈唑胺、甲硝唑、呋喃妥因、奥他凡星、奎奴普丁、达福普汀、利福平、利福喷汀、特地唑胺、替拉凡星和万古霉素。抗生素可以是头孢他啶。抗生素可以是头孢布烯。
可以与结晶性无水物(1)共同施用的抗生素的其它实例包括:青霉素类诸如氨基青霉素类,包括阿莫西林和氨苄西林,抗假单胞菌青霉素类,包括羧苄西林、哌拉西林和替卡西林,β-内酰胺酶抑制剂,包括阿莫西林、氨苄西林、哌拉西林和克拉维酸盐,天然青霉素类,包括青霉素g苄星、青霉素v钾和普鲁卡因青霉素,和青霉素酶抗性的青霉素,包括苯唑西林、双氯西林和萘夫西林;四环素类;头孢菌素类,诸如阿维巴坦、三唑巴坦、头孢羟氨苄、defazolin、头孢氨苄和头孢唑林;喹诺酮类诸如洛米沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、加替沙星、环丙沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、吉米沙星、delafoxacin、西诺沙星、萘啶酸、曲伐沙星和司帕沙星;林可霉素类诸如林可霉素和克林霉素;大环内酯类诸如detolides,包括泰利霉素,和大环内酯类诸如红霉素、阿奇霉素、克拉霉素和非达米星;磺酰胺类诸如磺胺甲噁唑/甲氧苄啶、磺胺异噁唑;糖肽类;氨基糖苷类诸如巴龙霉素、妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星、卡那霉素和新霉素;和碳青霉烯类诸如多立培南、美罗培南、厄他培南和西司他丁/亚胺培南。
可以与结晶性无水物(1)共同施用的合适β-内酰胺抗生素的例子包括:青霉烷类诸如β-内酰胺酶敏感的青霉烷类诸如苄星青霉素、苄青霉素、苯氧基甲基青霉素和普鲁卡因青霉素;β-内酰胺酶抗性的青霉烷类诸如氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林和替莫西林;广谱青霉烷类诸如阿莫西林和氨苄西林;超广谱青霉烷类诸如美西林;羧基青霉素类诸如羧苄西林和替卡西林,和脲基青霉素类诸如阿洛西林、美洛西林和哌拉西林。
可以与结晶性无水物(1)共同施用的合适β-内酰胺抗生素的例子包括:头霉素类(cephams),诸如第一代头霉素类,包括头孢唑林、头孢氨苄、头孢菌素C、头孢噻吩;第二代头霉素类诸如头孢克洛、头孢孟多(cefamoandole)、头孢呋辛、头孢替坦和头孢西丁;第三代头霉素类诸如头孢克肟、头孢噻肟、头孢泊肟、ceflazidime和头孢曲松;第四代头霉素类诸如头孢吡肟(cefipime)和头孢匹罗;和第五代头霉素类诸如头孢洛林(ceftaroline)。
可以与结晶性无水物(1)共同施用的合适β-内酰胺抗生素的例子包括碳青霉烯类和青霉烯类诸如比阿培南、多立培南、厄他培南、法罗培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南(panipernem)、雷珠培南、替比培南和噻烯霉素。
可以与结晶性无水物(1)共同施用的合适β-内酰胺抗生素的例子包括单菌胺类诸如头孢布烯、氨曲南、替吉莫南、诺卡杀菌素A和塔布西宁(tabtoxinine)β-内酰胺。
合适的β-内酰胺抗生素可以包含头孢布烯,包括顺式-头孢布烯和/或反式-头孢布烯。
头孢布烯, (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-4-羧基巴豆酰氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环(4.2.0)辛-2-烯-2-甲酸, 是一种第三代头孢菌素抗生素。头孢布烯用于治疗细菌感染,诸如上呼吸道或下呼吸道感染、泌尿道感染、腹腔内感染和皮肤感染。头孢布烯包括顺式和反式异构体,其表现出顺式异构体的抗生素活性的约八分之一。头孢布烯可以作为药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前述任何的组合提供。头孢布烯的药学上可接受的盐包括例如二水合物盐。
口服头孢布烯作为单一药物,目前在美国被批准用于治疗细菌感染,诸如慢性支气管炎的急性细菌性加重、急性细菌性中耳炎、以及咽炎和扁桃体炎。例如,单独的头孢布烯被批准以每天200 mg和400 mg的剂量(每天1次(QD))用于临床应用。
本公开内容提供的药物组合物包含头孢布烯和结晶性无水物(1),其当口服施用时在患者的体循环中(例如在细菌感染部位)提供治疗有效量的头孢布烯和阿维巴坦用于治疗细菌感染,诸如由产生β-内酰胺酶的细菌引起的细菌感染。
本公开内容提供的方法包括治疗患者中的细菌感染的方法,包括给需要这种治疗的患者口服施用治疗有效量的头孢布烯或其药学上可接受的盐和结晶性无水物(1)。
本公开内容提供的结晶性无水物(1)和药物组合物可以与β-内酰胺酶抑制剂和/或碳青霉烯酶抑制剂或其药物组合物一起施用。合适的β-内酰胺酶抑制剂和/或碳青霉烯酶抑制剂的例子包括克拉维酸、舒巴坦、阿维巴坦、三唑巴坦、瑞来巴坦、vaborbactam、ETX2514、RG6068 (即,OP0565) (Livermore等人,J AntiMicrob Chemother 2015, 70: 3032)和RPX7009 (Hecker等人,J Med Chem 2015 58: 3682-3692)。
结晶性无水物(1)及其药物组合物可以用于治疗分枝杆菌感染。
由于β-内酰胺酶的存在和细胞壁的渗透性屏障,分枝杆菌对大多数β-内酰胺具有天然抗性。Story-Roller, 等人, Front Microbiol. 2018 9:2273。有限数量的静脉内β-内酰胺用于治疗非结核性分枝杆菌(NTM)。Floto, 等人, Thorax. 2016 71:88-90。例如,头孢西丁或亚胺培南用于治疗由脓肿分枝杆菌(M. abscessus)引起的感染,因为这些抗生素对分枝杆菌β-内酰胺酶的水解稳定。使用β-内酰胺抗生素的治疗是过长的,推荐的初始治疗阶段最高达12周,并且需要每天数次静脉内(IV)输注。治疗的维持阶段可以延长至一年或更久。Floto等人,同上。没有可以用于治疗NTM的口服β-内酰胺抗生素,因为没有可口服的β-内酰胺抗生素具有足够的效力。例如,NTM对于阿莫西林(一种IV口服抗生素)的最低抑制浓度(MIC)通常远高于口服施用后在感染部位达到的浓度,这会排除感染的清除。
结晶性无水物(1)可以与阿莫西林联合使用以治疗细菌感染。
本公开内容提供的药物组合物包含阿莫西林和结晶性无水物(1),其当口服施用时在患者的血浆中提供治疗有效量的阿莫西林和阿维巴坦,用于治疗细菌感染诸如分枝杆菌感染。
本公开内容提供的方法包括治疗患者中的分枝杆菌感染的方法,包括给需要这种治疗的患者口服施用治疗有效量的阿莫西林或其药学上可接受的盐和结晶性无水物(1)。
阿莫西林属于β-内酰胺抗生素类。阿莫西林, (1S,4S,7S)-7-((R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基)-3,3-二甲基-2-硫杂-6-氮杂双环[3.2.0]庚烷-4-甲酸,具有以下结构:
β-内酰胺类通过与青霉素结合蛋白(该蛋白抑制称为转肽作用的过程)结合而起作用,从而导致细菌细胞壁中自溶酶的激活。该过程导致细胞壁的裂解,并从而导致细菌细胞的破坏。这种类型的活性被称为杀细菌性杀死。
阿莫西林用于治疗由革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌,包括大多数
链球菌属种,包括单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)、肠球菌属(Enterococcus)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、一些大肠杆菌(Escherichia coli)、放线菌属(Actinomyces)、梭菌属种(Clostridial species)、沙门氏菌属(Salmonella)、志贺氏菌属(Shigella)和棒杆菌属(Corynebacteria)引起的感染。
阿莫西林被FDA批准用于治疗生殖泌尿道感染、耳鼻喉感染、下呼吸道感染、幽门螺杆菌感染、咽炎、扁桃体炎、以及皮肤和皮肤结构感染。阿莫西林被美国传染性疾病学会(Infectious Disease Society of America,IDSA)推荐为一线治疗用于急性细菌性鼻窦炎和作为社区获得性肺炎的治疗之一。
结晶性无水物(1)可以与β-内酰胺抗生素诸如阿莫西林联合使用以治疗患者中的细菌感染诸如放线菌目(Actinomycetales)细菌感染。放线菌目是具有复杂细胞壁结构的革兰氏阳性细菌目。放线菌目具有三个主要病原体科:分枝杆菌科(Mycobacteriaceae)、放线菌科(Actinomycetaceae)和诺卡氏菌科(Nocardiaceae)。
分枝杆菌属包括结核分枝杆菌(M. tuberculosis)、牛分枝杆菌(M. bovis)、非洲分枝杆菌(M. africanum)、麻疯分枝杆菌(M. leprae)和非结核性分枝杆菌。非结核性分枝杆菌包括M. arupense、鸟分枝杆菌(M. avium)、亚洲分枝杆菌(M asiaticum)、波西米亚分枝杆菌(M. bohemicum)、德氏分枝杆菌(M. branderi)、M. chemaera、M. selatum、出众分枝杆菌(M. conspicuum)、多瑞卡分枝杆菌(M. doricum)、佛罗伦萨分枝杆菌(M.florentinum)、日内瓦分枝杆菌(M. genavense)、嗜血分枝杆菌(M. haemophilum)、黑克肖分枝杆菌(M. heckeshornense)、海德尔贝格分枝杆菌(M. heidelbergense)、中间分枝杆菌(M. intermedium)、中庸分枝杆菌(M. interjectum)、细胞内分枝杆菌(M.intracellulare)、堪萨斯分枝杆菌(M. kansasii)、库比尔分枝杆菌(M. kubicae)、拉克丝分枝杆菌(M. lacus)、慢生黄分枝杆菌(M. lentiflavum)、玛尔摩分枝杆菌(M.malmoense)、海分枝杆菌(M. marinum)、内布拉斯加分枝杆菌(M. nebraskense)、帕尔门塞分枝杆菌(M. parmense)、副瘰疬分枝杆菌(M. parascrofulaceum)、沼泽分枝杆菌(M.palustre)、M. saskatchewanse、瘰疬分枝杆菌(M. scrofulaceum)、M. selatum、M.sherrissii、M. shottsii、M. shimodei、猿分枝杆菌(M. simiae)、苏加分枝杆菌(M.szulgai)、托斯卡纳分枝杆菌(M. tusciae)、三重分枝杆菌(M. triplex)、溃疡分枝杆菌(M. ulcerans)、蟾蜍分枝杆菌(M. xenopi)、脓肿分枝杆菌(M. abscessus)、龟亚科分枝杆菌(M. chelonae)、M. fortuitum、产粘液分枝杆菌(M. mucogenicum)、外来分枝杆菌(M. peregrinum)、猪分枝杆菌(M. porcinum)、塞内加尔分枝杆菌(M. senegalense)、蜂房分枝杆菌(M. alvei)、波氏分枝杆菌(M. boenickei)、M. bollettii、冬天分枝杆菌(M. brumae)、M. canariasense、汇合分枝杆菌(M. confluentis)、M. cosmeticum、象分枝杆菌(M. elephantis)、古地分枝杆菌(M. goodii)、黑森分枝杆菌(M. hassiacum)、荷尔斯泰因分枝杆菌(M. holsaticum)、产免疫分枝杆菌(M. immunogenum)、M. mageritence、新卡城分枝杆菌(M. novocastrense)、弗卡分枝杆菌(M. phocaicum)、败血分枝杆菌(M. septicum)、包皮垢分枝杆菌(M. smegmatis)、耐热分枝杆菌(M. thermoresistible)、沃氏分枝杆菌(M. wolinskyi)。放线菌属包括衣氏放线菌(A. israelii)、迈氏放线菌(A. meyeri)、内氏放线菌(A. naeslundii)、龋齿放线菌(A. odontolyticus)和粘性放线菌(A. viscosus)。诺卡氏菌属包括几个病原性物种,包括星形诺卡氏菌(N. asteroids)、脓肿诺卡氏菌(N. abscessus)、巴西诺卡氏菌(N. brasiliensis)、N. cyriacigeorgica、皮疽诺卡氏菌(N. farcinica)、新星诺卡氏菌(N. nova)、豚鼠耳炎诺卡氏菌(N. otitidiscaviarum)和N. veterana。
口服施用的β-内酰胺抗生素诸如阿莫西林和结晶性无水物(1)的组合可以用于治疗由分枝杆菌科(Mycobacteriaceae)的细菌引起的细菌感染。
口服施用的阿莫西林和结晶性无水物(1)的组合可以用于治疗由溃疡分枝杆菌引起的感染。
口服施用的阿莫西林和结晶性无水物(1)的组合可以用于治疗由脓肿分枝杆菌复合群引起的感染。脓肿分枝杆菌复合群可以引起肺部疾病,尤其是在患有潜在结构性肺部疾病(诸如囊性纤维化、支气管扩张和既往结核病)的易感宿主中。
口服施用的阿莫西林和结晶性无水物(1)的组合可以用于治疗由非结核性分枝杆菌(例如鸟分枝杆菌、细胞内分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、蟾蜍分枝杆菌、海分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、猿分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、龟亚科分枝杆菌、M. fortuitum或前述任何的组合)引起的非结核性分枝杆菌感染。
口服施用的阿莫西林和结晶性无水物(1)的组合可以用于治疗由鸟分枝杆菌和细胞内分枝杆菌引起的MAC感染。
口服施用的阿莫西林和结晶性无水物(1)的组合可以用于治疗肺部感染、软组织感染、中枢神经系统感染、菌血症、眼部感染或前述任何的组合。
结晶性无水物(1)可以与表现出相应β-内酰胺酶抑制剂的口服生物利用度的β-内酰胺酶抑制剂衍生物共同施用。提供相应β-内酰胺酶抑制剂的口服生物利用度的β-内酰胺酶抑制剂的合适衍生物的例子包括阿维巴坦的衍生物、瑞来巴坦的衍生物和nacubactam的衍生物,如例如在美国专利号10,085,999中所述,其通过引用整体并入。瑞来巴坦和nacubactam的口服可生物利用的衍生物公开在2019年10月1日提交的美国申请号16/589,498中,其通过引用整体并入。
阿维巴坦的衍生物、瑞来巴坦的衍生物或nacubactam的衍生物可以具有式(2)的结构:
或其药学上可接受的盐,其中,
每个R1独立地选自C1-6烷基,或每个R1和它们所键合的孪位碳原子形成C3-6环烷基环、C3-6杂环烷基环、被取代的C3-6环烷基环或被取代的C3-6杂环烷基环;
R2选自单键、C1-6烷二基、C1-6杂烷二基、C5-6环烷二基、C5-6杂环烷二基、C6芳烃二基、C5-6杂芳烃二基、被取代的C1-6烷二基、被取代的C1-6杂烷二基、被取代的C5-6环烷二基、被取代的C5-6杂环烷二基、被取代的C6芳烃二基和被取代的C5-6杂芳烃二基;
R3选自C1-6烷基、-O-C(O)-R4、-S-C(O)-R4、-NH-C(O)-R4、-O-C(O)-O-R4、-S-C(O)-O-R4、-NH-C(O)-O-R4、-C(O)-O-R4、-C(O)-S-R4、-C(O)-NH-R4、-O-C(O)-O-R4、-O-C(O)-S-R4、-O-C(O)-NH-R4、-S-S-R4、-S-R4、-NH-R4、-CH(-NH2)(-R4)、C5-6杂环烷基、C5-6杂芳基、被取代的C5-6环烷基、被取代的C5-6杂环烷基、被取代的C5-6芳基、被取代的C5-6杂芳基和-CH=C(R4)2,其中,
R4选自氢、C1-8烷基、C1-8杂烷基、C5-8环烷基、C5-8杂环烷基、C5-10环烷基烷基、C5-10杂环烷基烷基、C6-8芳基、C5-8杂芳基、C7-10芳基烷基、C5-10杂芳基烷基、被取代的C1-8烷基、被取代的C1-8杂烷基、被取代的C5-8环烷基、被取代的C5-8杂环烷基、被取代的C5-10环烷基烷基、被取代的C5-10杂环烷基烷基、被取代的C6-8芳基、被取代的C5-8杂芳基、被取代的C7-10芳基烷基和被取代的C5-10杂芳基烷基;
R5选自氢、C1-6烷基、C5-8环烷基、C6-12环烷基烷基、C2-6杂烷基、C5-8杂环烷基、C6-12杂环烷基烷基、被取代的C1-6烷基、被取代的C5-8环烷基、被取代的C6-12环烷基烷基、被取代的C2-6杂烷基、被取代的C5-8杂环烷基和被取代的C6-12杂环烷基烷基;
R6选自氢、C1-6烷基、C5-8环烷基、C6-12环烷基烷基、C2-6杂烷基、C5-8杂环烷基、C6-12杂环烷基烷基、被取代的C1-6烷基、被取代的C5-8环烷基、被取代的C6-12环烷基烷基、被取代的C2-6杂烷基、被取代的C5-8杂环烷基和被取代的C6-12杂环烷基烷基;和
A是单键(-)且R7是氢,或A是双键(=)且R7是C1-3烷基。
被式(2)的结构涵盖的阿维巴坦的衍生物、瑞来巴坦的衍生物、或nacubactam的衍生物可以包括其药学上可接受的盐。
瑞来巴坦衍生物可以具有式(3)的结构:
或其药学上可接受的盐,其中,
每个R1独立地选自C1-6烷基,或每个R1和它们所键合的孪位碳原子形成C3-6环烷基环、C3-6杂环烷基环、被取代的C3-6环烷基环或被取代的C3-6杂环烷基环;
R2选自单键、C1-6烷二基、C1-6杂烷二基、C5-6环烷二基、C5-6杂环烷二基、C6芳烃二基、C5-6杂芳烃二基、被取代的C1-6烷二基、被取代的C1-6杂烷二基、被取代的C5-6环烷二基、被取代的C5-6杂环烷二基、被取代的C6芳烃二基和被取代的C5-6杂芳烃二基;
R3选自C1-6烷基、-O-C(O)-R4、-S-C(O)-R4、-NH-C(O)-R4、-O-C(O)-O-R4、-S-C(O)-O-R4、-NH-C(O)-O-R4、-C(O)-O-R4、-C(O)-S-R4、-C(O)-NH-R4、-O-C(O)-O-R4、-O-C(O)-S-R4、-O-C(O)-NH-R4、-S-S-R4、-S-R4、-NH-R4、-CH(-NH2)(-R4)、C5-6杂环烷基、C5-6杂芳基、被取代的C5-6环烷基、被取代的C5-6杂环烷基、被取代的C5-6芳基、被取代的C5-6杂芳基和-CH=C(R4)2,其中,
R4选自氢、C1-8烷基、C1-8杂烷基、C5-8环烷基、C5-8杂环烷基、C5-10环烷基烷基、C5-10杂环烷基烷基、C6-8芳基、C5-8杂芳基、C7-10芳基烷基、C5-10杂芳基烷基、被取代的C1-8烷基、被取代的C1-8杂烷基、被取代的C5-8环烷基、被取代的C5-8杂环烷基、被取代的C5-10环烷基烷基、被取代的C5-10杂环烷基烷基、被取代的C6-8芳基、被取代的C5-8杂芳基、被取代的C7-10芳基烷基和被取代的C5-10杂芳基烷基;和
R6选自式(6a)的基团、式(6b)的基团、式(6c)的基团和式(6d)的基团:
其中,
每个R7独立地选自氢、C1-8烷基,或每个R7和它们所键合的孪位碳原子形成C3-6环烷基环、C3-6杂环烷基环、被取代的C3-6环烷基环或被取代的C3-6杂环烷基环;
n是1-4的整数;
X选自O和NH;
R8选自氢、C1-8烷基、C1-8杂烷基、C5-8环烷基、C5-8杂环烷基、C5-10环烷基烷基、C5-10杂环烷基烷基、C6-8芳基、C5-8杂芳基、C7-10芳基烷基、C5-10杂芳基烷基、被取代的C1-8烷基、被取代的C1-8杂烷基、被取代的C5-8环烷基、被取代的C5-8杂环烷基、被取代的C5-10环烷基烷基、被取代的C5-10杂环烷基烷基、被取代的C6-8芳基、被取代的C5-8杂芳基、被取代的C7-10芳基烷基和被取代的C5-10杂芳基烷基;
R9选自氢和C1-6烷基;
R10选自C1-8烷基、C1-8杂烷基、C5-8环烷基、C5-8杂环烷基、C5-10环烷基烷基、C5-10杂环烷基烷基、C6-8芳基、C5-8杂芳基、C7-10芳基烷基、C5-10杂芳基烷基、被取代的C1-8烷基、被取代的C1-8杂烷基、被取代的C5-8环烷基、被取代的C5-8杂环烷基、被取代的C5-10环烷基烷基、被取代的C5-10杂环烷基烷基、被取代的C6-8芳基、被取代的C5-8杂芳基、被取代的C7-10芳基烷基和被取代的C5-10杂芳基烷基;C1-6烷基;
R11选自氢和C1-6烷基;和
R12选自氢、C1-8烷基、C1-8杂烷基、C5-8环烷基、C5-8杂环烷基、C5-10环烷基烷基、C5-10杂环烷基烷基、C6-8芳基、C5-8杂芳基、C7-10芳基烷基、C5-10杂芳基烷基、被取代的C1-8烷基、被取代的C1-8杂烷基、被取代的C5-8环烷基、被取代的C5-8杂环烷基、被取代的C5-10环烷基烷基、被取代的C5-10杂环烷基烷基、被取代的C6-8芳基、被取代的C5-8杂芳基、被取代的C7-10芳基烷基和被取代的C5-10杂芳基烷基。
瑞来巴坦衍生物可以包含式(3)的化合物的药学上可接受的盐。
nacubactam衍生物可以具有式(4)的结构:
或其药学上可接受的盐,其中,
每个R1独立地选自C1-6烷基,或每个R1和它们所键合的孪位碳原子形成C3-6环烷基环、C3-6杂环烷基环、被取代的C3-6环烷基环或被取代的C3-6杂环烷基环;
R2选自单键、C1-6烷二基、C1-6杂烷二基、C5-6环烷二基、C5-6杂环烷二基、C6芳烃二基、C5-6杂芳烃二基、被取代的C1-6烷二基、被取代的C1-6杂烷二基、被取代的C5-6环烷二基、被取代的C5-6杂环烷二基、被取代的C6芳烃二基和被取代的C5-6杂芳烃二基;
R3选自C1-6烷基、-O-C(O)-R4、-S-C(O)-R4、-NH-C(O)-R4、-O-C(O)-O-R4、-S-C(O)-O-R4、-NH-C(O)-O-R4、-C(O)-O-R4、-C(O)-S-R4、-C(O)-NH-R4、-O-C(O)-O-R4、-O-C(O)-S-R4、-O-C(O)-NH-R4、-S-S-R4、-S-R4、-NH-R4、-CH(-NH2)(-R4)、C5-6杂环烷基、C5-6杂芳基、被取代的C5-6环烷基、被取代的C5-6杂环烷基、被取代的C5-6芳基、被取代的C5-6杂芳基和-CH=C(R4)2,其中,
R4选自氢、C1-8烷基、C1-8杂烷基、C5-8环烷基、C5-8杂环烷基、C5-10环烷基烷基、C5-10杂环烷基烷基、C6-8芳基、C5-8杂芳基、C7-10芳基烷基、C5-10杂芳基烷基、被取代的C1-8烷基、被取代的C1-8杂烷基、被取代的C5-8环烷基、被取代的C5-8杂环烷基、被取代的C5-10环烷基烷基、被取代的C5-10杂环烷基烷基、被取代的C6-8芳基、被取代的C5-8杂芳基、被取代的C7-10芳基烷基和被取代的C5-10杂芳基烷基;和
R6选自式(6a)的基团、式(6b)的基团、式(6c)的基团和式(6d)的基团:
其中,
每个R7独立地选自氢、C1-8烷基,或每个R7和它们所键合的孪位碳原子形成C3-6环烷基环、C3-6杂环烷基环、被取代的C3-6环烷基环或被取代的C3-6杂环烷基环;
n是1-4的整数;
X选自O和NH;
R8选自氢、C1-8烷基、C1-8杂烷基、C5-8环烷基、C5-8杂环烷基、C5-10环烷基烷基、C5-10杂环烷基烷基、C6-8芳基、C5-8杂芳基、C7-10芳基烷基、C5-10杂芳基烷基、被取代的C1-8烷基、被取代的C1-8杂烷基、被取代的C5-8环烷基、被取代的C5-8杂环烷基、被取代的C5-10环烷基烷基、被取代的C5-10杂环烷基烷基、被取代的C6-8芳基、被取代的C5-8杂芳基、被取代的C7-10芳基烷基和被取代的C5-10杂芳基烷基;
R9选自氢和C1-6烷基;
R10选自C1-8烷基、C1-8杂烷基、C5-8环烷基、C5-8杂环烷基、C5-10环烷基烷基、C5-10杂环烷基烷基、C6-8芳基、C5-8杂芳基、C7-10芳基烷基、C5-10杂芳基烷基、被取代的C1-8烷基、被取代的C1-8杂烷基、被取代的C5-8环烷基、被取代的C5-8杂环烷基、被取代的C5-10环烷基烷基、被取代的C5-10杂环烷基烷基、被取代的C6-8芳基、被取代的C5-8杂芳基、被取代的C7-10芳基烷基和被取代的C5-10杂芳基烷基;C1-6烷基;
R11选自氢和C1-6烷基;和
R12选自氢、C1-8烷基、C1-8杂烷基、C5-8环烷基、C5-8杂环烷基、C5-10环烷基烷基、C5-10杂环烷基烷基、C6-8芳基、C5-8杂芳基、C7-10芳基烷基、C5-10杂芳基烷基、被取代的C1-8烷基、被取代的C1-8杂烷基、被取代的C5-8环烷基、被取代的C5-8杂环烷基、被取代的C5-10环烷基烷基、被取代的C5-10杂环烷基烷基、被取代的C6-8芳基、被取代的C5-8杂芳基、被取代的C7-10芳基烷基和被取代的C5-10杂芳基烷基。
Nacubactam衍生物可以包含式(4)的化合物的药学上可接受的盐。
结晶性无水物(1)可以与2018年10月1日提交的美国专利号10,280,161(其通过引用整体并入)中公开的氨曲南衍生物共同施用。氨曲南是主要用于治疗革兰氏阴性细菌的单菌胺抗生素。与口服施用的氨曲南相比,在美国专利号10,280,161(其通过引用整体并入)中公开的衍生物当口服施用时提供增加的氨曲南的口服生物利用度。氨曲南衍生物可以具有式(5)的结构:
或其药学上可接受的盐,其中,
每个R1独立地选自C1-6烷基,或每个R1和每个R1所键合的孪位碳原子形成C3-6环烷基环、C3-6杂环烷基环、被取代的C3-6环烷基环或被取代的C3-6杂环烷基环;
R2选自单键、C1-6烷二基、C1-6杂烷二基、C5-6环烷二基、C5-6杂环烷二基、C6芳烃二基、C5-6杂芳烃二基、被取代的C1-6烷二基、被取代的C1-6杂烷二基、被取代的C5-6环烷二基、被取代的C5-6杂环烷二基、被取代的C6芳烃二基和被取代的C5-6杂芳烃二基;
R3选自C1-6烷基、-O-C(O)-R4、-S-C(O)-R4、-NH-C(O)-R4、-O-C(O)-O-R4、-S-C(O)-O-R4、-NH-C(O)-O-R4、-C(O)-O-R4、-C(O)-S-R4、-C(O)-NH-R4、-O-C(O)-O-R4、-O-C(O)-S-R4、-O-C(O)-NH-R4、-S-S-R4、-S-R4、-NH-R4、-CH(-NH2)(-R4)、C5-6杂环烷基、C5-6杂芳基、被取代的C5-6环烷基、被取代的C5-6杂环烷基、被取代的C5-6芳基和被取代的C5-6杂芳基,其中,
R4选自氢、C1-8烷基、C1-8杂烷基、C5-8环烷基、C5-8杂环烷基、C5-10环烷基烷基、C5-10杂环烷基烷基、C6-8芳基、C5-8杂芳基、C7-10芳基烷基、C5-10杂芳基烷基、被取代的C1-8烷基、被取代的C1-8杂烷基、被取代的C5-8环烷基、被取代的C5-8杂环烷基、被取代的C5-10环烷基烷基、被取代的C5-10杂环烷基烷基、被取代的C6-8芳基、被取代的C5-8杂芳基、被取代的C7-10芳基烷基和被取代的C5-10杂芳基烷基;
R5选自氢、C1-6烷基、C5-8环烷基、C6-12环烷基烷基、C2-6杂烷基、C5-8杂环烷基、C6-12杂环烷基烷基、被取代的C1-6烷基、被取代的C5-8环烷基、被取代的C6-12环烷基烷基、被取代的C2-6杂烷基、被取代的C5-8杂环烷基和被取代的C6-12杂环烷基烷基;
R6选自氢、C1-6烷基、C5-8环烷基、C6-12环烷基烷基、C2-6杂烷基、C5-8杂环烷基、C6-12杂环烷基烷基、被取代的C1-6烷基、被取代的C5-8环烷基、被取代的C6-12环烷基烷基、被取代的C2-6杂烷基、被取代的C5-8杂环烷基和被取代的C6-12杂环烷基烷基;和
R7选自氢、C1-6烷基、C5-8环烷基、C6-12环烷基烷基、C2-6杂烷基、C5-8杂环烷基、C6-12杂环烷基烷基、被取代的C1-6烷基、被取代的C5-8环烷基、被取代的C6-12环烷基烷基、被取代的C2-6杂烷基、被取代的C5-8杂环烷基和被取代的C6-12杂环烷基烷基。
氨曲南衍生物可以包含式(5)的化合物的药学上可接受的盐。
在式(5)的化合物中,每个取代基可以独立地选自-OH、-CN、-CF3、-OCF3、=O、-NO2、C1-6烷氧基、C1-6烷基、-COOR、-NR2和-CONR2;其中每个R独立地选自氢和C1-6烷基。
在式(5)的化合物中,R5、R6 和R7中的每个可以是氢。
在式(5)的化合物中,R5和R6中的每个可以是氢;且R7可以选自氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基和4-(基-甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。
在式(5)的化合物中,每个R1可以独立地是C1-6烷基,或每个R1与每个R1所键合的孪位碳原子一起形成C3-6环烷基环或被取代的C3-6环烷基环。
在式(5)的化合物中,R2可以选自单键、C1-6烷基、C1-2烷二基和被取代的C1-2烷二基。
在式(5)的化合物中,R3可以选自-O-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、-S-C(O)-R4、-C(O)-S-R4、-S-S-R4、-NH-R4和-CH(-NH2)(-R4);其中R4如关于式(1)所定义,或每个R4可以选自氢和C1-8烷基。
在式(5)的化合物中,R3可以是-C(O)-O-R4,且R4可以选自氢和C1-8烷基。
在式(5)的化合物中,R3可以是-C(O)-O-R4,其中R4可以选自C1-8烷基、C1-8杂烷基、C5-7环烷基、C5-7杂环烷基、C6芳基、C7-9芳基烷基、被取代的C1-8烷基、被取代的C1-8杂烷基、被取代的C5-6环烷基、被取代的C5-6杂环烷基、被取代的C6芳基和C7-9芳基烷基。
在式(5)的化合物中,R2可以是单键;R3可以是C1-3烷基;每个R1与每个R1所键合的碳原子一起形成C4-6杂环烷基环或被取代的C4-6杂环烷基环;R5和R6中的每一个可以是氢;且R7可以选自氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基和4-(基-甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。
在式(5)的化合物中,每个R1可以是甲基;R2可以选自单键、甲烷二基、乙烷二基、-CH(-OH)-、-CH(-O-C(O)-CH2CH3)-和1,2-苯-二基;R3可以选自-O-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、-S-C(O)-R4、-C(O)-S-R4、-S-S-R4、-NHR4和-CH(-NH2)(-R4),其中R4可以选自C1-8烷基、C1-8杂烷基、C7-9芳基烷基和C5-7杂环烷基;R5和R6中的每一个可以是氢;且R7可以选自氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基和4-(基-甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。
在式(5)的化合物中,每个R1可以是甲基;R2可以选自单键、甲烷二基、乙烷二基、-CH(-OH)-、-CH(-O-C(O)-CH2CH3)-和1,2-苯-二基;R3可以选自-C(O)-O-R4,其中R4可以选自C1-8烷基、C1-8杂烷基、C7-9芳基烷基和C5-7杂环烷基;R5和R6中的每一个可以是氢;且R7可以选自氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基和4-(基-甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。
在式(5)的化合物中,每个R1可以是甲基;R2可以选自单键、甲烷二基、乙烷二基、-CH(-OH)-、-CH(-O-C(O)-CH2CH3)-和1,2-苯-二基;R3可以选自-O-C(O)-R4、-C(O)-O-R4、-S-C(O)-R4、-C(O)-S-R4、-S-S-R4、-NHR4和-CH(-NH2)(-R4),其中R4可以选自甲基、乙基、正丙基(可以是异丙基)、正丁基、仲丁基(可以是异丁基、叔丁基)、2-甲氧基乙基、甲基苯、氧杂环丁烷-3-氧基-基、环戊基、环己基和2-吡咯烷基;R5和R6中的每一个可以是氢;且R7可以选自氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基和4-(基-甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。
在式(5)的化合物中,每个R1可以是甲基;R2可以选自单键、甲烷二基、乙烷二基、-CH(-OH)-、-CH(-O-C(O)-CH2CH3)-和1,2-苯-二基;R3可以选自-C(O)-O-R4,其中R4可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基异丁基、叔丁基、2-甲氧基乙基、甲基苯、氧杂环丁烷-3-氧基-基、环戊基、环己基和2-吡咯烷基;R5和R6中的每一个可以是氢;且R7可以选自氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基和4-(基-甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。
在式(5)的化合物中,每个R1可以独立地是C1-3烷基;每个R2可以是单键;且R5、R6和R7中的每一个可以是氢。
在式(5)的化合物中,每个R1可以是甲基;R2可以是单键;R3可以是-C(O)-O-R4,其中R4可以选自C1-10烷基、C1-10杂烷基、C7-10烷基芳烃和C5-10杂烷基环烷基;R5和R6中的每一个可以是氢;且R7可以选自氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基和4-(基-甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。
在式(5)的化合物中,每个R1可以选自C1-6烷基;R4可以选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C5-6环烷基和C5-6杂环烷基;R5和R6中的每一个可以是氢;且R7可以选自氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基和4-(基-甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。
式(5)的化合物可以选自:
2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸;
2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸;
2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((2,2-二甲基-3-氧代-3-丙氧基丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸;
3-((((2S,3S)-3-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯;
3-((((2S,3S)-3-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯;
3-((((2S,3S)-3-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸丙酯;
3-((((2S,3S)-3-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯;
3-((((2S,3S)-3-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯;
3-((((2S,3S)-3-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸丙酯;
3-((((2S,3S)-3-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1-(叔-丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯;
3-((((2S,3S)-3-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1-(叔-丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯;
3-((((2S,3S)-3-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1-(叔-丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸丙酯;
前述任何的药学上可接受的盐;和
前述任何的组合。
式(5)的化合物可以具有式(5a)的结构,其中每个R1可以独立地是C1-6烷基;R2可以是单键;R3可以是-C(O)-O-R4,其中R4可以选自C1-10烷基、C1-10杂烷基、C7-10烷基芳烃和C5-10杂烷基环烷基;R5和R6中的每一个可以是氢;且R7可以选自氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基和4-(基-甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。
在式(5a)的化合物中,每个R1可以独立地是C1-3烷基。
在式(5a)的化合物中,每个R1可以是甲基。
在式(5a)的化合物中,R4可以选自C1-6烷基和C1-6杂烷基。
在式(5a)的化合物中,R4可以选自甲基、乙基和正丙基。
在式(5a)的化合物中,R7可以是氢。
在式(5a)的化合物中,R7可以是C1-6烷基。
在式(5a)的化合物中,R7可以是4-(基-甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮,其具有结构:
在式(5a)的化合物中,每个R1可以是甲基;R3可以是-C(O)-O-R4,其中R4可以选自C1-3烷基;且R7可以选自氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基和4-(基-甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。
式(5a)的化合物可以是2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐。
式(5a)的化合物可以是3-((((2S,3S)-3-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-甲基-1-((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯或其药学上可接受的盐。
式(5a)的化合物可以是3-((((2S,3S)-3-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯或其药学上可接受的盐。
式(5a)的化合物可以是3-((((2S,3S)-3-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯或其药学上可接受的盐。
式(5a)的化合物可以是3-((((2S,3S)-3-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-甲基-1-氧代-1-丙氧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯或其药学上可接受的盐。
式(5a)的化合物可以是2-((((E)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2S,3S)-1-((3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)磺酰基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-2-甲基丙酸或其药学上可接受的盐。
式(5a)的化合物可以是3-((((2S,3S)-3-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-甲基-1-((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯或其药学上可接受的盐。
式(5a)的化合物可以是3-((((2S,3S)-3-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯或其药学上可接受的盐。
式(5a)的化合物可以是3-((((2S,3S)-3-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯。
式(5a)的化合物可以是3-((((2S,3S)-3-((E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-甲基-1-氧代-1-丙氧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯或其药学上可接受的盐。
合成氨曲南衍生物的方法公开在2019年4月25日提交的美国临时申请号62/838,880中,其通过引用整体并入。
应当理解,本文提供的化合物和药物组合物与一种或多种上述治疗剂和任选的一种或多种其它药理学活性物质的任何合适组合被认为是在本公开内容的范围内。在某些实施方案中,在一种或多种另外的活性成分之前或之后施用本公开内容提供的化合物和药物组合物。
本发明的方面
下述方面进一步定义本发明。
方面1. 化合物结晶性3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯无水物,其特征在于在Kα2/Kα1 (0.5)波长具有至少在3.16°±0.2°、6.37°±0.2°、5.38°±0.2°和17.35°±0.2°的特征性散射角(2θ)的X-射线粉末衍射(XRPD)图样。
方面2. 方面1的化合物,其特征在于在Kα2/Kα1 (0.5)波长具有至少在3.16°±0.2°、6.37°±0.2°、5.38°±0.2°、15.77°±0.2°和17.35°±0.2°的特征性散射角(2θ)的XRPD图样。
方面3. 方面1的化合物,其特征在于在Kα2/Kα1 (0.5)波长具有至少在3.16°±0.2°、6.37°±0.2°、5.38°±0.2°、12.75°±0.2°、15.77°±0.2°、17.35°±0.2°、25.68°±0.2°和27.13°±0.2°的特征性散射角(2θ)的XRPD图样。
方面4. 方面1-3中的任一个的化合物,其中所述化合物在从125℃至150℃的温度范围具有从7.2%至9.2%的重量减轻且在从30℃至125℃的范围内没有表现出可察觉的重量减轻,如通过热重量分析(TGA)所确定的。
方面5. 方面1-4中的任一个的化合物,其中所述化合物在0%RH至95%RH的湿度范围内表现出可逆水分吸收,在25ºC/95%RH具有约3重量%的最大质量增加,如使用动态蒸汽吸附所确定的。
方面6. 方面1-5中的任一个的化合物,其中所述化合物在25℃/60%RH储存4周期间是储存稳定的。
方面7. 方面1-6中的任一个的化合物,其中所述化合物表现出从123.0℃至127℃的熔点,如通过示差扫描量热法所确定的。
方面8. 一种治疗细菌感染的方法,所述方法包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的方面1-7中的任一个的化合物和治疗有效量的β-内酰胺抗生素,其中引起细菌感染的细菌产生β-内酰胺酶。
方面9. 方面8的方法,其中施用包括口服施用。
方面10. 一种口服剂型,其包含方面1-7中的任一个的化合物。
方面11. 方面10的口服剂型,所述口服剂型进一步包含抗生素。
方面12. 方面11的口服剂型,其中所述抗生素包含β-内酰胺抗生素。
方面13. 一种治疗患者中的细菌感染的方法,所述方法包括给需要这种治疗的患者施用方面10-12中的任一个的口服剂型和治疗有效量的β-内酰胺抗生素,其中引起细菌感染的细菌产生β-内酰胺酶。
方面14. 方面13的方法,其中施用包括口服施用。
方面15. 一种药物组合物,其包含方面1-7中的任一个的化合物和药学上可接受的媒介物。
方面16. 方面15的药物组合物,所述药物组合物进一步包含抗生素。
方面17. 方面16的药物组合物,其中所述抗生素包含β-内酰胺抗生素。
方面18. 一种治疗患者中的细菌感染的方法,所述方法包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的方面15-17中的任一个的药物组合物和治疗有效量的β-内酰胺抗生素,其中引起细菌感染的细菌产生β-内酰胺酶。
方面19. 方面18的方法,其中施用包括口服施用。
方面20. 一种口服剂型,其包含方面10-12中的任一个的药物组合物。
方面21. 方面20的口服剂型,所述口服剂型进一步包含抗生素。
方面22. 方面21的口服剂型,其中所述抗生素包含β-内酰胺抗生素。
方面23. 一种治疗患者中的细菌感染的方法,所述方法包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的方面20-22中的任一个的口服剂型和治疗有效量的β-内酰胺抗生素,其中引起细菌感染的细菌产生β-内酰胺酶。
方面24. 方面23的方法,其中施用包括口服施用。
方面25. 一种制备方面1-7中的任一个的化合物的方法,所述方法包括:将3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯溶解在乙酸乙酯、水和正庚烷的混合物中以形成三相混合物;和从所述三相混合物中沉淀结晶性3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯无水物。
方面26. 方面25的方法,其中对于每一体积的3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯,所述混合物包含6.5体积的乙酸乙酯、10.5体积的水和13体积的正庚烷。
方面27. 方面25-26中的任一个的方法,所述方法进一步包括,在沉淀之前,在搅拌下加热具有35℃±5℃的温度的混合物至少1小时。
方面28. 方面25-27中的任一个的方法,其中沉淀包括:将所述三相混合物储存15min至30 min;将所述三相混合物在至少3小时的阶段中冷却至5℃±5℃;和将所述三相混合物在5℃±5℃搅拌至少1 h。
方面29. 方面25-28中的任一个的方法,所述方法进一步包括,在沉淀以后,过滤、洗涤和干燥沉淀的结晶性3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯无水物。
方面30. 一种治疗患者中的细菌感染的方法,所述方法包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1-7中的任一项的化合物和治疗有效量的β-内酰胺抗生素,其中阿维巴坦和β-内酰胺抗生素的组合有效地治疗细菌感染。
方面31. 权利要求30的方法,其中施用权利要求1-7中的任一项的化合物包括口服施用。
方面32. 权利要求30-31中的任一项所述的方法,其中施用β-内酰胺抗生素包括口服施用。
方面33. 方面30-32中的任一个的方法,其中所述β-内酰胺抗生素包含阿莫西林。
方面34. 方面30-32中的任一个的方法,其中所述β-内酰胺抗生素包含头孢布烯。
方面35. 方面30-32中的任一个的方法,其中所述β-内酰胺抗生素包含式(5)的氨曲南衍生物。
方面36. 方面17的药物组合物,其中所述β-内酰胺抗生素包含阿莫西林。
方面37. 方面17的药物组合物,其中所述β-内酰胺抗生素包含头孢布烯。
方面38. 方面17的药物组合物,其中所述β-内酰胺抗生素包含式(5)的氨曲南衍生物。
方面39. 一种治疗患者中的细菌感染的方法,所述方法包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的方面36-38中的任一个的药物组合物,其中引起细菌感染的细菌产生β-内酰胺酶。
方面40. 一种口服剂型,其包含方面1-7中的任一个的化合物和β-内酰胺抗生素,其中所述β-内酰胺抗生素包含阿莫西林、头孢布烯、式(5)的氨曲南衍生物或前述任何的组合。
方面41. 一种口服剂型,其包含方面36-38中的任一个的药物组合物。
方面42. 一种治疗患者中的细菌感染的方法,所述方法包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的方面40和41中的任一个的口服剂型,其中引起细菌感染的细菌产生β-内酰胺酶。
实施例
下述实施例描述了3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯的合成以及结晶性3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯无水物的制备和性能。本领域技术人员显而易见,可以在不脱离本公开内容的范围的情况下实施对材料和方法的许多修改。
实施例1
3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧
基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯的合成
步骤1. (1R,2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的合成.
将(1R,2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(550mg, 2.0 mmol)、炭载钯(10重量%;340 mg, 0.3 mmol)和MeOH (18 mL)的搅拌混合物在1大气压(气球)下氢化直到薄层色谱法(TLC)分析指示反应完成(约30 min;使用MeOH/CH2Cl2 5:95作为洗脱液通过TLC监测反应)。将混合物穿过Celite®垫过滤,并将垫用MeOH (约20mL)彻底冲洗。将滤液在真空下浓缩(水浴温度不超过25℃)以得到作为澄清且无色油的产物。将油在真空下干燥1 h,并将残余物不经进一步纯化立即用在下一步中。产量假定定量。LC-MS: m/z = 186.0 [M+H]+。
步骤2: 3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯的合成.
在氩气氛下将蒸馏的硫酰氯(0.55 mL, 7.5 mmol)在Et2O (10 mL)中的溶液冷却至-78℃。然后经由注射器历时1 h逐滴加入3-羟基-2,2-二甲基丙酸乙酯(1.0 g, 6.8mmol)和吡啶(0.55 mL, 6.8 mmol)在Et2O (1.0 mL)中的溶液。将注射器用Et2O (3×1 mL)冲洗,将每次的洗液加入反应混合物。除去丙酮/CO2浴,并将混合物温热至室温,然后在室温搅拌4 h。TLC分析(EtOAc/己烷类;3:7)没有指示反应完成。将混合物重新冷却至-78℃并加入更多的SO2Cl2 (0.11 mL),并将混合物温热至25℃和搅拌另外2 h。将混合物过滤,并将滤液在真空下浓缩以得到产物(产率假定定量)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.50 (s,2H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
步骤2: 3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯的合成.
将(1R,2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(步骤1)(370 mg, 2.0 mmol)溶解在THF (7.0 mL)和1,3-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮(3.0 mL)中,并将得到的溶液在氩气氛下冷却至-78℃。逐滴加入NaHMDS在THF中的溶液(1M;2.2 mL,2.2 mmol),并将混合物在-78℃搅拌10 min。然后将3-((氯磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(步骤2) (538 mg, 2.2 mmol)在THF (1 mL)中的溶液经由注射器快速地加入反应混合物中。将注射器用THF (3×0.5 mL)冲洗,将每次的洗液加入反应混合物。在-78℃保持10min以后,将反应混合物温热至室温并在25℃搅拌直到通过LC-MS和TLC分析确定结束(约2h)。加入EtOAc (20 mL)和饱和NaHCO3水溶液(20 mL),并分配有机层和水层。将有机层用饱和NaHCO3 (20 mL)、水(3×20 mL)、盐水(20 mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩以剩下粗残余物。将残余物使用EtOAc/己烷类(1:9至1:0)作为洗脱液通过硅胶上的柱色谱法纯化,以得到作为固体的产物(318 mg, 39%)。LC-MS: m/z = 394.1 [M+H]+。1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 6.50 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.22-4.12 (m, 3H), 4.05 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.34-3.30 (m,1H), 3.01 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 2.00-1.79 (m, 2H), 1.28-1.24 (m, 9H)。13C NMR (300 MHz, CDCl3): δ 174.2, 171.2,167.1, 80.5, 61.9, 61.4, 60.2, 47.2, 42.8, 22.2, 21.7, 20.8, 17.5, 14.2。
实施例2
结晶性3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-
基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯无水物(1)
使用下述方法得到结晶性3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯无水物(1)。
如下制备结晶性3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯无水物(1):将3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯装入100-加仑玻璃内村的反应器中。将净化水(美国药典级)加入粗制的固体。将乙酸乙酯(urethane级,99.5%)加入反应器并搅拌。然后将反应混合物加热至30℃至40℃的内部温度,并然后将反应混合物搅拌最少5 min,同时维持30℃至40℃的内部温度。混合物在搅拌下显得浑浊。为了获得更大的可见度,推荐暂时停止搅拌以使各层分离。将额外量的乙酸乙酯(urethane级,99.5%)加入反应混合物,并将反应混合物搅拌最少5min,同时维持30℃至40℃的内部温度。为了获得更大的可见度,推荐暂时停止搅拌以使各层分离。历时最少10 min将过滤的正庚烷(99%)加入反应混合物,同时在加入过程中维持30℃至40℃的内部温度。在该阶段,对于每体积的结晶性3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯,混合物包括6体积的乙酸乙酯、10体积的水和13体积的正庚烷。将反应混合物搅拌至少15 min,同时维持30℃至40℃的内部温度。浆(三相混合物: 有机层、水层和固体)逐渐形成。搅拌时,混合物出现浑浊(有机/水性乳液)。推荐暂时停止搅拌以使各层分离(快速分离),以更好地观察固体的形成。历时最少1小时将额外量的正庚烷(99%)加入反应混合物,同时在加入过程中维持30℃至40℃的内部温度。在加入正己烷的过程中,浆(三相混合物:有机层、水层和固体)变得更稠。然后历时最少3小时的阶段以每小时约10℃的目标冷却速率将浆冷却至0℃至10℃的内部温度。然后将浆搅拌最少1小时,同时维持0℃至10℃的内部温度(目标5℃)。将固体用正庚烷、EtOAc和水过滤洗涤,并干燥以提供结晶性3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯无水物(1)。
实施例3
X-射线粉末衍射(XPRD)分析
使用Panalytical X-Pert Powder XPRD (Malvern Panalytical Ltd.)在Si零背景支架上进行X-射线粉末衍射(XPRD)分析。根据Panalytical Si标准盘校准2θ位置。X-射线波长为Kα2/Kα1 (1.540598Å/1.544425Å),强度比为0.5。将X射线管设定在45 kV的输出电压和40 mA的电流。使用1/8°固定发散狭缝,并使用0.0131°(2θ)的步长和0.145度/分钟的扫描速度在连续扫描模式下从3°到40°(°2θ)获得衍射图样。
结晶性3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯无水物(1)的代表性XPRD衍射图样显示在图1和3中。图1显示了结晶的无水物(1)的XPRD图样,且图3对比了在研磨之前和之后结晶性无水物(1)的XRPD图样。
实施例4
示差扫描量热法
使用TA Instruments Q2000 DSC进行示差扫描量热法并用铟参比标准校准。将样品加载进卷边压接的铝盘。在25℃平衡后,将样品在氮气(N2)气氛下以10℃/min的速率加热至200℃的最终温度。DSC曲线示于图2和4中,并反映了123.99℃的结晶性3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯无水物(1)的熔点。图2显示了在研磨前的DSC曲线,且图4显示在研磨后的DSC曲线。
实施例5
热重量分析
使用用镍参比标准校准的TA Instruments Q500 TGA进行热重量分析。将样品置于开口的铂盘中,并在35℃平衡后,将样品在氮气(N2)气氛下以10℃/min的速率加热至200℃的最终温度。结晶性3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯无水物的TGA曲线示于图2和4中,显示了在125℃至150℃之间9.7%的重量减轻。从30℃至125℃的重量减轻为0.77%。图2显示了在研磨之前的TGA曲线,且图4显示了在研磨之后的TGA曲线。
TGA热分析图表明,结晶性无水物(1)在熔化之前没有发生任何可察觉的重量减轻,这表明该结晶形式是无水的。
实施例6
动态蒸汽吸附
使用设定在25℃的来自Surface Measurement Systems的SMS DVS Intrinsic在一个蒸汽吸附/解吸循环中评价了结晶性3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯无水物(1)的吸湿性,氮(N2)气体流速为200 mL/min,dm/dt为0.02%/min,且最小dm/dt稳定持续时间为10min。
首先将样品(10 mg至20 mg)在氮气气氛下在25℃干燥180 min。样品被认为是平衡的,在2分钟间隔内的重量变化小于0.01%。为了评价DVS,将样品暴露于以10%RH间隔从5%RH至95%RH的升/降的湿度循环。在每个湿度间隔,通过在5分钟内小于0.01%的重量变化确定样品平衡。结果显示在图5中。
DVS等温线的可逆性证实,结晶形式在水吸收/解吸过程中不会改变。
实施例7
喷射研磨
将结晶性无水物(1)喷射研磨以获得集中在约8.6µm的均匀粒度分布。使用Alpine50AS (PDS-PL-JM-01) Jet Mill (Hosokawa Alpine)制备制剂。注射器气压为4.0巴,且研磨气压为3.5巴。将五(5)克结晶性无水物(1)逐渐加入喷射磨机中并收集。将研磨的产品在2℃至8℃的温度储存。
在图3中对比了在喷射研磨之前和之后结晶性无水物(1)的XRPD图样,并表明在喷射研磨之前和之后的晶型是相同的。喷射研磨的材料的TGA和DSC扫描示于图4中,且与图2中所示的未研磨材料的那些相似。
实施例8
水性制剂
通过将100 mg结晶性无水物(1)悬浮在100 mL含有0.25重量%吐温®80、10重量%PEG 400、0.5重量%甲基纤维素(400 cps)和pH 3.0柠檬酸盐缓冲剂的水溶液中,制备结晶性无水物(1)的水性制剂。将悬浮液在25℃进行声处理和平衡24小时,然后滤出结晶性无水物(1)。
在图6中对比了喷射研磨的材料(实施例7)和从过滤的水性悬浮液获得的材料的XRPD图样。XRPD图样的相似性证实,结晶性无水物(1)在25℃的水性悬浮液中是稳定的。
应当指出,存在实现本文公开的实施方案的替代方式。因此,本实施方案被认为是示例性的而非限制性的,并且权利要求不限于本文给出的细节,而是可以在其范围和等同范围内进行修改。
Claims (29)
1.化合物结晶性3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯无水物,其特征在于在Kα2/Kα1 (0.5)波长具有至少在3.16°±0.2°、6.37°±0.2°、5.38°±0.2°和17.35°±0.2°的特征性散射角(2θ)的X-射线粉末衍射(XRPD)图样。
2.权利要求1的化合物,其特征在于在Kα2/Kα1 (0.5)波长具有至少在3.16°±0.2°、6.37°±0.2°、5.38°±0.2°、15.77°±0.2°和17.35°±0.2°的特征性散射角(2θ)的XRPD图样。
3.权利要求1的化合物,其特征在于在Kα2/Kα1 (0.5)波长具有至少在3.16°±0.2°、6.37°±0.2°、5.38°±0.2°、12.75°±0.2°、15.77°±0.2°、17.35°±0.2°、25.68°±0.2°和27.13°±0.2°的特征性散射角(2θ)的XRPD图样。
4.权利要求1的化合物,其中所述化合物表现出从123.0℃至127℃的熔点,如通过示差扫描量热法所确定的。
5.一种治疗细菌感染的方法,所述方法包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物和治疗有效量的β-内酰胺抗生素,其中引起细菌感染的细菌产生β-内酰胺酶。
6.权利要求5的方法,其中施用包括口服施用。
7.一种口服剂型,其包含权利要求1的化合物。
8.权利要求7的口服剂型,所述口服剂型进一步包含抗生素。
9.权利要求8的口服剂型,其中所述抗生素包含β-内酰胺抗生素。
10.一种治疗患者中的细菌感染的方法,所述方法包括给需要这种治疗的患者施用权利要求7的口服剂型和治疗有效量的β-内酰胺抗生素,其中引起细菌感染的细菌产生β-内酰胺酶。
11.权利要求10的方法,其中施用包括口服施用。
12.一种药物组合物,其包含权利要求1的化合物和药学上可接受的媒介物。
13.权利要求12的药物组合物,所述药物组合物进一步包含抗生素。
14.权利要求13的药物组合物,其中所述抗生素包含β-内酰胺抗生素。
15.一种治疗患者中的细菌感染的方法,所述方法包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求12的药物组合物和治疗有效量的β-内酰胺抗生素,其中引起细菌感染的细菌产生β-内酰胺酶。
16.权利要求15的方法,其中施用包括口服施用。
17.一种口服剂型,其包含权利要求12的药物组合物。
18.权利要求17的口服剂型,所述口服剂型进一步包含抗生素。
19.权利要求18的口服剂型,其中所述抗生素包含β-内酰胺抗生素。
20.一种治疗患者中的细菌感染的方法,所述方法包括给需要这种治疗的患者施用权利要求17的口服剂型和治疗有效量的β-内酰胺抗生素,其中引起细菌感染的细菌产生β-内酰胺酶。
21.权利要求20的方法,其中施用包括口服施用。
22.一种制备权利要求1的化合物的方法,所述方法包括:
将3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯溶解在乙酸乙酯、水和正庚烷的混合物中以形成三相混合物;和
从所述三相混合物中沉淀结晶性3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯无水物。
23.权利要求22的方法,其中对于每体积的3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯,所述混合物包含4-9体积的乙酸乙酯、8-13体积的水和10-16体积的正庚烷。
24.权利要求22的方法,所述方法进一步包括,在沉淀之前,在搅拌下加热具有35℃±5℃的温度的混合物至少1小时。
25.权利要求22的方法,其中沉淀包括:
将所述三相混合物储存15 min至30 min;
将所述三相混合物在至少3小时的阶段中冷却至5℃±5℃;和
将所述三相混合物在5℃±5℃搅拌至少1 h。
26.权利要求22的方法,所述方法进一步包括,在沉淀以后,过滤、洗涤和干燥沉淀的结晶性3-(((((1R,2S,5R)-2-氨甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-基)氧基)磺酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯无水物。
27.一种治疗患者中的细菌感染的方法,所述方法包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物和治疗有效量的β-内酰胺抗生素,其中阿维巴坦和β-内酰胺抗生素的组合有效地治疗细菌感染。
28.权利要求27的方法,其中施用权利要求1的化合物包括口服施用。
29.权利要求27的方法,其中施用β-内酰胺抗生素包括口服施用。
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