KR20220054364A - 박테리아 감염을 치료하기 위해 경구 투여되는 베타-락탐 항생제 및 아비박탐 유도체의 조합 - Google Patents

박테리아 감염을 치료하기 위해 경구 투여되는 베타-락탐 항생제 및 아비박탐 유도체의 조합 Download PDF

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요아킴 트리아스
캐롤 세이블
앤드류 니콜스
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아릭사 파마슈티컬스 인코포레이티드
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Abstract

β-락탐 항생제 및 아비박탐 유도체를 포함하는 약학 조성물, 및 상기 약학 조성물을 사용하여 박테리아 감염을 치료하는 방법이 개시된다. 약학 조성물은 경구 투여용으로 제형화될 수 있고, 경구 투여 후에 치료 효과량의 β-락탐 항생제 및 아비박탐을 환자의 체순환에 제공한다. 경구 약학 조성물 및 방법은 β-락타마제 효소를 생성하는 박테리아에 기인하는 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다.

Description

박테리아 감염을 치료하기 위해 경구 투여되는 베타-락탐 항생제 및 아비박탐 유도체의 조합
본원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 미국 가출원 제62/893,612호(출원일: 2019년 8월 29일) 및 미국 가출원 제62/953,852호(출원일: 2019년 12월 26일)를 우선권 주장하고, 이의 전문은 참고로 본원에 인용된다.
기술분야
본 발명은 경구 투여되는 β-락탐 항생제 및 아비박탐(avibactam) 유도체의 조합에 관한 것이다. 약학 조성물은 박테리아 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다.
항생제의 남용, 부정확한 사용 및 농업 사용은 통상적 항감염제, 예컨대 β-락탐 또는 플루오로퀴놀론 아키텍처를 기반으로 하는 것에 의한 박멸에 저항하는 내성이 있는 박테리아의 발생을 초래하였다. 놀랍게도, 이들 내성이 있는 박테리아 중 다수는 예를 들어 폐렴 및 패혈증을 포함하는 흔한 감염의 원인이다.
통상적으로 사용되는 β-락탐 항감염제에 대한 내성 발달은 표적된 박테리아에 의한 β-락타마제의 발현에 관련된다. β-락타마제 효소는 β-락탐 항생제의 β-락탐 고리를 가수분해하여 항생제가 β-락타마제-생성 박테리아에 효과가 없도록 만들 수 있다. 적합한 기질에 의한 β-락타마제의 억제는 β-락탐 항생제의 분해를 방지할 수 있고, 이에 따라 투여된 β-락탐 항생제의 효과를 증가시키고 내성 발생을 경감시킬 수 있다.
아비박탐은 세프타지딤(ceftazidime)과 조합으로 IV 사용을 위해 승인된 β-락타마제 억제제이다. 경구로 투여될 때 치료적으로 효과적인 전신 농도의 아비박탐을 제공할 수 있는 아비박탐 유도체가 개발 중이다. β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐(ceftibuten))와 공동-투여될 때, 아비박탐 유도체는 β-락타마제 효소를 생성하는 박테리아에 기인한 박테리아 감염을 경구 투여에 의해 치료하는 기회를 제공한다.
본 발명에 따라, 약학 조성물은
β-락탐 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
하기 화학식 1의 아비박탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염
을 포함한다:
[화학식 1]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1 각각은 독립적으로 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 각각의 R1 및 이들이 결합된 제미널 탄소 원자는 C3-6 사이클로알킬 고리, C3-6 헤테로사이클로알킬 고리, 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리 또는 치환된 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R2는 단일결합, C1-6 알칸다이일, C1-6 헤테로알칸다이일, C5-6 사이클로알칸다이일, C5-6 헤테로사이클로알칸다이일, C6 아렌다이일, C5-6 헤테로아렌다이일, 치환된 C1-6 알칸다이일, 치환된 C1-6 헤테로알칸다이일, 치환된 C5-6 사이클로알칸다이일, 치환된 C5-6 헤테로사이클로알칸다이일, 치환된 C6 아렌다이일 및 치환된 C5-6 헤테로아렌다이일로부터 선택되고;
R3은 C1-6 알킬, -O-C(O)-R4, -S-C(O)-R4, -NH-C(O)-R4, -O-C(O)-O-R4, -S-C(O)-O-R4, -NH-C(O)-O-R4, -C(O)-O-R4, -C(O)-S-R4, -C(O)-NH-R4, -O-C(O)-O-R4, -O-C(O)-S-R4, -O-C(O)-NH-R4, -S-S-R4, -S-R4, -NH-R4, -CH(-NH2)(-R4), C5-6 헤테로사이클로알킬, C5-6 헤테로아릴, 치환된 C5-6 사이클로알킬, 치환된 C5-6 헤테로사이클로알킬, 치환된 C5-6 아릴, 치환된 C5-6 헤테로아릴 및 -CH=C(R4)2로부터 선택되고;
R4는 수소, C1-8 알킬, C1-8 헤테로알킬, C5-8 사이클로알킬, C5-8 헤테로사이클로알킬, C5-10 사이클로알킬알킬, C5-10 헤테로사이클로알킬알킬, C6-8 아릴, C5-8 헤테로아릴, C7-10 아릴알킬, C5-10 헤테로아릴알킬, 치환된 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 헤테로알킬, 치환된 C5-8 사이클로알킬, 치환된 C5-8 헤테로사이클로알킬, 치환된 C5-10 사이클로알킬알킬, 치환된 C5-10 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C6-8 아릴, 치환된 C5-8 헤테로아릴, 치환된 C7-10 아릴알킬 및 치환된 C5-10 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-6 알킬, C5-8 사이클로알킬, C6-12 사이클로알킬알킬, C2-6 헤테로알킬, C5-8 헤테로사이클로알킬, C6-12 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C1-6 알킬, 치환된 C5-8 사이클로알킬, 치환된 C6-12 사이클로알킬알킬, 치환된 C2-6 헤테로알킬, 치환된 C5-8 헤테로사이클로알킬 및 치환된 C6-12 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, C1-6 알킬, C5-8 사이클로알킬, C6-12 사이클로알킬알킬, C2-6 헤테로알킬, C5-8 헤테로사이클로알킬, C6-12 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C1-6 알킬, 치환된 C5-8 사이클로알킬, 치환된 C6-12 사이클로알킬알킬, 치환된 C2-6 헤테로알킬, 치환된 C5-8 헤테로사이클로알킬 및 치환된 C6-12 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택된다.
본 발명에 따라, 경구 투여량 형태는 본 발명에 따른 약학 조성물을 포함한다.
본 발명에 따라, 키트는 본 발명에 따른 약학 조성물을 포함한다.
본 발명에 따라, 박테리아 감염의 치료가 필요한 환자에서 박테리아 감염을 치료하는 방법은 치료 효과량의
β-락탐 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
하기 화학식 1의 아비박탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염
을 상기 환자에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다:
[화학식 1]
Figure pct00002
상기 식에서,
R1 각각은 독립적으로 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 각각의 R1 및 이들이 결합된 제미널 탄소 원자는 C3-6 사이클로알킬 고리, C3-6 헤테로사이클로알킬 고리, 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리 또는 치환된 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R2는 단일결합, C1-6 알칸다이일, C1-6 헤테로알칸다이일, C5-6 사이클로알칸다이일, C5-6 헤테로사이클로알칸다이일, C6 아렌다이일, C5-6 헤테로아렌다이일, 치환된 C1-6 알칸다이일, 치환된 C1-6 헤테로알칸다이일, 치환된 C5-6 사이클로알칸다이일, 치환된 C5-6 헤테로사이클로알칸다이일, 치환된 C6 아렌다이일 및 치환된 C5-6 헤테로아렌다이일로부터 선택되고;
R3은 C1-6 알킬, -O-C(O)-R4, -S-C(O)-R4, -NH-C(O)-R4, -O-C(O)-O-R4, -S-C(O)-O-R4, -NH-C(O)-O-R4, -C(O)-O-R4, -C(O)-S-R4, -C(O)-NH-R4, -O-C(O)-O-R4, -O-C(O)-S-R4, -O-C(O)-NH-R4, -S-S-R4, -S-R4, -NH-R4, -CH(-NH2)(-R4), C5-6 헤테로사이클로알킬, C5-6 헤테로아릴, 치환된 C5-6 사이클로알킬, 치환된 C5-6 헤테로사이클로알킬, 치환된 C5-6 아릴, 치환된 C5-6 헤테로아릴 및 -CH=C(R4)2로부터 선택되고;
R4는 수소, C1-8 알킬, C1-8 헤테로알킬, C5-8 사이클로알킬, C5-8 헤테로사이클로알킬, C5-10 사이클로알킬알킬, C5-10 헤테로사이클로알킬알킬, C6-8 아릴, C5-8 헤테로아릴, C7-10 아릴알킬, C5-10 헤테로아릴알킬, 치환된 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 헤테로알킬, 치환된 C5-8 사이클로알킬, 치환된 C5-8 헤테로사이클로알킬, 치환된 C5-10 사이클로알킬알킬, 치환된 C5-10 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C6-8 아릴, 치환된 C5-8 헤테로아릴, 치환된 C7-10 아릴알킬 및 치환된 C5-10 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-6 알킬, C5-8 사이클로알킬, C6-12 사이클로알킬알킬, C2-6 헤테로알킬, C5-8 헤테로사이클로알킬, C6-12 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C1-6 알킬, 치환된 C5-8 사이클로알킬, 치환된 C6-12 사이클로알킬알킬, 치환된 C2-6 헤테로알킬, 치환된 C5-8 헤테로사이클로알킬 및 치환된 C6-12 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, C1-6 알킬, C5-8 사이클로알킬, C6-12 사이클로알킬알킬, C2-6 헤테로알킬, C5-8 헤테로사이클로알킬, C6-12 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C1-6 알킬, 치환된 C5-8 사이클로알킬, 치환된 C6-12 사이클로알킬알킬, 치환된 C2-6 헤테로알킬, 치환된 C5-8 헤테로사이클로알킬 및 치환된 C6-12 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택된다.
본 발명에 따라, 박테리아 감염의 치료가 필요한 환자에서 박테리아 감염을 치료하는 방법은 치료 효과량의 본 발명에 따른 약학 조성물을 상기 환자에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 기재된 도면은 단지 예시 목적을 위한 것이다. 도면은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
도 1은, 12.5 ㎎/L 내지 267 ㎎/L q8h의 세프티부텐 투여량에 노출된 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) ATCC 25922 전체 집단에 대한 시간에 따른 평균 log10 CFU/mL로서 제시되는 세프티부텐 투여량 범위 시험의 결과를 보여준다.
도 2는 12.5 내지 267 ㎎ q8h의 세프티부텐 투여량에 노출된 에스케리키아 콜라이 ATCC 25922 전체 집단에 대한 세프티부텐 %T>MIC에 따른 24시간에서의 기선으로부터 log10 CFU/mL의 변화를 보여준다.
도 3a 내지 3i는 클렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae) BAA-1705(도 3a, 3d 및 3h), 클렙시엘라 뉴모니아 908(도 3b, 3e 및 3h) 및 클렙시엘라 뉴모니아 79(도 3c, 3f 및 3i)에 대한 평균 세프티부텐/아비박탐 투여량-빈도 연구의 결과를 보여주되, 이때 총 투여량 1,500 ㎎/L 아비박탐과 조합으로 q8h, q12h 또는 q24h 투여된 세프티부텐 총 일일 투여량은 400 ㎎/L(도 3a 내지 3c), 800 ㎎/L(도 3d 내지 3f) 및 1,200 ㎎/L(도 3g 내지 3i)이다.
도 4는 31.3 ㎎/L내지 750 ㎎/L q8h 아비박탐 양생법과 조합된 200 ㎎/L 세프티부텐 q8h 투여량을 사용한 클렙시엘라 뉴모니아 19701 전체 집단에 대한 시간에 따른 평균 log10 CFU/mL로서 제시되는 세프티부텐/아비박탐 투여량 범위 시험의 결과를 보여준다.
도 5는 200 ㎎/L 세프티부텐 q8h 투여량을 단독으로 또는 31.3 ㎎/L 내지 750 ㎎/L q8h 아비박탐 양생법과 조합으로 사용한 엔테로박터 클로아카(Enterobacter cloacae) 4184에 대한 세프티부텐/아비박탐 투여량 범위 시험의 결과를 보여준다.
도 6 및 7a 내지 7h는 세프티부텐 400 ㎎/L q8h 단독 또는 아비박탐 농도 31.3 ㎎/L 내지 750 ㎎/L q8h와 조합에 노출된 후에 평균 에스케리키아 콜라이 4643 총 박테리아 부담(total bacterial burden)을 보여준다.
도 8 및 9a 내지 9i는 세프티부텐 400 ㎎ q8h 단독 또는 아비박탐 농도 31.3 ㎎/L 내지 750 ㎎/L q8h와 조합에 노출된 후에 평균 클렙시엘라 뉴모니아 19701 총 박테리아 부담을 보여준다.
도 10 및 11a 내지 11i는 세프티부텐 400 ㎎ q8h 단독 또는 아비박탐 농도 31.3 ㎎/L 내지 750 ㎎/L q8h와 조합에 노출된 후에 평균 엔테로박터 클로아카 4184 총 박테리아 부담을 보여준다.
도 12는 등가 투여량의 경구 투여된 아비박탐 유도체(3)에 대한 아비박탐의 절대적 생체이용률을 나타낸다.
2개의 문자들 또는 기호들 사이에 존재하지 않는 대시("-")는 잔기 또는 치환기의 부착점을 나타내는 데 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다.
"알킬"은 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 포화 또는 불포화, 분지쇄 또는 직쇄, 일가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸; 에틸, 예컨대 에탄일, 에텐일 및 에틴일; 프로필, 예컨대 프로판-1-일, 프로판-2-일, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일(알릴), 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등; 부틸, 예컨대 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-다이엔-1-일, 부타-1,3-다이엔-2-일, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등을 포함한다. 용어 "알킬"은 구체적으로 임의의 포화도 또는 포화 수준을 갖는 기, 즉 탄소-탄소 단일결합만 갖는 기, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 기, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 기, 및 탄소-탄소 단일결합, 이중결합 및 삼중결합의 조합을 갖는 기를 포함하는 것으로 의도된다. 특정한 포화 수준이 의도되는 경우, 용어 알칸일, 알켄일 및 알킨일이 사용된다. 알킬 기는 C1-6 알킬, C1-5 알킬, C1-4 알킬, C1-3 알킬, 에틸 또는 메틸일 수 있다.
"알콕시"는 라디칼 -OR을 지칭하되, 이때 R은 본원에 정의된 알킬이다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시를 포함한다. 알콕시 기는 C1-6 알콕시, C1-5 알콕시, C1-4 알콕시, C1-3 알콕시, 에톡시 또는 메톡시일 수 있다.
"아릴"은, 단독으로 또는 또 다른 치환기의 부분으로서, 모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 일가 방향족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 아릴은 5- 및 6-원 탄소환형 방향족 고리, 예를 들어 벤젠; 적어도 하나의 고리가 탄소환형이면서 방향족인 이환형 고리 시스템, 예를 들어 나프탈렌, 인단 및 테트랄린; 및 적어도 하나의 고리가 탄소환형이면서 방향족인 고리 시스템, 예를 들어 플루오렌을 포함한다. 아릴은 적어도 하나의 탄소환형 방향족 고리가 적어도 하나의 탄소환형 방향족 고리, 사이클로알킬 고리 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 다중 고리 시스템을 포함한다. 예를 들어, 아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 페닐 고리를 포함한다. 고리 중 하나만이 탄소환형 방향족 고리인 이러한 융합된 이환형 고리 시스템에서, 라디칼 탄소 원자는 탄소환형 방향족 고리 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 존재할 수 있다. 아릴 기의 예는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트라이페닐렌, 트라이나프탈렌 등으로부터 유도된 기를 포함한다. 아릴 기는 C6-10 아릴, C6-9 아릴, C6-8 아릴 또는 페닐일 수 있다. 그러나, 아릴은 어떤 식으로든 별도로 본원에 정의된 헤테로아릴을 포함하지 않거나 이와 중첩되지 않는다.
"아릴알킬"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴 기로 대체된 비환형 알킬 라디칼을 지칭한다. 아릴알킬 기의 예는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질 및 2-나프토페닐에탄-1-일을 포함한다. 구체적 알킬 잔기가 의도되는 경우, 명칭 아릴알칸일, 아릴알켄일 또는 아릴알킨일이 사용된다. 아릴알킬 기는 C7-16 아릴알킬일 수 있고, 예를 들어 아릴알킬 기의 알칸일, 알켄일 또는 알킨일 잔기가 C1-6이고 아릴 잔기가 C6-10이다. 아릴알킬 기는 C7-16 아릴알킬일 수 있고, 예컨대 아릴알킬 기의 알칸일, 알켄일 또는 알킨일 잔기가 C1-6이고 아릴 잔기가 C6-10이다. 아릴알킬 기는 C7-9 아릴알킬일 수 있고, 이때 알킬 잔기가 C1-3 알킬일 수 있고 아릴 잔기가 페닐일 수 있다. 아릴알킬 기는 C7-16 아릴알킬, C7-14 아릴알킬, C7-12 아릴알킬, C7-10 아릴알킬, C7-8 아릴알킬 또는 벤질일 수 있다.
"아비박탐 유도체"는 화학식 1의 아비박탐 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 임의의 전술된 것들의 조합을 지칭한다. 화학식 1의 아비박탐 유도체는 화학식 1의 범위 내 아속 및 구체적 화합물을 포함한다. 경구 투여시, 아비박탐 유도체는 환자의 체순환에 아비박탐을 제공한다.
"아비박탐 등가량"은 본 발명에 의해 제공된 아비박탐 유도체에서의 아비박탐의 양을 지칭한다. 본 발명에 의해 제공되는 아비박탐 유도체는 위장관 내에서 흡수되고 체순환에서 아비박탐을 방출한다. 아비박탐 유도체는 위장관으로부터 아비박탐의 흡수를 증진시키는 전구 잔기(promoiety)를 포함한다. 아비박탐은 265.25 Da의 분자량을 갖고, 상응하는 아비박탐 유도체는 전구 잔기로 인해 더 큰 분자량을 가질 것이다. 예를 들어, 아비박탐 유도체 에틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트는 393.41 Da의 분자량을 갖는다. 따라서, 이러한 아비박탐 유도체는 0.674 아비박탐 등가량을 갖는다. 다르게 표현하자면, 아비박탐 유도체 에틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트는 0.674 아비박탐 등가량을 갖는다. 경구 투여시, 100% 생체이용률 및 100% 생체내 전환 효율을 가정하면, 1 ㎎의 아비박탐 유도체가 환자의 체순환에 0.674 ㎎의 아비박탐을 제공할 것이다. 특정 아비박탐 유도체에 의해 제공되는 아비박탐 등가량은 적어도 부분적으로 특정 아비박탐 유도체의 경구 생체이용률에 영향을 미치는 인자, 예컨대 위장관에서 아비박탐 유도체의 안정성, 체순환 내로의 흡수의 정도, 및 체순환에서 아비박탐 유도체에서 아비박탐으로의 전환 효율에 좌우될 것이다. 경구 생체이용률은 이들 여러 인자를 설명한다. 본 발명에 의해 제공된 아비박탐 유도체는 환자 예컨대 인간에서 경구 생체이용률, 예를 들어 20 F% 초과, 30 F% 초과, 40 F% 초과, 50 F% 초과 또는 60 F% 초과를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 경구 생체이용률, 예를 들어 25 F%의 경구 생체이용률을 갖는, 1 ㎎ 투여량의 아비박탐 유도체 에틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트는 환자의 체순환에 0.25 ㎎ 아비박탐을 제공할 수 있다.
"생체이용률"은 약물 또는 이의 전구 약물을 환자에게 투여한 후에 환자의 체순환에 도달하는 약물의 비 및 양을 지칭하고, 예를 들어 약물에 대한 혈장 농도-대-시간 프로필을 평가함으로써 결정될 수 있다. 혈장 또는 혈액 농도-대 시간 곡선을 특성규명하는 데 유용한 파라미터는 곡선 아래 면적(AUC), 최대 농도까지의 시간(Tmax), 반-최대 농도까지의 시간(T1/2) 및 최대 약물 농도(Cmax)를 포함하되, 이때 Cmax는 약물 또는 약물 형태의 투여량을 환자에게 투여한 후에 환자의 혈장에서 약물의 최대 농도이고, Tmax는 환자 약물 또는 약물 형태의 투여량을 환자에게 투여한 후에 환자의 혈장에서 약물의 최대 농도(Cmax)까지의 시간이다.
"경구 생체이용률"(F%)은 정맥내로 투여된 비슷한 투여량과 비교하여 체순환에 도달하는 경구 투여된 약물의 분율을 지칭한다.
본 발명에 의해 제공된 "화합물" 및 잔기는 이들 화학식 내의 임의의 구체적 화합물을 포함한다. 화합물은 화학 구조 및/또는 화학명에 의해 식별될 수 있다. 화합물은 ChemBioDraw Ultra 버전 14.0.0.117(CambridgeSoft, Cambridge, MA) 명명법/구조 프로그램을 사용하여 명명된다. 화학 구조 및 화학명이 상충하는 경우, 화학 구조가 화합물의 정체성을 결정짓는다. 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 입체 중심 및/또는 이중결합을 포함할 수 있고, 따라서 입체 이성질체, 예컨대 이중결합 이성질체(즉 기하 이성질체), 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 아트로프 이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 전체로 또는 부분적으로 상대적 구성으로 도시된 본원의 범위 내 임의의 화학 구조는 도시된 화합물의 모든 가능한 거울상 이성질체 및 입체 이성질체, 예컨대 입체 이성질체적으로 순수한 형태(예를 들어 기하학적으로 순수한, 거울상 이성질체적으로 순수한, 또는 부분입체 이성질체적으로 순수한) 및 거울상 이성질체 및 입체 이성질체 혼합물을 포함한다. 거울상 이성질체 및 입체 이성질체 혼합물은, 당업자에게 주지된 분리 기법 또는 키랄 합성 기법을 사용하여 이의 구성 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체로 분리될 수 있다.
본 발명에 의해 제공된 화합물 및 잔기는 화합물 및 잔기의 광학 이성질체, 이의 라세미체 및 이의 기타 혼합물을 포함한다. 이러한 실시양태에서, 단일 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 비대칭 합성에 의해 또는 라세미체의 분해에 의해 수득된다. 라세미체의 분해는 예를 들어 통상적 방법, 예컨대 분해제의 존재 하에 결정화, 또는 키랄 고정상을 갖는 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 컬럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다. 또한, 화합물은 이중결합을 갖는 화합물의 (Z)- 및 (E)-형태(또는 시스- 및 트랜스-형태)를 단일 기하 이성질체 또는 이의 혼합물로서 포함한다.
또한, 화합물 및 잔기는 여러 호변 이성질체 형태, 예컨대 엔올 형태, 케토 형태 및 이의 혼합물로 존재할 수 있다. 따라서, 본원에 도시된 화학 구조는 도시된 화합물의 모든 가능한 호변 이성질체 형태를 포함한다. 화합물은 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태, 예컨대 수화된 형태로 존재할 수 있다. 특정 화합물은 결정질, 공-결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 화합물은 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 임의의 전술된 것들의 유리산 형태의 약학적으로 허용되는 용매화물, 뿐만 아니라 임의의 전술된 것들의 결정질 형태를 포함한다.
"사이클로알킬"은 포화 또는 부분적 불포화 환형 알킬 라디칼을 지칭한다. 사이클로알킬 기는 C3-6 사이클로알킬, C3-5 사이클로알킬, C5-6 사이클로알킬, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실일 수 있다. 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택될 수 있다.
"사이클로알킬알킬"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 본원에 정의된 사이클로알킬 기로 대체된 비환형 알킬 라디칼을 지칭한다. 구체적 알킬 잔기가 의도되는 경우, 명칭 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알켄일 또는 사이클로알킬알킨일이 사용된다. 사이클로알킬알킬 기는 C4-30 사이클로알킬알킬일 수 있고, 예를 들어 사이클로알킬알킬 기의 알칸일, 알켄일 또는 알킨일 잔기는 C1-10이고 사이클로알킬알킬 잔기의 사이클로알킬 잔기는 C3-20이다. 사이클로알킬알킬 기는 C4-20 사이클로알킬알킬일 수 있고, 예를 들어 사이클로알킬알킬 기의 알칸일, 알켄일 또는 알킨일 잔기는 C1-8이고 사이클로알킬알킬 기의 사이클로알킬 잔기는 C3-12이다. 사이클로알킬알킬은 C4-9 사이클로알킬알킬일 수 있고, 이때 사이클로알킬알킬 기의 알킬 잔기는 C1-3 알킬이고 사이클로알킬알킬 기의 사이클로알킬 잔기는 C3-6 사이클로알킬이다. 사이클로알킬알킬 기는 C4-12 사이클로알킬알킬, C4-10 사이클로알킬알킬, C4-8 사이클로알킬알킬 및 C4-6 사이클로알킬알킬일 수 있다. 사이클로알킬알킬 기는 사이클로프로필메틸(-CH2-사이클로-C3H5), 사이클로펜틸메틸(-CH2-사이클로-C5H9) 또는 사이클로헥실메틸(-CH2-사이클로-C6H11)일 수 있다. 사이클로알킬알킬 기는 사이클로프로필에텐일(-CH=CH-사이클로-C3H5) 또는 사이클로펜틸에틴일(-C≡C-사이클로-C5H9)일 수 있다.
"사이클로알킬헤테로알킬"은, 단독으로 또는 또 다른 치환기의 부분으로서, 알킬 기의 탄소 원자 중 하나 이상(및 특정 관련 수소 원자)이 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로 원자단으로 대체되고 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 사이클로알킬 기로 대체된 헤테로알킬 기를 지칭한다. 구체적 알킬 잔기가 의도되는 경우, 명칭 사이클로알킬헤테로알칸일, 사이클로알킬헤테로알켄일 및 사이클로알킬헤테로알킨일이 사용된다. 사이클로알킬헤테로알킬에서, 헤테로 원자단은 -O-, -S-, -NH-, -N(-CH3)-, -SO- 및 -SO2-로부터 선택될 수 있거나, 헤테로 원자단은 -O- 및 -NH-로부터 선택될 수 있거나, 헤테로 원자단은 -O- 또는 -NH-이다.
"사이클로알킬옥시"는 라디칼 -OR을 지칭하되, 이때 R은 본원에 정의된 사이클로알킬이다. 사이클로알킬옥시 기의 예는 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시 및 사이클로헥실옥시를 포함한다. 사이클로알킬옥시 기는 C3-6 사이클로알킬옥시, C3-5 사이클로알킬옥시, C5-6 사이클로알킬옥시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시일 수 있다.
"질병"은 질병, 장애, 질환, 또는 임의의 전술된 것들의 증상을 지칭한다.
"플루오로알킬"은 수소 원자 중 하나 이상이 플루오로로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 플루오로알킬 기는 C1-6 플루오로알킬, C1-5 플루오로알킬, C1-4 플루오로알킬 또는 C1-3 플루오로알킬일 수 있다. 플루오로알킬 기는 펜타플루오로에틸(-CF2CF3) 또는 트라이플루오로메틸(-CF3)일 수 있다.
"플루오로알콕시"는 수소 원자 중 하나 이상이 플루오로로 대체된, 본원에 정의된 알콕시 기를 지칭한다. 플루오로알콕시 기는 C1-6 플루오로알콕시, C1-5 플루오로알콕시, C1-4 플루오로알콕시, C1-3, 플루오로알콕시, -OCF2CF3 또는 -OCF3일 수 있다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 기를 지칭한다.
"헤테로알콕시"는 탄소 원자 중 하나 이상이 헤테로 원자로 대체된 알콕시 기를 지칭한다. 헤테로알콕시 기는 예를 들어 C1-6 헤테로알콕시, C1-5 헤테로알콕시, C1-4 헤테로알콕시 또는 C1-3 헤테로알콕시일 수 있다. 헤테로알콕시에서, 헤테로 원자단은 -O-, -S-, -NH-, -NR-, -SO2- 및 -SO2-로부터 선택될 수 있거나, 헤테로 원자단은 -O- 및 -NH-로부터 선택될 수 있거나, 헤테로 원자단은 -O- 및 -NH-이다. 헤테로알콕시 기는 C1-6 헤테로알콕시, C1-5 헤테로알콕시, C1-4 헤테로알콕시 또는 C1-3 헤테로알콕시일 수 있다.
"헤테로알킬"은, 단독으로 또는 또 다른 치환기의 부분으로서, 탄소 원자 중 하나 이상(및 특정 관련수소 원자)이 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로 원자단으로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 헤테로 원자단의 예는 -O-, -S-, -NH-, -NR-, -O-O-, -S-S-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR-, -PR-, -P(O)OR-, -P(O)R-, -POR-, -SO-, -SO2-, -Sn(R)2- 등을 포함하되, 이때 각각의 R은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴, C7-18 아릴알킬, 치환된 C7-18 아릴알킬, C3-7 사이클로알킬, 치환된 C3-7 사이클로알킬, C3-7 헤테로사이클로알킬, 치환된 C3-7 헤테로사이클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C6-12 헤테로아릴, 치환된 C6-12 헤테로아릴, C7-18 헤테로아릴알킬 및 치환된 C7-18 헤테로아릴알킬로부터 선택될 수 있다. 헤테로 원자단의 각각의 R은 독립적으로 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, C1-6 헤테로알킬에 대한 언급은 탄소 원자 중 적어도 하나(및 특정 관련수소 원자)가 헤테로 원자로 대체된 C1-6 알킬 기를 의미한다. 예를 들어, C1-6 헤테로알킬은 5개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자를 갖는 기, 4개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로 원자를 갖는 기 등을 포함한다. 헤테로알킬에서, 헤테로 원자단은 -O-, -S-, -NH-, -N(-CH3)-, -SO- 및 -SO2-로부터 선택될 수 있거나, 헤테로 원자단은 -O- 및 -NH-로부터 선택될 수 있거나, 헤테로 원자단은 -O- 또는 -NH-일 수 있다. 헤테로알킬 기는 C1-6 헤테로알킬, C1-5 헤테로알킬, C1-4 헤테로알킬 또는 C1-3 헤테로알킬일 수 있다.
"헤테로아릴"은, 단독으로 또는 또 다른 치환기의 부분으로서, 모 헤테로방향족 고리 시스템의 단일 원자로부터 하나의 수소 원자으이 제거에 의해 유도된 일가 헤테로방향족 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴은, 방향족 또는 비-방향족일 수 있는 적어도 하나의 다른 고리에 융합된 적어도 하나의 헤테로방향족 고리를 갖는 다중 고리 시스템을 포함한다. 예를 들어, 헤테로아릴은 하나의 고리가 헤테로방향족이고 제2 고리가 헤테로사이클로알킬 고리인 이환형를 포함한다. 고리 중 하나만이 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 이러한 융합된 이환형 헤테로아릴 고리 시스템의 경우, 라디칼 탄소는 방향족 고리 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 존재할 수 있다. 헤테로아릴 기의 N, S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과할 때, 헤테로 원자는 서로 인접하지 않거나 인접할 수 있다. 헤테로아릴 기의 헤테로 원자의 총 수는 2를 초과하지 않는다. 헤테로아릴에서, 헤테로 원자단은 -O-, -S-, -NH-, -N(-CH3)-, -S(O)- 및 -SO2-로부터 선택될 수 있거나, 헤테로 원자단은 -O- 및 -NH-로부터 선택될 수 있거나, 헤테로 원자단은 -O- 또는 -NH-일 수 있다. 헤테로아릴 기는 예를 들어 C5-10 헤테로아릴, C5-9 헤테로아릴, C5-8 헤테로아릴, C5-7 헤테로아릴, C5-6 헤테로아릴, C5 헤테로아릴 또는 C6 헤테로아릴일 수 있다.
적합한 헤테로아릴 기의 예는 아크리딘, 아르신돌, 카바졸, α-카볼린, 크로만, 크로멘, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사다이아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈아진, 프테리딘, 푸린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아다이아졸, 티아졸, 티오펜, 트라이아졸, 잔텐, 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘으로부터 유도된 기를 포함한다. 헤테로아릴 기는 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌, 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 옥사졸 또는 피라진으로부터 유도될 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴은 C5 헤테로아릴일 수 있고, 푸릴, 티엔일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴 또는 이속사졸릴로부터 선택될 수 있다. 헤테로아릴은 C6 헤테로아릴일 수 있고, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일 및 피리다진일로부터 선택될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 탄소 원자 중 하나(및 특정 관련수소 원자)가 헤테로 원자로 대체된 아릴알킬 기를 지칭한다. 헤테로아릴알킬 기는 예를 들어 C6-16 헤테로아릴알킬, C6-14 헤테로아릴알킬, C6-12 헤테로아릴알킬, C6-10 헤테로아릴알킬, C6-8 헤테로아릴알킬, C7 헤테로아릴알킬 또는 C6 헤테로아릴알킬일 수 있다. 헤테로아릴알킬에서, 헤테로 원자단은 예를 들어 -O-, -S-, -NH-, -N(-CH3)-, -SO- 및 -SO2-로부터 선택될 수 있거나, 헤테로 원자단은 -O- 및 -NH-로부터 선택될 수 있거나, 헤테로 원자단은 -O- 또는 -NH-일 수 있다.
"헤테로사이클로알킬"은, 단독으로 또는 또 다른 치환기의 부분으로서, 하나 이상의 탄소 원자(및 특정 관련수소 원자)가 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로 원자로 대체된 포화 또는 불포화 환형 알킬 라디칼; 고리 시스템이 휘켈 법칙을 위반하도록 하나 이상의 탄소 원자(및 특정 관련수소 원자)가 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로 원자로 대체된 모 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 탄소 원자를 대체하는 헤테로 원자의 예는 N, P, O, S 및 Si를 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기의 예는 에폭사이드, 아지린, 티이란, 이미다졸린, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘 및 퀴누클리딘으로부터 유도된 기를 포함한다. 헤테로사이클로알킬은 C5 헤테로사이클로알킬일 수 있고, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티오페닐, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 독솔란일 및 다이티올란일로부터 선택될 수 있다. 헤테로사이클로알킬은 C6 헤테로사이클로알킬일 수 있고, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 피페리진일, 옥사진일, 다이티안일 및 다이옥산일로부터 선택될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기는 C3-6 헤테로사이클로알킬, C3-5 헤테로사이클로알킬, C5-6 헤테로사이클로알킬, C5 헤테로사이클로알킬 또는 C6 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 헤테로사이클로알킬에서, 헤테로 원자단은 -O-, -S-, -NH-, -N(-CH3)-, -SO- 및 -SO2-로부터 선택될 수 있거나, 헤테로 원자단은 -O- 및 -NH-로부터 선택될 수 있거나, 헤테로 원자단은 -O- 또는 -NH-일 수 있다.
"헤테로사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬 고리의 하나 이상의 탄소 원자(및 특정 관련수소 원자)가 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로 원자로 대체된 사이클로알킬알킬 기를 지칭한다. 헤테로사이클로알킬알킬은 예를 들어 C4-12 헤테로사이클로알킬알킬, C4-10 헤테로사이클로알킬알킬, C4-8 헤테로사이클로알킬알킬, C4-6 헤테로사이클로알킬알킬, C6-7 헤테로사이클로알킬알킬, C6 헤테로사이클로알킬알킬 또는 C7 헤테로사이클로알킬알킬일 수 있다. 헤테로사이클로알킬알킬에서, 헤테로 원자단은 -O-, -S-, -NH-, -N(-CH3)-, -SO- 및 -SO2-로부터 선택될 수 있거나, 헤테로 원자단은 -O- 및 -NH-로부터 선택될 수 있거나, 헤테로 원자단은 -O- 또는 -NH-일 수 있다.
"모 방향족 고리 시스템"은, 4n+2개의 전자를 갖는(휘켈 법칙) 환형 공액된 π(파이) 전자 시스템을 갖는 불포화 환형 또는 다환형 고리 시스템을 지칭한다. "모 방향족 고리 시스템"의 정의 내에, 고리 중 하나 이상이 방향족이고 고리 중 하나 이상이 포화 또는 불포화인 융합된 고리 시스템, 예컨대, 플루오렌, 인단, 인덴 또는 페날렌이 포함된다. 모 방향족 고리 시스템의 예는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트라이페닐렌 및 트라이나프탈렌을 포함한다.
"수화물"은 물이 결정 격자 내로 화학양론적 비율로 혼입되어 부가물의 형성을 초래하는 화합물을 지칭한다. 수화물의 제조 방법은 예를 들어 수증기를 함유하는 대기에서의 저장, 물을 포함하는 투여량 형태, 또는 통상적 약학 처리 단계, 예컨대 결정화, 예컨대 물 또는 혼합된 수성 용매로부터의 결정화, 동결 건조, 습식 과립화, 수성 필름 코팅 또는 분무 건조를 포함한다. 또한, 수화물은 특정 환경 하에, 결정질 용매화물로부터 수증기에 대한 노출시 또는 물에 무수 물질의 현탁시 형성될 수 있다. 또한, 수화물은 하나 초과의 형태로 결정화되어 수화물 다형성을 야기할 수 있다. 화합물은 예를 들어 일수화물, 이수화물 또는 삼수화물일 수 있다.
"대사 중간체"는 모 화합물의 대사에 의해 생체내 형성되고 생체내 추가로 반응하여 활성제를 방출하는 화합물을 지칭한다. 화학식 1의 화합물은, 생체내 대사하여 아비박탐([2S,5R]-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일 수소 설페이트)을 제공하는 비-β-락탐 β-락타마제 억제제 아비박탐의 보호된 설포네이트 친핵체 전구 약물이다. 대사 중간체는 친핵성 고리화를 수행하여 아비박탐 및 하나 이상의 반응 생성물을 방출한다. 반응 생성물 또는 이의 대사산물이 독성이 아닌 것이 바람직하다.
"네오펜틸"은 비-수소 치환기에 결합된, 메틸렌 탄소가 탄소 원자에 결합된 라디칼을 지칭한다. 비-수소 치환기의 예는 탄소, 산소, 질소 및 황을 포함한다. 3개의 비-수소 치환기 각각은 탄소일 수 있다. 3개의 비-수소 치환기 중 2개가 탄소일 수 있고, 제3 비-수소 치환기는 산소 및 질소로부터 선택될 수 있다. 네오펜틸 기는 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00003
이때, R1 및 R 각각은 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
"모 방향족 고리 시스템"은 공액된 π 전자 시스템을 갖는 불포화 환형 또는 다환형 고리 시스템을 지칭한다. "모 방향족 고리 시스템"의 정의 내에, 고리 중 하나 이상이 방향족이고 고리 중 하나 이상이 포화 또는 불포화인 융합된 고리 시스템, 예컨대, 플루오렌, 인단, 인덴 및 페날렌이 포함된다. 모 방향족 고리 시스템의 예는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-다이엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트라이페닐렌 및 트라이나프탈렌을 포함한다.
"모 헤테로방향족 고리 시스템"은, 방향족 시스템의 연속된 π-전자 시스템 특징 및 휘켈 법칙(4n +2)에 따르는 많은 π-전자를 유지하는 방식으로, 하나 이상의 탄소 원자(및 임의의 관련 수소 원자)가 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로 원자로 대체된 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 탄소 원자를 대체하는 헤테로 원자의 예는 N, P, O, S 및 Si를 포함한다. "모 헤테로방향족 고리 시스템"의 정의 내에, 고리 중 하나 이상이 방향족이고 고리 중 하나 이상이 포화 또는 불포화인 융합된 고리 시스템, 예컨대 아르신돌, 벤조다이옥산, 벤조푸란, 크로만, 크로멘, 인돌, 인돌린 및 잔텐이 포함된다. 모 헤테로방향족 고리 시스템의 예는 아르신돌, 카바졸, β-카볼린, 크로만, 크로멘, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사다이아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈아진, 프테리딘, 푸린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아다이아졸, 티아졸, 티오펜, 트라이아졸, 잔텐, 티아졸리딘 및 옥사졸리딘을 포함한다.
"환자"는 포유동물, 예를 들어 인간을 지칭한다. "약학적으로 허용되는"은 연방 또는 주 정부의 규제 기관에서 승인하거나 승인할 수 있거나 동물, 및 보다 특히 인간에 사용하기 위해 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인정되는 약전에 등재되는 것을 지칭한다.
"약학적으로 허용되는 염"은 모 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 보유하는 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염은 무기산 및 하나 이상의 양성자화가능한 작용기, 예컨대 모 화합물 내 일차, 이차 또는 삼차 아민에 의해 형성된 산부가 염을 포함한다. 무기산의 예는 염화 수소산, 브롬화 수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함한다. 염은 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복시산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 삼차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 무콘산에 의해 형성될 수 있다. 염은, 모 화합물에 존재하는 하나 이상의 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 알루미늄 이온 또는 이들의 조합으로 대체되거나 유기염기, 예컨대 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민 및 N-메틸글루카민과 배위결합할 때 형성될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염일 수 있다. 약학적으로 허용되는 염은 나트륨 염일 수 있다. 2개의 이온가능한 기를 갖는 화합물에서, 약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 상대이온을 포함할 수 있고, 예컨대 bi-염, 예를 들어 다이하이드로클로라이드 염일 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 수화물 및 기타 용매화물, 뿐만 아니라 결정질 또는 비-결정질 형태의 염을 포함한다. 특정 약학적으로 허용되는 염이 개시되는 경우, 특정 염, 예컨대 하이드로클로라이드 염은 염의 예이고, 다른 염은 당업자에게 공지된 기법을 사용하여 형성될 수 있음이 이해된다. 또한, 당업자는 당분야에 일반적으로 공지된 기법을 사용하여 약학적으로 허용되는 염을 상응하는 화합물, 유리염기 및/또는 유리산으로 전환시킬 수 있다. 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 에스터를 포함할 수 있다.
"약학적으로 허용되는 비히클"은 약학적으로 허용되는 희석제, 약학적으로 허용되는 보조제, 약학적으로 허용되는 부형제, 약학적으로 허용되는 담체 또는 임의의 전술된 것들의 조합을 지칭하고, 본 발명에 의해 제공된 화합물은 이와 함께 환자에게 투여되고, 이의 약리학적 활성을 파괴하지 않으며, 화합물의 치료 효과량을 제공하기에 충분한 투여량으로 투여시 비독성이다.
"약학 조성물"은 세프티부텐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 화학식 1의 아비박탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 세프티부텐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 화학식 1의 아비박탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 환자에게 투여되는 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 비히클을 지칭한다.
"예방함" 또는 "예방"은 질병 또는 장애 획득(즉, 질병에 노출되거나 질병에 걸리기 쉬우나 아직 질병의 증상을 경험하거나 나타내지 않은 환자에서 질병의 임상 증상 중 적어도 하나를 야기함)의 위험의 감소를 지칭한다. "예방함" 또는 "예방"은 화합물을 예방적 방식으로 취함으로써 질병의 증상을 감소시키는 것을 지칭한다. 질병 또는 장애의 예방함 또는 예방의 치료를 위한 적용은 예방법으로 공지되어 있다.
"전구 약물"은 활성 약물을 방출하도록 체내에서 변환을 필요로 하는 약물 분자의 유도체를 지칭한다. 전구 약물은 모 약물로 전환될 때까지, 반드시는 아니지만, 흔히 약리학적으로 불활성이다. 화학식 1의 아비박탐 유도체는 아비박탐의 전구 약물이다.
"전구 잔기"는 명시된 사용 조건 하에 절단가능한 결합을 통해, 약물에, 전형적으로 약물의 작용기에 결합하는 기를 지칭한다. 약물과 전구 잔기 사이의 결합은 효소 또는 비-효소 수단에 의해 절단될 수 있다. 사용 조건 하에, 예를 들어 환자에게 투여 후에, 약물과 전구 잔기 사이의 결합은 절단되어 모 약물을 방출할 수 있다. 전구 잔기의 절단은 자발적으로, 예컨대 가수분해 반응을 통해 진행될 수 있거나, 이는 또 다른 제제에 의해, 예컨대 효소에 의해, 광에 의해, 산에 의해, 또는 물리적 또는 환경적 파라미터의 변화 또는 이에 대한 노출에 의해, 예컨대 온도 또는 pH의 변화에 의해 촉진될 수 있거나 유도될 수 있다. 제제는 사용 조건, 예컨대 전구 약물이 투여되는 환자의 체순환에 존재하는 효소 또는 위의 산성 조건에 내인성일 수 있고, 제제는 외인성으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 화학식 1의 아비박탐 유도체의 경우, 전구 잔기는 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00004
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
표현 "R2는 단일결합으로부터 선택된다"에서와 같이 "단일결합"은 R2가 단일결합(-)인 잔기를 지칭한다. 예를 들어, 구조 -C(R1)2-R2-R3을 갖는 잔기에서, R2가 단일결합인 경우, -R2-는 단일결합("-")에 상응하고, 상기 잔기는 구조 -C(R1)2-R3을 갖는다.
"용매화물"은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 하나 이상의 용매 분자를 갖는 화합물의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 환자에게 무해한 것으로 공지진 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 것, 예컨대 물, 에탄올 등이다. 화합물 또는 화합물의 잔기 및 용매의 분자 복합체는 비공유 분자내 힘, 예컨대 정전기력, 반데르발스 힘 또는 수소 결합에 의해 안정화될 수 있다. 용어 "수화물"은 하나 이상의 용매 분자가 물인 용매화물을 지칭한다. 용매화물의 제조 방법은 비제한적으로 용매를 함유하는 대기에서의 저장, 용매를 포함하는 투여량 형태, 또는 통상적 약학 처리 단계, 예컨대 결정화(즉 용매 또는 혼합된 용매로부터) 증기 확산을 포함한다. 용매화물은 또한 특정 환경 하에 다른 결정질 용매화물 또는 수화물로부터 용매에 노출시 또는 용매에 물질 현탁화시에 형성될 수 있다. 용매화물은 하나 초과의 형태로 결정화화되어 용매화물 다형성을 야기할 수 있다.
"치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 독립적으로 동일하거나 상이한 치환기로 대체된 기를 지칭한다. 각각의 치환기는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, =O, -NO2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, -COOR, -NR2 및 -CONR2로부터 선택될 수 있고; 이때 각각의 R은 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 각각의 치환기는 독립적으로 중수소, 할로겐, -NH2, -OH, C1-3 알콕시, C1-3 알킬, 트라이플루오로메톡시 및 트라이플루오로메틸로부터 선택될 수 있다. 각각의 치환기는 독립적으로 중수소, -OH, 메틸, 에틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시 및 트라이플루오로메톡시로부터 선택될 수 있다. 각각의 치환기는 중수소, C1-3 알킬, =O, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 및 페닐로부터 선택될 수 있다. 각각의 치환기는 중수소, -OH, -NH2, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택될 수 있다.
질병을 "치유함"은 질병 또는 장애의 제거 또는 질병 또는 장애의 증상의 제거를 지칭한다.
질병의 "치료함" 또는 "치료"는 질병 또는 질병 또는 장애의 임상적 증상 중 적어도 하나의 저지 또는 개선, 질병 또는 질병의 임상적 증상 중 적어도 하나의 획득의 위험 감소, 질병 또는 질병의 임상적 증상 중 적어도 하나의 발생의 감소 또는, 질병 또는 질병의 임상적 증상 중 적어도 하나의 발생의 위험의 감소를 지칭한다. 또한, "치료함" 또는 "치료"는 질병으로부터 야기된 하나 이상의 증상의 경감, 질병의 정도의 약화, 질병의 안정화, 예컨대 질병 악화의 예방 또는 지연, 질병 전파의 예방 또는 지연, 질병 재발의 예방 또는 지연, 질병 진행의 지연 또는 감속, 질병 상태의 개선, 질병의 부분적 또는 전반적 차도의 제공, 질병을 치료하는 데 필요한 하나 이상의 다른 약제의 투여량의 감소, 질병 진행의 지연, 삶의 질 증가 및/또는 생존 연장을 지칭한다. 질병 또는 장애의 "치료함" 또는 "치료"는 기저 질병 또는 장애의 치유 없이 임상적으로 유익한 효과를 생성함을 지칭한다.
또한, "치료함" 또는 "치료"는 신체적(예를 들어 인지가능한 증상의 안정화), 생리학적(예를 들어 신체적 파라미터의 안정화) 또는 신체적 및 생리학적 둘 다의 질병의 억제, 및 환자에게 인지가능하지 않거나 인지가능할 수 있는 적어도 하나의 신체적 파라미터 또는 징후의 억제를 지칭한다. 또한, "치료함" 또는 "치료"는 질병의 증상을 아직 경험하지 않거나 나타내지 않더라도 질병 또는 장애에 노출되거나 이에 걸리기 쉬운 환자에서 질병 또는 이의 적어도 하나 이상의 증상의 개시의 지연을 지칭한다.
"치료 효과량"은, 질병, 또는 질병의 임상적 증상 중 적어도 하나를 치료하기 위해 환자에게 투여될 때, 질병 또는 이의 증상의 이러한 치료에 영향을 미치는 데 충분한 화합물의 양을 지칭한다. "치료 효과량"은 예를 들어 화합물, 질병 및/또는 질병의 증상, 질병 및/또는 질병 또는 장애의 증상의 중증도, 치료받을 환자의 연령, 체중 및/또는 건강, 및 처방의의 판단에 따라 변할 수 있다. 임의의 주어진 경우에 적절한 양은 당업자에 의해 확인될 수 있거나 통상적 실험에 의해 결정될 수 될 수 있다.
"치료 효과적 투여량"은 환자에서 질병 또는 장애의 효과적 치료를 제공하는 투여량을 지칭한다. 치료 효과적 투여량은 화합물마다, 및 환자마다 변할 수 있고, 인자, 예컨대 환자의 상태 및 전달 경로에 좌우될 수 있다. 치료 효과적 투여량은 당업자에게 공지된 통상적 약리학적 절차에 따라 결정될 수 있다.
"치료 효과량"은, 환자에게 질병을 치료하기 위해 투여될 때, 질병의 이러한 치료에 영향을 미치는 데 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 예를 들어 화합물, 질병 및 이의 중증도, 및 치료받을 환자의 연령, 체중, 흡수율, 분포율, 대사율 및 배설율에 따라 변할 수 있다. 박테리아 감염과 관련하여, 치료 효과량은, 환자에 존재하는 박테리아의 총계가 박테리아 성장 속도를 약화시키거나 감속시키는 것을 초래하는 데 충분한 양을 포함할 수 있다. 치료 효과량은 박테리아 감염의 재발을 예방하거나 지연시키기에 충분한 양일 수 있다. 치료 효과량은 박테리아 세포 수를 감소시킬 수 있고/있거나; 박테리아 세포 증식을 억제하거나 지체시키거나 다소 감속시키고 바람직하게는 중단시킬 수 있고/있거나; 박테리아 감염 발생 및/또는 재발을 억제하거나 지연시킬 수 있고/있거나; 박테리아 감염과 관련된 증상 중 하나 이상을 다소 완화시킬 수 있다.
"동시적 투여"는 병용 요법으로 제1 투여 및 제2 투여가 30분 미만, 예컨대 15분 미만, 10분 미만, 5분 미만 또는 1분 미만의 시간 간격 이내에 수행되는 것을 의미한다.
"순차적 투여"는 제1 투여 및 제2 투여가 30분 초과, 60분 초과 또는 120분 초과의 시간 간격 이내에 투여되는 것을 의미한다.
"비히클"은 화합물과 함께 환자에게 투여되는 희석제, 부형제 또는 담체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 비히클은 약학적으로 허용된다.
"MIC"는 특정 시간의 배양 후에, 예를 들어 밤새 배양 후에 미생물의 가시적 성장을 억제할 수 있는 항미생물제의 최소 억제 농도를 지칭한다. MIC90 및 MIC50는, 시험 방법을 사용하여 구체적 항미생물제 또는 항미생물제의 조합에 대한 박테리아 분리주(isolate)의 코호트의 시험관내 감수성을 평가하는 데 사용되는 계량법이다. MIC90 및 MIC50 값은 각각 분리주의 90% 및 50%가 억제되는 항생제의 최저 농도를 지칭한다. MIC90은, 밤새 배양 후에 미생물 분리주의 90%의 가시적 성장이 억제되는 항생제의 최저 농도로서 정의될 수 있다. MIC50은 밤새 배양 후에 미생물 분리주의 50%의 가시적 성장이 억제되는 항생제의 최저 농도로서 정의될 수 있다.
"약동학"(PK)은 특정 투여 양생법으로부터 야기된 혈장에서의 약물 농도의 시간 경로를 지칭한다.
"약력학"(PD)은 혈장의 약물 농도와 생성된 약리학적 효과 사이의 관계를 지칭한다.
항미생물제에 대한 "PK/PD 지수"는 정균작용, 1-log kill 또는 2-log kill로서 표현되는 약력학 파라미터이고, 제시된 박테리아 분리주의 MIC에 대해 조정되는 노출-반응 관계(PK/PD)를 구성하는 약동학과 관련된다. 효능과 관련된 가장 통상적인 PK/PD 척도는 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC) 대 MIC 비율(AUC:MIC), 피크 농도(Cmax) 대 MIC 비율(Cmax:MIC), 약물 농도가 투여 간격에 걸쳐 MIC를 초과하는 시간의 백분율(T>MIC), 약물 농도가 농도 임계값을 초과하는 시간의 백분율(T>C t )이다. 유리 또는 미결합, 또는 미생물학적 활성 약물을 반영하기 위해, PK/PD 지수는 혈장 단백질 결합에 대해 보정될 수 있으며 fAUC:MIC, fCmax:MIC, fT>MIC 및 fT>C t 로 표시될 수 있다. β-락탐 계열 항생제에 대한 효능은 fT>MIC 노출에 의해 주도되며 40% fT>MIC에서 60% fT>MIC까지의 크기는 장내세균과의 다양한 균주에 대한 세프티부텐의 정균 효과와 관련이 있는 것으로 입증되었다.
화합물, 조성물 및 방법의 특정 실시양태에 대해 상세히 언급된다. 개시된 실시양태는 청구범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 반대로, 청구범위는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함하도록 의도된다.
본 발명에 의해 제공되는 약학 조성물은 박테리아 감염, 예컨대 β-락타마제 효소를 생성하는 박테리아에 기인하는 박테리아 감염을 치료하기 위해 경구 투여시 치료 효과량의 세프티부텐 및 아비박탐을 환자의 체순환에 제공하는 세프티부텐 및 아비박탐 유도체를 포함한다.
본 발명에 의해 제공된 방법은, 박테리아 감염의 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 세프티부텐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아비박탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 경구로 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 박테리아 감염을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명에 의해 제공된 약학 조성물은 β-락탐 항생제 또는 β-락탐 항생제의 조합을 포함할 수 있고, 치료 방법은 β-락탐 항생제 β-락탐 항생제의 조합을 환자에게 경구로 또는 또 다른 적합한 경로로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
β-락탐 항생제는 경구용 β-락탐 항생제일 수 있다. 경구용 β-락탐 항생제는 10 F% 초과, 20 F% 초과, 30 F% 초과, 40 F% 초과, 50 F% 초과, 60 F% 초과, 70 F% 초과, 80 F% 초과 또는 90 F% 초과의 경구 생체이용률을 가질 수 있다.
β-락탐 항생제는 β-락탐 항생제 유도체를 포함할 수 있고, 이때 유도체는 10 F% 초과, 20 F% 초과, 30 F% 초과, 40 F% 초과, 50 F% 초과, 60 F% 초과, 70 F% 초과, 80 F% 초과 또는 90 F% 초과의 경구 투여 후 모 β-락탐 항생제 경구 생체이용률을 제공한다.
적합한 β-락탐 항생제의 예는 페니실린(penicillin), 예컨대 아목시실린(amoxicillin), 암피실린(ampicillin), 바캄피실린(bacampicillin), 카르베니실린(carbenicillin), 클록사실린(cloxacillin), 디클록사실린(dicloxacillin), 플루클록사실린(flucloxacillin), 메즐로실린(mezlocillin), 메실리남(mecillinam), 나프실린(nafcillin), 옥사실린(oxacillin), 페니실린 G, 페니실린 V, 피페라실린(piperacillin), 피밤피실린(pivampicillin,), 피브메실리남(pivmecillinam) 및 티카르실린(ticarcillin); 세팔로스포린(cephalosporin), 예컨대 세파세트릴(cefacetrile), 세파드록실(cefadroxil), 세팔렉신(cefalexin), 세팔로글리신(cefaloglycin), 세팔로늄(cefalonium), 세팔로리딘(cefaloridine), 세팔로틴(cefalotin), 세파피린(cefapirin), 세파트리진(cefatrizine), 세파자푸르(cefazaflur), 세파제돈(cefazedone), 세파졸린(cefazolin), 세프라딘(cefradine), 세프록사딘(cefroxadine), 세프테졸(ceftezole), 에파클로르(efaclor), 세파만돌(cefamandole), 세프메타졸(cefmetazole), 세포니시드(cefonicid), 세포테탄(cefotetan), 세폭시틴(cefoxitin), 세프프로질(cefprozil), 세푸록심(cefuroxime), 세푸조남(cefuzonam), 세프카펜(cefcapene), 세프달록심(cefdaloxime), 세프디니르(cefdinir), 세프디토렌(cefditoren), 세페타메트(cefetamet), 세픽심(cefixime), 세프메녹심(cefmenoxime), 세포디짐(cefodizime), 세포탁심(cefotaxime), 세프피미졸(cefpimizole), 세프포독심(cefpodoxime), 세프테람(cefteram), 세프티부텐, 세프티오푸르(ceftiofur), 세프티올렌(ceftiolene), 세프티족심(ceftizoxime), 세프트리악손(ceftriaxone), 세포페라존(cefoperazone), 세프타지딤, 세프클리딘(cefclidine), 세페핌(cefepime), 세플루프레남(cefluprenam), 세포셀리스(cefoselis), 세포조프란(cefozopran), 세프피롬(cefpirome), 세프퀴놈(cefquinome), 세프토비프롤(ceftobiprole), 세프타롤린(ceftaroline), 세파클로메진(cefaclomezine), 세팔로람(cefaloram), 세파파롤(cefaparole), 세프카넬(cefcanel), 세페트롤로르(cefedrolor), 세펨피돈(cefempidone), 세페트리졸(cefetrizole), 세피비트릴(cefivitril), 세프마틸렌(cefmatilen), 세프메피듐(cefmepidium), 세포벡신(cefovecin), 세폭사졸(cefoxazole), 세프포독심, 세프로틸(cefrotil), 세프수미드(cefsumide), 세푸라세팀(cefuracetime), 세프탁심(ceftaxime), 세프티족심, 세프타지딤, 세프톨로잔(ceftolozane), 세프타롤린, 세피핌(cefipime), 세프트리악손, 세포페르존(cefoperxone), 세파레인(cepharaine), loracsrbef, 및 세푸록심; 모노박탐(monobactam), 예컨대 아즈트레오남(aztreonam); 및 카르바페넴(carbapenem), 예컨대 이미페넴(imipenem), 도리페넴(doripenem), 에르타페넴(ertapenem), 파로페넴(faropenem), 메로페넴(meropenem), 설로페넴(sulopenem) 및 테비페넴(tebipenem)을 포함한다.
β-락탐 항생제는 세프티부텐, 예컨대 시스-세프티부텐 및/또는 트랜스-세프티부텐을 포함할 수 있다.
세프티부텐, (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-4-카복시크로톤아미도)-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로(4.2.0)옥트-2-엔-2-카복시산은 3세대 세팔로스포린(cephalosporin) 항생제이다. 세프티부텐은 박테리아 감염, 예컨대 상기도 또는 하기도 감염, 요로 감염, 복강내 감염 및 피부 감염을 치료하는 데 사용된다. 세프티부텐은 시스 및 트랜스 이성질체를 포함하고, 이는 시스 이성질체의 항생제 활성의 약 1/8을 나타낸다. 세프티부텐은 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 임의의 전술된 것들의 조합으로서 제공될 수 있다. 세프티부텐의 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어 이수화물 염을 포함한다.
경구용 세프티부텐은, 단일 약학 활성 성분으로서, 박테리아 감염, 예컨대 만성 기관지염의 급성 박테리아성 악화, 급성 박테리아성 중이염, 인두염 및 편도염의 치료를 위해 미국에서 현재 승인되어 있다. 예를 들어, 세프티부텐 단독은 1일에 200 ㎎ 및 400 ㎎의 투여량으로(1일 1회(QD)) 임상적 사용하도록 승인되어 있다.
β-락탐 항생제는 경구로 생체이용가능한 아즈트레오남 유도체를 포함할 수 있다. 경구로 생체이용가능한 아즈트레오남 유도체는 하기 식의 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 가질 수 있다:
Figure pct00005
상기 식에서,
R1 각각은 독립적으로 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 각각의 R1 및 이들 각각의 R1에 결합된 제미널 탄소 원자는 C3-6 사이클로알킬 고리, C3-6 헤테로사이클로알킬 고리, 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리 또는 치환된 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R2는 단일결합, C1-6 알칸다이일, C1-6 헤테로알칸다이일, C5-6 사이클로알칸다이일, C5-6 헤테로사이클로알칸다이일, C6 아렌다이일, C5-6 헤테로아렌다이일, 치환된 C1-6 알칸다이일, 치환된 C1-6 헤테로알칸다이일, 치환된 C5-6 사이클로알칸다이일, 치환된 C5-6 헤테로사이클로알칸다이일, 치환된 C6 아렌다이일 및 치환된 C5-6 헤테로아렌다이일로부터 선택되고;
R3은 C1-6 알킬, -O-C(O)-R4, -S-C(O)-R4, -NH-C(O)-R4, -O-C(O)-O-R4, -S-C(O)-O-R4, -NH-C(O)-O-R4, -C(O)-O-R4, -C(O)-S-R4, -C(O)-NH-R4, -O-C(O)-O-R4, -O-C(O)-S-R4, -O-C(O)-NH-R4, -S-S-R4, -S-R4, -NH-R4, -CH(-NH2)(-R4), C5-6 헤테로사이클로알킬, C5-6 헤테로아릴, 치환된 C5-6 사이클로알킬, 치환된 C5-6 헤테로사이클로알킬, 치환된 C5-6 아릴 및 치환된 C5-6 헤테로아릴로부터 선택되고,
R4는 수소, C1-8 알킬, C1-8 헤테로알킬, C5-8 사이클로알킬, C5-8 헤테로사이클로알킬, C5-10 사이클로알킬알킬, C5-10 헤테로사이클로알킬알킬, C6-8 아릴, C5-8 헤테로아릴, C7-10 아릴알킬, C5-10 헤테로아릴알킬, 치환된 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 헤테로알킬, 치환된 C5-8 사이클로알킬, 치환된 C5-8 헤테로사이클로알킬, 치환된 C5-10 사이클로알킬알킬, 치환된 C5-10 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C6-8 아릴, 치환된 C5-8 헤테로아릴, 치환된 C7-10 아릴알킬 및 치환된 C5-10 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-6 알킬, C5-8 사이클로알킬, C6-12 사이클로알킬알킬, C2-6 헤테로알킬, C5-8 헤테로사이클로알킬, C6-12 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C1-6 알킬, 치환된 C5-8 사이클로알킬, 치환된 C6-12 사이클로알킬알킬, 치환된 C2-6 헤테로알킬, 치환된 C5-8 헤테로사이클로알킬 및 치환된 C6-12 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, C1-6 알킬, C5-8 사이클로알킬, C6-12 사이클로알킬알킬, C2-6 헤테로알킬, C5-8 헤테로사이클로알킬, C6-12 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C1-6 알킬, 치환된 C5-8 사이클로알킬, 치환된 C6-12 사이클로알킬알킬, 치환된 C2-6 헤테로알킬, 치환된 C5-8 헤테로사이클로알킬 및 치환된 C6-12 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택되고;
R7은 수소, C1-6 알킬, C5-8 사이클로알킬, C6-12 사이클로알킬알킬, C2-6 헤테로알킬, C5-8 헤테로사이클로알킬, C6-12 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C1-6 알킬, 치환된 C5-8 사이클로알킬, 치환된 C6-12 사이클로알킬알킬, 치환된 C2-6 헤테로알킬, 치환된 C5-8 헤테로사이클로알킬 및 치환된 C6-12 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택된다.
경구로 생체이용가능한 아즈트레오남 유도체는 그 전문이 참고로 인용된 US 10,280,161에 개시되어 있다.
경구 투여 후에 환자의 체순환에서 아비박탐의 생체이용률을 제공하는 아비박탐 유도체는 그 전문이 참고로 인용된 US 10,085,999에 개시되어 있다.
본 발명에 의해 제공된 아비박탐 유도체는 비-β-락탐 β-락타마제 억제제 아비박탐의 설포네이트 에스터 전구 약물이다. 아비박탐 전구 약물에서, 친핵성 잔기가 수소 설페이트 기에 근접하게 위치한다. 생체내, 친핵성 잔기는 반응하여 아비박탐을 방출한다. 아비박탐은 부류 A, 부류 C 및 특정 부류 D β-락타마제의 억제제이고, β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐)과 조합으로 사용시 박테리아 감염의 치료에 유용하다.
아비박탐 유도체는 하기 화학식 1의 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 가질 수 있다:
[화학식 1]
Figure pct00006
상기 식에서,
R1 각각은 독립적으로 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 각각의 R1 및 이들이 결합된 제미널 탄소 원자는 C3-6 사이클로알킬 고리, C3-6 헤테로사이클로알킬 고리, 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리 또는 치환된 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R2는 단일결합, C1-6 알칸다이일, C1-6 헤테로알칸다이일, C5-6 사이클로알칸다이일, C5-6 헤테로사이클로알칸다이일, C6 아렌다이일, C5-6 헤테로아렌다이일, 치환된 C1-6 알칸다이일, 치환된 C1-6 헤테로알칸다이일, 치환된 C5-6 사이클로알칸다이일, 치환된 C5-6 헤테로사이클로알칸다이일, 치환된 C6 아렌다이일 및 치환된 C5-6 헤테로아렌다이일로부터 선택되고;
R3은 C1-6 알킬, -O-C(O)-R4, -S-C(O)-R4, -NH-C(O)-R4, -O-C(O)-O-R4, -S-C(O)-O-R4, -NH-C(O)-O-R4, -C(O)-O-R4, -C(O)-S-R4, -C(O)-NH-R4, -O-C(O)-O-R4, -O-C(O)-S-R4, -O-C(O)-NH-R4, -S-S-R4, -S-R4, -NH-R4, -CH(-NH2)(-R4), C5-6 헤테로사이클로알킬, C5-6 헤테로아릴, 치환된 C5-6 사이클로알킬, 치환된 C5-6 헤테로사이클로알킬, 치환된 C5-6 아릴, 치환된 C5-6 헤테로아릴 및 -CH=C(R4)2로부터 선택되고;
R4는 수소, C1-8 알킬, C1-8 헤테로알킬, C5-8 사이클로알킬, C5-8 헤테로사이클로알킬, C5-10 사이클로알킬알킬, C5-10 헤테로사이클로알킬알킬, C6-8 아릴, C5-8 헤테로아릴, C7-10 아릴알킬, C5-10 헤테로아릴알킬, 치환된 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 헤테로알킬, 치환된 C5-8 사이클로알킬, 치환된 C5-8 헤테로사이클로알킬, 치환된 C5-10 사이클로알킬알킬, 치환된 C5-10 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C6-8 아릴, 치환된 C5-8 헤테로아릴, 치환된 C7-10 아릴알킬 및 치환된 C5-10 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-6 알킬, C5-8 사이클로알킬, C6-12 사이클로알킬알킬, C2-6 헤테로알킬, C5-8 헤테로사이클로알킬, C6-12 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C1-6 알킬, 치환된 C5-8 사이클로알킬, 치환된 C6-12 사이클로알킬알킬, 치환된 C2-6 헤테로알킬, 치환된 C5-8 헤테로사이클로알킬 및 치환된 C6-12 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, C1-6 알킬, C5-8 사이클로알킬, C6-12 사이클로알킬알킬, C2-6 헤테로알킬, C5-8 헤테로사이클로알킬, C6-12 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C1-6 알킬, 치환된 C5-8 사이클로알킬, 치환된 C6-12 사이클로알킬알킬, 치환된 C2-6 헤테로알킬, 치환된 C5-8 헤테로사이클로알킬 및 치환된 C6-12 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물에서, R1 각각은 독립적으로 C1-6 알킬일 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R1 각각은 독립적으로 메틸, 에틸 또는 n-프로필일 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R1 각각은 동일할 수 있고 메틸, 에틸 또는 n-프로필일 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R1 각각은 메틸이다.
화학식 1의 화합물에서, R1 각각은 이들이 결합된 제미널 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 고리 또는 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R1 각각은 이들이 결합된 제미널 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, R1 각각은 이들이 결합된 제미널 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리, 사이클로부틸 고리, 사이클로펜틸 고리 또는 사이클로헥실 고리를 형성할 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R1 각각은 이들이 결합된 제미널 탄소 원자와 함께 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리 또는 치환된 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R2는 단일결합, C1-2 알칸다이일 및 치환된 C1-2 알칸다이일로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R2는 단일결합일 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R2는 단일결합일 수 있고; R3은 C1-6 알킬일 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R2는 C1-2 알칸다이일 및 치환된 C1-2 알칸다이일로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R2는 메탄다이일, 에탄다이일, 치환된 메탄다이일 또는 치환된 에탄다이일일 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R2는 치환된 C1-2 알칸다이일일 수 있되, 이때 치환기는 -OH, -CN, -CF3, -OCF3, =O, -NO2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, -COOR, -NR2 및 -CONR2로부터 선택될 수 있고; 이때 R 각각은 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물에서, R2는 치환된 C1-2 알칸다이일일 수 있되, 이때 치환기는 친핵성 기일 수 있다. 예를 들어, R2는 치환된 C1-2 알칸다이일일 수 있되, 이때 치환기는 -OH, -CF3, -O-CF3, -NO2,-O-C(O)-R4, -S-C(O)-R4, -NH-C(O)-R4, -O-C(O)-O-R4, -S-C(O)-O-R4, -NH-C(O)-O-R4, -C(O)-O-R4, -C(O)-S-R4, -C(O)-NH-R4, -O-C(O)-O-R4, -O-C(O)-S-R4, -O-C(O)-NH-R4, -S-S-R4, -S-R4, -NH-R4 및 -CH(-NH2)(-R4)로부터 선택될 수 있고, 이때 R4 각각은 화학식 1에서 정의된 바와 같거나, R4 각각은 수소 및 C1-8 알킬로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물에서, R2는 치환된 C1-2 알칸다이일일 수 있되, 이때 치환기는 -OH, -O-C(O)-R4, -S-C(O)-R4, -NH-C(O)-R4, -C(O)-O-R4, -C(O)-S-R4, -C(O)-NH-R4, -S-S-R4, -S-R4, -NH-R4, -CH(-NH2)(-R4), 치환된 C5-6 아릴, -NHR4 및 -CH(-NH2)(-R4)로부터 선택되고; R4는 화학식 1에서 정의된 바와 같거나, R4 각각은 수소 및 C1-8 알킬로부터 선택된다.
화학식 1의 화합물에서, R2가 치환된 C1-6 알칸다이일, 치환된 C1-6 헤테로알칸다이일 또는 치환된 C5-6 아렌다이일인 경우, 치환기가 결합된 탄소 원자의 입체 화학은 (S) 배열의 것일 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R2가 치환된 C1-6 알칸다이일, 치환된 C1-6 헤테로알칸다이일 또는 치환된 C5-6 아렌다이일인 경우, 치환기가 결합된 탄소 원자의 입체 화학은 (R) 배열의 것일 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R2는 C5-6 사이클로알칸다이일, C5-6 헤테로사이클로알칸다이일, C5-6 아렌다이일 및 C5-6 헤테로사이클로알칸다이일로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R2는 사이클로펜타-1,3-다이엔-다이일, 치환된 사이클로펜타-1,3-다이엔-다이일, 벤젠-다이일 또는 치환된 벤젠-다이일일 수 있다. 예를 들어, R2는 1,2-벤젠-다이일 또는 1,2-벤젠-다이일일 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R3은 -O-C(O)-R4, -S-C(O)-R4, -NH-C(O)-R4, -O-C(O)-O-R4, -S-C(O)-O-R4, -NH-C(O)-O-R4, -C(O)-O-R4, -C(O)-S-R4, -C(O)-NH-R4, -O-C(O)-O-R4, -O-C(O)-S-R4, -O-C(O)-NH-R4, -S-S-R4, -S-R4, -NH-R4 및 -CH(-NH2)(-R4)로부터 선택될 수 있고; 이때 R4는 화학식 1에서 정의된 바와 같거나, R4 각각은 수소 및 C1-8 알킬로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R3은 -O-C(O)-R4, -C(O)-O-R4, -S-C(O)-R4, -C(O)-S-R4, -S-S-R4, -NH-R4 및 -CH(-NH2)(-R4)로부터 선택될 수 있고; 이때 R4는 화학식 1에서 정의된 바와 같거나, R4 각각은 수소 및 C1-8 알킬로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R3은 -C(O)-O-R4일 수 있고; 이때 R4는 화학식 1에서 정의된 바와 같거나, R4 각각은 수소 및 C1-8 알킬로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R4는 수소, C1-3 알킬, C5-6 사이클로알킬, C5-6 헤테로사이클로알킬, C5-6 아릴, 치환된 C1-3 알킬, 치환된 C5-6 사이클로알킬, 치환된 C5-6 헤테로사이클로알킬 및 치환된 C5-6 아릴로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R4는 메틸, 에틸, 페닐 및 벤질로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R4는 수소 및 C1-8 알킬로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R4는 C1-8 알킬, C1-8 헤테로알킬, C7-9 아릴알킬, C5-7 헤테로사이클로알킬, 치환된 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 헤테로알킬, 치환된 C7-9 아릴알킬 및 치환된 C5-7 헤테로사이클로알킬로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R4는 C1-8 알킬, C1-8 헤테로알킬, C7-9 아릴알킬 및 C5-7 헤테로사이클로알킬로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R4는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 이소부틸, tert-부틸, 2-메톡시에틸, 메틸벤젠, 옥세탄-3-옥시-일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 2-피롤리딘일로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R3은 -C(O)-O-R4일 수 있고; R4는 C1-8 알킬, C1-8 헤테로알킬, C5-7 사이클로알킬, C5-7 헤테로사이클로알킬, C6 아릴, C7-9 아릴알킬, 치환된 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 헤테로알킬, 치환된 C5-6 사이클로알킬, 치환된 C5-6 헤테로사이클로알킬, 치환된 C6 아릴 및 C7-9 아릴알킬로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R3은 -C(O)-O-R4일 수 있고; R4는 C1-8 알킬, C1-8 헤테로알킬, C7-9 아릴알킬, C5-7 헤테로사이클로알킬, 치환된 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 헤테로알킬, 치환된 C7-9 아릴알킬 및 치환된 C5-7 헤테로사이클로알킬로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R3은 -C(O)-O-R4일 수 있고; R4는 C1-8 알킬, C1-8 헤테로알킬, C7-9 아릴알킬 및 C5-7 헤테로사이클로알킬로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R3은 -O-C(O)-CH3, -O-C(O)-CH2-CH3, -O-C(O)-페닐, -O-C(O)-CH2-페닐, -S-C(O)-CH3, -S-C(O)-CH2-CH3, -S-C(O)-페닐, -S-C(O)-CH2-페닐, -NH-C(O)-CH3, -NH-C(O)-CH2-CH3, -NH-C(O)-페닐, -NH-C(O)-CH2-페닐, -O-C(O)-O-CH3, -O-C(O)-O-CH2-CH3, -O-C(O)-O-페닐, -O-C(O)-O-CH2-페닐, -S-C(O)-O-CH3, -S-C(O)-O-CH2-CH3, -S-C(O)-O-페닐, -S-C(O)-O-CH2-페닐, -NH-C(O)-O-CH3, -NH-C(O)-O-CH2-CH3, -NH-C(O)-O-페닐, -NH-C(O)-O-CH2-페닐, -C(O)-O-CH3,-C(O)-O-CH2-CH3, -C(O)-O-페닐, -C(O)-O-CH2-페닐, -C(O)-S-CH3,-C(O)-S-CH2-CH3, -C(O)-S-페닐, -C(O)-S-CH2-페닐, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-NH-CH2-CH3, -C(O)-NH-페닐, -C(O)-NH-CH2-페닐, -O-C(O)-O-CH3, -O-C(O)-O-CH2-CH3, -O-C(O)-O-페닐, -O-C(O)-O-CH2-페닐, -O-C(O)-S-CH3, -O-C(O)-S-CH2-CH3, -O-C(O)-S-페닐, -O-C(O)-S-CH2-페닐, -O-C(O)-NH-CH3, -O-C(O)-NH-CH2-CH3, -O-C(O)-NH-페닐, -O-C(O)-NH-CH2-페닐, -S-SH, -S-S-CH3, -S-S-CH2-CH3, -S-S-페닐, -S-S-CH2-페닐, -SH, -S-CH3, -S-CH2-CH3, -S-페닐, -S-CH2-페닐, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2-CH3, -NH-페닐, -NH-CH2-페닐, -CH(-NH2)(-CH3), -CH(-NH2)(-CH2-CH3), -CH(-NH2)(-페닐) 및 -CH(-NH2)(-CH2-페닐)로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R3은 적어도 하나의 친핵성 기를 포함하는, C5-6 사이클로알킬, C5-6 헤테로사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 헤테로아릴, 치환된 C5-6 사이클로알킬, 치환된 C5-6 헤테로사이클로알킬, 치환된 C5-6 아릴 및 치환된 C5-6 헤테로아릴로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, R3은 하기 화학식 2a 또는 화학식 2b의 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00007
.
화학식 1의 화합물에서, R4는 C1-3 알킬, C5-6 사이클로알킬, C5-6 헤테로사이클로알킬, C5-6 아릴, 치환된 C1-3 알킬, 치환된 C5-6 사이클로알킬, 치환된 C5-6 헤테로사이클로알킬 및 치환된 C5-6 아릴로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R1 각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 2개의 인접 S 원자를 포함하는 C4-6 헤테로사이클로알킬 고리, 또는 O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자, 및 적어도 하나의 헤테로 원자에 인접한 탄소 원자에 결합한 카본일(=O) 치환기를 포함하는 치환된 C4-6 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 1의 화합물에서, R2는 결합일 수 있고; R3은 C1-3 알킬일 수 있고; R1 각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 2개의 인접 S 원자를 포함하는 C4-6 헤테로사이클로알킬 고리, 또는 O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자, 헤테로 원자에 인접한 탄소 원자에 결합된 =O 치환기를 포함하는 치환된 C4-6 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 1의 화합물에서, 전구 잔기 -CH2-C(R1)2-R3-R4는 하기 구조 중 임의의 것을 가질 수 있되, 이때 R3은 C1-6 알킬, 예컨대 C1-4 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸일 수 있다:
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
.
화학식 1의 화합물에서, R2는 단일결합일 수 있고; R3은 C1-3 알킬일 수 있고; R1 각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C4-6 헤테로사이클로알킬 고리 또는 치환된 C4-6 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R2는 단일결합일 수 있고; R3은 C1-3 알킬일 수 있고; R1 각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 2개의 인접 S 원자를 포함하는 C4-6 헤테로사이클로알킬 고리, 또는 O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자, 및 헤테로 원자에 인접한 탄소 원자에 결합된 카본일(=O) 치환기를 포함하는 치환된 C4-6 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R2는 단일결합일 수 있고; R3은 C1-3 알킬일 수 있고; R1 각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 1,2-다이티올란, 1,2-다이티안 고리, 티에탄-2-온 고리, 다이하이드로티오펜-2(3H)-온 고리, 테트라하이드로-2H-티피란-2-온 고리, 옥세탄-2-온 고리 다이하이드로푸란-2(3H)-온 고리 또는 테트라하이드로-2H-피란-2-온 고리를 형성할 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 각각은 메틸일 수 있고;
R2는 단일결합, 메탄다이일, 에탄다이일, -CH(-OH)-, -CH(-O-C(O)-CH2CH3)- 및 1,2-벤젠-다이일로부터 선택될 수 있고;
R3은 -O-C(O)-R4, -C(O)-O-R4, -S-C(O)-R4, -C(O)-S-R4, -S-S-R4, -NHR4 및 -CH(-NH2)(-R4)로부터 선택될 수 있고, 이때 R4는 수소, 메틸, 에틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질 및 2-피롤리딘일로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 각각 및 이들이 결합된 제미널 탄소는 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R2는 결합, 메탄다이일, 에탄다이일, -CH(-OH)-, -CH(-O-C(O)-CH2CH3)- 및 1,2-벤젠-다이일로부터 선택될 수 있고;
R3은 -O-C(O)-R4, -C(O)-O-R4, -S-C(O)-R4, -C(O)-S-R4, -S-S-R4, -NHR4 및 -CH(-NH2)(-R4)로부터 선택될 수 있고, 이때 R4는 수소, 메틸, 에틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질 및 2-피롤리딘일로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R2는 결합일 수 있고;
R3은 C1-3 알킬일 수 있고;
R1 각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 1,2-다이티올란, 1,2-다이티안 고리, 티에탄-2-온 고리, 다이하이드로티오펜-2(3H)-온 고리, 테트라하이드로-2H-티피란-2-온 고리, 옥세탄-2-온 고리 다이하이드로푸란-2(3H)-온 고리 또는 테트라하이드로-2H-피란-2-온 고리를 형성할 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, R1 각각은 메틸일 수 있고;
R2는 단일결합, 메탄다이일, 에탄다이일, -CH(-OH)-, -CH(-O-C(O)-CH2CH3)- 및 1,2-벤젠-다이일로부터 선택될 수 있고;
R3은 -O-C(O)-R4, -C(O)-O-R4, -S-C(O)-R4, -C(O)-S-R4, -S-S-R4, -NHR4 및 -CH(-NH2)(-R4)로부터 선택될 수 있고;
이때 R4는 C1-8 알킬, C1-8 헤테로알킬, C7-9 아릴알킬 및 C5-7 헤테로사이클로알킬로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 각각은 메틸일 수 있고;
R2는 단일결합, 메탄다이일, 에탄다이일, -CH(-OH)-, -CH(-O-C(O)-CH2CH3)- 및 1,2-벤젠-다이일로부터 선택될 수 있고;
R3은 -C(O)-O-R4일 수 있고;
이때 R4는 C1-8 알킬, C1-8 헤테로알킬, C7-9 아릴알킬 및 C5-7 헤테로사이클로알킬로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 각각은 메틸일 수 있고;
R2는 단일결합, 메탄다이일, 에탄다이일, -CH(-OH)-, -CH(-O-C(O)-CH2CH3)- 및 1,2-벤젠-다이일로부터 선택될 수 있고;
R3은 -O-C(O)-R4, -C(O)-O-R4, -S-C(O)-R4, -C(O)-S-R4, -S-S-R4, -NHR4 및 -CH(-NH2)(-R4)로부터 선택될 수 있고;
이때 R4는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 이소부틸, tert-부틸, 2-메톡시에틸, 메틸벤젠, 옥세탄-3-옥시-일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 2-피롤리딘일로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 각각은 메틸일 수 있고;
R2는 단일결합, 메탄다이일, 에탄다이일, -CH(-OH)-, -CH(-O-C(O)-CH2CH3)- 및 1,2-벤젠-다이일로부터 선택될 수 있고;
R3은 -C(O)-O-R4일 수 있고;
이때 R4는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 이소부틸, tert-부틸, 2-메톡시에틸, 메틸벤젠, 옥세탄-3-옥시-일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 2-피롤리딘일로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 각각은 메틸일 수 있고;
R2는 단일결합일 수 있고;
R3은 -C(O)-O-R4일 수 있고;
이때 R4는 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C7-10 알킬아렌 및 C5-10 헤테로알킬사이클로알킬로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 각각은 메틸일 수 있고;
R2는 단일결합일 수 있고;
R3은 -C(O)-O-R4일 수 있고, 이때 R4는 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C7-10 알킬아렌 및 C5-10 헤테로알킬사이클로알킬로부터 선택될 수 있고;
R5, R6 및 R7 각각은 수소일 수 있다.
화학식 1의 화합물은
3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로필 벤조에이트(2);
에틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(3);
벤질 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(4);
4-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-3,3-다이메틸부틸 벤조에이트(6);
4-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-3,3-다이메틸부틸 프로피오네이트(7);
벤질 (4-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-3,3-다이메틸부틸) 아디페이트(8);
6-(4-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-3,3-다이메틸부톡시)-6-옥소헥산산(9);
메틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(10);
이소프로필 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(11);
헥실 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(12);
헵틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(13);
tert-부틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(14);
2-메톡시에틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(15);
옥세탄-3-일 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(16);
에틸 1-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)사이클로헥산카복시레이트(17);
에틸 1-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)사이클로프로판카복시레이트(18);
에틸 1-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)사이클로부탄카복시레이트(19);
(1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일 1H-이미다졸-1-설포네이트(34);
에틸 5-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-4,4-다이메틸펜타노에이트(35);
헥실 5-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-4,4-다이메틸펜타노에이트(36);
헵틸 5-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-4,4-다이메틸펜타노에이트(37);
2-메톡시에틸 5-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-4,4-다이메틸펜타노에이트(38);
5-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸펜틸 프로피오네이트(39);
5-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸펜틸 벤조에이트(40);
5-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸펜틸 2,6-다이메틸벤조에이트(41);
(1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일 ((3-메틸-2-옥소테트라하이드로푸란-3-일)메틸) 설페이트(42);
3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로필 피발레이트(43);
3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로필 3-클로로-2,6-다이메톡시벤조에이트(44);
4-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2,3,3-테트라메틸부틸 2,6-다이메틸벤조에이트(45);
4-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2,3,3-테트라메틸부틸 벤조에이트(46);
4-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2,3,3-테트라메틸부틸 프로피오네이트(47);
(1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일 ((3-메틸-2-옥소테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸) 설페이트(48);
2-(3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로필)페닐 아세테이트(49);
2-(3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로필)페닐 피발레이트(50);
S-(4-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-3,3-다이메틸부틸) 에탄티오에이트(51);
S-(5-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-4,4-다이메틸펜틸) 에탄티오에이트(52);
S-(3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로필) 에탄티오에이트(53);
3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로필 2,6-다이메틸벤조에이트(54);
3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로필 아다만탄-1-카복시레이트(55);
다이에틸 2-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)-2-메틸말로네이트(56);
프로필 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(57);
부틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(58);
(5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(59);
4-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-3,3-다이메틸부틸 피발레이트(60);
에틸 2-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)-2-에틸부타노에이트(61);
4-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-3,3-다이메틸부틸 2,6-다이메틸벤조에이트(62);
4-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-3,3-다이메틸부틸 아다만탄-1-카복시레이트(63);
4-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-3,3-다이메틸부틸 2,6-다이메톡시벤조에이트(64);
5-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-4,4-다이메틸펜틸 벤조에이트(65);
5-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-4,4-다이메틸펜틸 2,6-다이메톡시벤조에이트(66);
5-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-4,4-다이메틸펜틸 2,6-다이메틸벤조에이트(67);
5-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-4,4-다이메틸펜틸 2-메틸벤조에이트(68);
4-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2,3,3-테트라메틸부틸 3-클로로-2,6-다이메톡시벤조에이트(69);
2-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)-2-메틸프로판-1,3-다이일 다이벤조에이트(70);
2-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)-2-메틸프로판-1,3-다이일 다이아세테이트(71);
5-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸펜틸 2,6-다이메톡시벤조에이트(72);
에틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸부타노에이트(73);
(1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일 ((3,5,5-트라이메틸-2-옥소테트라하이드로푸란-3-일)메틸) 설페이트(74);
임의의 전술된 것들의 약학적으로 허용되는 염; 및
임의의 전술된 것들의 조합
으로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물은
에틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(3);
벤질 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(4);
메틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(10);
이소프로필 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(11);
헥실 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(12);
헵틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(13);
tert-부틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(14);
2-메톡시에틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(15);
옥세탄-3-일 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(16);
에틸 1-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)사이클로헥산카복시레이트(17);
에틸 1-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)사이클로프로판카복시레이트(18);
에틸 1-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)사이클로부탄카복시레이트(19);
헥실 5-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-4,4-다이메틸펜타노에이트(36);
헵틸 5-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-4,4-다이메틸펜타노에이트(37);
(1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일 ((3-메틸-2-옥소테트라하이드로푸란-3-일)메틸) 설페이트(42);
S-(3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로필) 에탄티오에이트(53);
프로필 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(57);
부틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(58);
(5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(59);
임의의 전술된 것들의 약학적으로 허용되는 염; 및
임의의 전술된 것들의 조합
으로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서, 화합물은
에틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(3);
벤질 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(4);
메틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(10);
이소프로필 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(11);
헥실 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(12);
헵틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(13);
tert-부틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(14);
2-메톡시에틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(15);
옥세탄-3-일 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(16);
에틸 1-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)사이클로헥산카복시레이트(17);
에틸 1-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)사이클로프로판카복시레이트(18);
에틸 1-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)사이클로부탄카복시레이트(19);
임의의 전술된 것들의 약학적으로 허용되는 염; 및
임의의 전술된 것들의 조합
으로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물은
헥실 5-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-4,4-다이메틸펜타노에이트(36);
헵틸 5-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-4,4-다이메틸펜타노에이트(37);
(1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일 ((3-메틸-2-옥소테트라하이드로푸란-3-일)메틸) 설페이트(42);
S-(3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로필) 에탄티오에이트(53);
프로필 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(57);
부틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(58);
(5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(59);
임의의 전술된 것들의 약학적으로 허용되는 염; 및
임의의 전술된 것들의 조합
으로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 각각은 독립적으로 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있거나, R1 각각은 이들이 결합된 제미널 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 고리, 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리, C3-6 헤테로사이클로알킬 고리 또는 치환된 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R2는 단일결합일 수 있고;
R3은 -C(O)-O-R4일 수 있고;
R4는 C1-8 알킬, C1-8 헤테로알킬, C7-9 아릴알킬, C5-7 헤테로사이클로알킬, 치환된 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 헤테로알킬, 치환된 C7-9 아릴알킬 및 치환된 C5-7 헤테로사이클로알킬로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 각각은 독립적으로 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있거나, R1 각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R2는 단일결합, 메탄-다이일 및 에탄-다이일로부터 선택될 수 있고;
R3은 -C(O)-O-R4 및 -S-C(O)-R4로부터 선택될 수 있고, 이때 R4는 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 아릴알킬, C3-6 헤테로사이클로알킬 및 치환된 C4-10 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 각각은 독립적으로 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있거나, R1 각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R2는 단일결합일 수 있고;
R3은 -C(O)-O-R4일 수 있고, 이때 R4는 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 아릴알킬, C3-6 헤테로사이클로알킬 및 치환된 C4-10 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 각각은 독립적으로 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있거나, R1 각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R2는 -(CH2)2-일 수 있고;
R3은 -C(O)-O-R4일 수 있고, 이때 R4는 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 아릴알킬, C3-6 헤테로사이클로알킬 및 치환된 C4-10 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 각각은 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있거나, R1 각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R2는 -CH2-일 수 있고;
R3은 -S-C(O)-R4일 수 있고, 이때 R4는 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 아릴알킬, C3-6 헤테로사이클로알킬 및 치환된 C4-10 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 고리, C3-6 헤테로사이클로알킬 고리, C3-6 사이클로알킬 고리 또는 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R2는 단일결합일 수 있고;
R3은 C1-3 알킬일 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 각각은 독립적으로 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있고;
R2는 단일결합 및 메탄다이일로부터 선택될 수 있고;
R3은 -O-C(O)-R4 및 -C(O)-O-R4로부터 선택될 수 있고, 이때 R4는 C1-10 알킬 및 치환된 페닐로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 각각은 독립적으로 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있고;
R2는 단일결합일 수 있고;
R3은 -CH=C(R4)2일 수 있고, 이때 R4 각각은 -C(O)-O-R8일 수 있거나, R4 각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환된 헤테로사이클로헥실 고리를 형성하고;
R8 각각은 C1-4 알킬일 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 각각은 독립적으로 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있고;
R2는 단일결합 및 메탄다이일로부터 선택될 수 있고;
R3은 치환된 페닐일 수 있고, 이때 하나 이상의 치환기는 독립적으로 -CH2-O-C(O)-R4 및 -O-C(O)-R4로부터 선택될 수 있고, 이때 R4는 C1-10 알킬 및 페닐로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 각각은 독립적으로 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있고;
R2는 -C(R8)2- 및 -CH2-C(R8)2-로부터 선택될 수 있고, 이때 R8 각각은 독립적으로 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있고;
R3은 -C(O)-O-R4 및 -O-C(O)-R4로부터 선택될 수 있고, 이때 R4는 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, 치환된 C1-10 알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬 및 4(일-메틸)-5-메틸-1,3-다이옥솔-2-온으로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물에서,
R1 각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환된 C5-6 헤테로환형 고리를 형성하고;
R2는 단일결합일 수 있고;
R3은 C1-3 알킬일 수 있다.
화학식 1의 화합물은 아속 1A의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 이때
R1 각각은 독립적으로 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있거나, R1 각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R2는 단일결합, 메탄-다이일 및 에탄-다이일로부터 선택될 수 있고;
R3은 -C(O)-O-R4 및 -S-C(O)-R4로부터 선택될 수 있고, 이때 R4는 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 아릴알킬, C3-6 헤테로사이클로알킬 및 치환된 C4-10 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택될 수 있다.
아속 1A의 화합물에서, R1 각각은 독립적으로 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있다.
아속 1A의 화합물에서, R1 각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성한다.
아속 1A의 화합물에서, R2는 단일결합일 수 있다.
아속 1A의 화합물에서, R2는 메탄-다이일일 수 있다.
아속 1A의 화합물에서, R2는 에탄-다이일일 수 있다.
아속 1A의 화합물에서, R3은 -C(O)-O-R4일 수 있다.
아속 1A의 화합물에서, R3은 -S-C(O)-R4일 수 있다.
아속 1A의 화합물에서, R4는 C1-10 알킬일 수 있다.
아속 1A의 화합물에서, R4는 C1-10 헤테로알킬일 수 있다.
아속 1A의 화합물에서, R4는 C5-10 아릴알킬일 수 있다.
아속 1A의 화합물에서, R4는 C3-6 헤테로사이클로알킬일 수 있다.
아속 1A의 화합물에서, R4는 치환된 C4-10 헤테로사이클로알킬알킬일 수 있다.
화학식 1의 화합물은 아속 1B의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있되, 이때
R1 각각은 독립적으로 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있거나, R1 각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R2는 단일결합일 수 있고;
R3은 -C(O)-O-R4일 수 있고, 이때 R4는 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 아릴알킬, C3-6 헤테로사이클로알킬 및 치환된 C4-10 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택될 수 있다.
아속 1B의 화합물에서, R1 각각은 독립적으로 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있다.
아속 1B의 화합물에서, R1 각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성한다.
아속 1B의 화합물에서, R4는 C1-7 알킬, C1-10 헤테로알킬(이때 하나 이상의 헤테로 원자는 산소일 수 있음), -CH2-C4-6 사이클로알킬, -(CH2)2-C4-6 사이클로알킬, C3-6 헤테로사이클로알킬(이때 하나 이상의 헤테로 원자는 산소일 수 있음), -CH2-C3-6 치환된 헤테로사이클로알킬, 및 -(CH2)2-C3-6 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택될 수 있다.
아속 1B의 화합물에서, 치환된 C3-6 헤테로사이클로알킬에서, 하나 이상의 헤테로 원자는 산소일 수 있고, 하나 이상의 치환기는 독립적으로 C1-3 알킬 및 =O로부터 선택될 수 있다.
아속 1B의 화합물에서, R1 각각은 메틸일 수 있거나, R1 각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로헥실 고리 또는 사이클로펜틸 고리를 형성한다.
아속 1B의 화합물에서, R4는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, n-헥실, n-헵틸, -CH2-CH2-O-CH3, 벤질, 3-옥세탄일 및 메틸-5-메틸-1,3-다이옥솔-2-온으로부터 선택될 수 있다.
아속 1B의 화합물에서,
R1 각각은 메틸일 수 있거나, R1 각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로헥실 고리 또는 사이클로펜틸 고리를 형성하고;
R2는 단일결합일 수 있고;
R3은 -C(O)-O-R4일 수 있고, 이때 R4는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, n-헥실, n-헵틸, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-페닐 (벤질), 3-옥세탄일 및 메틸-5-메틸-1,3-다이옥솔-2-온으로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 아속 1C의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있되, 이때
R1 각각은 독립적으로 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있거나, R1 각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R2는 -(CH2)2-일 수 있고;
R3은 -C(O)-O-R4일 수 있고, 이때 R4는 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 아릴알킬, C3-6 헤테로사이클로알킬 및 치환된 C4-10 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택될 수 있다.
아속 1C의 화합물에서, R1 각각은 독립적으로 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있다.
아속 1C의 화합물에서, R1 각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성한다.
아속 1C의 화합물에서, R4는 C1-7 알킬, C1-10 헤테로알킬(이때 하나 이상의 헤테로 원자는 산소일 수 있음), -CH2-C4-6 사이클로알킬, -(CH2)2-C4-6 사이클로알킬, C3-6 헤테로사이클로알킬(이때 하나 이상의 헤테로 원자는 산소일 수 있음), -CH2-C3-6 치환된 헤테로사이클로알킬 및 -(CH2)2-C3-6 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택될 수 있다.
아속 1C의 화합물에서, 치환된 C3-6 헤테로사이클로알킬에서, 하나 이상의 헤테로 원자는 산소일 수 있고, 하나 이상의 치환기는 독립적으로 C1-3 알킬 및 =O로부터 선택될 수 있다.
아속 1C의 화합물에서, R4는 C1-10 알킬일 수 있다.
아속 1C의 화합물에서,
R1 각각은 메틸일 수 있고;
R2는 -(CH2)2-일 수 있고;
R3은 -C(O)-O-R4일 수 있고, 이때 R4는 n-헥실 및 n-헵틸로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 아속 1D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있되, 이때
R1 각각은 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있거나, R1 각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R2는 -CH2-일 수 있고;
R3은 -S-C(O)-R4일 수 있고, 이때 R4는 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C5-10 아릴알킬, C3-6 헤테로사이클로알킬 및 치환된 C4-10 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택될 수 있다.
아속 1D의 화합물에서, R1 각각은 독립적으로 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있다.
아속 1D의 화합물에서, R1 각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성한다.
아속 1D의 화합물에서, R4는 C1-7 알킬, C1-10 헤테로알킬(이때 하나 이상의 헤테로 원자는 산소일 수 있음), -CH2-C4-6 사이클로알킬, -(CH2)2-C4-6 사이클로알킬, C3-6 헤테로사이클로알킬(이때 하나 이상의 헤테로 원자는 산소일 수 있음), -CH2-C3-6 치환된 헤테로사이클로알킬 및 -(CH2)2-C3-6 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택될 수 있다.
아속 1D의 화합물에서, 치환된 C3-6 헤테로사이클로알킬에서, 하나 이상의 헤테로 원자는 산소일 수 있고, 하나 이상의 치환기는 독립적으로 C1-3 알킬 및 =O로부터 선택될 수 있다.
아속 1D의 화합물에서, R4는 C1-10 알킬일 수 있다.
아속 1D의 화합물에서,
R1 각각은 메틸일 수 있고;
R2는 -CH2-일 수 있고;
R3은 -S-C(O)-R4일 수 있고, 이때 R4는 메틸일 수 있다.
화학식 1의 화합물은 아속 1E의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있되, 이때
R1 각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 고리, C3-6 헤테로사이클로알킬 고리, C3-6 사이클로알킬 고리 또는 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R2는 단일결합일 수 있고;
R3은 C1-3 알킬일 수 있다.
아속 1E의 화합물에서, R1 각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리 또는 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
아속 1E의 화합물에서, 하나 이상의 헤테로 원자는 산소일 수 있고, 하나 이상의 치환기는 =O일 수 있다.
아속 1E의 화합물에서,
R1 각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 다이하이드로푸란-2(3H)-온 고리를 형성하고;
R2는 단일결합일 수 있고;
R3은 메틸일 수 있다.
화학식 1이 화합물은 아속 1F의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있되, 이때
R1 각각은 독립적으로 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있고;
R2는 단일결합 및 메탄다이일로부터 선택될 수 있고;
R3은 -O-C(O)-R4 및 -C(O)-O-R4로부터 선택될 수 있고, 이때 R4는 C1-10 알킬 및 치환된 페닐로부터 선택될 수 있다.
아속 1F의 화합물에서, R2는 단일결합일 수 있다.
아속 1F의 화합물에서, R2는 메탄다이일일 수 있다.
아속 1F의 화합물에서, R3은 -O-C(O)-R4일 수 있다.
아속 1F의 화합물에서, R2는 메탄다이일일 수 있고; R3은 -O-C(O)-R4일 수 있다.
아속 1F의 화합물에서, R3은 -C(O)-O-R4일 수 있다.
아속 1F의 화합물에서, R2는 단일결합일 수 있고; R3은 -C(O)-O-R4일 수 있다.
아속 1E의 화합물에서, R2는 단일결합일 수 있고; R3은 -C(O)-O-R4일 수 있고; R4는 C1-3 알킬일 수 있다.
아속 1F의 화합물에서, R4는 C1-10 알킬일 수 있다.
아속 1F의 화합물에서, R4는 C1-4 알킬일 수 있다.
아속 1F의 화합물에서, R4는 치환된 페닐일 수 있다.
아속 1F의 화합물에서, R2는 메탄다이일일 수 있고; R3은 -O-C(O)-R4일 수 있고; R4는 치환된 페닐일 수 있다.
아속 1F의 화합물에서, 하나 이상의 치환기는 독립적으로 할로겐, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택될 수 있다.
아속 1F의 화합물에서, 치환된 페닐은 2,6-치환된 페닐일 수 있다.
아속 1F의 화합물에서, 치환기 각각은 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택될 수 있다.
아속 1F의 화합물에서, 치환된 페닐은 2,5,6-치환된 페닐일 수 있다.
아속 1F의 화합물에서, 2번 및 6번 위치의 치환기 각각은 독립적으로 C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택될 수 있고; 5번 위치의 치환기는 할로겐일 수 있다.
화학식 1의 화합물은 아속 1G의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있되, 이때
R1 각각은 독립적으로 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있고;
R2는 단일결합일 수 있고;
R3은 -CH=C(R4)2일 수 있고, 이때 R4 각각은 -C(O)-O-R8일 수 있거나, R4 각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환된 헤테로사이클로헥실 고리를 형성하고;
R8 각각은 C1-4 알킬일 수 있다.
아속 1G의 화합물에서, R4 각각은 -C(O)-O-R8일 수 있다.
아속 1G의 화합물에서, R4 각각은 -C(O)-O-R8일 수 있거나, R4 각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환된 헤테로사이클로헥실 고리를 형성한다.
아속 1G의 화합물에서, 치환된 헤테로사이클로헥실 고리에서, 하나 이상의 헤테로 원자는 산소일 수 있다.
아속 1G의 화합물에서, 치환된 헤테로사이클로헥실 고리에서, 하나 이상의 치환기는 독립적으로 C1-3 알킬 및 =O로부터 선택될 수 있다.
아속 1G의 화합물에서, 치환된 헤테로사이클로알킬 고리는 2,2-다이메틸-5-일-1,3-다이옥산-4,6-다이온일 수 있다.
화학식 1의 화합물은 아속 1H의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있되, 이때
R1 각각은 독립적으로 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있고;
R2는 단일결합 및 메탄다이일로부터 선택될 수 있고;
R3은 치환된 페닐일 수 있고, 이때 하나 이상의 치환기는 독립적으로 -CH2-O-C(O)-R4 및 -O-C(O)-R4로부터 선택될 수 있고, 이때 R4는 C1-10 알킬 및 페닐로부터 선택될 수 있다.
아속 1H의 화합물에서, R2는 단일결합일 수 있다.
아속 1H의 화합물에서, R2는 2-치환된 페닐일 수 있다.
아속 1H의 화합물에서, 하나 이상의 치환기는 -CH2-O-C(O)-R4일 수 있다.
아속 1H의 화합물에서, 하나 이상의 치환기는 -O-C(O)-R4일 수 있다.
아속 1H의 화합물에서, R4는 C1-10 알킬일 수 있다.
아속 1H의 화합물에서, R4는 메틸, 에틸, 이소-프로필, 피발로일 및 페닐로부터 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 아속 1I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있되, 이때
R1 각각은 독립적으로 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있고;
R2는 -C(R8)2- 및 -CH2-C(R8)2-로부터 선택될 수 있고, 이때 R8 각각은 독립적으로 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있고;
R3은 -C(O)-O-R4 및 -O-C(O)-R4로부터 선택될 수 있고, 이때 R4는 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, 치환된 C1-10 알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬 및 4(일-메틸)-5-메틸-1,3-다이옥솔-2-온으로부터 선택될 수 있다.
아속 1I의 화합물에서, R1 각각은 메틸일 수 있다.
아속 1I의 화합물에서, R2는 -C(R8)2-일 수 있다.
아속 1I의 화합물에서, R2는 -CH2-C(R8)2-일 수 있다.
아속 1I의 화합물에서, R1 각각은 메틸일 수 있다.
아속 1I의 화합물에서, R1 각각은 메틸일 수 있고; R8 각각은 메틸일 수 있다.
아속 1I의 화합물에서, R3은 -C(O)-O-R4일 수 있다.
아속 1I의 화합물에서, R3은 -O-C(O)-R4일 수 있다.
화학식 1의 화합물은 아속 1J의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있되, 이때
R1 각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환된 C5-6 헤테로환형 고리를 형성하고;
R2는 단일결합일 수 있고;
R3은 C1-3 알킬일 수 있다.
아속 1J의 화합물에서, 치환된 C5-6 헤테로환형 고리에서, 하나 이상의 헤테로 원자는 산소일 수 있고; 하나 이상의 치환기는 독립적으로 C1-3 알킬 및 =O로부터 선택될 수 있다.
아속 1J의 화합물에서, R1 각각은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 테트라하이드로-2H-피란-2-온 고리를 형성한다.
아속 1J의 화합물에서,
R1 각각은 독립적으로 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있고;
R2는 C2-4 알칸다이일로부터 선택될 수 있고;
R3은 치환된 C5-6 헤테로사이클로알킬로부터 선택될 수 있고, 이때 하나 이상의 헤테로 원자는 독립적으로 N 및 O로부터 선택될 수 있고; 하나 이상의 치환기는 독립적으로 C1-3 알킬 및 =O로부터 선택될 수 있다.
아속 1J의 화합물에서, R3은 하기 식의 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00011
상기 식에서, R9는 수소, C1-6 알킬, C4-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로알킬, C4-6 헤테로사이클로알킬, 치환된 C1-6 알킬, 치환된 C4-6 사이클로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬 및 치환된 C4-6 헤테로사이클로알킬로부터 선택될 수 있다.
아속 1J의 화합물에서, R9는 수소 및 C1-6 알킬, 예컨대 C1-4 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 의해 제공된 아비박탐 유도체는 하기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다:
[화학식 1a]
Figure pct00012
상기 식에서, R1 각각은 독립적으로 C1-6 알킬로부터 선택될 수 있고; R3은 C1-6 알킬일 수 있다.
화학식 1a의 아비박탐 유도체에서, R1 각각은 독립적으로 C1-3 알킬일 수 있고, R3은 C1-3 알킬일 수 있다.
화학식 1a의 아비박탐 유도체에서, R1 각각은 메틸일 수 있고, R3은 C1-3 알킬일 수 있다.
아비박탐 유도체는
메틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트;
에틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트;
프로필 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트;
메틸 2-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)-2-에틸부타노에이트;
에틸 2-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)-2-에틸부타노에이트;
프로필 2-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)-2-에틸부타노에이트;
메틸 2-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)-2-프로필펜타노에이트;
에틸 2-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)-2-프로필펜타노에이트;
프로필 2-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)-2-프로필펜타노에이트;
임의의 전술된 것들의 약학적으로 허용되는 염; 및
임의의 전술된 것들의 조합
으로부터 선택될 수 있다.
아비박탐 유도체는 하기 구조를 갖는 에틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(3) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00013
.
아비박탐 유도체는 하기 구조를 갖는 2-메톡시에틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(15) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00014
.
아비박탐 유도체는 하기 구조를 갖는 옥세탄-3-일 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(16) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00015
.
아비박탐 유도체는 하기 구조를 갖는 에틸 1-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)사이클로헥산카복시레이트 (17) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00016
.
아비박탐 유도체는 하기 구조를 갖는 에틸 1-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)사이클로펜탄-1-카복시레이트(18) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00017
.
아비박탐 유도체는 하기 구조를 갖는 에틸 1-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)사이클로부탄카복시레이트(19) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00018
.
아비박탐 유도체는 하기 구조를 갖는 (1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일 ((3-메틸-2-옥소테트라하이드로푸란-3-일)메틸) 설페이트(42) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00019
.
아비박탐 유도체는 하기 구조를 갖는 S-(3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로필) 에탄티오에이트(53) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00020
.
아비박탐 유도체는 하기 구조를 갖는 (5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(59) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다:
Figure pct00021
.
화학식 1의 화합물은 용매화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 조합일 수 있다.
화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염일 수 있다.
화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 다이하이드로클로라이드 염일 수 있다.
화학식 1의 화합물 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 임의의 전술된 것들의 용매화물일 수 있다.
본원에 기재된 아비박탐 유도체는 US 10,085,999에 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
본 발명에 의해 제공된 약학 조성물은 경구로 투여될 수 있다.
아비박탐 유도체는, 경구 투여시, 모 β =-락타마제 억제제인 아비박탐 경구 생체이용률과 비교하여 β-락타마제 억제제의 경구 생체이용률을 제공한다. 예를 들어, 화학식 1의 아비박탐 유도체는 적어도 10 %F, 적어도 20 %F, 적어도 30 %F, 적어도 40 %F, 적어도 50 %F, 적어도 60 %F, 적어도 70 %F 또는 적어도 80 %F의 아비박탐 경구 생체이용률(F%)을 나타낼 수 있다. 인간에서 아비박탐의 경구 생체이용률은 약 6 %F이다.
US 10,085,999에 개시된 바와 같이, 아비박탐 유도체 (3), (4), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18) 및 (19)는 10 %F 초과의 경구 생체이용률(%F)을 나타낸다. 또한, 화합물 (36), (37), (42), (53), (57), (58) 및 (59)는 스프라그-돌리 래트(Sprague-Dawley rat)에서 10 %F 초과의 아비박탐 경구 생체이용률 (%F)을 나타낸다. 유사한 연구에서, 아비박탐은 스프라그-돌리 래트에서 1.2 %F의 경구 생체이용률(%F)을 나타냈다. 아비박탐 유도체 (3), (13) 및 (15)는 수컷 비글견 및 시노몰구스 원숭이에서 50 %F 초과의 아비박탐 경구 생체이용률을 나타냈다.
아비박탐 유도체는 결정질 에틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트 안하이드레이트(결정질 아비박탐 안하이드레이트)를 포함할 수 있다. 결정질 에틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트 안하이드레이트 및 결정질 아비박탐 안하이드레이트의 제조 방법은 그 전문이 참고로 인용된 US 16/813,930(출원일: 2020년 3월 10일)에 개시되어 있다.
결정질 아비박탐 안하이드레이트는 Kα2/Kα1(0.5) 파장 사용시 적어도 3.16°±0.2°, 6.37°±0.2°, 5.38°±0.2° 및 17.35°±0.2°에서 특징적 산란각(2θ)을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다.
결정질 아비박탐 안하이드레이트는 Kα2/Kα1(0.5) 파장 사용시 적어도 3.16°±0.1°, 6.37°±0.1°, 5.38°±0.1° 및 17.35°±0.1°에서 특징적 산란각(2θ)을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
결정질 아비박탐 안하이드레이트는 Kα2/Kα1(0.5) 파장 사용시 적어도 3.16°±0.2°, 6.37±0.2°, 5.38°±0.2°, 15.77°±0.2° 및 17.35°±0.2°에서 특징적 산란각(2θ)을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
결정질 아비박탐 안하이드레이트는 Kα2/Kα1(0.5) 파장 사용시 적어도 3.16°±0.1°, 6.37±0.1°, 5.38°±0.1°, 15.77°±0.1° 및 17.35°±0.1°에서 특징적 산란각(2θ)을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
결정질 아비박탐 안하이드레이트는 Kα2/Kα1(0.5) 파장 사용시 적어도 3.16°±0.2°, 6.37±0.2°, 5.38°±0.2°, 12.75°±0.2°, 15.77°±0.2°, 17.35°±0.2°, 25.68°±0.2° 및 27.13°±0.2°에서 특징적 산란각(2θ)을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
결정질 아비박탐 안하이드레이트는 Kα2/Kα1(0.5) 파장 사용시 적어도 3.16±0.1°, 6.37±0.1°, 5.38±0.1°, 12.75°±0.1°, 15.77°±0.1°, 17.35°±0.1°, 25.68°±0.1° 및 27.13°±0.1°에서 특징적 산란각(2θ)을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
당업자는 관찰된 °2θ 회절각의 약간의 차이가 예를 들어 사용된 특정한 회절계, 분석가 및 샘플 제조 기법을 근거로 예상될 수 있음을 알 것이다. 큰 차이는 상대적 피크 강도의 경우 예상될 수 있다. 회절 패턴의 비교는 주로 상대적 피크 강도로 인해 덜 중요한 °2θ 회절각을 기반으로 할 수 있다.
결정질 아비박탐 안하이드레이트는 시차 주사 열량 측정법(DSC)을 사용하여 결정시 융점, 예를 들어 123.0℃ 내지 127.0℃, 123.0℃ 내지 126.0℃, 123.0℃ 내지 125℃, 123.5℃ 내지 124.5℃, 123.8℃ 내지 124.2℃ 또는 123.9℃ 내지 124.1℃, 예컨대 123.99℃의 융점을 특징으로 할 수 있다.
결정질 아비박탐 안하이드레이트는 열무게 분석법(TGA)에 의해 결정시 온도 범위 125℃ 내지 150℃에 걸쳐 7.2% 내지 9.2%, 예컨대 7.6% 내지 8.8%, 8% 내지 8.4%, 또는 8.1% 내지 8.3%의 중량 손실을 가질 수 있다. 30℃ 내지 125℃ 범위에 걸쳐 감지할 수 있는 중량 손실은 없다.
결정질 아비박탐 안하이드레이트는 0%RH 내지 95%RH의 습도 범위에 걸쳐 가역적 흡습을 나타낼 수 있고, 이때 25℃/95%RH에서 약 3 중량%의 질량의 최대 증가가 관찰된다.
결정질 아비박탐 안하이드레이트는 분말로서 25℃/60%RH에서 저장 동안 예를 들어 4주 동안, 8주 동안 또는 12주 동안 안정할 수 있다. 저장 안정성은, 분말 형태의 결정질 아비박탐 안하이드레이트의 특성, 예컨대 XRPD 스펙트럼, 융점, 중량 손실 및 수분 흡수가 25℃/60%RH에서 명시된 기간 동안 저장 전후에 실질적으로 동일한 것을 의미한다. 실질적으로 동일한 것은, 값이 예를 들어 5% 미만, 2% 미만 또는 1% 미만만큼 상이한 것을 의미한다.
결정질 안하이드레이트 (1)은 약?e 제형에서 사용하기 위해 10 μm 미만의 균일한 입자 크기를 수득하도록 제트-밀링되었다. 제트-밀링 전후 결정질 안하이드레이트 (1)의 XRPD 패턴을 도 3에서 비교하였고 제트-밀링 전후 결정질 형태는 동일함을 보여준다. 제트-밀링된 물질의 TGA 및 DSC 스캔은 도 4에 나타나 있고 도 2에 나타낸 밀링되지 않은 물질의 것과 유사하다.
본 발명에 의해 제공된 약학 조성물은 결정질 안하이드레이트 (1) 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
100 ㎎ 결정질 안하이드레이트 (1)를, 0.25 중량% Tween(등록상표) 80, 10 중량% PEG 400, 0.5 중량% 메틸셀룰로스(400 cps) 및 pH 3.0 시트레이트 완충제를 함유하는 100 mL 수용액에 현탁시킴으로써 결정질 안하이드레이트 (1)의 수성 제형을 제조하였고, 이때 중량%는 수성 제형의 총 중량을 기준으로 한다. 현탁액을 초음파 처리하고 24시간 동안 25℃에서 방치한 후에 결정질 안하이드레이트 (1)을 여과하였다. 제트-밀링된 결정질 안하이드레이트 (1) 및 여과된 현탁액으로부터 수득한 물질의 XRPD 패턴을 도 6에서 비교한다.
본 발명에 의해 제공된 약학 조성물은 치료 효과량의 β-락탐 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 치료 효과량의 아비박탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다.
약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 또는 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제의 조합을 포함할 수 있다.
약학 조성물은 경구 제형을 구성할 수 있다. 경구 제형은 예를 들어 액체 또는 고체 투여량 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 고체 투여량 형태는 캡슐, 정제, 분말, 환약 또는 과립 형태일 수 있다. 경구용 고체 투여량 형태는 예를 들어 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 흡수 촉진제, 침윤제, 윤활제, 완충제 또는 임의의 전술된 것들의 조합을 포함할 수 있다. 액체 경구 투여량 형태의 예는 액체를 함유하는 연질 겔 캡슐, 경구용 현탁액, 시럽 및 일릭서를 포함한다.
경구 투여량 형태는 치료 효과량의 β-락탐 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 아비박탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 경구 투여량 형태는 치료 효과량의 β-락탐 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 분획 및/또는 치료 효과량의 아비박탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 분획을 포함할 수 있다. 부분적 치료 효과량의 β-락탐 항생제 및/또는 아비박탐 유도체를 함유하는 경구 투여량 형태는 통틀어 치료 효과량을 제공하는 다수의 투여량 형태로서 동시에 투여되도록 의도될 수 있거나, 일정 기간에 걸쳐, 예컨대 1일 2 내지 5회 치료 효과량의 β-락탐 항생제 및 아비박탐 유도체를 제공하게 투여되도록 의도될 수 있다.
β-락탐 항생제 및 아비박탐 유도체는 별개의 투여량 형태로 제공될 수 있거나 단일 투여량 형태로 조합될 수 있다.
β-락탐 항생제 및 아비박탐 유도체는 화합물이 경구 투여량 형태에 걸쳐 균일하게 분포되도록 공동-제형화될 수 있다.
β-락탐 항생제 및 아비박탐 유도체는 상이한 분획의 경구 투여량 형태로 격리될 수 있다. 예를 들어, 하나 또는 둘 다의 화합물은 담체에 분산된 미립자 내에 함유될 수 있거나, 화합물은 독립적으로 별개의 분획의 경구 투여량 형태 내에 분산되어 예를 들어 코어-셸 구조를 형성할 수 있다.
β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 아비박탐 유도체 둘 다를 포함하는 경구 투여량 형태는 예를 들어 1:1 내지 1:4, 1:1 내지 1:3, 1:1 내지 1:2, 또는 1:1 내지 1:1.5 범위의 중량비의 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 대 아비박탐 등가량을 포함할 수 있다.
경구 투여량 형태는 예를 들어 100 ㎎ 내지 1,400 ㎎의 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐), 100 ㎎ 내지 1,200 ㎎, 100 ㎎ 내지 1,000 ㎎, 100 ㎎ 내지 800 ㎎, 또는 100 ㎎ 내지 600 ㎎의 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐)를 포함할 수 있다.
세프티부텐의 현재 FDA 경구 투여량은 200 ㎎ 및 400 ㎎이다. 경구 투여량 형태는 예를 들어 100 ㎎ 내지 300 ㎎의 세프티부텐, 150 ㎎ 내지 250 ㎎의 세프티부텐, 또는 175 ㎎ 내지 225 ㎎의 세프티부텐을 포함할 수 있다. 경구 투여량 형태는 예를 들어 300 ㎎ 내지 500 ㎎의 세프티부텐, 350 ㎎ 내지 450 ㎎의 세프티부텐, 또는 375 ㎎ 내지 425 ㎎의 세프티부텐을 포함할 수 있다.
경구 투여량 형태는 예를 들어 25 ㎎ 내지 2,000 ㎎ 등가량의 아비박탐, 100 ㎎ 내지 1,600 ㎎, 200 ㎎ 내지 1,400 ㎎, 250 ㎎ 내지 1,200 ㎎, 300 ㎎ 내지 900 ㎎, 350 ㎎ 내지 850 ㎎, 400 ㎎ 내지 800 ㎎, 450 ㎎ 내지 750 ㎎, 500 ㎎ 내지 700 ㎎ 등가량의 아비박탐을 포함할 수 있다. 경구 투여량 형태는 예를 들어 500 ㎎ 내지 700 ㎎ 세프티부텐, 700 ㎎ 내지 900 ㎎ 세프티부텐 또는 900 ㎎ 내지 1,300 ㎎ 세프티부텐을 포함할 수 있다.
경구 투여량 형태는 예를 들어, 25 ㎎ 내지 2,000 ㎎의 화학식 1의 아비박탐 유도체, 100 ㎎ 내지 1,600 ㎎, 200 ㎎ 내지 1,400 ㎎, 250 ㎎ 내지 1,200 ㎎, 300 ㎎ 내지 900 ㎎, 350 ㎎ 내지 850 ㎎, 400 ㎎ 내지 800 ㎎, 450 ㎎ 내지 750 ㎎, 또는 500 ㎎ 내지 700 ㎎의 화학식 1의 아비박탐 유도체를 포함할 수 있다. 경구 투여량 형태는 예를 들어, 200 ㎎ 내지 1,400 ㎎의 화학식 1의 아비박탐 유도체, 250 ㎎ 내지 1,200 ㎎, 300 ㎎ 내지 1,000 ㎎, 또는 400 ㎎ 내지 900 ㎎의 화학식 1의 아비박탐 유도체를 포함할 수 있다.
경구 투여량 형태는 예를 들어, 100 ㎎ 내지 10,000 ㎎의 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 25 ㎎ 내지 2,000 ㎎ 등가량의 아비박탐, 200 ㎎ 내지 600 ㎎의 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 300 ㎎ 내지 900 ㎎ 등가량의 아비박탐; 250 ㎎ 내지 550 ㎎의 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 350 ㎎ 내지 850 ㎎ 등가량의 아비박탐; 300 ㎎ 내지 500 ㎎의 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 400 ㎎ 내지 800 ㎎ 등가량의 아비박탐; 또는 350 ㎎ 내지 450 ㎎의 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 450 ㎎ 내지 750 ㎎ 등가량의 아비박탐을 포함할 수 있다.
경구 투여량 형태는 예를 들어, 100 ㎎ 내지 10,000 ㎎의 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 25 ㎎ 내지 2,000 ㎎의 화학식 1의 아비박탐 유도체, 200 ㎎ 내지 600 ㎎의 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 300 ㎎ 내지 900 ㎎의 화학식 1의 아비박탐 유도체; 250 ㎎ 내지 550 ㎎의 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 350 ㎎ 내지 850 ㎎의 화학식 1의 아비박탐 유도체; 300 ㎎ 내지 500 ㎎의 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 400 ㎎ 내지 800 ㎎의 화학식 1의 아비박탐 유도체; 또는 350 ㎎ 내지 450 ㎎의 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 450 ㎎ 내지 750 ㎎의 화학식 1의 아비박탐 유도체를 포함할 수 있다.
경구 투여량 형태는 예를 들어, 100 ㎎ 내지 300 ㎎ 세프티부텐 및 200 ㎎ 내지 1,400 ㎎의 화학식 1의 아비박탐 유도체 또는 300 ㎎ 내지 900 ㎎의 화학식 1의 아비박탐 유도체를 포함할 수 있다.
경구 투여량 형태는 예를 들어, 300 ㎎ 내지 500 ㎎ 세프티부텐 및 200 ㎎ 내지 1,400 ㎎의 화학식 1의 아비박탐 유도체 또는 300 ㎎ 내지 900 ㎎의 화학식 1의 아비박탐 유도체를 포함할 수 있다.
경구 투여량 형태는 서방형 경구 투여량 형태일 수 있다.
경구 투여량 형태는 방출 제어형 경구 투여량 형태일 수 있다.
β-락탐 항생제 및 아비박탐 유도체의 투여량 및 투여 양생법은 목적하는 치료 효과, 예컨대 박테리아 감염 치료를 달성하는 임이의 적합한 투여량 및 투여 양생법일 수 있다.
β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 아비박탐 유도체의 조합은 예를 들어 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 50 ㎎ 내지 2,000 ㎎의 총 일일 투여량, 세프티부텐 400 ㎎ 내지 1,800 ㎎의 총 일일 투여량, 및 아비박탐 등가량 800 ㎎ 내지 2,400 ㎎의 총 일일 투여량; 예컨대 500 ㎎ 내지 1,700 ㎎의 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 900 ㎎ 내지 2,300 ㎎의 아비박탐 등가량; 600 ㎎ 내지 1,600 ㎎의 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 1,000 ㎎ 내지 2,200 ㎎의 아비박탐 등가량; 700 ㎎ 내지 1,500 ㎎의 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 1,100 ㎎ 내지 2,100 ㎎의 아비박탐 등가량; 800 ㎎ 내지 1,400 ㎎의 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 1,200 ㎎ 내지 2,000 ㎎의 아비박탐 등가량; 900 ㎎ 내지 1,300 ㎎의 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 1,300 ㎎ 내지 1,800 ㎎의 아비박탐 등가량; 또는 1,000 ㎎ 내지 1,200 ㎎의 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 1,400 ㎎ 내지 1,700 ㎎의 아비박탐 등가량을 제공하도록 투여될 수 있다.
예를 들어, β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐)의 총 일일 투여량은 예를 들어 200 ㎎ 내지 2,000 ㎎, 400 ㎎ 내지 1,800 ㎎, 500 ㎎, 내지 1,700 ㎎, 600 ㎎ 내지 1,600 ㎎, 700 ㎎ 내지 1,500 ㎎, 800 ㎎, 내지 1,400 ㎎, 900 ㎎ 내지 1,300 ㎎, 또는 1,000 ㎎ 내지 1,200 ㎎일 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 의해 제공된 아비박탐 유도체로서 투여되는 아비박탐 등가량의 총 일일 투여량은 예를 들어 50 ㎎ 내지 2,400, ㎎, 100 ㎎, 내지 2,300 ㎎, 200 ㎎ 내지 2,200 ㎎, 300 ㎎ 내지 2,100 ㎎, 400 ㎎ 내지 2,000 ㎎, 500 ㎎ 내지 1,900 ㎎, 600 ㎎ 내지 1,800 ㎎, 700 ㎎ 내지 1,700 ㎎, 800 ㎎ 내지 1,600 ㎎, 900 ㎎ 내지 1,500 ㎎, 또는 1,000 ㎎ 내지 1,400 ㎎일 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 의해 제공된 아비박탐 유도체의 총 일일 투여량은 예를 들어 50 ㎎ 내지 2,400, ㎎, 100 ㎎, 내지 2,300 ㎎, 200 ㎎ 내지 2,200 ㎎, 300 ㎎ 내지 2,100 ㎎, 400 ㎎ 내지 2,000 ㎎, 500 ㎎ 내지 1,900 ㎎, 600 ㎎ 내지 1,800 ㎎, 700 ㎎ 내지 1,700 ㎎, 800 ㎎ 내지 1,600 ㎎, 900 ㎎ 내지 1,500 ㎎, 또는 1,000 ㎎ 내지 1,400 ㎎일 수 있다.
β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 화학식 1의 아비박탐 유도체의 조합은 예를 들어 1일 1 내지 6회, 1일 2 내지 4회, 또는 1일 2 내지 3회 투여될 수 있다. 예를 들어, β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 아비박탐 유도체는 독립적으로 1일 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회 투여될 수 있다. 예를 들어, β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 아비박탐 유도체는 각각 1일 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회 투여될 수 있다.
예를 들어, β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 아비박탐 유도체는 1일 3회(TID), 예컨대 8시간마다, q8h 투여될 수 있다.
1일 1회 이상 투여되는 경우, β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 아비박탐 유도체는 동등하게 분할된 투여량으로 투여될 수 있고, 이는 하루 동안 투여되는 각각의 투여량이 각각의 약물의 동일한 양함유함을 의미한다. 예를 들어, 1,200 ㎎의 1일 투여량의 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐)의 TID 투여량 각각은 400 ㎎의 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐)를 함유할 수 있다. 유사하게, 1,200 ㎎의 아비박탐 등가량의 1일 투여량의 TID 투여량은 400 ㎎의 아비박탐 등가량을 함유할 수 있고; 1,200 ㎎의 1일 투여량의 화학식 1의 아비박탐 유도체의 TID 투여량은 400 ㎎의 화학식 1의 아비박탐 유도체를 함유할 수 있다.
예를 들어, β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐)의 총 일일 투여량은 200 ㎎ 내지 600 ㎎ 범위일 수 있고, 화학식 1의 아비박탐 유도체의 총 일일 투여량은 50 ㎎ 내지 1,600 ㎎ 아비박탐 등가량 또는 50 ㎎ 내지 1,600 ㎎의 화학식 1의 아비박탐 유도체일 수 있다.
β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 아비박탐 유도체의 총 일일 투여량은 단일 1일 투여량으로서 또는 예를 들어 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여되는 부분적 1일 투여량으로서 제공될 수 있다. 부분적 1일 투여량 각각은 동일한 양의 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및/또는 아비박탐 유도체를 가질 수 있거나 상이한 양의 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및/또는 아비박탐 유도체를 가질 수 있다.
β-락탐 항생제의 적합한 투여량은 FDA에서 승인받은 투여량일 수 있다. β-락탐 항생제는 특정 박테리아 감염 치료에 대해 FDA에서 승인받았다. 특정 β-락탐 항생제에 대한 약학 조성물, 투여량 및 투여 양생법은 FDA에서 승인받은 양 및 양생법에 상응할 수 있다. 박테리아에 대한 β-락탐 항생제의 MIC를 기반으로, 아비박탐에 대해 결정된 fAUC:MIC를 기반으로, 특정 β-락탐 항생제에 대해 FDA-승인된 투여량 및 양생법과 조합된, 박테리아에 기인하는 박테리아 감염을 치료하기 위한 화학식 1의 아비박탐 유도체의 투여량 및 양생법이 결정될 수 있다.
별개의 투여량 형태로 제공되는 경우, β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 아비박탐 유도체는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
예를 들어, 동시 투여의 경우, 별개의 투여량 형태가 동시에, 또는 서로 60분 미만 이내에, 예컨대 서로 30분 미만, 20분 미만, 10분 미만 또는 5분 미만 이내에 투여될 수 있다.
순차적 투여의 경우, 별개의 경구 투여량 형태는 예를 들어 제1 경구 투여량 형태가 투여된 후에 1시간 내지 6시간 이내에, 예컨대 1시간 내지 5시간, 1시간 내지 4시간, 또는 1시간 내지 3시간 이내에 투여될 수 있다.
β-락탐 항생제 및 아비박탐 유도체는 예를 들어 1:1 내지 1:5, 1:1 내지 1:4, 1:1 내지 1:3, 1:1 내지 1:2, 또는 1:1 내지 1:1.5 범위의 β-락탐 항생제 대 아비박탐 등가량의 중량비로 투여될 수 있다.
β-락탐 항생제 및 아비박탐 유도체 각각은 독립적으로 1일 적어도 2회, 예컨대 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 투여될 수 있다.
β-락탐 항생제 및 아비박탐 유도체는 동시에 투여될 수 있다. 동시 투여의 경우, β-락탐 항생제 및 화학식 1의 아비박탐 유도체는 동일한 투여량 형태로 또는 별개의 투여량 형태로 투여될 수 있다.
β-락탐 항생제 및 아비박탐 유도체는 비-동시적으로 투여될 수 있다. β-락탐 항생제 및 아비박탐 유도체는 동일한 1일 투여 빈도로 또는 상이한 1일 투여 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, β-락탐 항생제는 1일 2회 투여될 수 있고, 아비박탐 유도체는 1일 3회 투여될 수 있다.
β-락탐 항생제 및 아비박탐 유도체의 조합은 목적하는 치료 효과를 제공하기에 충분한 기간 동안 환자에게 투여될 수 있다.
β-락탐 항생제 및 아비박탐 유도체의 조합은 박테리아 감염을 치료하기에 충분한 기간 동안 투여될 수 있다. 치료는 며칠 동안 또는 몇 주 동안 지속될 수 있다. 예를 들어, 약학 조성물은 1회, 2회 또는 5회 미만 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 의해 제공된 약학 조성물은 3일 내지 30일 동안, 7일 내지 21일 동안, 또는 7일 내지 14일 동안 투여될 수 있다. 치료는 미리 정해진 일수 동안 또는 명시된 종점까지 지속될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 의해 제공된 약학 조성물은 1주일 내지 15주일, 2주일 내지 12주일, 또는 3주일 내지 9주일 동안 투여될 수 있다. 치료는 미리 정해진 일수 동안 또는 명시된 종점까지 지속될 수 있다. 치료는 박테리아 감염의 중상이 감소되고/되거나 박테리아 감염의 감지가능한 징후가 없을 때까지 지속될 수 있다.
박테리아 감염의 치료 방법은 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 화학식 1의 아비박탐 유도체를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. A β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐)는 예를 들어 환자의 체순환에서 40% fT>MIC 초과, 45% fT>MIC 초과 또는 50% fT>MIC 초과를 제공하도록 투여될 수 있다. 예를 들어, β-락탐 항생제 세프티부텐은, q8h 투여되는 400 ㎎로 분할된 1200 ㎎ 총 일일 투여량으로 투여될 수 있다.
치료 효과량의 화학식 1의 아비박탐 유도체의 경구 투여 후에, 환자의 혈장에서 fAUC/MIC는 감염을 야기하는 박테리아에 대해 예를 들어 20 초과, 30 초과, 40 초과 또는 50 초과일 수 있다. fAUC/MIC 비는 감염을 야기하는 박테리아에 대해 예를 들어, 10 내지 40, 20 내지 40, 또는 25 내지 35일 수 있다. 상기 비는 아비박탐의 존재 하에 특정 박테리아에 대한 아비박탐의 fAUC 대 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐)의 MIC를 지칭한다.
경구 투여 후에, 치료 효과량의 아비박탐은 예를 들어 40% fT>C t 초과, 50% fT>C t 초과, 또는 60% fT>C t 초과의 아비박탐 농도일 수 있다.
300 ㎎의 아비박탐 유도체 (3)을 건강한 환자에게 경구 투여한 후에, 평균 Cmax는 약 2,500 ng/mL일 수 있고, AUCinf는 약 7,600 ng×h/mL일 수 있고, T1/2은 약 1.5시간일 수 있다.
600 ㎎의 아비박탐 유도체 (3)을 건강한 환자에게 경구 투여한 후에, 평균 Cmax는 약 2,500 ng/mL일 수 있고, AUCinf는 약 7,600 ng×h/mL일 수 있고, T1/2은 약 1.5시간일 수 있다.
아비박탐과 조합으로 사용시 세프티부텐의 MIC는 예를 들어 8 ㎎/mL 이하, 4 ㎎/L 이하, 2 ㎎/L 이하, 1 ㎎/L 이하 또는 0.5 ㎎/L 이하일 수 있다.
ESBL-생성 장내세균과에 대한 세프티부텐의 MIC는 예를 들어 10 ㎎/L 이상, 20 ㎎/L 초과, 40 ㎎/L 초과 또는 60 ㎎/L 초과일 수 있다.
ESBL-생성 장내세균과에 대한 세프티부텐의 MIC는 예를 들어 동일한 박테리아 균주에 대한 세프티부텐 및 아비박탐의 조합의 MIC의 200배 이상, 100배 이상, 50배 이상, 20배 이상, 10배 이상 또는 5배 이상일 수 있다.
아비박탐 유도체와 조합으로 사용시 세프티부텐의 최소 살균 농도(MBC)는 예를 들어 아비박탐 유도체와 조합으로 사용시 세프티부텐의 MIC의 8배 미만, 4배 미만 또는 2배 미만일 수 있다. 아비박탐 유도체와 조합으로 사용시 세프티부텐의 MBC는 아비박탐 유도체와 조합으로 사용시 세프티부텐의 MIC 이상일 수 있다.
환자에서 박테리아 감염의 치료 방법은 박테리아 감염된 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계, 샘플에서 박테리아의 존재를 확인하는 단계, 확인된 박테리아를 치료하는 데 필요한 MIC를 결정하는 단계, 및 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 아비박탐 유도체를 포함하는 본 발명에 의해 제공된 약학 조성물을, 결정된 MIC를 기반으로 치료적으료 효과적인 양으로 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 박테리아 감염은 β-락타마제 효소를 생성하는 박테리아에 기인할 수 있다.
본 발명에 의해 제공된 약학 조성물 및 방법은 환자에서 박테리아 감염, 예컨대 장내세균과 박테리아 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다.
박테리아 감염은 예를 들어 요로 감염(UTI), 예컨대 복합 요로 감염(UTI), 급성 신우염, 단순 UTI(uUTI), 급성 신우염, 상기도 감염, 하기도 감염, 원발성 또는 카테터-관련된 혈액 감염, 신생아 패혈증, 복강내 감염, 중이염, 폐렴(지역사회 획득 폐렴(CAP)을 포함함) 또는 상처 감염일 수 있다.
본 발명에 의해 제공된 약학 조성물은, 세린계 β-락타마제, 예컨대 광범위-β-락타마제(ESBL), KPC, OXA 또는 AmpC를 발현하는 박테리아에 기인하거나 이와 관련된 박테리아에 감염되었거나 감염될 가능성이 있는 것으로 공지되거나 의심되는 환자에게 투여될 수 있다. 박테리아 감염은, ESBL, KPC, OXA 또는 AmpC를 발현하는 박테리아에 관련된 박테리아 감염, 예컨대 대체로 감염된 환자의 집단에서, 감염이 ESBL-, KPC-, OXA- 또는 AmpC-생성 박테리아에 기인하거나 이와 관련된 것으로 공지된 박테리아 감염일 수 있다.
본 발명에 의해 제공된 약학 조성물은 특정 β-락타마제-생성 박테리아에 기인한 박테리아 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명에 의해 제공된 약학 조성물은 β-락타마제-생성 박테리아에 기인한 박테리아 감염을 치료하는 데 사용될 수 있고, 이를 위해 아비박탐이 박테리아에 의해 생성된 β-락타마제를 억제한다. 본 발명에 의해 제공된 약학 조성물은 박테리아 감염을 치료하는 데 사용될 수 있고, 이때 아비박탐과 조합된 β-락탐 항생제가 박테리아 감염을 치료하는 데 효과적이다.
본 발명에 의해 제공된 약학 조성물은, 클렙시엘라 뉴모니아 카르바페네마제(K. pneumoniae carbapenemase; KPC), AmpC-유형 β-락타마제, β-락타마제의 옥사실리나제(OXA) 기 또는 CMY 카르바페네마제를 생성하는 카르바페넴-내성 장내세균과(CRE)에 기인하는 박테리아 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명에 의해 제공된 약학 조성물은 박테리아 감염을 치료하는 데 사용될 수 있고, 이때 β-락탐 항생제 내성은 박테리아 감염을 야기하는 박테리아에 의한 세린계 β-락타마제의 발현으로 인한 것이다. 본 발명에 의해 제공된 약학 조성물은 세린계 β-락타마제를 발현하는 박테리아에 기인한 박테리아 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명에 의해 제공된 키트는 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 아비박탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 환자에서 박테리아 감염을 치료하기 위해 치료 효과량의 화합물을 투여하는 것에 대한 지시서를 포함할 수 있다. β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 아비박탐 유도체는 경구 투여용으로 제형화될 수 있고 예를 들어 현탁액 또는 고체 투여량 형태일 수 있다. 지시서는 예를 들어 서면 삽입물로서 또는 전자 매체의 형태로 제공될 수 있다.
키트는 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 아비박탐 유도체를 단일 투여량 형태로 및/또는 복수의 단일 투여량 형태에서 별개의 투여량의 별개의 투여량 형태로 포함할 수 있다. 다수의 투여량 형태는 예컨대 일정 기간에 걸쳐, 예컨대 1일에 걸쳐 투여되도록 제공될 수 있다. β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 아비박탐의 총 일일 투여량은 예를 들어 1일 1, 2, 3 또는 4회 투여되도록 의도된 별개의 투여량으로 분할될 수 있다. 예를 들어, 1,200 ㎎의 세프티부텐의 1일 투여량은 1일 3회 투여할 400 ㎎의 세프티부텐 3개의 투여량으로 제공될 수 있고, 1,200 ㎎의 아비박탐 유도체의 1일 투여량은 1일 3회 투여할 400 ㎎의 아비박탐 유도체의 3개의 투여량으로 제공될 수 있다. 다른 투여량 및 다른 β-락탐 항생제가 키트 내에 제공될 수 있다.
키트는 많은 날의 투여, 예를 들어 1주일, 2주일, 3주일 또는 4주일의 투여에 적합한 투여량을 포함할 수 있다. 세프티부텐 및 아비박탐 유도체의 1일 투여량은 별개의 패키지로 제공될 수 있다.
본 발명에 의해 제공된 약학 조성물은 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아비박탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 약학 조성물은 박테리아 감염의 치료를 위해 치료 효과량의 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 화학식 1의 아비박탐 유도체를 제공할 수 있다. β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 화학식 1의 아비박탐 유도체의 치료 효과량은 세프티부텐 및 아비박탐 유도체의 조합이 일정 기간에 걸쳐 투여되는 치료 효과적 치료 양생법의 일부로서 적합한 양일 수 있다.
본 발명에 의해 제공된 약학 조성물은, β-락타마제 억제제 아비박탐의 전구 약물인 화학식 1의 아비박탐 유도체를 포함할 수 있다. 본 발명에 의해 제공된 약학 조성물은, 박테리아 감염의 병인이 β-락타마제의 생산과 관련된 박테리아 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 특정 박테리아 감염은 β-락타마제 항생제에 내성인데, 이는 박테리아에 의해 생성된 β-락타마제가 β-락탐 항생제의 β-락탐 고리를 가수분해하기 때문이다.
본 발명에 의해 제공된 약학 조성물은 환자에서 박테리아 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 의해 제공된 약학 조성물은 박테리아, 예컨대 절대(obligate) 호기성 박테리아, 절대 혐기성 박테리아, 기회적(facultative) 혐기성 박테리아 및 미호기성 박테리아과 관련된 박테리아 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다.
절대 호기성 박테리아의 예는 그람-음성 코쿠스, 예컨대 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 나이세리아 고로레아(Neisseria gonorrhoeae) 및 나이세리아 메닌지티디스(N. meningitidis); 그람-양성 바실러스, 예컨대 코리네박테리움 제이케이움(Corynebacterium jeikeium); 항산 바실러스, 예컨대 마이코박테리움 아비눔 복합체(Mycobacterium avium complex), 마이코박테리움 칸사시(M. kansasii), 마이코박테리움 레프라에(M. leprae), 마이코박테리움 투베르쿨로시스(M. tuberculosis) 및 노카르디아(Nocardia) 종; 비발효, 비-장내세균과, 예컨대 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 엘리바베스킹기아 메닌고셉티카(Elizabethkingia meningoseptica)(이전에 플라보박테리움 메닌고셉티쿰(Flavobacterium meningosepticum), 슈도모나스 에루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 알칼리게네스(P. alcaligenes), 기타 슈도모나스 종, 및 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia); 난배양성 그람-음성 코코바실러스 및 바실러스, 예컨대 브루셀라(Brucella), 보르데텔라(Bordetella), 프란시셀라(Francisella) 및 레지오넬라(Legionella) 종; 및 트레포네마타케아이(Treponemataceae)(스파이럴 박테리아), 예컨대 렙토스피라(Leptospira) 종을 포함한다.
절대 혐기성 박테리아의 예는 그람-음성 바실러스, 예컨대 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 기타 박테로이데스 종, 및 푸조박테리움(Fusobacterium) 종, 프리보텔라(Prevotella) 종; 그람-음성 코쿠스, 예컨대 베일로넬라(Veillonella) 종; 그람-양성 코쿠스, 예컨대 펩토코쿠스 니게르(Peptococcus niger), 및 펩토스트렙토코쿠스(Peptostreptococcus) 종; 포자-비형성(non-spore-forming) 그람-양성 바실러스, 예컨대 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum), 클로스트리디움 페르프링겐스(C. perfringens), 클로스트리디움 테타니(C. tetani), 기타 클로스트리디움 종; 및 내생 포자-형성 그람-양성 바실러스, 예컨대 클로스트리디움 보툴리눔, 클로스트리디움 페르프링겐스, 클로스트리디움 테타니, 및 기타 클로스트리디움 종을 포함한다.
기회적 혐기성 박테리아의 예는 그람-양성 코쿠스, 카탈라제-양성, 예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(응고 효소-양성), 스타필로코쿠스 데피데르비디스(S. epidermidis)(응고 효소-음성), 및 기타 응고 효소-음 스타필로코쿠스; 그람-양성 코쿠스, 카탈라제-음성, 예컨대 엔테로코쿠스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코쿠스 패시움(E. faecium), 스트렙토코쿠스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae)(군 B 스트렙토코쿠스), 스트렙토코쿠스 보비스(S. bovis), 스트렙토코쿠스 뉴모니아(S. pneumoniae), 스트렙토코쿠스 피오게네스(S. pyogenes)(군 A 스트렙토코쿠스), 바디단스 군(viridans group) 스트렙토코쿠스(스트렙토코쿠스 무탄스(S. mutans), 스트렙토코쿠스 미티스(S. mitis), 스트렙토코쿠스 살리바리우스(S. salivarius), 스트렙토코쿠스 상기스(S. sanguis), 스트렙토코쿠스 안지노수스(S. anginosus) 군(스트렙토코쿠스 안지노수스, 스트렙토코쿠스 밀레리(S. milleri), 스트렙토코쿠스 콘스텔라투스(S. constellatus)), 및 게멜라 모르빌로룸(Gemella morbillorum); 그람-양성 바실러스, 예컨대 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 에리스펠로트릭스 루시오파티애(Erysipelothrix rhusiopathiae) 및 가르드네렐라 바지날리스(Gardnerella vaginalis)(그람-가변성); 그람-음성 바실러스, 예컨대 장내세균과(시트로박터(Citrobacter) 종, 엔테로박터 에어로게네스(Enterobacter aerogenes), 에스케리키아 콜라이, 클렙시엘라 종, 모르가넬라 모르가니(Morganella morganii), 프로테우스(Proteus) 종, 플레시오모나스 시겔로이데스(Plesiomonas shigelloides), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 기타 살모넬라 종, 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 및 시겔라(Shigella) 종, 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 예르시니아 페스티스(Y. pestis)); 발효성, 비-장내세균과, 예컨대 에모로모나스 하이드로필리아(Aeromonas hydrophila), 크로모박테리움 비올라세움(Chromobacterium violaceum), 및 파스테우렐라 물토키다(Pasteurella multocida); 난배양성 그람-음성 코코바실러스 및 바실러스, 예컨대 악티노바실러스 악티노마이세템코미탄스(Actinobacillus actinomycetemcomitans), 바르토넬라 바실리포르미스(Bartonella bacilliformis), 바르토넬라 헨셀라에(B. henselae), 바르토넬라 퀸타나(B. Quintana), 에이케넬라 코로덴스(Eikenella corrodens), 헤모필러스 인플루엔자이(Haemophilus influenzae) 및 기타 헤모필러스 종; 마이코플라스마, 예컨대 마이코플라스마 뉴모니아(Mycoplasma pneumoniae);및 트레포네마타케아이(스파이럴 박테리아), 예컨대 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi) 및 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum)을 포함한다.
미호기성 박테리아의 예는 곡선을 이루는 바실러스, 예컨대 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 및 비브리오 불니피쿠스(V. vulnificus); 절대 세포내 기생세균(obligate intracellular parasitic); 클라미디아, 예컨대 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 클라미도피아 뉴모니아(Chlamydophila pneumoniae) 및 C. psittaci; 콕시엘라케아이(coxiellaceae), 예컨대 콕시엘라 부르네티(Coxiella burnetii); 및 리케치알레스(rickettsiales), 예컨대 리케차 프로와제키(Rickettsia prowazekii), 리케차 리케치(R. rickettsii), 리케차 티피(R. typhi), 리케차 츠츠가무시(R. tsutsugamushi), 에를리키아 샤펜시스(Ehrlichia chaffeensis) 및 아나플라즈마 파고사이토필룸(Anaplasma phagocytophilum)을 포함한다.
본 발명에 의해 제공된 약학 조성물은, 박테리아가 β-락타마제를 생성하는 박테리아의 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다. β-락타마제를 생성하는 박테리아의 예는 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 메티실린(methicillin)-내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로쿠스(Staphyloccus), 장내세균과, 슈도모나스 에루지노사, 헤모필러스 인플루엔자이, 클렙시엘라 뉴모니아, 시트로박터 및 모르가넬라를 포함한다.
본 발명에 의해 제공된 약학 조성물은, β-락타마제 억제제가 박테리아 감염의 치료에 효과적인 박테리아 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다.
박테리아 감염은 그람-양성 박테리아의 감염일 수 있다.
박테리아 감염은 그람-음성 박테리아의 감염일 수 있다. 그람-음성 박테리아의 예는 아시네토박터, 에모로모나스, 박테로이데스, 부르콜데리아(Burkholderia), 시트로박터, 엔테로박터, 에스케리이카, 푸조박테리움, 해모필러스, 클렙시엘라, 모락셀라, 모르가넬라, 마이코플라스마, 나이세리아, 판토에아(Pantoea), 파스테우렐라, 플레시오모나스, 포르피로모나스(Porphyromonas), 프리보텔라, 프로테우스, 프로비덴시아, 슈도모나스, 살모넬라, 세라티아, 시겔라, 스피릴룸(Spirillum), 스테노트로포모나스, 스트렙토바실러스, 트레포네마 또는 예르시니아를 포함한다. 그람-음성 박테리아의 예는 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 에모로모나스 하이드로필리아, 아리조나 힌샤위(Arizona hinshawii), 박테로이데스 프라길리스, 브라나멜라 카타르할리스(Branhamella catarrhalis), 부르콜데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 시트로박터 디베르수스(Citrobacter diversus), 시트로박터 프룬디(Citrobacter freundii), 엔테로박터 에어로게네스, 엔테로박터 클로아카, 에스케리키아 콜라이, 푸조박테리움 누클레아툼(Fusobacterium nucleatum), 해모필러스 인플루엔자이, 해모필러스 파라인플루엔자이(Haemophilus parainfluenzae), 클렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 클렙시엘라 뉴모니아, 모락셀라 카타랄리스, 모르가넬라 모르가니, 나이세리아 고로레아, 나이세리아 메닌지티디스, 판토에아 아글로메란스(Pantoea agglomerans), 파스테우렐라 물토키다, 플레시오모나스 시겔로이데스, 프리보텔라 멜라니노게니카(Prevotella melaninogenica), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 레트게리, 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 슈도모나스 에루지노사, 슈도모나스 디미누타(Pseudomonas diminuta), 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens), 슈도모나스 스투체리(Pseudomonas stutzeri), 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica), 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella enteritidis), 살모넬라 티피, 세라티아 마르세센스, 스피릴룸 미누스(Spirillum minus), 스테노트로포모나스 말토필리아, 스트렙토바실러스 모닐리포르니스(Streptobacillus moniliformis), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum) 또는 예르시니아 엔테로콜리티카를 포함한다.
항생제 내성의 발달은 환자 및 임상의가 직면하는 문제로서 지속적으로 증가하고 있다. 미국 식품의약처는 공중 위생에 대한 잠재적으로 심각한 위협으로서 하기 병원체를 확인하였다: 아시네토박터 종, 아스페르길루스(Aspergillus) 종, 부르콜데리아 세파시아 복합체(Burkholderia cepacia complex), 캄필로박터(Campylobacter) 종, 칸디다(Candida) 종, 클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile), 콕시디오이데스(Coccidioides) 종, 크립토코쿠스(Cryptococcus) 종, 장내세균과(예를 들어 클렙시엘라 뉴모니아), 엔테로코쿠스 종, 헬리코박터 파일로리, 마이코박테리움 투베르쿨로시스 복합체, 나이세리아 고로레아, 나이세리아 메닌지티디, 비결핵성 마이코박테리아 종, 슈도모나스 종, 스타필로코쿠스 아우레우스, 스트렙토코쿠스 아갈락티애, 스트렙토코쿠스 뉴모니아, 스트렙토코쿠스 피오게네스 및 비브리오 콜레라에. FDA는 심각하거나 생명을 위협하는 감염 치료를 위한 새로운 항박테리아제 및 항진균제의 개발을 장려하기 위한 항생제 Generating Antibiotic Incentives Now(GAIN) Act의 목적을 위해 이러한 유기체를 "적격 병원체"로 지정하였다. 다른 유형의 박테리아가 "적격 병원체"의 목록에서 가감될 수 있고, 본 발명에 의해 제공된 방법은 새롭게 추가된 임의의 박테리아를 포함한다. 본원에 개시된 약학 조성물, 방법 및 키트는 이들 유기체 중 다수에 기인하는 질병 및 감염의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명에 의해 제공된 약학 조성물은 상기 박테리아에 기인한 다양한 질병을 치료하거나 예방하는 데 사용될 수 있다. 이는 비제한적으로 성병, 폐렴, 복합 요로 감염, 요로 감염, 피부 및 연조직 감염, 복합 복강내 감염, 및 복강내 감염을 포함한다.
또한, 아비박탐 유도체는 환자에게 투여되어 β-락타마제를 억제할 수 있다. 본 발명에 의해 제공된 약학 조성물은 환자에게 투여되어 임의의 적합한 유형의 β-락타마제를 억제할 수 있다. β-락타마제의 유형의 예는 광범위 β-락타마제, 예컨대 TEM β-락타마제(부류 A), SHV β-락타마제(부류 A), CTX-M β-락타마제(부류 A), OXA β-락타마제(부류 D) 및 기타 광범위 β-락타마제, 예컨대 PER, VEB, GES 및 IBC β-락타마제; 억제제-내성 β-락타마제; AmpC-유형-β 락타마제(부류 C); 카르바페네마제, 예컨대 OXA(옥사실리나제) 군 β-락타마제(부류 D), KPC(클렙시엘라 뉴모니아 카르바페네마제)(부류 A), CMY(부류 C)를 포함한다. β-락타마제의 유형의 예는 세팔로스포리나제, 페니실리나제, 세팔로스포리나제, 광역 β-락타마제, 광범위 β-락타마제, 억제제-내성 β-락타마제, 카르베니실리나제, 클록시실리나제(cloxicillinase), 옥사실리나제 및 카르바페네마제를 추가로 포함한다. β-락타마제의 유형은 부류 A, 부류 C 및 부류 D β-락타마제를 포함한다.
본 발명에 의해 제공된 약학 조성물은 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 아비박탐 유도체에 더하여 하나 이상의 약학 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 화합물은 세프티부텐으로 치료 중인 박테리아 감염을 치료하도록 또는 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐)으로 치료 중인 박테리아 감염 이외의 질병, 장애 또는 질환을 치료하도록 제공될 수 있다.
약학 조성물은 적어도 하나의 다른 치료제와 조합으로 사용될 수 있다. 약학 조성물은 환자에서 박테리아 감염을 치료하기 위해 또 다른 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있다. 적어도 하나의 다른 치료제는 상이한 β-락탐 항생제 및/또는 아비박탐 유도체일 수 있다. β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 아비박탐 유도체, 및 적어도 하나의 다른 치료제는 부가적으로 또는 상승적으로 작용할 수 있다. 적어도 하나의 추가적 치료제는 세프티부텐 및/또는 아비박탐 유도체를 포함하는 동일한 약학 조성물 또는 비히클에 포함될 수 있거나 별개의 약학 조성물 또는 비히클에 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명에 의해 제공된 방법은 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 아비박탐 유도체를 투여하는 것에 더하여, 박테리아 감염, 또는 박테리아 감염과 상이한 질병, 장애 또는 질병을 치료하는 데 효과적인 하나 이상의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 본 발명에 의해 제공된 방법은, 조합 투여가 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 아비박탐 유도체의 치료 효능을 억제하지 않고/않거나 불리한 조합 효과를 생성하지 않는다면, 세프티부텐 및 아비박탐 유도체, 및 하나 이상의 치료제를 투여하는 단계를 포함한다.
β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및/또는 아비박탐 유도체를 포함하는 약학 조성물은 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및/또는 아비박탐 유도체를 포함하는 약학 조성물과 동일한 약학 조성물의 일부일 수 있거나 이와 상이할 수 있는 또 다른 치료제의 투여와 동시에 투여될 수 있다. β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 아비박탐 유도체는 또 다른 치료제의 투여 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 특정 병용 요법에서, 병용 요법은, 예를 들어 특정 약물과 관련된 약물 역효과를 최소화하고/하거나 약물 조합의 효능을 증진시키기 위해, β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 아비박탐 유도체의 투여와 또 다른 치료제를 포함하는 조성물의 투여를 교대로 수행하는 것을 포함할 수 있다. β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 아비박탐 유도체가 약물 역효과(예를 들어 독성을 포함함)를 잠재적으로 생성할 수 있는 또 다른 치료제와 동시에 투여되는 경우, 상기 다른 치료제는 유해 약물 반응이 유발되는 임계값 아래로 떨어진 투여량에서 투여될 수 있다.
β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 아비박탐 유도체를 포함하는 약학 조성물은 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 아비박탐 유도체의 생체이용률, 치료 효능, 치료 효험, 안정성 등을 증진시키고/시키거나 조절하고/조절하고나 방출을 조절하는 하나 이상의 물질과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 세프티부텐 및 아비박탐 유도체의 치료 효능을 증진시키기 위해, β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 아비박탐 유도체를 포함하는 약학 조성물은 위장관에서 체순환으로의 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및/또는 아비박탐 유도체의 흡수 또는 확산을 증가시키도록 또는 환자의 혈액에서 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및/또는 아비박탐 유도체의 분해를 억제하도록 하나 이상의 활성제와 함께 공동-투여될 수 있다. β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 아비박탐 유도체를 포함하는 약학 조성물은 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 아비박탐 유도체의 치료 효능을 증진시키는 약리학적 효과를 갖는 활성제와 함께 공동-투여될 수 있다.
β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 아비박탐 유도체는 또 다른 치료 화합물과 함께 투여될 수 있고, 이때 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐) 및 아비박탐 유도체는 다른 치료 화합물의 효능을 증진시킨다. 예를 들어, 다른 치료 화합물은 항생제, 예컨대 β-락탐 항생제, 및 아비박탐 유도체일 수 있고, 이는 β-락타마제에 의해 β-락탐 고리의 가수분해를 억제함으로써 β-락탐 항생제의 효능을 증진시킬 수 있는 전신성 β-락타마제 억제제를 제공한다.
본 발명에 의해 제공된 약학 조성물은 β-락탐 항생제(예컨대 세프티부텐)에 더하여 항생제, 예컨대 β-락탐 항생제와 조합으로 투여될 수 있다.
적합한 항생제는 예를 들어 아미노글리코시드, 예컨대 아미카신(amikacin), 젠타미신(gentamicin), 네오마이신(neomycin), 플라조미신(plazomicin), 스트렙토마이신(streptomycin) 및 토브라마이신(tobramycin); β-락탐(세팔로스포린, 1세대), 예컨대 세파드록실, 세파졸린, 세팔렉신(cephalexin); β-락탐(세팔로스포린, 2세대), 예컨대 세파클로르(cefaclor), 세포테탄, 세폭시틴, 세프프로질 및 세푸록심; β-락탐(세팔로스포린, 3세대), 예컨대 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세픽심 및 세프트리악손; β-락탐(세팔로스포린, 6세대), 예컨대 세페핌; β-락탐(세팔로스포린, 5세대), 예컨대 세프타롤린; β-락탐(페니실린), 예컨대 아목시실린, 암피실린, 디클록사실린, 나프실린, 및 옥사실린, 페니실린 G, 페니실린 G 벤자틴, 페니실린 G 프로케인, 피페라실린 및 티카르실린; β-락탐 모노박탐, 예컨대 아즈트레오남; β-락탐 카르바페넴, 예컨대 에르타페넴, 이미페넴, 메로페넴, 설로페넴, 파로페넴, 테비페넴 및 도리페넴; 플루오로퀴놀론, 예컨대 시프로플록사신(ciprofloxacin), 제미플록사신(gemifloxacin), 레보플록사신(levofloxacin), 목시플록사신(moxifloxacin), 노르플록사신(norfloxacin) 및 오플록사신(ofloxacin); 마크롤리드(macrolide), 예컨대 아지트로마이신(azithromycin), 클라리트로마이신(clarithromycin), 에리트로마이신(erythromycin), 피닥소미신(fidaxomicin), 락토비오네이트(lactobionate), 글루셉테이트(gluceptate) 및 텔리트로마이신(telithromycin); 설폰아미드, 예컨대 설피속사졸(sulfisoxazole), 설파메티졸(sulfamethizole), 설파메톡사졸(sulfamethoxazole) 및 트리메토프림(trimethoprim); 테트라사이클린(tetracycline), 예컨대 독시사이클린(doxycycline), 미노사이클린(minocycline), 테트라사이클린 및 티제사이클린(tigecycline); 및 기타 항생제, 예컨대 클린다마이신(clindamycin), 클로람페니콜(chlorramphenicol), 콜리스틴(colistin)(폴로이믹신(poloymyxin) E), 달바반신(dalbavancin), 답토마이신(daptomycin), 포스포마이신(fosfomycin), 리네졸리드(linezolid), 메트로니다졸(metronidazole), 니트로푸란토인(nitrofurantoin), 오리타반신(oritavancin), 퀴누프리스틴(quinupristin), 달포프리신(dalfoprisin), 리팜핀(rifampin), 리파펨틴(rifapentine), 테디졸리드(tedizolid), 텔라반신(telavancin) 및 반코마이신(vancomycin)을 포함한다. 항생제는 세프타지딤일 수 있다.
적합한 항생제의 다른 예는 페니실린, 예컨대 아미노페니실린, 예컨대 아목시실린 및 암피실린, 항녹농균 페니실린, 예컨대 카르베니실린, 페페라실린(peperacillin), 및 티카르실린; 메실리남, 예컨대 피브메실리남(pivmecillinam); β-락타마제 억제제, 예컨대 클라불라네이트(clavulanate), 설박탐(sulbactam) 및 타조박탐(tazobactam); 천연 페니실린, 예컨대 페니실린 g 벤자틴, 페니실린 v 칼륨 및 프로케인 페니실린, 및 페니실리나제 내성 페니실린, 예컨대 옥사실린, 디클록사실린 및 나프실린; 테트라사이클린; 세팔로스포린, 예컨대 세파드록실, 데파졸린(defazolin), 세팔렉신 및 세파졸린; 퀴놀론, 예컨대 로메플록사신(lomefloxacin), 오플록사신, 노르플록사신, 가티플록사신(gatifloxacin), 시프로플록사신, 목시플록사신, 레보플록사신, 제미플록사신, 델라폭사신(delafoxacin), 시녹사신(cinoxacin), 날리딕스산(nalidixic acid), 트로바플록사신(trovafloxacin) 및 스파르플록사신(sparfloxacin); 린코마이신(lincomycin), 예컨대 린코마이신 및 클린다마이신; 마크롤리드, 예컨대 케토라이드(ketolide), 예컨대 텔리트로마이신 및 마크롤리드, 예컨대 에리트로마이신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 및 피닥소미신; 설폰아미드, 예컨대 설파메톡사졸/트리메토프림, 설피속사졸; 당단백질; 아미노글리코시드, 예컨대 파로모마이신(paromomycin), 토브라마이신, 젠타마이신(gentamycin), 아미카신, 카나마이신(kanamycin), 플라조마이신(plazomycin) 및 네오마이신; 및 카르바페넴, 예컨대 도리페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 테비페넴, 설로페넴, 파로페넴, 및 실라스타틴(cilastatin)/이미페넴을 포함한다. 적합한 β-락탐 항생제의 예는 페남(penam), 예컨대 β-락타마제-민감 페남, 예컨대 벤자틴 페니실린, 벤질페니실린, 페녹시메틸 펜실린(phenoxymethyl pencillin), 및 프로케인 페니실린; β-락타마제-내성 페남, 예컨대 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린 및 테모실린(temocillin); 광역 페남, 예컨대 아목시실린 및 암피실린; 광범위 페남, 예컨대 메실리남; 카복시페니실린, 예컨대 카르베니실린 및 티카르실린, 및 우레이도페니실린, 예컨대 아즐로실린(azlocillin), 메즐로실린 및 페페라실린을 포함한다.
적합한 β-락탐 항생제의 예는 세팜(cepham), 예컨대 1세대 세팜, 예컨대 세파졸린, 세팔렉신, 세팔로스포린 C, 세팔로틴(cephalothin); 2세대 세팜, 예컨대 세파클로르, 세파모안돌(cefamoandole), 세푸록심, 세포테탄 및 세폭시틴; 3세대 세팜, 예컨대 세픽심, 세포탁심, 세프포독심, 세플라지딤(ceflazidime) 및 세프트리악손; 4세대 세팜, 예컨대 세피핌 및 세프피롬(cefpirome); 및 5세대 세팜, 예컨대 세프타롤린을 포함한다.
적합한 β-락탐 항생제의 예는 카르바페넴 및 페넴(penem), 예컨대 비아페넴(biapenem), 도리페넴, 에르타페넴, 파로페넴, 이미페넴, 메로페넴, 파니페르넴(panipernem), 라주페넴(razupenem), 테비페넴, 설로페넴 및 티에나마이신(thienamycin)을 포함한다.
적합한 β-락탐 항생제의 예는 모노박탐, 예컨대 아즈트레오남, 티게모남(tigemonam), 노카르디신 A(nocardicin A) 및 타브톡시닌(tabtoxinine) β-락탐을 포함한다.
본 발명에 의해 제공된 약학 조성물은 화학식 1의 아비박탐 유도체에 더하여 β-락타마제 억제제 및/또는 카르바페네마제와 함께 투여될 수 있다. 적합한 β-락타마제 억제제 및/또는 카르바페네마제 억제제의 예는 클라불란산(clavulanic acid), 설박탐, 아비박탐, 타조박탐, 렐레박탐(relebactam), 바보르박탐(vaborbactam), ETX 2514, RG6068(즉 OP0565)(문헌[Livermore et al., J AntiMicrob Chemother 2015, 70: 3032]) 및 RPX7009(문헌[Hecker et al., J Med Chem 2015 58: 3682-3692])를 포함한다.
발명의 양태
본 발명은 하기 양태에 의해 추가로 정의된다.
양태 1. β-락탐 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
하기 화학식 1의 아비박탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염
을 포함하는 약학 조성물:
[화학식 1]
Figure pct00022
상기 식에서,
R1 각각은 독립적으로 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 각각의 R1 및 이들이 결합된 제미널 탄소 원자는 C3-6 사이클로알킬 고리, C3-6 헤테로사이클로알킬 고리, 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리 또는 치환된 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R2는 단일결합, C1-6 알칸다이일, C1-6 헤테로알칸다이일, C5-6 사이클로알칸다이일, C5-6 헤테로사이클로알칸다이일, C6 아렌다이일, C5-6 헤테로아렌다이일, 치환된 C1-6 알칸다이일, 치환된 C1-6 헤테로알칸다이일, 치환된 C5-6 사이클로알칸다이일, 치환된 C5-6 헤테로사이클로알칸다이일, 치환된 C6 아렌다이일 및 치환된 C5-6 헤테로아렌다이일로부터 선택되고;
R3은 C1-6 알킬, -O-C(O)-R4, -S-C(O)-R4, -NH-C(O)-R4, -O-C(O)-O-R4, -S-C(O)-O-R4, -NH-C(O)-O-R4, -C(O)-O-R4, -C(O)-S-R4, -C(O)-NH-R4, -O-C(O)-O-R4, -O-C(O)-S-R4, -O-C(O)-NH-R4, -S-S-R4, -S-R4, -NH-R4, -CH(-NH2)(-R4), C5-6 헤테로사이클로알킬, C5-6 헤테로아릴, 치환된 C5-6 사이클로알킬, 치환된 C5-6 헤테로사이클로알킬, 치환된 C5-6 아릴, 치환된 C5-6 헤테로아릴 및 -CH=C(R4)2로부터 선택되고;
R4는 수소, C1-8 알킬, C1-8 헤테로알킬, C5-8 사이클로알킬, C5-8 헤테로사이클로알킬, C5-10 사이클로알킬알킬, C5-10 헤테로사이클로알킬알킬, C6-8 아릴, C5-8 헤테로아릴, C7-10 아릴알킬, C5-10 헤테로아릴알킬, 치환된 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 헤테로알킬, 치환된 C5-8 사이클로알킬, 치환된 C5-8 헤테로사이클로알킬, 치환된 C5-10 사이클로알킬알킬, 치환된 C5-10 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C6-8 아릴, 치환된 C5-8 헤테로아릴, 치환된 C7-10 아릴알킬 및 치환된 C5-10 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-6 알킬, C5-8 사이클로알킬, C6-12 사이클로알킬알킬, C2-6 헤테로알킬, C5-8 헤테로사이클로알킬, C6-12 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C1-6 알킬, 치환된 C5-8 사이클로알킬, 치환된 C6-12 사이클로알킬알킬, 치환된 C2-6 헤테로알킬, 치환된 C5-8 헤테로사이클로알킬 및 치환된 C6-12 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, C1-6 알킬, C5-8 사이클로알킬, C6-12 사이클로알킬알킬, C2-6 헤테로알킬, C5-8 헤테로사이클로알킬, C6-12 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C1-6 알킬, 치환된 C5-8 사이클로알킬, 치환된 C6-12 사이클로알킬알킬, 치환된 C2-6 헤테로알킬, 치환된 C5-8 헤테로사이클로알킬 및 치환된 C6-12 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택된다.
양태 2. 양태 1에 있어서, β-락탐 항생제가 경구로 생체이용가능한 β-락탐 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약학 조성물.
양태 3. 양태 1 또는 2에 있어서, β-락탐 항생제가 세프티부텐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약학 조성물.
양태 4. 양태 3에 있어서, 세프티부텐이 세프티부텐 이수화물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약학 조성물.
양태 5. 양태 1에 있어서, β-락탐 항생제가 경구로 생체이용가능한 아즈트레오남의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 세프포독심 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 세픽심 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 피브메실리남 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 테비페넴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 설로페넴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 임의의 전술된 것들의 조합을 포함하는, 약학 조성물.
양태 6. 양태 1 또는 5에 있어서, 아비박탐 유도체가 하기 화학식 1a의 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는, 약학 조성물:
[화학식 1a]
Figure pct00023
상기 식에서,
R1 각각은 독립적으로 C1-6 알킬로부터 선택되고; R3은 C1-6 알킬이다.
양태 7. 양태 1 또는 6에 있어서, 아비박탐 유도체가
메틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트;
에틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트;
프로필 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트;
메틸 2-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)-2-에틸부타노에이트;
에틸 2-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)-2-에틸부타노에이트;
프로필 2-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)-2-에틸부타노에이트;
메틸 2-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)-2-프로필펜타노에이트;
에틸 2-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)-2-프로필펜타노에이트;
프로필 2-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)-2-프로필펜타노에이트;
임의의 전술된 것들의 약학적으로 허용되는 염; 및
임의의 전술된 것들의 조합
으로부터 선택되는, 약학 조성물.
양태 8. 양태 1 또는 5에 있어서, 아비박탐 유도체가 에틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(3), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 약학 조성물.
양태 9. 양태 1 또는 8에 있어서, 아비박탐 유도체가 하이드로클로라이드 염을 포함하는, 약학 조성물.
양태 10. 양태 1에 있어서, 아비박탐 유도체가 결정질 에틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트 안하이드레이트를 포함하는, 약학 조성물.
양태 11. 양태 10에 있어서, 결정질 아비박탐 안하이드레이트가 Kα2/Kα1(0.5) 파장에서 적어도 3.16°±0.2°, 6.37°±0.2°, 5.38°±0.2°, 15.77°±0.2° 및 17.35°±0.2°에서 특징적 산란각(2θ)을 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하고; 시차 주사 열량 측정법에 의해 결정시 123.0℃ 내지 127.0℃의 융점을 나타내는, 약학 조성물.
양태 12. 양태 1 또는 11에 있어서, 약학 조성물이 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
양태 13. 양태 1 또는 12에 있어서, 약학 조성물이 1:1 내지 4:1의 아비박탐 등가량 대 β-락탐 항생제 등가량의 중량비를 갖는, 약학 조성물.
양태 14. 양태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 환자에서 β-락타마제 효소를 생성하는 박테리아 감염을 치료하기 위한 상승작용적 효과량의 β-락탐 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 아비박탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약학 조성물.
양태 15. 양태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 박테리아 감염이 장내세균과 박테리아에 기인하는, 약학 조성물.
양태 16. 양태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 박테리아 감염이 광범위 β-락타마제 효소를 생성하는 박테리아에 기인하는, 약학 조성물.
양태 17. 양태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 약학 조성물이 200 ㎎ 내지 1,400 ㎎의 β-락탐 항생제를 포함하는, 약학 조성물.
양태 18. 양태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 약학 조성물이 200 ㎎ 내지 900 ㎎의 β-락탐 항생제를 포함하는, 약학 조성물.
양태 19. 양태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 약학 조성물이 200 ㎎ 내지 1,400 ㎎의 아비박탐 유도체를 포함하는, 약학 조성물.
양태 20. 양태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 약학 조성물이 300 ㎎ 내지 900 ㎎의 아비박탐 유도체를 포함하는, 약학 조성물.
양태 21. 양태 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 약학 조성물이 200 ㎎ 내지 1,400 ㎎의 아비박탐 등가량을 포함하는, 약학 조성물.
양태 22. 양태 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 약학 조성물이 300 ㎎ 내지 900 ㎎의 아비박탐 등가량을 포함하는, 약학 조성물.
양태 23. 양태 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 약학 조성물이 100 ㎎ 내지 500 ㎎의 세프티부텐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 300 ㎎ 내지 1,400 ㎎의 아비박탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약학 조성물.
양태 24. 양태 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 환자에게 경구 투여 후에, 약학 조성물이 40% fT>MIC 초과의 β-락탐 항생제 혈장 농도를 제공하는, 약학 조성물.
양태 25. 양태 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 환자에게 경구 투여 후에, 약학 조성물이 40% fT>C t 초과의 아비박탐 혈장 농도를 제공하는, 약학 조성물.
양태 26. 양태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 환자에게 경구 투여 후에, 약학 조성물이 10 내지 40의 fAUC:MIC 비를 특징으로하는 아비박탐 혈장 농도를 제공하는, 약학 조성물.
양태 27. 양태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 약학 조성물이 경구 제형을 구성하는, 약학 조성물.
양태 28. 양태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 약학 조성물이 경구 투여량 형태를 구성하는, 약학 조성물.
양태 29. 양태 1 내지 28 중 어느 하나의 약학 조성물을 포함하는 경구 투여량 형태.
양태 30. 양태 1 내지 29 중 어느 하나의 약학 조성물을 포함하는 키트.
양태 31. 박테리아 감염의 치료가 필요한 환자에서 박테리아 감염을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료 효과량의
β-락탐 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
하기 화학식 1의 아비박탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염
을 경구로 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
[화학식 1]
Figure pct00024
상기 식에서,
R1 각각은 독립적으로 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 각각의 R1 및 이들이 결합된 제미널 탄소 원자는 C3-6 사이클로알킬 고리, C3-6 헤테로사이클로알킬 고리, 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리 또는 치환된 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R2는 단일결합, C1-6 알칸다이일, C1-6 헤테로알칸다이일, C5-6 사이클로알칸다이일, C5-6 헤테로사이클로알칸다이일, C6 아렌다이일, C5-6 헤테로아렌다이일, 치환된 C1-6 알칸다이일, 치환된 C1-6 헤테로알칸다이일, 치환된 C5-6 사이클로알칸다이일, 치환된 C5-6 헤테로사이클로알칸다이일, 치환된 C6 아렌다이일 및 치환된 C5-6 헤테로아렌다이일로부터 선택되고;
R3은 C1-6 알킬, -O-C(O)-R4, -S-C(O)-R4, -NH-C(O)-R4, -O-C(O)-O-R4, -S-C(O)-O-R4, -NH-C(O)-O-R4, -C(O)-O-R4, -C(O)-S-R4, -C(O)-NH-R4, -O-C(O)-O-R4, -O-C(O)-S-R4, -O-C(O)-NH-R4, -S-S-R4, -S-R4, -NH-R4, -CH(-NH2)(-R4), C5-6 헤테로사이클로알킬, C5-6 헤테로아릴, 치환된 C5-6 사이클로알킬, 치환된 C5-6 헤테로사이클로알킬, 치환된 C5-6 아릴, 치환된 C5-6 헤테로아릴 및 -CH=C(R4)2로부터 선택되고;
R4는 수소, C1-8 알킬, C1-8 헤테로알킬, C5-8 사이클로알킬, C5-8 헤테로사이클로알킬, C5-10 사이클로알킬알킬, C5-10 헤테로사이클로알킬알킬, C6-8 아릴, C5-8 헤테로아릴, C7-10 아릴알킬, C5-10 헤테로아릴알킬, 치환된 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 헤테로알킬, 치환된 C5-8 사이클로알킬, 치환된 C5-8 헤테로사이클로알킬, 치환된 C5-10 사이클로알킬알킬, 치환된 C5-10 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C6-8 아릴, 치환된 C5-8 헤테로아릴, 치환된 C7-10 아릴알킬 및 치환된 C5-10 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-6 알킬, C5-8 사이클로알킬, C6-12 사이클로알킬알킬, C2-6 헤테로알킬, C5-8 헤테로사이클로알킬, C6-12 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C1-6 알킬, 치환된 C5-8 사이클로알킬, 치환된 C6-12 사이클로알킬알킬, 치환된 C2-6 헤테로알킬, 치환된 C5-8 헤테로사이클로알킬 및 치환된 C6-12 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, C1-6 알킬, C5-8 사이클로알킬, C6-12 사이클로알킬알킬, C2-6 헤테로알킬, C5-8 헤테로사이클로알킬, C6-12 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C1-6 알킬, 치환된 C5-8 사이클로알킬, 치환된 C6-12 사이클로알킬알킬, 치환된 C2-6 헤테로알킬, 치환된 C5-8 헤테로사이클로알킬 및 치환된 C6-12 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택된다.
양태 32. 양태 31에 있어서, 박테리아 감염이 β-락타마제 효소를 생성하는 박테리아에 기인하는, 방법.
양태 33. 양태 31 또는 32에 있어서, 박테리아 감염이 장내세균과 박테리아에 기인하는, 방법.
양태 34. 양태 31 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 박테리아 감염이, β-락탐 항생제와 조합된 아비박탐의 정맥내 투여가 박테리아 감염을 치료하는 데 효과적인 박테리아 감염인, 방법.
양태 35. 양태 31 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 투여가 독립적으로 1일 2 내지 5회 β-락탐 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아비박탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여를 포함하는, 방법.
양태 36. 양태 31 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 투여가 q8h β-락탐 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 아비박탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 각각의 투여를 포함하는, 방법.
양태 37. 양태 31 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 방법이 총 일일 투여량 600 ㎎ 내지 1,500 ㎎의 β-락탐 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 총 일일 투여량 600 ㎎ 내지 4,200 ㎎의 아비박탐 등가량의 아비박탐 유도체를 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 38. 양태 31 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 방법이 총 일일 투여량 600 ㎎ 내지 1,500 ㎎의 β-락탐 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 총 일일 투여량 900 ㎎ 내지 1,800 ㎎의 아비박탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 39. 양태 31 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 방법이 100 ㎎ 내지 500 ㎎ 세프티부텐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 1일 3회(TID); 및 600 ㎎ 내지 1,400 ㎎의 아비박탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 아비박탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양을 1일 3회(TID) 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 40. 양태 31 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 방법이 100 ㎎ 내지 500 ㎎의 세프티부텐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 1일 3회(TID); 600 ㎎ 내지 900 ㎎의 아비박탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으 1일 3회(TID) 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 41. 양태 31 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 방법이 1:1 내지 1:4의 β-락탐 항생제 대 아비박탐 등가량의 중량비를 경구로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 42. 양태 31 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 방법이 감염을 초래하는 박테리아에 대해 10 내지 40의 fAUC:MIC 비를 제공하는 아비박탐 유도체의 양을 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 43. 양태 31 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 경구 투여가 세프티부텐 및 아비박탐 유도체를 포함하는 경구 투여량 형태의 경구 투여를 포함하는, 방법.
양태 44. 양태 31 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 방법이 세프티부텐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 아비박탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 동시에 경구로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 45. 양태 31 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 경구 투여가 환자에게 적어도 7일 동안 투여하는 것을 포함하는, 방법.
양태 46. 박테리아 감염의 치료가 필요한 환자에서 박테리아 감염을 치료하는 방법으로서, 양태 1 내지 28 중 어느 하나의 약학 조성물의 치료 효과량을 상기 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시예
하기 실시예는 박테리아 감염을 치료하기 위한 세프티부텐 및 아비박탐 유도체의 약동학을 설명한다. 재료 및 방법 둘 다에 대한 많은 수정이 본 개시의 범위를 벗어나지 않고 실시될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
실시예 1
세프티부텐 및 아비박탐 유도체의 경구 투여에 대한 케모스타트(chemostat) 모델 개발
정맥내(IV) 데이터를 사용하여(전구 약물의 경구 투여의 PK 데이터가 없는 경우) 세프티부텐의 경구 투여 및 아비박탐의 투여의 PK에 대한 케모스타트 모델이 박테리아 감염 치료를 위한 추정된 투여 양생법을 결정하기 위해 유도되었다. 모델은 문헌[Merdjan et al., poster presentation at Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, 2007]을 기반으로 한, IV 전달된 아비박탐의 PK 프로필과 유사한 PK 프로필을 기반으로 하였다. 시험관내 케모스타트 PK/PD 모델을 사용하였고, 이는 임상 연구에서 시험할 새로운 항생제 치료를 설계하고 평가하는 데 널리 사용된다. FDA 및 EMA는 24시간 양생법에 대한 이 모델에서의 효과의 척도로서 1-log 감소를 인정한다. 일부 적응증, 예를 들어 UTI(정지) 또는 VAP(>1 log)의 경우, 감염의 중증도에 따라 다른 임계값을 사용할 수 있다. 케모스타트 모델은 흔히 제1 PK/PD 연구인데, 이는 이것이 단기간에 많은 수의 균주 및 치료 양생법을 시험할 수 있기 때문이다. 그러나 케모스타트 모델은, 인간 또는 동물 감염에는 존재하지 않는 방식으로 항생제 노출 후 남아 있는 박테리아의 하위 집합의 생존을 증가시킬 수 있는, 면역 체계와 관련된 요인 또는 박테리아 파편 또는 효소, 예컨대 β-락타마제의 제거 메커니즘을 설명할 수 없다.
가장 관련성이 높은 표적 유기체 및 표현형의 MIC50 및 MIC90을 확장하는, MIC가 0.125 ㎍/mL 내지 4 ㎍/mL인 여러 장내세균 균주에 대한, 세프티부텐 FDA-승인 투여량(200 ㎎ 및 400 ㎎) 및 다수의 아비박탐 투여량을 평가하기 위한 연구를 수행하였다(표 1).
Figure pct00025
연구의 목적은, 야생형, 가장 흔한 내성 표현형인 ESBL-생성 박테리아, 및 기타 관련 박테리아 표현형(KPC, OXA 및 AmpC를 포함함)에 대해 적어도 1-log의 제거율을 나타내는, 승인된 세프티부텐 투여량 및 IV 등가량 아비박탐의 투여량을 확인하는 것이었다.
세프티부텐 단독에 대한 치료 빈도를, 세프티부텐-감수성 균주인 에스케리키아 콜라이 ATCC 25922(MIC 세프티부텐 = 0.5 ㎍/mL)를 사용하여 결정하였다. 결과는 세프티부텐에 대해 TID 투여가 필요함을 시사하였다. 이 치료 양생법은 세프타지딤과 조합으로 TID인 아비박탐에 대한 FDA-승인된 IV 투여 양생법과 잘 일치한다. AVYCAZ(등록상표) 패키지 삽입물, Allergan, Madison, NJ, 2019.
이어서, TID 양생법에서 아비박탐과 조합하기 위한 세프티부텐의 투여량을 결정하였다. 데이터는 200 ㎎ 내지 267 ㎎ 범위 내의 세프티부텐 투여량과 500 ㎎의 아비박탐 투여량이 대부분의 박테리아 균주에 대해 1-log 제거율에 도달했음을 보여주었다. 그러나 MIC ≥1 ㎍/mL인 박테리아 균주의 경우, 750 ㎎의 아비박탐 투여량이 필요하였다. 결과는 표 2에 제시되어 있다.
Figure pct00026
500 ㎎의 아비박탐 투여량과 함께 세프티부텐의 투여량을 400 ㎎으로 증가시키는 것은 개선된 결과를 제공하였다.
적어도 375 ㎎의 IV 등가량 아비박탐 투여량과 조합된 400 ㎎의 세프티부텐 TID 투여량은 시험한 모든 균주에서 1-log 표적 제거율에 도달하였다. 표 3을 참조한다. 박테리아 부담의 감소는 더 높은 아비박탐 투여량에서 더 두드러졌다. 따라서 세프티부텐 400 ㎎(FDA 승인된 투여량) TID와 375 ㎎ 내지 500 ㎎의 아비박탐 TID(500 ㎎이 FDA 승인 투여량이다)의 조합은 효과적인 세프티부텐/아비박탐 TID 병용 치료인 것으로 예상된다.
Figure pct00027
내성 유기체의 성장 억제를, 5배 MIC(세프티부텐/아비박탐)에서 샘플을 플레이팅하여 모니터링하였다. 350 ㎎ 이상의 TID 투여량의 아비박탐과 함께 400 ㎎ 세프티부텐 TID 양생법에서 내성 하위 집단이 관찰되지 않았다. 결과는 400 ㎎ 세프티부텐 TID 및 375 ㎎ 내지 500 ㎎ 아비박탐 TID의 양생법을 뒷받침하였다.
박테리아 및 항미생물제
17개의 장내세균과 분리주의 패널을 본 연구에 사용하였다. 시험 분리주 패널에는 다양한 Ambler 부류 A, C 및 D β-락타마제 효소를 발현하는 것으로 공지된, 5개의 엔테로박터 클로아카, 4개의 에스케리키아 콜라이, 및 8개의 클렙시엘라 뉴모니아가 포함되었다. 에스케리키아 콜라이 ATCC 25922, 에스케리키아 콜라이 ATCC 35218 및 클렙시엘라 뉴모니아 ATCC 700603은 내부 대조군 균주로 제공되었다.
시험관내 감수성 시험
세프티부텐 및 아비박탐에 대한 최소 억제 농도(MIC) 값을, CLSI(임상 및 실험실 표준 연구소) 지침에 따라 Mueller-Hinton 마이크로 브로쓰 및 한천 희석 방법을 사용하여 결정하였다. 문헌[CLSI M07-A9. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically, Ninth edition; CLSI supplement M07-A9. Wayne, PA. Clinical and Laboratory Standards Institute; 2012]. 고정된 4 ㎎/L 또는 8 ㎎/L 농도의 아비박탐을 사용하고 1:1 중량% 비의 세프티부텐 대 아비박탐을 사용하여, 세프티부텐 및 아비박탐 단독 및 조합에 대해 모든 MIC 값을 결정하였다. 모든 MIC 값은 2일 동안 삼중으로 측정되었으며, 결과는 모달 값으로 표시된다.
1-구획(one-compartment) 시험관내 감염 모델
1-구획 시험관내 감염 모델을 본 연구에서 사용하였다. 문헌[VanScoy et al., Antimicrob Agents Chemother 2013;57:2809-2814]; 및 [VanScoy et al., Antimicrob Agents Chemother 2013;57:5924-5930]. 시험관내 감염 모델은 35℃로 설정된 온도-제어 인큐베이터 내부에 위치한 자기 교반 플레이트에 부착된 중앙 감염 구획으로 구성되었다. 중앙 구획 내에서, 시험 유기체의 현탁액을, 경구 투여(PO) 후 건강한 지원자의 유리 약물 혈장 농도를 모의시험하도록 설계된 세프티부텐의 농도-시간 프로필에 노출시켰다. 문헌[Lin et al., Antimicrob Agents Chemother. 1995;39:359-361]; 및 [Nix et al., Pharmacotherapy. 1997;17:121-125]. IV 아비박탐에 대해 결정된 것을 사용하여 아비박탐 약동학(PK) 프로필을 모의실험하였다. 문헌[Merdjan et al., poster presented at: Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, 2007]. 컴퓨터-제어 시린지 펌프를 사용하여 선택한 반감기, 투여 빈도 및 주입 기간을 모의실험하였다. 집락 형성 단위(CFU) 측정 및 약물 농도 분석을 위한 시편을 연구 기간 동안 미리 결정된 시간에 중앙 감염 구획으로부터 수집하였다.
1-구획 시험관내 감염 모델 실험을 위해, 5% 용해된 양 혈액(BD Laboratories)을 갖는 트립티카제 대두 한천 상에서 성장시킨 오버나이트 배양물(overnight culture)로부터 각각의 시험 분리주에 대해 1.0 x 106 CFU/mL의 박테리아 현탁액을 제조하였다. 소수의 단리된 콜로니를 오버나이트 배양물에서 취하여 35℃에서 분당 125회전으로 설정한 Mueller-Hinton 브로쓰에서 중간-로그 상으로 성장시켰다. 플라스크에서 성장하는 현탁액의 박테리아 농도를 광학 밀도 측정에 의해 결정하였고, 각각의 시험 분리주에 대해 이전에 확인한 성장 곡선과 비교하였다. 이어서, 중앙 구획 내의 박테리아를, 2.8시간의 인간 반감기를 모의실험하는 변화하는 농도의 세프티부텐 및 아비박탐에 노출시켰다. 문헌[Lin et al., Antimicrob Agents Chemother. 1995, 39, 359-361]; 및 [Nix et al., Pharmacotherapy. 1997, 17, 121-125]. 모든 세프티부텐 및 아비박탐 투여 양생법은, 세프티부텐 및 아비박탐 각각에 대해 65.0% 및 6.95% 혈장 단백질 결합을 가정하는, 400 ㎎ PO 투여 후에 관찰된 유리 약물 혈장 정상 상태 농도 프로파일을 기반으로 선형적으로 조정되었다. 문헌[Lin et al., Antimicrob Agents Chemother. 1995, 39, 359-361]; 및 [Nix et al., Pharmacotherapy. 1997, 17, 121-125]; AVYCAZ(등록상표)(주사용 세프타지딤 및 아비박탐), 패키지 삽입물, Allergan USA, Inc., Madison, NJ. 2019.
세프티부텐과 아비박탐이 각 박테리아 집단에 미치는 영향을 결정하기 위해, 일련의 샘플을 0, 2, 4, 8, 12 및 24시간에 수집하였다. 각 샘플을 원심분리하고 경사 분리하고 멸균 생리 식염수로 2회 재현탁하여 약물 이월효과(carryover)를 방지하였다. 세척한 샘플을 멸균 생리 식염수에 연속적으로 희석하고 트립티카제 대두 한천 플레이트에서 배양하였다. 이어서, 접종한 모든 한천 플레이트를 24시간 동안 35℃에서 가습 배양기에 두었다. 표적 세프티부텐 및 아비박탐 약동학(PK) 프로필이 1-구획 시험관내 감염 모델에서 달성되었음을 확인하기 위해 연구 기간 동안 다양한 시간에서 1 mL 샘플을 수집하였다. 세프티부텐 및 아비박탐의 농도를 결정하는 데 사용된 모든 샘플을, 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC/MS/MS)을 사용하여 약물 농도에 대해 분석될 때까지, -80℃에서 수집 직후 동결시켰다.
세프티부텐 투여량 범위 연구
8시간마다(q8h) 투여될 때 세프티부텐의 효능과 관련된 MIC 초과 퍼센트 시간(%T>MIC) 값을 결정하기 위해, 단일 야생형 에스케리키아 콜라이 분리주(ATCC 25922)에 대해 일련의 세프티부텐 투여량 범위 연구를 이중으로 완료하였다. 24시간 1-구획 시험관내 모델을 사용하여, 1.0 × 106 CFU/mL의 초기 박테리아 부담을 12.5 ㎎ 내지 267 ㎎ q8h 세프티부텐 양생법에 노출시켰다. PK 및 CFU 결정을 위해 샘플을 수집하였다.
세프티부텐/아비박탐 투여량-빈도 연구
24시간 1-구획 모델을 사용하여 아비박탐과 조합된 세프티부텐 투여의 최적 빈도를 확인하였다. 3개의 세프티부텐 총 일일 투여량(400 ㎎, 800 ㎎ 및 1200 ㎎)을 8, 12 또는 24시간마다(각각 q8h, q12h 및 q24h) 투여되는 양생법으로 분류하였다. 세프티부텐 양생법을, q8h, q12h 및 q24h 각각 500 ㎎, 750 ㎎ 및 1,500 ㎎의 투여량으로 분할된 1,500 ㎎의 총 일일 투여량의 아비박탐과 조합으로 투여하였다. 3개의 분리주 클렙시엘라 뉴모니아 BAA-1705, 908 및 79(이때 아비박탐-강화된 세프티부텐 브로쓰 MIC 값은 4 ㎎/L의 아비박탐과 조합하여 평가할 때 0.125 ㎎/L, 0.5 ㎎/L 및 2 ㎎/L이다)를, 1.0 × 106 CFU/mL의 초기 박테리아 부담에서 이중으로 평가하였다. PK 및 CFU에 대한 샘플을 수집하였다.
세프티부텐/아비박탐 투여량 범위 연구
24시간 1-구획 모델을 사용하여, q8h 투여시 아비박탐과 조합하여 사용할 최적의 세프티부텐 양생법을 확인하였다. 200 ㎎ 및 400 ㎎ q8h의 두 가지 세프티부텐 투여량을 단독으로, 및 31.3 ㎎내지 750 ㎎ q8h 범위의 아비박탐 양생법과 조합으로 투여하였다. 3개의 분리주(클렙시엘라 뉴모니아 19701, 에스케리키아 콜라이 136-4643, 및 엔테로박터 클로아카 4184)(이때 아비박탐-강화된 세프티부텐 브로쓰 MIC 값은 4 ㎎/L의 아비박탐과 조합으로 평가할 때 0.125 ㎎/L, 1 ㎎/L 및 4 ㎎/L이다)를 400 ㎎ 세프티부텐 양생법의 경우 1.0 × 106 CFU/mL의 초기 박테리아 부담에서 이중으로 평가하였다.
400 ㎎ 세프티부텐 요법만을 사용하는 1-구획 모델 내 약물-내성 박테리아 하위 집단의 존재를 평가하기 위해, 0 및 24시간 박테리아 샘플의 분액을, 아비박탐-강화된 세프티부텐 MIC 값의 5배를 나타내는, 4 ㎎/L의 아비박탐 및 세프티부텐 농도로 보충된 Mueller-Hinton 한천 플레이트에 플레이팅하였다. 약물-보충된 한천 플레이트에서 성장이 관찰된 경우, 분리주의 하위 세트(양생법 당 3개)를 수집하고, 4 ㎎/mL의 고정 농도의 아비박탐과 조합으로 한천-희석 프로토콜을 사용하여 세프티부텐 MIC 값을 삼중으로 결정하였다.
분석 방법
세프티부텐 및 아비박탐의 최적 농도를 결정하기 위한 모든 샘플을 Sciex QTRAP(등록상표) 5500에서 LC/MS/MS를 사용하여 분석하였다.
약동학-약력학 분석
관찰된 약물 농도-시간 프로필을 평가하기 위해 400 ㎎ 세프티부텐/아비박탐 투여량 범위 연구로부터 수집된 아비박탐 샘플에 1-구획 PK 모델이 적합하였다. 400 ㎎ q8h의 세프티부텐과 조합한, 아비박탐 투여량 범위 연구의 데이터를 Hill 모델 및 비선형 최소 자승 회귀를 사용하여 평가하였다. 모든 데이터는 추정된 측정 분산의 역수를 사용하여 가중되었다. 4 ㎎/L 및 8 ㎎/L의 고정된 아바박탐 농도 또는 1:1 비의 세프티부텐:아비박탐을 사용하여 결정된 MIC를 사용하여, 24시간에 기선으로부터의 log10 CFU/mL의 변화와 아비박탐 농도-시간 곡선 아래 유리 약물 면적 대 강화화된 세프티부텐 MIC(유리 약물 fAUC:MIC)의 비 사이의 상관관계를 평가하였다. 4 ㎎/L 및 8 ㎎/L의 고정된 아비박탐 농도 또는 1:1 비의 세프티부텐:아비박탐을 사용하여 결정된 MIC를 사용하여, 24시간에서 기선으로부터의 log10 CFU/mL의 변화와, 아비박탐 유리 약물 농도가 아비박탐-강화된 세프티부텐 MIC를 초과한 시간 백분율 사이의 추가적 상관관계를 평가하였다. log10 CFU/mL의 변화와 0.125 ㎎/L에서 2 ㎎/L 범위의 아비박탐 농도 임계값(C t ) 초과 시간 백분율 사이의 상관관계를 또한 평가하였다. 순 박테리아 정지(net bacterial stasis) 및 기준선으로부터의 1- 및 2-log10 CFU/mL 감소와 관련된 각 노출의 크기를, 3개의 모두의 장내세균과 분리주에 대한 통합 데이터에 대한 각 관계를 설명하기 위해 개발된 Hill 모델을 기반으로 결정하였다.
시험관내 감수성 시험
다양한 농도를 사용하여, 단독으로 또는 아비박탐과 조합하여 결정된 세프티부텐 마이크로 브로쓰 및 한천 MIC 값을 각각 표 4 및 표 5에 제시하였다.
Figure pct00028
Figure pct00029
세프티부텐 마이크로 브로쓰 MIC 값은 임상 분리주에 대해 8 ㎎/L 내지 > 64 ㎎/L 범위였으며 에스케리키아 콜라이 25922에 대한 CLSI 참조 표준 범위 내에 있었다. 문헌[CLSI. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing. 29th Edition. CLSI supplement M100. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2019]. 아비박탐은, MIC 값이 16 ㎎/L 내지 > 512 ㎎/L 범위여서 시험 분리주 패널에 걸쳐 중간 정도의 활성만을 나타냈다. 세프티부텐이 4 ㎎/L의 아비박탐으로 강화되었을 때, MIC 값은 ≤ 0.03 ㎎/L 내지 8 ㎎/L 범위의 값으로 감소하였고, 8 ㎎/L로 강화되었을 때 ≤0.03 ㎎/L 내지 4 ㎎/L의 값으로 감소하였다. 세프티부텐 및 아비박탐이 1:1 중량% 비를 사용하여 평가되었을 때, MIC 분포는 0.03 ㎎/L 내지 8 ㎎/L 범위의 값으로 감소하였다.
1-구획 시험관내 감염 모델
세프티부텐 투여량 범위 연구
전체 세프티부텐 투여량 반응은 1-구획 모델 내에서 달성되었다. 저 세프티부텐 양생법(12.5 ㎎ q8h)은 24시간까지 미처리 대조군의 성장을 매칭함으로써 치료 실패를 나타냈다. 중간 양생법(3.75 ㎎ 내지 75 ㎎ q8h)은 순 박테리아 정지를 달성하였고, 100 ㎎ 및 267 ㎎ q8h의 세프티부텐 양생법은 24시간 시점에서 박테리아 부담 감소를 달성하였다. 결과는 도 1에 제시되어 있다.
도 2에 도시된 바와 같이, 에스케리키아 콜라이 ATCC 25922에 대해, 8시간마다 투여될 때, 1-구획 모델을 사용하는, 순 박테리아 정지를 달성하는 데 필요한 세프티부텐 %T>MIC는 약 45%인 것으로 밝혀졌다.
세프티부텐/아비박탐 투여량-빈도 연구
세프티부텐/아비박탐을 더 빈번하게 투여한 경우, 더 큰 정도의 살균 활성이 24시간 동안 관찰되었다. q24h 양생법은 세프티부텐 투여량에 관계 없이 3개의 모든 분리주에 대해 24시간 시점까지 미처리 대조군과 유사한 박테리아 밀도로 치료 실패를 초래하였다. 클렙시엘라 뉴모니아 79, 클렙시엘라 뉴모니아 908 및 클렙시엘라 뉴모니아 BAA-1705에 대한 시간 경과 데이터는 도 3a 내지 3i에 도시되어 있다.
q12h 및 q8h 양생법은 클렙시엘라 뉴모니아 BAA-1705 및 908에 대해 유사한 시간 경과 프로필을 제공하였다. 활성의 유사성은 이들 두 균주에 대한 비교적 낮은 아비박탐-강화된 세프티부텐 MIC 값으로 인한 것일 가능성이 크다. 가장 높은 아비박탐-강화된 세프티부텐 MIC를 갖는 분리주, 클렙시엘라 뉴모니아 79에 대해 평가할 때, q8h 양생법은 통상적으로 더 큰 활성을 제공하였다. 1,200 ㎎ TDD 세프티부텐에서 투여 빈도의 가장 큰 차이가 관찰되었다.
세프티부텐/아비박탐 투여량 범위 연구 - 세프티부텐 200 ㎎ q8h
클렙시엘라 뉴모니아 19701 및 엔테로박터 클로아카 4184에 대한, 31.3 ㎎ 내지 750 ㎎ q8h 아비박탐 투여량과 조합된 200 ㎎ q8h 양생법을 사용하는 세프티부텐/아비박탐 투여량 범위 연구의 결과를 도 4 및 도 5에 각각 나타냈다.
클렙시엘라 뉴모니아 19701
클렙시엘라 뉴모니아 분리주는 시험관내 모델 내에서 잘 성장하였고, 이때 미처리 대조군은 4시간까지 8 log10 CFU/mL 초과의 박테리아 부담을 달성하였고, 연구의 나머지 기간 동안 그 수준에서 유지되었다. 세프티부텐 단독 요법은 연구 전반에 걸쳐 미처리 대조군과 일치하는 부담으로 활성을 달성하지 못했다. 125 ㎎ 이하 q8h 아비박탐 양생법은 박테리아 부담의 초기 감소를 달성한 후에, 24시간 시점에서 초기 박테리아 부담보다 큰 값으로 즉시 재성장하였다. 200 ㎎의 세프티부텐과 조합된 250 ㎎ 내지 500 ㎎ q8h의 아비박탐 양생법은 시스템 내에서 순 박테리아 정지를 달성하였다. 750 ㎎ 아비박탐 투여량은 24시간 동안 1 log10 CFU/mL 내지 4-log10 CFU/mL 초과의 박테리아 부담 감소를 달성하여 매우 가변적이었다.
엔테로박터 클로아카 4184
엔테로박터 클로아카 4184는 시험관내 모델 내에서 잘 성장하였고, 이때 미처리 대조군은 4시간까지 8 log10 CFU/mL 초과의 박테리아 부담을 달성하였고 연구의 나머지 기간 동안 그 수준을 유지하였다. 세프티부텐 단독 요법은 연구 전반에 걸쳐 미처리 대조군과 일치하는 부담으로 활성을 달성하지 못했다. 조합된 세프티부텐/아비박탐 양생법은 31.3 ㎎ 내지 125 ㎎ q8h의 저 투여량 양생법으로 전체 투여량-반응을 달성했으며 연구 기간 전반에 걸쳐 미처리 대조군에서의 성장과 일치하였다. 250 ㎎ 및 375 ㎎ q8h의 중간 아비박탐 투여량 양생법은 박테리아 부담의 초기 감소를 달성한 후에 즉각적인 재성장이 뒤따랐다. 500 ㎎ 이상 q8h의 아비박탐 양생법은 24시간에 걸쳐 정지, 및 1-log10 CFU/mL의 박테리아 부담 감소를 제공할 수 있었다.
세프티부텐/아비박탐 투여량 범위 연구 - 세프티부텐 400 ㎎ q8h
에스케리키아 콜라이 4643, 클렙시엘라 뉴모니아 19701 및 엔테로박터 클로아카 4184에 대한, 31.3 ㎎ 내지 750 ㎎ q8h의 아비박탐 투여량과 조합된 400 ㎎ q8h 양생법을 사용한 세프티부텐/아비박탐 투여량 범위 연구의 결과를 도 6 내지 11, 및 표 6 내지 8에 도시하였다.
에스케리키아 콜라이 4643
세프티부텐/아비박탐 투여량 범위 연구에서 생성된 에스케리키아 콜라이 4643(CTX-M-15) 총 박테리아 부담에 대한 데이터가 도 6 및 7a 내지 7h에 제시되어 있다. 미처리 대조군은 8시간까지 9-log10 CFU/mL에 근접하는 박테리아 부담에 도달하도록 잘 성장하였다. 세프티부텐 단독 요법은 노출 후 처음 4시간 동안 박테리아 부담의 약간의 초기 감소를 제공한 후에, 12시간까지 미처리 대조군과 일치하는 값으로 초기 재성장이 뒤따랐다. 평가된 세프티부텐/아비박탐 조합 양생법은 24시간 시점에서 약 1.5- 내지 5-log10 CFU/mL의 박테리아 부담을 제공하였다.
투여량 범위 연구에서 생성된 에스케리키아 콜라이 4643 세프티부텐/아비박탐-내성 하위 집단을 나타내는 데이터가 표 6에 제시되어 있다. 내성 하위 집단의 존재는 미처리 대조군 및 평가된 모든 세프티부텐 치료 양생법에서 관찰되지 않았다.
Figure pct00030
클렙시엘라 뉴모니아 19701
세프티부텐/아비박탐 투여량 범위 연구에서 생성된 클렙시엘라 뉴모니아 19701(KPC-2) 총 박테리아 부담에 대한 데이터가 도 8 및 9a 내지 9i에 제시되어 있다. 미처리 대조군은 잘 성장하여 8시간까지 9-log10 CFU/mL에 근접하는 박테리아 부담에 도달하였다. 세프티부텐 단독 요법은 연구 기간 전반에 걸쳐 박테리아 부담을 감소시키지 않았으며, 이는 미처리 대조군에서 관찰된 성장과 일치하였다. 세프티부텐/아비박탐 조합 양생법은 62.5 ㎎ 이하 q8h의 아비박탐 양생법에서 전체 노출 반응을 제공하여 시스템에서 재성장을 방지하지 못했다. 125 ㎎ 이상 q8h의 모든 아비박탐 양생법은 1-구획 모델 내에서 박테리아의 성장을 방지하여 24시간 시점까지 박테리아 부담의 2-log10 CFU/mL 이상의 감소를 달성하였다.
투여량 범위 연구에서 생성된 클렙시엘라 뉴모니아 19701 세프티부텐/아비박탐-내성 하위 집단에 대한 데이터가 표 7에 제시되어 있다. 내성 하위 집단의 존재는 미처리 대조군에 대해, 세프티부텐 단독 요법 양생법에 대해, 및 62.5 ㎎ 이하 q8h 조합 양생법에 대해 관찰되었다. 세프티부텐 단독 요법 내에서 관찰된 세프티부텐/아비박탐-내성 집단은 미치료 대조군에서 관찰된 것보다 높은 농도에 도달하지 않았으며, 이는 이러한 내성 집단이 치료시 나타나지 않았고 주어진 집단 내에서 고유한 내성을 나타낸다는 것을 의미한다. 31.3 ㎎ 및 62.5 ㎎ q8h 아비박탐을 사용하는 세프티부텐/아비박탐 조합 양생법 내에서 발견된 내성 집단은 미처리 대조군에서 발견된 것보다 더 큰 부담으로 증폭되었다. 약물-보충된 한천 플레이트에서 수집된 분리주의 세프티부텐/아비박탐 MIC 값은 4 ㎎/L 내지 16 ㎎/L 범위였다.
Figure pct00031
엔테로박터 클로아카 4184
세프티부텐/아비박탐 투여량 범위 연구에서 생성된 엔테로박터 클로아카 4184(활성화된 AmpC) 총 박테리아 부담에 대한 데이터가 도 10 및 11a 내지 11i에 제시되어 있다. 미처리 대조군은 잘 성장하여 8시간까지 9-log10 CFU/mL에 근접하는 박테리아 부담에 도달하였다. 세프티부텐 단독 요법은 연구 기간 전반에 걸쳐 박테리아 부담을 감소시키지 않았고, 이는 미처리 대조군에서 관찰된 성장과 일치하였다. 시스템에서 시험한 세프티부텐/아비박탐 조합 양생법은 250 ㎎ 이하 q8h 아비박탐 양생법에서 전체 노출 반응을 제공하여 시스템에서 재성장을 방지하지 못했다. 375 ㎎ 이상 q8h의 모든 아비박탐 양생법은 1-구획 모델 내에서 박테리아의 성장을 방지할 수 있었고, 24시간 시점까지 1.5 내지 2.5-log10 CFU/mL 범위의 박테리아 부담 감소를 달성하였다.
투여량 범위 연구에서 생성된 엔테로박터 클로아카 4184 세프티부텐/아비박탐-내성 하위 집단에 대한 데이터가 표 8에 제시되어 있다. 내성 하위 집단의 존재는 미처리 대조군, 세프티부텐 단일 요법 양생법 및 250 ㎎ 이하 q8h의 조합 양생법의 경우 관찰되었다. 세프티부텐 단독 요법 및 아비박탐 31.3 ㎎ q8h 양생법에서 발견된 세프티부텐/아비박탐-내성 집단은 미처리 대조군에서 관찰된 농도보다 높은 농도에 도달하지 못했으며, 이는 이러한 내성 집단이 치료시 나타나지 않았지만 집단 내에서 고유한 내성을 나타낸다는 것을 의미한다. 세프티부텐/아비박탐 조합 양생법(62.5 ㎎내지 250 ㎎ q8h 아비박탐) 내에서 관찰된 내성 집단은 미처리 대조군에서 발견된 것보다 큰 부담으로 증폭되었고, 이때 250 ㎎ q8h 조합 양생법에서 24시간 시점까지 총 박테리아 부담을 완전히 대체하였다. 약물-보충된 한천 플레이트로부터 수집한 분리주의 세프티부텐/아비박탐 MIC 값은 16 ㎎/L 내지 64 ㎎/L 범위였다.
Figure pct00032
약동학-약력학 분석
400 ㎎ 투여량이 아비박탐과 조합으로 평가된 세프티부텐/아비박탐 투여량 범위 연구의 데이터를 모으고 Hill-유형 모델 및 비선형 최소 자승 회귀를 사용하여 모델링하였다. 고정된 4 ㎎/L 또는 8 ㎎/L의 아비박탐 또는 세프티부텐 대 아비박탐의 1:1 비를 사용하여 결정된 MIC 값을 사용하여, 24시간에서 기선으로부터의 log10 CFU의 감소와 아비박탐 fAUC:MIC 비 사이의 상관관계를 평가하였다.
유리 약물 AUC:MIC 비는, 0.78 내지 0.86의 r2 값 및 적합선에 걸친 데이터 범위에 의해 확인된 바와 같이, 이 데이터 세트에 비해 아비박탐의 활성을 잘 설명했다. 순 박테리아 정지, 24시간에서 박테리아 부담의 1-log10 CFU/mL 감소 및 2-log10 CFU/mL 감소와 같은 효과적인 목표를 달성하는 데 필요한 fAUC:MIC 비의 크기를 표 9에 통합 데이터 세트에 대해 제시한다.
Figure pct00033
순 박테리아 정지, 24시간에서 박테리아 부담의 1-log10 CFU/mL 감소, 및 2-log10 CFU/mL 감소와 같은 효과적인 목표를 달성하는 데 필요한 유리 약물 %T>MIC의 크기는 표 10에 통합 데이터 세트에 대해 제시된다.
Figure pct00034
순 박테리아 정지, 24시간에서 박테리아 부담의 1-log10 및 2-log10 감소와 같은 효과적인 목표를 달성하는 데 필요한 유리 약물 %T>C t MIC의 크기가 세프타지딤과 함께 사용하기 위해 확인된 것들에 대해 결정되었고(문헌[Coleman et. al. Antimicrob Agents Chemother. 2014, 58, 3366-3372]), 뿐만 아니라 0.62의 최고 r2 값을 갖는 C t 및 결과는 표 11에 제시된다.
Figure pct00035
PK/PD 연구는 아비박탐의 임계 농도를 초과하는 시간(fT>C t )이 임상 효능의 유용한 예측 인자임을 시사한다. 세프티부텐과 아비박탐의 조합에 대한 시험관내 PK/PD 연구는 효능과의 상관관계가 유리 아비박탐의 AUC > 세프티부텐의 MIC임을 보여주되, 시험한 균주의 수가 한정되어 있다고 해서, 다른 PK 드라이버, 예컨대 fT>C t 도 효능을 설명할 수 있는 것은 아니다.
실시예 2
환자에 대한 아비박탐 유도체의 경구 투여
경구 투여된 아비박탐 유도체로 제공된 아비박탐의 약동학을 건강한 인간 지원자에서 결정하였다.
8명의 건강한 인간 지원자의 코호트는 300 ㎎, 900 ㎎ 또는 1,350 ㎎의 아비박탐 유도체(3)(에틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트)를 제공받았다. 아비박탐의 혈장 농도를 측정하였다. 유리 아비박탐 농도는 5% 내지 8% 단백질 결합으로 조정되었다(AUCfree = AUC0-inf×0.918). 평균 Cmax는 2,500 ng/mL였고, 평균 AUC12는 300 ㎎의 아비박탐 유도체(3)의 투여량에 대해 약 7,600 ng×h/mL였다. 300 ㎎ 아비박탐 유도체(3)의 경구 투여된 투여량은 62.5 ㎎ IV 아비박탐의 투여량과 유사하고 유사한 약동학을 나타낸다. 아비박탐 유도체(3)의 경구 투여된 투여량은 400 ㎎ IV 아비박탐의 투여량과 유사하고 유사한 약동학을 나타낸다.
이러한 pK 프로필을 기반으로, TID 투여에 대한 4 ㎎/L 아비박탐의 존재 하에 세프티부텐의 AUC 아비박탐 MIC로부터 유도된 MIC 임계값을 계산하였고, 이를 표 12에 제시한다.
Figure pct00036
건강한 인간 환자에 대한 아비박탐 유도체(3)의 300 ㎎, 900 ㎎ 또는 1,350 ㎎ 투여의 TID 투여를 기반으로 하고, 아비박탐에 대한 AUC0-24가 AUC0-inf의 3배라고 가정하면, 케모스타트 모델의 fAUC:MIC 비를 기반으로 추정된 MIC 임계값이 표 13에 제시되어 있다.
Figure pct00037
연구 1 및 연구 2로부터 유도한 추정된 MIC50(㎍/mL) 및 MIC90(㎍/mL) 값을 표 14에 제공한다.
Figure pct00038
결과는, TID로 투여한 300 ㎎, 900 ㎎ 또는 1,350 ㎎ 아비박탐 유도체(3)와 조합된 400 ㎎ 세프티부텐이 ESBL, KPC 및 OXA 박테리아 균주, 및 대부분의 AmpC 균주와 관련된 박테리아 감염을 치료하는 데 효과적일 수 있음을 시사한다.
실시예 3
아비박탐 유도체의 경구 투여
경구 투여된 아비박탐 유도체로 제공된 아바박탐의 약동학을 건강한 인간 지원자에 대해 결정하였다.
무작위, 이중 맹검, 플라시보-제어된 단일 상승 용량 1상 연구를, 건강한 남성 및 여성 성인을 대상으로 수행하였다. 각각 10명의 환자를 포함하는 3개의 코호트는 단일 경구 투여량의 300 ㎎, 900 ㎎ 또는 1,350 ㎎ 아비박탐 유도체(3)(에틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트)를 공급 조건 하에 10 ㎎/mL의 현탁액(n=8) 또는 플라시보(n=2)로서 제공받았다.
혈장 및 소변 PK 샘플을 투여 전에, 및 투여 후에 빈번한 간격으로 수집하였다.
아비박탐 유도체(3)의 경구 투여 후에, 전신 구획에서 아비박탐의 빠른 제거가 있었다. 각 코호트에 대한 아비박탐의 PK는 표 15에 나타나 있다.
Figure pct00039
AUC 데이터는 유사한 집단에서 IV 아비박탐에 대해 입수가능한 데이터와 비교할 수 있다. 문헌[Merdjan et al., Clin Drug Investig., March 27, 2015, DOI 10.1007/s40261-015-0283-9]. IV 아비박탐에 대한 AUCinf의 점 추정치를 제공하는 데이터를, 건강한 개체에게 단일 투여량(500 ㎎)을 2시간 주입한 후에 수득하였다. 아비박탐 유도체(3)의 등가 투여량의 절대 생체이용률(F) 및 전구약물 잔기의 분자량에 대한 설명은 도 12에 제공되고, 이는 아비박탐 유도체(3)의 투여된 수량(㎎)으로 표시된 투여량과 함께 코호트별 F의 개별 개체 값을 보여준다. 900 ㎎ 아비박탐 유도체(3)는 분자량을 기준으로 607 ㎎ 아비박탐과 등가라는 점에 유의해야 한다. 또한, 도 12는 기존의 상자-수염 그래프(중앙값, 사분위수 범위[25-75%] 및 Tukey 수염)로 제시된 연구 집단(n=24)에 대한 F의 전체 추정치를 제공한다. 도 12에 나타낸 바와 같이, 아비박탐 유도체(3)는 약 0.6 내지 0.8의 F를 갖는 아비박탐에 대한 효율적인 전구약물이다.
실시예 4
항생제-아비박탐 조합의 시험관내 활성
연구의 목적은 314개의 장내세균과에 대한, 고정된 농도의 아비박탐과 조합된 아즈트레오남, 세픽심, 세프포독심, 세프티부텐, 설로페넴 및 테비페넴, 및 클라불란산과 조합된 세프티부텐의 시험관내 활성을 결정하는 것이었다. 확장 스펙트럼 광범위 β-락타마제(ESBL), 염색체 및 플라스미드 AmpC, KPC 또는 OXA를 암호화하는 유전자를 포함하도록, 시험한 분리주를 이전의 분자 특성규명을 기반으로 선택하였다.
(n) ESBL(28), KPC(23), OXA(22), 염색체-암호화된 AmpC(ChromAmpC)(20) 및 플라스미드-암호화된 AmpC(PlasAmpC)(20)를 암호화하는 유전자를 함유하는 분리주의 분자 특성규명된 하위 세트를 포함하는, 총 314개의 장내세균과 분리주를 본 연구에서 시험하였다. 또한, 메탈로-β-락타마제를 암호화하는 유전자를 포함하지 않는 201개의 야생형 장내세균과를 또한 시험하였다. 연구 유기체는 이전에 수집되어 2015년부터 2017년까지 -70℃에서 동결시킨 임상 분리주였다. 내성 메커니즘을 암호화하는 유전자의 존재를, 다중 PCR을 사용한 후에, 전장 유전자의 증폭 및 서열 분석을 사용하여 이전에 평가하였다.
최소 억제 농도(MIC) 값을, 단독 또는 고정된 농도 4 ㎍/mL 아비박탐과 조합된 아즈트레오남, 세픽심, 세프포독심, 세프티부텐, 설로페넴 및 테비페넴, 고정된 농도 4 ㎍/mL 클라불란산과 조합된 세프티부텐, 고정된 농도 4 ㎍/mL 아비박탐과 조합된 세프타지딤, 레보플록사신 및 메로페넴에 대해 CLSI 지침에 따라 브로쓰 마이크로 희석에 의해 결정하였다. 문헌[Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI), 2018. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standards - Eleventh Edition. CLSI document M07-A11 (ISBN 1-56238-836-3). CLSI, Wayne, PA]. 모든 화합물을 CLSI 설명서에 따라 용해시켰다. 문헌[Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), 2018. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing - Twenty-Eighth Informational Supplement. CLSI Document M100S (ISBN 1-56238-923-8). CLSI, Wayne, PA]. 시험 패널에 사용된 연속 희석을 위해 스톡 용액을 양이온 조정된 Mueller-Hinton 브로쓰(CAMHB)로 추가로 희석하였다.
항생제에 대한 시험 농도 범위는, 0.008 ㎍/mL 내지 8 ㎍/mL인 레보플록사신 및 0.004 ㎍/mL 내지 4 ㎍/mL인 메로페넴을 제외하고, 0.015 ㎍/mL 내지 32 ㎍/mL였다. 콜로니를 2차 통과 배양 플레이트로부터 직접 취하고 생리 식염수를 사용하여 0.5 McFarland 표준물과 동등한 현탁액으로 제조하였다. MIC 플레이트의 접종은 접종물 현탁액 탁도의 조정 후 15분 이내에 발생하였다. MIC 종말점을 결정하기 전에 16 내지 20시간 동안 패널을 35℃에서 배양하였다.
품질 관리(QC) 시험을, 에스케리키아 콜라이 ATCC 25922, 슈도모나스 에루지노사 ATCC 27853 및 클렙시엘라 뉴모니아 ATCC 700603을 사용하여 CLSI에서 지정한 대로 시험 기간 동안 매일 수행하였다.
총 분리주 수, MIC50(㎍/mL), MIC90(㎍/mL), MIC 범위, 및 감수성, 중간 및 내성 백분율은 이용가능한 경우 CLSI 2018 중단점(breakpoint)을 사용하여 시험한 모든 항미생물제에 대해 결정하였다.
4 ㎍/mL의 고정 농도에서 아비박탐의 첨가는 조합된 모든 분리주에 대한 MIC90 값을, 아즈트레오남의 경우 >32 ㎍/mL에서 0.5 ㎍/mL로, 세픽심의 경우 >32 ㎍/mL에서 1 ㎍/mL로, 세프포독심의 경우 >32 ㎍/mL에서 4 ㎍/mL로, 세프티부텐의 경우 32 ㎍/mL에서 0.5 ㎍/mL로, 설로페넴의 경우 8 ㎍/mL에서 0.25 ㎍/mL로, 테비페넴의 경우 2 ㎍/mL에서 0.25 ㎍/mL로 감소시켰다. 이에 비해 세프타지딤-아비박탐의 MIC90 값은 1 ㎍/mL였다. 클라불라네이트와 조합된 세프티부텐은 MIC90의 감소를 나타내지 않았다(MIC90 = >32 ㎍/mL).
아즈트레오남에 대한 아비박탐의 첨가는 ESBL-, KPC- 및 OXA-양성 분리주에 대한 MIC90 값을 적어도 6배 희석되어 감소시켰다. 세팔로스포린(세프티부텐, 세픽심 및 세프포독심)에 대한 아비박탐의 첨가는 ESBL-, KPC- 및 OXA-양성 분리주에 대한 MIC90 값을 적어도 5배 희석되어 감소시켰다. 활성은 세프타지딤-아비박탐 조합의 것과 유사하였다.
설로페넴 및 테비페넴에 대한 아비박탐의 첨가는 KPC- 및 OXA-양성 분리주에 대해 MIC90 값을 >32 ㎍/mL에서 1 ㎍/mL로 감소시켰으나, 야생형 분리주, ESBL-양성 분리주 또는 AmpC-양성 분리주에 대한 활성은 증가시키지 않았다.
염색체 및 플라스미드 유전자 둘 다에 의해 암호화된 AmpC 효소는 세팔로스포린에 대한 아비박탐의 첨가 효과를 완화시켰고, 이때 MIC90 값은 4 ㎍/mL 내지 16 ㎍/mL 범위였다. 아즈트레오남-아비박탐의 활성은, 1 ㎍/mL(ChromAmpC) 및 2 ㎍/mL(PlasAmpC)의 MIC90 값으로, 약간 더 우수하였다. 설로페넴 또는 테비페넴에 대한 아비박탐의 첨가는 ChromAmpC 분리주에 대해 MIC90 값을 8 내지 16배 감소시켰으나, PlasAmpC 분리주에 대해서는 추가 활성을 전혀 나타내지 않았다.
요약하면, 아비박탐의 첨가는 장내세균과의 이러한 수집물에 대한 세팔로스포린, 카르바페넴 및 아즈트레오남의 활성을 증가시켰으며, 이때 MIC90 값은 ESBL-양성 분리주의 경우 0.25 ㎍/mL 내지 2 ㎍/mL이고, KPC-양성 분리주의 경우 0.25 ㎍/mL 내지 4 ㎍/mL이고, OXA-양성 분리주의 경우 0.25 ㎍/mL 내지 2 ㎍/mL였다. 아즈트레오남-아비박탐 및 세프티부텐-아비박탐이 최고 활성 조합이었다. 아비박탐의 첨가는 테비페넴 및 설로페넴의 적용 범위를 증가시켜 KPC- 및 OXA-양성 분리주를 포함시켰다.
박테리아 균주에 대한 다양한 항생제 및 항생제/아비박탐 조합에 대한 추정된 MIC90(㎍/mL)이 표 16에 제시되어 있다.
Figure pct00040
이용가능한 경우 CLSI 중단점을 사용하였다. 아비박탐 또는 클라불란산과 승인된 세팔로스포린의 조합은 확립되지 않았고, 승인된 세팔로스포린에 대한 CLSI 중단점을 사용하였다. 설로페넴 및 테비페넴 중단점이 또한 확립되지 않았고, 공개된 인간 혈청 PK 및 MIC 값을 중단점 추정에 사용하였다.
결과는 TID 투여된 300 ㎎ 또는 900 ㎎ 아비박탐 유도체(3)와 조합된 400 ㎎ 세프티부텐이 ESBL, KPC 및 OXA 박테리아 균주, 및 대부분의 AmpC 균주와 관련된 박테리아 감염을 치료하는 데 효과적일 것임을 시사한다.
마지막으로, 본원에 개시된 실시양태를 구현하는 대안적인 방법이 있음을 주목해야 한다. 따라서, 본 실시예는 제한적이지 않고 예시적인 것으로 간주되어야 하며, 청구범위는 본원에 제공된 세부사항에 제한되지 않고 그 범위 및 등가물 내에서 수정될 수 있다.

Claims (20)

  1. β-락탐 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
    하기 화학식 1의 아비박탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염
    을 포함하는 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pct00041

    상기 식에서,
    R1 각각은 독립적으로 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 각각의 R1 및 이들이 결합된 제미널(geminal) 탄소 원자는 C3-6 사이클로알킬 고리, C3-6 헤테로사이클로알킬 고리, 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리 또는 치환된 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R2는 단일결합, C1-6 알칸다이일, C1-6 헤테로알칸다이일, C5-6 사이클로알칸다이일, C5-6 헤테로사이클로알칸다이일, C6 아렌다이일, C5-6 헤테로아렌다이일, 치환된 C1-6 알칸다이일, 치환된 C1-6 헤테로알칸다이일, 치환된 C5-6 사이클로알칸다이일, 치환된 C5-6 헤테로사이클로알칸다이일, 치환된 C6 아렌다이일 및 치환된 C5-6 헤테로아렌다이일로부터 선택되고;
    R3은 C1-6 알킬, -O-C(O)-R4, -S-C(O)-R4, -NH-C(O)-R4, -O-C(O)-O-R4, -S-C(O)-O-R4, -NH-C(O)-O-R4, -C(O)-O-R4, -C(O)-S-R4, -C(O)-NH-R4, -O-C(O)-O-R4, -O-C(O)-S-R4, -O-C(O)-NH-R4, -S-S-R4, -S-R4, -NH-R4, -CH(-NH2)(-R4), C5-6 헤테로사이클로알킬, C5-6 헤테로아릴, 치환된 C5-6 사이클로알킬, 치환된 C5-6 헤테로사이클로알킬, 치환된 C5-6 아릴, 치환된 C5-6 헤테로아릴 및 -CH=C(R4)2로부터 선택되고;
    R4는 수소, C1-8 알킬, C1-8 헤테로알킬, C5-8 사이클로알킬, C5-8 헤테로사이클로알킬, C5-10 사이클로알킬알킬, C5-10 헤테로사이클로알킬알킬, C6-8 아릴, C5-8 헤테로아릴, C7-10 아릴알킬, C5-10 헤테로아릴알킬, 치환된 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 헤테로알킬, 치환된 C5-8 사이클로알킬, 치환된 C5-8 헤테로사이클로알킬, 치환된 C5-10 사이클로알킬알킬, 치환된 C5-10 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C6-8 아릴, 치환된 C5-8 헤테로아릴, 치환된 C7-10 아릴알킬 및 치환된 C5-10 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
    R5는 수소, C1-6 알킬, C5-8 사이클로알킬, C6-12 사이클로알킬알킬, C2-6 헤테로알킬, C5-8 헤테로사이클로알킬, C6-12 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C1-6 알킬, 치환된 C5-8 사이클로알킬, 치환된 C6-12 사이클로알킬알킬, 치환된 C2-6 헤테로알킬, 치환된 C5-8 헤테로사이클로알킬 및 치환된 C6-12 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택되고;
    R6은 수소, C1-6 알킬, C5-8 사이클로알킬, C6-12 사이클로알킬알킬, C2-6 헤테로알킬, C5-8 헤테로사이클로알킬, C6-12 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C1-6 알킬, 치환된 C5-8 사이클로알킬, 치환된 C6-12 사이클로알킬알킬, 치환된 C2-6 헤테로알킬, 치환된 C5-8 헤테로사이클로알킬 및 치환된 C6-12 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    β-락탐 항생제가 경구로 생체이용가능한(orally bioavailable) β-락탐 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    β-락탐 항생제가 세프티부텐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    아비박탐 유도체가 하기 화학식 1a의 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는, 약학 조성물:
    [화학식 1a]
    Figure pct00042

    상기 식에서,
    R1 각각은 독립적으로 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R3은 C1-6 알킬이다.
  5. 제1항에 있어서,
    아비박탐 유도체가
    메틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트;
    에틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트;
    프로필 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트;
    메틸 2-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)-2-에틸부타노에이트;
    에틸 2-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)-2-에틸부타노에이트;
    프로필 2-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)-2-에틸부타노에이트;
    메틸 2-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)-2-프로필펜타노에이트;
    에틸 2-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)-2-프로필펜타노에이트;
    프로필 2-((((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)메틸)-2-프로필펜타노에이트;
    임의의 전술된 것들의 약학적으로 허용되는 염; 및
    임의의 전술된 것들의 조합
    으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    아비박탐 유도체가 에틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트(3), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    아비박탐 유도체가, Kα2/Kα1(0.5) 파장에서 적어도 3.16°±0.2°, 6.37°±0.2°, 5.38°±0.2°, 및 17.35°±0.2°에서 특징적 산란각(2θ)을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는 결정질 에틸 3-(((((1R,2S,5R)-2-카바모일-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-일)옥시)설폰일)옥시)-2,2-다이메틸프로파노에이트 안하이드레이트인, 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    약학 조성물이 1:1 내지 4:1의 아비박탐 등가량 대 β-락탐 항생제 등가량의 중량비를 갖는, 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    박테리아 감염이 장내세균과(Enterobacteriaceae) 박테리아에 기인하는, 약학 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    박테리아 감염이 광범위(extended-spectrum) β-락타마제 효소를 생성하는 박테리아에 기인하는, 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    약학 조성물이
    200 ㎎ 내지 1,400 ㎎의 β-락탐 항생제; 및
    200 ㎎ 내지 1,400 ㎎의 아비박탐 유도체
    를 포함하는, 약학 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    약학 조성물이
    100 ㎎ 내지 500 ㎎의 세프티부텐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
    300 ㎎ 내지 1,400 ㎎의 아비박탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염
    을 포함하는, 약학 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    환자에게 경구 투여 후에, 조성물이 박테리아 균주에 대한 40% fT>MIC 초과의 β-락탐 항생제 혈장 농도를 제공하는, 약학 조성물.
  14. 제1항에 있어서,
    환자에게 경구 투여 후에, 조성물이 40% fT>C t 초과의 아비박탐 혈장 농도를 제공하는, 약학 조성물.
  15. 제1항에 있어서,
    환자에게 경구 투여 후에, 조성물이 10 내지 40의 fAUC:MIC 비를 특징으로 하는 아비박탐 혈장 농도를 제공하는, 약학 조성물.
  16. 제1항에 있어서,
    약학 조성물이 경구 제형을 구성하는, 약학 조성물.
  17. 제1항의 약학 조성물을 포함하는 경구 제형.
  18. 박테리아 감염의 치료가 필요한 환자에서 박테리아 감염을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 치료 효과량의
    β-락탐 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
    하기 화학식 1의 아비박탐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염
    을 상기 환자에게 경구로 투여하는 단계를 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure pct00043

    상기 식에서,
    R1 각각은 독립적으로 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 각각의 R1 및 이들이 결합된 제미널 탄소 원자는 C3-6 사이클로알킬 고리, C3-6 헤테로사이클로알킬 고리, 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리 또는 치환된 C3-6 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R2는 단일결합, C1-6 알칸다이일, C1-6 헤테로알칸다이일, C5-6 사이클로알칸다이일, C5-6 헤테로사이클로알칸다이일, C6 아렌다이일, C5-6 헤테로아렌다이일, 치환된 C1-6 알칸다이일, 치환된 C1-6 헤테로알칸다이일, 치환된 C5-6 사이클로알칸다이일, 치환된 C5-6 헤테로사이클로알칸다이일, 치환된 C6 아렌다이일 및 치환된 C5-6 헤테로아렌다이일로부터 선택되고;
    R3은 C1-6 알킬, -O-C(O)-R4, -S-C(O)-R4, -NH-C(O)-R4, -O-C(O)-O-R4, -S-C(O)-O-R4, -NH-C(O)-O-R4, -C(O)-O-R4, -C(O)-S-R4, -C(O)-NH-R4, -O-C(O)-O-R4, -O-C(O)-S-R4, -O-C(O)-NH-R4, -S-S-R4, -S-R4, -NH-R4, -CH(-NH2)(-R4), C5-6 헤테로사이클로알킬, C5-6 헤테로아릴, 치환된 C5-6 사이클로알킬, 치환된 C5-6 헤테로사이클로알킬, 치환된 C5-6 아릴, 치환된 C5-6 헤테로아릴 및 -CH=C(R4)2로부터 선택되고;
    R4는 수소, C1-8 알킬, C1-8 헤테로알킬, C5-8 사이클로알킬, C5-8 헤테로사이클로알킬, C5-10 사이클로알킬알킬, C5-10 헤테로사이클로알킬알킬, C6-8 아릴, C5-8 헤테로아릴, C7-10 아릴알킬, C5-10 헤테로아릴알킬, 치환된 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 헤테로알킬, 치환된 C5-8 사이클로알킬, 치환된 C5-8 헤테로사이클로알킬, 치환된 C5-10 사이클로알킬알킬, 치환된 C5-10 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C6-8 아릴, 치환된 C5-8 헤테로아릴, 치환된 C7-10 아릴알킬 및 치환된 C5-10 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
    R5는 수소, C1-6 알킬, C5-8 사이클로알킬, C6-12 사이클로알킬알킬, C2-6 헤테로알킬, C5-8 헤테로사이클로알킬, C6-12 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C1-6 알킬, 치환된 C5-8 사이클로알킬, 치환된 C6-12 사이클로알킬알킬, 치환된 C2-6 헤테로알킬, 치환된 C5-8 헤테로사이클로알킬 및 치환된 C6-12 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택되고;
    R6은 수소, C1-6 알킬, C5-8 사이클로알킬, C6-12 사이클로알킬알킬, C2-6 헤테로알킬, C5-8 헤테로사이클로알킬, C6-12 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 C1-6 알킬, 치환된 C5-8 사이클로알킬, 치환된 C6-12 사이클로알킬알킬, 치환된 C2-6 헤테로알킬, 치환된 C5-8 헤테로사이클로알킬 및 치환된 C6-12 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택된다.
  19. 제18항에 있어서,
    박테리아 감염이 β-락타마제 효소를 생성하는 박테리아에 기인하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
  20. 제18항에 있어서,
    박테리아 감염이 장내세균과 박테리아에 기인하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
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