BR112012022944B1 - Agente terapêutico ou agente profilático - Google Patents

Agente terapêutico ou agente profilático Download PDF

Info

Publication number
BR112012022944B1
BR112012022944B1 BR112012022944-3A BR112012022944A BR112012022944B1 BR 112012022944 B1 BR112012022944 B1 BR 112012022944B1 BR 112012022944 A BR112012022944 A BR 112012022944A BR 112012022944 B1 BR112012022944 B1 BR 112012022944B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compound
group
mmol
reaction
solution
Prior art date
Application number
BR112012022944-3A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112012022944A2 (pt
Inventor
Nana Hareyama
Satoru Yoshikawa
Kaoru Nakao
Original Assignee
Toray Industries, Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toray Industries, Inc filed Critical Toray Industries, Inc
Publication of BR112012022944A2 publication Critical patent/BR112012022944A2/pt
Publication of BR112012022944B1 publication Critical patent/BR112012022944B1/pt

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

AGENTE TERAPÊUTICO OU AGENTE PROFILÁTICO É divulgado um agente terapêutico ou agente preventivo eficaz no tratamento de distúrbios de armazenamento de urina que apresentam efeitos colaterais melhorados com base em um efeito anticolinérgico e também apresenta um efeito analgésico. É especificamente divulgado um agente terapêutico ou agente preventivo para distúrbio de armazenamento de urina, que compreende, como o ingrediente ativo, um derivado de cicloexano um exemplo típico do qual é representado pela fórmula (3), um sal deste farmaceuticamente aceitável ou um pró-medicamento do mesmo.

Description

CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção diz respeito a um agente terapêutico ou agente profilático para um distúrbio(s) de armazenamento de urina.
TÉCNICA FUNDAMENTAL
[002] O distúrbio de armazenamento de urina é um estado no qual a bexiga urinária não é capaz de armazenar uma quantidade suficiente de urina no armazenamento de urina, e os seus sintomas principais incluem polaquiúria, incontinência urinária e urgência urinária. A polaquiúria é um estado em que o número de episódios de esvaziamento é maior do que o normal; a incontinência urinária é um estado em que o vazamento involuntário ou inconsciente de urine ocorre e torna-se um problema higiênico e social; e a urgência urinária é um estado em que uma pessoa sente uma necessidade forte, impulsiva para urinar que repentinamente ocorre. No presente, como um agente terapêutico para um distúrbio(s) de armazenamento de urina tais como polaquiúria, incontinência urinária, urgência urinária e/ou os semelhantes, agentes anticolinérgicos foram principalmente usados. Os agentes anticolinérgicos são agentes que se ligam aos receptores muscarínicos e exercem uma ação antagonística do receptor (uma ação anticolinérgica).
[003] Os pacientes que se apresentam com um distúrbio(s) de armazenamento de urina tal(is) como polaquiúria, incontinência urinária e/ou urgência urinária também podem se apresentar com uma queixa de dor. Por exemplo, em casos onde a causa é a cistite intersticial, foi conhecido que os pacientes também têm dor abdominal inferior durante o armazenamento de urina, e/ou dor e/ou desconforto na porção vesico uretral na urinação além de um distúrbio(s) de armazenamento de urina tal(is) como polaquiúria, incontinência urinária e/ou urgência urinária.
[004] Alguns dos produtos farmacêuticos que foram usados como um analgésico até agora foram demonstrados serem eficazes contra os distúrbios de acúmulo de urina incluindo a polaquiúria e a incontinência urinária. Por exemplo, foi relatado que loxoprofen, que é um medicamento anti-inflamatório não esteroidal, melhora a noctúria (Documento que Não de Patente 1); e que tramadol, que é um analgésico não narcótico opioide, é eficaz contra a polaquiúria ou incontinência urinária (Documento de Patente 1).
[005] Por outro lado, com respeito aos derivados de pirazol (Documento de Patente 2) ou derivados de cicloexano da seguinte Fórmula que tem um grupo sulfonila no anel aromático ligado ao anel de pirazol (Documento de Patente 3), um composto tendo um efeito analgésico foi relatado, mas não houve nenhum relato que sugira que um tal derivado seja eficaz contra um distúrbio(s) de armazenamento de urina.
Figure img0001
DOCUMENTOS DA TÉCNICA ANTERIOR DOCUMENTOS DE PATENTE
[006] Documento de Patente 1: WO 98/046216
[007] Documento de Patente 2: WO 08/105383
[008] Documento de Patente 3: WO 00/066562
[009] DOCUMENTOS Que Não de Patente
[0010] Documento que não de Patente 1: Saito M ET AL., Int J Urol., 2005, vol. 12, p. 779
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO
[0011] Entretanto, os agentes anticolinérgicos que foram usados para os distúrbios de armazenamento de urina tais como polaquiúria, incontinência urinária e/ou urgência urinária têm efeitos colaterais devido à sua ação farmacológica tais como boca seca; sintomas do sistema gastrointestinal tais como constipação; sintomas cardiovasculares tais como hipotensão ortostática; e disfunção urinária tal como retenção urinária e urina residual, e portanto o uso de agentes anticolinérgicos é limitado. Além disso, loxoprofen tem efeitos gastrointestinais adversos, e tramadol tem efeitos gastrointestinais e no sistema nervoso central adversos que os medicamentos de opioide especificamente têm tais como náusea, vômito, tontura e vertigens. Portanto, o uso destes medicamentos também é limitado.
[0012] Consequentemente, um objetivo da presente invenção é fornecer um agente terapêutico ou agente profilático eficaz para a terapia de distúrbios de armazenamento de urina, pela qual a melhora pelo agente dos efeitos colaterais devido a uma ação anticolinérgica é atingida assim como que o agente também tem um efeito analgésico.
[0013] Os presentes inventores estudaram intensivamente para descobrir que os novos derivados de cicloexano tendo um excelente efeito analgésico têm excelentes efeitos terapêuticos e profiláticos contra os distúrbios de armazenamento de urina e são muito improváveis de causar efeitos colaterais devido a uma ação anticolinérgica, deste modo completaram a presente invenção.
[0014] Isto é, a presente invenção fornece um agente terapêutico ou agente profilático para um distúrbio(s) de armazenamento de urina, o dito agente compreendendo como um ingrediente eficaz um derivado de cicloexano representado pela Fórmula (I):
Figure img0002
um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró- medicamento deste. [em que A é um substituinte representado pelas Fórmulas (IIa) ou (IIb):
Figure img0003
[0015] R1 e R2 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de cloro, um grupo haloalquila C1-C3, um grupo alquila C1-C4 ou um grupo alcóxi C1-C4 ; R3 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro; R4 é um átomo de flúor, um grupo hidroximetila ou um grupo hidroxila; R5 e R6 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um grupo haloalquila C1-C3, um grupo carboxila, um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo alcóxi C1-C4 , um grupo hidroxila ou um grupo alquila C2-C5 carbonilóxi, ou opcionalmente juntos formam um grupo oxo; R7 e R8 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor; Y é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; Z é um átomo de nitrogênio ou um grupo metina]
[0016] No derivado de cicloexano descrito acima, é preferido que R1 e R2 sejam cada um independentemente um grupo trifluorometila, um grupo metila ou um grupo metóxi e é mais preferivelmente que R3 seja um átomo de hidrogênio; R4 seja um grupo hidroximetila ou um grupo hidroxila; R5 e R6 sejam cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, um grupo carboxila, um grupo metóxi, um grupo hidroxila ou um grupo acetilóxi (ou podem opcionalmente juntos formar um grupo oxo).
[0017] Além disso, é mais preferido que o agente terapêutico ou o agente profilático descritos acima para um distúrbio(s) de armazenamento de urina seja um agente terapêutico ou agente profilático para polaquiúria, incontinência urinária e/ou urgência urinária.
EFEITOS DA INVENÇÃO
[0018] O agente terapêutico ou agente profilático para um distúrbio(s) de armazenamento de urina de acordo com a presente invenção tem um efeito terapêutico notável sobre um distúrbio(s) de armazenamento de urina enquanto que garante a segurança graças ao fato de que o agente é improvável de causar efeitos colaterais devido a uma ação anticolinérgica. Além disso, visto que o agente também tem um efeito analgésico, espera-se que a dor seja tratada se o(s) distúrbio(s) de armazenamento de urina seja(m) acompanhado(s) por dor.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0019] A Fig. 1 mostra o efeito da administração intravenosa do derivado de cicloexano da presente invenção sobre os ratos modelos de polaquiúria induzida pela ciclofosfamida monoidratada (a seguir “ciclofosfamida”).
MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
[0020] O agente terapêutico ou agente profilático para um distúrbio(s) de armazenamento de urina de acordo com a presente invenção é caracterizado por compreender como um ingrediente eficaz um derivado de cicloexano representado pela Fórmula (I):
Figure img0004
[em que A é um substituinte representado pela seguintes Fórmulas (IIa) ou (IIb):
Figure img0005
R1 e R2 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de cloro, um grupo haloalquila C1-C3, um grupo alquila C1-C4 ou um grupo alcóxi C1-C4 ; R3 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro; R4 é um átomo de flúor, um grupo hidroximetila ou um grupo hidroxila; R5 e R6 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um grupo haloalquila C1-C3, um grupo carboxila, um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo alcóxi C1-C4 , um grupo hidroxila ou um grupo alquila C2-C5 carbonilóxi, ou R5 e R6 podem opcionalmente juntos formar um grupo oxo; R7 e R8 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor; Y é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; e Z é um átomo de nitrogênio ou um grupo metina.] um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um pró- medicamento deste.
[0021] O termo “grupo alquila C1-C4” significa um grupo alquila linear, ramificado ou cíclico tendo de 1 a 4 átomos de carbono e exemplos deste incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo ciclopropila, um grupo ciclopropilmetila, um grupo n- butila, um grupo sec-butila e um grupo terc-butila.
[0022] O termo “grupo alcóxi C1-C4” significa um grupo alquilóxi linear, ramificado ou cíclico tendo de 1 a 4 átomos de carbono e exemplos deste incluem um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propilóxi, um grupo isopropilóxi, um grupo ciclopropilóxi, um grupo n-butóxi, um grupo sec-butóxi e um grupo terc-butóxi.
[0023] O termo “grupo haloalquila C1-C3” significa um grupo alquila linear tendo de 1 a 3 átomos de carbono em que uma parte ou todos dos átomos de hidrogênio no grupo são substituídos por um átomo(s) de halogênio (o átomo de halogênio significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo) e exemplos destes incluem um grupo monoclorometila, um grupo monofluorometila, um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila, um grupo triclorometila e um grupo pentafluoroetila.
[0024] Os exemplos do “grupo alquila C2-C5 carbonilóxi” incluem um grupo acetilóxi, um grupo etanoilóxi, um grupo propanoilóxi, um grupo isopropanoilóxi, um grupo butanoilóxi e um grupo isobutanoilóxi e um grupo pivaloilóxi.
[0025] Na Fórmula (I), A é preferivelmente a Fórmula (IIa); Y é preferivelmente um átomo de oxigênio; e Z é preferivelmente um grupo metina.
[0026] R1 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de cloro, um grupo trifluorometila, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n- propila, um grupo isopropila, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n- propilóxi ou um grupo isopropilóxi, mais preferivelmente um grupo trifluorometila, um grupo metila ou um grupo metóxi e ainda mais preferivelmente um grupo metila.
[0027] R2 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de cloro, um grupo trifluorometila, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n- propila, um grupo isopropila, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n- propilóxi ou um grupo isopropilóxi e mais preferivelmente um grupo metóxi.
[0028] R3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio; e R4 é preferivelmente um grupo hidroximetila ou um grupo hidroxila e mais preferivelmente um grupo hidroxila.
[0029] R5 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, um grupo carboxila, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propilóxi, um grupo isopropilóxi, um grupo hidroxila, um grupo acetilóxi, um grupo propanoilóxi, um grupo butanoilóxi ou um grupo isobutanoilóxi, mais preferivelmente um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo carboxila e ainda mais preferivelmente um grupo hidroxila.
[0030] R6 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um grupo trifluorometila, um grupo carboxila, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propilóxi, um grupo isopropilóxi, um grupo hidroxila, um grupo acetilóxi, um grupo propanoilóxi, um grupo butanoilóxi ou um grupo isobutanoilóxi, mais preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila e ainda mais preferivelmente um átomo de hidrogênio. R5 e R6 podem opcionalmente juntos formar um grupo oxo.
[0031] R7 e R8 são cada um preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[0032] Entre os compostos representados pela Fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis (a seguir aludido como “O Composto (I)”), os compostos específicos preferidos são mostrados na Tabela 1, mas a presente invenção não é limitada por estes. [Tabela 1 - 1]
Figure img0006
Figure img0007
Figure img0008
Figure img0009
[0033] Nos casos onde o Composto (I) tem um carbono(s) assimétrico(s), todos os enantiômeros e suas misturas estão dentro do escopo da presente invenção.
[0034] Nos casos onde o Composto (I) tem um estereoisômero(s), todos os estereoisômeros e suas misturas também estão dentro do escopo da presente invenção.
[0035] Os exemplos do “sal farmaceuticamente aceitável” incluem sais do ácido inorgânico tais como sal do ácido clorídrico, sal do ácido sulfúrico, sal do ácido fosfórico e sal do ácido bromídrico; sais do ácido orgânico tais como sal do ácido oxálico, sal do ácido malônico, sal do ácido cítrico, sal do ácido fumárico, sal do ácido lático, sal do ácido málico, sal do ácido succínico, sal do ácido tartárico, o sal do ácido acético, sal do ácido trifluoroacético, sal do ácido maleico, sal do ácido glicônico, sal do ácido benzoico, sal do ácido ascórbico, sal do ácido metanossulfônico, o sal do ácido p-toluenossulfônico e sal do ácido cinâmico; sais de base orgânica tais como sal de sódio, sal de potássio, sal de cálcio, sal de magnésio e sal de amônio; e sais de base orgânica tais como sal de metilamina, sal de dietilamina, sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridínio, sal de trietanolamina, sal de etilenodiamina e sal de guanidina. Além disso, o Composto (I) pode formar um hidrato ou um solvato e polimorfos cristalinos também são incluídos no Composto (I).
[0036] O Composto (I) pode ser sintetizado, por exemplo, de acordo com os métodos de produção descritos abaixo. Os símbolos em cada fórmula de reação têm os mesmos significados como definidos acima a menos que de outro modo especificados.
[0037] Nos casos onde um composto de matéria prima tem um grupo carboxila ou um grupo hidroxila, um grupo de proteção como habitualmente usado pode ser introduzido a isso e o grupo de proteção pode ser removido como requerido depois da reação. Os exemplos do grupo de proteção para um grupo hidroxila incluem um grupo alquila C1-C4, um grupo fenila, um grupo tritila, um grupo aralquila C1-C4 (por exemplo, um grupo benzila), um grupo acila (por exemplo, um grupo formila, um grupo acetila ou um grupo benzoíla), um grupo aralquila C7-C10 carbonila (por exemplo, um grupo benzilcarbonila) e um grupo silila substituído (por exemplo, um grupo trimetilsilila, um grupo trietilsilila ou um grupo terc-butildimetil-silila). Os exemplos do grupo de proteção para um grupo carboxila incluem um grupo alquila C1-C4.
[0038] O método para remover o grupo de proteção varia dependendo do tipo do grupo de proteção e a remoção pode ser realizada de acordo com um método como descrito em um documento da técnica anterior (PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SÍNTESE (WILEY- INTERSCIENCE)) ou um método similar a isso.
[0039] Nos métodos de produção descritos abaixo, um sal pode ser usado como um composto de matéria prima. Os exemplos de sal incluem a os mesmos como os sais farmaceuticamente aceitáveis descritos acima.
[0040] O Composto (I) obtido pelos métodos de produção descritos abaixo podem ser isolados e purificados de acordo com os meios conhecidos e os exemplos dos meios conhecidos incluem extração de solvente, recristalização e cromatografia.
[0041] Nos casos onde o Composto (I) tem isômeros opcionais, estereoisômeros, regioisômeros e/ou rotâmeros, cada um deste pode ser obtido como um composto único pelo método de síntese conhecido e um método de separação conhecido.
[0042] (Método de Produção 1: Método de Produção do Composto (Ic), o Composto (Id), o Composto (Ie) e o Composto (Se))
Figure img0010
[0043] O Composto (Ic) pode ser obtido pela alquilação do Composto (Ia) e o Composto (Id) pode ser obtido pela alquilação do Composto (Ib). O Composto (Ie) pode ser obtido pela acilação do Composto (Ia) e o Composto (Se) pode ser obtido pela acilação do Composto (Ib). (Etapa 1 e Etapa 2)
[0044] A reação de alquilação do Composto (Ia) ou o Composto (Ib) é usualmente realizada pela reação do Composto (Ia) ou o Composto (Ib) com um haleto de alquila em um solvente na presença de uma base. Como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem éteres tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano e éter dimetílico de etileno glicol; acetona; acetonitrila; e N,N-dimetilformamida. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
[0045] Os exemplos de base incluem hidrogeno carbonatos de metal alcalino tais como hidrogeno carbonato de sódio e hidrogeno carbonato de sódio; carbonatos de metal alcalino tais como carbonato de potássio e carbonato de césio; aminas tais como trietilamina, diisopropiletilamina e piridina; terc-butóxido de potássio; e hidreto de sódio.
[0046] A quantidade da base a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 6 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 3 mol, com respeito a 1 mol do Composto (Ia) ou o Composto (Ib).
[0047] A quantidade da haleto de alquila a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 5 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 2 mol, com respeito a 1 mol do Composto (Ia) ou o Composto (Ib).
[0048] A temperatura de reação da reação de alquilação é preferivelmente de -78°C a 200°C, mais preferivelmente de -20°C a 100°C.
[0049] O tempo de reação da reação de alquilação varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 78 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas. (Etapa 3 e Etapa 4)
[0050] A reação de acilação dos o Composto (Ia) ou o Composto (Ib) é usualmente realizada pela reação do Composto (Ia) ou o Composto (Ib) com um agente de acilação, tal como um haleto ácido ou um anidrido ácido, em um solvente na presença de uma base. Como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetraidrocloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; e éteres tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano e 1,4-dioxano. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
[0051] Os exemplos de base incluem piridina, trietilamina, diiso- propiletilamina, N,N-dimetilaminopiridina e os seus semelhantes.
[0052] A quantidade da haleto ácido ou o anidrido ácido a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 3 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 1,5 mol, com respeito a 1 mol do Composto (Ia) ou o Composto (Ib).
[0053] A quantidade da base a ser usada é preferivelmente de 0,1 a 6 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 3 mol, com respeito a 1 mol do Composto (Ia) ou o Composto (Ib).
[0054] A temperatura de reação da reação de acilação é preferivelmente de -20°C a 150°C, mais preferivelmente de 0°C a 100°C.
[0055] O tempo de reação da reação de acilação varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas.
[0056] (Método de Produção 2: Método de Produção do Composto
Figure img0011
[em que R5b e R6b são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um grupo haloalquila C1-C3, um grupo alcóxi C1-C4 , um grupo alquila C2-C5 carbonilóxi e os seus semelhantes; e os outros símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.]
[0057] O Composto (Ih) pode ser obtido pela fluoração do Composto (Ig). (Etapa 5)
[0058] A reação de fluoração do Composto (Ig) é usualmente realizada pela reação do Composto (Ig) com um agente de fluoração em um solvente. Como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem hidrocarbonetos tais como octano, hexano, benzeno e tolueno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; éteres tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano e 1,4-dioxano; e alquil nitrilas tais como acetonitrila. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
[0059] Os exemplos do agente de fluoração incluem trifluoretos de alquilaminoenxofre tais como trifluoretos de (dimetilamino)enxofre (DAST) e ácido do trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre.
[0060] A quantidade do agente de fluoração a ser usada é preferivelmente de 0,25 a 20 mol, mais preferivelmente de 0,5 a 4 mol, com respeito a 1 mol do Composto (Ig).
[0061] A temperatura de reação da reação de fluoração é preferivelmente de -20°C a 150°C, mais preferivelmente de 0°C a 100°C.
[0062] O tempo de reação da reação de fluoração varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas. (Método de Produção 3: Método de Produção do Composto (Ij))
Figure img0012
[em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.]
[0063] O Composto (Ij) pode ser obtido pela fluoração do Composto (Ii). (Etapa 6)
[0064] A reação de fluoração do Composto (Ii) é usualmente realizada pela reação do Composto (Ii) com um agente de fluoração em um solvente. Como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem hidrocarbonetos tais como octano, hexano, benzeno e tolueno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; éteres tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano e 1,4-dioxano; e alquil nitrilas tais como acetonitrila. Alternativamente, um solvente misto destes pode ser use como solvente.
[0065] Os exemplos do agente de fluoração incluem trifluoretos de alquilaminoenxofre tais como trifluoretos de (dimetilamino)enxofre (DAST) e ácido do trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre.
[0066] A quantidade do agente de fluoração a ser usada é preferivelmente de 0,25 a 20 mol, mais preferivelmente de 0,5 a 4 mol, com respeito a 1 mol do Composto (Ii).
[0067] A temperatura de reação da reação de fluoração é preferivelmente de -20°C a 150°C, mais preferivelmente de 0°C a 100°C.
[0068] O tempo de reação da reação de fluoração varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas.
[0069] (Método de Produção 4: Método de Produção do Composto (Ik) e o Composto (Il))
Figure img0013
[em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.]
[0070] O Composto (Ik) e o Composto (Il) podem ser obtidos pela redução do Composto (Ii). (Etapa 7)
[0071] A reação de redução do Composto (Ii) é usualmente realizada pela reação do Composto (Ii) com um agente de redução em um solvente. Como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem hidrocarbonetos tais como octano, hexano, benzeno e tolueno; éteres tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico de etileno glicol e o éter dietílico; e alcoóis tais como metanol, etanol e álcool isopropílico. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
[0072] Os exemplos do agente de redução incluem boroidreto de sódio, boroidreto de lítio, hidreto de diisobutilalumínio, alumino hidreto de lítio, trietil hidreto de lítio, bis(2-metoxietóxi)alumino hidreto de sódio e complexos de borano.
[0073] A quantidade do agente de redução a ser usada é preferivelmente de 0,25 a 100 mol, mais preferivelmente de 0,5 a 20 mol, com respeito a 1 mol do Composto (Ii).
[0074] A temperatura de reação da reação de redução é preferivelmente de -78°C a 150°C, mais preferivelmente -78°C a 100°C.
[0075] O tempo de reação da reação de redução varia dependendo das condições de reação tais como a temperatura de reação, a quantidade do agente de redução e os seus semelhantes e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 24 horas.
[0076] (Método de Produção 5: Método de Produção do Composto (Im) e o Composto (In))
Figure img0014
[em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.]
[0077] O Composto (Im) e o Composto (In) podem ser obtidos pela trifluorometilação do Composto (Ii). (Etapa 8)
[0078] Os exemplos do agente de trifluorometilação incluem compostos organossilícios tais como (trifluorometil)trimetilsilano. A reação de trifluorometilação usando um composto de organossilício pode ser realizado de acordo com um método como descrito em um documento da técnica anterior (Journal of the American Chemical Society, 1989, Vol. 39, pp. 393 - 395) ou um método similar a isso.
[0079] (Método de Produção 6: Método de Produção do Composto (Io))
Figure img0015
[em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.]
[0080] O Composto (SI) pode ser obtido permitindo-se um reagente de Wittig (LI) para atuar no Composto (Ii) e depois hidrolisar o composto resultante. Como o reagente de Wittig, um composto comercialmente disponível pode ser usado, ou o mesmo pode ser sintetizado de acordo com um método óbvio para aqueles habilitados na técnica. O Composto (Io) pode ser obtido pela oxidação do Composto (SI). (Etapa 9)
[0081] A reação de Wittig do Composto (Ii) é usualmente realizada pela reação do Composto (Ii) com um reagente de Wittig em um solvente na presença de uma base. Como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem hidrocarbonetos tais como octano, hexano, benzeno e tolueno; e éteres tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico de etileno glicol e o éter dietílico. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
[0082] Os exemplos de base incluem diisopropilamida de lítio, terc- butóxido de potássio, hidreto de sódio, fenillítio e terc-butillítio.
[0083] A quantidade da base a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 3 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 2 mol, com respeito a 1 mol do Composto (Ii).
[0084] A quantidade do Composto (LI) a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 3 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 2 mol, com respeito a 1 mol do Composto (Ii).
[0085] A temperatura de reação da reação de Wittig é preferivelmente de -78°C a 100°C, mais preferivelmente de -78°C a 50°C.
[0086] O tempo de reação da reação de Wittig varia dependendo das condições de reação tais como a temperatura de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 48 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 24 horas.
[0087] A reação de hidrólise para obter o Composto (SI) é realizada em um solvente apropriadamente selecionado que não inibe a reação. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem éteres tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano e éter dimetílico de etileno glicol; alcoóis tais como metanol, etanol e terc-butanol; acetonitrila; e água. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
[0088] A concentração do ácido que é usado na reação de hidrólise é preferivelmente de 0,1 M a 12 M e a quantidade da ácido a ser usada é preferivelmente de mol até uma quantidade em excesso com respeito a 1 mol do Composto (Ii).
[0089] Os exemplos do ácido que é usado na reação de hidrólise incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico; e ácidos orgânicos tais como o ácido acético.
[0090] A temperatura de reação da reação de hidrólise é preferivelmente de -20°C a 200°C, mais preferivelmente de 0°C a 100°C.
[0091] O tempo de reação da reação de hidrólise varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 48 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 24 horas. (Etapa 10)
[0092] Os exemplos do agente de oxidação que é usado na reação de oxidação do Composto (SI) incluem óxido de cromo (VI)-ácido acético, reagente de Jones, cloreto de sódio e os seus semelhantes. A reação de oxidação pode ser realizada de acordo com um método óbvio para aqueles habilitados na técnica.
[0093] (Método de Produção 7: Método de Produção do Composto
Figure img0016
[em que R9 e R10 são cada um independentemente um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo nbutila, um grupo sec-butila ou um grupo terc-butila e os seus semelhantes, ou R9 e R10 podem juntos formar um grupo etileno (-CH2CH2-), grupo propileno (-CH2CH2CH2-) e os seus semelhantes; e os outros símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.]
[0094] O Composto (Ii) pode ser obtido pela desproteção do Composto (Ip). (Etapa 11)
[0095] A reação da desproteção do Composto (Ip) pode ser realizada de acordo com um método como descrito em um documento da técnica anterior (PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (WILEYINTERSCIENCE)) ou um método similar a isso.
[0096] (Método de Produção 8: Método de Produção do Composto (IIIb))
Figure img0017
[0097] O Composto (IIIb) pode ser obtido pela cloração do Composto (IIIa). (Etapa 12)
[0098] A reação de cloração do Composto (IIIa) é usualmente realizada pela reação do Composto (IIIa) com um agente de cloração em um solvente. Como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetraidrocloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; acetonitrila; e acetato de etila. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
[0099] Os exemplos do agente de cloração incluem N-cloro- succinimida (NCS).
[00100] A quantidade do agente de cloração a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 2 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 1,2 mol, com respeito a 1 mol do Composto (IIIa).
[00101] A temperatura de reação da reação de cloração é preferivelmente de 0°C a 200°C, mais preferivelmente de 0°C a 120°C.
[00102] O tempo de reação da reação de cloração varia dependendo das condições de reação tais como a temperatura de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas.
[00103] (Método de Produção 9: Método de Produção do Composto (IIIa))
Figure img0018
[em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.]
[00104] O Composto (IIIa) pode ser obtido pela ciclização do Composto (LII) com o Composto (SII). Como o Composto (LII), um composto comercialmente disponível pode ser usado, ou o mesmo pode ser sintetizado de acordo com um método óbvio para aqueles habilitados na técnica. (Etapa 13)
[00105] A reação de ciclização do Composto (LII) com o Composto (SII) é usualmente realizada em um solvente apropriadamente selecionado que não inibe a reação. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem alcoóis tais como metanol, etanol e álcool isopropílico; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetraidrocloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; éteres tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano e 1,4-dioxano; benzeno; tolueno; o ácido acético; e água. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
[00106] A quantidade do Composto (LII) a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 1,5 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 1,2 mol, com respeito a 1 mol do Composto (SII).
[00107] Na reação de ciclização, um catalisador pode ser usado e os exemplos do catalisador incluem bases orgânicas tais como trietilamina e piridina, ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico; e ácidos orgânicos tais como o ácido acético.
[00108] A quantidade do catalisador a ser usada é preferivelmente de 0,1 a 3 mol com respeito a 1 mol do Composto (SII).
[00109] A temperatura de reação da reação de ciclização é preferivelmente de 0°C a 200°C, mais preferivelmente de 0°C a 120°C.
[00110] O tempo de reação da reação de ciclização varia dependendo das condições de reação tais como a temperatura de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas.
[00111] (Método de Produção 10: Método de Produção do Composto (IV))
Figure img0019
[em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.]
[00112] O Composto (IV) pode ser obtido pela desprotonação e oxidação do Composto (SIII). A reação de oxidação pode ser realizada de acordo com um método como descrito em um documento da técnica anterior (Tetrahedron, 1989, Vol. 45, pp. 5703 - 5742) ou um método similar a isso. (Etapa 14)
[00113] A reação de desprotonação e a reação de oxidação do Composto (SIII) são usualmente realizadas pela reação do Composto (SIII) com uma base e um agente de oxidação em um solvente anidro. Como o solvente, um solvente que não inibe a reações é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibe as reações incluem hidrocarbonetos tais como octano, hexano e heptano; e éteres tais como tetraidrofurano, 1,4- dioxano, éter dimetílico de etileno glicol e o éter dietílico. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
[00114] Os exemplos de base incluem butillítio tais como n-butillítio, sec-butillítio e terc-butillítio.
[00115] A quantidade da base a ser usada é preferivelmente de 0,8 a 5 mol, mais preferivelmente de 0,9 a 3 mol, com respeito a 1 mol do Composto (SIII).
[00116] A quantidade do Composto (LIII) a ser usada é preferivelmente de 0,8 a 5 mol, mais preferivelmente de 0,9 a 3 mol, com respeito a 1 mol do Composto (SIII).
[00117] Os exemplos do agente de oxidação que são usados na reação de oxidação incluem 3-fenil-2-(fenilsulfonil)-1,2-oxaziridina.
[00118] A temperatura de reação da reação de desprotonação e a reação de oxidação é preferivelmente de -78°C a 150°C, mais preferivelmente de 0°C a 50°C.
[00119] O tempo de reação da reação de desprotonação e a reação de oxidação varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas.
[00120] (Método de Produção 11: Método de Produção do Composto Intermediário (VI))
Figure img0020
definidos acima.]
[00121] O Composto (VI) pode ser obtido pela solvólise do Composto (V) que foi obtido pela reação do Composto (LIV) e o Composto (LV). Como o Composto (LIV) e o Composto (LV), os compostos comercialmente disponíveis podem ser usados, ou eles podem ser sintetizados de acordo com o métodos óbvio para aqueles habilitados na técnica. (Etapa 15)
[00122] A reação entre o Composto (LIV) e o Composto (LV) é usualmente realizada em um solvente anidro na presença de uma base; e como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem hidrocarbonetos tais como octano, hexano, benzeno e tolueno; e éteres tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico de etileno glicol e o éter dietílico. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
[00123] Os exemplos de base incluem alquillítios tais como metillítio e n-butillítio; e sais de dialquilaminas tais como diisopropilamida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de lítio e bis(trimetilsilil)amida de potássio.
[00124] A quantidade da base a ser usada é preferivelmente de 0,8 a 5 mol, mais preferivelmente de 0,9 a 3 mol, com respeito a 1 mol do Composto (LIV).
[00125] A quantidade do Composto (LV) a ser usada é preferivelmente de 0,8 a 5 mol, mais preferivelmente de 0,9 a 3 mol, com respeito a 1 mol do Composto (LIV).
[00126] A temperatura de reação da reação entre o Composto (LIV) e o Composto (LV) é preferivelmente de -78°C a 150°C, mais preferivelmente de -78°C a 100°C.
[00127] O tempo de reação da reação entre o Composto (LIV) e o Composto (LV) varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas. (Etapa 16)
[00128] A reação de solvólise é usualmente realizada em um solvente na presença de uma base; e como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem alcoóis tais como metanol e etanol; e água. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
[00129] Os exemplos de base incluem carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de sódio.
[00130] A quantidade da base a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 10 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 3 mol, com respeito a 1 mol do Composto (V).
[00131] A temperatura de reação da reação de solvólise é preferivelmente de -20°C a 150°C, mais preferivelmente de 0°C a 100°C.
[00132] O tempo de reação da reação de solvólise varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas.
[00133] (Método de Produção 12: Método de Produção do Composto Intermediário (SIIa))
Figure img0021
[em que R11 representa um átomo de cloro, um grupo imidazolila, um grupo N-metóxi-N-metilamino, um grupo alcóxi tal como um grupo metóxi ou um grupo etóxi, e os seus semelhantes; e os outros símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.]
[00134] O Composto (SIIa) pode ser obtido pela oxidação do Composto (VII) que foi obtido pela reação do Composto (VI) e o Composto (LVI). O Composto (SIIa) também pode ser obtido pela reação do Composto (VI) e o Composto (LVII). Como o Composto (LVI) e o Composto (LVII), os compostos comercialmente disponíveis podem ser usados, ou eles podem ser sintetizados de acordo com um método óbvio para aqueles habilitados na técnica. (Etapa 17 ou Etapa 18)
[00135] A reação entre o Composto (VI) e o Composto (LVI) ou o Composto (LVII) é usualmente realizada em um solvente anidro na presença de uma base; e como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem hidrocarbonetos tais como octano, hexano, benzeno e tolueno; e éteres tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico de etileno glicol e o éter dietílico. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
[00136] Os exemplos de base incluem alquillítios tais como metillítio e n-butillítio; e sais de dialquilaminas tais como diisopropilamida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de lítio e bis(trimetilsilil)amida de potássio.
[00137] A quantidade da base a ser usada é preferivelmente de 0,8 a 5 mol, mais preferivelmente de 0,9 a 3 mol, com respeito a 1 mol do Composto (VI).
[00138] A quantidade do Composto (LVI) a ser usada na Etapa 17 ou o Composto (LVII) a ser usado na Etapa 18 é preferivelmente de 0,8 a 5 mol, mais preferivelmente de 0,9 a 3 mol, com respeito a 1 mol do Composto (VI).
[00139] A temperatura de reação da reação entre o Composto (VI) e o Composto (LVI) ou o Composto (LVII) é preferivelmente de -78°C a 150°C, mais preferivelmente de 0°C a 50°C.
[00140] O tempo de reação da reação entre o Composto (VI) e o Composto (LVI) ou o Composto (LVII) varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas. (Etapa 19)
[00141] A reação de oxidação do Composto (VII) é usualmente realizada pela reação do Composto (VII) com um agente de oxidação em um solvente. Como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem hidrocarbonetos tais como octano, hexano, benzeno e tolueno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; éteres tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano e 1,4-dioxano; e alquil nitrilas tais como acetonitrila; ácido trifluoroacético; piridina acetona; e os seus semelhantes. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
[00142] Os exemplos do agente de oxidação incluem reagentes comercialmente disponíveis tais como dióxido de magnésio, trióxido de enxofre-piridina, sulfóxido de dimetila ativado e reagente de Dess-Martin.
[00143] A quantidade do agente de oxidação a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 3 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 2 mol, com respeito a 1 mol do Composto (VII).
[00144] A temperatura de reação da reação de oxidação varia dependendo do tipo do agente de oxidação e é preferivelmente de -78°C a 100°C, mais preferivelmente de -78°C a 40°C.
[00145] O tempo de reação da reação de oxidação varia dependendo das condições de reação tais como o tipo do agente de oxidação, a temperatura de reação e os seus semelhantes e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente 1 hora a 24 horas.
[00146] (Método de Produção 13: Método de Produção do Composto Intermediário (IX))
Figure img0022
[em que X1 é um átomo de halogênio; PG é um grupo de proteção tal como metila ou benzila; R12 é um grupo alcóxi tal como um grupo metóxi ou um grupo etóxi, e os seus semelhantes; e os outros símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.]
[00147] O Composto (IX) pode ser obtido pela reação do Composto (VIII) e o Composto (LVIII). Como o Composto (VIII) e o Composto (LVIII), os compostos comercialmente disponíveis podem ser usados, ou eles podem ser sintetizados de acordo com um método óbvio para aqueles habilitados na técnica. (Etapa 20)
[00148] A reação entre o Composto (VIII) e o Composto (LVIII) é usualmente realizada em um solvente anidro na presença de uma base; e como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem hidrocarbonetos tais como octano, hexano, benzeno e tolueno; e éteres tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico de etileno glicol e o éter dietílico. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
[00149] Os exemplos de base incluem diisopropilamida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de lítio e bis(trimetilsilil)amida de potássio.
[00150] A quantidade da base a ser usada é preferivelmente de 0,8 a 4 mol, mais preferivelmente de 0,9 a 3,5 mol, com respeito a 1 mol do Composto (VIII).
[00151] A quantidade do Composto (LVIII) a ser usada é preferivelmente de 0,8 a 5 mol, mais preferivelmente de 0,9 a 3 mol, com respeito a 1 mol do Composto (VIII).
[00152] A temperatura de reação da reação entre o Composto (VIII) e o Composto (LVIII) é preferivelmente de -78°C a 150°C, mais preferivelmente de 0°C a 50°C.
[00153] O tempo de reação da reação entre o Composto (VIII) e o Composto (LVIII) varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas.
[00154] (Método de Produção 14: Método de Produção do Composto Intermediário (XI))
Figure img0023
[em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.]
[00155] O Composto (XI) pode ser obtido pela oxidação do Composto (X) que foi obtido pela redução do Composto (IX). (Etapa 21)
[00156] A reação de redução do Composto (IX) é usualmente realizada pela reação do Composto (IX) com um agente de redução em um solvente. Como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem hidrocarbonetos tais como octano, hexano, benzeno e tolueno; éteres tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico de etileno glicol e o éter dietílico; e alcoóis tais como metanol, etanol e álcool isopropílico. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
[00157] Os exemplos do agente de redução incluem boroidreto de lítio, hidreto de diisobutilalumínio, alumino hidreto de lítio, trietil hidreto de lítio, bis(2-metoxietóxi)alumino hidreto de sódio e complexos de borano.
[00158] A quantidade do agente de redução a ser usada é preferivelmente de 0,25 a 100 mol, mais preferivelmente de 0,5 a 20 mol, com respeito a 1 mol do Composto (IX).
[00159] A temperatura de reação da reação de redução é preferivelmente de -78°C a 150°C, mais preferivelmente de -78°C a 100°C.
[00160] O tempo de reação da reação de redução varia dependendo das condições de reação tais como a temperatura de reação, a quantidade do agente de redução e os seus semelhantes e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 24 horas. (Etapa 22)
[00161] A reação de oxidação do Composto (X) é usualmente realizada pela reação do Composto (X) com um agente de oxidação em um solvente. Como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem ácido trifluoroacético; piridina acetona; hidrocarbonetos tais como octano, hexano, benzeno e tolueno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetraidrocloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; éteres tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano e 1,4-dioxano; e alquil nitrilas tais como acetonitrila. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
[00162] Os exemplos do agente de oxidação incluem reagentes comercialmente disponíveis tais como trióxido de enxofre-piridina, sulfóxido de dimetila ativado e reagente de Dess-Martin.
[00163] A quantidade do agente de oxidação a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 3 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 2 mol, com respeito a 1 mol do Composto (X).
[00164] A temperatura de reação da reação de oxidação varia dependendo do tipo do agente de oxidação e é preferivelmente de -78°C a 100°C, mais preferivelmente de -78°C a 40°C.
[00165] O tempo de reação da reação de oxidação varia dependendo das condições de reação tais como o tipo do agente de oxidação, reação temperatura e os seus semelhantes e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente 1 hora a 24 horas.
[00166] (Método de Produção 15: Método de Produção do Composto Intermediário (XII))
Figure img0024
[em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.] (Etapa 23)
[00167] O Composto (XII) pode ser obtido pela conversão do Composto (XI) a uma alquinila. Os exemplos do reagente que são usados na reação de conversão incluem dimetil-1-diazo-2-oxopropilfosfonato. A conversão de reação pode ser realizada de acordo com um método como descrito em um documento da técnica anterior (Tetrahedron Letters, 2006, Vol. 47, pp. 1729 - 1731) ou um método similar a isso.
[00168] (Método de Produção 16: Método de Produção do Composto Intermediário (SIIb))
Figure img0025
[em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.]
[00169] O Composto (SIIb) pode ser obtido pela oxidação do Composto (XIII) que foi obtido pela reação do Composto (XII) e o Composto (LVI). O Composto (SIIb) também pode ser obtido pela reação do Composto (XII) e o Composto (LVII). Como o Composto (LVI) e o Composto (LVII), os compostos comercialmente disponíveis podem ser usados, ou eles podem ser sintetizados de acordo com um método óbvio para aqueles habilitados na técnica. (Etapa 24 ou Etapa 25)
[00170] A reação de adição nucleofílica do Composto (XII) é usualmente realizada em um solvente anidro na presença de uma base; e como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem hidrocarbonetos tais como octano, hexano, benzeno e tolueno; e éteres tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, éter dimetílico de etileno glicol e o éter dietílico. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
[00171] Os exemplos de base incluem alquillítios tais como metillítio e n-butillítio; e sais de dialquilaminas tais como diisopropilamida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de lítio e bis(trimetilsilil)amida de potássio.
[00172] A quantidade da base a ser usada é preferivelmente de 0,8 a 5 mol, mais preferivelmente de 0,9 a 3 mol, com respeito a 1 mol do Composto (XII).
[00173] A quantidade do Composto (LVI) ou do Composto (LVII) a ser usada é preferivelmente de 0,8 a 5 mol, mais preferivelmente de 0,9 a 3 mol, com respeito a 1 mol do Composto (XII).
[00174] A temperatura de reação da reação de adição nucleofílica é preferivelmente de -78°C a 150°C, mais preferivelmente de 0°C a 50°C.
[00175] O tempo de reação da reação de adição nucleofílica varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas. (Etapa 26)
[00176] A reação de oxidação do Composto (XIII) é usualmente realizada pela reação do Composto (XIII) com um agente de oxidação em um solvente. Como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem ácido trifluoroacético; piridina acetona; hidrocarbonetos tais como octano, hexano, benzeno e tolueno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetraidrocloreto de carbono e 1,2- dicloroetano; éteres tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano e 1,4- dioxano; e alquil nitrilas tais como acetonitrila. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
[00177] Os exemplos do agente de oxidação incluem reagentes comercialmente disponíveis tais como dióxido de magnésio, trióxido de enxofre-piridina, sulfóxido de dimetila ativado e reagente de Dess-Martin.
[00178] A quantidade do agente de oxidação a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 3 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 2 mol, com respeito a 1 mol do Composto (XIII).
[00179] A temperatura de reação da reação de oxidação varia dependendo do tipo do agente de oxidação e é preferivelmente de -78°C a 100°C, mais preferivelmente de -78°C a 40°C.
[00180] O tempo de reação da reação de oxidação varia dependendo das condições de reação tais como o tipo do agente de oxidação, a temperatura de reação e os seus semelhantes e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente 1 hora a 24 horas.
[00181] (Método de Produção 17: Método de Produção do Composto Intermediário (SIIIa))
Figure img0026
[em que os símbolos têm os mesmos significados como definidos acima.]
[00182] O Composto (SIIIa) pode ser obtido pela ciclização do Composto (XV) que foi obtido pela alquilação do Composto (XIV) com o Composto (LX) ou acilação do Composto (XVI), obtido a partir do Composto (XIV), com o Composto (LXI). O Composto (XIV) e o Composto (LX) podem ser sintetizados de acordo com o método óbvio para aqueles habilitados na técnica. Como o Composto (LXI), um composto comercialmente disponível pode ser usado, ou o mesmo pode ser sintetizado de acordo com um método óbvio para aqueles habilitados na técnica. (Etapa 27)
[00183] A reação de alquilação do Composto (XIV) é usualmente realizada pela reação do Composto (XIV) com um haleto de alquila em um solvente na presença de uma base; e como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem éteres tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano e éter dimetílico de etileno glicol; acetona; acetonitrila; e N,N-dimetil- formamida. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
[00184] Os exemplos de base incluem hidrogeno carbonatos de metal alcalino tais como hidrogeno carbonato de sódio e hidrogeno carbonato de sódio; carbonatos de metal alcalino tais como carbonato de potássio e carbonato de césio; aminas tais como trietilamina diisopropiletilamina e piridina terc-butóxido de potássio; e hidreto de sódio.
[00185] A quantidade da base a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 6 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 3 mol, com respeito a 1 mol do Composto (XIV).
[00186] A quantidade do Composto (LX) a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 5 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 2 mol, com respeito a 1 mol do Composto (XIV).
[00187] A temperatura de reação da reação de alquilação é preferivelmente de -78°C a 200°C, mais preferivelmente de -20°C a 100°C.
[00188] O tempo de reação da reação de alquilação varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 78 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas. (Etapa 28)
[00189] O Composto (XVI) pode ser sintetizado a partir do Composto (XIV) de acordo com, por exemplo, um método óbvio para aqueles habilitados na técnica em que o cloreto de tienila, cloreto de oxalila e os seus semelhantes são usados. (Etapa 29)
[00190] A reação de acilação do Composto (LXI) com o Composto (XVI) é usualmente realizada em um solvente na presença de uma base; e como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetraidrocloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; e éteres tais como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano e 1,4-dioxano. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
[00191] Os exemplos de base incluem piridina trietilamina diisopropil- etilamina N,N-dimetilaminopiridina e os seus semelhantes.
[00192] A quantidade da base a ser usada é preferivelmente de 0,1 a 6 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 3 mol, com respeito a 1 mol do Composto (XVI).
[00193] A quantidade do Composto (LXI) a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 3 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 1,5 mol, com respeito a 1 mol do Composto (XVI).
[00194] A temperatura de reação da reação de acilação é preferivelmente de -20°C a 150°C, mais preferivelmente de 0°C a 100°C.
[00195] O tempo de reação da reação de acilação varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas. (Etapa 30)
[00196] A reação de ciclização do Composto (XV) é usualmente realizada em um solvente na presença de um sal de amônio, e como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem o ácido acético e ácido fórmico. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
[00197] Os exemplos de sal de amônio incluem reagentes comercialmente disponíveis tais como acetato de amônio, formiato de amônio e carbonato de amônio.
[00198] A quantidade do sal de amônio a ser usada é preferivelmente 1 a 20 mol, mais preferivelmente de 2 a 15 mol, com respeito a 1 mol do Composto (XV).
[00199] A temperatura de reação da reação de ciclização é preferivelmente de 0°C a 200°C, mais preferivelmente de 50°C a 120°C.
[00200] O tempo de reação da reação de ciclização varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 100 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas.
[00201] (Método de Produção 18: Método de Produção do Composto Intermediário (SIIIb))
Figure img0027
[00202] O Composto (SIIIb) pode ser obtido pela amidação do Composto (XIV) para obter o Composto (XVII), depois tioamidando o mesmo para obter o Composto (XVIII) e depois disso ciclizando o mesmo com o Composto (LX). O Composto (XIV) pode ser sintetizado de acordo com um método óbvio para aqueles habilitados na técnica. Também, o Composto (LX) pode ser sintetizado de acordo com um método óbvio para aqueles habilitados na técnica. (Etapa 31)
[00203] A reação de amidação do Composto (XIV) é usualmente realizada pela formação de um anidrido ácido misto em um solvente na presença de uma base usando um éster clorofórmico e os seus semelhantes e depois deixando a amônia aquosa reagir com o mesmo. Como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem éteres tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano e éter dimetílico de etileno glicol; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano e clorofórmio; e N,N-dimetilformamida. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
[00204] Os exemplos do éster clorofórmico incluem cloroformiato de metila, cloroformiato de etila, cloroformiato de isopropila e cloroformiato de sec-butila.
[00205] A quantidade da éster clorofórmico a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 4 mol, mais preferivelmente de 0,9 a 2 mol, com respeito a 1 mol do Composto (XIV).
[00206] Os exemplos de base incluem bases inorgânicas tais como hidrogeno carbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio; e bases orgânicas tais como trietilamina diisopropil- etilamina e piridina.
[00207] A quantidade da base a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 5 mol, mais preferivelmente de 0,9 a 2,5 mol, com respeito a 1 mol do Composto (XIV).
[00208] Como para a temperatura de reação da reação de amidação, a formação de um ácido anidrido misto é realizada preferivelmente de -78°C a 200°C, mais preferivelmente de -20°C a 100°C e a reação depois da adição da amônia aquosa é realizada preferivelmente de -78°C a 200°C, mais preferivelmente de -20°C a 100°C.
[00209] O tempo de reação da reação de amidação varia dependendo das condições de reação; e a formação de um ácido anidrido misto é realizada preferivelmente por 5 minutos a 48 horas, mais preferivelmente por 30 minutos a 24 horas e a reação depois da adição da amônia aquosa é realizada preferivelmente por 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas. (Etapa 32)
[00210] A reação de tioamidação do Composto (XVII) é usualmente realizada pela reação do Composto (XVII) com um reagente comercialmente disponível tal como Reagente de Lawesson, pentassulfeto de fósforo e os seus semelhantes em um solvente. Como o solvente, um solvente que não inibe a reação é apropriadamente selecionado. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem hidrocarbonetos saturados tais como benzeno e tolueno; solventes halogenados tais como diclorometano e clorofórmio; e éteres tais como tetraidrofurano e 1,4-dioxano. Um solvente misto destes também pode ser usado como solvente.
[00211] A quantidade do reagente de Lawesson, pentassulfeto de fósforo e os seus semelhantes a serem usados são preferivelmente de 0,3 a 4 mol, mais preferivelmente de 0,4 a 2 mol, com respeito a 1 mol do Composto (XVII).
[00212] A temperatura de reação da reação de tioamidação é preferivelmente de -20°C a 200°C, mais preferivelmente de 0°C a 120°C.
[00213] O tempo de reação da reação de tioamidação varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas. (Etapa 33)
[00214] A reação de ciclização do Composto (XVIII) é usualmente realizada em um solvente apropriadamente selecionado que não inibe a reação. Os exemplos do solvente que não inibem a reação incluem alcoóis tais como metanol e etanol; éteres tais como tetraidrofurano e 1,4-dioxano; e acetonitrila. Um solvente misto deste também pode ser usado como solvente.
[00215] A quantidade do Composto (LX) a ser usada é preferivelmente de 0,5 a 4 mol, mais preferivelmente de 0,9 a 1,5 mol, com respeito a 1 mol do Composto (XVIII).
[00216] A temperatura de reação da reação de ciclização é preferivelmente de -20°C a 200°C, mais preferivelmente de 0°C a 100°C.
[00217] O tempo de reação da reação de ciclização varia dependendo das condições de reação e é preferivelmente de 5 minutos a 72 horas, mais preferivelmente de 30 minutos a 48 horas.
[00218] Nos casos onde o Composto (I) foi obtido em uma forma livre, o mesmo pode ser convertido a um sal desejado de acordo com o um método conhecido ou um método similar a isso. Ao contrário, nos casos onde o mesmo foi obtido como um sal, o mesmo pode ser convertido a uma forma livre ou um outro sal desejado de acordo com o um método conhecido ou um método similar a isso.
[00219] O Composto (I) pode ser usado em uma forma de pró- medicamento. Os exemplos de tal um pró-medicamento do Composto (I) incluem compostos que serão trocados no Composto (I) pela reação com uma enzima, ácido gástrico e os seus semelhantes sob condições fisiológicas em um corpo vivo; isto é, compostos que serão trocados no Composto (I) através oxidação, redução, hidrólise enzimáticas e os seus semelhantes e compostos tendo uma estrutura em que um grupo hidroxila(s) do Composto (I) é(são) acilado(s), alquilado(s), fosforilado(s) e/ou borado(s), compostos estes que serão trocados no Composto (I) da presente invenção através da hidrólise e os seus semelhantes pelo ácido gástrico e os seus semelhantes. Os exemplos específicos preferidos de pró-medicamento do Composto (I) são mostrados na Tabela 2, mas a presente invenção não é limitada por estes. [Tabela 2]
Figure img0028
[00220] O pró-medicamento do Composto (I) pode ser sintetizado a partir do Composto (I) da presente invenção de acordo com o um método conhecido. O pró-medicamento do Composto (I) pode ser aquele que será trocado no Composto (I) sob as condições fisiológicas descritas nos documentos da técnica anterior (“Iyakuhin no Kaihatsu (Desenvolvimento de produtos farmacêuticos),” Hirokawa Shoten, 1990, Vol. 7, p. 163-198; e Prog. Med. 5, 1985, p. 2157 - 2161).
[00221] Um produto farmacêutico que compreende o Composto (I) mostra um excelente efeito terapêutico sobre os distúrbios de armazenamento de urina também nos casos onde o mesmo é administrado a mamífero outro que não o ser humano. Os exemplos do mamífero outro que não o ser humano incluem camundongo, rato, hamster, coelho, gato, cão, bovino, ovelha, macaco e assim por diante.
[00222] Como um modo de administração do Composto (I), o Composto (I) pode ser administrado oral ou parenteralmente como tal ou depois misturá-lo com um carregador farmaceuticamente aceitável(s).
[00223] Nos casos onde uma formulação que compreende o Composto (I) é administrada oralmente, os exemplos da forma de dosagem incluem tabletes (que incluem tabletes revestidos com o açúcar e tabletes revestidos com a película), pílulas, grânulos, pós, cápsulas (que incluem cápsulas moles e microcápsulas), xaropes, emulsões e suspensões. Nos casos onde a mesma é parenteralmente administrada, os exemplos da forma de dosagem incluem soluções de injeção, agentes de impregnação, gotas e supositórios. O mesmo é também útil para combinar a formulação com uma base apropriada (por exemplo, um polímero do ácido butírico, um polímero do ácido glicólico, um copolímero do ácido butírico-ácido glicólico, uma mistura de um polímero do ácido butírico e um polímero do ácido glicólico, ou um éster do ácido graxo de poliglicerol) para formar uma formulação de liberação prolongada.
[00224] A preparação da formulação que compreendo o Composto (I) e está na forma de dosagem mencionada acima pode ser realizada de acordo com um método de produção conhecido habitualmente usado no campo da formulação de produtos farmacêuticos. Neste caso, a formulação pode ser produzida tal que um excipiente, um aglutinante, um lubrificante, um desintegrador, um adoçante, um tensoativo, um agente de suspensão, um emulsificador e/ou os seus semelhantes que é(são) habitualmente usado(s) no campo da formulação de produtos farmacêuticos aqui contido(s) como requerido(s).
[00225] A preparação de um tablete que compreende o Composto (I) pode ser realizada tal que um excipiente, um aglutinante, um desintegrador, um lubrificante e/ou os seus semelhantes contido aqui; e preparação de uma pílula ou um grânulo pode ser realizados tais que um excipiente, um aglutinante, um desintegrador e/ou os seus semelhantes contidos aqui. A preparação de uma pó ou uma capsula pode ser realizado tal que um excipiente e/ou os seus semelhantes contidos aqui; a preparação de uma xarope pode ser realizada tal que um adoçante e/ou os seus semelhantes contidos aqui; e preparação de uma emulsão ou uma suspensão pode ser realizada tal que um tensoativo, um agente de suspensão, um emulsificador e/ou os seus semelhantes aqui contidos.
[00226] Os exemplos de excipiente incluem lactose, glicose, amido, sacarose, celulose microcristalina, glicirriza em pó, manitol, hidrogeno carbonato de sódio, fosfato de cálcio e sulfato de cálcio.
[00227] Os exemplos de aglutinante incluem uma solução de pasta de amido, uma solução de goma arábica, uma solução de gelatina, uma solução de tragacanto, uma solução de carboximetilcelulose, uma solução de alginato de sódio e glicerina.
[00228] Os exemplos de desintegrador incluem, por exemplo, amido e carbonato de cálcio.
[00229] Os exemplos de lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de ácido, estearato de cálcio e talco purificado.
[00230] Os exemplos de adoçante incluem glicose, frutose, açúcar invertido, sorbitol, xilitol, glicerina e xarope simples.
[00231] Os exemplos de tensoativo incluem lauril sulfato de sódio, polissorbato 80, éster do ácido monograxo de sorbitano e estearato de polioxila 40.
[00232] Os exemplos de agente de suspensão incluem goma arábica, alginato de sódio, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose e bentonita.
[00233] Os exemplos do emulsificador incluem goma arábica, tragacanto, gelatina e polissorbato 80.
[00234] Além disso, nos casos onde a formulação que compreendem o Composto (I) é formulada na forma de dosagem mencionada acima, um corante, um conservante, um aromático, um corretivo, um estabilizador, um espessante e/ou os seus semelhantes que é(são) habitualmente usado(s) no campo da formulação de produtos farmacêuticos podem ser aqui adicionados.
[00235] A dose diária da formulação varia dependendo das condições e do peso corporal do paciente, tipo do composto, via de administração e/ou os seus semelhantes. Por exemplo, no caso da administração oral, é preferido que administração é realizada em uma quantidade de 1 mg a 1000 mg por adulto (peso corporal: cerca de 60 kg), uma vez ou até três vezes de modo dividido. No caso da administração parenteral, é preferido que, se a formulação é solução de injeção, a administração é realizada em uma quantidade de 0,01 a 100 mg por 1 kg de peso corporal pela injeção intravenosa.
[00236] O termo “distúrbio de armazenamento de urina” refere-se a uma condição ou um sintoma de incapacidade para coletar um volume suficiente de urina na bexiga. Os seus exemplos específicos incluem polaquiúria, incontinência urinária, urgência urinária e os semelhantes.
[00237] “Polaquiúria” refere-se a uma condição em que o número de episódios de esvaziamento aumenta. Os exemplos da polaquiúria incluem frequência urinária diurna, noctúria, polaquiúria neurogênica, polaquiúria psicogênica e os semelhantes.
[00238] “Incontinência urinária” refere-se a uma condição de vazamento involuntário de urina. Os exemplos da incontinência urinária incluem incontinência urinária do estresse, incontinência urinária de urgência, incontinência urinária mista, enurese (enurese diurna, enurese noturna, ato de urinar na cama), incontinência persistente, incontinência de inundação, incontinência não inibida, incontinência reflexiva, incontinência verdadeira, incontinência funcional e os semelhantes.
[00239] “Urgência urinária” refere-se a uma necessidade forte, impulsiva para urinar que subitamente ocorre. Usualmente as pessoas sentem uma necessidade para urinar no momento quando a bexiga está cheia com um volume suficiente de urina, ao passo que, os pacientes com um distúrbio tal como bexiga superativa sentem uma urgência abrupta, forte para urinar que é difícil de ser suprimida e têm a sensação de que eles não podem mais conter a urina, mesmo quando a bexiga não está cheia com um volume suficiente de urina.
[00240] Os exemplos da doença que causa um distúrbio(s) de armazenamento de urina tal como polaquiúria, incontinência urinária e/ou urgência urinária incluem a bexiga neurogênica, bexiga superativa, bexiga instável, cistoespasmo, cistite crônica, cistite intersticial, síndrome da bexiga dolorosa (síndrome de dor na bexiga), prostatite crônica, hiperplasia prostática benigna, câncer da próstata e os semelhantes.
[00241] “Bexiga Neurogênica” refere-se a uma condição em que a função da armazenagem ou esvaziamento urinários do trato urinário inferior está em um estado anormal por causa de algum dano do nervo que controla o trato urinário inferior que compreende a bexiga, uretra e esfíncter uretral externo. Os exemplos da doença que danifica o nervo que controla o trato urinário inferior incluem doença cerebrovascular, tumor cerebral, lesão cerebral, encefalite, tumor cerebral, hidrocéfalo de pressão normal, demência, doença de Parkinson, depressão, degeneração estriatonigral, paralisia supranuclear progressiva, atrofia olivo-ponto-cerebelar, síndrome de Shy- Drager, lesão da medula espinhal, doença vascular da medula espinhal, tumor da medula espinhal , mielite, doença de compressão do cordão cervical, seringomielia, esclerose múltipla, espinha bífida, mielomeningocele, estenose do canal espinhal, síndrome da corda amarrada, mielopatia, diabete, cirurgia da cavidade pélvica e os semelhantes.
[00242] A cistite intersticial é uma doença em que o tecido intersticial entre o urotélio e o músculo liso da bexiga se torna cronicamente inflamado devido a qualquer causa. Os sintomas principais incluem distúrbios de armazenamento de urina tais como polaquiúria, incontinência urinária e urgência urinária; dor e desconforto na urinação e os semelhantes. A QOL (Qualidade de Vida) dos pacientes seriamente diminui dependendo dos sintomas tais como, em particular, dor no abdômen inferior, frequência aumentada de urinação e os semelhantes. Embora várias terapias medicamentosas tenham sido realizadas, qualquer uma delas não pode exibir um efeito terapêutico suficiente.
[00243] O agente terapêutico ou o agente profilático para um distúrbio(s) de armazenamento de urina de acordo com a presente invenção são preferivelmente usados para distúrbios de armazenamento de urina acompanhados por dor, visto que os mesmos também têm um efeito analgésico. Entre as doenças que causam um distúrbio(s) de armazenamento de urina, as doenças acompanhadas por dor incluem as doenças inflamatórias que causam um distúrbio(s) de armazenamento de urina, for exemplo, cistite crônica, cistite intersticial, síndrome da bexiga dolorosa (síndrome de dor na bexiga) e os semelhantes. O agente terapêutico ou agente profilático para um distúrbio(s) de armazenamento de urina de acordo com a presente invenção são ainda mais preferivelmente usados para a cistite intersticial.
[00244] O agente terapêutico ou agente profilático para um distúrbio(s) de armazenamento de urina de acordo com a presente invenção pode ser usado em combinação com outro(s) agente(s) terapêutico(s) ou agente(s) profilático(s) para um distúrbio(s) de armazenamento de urina ou um agente(s) terapêutico(s) ou agente(s) profilático(s) para qualquer doença(s) que cause(m) um distúrbio(s) de armazenamento de urina.
[00245] Os exemplos de outro agente terapêutico ou agente profilático para um distúrbio(s) de armazenamento de urina incluem medicamentos anticolinérgicos tais como Propantelina, Oxibutinina, Propiverina, Tolterodina, Temiverina, Tróspio, Darifenacin, Solifenacin e KRP-197; relaxantes do músculo liso tais como Flavoxato; abridores do canal de potássio tais como NS-8, ZD-0947, KW-7158, ABT-598 e WAY-151616; antagonistas do canal de cálcio tais como Nifedipina e Flunarizina; relaxantes do músculo esqueletal tal como Baclofen, Diazepam e Lanperisona; antidepressivos tais como Imipramina, Desipramina, Fluoxetina, Fluvoxamina, Milnacipran, Paroxetina e Duloxetina; agonistas de vasopressina tais como Desmopressina; antagonistas de taquicinina tais como TAK-637, SR-48968 e Talnetant; β-agonistas tais como Clenbuterol, KUC- 7483, YM-178 e GW-427353; agonistas de vaniloide tais como capsaicina e resiniferatoxina; antagonistas de vaniloide tais como SB-705498, AMG-0347, BCTC, A-784168, SPM-955 e DD-161515; antagonistas de PGE tais como ONO-8711 e ONO-8992; inibidores de COX tais como Flurbiprofeno; agonistas de α1 tais como R-450; antagonistas de α1 tais como Doxazosin, Indramin, Terazosin, Urapidil, Alfuzosin, Prazosin, Naftopidil, Tamsulosin, Selodosin, Fiduxosin e KMD-3213; bloqueadores do canal de sódio tais como Vinpocetina, GW-286103, Zonisamida, Mexiletino, Ranolazina e Rilzol e os semelhantes.
[00246] Os exemplos da doença que causa um distúrbio(s) de armazenamento de urina incluem hiperplasia prostática benigna, câncer da próstata, diabete, doença cerebrovascular, demência incluindo a doença de Alzheimer, depressão, doença de Parkinson, esclerose múltipla e os semelhantes.
[00247] Os exemplos do agente terapêutico ou agente profilático para a hiperplasia prostática benigna incluem inibidores da 5α-redutase tais como Finasterida, Dutasterida, Izonsterida, CS-891 e MK-434; antagonistas do receptor de androgênio tais como Flutamida, Bicalutamida e Nilutamida; medicamentos antiandrogênio tais como Alilestrenol, Clormadinona, Gestonorona, Ciproterona, Osaterona e Nomegestrol; antagonistas de endotelina tais como SB-217242 e TA-0201; medicamentos botânicos tais como Eviprostat e Cernilton; os antagonistas de α1 descritos acima e os semelhantes.
[00248] Os exemplos do agente terapêutico ou agente profilático para o câncer da próstata incluem agonistas de LH-RH tais como Leuprorelina, Goserelina, Buserelina, Nafarelina e Triptorelina; os antagonistas de LH-RH tais como Cetrorelix, Ganirelix e Abarelix; os inibidores da 5α-redutase descritos acima; antagonistas do receptor de androgênio descritos acima; os medicamentos antiandrogênios descritos acima e os semelhantes.
[00249] Os exemplos do agente terapêutico ou agente profilático para a diabete incluem medicamentos de resistência anti-insulina tais como Pioglitazona, Troglitazona e Rosiglitazona; realçadores da secreção de insulina tais como Tolbutamida, Clorpropamida, Tolazamida, Acetohezamida, Gliclopiramida, Glibenclamida, Gliclazida, Glimepirida, Repaglinida e Nateglinida; biguanidas tais como Metformina e Buformina; inibidores da α- glicosidase tais como insulina, Acarbose, Voglibose, Miglitol e Emiglitato; agonistas do receptor da adrenalina β3 tais como AJ-9677, SR-58611-A, SB- 226552 e AZ40140; Erogoset; Pramlintide; Leptina; BAY-27-9955 e os semelhantes.
[00250] Os exemplos do agente terapêutico ou agente profilático para a doença cerebrovascular incluem Aniracetam, Ibudilast, Tiaprida, Cardiocromo, Citicolina, ácido Y-aminobutírico, Ifenprodil, Nicergolina, Vinpocetina, Nizofenona, Benciclano, Cinepazida e os semelhantes.
[00251] Os exemplos do agente terapêutico ou agente profilático para a demência incluindo a doença de Alzheimer incluem Donepezil, Memantina, Galantamina e os semelhantes.
[00252] Os exemplos do agente terapêutico ou agente profilático para a depressão incluem os antidepressivos descritos acima e os semelhantes.
[00253] Os exemplos do agente terapêutico ou agente profilático para a doença de Parkinson incluem Amantadina, Trihexifenidil, Bromocriptina, Levodopa, Carbidopa, Apomorfina e os semelhantes.
[00254] Os exemplos do agente terapêutico ou agente profilático para a esclerose múltipla incluem medicamentos esteroides, Interferon-β-1b e os semelhantes. EXEMPLOS
[00255] A presente invenção será agora descrita de modo prático por via dos seus exemplos, mas a presente invenção não é restrita a estes.
[00256] (Efeitos em Ratos Modelos de Polaquiúria Induzida por Ciclofosfamida)
[00257] Nos experimentos, 6 a 7 ratos SD fêmeas de 7 a 11 semanas de idade foram usadas para um grupo experimental. O modelo de polaquiúria (Lecci A ET AL., British journal of pharmacology, 2000, vol. 130, p. 331) foi preparado pela administração intraperitonealmente de ciclofosfamida (SIGMA) aos ratos (150 mg/kg). Este modelo foi considerado ser útil como um modelo de distúrbios de armazenamento de urina associados com doença inflamatória, em particular, um modelo de polaquiúria de cistite intersticial. Quatro a cinco horas depois da administração de ciclofosfamida, os ratos modelo de polaquiúria foram anestesiados pela administração intraperitoneal de uretano (1 g/kg). Depois disso, uma incisão pequena foi formada no hipogástrio, e ambos os ureteres foram ligados, seguido pela formação de pequena incisão nos ureteres no lado dos rins. Em seguida, o ápice da bexiga de cada rato modelo de polaquiúria foi cortada, e um tubo de polietileno cheio com solução salina fisiológica foi inserido e alojado. A outra extremidade do tubo foi equipada com uma torneira de três vias. Uma de suas vias foi conectada a um transdutor de pressão (NIHON KOHDEN) para a medição da pressão intravesical, e a outra via foi conectada a uma bomba de infusão de modo a infundir solução salina fisiológica.
[00258] Trinta minutos depois a cirurgia descrita acima foi completada, solução salina fisiológica foi continuamente infundida dentro da bexiga (3,6 ml/h) para obter cistometrogramas contínuos (a seguir “CMGs”). Depois de confirmar que os CMGs tornaram-se estáveis, uma solução do composto de teste ou seu veículo foram administrados através da veia da cauda. A razão de mudança no número de episódios de esvaziamento de antes até depois da administração no grupo do composto de teste foi obtido e comparado com a razão no grupo de veículo.
[00259] Uma solução do composto de teste foi preparada de modo que a concentração do composto de teste foi de 10 mg/ml, e intravenosamente administrados em um volume de administração de 0,5 ml por 1 kg de peso corporal (5 mg/kg). Sulfóxido de dimetila (a seguir “DMSO”):Tween 80:solução salina fisiológica (1:1:8) foi usada como um veículo da solução do composto de teste.
[00260] O número de episódios de esvaziamento foi contado com base nos CMGs. Considerando o número de episódios de esvaziamento contados por um período de tempo de 20 minutos antes da administração do composto de teste como 100 %, o número de episódios de esvaziamento contados por um período de tempo de 20 minutos depois da administração do composto de teste foi expressado em %, que foi usado como a razão de mudança no número de episódios de esvaziamento. O processamento estatístico foi realizado pelo teste t não emparelhado.
[00261] O resultado é mostrado na Fig. 1. O eixo vertical mostra a razão de mudança no número de episódios de esvaziamento (média ± erro padrão, N = 6 a 7). O asterisco na figura indica uma diferença significante (*: p < 0,05) do grupo de veículo de ratos modelo de polaquiúria (grupo de “Veículo” na figura).
[00262] A administração intravenosa de 5 mg/kg do Composto 3 significantemente melhorou o aumento no número de episódios de esvaziamento observado em ratos modelo de polaquiúria comparados com o grupo de veículo. Este resultado indica que o Composto (I) tendo um esqueleto de ciclohexano é eficaz contra distúrbios de armazenamento de urina.
[00263] (Capacidade de Ligação aos Receptores Muscarínicos Humanos)
[00264] As células CHO que expressam os receptores M1, 2, 3, 4 e 5 muscarínicos humanos, respectivamente, foram usados (Buckley NJ ET AL., Mol Pharmacol., 1989, vol. 35, no. 4, p. 469-476). Os experimentos de ligação de receptor foram realizados de acordo com um método convencional (Luthin GR ET AL., Pharmacol Exp Ther., 1984, vol. 228, no. 3, p. 648-655). Como um ligando radiorrotulado, 0,8 nmol/L de [3H]N-Metilescopolamina foi usado; e como um ligando não específico, 1 μmol/L de Atropina foi usado. As razões da inibição do Composto 3 da ligação específica de ligando radiorrotulado aos receptores muscarínicos são mostrados na Tabela 3. [Tabela 3]
Figure img0029
[00265] Foi confirmado que o Composto 3 não se ligou a nenhum dos subtipos de receptor muscarínico, indicando que não houve nenhum preocupação de que o Composto (I) tendo um esqueleto de ciclohexano causaria efeitos colaterais devido à ação anticolinérgica.
[00266] (Efeitos sobre a Dor)
[00267] O modelo de convulsão de ácido acético de camundongo, pelo qual a dor pode ser avaliada, foi usado para avaliar o efeito analgésico do Composto (I).
[00268] Camundongos ddY machos de 5 a 6 semanas de idade foram jejuados por 16 horas enquanto se permite que os mesmos tenham acesso livre à água de beber, e uma solução do composto de teste ou seu veículo foram oralmente administrados (10 mL/kg) aos mesmos. DMSO:Tween80: água destilada (1:1:8) ou 27 % de hidroxipropil-β-ciclodextrina (a seguir “HP-β- CD”) foram usados como um veículo das soluções do composto de teste. Quarenta e cinco minutos depois da administração, solução a 0,6 % do ácido acético (10 ml/kg) foi intraperitonealmente administrada aos mesmos para induzir a resposta de convulsão (isto é, o comportamento de estirar o corpo e/ou curvar o corpo para trás). O número de respostas de convulsão observado por 10 minutos a partir de 0 minutos depois da administração da solução de ácido acético foi contado, que foi considerado como um indicador de dor.
[00269] Considerando o número médio de resposta de convulsão do grupo de veículo como 100 %, a dose de um composto de teste pelo qual a resposta foi inibida em 50 % foi expressada como “ED50”. Os resultados são mostrados na Tabela 4. [Tabela 4]
Figure img0030
[00270] O veículo A é DMSO:Tween80:água destilada = 1:1:8; o Veículo B é HP-β-CD.
[00271] Os compostos listados na Tabela 4 todos inibiram a resposta de convulsão no modelo de convulsão pelo ácido acético de camundongo, indicando que o Composto (I) tem um efeito analgésico.
[00272] Os processos de síntese do Composto (I) e os materiais fonte e seus intermediários foram descritos abaixo. Aqueles usados na síntese de intermediários mas cujo processo de síntese não foi aqui descrito abaixo foram os compostos comercialmente disponíveis.
[00273] Os nomes de solvente em () mostrados nos dados de RMN indicaram os solventes usados para as medições.
[00274] Os aparelhos de ressonância magnética nuclear JNM-AL400 produzido pela JEOL LTD. foi usado para medir o espectro de RMN a 400 MHz. As mudanças químicas foram representadas pelo δ (em ppm) usando tetrametilsilano como um padrão. Os sinais foram representados por s (singleto), d (dubleto), t (tripleto), q (quarteto), quint (quinteto), sept (septeto), m (multipleto), br (amplo), dd (dubleto duplo), dt (tripleto duplo), ddd (dubleto duplo duplo), dq (quarteto duplo), td (dubleto triplo), tt (tripleto triplo), respectivamente. O espectro de IR foi medido usando FT/IR-41 produzido por Jasco e espectro de ESI-MS foi medido usando Micromass ZQ2K produzido pela Waters ou 1200LC/MSD produzido pela AgilentTechnology. Os solventes usados foram todos produtos comercialmente disponíveis. Para a cromatografia cintilante, YFLC W- prep2XY produzido pela Yamazen foi usado. (Composto 1)
[00275] Como o Composto 1, 1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H- pirazol-3-il)cicloexanol:
Figure img0031
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00276] A trietilamina (258 μl, 1,88 mmol) foi adicionada a uma suspensão de 4-metoxifenilidrazina (165 mg, 0,944 mmol) em etanol (5,0 ml). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos e depois adicionada a uma solução de 3-(1-hidroxicicloexil)-1-(p-tolil)-2- propin-1-ona (Intermediário 8) (214 mg, 0,883 mmol) em etanol (3,0 ml), seguida pela agitação da mistura na temperatura ambiente por 20 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e a água destilada foi adicionada ao resíduo, seguida pela extração da mistura resultante com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Composto 1 (141 mg, 0,389 mmol, 44 %) como um produto amorfo amarelo.
[00277] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,31 - 1,42 (1 H, m), 1,54 - 2,03 (9H, m), 2,33 (3H, s), 2,52 (1 H, brs), 3,81 (3H, s), 6,40 (1 H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (4H, s), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz). (Composto 2 e o Composto 3)
[00278] Como o Composto 2, 1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H- pirazol-3-il)cicloexan-trans-1,4-diol:
Figure img0032
foi sintetizado pelo seguinte procedimento. Como o Composto 3, 1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-il)cicloexan-cis-1,4-diol:
Figure img0033
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00279] O boroidreto de sódio (804 mg, 21,3 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-il)- cicloexan-1-ona (Composto 4) (8,00 g, 21,3 mmol) em metanol (200 ml). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas e depois disso vertida em ácido clorídrico 1 M. A solução de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Composto 2 (1,66 g, 4,39 mmol, 21 %) e o Composto 3 (4,85 g, 12,8 mmol, 60 %) como um sólido branco, respectivamente.
[00280] Composto 2: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,36 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 1,64 - 1,72 (2H, m), 1,77 - 1,83 (2H, m), 2,04 - 2,12 (2H, m), 2,32 - 2,39 (5H, m), 2,56 (1 H, s), 3,81 (3H, s), 4,03 - 4,06 (1 H, m), 6,43 (1 H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,10 (4H, s), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00281] IR (KBr, cm-1): 3344, 2929, 2875, 1740, 1516, 1443, 1369, 1251, 1032, 1001, 832.
[00282] ESI-MS: m/z = 379 (M + H)+
[00283] pf 151 - 153°C
[00284] Análise calculada para C23H26N2O3: C, 72,99; H, 6,92; N, 7,40. encontrada: C, 72,97; H, 6,92; N, 7,34.
[00285] Composto 3: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,44 (1 H, s), 1,81 - 1,99 (6H, m), 2,04 - 2,12 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,56 (1 H, s), 3,70 - 3,77 (1 H, m), 3,80 (3H, s), 6,37 (1 H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (4H, s), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00286] IR (KBr, cm-1): 3303, 2918, 1517, 1442, 1366, 1248, 1063, 1026, 837, 807.
[00287] ESI-MS: m/z = 379 (M + H)+
[00288] pf 164 - 166°C
[00289] Análise calculada para C23H26N2O3: C, 72,99; H, 6,92; N, 7,40. encontrada: C, 72,87; H, 6,86; N, 7,22.
[00290] (Composto 5 e Composto 22)
[00291] Como o Composto 5, 1-(1-(4-clorofenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol -3-il)cicloexan-trans-1,4-diol:
Figure img0034
foi sintetizado pelo seguinte procedimento. Como o Composto 22, 1-(1-(4-clorofenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-il)cicloexan-cis-1,4-diol:
Figure img0035
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00292] O boroidreto de sódio (53 mg, 1,40 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-hidróxi-4-(1-(4-clorofenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-il)- cicloexan-1-ona (Intermediário 65) (510 mg, 1,34 mmol) em metanol (13 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e depois disso dissolvida em acetato de etila e lavada com água destilada e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Composto 5 (114 mg, 0,298 mmol, 22 %) e o Composto 22 (360 mg, 0,940 mmol, 70 %) como um sólido branco, respectivamente.
[00293] Composto 5: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,36 (1H, br), 1,65 - 1,72 (2H, m), 1,77 - 1,82 (2H, m), 2,04 - 2,11 (2H, m), 2,31 - 2,38 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,51 (1 H, s), 4,03 - 4,08 (1 H, m), 6,44 (1 H, s), 7,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 - 7,30 (4H, m).
[00294] IR (KBr, cm-1): 3349, 2918, 1497, 1440, 1366, 1240, 1098, 1007, 969, 833, 810.
[00295] ESI-MS: m/z = 383 (M + H)+
[00296] Composto 22: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,45 (1H, br), 1,80 - 1,99 (6H, m), 2,03 - 2,07 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,51 (1 H, s), 3,70 - 3,80 (1 H, m), 6,39 (1 H, s), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 - 7,24 (2H, m), 7,27 - 7,31 (2H, m).
[00297] IR (KBr, cm-1): 3365, 2946, 1496, 1442, 1368, 1241, 1095, 1059, 1014, 970, 887.
[00298] ESI-MS: m/z = 365 (M - OH)+
[00299] (Composto 6 e o Composto 8)
[00300] Como o Composto 6, 1-(1,5-bis(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3- il)cicloexan-trans-1,4-diol:
Figure img0036
foi sintetizado pelo seguinte procedimento. Como o Composto 8, 1-(1,5-bis(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il)cicloexan-cis-1,4-diol:
Figure img0037
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00301] O boroidreto de sódio (65 mg, 1,7 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(1,5-bis(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il)-4-hidróxi-cicloexan-1- ona (Intermediário 63) (523 mg, 1,38 mmol) em metanol e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora e concentrada sob pressão reduzida. Água destilada foi adicionada ao resíduo e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante para separar em componentes polares baixos e em componentes polares altos. Os componentes polares baixos foram purificados pela recristalização (acetato de etila/n-hexano = 2/1) para obter o Composto 6 (79 mg, 0,20 mmol, 14 %) como um cristal branco. Os componentes polares altos foram purificados pela recristalização (acetato de etila/n-hexano = 2/1) para obter o Composto 8 (186 mg, 0,471 mmol, 34 %) como um cristal branco.
[00302] Composto 6: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,33 (1 H, d, J = 3,4 Hz), 1,63 - 1,73 (2H, m), 1,75 - 1,84 (2H, m), 2,03 - 2,13 (2H, m), 2,30 - 2,39 (2H, m), 2,55 (1 H, s), 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,02 - 4,08 (1 H, m), 6,40 (1 H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00303] IR (KBr, cm-1): 3379, 1613, 1517, 1503, 1251, 1180, 1032, 1001, 835.
[00304] ESI-MS: m/z = 395 (M + H)+
[00305] Composto 8: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,41 (1 H, d, J = 4,1 Hz), 1,79 - 2,55 (8H, m), 2,55 (1 H, s), 3,69 - 3,78 (1 H, m), 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,34 (1 H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00306] IR (KBr, cm-1): 3385, 1613, 1517, 1503, 1250, 1064, 1031, 970, 835.
[00307] ESI-MS: m/z = 395 (M + H)+
[00308] (Composto 7 e o Composto 21)
[00309] Como o Composto 7, 1-(5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)- 1H-pirazol-3-il)cicloexan-trans-1,4-diol:
Figure img0038
foi sintetizado pelo seguinte procedimento. Como o Composto 21, 1-(5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il)cicloexan-cis-1,4- diol:
Figure img0039
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00310] O boroidreto de sódio (59,0 mg, 1,56 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il)-4- hidróxi-cicloexan-1-ona (Intermediário 64) (619 mg, 1,56 mmol) em metanol (15,6 ml). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e depois disso vertida em ácido clorídrico 1 M. A solução de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n- hexano/acetato de etila) para obter o Composto 7 (131 mg, 0,328 mmol, 21 %) e o Composto 21 (291 mg, 0,730 mmol, 47 %) como um sólido branco, respectivamente.
[00311] Composto 7: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,32 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 1,63 - 1,73 (2H, m), 1,76 - 1,84 (2H, m), 2,03 - 2,12 (2H, m), 2,30 - 2,39 (2H, m), 2,50 (1 H, s), 3,82 (3H, s), 4,02 - 4,09 (1 H, m), 6,46 (1 H, s), 6,84 - 6,87 (2H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 - 7,28 (2H, m).
[00312] ESI-MS: m/z = 399 (M + H)+
[00313] Composto 21: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,41 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 1,82 - 2,09 (8H, m), 2,49 (1 H, s), 3,70 - 3,78 (1 H, s), 3,82 (3H, s), 6,41 (1 H, s), 6,85 - 6,87 (2H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 - 7,27 (2H, m).
[00314] ESI-MS: m/z = 399 (M + H)+
[00315] (Composto 9)
[00316] Como o Composto 9, 1-(4-cloro-1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)- 1H-pirazol-3-il)cicloexan-cis-1,4-diol:
Figure img0040
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00317] O carbonato de potássio (102 mg, 0,736 mmol) foi adicionado a uma solução de acetato de 4-(4-cloro-1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H- pirazol-3-il)-c-4-hidróxi-cicloexan-r-1-ila (Intermediário 81) (67 mg, 0,147 mmol) em metanol (1,5 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Água foi adicionada à solução de reação para interromper a reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Composto 9 (58 mg, 0,140 mmol, 95 %) como um sólido branco.
[00318] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,45 (1 H, s), 1,83 - 2,05 (6H, m), 2,21 - 2,23 (2H, m), 2,36 (3H, s), 3,04 (1 H, s), 3,76 - 3,79 (4H, m), 6,79 - 6,83 (2H, m), 7,11 - 7,16 (6H, m).
[00319] ESI-MS: m/z = 395, 397 (M - OH)+
[00320] (Composto 10)
[00321] Como o Composto 10, 1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H- pirazol-3-il)-4-(trifluorometil)cicloexan-cis-1,4-diol:
Figure img0041
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00322] A uma solução de 4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)- 1H-pirazol-3-il)cicloexan-1-ona (Composto 4) (620 mg, 1,65 mmol) em tetraidrofurano (6,60 ml), (trifluorometil)trimetilsilano (535 μl, 3,62 mmol) foi adicionado a 0°C. Depois disso, fluoreto de tetra-n-butilamônio (TBAF, a solução 1 M em tetraidrofurano) (362 μl, 0,36 mmol) foi adicionado às gotas a isso e a solução obtida foi agitada na temperatura ambiente por 6 horas. À solução de reação, fluoreto de tetra-n-butilamônio (TBAF, solução 1 M em tetraidrofurano) (3,29 ml, 3,29 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e depois disso vertida em ácido clorídrico 1 M. A solução de reação foi extraída com o éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Composto 10 (410 mg, 0,92 mmol, 56 %) como um sólido branco.
[00323] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,60 (1 H, s), 1,87 - 2,02 (4H, m), 2,09 - 2,02 (2H, m), 2,34 - 2,40 (6H, m), 3,82 (3H, s), 6,47 (1 H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 - 7,11 (4H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00324] IR (KBr, cm-1): 3402, 2954, 1517, 1463, 1305, 1250, 1249, 1179, 1121, 1056, 1024, 834.
[00325] ESI-MS: m/z = 447 (M + H)+
[00326] (Composto 11)
[00327] Como o Composto 11, t-4-fluoro-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p- tolil)-1H-pirazol-3-il)-cicloexan-r-1-ol:
Figure img0042
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00328] Deoxofluor® (48 μl, 0,262 mmol) foi adicionado a uma solução de acetato de c-4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol- 3-il)-cicloexan-r-1-ila (Composto 12) (100 mg, 0,238 mmol) em diclorometano (1,19 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. À solução de reação, ácido clorídrico 1 M foi adicionado e a solução resultante foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo.
[00329] O carbonato de potássio (164 mg, 1,18 mmol) foi adicionado a uma solução do resíduo obtido em metanol (2,4 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Água foi adicionada à solução de reação para interromper a reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Composto 11 (22,4 mg, 0,058 mmol, 25 %) como um sólido branco.
[00330] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,37 (1 H, m), 1,72 - 1,77 (2H, m), 2,02 - 2,14 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,38 - 2,49 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,11 (1 H, m), 6,52 (1 H, m), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (4H, s).
[00331] ESI-MS: m/z = 381 (M + H)+
[00332] (Composto 12)
[00333] Como o Composto 12, acetato de c-4-hidróxi-4-(1-(4- metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-il)-cicloexan-r-1-ila:
Figure img0043
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00334] O anidrido acético (0,312 ml, 3,30 mmol), piridina (0,267 ml, 3,30 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (16,1 mg, 0,132 mmol) foram adicionados a uma suspensão de 1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol- 3-il)cicloexan-cis-1,4-diol (Composto 3) (500 mg, 1,32 mmol) em diclorometano (4,4 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 45 minutos. Água foi adicionada à solução de reação para interromper a reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Composto 12 (556 mg, 1,32 mmol, quant.) como um produto amorfo.
[00335] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,89 - 2,08 (11 H, m), 2,34 (3H, s), 2,64 (1 H, brs), 3,81 (3H, s), 4,80 a 4,88 (1 H, m), 6,36 (1 H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,00 (4H, s), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00336] ESI-MS: m/z = 421 (M + H)+
[00337] (Composto 13)
[00338] Como o Composto 13, 4-metóxi-1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p- tolil)-1H-pirazol-3-il)cicloexanol:
Figure img0044
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00339] O carbonato de potássio (197 mg, 1,42 mmol) foi adicionado a uma solução de acetato de c-4-metóxi-1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H- pirazol-3-il)-cicloexan-r-1-ila (Intermediário 39) (124 mg, 0,284 mmol) em metanol (2,8 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. Água foi adicionada à solução de reação para interromper a reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Composto 13 (102 mg, 0,260 mmol, 91 %) como um produto amorfo branco.
[00340] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,78 - 1,88 (2H, m), 1,90 - 1,99 (4H, m), 2,03 - 2,09 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,49 (1 H, s), 3,24 - 3,32 (1 H, m), 3,39 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,39 (1 H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (4H, s), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00341] IR (KBr, cm-1): 3425, 2937, 1516, 1443, 1369, 1300, 1249, 1171, 1099, 1030, 968, 834, 801.
[00342] ESI-MS: m/z = 393 (M + H)+
[00343] (Composto 14 e o Composto 20)
[00344] Como o Composto 14, 4-(hidroximetil)-4-(1-(4-metoxifenil)- 5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-il)-trans-1,4-cicloexanol (Composto 14):
Figure img0045
foi sintetizado pelo seguinte procedimento. Como o Composto 20, 4-(hidroximetil)-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-il)-cis-1,4- cicloexanol (Composto 20):
Figure img0046
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00345] O boroidreto de sódio (30,4 mg, 0,804 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(benziloximetil)-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H- pirazol-3-il)cicloexan-1-ona (Intermediário 51) (387 mg, 0,804 mmol) em metanol (8,0 ml). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e depois disso vertida em ácido clorídrico 1 M. A solução de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo.
[00346] A uma solução do resíduo obtido em metanol (8,0 ml), paládio a 10 % em carbono (86,0 mg, 0,080 mmol) foi adicionado sob atmosfera de hidrogênio e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A solução de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (amina gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Composto 14 (51,6 mg, 0,131 mmol, 16 %) como um sólido branco e o Composto 20 (164 mg, 0,418 mmol, 52 %) como um produto amorfo branco.
[00347] Composto 14: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,43 (1 H, brs), 1,54 - 1,67 (2H, m), 1,83 - 1,91 (4H, m), 2,00 - 2,08 (2H, m), 2,34 (3H, s), 3,24 - 3,33 (1 H, m), 3,78 - 3,86 (6H, m), 6,32 (1 H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,10 (4H, s), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00348] ESI-MS: m/z = 393 (M + H)+
[00349] Composto 20: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,39 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 1,46 - 1,60 (4H, m), 1,85 - 1,95 (2H, m), 2,33 - 2,40 (5H, m), 2,71 (1 H, t, J = 6,4 Hz), 3,55 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,71 - 3,83 (4H, m), 6,37 (1 H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,10 (4H, s), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00350] ESI-MS: m/z = 393 (M + H)+
[00351] (Composto 15)
[00352] Como o Composto 15, 1-(1 3-il)-1H-pirazol-3-il)cicloexan-cis-1,4-diol:
Figure img0047
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00353] O boroidreto de sódio (12,1 mg, 0,32 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(6-metilpiridin-3-il)-1H- pirazol-3-il)-cicloexan-1-ona (Intermediário 62) (109,5 mg, 0,29 mmol) em metanol (1,5 ml). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 40 minutos e depois disso ácido clorídrico 1 M foi adicionado a isso. A solução de reação foi lavada com acetato de etila e a camada aquosa foi basificada com a solução 1 M aquosa de hidróxido de sódio, seguida pela extração da mistura resultante duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, acetato de etila) para obter o Composto 15 (30,6 mg, 0,81 mmol, 28 %) como um sólido branco.
[00354] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,59 (1 H, brs), 1,81 - 2,00 (6H, m), 2,05 - 2,08 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,61 (1 H, s), 3,71 - 3,78 (1 H, m), 3,81 (3H, s), 6,46 (1 H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,06 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 2,0 Hz).
[00355] IR (KBr, cm-1): 3444, 2933, 2858, 1516, 1249, 1067, 968, 839.
[00356] ESI-MS: m/z = 380 (M + H)+
[00357] (Composto 16)
[00358] Como o Composto 16, ácido 4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5- (p-tolil)-1H-pirazol-3-il)-cis-cicloexanocarboxílico:
Figure img0048
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00359] Água destilada (0,8 ml) e 2-metil-2-buteno (101 μl, 0,96 mmol) foram adicionados a uma solução de c-4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)- 5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-il)-cis-cicloexan-r-1-carbaldeído (Intermediário 42) (124,9 mg, 0,32 mmol) em t-butanol (2,4 ml) e a solução obtida foi esfriada em gelo. A 0°C, diidrogeno fosfato de sódio (42,1 mg, 0,35 mmol) e cloreto de sódio (72,3 mg, 0,80 mmol) foram adicionados a isso e a mistura obtida foi agitada por 5 minutos. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, agitada por 1 hora e depois esfriada em gelo até 0°C. Depois disso, uma solução aquosa de trifluoreto de sódio foi adicionada a isso e a mistura resultante foi agitada. À mistura, ácido clorídrico 1 M e acetato de etila foram adicionados e a solução resultante foi submetido à extração. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Composto 16 (116,6 mg, 0,29 mmol, 93 %) como um sólido branco.
[00360] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,87 - 2,11 (9H, m), 2,33 (3H, s), 2,40 - 2,43 (1 H, m), 3,81 (3H, s), 6,38 (1 H, s), 6,84 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,09 - 7,09 (4H, m), 7,20 (2H, d, J = 9,2 Hz).
[00361] IR (KBr, cm-1): 3523, 2928, 1706, 1517, 1252, 831.
[00362] ESI-MS: m/z = 407 (M + H)+
[00363] (Composto 17)
[00364] Como o Composto 17, 4,4-difluoro-1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p- tolil)-1H-pirazol-3-il)cicloexanol:
Figure img0049
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00365] A uma solução de acetato de 1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)- 1H-pirazol-3-il)-4-oxo-cicloexan-1-ila (Intermediário 41) (110 mg, 0,263 mmol) em diclorometano (2,63 ml), trifluoretos de (dimetilamino)enxofre (DAST) (104 μl, 0,578 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. À solução de reação, ácido clorídrico 1 M foi adicionado e a solução resultante foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo.
[00366] A uma solução do resíduo obtido em tetraidrofurano (193 μl) e metanol (386 μl), uma solução 4 M aquosa de hidróxido de sódio (193 μl, 0,772 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 6 horas. Água foi adicionada à solução de reação para interromper a reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Composto 17 (41,0 mg, 0,103 mmol, 39 %) como um sólido branco.
[00367] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 2,01 - 2,31 (8H, m), 2,34 (3H, s), 2,77 (1 H, s), 3,81 (3H, s), 6,37 (1 H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,10 (4H, s), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00368] ESI-MS: m/z = 399 (M + H)+
[00369] Os seguintes compostos foram sintetizados da mesma maneira como na síntese do Composto 2 e o Composto 3 descritos acima. [Tabela 5-1]
Figure img0050
Figure img0051
(Composto 41 e o Composto 42)
[00370] Como o Composto 41, 1-(4-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)tiazol-2- il)cicloexan-trans-1,4-diol:
Figure img0052
foi sintetizado pelo seguinte procedimento. Como o Composto 42, 1-(4-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)tiazol-2-il)cicloexan-cis-1,4-diol:
Figure img0053
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00371] O boroidreto de sódio (36 mg, 0,943 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-hidróxi-4-(4-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)tiazol-2-il)cicloexan- 1-ona (Intermediário 83) (186 mg, 0,471 mmol) em metanol (4,7 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e depois disso dissolvida em acetato de etila e lavada com água destilada e salmoura A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n- hexano/acetato de etila) para obter o Composto 41 (42 mg, 0,106 mmol, 23 %) e o Composto 42 (136 mg, 0,344 mmol, 73 %) como um sólido branco, respectivamente.
[00372] Composto 41: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,53 - 1,57 (1 H, m), 1,76 - 1,87 (4H, m), 2,05 - 2,12 (2H, m), 2,35 - 2,42 (2H, m), 2,36 (3H, s), 3,15 (1H, br), 3,80 (3H, s), 4,10 a 4,14 (1 H, m), 6,80 - 6,84 (2H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,45 - 7,49 (2H, m).
[00373] IR (KBr, cm-1): 3409, 2923, 1613, 1515, 1252, 1179, 1004, 815.
[00374] ESI-MS: m/z = 396 (M + H)+
[00375] Composto 42: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,48 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 1,82 - 1,89 (2H, m), 1,95 - 2,01 (2H, m), 2,05 - 2,09 (4H, m), 2,36 (3H, s), 3,01 (1 H, s), 3,76 - 3,82 (1 H, m), 3,80 (3H, s), 6,80 - 6,83 (2H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,43 - 7,47 (2H, m).
[00376] IR (KBr, cm-1): 3418, 2938, 1611, 1515, 1249, 1177, 1058, 816.
[00377] ESI-MS: m/z = 396 (M + H)+
[00378] (Composto 43 e o Composto 44)
[00379] Como o Composto 43, 4-(4,5-bis(4-metoxifenil)oxazol-2-il)- cicloexan-cis-1,4-diol:
Figure img0054
foi sintetizado pelo seguinte procedimento. Como o Composto 44, 4-(4,5-bis(4-metoxifenil)oxazol-2-il)cicloexan-trans-1,4-diol:
Figure img0055
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00380] O boroidreto de sódio (47 mg, 1,24 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4,5-bis(4-metoxifenil)oxazol-2-il)-4-hidroxicicloexan-1- ona (Intermediário 82) (395 mg, 1,00 mmol) em metanol (20 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e água destilada foi adicionada ao resíduo, seguida pela extração da mistura resultante com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Composto 43 (207 mg, 0,523 mmol, 52 %) e o Composto 44 (73 mg, 0,18 mmol, 18 %) como um sólido branco, respectivamente.
[00381] Composto 43: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,49 (1 H, brs), 1,78 - 2,13 (8H, m), 2,76 (1 H, s), 3,72 - 3,78 (1 H, m), 3,83 (6H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00382] IR (KBr, cm-1): 3364, 1615, 1599, 1520, 1500, 1302, 1252, 1176, 1069, 1053, 1028, 965, 833.
[00383] ESI-MS: m/z = 396 (M + H)+
[00384] Composto 44: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,63 - 1,75 (2H, m), 1,78 - 1,88 (2H, m), 2,01 - 2,12 (2H, m), 2,44 - 2,53 (2H, m), 2,67 (1 H, s), 4,00 a 4,07 (1 H, m), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00385] IR (KBr, cm-1): 3356, 1613, 1600, 1520, 1503, 1254, 1182, 1033, 999, 966, 834.
[00386] ESI-MS: m/z = 396 (M + H)+
[00387] (Composto 45 e o Composto 46)
[00388] Como o Composto 45, 1-(4-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)tiazol-2- il)-4-(trifluorometil)cicloexan-trans-1,4-diol:
Figure img0056
foi sintetizado pelo seguinte procedimento. Como o Composto 46, 1-(4-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)cicloexan-cis- 1,4-diol:
Figure img0057
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00389] A uma solução de 4-hidróxi-4-(4-(4-metoxifenil)-5-(p- tolil)tiazol-2-il)cicloexan-1-ona (Intermediário 83) (199 mg, 0,506 mmol) e reagente de Ruppert (0,187 ml, 1,26 mmol) em tetraidrofurano (2,5 ml), uma solução 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio/tetraidrofurano (0,051 ml, 0,051 mmol) foi adicionada na temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada por 10 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e depois disso dissolvida em tetraidrofurano (3,0 ml). Água destilada (0,2 ml) e uma solução 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio/tetraidrofurano (1,02 ml, 1,02 mmol) foram adicionados a isso e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila, seguida pela lavagem com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Composto 45 (70 mg, 0,151 mmol, 30 %) e o Composto 46 (132 mg, 0,285 mmol, 56 %) como um sólido branco, respectivamente.
[00390] Composto 45: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,79 - 1,84 (2H, m), 1,90 (1 H, s), 1,96 - 2,01 (2H, m), 2,21 - 2,33 (4H, m), 2,37 (3H, s), 3,28 (1 H, s), 3,80 (3H, s), 6,80 - 6,84 (2H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 - 7,48 (2H, m).
[00391] IR (KBr, cm-1): 3460, 2940, 1610, 1515, 1494, 1442, 1310, 1245, 1175, 1035, 1005,837, 813
[00392] ESI-MS: m/z = 464 (M + H)+
[00393] Composto 46: 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,90 - 1,96 (2H, m), 1,97 (1H, br), 2,16 - 2,23 (2H, m), 2,28 - 2,36 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,81 (1H, br), 3,80 (3H, s), 6,80 - 6,83 (2H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 - 7,48 (2H, m).
[00394] IR (KBr, cm-1): 3419, 2940, 1611, 1515, 1443, 1290, 1250, 1175, 1120, 1066, 993,837, 814
[00395] ESI-MS: m/z = 464 (M + H)+
[00396] Os seguintes compostos foram sintetizados da mesma maneira como na síntese do Composto 2 e o Composto 3 descritos acima. [Tabela 6-1]
Figure img0058
Figure img0059
(Composto 58)
[00397] Como o Composto 58, 4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p- tolil)-1H-pirazol-3-il)-cis-cicloexanocarboxilato de etila:
Figure img0060
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00398] O carbonato de potássio (41,4 mg, 0,3 mmol) e iodeto de etila (24,8 μl, 0,3 mmol) foram adicionados a uma solução do ácido 4-hidróxi-4- (1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-il)-cis-cicloexanocarboxílico (Composto 16) (41,6 mg, 0,10 mmol) em DMF (1,0 ml) e a mistura resultante foi agitada por 2 horas. A salmoura foi adicionada à solução de reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Composto 58 (44,1 mg, 0,10 mmol, 97 %) como um produto amorfo branco.
[00399] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,27 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,85 - 2,09 (8H, m), 2,33 (3H, s), 2,34 - 2,41 (1 H, m), 2,59 (1 H, s), 3,80 (3H, s), 4,15 (2H, q, J = 6,8 Hz), 6,38 (1 H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 - 7,09 (4H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00400] ESI-MS: m/z = 435 (M + H)+
[00401] Os pró-medicamentos do Composto 3 descrito acima foi sintetizado (Compostos 59 a 70).
[00402] (Composto 59)
[00403] Como o Composto 59, dimetilcarbamato de 4-hidróxi-4-(1-(4- metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-il)-cis-cicloexila (Composto 59):
Figure img0061
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00404] Uma solução de 1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3- il)cicloexan-cis-1,4-diol (Composto 3) (230 mg, 0,60 mmol) em tetraidrofurano (6,0 ml) foi agitada por 10 minutos sob esfriamento com gelo. O hidreto de sódio (26,4 mg, 0,66 mmol) foi adicionado à solução de reação e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos. O cloreto de dimetilcarbamoíla (84 μl, 0,9 mmol) foi adicionado às gotas a isso e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. Depois disso, salmoura foi adicionada à solução de reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada usando sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica, n- hexano/acetato de etila) para obter o Composto 59 (95,6 mg, 0,21 mmol, 35 %) como um produto amorfo amarelo claro.
[00405] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,93 - 2,04 (8H, m), 2,33 (3H, s), 2,71 (1 H, s), 2,92 (6H, s), 3,80 (3H, s), 4,73 - 4,79 (1 H, m), 6,37 (1 H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 - 7,09 (4H, m), 7,20 (2H, J = 8,8 Hz).
[00406] ESI-MS: m/z = 450 (M + H)+
[00407] (Composto 60)
[00408] Como o Composto 60, 4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p- tolil)-1H-pirazol-3-il)-cis-cicloexil carbonato de cicloexila (Composto 60):
Figure img0062
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00409] Uma solução de 1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3- il)cicloexan-cis-1,4-diol (Composto 3) (250 mg, 0,66 mmol) em tetraidrofurano (2,2 ml) foi esfriada em gelo e hidreto de sódio (63,4 mg, 1,45 mmol) foi adicionado a isso, seguido pela agitação da mistura resultante na mesma temperatura por 10 minutos. 1-iodoetil carbonato de cicloexila (354 mg, 1,18 mmol) foi depois adicionado à mistura e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. Salmoura foi adicionada à solução de reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada usando sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Composto 60 (161 mg, 0,29 mmol, 44 %) como um produto amorfo branco.
[00410] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,23 - 1,28 (4H, m), 1,31 - 1,40 (2H, m), 1,44 - 1,56 (4H, m), 1,70 - 1,79 (4H, m), 1,93 - 2,08 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,82 (1 H, s), 3,79 (3H, s), 4,57 - 4,64 (1 H, m), 4,67 - 4,71 (1 H, m), 6,38 (1 H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 - 7,08 (4H, m), 7,19 (2H, J = 8,4 Hz).
[00411] ESI-MS: m/z = 505 (M + H)+
[00412] Os seguintes compostos foram sintetizados da mesma maneira como na síntese do Composto 59 e do Composto 60 descritos acima. [Tabela 7]
Figure img0063
(Composto 63)
[00413] Como o Composto 63, éster mono-4-hidróxi-4-(1-(4-metóxi- fenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-il)-cis-cicloexílico do ácido succínico:
Figure img0064
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00414] O hidreto de sódio (63,4 mg, 1,45 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-il)cicloexan-cis-1,4- diol (Composto 3) (250 mg, 0,66 mmol) em DMF (3,3 ml) e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos. O anidrido succínico (99 mg, 0,99 mmol) foi adicionado a isso e a mistura resultante foi agitada por 12 horas. Depois disso, o ácido clorídrico 1 M e acetato de etila foram adicionados à solução de reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada usando sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Composto 63 (87,0 mg, 0,18 mmol, 28 %) como um produto amorfo branco.
[00415] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,86 - 1,88 (2H, m), 1,96 - 2,02 (4H, m), 2,08 - 2,11 (3H, m), 2,32 (3H, s), 2,58 - 2,64 (4H, m), 3,81 (3H, s), 4,82 - 4,88 (1 H, m), 6,38 (1 H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,09 - 7,09 (4H, m), 7,18 (2H, J = 8,0 Hz).
[00416] ESI-MS: m/z = 479 (M + H)+
[00417] (Composto 64)
[00418] Como o Composto 64, (4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p- tolil)-1H-pirazol-3-il)-cis-cicloexilóxi)etil carbonato de cicloexila:
Figure img0065
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00419] 1-iodoetil carbonato de cicloexila (567 mg, 1,90 mmol), diisopropiletilamina (460 μl, 2,64 mmol) e cloreto de prata (273 mg, 1,90 mmol) foram adicionados a uma solução de 1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)- 1H-pirazol-3-il)cicloexan-cis-1,4-diol (Composto 3) (400 mg, 1,05 mmol) em dicloroetano (5,4 ml) e a mistura resultante foi agitada a 80°C por 12 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e a solução de reação foi filtrada através de Celite. Ao filtrado, ácido clorídrico 1 M e acetato de etila foram adicionados e depois disso a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada usando sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica, n- hexano/acetato de etila) para obter o Composto 64 (31,9 mg, 0,058 mmol, 5,1 %) como um produto amorfo branco.
[00420] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,15 - 1,34 (9H, m), 1,48 - 1,65 (4H, m), 1,83 - 1,98 (8H, m), 2,33 (3H, s), 2,49 (1 H, s), 3,52 - 3,58 (1 H, m), 3,64 - 3,71 (1 H, m), 3,81 (3H, s), 4,92 (1H, q, J = 5,2 Hz), 6,39 (1 H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 - 7,09 (4H, m), 7,19 (2H, J = 8,8 Hz).
[00421] ESI-MS: m/z = 549 (M + H)+
[00422] Os seguintes compostos foram sintetizados da mesma maneira como na síntese do Composto 59 e do Composto 60 descritos acima. [Tabela 8]
Figure img0066
[00423] (Composto 67)
[00424] Como o Composto 67, 2-aminoacetato de 4-hidróxi-4-(1-(4- metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-il)-cis-cicloexila:
Figure img0067
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00425] A uma solução de 2-benziloxicarbonilaminoacetato de 4- hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-il)-cis-cicloexila (Intermediário 57) (33,2 mg, 0,058 mmol) em metanol (2,00 ml), paládio a 10 %/carbono (6,16 mg, 50 % em peso) foi adicionado na temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada sob atmosfera de hidrogênio por 14 horas. A solução de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (NH gel de sílica, clorofórmio/metanol) para obter o Composto 67 (18,4 mg, 0,042 mmol, 73 %) como um produto amorfo incolor.
[00426] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,58 - 1,82 (2H, m), 1,88 - 2,12 (9H, m), 2,33 (3H, s), 3,43 (2H, s), 3,81 (3H, s), 4,88 - 4,94 (1 H, m), 6,37 (1 H, s), 6,83 - 6,87 (2H, m), 7,09 - 7,11 (4H, m), 7,18 - 7,22 (2H, m).
[00427] ESI-MS: m/z = 436 (M + H)+
[00428] O seguinte composto foi sintetizado da mesma maneira como na síntese do Composto 67 como descrito acima. [Tabela 9]
Figure img0068
[00429] (Composto 69)
[00430] Como o Composto 69, 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-4- hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-il)-cis-cicloexila:
Figure img0069
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00431] A uma solução mista de 2-(benziloxicarbonilamino)-3- metilbutanoato de (S)-4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3- il)cicloexilóxi)metila (Intermediário 59) (122 mg, 0,190 mmol) em dioxano/etanol (2,00 ml/2,00 ml), 2,2’-bipiridila (15,0 mg, 0,096 mmol) e paládio a 10 % /carbono (49,0 mg, 40 % em peso) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada sob atmosfera de hidrogênio por 14 horas. A solução de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, clorofórmio/metanol) para obter o Composto 69 (38,6 mg, 0,076 mmol, 40 %) como um produto amorfo incolor.
[00432] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 0,92 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,02 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,90 - 2,12 (9H, m), 2,34 (3H, s), 3,32 - 3,34 (1 H, m), 3,67 - 3,76 (1 H, m), 3,81 (3H, s), 5,41 (1 H, d, J = 6,4 Hz), 5,47 (1 H, d, J = 6,4 Hz), 6,38, (1 H, s), 6,83 - 6,87 (2H, m), 7,09 - 7,12 (4H, m), 7,18 - 7,22 (2H, m).
[00433] ESI-MS: m/z = 490 (M - OH)+
[00434] (Composto 70)
[00435] Como o Composto 70, diidrogeno fosfato de 4-hidróxi-4-(1- (4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-il)-cis-cicloexila:
Figure img0070
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00436] A uma solução mista de 4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p- tolil)-1H-pirazol-3-il)-cis-cicloexil fosfato de dibenzila (Intermediário 60) (251 mg, 0,393 mmol), metanol (2,6 ml) e acetato de etila (2,6 ml), paládio a 10 % /carbono (41,8 mg, 50 % em peso) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada sob atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 2,5 horas. A solução de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir do diclorometano/éter dietílico para obter o Composto 70 (97,2 mg, 0,212 mmol, 54 %) como um sólido branco.
[00437] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ : 1,68 - 1,98 (8H, m), 2,28 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,13 (1H, br), 4,92 (1H, br), 6,53 (1 H, s), 6,91 - 6,95 (2H, m), 7,08 - 7,17 (6H, m).
[00438] ESI-MS: m/z = 459 (M + H)+
[00439] (Intermediário 1)
[00440] Como o Intermediário 1, 8-etinil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8- ol:
Figure img0071
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00441] A uma solução de trimetilsililacetileno (27,1 ml, 0,192 mol) em tetraidrofurano (300 ml), n-butillítio 2,77 M (uma solução em n-hexano, 69,3 ml, 0,192 mol) foi adicionado às gotas a -76°C por 30 minutos e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Depois disso, uma solução de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona (25,0 g, 0,160 mol) em tetraidrofurano (100 ml) foi adicionada às gotas a isso a -74°C por 30 minutos e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 1 hora e 30 minutos. A solução de reação foi vertida em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida.
[00442] O metanol (320 ml) foi adicionado ao resíduo para dissolver o mesmo e o carbonato de potássio (55,3 g, 0,400 mol) foi adicionado a isso. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas e a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Água destilada foi adicionada ao resíduo e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água destilada e salmoura A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n- hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 1 (29,1 g, 0,160 mol, 100 %) como um sólido branco.
[00443] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,75 - 2,03 (9H, m), 2,49 (1 H, m), 3,95 (4H, s).
[00444] ESI-MS: m/z = 165 (M - OH)+
[00445] (Intermediário 2)
[00446] Como o Intermediário 2, 1-(3-hidróxi-3-(p-tolil)propin-1-il)- cicloexanol:
Figure img0072
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00447] A uma solução de 1-etinilcicloexanol (500 mg, 4,02 mmol) em tetraidrofurano (20 ml), n-butillítio 2,77 M (uma solução em n-hexano, 3,6 ml, 9,90 mmol) foi adicionado às gotas a -78°C e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. À solução de reação, p-tolualdeído (0,52 ml,4,40 mmol) foi adicionado a -78°C e a solução obtida foi deixada aquecer gradualmente até a temperatura ambiente com agitação. Água destilada e ácido clorídrico 1 M foram adicionados à solução de reação para acidificá-la e depois disso a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 2 (598 mg, 2,44 mmol, 61 %) como um sólido claro amarelo.
[00448] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,18 - 1,30 (1 H, m), 1,47 - 1,74 (7H, m), 1,89 - 1,98 (2H, m), 2,08 (1 H, brs), 2,22 (1 H, brs), 2,36 (3H, s), 5,47 (1 H, s), 7,19 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[00449] ESI-MS: m/z = 227 (M - OH)+
[00450] (Intermediário 3)
[00451] Como o Intermediário 3, 8-(3-hidróxi-3-(p-tolil)propin-1-il)- 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol:
Figure img0073
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00452] A uma solução de 8-etinil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (Intermediário 1) (15,0 g, 82,3 mmol) em tetraidrofurano (165 ml), n-butillítio 2,77 M (uma solução em n-hexano, 62,4 ml, 172,9 mmol) foi adicionado às gotas a -72°C por 25 minutos e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Depois, p-tolualdeído (10,2 ml, 86,4 mmol) foi adicionado às gotas a isso a -72°C por 5 minutos e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. A solução de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e depois disso vertida em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A solução de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n- hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 3 (17,7 g, 58,5 mmol, 71 %) como um produto amorfo.
[00453] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,72 - 1,85 (4H, m), 1,90 - 2,04 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,55 (1 H, s), 2,78 (1 H, d, J = 6,0 Hz), 3,93 (4H, s), 5,44 (1 H, d, J = 6,0 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[00454] ESI-MS: m/z = 285 (M - OH)+
[00455] (Intermediário 4)
[00456] Como o Intermediário 4, 8-(3-hidróxi-3-(4-metoxifenil)propin- 1-il)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol:
Figure img0074
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00457] A uma solução de 8-etinil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (Intermediário 1) (5,02 g, 27,6 mmol) em tetraidrofurano (100 ml), n-butillítio 2,63 M (uma solução em n-hexano, 22,0 ml, 57,9 mmol) foi adicionado às gotas a -72°C por 15 minutos e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 60 minutos. Depois, 4-metoxiladeído (3,52 ml, 28,9 mmol) foi adicionado às gotas a isso a -72°C por 10 minutos e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 60 minutos. A solução de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e depois disso vertida em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A solução de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n- hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 4 (7,46 g, 23,4 mmol, 85 %) como um produto amorfo.
[00458] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,73 - 1,85 (4H, m), 1,91 - 2,04 (4H, m), 2,32 (1 H, s), 2,52 (1 H, d, J = 6,1 Hz), 3,81 (3H, s), 3,94 (4H, s), 5,44 (1 H, d, J = 6,1 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,5 Hz).
[00459] (Intermediário 5)
[00460] Como o Intermediário 5, 8-(3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropin- 1-il)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol:
Figure img0075
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00461] A uma solução de 8-etinil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (Intermediário 1) (5,03 g, 27,6 mmol) em tetraidrofurano (100 ml), n-butillítio 2,63 M (uma solução em n-hexano, 22,1 ml, 57,9 mmol) foi adicionado às gotas a -72°C por 15 minutos e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 60 minutos. Depois, 4-clorobenzaldeído (4,06 g, 28,9 mmol) foi adicionado às gotas a isso a -72°C por 10 minutos e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 60 minutos. A solução de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e depois disso vertida em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A solução de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n- hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 5 (8,13 g, 25,2 mmol, 91 %) como um produto amorfo.
[00462] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,68 - 1,81 (4H, m), 1,86 - 1,90 (4H, m), 3,55 (1 H, s), 3,90 (4H, s), 4,03 (1 H, d, J = 4,2 Hz), 5,41 (1 H, d, J = 4,2 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,3 Hz).
[00463] Os seguintes compostos foram sintetizados da mesma maneira como na síntese do acima-descrito Intermediários 1 a 5. [Tabela 10
Figure img0076
(Intermediário 8)
[00464] Como o Intermediário 8, 3-(1-hidroxicicloexil)-1-(p-tolil)-2- propin-1-ona:
Figure img0077
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00465] O dióxido de magnésio (1,15 g, 13,2 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(3-hidróxi-3-(p-tolil)propin-1-il)cicloexanol (Intermediário 2) (593 mg, 2,42 mmol) em diclorometano (20 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. A solução de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 8 (534 mg, 2,20 mmol, 91 %) como um produto oleoso amarelo claro.
[00466] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,28 - 1,39 (1 H, m), 1,55 - 1,84 (7H, m), 2,02 - 2,11 (2H, m), 2,23 (1 H, brs), 2,43 (3H, s), 7,28 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[00467] (Intermediário 9)
[00468] Como o Intermediário 9, 3-(8-hidróxi-1,4-dioxaespiro[4,5] decan-8-il)-1-(p-tolil)-2-propin-1-ona:
Figure img0078
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00469] O dióxido de magnésio (29,6 g, 289 mmol) foi adicionado a uma solução de 8-(3-hidróxi-3-(p-tolil)propin-1-il)-1,4-dioxaespiro[4,5]- decan-8-ol (Intermediário 3) (17,5 g, 57,9 mmol) em diclorometano (289 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A solução de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 9 (14,3 g, 47,6 mmol, 82 %) como um produto oleoso.
[00470] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,79 - 1,85 (2H, m), 1,87 - 1,93 (2H, m), 2,04 - 2,15 (4H, m), 2,20 (1 H, s), 2,43 (3H, s), 3,97 (4H, s), 7,28 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[00471] ESI-MS: m/z = 284 (M - OH)+
[00472] (Intermediário 10)
[00473] Como o Intermediário 10, 3-(8-hidróxi-1,4-dioxaespiro[4,5]- decan-8-il)-1-(6-metilpiridin-3-il)-2-propin-1-ona:
Figure img0079
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00474] A uma solução de 8-etinil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (Intermediário 1) (592 mg, 3,25 mmol) em tetraidrofurano (6 ml), n-butillítio 2,63 M (uma solução em n-hexano, 2,6 ml, 6,82 mmol) foi adicionado às gotas a -78°C por 5 minutos e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Depois, uma solução de N-metóxi-N-metil-6- metilnicotinamida (614,5 mg, 3,41 mmol) em tetraidrofurano (5 ml) foi adicionada às gotas a isso a -78°C por 20 minutos e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. A solução de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e depois disso vertida em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A solução de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n- hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 10 (626,3 mg, 2,08 mmol, 65 %) como um sólido claro amarelo.
[00475] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,76 - 1,83 (2H, m), 1,87 - 1,94 (2H, m), 2,04 - 2,10 (2H, m), 2,12 - 2,19 (2H, m), 2,30 (1 H, s), 2,66 (3H, s), 3,97 (4H, s), 7,29 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 2,4, 8,0 Hz), 9,21 (1 H, d, J = 2,4 Hz).
[00476] ESI-MS: m/z = 284 (M - OH)+
[00477] (Intermediário 11)
[00478] Como o Intermediário 11, 3-(8-hidróxi-1,4-dioxaespiro[4,5]- decan-8-il)-1-(4-metoxifenil)-2-propin-1-ona:
Figure img0080
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00479] O dióxido de magnésio (9,69 g, 112 mmol) foi adicionado a uma solução de 8-(3-hidróxi-3-(4-metoxifenil)propin-1-il)-1,4-dioxaespiro- [4,5]decan-8-ol (Intermediário 4) (7,10 g, 22,3 mmol) em diclorometano (100 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A solução de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 11 (5,45 g, 17,2 mmol, 77 %) como um produto oleoso.
[00480] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,78 - 1,93 (4H, m), 2,03 - 2,17 (4H, m), 2,27 (1 H, s), 3,89 (3H, s), 3,97 (4H, s), 6,95 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,08 (2H, d, J = 9,0 Hz).
[00481] ESI-MS: m/z = 299 (M - OH)+
[00482] (Intermediário 12)
[00483] Como o Intermediário 12, 1-(4-clorofenil)-3-(8-hidróxi-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-il)-2-propin-1-ona:
Figure img0081
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00484] O dióxido de magnésio (10,4 g, 119 mmol) foi adicionado a uma solução de 8-(3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropin-1-il)-1,4-dioxaespiro [4,5]decan-8-ol (Intermediário 5) (7,70 g, 23,9 mmol) em diclorometano (120 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A solução de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 12 (5,45 g, 17,0 mmol, 71 %) como um produto oleoso.
[00485] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,77 - 1,94 (4H, m), 2,04 - 2,19 (4H, m), 2,15 (1 H, s), 3,98 (4H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,5 Hz).
[00486] ESI-MS: m/z = 303 (M - OH)+
[00487] Os seguintes compostos foram sintetizados da mesma maneira como na síntese do acima-descrito Intermediários 8 a 12. [Tabela 11]
Figure img0082
[00488] (Intermediário 18)
[00489] Como o Intermediário 18, 8-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H- pirazol-3-il)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol:
Figure img0083
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00490] A trietilamina (5,87 ml, 42,1 mmol) foi adicionada às gotas a uma solução de cloridreto de 4-metoxifenilidrazina (7,35 g, 42,1 mmol) em etanol (76,6 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. À solução de reação, uma solução de 3-(8-hidróxi-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-il)-1-(p-tolil)-2-propin-1-ona (Intermediário 9) (11,5 g, 38,3 mmol) em etanol (76,6 ml) foi adicionada às gotas e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. Depois disso, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1 M, água destilada e salmoura e depois secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 18 (14,7 g, 35,0 mmol, 91 %) como um produto amorfo.
[00491] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,71 - 1,74 (2H, m), 1,99 - 2,25 (6H, m), 2,33 (3H, s), 2,71 (1 H, s), 3,81 (3H, s), 3,96 - 4,01 (4H, m), 6,39 (1 H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,09 (4H, s), 7,21 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[00492] ESI-MS: m/z = 421 (M + H)+
[00493] (Intermediário 19)
[00494] Como o Intermediário 19, 8-(1-(4-metoxifenil)-5-(6-metil- piridin-3-il)-1H-pirazol-3-il)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol:
Figure img0084
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00495] A trietilamina (286 μl, 2,06 mmol) foi adicionada às gotas a uma solução de cloridreto de 4-metoxifenilidrazina (359 mg, 2,06 mmol) em etanol (4 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. À solução de reação, uma solução de 3-(8-hidróxi-1,4-dioxa- espiro[4,5]decan-8-il)-1-(6-metilpiridin-3-il)-2-propin-1-ona (Intermediário 10) (563,7 mg, 1,87 mmol) em etanol (5,4 ml) foi adicionada às gotas e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 22 horas. Depois disso, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água destilada e salmoura e depois secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 19 (177 mg, 0,42 mmol, 22 %) como um produto amorfo.
[00496] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,72 - 1,75 (2H, m), 2,00 - 2,03 (2H, m), 2,07 - 2,14 (2H, m), 2,19 - 2,26 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,65 (1 H, s), 3,81 (3H, s), 3,96 - 4,03 (4H, m), 6,47 (1 H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,06 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,2, 8,0 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
[00497] ESI-MS: m/z = 422 (M + H)+
[00498] (Intermediário 20)
[00499] Como o Intermediário 20, 8-(1,5-bis(4-metoxifenil)-1H- pirazol -3-il)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol:
Figure img0085
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00500] Uma solução de cloridreto de 4-metoxifenilidrazina (470 mg, 2,69 mmol) e trietilamina (0,74 ml, 5,41 mmol) em etanol (4,5 ml) foi adicionada a uma solução de 3-(8-hidróxi-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)-1- (4-metoxifenil)-2-propin-1-ona (Intermediário 11) (700 mg, 2,24 mmol) em etanol (4,5 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 20 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e a água destilada foi adicionada ao resíduo, seguida pela extração da mistura resultante com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 20 (864 mg, 1,98 mmol, 88 %) como um produto amorfo branco.
[00501] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,68 - 1,77 (2H, m), 1,96 - 2,26 (6H, m), 2,70 (1 H, brs), 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,94 - 4,04 (4H, m), 6,37 (1 H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00502] ESI-MS: m/z = 437 (M + H)+
[00503] (Intermediário 21)
[00504] Como o Intermediário 21, 8-(5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil) -1H-pirazol-3-il)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol:
Figure img0086
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00505] A trietilamina (0,730 ml, 5,24 mmol) foi adicionada às gotas a uma solução de cloridreto de 4-metoxifenilidrazina (457 mg, 2,62 mmol) em etanol (4,4 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. À solução de reação, uma solução de 1-(4-clorofenil)-3-(8- hidróxi-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)-2-propin-1-ona (Intermediário 12) (700 mg, 2,18 mmol) em etanol (4,4 ml) foi adicionada às gotas e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 14 horas. Depois disso, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1 M, água destilada e salmoura e depois secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 21 (756 mg, 1,71 mmol, 79 %) como um produto amorfo.
[00506] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,69 - 1,76 (2H, m), 1,97 - 2,25 (6H, m), 2,66 (1 H, brs), 3,82 (3H, s), 3,94 - 4,03 (4H, m), 6,43 (1 H, s), 6,85 - 6,87 (2H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 - 7,27 (2H, m).
[00507] ESI-MS: m/z = 441 (M + H)+
[00508] (Intermediário 22)
[00509] Como o Intermediário 22, 8-(1-(4-clorofenil)-5-(p-tolil)-1H- pirazol-3-il)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol:
Figure img0087
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00510] A trietilamina (5,87 ml, 42,1 mmol) foi adicionada às gotas a uma solução de cloridreto de 4-clorofenilidrazina (418 mg, 2,33 mmol) em etanol (4,8 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. À solução de reação, uma solução de 3-(8-hidróxi-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-il)-1-(p-tolil)-2-propin-1-ona (Intermediário 9) (698 mg, 2,32 mmol) em etanol (4,7 ml) foi adicionada às gotas e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 14 horas. Depois disso, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água destilada e salmoura e depois secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 22 (948 mg, 2,23 mmol, rendimento: 96 %) como um produto amorfo.
[00511] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,71 - 1,75 (2H, m), 1,98 - 2,14 (4H, m), 2,17 - 2,25 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,62 (1 H, s), 3,96 - 4,03 (4H, m), 6,41 (1 H, s), 7,09 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,22 - 7,30 (4H, m).
[00512] ESI-MS: m/z = 407 (M - OH)+
[00513] Os seguintes compostos foram sintetizados da mesma maneira como nos Intermediários 18 a 22 descritos acima. [Tabela 12-1]
Figure img0088
Figure img0089
[00514] (Intermediário 38)
[00515] Como o Intermediário 38, diacetato de 1-(1-(4-metoxifenil)-5- (p-tolil)-1H-pirazol-3-il)-cicloexan-cis-1,4-diíla:
Figure img0090
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00516] O anidrido acético (0,187 ml, 1,98 mmol), piridina (0,192 ml, 2,38 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (48,4 mg, 0,396 mmol) foram adicionados a uma suspensão de 1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol- 3-il)cicloexan-cis-1,4-diol (Composto 3) (300 mg, 0,793 mmol) em diclorometano (2,6 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 60 horas. Mais uma vez, 4-dimetilaminopiridina (48,4 mg, 0,396 mmol) foi adicionada a isso e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por um adicional de 6 horas. Água foi adicionada à solução de reação para interromper a reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 38 (297 mg, 0,642 mmol, 81 %) como um sólido branco.
[00517] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,74 - 1,82 (2H, m), 1,92 - 1,98 (2H, m), 2,01 - 2,08 (5H, m), 2,10 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,70 - 2,77 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,80 - 4,89 (1 H, m), 6,38 (1 H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (4H, s), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00518] ESI-MS: m/z = 463 (M + H)+
[00519] (Intermediário 39)
[00520] Como o Intermediário 39, acetato de c-4-metóxi-1-(1-(4- metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-il)-cicloexan-r-1-ila:
Figure img0091
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00521] A uma solução de acetato de c-4-hidróxi-1-(1-(4-metoxifenil)- 5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-il)-cicloexan-r-1-ila (Intermediário 84) (0,150 g, 0,357 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,8 ml), hidreto de sódio a 55 % (23,4 mg, 0,535 mmol) e iodeto de metila (29,0 μl, 0,464 mmol) foram adicionados com agitação sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 9 horas. Água foi adicionada à solução de reação com agitação sob esfriamento com gelo para interromper a reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 39 (124 mg, 0,284 mmol, 80 %) como um sólido branco.
[00522] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,60 - 1,68 (2H, m), 1,94 - 2,03 (4H, m), 2,08 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,69 - 2,76 (2H, m), 3,24 - 3,33 (1 H, m), 3,39 (3H, s), 3,80 (3H, s), 6,37 (1 H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (4H, s), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00523] ESI-MS: m/z = 435 (M + H)+
[00524] (Intermediário 40)
[00525] Como o Intermediário 40, acetato de 4-(4-fluoro-1-(4- metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-il)-c-4-hidróxi-cicloexan-r-1-ila:
Figure img0092
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00526] Selectfluor® (120 mg, 0,340 mmol) foi adicionado a uma solução de acetato de c-4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol- 3-il)-cicloexan-r-1-ila (Composto 12) (130 mg, 0,309 mmol) em acetonitrila (3,09 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. Uma solução aquosa saturada de triflato de sódio foi adicionada à solução de reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 40 (61 mg, 0,140 mmol, 45 %) como um produto amorfo amarelo claro.
[00527] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,89 - 2,15 (11H, m), 2,35 (3H, m), 2,73 (1 H, s), 3,81 (3H, s), 4,82 - 4,89 (1 H, m), 6,84 - 6,86 (2H, m), 7,10 - 7,18 (6H, m).
[00528] ESI-MS: m/z = 439 (M + H)+
[00529] (Intermediário 41)
[00530] Como o Intermediário 41, acetato de 1-(1-(4-metoxifenil)-5- (p-tolil)-1H-pirazol-3-il)-4-oxo-cicloexan-1-ila:
Figure img0093
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00531] O reagente de Dess-Martin (172 mg, 0,405 mmol) foi adicionado a uma solução de acetato de c-4-hidróxi-1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p- tolil)-1H-pirazol-3-il)-cicloexan-r-1-ila (Intermediário 84) (142 mg, 0,338 mmol) em diclorometano (3,38 ml) e a mistura resultante foi agitada a 0°C por 2 horas. A solução de reação foi filtrada através de Celite e o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 41 (120 mg, 0,287 mmol, 85 %) como um produto amorfo branco.
[00532] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 2,13 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,44 - 2,52 (4H, m), 2,59 - 2,65 (2H, m), 2,93 - 2,96 (2H, m), 3,81 (3H, s), 6,45 (1 H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (4H, s), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00533] ESI-MS: m/z = 419 (M + H)+
[00534] (Intermediário 42)
[00535] Como o Intermediário 42, c-4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5- (p-tolil)-1H-pirazol-3-il)-cis-cicloexan-r-1-carbaldeído:
Figure img0094
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00536] A uma solução de cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio (546,3 mg, 1,59 mmol) em tetraidrofurano (1,3 ml), terc-butóxido de potássio (178,7 mg, 1,59 mmol) foi adicionado a -40°C e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 60 minutos. Uma solução de 4-hidróxi-4- (1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-il)cicloexan-1-ona (Composto 4) (200 mg, 0,53 mmol) em tetraidrofurano (1,35 ml) foi adicionada às gotas à solução de reação a -40°C e depois disso a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. À solução de reação, uma solução 6 M aquosa de ácido clorídrico foi adicionada a 0°C e a mistura resultante foi agitada por 12 horas. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 42 (87,5 mg, 0,23 mmol, 42 %) como um produto oleoso incolor.
[00537] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,88 - 1,96 (6H, m), 2,09 - 2,11 (2H, m), 2,25 - 2,36 (5H, m), 3,80 (3H, s), 6,39 (1 H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 - 7,14 (4H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,66 (1 H, d, J = 2,0 Hz).
[00538] ESI-MS: m/z = 391 (M + H)+
[00539] (Intermediário 43)
[00540] Como o Intermediário 43, 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8- carboxilato de etila:
Figure img0095
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00541] O etileno glicol (3,6 ml, 64,6 mmol) e o ácido p- toluenossulfônico monoidratado (1,12 g, 5,88 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-oxocicloexanocarboxilato de etila (10,0 g, 58,8 mmol) em tolueno (196 ml) e a solução obtida foi aquecida ao refluxo a 150°C. A solução resultante foi agitada por 18 horas. À solução de reação, uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada para interromper a reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 43 (12,3 g, 57,4 mmol, 98 %) como um composto oleoso incolor.
[00542] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,51 - 1,61 (2H, m), 1,75 - 1,86 (4H, m), 1,90 - 1,98 (2H, m), 2,29 - 2,38 (1 H, s), 3,95 (4H, s), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz).
[00543] ESI-MS: m/z = 215 (M + H)+
[00544] (Intermediário 44)
[00545] Como o Intermediário 44, 8-(benziloximetil)-1,4-dioxaespiro- [4,5]decan-8-carboxilato de etila:
Figure img0096
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00546] A uma solução de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-carboxilato de etila (Intermediário 43) (500 mg, 2,33 mmol) em tetraidrofurano (7,8 ml), bis(trimetilsilil)amida de potássio 0,5 M (uma solução em tolueno, 4,67 ml, 2,33 mmol) foi adicionado a -78°C e a mistura resultante foi agitada por 20 minutos. Depois disso, éter benzilclorometílico (0,379 ml, 2,45 mmol) foi adicionado a isso e a mistura resultante foi agitada a -78°C por 30 minutos e na temperatura ambiente por 1,5 hora. Uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio foi adicionada à solução de reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo, uma solução 3 M aquosa de hidróxido de sódio (1,0 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada por 4 horas. A solução de reação foi extraída com éter e a camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 44 (279 mg, 0,834 mmol, 36 %) como um composto oleoso incolor.
[00547] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,52 - 1,68 (6H, m), 2,16 - 2,23 (2H, m), 3,46 (2H, s), 3,88 - 3,96 (4H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,49 (2H, s), 7,25 - 7,39 (5H, m).
[00548] ESI-MS: m/z = 335 (M + H)+
[00549] (Intermediário 45)
[00550] Como o Intermediário 45, (8-(benziloximetil)-1,4-dioxaespiro- [4,5]decan-8-il)metanol:
Figure img0097
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00551] A uma solução de 8-(benziloximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]- decan-8-carboxilato de etila (Intermediário 44) (279 mg, 0,834 mmol) em tetraidrofurano (4,2 ml), boroidreto de lítio (91,0 mg, 4,17 mmol) foi adicionado com agitação sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foi agitada a 70°C por 4 horas. Uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio foi adicionada à solução de reação para interromper a reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 45 (183 mg, 0,625 mmol, 75 %) como um composto oleoso incolor.
[00552] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,48 - 1,66 (8H, m), 2,76 (1 H, t, J = 6,0 Hz), 3,43 (2H, s), 3,60 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,91 - 3,95 (4H, m),
[00553] ESI-MS: m/z = 293 (M + H)+
[00554] (Intermediário 46)
[00555] Como o Intermediário 46, 8-(benziloximetil)-1,4-dioxaespiro- [4,5]decan-8-carbaldeído:
Figure img0098
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00556] A uma solução de (8-(benziloximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5] decan-8-il)metanol (Intermediário 45) (183 mg, 0,625 mmol) em DMSO (2,1 ml), complexo de trióxido de enxofre-piridina a 50 % (596 mg, 1,87 mmol) e a trietilamina (0,522 ml, 3,75 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. Água foi adicionada à solução de reação para interromper a reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com uma solução a 20 % aquosa de ácido cítrico, uma solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 46 (172 mg, 0,592 mmol, 95 %) como um composto oleoso incolor.
[00557] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,55 - 1,67 (6H, m), 2,03 - 2,11 (2H, m), 3,45 (2H, s), 3,90 - 3,95 (4H, m), 4,47 (2H, s), 7,25 - 7,36 (5H, m), 9,60 (1 H, s).
[00558] ESI-MS: m/z = 291 (M + H)+
[00559] (Intermediário 47)
[00560] dioxaespiro[4,5]decano:
Figure img0099
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00561] A uma solução de 8-(benziloximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]- decan-8-carbaldeído (Intermediário 46) (100 mg, 0,344 mmol) em metanol (5,2 ml), o carbonato de potássio (143 mg, 1,03 mmol) e dimetil-1-diazo-2- oxopropilfosfonato (165 mg, 0,861 mmol) foram adicionados com agitação sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Água foi adicionada à solução de reação para interromper a reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 47 (88,9 mg, 0,310 mmol, 90 %) como um composto oleoso incolor.
[00562] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,52 - 1,71 (4H, m), 1,77 - 1,85 (2H, m), 1,94 - 2,04 (2H, m), 2,19 (1 H, s), 3,38 (2H, s), 3,89 - 3,99 (4H, s), 4,61 (2H, s), 7,25 - 7,37 (5H, m).
[00563] ESI-MS: m/z = 287 (M + H)+
[00564] (Intermediário 48)
[00565] Como o Intermediário 48, 3-(8-(benziloximetil)-1,4-dioxa- espiro[4,5]decan-8-il)-1-(p-tolil)propin-1-ol:
Figure img0100
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00566] A uma solução de 8-(benziloximetil)-8-etinil-1,4-dioxaespiro- [4,5]decano (Intermediário 47) (393 mg, 1,37 mmol) em tetraidrofurano (4,6 ml), n-butillítio 2,6 M (uma solução em hexano, 0,555 ml, 1,44 mmol) foi adicionado a -78°C e a mistura resultante foi agitada por 10 minutos. Além disso, 4-metilbenzaldeído (0,178 ml, 1,51 mmol) foi adicionado a isso e depois disso a mistura resultante foi deixada aquecer gradualmente até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio foi adicionada à solução de reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n- hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 48 (459 mg, 1,13 mmol, 82 %) como um composto oleoso incolor.
[00567] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,62 - 1,71 (4H, m), 1,79 - 1,86 (2H, m), 1,92 - 2,02 (2H, m), 2,23 (1 H, brs), 2,34 (3H, s), 3,41 (2H, s), 3,89 - 3,98 (4H, m), 4,59 (2H, m), 5,44 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,25 - 7,35 (5H, m), 7,43 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[00568] ESI-MS: m/z = 407 (M + H)+
[00569] (Intermediário 49)
[00570] Como o Intermediário 49, 3-(8-(benziloximetil)-1,4-dioxa- espiro[4,5]decan-8-il)-1-(p-tolil)propin-1-ona:
Figure img0101
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00571] O dióxido de magnésio (625 mg, 7,19 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(8-(benziloximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)-1-(p- tolil)propin-1-ol (Intermediário 48) (585 mg, 1,44 mmol) em diclorometano (7,2 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 13 horas. A solução de reação foi filtrada através de Celite e depois disso o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 49 (540 mg, 1,33 mmol, 93 %) como um composto oleoso incolor.
[00572] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,71 - 1,80 (4H, m), 1,97 - 2,03 (4H, m), 2,41 (3H, s), 3,52 (2H, s), 3,91 - 4,00 (4H, m), 4,63 (2H, m), 7,21 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,25 - 7,38 (5H, m), 8,03 (2H, d, J = 8,0 Hz).
[00573] ESI-MS: m/z = 405 (M + H)+
[00574] (Intermediário 50)
[00575] Como o Intermediário 50, 3-(8-(benziloximetil)-1,4-dioxa- espiro[4,5]decan-8-il)-1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol:
Figure img0102
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00576] A trietilamina (0,447 ml, 3,20 mmol) foi adicionada às gotas a uma solução de cloridreto de 4-metoxifenilidrazina (280 mg, 1,60 mmol) em etanol (2,7 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. À solução de reação, uma solução de 3-(8-(benziloximetil)-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-il)-1-(p-tolil)propin-1-ona (Intermediário 49) (540 mg, 1,33 mmol) em etanol (2,7 ml) foi adicionada às gotas e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 14 horas. Depois disso, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1 M, água destilada e salmoura e depois secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 50 (458 mg, 0,872 mmol, 65 %) como um produto amorfo branco.
[00577] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,64 - 1,72 (2H, m), 1,76 - 1,85 (2H, m), 1,89 - 1,98 (2H, m), 2,27 - 2,35 (5H, m), 3,50 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,90 - 3,99 (4H, m), 4,49 (2H, s), 6,38 (1 H, s), 6,80 - 6,85 (2H, m), 7,06 - 7,31 (11H, m).
[00578] ESI-MS: m/z = 525 (M + H)+
[00579] (Intermediário 51)
[00580] Como o Intermediário 51, 4-(benziloximetil)-4-(1-(4-metoxi- fenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-il)cicloexan-1-ona:
Figure img0103
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00581] A uma solução de 3-(8-(benziloximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]- decan-8-il)-1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol (Intermediário 50) (458 mg, 0,872 mmol) em tetraidrofurano (2,2 ml), ácido clorídrico 6 M (4,4 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A solução de reação foi esfriada em gelo e uma solução a 50 % aquosa de hidróxido de sódio foi adicionada às gotas a isso a 0°C até que a mesma se torne básico, seguida pela extração da solução resultante com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 51 (387 mg, 0,804 mmol, 92 %) como um produto amorfo branco.
[00582] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 2,11 - 2,21 (2H, m), 2,31 - 2,39 (5H, m), 2,52 - 2,68 (4H, m), 3,57 (2H, s), 3,81 (3H, s), 4,51 (2H, s), 6,44 (1 H, s), 6,83 - 6,88 (2H, m), 7,08 - 7,34 (11 H, m).
[00583] ESI-MS: m/z = 481 (M + H)+
[00584] (Intermediário 52)
[00585] Como o Intermediário 52, 8-(4,5-bis(4-metoxifenil)oxazol)-2- il)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol: foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
Figure img0104
[00586] A uma solução de 2-cloro-1,4-bis(4-metoxifenil)oxazol (1,01 g, 3,20 mmol) em tetraidrofurano (32 ml), que foi sintetizada pelo método de produção conhecido (WO 07/111323), complexo de borano-tetraidro-furano 1,09 M (4,0 ml, 4,36 mmol) foi adicionado a 0°C e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. À solução de reação, n-butillítio 2,66 M (1,47 ml, mmol) foi adicionado a -78°C e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. À solução de reação, 1,4- cicloexanodiona monoetileno cetal (524 mg, 3,36 mmol) foi adicionada e a solução obtida foi deixada aquecer gradualmente até a temperatura ambiente com agitação. À solução de reação, ácido clorídrico 1 M foi adicionado para acidificá-la e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 52 (844 mg, 1,92 mmol, 60 %) como um produto amorfo amarelo claro.
[00587] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,71 - 1,80 (2H, m), 2,01 - 2,11 (4H, m), 2,30 - 2,41 (2H, m), 2,76 (1 H, s), 3,83 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,99 (4H, dd, J=Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00588] (Intermediário 53)
[00589] Como o Intermediário 53, 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-carbóxi-amida:
Figure img0105
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00590] A trietilamina (5,87 ml, 42,1 mmol) e cloroformiato de n propila foram adicionados a 0°C a uma solução de ácido 1,4-dioxaespiro- [4,5]decan-8-carboxílico (823 mg, 4,42 mmol) em tetraidrofurano (22 ml) e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. Depois da adição às gotas, a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. À solução de reação, 28 % de amônia aquosa (1,5 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A camada orgânica foi separada da solução de reação, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 53 (694 mg, 3,75 mmol, 85 %) como um produto amorfo incolor.
[00591] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,53 - 1,61 (2H, m), 1,72 - 1,86 (4H, m), 1,91 - 1,98 (2H, m), 2,17 - 2,25 (1 H, m), 3,95 (4H, s), 5,29 (1 H, brs), 5,46 (1 H, brs).
[00592] ESI-MS: m/z = 186 (M + H)+
[00593] (Intermediário 54)
[00594] Como o Intermediário 54, 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8- carbotioamida:
Figure img0106
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00595] O reagente de Lawesson (337 mg, 0,834 mmol) foi adicionado a uma solução de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-carboxiamida (Intermediário 53) (281 mg, 1,52 mmol) em tolueno (5 ml) e a mistura resultante foi agitada a 100°C por 1 hora e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. O metanol foi adicionado à solução de reação e a solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 54 (147 mg, 0,730 mmol, 48 %) como um sólido branco.
[00596] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,57 - 1,66 (2H, m), 1,79 - 1,90 (4H, m), 1,97 - 2,03 (2H, m), 2,64 - 2,72 (1 H, m), 3,96 (4H, s), 6,89 (1 H, brs), 7,46 (1 H, brs).
[00597] ESI-MS: m/z = 202 (M + H)+
[00598] (Intermediário 55)
[00599] Como o Intermediário 55, 8-(4-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)tiazol -2-il)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano:
Figure img0107
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00600] Uma solução de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-carbotioamida (Intermediário 54) (389 mg, 1,93 mmol) e 2-bromo-1-(4-metoxifenil)-2-(p- tolil)etanona (588 mg, 1,84 mmol) em acetonitrila (9,2 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. Uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionada à solução de reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n- hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 55 (630 mg, 1,49 mmol, 81 %) como um produto amorfo incolor.
[00601] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,68 - 1,76 (2H, m), 1,88 - 1,98 (4H, m), 2,18 - 2,24 (2H, m), 2,35 (3H, s), 3,05 - 3,13 (1 H, m), 3,80 (3H, s), 3,99 (4H, s), 6,79 - 6,82 (2H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,43 - 7,46 (2H, m).
[00602] ESI-MS: m/z = 422 (M + H)+
[00603] (Intermediário 56)
[00604] Como o Intermediário 56, 8-(4-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)- tiazol-2-il)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol: foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
Figure img0108
[00605] A uma solução de 8-(4-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)tiazol-2-il)- 1,4-dioxaespiro[4,5]decano (Intermediário 55) (734 mg, 1,74 mmol) em tetraidrofurano (8,7 ml), uma solução 1,63 M de n-butillítio/n-hexano (1,17 ml) foi adicionada a -78°C e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. A solução de reação foi adicionada a -78°C a uma solução de 3-fenil-2-(fenilsulfonil)-1,2-oxaziridina (546 mg, 2,09 mmol) em tetraidrofurano (8,7 ml) e a solução obtida foi deixada aquecer gradualmente até a temperatura ambiente com agitação. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e depois secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 56 (417 mg, 0,954 mmol, 55 %) como um produto amorfo incolor.
[00606] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,73 - 1,79 (2H, m), 2,03 - 2,10 (4H, m), 2,32 - 2,39 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,78 (1 H, s), 3,84 (3H, s), 3,97 - 4,02 (4H, m), 6,88 - 6,92 (2H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 - 7,58 (2H, m).
[00607] ESI-MS: m/z = 438 (M + H)+
[00608] (Intermediário 57)
[00609] Como o Intermediário 57, 2-benziloxicarbonilaminoacetato de 4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-il)-cis-cicloexila:
Figure img0109
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00610] A trietilamina (0,084 ml, 0,60 mmol), ácido 2-benzilóxi- carbonilamino acético (46,2 mg, 0,241 mmol), cloridreto de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (46,2 mg, 0,241 mmol) e 1-hidroxibenzo- triazol (15,4 mg, 0,100 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente a uma solução de 1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-il)-cicloexan- cis-1,4-diol (Composto 3) (76,0 mg, 0,201 mmol) em diclorometano (2,00 ml) e a mistura resultante foi agitada por 20 horas. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 57 (33,2 mg, 0,058 mmol, 29 %) como um produto amorfo incolor.
[00611] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,91 - 2,07 (8H, m), 2,33 (3H, s), 2,75 (1 H, s), 3,80 (3H, s), 3,98 - 3,99 (2H, m), 4,89 - 4,94 (1 H, m), 5,14 (2H, s), 5,33 - 5,35 (1 H, m), 6,36 (1 H, s), 6,82 - 6,86 (2H, m), 7,08 - 7,10 (4H, m), 7,17 - 7,21 (2H, m), 7,29 - 7,38 (5H, m).
[00612] ESI-MS: m/z = 552 (M - OH)+
[00613] (Intermediário 58)
[00614] Como o Intermediário 58, 2-(benziloxicarbonilamino)-3- metilbutanoato de (S)-4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3- il)-cis-cicloexila foi sintetizado da mesma maneira como o Intermediário 57.
Figure img0110
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00615] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 0,92 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,99 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,89 - 2,10 (8H, m), 2,16 - 2,24 (1 H, m), 2,34 (3H, s), 2,63 (1 H, s), 3,81 (3H, s), 4,30 a 4,33 (1 H, m), 4,88 - 4,95 (1 H, m), 5,12 (2H, s), 5,28 - 5,30 (1 H, m), 6,36 (1 H, s), 6,78 - 6,82 (2H, m), 7,09 - 7,10 (4H, m), 7,18 - 7,24 (2H, m), 7,29 - 7,38 (5H, m).
[00616] ESI-MS: m/z = 594 (M - OH)+
[00617] (Intermediário 59)
[00618] Como o Intermediário 59, 2-(benziloxicarbonilamino)-3- metilbutanoato de (S)-4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3- il)cicloexilóxi)metila:
Figure img0111
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00619] As peneiras moleculares 4A (300 mg) e diisopropiletilamina (0,210 ml, 1,21 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente a uma solução de 1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-il)-cicloexan-cis-1,4- diol (Composto 3) (199 mg, 0,506 mmol) em diclorometano (3,00 ml) e a mistura obtida foi esfriada até -50°C. Depois, 2-benziloxicarbonilamino-3- metilbutanoato de (S)-iodometila (0,187 ml, 1,26 mmol) e trifluoro- metanossulfonato de prata (232 mg, 0,904 mmol) foram adicionados a isso na mesma temperatura e a mistura resultante foi agitada por 2 horas, seguida pela agitação a mistura a -30°C por 14 horas. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução de reação e a solução resultante foi filtrada através de Celite. O filtrado foi lavado com salmoura e a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n- hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 59 (123 mg, 0,192 mmol, 64 %) como um produto amorfo incolor.
[00620] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 0,92 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,01 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,88 - 1,99 (6H, m), 2,02 - 2,09 (2H, m), 2,20 - 2,26 (1 H, m), 2,34 (3H, s), 2,50 (1 H, s), 3,66 - 3,72 (1 H, m), 3,81 (3H, s), 4,32 - 4,36 (1 H, m), 5,12 (2H, s), 5,38 (1 H, d, J = 6,4 Hz), 5,50 (1 H, d, J = 6,4 Hz), 6,37 (1 H, s), 6,83 - 6,87 (2H, m), 7,08 - 7,11 (4H, m), 7,18 - 7,24 (2H, m), 7,29 - 7,38 (5H, m).
[00621] ESI-MS: m/z = 624 (M - OH)+
[00622] (Intermediário 60)
[00623] Como o Intermediário 60, 4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p- tolil)-1H-pirazol-3-il)-cis-cicloexila fosfato de dibenzila:
Figure img0112
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00624] A uma solução de 1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol- 3-il)cicloexan-cis-1,4-diol (Composto 3) (200 mg, 0,528 mmol) em tetraidrofurano (2,6 ml), hidreto de sódio a 55 % (55,3 mg, 1,27 mmol) e tetrabenzilpirofosfonato (370 mg, 0,687 mmol) foram sequencialmente adicionados com agitação sob esfriamento com gelo e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A solução de reação foi esfriada em gelo e água foi adicionada a isso. A solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 60 (251 mg, 0,393 mmol, 74 %) como um composto oleoso transparente incolor.
[00625] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,87 - 2,11 (8H, m), 2,33 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,42 - 4,51 (1 H, m), 5,00 - 5,12 (4H, m), 6,34 (1 H, s), 6,81 - 6,87 (2H, m), 7,09 (4H, s), 7,16 - 7,23 (2H, m), 7,29 - 7,37 (10H, m).
[00626] ESI-MS: m/z = 639 (M + H)+
[00627] (Composto 4)
[00628] Como o Composto 4, 4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil) -1H-pirazol-3-il)cicloexan-1-ona:
Figure img0113
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00629] A uma solução de 8-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol- 3-il)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (Intermediário 18) (14,6 g, 34,7 mmol) em tetraidrofurano (69,4 ml), ácido clorídrico 6 M (138,9 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A solução de reação foi esfriada em gelo e uma solução a 50 % aquosa de hidróxido de sódio foi adicionada às gotas a isso a 0°C até que a mesma se torne básica, seguida pela extração da solução resultante com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela recristalização (n-hexano/acetato de etila, 70°C) para obter o Composto 4 (10,5 g, 27,9 mmol, 80 %) como um sólido branco.
[00630] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 2,33 - 2,43 (9H, m), 2,87 - 2,95 (3H, m), 3,82 (3H, s), 6,39 (1 H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,10 (4H, s), 7,22 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00631] IR (KBr, cm-1): 3321, 2929, 1712, 1518, 1463, 1299, 1249, 1179, 1114, 1027, 961, 821.
[00632] ESI-MS: m/z = 377 (M + H)+
[00633] (Intermediário 62)
[00634] Como o Composto 62, 4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)-5-(6- metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3-il)-cicloexan-1-ona:
Figure img0114
foi sintetizado pelo seguinte procedimento
[00635] A uma solução de 8-(1-(4-metoxifenil)-5-(6-metilpiridin-3-il)- 1H-pirazol-3-il)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (Intermediário 19) (128,8 mg, 0,30 mmol) em tetraidrofurano (0,6 ml), ácido clorídrico 6 M (1,2 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A solução de reação foi esfriada em gelo e uma solução a 50 % aquosa de hidróxido de sódio foi adicionada às gotas a isso a 0°C até que a mesma se torne básico, seguida pela extração da solução resultante com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 62 (109,5 mg, 0,29 mmol, 96 %) como um produto amorfo.
[00636] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 2,34 - 2,44 (6H, m), 2,55 (3H, s), 2,87 - 2,95 (2H, m),3,18 (1 H, s), 3,82 (3H, s), 6,49 (1 H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 2,2, 8,1 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 2,2 Hz).
[00637] ESI-MS: m/z = 378 (M + H)+
[00638] (Intermediário 63)
[00639] Como o Composto 63, 4-(1,5-bis(4-metoxifenil)-1H-pirazol - 3-il)-4-hidróxi-cicloexan-1-ona:
Figure img0115
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00640] A uma solução de 8-(1,5-bis(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il)- 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (Intermediário 20) (658 mg, 1,50 mmol) em tetraidrofurano (3,75 ml), ácido clorídrico 6 M (7,5 ml) foi adicionado a 0°C e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. A solução de reação foi neutralizada vertendo-a em uma solução esfriada com gelo a 10 % aquosa de hidróxido de sódio. A solução resultante foi depois basificada pela adição a isso uma solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 63 (523 mg, 1,33 mmol, 89 %) como um produto amorfo.
[00641] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 2,30 - 2,45 (6H, m), 2,86 - 2,96 (2H, m), 2,99 (1 H, s), 3,80 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,36 (1 H, s), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00642] ESI-MS: m/z = 393 (M + H)+
[00643] (Intermediário 64)
[00644] Como o Composto 64, 4-(5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil) - 1H-pirazol-3-il)-4-hidróxi-cicloexan-1-ona:
Figure img0116
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00645] A uma solução de 8-(5-(4-clorofenil)-1-(4-metoxifenil)-1H- pirazol-3-il)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (Intermediário 21) (756 mg, 1,71 mmol) em tetraidrofurano (4,3 ml), ácido clorídrico 6 M (8,6 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A solução de reação foi esfriada em gelo e uma solução a 50 % aquosa de hidróxido de sódio foi adicionada às gotas a isso a 0°C até que a mesma se torne básico, seguida pela extração da solução resultante com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 64 (619 mg, 1,56 mmol, 91 %) como um produto amorfo.
[00646] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 2,31 - 2,45 (6H, m), 2,85 - 2,98 (3H, m), 3,82 (3H, s), 6,43 (1 H, s), 6,86 - 6,90 (2H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 - 7,29 (2H, m).
[00647] ESI-MS: m/z = 397 (M + H)+
[00648] (Intermediário 65)
[00649] Como o Composto 65, 4-hidróxi-4-(1-(4-clorofenil)-5-(p- tolil)-1H-pirazol-3-il)-cicloexan-1-ona:
Figure img0117
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00650] A uma solução de 8-(1-(4-clorofenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3- il)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (Intermediário 22) (931 mg, 2,19 mmol) em tetraidrofurano (5,5 ml), ácido clorídrico 6 M (11 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A solução de reação foi basificada vertendo-a em uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 65 (513 mg, 1,35 mmol, 61 %) como um sólido branco.
[00651] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 2,32 - 2,36 (4H, m), 2,36 (3H, s), 2,38 - 2,44 (2H, m), 2,87 - 2,95 (2H, m), 2,90 (1 H, s), 6,41 (1 H, s), 7,10 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00652] ESI-MS: m/z = 381 (M + H)+
[00653] Os seguintes compostos foram sintetizados da mesma maneira como na síntese dos Intermediários descritos acima. [Tabela 13-1]
Figure img0118
Figure img0119
Figure img0120
(Intermediário 81)
[00654] Como o Composto 81, acetato de 4-(4-cloro-1-(4-metoxifenil)- 5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-il)-c-4-hidróxi-cicloexan-r-1-ila:
Figure img0121
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00655] A uma solução de acetato de c-4-hidróxi-4-(1-(4-metoxifenil)- 5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-il)-cicloexan-r-1-ila (Composto 12) (140 mg, 0,333 mmol) em acetonitrila (1,66 ml), N-clorossuccinimida (49 mg, 0,366 mmol) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 80°C por 15 horas e deixada esfriar até a temperatura ambiente. Salmoura foi adicionada à solução de reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 81 (67 mg, 0,147 mmol, 44 %) como um sólido branco.
[00656] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,92 - 2,04 (6H, m), 2,28 - 2,36 (8H, m), 3,10 (1 H, s), 3,79 (3H, s), 4,85 - 4,88 (1 H, m), 6,80 - 6,82 (2H, m), 7,11 - 7,16 (6H, m).
[00657] (Intermediário 82)
[00658] Como o Composto 82, 4-(4,5-bis(4-metoxifenil)oxazol-2-il)-4- hidroxicicloexan-1-ona:
Figure img0122
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00659] A uma solução de 8-(4,5-bis(4-metoxifenil)oxazol-2-il)-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (Intermediário 52) (781 mg, 1,78 mmol) em tetraidrofurano (4,5 ml), ácido clorídrico 6 M (9,0 ml) foi adicionado a 0°C e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi esfriada até 0°C e alcalinizada pela adição de uma solução a 10 % aquosa de hidróxido de sódio e uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela recristalização (acetato de etila/n-hexano) para obter o Intermediário 82 (445 mg, 1,13 mmol, 63 %) como um sólido claro amarelo.
[00660] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 2,32 - 2,54 (6H, m), 2,81 - 2,92 (2H, m), 3,17 (1 H, m), 3,84 (6H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz).
[00661] ESI-MS: m/z = 394 (M + H)+
[00662] (Intermediário 83)
[00663] Como o Composto 83, 4-hidróxi-4-(4-(4-metoxifenil)-5-(p- tolil)tiazol-2-il)cicloexan-1-ona:
Figure img0123
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00664] A uma solução de 8-(4-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)tiazol-2-il)- 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (Intermediário 56) (469 mg, 1,07 mmol) em tetraidrofurano (5,4 ml), ácido clorídrico 6 M (5,4 ml) foi adicionado a 0°C e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 14 horas. A solução de reação foi basificada vertendo-a em uma solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 83 (352 mg, 0,895 mmol, 83 %) como um sólido branco.
[00665] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 2,33 - 2,51 (6H, m), 2,37 (3H, s), 2,86 - 2,95 (2H, m), 3,50 (1 H, s), 3,81 (3H, s), 6,81 - 6,84 (2H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 - 7,48 (2H, m).
[00666] ESI-MS: m/z = 394 (M + H)+
[00667] (Intermediário 84)
[00668] Como o Composto 84, acetato de c-4-hidróxi-1-(1-(4- metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3-il)-cicloexan-r-1-ila:
Figure img0124
foi sintetizado pelo seguinte procedimento.
[00669] O carbonato de potássio (89,0 mg, 0,642 mmol) foi adicionado a uma solução de diacetato de 1-(1-(4-metoxifenil)-5-(p-tolil)-1H-pirazol-3- il)-cicloexan-cis-1,4-diila (Intermediário 38) (297 mg, 0,642 mmol) em metanol (4,3 ml) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. Água foi adicionada à solução de reação para interromper a reação e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, n-hexano/acetato de etila) para obter o Intermediário 84 (213 mg, 0,507 mmol, 79 %) como um sólido branco.
[00670] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 1,49 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 1,65 - 1,74 (2H, m), 1,90 - 1,98 (4H, m), 2,10 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,71 - 2,78 (2H, m), 3,74 - 3,81 (4H, m), 6,37 (1 H, s), 6,83 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,08 (4H, s), 7,20 (2H, d, J = 9,2 Hz).
[00671] ESI-MS: m/z = 421 (M + H)+
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[00672] O derivado de cicloexanos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a presente invenção podem ser utilizados como um produto farmacêutico, especialmente um agente terapêutico ou agente profilático para um distúrbio(s) de armazenamento de urina, que os compreende como um ingrediente eficaz.

Claims (6)

1. Agente terapêutico ou agente profilático para uso no tratamento de um distúrbio(s) de armazenamento de urina, caracterizado pelo fato de que dito agente compreender como um ingrediente eficaz um derivado de cicloexano representado pela Fórmula (I):
Figure img0125
[em que A é um substituinte representado pelas Fórmulas (IIa) ou (IIb):
Figure img0126
R1 e R2 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, átomo de cloro, grupo haloalquila C1-C3, grupo alquila C1-C4 ou um grupo alcóxi C1-C4 ; R3 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro; R4 é um átomo de flúor, grupo hidroximetila ou um grupo hidroxila; R5 e R6 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, átomo de flúor, grupo haloalquila C1-C3, grupo carboxila, grupo metoxicarbonila, grupo etoxicarbonila, grupo alcóxi C1-C4, grupo hidroxila ou um grupo alquila C2-C5 carbonilóxi, ou opcionalmente juntos formam um grupo oxo; R7 e R8 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor; Y é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; Z é um átomo de nitrogênio ou um grupo metina; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
2. Agente terapêutico ou agente profilático de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são cada um independentemente um grupo trifluorometila, grupo metila ou um grupo metóxi.
3. Agente terapêutico ou agente profilático de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R3 é um átomo de hidrogênio.
4. Agente terapêutico ou agente profilático de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R4 é um grupo hidroximetila ou um grupo hidroxila.
5. Agente terapêutico ou agente profilático de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, átomo de flúor, grupo trifluorometila, grupo carboxila, grupo metóxi, grupo hidroxila ou um grupo acetilóxi, ou opcionalmente juntos formam um grupo oxo.
6. Agente terapêutico ou agente profilático de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o(s) dito(s) distúrbio(s) de armazenamento de urina é(são) polalquiúria, incontinência urinária e/ou urgência urinária.
BR112012022944-3A 2010-03-31 2011-03-31 Agente terapêutico ou agente profilático BR112012022944B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010-083723 2010-03-31
JP2010083723 2010-03-31
PCT/JP2011/058220 WO2011125838A1 (ja) 2010-03-31 2011-03-31 蓄尿障害の治療剤又は予防剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112012022944A2 BR112012022944A2 (pt) 2018-05-22
BR112012022944B1 true BR112012022944B1 (pt) 2021-08-31

Family

ID=44762776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112012022944-3A BR112012022944B1 (pt) 2010-03-31 2011-03-31 Agente terapêutico ou agente profilático

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8642625B2 (pt)
EP (1) EP2562160B1 (pt)
JP (1) JP5783042B2 (pt)
KR (1) KR101739879B1 (pt)
CN (1) CN102812008B (pt)
AU (1) AU2011237074B2 (pt)
BR (1) BR112012022944B1 (pt)
CA (1) CA2793730C (pt)
ES (1) ES2524400T3 (pt)
MX (1) MX2012010766A (pt)
PL (1) PL2562160T3 (pt)
RU (1) RU2559318C2 (pt)
WO (1) WO2011125838A1 (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103922928A (zh) * 2013-10-31 2014-07-16 北京利和知信科技有限公司 适用于制备烯烃聚合催化剂的环取代醚酸酯化合物
WO2015115509A1 (ja) 2014-01-29 2015-08-06 東レ株式会社 多発性硬化症の治療剤又は予防剤
CN106243096B (zh) * 2016-07-29 2019-11-29 上海璃道医药科技有限公司 三环类药物的新用途
US11899416B2 (en) 2020-08-04 2024-02-13 Marathon Petroleum Company Lp Systems and methods for holistic low carbon intensity fuel and hydrogen production

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998046216A1 (fr) 1997-04-11 1998-10-22 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Traitements des mictions frequentes et de l'incontinence urinaire
AUPP608898A0 (en) * 1998-09-23 1998-10-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of prostaglandin E2 antagonists
US6437146B1 (en) * 1998-09-25 2002-08-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazole compounds as prostaglandin e2 agonists or antagonists
AU4308300A (en) * 1999-05-03 2000-11-17 Dr. Reddy's Research Foundation Pyrazoles having antiinflammatory activity
EP2009006A4 (en) * 2006-03-27 2010-01-27 Toray Industries UREIDE DERIVATIVE AND ITS USE FOR MEDICAL PURPOSES
CN101511802A (zh) * 2006-09-13 2009-08-19 阿斯利康(瑞典)有限公司 螺唑烷酮化合物及其作为代谢型谷氨酸受体增效剂的用途
WO2008105383A1 (ja) * 2007-02-26 2008-09-04 Toray Industries, Inc. ピラゾール誘導体およびその医薬用途
JPWO2010007943A1 (ja) * 2008-07-17 2012-01-05 旭化成ファーマ株式会社 含窒素複素環化合物
TWI435874B (zh) * 2008-10-31 2014-05-01 Toray Industries 環己烷衍生物及其醫藥用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20130041157A1 (en) 2013-02-14
RU2012146323A (ru) 2014-05-10
KR101739879B1 (ko) 2017-05-25
CN102812008B (zh) 2015-01-07
WO2011125838A1 (ja) 2011-10-13
CN102812008A (zh) 2012-12-05
AU2011237074B2 (en) 2014-10-02
JP5783042B2 (ja) 2015-09-24
EP2562160A1 (en) 2013-02-27
ES2524400T3 (es) 2014-12-09
JPWO2011125838A1 (ja) 2013-07-11
EP2562160B1 (en) 2014-09-10
US8642625B2 (en) 2014-02-04
AU2011237074A1 (en) 2012-10-18
MX2012010766A (es) 2012-10-15
PL2562160T3 (pl) 2015-03-31
EP2562160A4 (en) 2013-08-07
KR20130052537A (ko) 2013-05-22
BR112012022944A2 (pt) 2018-05-22
CA2793730A1 (en) 2011-10-13
RU2559318C2 (ru) 2015-08-10
CA2793730C (en) 2017-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2011237072B2 (en) Therapeutic agent or prophylactic agent for fibromyalgia
AU2009310807B2 (en) Cyclohexane derivative and pharmaceutical use thereof
BR112012022944B1 (pt) Agente terapêutico ou agente profilático
JP5682555B2 (ja) アルツハイマー病の治療剤又は予防剤

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 31/03/2011, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO.

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 13A ANUIDADE.

B24J Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12)

Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2768 DE 23-01-2024 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.