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4-(arylaliphatische)-Isoxazole, welche als antivirale
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Mittel nützlich sind, und deren Herstellung Die Erfindung betrifft
neue 4-(arylaliphatische)-Isoxazole und deren Verwendung als antivirale Mittelt
In der US-PS 4 093 736 sind aryl-substituierte Diketonderivate beschrieben, weiche
als Schädlingsbekämpfungsmittel und antivirale Mittel nützlich sind In der US-PS
4 031 246 sind aryloxyalkyl-substituierte Diketonderivate beschrieben9 die ebenfalls
als Schadlingsbekämpfungsmittel und antivirale Mittel nützlich sind. Die Verbindungen
dieser US-Patente' sind Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindung der
vorliegenden Erfindung0 Von Kochetkov et al., Zhur. Obshchei Chem. 30, 3675 (1960),
ist 4-Benzyl-3,5dimethylisoxazol beschrieben. Es werden keine biologischen Eigenschaften
berichtet
Die Erfindung betrifft 4-(Arylalkyl)-isoxazole und 4-(Aryloxyalkyl)-isoxazole
der Formel I
worin Ar Phenyl bedeutet, substituiert durch eiren oder zwei gleiche oder voneinander
verschiedene Halogen-, Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Nitro- oder Hydroxy-Substituenten;
Y ist (CH2)n oder otCH2)n, wobei n eine Zahl von 1 bis 8 ist; und R ist Niedrigalkyl.
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Vorzugsweise ist R Äthyl und Y ist (CH2)6. Ar ist vorzugsweise substituiert
durch mindestens 4-Methoxy.
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Eine Zusammensetzung zur Bekämpfung von Viren umfaßt eine antiviral
wirksame Menge von wenigstens einer Verbindung der obigen Formel (I) im Gemisch
mit einem geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel. Zur Bekämpfung der Viren bringt
man den Ort dieser Viren mit einer antiviral wirksamen Menge von wenigstens einer
Verbindung der Formel (I) in Kontakt.
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Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wird ein Diketon der
Formel II
worin Ar, Y und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hydroxylamin zur
Reaktion gebracht.
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In den Verbindungen der Formel (I) haben, wenn der Phenylring von
Ar durch Niedrigalkoxy substituiert ist, die Niedrigalkoxygruppe oder gruppen vorzugsweise
1 bis 4 Sohlenstoffatome; wenn Halogensubstituentes vorhanden sind, können sie irgendeines
der vier üblichen Halogene, Fluor, Chlor, Brom oder Jod9 sein0 Die Kohlenstoffkette
von R oder Niedrigalkyl kanne wenn sie ein Substituent des Phenylrings von Ar ist,
geradkettig oder verzweigt sein und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoff atome aufweisen
Die Verbindungen der Formel (I) werden durch Reaktion eines Diketons der obigen
Formel (II) mit Hydroxylamin oder einem Säureadditionsalz davon hergestellt0 Die
Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa
50 und 150°C. Die Natur des inerten Lösungsmittels ist nicht kritisch, obzwar bevorzugte
Lösungsmittel Niedrigalkanole, wie Methanol oder Äthanol, Essigsäure und Pyridin
sind0 Es können stöchiometrisch äquivalente Mengen des Diketons und Hydroxylamine
verwendet werden, obzwar ein leichter Überschuß an Hydroxylamin im allgemeinen verwendet
wird Die als Zwischenprodukte auftretenden Diketone der Formel (II) sind eine bekannte
Verbindungsklasse, welche in den US-PSen 4 031 246 und 4 093 736 beschrieben sind.
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Die Strukturen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch ihre
Synthesemethoden, durch Elementaranalyse und durch Infrarot-und NMR-Spektrums-Bestimmungen
festgestellt.
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Die biologische Auswertung der erfindungsgemäßen Verbindung gen zeigte
daß sas antivirale Aktivität besitzen Sie sind nützlich zur Bekämpfung von Viren,
welche auf anbelebten Flächen vorhanden sind, sowie von viralen Infektionen in
tierischen
Organismen. Die in vitro-PrEfung der erfindungsgenäßen Verbindungen gegen Herpes
simplex-Virus Typ 2 zeigte, daß sie das virale Wachstum bei einer minimalen iKonzentration
(MIC) von etwa 1,5 bis etwa 50 pg pro Milliliter hemmten. Die MIC-Werte wurden durch
StandardreihenverdUnnungs-Verfahren bestimmt.
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Die antiviralen Zusammensetzungen werden formuliert, indem eine verdünnte
Lösung oder Suspension in einem organischen oder wäßrig-organischen Medium, z.B.
Äthylalkohol, Aceton, Dimethylsulfoxid und dergl., hergestellt wird; und diese werden
auf den zu desinfizierenden Ort durch übliche Mittel, wie Versprühen bzw. Sprayen,
Tupfen oder Eintauchen, aufgebracht. Alternativ können die Verbindungen als Salben
oder Cremes formuliert sein, indem sie in übliche Salben- oder Creme-Grundlagen,
wie Alkylpolyätheralkohole, Cetylalkohol, Stearylalkohol und dergl., eingearbeitet
werden; ferner als Gele, indem sie in übliche Gelbasen, wie Glycerin oder Tragant,
eingearbeitet werden; oder als Aerosolsprays oder Schäume. Die antiviral wirksame
Komponente der Zusammensetzung ist in einer Konzentration zwischen etwa O,7,TpM
und etwa 5 Gew.% vorhanden, in Abhängigkeit von der verwendeten chemischen Art,
dem zu behandelnden Objekt und dem angewandten Formulierungstyp. Zur Desinfektion
von unbelebten Flächen mit wäßrigen oder wäßrig-organischen Lösungen sind Konzentrationen
in dem unteren Teil des Bereichs wirksam.
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Zur topischen Anwendung bei medizinischer oder veterinärmedizinischer
Verwendung in Form von Salben, Cremes, Gels oder als Aerosole sind Konzentrationen
in dem oberen Teil des Bereichs bevorzugt.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
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B e i s p i e l 1 4-[6-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-hexyl]-3,5-diäthylisoxazol
[I; Ar ist 2-Cl-4-CH3OC6H3, Y ist O(CH2)6, R ist C2H5] Ein Gemisch von 18,5 g (0,050
Mol) 4-[6-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-hexyl]-3,5-heptandion, 3,82 g (0,055 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid
und 150 ml Pyridin wurde auf einem Dampfbad während 1 h gerührt und dann 2 Tage
bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt
und der halbfeste Rückstand wurde zwischen Methylendichlorid und Wasser verteilt.
Der Methylendichlorid Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und Über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Methylendichlorid wurde im Vakuum entfernt und das verbleibende
Produkt an 360 g Siliciumdioxid chromatographiert0 Das Chromatogramm wurde mit einer
3:1 Mischung von n-Hexan und Äthylacetat eluiert9 wobei fünf 1-l-Fraktionen gesammelt
wurden. Das Material in den ersten Fraktion erwies sich als homogenes Produkt durch
D2nnschichtchromatographieD wurde durch Entfernen des Lösungsmittels isoliert und
ergab 10,1 g (55%) 4-[6-(2 Chlor-4-methoxyphenyl)-hexyl]-3,5-diäthylisoxazol als
gelbes Öl Analyse: für C28H28ClNO3 berechnet: C 65,65% H 7,71% N 3,83% gefunden
: 65,63 7,78 3,80.
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Ein in vitro-Test gegen Herpes simplex Virus Typ 2 zeigte, daß 4 69
(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-hexyl]-3,5,-diäthylis oxazol eine antivirale Aktivität
bei einer minimalen Hemmkonzentration (MIC) von 6 Mikrogramm pro Milliliter (µg/ml)
aufweist.
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Beispiel 2 (a) 4-[(4-Methylphenyl)-methyl]-D,5-heptandion Zu einer
Suspension von 2,78 g (0,55 Mol) Lithiumhydrid in 250 ml Dimethylformamid wurde
tropfenweise während eines Zeitraums von 30 min eine Lösung von 44,6 g (0,35 Mol)
3,5-Heptandion in 50 ml Dimethylformamid zugegeben. Danach wurden 42,5 g (0,3 Mol)
a-Chlor-p-xylol auf'einmal zugesetzt und das Reaktionsgemisch 22 h lang bei 70 bis
75 0C gerührt. Das Gemisch wurde in eine Lösung von 100 ml konzentrierter Salzsäure
in 1 1 Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Methylendichlorid extrahiert und die
Extrakte mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zweimal im Vakuum destilliert,
bei 90 bis 1060C (0,03 mm) und 103 bis 1050C (0,03 mm) und ergab 41,8 g 4-[(4-Methylphenyl)-methyl]-3,5-heptandion.
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(b) 3,5-Diäthyl-4-[(4-methylphenyl)-methyl]-isoxazol [I; Ar = 4-CH3C6H4,
Y = CH2, R = C2H5] Eine Mischung von 41,8 g 4-[(4-Methylphenyl)-methyl]-3,5-heptandion
von dem obigen Teil (a), 12,5 g Hydroxylaminhydrochlorid und 100 ml Pyridin wurde
3 h lang bei Rückflußtemperatur gerührt und dann während 2 Tagen bei Raumtemperatur
stehengelassen. Das Reaktionsgemisch'wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand
zwischen verdünnter, wäßriger Salzsäure und Methylendichlorid verteilt. Die letztere
Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde bei 101 bis 1030C (0,2 mm) destilliert
und ergab 8,1 g 3,5-Diäthyl-4-[(4-methylphenyl)-methyl]-isoxazol; MIC 3 1,5 pg/ml
(Herpes 2).
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Analyse: für C15H1gNO berechnet: C 78,56 H 8,35% N 6,11% gefunden
: 78,67 8,44 5,98.
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B e i s p i e l 3 (a) 4-(4-Methoxyphenylmethyl)-3,5-heptandion wurde
aus 62,5 p-Methoxybenzylchlorid und dem Lithiumsalz aus 5795 g 3,5-Heptandion analog
dem Verfahren des Beispiels 2, Teil (a), hergestellt und in Form einer hellgelben
Flüssigkeit, Kp. 138 bis 139°C (0,03 mm) erhalten; Ausbeute 80,0 g.
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(b) 3,5-Diäthyl-4-[(4-methoxyphenyl)-methyl]-isoxazol [I; Ar = 4-CH3OC6H4,
Y = CH2, R = C2H5] wurde hergestellt aus 4191 g 4-(4-Methoxyphenylmethyl)-3,5-heptandion
und 12,0 g Hydroxyaminhydrochlorid in 100 ml Pyridin analog dem Verfahren des Beispiels
2, Teil (b), und wurde in Form eines Farblosen Öls, Kp. 145 bis 146°C (0,1 mm) erhalten;
MIC = 25 µg/ml (Herpes 2) Analyse: für C15H19NO2 berechnet: C 73,44% H 7,81% N 5,71%
gefunden : 73,43 7,67 5,55.
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B e i s p i e l 4 (a) 4-[(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-methyl]-3,5-heptandion
wurde hergestellt aus 4899 g 2-Chlor-4-methoxybenzylbromid und dem Lithiumsalz aus
32 g 3,5-Heptandion analog dem Verfahren des Beispiels 2, Teil (a), und wurde in
Form eines gelben Öls, Kp. 143 bis 144°C (0,03 mm) erhalten; Ausbeute 51,1 g.
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(b) 4-[(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-methyl]-3,5-diäthylisoxazol Ar =
2-Cl-4-CH3OC6H3, Y = CH29 R = C2H5] wurde hergestellt aus 30,9 g 4-[(2-Chlor-4-methoxyphenyl)-methyl]-3,5-heptandion
und 7996 g Hydroxylaminhydrochlorid in 65 ml Pyridin analog dem Verfahren des Beispiels
2, Teil (b)9 und
wurde in Form eines hellgelben Öls, Kp. 144 bis
147°C (0,08 mm), erhalten; Ausbeute 21,6 g; MIC = 12 pg/ml (Herpes 2).
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Analyse: für C15H18ClN02 berechnet: C 64,39% H 6,48% N 5,01% Cl 12,67%
gefunden : 64,67 6,51 4,99 12,40.
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B e i s p i e l 5 3,5-Diäthyl-4-[6-(4-methoxy-2-nitrophenoxy)-hexyl]-isoxazol
[I; Ar = 2-O2N-4-CH3OC6H3, Y = O(CH2)6, R = C2H5] wurde hergestellt aus 10,0 g 4-[6-(4-Methoxy-2-nitrophenoxy)-hexyl]-3,5-heptandion
und 2,0 g Hydroxylaminhydrochlorid in 40 ml Pyridin analog dem Verfahren des Beispiels
2, Teil (b), und wurde in Form eines gelben Öls, Kp. 200 bis 2050C (0,02 mm) erhalten;
Ausbeute 7,5 g; MIC = 3 pg/ml (Herpes 2).
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Analyse: für C20H28N205 berechnet: C 63,81% H 7,50% N 7,44% gefunden
: 63,81 7,50 7,24.
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Beispiel 6 4-[6-(4-Bromphenoxy)-hexyl]-3,5-diäthylisoxazol [I; Ar
= 4-BrC6H4, Y = O(CH2)6, R = C2H5] wurde hergestellt aus 10,0g 4-[6-(4-Bromphenoxy)-hexyl]-3,5-heptandion
und 2,0 g Hydroxylaminhydrochlorid in 40 ml Pyridin analog dem Verfahren des Beispiels
2, Teil (b), und wurde in Form eines hellgelben Öls, Kp. 190 bis 1950C (0,001 mm)
erhalten; Ausbeute 7,3 g; MIC = 12 pg/ml (Herpes 2).
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Analyse: für C19H26BrN02 berechnet: C 60,00% H 6,89% N 3,68% Br 21,01%
gefunden : 60,19 6,77 , 3,65 21,21.
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B e i s p i e l 7 4-[4-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-butyl]-3,5-diäthylisoxazol
[I; Ar = 2-Cl-4-CH3OC6H3, Y = O(CH2)4, R = C2H5] wurde hergestellt aus 16,2 g 4-[4-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-butyl]-3,5-heptandion
und 3,3 g Hydroxylaminhydrochlorid in 65 ml Pyridin analog dem Verfahren des Beispiels
2, Teil (b), und wurde in Form eines gelben Öls, Kp. 180 bis 190°C (0,1 mm), erhalten;
Ausbeute 9,3 g; MIC = 6 µg/ml (Herpes 2).
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Analyse: für C18H24ClNO3 berechnet: C 63,99% H 7,16% Cl 10,49% gefunden
: 63,85 7,18 10,36.
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B e i s p i e l 8 4-[7-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-heptyl]-3,5-diäthylisoxazol
[I; Ar = 2-Cl-4-CH3OC6H3, Y = O(CH2)7, R = C2H5] wurde hergestellt aus 19,2 g 4-[7-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-heptyl]-3,5-heptandion,
5 g Hydroxylaminhydrochlorid und 50 g Triathylamin in 100 ml absolutem Äthanol.
Das Reaktionsgemisch wurde 24 h zum Rückfluß erhitzt, dann im Vakuum eingeengt und
zwischen Wasser und Methylendichlorid verteilt. Das aus den Methylendichlorid-Extrakten
erhaltene Material wurde an Siliciumdioxid chromatographiert und mit einem 4:1 Gemisch
aus Hexan und Äthylacetat eluiert Das entstandene Produkt wurde zweimal im Vakuum
destilliert und ergab 5,2 g 4-[7-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-heptyl]-3,5-diäthylisoxazol
als hellgelbes Öl, Kp. 180 bis 190°C (0,01 mm), MIC = > 25 µg/ml (Herpes 2).
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Analyse: für C21H30ClNO3 berechnet: C 66,39% H 7,96 % N 3,69% gefunden
: 66,83 8,02 3,27.
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Beispiel 9 (a) 4-[(4-Hydroxyphenyl)-methyl]-3,5-heptandion wurde hergestellt
durch Hydrogenolyse in äthanolischer Lösung in Gegenwart von 10% Palladium-auf-Kohle-Katalysator
von 17,0 g 4-[(4-Benzyloxyphenyl)-methyl]-3,5-heptandion, Fp.
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44 bis 540C, welches seinerseits aus 4-Benzyloxybenzylchlorid und
dem Lithiumsalz von 3,5-Heptandion hergestellt wurde. Das so erhaltene Produkt wurde
aus Methanol umkristallisiert und ergab 4,6 g 4-[(4-Hydroxyphenyl)-methylj 3,5-heptandion,
Fp. 95 bis 960C.
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(b) 3,5-Diäthyl-4-[(4-hydroxyphenyl)-methyl]-isoxazol [I; Ar = 4-HOC6H4,
Y = CH2, R = C2H5j kann hergestellt werden durch Reaktion von 4-[(4-Hydroxyphenyl)-methyl]-3,5-heptandion
mit Hydroxylaminhydrochlorid in Pyridin analog dem Verfahren der Beispiele 1 oder
2.
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Ferner wurden die folgenden Verbindungen 4-[6-(4-Hydroxyphenyl)-hexyl]-3,5-heptandion
4-[6-(3,4-Dihydroxyphenyl)-hexyl)]-3,5-heptandion 4-[6-(4-Hydroxyphenoxy)-hexyl]-3,5-heptandion
4-[6-(2-Fluorphenoxy)-hexyl]-3,5-heptandion 4-[6-(3-Jodphenoxy)-hexyl]-3,5-heptandion
3-[8-t2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-octyl3-2,4-pentandion und 4- [6- (2-Chlor-4-methoxyphenoxy)
-hexyl ]-2,2,6,6-tetramethyl-3,5-heptandion mit Hydroxylamin analog den oben beschriebenen
Verfahren zur Reaktion gebracht und ergaben: 3,5-Diäthyl-4-[6-(4-hydroxyphenyl)-hexyl]-isoxazol
[I; Ar = 4-HOC6H4, Y = (CH2)6, R = C2H5] 3,5-Diäthyl-4-[6-(3,4-dihydroxyphenyl)-hexyl]-isoxazol
(I; Ar = 3,4-(HO)2C6H3, Y = (CH2)6, R = C2H5]
3,5-Diäthyl-4-[6-(4-hydroxyphenoxy)-hexyl]-isoxazol
[I; Ar = 4-HOC6H4, Y = O(CH2)6, R = C2H5] 3,5-Diäthyl-4-[6-(2-fluorphenoxy)-hexyl]-isoxazol
[I; Ar = 2-FC6H4, Y = O(CH2)6, R = C2H5] 3,5-Diäthyl-4-[6-(3-jodphenoxy)-hexyl]-isoxazol
[I; Ar = 3-JC6H4, Y = O(CH2)6, R = C2H5] 4-[8-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-octyl]-3,5-dimethylisoxazol
[I; Ar = 2-Cl-4-CH3OC6H3, Y = O(CH2)8, R = CH3] und 4-[6-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-hexyl]-3,5-di-tert.-butylisoxazol
[I; Ar = 2-Cl-4-CH3OC6H3, Y = O(CH2)6, R = C(CH3)3].