JP4521531B2 - 不斉アシル化触媒及び光学分割方法 - Google Patents

Description

本発明は、ラセミの２級アルコールを光学分割する際に用いられる不斉アシル化触媒、及びこの不斉アシル化触媒を用いたラセミの２級アルコールの光学分割方法に関する。

従来より、光学活性アルコールは、医農薬や食品化学などの分野で重要な有機中間体として用いられている。このため、このような光学活性アルコールを効率よく入手し得る手法の開発が有機合成化学における重要なテーマとなっている。その手法の一つとして、ラセミアルコールを速度論的光学分割により光学活性アルコールを得る手法が知られている。これまでは、ラセミアルコールの速度論的光学分割には、リパーゼやエステラーゼのような酵素を用いることが多かったが、近年、酵素によらず人工的に合成した化合物を用いる試みがなされている。例えば、４−ジアルキルアミノピリジン骨格やＮ−アルキルイミダゾール骨格を有するキラルな不斉アシル化触媒を合成し、この不斉アシル化触媒とアキラルな酸無水物とを用いてラセミアルコールの不斉アシル化を行うことにより、ラセミアルコールを酵素によらずに速度論的に光学分割することが、非特許文献１，２に報告されている。
アドバンスト・シンセシス・アンド・キャタリシス（Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．），２００１，ｖｏｌ．３４３，ｐ５ テトラヘドロン：アシンメトリ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ），２００３，ｖｏｌ．１４，ｐ１４０７

しかしながら、これまでに知られているキラルな不斉アシル化触媒は、例えばペプチド触媒のように複雑な構造を持つものであったり容易に合成できないものであったりしたため、比較的シンプルな構造でありながらラセミアルコールを高エナンチオ選択的にアシル化することのできる不斉アシル化触媒の開発が望まれていた。

本発明はこのような課題に鑑みなされたものであり、比較的シンプルな構造でありながらラセミの２級アルコールを高エナンチオ選択的にアシル化することのできる不斉アシル化触媒を提供することを目的の一つとする。また、この不斉アシル化触媒を用いてラセミの２級アルコールを高選択的に光学分割することのできる光学分割方法を提供することを目的の一つとする。

上述した課題を解決するために、本発明者は、ヒスチジン由来の不斉アシル化触媒によるラセミの２級アルコールの光学分割手法について鋭意研究を行った結果、比較的シンプルな構造でありながらラセミの２級アルコールを高エナンチオ選択的にアシル化することのできる不斉アシル化触媒を見いだし、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明の不斉アシル化触媒は、ラセミの２級アルコールを光学分割する際に用いられる不斉アシル化触媒であって、下記一般式（１）で表されるものである。

（式（１）中、Ｒ¹は炭化水素基であり、Ｒ²はアリール基であり、Ａは三置換シロキシ基、二置換アミノ基又はアシロキシ基であり、＊は不斉炭素であり光学活性点である）

本発明の不斉アシル化触媒によれば、ヒスチジンから誘導することができる比較的シンプルな構造でありながら、酸無水物由来の酸によりラセミの２級アルコールのうち一方のエナンチオマーの２級アルコールを高選択的にエステル化することができる。ここで、本発明の不斉アシル化触媒は、イミダゾールの３位のＮが酸無水物を求核攻撃してその酸のカルボニル炭素と結合すると考えられる。つまり、イミダゾールの３位のＮが触媒活性部位と考えられる。また、本発明のアシル化触媒は、このイミダゾールの３位のＮから適度な位置に不斉炭素（式（１）の＊印の炭素）を有している。このため、式（１）において、Ｒ²にアリール基を導入し、Ａに三置換シロキシ基、二置換アミノ基又はアシロキシ基のいずれかを導入することにより、触媒活性部位での不斉反応場が構築され、ラセミの２級アルコールの高選択的なアシル化が実現されるものと考えられる。

式（１）のＲ¹の炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基などの脂肪族、脂環族の飽和又は不飽和の炭化水素基；フェニル基、ｏ−，ｍ−又はｐ−トリル基、２，３−，２，４−，２，５−，２，６−，３，４−又は３，５−キシリル基、ナフチル基などの単環又は多環の芳香族炭化水素基；さらにアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子等の置換基をもつこれらの炭化水素基などが挙げられる。このうち、炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、特にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基又はｔ−ブチル基が好ましい。

式（１）のＲ²のアリール基は、置換基を有するアリール基であってもよいし置換基を有さないアリール基であってもよい。また、このアリール基は、単環式であってもよいし多環式であってもよい。例えば、フェニル基やナフチル基のほか、これらにアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子等の置換基を１以上有するものであってもよい。具体的には、２−，３−又は４−メチルフェニル基、２−，３−又は４−エチルフェニル基、２−，３−又は４−ｎ−プロピルフェニル基、２−，３−又は４−イソプロピルフェニル基、２−，３−又は４−ｎ−ブチルフェニル基、２−，３−又は４−イソブチルフェニル基、２−，３−又は４−ｔ−ブチルフェニル基などのアルキルフェニル基；２，３−，２，４−，２，５−，２，６−，３，４−又は３，５−ジメチルフェニル基、２，３−，２，４−，２，５−，２，６−，３，４−又は３，５−ジエチルフェニル基、２，３−，２，４−，２，５−，２，６−，３，４−又は３，５−ジ−ｎ−プロピルフェニル基、２，３−，２，４−，２，５−，２，６−，３，４−又は３，５−ジイソプロピルフェニル基、２，３−，２，４−，２，５−，２，６−，３，４−又は３，５−ジ−ｎ−ブチルフェニル基、２，３−，２，４−，２，５−，２，６−，３，４−又は３，５−ジイソブチルフェニル基、２，３−，２，４−，２，５−，２，６−，３，４−又は３，５−ｓ−ブチルフェニル基、２，３−，２，４−，２，５−，２，６−，３，４−又は３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル基などのジアルキルフェニル基；２，３，４−，２，３，５−，２，３，６−，２，４，５−，２，４，６−，又は３，４，５−トリメチルフェニル基、２，３，４−，２，３，５−，２，３，６−，２，４，５−，２，４，６−又は３，４，５−トリエチルフェニル基、２，３，４−，２，３，５−，２，３，６−，２，４，５−，２，４，６−又は３，４，５−トリ−ｎ−プロピルフェニル基、２，３，４−，２，３，５−，２，３，６−，２，４，５−，２，４，６−又は３，４，５−トリイソプロピルフェニル基、２，３，４−，２，３，５−，２，３，６−，２，４，５−，２，４，６−又は３，４，５−トリ−ｎ−ブチルフェニル基、２，３，４−，２，３，５−，２，３，６−，２，４，５−，２，４，６−又は３，４，５−トリイソブチルフェニル基、２，３，４−，２，３，５−，２，３，６−，２，４，５−，２，４，６−又は３，４，５−トリ−ｓ−ブチルフェニル基、２，３，４−，２，３，５−，２，３，６−，２，４，５−，２，４，６−又は３，４，５−トリ−ｔ−ブチルフェニル基などのトリアルキルフェニル基；２−，３−又は４−クロロフェニル基、２−，３−又は４−ブロモフェニル基などのモノハロゲノフェニル基；２，３−，２，４−，２，５−，２，６−，３，４−又は３，５−ジクロロフェニル基、２，３−，２，４−，２，５−，２，６−，３，４−又は３，５−ジブロモフェニル基などのジハロゲノフェニル基；２，３，４−，２，３，５−，２，３，６−，２，４，５−，２，４，６−又は３，４，５−トリクロロフェニル基、２，３，４−，２，３，５−，２，３，６−，２，４，５−，２，４，６−又は３，４，５−トリブロモフェニル基などのトリハロゲノフェニル基などが挙げられる。このうち、２，４，６位に置換基を有するフェニル基が好ましく、このときの置換基は、２つ以上が同じであってもよいしそれぞれが異なっていてもよく、例えば、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子等の中から選ぶことができるが、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、ｔ−ペンチル基等の分岐を有するアルキル基が好ましい。つまり、Ｒ²のアリール基としては、２，４，６−トリイソプロピルフェニル基、２，４，６−トリイソブチルフェニル基、２，４，６−トリ−ｓ−ブチルフェニル基、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル基、２，４，６−トリイソペンチルフェニル基、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル基などが好ましい。

式（１）のＡは三置換シロキシ基であってもよい。この三置換シロキシ基のうちケイ素に結合した三つの置換基は、少なくとも一つがアリール基であることが好ましい。ここで、アリール基は、置換基（例えばアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子等）を１以上有するアリール基であってもよいし置換基を有さないアリール基であってもよい。また、このアリール基は、単環式であってもよいし多環式であってもよい。例えば、フェニル基やナフチル基のほか、これらにアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子等の置換基を１以上有するものであってもよい。あるいは、三置換シロキシ基のうちケイ素に結合した三つの置換基は、少なくとも一つが分岐を有するアルキル基であることが好ましい。ここで、分岐を有するアルキル基は、分岐を有する炭素数１〜１０（好ましくは炭素数１〜５）のアルキル基であってもよい。例えば、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、ｔ−ペンチル基などのほか、これらにアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子等の置換基を１以上有するものであってもよい。

三置換シロキシ基としては、具体的には、トリメチルシロキシ基、トリエチルシロキシ基、トリ−ｎ−プロピルシロキシ基、トリイソプロピルシロキシ基、トリ−ｎ−ブチルシロキシ基、トリイソブチルシロキシ基、トリ−ｓ−ブチルシロキシ基、トリ−ｔ−ブチルシロキシ基、トリイソペンチルシロキシ基、トリ−ｔ−ペンチルシロキシ基、トリフェニルシロキシ基、ジフェニル−ｔ−ブチルシロキシ基、ジ−ｔ−ブチルフェニルシロキシ基、ジフェニル−ｔ−ペンチルシロキシ基、ジ−ｔ−ペンチルフェニルシロキシ基などが挙げられ、このうちトリ−ｔ−ブチルシロキシ基、トリ−ｔ−ペンチルシロキシ基、トリフェニルシロキシ基、ジフェニル−ｔ−ブチルシロキシ基、ジ−ｔ−ブチルフェニルシロキシ基、ジフェニル−ｔ−ペンチルシロキシ基、ジ−ｔ−ペンチルフェニルシロキシ基が好ましい。

また、三置換シロキシ基は、少なくとも一つの置換基がポリマーであってもよい。この場合、不斉アシル化反応の終了後に固形の不斉アシル化触媒をろ過等により回収し、次の不斉アシル化反応に再利用することができる。ポリマーとしては、不斉アシル化反応に影響を与えないものであれば特に限定されないが、例えば、ポリスチレン樹脂、ポリエチレングリコール樹脂などが挙げられる。

式（１）のＡは二置換アミノ基であってもよい。窒素に結合した二つの置換基は、両方とも同じアルキル基であってもよいし、それぞれ異なるアルキル基であってもよいし、二つが結合して炭素鎖を形成していてもよい。ここで、アルキル基は、置換基（例えばアルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子等）を１以上有するアルキル基であってもよいし、置換基を有さないアルキル基であってもよい。また、アルキル基は、分岐を有していてもよいし、分岐を有さない直鎖であってもよい。なお、炭素数は１〜１０であることが好ましい。このようなアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔ−ペンチル基などが挙げられる。また、二つの置換基が結合して炭素鎖を形成する場合には含窒素複素環を形成することになるが、この含窒素複素環としてはピロリジン、ピペリジンなどが挙げられる。

また、二置換アミノ基は、少なくとも一つの置換基がポリマーであってもよい。この場合、不斉アシル化反応の終了後に固形の不斉アシル化触媒をろ過等により回収し、次の不斉アシル化反応に再利用することができる。ポリマーとしては、不斉アシル化反応に影響を与えないものであれば特に限定されないが、例えば、ポリスチレン樹脂、ポリエチレングリコール樹脂などが挙げられる。

式（１）のＡはアシロキシ基であってもよい。このアシロキシ基には、カルボニル炭素に分岐を有するアルキル基、脂環式炭化水素基、アリール基又はアリールアルキル基が結合していてもよく、これらの基は、さらに置換基（例えばアルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子等）を１以上有していてもよい。このようなアシロキシ基としては、例えば、カルボニル炭素にイソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、ｔ−ペンチル基などの分岐を有するアルキル基が結合したもの；カルボニル炭素にシクロペンチル基、シクロヘプチル基、アダマンチル基などの脂環式炭化水素基が結合したもの；カルボニル炭素にフェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基などのアリール基が結合したもの；カルボニル炭素にジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基などのアリールアルキル基が結合したものなどが挙げられる。

また、アシロキシ基は、少なくとも一つの置換基がポリマーであってもよい。この場合、不斉アシル化反応の終了後に固形の不斉アシル化触媒をろ過等により回収し、次の不斉アシル化反応に再利用することができる。ポリマーとしては、不斉アシル化反応に影響を与えないものであれば特に限定されないが、例えば、ポリスチレン樹脂、ポリエチレングリコール樹脂などが挙げられる。

本発明の不斉アシル化触媒によるラセミアルコールの光学分割方法は、次のようにして行う。即ち、ラセミの２級アルコールと、該ラセミの２級アルコールに対して実質的に０．５等量の酸無水物と、上述した不斉アシル化触媒とを非極性溶媒中で反応させることにより、酸無水物由来の酸によりラセミの２級アルコールのうち一方のエナンチオマーの２級アルコールを選択的にエステル化して光学分割を行う。この光学分割方法によれば、ヒスチジンから誘導される比較的シンプルな構造の不斉アシル化触媒を用いることにより、酸無水物由来の酸によりラセミの２級アルコールを高エナンチオ選択的にエステル化して光学分割することができる。

また、不斉アシル化触媒の式（１）におけるＡが三置換シロキシ基のケイ素にポリマーが結合したもの、二置換アミノ基の窒素にポリマーが結合したもの、又はアシロキシ基のカルボニル炭素にポリマーが結合したものである場合、次のようにして光学分割を行うこともできる。即ち、
（ａ）ラセミの２級アルコールと、該ラセミの２級アルコールに対して実質的に０．５等量の酸無水物と、請求項９に記載の不斉アシル化触媒とを非極性溶媒中で反応させることにより、前記酸無水物由来の酸により前記ラセミの２級アルコールのうち一方のエナンチオマーの２級アルコールを選択的にエステル化して光学分割を行う工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）の終了後反応混合液から前記不斉アシル化触媒を回収する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）で回収した不斉アシル化触媒を再利用して前記工程（ａ）と同様の光学分割を行う工程と、
を含むようにする。

この場合、工程（ａ）を終えたあと工程（ｂ）、工程（ｃ）、工程（ｂ）、工程（ｃ）、……というように工程（ｂ），（ｃ）を繰り返し実行してもよい。この光学分割方法によれば、不斉アシル化反応の終了後に固形の不斉アシル化触媒をろ過等により回収し、次の不斉アシル化反応に再利用することができるため、経済的に優れている。

本発明の光学分割方法では、基質であるラセミの２級アルコールとして、１，２−ジオールであって一方の水酸基の酸素にカルボニル基が結合したものや、１，２−アミノアルコールであってアミノ基の窒素にカルボニル基が結合したものや、２-ヒドロキシカルボン酸または３-ヒドキシカルボン酸であってカルボン酸部位がエステル結合またはアミド結合したもの等を採用することができる。１，２−ジオールや１，２−アミノアルコール、２−ヒドロキシカルボン酸及び３−ヒドロキシカルボン酸は、基本骨格が脂環式炭化水素であってもよいし鎖状炭化水素であってもよい。

ラセミの２級アルコールは、シス−１，２−ジオールであって一方の水酸基の酸素にベンゾイル基が結合しているものが好ましい。このベンゾイル基は、置換基（例えばアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子等）を１以上有するベンゾイル基であってもよいし、置換基を有さないベンゾイル基であってもよい。置換基を有するベンゾイル基としては、例えば、ｏ−位及び／又はｐ−位に電子供与基を有するベンゾイル基が好ましく、例えばｐ−アルコキシベンゾイル基やｐ−ジアルキルアミノベンゾイル基などが挙げられる。あるいは、シス−１，２−ジオールであって一方の水酸基の酸素に−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴（Ｒ³，Ｒ⁴は同じであっても異なっていてもよいアルキル基、又は互いに結合して炭素鎖を形成する）が結合しているものが好ましい。このとき、−ＮＲ³Ｒ⁴としては、ジメチルアミノ（−ＮＭｅ₂）、ジエチルアミノ（−ＮＥｔ₂）、エチルメチルアミノ（−ＮＥｔＭｅ）、ジ−ｎ−プロピルアミノ（−Ｎ−ｎＰｒ₂）、ジイソプロピルアミノ（−Ｎ−ｉＰｒ₂）、ピロリジル（−Ｎ［（ＣＨ₂）₄］）、ピペリジル（−Ｎ［（ＣＨ₂）₅］）などが好ましく、ピロリジルが特に好ましい。

本発明の光学分割方法で使用する不斉化アシル触媒の量は、特に限定されないが、例えば、基質であるラセミの２級アルコールに対して０．１〜１０．０モル％が好ましく、１．０〜５．０モル％がより好ましい。

本発明の光学分割方法で使用する酸無水物としては、特に限定されないが、例えば、酢酸無水物、プロピオン酸無水物、酪酸無水物、イソ酪酸無水物などが挙げられ、このうちイソ酪酸無水物が好ましい。この酸無水物の使用量は、基質であるラセミの２級アルコールには２種類のエナンチオマーが存在し、その一方のエナンチオマーのみこの酸無水物由来の酸でエステル化することを考慮すれば、基質に対して実質的に０．５当量用いればよいことになる。なお、反応進行に伴って生成する酸無水物由来の酸を中和するための塩基を反応系内に入れておくことが好ましい。この塩基としては求核性を有しない有機塩基（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）が好ましい。

本発明の光学分割方法で使用する非極性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素、四塩化炭素などの四ハロゲン化炭素又はこれらのうちの２種以上を混合した溶媒などが挙げられる。ここでは、芳香族炭化水素や四ハロゲン化炭素が好ましく、四ハロゲン化炭素がより好ましい。

本発明の光学分割方法の反応温度は、・２０℃〜４０℃で行うことが好ましく、０℃〜２５℃で行うことがより好ましい。反応時間は、反応基質濃度や温度等の反応条件によっても異なるが、通常は数分から数日である。反応の進行具合は、ＴＬＣやＨＰＬＣで追跡することができる。反応終了後の後処理は、酸無水物によるエステル化反応の通常の後処理を採用することができる。例えば、まず酸を加えることによりエステル化反応を停止させ、続いて酢酸エチル等の適切な有機溶媒を用いて抽出操作を行うことにより目的物（ラセミの２級アルコールのうちエステル化された一方のエナンチオマーとエステル化されなかったもう一方のエナンチオマー）を有機相に移す。そして、有機相を重曹水や無水硫酸ナトリウムなどで乾燥し減圧濃縮したあとカラムを通すことによりエステル化された一方のエナンチオマーとエステル化されなかったもう一方のエナンチオマーを分離する。

本発明の不斉アシル化触媒によれば、比較的シンプルな構造でありながらラセミの２級アルコールを高選択的に光学分割することができる。

［合成例１］Ｎ（π）−メチル−Ｌ−ヒスチジノールの合成
キラル求核触媒の基本骨格となるＮ（π）−メチル−Ｌ−ヒスチジノールを、既存の合成法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８９，ｖｏｌ３０，ｐ２１４５−２１４８）にならって合成した。まず、光学活性な天然物のＬ−ヒスチジンをメタノール中で塩化チオニル存在下、１２時間還流することによりＬ−ヒスチジンのカルボン酸をメチルエステルにした。続いて、クロロホルム中で塩化ベンゾイルとトリエチルアミンの存在下、０℃で３時間反応させることによりアミノ酸部分の窒素にベンゾイル基を導入してアミドにすると共にイミダゾールの３位の窒素にもベンゾイル基を導入した。その後、精製することなくニトロメタン溶媒中でテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムと１５時間室温反応させることによりイミダゾールの１位の窒素にメチル基を導入したあと、系中に水を加えてイミダゾールの３位の窒素上のベンゾイル基を加水分解し、更に水素化リチウムアルミニウムによりメチルエステルをアルコールに還元し、最後に塩酸によりアミドを加水分解することにより、Ｎ（π）−メチル−Ｌ−ヒスチジノールを高収率で合成した。

［合成例２］ラセミアルコールの速度論的光学分割
溶媒（２．５ｍＬ）にラセミアルコール（０．２５ｍｍｏｌ）と不斉アシル化触媒（０．０１２５ｍｍｏｌ）を加えた混合液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１．８ｍＬ，０．１２５ｍｍｏｌ）とイソ酪酸無水物（２０．７ｍＬ，０．１２５ｍＬ）を加えた。その後、所定の反応温度で所定の反応時間だけ攪拌した後、０．１Ｍ塩酸水溶液で反応を止め、酢酸エチルで抽出した。更に、有機相（酢酸エチル相）を飽和重曹水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。回収された未反応のアルコールとアシル化生成物のｅｅ（％）はキラルカラムによるＨＰＬＣ分析により決定した。アルコールからアシル化体への変換率Ｃ及びＳ値（ｋ_fast／ｋ_slow）はＫａｇａｎらの方法（Ｔｏｐ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍ．，１９８８，ｖｏｌ１８，ｐ２４９）によって次のように算出した。変換率Ｃ（％）＝［回収アルコールのｅｅ］／［回収アルコールのｅｅ＋アシル化体のｅｅ］，Ｓ＝［ｌｎ（１−Ｃ）（１−回収アルコールのｅｅ）］／［ｌｎ（１−Ｃ）（１＋回収アルコールのｅｅ）］。

［１］各種触媒によるラセミアルコールの速度論的光学分割（実験例１〜１１）
［実験例１］
Ｎ（π）−メチル−Ｌ−ヒスチジノールから、（１Ｓ）−Ｎ−［１−ジメチルアミノメチル−２−（３’−メチル−３’Ｈ−イミダゾル−４’−イル）エチル］−ｐ−トルエンスルホンアミド（表１における実験例１の不斉アシル化触媒）を合成した。まず、Ｎ（π）−メチル−Ｌ−ヒスチジノール（６２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）（合成例１参照）のピリジン（５ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（４７７ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。その後、溶媒を減圧除去し、残った粗生成物を酢酸エチルで薄めた。この有機相を水と塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、そのろ液を減圧濃縮した。続いて、得られた粗生成物をジメチルアミンのＴＨＦ（２Ｍ，５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）溶液に溶かし、室温で５時間攪拌した。その後、溶媒を減圧除去し、残った粗生成物をカラムクロマトグラフィ（富士シリシア化学製、商品名Ｃｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨ−ＤＭ１０２０）を用いて酢酸エチル−メタノールの混合溶液で展開することにより精製した。４７％収率；白色固体；［α］_D ²⁰＝１６９．０（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ₃）；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） d １．８５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝ ５．３，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝ ９．２，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝ ９．０，１６．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），５．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝ ８．２，２Ｈ），７．３７ （ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝ ８．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）［Ｍ＋Ｈ］⁺ｍ／ｚ３３７．このようにして得られた不斉アシル化触媒を用いて、ラセミアルコールである（±）−シス−１−［ｐ−（ジメチルアミノ）ベンゾイルオキシ］−２−シクロヘキサノールの速度論的光学分割を合成例２にならって行った。ここでは、合成例２において、溶媒としてトルエンを使用し、反応温度を室温、反応時間を３時間とした。その結果を表１に示す。

なお、ＨＰＬＣ（ダイセル化学製、商品名Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ，ヘキサン：２−プロパノール＝２０：１、流量１．０ｍＬ／ｍｉｎ）での光学分割後のエステルの保持時間ｔ_Rは９．４ｍｉｎ（（１Ｒ，２Ｓ），ｍｉｎｏｒ）、１２．１ｍｉｎ（（１Ｓ，２Ｒ），ｍａｊｏｒ）であり、アルコールの保持時間ｔ_Rは２６．９ｍｉｎ（（１Ｒ，２Ｓ），ｍｉｎｏｒ）、５５．５ｍｉｎ（（１Ｓ，２Ｒ），ｍａｊｏｒ）であった。

［実験例２，４〜７］
実験例１のｐ−トルエンスルホニルクロリドの代わりに２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド、ブロモベンゼンスルホニルクロリド、ナフタレンスルホニルクロリドを用いて、表１における実験例２，４，５の不斉アシル化触媒を合成した。また、実験例１のｐ−トルエンスルホニルクロリドの代わりに２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリドを用いると共に、ジメチルアミンの代わりにピロリジン、ビピペリジンを用いて、表１における実験例６，７の不斉アシル化触媒を合成した。そして、これらの不斉アシル化触媒を用いて、実験例１と同じラセミアルコールの速度論的光学分割を合成例２にならって行った。ここでは、合成例２において、溶媒としてトルエンを使用し、反応温度を室温、反応時間を３時間とした。これらの結果も表１に示す。

［実験例３］
Ｎ（π）−メチル−Ｌ−ヒスチジノールから、Ｎ（π）−メチル−Ｎ（α）−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル）−Ｌ−ヒスチジノールを合成した。まず、Ｎ（π）−メチル−Ｌ−ヒスチジノール（６２１ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）（合成例１参照）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（１．６７ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温した後、５時間攪拌した。反応後、減圧濃縮してピリジンを除き、酢酸エチルで薄めた。この有機相（酢酸エチル相）を水と塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（富士シリシア化学製、商品名Ｃｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨ−ＤＭ１０２０）を用いて酢酸エチルで展開することにより精製した。白色固体（８３８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ，収率５０％）：［α］_D ²⁰ ＝２０．４（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃）；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１．２４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１２Ｈ），１．２５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．７５−３．０２（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ）， ７．１６（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）［Ｍ＋Ｈ］⁺ｍ／ｚ４２２．

次に、Ｎ（π）−メチル−Ｎ（α）−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル）−Ｌ−ヒスチジノールから、（１’Ｓ）−Ｎ−［１’−ジメチルアミノメチル−２’−（３”−メチル−３”Ｈ−イミダゾル−４”−イル）エチル］−２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホンアミド（表１における実験例３の不斉アシル化触媒）を合成した。まず、Ｎ（π）−メチル−Ｎ（α）−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル）−Ｌ−ヒスチジノール（８４３ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（４７７ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。その後、溶媒を減圧除去し、残った粗生成物を酢酸エチルで薄めた。この有機相（酢酸エチル相）を水と塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、そのろ液を減圧濃縮した。続いて、得られた粗生成物をジメチルアミンのＴＨＦ（２Ｍ，５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）溶液に溶かし、室温で５時間攪拌した。その後、溶媒を減圧除去し、残った粗生成物をカラムクロマトグラフィ（富士シリシア化学製、商品名Ｃｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨ−ＤＭ１０２０）を用いてヘキサン−酢酸エチルの１：１混合溶液で展開することにより精製した。２５％収率；白色固体；［α］_D ²⁰ ＝６７．８（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃）；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） d１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ），１．８８（ｓ，６Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝ ６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８３−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝ ２．７，１５．３Ｈｚ，１Ｈ）， ３．４０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．１８ （ｓ ２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）［Ｍ＋Ｈ］⁺ ｍ／ｚ４４９．このようにして得られた不斉アシル化触媒を用いて、実験例１と同じラセミアルコールの速度論的光学分割を合成例２にならって行った。ここでは、合成例２において、溶媒としてトルエンを使用し、反応温度を室温、反応時間を３時間とした。その結果を表１に示す。

［実験例８］
Ｎ（π）−メチル−Ｎ（α）−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル）−Ｌ−ヒスチジノールから、（Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−３−（３’−メチル−３’Ｈ−イミダゾル−４’−イル）−２−（２”，４”，６”−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアミノ）プロパン（表１における実験例８の不斉アシル化触媒）を合成した。まず、Ｎ（π）−メチル−Ｎ（α）−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル）−Ｌ−ヒスチジノール（４０１ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）（実験例７の前段部分参照）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に０℃でｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（３０４μＬ，１．１７ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１６３ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで昇温し６時間攪拌した後、溶媒を減圧除去し粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（富士シリシア化学製、商品名Ｃｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨ−ＤＭ１０２０）を用いてヘキサン−酢酸エチル１：１混合溶液で展開することにより精製した。白色固体（６１５ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ，９８％収率）：［α］_D ²⁰＝４．８（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃）；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） d １．０５（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．８０−３．０２（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｂｒｓ，３Ｈ），４．１０（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９５−５．１５（ｂｒ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．４４（ｍ，８Ｈ），７．５２−７．６８（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）［Ｍ＋Ｈ］⁺ｍ／ｚ６６０．このようにして得られた不斉アシル化触媒を用いて、実験例１と同じラセミアルコールの速度論的光学分割を合成例２にならって行った。ここでは、合成例２において、溶媒としてトルエンを使用し、反応温度を室温、反応時間を３時間とした。その結果を表１に示す。

［実験例９］
Ｎ（π）−メチル−Ｎ（α）−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル）−Ｌ−ヒスチジノール（４２２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）（実験例７の前段部分参照）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に０℃でイソ酪酸クロリド（１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１０１μｌ，１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温まで昇温し、６時間攪拌した後、溶媒を減圧除去し、残った粗生成物をカラムクロマトグラフィ（富士シリシア化学製、商品名Ｃｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨ−ＤＭ１０２０）を用いて酢酸エチル−メタノールの混合溶液で展開することにより精製し、表１における実験例９の不斉アシル化触媒を得た。２９％収率；白色固体；［α］_D ²⁰＝１５．２（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃）；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） d ０．９９（ｄ，Ｊ＝ ７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝ ７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．２６（ｍ，１８Ｈ），２．１８（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝ ８．０，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．８４ （ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝ ６．５，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝ ４．７，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）［Ｍ＋Ｈ］⁺ｍ／ｚ４９２．そして、この不斉アシル化触媒を用いて、実験例１と同じラセミアルコールの速度論的光学分割を合成例２にならって行った。ここでは、合成例２において、溶媒としてトルエンを使用し、反応温度を室温、反応時間を３時間とした。この結果も表１に示す。

［実験例１０］
実験例９のイソ酪酸クロリドの代わりに１−アダマンタンカルボン酸クロリドを用いることにより、表１における実験例１０の不斉アシル化触媒を得た。５９％収率；白色固体；［α］_D ²⁰＝２０．６（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃）；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） d １．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝ １２．３ Ｈｚ，３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝ ２．１Ｈｚ，６Ｈ），１．９９（ｂｒｓ，３Ｈ），２．８４−３．０２（ｍ ３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝ ４．５，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝ ４．８，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ）； ＭＳ（ＦＡＢ＋）［Ｍ＋Ｈ］⁺ｍ／ｚ５８４．そして、この不斉アシル化触媒を用いて、実験例１と同じラセミアルコールの速度論的光学分割を合成例２にならって行った。ここでは、合成例２において、溶媒としてトルエンを使用し、反応温度を室温、反応時間を３時間とした。この結果も表１に示す。

［実験例１１］
実験例９のイソ酪酸クロリドの代わりにトリフェニル酢酸クロリドを用いることにより、表１における実験例１１の不斉アシル化触媒を得た。２１％収率；白色固体；［α］_D ²⁰＝４．３（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃）；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） d １．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），２．４４−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．１６（ｍ，５Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝ ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．４０（ｍ，１８Ｈ）； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）［Ｍ＋Ｈ］⁺ｍ／ｚｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₄₂Ｈ₅₀Ｎ₃Ｏ₄Ｓ６９２．３５２２，ｏｂｓｄ６９２．３５３５．そして、この不斉アシル化触媒を用いて、実験例１と同じラセミアルコールの速度論的光学分割を合成例２にならって行った。ここでは、合成例２において、溶媒としてトルエンを使用し、反応温度を室温、反応時間を３時間とした。この結果も表１に示す。

表１から明らかなように、実験例１〜１１の各種不斉アシル化触媒によれば、いずれもラセミアルコールを高いエナンチオ選択性でもって光学分割することができることがわかった。なかでも、実験例８の不斉アシル化触媒は一段と高いエナンチオ選択性が得られることがわかった（Ｓ値＝２３．９）。

［２］ラセミアルコールの速度論的光学分割における溶媒効果（実験例１２〜１６）
［実験例１２〜１６］
溶媒として、実験例１２ではアセトニトリル、実験例１３ではテトラヒドロフラン、実験例１４ではジクロロメタン、実験例１５ではトルエン、実験例１６では四塩化炭素を使用し、それぞれ実験例８で合成した不斉アシル化触媒を用いて、実験例１と同じラセミアルコールの速度論的光学分割を合成例２にならって行った。ここでは、合成例２において、反応温度を室温、反応時間を３時間とした。その結果を表２に示す。表２の実験例１２〜１６から明らかなように、溶媒としてはトルエン、四塩化炭素が好ましいことがわかった。

［３］各種ラセミアルコールの速度論的光学分割（実験例１６〜１９，２０〜２７）
［実験例１６〜１９］
実験例１６では（±）−シス−１−［ｐ−（ジメチルアミノ）ベンゾイルオキシ］−２−シクロヘキサノール、実験例１７及び実験例１８では（±）−シス−１−ジメチルカルバモイルオキシ−２−シクロヘキサノール、実験例１９では（±）−シス−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキサノキシカルボニル）ピロリジンの速度論的光学分割を、それぞれ実験例８で合成した不斉アシル化触媒を用いて合成例２にならって行った。ここでは、合成例２において、溶媒として四塩化炭素を用い、反応温度を室温、反応時間を３時間とした。但し、実験例１８，１９では反応温度を０℃、反応時間を３時間とした。その結果を表２に示す。表２の実験例１６〜１９から明らかなように、シス−ジオール型の片方のアルコールにジメチルアミノベンゾイルを付加したラセミアルコール（実験例１６）に比べて、シス−ジオール型の片方のアルコールにカルバモイルを付加したラセミアルコール（実験例１７〜１９）の方が、より高いエナンチオ選択性が得られた。とりわけ、速度論的光学分割のＳ値は劇的に向上した。また、Ｓ値は反応温度が室温の場合よりも０度の方が高い値を示した（実験例１７，１８）。

なお、実験例１７，１８において、ＨＰＬＣ（ダイセル化学製、商品名Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ−Ｈ，ヘキサン：２−プロパノール＝４０：１、流量０．２５ｍＬ／ｍｉｎ）でのエステルの保持時間ｔ_Rは５７．８ｍｉｎ（（１Ｓ，２Ｒ），ｍａｊｏｒ）、６１．０ｍｉｎ（（１Ｒ，２Ｓ），ｍｉｎｏｒ）であった。アルコールについてはＨＰＬＣのかわりにＧＣ（カラムを東京化成工業製Ｃｈｉｒａｌｄｅｘ γ・ＴＡ；カラム温度１１０度、インジェクション温度１４０度、Ｎ₂（８０Ｐａ））を用いて分析し、その保持時間ｔ_Rは２９．４ｍｉｎ（（１Ｓ，２Ｒ），ｍｉｎｏｒ）、３１．６ｍｉｎ（（１Ｒ，２Ｓ），ｍａｊｏｒ）であった。

また、実験例１９において、ＨＰＬＣ（ダイセル化学製、商品名Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＳ−Ｈ，ヘキサン：２−プロパノール＝２０：１、流量０．５ｍＬ／ｍｉｎ）でのエステルの保持時間ｔ_Rは１３．５ｍｉｎ（（１Ｒ，２Ｓ），ｍｉｎｏｒ）、１４．５ｍｉｎ（（１Ｓ，２Ｒ），ｍａｊｏｒ）であり、ＨＰＬＣ（ダイセル化学製、商品名Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ−Ｈ，ヘキサン：２−プロパノール＝２０：１、流量１．０ｍＬ／ｍｉｎ）でのアルコールの保持時間ｔ_Rは２２．３ｍｉｎ（（１Ｒ，２Ｓ），ｍａｊｏｒ）、２４．６（（１Ｓ，２Ｒ），ｍｉｎｏｒ）であった。

［実験例２０〜２７］
表３に示した各種ラセミアルコールの速度論的光学分割を、それぞれ実験例８で合成した不斉アシル化触媒を用いて合成例２にならって行った。ここでは、合成例２において、反応温度を室温、反応時間を３時間とした。また、溶媒は、実験例２３ではクロロホルムを２．５ｍＬ使用し、実験例２７ではクロロホルム２．２５ｍＬと四塩化炭素１．２５ｍＬの混合溶媒を使用し、その他の実験例ではトルエンを２ｍＬ使用した。その結果を表３に示す。表３から明らかなように、環状１，２−ジオールの誘導体（実験例２０，２１）のみならず非環状１，２−ジオールの誘導体（実験例２２）であっても、高いエナンチオ選択性が得られ、Ｓ値は２０以上という高い値を示した。また、アミノアルコールの誘導体やヒドロキシカルボン酸の誘導体についても、好ましい結果が得られた（実験例２３〜２７）。

なお、表３のエステル及びアルコールの欄にはＨＰＬＣでの保持時間ｔ_R（ｍｉｎ）を併せて示した。この保持時間ｔ_Rは、実験例２０〜２２ではカラムをダイセル化学製Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ−Ｈとし、展開溶媒をヘキサン：２−プロパノール＝２０：１とし、流速を１．０ｍＬ／ｍｉｎとした。また、実験例２３ではカラムをダイセル化学製Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈとし、展開溶媒をヘキサン：２−プロパノール＝９：１とし、流速を１．０ｍＬ／ｍｉｎとした。また、実験例２４ではカラムをダイセル化学製Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈとし、展開溶媒をヘキサン：２−プロパノール＝５：１とし、流速を１．０ｍＬ／ｍｉｎとした。また、実験例２５ではＨＰＬＣのかわりにＧＣ（カラムを東京化成工業製Ｃｈｉｒａｌｄｅｘ γ・ＴＡ；カラム温度１２０度、インジェクション温度１５０度、Ｎ₂（１００Ｐａ））を用いて分析し、その保持時間ｔ_Rを示した。また、実験例２６ではカラムをダイセル化学製Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈとし、展開溶媒をヘキサン：２−プロパノール＝２０：１とし、流速を１．０ｍＬ／ｍｉｎとした。また、実験例２７ではカラムをダイセル化学製Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（２本）とし、展開溶媒をヘキサン：２−プロパノール＝５：１とし、流速を０．５ｍＬ／ｍｉｎとした。

［４］ポリスチレン担持型触媒の再利用（実験例２８）
ポリスチレン担持型触媒を次のようにして合成した。まず、（４−メトキシフェニル）ジイソプロピルシリルプロピルポリスチレン（２１２ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ，１．４０ｍｍｏｌ−Ｓｉ／ｇ，５０−１００メッシュ，１％ジビニルベンゼン含有スチレンの重合体をマトリックスとして使用）（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ社製）をＳｃｈｒｅｉｂｅｒらの方法（Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，２００１，ｖｏｌ３，ｐ３１２）に従い、４％トリフルオロメタンスルホン酸のジクロロメタン溶液でシリルトリフラート樹脂に変換した。次に、窒素雰囲気下、シリルトリフラート樹脂に２，６−ルチジン（２８０ｍＬ，２．４０ｍｍｏｌ，８当量／Ｓｉ）を加え１５分間攪拌した後、Ｎ（π）−メチル−Ｎ（α）−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル）−Ｌ−ヒスチジノール（２５３ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）（実験例７の前段部分参照）のジクロロメタン（０．６ｍＬ）溶液を加えた。室温で１０時間攪拌した後、溶媒を除去し、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＴＨＦ／ｉ−Ｐｒ₂ＥｔＮ，ＴＨＦ／ｉ−ＰｒＯＨ，ＤＭＦ，ＴＨＦの順で洗浄し、表４に示すポリスチレン担持型触媒を得た。減圧乾燥して得られた樹脂の量が２７８ｍｇ（０．２２９ｍｍｏｌ，０．８２４ｍｍｏｌイミダゾール／ｇ）であったことから、７７％の担持率であったことがわかる。

続いて、ポリスチレン担持型触媒を用いるラセミアルコールの速度論的分割及び触媒の回収・再利用を行った。まず、（±）−シス−１−［ｐ−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］−２−シクロヘキサノール（６５．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）とポリスチレン担持型触媒（１５．２ｍｇ，０．０１２５ｍｍｏｌ，０．８２４ｍｍｏｌ／ｇ）のトルエン混合液（２．５ｍＬ）に、ｉ−Ｐｒ₂ＥｔＮ（２１．８ｍＬ，０．１２５ｍｍｏｌ）とイソ酪酸無水物（２０．７ｍＬ，０．１２５ ｍｍｏｌ）を加え室温で６時間攪拌した。ポリスチレン担持型触媒はろ過によって回収し、トルエンで洗浄した。こうして、この触媒を６回繰り返し用いて同じ反応を行った。その結果を表４に示す。この表４から明らかなように、回収・再利用による触媒活性及びエナンチオ選択性の低下は認められなかった。

なお、本発明は上述した実験例に何ら限定されることはなく、本発明の技術的範囲に属する限り種々の態様で実施し得ることはいうまでもない。

本発明は、主に薬品化学産業に利用可能であり、例えば医薬品や農薬の中間体として利用される種々の光学活性な２級アルコールを合成する際に利用することができる。

Claims (16)

1. ラセミの２級アルコールを光学分割する際に用いられる不斉アシル化触媒であって、
   下記一般式（１）で表される不斉アシル化触媒。
   

   

   （式（１）中、Ｒ¹は炭化水素基であり、Ｒ²はアリール基であり、Ａは三置換シロキシ基、二置換アミノ基又はアシロキシ基であり、＊は不斉炭素であり光学活性点である）
2. 式（１）中、Ｒ²は２，４，６位に置換基を有するフェニル基であって該置換基は２つ以上が同じであってもそれぞれ異なっていてもよい、請求項１に記載の不斉アシル化触媒。
3. 式（１）中、Ｒ²は２，４，６位に置換基を有するフェニル基であって該置換基は分岐を有するアルキル基である、請求項２に記載の不斉アシル化触媒。
4. 式（１）中、Ａは三置換シロキシ基であってケイ素に結合した三つの置換基のうちの少なくとも一つはアリール基である、請求項１〜３のいずれかに記載の不斉アシル化触媒。
5. 式（１）中、Ａは三置換シロキシ基であってケイ素に結合した三つの置換基のうちの少なくとも一つは分岐を有するアルキル基である、請求項１〜４のいずれかに記載の不斉アシル化触媒。
6. 式（１）中、Ａは三置換シロキシ基であってケイ素に結合した三つの置換基はアリール基と分岐を有するアルキル基との組み合わせからなる、請求項１〜５のいずれかに記載の不斉アシル化触媒。
7. 式（１）中、Ａは二置換アミノ基であって窒素に結合した二つの置換基はそれぞれ同じであっても異なっていてもよいアルキル基であるか又は該二つの置換基は炭素鎖を形成している、請求項１〜３のいずれかに記載の不斉アシル化触媒。
8. 式（１）中、Ａはアシロキシ基であってカルボニル炭素に分岐を有するアルキル基、脂環式炭化水素基、アリール基又はアリールアルキル基が結合している、請求項１〜３のいずれかに記載の不斉アシル化触媒。
9. 式（１）中、Ａは三置換シロキシ基のケイ素にポリマーが結合したもの、二置換アミノ基の窒素にポリマーが結合したもの、又はアシロキシ基のカルボニル炭素にポリマーが結合したものである、請求項１〜３のいずれかに記載の不斉アシル化触媒。
10. ラセミの２級アルコールと、該ラセミの２級アルコールに対して実質的に０．５当量の酸無水物と、請求項１〜９のいずれかに記載の不斉アシル化触媒とを非極性溶媒中で反応させることにより、前記酸無水物由来の酸により前記ラセミの２級アルコールのうち一方のエナンチオマーの２級アルコールを選択的にエステル化して光学分割を行う、光学分割方法。
11. （ａ）ラセミの２級アルコールと、該ラセミの２級アルコールに対して実質的に０．５当量の酸無水物と、請求項９に記載の不斉アシル化触媒とを非極性溶媒中で反応させることにより、前記酸無水物由来の酸により前記ラセミの２級アルコールのうち一方のエナンチオマーの２級アルコールを選択的にエステル化して光学分割を行う工程と、
    （ｂ）前記工程（ａ）の終了後反応混合液から前記不斉アシル化触媒を回収する工程と、
    （ｃ）前記工程（ｂ）で回収した不斉アシル化触媒を再利用して前記工程（ａ）と同様の光学分割を行う工程と、
    を含む、光学分割方法。
12. 前記ラセミの２級アルコールは、１，２−ジオールであって一方の水酸基の酸素にカルボニル基が結合したものであるか、１，２−アミノアルコールであってアミノ基の窒素にカルボニル基が結合したものか、２-ヒドロキシカルボン酸または３-ヒドキシカルボン酸であってカルボン酸部位がエステル結合またはアミド結合したものである、請求項１０又は１１に記載の光学分割方法。
13. 前記ラセミの２級アルコールは、シス−１，２−ジオールであって一方の水酸基の酸素にベンゾイル基が結合している、請求項１２に記載の光学分割方法。
14. 前記ラセミの２級アルコールは、シス−１，２−ジオールであって一方の水酸基の酸素にｐ−アルコキシベンゾイル基又はｐ−ジアルキルアミノベンゾイル基が結合している、請求項１３に記載の光学分割方法。
15. 前記ラセミの２級アルコールは、シス−１，２−ジオールであって一方の水酸基の酸素に−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴（Ｒ³，Ｒ⁴は同じであっても異なっていてもよいアルキル基、又は互いに結合して炭素鎖を形成する）が結合している、請求項１０又は１１に記載の光学分割方法。
16. 前記非極性溶媒は、芳香族炭化水素又は四ハロゲン化炭素である、請求項１０〜１５のいずれかに記載の光学分割方法。