TW234717B

TW234717B - 1-[2-(arylsulfonylamine)-1-oxoethyl]piperidine derivatives, their preparation and therapeutic applications

Info

Publication number: TW234717B
Application number: TW82101726A
Authority: TW
Inventors: Gilbert Lassalle; Thomas Purcell; Daniel Galtier; Paul Howard Williams; Frederic Galli
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1992-03-30
Filing date: 1993-03-19
Publication date: 1994-11-21
Also published as: DE69316068T2; US5453430A; HU9300915D0; JPH0798807B2; FI931413A; MX9301783A; EP0565396B1; KR930019664A; NO931166D0; NO975664D0; JPH06199807A; CN1076928A; FR2689130A1; FR2689130B1; IL105028A0; JPH06157514A; EP0579277A1; SK26393A3; DE69316068D1; AU655876B2

Description

234717 tz :¾ A6 B6 五、發明説明（）轻昍背軎來本發明僳有開卜【2-(芳基磺胺基）-卜氣乙基]锨啶衍生物，其並披發現有益於與血栓症有蘭之睡床徽狀或可能由之形成之血栓併發症。此類化合物可因不同取代基而具有三傾不對稱中心，且哌啶基較佳的構型為 [2R, 4R]。其中之不對稱碩的較佳構型為[SK當Ar為1,2,3,4-四氲喹啉-8-基基国且披（Ci-C4 )烷基ffl在第三位置取代時則可有第四值不對稱中心。此時此化合物傜為非對映立醱異構物之混合物形式。其他之凝血酶抑制劑亦被研究者發展出，例如 arsatroban [Cardiovasc. Drug Rev. (CDREEA) ; 9 1; Vol. 9(3);* pp. 247-631·在 EP 0,008,746 (Mitsubishi Cbeoiical Industries C0.a LEO.; Japan) 和EP 0 . 0 9 7 , 6 3 0 (KabiVitrun AB)所掲示具有凝血酶抑制性的Η2 -磺匿基-L-精胺睡胺。另一条列的N-芳基磺庭甘胺酸衍生物（Chemical Abstracts No. 583 3 7 , Vol. Ill) 亦對人類血漿和话匿外牛的血液凝固条统具有效用。諳先閲讀背之注意 5 t % 本頁装訂線經濟部中兴樣準扃Λ工消費含作社印« 234717 五、發明説明（/ ) A6 B6 βα 1 { 有物傷生明衍發啶本哌 t—7 基 2 基胺磺基芳乙氣

d /K 台在其及法備製其式學化具為物合。化用明應發的本上療者 ο:

ΗΝ\^Ν (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 式中R為具下π化學式之基

r2 訂.

其中Rz為氫原子，（Ci-C*)烷氧羰基，羧基•羧酸鈉基，一 CH2 OR*基，R4為氫原子或一（Ci — C4 )烷基或一（Ci 一 C4 )醛基，化學式一 CONR s R6的醛胺基，或一 —CN4 Rs基，R5為氫原子或一（Ci —C4 )烷基及r6為氫原子，（Cl 一（：4 ) 烷基，羥基或（Cr— C4 )烷氣基；且r3為（Ci 一 C 4 )院基；

Ri為氮原子或（Ci 一 C4 )院基； X為硫原子或氣原子或亞甲基； η = 1或2 ;且本纸張尺度通用中國a家標準（CNS)甲4规格（21〇 X 297公兑） 4.. 經濟部中央標準局8工消#合作社印¾ £34717 A6 B6 五、發明説明（>)

Ar為含有一一（Ci —C4)院胺基取代基的蔡一 1 — 基，或6，7 —二一（Ci 一 C4 )院基基蔡一 1一基，或在3位置含有（Ci _C4 )烷基取代基的喹啉-8-基.或在3位置含有（Ci -C4 )院基取代基的1, 2, 3, 4 —四氫喹啉一 8 —基，或1H 一蚓唑_ 7 —基。本發明較佳化合物為化學式（I)中R為下示基的化 (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 合物

-丨裝. 式中R2為氫原子，（Ci -C4 )烷氣羰基，羧基，袋酸鈉基，_CH2 0R4基，R4為氫原子或一（C! _ C4 )烷基或一（Ci —C4 )醯基·化學式_C0NR 5 R6的醯胺基，或——CN4 NS基，Rs為氫原子或一（Clt — C4 )烷基及Re為氫原子，（Ci -C4 ) 烷基，羥基或（Cx —〇4 )烷氣基；且Rs為（Ct 一 C 4 )烷基；

Ri為氫原子或（Ct-C*)院基； X為硫原子或氣原子或亞甲基； 1或2 ;且

Ar為5 — （二甲胺基）一萘―1 一基，或6, 7_ 氣基一萘_；L 一基，或3 —甲基一喹啉—8_基’或 3_甲基2, 3, 4_四氫喹啉_8 —基。 -4.· 經濟部中央標準局貝工消合作社印製 η 甲本紙張尺度適用中國园家標準（CNS〉笮4规格（210 X 297公ίέ ) <34717 A6 B6 五、發明説明（；？）在這些化合物中，本發明較佳化合物為化學式（I) 中R為下示基之化合物

經濟部中央標準局MK工消f合作社印¾ 其中R2為羧基，乙氣羰基，羥羧醯胺基，羥甲基， 1 Η —四唑基，且 R 3為甲基或乙基， Ri為氫原子或甲基， X為亞甲基， η = 1 ,且 Ar為3_甲基一 1，2, 3, 4 —四氫喹啉一8 —基。本發明化合物依其取代基而有3個不對稱中心。該呢啶基的較佳構型（configuration )為〔2R, 4 R〕。下示中央胺基酸部份中不對稱碩的較佳構型為〔S〕。 JCH2)n 當Ar為在3位置上有（C: _C4 )烷基取代基的1 ，2, 3, 4—四氫喹啉一8—基時，本發明化合物還另具有一値第四不對稱中心。在這種情形中，該化合物偽為非對映立體異體物（diastereoisomers)混合物的形式。本發明化合物為自由驗形式或為對B藥可接受酸的加 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) •丨裝. 訂- J. 本紙張又度適用中园囤家桴準（CNS>甲4規格（210 X 297公发） 234717 A6

五、發明説明（七）成鹽形式。於下列合成流程圖式1到4中，、r2、R3 、 R4、Rs和Ar皆為上文定義過者，且Ts為4 —(甲基苯基）一磺醯基。化學式（I)中X為亞甲基的本發明化合物傜具化學式（I a )者 0

式中n=l或2,且Ri、Rz、R3和Ar皆為上文定義過者；這類化合物可用下頁圖式1所示流程予以合成。於第一階段中，用具化學式（I)的醇與亞磺醛氣在二甲基甲醯胺和二氯甲烷的混合物中反應，然後將所得化合物在例如二甲基甲醯胺或苯等溶劑中與三苯基膦於8 0 t溫度下反應；即得到化學式（Μ)的氯化三苯基甲基辚 (triphenylmethyl phosphoniun chloride) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再蹲寫本頁) 裝_ 訂· 經濟部中央標準局員工消费合作社印製本纸5ft尺度適用中國因家標苹（CNS)甲4规恪（210 X 2耵公货） η κ, 34717 五、發明説明（<)

A6 B6 Diagram 1 R^=^P、cr Ph3c^N —Ph3c-N^；N (ID (ΙΠ) PhCHgOCOHN Η OHC^)n c(ch3)3 (IV) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁>

0-c(ch3>3

ArS02HN R -裝. 訂. J.

經濟部中央標準局員工消費合作社印M 本紙張又度通用中园a家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公;?!) £34717 A6 B6 五、發明説明（匕

Diagram 1 (cont^.)

R2

Hl·

OX)

--------------------------裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再增寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消#合作社印製

«3 -10 本紙張又度適用中园园家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 Y殳） 234717 A6 B6 經濟部t央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（7) 於第二階段中，用化合物（I)與化學式（W)化合物反應；該反應偽在四氫呋喃等溶劑中，於正丁基鋰存在之下，在一 70T溫度下進行。得到化學式（V)化合物，係在雙鍵上的順式/反式混合物形式。於第三階段中，將前面得到的化學式（V )施以催化氫化反應而得到化學式（VI)化合物。於第四階段中，用該化合物與化學式Ar SOz C 1 中A r為上面定義過者之芳基横酵氯（arylsulphonyl Chloride)反應而得到化學式（VO )化合物；該反應係在如氣仿或二氯甲烷等溶劑中，於龄，如三乙胺等存在之下進行者。於第五階段中，在溶劑，如苯等所含氣態氫氣酸介質中完成化合物（W )的脫保護基反應而得到化學式（VI ) 化合物。於第六階段中，用化學式（IX)化合物完成化合物（ VI)的縮合反應而得到化學式（X)化合物。該反應偽在鹼，如 4 —甲基嗎福啉（4-methylniorpholine)或 Ν, Ν 一二異丙基乙胺Hun ig ”驗）等，與锅合劑，如六氟磷酸〔（苯駢三唑一 1 一基）_氣基〕三（二甲胺基）辚 {[(benzotriazol-l-yl)-〇xy]tris(dimethylaiDino) p h 〇 s p h ο n i u φ h e X a f 1 u 〇 r 〇 p h 〇 s p h a t e },二苯基碟醒躉氮（ d i p h e n y 1 p h o s p h q r y 1 a z i d e )或與 1 一經基苯餅三挫（1-hydroxybenzotriazole)锡合的 1一（3_ 二甲胺基丙 -11- 本纸張尺度迺用中园园家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

X 裝- 訂 34717 A6 B6 五、發明説明（3) 基）一 3 _乙基磺化二醯亞胺氫氯化物〔1-(3-dimethylafflinopropyl)-3-ethylcarbodiniide hydrochloride〕等之存在下進行者。於第七階段中，可經由氫化反應或經由乙酸在四氫呋喃/水混合物中的作用，促成化合物（X)所含眯唑核的脱保護基反應。得到化學式（I a)化合物。當化學式（ X)中Ar為3-甲基一喹啉_8—基的化合物經由加熱氫化時，得到化學式（la)中Ar為3 —甲基一 1, 2 ,3, 4 —四氫喹啉_8 —基之化合物。當R2為（C! 一 C4 )烷氧羰基時，化合物（I a)可與IN氫氣化鈉水溶液反應而得到對應酸的鹽。化學式（I)中X為硫原子的本發明化合物為具化學式（I b )者

(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁> .丨裝- 訂· r 經濟部中央標準局W工消費合作社印S-R. 義過者。化學式（lb)中n=l的化合物可用下頁流程圖式 2所示流程予以合成。於第一階段中，用具有化學式（I)的醇與亞磺醛氛 -12- 冬紙張尺度適用中0园家標準（CNS)甲4 %格（210 X 297公货） 234717 A6 B6 五、發明説明（7 ) 在二甲基甲醒胺和二氣甲烷的混合物中反應，然後將所得化合物與L_半胱胺酸（XI)反應而得到化學式（ΧΠ )化合物；該反應偽在1N氫氣化鈉水溶液中進行者。於第二階段中，用化學式（XI)化合物與化學式 Ar S02 C 1中Ar為上文定義者之芳基磺醛氣反應而得到化學式（XU)化合物；該反應係在如氣仿等溶劑中，於驗，如三乙胺等存在之下進行者。 (請先閏讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局8工消费合作钍印製 -13- 本紙張尺度適用中囤园家標準（CNS)甲4规恪（210 x 297么’殳） 234717 A6 B6 五、發明説明Q〇)

Diagram

•OH

Ph3cr (II) ') SOC1 2

"OH HS/(XI) h2n 0

OH (XII)

Ph3c， / I 1 ί I I I I I I I I I ,^1 — — — 一(v (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

ArS〇2Cl 經濟部中央標準局負工消費合作社印製

-14- 本紙張尺度適用中园园家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 234717 A6 B6 五、發明説明（//)

Diagram 2 (cont'd.)

?2 (κ)

R3

R3 (lb) (請先閲讀背面之注意Ϋ項再塡寫本頁) 丨裝. 訂. .4. 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 -15 本紙張又度適用中國园家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公兌）經濟部中央標準局8工消費合作社印製 A6 ____B6 _ 五、發明説明（/X) 於第三階段中，甩化學式（IX)化合物完成縮合反應而得到化學式（XIV)化合物。該反應像在截，例如 ,4 一甲基嗎福啉或N, N-二異丙基乙胺（“ Hunig ” 鹼）等，和铒合劑，例如，六氟磷酸〔（苯駢三唑一 1 一基）氧基〕三（二甲胺基）鑲，二苯基磷醯疊氮或與1 一羥基—苯駢三唑锅合的1— (3—二甲胺基丙基）一3— 乙基磺化二醯亞胺氫氛化物等之存在下進行者。於第四階段中，偽經由氫化反應或經由乙酸在四氳呋喃/水混合物中的作用完成化合物（X I V)所具眯唑核的脱保護基反應。得到化學式（I b )化合物。當化學式 (XIV)中Ar為3 —甲基一 S啉一 8 —基的化合物經由加熱予以氫化時，得到化學式（lb)中Ar為3—甲基_1, 2, 3, 4 -四氫一喹啉一8 —基之化合物。當 Rz為（Ci -C4 )烷氣羰基時，化合物（lb)可與氫氣化鈉水溶液反應得到對應酸的鹽。化學式（lb)中n=2的化合物可以用後頁流程圔式3所示流程予以合成。於第一階段中，用具有化學式（I)的醇與亞磺醛氮在二甲基甲醯胺和二氯甲烷的混合物中反應，然後，用所得化合物與硫代乙酸鉀（P〇tassiun thioacetate )反應。得到化學式（X v )化合物。於第二階段中，用化合物（xv)與化學式（XVI )的甲苯磺酸化物（t〇sylate)反應而得到化學式（χν ~ 1 8 - (請先Μ讀背面之注意事項再埸寫本頁) Ί -丨裝· 訂_ 4. 本紙張尺度边用中园囡家標準（CNS)甲4规恪（210 X 297公贷） 234717 A6 B6 五、發明説明（、71 ) I)化合物；該反應係在鹺，例如甲醇鈉（sodium methylate )存在之下進行者。化學式（XVI)甲苯磺酸酯是經由對甲苯磺醯氣在鹼存在下作用於為化學式（I V)化合物前體的醇而得到者，其合成載於Valerio R.M. et al. Synthesis, 1988， 786 之中。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁> 裝· 訂. 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -17 本纸張尺度適用中园园家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公坌） 234717 A6 B6 五、發明説明（、十） Diagram 3

Ph (II) '> S0C1. 2

2) KSCOCH 3 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 0

"CH 3

C (XV)

Ph

o-c(ch3)3 o-c(ch3)3 裝------.玎-----^〒經濟部中央標準局員工消费合作社印製

OH 18- 本纸张尺度適用中园國家標準（CMS)甲4規格（210 X 297公货）

HCI 234717 a6 ____B6 五、發明説明（v<) Diagram3

(XIX)

(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

C ，裝· 訂- 球- 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (XXI)

-19- 本纸張尺度边用中國园家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公兌） A6 B6 34717 五、發明説明（於第三階段，將化學式（XVI)化合物在苯中於氣態氫氣酸中脱保護基而得到化學式X V I化合物。於第四階段，用化學式（IX)化合物促成化學式（ X V Μ )化合物的縮合而得到化學式（X I X )化合物。該反應是在鹼，例如，4一甲基嗎福啉或Ν,Ν—二異丙基乙胺（M Hunig ”鹼）等和親合劑，如，六氟磷酸〔（苯駢三唑-1—基）—氣基〕三（二甲胺基）辚，二苯基磷醛叠氮，或與1 一羥基苯駢三唑親合過的1 一（3 —二甲胺基丙基）一3—乙基磺化二醯亞胺氫氣化物等存在之下進行的。於第五階段中，將化合物（XIX)的胺官能基脱保護基，較適當者是在酸介質中進行，得到化學式（XX) 化合物。於第六階段中，將化學式（XX)化合物與化學式 Ar S〇2 C 1中Ar為上文所定義者之芳基磺醯氛反應而得到化學式（X X I )化合物；該反應是在溶劑，如氣仿之中，於鹼，如三乙胺存在之下進行者。於第七階段，經由氫化作用或經由乙酸在四氫呋喃/ 水混合物的作用促成化合物（XXI)眯唑核的脱保護基。得到化學式（I b )化合物。當化學式（X X I )中 Ar為3 —甲基一®啉一 8_基的化合物偽經由加熱氫化時。得到化學式（lb)其中Ar為3 —甲基一 1, 2， 3, 4 —四氫喹啉—8 —基之化合物。 -20- 本纸張尺度適用中家標準（CNS〉甲4规格（21〇 χ 297公發） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -丨裝. 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 234717 A6 B6 五、發明説明（\*J) 當R2為（cr — c* )烷《羰基時，化合物（lb )可與氫氣化鈉溶液反應得到相對應酸的a。化學式（I)中X為氣原子的本發明化合物為具下示化學式（I c )的化合物 0

Ci< 式中η = 義過者；這類化合物可經由後頁所示流程圖示4之流程予以合成。於第一階段中，用化學式（Π)的醇與亞磺醯氛在二甲基甲醯胺和二氣甲烷混合物中反應；然後將所得化合物與已先在過量氫化鈉/四氫呋喃中處理過的化學式（XX I)化合物反應而得到化學式（xxm)化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) Ό 裝- 訂· 經濟部中央標準局8工消贽合作社印製 -21 本紙張尺度適用中SS家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公铨〉 ί：34717 Α6 Β6 五、發明説明（、泠） Diagram 4

本紙張尺度適用中®园家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 234717 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製五、發明説明（vf ) 於第二階段中 » 用化學式 ( I X ) 化合物與化學式 ( X X E ) 化合物缩合得到化學式 ( X X I V ) 化合物該反應係在鹼 » 例如 4 一甲基嗎福啉或 N N — 二異丙基乙胺 ( U Hun i g η 驗）等和销合劑，如六氟辚酸 C (苯駢三唑 — 1 — 基 ) 氣基三（二甲胺基 ) m 9 二苯基璘醛叠氮或己與 1 — 羥基苯駢三唑锅合過的 1 — ( 3 — 二甲胺基丙基 ) — 3 — 乙基 m 化二醇亞胺 ♦ 氫氣化物等存在之下進行者 0 於第三階段中 t 經由三氟乙酸在二氣乙院 / 甲醇混合物中的作用促成其 — 级胺官能基的脱保護基 f 然後多在溶劑如氯仿或二氣甲院之中，於鹼 $ 如三乙胺作用之下與化學式 A Γ S 0 2 C 1中A Γ 為上文定義過者之芳基磺醛氛反應 0 最後一階段中 » 經由乙酸在四氮呋喃 / 水混合物中的作用促成化學式 ( X XIV ) 化合物所具眯唑核的脱保護基而得到化學式 ( I c )化合物〇歐洲專利 0 0 0 8 7 4 6 述及 N Z — 芳基磺醛基 — L .— 精胺 m 胺 ( Ν2 - a r y 1 s u 1 p h α ny 1- L- a r g i n i n a mide) 的衍生物〇其起始化合物為市面上可取得者或文獻中有記載者或可用本專利所述者或諳於此技者所知之方法製備者〇例如 » 化學式 ( Π )化合物可用類似於歐洲專利 0 2 4 2 9 7 3 及 R . K . G r i f f i t h 8 t a 1 . t Sy n t h e si s, 1 9 8 3 , -23- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

C •裝. 訂. 砵本纸張尺度適用中园园家標準（CNS)甲4规格（210 X 29?公贷〉 234717 A6 B6 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製五、發明説明（>〇)576等之中所載方法來製備。某些化學式（IV)化合物載於R.M. Valerio et al., Synthesis, 1988， 786 之中。 8_ (氛磺醯基）一 3 —甲基喹啉〔8-( chlorosulphonyl)-3-methylquinoline〕述於日本專利 5 9 1 8 4 1 6 1 中。 8 — （氣磺醛基）一 3 —甲基一 1, 2, 3, 4 —四氫喹啉可用8— （氛磺醛基）一3—甲基喹啉依下述製備成：將8—(氯磺醯基）一3—甲基喹啉用氫氣化鈉水溶液予以水解，然後，在將如此得到的磺酸化合物酸化後，於铑觸媒（rhodium catalyst)存在之下進行催化氫化反應。之後，將所得三乙銨鹽形式的化合物用磺醛基三苯基瞵—氛複合物（triphenylphosphine-sulphuryl chloride complex )在溶劑，如二氛甲烷之中處理而成。化學式（IX)中R2為羧酸或乙氣羰基且R3為甲基或乙基的化合物，其製備法載於歐洲專利000874 6中。在用酒石酸進行化學解析後，得到〔2R, 4R〕形式的這類化合物並以該形式製備其他的化學式（I X) 化合物。是以化學式（IX)中R2表一CH2 0R4基，其中R4為氫原子，可依下述法合成：將化學式（IX)中 R2為二氧羰基的化合物用二（1, 1 一二甲基乙基）重碳酸〔bis(l，l-clinethylethyl) dicarbonate〕在溶劑-24- 本纸張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

C .裝· 訂· 碌_ 經濟部中央標準居貝工消費合作社印製 234717 五、發明説明（>y) 如二氣甲烷中於習用條件下處理。此化合物的羧基圃是在還原狀態下得到的，可藉由述於R.M. Valerio等， Synthesis, 1988, 7 8 6之混合酐方法或由硼烷二甲硫錯合物於溶劑如四氫呋喃之反應而得。於剩餘化合物中的胺基圃再直接以三氟乙酸反應以脱保護基，化學式（IX)之化合物於是以塩類態得到並用為下面步驟，其中R2表一CH2〇R4基且R4為氫原子。化學式（IX)之化合物中R2為--CH2 0R4 基且R4為一（Ci -C4 )烷基，可依下法合成：將化學式（IX)之化合物，其中R2表一（Ci -C4 )烷基且R4為氳原子，在碱性如氫化鈉下和化學式為R4 — X的烷基鹵素反應，其中R4為一（Ci —C4 )烷基， X是為鹵素原子，最好為碘原子。對胺基的脱保護基為三氟乙酸在二氣甲烷中反應以得到r2表——CH2 0R4 基且R4為一（Ci _C4 )烷基之具化學式（IX)的化合物塩類。

具 Rz 表--CH2 0R4 基且 R4 為一（Ci -C 4 )醒基的化學式（IX)化合物可直接經由具Rz表一一 CH2 0R4基且R4為氫原子的化學式（IX)化合物與一（Ci-c4)醯基氯化物在碱性如三乙胺下反應而彳尋；Ifcl：化合物中的胺基圃以三氟乙酸反應以脱保護基並得到R4為（Ci 一〇4 )醯基的化學式（IX)化合物塩類，其可直接用於反應。 -2 5 - 本纸張尺度適用中园园iUfr準（CN50甲4規格（210 X 297公货） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂· A6 B6 經濟部中央標华局貝工消費合作社印製 ‘3471γ 五、發明説明化學式（IX)中R2為—CONRs Re基，此處 Rs為氫原子或（c^ -C4 )烷基，且R6為氫原子， (Ci 一（：4 )烷基，羥基或（Ci _C4 )烷氣基等之化合物可依下述製備成：將化學（IX)中R2為乙氣羰基的化合物用二（1, 1 一二甲基乙基）重碩酸酯〔bis( l，l-dinethylethyl) dicarbonate〕，在溶劑，如二氩甲烷中於習用條件下處理。所得化合物用氫氣化納水溶液予以岩化，然後，與化學式HNRs R6中Rs和Re皆為上文定義過者之胺反應而得到醛胺；該反應係在鹾，例如 N -甲基嗎福啉或N, N —二異丙基乙胺（“Hunig ”鹼 )等和耦合劑，例如，六氟磷酸〔（苯駢三唑一 1 一基）氧基〕三（二甲胺基）鍈，或氯甲酸異丁酯等存在之下進行者。該胺基係在二氛甲烷中，可能在甲氣基苯存在下，經由三氟乙酸的作用予以脱保護基，得到可以直接使用的三氟乙酸鹽形式之化合物。化學式（IX)化合物，式中R2為一 CN4 Rs基 ,Rs為氫原子；可依下逑予以合成；將化學式（IX) 中R2為乙氧羰基的化合物用二一（1,1一二甲基乙基 )重碩酸酯於溶劑，如二氣甲烷中在習用條件下處理。所得化合物與氨縮合；該反應偽在齡•如N -甲基嗎福啉，和耦合劑，如氮甲酸異丁酯等存在之下，在溶劑，如四氫呋喃之中進行者。如此所得之羧醯胺以氧三氮化磷（ phosphorus oxytrichloride )脱水得到一腈化合物，再 -2 6 - (請先閲讀背面之注意事项再項寫本頁) -裝· 訂· -" 本纸張尺度適用中围®家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷） ^34717 A6 B6 五、發明説明（巧）

之到，胺得基晓*1 醒理 in 甲處R 基酸 4 甲乙 N 二氟 C 如三一，用為劑物 Μ 溶生 R 在衍中，基式下唑其之四，在得物存所合鞍將化 , \—^ 〇氣後 X 子和之 I 原納 ο ί 氫化熱式為氣加學 in 於中化 R 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製化學式（IX)化合物，其式中RZ為一CN4 Rs 基且Rs為（C, _C4 )烷基者，可依下面所述予以合成：將化學式（IX)化合物，其式中R2為一 CN4 RS基且Rs為氫原子者，與化學式R5 — X的鹵化烷基，其中Rs為（Ci _C4 )烷基且X為鹵素原子，較適者為碘原子者，進行縮合之後，經由三氟乙酸在二氣甲烷中的作用予以脱保護基。化學式（XXI)化合物載於Barlos et al., J. 0 r g . C h e m . , 1 9 8 2 , 4 7，1 3 2 4 且依 B a r 1 0 s e t a 1 ·, Tetrahedron, 1 9 83 , 3 9 ., 4 7 5 中所述方式處理過。下列實施例偽用以閫釋本發明某些化合物的製備。元素分析確定所得化合物的構造。實施例1 C 2 R - 〔1 ( S ) , 2 , 4〕〕一 4-甲基一1- 〔2 一〔〔（3 —甲基一1, 2, 3, 4 —四氫喹啉一 8 —基 )横醇基〕胺基一 1—氧一 5 — (1H —咪哩_4 一基）戊基〕哌啶一 2-羧酯乙酯 -27- <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --裝· 訂· γ4 本纸張尺度適用中Θ國家標準（CNS)甲4规恪（210 X 297公货） A6 B6 234717 五、發明説明（/f) 1. 1.氯化三苯基〔〔（1 一三苯基甲基）—咪唑一 4 一基）甲基〕燐將77. 7克（296毫莫耳）的三苯基瞵加到1〇 5. 5克（294毫莫耳）4 一（氛甲基）_1 一（三苯基甲基）_1H —咪唑於670毫升二甲基甲醛胺溶液之中。然後，將其在801加熱三小時。之後*將溶劑蒸乾並將粗剩餘物溶解於醚中予以研粉。濾出所得沈澱物並以五氣化碟於真空下乾燥。得到162克黃色晶體形式的産物。熔點=210= 産率=89% 1.2. (3，£)_2—〔〔（苯甲氣基）羰基〕胺基 ]-5 - C 1 -(三苯基甲基）一1Η —咪唑一 4 —基〕戊一 4 —稀酸1， 1 一一甲基乙酷將溶解於333毫升四氫呋喃中的50. 93克（ 820毫莫耳）氮化三苯基〔〔（1_三苯基甲基）一 1 Η -咪唑- 4 一基〕甲基〕辚置於充填氬氣的三頸燒瓶内。然後，於一701滴入51. 2毫升1. 6Μ正丁基鋰

/己烷溶液（820毫莫耳）。於一70Τ：攪拌30分鐘之後，該反應介質迅速傾倒進270毫升已冷卻至701C -28- 本紙張尺度過用中國园家標準（CNS〉甲4规格（210 X 297公贷） (請先閲讀背面之注意事項再塌寫本頁) -裝- 訂. 經濟部中央標準局貝工消CH合作社印製

經濟部中央標準局員工消1?合作社印S S34717 A6 _____B6_ 五、發明説明（〆）的 0. 253M (S) -4 -氣-2〔〔（苯甲氣基）羰基〕胺基〕丁酸1, 1 一二甲基乙酯〔1,1- dimethylethyl (S)-4-oxo-2-[[(phenyliethoxy)-carbonyl] amino] butanoate〕/ 四氫肤喃溶液（683 毫莫耳）。將所得混合物靜置到室溫隔夜。然後，用 280毫升飽和氯化納水溶液予以水解。將水相從有機相分開之後，用140毫升乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相，以硫酸鎂脱水再蒸乾。剩餘物用氣化矽管柱層析法純化 ,以己烷-乙酸乙酯梯度洗提得到順式和反式兩種烯的混合物。其順式形式：熔點=6 6勺 Rf = 0. 30 〔己烷/乙酸乙酯（60/40)〕其反式形式： R f = 0 . 15 〔己烷/乙酸乙酯（60/40)〕産率=4 0 % 1.3. (S) - 2-胺基一 5 — 〔1 一（三苯基甲基） —1H —咪唑一 4 一基〕戊酸1， 1—二甲基乙酯•氫氮化物將5. 83克（9. 50毫莫耳）於前面1. 2中得到的順式化合物溶解於120毫升乙醇中。於5〇ps i -29- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) t: --裝. 訂. 本紙張尺度遄用中S®家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货〉 <'34717 A6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _______B6_五、發明説明（义^) ，披IE炭觸媒存在之下進行催化氫化五小時。之後，藉助矽藻土（cellite )和氣化矽混合物濾掉觸媒並將溶劑蒸乾。收集到4. 32克産物，再溶解於90毫升熱“鹽酸 ” （HC1=〇.1N)異丙醇中。蒸掉溶剤，用醚沈澱出産物並在真空下乾燥之。得到3. 62克的産物。溶黏=7 3 V 産率=73% 1. 4. (S) — 2 — 〔〔（3 —甲基喹啉一 8 —基）磺醯基〕胺基〕一 5 — 〔1 一（三苯基甲基）一 1 Η—眯唑一4一基〕戊酸1,1一二甲基乙酯將1. 76克（7. 28毫莫耳）8 — （氣磺醛基）一3—甲基喹啉溶解於50毫升氯仿中，然後，於5亡下將所得溶液加到含有2 . 1毫升（1 4 . 5毫莫耳）三乙胺之前面1. 3段中得到的3. 8克（7. 26毫莫耳）化合物中。予以攪拌3小時後，分離出有機相，用0. 1 Ν鹽酸溶液萃洗，再蒸乾。所得初産剩餘物於氣化矽凝膠管柱中以（5/95)乙醇/二氯甲烷混合物洗提進行層析分離純化。得到3 . 6克的産物。熔點= 56Ό 産率= 72% 1. 5. ( S ) 一 2 — 〔〔（3-甲基喹啉 ~8 —基）磺醇基〕胺基〕一5 — 〔1 一（三苯基甲基）一1 Η —眯唑一 4 一基〕戊酸 -30- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) |裝_ 訂. 4- 本纸張尺度適用中國西家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公楚） A6 B6 234717 五、發明説明（〆/) 在已冷却到0C,置於氮氣下的2. 35克（3. 39毫莫耳）前面1. 4段所得化合物於34毫升苯中之溶液内通入氳氯酸氣體15分鐘。之後，讓反應介質回復到室溫並在該溫度攪拌兩小時。接著，真空下蒸掉溶劑，剩餘物於氣化矽凝膠管柱中，用（20比80)乙醇/二氣甲烷混合物洗提進行層析分離純化。得到1. 42克白色粉末形式之産物。熔點=170¾ 産率=66% 1. 6 , C 2 R — 〔1 ( S ) , 2 α , 4/9〕〕一4 一甲基一 1 一〔2 - 〔〔3-甲基喹啉一 8 —基）磺醒基〕胺基〕一1—氣一 5_ 〔1—(三苯基甲基）_1 Η —咪唑—4 一基〕戊基〕哌啶一 2 — 羧酸乙酯在Ot：氮氣中，於2. 23克（3. 53毫莫耳）前面1. 5段中所得化合物在50毫升乙腈中的懸浮液内加入1. 56克（3. 53毫荑耳）六氟磷酸〔（苯駢三唑一 1—基）氣基〕三（二甲胺基）辚，〇. 78毫升（ 7 · 〇6毫莫耳）4 一甲基嗎福啉，◦· 61克（3. 5 7毫莫耳）（2R —反式）一 4 一甲基#啶一 2 —羧酸乙 -3 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公:^ ) (請先閲讀背面之注意事項再f本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 •J 4-------------------------- A6 B6 234717 五、發明説明（>8) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) S旨〔ethyl (2R-trans)-4-methylpiperidine-2-carboxylate 〕和3 0毫升的二氯甲烷。將所得混合物於室溫攪拌五小時。然後，將反應介質用飽和氯化鈉溶液水解，再用氣仿萃取。有機相依次以〇·1Ν鹽酸溶液，飽和硪酸氫納溶液，接箸，水及最後的氣化鈉溶液予以萃洗。該有機相以硫酸鎂脱水。所得初産剩餘物於氣化矽凝膠管柱中用（5 比95)乙醇/二氣甲烷混合物洗提進行層析分離純化。得到1 . 9 4克産物。

Rf = 0. 68 (95/5 二氛甲烷/ .乙醇）産率=7 0 % 1. 7 . [ 2 R 〔1 ( S ) · 2α, 4 卢〕〕一4 -甲基 —1— 〔2 — 〔〔（3 —甲基一1, 2, 3,4 一四氫喹啉一 8 —基）磺醯基〕胺基〕一1 一氣 —5 — （1 Η —咪唑一 4 一基）戊基〕呢啶一 2 -羧酸乙酯將70毫升的乙醇和17毫升的乙酸加到1. 94克 (2. 74毫莫耳）前面1. 6段中所得酯。於披耙炭存經濟部中央標準局R工消費合作社印製在之下，於8 0 t：進行催化氫化水應六小時。之後，過濾該混合物並蒸掉溶劑。將所得剩餘物溶解於1Ν鹽酸中，用乙_萃洗，再用乙酸乙酯萃取之。得到1 . 0 5克的産物。 -32- 本纸張尺度適用中园园家標準（CNS)甲4规烙（210 X 297·公癸）經濟部中央標準局员工消费合作社印製 ^34717 A6 B6 五、發明説明（>y) 熔點=10410(氫氛化物）産率=7 8 % 〔a〕D2°=+l〇l (C = 0.2;甲醇）實施例2 C 2 R - C 1 ( S ) . 2 α, 4/9〕〕一4 一甲基一1- 〔2— 〔〔（3-甲基一1,2, 3, 4_四氫喹啉一8 —基）横酵基〕胺基〕一.1 一氣一5 — （1 Η —味挫一4 —基）戊基〕哌啶一 2 —羧酸鈉的鈉錯合物於室溫，氬氣中，將0. 4毫升標準1Ν氫氣化鈉溶液加到0. 20 1克（0. 360毫莫耳）前面實施例1 所得酯中。所得混合物於室溫攪拌36小時並以薄層色層分析法迫踪該反應。當反應結束時，將反應介質加熱到 5 5 C七小時。之後，使之冷却，再加入1毫升乙醇和 50毫升的醚。於研粉後，得到白色沈澱物，將其濾出並乾燥。得到1 7 0毫克白色粉末形式的産物。熔點=215¾ 産率86% 〔cx〕D2°= + 67.2(C = 〇. 1;甲醇實施例3 -3 3- 本紙張尺度適用中园围家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> i裝· 訂- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 234717 A6 ___ B6_ 五、發明説明QD) (R) — 1 — 〔2 i 〔〔5-(二甲胺基）萘一1 一基）磺醛基〕胺基]一 1 一氣一 3 — 〔〔（1H —咪唑一 4 一基）甲基〕硫]一丙基〕一 4 一乙基一哌啶氫氣化物 3. 1. 2 —胺基一3 — 〔〔〔1 一（三苯基甲基）一 1 Η —眯唑一 4 一基〕甲基〕一硫〕丙酸將2. 66克的L一半胱胺酸加到40毫升的1Ν氫氣化鈉水溶液中（40毫莫耳）。將所得混合物攪拌後，於OC攪拌下加入7. 2克4 一（氣甲基）_1 一（三苯基甲基）一 1Η —咪唑（20毫莫耳）在50毫升乙醇和 2 ◦毫升四氫呋喃之中的溶液。將溫度上升到室溫後，搜拌反應混合物一小時。之後，減壓蒸掉乙醇和四氫呋喃。剩餘物溶解於100毫升水和20毫升1NS酸之中。濾出所得沈澱物，用水洗後予以乾燥。得到8克的産物。熔點=162-16410 (分解）産率=9 0 % 3.2. (R) — 2 〔〔〔5 — （二甲胺基）萘一1 一基〕磺醯基〕胺基〕一3 〔〔〔1 一（三苯基甲基 )一 1Η —眯唑一 4 一基〕甲基〕硫〕丙酸 -3 4 - 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規恪（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事项再塡寫本頁) 丨^-. 訂· 234717 A6 B6 五、發明説明（彳/) 經濟部十典標準扃負工消费合作社印製將1. 77克（4毫莫耳）前面3. 1段所得化合物在2 0毫升◦ . 2N氫氣化鈉中的溶液置於冰浴中冷却。然後將1. 08克（4毫莫耳）的5 — （二甲胺基）萘一 1-磺醯氯全部一次以強烈攪拌加到其中。持績攢拌30 分鐘。之後，加入1 00毫升水並用1N鹽酸溶液將pH 值調整到2. 5。將所得黏稠沈澱物分出並再溶解於二氣甲烷之中。以硫酸鎂脱水。該産物於氣化矽凝膠管柱中用 (95比5)二氣甲烷/甲醇混合物洗提進行層析分離純化。得到1 . 2克的産物。熔點=128-1301 産率=50% 3.3. (R) — 1 一〔2 - 〔〔〔5 -(二甲胺基）萘一 1 一基〕辑酵基〕一胺基〕一 1 一氣一 3 — 〔〔〔1一（三苯基甲基）一1Η-咪唑一 4 一基〕甲基〕硫〕丙基〕一 4 —乙基呢症於隔绝大氣和Ot：下，將1克（1· 5毫莫耳）前面 3. 2段中所得化合物，〇. 22克（1. 5毫莫耳）的 4_乙基呢啶•氫氣化物和〇. 663克（1. 5毫莫耳 )的六氟磷酸〔（苯駢三唑—1 一基）氣〕三（二甲胺基 -35- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝· 『4· 本纸張尺度適用中园园家標準（CNS)甲4规恪（210 X 297公癸） 234717 經濟部中央標準居爽工消#合作社印製 A6 B6 五、發明説明（彳X) )辚等加到15毫升乙腈中。將所得混合物攪拌並加入 0. 34毫升（3. 1毫莫耳）的4 一甲基嗎福啉。持缅攪拌隔夜，加入飽和氯化鈉溶液，再用乙酸乙酯進行萃取兩次。分出有機層依次用1N鹽酸溶液，接著水，飽和磺酸氫鈉溶液，最後為飽和氣化鈉溶液予以萃洗。之後，以硫酸鎂脱水，再減壓蒸掉溶劑。得到1克的産物並以該形式用於下一階段中。熔點=99 一 100t：産率= 87% 3.4. (R)—l- 〔2-〔〔〔5-(二甲胺基）萘一 1 一基〕磺醯基]胺基〕一 1—氣一 3 — C 〔 (1H —咪唑一 4 -基）甲基〕一硫〕丙基〕一 4 一乙基一呢陡♦氫氣化物將0. 9克（1. 21毫莫耳）前面3. 3段中所得化合物在氮氣中溶解於20毫升的80%乙酸中。將所得混合物於氮氣中加熱到迴流溫度20分鐘，然後減壓蒸乾。剩餘物於氣化矽凝謬管柱中用（90比10)二氣甲烷 /甲醇混合物洗提進行層析分離純化。得到0. 4克的驗〇然後，於含氫氛酸的異丙醇和乙醚混合物中結晶製得其氫氯化物。得到◦.15克的産物。熔點=10510 (分解） -3 6- 本纸張尺度適用中國园家標準（CNS)甲4規烙（210 X 297公延） (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) —裝. 訂· 234717 A6 B6 五、發明説明産率=2 5 % Γ Ί Π 2 〇 σ J = + 99(0 = 0.15 甲醇）實施例4 (S) 一 4~·乙基一 1 一〔4 — 〔〔（1H - 眯唑一 4-基）甲基〕一硫〕一2— 〔〔（3—甲基喹啉一8—基）横醒基〕按基〕~1 一氣—丁基〕H氫氯化物 4 * 1 * (S)-〔〔（苯甲氧基）羰基〕胺基〕一 4一〔〔〔1_ (三苯基甲基）一 1H —咪唑一 4一基〕甲基一硫〕丁酸1， 1 一二甲基乙酯將6克硫代乙酸鉀於氮氣中加到3. 58克（10毫莫耳）4一（氣甲基）一 1—(三苯基甲基）一1H —眯唑/40毫升乙醇溶液中。以超音波振盪抿動反應混合物 15分鐘後，倒到乙醚之上。有機層依次用水，接著飽和碩酸氫鈉溶液，然後飽和氨化鈉溶液等予以萃洗。之後，以硫酸鎂脱水，再減壓蒸掉溶劑。剩餘物溶解於已用氮氣去除空氣且含有1. 9毫升5. 3N甲醇鈉溶液（10毫莫耳）之1 00毫升甲醇中。將其攪拌1 5分鐘後，加入 4. 63 克（1〇毫莫耳）（S) — 4 — 〔〔（4 -甲基 -37- (請先閲1?^面之注意事項再填寫本頁) 丨裝i 訂- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本纸張尺及適用中國a家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） ^34717 A6 B6 經濟部中央標準居貝工消费合作社印？.机五、發明説明（#) >苯基）磺醛基〕氣基〕一 2 — 〔〔（苯甲氣基）羰基〕一胺基〕一丁烷羧酸1,1一二甲基乙酯/40毫升除氣甲醇溶液。將該反應混合物於室溫下攪拌24小時。將所得沈澱物分出並用甲醇和水洗之。最後，以硫酸鎂脱水得到 3克的産物。熔點=183—1851 産率=50% 4 . 2. ( S ) — 2 — 〔〔（苯甲氣基）羰基〕胺基〕一 4 - 〔〔〔1 一（三苯基甲基）一1H —咪唑一 4 —基〕一甲基〕硫〕丁酸♦氫氣化物將2. 5克（3. 86莫耳）前面4. 1段中所得化合物溶於5 0毫升苯中。將該溶液在隔绝大氣和〇〇下用氫氣酸氣體飽和1 0分鐘。再將該反應混合物在〇1〇攪拌 2小時。之後，進行減壓蒸發。得到2 . 2克産物並以該形式用於下一階段中。熔點=78—821 産率=91% 4 . 3. ( S ) — 4 —乙基一 1— 〔1 一氣一 2 —〔〔（苯甲氧基）羰基〕胺基〕一 4 一〔〔〔1—(三苯基甲基）一1H—咪唑一 4 —基〕甲基〕硫〕 .一丁基]哌啶 *38" (請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁) Ό —裝. 訂· 本紙张又度適用中國围家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公犮） 234717 A6 B6 經濟部中央標準居貝工消費合作社印製五、發明説明（><) 將0. 627克（1毫莫耳）前面4. 2段所得化合物，0. 149克（1毫莫耳）4 一乙基哌啶氫氣化物和 0. 442克（1毫莫耳）六氟磷酸〔（苯駢三唑一 1一基）氣基〕三（二甲胺基）辚等加到15毫升乙胰内，隔绝溼氣。將所得混合物攪拌後，攪拌中加入0. 33毫升 (3毫莫耳）的4 一甲基嗎福啉。於室溫下雄續攪拌五小時。之後，加入飽和氣化鈉溶液並用乙酸乙酯進行萃取兩次。合併有機層，依次用水，飽和碩酸氳納溶液及飽和氣化鈉溶液予以萃洗。然後，以硫酸鎂脱水並減歷蒸掉溶劑。得到0 . 7克可结晶油狀物形式的産物。熔點=80 — 82t：産率=100% 4.4. ( S ) — 1— 〔2 —胺基一1—氣一 4 —〔〔〔 1 -(三苯基甲基）一1H —眯唑一4 一基〕一甲基〕硫〕丁基〕一 4 一乙基哝啶在101C下氮氣中將0. 7克（1毫莫耳）前面4. 3段中所得化合物加到1 . 2毫升冰醋酸中。接著，加入 3毫升4N氫溴酸/乙酸溶液，隔絶溼氣。該反應混合物於隔绝溼氣和室溫下靜置一小時後傾倒在乙醚上。將所得固體傾出，用乙醚洗幾次後，溶解於5毫升二氦甲烷/甲醇混合物中。加入數滴濃氨水將混合物調成鹼性pH值。然後在氣化矽凝膠管柱中用（90比10)二氛甲烷/乙 -39- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁} X：丨裝訂· 本紙張又71適用中因國家桴準（CNS)甲4規恪（210 X 297公发） 234717 A6 B6 經濟部中央標準局R工消費合作社印製五、發明説明醇混合物洗提進行雇析分離純化。得到24 0毫克的産物。熔點=115— 12〇1〇産率= 44% 4. 5. ( S ) - 4 一乙基一 1 一〔2 — 〔〔（3 — 甲基喹啉一 8-基）磺醯基〕—胺基〕一 1 一氣一 4 一〔〔〔1_ (三苯基甲基）一 1H —咪唑一4 一基〕硫〕丁基〕哌啶將0. 23克（0. 418毫莫耳）前面4. 4段中所得化合物加到6毫升二氛甲烷中。於攢拌和隔绝溼氣下，加入70微升（0. 5毫莫耳）的三乙胺，接箸加入1 10毫克（〇· 6毫冥耳）的8 -(氯磺醯基）_3 —甲基—喹啉。然後，於室溫下逛續攪拌30分鐘。之後，用乙酸乙酯稀釋該反應混合物。依次用1NS酸溶液，水，飽和硪酸氫鈉溶液，水，然後飽和氣化鈉溶液等予以萃洗。最後，以硫酸鎂脱水，再減壓蒸掉溶劑。得到0 . 2 9克的産物，以其形式用於下一階段中。熔點= 84 — 86t：産率= 92% 4 . 6 . ( s ) — 4 一乙基一1— 〔4 — 〔〔（1H —咪唑一 4 -基）甲基〕一硫〕一2 — 〔〔（3 -甲基喹啉_8 —基）橫醇基〕胺基〕一1—氧丁基 ]呢啶•氫氣化物 -4 0- (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) Γ

.裝‘I 訂· ♦ 本纸張尺度適用t四囷家標準（CNS) T 4規格X 297公发 ^34717 A6 B6 經濟部中央標準局β工消t合作社印製五、發明説明Up 將0. 28克（0. 37毫其耳）前面4. 5段中所得化合物加到10毫升80%乙酸水溶液中，然後加入5 毫升四氫呋喃。然後將反應混合物於氮氣中加熱到迴流溫度15分鐘。之後進行減壓蒸發。剩餘物在氣化矽凝膠管柱中用二氣甲烷/甲醇混合物洗提進行靥析分離純化。得到0. 16克鹼形式的産物。其氫氛化物偽在異丙醇和乙醚混合物中結晶形成者。得到0.14克晶體形式的産物。熔點=70—80C (分解）産率=6 6 % 〔a〕2°=+127。（C = 0.1;甲醇）實施例5 C 2 R -〔1 ( S ) , 2α, 4 β ： - 1 ~〔3 -〔 ( 1 Η —咪唑一 4 一基）甲氧基〕一 2 — 〔〔（3 —甲基一 1 ,2, 3, 4 -四氫喹啉一 8-基）磺醯基〕胺基〕一 1 一氣丙基〕—4 一甲基锨啶一 2 —羧酸乙酯 5. 1. ( Ν )-(三苯基甲基）一（〇) - 〔（1-三苯基一甲基）一1Η_眯唑一4 -基〕一(L) -41- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝. 訂. t 本纸張尺度適用中國a家桴準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） ^34717 A6 B6 五、發明説明（4彡) 絲胺酸經濟部中央標準局興工消费合作社印製於5. 8克（144. 2毫莫耳）60%氫化納在 1 1 2毫升四氫呋喃中的懸浮液内，在一1 51下加入〇 . 39克（5. 7毫莫耳）4 —(氱甲基）一 1 一（三苯基甲基）—1H —眯唑，接著，加入10. 01克（ 28. 83毫莫耳）（N)—(三苯基甲基）一（L) 一絲胺酸。之後，將其靜置於一 15Ό45分鐘，再加入1 2克（34. 6毫莫耳）4 一（氣甲基）-1一（三苯基甲基）1 Η —眯唑。將所得反應混合物在〇υ攪拌2小時，接著在室溫攪拌五小時。於冷却到0C後，用200毫升水稀釋之並添加6. 59毫升（115毫莫耳）乙酸中和之。分開液層，收集水相並用200毫升乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層，用約300毫升水萃洗之，再用硫酸鎂脱水。蒸掉溶劑，剩餘物在氣化矽凝膠管柱中用（2/ 98到4/96)乙醇/二氣甲烷梯度洗提進行層析分離纯化。得到1 2 . 8 2克的産物。焰點=104— 産率= 68% 5 2 2 - 〔〔（3 —甲基一1, 2, 3, 4~ 四氫喹琳_8_基）磺醯基〕胺基〕一（〇) — 〔〔1 一（三苯基甲基）一1Η —咪唑一4 一基〕甲基 -42- (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) Γ 裝· 訂. 本纸張又度逯用中S西家標準（CIS’s)甲4规格（2i〇 X 297公釐） 234717 ； e：五、發明説明（:^) ]-(L ) 一絲胺酸於氮氣中和室溫下 » 將 1 • 3 4 克 ( 2 毫莫耳 ) Λ羞- 刖面 5 • 1 段中所得化合物加到 2 6 毫升含有 9 5 • 5 % 1 2 - 二氯乙院 t 3 % 甲醇和 1 • 5 % 三氟乙酸的混合物中〇該混合物在靜置數分鐘後 t 於 0 V 下 » 加入將 0 • 8 4 毫升 ( 6 毫莫耳 ) 三乙胺和 7 3 9 毫克 ( 3 毫莫耳 ) 3 — 甲基 — 1 1 2 » 3 % 4 — 四氫喹啉 — 8 — 磺 m 氛溶解於 1 〇毫升氣仿中的溶液 0 m 拌一小時後 9 用三氟乙酸將 Ρ Η 值調整為 3 0 所得反 m 混合物於氣化矽凝膠管柱中用 ( 9 5 比 5 ) 氣仿 / 甲醇混合物洗提進行層析分離純化 0 得到 1 • 1 4 克的産物〇熔點 = 1 4 5 — 1 5 0 V 産率 = 9 1 % 5 • 3 • C 2 R — C 1 ( s ) 9 2 α 9 4 β ] — 4 — 甲基 — 1 — C 2 — c C ( 3 — 甲基 — 1 > 2 > 3 > 4 — 四氫喹啉 — 8 — 基 ) 磺醛基 ] 胺基 ] — 1 — 氣 — 3 — C C 1 — ( 三苯基甲基 ) — 1 Η — 咪唑一 4 一基甲氣基 ] 丙基呢啶一 2 — 羧酸乙酯 (請先閲讀背面之注意事項再頌寫本頁) 裝. 訂. 經濟部中央標準局員工消费合作社印製在氮氣中，〇°C下，將1. 2克（1. 94毫莫耳）-43- 本纸張尺度適用中國因家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 234717 A6 B6 經濟部中央標準局負工消费合作社印製五、發明説明（Y〇) 前面5. 2段中所榑化合物，〇. 365克（2. 13毫冥耳）（2R-反式）一4一甲基哌啶一2_羧酸乙酯和0. 950克（2. 15毫莫耳）六氟磷酸〔（苯駢三唑一 1 一基）氣基〕三（二甲胺基）鍈加到15毫升二氮甲烷中；接著加入0. 5毫升（2. 87毫莫耳）Ν, Ν 一二異丙基乙胺，然後在室溫攪拌隔夜。之後，用100 毫升乙酸乙酯稀釋該反應混合物，再依次用1Ν鹽酸，水 ,飽和碩酸氫納溶液及最後用飽和氛化鈉溶液等進行萃洗。以硫酸续脱水。得到1 . 2克的産物，以該形式用於下 ~階.段中。産率=8 0 %。 5. 4 . C 2 R ~〔1 ( S ) , 2 α , 4/9〕3 — 1 —〔 3 - C (1Η —眯唑一 4 一基]甲氣基〕一2 — 〔〔（3_甲基一 1, 2， 3, 4 —四氫喹啉一 8 —基〕磺醯基〕胺基〕—1—氣丙基〕_4_ 甲基哌啶- 2 -羧酸乙酯♦氫氣化物將1. 2克（1. 55毫其耳）前面5. 3段中所得化合物加到20毫升（50/10/40)乙酸/水/四氫呋喃混合物中.再予以溫和迴流45分鐘。於蒸發後，將混合物在氣化矽凝膠管柱中用（5/ 9 5到1 0/9 0 )甲醇//二氯甲烷梯度洗提進行層析分離純化。得到〇. -4 4 - (請先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁) Γ i裝· 訂- 4· 本纸張尺度適用中國因家標準（CNS)甲4规恪（210 X 297公釐） A6 B6 234717 五、發明説明（糾） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 6克鹺形式的産物。將300毫升鹼加到6毫升含Ο.1N鹽酸的異丙醇 /乙醚混合物中以製備氫氯化物。傾液分出該反應産物。得到1 8 0毫克的氫氛化物。熔點=62 — 64T：産率= 56% 〔ct〕D2°= + 71 ( C = 0 . 1;甲醇）實施例6 (2R — 反式）一 N —乙基 _1_ 〔5 — （1H -眯唑一 4 -基）一2 — 〔〔（3 -甲基一1, 2, 3, 4 -四氫喹啉一 8 —基）磺醯基〕胺基〕一 1—氣戊基〕一 4 一甲基呢啶一 2 —羧醯胺•氫氯化物訂. 6 . 1. (2R —反式）一 N —乙基一 4 一甲基锨啶一2_羧醯胺•三氟乙酸鹽 6.1.1. (2R —反式）一2 — 〔（乙胺基）羰基〕 —4_甲基哌啶一 1—羧酸1, 1—二經濟部中央標準局員工消費合作社印製甲基乙酯將1克（4. 11毫莫耳）（2R —反式）—4 一甲 -45- 本纸張尺度通用中國园家桴準（CNS)甲4規恪（210 X 297公笼） 234717 dfi A6 _ B6 經濟部中央標準屬貝工消費合作社印製五、發明説明（+/) 基呢啶一1, 2 — 土羧醆[i — (1, i 一二甲基乙基〕酯）溶解於1 5毫升四氫呋喃中。於氬氣中和室溫下· 加入0. 45毫升（4毫莫耳）4一甲基瞟福啉，然後將反應混合物冷却到一 1 --1 5*C。之後，加入 0.53毫升（4毫荑耳）的氯甲酸2_甲基丙酯，接著加入0. 278克（6毫莫耳）乙胺/3毫升四氫呋喃溶液。讓反應混合物的溫度上升到室溫，然後•蒸掉四氫呋喃。剩餘物溶解於10 0毫升乙醚中，再依次用5 0毫升 1 N鹽酸，5 0毫升水及最後5 0毫升碩酸氫鈉飽和溶液予以萃洗。之後，以硫酸鎂脱水。得到1. 06克的産物。産率=95%。6. 1. 2. (2R-反式）乙基_4一甲基哌啶- 2 —羧醯胺♦三氟乙酸鹽將◦. 352克（1. 3毫莫耳）前面6. 1. 1段中所得化合物溶解於5. 4毫升二氛甲烷。於氬氣中和〇下加入5. 4毫升三氟乙酸。諶反應介質上升到室溫，然後進行蒸發。將剩餘物溶解於50毫升二氣甲烷中，再進行蒸發。得到0 . 6 8 6克初産産物。6. 2. ( S ) - α- 〔〔（3 -甲基一1, 2, 3,4—四氫喹琳—基）礙醒基〕胺基〕一1 一（三苯基甲基）一1 Η —眯唑一 4 一戊酸 -4 6 - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -—裝· 訂. .『4.· 本纸張又度適用中國园家標準（CNS)甲4岈恪（210 X 297公辁） 234717 A6 B6 五、發明説明（Orl 6. 2. 1. 3 —甲基一 1, 2, 3, 4 —四氫喹啉一8 一磺酸 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局8工消f合作社印製將20克（90毫莫耳）3 —甲基喹啉一 8 —磺酸加到含有200毫升和25毫升12N鹽酸的混合物中。加入6克的5%铑觸媒，再將反應混合物在7 〇υ加熱16 小時。用熱水將觸媒冲除後，進行蒸發。剩餘物溶解於 50毫升乙醇中，在五氣化磷上於50 =進行脱水。得到1 4克的産物。熔點= 25510 (分解） 6. 2. 2. ( S ) — a — 〔〔（3 —甲基一1， 2， 3 ,4 —四氫喹琳一 8 —基）._辑醇基〕胺基] -1 -(三苯基甲基）1H —咪唑一 4 一戊酸乙酯將10. 46克（40毫莫耳）三苯基瞵於0T下溶解於60毫升二氛甲烷中。然後，在氮氣中01C下滴入 3. 56毫升（44毫莫耳）磺醯氯。之後，將反應混合物的溫度升到室溫，再於10分鐘内加入4. 56克（ -4 7- 本纸張尺度適用中國园家標準（CNS)甲4規恪（210 X 297公贷） ϋ .裝. 訂. 234717 A6 B6 經濟部中央標準局β工消费合作社印製五、發明説明（#) 20毫莫耳）前面6. 2. 1段所得化合物溶解於1〇〇毫升二氣甲烷/2. 78毫升三乙胺混合物所得溶液。將所得反應混合物置於室溫攢拌约一小時，然後倒在500 毫升戊烷内。將其過濾，蒸乾濾液，再將剩餘物溶解於約 500毫升戊烷中。得到油狀形式的5克産物，將其溶解於50毫升二氛甲烷中。取35毫升該最後所得溶液於氮氣中，0C下加到用4克（7. 72毫莫耳）（S) — α 一胺基—1—(三苯基甲基）一 1 Η —眯唑一 4 一戊酸乙酯•氫氯化物溶解於5◦毫升二氯甲烷所得溶液内。該反應混合物於攪拌一小時後，依次用5 0毫升1 Ν鹽酸， 50毫升的水，50毫升的飽和碩酸氫納溶液，50毫升的水及最後為5 0毫升飽和氛化鈉溶液予以萃洗。之後，以硫酸鎂脱水，再將剩餘物於氣化矽凝膠管柱中用（97 比3)二氣甲烷/甲醇混合物洗提進行層析分離純化。得到4 . 7克的産物。熔點=70 — 8〇υ 産率=88% (相對於胺而計） 6. 2. 3. ( S ) - α 〔〔（3 -甲基一1, 2， 3， 4 一四氫喹啉一 8 —基）磺醯基〕胺基〕一 1-(三苯基甲基）一 1 Η —眯唑_4 一戊酸將4. 5克（6. 5毫莫耳）前面6. 2. 2段中所 -4 8 _ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公坌） ί請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) i裝* 訂· rf 234717 A6 B6 經濟邨中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明得化合物加到8 0毫升苯中並冷却到0¾.然後用氣體氳氣酸通入其中一小時。之後，置於0Ό30分鐘，再進行蒸發。剩餘物溶解於10毫升氣仿中，用溶解於二氛甲烷中的氨將P Η值諏整到8 — 9。所得反應混合物於氣化矽凝膠管柱中用（95/5到90/10)二氣甲烷/甲醇梯度洗提進行層析分離純化。得到3. 5克的産物，以該形式逕用於下一階段中。熔點=125—145¾ 産率=85% 6. 3. (2R — 反式）一N — 乙基一4 一甲基一 1 一〔 2 — 〔〔（3 —甲基一1, 2, 3, 4 — 四氫唼啉_8 —基）磺醛基〕胺基〕~1_氣一 5〕一 1 -(三苯基甲基）一 1 Η —眯唑一 4 一基〕戊基呢症一 2 -矮醒按將0. 221克（1. 3毫莫耳）前面6.1段中所得化合物溶解於1〇毫升二氮甲烷中。然後，於氬氣中和 0TC下加入0. 635克（1毫莫耳）前面6. 2段中所得化合物，0. 486克（1· 10毫莫耳）六氟磷酸〔 (苯駢三唑一 1 一基）氣基]三·（二甲胺基）辫和1. 04毫升（6毫某耳）N, N_二異丙基乙胺。將該反應混合物升溫到室溫隔夜，然後，依序用1〇毫升的1N鹽酸和1 0毫升的磺酸氫鈉飽和溶液予以萃洗。最後以硫酸 -4 9- 本纸張尺度適用中國囡家標準（CNS〉甲4規烙（210 X 297公货） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) i裝_ 訂. 234717 A6 B6 五、發明説明錢脱水。. 得到0. 337克的産物。熔點=30 — 40C 産率= 43% 6. 4 . (2R — 反式）—N —乙基 _1 一〔5 — ( 1 Η —味睡一 4 一基）一 2 — 〔〔（3 —甲基一 1, 2, 3, 4 —四氫喹啉一 8 —基）磺醯基〕胺基〕一 1 一氣戊基〕一 4 一甲基咪啶一 2 —羧醛胺♦氫氛化物將0. 332克（0. 422毫莫耳）前面6. 3段中所得化合物溶解於3. 7毫升乙酸中，然後加入0. 7 毫升的水和3毫升的四氫呋喃。將該混合物加熱到迴流一小時。蒸乾後，於氣化矽凝膠管柱中用（90/10到8 5/15)二氯甲烷/乙醇梯度洗提進行層析分離純化。得到0.225克鹺形式的産物。將0. 225克該鹼溶解於4. 1毫升0. 1Ν鹽酸 /異丙醇溶液中。蒸乾後，將剩餘物溶解於乙醚中。濾出不溶物予以乾燥。得到0 . 2 0 0克的氫氮化物。熔點=105 — 1 101C (分解）經濟部中央標準扃員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 〔a〕D2° = + 33. 2 ( C = 0 . 2;甲醇）實施例7 C 2 R — 〔1 ( S ) , 2 a , 4/?〕〕一 N —經基一 1 — -5 0 - 本纸張仏適用中國园家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 n ) ' A6 B6 ^34717 五、發明説明（l^y) C 5 — (1 Η — 味哩一 .4 —基）一 2 — 〔〔（3_ 甲基一 1， 2， 3， 4一四氫喹啉一8—基〕胺基〕一1一氣戊基〕一4一甲基哌啶一2—羧醯胺•氫氣化物 7· 1. (2R —反式）_4 一甲基一 Ν-(苯基甲氣基 )锨啶一2_耧醯胺•三氟乙酸鹽 7 . 1. 1. (2R — 反式）一1— (2, 2 — 二甲基一 1 一氣丙基）一 4 一甲基呢旋一 2 —袋酸 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) _裝· 訂· 經濟部中央標準局员工消费合作社印製將0. 51克（3毫莫耳）（2R —反式）一 4 一甲基哌啶_2—羧酸乙酯加到10毫升二氛甲烷中，再於氮氣中Ot下加入654毫克（3毫莫耳）二（1, 1 一二甲基乙基）重碩酸酯。讓其溫度上升到室溫隔夜。於蒸發後，將剩餘物溶解於4毫升乙醇和3毫升1N氫氣化納溶液中。於室溫靜置隔夜，然後再加入3毫升1N氫氣化鈉液液。蒸發後，將剩餘物溶解於水中並用乙醚萃洗。之後，用1N鹽酸將反應混合物酸化，再用乙醚進行萃取兩次。合併有機層用1〇毫升飽和氯化鈉溶液萃洗後•以硫酸 -51- 本纸張尺度適用中囡园家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货> 234717 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印5衣五、發明説明（％) 鎂脫水。得到0. 68克的産物。燈點=87 — 9〇10 産率= 97% 7. 1. (2R —反式）一1— (2, 2 —二甲基一 1—氣丙基）一 4 一甲基一N — （苯甲氣基 )一哌啶一2_羧醛胺將1克（4. 03毫莫耳）前面7. 1. 1段中所得化合物於氮氣中加到15毫升四氫呋喃之内。於冷却到一 151後，加入〇. 47毫升（4毫某耳）4 一甲基嗎福啉和0. 56毫升（4毫莫耳）氣甲酸2-甲基丙酯。於攪拌5分鐘後，加入將0. 755克（4. 7毫莫耳） ◦ 一（苯甲基）羥基胺•氫氯化物〔O-(Phenylmethyl) hydroxylamine hydrochloride 〕溶解於 5 毫升四氫呋喃 /0. 52毫升4_甲基嗎福啉混合物中所得溶液。所得反應混合物於室溫中攪拌隔夜後·傾倒入3體積的乙酸乙酯之中P接著依序用50毫升的0. 1N鹽酸，50毫升的水，50毫升的硪酸氫鈉，50毫升的水和最後用50 毫升飽和氣化鈉溶液予以萃洗。以硫酸鎂脱水後·將蒸發剩餘物置於乙醚中研粉再結晶。得到〇. 95克的産物。熔點=1〇7_1〇8·〇 7. 1 3 (2R -反式）一 4 -甲基一 Ν — （苯甲氣基）锨啶一2—羧醯胺•三氟乙酸鹽 -5 2 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> i裝· 訂· T/· 本纸张尺度適用中囤围家標準（CNS)甲4规恪（210 X 297公延） A6 B6 234717 五、發明説明（+7 ) ' 將450毫克（1. 4毫莫耳）前面7. 1. 2段中所得化合物溶解於5毫升三氟乙酸和5毫升二氛甲烷混合物中的溶液於〇〇下攪拌15分鐘。於蒸發後，將剩餘物溶解於1 0毫升苯中，再進行蒸發。得到油狀形式的 700毫克産物，逕用於下一階段中。 7. 2. C 2 R - C 1 ( S ) , 2α, 4召〕]-N-羥基一 1 一〔5 — （1Η —咪唑-4 一基）-2 〔〔（3 —甲基一1, 2, 3, 4 —四氫喹啉一 8 —基）磺醯基〕胺基]一 1 一氣戊基]一 4 一甲基呢啶一2-羧醯胺•氫氯化物. (請先閲讀背面之注意^項再塡寫本頁) i裝. 7 2 R 2 s θ- 4 α 2 基 1 0 I 磺基 5 甲基 I I 3 8 ( I t 啉 C 喹 1 氫 2 四 C I I 4 1 · - 3 基，甲 2 ί4. 經濟部中央標準局負工消费合作社印製基 Η 基 1 氣 I 甲甲 I 基N 苯一三 3 ί 基胺 I 戊醯 1 矮 C 基| 1 I 2 5 4 I I _ 啶氣唑呢 _ 眯 - 本纸張尺度適用中國园家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公贷） 234717 A6 B6 五、發明説明（<Ό) 將 7 0 0 毫克 ( 1 '· 4 毫莫耳 ) •X/. 刖面 7 • 1 段中所得化合物溶解於 1 0 毫升二氣甲院中 » 並將所得混合物冷却到 0 TC 〇然後 » 於氮氣中 9 加入 6 3 0 毫克 ( 1 毫其耳 ) 前面 6 * 2 段中所得化合物 » 5 0 0 毫克氟磷酸 C ( 苯駢三唑 — 1 — 基 ) 氣基三 ( 二甲胺基 ) m 和 0 • 8 ? 5 克 ( 5 毫莫耳 ) N t N — 二異丙基乙胺〇將所得反應混合物在室溫攪拌隔夜後倒在 8 0 毫升乙酸乙酯中〇接著依序用 8 0 毫升 0 • 1 N 鹽酸 » 8 0 毫升的水 t 8 0 毫升碩酸氫 m 溶液及最後用 8 0 毫升的飽和氣化納溶液等予以萃洗〇以硫酸 m 脱水並蒸發後 » 將所得剩餘物於氣化矽凝騮管柱中用 ( 9 7 bb 3 ) 二氛甲院 / 甲醇混合液洗提進行層析分離纯化 » 得到 0 ♦ 8 克的産物〇熔點 = 9 0 一 1 0 0 1C 産率 = 9 3 % 7 . 2 • 2 . [ 2 R — C ( S ) » 2 a 9 4 β ] — 1 — C 5 一 ( 1 Η — 味唑 — 4 — 基 — 2 C C ( 3 — 甲基 — 1 9 2 » 3 * 4 — 四氳喹啉 — 8 — 基 ) 磺 m 基 ] 胺基 ] 一 1 — 氣戊基 — 4 _ 甲基 — N — 苯甲氣基 ) — 哌啶 — 2 — 羧醛 (請先Μ讀背面之注意事項再墙寫本頁) -裝.. 訂. Α-. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製胺將0. 8克（〇. 93毫莫耳）前面7. 2· 1段中 -54- 本纸張尺度適用中國g家標準（cns)甲4规格（210 χ 297公货） A6 B6 ^34717 五、發明説明（</) 所得化合物加到10毫升四氫呋喃和1〇毫升80%乙酸内，於氮氣中加熱到迴流。於蒸發後，將剩餘物溶解在 10毫升二氣甲烷中，於氧化矽凝膠管柱内用（90比 10)二氣甲烷/甲醇混合物洗提進行層析分離純化。得到0 . 5克的産物。熔點=75—851 産率=88% 7. 2. 3. [ 2 R -〔1 ( S ) . 2α, 4 召〕〕-Ν -羥基一 1 一〔5 — （1Η —咪唑一 4 —基 )-2 - 〔 [ (3 -甲基一1, 2, 3, 4 一四氫喹啉一 8 —基）磺醯基〕胺基〕一1 一氣戊基〕一 4 一甲基哌啶一 2 —羧酸胺· 氫氛化物將0. 45克（0. 73毫莫耳）前面7. 2. 2段中所得化合物加到裝在Pa r r燒瓶内的30毫升甲醇中。然後加入0. 1克的10%耙觸媒，再於40ps i下進行氫化10小時。分出觸媒，進行蒸發，將所得剩餘物於氯化矽凝膠管柱中用（90比1〇)二氛甲烷/甲醇混合物洗提進行層析分離純化》得到0 . 2克鹼形式的産物。將鹼形式的産物置於異丙醇和乙醇混合物中沈澱製備 -55' 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公梦了 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) _裝. 訂· 經濟部中央標準局R工消費合作社印製經濟部中央標準局貝工消费合作社印？^ A6 B6 五、發明説明（f：/) 出氫氯化物。得到0 . 1 5克的氫氣化物。熔點=140Ό (分解） [a ] D2 ° = + 85 ( C = 0 . 1 ;甲醇）實施例8 [2 R -〔1 ( S ) , 2 α , 4/3〕〕-1-〔5 — (1 Η -咪唑一 4 -基）一2 - 〔〔（3 — 甲基 1, 2, 3, 4_四氫喹啉一 8 —基）磺醯基〕胺基〕一 1 一氣戊基〕一 4 一甲基一2 — （1Η —四睡一4 一基）呢陡·氣氛化物 8. 1. (2R —反式）一 4 —甲基一 2 — (1Η — 四唑一4一基）呢啶•三氟乙酸鹽 8. 1. 1. (2R-反式）_1一（2, 2 — 二甲基一秦 1—氣丙基）一 4_甲基哌啶一 2 —羧醯胺將1克（4. 03毫莫耳）前面7. 1. 1段中所得化合物於氮氣中加到1 5毫升四氫呋喃中。將該反應混合 -5 6- 本纸張尺度適用中Θ國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

丨C .裝. 訂_ A6 B6 234717 五、發明説明（<3) 物冷却到一 151C後.加入0. 47毫升（4毫莫耳）的 4 一甲基嗎福啉，接著加入0. 56毫升（4毫莫耳）氣甲酸2—甲基丙酯。將所得混合物攪拌5分鐘，然後，加入過量的氨。讓反應混合物升溫到室溫，再攪拌一小時。之後，傾倒入3髏積的乙酸乙酯中，依序用50毫升的0 .1N鹽酸，50毫升的水，50毫升碩酸氫鈉溶液，5 0毫升的水及最後用5 0毫升的飽和氣化鈉溶液等進行萃洗。以硫酸鎂脱水後，蒸乾之。得到不透明油狀形式的1克産物，以該形式逕用於下一階段中。 8. 1. 2. (2R —反式）一1 一（2, 2 — 二甲基一 1 一氣丙基）一 4_甲基哌啶一 2 —腈將1克（4毫莫耳）前面8. 1. 1段中所得化合物溶解於5毫升哌啶中，再冷却到一 51C。將0. 52毫升磷醯氛溶解在1毫升二氛甲烷中的溶液滴入。然後，將反應混合物攪拌一小時，傾倒在冰上，再用100毫升乙醚萃取之。於蒸發後，將剩餘物於氣化矽凝膠管柱内用二氯甲烷洗提進行層析分離純化。得到油狀形式的0. 7克産物，以該形式逕用於下一階段。 8. 1. 3. (2R — 反式）一4 —甲基一2 — （1H- -57- 本纸張適用中SS家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公货) " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -丨裝. 訂- 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 234717 Α6 Β6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製五、發明説明（4) 四唑一4一基）哌症將0. 7克（3.1毫莫耳）前面8.1. 2段中所得化合物置物一密封管内，加入1. 5毫升的二甲基甲醯胺，2 12毫克（3毫莫耳）的氮化鈉和180毫克（4 毫莫耳）的氣化銨。所得混合物於加熱到1 〇〇 C 2 4小時後，進行蒸發。剩餘物溶解於碩酸鈉和乙醚混合物中，收集有機層，用1N鹽酸將pH值調整到2,再用乙醚進行萃取，收集有機層，以硫酸鎂脱水後蒸發之。得到〇 .3克油形式的産物•以該形式逕用於下一階段中。 8 . 1. 4. (2R — 反式）一4 -甲基一 2 - ( 1 Η - 四唑一 4 一基）哌啶♦三氟乙酸鹽將242毫克（0. 9毫莫耳）前面8. 1. 3段中所得化合物於氮氣中溶解於2毫升二氛甲烷内，再加入2 毫升的三氟乙酸。將該混合物於室溫下攢拌一小時，然後 .蒸發之/所得剩餘物再溶解於二氛甲烷中。再度蒸發之。得到355毫克油形式的産物，以該形式逕用於下一階段中。 8. 2. 〔2R -〔1 ( S ) , 2α, 4/3〕〕-1-〔 -58- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝. 訂· —表· 本紙張尺度通用中囷园家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公货〉經濟部中央標準居員工消费合作社印製 234717 A6 _____ B6 五、發明説明（/) 5 - -眯唑一 4 一基）一 2 — 〔〔（3_ 甲基一 1· 2, 3, 4 -四氫喹啉一 8 —基）磺醒基〕胺基〕一氧戊基〕_4 一甲基一 2 -(1H —四唑—4 一基）锨啶•氫氛化物 8 * 2 * 1 · 〔2R - [! ( S ) , 2 α , 4/3〕〕- 4 —甲基一1-2 — 〔〔（3_ 甲基一1， 2 ，3，4~四氫喹啉一 8 —基）磺醯基]胺基〕—1-氧一 5 — 〔1 一（三苯基甲基） —1Η—眯唑一 4 一基〕戊基〕-2_ (1 Η一四唑~4一基）锨啶將355毫克（〇. 9毫莫耳）前面8. 1段中所得化合物於氮氣中溶解在6毫升二氣甲烷内。接著加入43 5毫克（0. 98毫莫耳）六氟磷酸〔（苯駢三唑一 1一基）氣基〕三（二甲胺基）锈，〇, 7毫升（5. 64毫莫耳）的Ν, Ν —二異丙基乙胺和5 7 0毫克的前面6. 2段中所得化合物。將所得反應混合物置於室溫中隔夜後，傾倒入50毫升乙酸乙酯中。然後，依序用50毫升的 0. 1Ν鹽酸，50毫升的水及最後用5Q毫升的飽和氯化納溶液等予以萃洗。以硫酸鎂脱水後，進行蒸發•再將剩餘物溶解於3毫升的二氯甲烷中，並用氨將其pH值調 -59- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格<210 X 2耵公货） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂_ 234717 A6 B6 經濟部t央標準局負工消费合作社印製五、發明説明（0) 整到 5 0 之後 f 於氣化矽凝 m 管柱中用 ( 9 7 bb 3 ) 的二氣甲烷 / 甲醇混合物洗提進行層析分離純化〇得到 4 5 0 毫克的産物〇熔點 = 1 2 0 - 1 3 0 産率 = 6 3 % 8 • 2 • 2 • [ 2 R — C 1 ( S ) » 2 α % 4 β ] — 1 — C 5 — ( 1 Η — 眯唑 — 4 一基 ) — 2 — C C ( 3 — 甲基 — 1 » 2 • 3 9 4 — 四氫喹啉 — 8 — 基 ) 磺醯基 3 胺基 3 一 1 — 氣戊基 — 4 一甲基 — 2 — ( 1 Η — 四唑 — 4 — 基 ) — 哌啶 ♦ 氫氣化物將 4 5 0 毫克 ( 0 • 5 7 Tg 莫耳 ) 前面所得化合物加到含有 5 毫升乙酸 > 1 毫升水和 4 毫升四氫呋喃的混合液内 » 於氮氣中加熱迴流 4 5 分鐘〇妖八V* 後费蒸乾再將剩餘物於氣化矽凝膠管柱中用 ( 9 0 / 1 0 到 8 0 / 2 0 ) 二氛甲烷 / 甲醇梯度洗提進行層析分離純化〇得到 2 0 0 毫克鹼形式的産物 0 將該鹼在氣化矽凝膠管柱中用 ( 9 5 / 5 到 5 / 9 5 ) 水 — 0 • 1 % 三氟乙酸 / 乙腈梯度洗提進行層析分離純化中製備其氫氣化物 0 合併所要的洗提份並蒸發之〇將剩餘物溶解於 0 • 1 N 鹽酸的異丙醇中 1 再予以蒸發 0 將剩餘物溶 «|7Ι m 於 m 中並研粉 0 得到 0 1 5 克氫氛化物形式的産物〇 -60- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) _裝. 訂· 本纸張尺度適用中國园家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 234717 A6 B6 五、發明説明) 點熔 ο 4 V ο 5 % 9 4 II 率産 α

2 D 淳陲甲 2ο II C /IV 5

Be 理物和造構學化的物合化些某明發本述閫係表的面下質性 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) • —裝· 訂_ /·

經濟部中央標準局员工消#合作社印？SC 本纸张尺度適用中國园家標準（CNS)甲4規恪（210 X 297公铨） 234717 A6 B6 五、發明説明（<各) ^_/ ·Ν —

Η (I)

α 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

I ^1* ! n i u ^11 In In ^^1 In i ^^1 n 1 —CD »1 1^1 B^i 1^1 Iff I ^^1 I 1-1 ^^1 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公泣） 2347i7 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

------------------------裝------.玎-----j 4 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CN’S)甲4规格（210 X 297公货） 234717 A6B6

(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規恪（210 X 297公牮）

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(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 234717

A

6 B 經濟部中央標準局KK工消费合作社印製

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事项再場寫本頁) -裝------.玎------名- ^34717

(請先閲f面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 34717 A 6 Π 6 經濟部中央標準局C3：工消费合作社印製 έ；〇 s L 寸 in C4 σ\ fH »H 1 1 o o cn σ> rH rH ιΗ 0 C _ (Τ3 Sc X：鬥 4-> Q 0 — 日 - -a 〇 s - + + •P fH «3 cn rH iH u o K X 0? __ K 〇 0 ^ 1 οι « ►»-· o 乇 χ· 8 V v dT μ X K CJ u 暴 1 c f-H r-l 1 1 ΜΗ M-4 u u 1 1 < =-V^ =-zv_( X = o 々 m n cn 本紙張尺度边用中BS家榀準（0Ν5)ΤΊ規格（210X297公;«：) (請先閲讀背而之注意事項#堝寫本{1/ 裝.....!τ., ·線. 81. 7. 20.000伥（11> 234717 A6 B6 五、發明説明註•·於“R2”稱中：一 CN4H表1H —四唑基；於“鹽”稱中：“ Ο X ”表草酸鹽，“ H C 1 ”表氳氣化物而表鈉鹽；於“ MPt (C)”橱中：（d)表分解現象。本發明化合物已用凝血酶（thrombin)和胰蛋白酶（ trypsin )依下述各檢驗於活髏外（in vitro)檢驗過： 1 .牛凝血酶對人類纖雒蛋白原（human fibrinogen)的沈澱作用將欲檢驗的化合物或其溶液（1 Owl)於37t接注到人類纖維蛋白原溶液（200/i 1 , 2毫克/毫升，於生理血清中）内二分鐘。然後，加入200w 1溶解於蒸蹓水中的牛凝血酶。凝血酶的最終濃度為0. 5NI Η 單位/毫升。將所得混合物搜拌，記錄形成可看出的继維蛋白網路所需之時同，以秒計。缕維蛋白形成抑制作用的定量化係經由計算增加沈澱時間1 0 0 %時之化、合物濃度 (CAt。。）。其结果表為至少三次實驗值的平均 0八11〇〇值±5， e . m . 〇 (#先閲讀背面之注ϋ?再場寫本頁) ί裝- 訂. .!0_ 經濟部中央櫺準肩w：工消费合作社印51 2.人類凝血酹對人類鐵雒蛋白原的沈澱作用將欲檢驗的化合物或其溶液（10w 1)於37T接注到人類纖維蛋白原溶液（200, 2毫克/毫升生理血清中）内二分鐘。然後，加入200w 1溶解於蒸皤水中的人類凝血酶。該凝血酶的最終濃度為2N I Η單位 -68* 本纸张尺度適用中國a家標準（CNS)甲4規恪（210 X 297公» ) 234717 經濟部中央標準局與工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（wf) /毫升。將所得混合物攪拌，記錄形成可看出的缕維蛋白網絡所需之時間，以秒計。纗雄蛋白形成抑制作用的定量化傺經由計算增加沈澱時間100%時之化合物濃度（C Ai。。）。其結果表為至少三次實驗值的平均CAi 。。值士 s * e _ γπ ·。 3. 牛凝血酶對老鼠血漿的凝聚作用將體重為15◦到200克的雄CD老鼠用戊基巴比妥鈉（nembutal ) (6 0毫克/公斤· 0. 1毫升/公斤）予以麻醉。從其眶後竇（retro orbital sinus )將血採取到3. 8%檸様酸三鈉中（1體積/9體積的血）。將血樣在室溫以3600g離心15分鐘製備得血漿。將欲檢驗的化合物或其溶液（l〇wI)於37Ό接注到 200w1血漿内2分鐘，再加入200w1牛凝血酶溶液。最後的凝血酶濃度為0. 7 5NI Η單位/毫升。記錄凝聚時間，以秒計。對凝血酶的抑制作用之定量化為計算增加凝聚時間至100%的濃度（CAi 。。）。 4. 人類凝血酶誘導兔子血小板的聚集經由心臓穿刺（cardiac puncture)將血液採取到3 .8%檸樣酸三納中（1體積/9體積血液）。以250 s離心10分鐘。保留所得富含血小板的血漿（PRP) ，並計數其中的血小板。 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（21〇 X 297公:^ ) (請先鬩讀背面之注意事项再本頁) —裝. 訂. 234717 A6 B6 經濟部中央標準局R工消費合作社印製五、發明説明於該PRP中加入2ng/毫升，溶解於冷却的pH 9. Ot r i s缓衝液中之prostacyclin。然後，於1 1 Og離心1 0分鐘並傾液之。加入更多溶解於pH 1 2, 5 OmM氫氣化鈉中的prostacyclin使其達到2 0 0 n g /毫升最後濃度。將該PRP以800g離心10分鐘。去除血小板不多的血漿，將剩餘物懸浮於一體積含有20 Ong/毫升prostacyclin的戴洛特氏溶液中，等於初始的PRP體積。將所得懸浮液以800g離心10分鐘。建議進行第二次在相同條件下的剩餘物懸浮和離心。最後剩餘物再懸浮於不含prostacyclin的載洛特氏溶液中，靜置2小時，以脱除掉所有的prostacyclin。然後用人類凝血酶以0. 3NI Η單位/毫升的最後濃度誘導血小板的聚集。利用四道式聚集檢驗儀（aggregometer)記錄光密度的變異。將欲檢驗的化合物或其溶液加到血小板懸浮液中（最大添加體積3w 1)，兩分鐘後，加入凝血酶。測定抑制聚集作用達50%的濃度（C Is。）。其結果表為C Is 。，為至少三次實驗的平均值土 s. e. m.。 5.相對於牛胰蛋白酶的活性將欲檢驗的化合物或其溶液（50w1)於室溫下接注在50w 1將牛胰蛋白酶溶解於pH8. Otr i s HC1缓衝液中所得溶液之内。胰蛋白酶的最後濃度為2 29單位/毫升。反應俗經由添加受酶質，Net —苯甲醯 -70- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝· 訂· .4. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公;Ϊ ) 經濟部中央標準居R工消费合作社印製 234717 A6 ____B6 五、發明説明（vp 基一 L —精胺酸-4 _ 硝基苯胺（Να -benzoyl-L-arginine -4-nitro-aniline) (5 0 w 1 ,最後濃度 5 0 w Μ)而起始的。在室溫進行接注20分鐘，再測董所放出的4-硝基一苯胺在405nm的光密度。於減除“空白” （1 00w 1缓衝液加50W 1受酶質）的吸光度後，從校準曲線計算4一硝基一苯胺的濃度。测出抑制酵素活性達5 0%時的濃度（CIS。）。其结果表為CIS。，平均值 ± s . e . 〇另外，也進行本發明化合物對老鼠血漿凝聚作用的相似活體外（ex-vivo )檢驗。在探取血液之前，將欲試驗的化合物或其溶液經由靜脈内或經由口服方式處理該動物。然後，依上述3段中所述測量凝血酶時間。本發明化合物為凝血酶抑制劑，具有1 0 _ 8到 10_6 Μ的CA:。。和C IS 。水平。相對於牛胰蛋白酶則具有很低或沒有活性，此為一項顯示其特定性之事實。其對兔子血漿凝聚作用的抑制劑量低於1毫克/公匠 (靜脈内注射）且經由口服亦具活性。本發明化合物有助於與血栓形成（thrombosis)相關的任何臨床歡狀或可能産生血栓形成併發症的病例。用於這項目的時，本發明化合物可製備成適合口服，非經腸或靜脈内等方式給藥的任何形式，例如，錠劑，糖衣九，膠囊劑，懸浮液或可飲用或注射之溶液等，可與恰當的賦形劑組合而調配劑量以供1到1 0 0 0毫克每天每病人，一 -71* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） ----------------0-----------裝------.玎-----Λ ί請先閲讀背面之注意Ϋ项再壤寫本頁) A6 B6 五、發明説明（V^) 次或多次給藥之用。 (請先閲讀背面之注意事项再塡寫本頁)

C .—裝_ 訂. 經濟部中央標準局®:工消費合作社印製 ~ 7 2 - 衣纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 34717 A6 B6

五、發明説明法國市場分配中樞神經条統 ANANXYL a 1 p i d e 〇 STILNO X zolpidem SO LI AN amisulpride TIAPRIDAL tiapride DOGMATI L 焦慮 8% («) 睡眠不順 20%

BX (請先閲讀背面之注意ί項再填寫本頁) 早發性痴呆 (schizophrenia) 徴狀性精神激昂 (老年和酒精依賴性患者）精神官能病，精神病 25¾ 10¾ 43¾ 丨裝· sulpiride 至1 992年7月的1 2橱月間統計值 (X )推出後9個月

Synthelabo 訂- 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 73- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 234717

No 測試1 測試2 測試3 測1式4 10 560士 20 1920士 140 770士 100 >100 Π 79,3士8,6 513 士 32 8】,7士12,6 >100 】3 228+21 599+22 100,4 士 8,5 N.D. 4 540 土 47 6400±320 N.D. N.D. 15 6650十480 N.D. N.D. N.D. 測試；i :利罔人類凝血酵眾對人類纖維蛋白元之沈澱 (CAs 〇： nM) 測試2:利用牛凝血酵素對老鼠血漿之凝固作甩 (CA1 〇〇 ϊ nM) 測試3 :利用人類凝血酵索導兔子血小板之聚集 (ICs 〇： nM) _試4:對牛膜蛋白酵素之相關活性 (ICs 〇； wM) 、 ”No”櫚中之數目相對於說明畜表中之數目 N.D.”表測試中未有化合樹彼測試

Claims

£34717 A8 B8 C8 D8 種具式（I)之化合物 0 ArS〇2H

(I) HN^N 式中R為下式之基 •N

R3 r2 經濟部中央標準局員工消费合作社印裂其中R2為氫原子，（Ct — C4 )烷氧羰基，羧基，羧酸納基，-CH2 0R4基其中R4為氫原子或（Ci — C4 ) 烷基或（C! -C4 )醯基，式- CONRs Rs的醯胺基，或 -CN.4 R5基，R5為氫原子或（Ci 一 C4 )烷基；且R 為氫原子，（Cl - C 4 )烷基，羥基或（Ci — C4 ) 烷氧基；且R3為（Ci _C4 )烷基， Rl為氮原子或（Cl — C 4 )综基， X為硫原子或氧原子或亞甲基， η = 1或2 ，且 Ar為經二（Ci - C4 )烷基胺基取代之萘-1-基，或 6,7-二（（31-〇4)烷氧基蔡-卜基，或在3位置經（ Ci — C4 )烷基取代的喹啉-8-基，或在3位置上經（ -1 - --------II------ΪΤ------f ,外 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製其中R2為氫原子，（C! —C4 )烷氧羰基，羧基，羧酸納基，-CH2 0R4基其中R4為氫原子或（Ci — C4 ) 烷基或（Ci -C4 )醢基，式- CONRs R«s的醢胺基，或 -CfU R5基，R5為氫原子或（C! -C4 )烷基；且R 為氫原子，（（：1一（：4)烷基，羥基或（（：1一（：4) 烷氧基；且R3為（C: — C4 )烷基， Ri為氫原子或（Ci —C4 )烷基， X為硫原子或氧原子或亞甲基， η = 1或2，且 A r為5-(二甲胺基）萘-1-基，或6,7-二甲氧基萘-1-基，或3 -甲基喹啉-8-基，或3-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-8-基，該化合物可能為非對映立體異構物形式。 3 ·如申請專利範圍第2項的化合物，其中R為下式之基 -2- 234717 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 C! - C4 )烷基取代的1,2,3,4 -四氫喹啉-8-基，或1H-咪唑-7-基，及藥學上可接受之有機或無機類塩。 2 ·如申請專利範圍第1項的化合物，其中R為下式之基

本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I I I —裝訂 ^ _务 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 234717 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍

式中R2為羧基，乙氧羰基，羥羧酿胺基，羥甲基，或1H-四唑基，且 R 3為甲基或乙基， R i為氫原子或甲基， X為亞甲基， η = 1 ，且 A r為3-甲基-1，2 , 3 , 4-四氫喹啉-8-基。 4 .如申請專利範圍第1到3項中任一項所述之化合物，其中哌啶基的構型為[2R,4Rj，且於下示中間胺基部份之不對稱碳的構型

經濟部中央揉率局貝工消费合作社印製為[S]。 5 · —種製備如申請專利範圍第1項所述具一般式I 化合物之方法， 0

本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ I 「裝 I 訂 .線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 234717 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍式中n=l或2，且111 · R 2 ，R3和Ar皆為如申請專利範圍第1項中所定義者；該方法的特激在於具式（E 的醇 R, OH (ID 其中Ri為如申謓專利範圍第1項所定義者；與亞磺醢氯反應，然後將所得化合物與三苯基膦反應而得到式（I) 化合物 R Ph3C. N\^N (III) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ式（ϋ)化合物與式（IV)化合物反應 PhCH20C0HN 經濟部中央揉率局工消費合作社印製 OHC一(¾)11 得到式（V )化合物 0

o-c(ch3)3 (IV) ph3C

0-C(CH3)3 (V) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ^34717 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍接著將式（v) 物化合物施Μ催化氫化而得到式（VI )化合 η

〇-C(CH3)3 (VI) Μ式（VI)化合物與其下式的芳基磺醢氯反應 ArSOC 12 其中Ar為如申請專利範圍第1項中所定義者；得到式 (W )化合物

(VII) ^---裝------訂-----Η -線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局負工消費合作社印裝其被脫保護基Μ得到式（VDI )化合物 η

OH (VIII) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） ^34717 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍該式（VI)化合物與式（IX)化合物進行縮合反應

(IX) 其中，R2和R3皆為如申請專利範圍第1項中所定義者 ;得到式（X )化合物

N 卜勺

其經脫保護基反應後*即得到式（I a )化合物。 6 · —種製備如申請專利範圍第1項所述具式（I b) 化合物之方法， --------J--裝------訂一---二-線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) . 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 0

R, (lb ) 其中n=l，且Ri > R 2 ，R3和Ar皆為如申請專利 -6- 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^34717 A8 Βδ C8 D8 申請專利範圍範圍第1項所定義者；該方法的特徴在於具式（n)的酵 R, (II) Ph# 其中R :為如申請專利範圍第1項中所定義者；與亞磺醢氯反應，然後將所得化合物與L -半胱胺酸反應得到化學式（X I )化合物 0

(XII) Ph3c/N\^N 接著將式（XE)化合物與具下式的芳基磺醯氯反應 ArSOC 12 其中Ar為如申請專利範圍第1項中所定義者；得到式（ X JI )化合物， ^--裝------訂----，- —線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印装 R 0 ArSO 2r

S' OH (X；[工工） N、 /N 將式（ΧΠ)化合物與式（ix)化合物縮合 -7- 本紙張尺度適用中固國家標隼（CNS〉A4規格（210x297公釐） ^34717 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 HN R

R, 2 (IX) 其中R2和R3皆為如申請專利範圍第1項中所定義者得到化學式（X IV )化合物 0

(XIV) 其經脫保護基後即得到式（lb)中n=l之化合物。 7 · —種製備如申請專利範圍第1項所述式（I b) 的化合物之方法經濟部中央標準局另工消費合作社印製 0

R3 (lb) 式中n = 2，且只！ > R 2 ，R3和Ar皆為如申請專利範圍第1項中所定義者；該方法的特徴在於具式（E)的醇 ~ 8 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210 X 297公釐） I I , 裝訂 | -線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 34717 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 OH (II) Ph, 為如申請專利範圍第1項中所定義者；與亞磺醢 Μ&應，然後將所得化合物與硫化乙酸鉀反應而得到式（ X V )化合物 R Ph3〆

N (XV) 式（XV〉化合物再與式（XVI)的甲苯磺酸酯反應 TsO PhCi^OCOHN

o-c(ch3)3 (XVI) 得到式（X VE )化合物 -------_---.裝------訂----i 丨線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製

O-C(CH-j) (XVII) 其經脫保護基後，得到式（x VID )化合物

0H (XVIII) 本紙張尺度逍用中國困家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） "34717 8 888 ABCD 六、申請專利範圍式（XVIII)化合物再與式（IX)化合物進行縮合 (IX)

R2 其中r2和r3皆為如申請專利範圍第1項中所定義者得到式（X κ )化合物

(XIX) 接著，將其脫保護基而得到式（XX)化合物

R3 (XX) 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製再將式（XX)化合物與具下式的芳基磺醢氯反應 ArSOC 12 其中Ar為如申請專利範圍第1項中所定義者；得到式（ X X I )化合物

r3 -1 0 - (XXI) 裝訂 | _線 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 34717 • A8 B8 C8 D8 申請專利範圍將其脫保護基後即得到式（lb)中n = 2之化合物。 8 ·—種製備如申請專利範圍第1項所述具式（I c) 化合物之方法 0 ArSO

I Η Vr1hnn^n (Ic ) 其中n=l或2 ，且Rl > R z ，R3和Ar皆為如申請專利範圍第1項中所定義者；該方法的特激在於具式（I 的醇 ΚΧ"〇Η (IX) 其中R :為如申請專利範圃第1項中所定義者；與亞磺醢氯反應，然後將所得化合物與已用氫化納處理過的式 (xxm化合物反應

本紙張尺度適用申國國家揉準（CNS ) A4说格（21〇Χ297公瘦） —^1 —^n - 11 -- m I _ 一 i^n -I - n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 234717 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 0 OH Ph3CH；

(XXIII) Ph3C-\^N 接著將式（X X H ),化合物與式（IX )化合物進行縮合 -¾ (IX)

其中R2和R3皆為如申請專利範圍第1項中所定義者；得到式（X X IV )化合物〇

(XXIV) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Ph-〇將其脫保rf基後得到之ib合物與具下式的芳基磺適氯反應 A r S 0 C 1 2 式中A r為如申請專利範圍第1項中所定義者；最後，將咪唑核上的保護基脫除即得到式（I c )化合物。 9 ·如申請專利範圍第1項的化合物，其可用於製造凝血酶抑制劑之藥劑。 1 0 · —種適用為凝血酶抑制劑之藥學組成物，其特徵在於其係含有如申請專利範圍第1到4項中任一項所述之化合物為活性成份且與任何適當的賦形劑組合而成者。 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -- 裝訂^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)